ES2321422T3 - Indoles utiles para el tratamiento de la inflamacion. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I, ** ver fórmula** en donde X representa un enlace simple, -C(O)- ó -S(O)2-; R 1 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos grupos siendo opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de A; uno de los grupos R 2 , R 3 , R 4 y R 5 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo (ambos grupos siendo opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de A) y: a) los otros grupos son seleccionados independientemente de hidrógeno, G 1 , un grupo arilo, un grupo heteroarilo (cuyos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de A), C 1-8 alquilo y un grupo heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G 1 y/o Z 1 ); y/o b) otros dos grupos cualesquiera que sean adyacentes el uno al otro son opcionalmente unidos para formar; junto con dos átomos del anillo esencial de benceno en el compuesto de fórmula I, un anillo de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo siendo a su vez opcionalmente sustituido por uno o más sustitutos seleccionados de halo, -R 8 , -OR 8 y =O; R 6 , R 7 y R 8 representan, independientemente, en cada ocasión que se usan anteriormente: I) hidrógeno; II) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de B; III) C 1-8 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionado de G 1 y/o Z 1 ; ó R 6 y R 7 pueden enlazarse uno al otro para formar junto con el átomo N y el grupo X al cual R 6 y R 7 están respectivamente enlazados, un anillo de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo siendo opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de G 1 y/o Z 1 ; A representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente: I) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos grupos siendo opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de B; II) C1-8 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G 1 y/o Z 1 ; III) un grupo G 1 ; ó IV) dos sustitutos de A pueden estar enlazados uno al otro para formar, junto con al menos dos (por ejemplo adyacentes) átomos del grupo arilo o del heteroarilo al cual están enlazados los dos sustitutos de A, un anillo adicional de 3 a 5 miembros, dicho anillo opcionalmente contieniendo de 1 a 3 hetereoátomos y/o de 1 a 2 enlaces dobles, y siendo opcionalmente sustituido por halo o C1-8 alquilo, cuyo último grupo es opcionalmente sustituido por halo; G 1 representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, halo, ciano, -N3, -NO2, -ONO2 ó -A 1 -R 9 ; en donde A 1 representa un enlace simple o un grupo separador seleccionado de -C(O)A 2 -, -S(O)nA 3 -, -N (R 10 )A 4 - ó -OA 5 -, en los que: A 2 y A 3 representan, independientemente, un enlace simple, -O-, -N(R 10 )- ó -C(O)-; A 4 y A 5 representan, independientemente, un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R 10 )-, C(O)O-, -S(O)n- ó -S (O)nN(R 10 )-; Z 1 representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, =O, =S, =NOR 9 , =NS(O) nN(R 10 )(R 9 ), =NCN ó =C (H)NO 2; B representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente: I) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G 2 , metilenodioxi, difluormetilenodioxi y/o dimetilmetilenodioxi; II) C 1-8 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G 2 y/o Z 2 ; III) un grupo G 2 ; ó IV) metilenodioxi, difluormetilenodioxi o dimetilmetilenodioxi; G 2 representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, halo, ciano, -N3, -NO, -ONO2 ó -A 6 -R 11 ; en los cuales A 6 representa un enlace simple o un grupo separador seleccionado de -C(O)A 7 -, -S(O)nA 8 , -N (R 12 )A 9- ó -OA 10 -, en los cuales: A 7 y A 8 representan, independientemente, un enlace simple, -O-, -N(R 12 )- ó -C(O)-; A 9 y A 10 representan, independientemente, un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R 12 )-, -C(O)O-, -S(O)n- ó -S (O)nN(R 12 )-; Z 2 representa, en cada ocasión que se usa anteriormente, =O, =S, =NOR 11 , =NS(O) nN(R 12 )(R 11 ), =NCN ó =C(H) NO2; R 9 , R 10 , R 11 y R 12 son seleccionados, independientemente, de: i) hidrógeno; ii) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G 3 , metilenodioxi, difluormetilenodioxi y/o dimetilmetilenodioxi; iii) C 1-8 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por G 3 y/o Z 3 ; o cualquier par de R 9 y R 10 , o R 11 y R 12 , puede, por ejemplo cuando esté presente en el mismo o en átomos adyacentes, estar enlazados uno junto al otro para formar con esos, u otros átomos relevantes, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contienen de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de G 3 y/o Z 3 ; G 3 representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, halo, ciano, -N3, -NO2, -ONO2 ó -A 11 -R 13 , en el cual A 11 representa un enlace simple o un grupo espaciador seleccionado de -C(O)A 12 -, -S(O) nA 13 -, -N(R 14 )A 14 - ó -OA 15 -, en los cuales: A 12 y A 13 representan, independientemente, un enlace simple, -O-, -N(R 14 )- ó -C(O)-; A 14 y A 15 representan, independientemente, un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R 14 )-, -C(O)O-, -S(O)n- ó -S(O)nN(R 14 )-; Z 3 representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, =O, =S, =NOR 13 , =NS(O)nN(R 14 )(R 13 ), =NCN ó =C(H)NO2; n representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, 1 ó 2; R 13 y R 14 son seleccionados, independientemente, de: i) hidrógeno; ii) C1-6 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C 1-4 alquilo, -N(R 15 )(R 16 ), -O(R 15 ) y =O; y iii) un grupo arilo o heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C1-4 alquilo, -N(R 15 )(R 16 ) y -O(R 15 ); o cualquier par R 13 y R 14 pueden, por ejemplo cuando están presentes en el mismo átomo o en átomos adyacentes, estar enlazados uno al otro para formar con esos, u otros átomos relevantes, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contienen de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C1-4 alquilo, -NC(R 15 )(R 16 ), -O(R 15 ) y =O; R 15 y R 16 son seleccionados, independientemente, de hidrógeno y C 1-4 alquilo, cuyo último grupo es opcionalmente sustituido por uno o varios grupos halo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Description
Indoles útiles para el tratamiento de la
inflamación.
Esta invención trata sobre compuestos noveles
farmacéuticamente útiles, dichos compuestos siendo útiles como
inhibidores de enzimas pertenecientes a la familia de las proteínas
asociadas a las membranas en el metabolismo del eicosanoide y del
glutatión (MAPEG). Los miembros de la familia MAPEG incluyen la
prostaglandina microsomal E sintasa-1
(mPGES-1), proteína activadora de
5-lipoxigenasa (FLAP), leucotrienos C_{4} sintasa
y glutatión microsomal S-transferasas (MGST1, MGST2
y MGST3). Los compuestos son de utilidad potencial en el tratamiento
de enfermedades inflamatorias que incluyen enfermedades
respiratorias. La invención también trata sobre el uso de tales
compuestos como medicamentos, composiciones farmacéuticas que los
contienen y rutas sintéticas para su producción.
Existen muchas enfermedades/desórdenes que son
de naturaleza inflamatoria. Uno de los problemas principales
asociados con los tratamientos existentes para las enfermedades
inflamatorias es la carencia de eficacia y/o la prevalencia de
efectos secundarios (reales o percibidos).
Las enfermedades inflamatorias que afectan a la
población incluyen el asma, la enfermedad inflamatoria del
intestino, artritis reumatoide, osteoartritis, rinitis,
conjuntivitis y dermatitis.
La inflamación es también una causa común de
dolor. El dolor inflamatorio puede aparecer por numerosas razones,
tales como infección, cirugía u otro trauma. Además, se sabe que
varias enfermedades que incluyen tumores malignos y enfermedades
cardioavasculares poseen componentes inflamatorios que se añaden a
la sintomatología de los pacientes.
El asma es una enfermedad de las vías aéreas que
contiene elementos tanto de inflamación como de constricción de los
bronquios. Los regímenes de tratamiento para el asma están basados
en la gravedad de la enfermedad. Los casos leves, o no se tratan o
sólo se tratan con agonistas-\beta inhalados que
afectan el elemento broncoconstricción, mientras que los pacientes
con asma más severa son típicamente tratados con regularidad con
corticosteroides inhalados que en gran medida son de naturaleza
antiinflamatoria.
Otra enfermedad común de las vías aéreas que
presenta componentes inflamatorios y broncoconstrictivos es la
enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD). La enfermedad es
potencialmente letal, y la morbilidad y mortalidad de la enfermedad
son considerables. Actualmente, no hay ningún tratamiento
farmacológico conocido capaz de cambiar el curso de la
enfermedad.
La enzima cicloxigenasa (COX) existe en dos
formas, una que se expresa esencialmente en muchas células y tejidos
(COX-1), y otra que es inducida por estímulos
pro-inflamatorios, tales como las citoquinas,
durante una respuesta inflamatoria (COX-2).
Las COXs metabolizan el ácido araquidónico a la
prostaglandina intermedia inestable H_{2} (PGH_{2}). La
PGH_{2} es posteriormente metabolizada a otras prostaglandinas que
incluyen PGE_{2}, PGF_{2 \alpha}, PGD_{2}, prostaciclina y
tromboxano A_{2}. Se sabe que estos metabolitos del ácido
araquidónico poseen una actividad fisiológica y patofisiológica
acentuada que incluye efectos pro inflamatorios.
Se sabe que la PGE_{2} en particular es un
mediador pro inflamatorio fuerte, y también se sabe que induce
fiebre y dolor. Por consiguiente, numerosos medicamentos han sido
desarrollados con el objetivo de inhibir la formación de PGE_{2},
que incluyen "NSAIDs" (Medicamentos antinflamatorios no
esteroideos, por sus siglas de la expresión inglesa:
non-steroidal anti inflammatory drugs) y
"coxibs" (inhibidores de COX-2 selectivos).
Estas medicinas actúan predominantemente mediante la inhibición de
COX-1 y/o COX-2, reduciendo así la
formación de PGE_{2}.
Sin embargo, la inhibición de las COXs tiene la
desventaja de que causa la reducción de la formación de todos los
metabolitos del ácido araquidónico, algunos de los cuales se sabe
tienen propiedades beneficiosas. En vista de esto, se sabe/sospecha
que los medicamentos que actúan mediante la inhibición de las COXs
causan, por tanto, efectos biológicos adversos. Por ejemplo, la
inhibición no selectiva de las COXs mediante NSAIDs puede dar lugar
a efectos secundarios gastrointestinales y afectar las plaquetas y
la función renal. Incluso se cree que la inhibición selectiva del
COX-2 mediante coxibs, aunque reduce tales efectos
secundarios gastrointestinales, ocasiona problemas
cardiovasculares.
Un tratamiento alternativo para las enfermedades
inflamatorias que no ocasiona los efectos secundarios mencionados
anteriormente sería, por lo tanto, de gran beneficio en la práctica
clínica. En particular podría esperarse que, un medicamento que
inhibe (preferentemente de forma selectiva) la transformación de
PGH_{2} en el mediador pro inflamatorio PGE_{2} redujera la
respuesta inflamatoria en ausencia de una reducción correspondiente
de la formación de otros metabolitos beneficiosos del ácido
araquidónico. Sería de esperar, en consecuencia, que tal inhibición
aliviara los efectos secundarios indeseables mencionados
anteriormente.
La PGH_{2} puede ser transformada a PGE_{2}
mediante las prostaglandinas E sintasas (PGES). Se han descrito dos
prostaglandinas microsomales E sintasas (mPGES-1 y
mPGES-2) y una prostaglandina citosólica E sintasa
(cPGES).
Los leucotrienos (LTs) son formados a partir del
ácido araquidónico por un grupo de enzimas distintas a las de la
ruta COX/PGES. Se sabe que el leucotrieno B4 es un mediador pro
inflamatorio fuerte, mientras que los leucotrienos C4, D4 y E4 que
contienen cisteinil (CysLTs, por sus siglas de la expresión inglesa:
cysteinyl-containing leukotrienes) son
fundamentalmente broncoconstrictores muy potentes y han estado, por
ende, implicados en la patobiología del asma. Las actividades
biológicas de los CysLTs son mediadas por dos receptores designados
CysLT_{1} y CysLT_{2}. Como una alternativa a los esteroides, se
han desarrollado los antagonistas de los receptores de los
leucotrienos (LTRas, por sus siglas de la expresión inglesa:
leukotriene receptor antagonists) en el tratamiento del asma. Estos
medicamentos pueden ser administrados oralmente, pero no controlan
la inflamación satisfactoriamente. Los LTRas que se usan
actualmente son altamente selectivos para los CysLT_{1}. Se puede
hipotizar que un mejor control del asma y posiblemente también de la
COPD, puede ser alcanzado si pudiera reducirse la actividad de
ambos receptores CysLT. Esto puede lograrse mediante el desarrollo
no selectivo de LTRas, pero también mediante la inhibición de la
actividad de proteínas, por ejemplo enzimas, implicadas en la
síntesis de los CysLTs. Entre estas proteínas pueden mencionarse:
5-lipoxigenasa, proteína activadora de la
5-lipoxigenasa (FLAP), y leucotrieno C_{4}
sintasa. Un inhibidor de la FLAP también disminuiría la formación
de los LTB_{4} pro inflamatorios.
Las mPGES-1, las FLAP y la
leucotrieno C_{4} sintasa pertenecen a la familia de proteínas
asociadas a las membranas en el metabolismo del eicosanoide y del
glutatión (MAPEG). Otros miembros de esta familia incluyen las
S-transferasas del glutatión microsomal (MGST1,
MGST2 y MGST3). Para una revisión, cf. P.J. Jacobsson et al
in Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000). Es bien conocido
que los compuestos preparados como antagonistas de una de las
MAPEGs también pueden exhibir actividad inhibitoria hacia otros
miembros de familia, cf. J. H Hutchinson et al in J. Med.
Chem. 38, 4538 (1995) y D. Claveau et al in J. Immunol. 170,
4738 (2003). El trabajo anterior describe además que tales
compuestos también pueden mostrar notable reactividad cruzada con
proteínas durante la reacción en cadena del ácido araquidónico, que
no pertenecen a la familia MAPEG, por ejemplo
5-lipoxigenasa.
De esta manera, agentes que son capaces de
inhibir la acción de la mPGES-1 y, por tanto, de
reducir la formación del metabolito específico del ácido
araquidónico PGE_{2}, tienen probabilidad de ser beneficiosos en
el tratamiento de la inflamación. Además, agentes que son capaces
de inhibir la acción de las proteínas implicadas en la síntesis de
los leucotrienos tienen también probabilidad de ser beneficiosos en
el tratamiento del asma y de la COPD.
Varios
indol-2-carboxilatos, y derivados de
los mismos, han sido mostrados en las solicitudes de patente
internacional WO 01/30343, WO 96/03377, WO 01/00197 y WO 99/33800,
en las patentes de EE.UU No. 5 189 054 y 4 960 786, en la solicitud
de la patente europea EP 483881 y en la patente italiana No.
1303260. Sin embargo, ninguno de estos documentos revela o sugiere
el uso de los indol-2-carboxilatos
en el tratamiento de la inflamación.
Indol-2-carboxilatos
similares han sido revelados para su uso potencial en el tratamiento
de la inflamación en las solicitudes de patente internacional WO
99/07678, WO 99/07351, WO 00/46198, WO 00/46197, WO 00/46195, WO
00/46199, WO 96/18393, WO 02/30895, WO 99/05104, WO 01/32621 y WO
2005/005415, en las patentes de EE.UU No. 5 081 145 y 5 081 138 y
en las solicitudes de patente europea EP 166591 y EP 985666. Sin
embargo, ninguno de estos documentos revela compuestos en los
cuales un grupo aromático esté directamente unido al sistema de
anillos mediante el nitrógeno del indol.
