CN101006054A - 用于炎症治疗的吲哚 - Google Patents
用于炎症治疗的吲哚 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101006054A CN101006054A CNA2005800284017A CN200580028401A CN101006054A CN 101006054 A CN101006054 A CN 101006054A CN A2005800284017 A CNA2005800284017 A CN A2005800284017A CN 200580028401 A CN200580028401 A CN 200580028401A CN 101006054 A CN101006054 A CN 101006054A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- mentioned
- alkyl
- randomly
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 261
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 101710096361 Prostaglandin E synthase Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 79
- -1 difluoro methylene dioxy Chemical group 0.000 claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 59
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 43
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 102100022278 Arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein Human genes 0.000 claims description 8
- 101710187011 Arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 8
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Methylenebis(N,N-dimethylaniline) Chemical class C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitroethenyl)furan Chemical compound [O-][N+](=O)C(Br)=CC1=CC=C(Br)O1 MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039361 Sacroiliitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 claims description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000012904 Bartter disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000010062 Bartter syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 102100033076 Prostaglandin E synthase Human genes 0.000 abstract description 24
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101150058514 PTGES gene Proteins 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000748 Prostaglandin-E Synthases Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 8
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NHNUFAASKXPOQA-UHFFFAOYSA-N (3-acetamido-2-hydroxyphenyl)arsonic acid Chemical compound C(C)(=O)NC=1C(=C(C=CC1)[As](O)(=O)O)O NHNUFAASKXPOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 7
- ZYNMJJNWXVKJJV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1 ZYNMJJNWXVKJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N tetramethylethylene Natural products CC(C)=C(C)C WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1C2=CC=NC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZXKKOFJYPRJFIE-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 ZXKKOFJYPRJFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAULOOYNCJDPPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 YAULOOYNCJDPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRPARIGZIOBHHS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)N1C(CC2=CC=CC=C12)C(=O)O Chemical class C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)N1C(CC2=CC=CC=C12)C(=O)O SRPARIGZIOBHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 101000628796 Homo sapiens Microsomal glutathione S-transferase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000628785 Homo sapiens Microsomal glutathione S-transferase 3 Proteins 0.000 description 2
- 102000042256 MAPEG family Human genes 0.000 description 2
- 108091077604 MAPEG family Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026741 Microsomal glutathione S-transferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026723 Microsomal glutathione S-transferase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100026722 Microsomal glutathione S-transferase 3 Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 108010074917 microsomal glutathione S-transferase-I Proteins 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- AAMPOFTVRYFQCX-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopentyloxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1CCCC1 AAMPOFTVRYFQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical group C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical class N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSKMWMFOQQBVMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)N=C1 GSKMWMFOQQBVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WITJHZRCLVXYCA-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2-benzodioxepine Chemical compound C1=CCOOC2=CC=CC=C21 WITJHZRCLVXYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTHBVOCTPFJHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanamide Chemical compound CN(C)CCCC(N)=O YGTHBVOCTPFJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLNVISNJTIRAHF-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BLNVISNJTIRAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C=1C=C2N(C)CCOC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n'-dimethyl-3h-pyridine-4,4-diamine Chemical compound CNC1(NC)CC=NC=C1 QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005941 7-oxabicyclo[2.2.1]heptyl group Chemical group 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 241000370738 Chlorion Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006147 Japp-Klingemann synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KXJXCIBPQXFHFL-UHFFFAOYSA-N P[C-]1C=CC=C1.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2].C1(=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound P[C-]1C=CC=C1.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2].C1(=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 KXJXCIBPQXFHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030484 Prostaglandin E synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003514 Prostaglandin E synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBZRRXXISSKCHV-UHFFFAOYSA-N [B].[O] Chemical compound [B].[O] LBZRRXXISSKCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N acetarsol Chemical compound CC(=O)NC1=CC([As](O)(O)=O)=CC=C1O ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000005800 cardiovascular problem Effects 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- NYERCBJKHBDQGO-UHFFFAOYSA-N diphenyl(9h-xanthen-1-yl)phosphane Chemical compound C=12CC3=CC=CC=C3OC2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NYERCBJKHBDQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N disulfamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N ethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CC)C1=CC=CC=C1 WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000037456 inflammatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- DBGFNLVRAFYZBI-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-3-amine Chemical compound CNC1=CC=CN=C1 DBGFNLVRAFYZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003553 thiiranes Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
Abstract
提供了式I的化合物及其可药用盐,其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有在说明书中给出的定义,该化合物用于治疗其中抑制微粒体前列腺素E合酶-1的活性是合乎需要和/或必须的疾病,并且具体地用于治疗炎症。
Description
发明领域
本发明涉及新颖的药学上有用的化合物,该化合物用作属于类花生酸和谷胱甘肽代谢中膜相关蛋白(MAPEG)家族酶的抑制剂。MAPEG家族的成员包括微粒体前列腺素E合酶(mPGES-1)、5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)、白细胞三烯C4合酶和微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST1、MGST2和MGST3)。该化合物在治疗包括呼吸系统疾病的炎性疾病上具有应用前景。本发明还涉及上述化合物作为药物的应用,涉及含有它们的药物组合物,还涉及它们的制备的合成路线。
发明背景
许多疾病和/失调实质上是炎性的。与现有的治疗炎性状况有关的一个主要问题是缺乏功效和/或普遍存在的副作用(真实的或觉察到的)。
影响人们的炎性疾病包括哮喘、炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、鼻炎、结膜炎和皮炎。
炎症也是疼痛的一种普遍的原因。炎性疼痛可以是由多种原因引起的,例如感染、外科手术或其他的外伤。并且,已知包括恶性肿瘤和心血管疾病在内的一些疾病在全部症状中具有炎性成分。
哮喘是一种气道疾病,其包括炎症和支气管收缩两种因素。治疗哮喘的疗法是基于疾病的严重程度。轻微的情况不用治疗或只通过吸入影响支气管收缩因素的β-激动剂进行治疗,而患有更严重哮喘的患者一般地定期吸入皮质甾类进行治疗,该皮质甾类本质上很大程度是消炎的。
另一种具有炎性和支气管收缩因素的常见气道疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。该疾病是潜在致命的,并且这种疾病的发病率和死亡率是相当高的。目前,还没有能够改变这种疾病的进程的治疗药物。
环加氧酶(COX)存在两种形式,一种在许多细胞和组织中组成性表达(COX-1),并且一种在炎性反应期间通过促炎性刺激例如细胞因子来诱导(COX-2)。
COX使花生四烯酸代谢为不稳定的中间体前列腺素H2(PGH2)。PGH2被进一步代谢为其他前列腺素包括PGE2、PGF2α、PGD2、前列环素和凝血烷A2。已知这些花生四烯酸代谢物具有包括促炎性作用在内的显著的生理学和病理生理学活性。
具体地,已知PGE2是一种强促炎性介质,并且也已知可以诱导发热和疼痛。随后,已经开发了许多药物以抑制PGE2的形成,包括“NSAID”(非甾类消炎药)和“coxib”(选择性COX-2抑制剂)。这些药物主要通过抑制COX-1和/或COX-2起作用,因此降低了PGE2的形成。
然而,抑制COX具有以下缺点:会减少花生四烯酸的所有代谢物的形成,已知其中