La solicitud de patente internacional WO
94/13662 y la solicitud de patente europea EP 186367 también
mencionan indoles para su uso potencial en el tratamiento de la
inflamación. Sin embargo, estos documentos no mencionan o sugieren
compuestos en los que la porción del bencenoide del indol es
substituida por un anillo aromático.
Las solicitudes de las patentes internacionales
WO 94/14434, WO 99/43672, WO 98/08818, WO 99/43654 y WO 99/43651 y
las patentes de EE.UU No. 6 500 853 y 6 630 496 también describen
indoles estructuralmente similares para tal uso potencial. Sin
embargo, no se hace ninguna mención específica en ninguno de estos
documentos a indol-2-carboxilatos
en los cuales un grupo aromático se una directamente mediante el
nitrógeno del indol.
Según la invención se proporciona un compuesto
de fórmula I,
en la
cual
X representa un enlace simple, -C(O)- ó
-S(O)_{2}-;
R^{1} representa un grupo arilo o un grupo
heteroarilo, ambos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o
más sustitutos seleccionados de A;
uno de los grupos R^{1}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo (los
cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos
seleccionados de A) y:
- a)
- los otros grupos son independientemente seleccionados de hidrógeno, G^{1}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo (cuyos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de A), C_{1-8} alquilo y un grupo heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o má sustitutos seleccionados de G^{1} y/o Z^{1}); y/o
- b)
- otros dos grupos cualesquiera que sean adyacentes el uno al otro son opcionalmente unidos para formar; junto con dos átomos del anillo esencial de benceno en el compuesto de fórmula I, un anillo de 3-8 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo es a su vez opcionalmente sustituido por uno o más sustitutos seleccionados de halo, -R^{8}, -OR^{8} y =O;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6}, R^{7} y R^{8} representan
independientemente, en cada ocasión en que se usan
anteriormente:
- I)
- hidrógeno;
- II)
- un grupo arilo o un grupo heteroarilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de B;
- III)
- C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de G^{1} y/o Z^{1}; o
- \quad
- R^{6} y R^{7} pueden enlazarse uno al otro para formar junto con el átomo N y el grupo X al cual R^{6} y R^{7} están respectivamente enlazados, un anillo de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contienen de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de G^{1} y/o Z^{1};
\vskip1.000000\baselineskip
A representa, en cada ocasión que se menciona
anteriormente:
- I)
- un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de B;
- II)
- C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{1} y/o Z^{1};
- III)
- un grupo G^{1}; o
- IV)
- dos sustitutos de A pueden estar enlazados uno al otro para formar, junto con al menos dos átomos (por ejemplo adyacentes) del grupo arilo o del heteroarilo al cual están enlazados los dos sustitutos de A, un anillo adicional de 3 a 5 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene de 1 a 3 (por ejemplo. 1 ó 2) hetereoátomos y/o de 1 a 2 (por ejemplo 1) enlaces dobles, y es opcionalmente sustituido por halo o C_{1-8} alquilo, cuyo último grupo es opcionalmente sustituido por halo;
\vskip1.000000\baselineskip
G^{1} representa, en cada ocasión que se
menciona anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO_{2}, -ONO_{2}
ó -A^{1} -R^{9};
- \quad
- en la cual A^{1} representa un enlace simple o un grupo separador seleccionado de -C(O)A^{2}-, -S(O)_{n}A^{3}-, -N(R^{10})A^{4}- ó -OA^{5}-, en los que:
- \quad
- A^{2} y A^{3} representan independientemente un enlace simple, -O -, -N(R^{10})- ó -C(O)-;
- \quad
- A^{4} y A^{5} representan independientemente un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R^{10})-, -C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n}N(R^{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
Z^{1} representa, en cada ocasión que se
menciona anteriormente, =O, =S, =NOR^{9}, =
NS(O)_{n}N(R^{10})(R^{9}), =NCN ó
=C(H)NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
B representa, en cada ocasión que se menciona
anteriormente:
- I)
- un grupo arilo o un grupo heteroarilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{2}, metilenodioxi, difluormetilenodioxi y/o dimetilmetilenodioxi;
- II)
- C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{2} y/o Z^{2};
- III)
- un grupo G^{2}; o
IV) metilenodioxi, difluormetilenodioxi o
dimetilmetilenodioxi;
\vskip1.000000\baselineskip
G^{2} representa, en cada ocasión que se
menciona anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO, -ONO_{2} ó
-A^{6}-R^{11};
- \quad
- en los cuales A^{6} representa un enlace simple o un grupo separador seleccionado de -C(O)A^{7}-, -S(O)_{n}A^{8}, -N(R^{12})A^{9}- ó -OA^{10}-, en los cuales:
- \quad
- A^{7} y A^{8} representan independientemente un enlace simple, -O-, -N(R^{12})- ó -C(O)-;
- \quad
- A^{9} y A^{10} representan independientemente un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R^{12})-, -C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n}N(R^{12})-;
Z^{2} representa, en cada ocasión que se usa
anteriormente, =O, =S, =NOR^{11},
=NS(O)_{n}N(R^{12})(R^{11}), =NCN ó
=C(H)NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son
seleccionados independientemente de:
- i)
- hidrógeno;
- ii)
- un grupo arilo o un grupo heteroarilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{3}, metilenodioxi, difluormetilenodioxi y/o dimetilmetilenodioxi;
- iii)
- C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por G^{3} y/o Z^{3}; ó
cualquier par de R^{9} y
R^{10}, o R^{11} y R^{12}, puede, por ejemplo, cuando esté
presente en el mismo o en átomos adyacentes, estar enlazado uno
junto al otro para formar con esos, u otros átomos relevantes, un
anillo adicional de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contienen de 1
a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo es
opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados
de G^{3} y/o
Z^{3};
\vskip1.000000\baselineskip
G^{3} representa, en cada ocasión que se
menciona anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO_{2}, -NO_{2}
ó -A^{11}-R^{13},
- \quad
- en el cual A^{11} representa un enlace simple o un grupo espaciador seleccionado de -C(O)A^{12}-, -S(O)_{n}A^{13}-, -N(R^{14})A^{14}- ó -OA^{15}-, en los cuales:
- \quad
- A^{12} y A^{13} representan independientemente un enlace simple, -O-, -N(R^{14})- ó -C(O)-;
- \quad
- A^{14} y A^{15} representan independientemente un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R^{14})-; -C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n}N(R^{14})-;
Z3 representa, en cada ocasión que se menciona
anteriormente, =O, =S, =NOR^{13},
=NS(O)_{n}N(R^{14})(R^{13}), =NCN ó
=C(H)NO_{2};
n representa, en cada ocasión que se menciona
anteriormente, 1 ó 2;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{13} y R^{14} son seleccionados
independientemente de:
- i)
- hidrógeno;
- ii)
- C_{1-6} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C_{1-4} alquilo, -N(R^{15})(R^{16}), -O(R^{15}) y =O; y
- iii)
- un grupo arilo o heteroarilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C_{1-4} alquilo, -N(R^{15})(R^{16}) y -O(R^{15}); o
cualquier par de R^{13} y
R^{14} puede, por ejemplo, cuando está presente en el mismo átomo
o en átomos adyacentes, estar enlazado uno al otro para formar con
esos, u otros átomos relevantes, un anillo adicional de 3 a 8
miembros, que opcionalmente contienen de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1
a 3 enlaces dobles, dicho anillo es opcionalmente sustituido por
uno o varios sustitutos seleccionados de halo,
C_{1-4} alquilo, -NC(R^{15})(R^{16}),
-O(R^{15}) y
=O;
R^{15} y R^{16} son seleccionados
independientemente de hidrógeno y C_{1-4} alquilo,
siendo dicho último grupo opcionalmente sustituido por uno o varios
grupos halo;
o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable,
a dichos compuestos y sales se hará referencia
de aquí en adelante como "los compuestos de la invención".
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Tales sales
pueden formarse usando medios convencionales, por ejemplo mediante
la reacción de un ácido libre o una base libre de un compuesto de
fórmula I con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiada,
opcionalmente en un solvente, o en un medio en el cual la sal es
insoluble, seguido del retiro de dicho solvente, o dicho medio,
usando técnicas estándares (por ejemplo in vacuo, mediante
secado por congelación o mediante filtración). Las sales también
pueden ser preparadas mediante el intercambio de un ión de
compensación de un compuesto de la invención en forma de sal con
otro ión de compensación, por ejemplo usando una resina de
intercambio iónico apropiada.
Los compuestos de la invención pueden contener
enlaces dobles y pueden por lo tanto existir como isómeros
geométricos E (entgegen) y Z (zusammen) alrededor de
cada enlace doble individual. Todos los isómeros de este tipo y las
mezclas de los mismos están incluidos dentro del ámbito de la
invención.
Los compuestos de la invención también pueden
mostrar tautomería. Todas las formas tautómeras y las mezclas de
las mismas están incluidas dentro del ámbito de la invención.
Los compuestos de la invención también pueden
contener uno o varios átomos de carbono asimétricos y, por ello,
pueden exhibir diasteroisomería y/o diasteroisomería óptica. Los
diasteroisómeros pueden ser separados usando técnicas
convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización
fraccionada o mediante HPLC. Los diferentes esteroisómeros puede
ser aislados mediante la separación de una mezcla racémica u otra
mezcla de los compuestos usando técnicas convencionales, por
ejemplo cristalización fraccionada o HPLC (cromatografía con
líquidos de alto rendimiento. Alternativamente, los isómeros
ópticos deseados pueden producirse mediante la reacción de
materiales iniciales apropiados, ópticamente activos, en condiciones
que no causarán racemisación o epimerisación (es decir un método de
"pool quiral"), mediante la reacción del material inicial
apropiado con un "auxiliar quiral" que puede posteriormente,
ser retirado en una etapa conveniente, mediante derivatización (es
decir una resolución, que incluye una resolución dinámica), por
ejemplo con un ácido homoquiral seguido por la separación de los
derivados diasteroméros empleando medios convencionales, como la
cromatografía, o mediante la reacción con un reactivo quiral o
catalizador quiral apropiado todo en condiciones conocidas por un
experto. Todos los estereoisómeros y las mezclas de los mismos
están incluidos dentro del ámbito de la invención.
A menos que se especifique otra cosa, los grupos
C _{1-q} alquilo (en los que q es el límite
superior de un rango) definidos en este documento pueden ser de
cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir un
mínimo de dos o tres, según sea apropiado) de átomos de carbono, ser
de cadena ramificada, y/o cíclicos (formando así un grupo
C_{3-q} cicloalquilo). Los grupos
C_{3-q} cicloalquilo que pueden ser mencionados
incluyen grupos alquilo monocíclicos o bicíclicos, dichos grupos
cicloalquilos pueden ser adicionalmente enlazados. Además, cuando
hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de átomos
de carbono, tales grupos también pueden ser en parte cíclicos.
Tales grupos alquilo también pueden ser saturados o, cuando hay un
número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de
carbono, ser no saturados (formando, por ejemplo, un grupo C
_{3-q} cicloalquenilo, un grupo C_{8}
cicloalquinilo o, más específicamente, un grupo
C_{2-q} alquenilo o un grupo
C_{2-q} alquinilo). Además, en el caso donde el
sustituto es otro compuesto cíclico, entonces el sustituto cíclico
puede enlazarse mediante un solo átomo del grupo cicloalquilo,
formando el llamado compuesto "espiro".
El término "halo", cuando se usa en este
documento, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos heterocicloalquilo que pueden
mencionarse incluyen aquéllos en los que al menos uno (p. ej. de
uno a cuatro) de los átomos en el sistema de anillo no es carbono
(i.e un heteroátomo) y en cual el número total de átomos en el
sistema de anillo está entre tres y doce (por ejemplo, entre cinco y
diez). Además, tales grupos heterocicloalquilo pueden ser saturados
o no saturados que contienen una o varios enlaces dobles y/o
triples, formando por ejemplo un grupo C_{2-q} (p.
ej. C_{3-q}) heterocicloalquenilo (donde q es el
límite superior de un rango) o un grupo C_{3-q}
heterocicloalquinilo. Grupos C_{2-q}
heterocicloalquilo que pueden ser mencionados incluyen aziridinil,
azetidinil, dihidropiranil, dihidropiridil, dihidropirrolil (que
incluye 2,5-dihidropirrolil), dioxolanil (que
incluye 1,3-dioxolanil), dioxanil (que incluye
1,3-dioxanil y 1,4-dioxanil),
ditianil (que incluye 1,4-ditianil), ditiolanil (que
incluye 1,3-ditiolanil), imidazolidinil,
imidazolinil, morfolinil, oxetanil, oxiranil, piperazinil,
piperidinil, piranil, pirazolidinil, pirrolidinonil, pirrolidinil,
pirrolinil, quinuclidinil, sulfolanil, 3-sulfolenil,
tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiridil, tietanil,
tiiranil, tiolanil, tiomorfolinil, tritianil (que incluye
1,3,5-tritianil), tropanil y otros por el estilo.
Otros grupos heterocicloalquilo que pueden ser mencionados incluyen
7-azabiciclo[2.2.1]heptanil,
6-azabiciclo[3.1.1]heptanil,
6-azabiciclo-[3.2.1]octanil,
8-azabiciclo[3.2.1]-octanil,
7-oxabiciclo[2.2.1]heptanil y
6-oxabiciclo [3.2.1]octanil. Los grupos de
heterocicloalquilos que pueden ser mencionados incluyen grupos
heterocicloalquilos monocíclicos y bicíclicos, dichos grupos pueden
ser adicionalmente enlazados. Los sustitutos en los grupos
heterocicloalquilo pueden, donde sea apropiado, estar situados en
cualquier átomo del sistema de anillo, lo cual incluye en un
heteroátomo. Además, en el caso en el cual el otro sustituto es el
otro compuesto cíclico, entonces el compuesto cíclico puede ser
enlazado mediante un solo átomo en el grupo heterocicloalquilo,
formando el llamado compuesto "espiro". El punto de enlace de
los grupos heterocicloalquilo puede ser mediante cualquier átomo en
el sistema de anillo que incluye (donde sea apropiado) un
heteroátomo (como un átomo de nitrógeno), o un átomo de cualquier
anillo carbocíclico enlazado que puede estar presente como parte del
sistema de anillo. Los grupos de heterocicloalquilo también pueden
estar en la forma N- ó S-oxidada.
Para evitar dudas, el término "bicíclico",
cuando se emplea en el contexto de los grupos cicloalquilo y
heterocicloalquilo se refiere a los grupos en los cuales el segundo
anillo está formado entre dos átomos adyacentes del primer anillo.
El término "enlazado", cuando se emplea en el contexto de los
grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo se refiere a grupos
monocíclicos o bicíclicos en los que dos átomos no adyacentes están
unidos mediante un alquileno o una cadena heteroalquileno (según
sea apropiado).
Los grupos arilo que pueden ser mencionados
incluyen grupos C_{6-13} (p. ej.
C_{6-10}) arilo. Tales grupos pueden ser
monocíclicos o bicíclicos y tienen entre 6 y 13 (p. ej. 10) átomos
de carbono en el anillo, de los cuales al menos un anillo es
aromático. Los grupos C_{6-13} arilo incluyen
fenil, naftil y otros por el estilo, tales como fluorenil y, más en
particular, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, indanil e
indenil. El punto de enlace de los grupos arilo puede ser mediante
cualquier átomo del sistema de anillo. Sin embargo, cuando los
grupos arilo son bicíclicos o tricíclicos, los mismos se enlazan al
resto de la molécula preferentemente mediante un anillo
aromático.
Los grupos heteroarilo que pueden ser
mencionados incluyen aquéllos que tienen entre 5 y 10 miembros.
Tales grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, a
condición de que al menos uno de los anillos sea aromático y en el
cual al menos uno (por ejemplo, de uno a cuatro) de los átomos del
sistema de anillo no sea carbono (es decir, un heteroátomo). Los
grupos heterocíclicos que pueden ser mencionados incluyen acridinil,
benzimidazolil, benzodioxanil, benzodioxepinil, benzodioxolil (que
incluye 1,3-benzodioxolil), benzofuranil,
benzofurazanil, benzotiazolil (que incluye
2,1,3-benzotiazolil), benzoxadiazolil (que incluye
2,1,3-benzoxadiazolil), benzoxazinil (que incluye
3.4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinil),
benzoxazolil, benzimidazolil, benzomorfolinil, benzoselenadiazolil
(que incluye 2,1,3-benzoselenadiazolil),
benzotienil, carbazolil, cromanil, cinnolinil, furanil, imidazolil,
imidazo[1,2-a]piridil, indazolil,
indolinil, indolil, isobenzofuranil, isocromanil, isoindolinil,
isoindolil, isoquinolinil, isotiazioli, isoxazoli, naftiridinil (que
incluye 1,5-naftiridinil y
1,8-naftiridinil), oxadiazolil (que incluye
1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil
y 1,3,4-oxadiazolil), oxazolil fenazinil,
fenotiazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirazinil,
pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirrolil,
quinazolinil, quinolinil, quinolizinil, quinoxalinil,
tetrahidroisoquinolinil (que incluye
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil y
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinil),
tetrahidroquinolinil (que incluye
1,2,3,4-tetrahidroquinolinil y
5,6,7,8-tetrahidroquinolinil), tetrazolil,
tiadiazolil (que incluye 1,2,3-tiadiazolil,
1.2,4-tiadiazolil y
1,3,4-tiadiazolil); tiazolil, tiocromanil, tienil,
triazolil (que incluye 1,2,3-triazolil,
1,2,4-triazolil y 1,3,4-triazolil) y
otros por el estilo. Los sustitutos en grupos heteroarilo pueden,
donde sea apropiado, estar localizados en cualquier átomo en el
sistema de anillo incluyendo un heteroátomo. El punto de enlace de
los grupos heteroarilo puede ser mediante cualquier átomo en el
sistema de anillo que incluye (donde es apropiado) un heteroátomo
(como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo
carbocíclico enlazado que puede estar presente como parte del
sistema de anillo. Sin embargo, cuando los grupos heteroarilo son
bicíclicos o tricíclicos, estos son enlazados al resto de la
molécula preferentemente mediante un anillo aromático. Los grupos
heteroarilo también pueden estar en la forma N- o
S-oxidada.
Heteroátomos que pueden ser mencionados incluyen
el fósforo, el silicio, el boro, el telurio, preferentemente, el
selenio y, más preferentemente oxígeno, nitrógeno y/o azufre.
Para evitar dudas, los grupos metilenodioxi
opcionalmente sustituidos, cuando se enlazan a un sistema de anillo,
se forman entre dos átomos adyacentes cualquiera del sistema de
anillo.
Para evitar dudas, en los casos en los cuales la
identidad de dos o más sustitutos en un compuesto de la invención
puede ser el mismo, las identidades reales de los respectivos
sustitutos no son de ningún modo interdependientes. Por ejemplo, en
la situación en la cual tanto R^{1}, como cualquiera de R^{2} a
R^{5}, representan grupos arilo sustituidos por uno o varios
grupos C_{1-8} alquilo, los grupos alquilo en
cuestión pueden ser iguales o diferentes. Del mismo modo, cuando
los grupos son sustituidos por más de un sustituto como se define en
este documento, las identidades de esos sustitutos individuales no
deben ser consideradas como interdependientes. Por ejemplo, cuando
R^{1} representa por ejemplo un grupo arilo sustituido por G^{1}
además de, por ejemplo, C_{1-8} alquilo, y dicho
último grupo es sustituido por G^{1}, las identidades de los dos
grupos G^{1} no deben ser consideradas como
interdependientes.
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Los compuestos de la invención que pueden ser
mencionados incluyen aquéllos en los cuales:
A^{2} y A^{3} representan independientemente
un enlace simple, -O- ó -N(R^{10})-;
Z^{1} representa, en cada ocasión que se
menciona anteriormente, =O, =NOR^{9},
=NS(O)_{n}N(R^{10})(R^{9}), =NCN ó
=C(H)NO_{2};
A^{7} y A^{8} representan independientemente
un enlace simple, -O- ó -N(R^{12})-;
Z^{2} representa, en cada ocasión que se
menciona anteriormente, =O, =NOR^{11},
=NS(O)_{n}N(R^{12})(R^{11}), =NCN ó
=C(H)NO_{2};
A^{12} y A^{13} representan
independientemente un enlace simple, -O- ó -N(R^{14})-;
y/o
Z^{3} representa, en cada ocasión que se
menciona anteriormente, =O, =NOR^{13},
=NS(O)_{n}N(R^{14})(R^{13}), =NCN ó
=C(H)NO_{2}.
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Los compuestos de preferencia de la invención
incluyen aquéllos en los cuales:
X representa un enlace simple ó
-C(O)-;
G^{1} representa el halo, ciano, -N3, -NO2 o
-A^{1}-R^{9};
A^{4} y A^{5} representan independientemente
un enlace simple, -C(O)-,
-C(O)N(R^{10})- ó -C(O)O-;
Z^{1} representa =NOR^{9}, =NCN o,
preferentemente, =O;
G^{2} representa ciano, -N_{3} ó, más
preferentemente, halo, -NO_{2} ó
-A^{6}-R^{11};
A^{6} representa
-N(R^{12})A^{9}- ó -OA^{10}-;
A^{9} representa
-C(O)N(R^{12})-, -C(O)O- ó, más
preferentemente, un enlace simple ó -C(O)-;
A^{10} representa A^{9} y, preferentemente,
un enlace simple;
Z^{2} representa =NOR^{11} o =NCN o, más
preferentemente, =O;
G^{3} representa halo, -NO_{2} ó
-A^{11}-R^{13};
A^{11} representa -N(R^{14})- ó
-O-;
Z^{3} representa =O;
n representa 2;
cuando o R^{13} o R^{14} representan
C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido, el
sustituto opcional es uno o varios grupos halo;
cuando o R^{15} o R^{16} representan
C_{1-4} alquilo opcionalmente sustituido, el
sustituto opcional es uno o varios grupos flúor.
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Los compuestos preferidos de la invención
incluyen aquéllos en los cuales R^{1} y R^{2}, R^{3}, R^{4}
y/o R^{5} (cuando representan un grupo arilo o heteroarilo)
representan un grupo opcionalmente sustituido fenil, naftil,
pirrolil, furanil, tienil, pirazolil, imidazolil (p. ej.
1-imidazolil, 2-imidazolil o
4-imidazolil), oxazolil, isoxazolil, tiazolil,
piridil (p. ej. 2-piridil, 3-piridil
o 4-piridil), indazolil, indolil, indolinil,
isoindolinil, quinolinil,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, isoquinolinil,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, quinolizinil,
benzofuranil, isobenzofuranil, cromanil, benzotienil, piridazinil,
pirimidinil, pirazinil, indazolil, benzimidazolil, quinazolinil,
quinoxalinil, 1,3-benzodioxolil, benzotiazolil, y/o
benzodioxanil. Otros grupos que pueden ser mencionados incluyen
5,6,7,8-tetrahidroquinolinil,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinil y tetrazolil
opcionalmente sustituidos. Los valores particularmente preferidos
incluyen grupos fenil y piridil opcionalmente sustituidos.
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Los compuestos de mayor preferencia incluyen
aquéllos en los cuales:
R^{6} representa H ó C_{1-6}
alquilo opcionalmente sustituido;
R^{7} representa heteroarilo opcionalmente
sustituido o, más preferentemente, C_{1-6} alquilo
opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; o
R^{6} y R^{7} son opcionalmente enlazados
como se define anteriormente.
Sustitutos opcionales en los grupos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son
preferentemente seleccionados de ciano, y, más preferentemente
de:
halo (por ejemplo flúor, cloro o bromo);
C_{1-6} alquilo, dicho grupo
alquilo puede ser lineal o ramificado (p. ej.,
C_{1-4} alquilo (que incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo ó t-butilo), n-pentilo,
isopentilo; n-hexilo o isohexilo), cíclico (p. ej.
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo),
parcialmente cíclico (p. ej. ciclopropilmetilo), no saturado (p.
ej. 1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo, 4-pentenilo o
5-hexenilo) y/o opcionalmente sustituido por uno o
varios grupo halo (p. ej. flúor) (formando de esta manera, p. ej.,
fluormetilo, difluormetilo o trifluormetilo); y -OR^{17};
en el cual R^{17} representa, H ó
C_{1-6} alquilo, como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo o t-butilo (dichos grupos alquilo son
opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos halo (p. ej.
flúor)).
Los valores preferidos de R^{8} son
C_{1-4} alquilo y, en particular, hidrógeno.
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Los compuestos de mayor preferencia incluyen
aquéllos en los cuales:
R^{1} representa un grupo arilo, como un grupo
fenilo, o un grupo heteroarilo, como un grupo piridilo, ambos
grupos son opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos A;
R^{3} y R^{4} independientemente representan
G^{1} o, más preferentemente, H, un grupo arilo, como el fenilo,
o un grupo heteroarilo como el piridilo, ambos grupos son
opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos A;
al menos uno de R^{3} y R^{4} representa un
arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo, y hasta uno de los
otros representa G^{1} o, más preferentemente, hidrógeno;
cuando R^{3} o R^{4} representan un grupo
arilo o heteroarilo, entonces los otros sustitutos en el anillo de
benceno esencial del compuesto de fórmula I (es decir, R^{2},
R^{5} y R^{3} ó R^{4} (según sea apropiado)) representan
independientemente hidrógeno o G^{1} (p. ej.,halo (como cloro),
ciano, metilo, metoxi, trifluormetilo o trifluormetoxi);
R^{6} representa H ó C_{1-4}
alquilo, dicho grupo alquilo es opcionalmente sustituido por uno o
dos grupos G^{1};
R^{7} representa C_{1-4}
alquilo, dicho grupo es opcionalmente sustituido por uno o dos
grupos G^{1}, un grupo arilo, tal como un grupo fenilo, o un
grupo heteroarilo, como un grupo piridilo, dichos dos últimos
grupos son opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos B; ó
R^{6} y R^{7} están enlazados para formar,
junto con el átomo de nitrógeno y el grupo X al cual ellos están
respectivamente unidos, un anillo de 5 a 6 miembros, que
opcionalmente contiene de 1 a 2 heteroátomos;
A representa G^{1};
G^{1} representa halo (p. ej. cloro) ó
-A^{1}-R^{9};
A^{1} representa un enlace simple, -OA^{5}-
ó -N(R^{10})A^{4}-;
A^{4} y A^{5} representan independientemente
un enlace simple;
B representa G^{2};
G^{2} representa halo ó
-A^{6}-R^{11};
A^{6} representa -O-;
R^{9} representa C_{1-6} (p.
ej. C_{1-3}) alquilo, dicho grupo es opcionalmente
sustituido por uno o varios grupos G^{3}, o un grupo arilo, tal
como un fenilo, o un grupo heteroarilo, como un grupo piridilo;
R^{10} representa C_{1-2}
alquilo;
R^{11} representa C_{1-2}
alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos
G^{3};
G^{3} representa halo (especialmente
flúor);
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos de la
invención son aqueélos en los que:
R^{8} representa hidrógeno;
\newpage
R^{1} representa un grupo fenilo, sustituido,
por ejemplo en la posición 3- ó, preferentemente, en la
4-por solo un grupo
-A^{1}-R^{9}. En tales casos, A^{1} puede
representar -OA^{5}-, en el cual A^{5} es,como se define
anteriormente en este documento, preferentemente un enlace simple.
R^{9}, en tales casos, puede representar
C_{1-5} (por ejemplo. C_{1-4})
alquilo, como C_{3-5} alquilo cíclico (por
ejemplo, ciclopenil) o, preferentemente, propilo opcionalmente
ramificado, formándose así, por ejemplo, un
4-ciclopentoxifenilo o, más preferentemente, un
grupo 4-isopropoxifenilo;
R^{2} representa halo, ciano,
C_{1-3} arilo, C_{1-3} alkoxi
(cuyos dos grupos últimos son opcionalmente sustituidos por uno o
varios grupos halo (por ejemplo, flúor)) o, preferentemente, H;
R^{3} representa un grupo fenilo, sustituido;
por ejemplo en la position 3- ó, preferentemente,
4-por un solo grupo
-A^{1}-R^{9}. En tales casos, A^{1} puede
representar un enlace simple ó -OA^{5}-. Cuando A^{1}
representa -OA^{5}-, A^{5} es como se define anteriormente en
este documento y es preferentemente un enlace simple y R^{9}
puede representar C_{1-4} alquilo, p. ej. propilo
ramificado. Cuando A^{1} representa un enlace simple, R^{9}
puede representar un grupo C_{1-4} (p. ej.
C_{1-2}) alquilo, por ejemplo un grupo butilo
opcionalmente ramificado (p. ej. t-butilo) o, más en
particular, un grupo de metilo, opcionalmente sustituido por uno o
varios grupos G^{3}, en los cuales G^{3} representa halo
(especialmente flúor). Así R^{1} puede representar un grupo
4-tert-butilfenilo o, más en
particular, 4-isopropoxifenilo o
4-trifluormetilfenilo;
R^{3} puede representar alternativamente un
grupo piridilo (por ejemplo un grupo 2-piridilo),
opcionalmente sustituido, por ejemplo en la posición meta o,
preferentemente, en la posición para con relación al punto de
enlace de R^{3} al anillo de indol, mediante un solo grupo
-A^{1}-R^{9}. En tales casos, A^{1}
preferentemente representa un enlace simple y R^{9} representa
C_{1-2} alquilo (p. ej. metilo) opcionalmente
sustituido por uno o varios grupos G^{3}, en los cuales G^{3}
representa flúor, formándose así, p. ej., un grupo
5-trifluormetilpirid-2-il;
R^{4} y R^{5} independientemente representan
halo, C_{1-3} alquilo, C_{1-3}
alkoxi (cuyos dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por
uno o varios grupos halo (p. ej. flúor)) o, preferentemente, H;
R^{6} puede representar H o un grupo
C_{1-3} alquilo, como un grupo metilo o
n-propilo, opcionalmente sustituido, por ejemplo en
la posición terminal, por un grupo G^{1}. En tales casos, G^{1}
puede representar -A^{1}-R^{9}, en el cual
A^{1} preferentemente representa un enlace simple y R^{9}
preferentemente representan un grupo arilo, como el fenilo, o un
grupo heteroarilo, como el piridilo (especialmente
3-piridilo). De esta manera, R^{6} también puede
representar un grupo 3-fenilopropilo, un
pirid-3-ilmetilo o un metilo;
R^{7} puede representar
C_{1-3} alquilo, como el metilo o
n-propilo, opcionalmente sustituido, por ejemplo,
en la posición terminal, por un grupo G^{1}, un grupo arilo, como
un grupo fenilo o un grupo heteroarilo, como un grupo piridilo,
cuyos dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos. Por ejemplo,
el grupo fenilo puede ser sustituido en la posición
3-o, preferentemente, en la posición 4-, por un
grupo B. En el caso en el que el sustituto es G', G^{1} puede
representar -A^{1}-R^{9}, en cual A^{1}
preferentemente representa un grupo
-N(R^{10})A^{4}, en el cual A^{4}
preferentemente representa un enlace simple, y R^{10} y R^{11}
son cada uno, independientemente, C_{1-2} alquilo,
por ejemplo metilo. En el caso en que los sustitutos son B, B puede
representar un grupo G^{2}, en el que G^{2} es preferentemente
un grupo halo (como el cloro) o un grupo
-A^{6}-R^{11}. En tales casos, A^{6}
preferentemente representa -O- y R^{11} preferentemente
representa C_{1-2} alquilo, como el metilo,
opcionalmente sustituido por uno o varios grupos G^{3}, en qué
G^{3} representa el halo (sobre todo flúor). Por lo tanto, R^{7}
puede representar un grupo 3-piridilo o, más
preferentemente, un dimetilaminopropilo,
(4-trifluormetoxi)fenilo, un
4-clorofenilo, o un metilo;
cuando R^{6} y R^{7} están enlazados juntos
con el átomo de nitrógeno y el grupo X, al cual están
respectivamente enlazados, entonces X es -C(O)- o,
preferentemente, un enlace simple y el anillo formado es
preferentemente un anillo de 5 a 6 miembros, que opcionalmente
contienen un heteroátomo adicional (p. ej. un heteroátomo de
oxígeno) formando de esta manera, por ejemplo, un grupo
pirrolidinona (p. ej. un 1-pirrolidinona) o, más
preferentemente, un grupo morfolinilo (p. ej. un grupo
4-morfolinilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particularmente preferidos de la
invención incluyen los del ejemplo descrito más adelante.
Los compuestos de la invención pueden ser hechos
según las técnicas que son bien conocidas por los expertos en la
técnica, por ejemplo, como se describe más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la invención se
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula 1, dicho proceso comprende:
\newpage
(i) reacción de un compuesto de fórmula II,
en la cual X, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se define
anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula
III,
IIIR^{1}L^{1}
en la cual L^{1} representa un
grupo conveniente que se elimina, como el cloro, bromo, yodo, un
grupo sulfonato (por ejemplo -OS(O)_{2}CF_{3},
-OS(O)_{2}CH_{3}, -OS(O)_{2}PhMe o
un nonaflate) o -B(OH)_{2} y R^{1} es, como se
define anteriormente, por ejemplo opcionalmente en presencia de un
catalizador metálico apropiado (o una sal o compuesto del mismo),
por ejemplo Cu, Cu(OAc)_{2}, CuI (o CuI/compuesto de
diamina), Pd(OAc)_{2},
Pd_{2}(dba)_{3} o NiCl_{2} y un aditivo
opcional, como Ph_{3}P,
2,2'-bis(difenilofosfino)
-1,1'-binaftil, xantfos, NaI o un éter corona
apropiado, como
18-corona-6-benceno,
en la presencia de una base apropiada, como por ejemplo NaH,
Et_{3}N, piridina, N,N'-dimetiletilendiamina,
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, K_{3}PO_{4},
Cs_{2}CO_{3}, t-BuONa o t-BuOK
(o una mezcla de los mismos), en un solvente apropiado (por ejemplo
diclorometano, dioxano, tolueno, etanol, isopropanol,
dimetilformamida, etilenglicol, éter dimetilo glicol de etileno,
agua, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano o una mezcla
de los mismos) o en ausencia de un solvente adicional cuando el
reactivo puede actuar como un solvente (por ejemplo cuando R^{1}
representa fenilo y L^{1} representa bromo, es decir
bromobenceno). Esta reacción puede ser realizada a temperatura
ambiente o por encima de la misma (por ejemplo a una temperatura
alta, tal como la temperatura de reflujo del sistema solvente que es
empleado) o mediante el uso de la irradiación
microondas;
(ii) reacción de un compuesto de fórmula IV,
en la cual L^{1}, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se define
anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula
V,
VHN(R^{6})X(R^{7})
en la cual X, R^{6} y R^{7} son
como se define anteriormente en este documento por ejemplo en
condiciones de reacción como las que se definen anteriormente con
respecto al proceso paso
(i);
(iii) reacción de un compuesto de fórmula
VI,
en la cual L^{3} representa
L^{1} o L^{2}, en la que L^{2} representa un grupo apropiado
que se elimina, como cloro, bromo, yodo, -B(OH)_{2}
o un derivado protegido de los mismos, por ejemplo un grupo
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il,
9-borabiciclo [3.3.1] nonano
(9-BBN), -Sn (alquilo)_{3} (por ejemplo
-SnMe_{3} o-Snbu_{3}), o un grupo similar que
es conocido a un experto, y en la cual L^{3} se enlaza a uno o
varios de los átomos de carbono del anillo bencenoide del indol, y
en la que las posiciones restantes del anillo bencenoide son
substituidas por 1 a 3 (según el número de sustitutos de L^{3})
sustitutos R^{2}-R^{5},
R^{2}-R^{5} representa cualquiera de los
sustitutos, es decir. R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, que están
ya presentes en ese anillo (según sea apropiado) y X, L^{1},
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} son como se define anteriormente en este documento, con un
compuesto de la fórmula
VII,
VIIR^{18}L^{4}
en la cual R^{18} representa
R^{2}, R^{3}, R^{4} ó R^{5} (según sea apropiado), y L^{4}
representa L^{1} (cuando L^{3} es L^{2}) o L^{2} (cuando
L^{3} es L^{1}) como se define anteriormente en este documento.
Un experto apreciará que L^{1} y L^{2} serán mutuamente
compatibles. Esta reacción puede realizarse, por ejemplo en
presencia de un sistema catalizador apropiado, por ejemplo un metal
(o una sal o complejo del mismo), como CuI, PdCl_{2}, Pd/C,
Pd(OAc)_{2},
Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2},
Pd(Ph_{3}P)_{4},
Pd_{2}(dba)_{3} o NiCl_{2} y un aditivo tal como
t-Bu_{3}P, (C_{6}H_{11})_{3}P,
Ph_{3}P, AsPh_{3},
P(o-Tol)_{3},
1,2-bis (difenilofosfino) etano,
2,2'-bis(di-tert-butilfosfino)-1,1'-bifenilo,
2,2'-bis(difenilofosfino)-1,1'-binaftil,
1,1'-bis (difenilofosfinoferroceno),
1,3-bis
(difenilo-fosfino)propano o xantfos, junto
con una base apropiada tal como, Na_{2}CO_{3}, K_{3}PO_{4},
Cs_{2}CO_{3}, KOH, NaOH, K_{2}CO_{3}, CsF, Et_{3}N,
(i-Pr)_{2}NEt, t-BuONa o
t-BuOK (o mezclas de los mismos) en un solvente
apropiado, como dioxano, tolueno, etanol, dimetilformamida, éter de
dimetil etilenglicol, agua, dimetilsulfóxido, acetonitrilo,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona,
tetrahidrofuran o mezclas de los mismos. La reacción también puede
realizarse por ejemplo, a temperatura ambiente o por encima de la
misma (por ejemplo a una temperatura alta, como la temperatura de
reflujo del sistema solvente) o mediante la utilización de
irradiación microondas. Un experto apreciará que cuando L^{3} o
L^{4} (de los compuestos de fórmulas VI y VII, respectivamente,
representan halo, tales compuestos pueden ser activados con
anterioridad
mediante:
- (I)
- la formación del reactivo Grignard correspondiente en condiciones estándares conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo. Empleando magnesio o un reactivo apropiado, como una mezcla de C_{1-6} alquilo-Mg-hálido y ZnCl_{2} o LiCl), seguido de la reacción con un compuesto de fórmula VI o VII (según sea apropiado), opcionalmente en la presencia de un catalizador (p. ej., FeCl_{3}) en condiciones conocidas por los expertos en la técnica; o
- (II)
- la formación del correspondiente compuesto litiado en condiciones de reacción de intercambio de halógeno-litio conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo empleando n-BuLi o t-BuLi en presencia de un solvente apropiado (por ejemplo un solvente polar aprótico, como THF)), seguido de la reacción con un compuesto de fórmula VI o VII (según sea apropiado).
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Los expertos también apreciarán que el magnesio
del reactivo Grignard o el litio de los compuestos litiados pueden
ser cambiados por un metal diferente (i.e., puede realizarse una
reacción de transmetalación), por ejemplo el zinc (p. ej. usando
ZnCl_{2}) y el producto intermedio formado de esta manera, puede
ser sometido entonces a la reacción con un compuesto de fórmula VI
o VII (según sea apropiado) en condiciones conocidas por los
expertos en la técnica, por ejemplo, como las descritas
anteriormente;
(iv) reacción de un compuesto de fórmula
VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en cual R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} son son como se define
anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula
IX,
IXR^{7}XL^{1}
en la cual X, R^{7} y L^{1} son
como se define anteriormente en este documento, por ejemplo a
aproximadamente temperatura ambiente, o por debajo de la
temperatura ambiente (por ejemplo a 0ºC) o por encima de la
temperatura ambiente (por ejemplo hasta 60-70ºC)
opcionalmente en la presencia de una base apropiada (por ejemplo.
pirrolidinopiridina, piridina; trietilamina, tributilamina,
trimetilamina, dimetilaminopiridina, diisopropiloamina,
1,8-diazabiciclo
[5.4.0]undec-7-ene, hidróxido
de sodio, o mezclas de los mismos) y un solvente apropiado (por
ejemplo piridina, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofuran,
dimetilformamida, trifluormetilbenzeno o acetonitrilo. Esta reacción
puede realizarse en una atmósfera inerte (por ejemplo en Ar);
o
(v) para compuestos de fórmula I en la cual X
representa un enlace simple y R^{7} es un grupo
C_{1-8} alquilo, la reducción del compuesto de
fórmula I, en la cual X representa -C(O)-y
R^{7} representa H o un grupo C_{1-7} alquilo,
en presencia de un agente reductor apropiado. Un agente reductor
apropiado puede ser un reactivo apropiado que reduce el grupo amida
al grupo amina en presencia de otros grupos funcionales (por
ejemplo, un ester o un ácido carboxílico). Agentes reductores
apropiados incluyen borano y otros reactivos conocidos a un
experto, en condiciones de reacción conocidas por un experto.
Los compuestos de fórmula II pueden ser
preparados mediante:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula
X,
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual L^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se define anteriormente
en este documento, con un compuesto de fórmula V como se define
anteriormente en este documento, por ejemplo en condiciones como
aquellas descritas anteriormente con respecto a la preparación de
compuestos de fórmula I (paso (i) del proceso) descrita
anteriormente;
(b) la reacción de un compuesto de fórmula
XI,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, L^{3},
R^{2}-R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como
se define anteriormente en este documento con un compuesto de
fórmula VII como se define anteriormente en este documento, por
ejemplo en condiciones como aquellas descritas anteriormente con
respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (paso (iii)
del proceso) descrita anteriormente;
o
(c) reacción de un compuesto de fórmula XII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} son como se define anteriormente
en este documento, con un compuesto de fórmula IX, como se define
anteriormente en este documento, por ejemplo en condiciones de
reacción como aquellas descritas anteriormente con respecto a la
preparación de compuestos de fórmula I (paso (iv) del proceso)
descrita
anteriormente.
Los compuestos de fórmula IV pueden ser
preparados mediante:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula X
como se describe anteriormente en este documento con un compuesto
de fórmula XIII,
XIIIR^{1}L^{2}
en la cual R^{1} y L^{2} son
como se define anteriormente en este documento, por ejemplo en
condiciones, como aquellas descritas anteriormente con respecto a
la preparación de compuestos de fórmula I (paso (iii) del proceso)
descrita
anteriormente;
(b) la reacción de un compuesto de fórmula X
como se describe anteriormente en este documento con un compuesto
de fórmula III, como se describe anteriormente en este documento,
por ejemplo en condiciones de reacción como aquellas descritas
anteriormente con respecto a la preparación de compuestos de fórmula
I (paso (i) del proceso) descrita anteriormente; o
(c) para compuestos de fórmula IV en la cual
L^{1} representa un grupo sulfonato, la reacción de un compuesto
de fórmula XIV,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se define anteriormente
en este documento, con un reactivo apropiado para la conversión del
grupo hidroxilo en un grupo sulfonato (por ejemplo, cloruro de
tosilo, cloruro de mesilo, anhídrido triflico y otros por el estilo)
en condiciones conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula VI pueden ser
preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula XI como
se define anteriormente en este documento, con un compuesto de
fórmula III como se define anteriormente en este documento, por
ejemplo en condiciones de reacción como aquellas descritas
anteriormente en este documento con respecto a la preparación de
compuestos de fórmula I (paso (i) del proceso) descrita
anteriormente.
Los compuestos de fórmula VI en la cual L^{3}
representa L^{2} pueden ser preparados mediante la reacción de un
compuesto de fórmula VI en la cual L^{3} representa L^{1}, con
un reactivo apropiado para la conversión del grupo L^{1} en el
grupo L^{2}. Esta conversión puede realizarse por métodos
conocidos a los expertos en la técnica, por ejemplo:
i) los compuestos de fórmula VI, en la cual
L^{3} es
4,4,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il
pueden ser preparados mediante la reacción del reactivo
bis(pinacolato)diboro con un compuesto de fórmula VI
en la cual L^{3} representa L^{1}, por ejemplo en condiciones
de reacción, como aquellas descritas anteriormente con respecto a
la preparación de compuestos de fórmula I (paso (iii) del proceso)
descrita anteriormente;
ii) los compuestos de fórmula VI, en la cual
L^{3} representa -B(AH)_{2} pueden ser preparados
mediante la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula VI
en la cual L^{3} representa halo mediante la reacción con, por
ejemplo, ácido bórico o un derivado protegido del mismo (por ejemplo
bis(pinacolato)diboro o trietil borato) seguido de
(si fuera necesario) la desprotección en condiciones estándar. Un
experto apreciará que el compuesto de fórmula VI en la cual L^{3}
representa halo puede primero necesitar ser convertido en el
reactivo Grignard correspondiente, o en otro metal (por ejemplo
mediante una reacción de transmetalación), por ejemplo en
condiciones, como aquellas descritas con respecto a la preparación
de compuestos de fórmula I (paso (iii) del proceso) descrita
anteriormente; o
iii) los compuestos de fórmula VI en la cual
L^{3} representa un grupo halo pueden ser preparados mediante la
reacción de un compuesto correspondiente de fórmula VI en la cual
L^{3} representa un grupo halo diferente, por ejemplo empleando
una fuente apropiada de iones hálidos, como aquellos que se
describen más adelante en este documento con respecto a la
preparación de compuestos de fórmula X (proceso (a)) en condiciones
conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la
conversión de un grupo bromo a un grupo yodo puede realizarse en
presencia de NaI, opcionalmente en presencia de un catalizador
apropiado (por ejemplo. CuI) y/o una cantidad de base catalítica
(por ejemplo,
N'N-dimetil-1,2-diaminoetano)
en presencia de un solvente apropiado tal como el que se describe
anteriormente en este documento con respecto a la preparación de
compuestos de fórmula I (paso (i) del proceso).
\newpage
Las conversiones del grupo L^{4} y el grupo
L^{3} en los compuestos de fórmulas VII y XI, respectivamente,
pueden realizarse en una manera similar a la descrita anteriormente
con respecto a la conversión del grupo L^{3} en compuestos de
fórmula VI.
Los compuestos de fórmula X pueden ser
preparados por técnicas estándares. Por ejemplo:
(a) Los compuestos de fórmula X, en la cual
L^{1} representa halo (por ejemplo bromo o yodo), pueden ser
preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula XV,
en la cual R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se define anteriormente en este
documento, con un reactivo, o mezcla de reactivos conocidos por ser
una fuente de iones hálidos (por ejemplo bromuro o yoduro). Por
ejemplo, para iones de bromuro, puede emplearse
N-bromosuccinimida; para iones yoduro, puede
emplearse el yodo o una mezcla de NaI y
N-clorosuccinimida; para iones de cloruro, puede
emplearse N-clorosuccinimida y para iones de
fluoruro, puede emplearse
1-(clorometil)-4-flúor-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano
bis (tetrafluorborato). Esta reacción puede realizarse en un
solvente apropiado (por ejemplo acetona, benceno o dioxano) en
condiciones conocidas por un
experto;
(b) mediante reacción de un compuesto de fórmula
XVI,
en la cual L^{1}, L^{3},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se define
anteriormente en este documento con un compuesto de fórmula VII
según lo definido anteriormente en la presente, por ejemplo en
condiciones de reacción, como aquellas descritas anteriormente en
este documento con respecto a la preparación de los compuestos de
fórmula I (paso (iii) del proceso) descrita anteriormente;
o
(c) los compuestos de fórmula X, en la cual
L^{1} representa un grupo sulfonato pueden ser preparados mediante
la reacción de un compuesto de fórmula XVII,
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se define anteriormente en este
documento, con un reactivo apropiado para la conversión del grupo
hidroxilo en un grupo sulfonato como se describe anteriormente en
la
presente.
Los compuestos de fórmula XII pueden ser
preparados por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de
fórmula X, como se define anteriormente en este documento, con un
compuesto de fórmula XVIII,
XVIIIH^{2}NR^{6}
en la cual R^{6} es lo que se
define anteriormente en este documento, por ejemplo en condiciones
de reacción, tales como aquellas descritas anteriormente en este
documento con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I
(paso (ii) del proceso) descrita
anteriormente;
Los compuestos de fórmula XII, en la cual
R^{6} representa hidrógeno pueden ser preparados por ejemplo
mediante una reacción de nitración aromática en un compuesto de
fórmula XV, como se define anteriormente en este documento, seguido
por la reducción del grupo nitro al grupo amino. Ambas reacciones
pueden realizarse en condiciones conocidas por un experto.
Los compuestos de fórmulas III, V, VII, VIII,
IX, XI, XIII, XIV, XV, XVI, XVII y XVIII están ya sea comercialmente
disponibles, conocidos en la literatura, o pueden ser obtenidos, ya
sea mediante analogía con los procesos descritos en este documento,
o mediante procedimientos sintéticos convencionales, según técnicas
estándares, a partir de materiales iniciales disponibles usando
reactivos y condiciones de reacción apropiadas. A este respecto, un
experto puede remitirse entre otros a "Comprehensive Organic
Synthesis" de B. M. Trost y 1. Fleming, Pergamon Press,
1991.
Los indoles de fórmulas II, IV, VI, VIII, X, XI,
XII, XIV, XV, XVI y XVII también pueden ser preparados haciendo
referencia a un texto de química heterocíclica estándar (p. ej.
"Heterocyclic Chemistry" de J. A. Joule, K. Mills y G. F.
Smith, 3er edición, publicada por Chapman & Hall o
"Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" de A. R. Katritzky,
C. W. Rees y E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996) y/o hechos
según los procedimientos generales siguientes.
Por ejemplo, los compuestos de fórmulas II, XI,
XII y XV pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto
de fórmula XIX,
en la cual SUB representa el patrón
de substitución que está presente en el compuesto de fórmula II, XI,
XII o XV que será
formado,
(G) representa o un grupo
-N(R^{6})C(O)R^{7} (como se requiere
para la formación de compuestos de fórmulas II y XI), o un grupo
-N(R^{6})H (como se requiere para la formación de
compuestos de fórmula XII) o hidrógeno (como se requiere para la
formación de compuestos de fórmula XV) y R^{8} es como se define
anteriormente en este documento, en condiciones de la síntesis de
indol Fischer conocidas por un experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula XV pueden
alternativamente ser preparados mediante la reacción de un compuesto
de fórmula XX,
en la cual R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{3} son como se define anteriormente en este documento
con un compuesto de fórmula
XXI,
XXIN_{3}CH_{2}C(O)OR^{8}
en la cual R^{8} es lo que se
define anteriormente en este documento, y preferentemente no
representa hidrógeno, en condiciones conocidas por un experto en la
técnica (es decir, condiciones para inducir una reacción de
condensación, seguida de ciclización termalmente
inducida).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmulas XIV y XVII pueden ser
preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula
XXII,
en la cual R^{x} representa un
grupo C_{1-6} alquilo, R^{y} representa ya sea
R^{1} como se define anteriormente en este documento (como se
requiere para la formación de compuestos de formula XIV), hidrógeno
(como se requiere para la formation de compuestos de fórmula XVII) o
un derivado del mismo protegido con nitrógeno, y R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se define anteriormente en este
documento y, en condiciones estándar de ciclización conocidas para
los expertos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmulas VIII y XII pueden ser
preparados por reacción un compuesto de fórmula XXIII,
en la cual SUB, R^{8} y R^{y}
son como se define anteriormente en este documento, por ejemplo en
condiciones de ciclización intramolecular conocidas por los
expertos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula XIX pueden ser
preparados mediante:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula
XXIV,
en la cual SUB es lo que se define
anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula
XXV,
en la cual (G) y R^{8} son como
se define anteriormente en este documento en condiciones de
condensación conocidas por un experto;
o
(b) la reacción de un compuesto de fórmula
XXVI,
en la cual SUB es lo que se define
anteriormente en este documento con un compuesto de fórmula
XXVII,
en la cual R^{m} representa OH,
O-C_{1-6} alquilo-,
C_{1-6} alquilo y (G) y R^{8} son como se define
anteriormente en este documento, por ejemplo en condiciones de
Japp-Klingemann conocidas por un
experto.
Los compuestos de fórmulas XX, XXI, XXII, XXIII,
XXIV, XXV, XXVI y XXVII están ya sea comercialmente disponibles,
conocidos en la literatura, o pueden ser obtenidos mediante analogía
con los procesos descritos en este documento, o mediante
procedimientos sintéticos convencionales, según técnicas estándares,
a partir de materiales iniciales disponibles usando reactivos y
condiciones de reacción apropiados. A este respecto, un experto
puede referirse a inter alia "Comprehensive Organic Synthesis"
de B. M. Trost e I. Fleming, Pergamon Press, 1991.
Los sustitutos R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} en compuestos finales
de la invención o en productos intermedios relevantes pueden ser
modificados una o varias veces, después o durante los procesos
descritos anteriormente mediante métodos que son bien conocidos por
los expertos en la técnica. Ejemplos de tales métodos incluyen
sustituciones, reducciones, oxidaciones, alquilaciones, hidrólisis,
esterificaciones, y eterificaciones. Los grupos precursores pueden
ser cambiados a un grupo diferente de este tipo, o a los grupos
definidos en la fórmula I, en cualquier momento de la secuencia de
reacción. Por ejemplo, en los casos donde R^{8} no representa
inicialmente al hidrógeno (proporcionando de esta manera un grupo
funcional ester), un experto apreciará que en cualquier etapa
durante la síntesis (por ejemplo en el paso final), el sustituto
relevante puede ser hidrolizado para formar un grupo funcional de
ácido carboxílico (en cuyo caso R^{8} será el hidrógeno). A este
respecto, un experto también puede remitirse a "Comprehensive
Organic Functional Group Transformations" de A. R. Katritzky, O.
Meth-Cohn y C. W. Rees, Pergamon Press, 1995.
Los compuestos de la invención pueden ser
aislados de sus mezclas de reacción con técnicas convencionales.
Los expertos en la técnica han de apreciar que,
en los procesos descritos anteriormente y más adelante, los grupos
funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar ser
protegidos mediante grupos de protección.
La protección y desprotección de grupos
funcionales puede ocurrir antes o después de una reacción en los
esquemas mencionados anteriormente.
Los grupos de protección pueden ser retirados
según técnicas que son conocidas por los expertos en la técnica y
como se describe más adelante. Por ejemplo, los compuestos/productos
intermedios protegidos descritos en este documento pueden ser
convertidos químicamente en compuestos desprotegidos mediante el uso
de técnicas de desprotección estándar.
El tipo de química implicada dictará la
necesidad y el tipo de los grupos de protección, así como la
secuencia para llevar a cabo la síntesis.
El uso de los grupos de protección se describe
completamente en "Protective Groups in Organic Chemisty",
editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective
Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T.W. Greene &
P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de la invención están indicados
como fármacos. Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona un compuesto de la invención para el uso como
fármaco.
Los compuestos de la invención son
particularmente útiles porque pueden inhibir (por ejemplo
selectivamente) la actividad de las prostaglandinas E sintasas (y
en particular la prostaglandina microsomal E
sintasa-1 (mPGES-1)), es decir
ellos impiden la acción de la mPGES-1 o de un
complejo del cual la enzima mPGES-1 forma parte, y/o
puede provocar un efecto modulador de la mPGES-1,
por ejemplo como puede ser demostrado en la prueba que se describe
más adelante. Los compuestos de la invención pueden, por lo tanto,
ser útiles en el tratamiento de aquellas enfermedades en las cuales
se requiere la inhibición de una PGES, y en particular de la
mPGES-1.
Los compuestos de la invención pueden inhibir la
actividad de la leucotrieno C_{4}(LTC_{4}) sintasa, por
ejemplo como puede mostrarse en una prueba, como la que se describe
en Eur. J. Biochem., 209, 725-734 (1992), y pueden
ser por tanto útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales
se requiere la inhibición de LTC_{4} sintasa. Los compuestos de
la invención también pueden inhibir la actividad de la proteína
activadora de la 5-lipoxigenasa-(FLAP), por ejemplo
como puede mostrarse en una prueba, como la que se describe en Mol.
Pharmacol., 41, 873-879 (1992).
Es de esperar, por lo tanto, que los compuestos
de la invención sean útiles en el tratamiento de la inflamación.
Se entenderá por los expertos en la técnica que
el término "inflamación" incluirá cualquier enfermedad
caracterizada por una respuesta protectora localizada o sistémica,
que puede ser provocada por un trauma físico, infección,
enfermedades crónicas, tales como aquellas mencionadas anteriormente
en este documento, y/o reacciones químicas y/o fisiológicas a
estímulos externos (por ejemplo como parte de una respuesta
alérgica). Cualquier respuesta de este tipo, que puede servir para
destruir, reducir o aislar tanto al agente perjudicial como al
tejido dañado, puede manifestarse mediante, por ejemplo, calor,
hinchazón, dolor, enrojecimiento, dilatación de vasos sanguíneos
y/o aumento del flujo de sangre, invasión del área afectada por
leucocitos, pérdida de función y/o cualquier otro síntoma que se
conoce está asociado con afecciones inflamatorias.
Se entenderá también por tanto, que el término
"inflamación" incluirá cualquier enfermedad inflamatoria,
desorden o afección per se, cualquier afección que presente un
componente inflamatorio asociado a ella, y/o cualquier afección
caracterizada por la inflamación como un síntoma, que incluye, entre
otros, inflamación aguda, crónica, ulcerativa, específica, alérgica
y necrótica, y otras formas de inflamación conocidas por los
expertos en la técnica. El término, por tanto, también incluye,
como objetivos de esta invención, dolor inflamatorio, dolor en
general y/o fiebre.
En consecuencia, los compuestos de la invención
pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de inflamación
intestinal, el síndrome del intestino irritable, migraña, dolor de
cabeza, dolor sacrolumbar, fibromialgia, desórdenes miofasciales,
infecciones virales (por ejemplo hepatitis C y, en particular,
gripe, resfriado común, herpes zoster, y SIDA), infecciones
bacterianas, infecciones fungosas, dismenorrea, quemaduras,
procedimientos quirúrgicos o estomatológicos, enfermedades malignas
(por ejemplo cáncer de mama, cáncer de colon, y cáncer de
próstata), aterosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis
juvenil, artritis reumatoide, fiebre (por ejemplo, fiebre
reumática), espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico,
vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis,
iritis, escleritis, uveitis, sanación de heridas, dermatitis,
eczema, psoriasis, accidentes cerebrovasculares, diabetes mellitus,
desórdenes neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer
y la esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes, osteoporosis,
asma, enfermedad obstructiva pulmonar crónica, fibrosis pulmonar,
desórdenes alérgicos, rinitis, úlceras, cardiopatía isquémica,
sarcoidosis y cualquier otra enfermedad con un componente
inflamatorio. Otras enfermedades que pueden mencionarse incluyen el
dolor inflamatorio, síndrome de la hiperprostaglandina E, síndrome
de Bartter clásico, enfermedad de Hodgkin y ductus persistente
(PDA).
Los compuestos de la invención también pueden
tener efectos que no están unidos a mecanismos inflamatorios, tales
como en la reducción de la pérdida ósea en un sujeto. Las
enfermedades que pueden ser mencionadas en este sentido incluyen
osteoporosis, osteoartritis, la enfermedad de Paget y/o enfermedades
periodontales. Los compuestos de la invención también pueden ser
útiles, por lo tanto, en el aumento de la densidad mineral de los
huesos, así como en la reducción de la incidencia y/o curación de
las fracturas, en sujetos.
Los compuestos de la invención están indicados
tanto en el tratamiento terapéutico como profiláctico de las
afecciones mencionadas anteriormente.
El término "pacientes" incluye pacientes
mamíferos (incluído el humano).
El término "cantidad efectiva" se refiere a
una cantidad de un compuesto, que confiere un efecto terapéutico en
el paciente tratado. El efecto puede ser objetivo (es decir
mensurable mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir
el sujeto da una indicación de un efecto o siente un efecto).
Los compuestos de la invención serán normalmente
administrados oralmente, intravenosamente, subcutáneamente,
bucalmente, rectalmente, dérmicamente, nasalmente, traquealmente,
bronquialmente, sublingualmente, por cualquier otra ruta parenteral
o por inhalación, en forma de dosis farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden ser
administrados solos, pero son preferentemente administrados a través
de formulaciones farmacéuticas conocidas, que incluyen pastillas,
cápsulas o elíxires para administración oral, supositorios para
administración rectal, soluciones estériles o suspensiones para
administración parenteral o intramuscular, y otros por el
estilo.
Tales formulaciones pueden estar preparadas
según la práctica farmacéutica estándar y/o aceptada.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona, por tanto una formulación farmacéutica que incluye un
compuesto de la invención, como se define anteriormente en este
documento, mezclado con un adyuvante, diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también pueden
ser combinados con otros agentes terapéuticos que son útiles en el
tratamiento de la inflamación (por ejemplo. NSAIDs y coxibs).
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un producto combinado que comprende:
(A) un compuesto de la invención, como los
definidos anteriormente en este documento; y
(B) otro agente terapéutico que es útil en el
tratamiento de la inflamación,
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual cada uno de los componentees (A) y
(B) es formulado mezclado con un adyuvante, diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable.
Tales productos combinados proporcionan la
administración de un compuesto de la invención junto con el otro
agente terapéutico y pueden, por lo tanto ser presentados ya sea
como formulaciones separadas, en las que al menos una de esas
formulaciones contiene un compuesto de la invención, y al menos una
contiene al otro agente terapéutico, o pueden ser presentados (es
decir, formulados) como una preparación combinada (es decir,
presentados como una sola formulación que incluye un compuesto de la
invención y el otro agente terapéutico).
Por lo tanto, se proporciona además:
1) una formulación farmacéutica que incluye un
compuesto de la invención, como se define anteriormente en este
documento, otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de
la inflamación, y un adyuvante, diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable; y
\newpage
(2) un kit de partes que contiene
componentes:
- (a)
- una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, según se define anteriormente en este documento, mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y
- (b)
- una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable,
dichos componentes (a) y (b) son proporcionados
en una forma apropiada para administración conjunta.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden ser
administrados en dosis variables. Las dosis orales, pulmonares y
tópicas pueden oscilar desde aprox. 0,01 mg/kg de peso corporal por
día (mg/kg/día) a aprox. 100 mg/kg/día, preferentemente desde
aprox. 0,01 a aprox. 10 mg/kg/día, y más preferentemente desde
aprox. 0,1 a aprox. 5,0 mg/kg/día. Para la administración oral por
ejemplo, las composiciones típicamente contienen desde aprox. 0,01
mg. a aprox. 500 mg. y preferentemente entre aprox. 1 mg. y aprox.
100 mg. del ingrediente activo. Intravenosamente, las dosis más
preferidas oscilarán desde aprox. 0,001 hasta aprox. 10 mg/kg/hora
durante infusión de ritmo constante. Ventajosamente, los compuestos
pueden ser administrados en una sola dosis diaria, o el total de la
dosis diaria puede ser administrado en dosis divididas de dos, tres
o cuatro veces al día.
En cualquier caso, el médico, o un experto, será
capaz de determinar la dosis real que será más conveniente para un
paciente individual, que probablemente variará según la ruta de
administración, el tipo y la severidad de la enfermedad que debe
ser tratada, así como la especie, edad, peso, sexo, función renal,
función hepática y respuesta del paciente particular que será
tratado. Las dosis mencionadas anteriormente son ejemplares del
caso medio; pueden, por supuesto, existir, casos individuales donde
se requieran dosis superiores o inferiores, dichos casos se
encuentran dentro del ámbito de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden tener la
ventaja de que son eficaces, y preferentemente selectivos,
inhibidores de las prostaglandina E sintasas (PGES) y en particular
de prostaglandina microsomal E sintasa-1
(mPGES-1). Los compuestos de la invención pueden
reducir la formación del metabolito específico del ácido
araquidónico PGE_{2} sin reducir la formación de otras COX
generadas por los metabolitos del ácido araquidónico y, por lo
tanto no ocasionan los efectos secundarios asociados mencionados
anteriormente en este documento.
Los compuestos de la invención también pueden
tener la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos,
tener una actividad más larga, ser más potentes, producir menos
efectos secundarios, ser más fácilmente absorbidos, y/o tener un
mejor perfil farmacocinético (por ejemplo mayor biodisponibilidad
oral y/o menor eliminación), y/o tener otras propiedades
farmacológicas, físicas, o químicas útiles, que otros compuestos
conocidos en la técnica precedente, ya sea en el uso en el caso de
las indicaciones mencionadas anteriormente o en otros usos.
En el ensayo, la mPGES-1 humana
cataliza la reacción donde el sustrato PGH_{2} se convierte en
PGE_{2}, la mPGES-1 es expresada en E.
coli y la fracción de la membrana es disuelta en 20 mM de buffer
NaPi pH 8,0 y almacenada a 80ºC. En el ensayo, la
mPGES-1 humana se disuelve en 0,1 M de buffer KPi pH
7.35 con 2.5 mm de glutatión. La solución de detención consiste en
H_{2}O/MeCN (7/3), que contiene FeCl_{2} (25 mM) y HCl (0,15
M). El ensayo es realizado a temperatura ambiente en placas de 96
pocillos. El análisis de la cantidad de PGE_{2} es realizado con
HPLC de fase revertida (Waters 2795 equipado con una columna C18 de
3,9 x 150 mm). La fase móvil consiste en H_{2}O/MeCN (7/3), que
contiene TFA (0,056%), y la absorbancia es medida a 195 nm con un
detector UV Waters 248.7.
Lo siguiente es añadido por orden cronológico a
cada pocillo:
1. 100 \muL de PGES-1 humana
en un buffer KPi con glutatión. Concentración de proteína total:
0,02 mg/mL.
2. 1 \muL de inhibidor en DMSO. Incubación de
la placa a temperatura ambiente durante 25 minutos.
3. 4 \muL de una solución con 0,25 mm de
PGH_{2}. Incubación de la placa a temperatura ambiente durante 60
segundos.
4. 100 \muL de solución de detención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizan 180 \muL por muestra con HPLC.
\newpage
La invención se ilustra mediante los ejemplos
siguientes, en los cuales se pueden emplear las siguientes
abreviaturas:
- BINAP
- 2,2'-bis(difenilfosfmo)-1,1'-binaftil
- dba
- dibenzilidenoacetona
- DIBAL
- hidruro de diisobutilaluminio
- DMAP
- 4,4-dimetilaminopiridina
- DMF
- dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfoxido
- EtOAc
- acetato de etilo
- HPLC
- Cromatografía Líquida a alta presión
- MeCN
- acetoi-dtrilo
- MS
- espectro de masa
- NBS
- N-bromosuccinimida
- NMR
- resonancia magnética nuclear
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- xantphos
- 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)-xanteno
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales iniciales y los reactivos
químicos especificados en las síntesis descritas más adelante están
comercialmente disponibles por ejemplo, en
Sigma-Aldrich Fine Chemicals.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
5-bromoindol-2-éster etilo de ácido
carboxílico (2 g, 7,5 mmol), ácido
4-isopropoxifenilobórico (2,72 g, 15 mmol),
K_{3}PO_{4} (5,52 g, 26 mmol), Pd(OAc)_{2} (85
mg., 0,38 mmol), tri-o-tolilfosfina
(228 mg., 0,75 mmol), EtOH (20 ml) y tolueno (10 mL) con argón
durante 20 minutos a temperatura ambiente, y luego se calentó a
100ºC durante 24 h. Se dejó enfriar la mezcla, se vertió en
NaHCO_{3} (aq., sat.) y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los
extractos combinados con agua y solución salina y luego se secaron
con Na_{2}SO_{4}. La concentración y la purificación mediante
cromatografía produjeron el compuesto subtitulado (1,81 g,
98%).
Se añadió una solución de NBS (0,90 g, 5.1 mmol)
en acetona (10 mL) gota a gota a una solución agitada de
5-(4-isopropoxifenilo)indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (1,5 g, 4,62 mmol; ver el paso (a)) en
acetona (35 mL) a temperatura ambiente. Después de 2,5 horas, se
añadió NBS (164 mg., 0,92 mnol) adicional y se elevó la temperatura
a 45ºC y la mezcla fue agitada a esa temperatura durante 1,5 horas.
Se dejó enfriar la mezcla, se vertió en Na_{2}S_{2}O_{3} (aq.
10%), y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos combinados
con Na_{2}S_{2}O_{3} (aq. 10%), NaHCO_{3} (aq. sat),
solución salina y se secaron con Na_{2}SO_{4}. Se evaporaron
los solventes a presión reducida y el residuo cristalizado con
etanol para producir el compuesto subtitulado (1,63 g, 88%).
Se agitó enérgicamente una mezcla de
3-bromo-5-(4-isopropoxifenilo)indol-2
éster etilo de ácido carboxílico, éster etilo (700 mg., 1,74 mmol;
ver el paso (b)), Cu (OAc)_{2} (632 mg., 3,48 mmol),
Et_{3}N (489 \muL, 3,48 mmol), piridina (284 \muL, 3,48
mmol), 4-ácido isopropoxifenilobórico (626 mg., 3,48 mmol) y tamices
moleculares 3\ring{A} en dicloroetano a temperatura ambiente
durante 30 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite®, se lavó
la capa colectada en el filtro con EtOAc y se concentraron los
solventes. El residuo fue purificado mediante cromatografía para
producir el compuesto subtitulado (831 mg., el 89%).
Se añadió
3-Bromo-1,5-bis
(4-isopropoxifenilo)indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (230 mg., 0,43 mmol) en dioxano (3 mL),
seguido de N,N'-dimetiletilendiamina (14 \muL, 12
mg., 0,13 mmol), al tiempo que se agitaban, hasta obtener acetamida
(76 mg., 1,29 mmol), CuI (8 mng, 0,04 mmol) y K_{3}PO_{4} (191
mg., 0,90 mmol) en un tubo presurizado en argón a temperatura
ambiente. Se sustituyó la entrada septo por una tapa de rosca de
teflón y se calentó la mezcla a 100ºC durante 16 horas. Se enfrió
posteriormente la mezcla y luego se filtró a través de Celite® y se
lavó la capa colectada en el filtro con EtOAc. Se concentraron los
filtrados combinados y se purificaron mediante cromatografía para
producir el compuesto titulado (149 mg., 67%).
Se calentó una mezcla de
3-acetamido-1,5-bis(4-isopropoxifenilo)indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (129 mg., 0,250 mmol; véaso el paso
(d)), NaOH acuoso (1 M, 2 mL) y MeCN (2 mL) con irradiación
microondas a 120ºC durante 1,5 h, se dejó enfriar, luego fue
acidificada con HCl (aq., 1 M) a un pH 2 y extraída con EtOAc. Se
alvaron los extractos combinados con agua, solución salina y se
secaron con Na_{2}SO_{4}. La concentración, purificación
mediante cromatografía, y recristalización a partir de acetato de
etilo y hexanos produjo el compuesto titulado.
200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm) \delta
13,1-12,7 (1H, br s), 9,78 (1H, s),
7,85-7.80 (1H, m), 7,58-7,48 (3H,
m), 7,29-7,20 (2H, m), 7,08-6,96
(5H, m), 4,68 (1H, septet, J=6,0 Hz), 4,64 (1H, septet, J=6,0 Hz),
2,15 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,28 (6H, d, J=6,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto titulado se preparó según el
Ejemplo 1 utilizando 4-(dimetilamino) ácido butírico amida del
Ejemplo 1 (d) en lugar de acetamida. 200 MHz.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}/CF_{3}COOD, ppm) \delta 9,9 (1H,
s), 9,6-9,4 (1H, br s), 7,81 (1H, s),
7,59-7,49 (3H, m), 7,29-7,20 (2H,
m), 7,10-6,96 (5H, m), 4,68 (1H, septet, J=6,0 Hz),
4,65 (1H, septet, J=6,0 Hz), 3,23-3,07 (2H, m), 2,82
(3H, s), 2,80 (3H, s), 2,62-2,52 (2H, m), 1,33 (6H,
d, J=6,0 Hz), 1,28 (6H, d, J=6,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó en argón una mezcla de
3-bromo-1,5-bis(4-isopropoxifenilo)indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (200 mg., 0,37 mmol; ver Ejemplo 1 (c)),
metanosulfonamida (71 mg., 0,74 mmol), Pd_{2} (dba)_{3}
(17 mg., 0,019 mmol), xantfos (33 mg., 0,057 mmol),
Cs_{2}CO_{3} (181 mg., 0,56 mmol) y dioxano (3 mL) a 110ºC
durante 20 h, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió
agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavaron los extractos
combinados con solución salina, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y
se concentraron. La purificación mediante cromatografía produjo el
compuesto subtitulado (120 mg., 59%).
El compuesto titulado se preparó mediante la
hidrólisis de
1,5-bis(4-isopropoxifenilo)-3-(metilsulfonamido)indol-2
éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (a) anteriormente
descrito) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (e).
200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm) \delta
13,5-13,0 (1H, br s), 9,21 (1H, s), 7,97 (1H, d,
J=1,2 Hz), 7,61-7,47 (3H, m),
7,36-7,26 (2H, m), 7,11-6,96 (5H,
m), 4,69 (1H, septet, J=6,0 Hz), 4,65 (1J, septet, J=6,0 Hz), 3,02
(3J, s), 1,33 (6J, d, J=6,0 Hz), 1,29 (6J, d, J=6,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó en argón una mezcla de
3-bromo-1,5-bis(4-isopropoxifenilo)indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (210 mg., 0,39 mmol; ver Ejemplo 1 (c)),
3-fenil-1-propilamina
(67 \muL, 63 mg., 0,47 mmol), Pd_{2}(dba)_{3}
(12,5 mg., 0,014 mmol), BINAP (37 mg., 0,052 mmol) y
Cs_{2}CO_{3} (178 mg., 0,54 mmol) en tolueno (2 mL) a 120ºC
durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla fue extraída con EtOAc. Se
lavaron los extractos combinados con solución salina, se secaron
con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. La purificación mediante
cromatografía produjo el compuesto titulado.
Se añadió 4-(Trifluormetoxi) cloruro de benzoilo
(61 \muL, 87 mg., 0,385 mmol) a una solución de
1,5-bis(4-isopropoxifenilo)-3-(3-fenilpropilamino)indol-2
éster etilo de ácido carboxílico (200 mg., 0.34 mmol; ver el paso
(a)) en tolueno (3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción fue calentada en argón a 80ºC durante 50 minutos y luego se
dejó enfriar. Se añadió NaHCO_{3} (aq. sat., 30 mL) y se agitó la
mezcla durante 40 minutos, después de lo cual fue extraída con
EtOAc. Los extractos combinados fueron lavados con solución salina,
secados sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrados. La purificación
mediante cromatografía produjo el compuesto subtitulado.
El compuesto titulado se preparó mediante la
hidrólisis de
1,5-bis(4-isopropoxipbenil)-3-(N-(3-fenilpropil)-4-(trifluormetoxi)benzamido)-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (ver el paso (b)) según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1(e).
200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm) \delta
7,77-7,31 (6H, m), 7,26-6,85 (14H,
m), 4,73-4,53 (2H, m), 4,14-3,69
(2H, m), 2,71-2,54 (2H, m),
1,99-1,77 (2H, m), 1,36-1,20 (12H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto titulado se preparó según los
procedimientos descritos en el Ejemplo 4 usando
pirid-3-ilmetanamina y cloruro de
acetilo en lugar de
3-fenil-1-propilamina
y 4-(trifluormetoxi) cloruro de benzoilo.
200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm) \delta
8,53-8,36 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=7,6 Hz),
7,42-7,20 (6H, m), 7,10-6,88 (6H..,
m), 5,36 (1H, d, J=14,1 Hz), 4,65 (1H, septet, J=6,1 Hz), 4,62 (1H,
septet, J=6,0 Hz), 4,50 (1H, d, J=14,1 Hz), 1,85 (3H, s), 1,31 (6H,
d, J=6,1 Hz) 1,26 (6H, d, J=6,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la reacción en ausencia de luz. Se
añadió NaI (2.04 g, 13.6 mmol) en porciones, agitándose hasta
obtener N-clorosuccinimida (1,83 g, 13,6 mmol) en
acetona (125 mL), seguido de 5-(4-(trifluormetil)fenil)
indol-2 éster etilo de ácido carboxílico (3,8 g,
11,4 mmol); el cual se preparó según el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1 (a) usando ácido bórico
4-trifluormetilfenilo en lugar de ácido bórico
4-isopropoxifenilo, en acetona (60 mL) a
temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla fue vertida en
Na_{2}S_{2}O_{3} (aq. 10%) y extraída con EtOAc. Los
extractos combinados fueron lavados con NaHCO_{3} (sat. aq.),
solución salina, y secados sobre Na_{2}SO_{4}. Los solventes
fueron retirados a presión reducida y el residuo fue triturado con
éter de petróleo para producir el compuesto titulado (4,9 g 94%) que
se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
El compuesto titulado se preparó según los
procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de 1 (c) a 1 (e), usando
4-clorobenzamida en lugar de acetamida.
200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm) \delta
11,2-10,8 (1H, br s), 8,27 (1H, s),
8,13-8,03 (2H, m), 7,93-7,73 (4H,
m), 7,68-7,58 (3H, m), 7,31-7,21
(2H, m), 7,11 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,09-6,99 (2H, m),
4,66 (1H, septet, J=6,1 Hz), 1,32 (6H, d, J=6,0 Hz).
\global\parskip0.930000\baselineskip
El compuesto subtitulado se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (a) usando
5-bromoindol-2-éster etilo de ácido
carboxílico y ácido 4-trifluormetilfenilbórico en
lugar de ácido 4-isopropoxifenilbórico.
El compuesto subtitulado se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (b) y 1 (c) a partir de
5-(4-(trifluormetil)fenil)indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (ver el paso (a)), NBS y ácido
4-isopropoxifenilobórico.
Se añadió morfolina (34,5 \muL, 0,4 mmol),
seguido de tolueno anhidro (10 mL) en argón a una mezcla de
Pd_{2}(dba)_{3} (6 mg., 0,0066 mmol), BINAP (6,12
mg., 0,0099 mmol), Cs_{2}CO_{3} (150 mg., 0,46 mmol) y
3-bromo-1-(4-isopropoxifenil-5-(4-(trifluormetil)
fenilo)indol-2-éster etilo de ácido
carboxílico (180 mg., 0,33 mmol; ver el paso (b)).
La mezcla fue agitada a 100ºC durante 24 h,
después de lo cual, se añadió una porción adicional de BINAP (2,1
mg., 0,0033 mmol). El calentamiento se continuó durante 24 h,
después de lo cual, se añadieron porciones adicionales de
Pd_{2}(dba)_{3} (3,02 mg., 0,0033 mmol), BINAP
(3,06 mg., 0,005 mmol). La mezcla fue calentada durante 12 h
adicionales, se dejó enfriar, fue diluida con Et_{2}O, y filtrada
a través de Celite®. El filtrado fue concentrado y el residuo
purificado mediante cromatografía para producir el compuesto
subtitulado (116 mg., 64%).
El compuesto titulado se preparó mediante la
hidrólisis de
1-(4-isopropoxifenil)-3-(4-morfolino)-5-(4-(trifluor-
metil) fenilo)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (c)) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (e).
metil) fenilo)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (c)) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (e).
200 MHz 1H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm) \delta 8,27 (1H, d, J=1,4 Hz),
8,02-7,94 (2H, m), 7,85-7,76 (2H,
m), 7,67 (1H, dd, J=1,4, 8,8 Hz), 7,31-7,22 (2H, m),
7,16 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,07-6,99 (2H, m), 4,68 (1H,
septet, J=6,0 Hz), 3,91-3,76 (4H, m),
3,50-3,38 (4H, m), 1,32 (6H, d, J=6,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Cu(NO_{3})_{2} al
anhídrido acético (10 mL) a 5ºC (mientras se agitaba la mezcla).
Después de 10 minutos, se añadió una solución de
5-bromo, -1H-indol-2
éster etilo de ácido carboxílico (2,0 g, 7,46 mmol) en anhídrido
acético (25 mL) en porciones. Se agitó la mezcla durante 2 h a 5ºC,
el producto sólido fue retirado mediante filtración y lavado con el
anhídrido acético. El filtrado fue vertido en agua helada (150 mL) y
se agitó durante 5 h. El precipitado fue filtrado, lavado con agua
y secado para producir el compuesto subtitulado (2,2 g, 94%).
El compuesto subtitulado se preparó a partir de
5-bromo-3-nitro-1H-indol-2
éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (a) descrito
anteriormente) según el procedimiento descrito en el Ejemplo I
(c).
El compuesto subtitulado se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (a) usando
5-bromo-1-(4-isopropoxifenilo)
-3-nitro-1H-indol-2
éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (b) descrito
anteriormente) y ácido
4-tert-butilfenilbórico en lugar de
ácido 4-isopropoxifenilobórico.
Se añadió Pd-C (550 mg. del 10%)
a la solución de
5-(4-tert-butilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)-3-nitro-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico.
(1,1 g, 2,20 mmol; ver el paso (c) descrito
anteriormente) en EtOAc (50 mL) y la mezcla fue agitada durante 10
h en hidrógeno (1 atm). Después de la filtración a través de
Celite®, el filtrado fue concentrado y el residuo purificado
mediante cromatografía para producir el compuesto subtitulado (760
mg., 73%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de
3-amino-5-(4-tert-butilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (300 mg., 0,64 mmol; ver el paso (d)
descrito anteriormente) en DMF (3 mL) a una suspensión agitada de
NaH (23 mg., 0,70 mmol) en DMF (1 mL) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC
durante 30 minutos, se añadió una solución de yoduro de metilo (60
\muL, 0,96 mmol) en DMF (1mL) en porciones. Se dejó que la
reacción fuera agitada a temperatura ambiente durante 14 h, luego
se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados fueron lavados con agua, solución salina y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). El retiro del solvente y la purificación
mediante cromatografía produjo el compuesto subtitulado (200 mg.,
64%).
Se agitó una mezcla de
5-(4-tert-butilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)-3-metilamino-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (200 mg., 0,41 mmol; ver el paso (d)
descrito anteriormente), cloruro de acetilo (59 \muL. 0,82 mmol),
trietilamina (115 \muL, 0,82 mmol) y MeCN seco (5 mL) a
temperatura ambiente en argón durante 1,5 h. La mezcla fue vertida
en HCl (1N) y extraída con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con agua, solución salina y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). EL retiro del solvente y la purificación por
cromatografía produjeron el compuesto subtitulado (87 mg.,
40%).
El compuesto titulado se preparó por hidrólisis
de
3-(acetilmetilamino)-5-(4-tert-butilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (ver el paso (f) descrito ariba) según
el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (e).
200 MHz 1H-NMR
(acetona-d_{6}, ppm) \delta
7,91-7,89 (1H, m) 7,72-7,64 (3H, m)
7,55-7,48 (2H, m) 7,41-7,32 (2H, m)
7,22 (1H, dd, J=8.8, 0,7 Hz) 7,13-7,05 (2H, m) 4,73
(1H, septet, J=6,0 Hz) 3,33 (3H, s) 1,89 (3H, s) 1,38 (6H, d, J=6,0
Hz) 1.36 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Pd_{2}(dba)_{3} (275
mg., 0,30 mmol) y triciclohexilfosfina (504 mg., 1,80 mmol) en
dioxan (30 mL) en argón a una mezcla agitada
5-bromo-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (6,0 g, 22,4 mmol), KOAc (3,3 g, 33,6
mmol), bis (pinacolato) diboro (6,3 g, 24,6 mmol) y dioxan (20 mL) a
80ºC. Se agitó la mezcla resultante a 80ºC durante 3 h, enfriada a
temperatura ambiente y filtrada a través de un cartucho de Celite®.
La capa colectada en el filtro fue lavada con EtOAc y los filtrados
combinados fueron concentrados y purificados mediante cromatografía
para producir el compuesto subtitulado (6,8 g, 97%).
Se calentó a 80ºC durante 24 h. una mezcla
agitada de 5-(4,4,5,5-tetrametil [1,3,2]
dioxaborolan-2-il)-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (3,00 g, 9,52 mmol; ver el paso (a)
descrito anteriormente),
2-bromo-5-(trifluormetil)piridina
(3,23 g, 14,28 mmol), carbonato de sodio (2M,14,30 mL, 28,56 mmol),
Pd (PPh_{3})_{4} (540 mg., 0,50 mmol), EtOH (10 mL) y
tolueno (40 mL). La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente,
vertida en agua y extraida con EtOAc. Los extractos combinados
fueron lavados con agua, solución salina y
secados(Na_{2}SO_{4}). El retiro del solvente y la
purificación mediante cromatografía produjeron el compuesto
subtitulado (3,0 g, 94%).
El compuesto subtitulado se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 6 (a) usando
5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (ver el paso (b) descrito
anteriormente).
Se preparó el compuesto subtitulado según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (c) usando
3-yodo-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (ver el paso (c) descrito anteriormente)
y ácido 4-ciclopentoxifenilbórico en lugar de ácido
4-isopropoxifenilbórico.
\newpage
El compuesto subtitulado se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (d) usando
1-(4-ciclopentoxifenil)-3-yodo-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (ver el paso (d) descrito anteriormente)
y 4-dimetilaminobutiramida en lugar de
acetamida.
El compuesto titulado se preparó mediante la
hidrólisis de
1-(4-ciclopentoxifenil)-3-(4-dimetilaminobutirilamino)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (ver el paso (e)) según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 (e).
200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm) \delta
11,5-10,5 (1H, br s) 9,03-8,97 (1H,
m) 8,91-8,86 (1H, m) 8,28-8,19 (1H,
m) 8,08 (1H, d, Hz J=8,2) 8,01-7,93 (1H, m)
7,23-7,12 (2H, m) 7,04 (1H, d, J=9,0 Hz)
7,01-6,92 (2H, m) 4,90-4,78 (1H, m)
3,02-2,90 (2H, m) 2,91 (6H, s)
2,58-2,50 (2H, m, superpuesto con DMSO)
2,09-1,53 (10H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto subtitulado se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (d) usando
1-(4-ciclopentoxifenil)-3-yodo-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (ver el Ejemplo 9 (d)) y
pirrolidin-2-uno en lugar de
acetamida.
El compuesto titulado se preparó mediante la
hidrólisis de
1-(4-ciclopentoxifenil)-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (ver el paso (a) descrito anteriormente)
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (e).
200 MHz 1H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13,13 (1H, s)
9,05-9,01 (1H, m) 8,42-8,39 (1H, m)
8,33-8,22 (2H, m) 8,16 (1H, dd, J=8,9, 1,6 Hz)
7,36-7,27 (2H, m) 7,19 (1H, d, J=8,9 Hz)
7,10-7,01 (2H, m) 4,95-4,85 (1H, m)
3,95-3,83 (2H, m) 2,50-2,43 (2H, m,
superpuesto con DMSO) 2,33-2,14 (2H, m)
2,07-1,87 (2H, m) 1,87-1,55 (6H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto subtitulado se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (c) usando
3-Yodo-5-(5-trifluormetilpiridin-2-il)-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (ver el Ejemplo 9 (c)) y ácido
4-isopropoxifenilbórico.
El compuesto subtitulado se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (d) usando
3-yodo-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpiridin-2-il)-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (ver el paso (a) descrito anteriormente)
y acetamida.
El compuesto titulado se preparó mediante la
hidrólisis de
3-acetilamino-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpiridin-2-il)-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (ver el paso (b) descrito anteriormente)
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (e).
200 MHz 1H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm) \delta
13,1-13,0 (1H, br s) 9,86 (1H, s)
9,05-9,00 (1H, m) 8,51 (1H, d, J=1,4 Hz)
8,30-8,23 (1H, m) 8.17 (1H, d, J=8,6 Hz) 8,10 (1H,
dd, J=8,8, 1,4 Hz) 7,33-7,23 (2H, m) 7,13 (1H, d,
J=8,8 Hz) 7,09-7,02 (2H, m) 4,69 (1H, septet, J=6,0
Hz) 2,17 (3H, s) 1,33 (6H, d, J=6,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de
3-acetilamino-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (196 mg., 0,37 mmol; ver el Ejemplo 11
(b)) en DMF (4 mL) a una suspensión agitada de NaH (13 mg., 0,41
mmol) en DMF (2 mL) a 0ºC. Después de agitarse a 0ºC durante 30
minutos, se añadió una solución de yoduro de metilo (49 \muL,
0,78 mmol) en DMF (2 mL) en porciones. Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 14 h, luego fue vertida en agua y
extraída con EtOAc. Los extractos combinados fueron lavados con
agua, solución salina y secados sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentró
la fase orgánica y se purificó el producto purificado para producir
el compuesto subtitulado (169 mg., 84%).
Se preparó el compuesto titulado mediante la
hidrólisis de
3-(acetilmetilamino)-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpiridin-2-il)-1H-indol-2-éster
etilo de ácido carboxílico (ver el paso (a) descrito anteriormente)
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (e).
200 MHz 1H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13,6.12,9 (1H, br s)
9,06-9,00 (1H, m) 8,48-8,44 (1H, m)
8,35 (1H, d, J=8,6 Hz) 8,29-8,21 (1H, m) 8,20 (1H,
dd, J=8,8, 1,4 Hz) 7,40-7,31 (2H, m) 7,22 (1H, d,
J=8,8 Hz) 7,11-7,02 (2H, m) 4,71 (1H, septet, Hz
J=6,0) 3,24 (3er, s) 1,82 (3H, s) 1,34 (6H, d, J=6,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
1-(4-isopropoxifenil)-3-nicotinamida-5
(5-trifluormetilpiridin-2-il)-1H-indol-2-ácido
carboxílico según los procedimientos descritos en este
documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se probaron los compuestos titulados de los
ejemplos en la prueba biológica descrita anteriormente y se observó
que exhibían 50% de inhibición de la mPGES-1 a una
concentración de 10 \muM o menor. Por ejemplo, para los
compuestos siguientes de los ejemplos, la inhibición del 50% se
observó a:
Ejemplo 1: 3100 nM
Ejemplo 3: 1700 nM
Ejemplo 7: 730 nM
Ejemplo 12: 5300 nM
Ejemplo 13: 190 nM.
Claims (34)
1. Un compuesto de fórmula I,
en
donde
X representa un enlace simple, -C(O)- ó
-S(O)_{2}-;
R^{1} representa un grupo arilo o un grupo
heteroarilo, ambos grupos siendo opcionalmente sustituidos por uno
o más sustitutos seleccionados de A;
uno de los grupos R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo (ambos
grupos siendo opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos
seleccionados de A) y:
- a)
- los otros grupos son seleccionados independientemente de hidrógeno, G^{1}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo (cuyos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de A), C_{1-8} alquilo y un grupo heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{1} y/o Z^{1}); y/o
- b)
- otros dos grupos cualesquiera que sean adyacentes el uno al otro son opcionalmente unidos para formar; junto con dos átomos del anillo esencial de benceno en el compuesto de fórmula I, un anillo de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo siendo a su vez opcionalmente sustituido por uno o más sustitutos seleccionados de halo, -R^{8}, -OR^{8} y =O;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6}, R^{7} y R^{8} representan,
independientemente, en cada ocasión que se usan anteriormente:
- I)
- hidrógeno;
- II)
- un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de B;
- III)
- C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionado de G^{1} y/o Z^{1}; ó
- \quad
- R^{6} y R^{7} pueden enlazarse uno al otro para formar junto con el átomo N y el grupo X al cual R^{6} y R^{7} están respectivamente enlazados, un anillo de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo siendo opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de G^{1} y/o Z^{1};
\vskip1.000000\baselineskip
A representa, en cada ocasión que se menciona
anteriormente:
- I)
- un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos grupos siendo opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de B;
- II)
- C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{1} y/o Z^{1};
- III)
- un grupo G^{1}; ó
- IV)
- dos sustitutos de A pueden estar enlazados uno al otro para formar, junto con al menos dos (por ejemplo adyacentes) átomos del grupo arilo o del heteroarilo al cual están enlazados los dos sustitutos de A, un anillo adicional de 3 a 5 miembros, dicho anillo opcionalmente contieniendo de 1 a 3 hetereoátomos y/o de 1 a 2 enlaces dobles, y siendo opcionalmente sustituido por halo o C_{1-8} alquilo, cuyo último grupo es opcionalmente sustituido por halo;
\vskip1.000000\baselineskip
G^{1} representa, en cada ocasión que se
menciona anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO_{2}, -ONO_{2}
ó -A^{1}-R^{9};
- \quad
- en donde A^{1} representa un enlace simple o un grupo separador seleccionado de -C(O)A^{2}-, -S(O)_{n}A^{3}-, -N(R^{10})A^{4}- ó -OA^{5}-, en los que:
- \quad
- A^{2} y A^{3} representan, independientemente, un enlace simple, -O-, -N(R^{10})- ó -C(O)-;
- \quad
- A^{4} y A^{5} representan, independientemente, un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R^{10})-, C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n}N(R^{10})-;
Z^{1} representa, en cada ocasión que se
menciona anteriormente, =O, =S, =NOR^{9},
=NS(O)_{n}N(R^{10})(R^{9}), =NCN ó
=C(H)NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
B representa, en cada ocasión que se menciona
anteriormente:
- I)
- un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{2}, metilenodioxi, difluormetilenodioxi y/o dimetilmetilenodioxi;
- II)
- C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{2} y/o Z^{2};
- III)
- un grupo G^{2}; ó
- IV)
- metilenodioxi, difluormetilenodioxi o dimetilmetilenodioxi;
\vskip1.000000\baselineskip
G^{2} representa, en cada ocasión que se
menciona anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO, -ONO_{2} ó
-A^{6}-R^{11};
- \quad
- en los cuales A^{6} representa un enlace simple o un grupo separador seleccionado de -C(O)A^{7}-, -S(O)_{n}A^{8}, -N(R^{12})A^{9-} ó -OA^{10}-, en los cuales:
- \quad
- A^{7} y A^{8} representan, independientemente, un enlace simple, -O-, -N(R^{12})- ó -C(O)-;
- \quad
- A^{9} y A^{10} representan, independientemente, un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R^{12})-, -C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n}N(R^{12})-;
\vskip1.000000\baselineskip
Z^{2} representa, en cada ocasión que se usa
anteriormente, =O, =S, =NOR^{11},
=NS(O)_{n}N(R^{12})(R^{11}), =NCN ó
=C(H)NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son
seleccionados, independientemente, de:
- i)
- hidrógeno;
- ii)
- un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{3}, metilenodioxi, difluormetilenodioxi y/o dimetilmetilenodioxi;
- iii)
- C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por G^{3} y/o Z^{3}; o
- \quad
- cualquier par de R^{9} y R^{10}, o R^{11} y R^{12}, puede, por ejemplo cuando esté presente en el mismo o en átomos adyacentes, estar enlazados uno junto al otro para formar con esos, u otros átomos relevantes, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contienen de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de G^{3} y/o Z^{3};
\vskip1.000000\baselineskip
G^{3} representa, en cada ocasión que se
menciona anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO_{2}, -ONO_{2}
ó -A^{11}-R^{13},
- \quad
- en el cual A^{11} representa un enlace simple o un grupo espaciador seleccionado de -C(O)A^{12}-, -S(O)_{n}A^{13}-, -N(R^{14})A^{14}- ó -OA^{15}-, en los cuales:
- \quad
- A^{12} y A^{13} representan, independientemente, un enlace simple, -O-, -N(R^{14})- ó -C(O)-; A^{14} y A^{15} representan, independientemente, un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R^{14})-, -C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n}N(R^{14})-;
\newpage
Z^{3} representa, en cada ocasión que se
menciona anteriormente, =O, =S, =NOR^{13},
=NS(O)_{n}N(R^{14})(R^{13}), =NCN ó
=C(H)NO_{2};
n representa, en cada ocasión que se menciona
anteriormente, 1 ó 2;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{13} y R^{14} son seleccionados,
independientemente, de:
- i)
- hidrógeno;
- ii)
- C_{1-6} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C_{1-4} alquilo, -N(R^{15})(R^{16}), -O(R^{15}) y =O; y
- iii)
- un grupo arilo o heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C_{1-4} alquilo, -N(R^{15})(R^{16}) y -O(R^{15}); o cualquier par R^{13} y R^{14} pueden, por ejemplo cuando están presentes en el mismo átomo o en átomos adyacentes, estar enlazados uno al otro para formar con esos, u otros átomos relevantes, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contienen de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C_{1-4} alquilo, -NC(R^{15})(R^{16}), -O(R^{15}) y =O;
R^{15} y R^{16} son seleccionados,
independientemente, de hidrógeno y C_{1-4}
alquilo, cuyo último grupo es opcionalmente sustituido por uno o
varios grupos halo;
o una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto como se reivindica en la
Reivindicación 1, en el cual:
A^{2} y A^{3} representan,
independientemente, un enlace simple, -O- ó
-N(R^{10})-;
Z^{1} representa, en cada ocasión que se
menciona anteriormente, =O, =NOR^{9},
=NS(O)_{n}N(R^{10})(R^{9}), =NCN ó
=C(H)NO_{2};
A^{7} y A^{8} representan,
independientemente, un enlace simple, -O- ó -N(R^{12})-;
Z^{2} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente,
=O, =NOR^{11},
=NS(O)_{n}N(R^{12})(R^{11}), =NCN ó
=C(H)NO_{2};
A^{12} y A^{13} representan,
independientemente, un enlace simple, -O- ó -N(R^{14})-;
y/o Z^{3} representa, en cada ocasión que se menciona
anteriormente, =O, =NOR^{13},
=NS(O)_{n}N(R^{14})(R^{13}), =NCN ó
=C(H)NO_{2}.
3. Un compuesto como se reivindica en la
Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en el cual n representa
2.
4. Un compuesto como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el cual 5 X representa un
enlace simple o -C(O)-.
5. Un compuesto como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en donde A representa
G^{1}.
6. Un compuesto como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el cual G^{1} representa
halo o -A^{1}-R^{9}.
7. Un compuesto como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el cual A^{1} representa
un enlace simple, -OA^{3}- o -N (R^{10}) A^{1}-.
8. Un compuesto como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el cual A^{4} y A^{3}
independientemente representan un enlace simple.
9. Un compuesto como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el cual B representa
G^{2}.
10. Un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual G^{2}
representa halo o -OR^{11}.
11. Un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{9}
representa C_{1-6} alquilo, dicho grupo es
opcionalmente sustituido por uno o varios grupos halo o un grupo
fenilo, o un grupo piridilo.
12. Un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{10}
representa C_{1-2} alquilo.
13. Un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{11}
representa C_{1-2} alquilo opcionalmente
sustituido por uno o varios grupos halo.
14. Un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{1}
representa un grupo fenilo o piridilo opcionalmente
sustituidos.
15. Un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{3} y
R^{4} independientemente representan G^{1}, hidrógeno o grupo
fenilo o piridilo opcionalmente sustituidos.
16. Un compuesto como se reivindica en la
Reivindicación 15, en el cual R^{3} y R^{4} independientemente
representan hidrógeno o grupo fenilo o piridilo opcionalmente
sustituidos.
17. Un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual al menos
uno de R^{3} y R^{4} representa un fenilo o piridilo
opcionalmente sustituidos, y hasta uno de los otros representa
G^{1} o hidrógeno.
18. Un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las Reivindicaciones de la 15 a la 17, en el cual,
cuando R^{3} o R^{4} representan un grupo fenilo o piridilo
opcionalmente sustituidos, entonces los otros sustitutos en el
anillo de benceno esencial del indol de fórmula 1, como se define en
la Reivindicación 1, (es decir, R^{2}, R^{5} y R^{3} ó
R^{4} (según sea apropiado)) representan hidrógeno o G^{1}.
19. Un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{6}
representa H o un grupo C_{1-4} alquilo
opcionalmente sustituido.
20. Un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{7}
representa un grupo C_{1-4} alquilo opcionalmente
sustituido o un grupo fenilo o piridilo opcionalmente
sustituidos.
21. Un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 18, en el cual
R^{6} y R^{7} están enlazados para formar, junto con el átomo
de nitrógeno y el grupo X al cual ellos están respectivamente
unidos, un anillo de 5 a 6 miembros, que opcionalmente contiene de 1
a 2 heteroátomos.
22. Un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las Reivindicaciones de la 14 a la 20, en el cual los
sustitutos opcionales son seleccionados de ciano, halo)
C_{1-6} alquilo, dicho grupo alquilo puede ser
lineal o ramificado, cíclico, parcialmente cíclico, no saturado y/o
opcionalmente sustituido con uno o varios grupos halo, y
-OR^{17}, en el cual R^{17} representa, H o
C_{1-6} alquilo (dicho grupo alquilo es
opcionalmente sustituido por uno o varios grupos halo).
23. Un compuesto como se reivindica en la
Reivindicación 22, en el cual los sustitutos opcionales son
seleccionados de halo, C_{1-6} alquilo, dicho
grupo alquilo puede ser lineal o ramificado, cíclico, parcialmente
cíclico, no saturado y/o opcionalmente sustituido con uno o varios
grupos halo, y -OR^{17}, en el cual R^{17} representa, H o
C_{1-6} alquilo (dicho grupo alquilo es
opcionalmente sustituido por uno o varios grupos halo).
24. Un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{8}
representa hidrógeno.
25. Un compuesto como se define en cualquiera de
las Reivindicaciones de la 1 a la 24, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, para ser usado como fármaco.
26. Una formulación farmacéutica que incluye un
compuesto como se define en cualquiera de las Reivindicaciones de
la 1 a la 24, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente
aceptable.
27. El uso de un compuesto como se define en
cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 24, o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la cual se
desea y/o requiere la inhibición de la actividad de la
prostaglandina microsomal E sintasa-1, los
leucotrienos C_{4} sintasa y/o la proteína activadora de la
5-lipoxigenasa.
28. Un uso como se reivindica en la
Reivindicación 27, en el cual se desea y/o requiere la inhibición de
la actividad de la prostaglandina microsomal E
sintasa-1.
29. Un uso como se reivindica en la
Reivindicación 27 o la Reivindicación 28, en el cual la enfermedad
es la inflamación.
30. Un uso como se reivindica en la
Reivindicación 29 en el cual la enfermedad es la enfermedad de
inflamación intestinal, el síndrome del intestino irritable,
migraña, dolor de cabeza, dolor sacrolumbar, fibromialgia,
desórdenes miofasciales, una infección viral, una infección
bacteriana, una infección fungosa, dismenorrea, una quemadura,
procedimientos quirúrgicos o dentales, enfermedades malignas,
arteriosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil,
artritis reumatoide, fiebre, espondilitis anquilosante, lupus
eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis,
bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveitis, cicatrización
de heridas, dermatitis, eczema, psoriasis, apoplegía, diabetes
mellitus, desórdenes neurodegenerativos, enfermedades autoinmunes,
osteoporosis, asma, enfermedad obstructiva pulmonar crónica,
fibrosis pulmonar, desórdenes alérgicos, rinitis, úlceras,
cardiopatía isquémica, sarcoidosis, dolores inflamatorios,y
cualquier otra enfermedad con un componentee inflamatorio,el
síndrome de la hiperprostaglandina E, el síndrome de Bartter
clásico, la enfermedad de Hodgkin, el ductus persistente, cualquier
otra enfermedad con un componente inflamatorio, la enfermedad de
Paget o enfermedades periodontales.
31. Un producto combinado que consta de:
- (A)
- un compuesto como los definidos en cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 24, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y
- (B)
- otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de la inflamación
en donde cada uno de componentes
(A) (y B) es formulado en mezcla con un adyuvante, diluyente o
portador farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Un producto combinado como se reivindica en
la Reivindicación 31 que comprende una formulación farmacéutica que
incluye un compuesto como se define en cualquiera de las
Reivindicaciones de la 1 a la 24, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, otro agente terapéutico que es útil en
el tratamiento de la inflamación, y un adyuvante, diluyente o
portador farmacéuticamente aceptable.
33. Un producto combinado como se reivindica en
la Reivindicación 31 que comprende un kit de partes que consta de
los siguientes componentes:
- (a)
- una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se define en cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 24, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y
- (b)
- una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable,
dichos componentes (a) y (b) son
ambos proporcionados en una forma apropiada para su administración
conjunta.
\vskip1.000000\baselineskip
34. Un proceso para la preparación de un
compuesto como se define en la Reivindicación 1, que consta de:
(i) reacción de un compuesto de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en la
Reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
III,
IIIR^{1}L^{1}
donde L^{1} representa un grupo
que se elimina apropiado y R^{1} es como se define en la
Reivindicación
1;
(ii) reacción de un compuesto de fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L^{1} es como se define
anteriormente y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{1} son como se definen en la Reivindicación 1, con un
compuesto de fórmula
V,
VHN(R^{6})X(R^{7})
en donde X, R^{6} y R^{7} son
como se define en la Reivindicación
1;
(iii) reacción de un compuesto de la fórmula
VI,
en donde L^{3} representa L^{1}
o L^{2}, en la que L^{2} representa un grupo que se elimina
apropiado y se enlaza a uno o varios de los átomos de carbono del
anillo similar al benceno del indol, y en la que las posiciones
restantes del anillo similar al benceno son sustituidas por 1 a 3
(según el número de sustitutos de L^{3}) sustitutos
R^{2-}R^{3}, R^{2}-R^{5}representa
cualquiera de los sustitutos, es decir. R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5}, que están ya presentes en ese anillo (según sea apropiado),
L^{1} es como se define anteriormente y X, R^{2}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se
define en la Reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
VII,
VIIR^{18}L^{4}
en donde R^{18} representa
R^{2}, R^{3}, R^{4} ó R^{5} (según sea apropiado), y L^{4}
representa L^{1} (cuando L^{3} es L^{2}) o L^{2} (cuando
L^{3} es L^{1}) como se define
anteriormente,
(iv) reacción de un compuesto de fórmula
VIII
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} son como se define en la
Reivindicación 1 con un compuesto de fórmula
IX,
IXR^{7}XL^{1}
en donde L^{1} es como se define
anteriormente y X y R^{7} son como se define en la Reivindicación
1;
ó
(v) para compuestos de fórmula I en la cual X
representa un enlace simple y R^{7} es un grupo
C_{1-8} alquilo, la reducción del compuesto de
fórmula I, en la cual X representa -C(O)- y R^{7}
representa H o un grupo C_{1-7} alquilo.
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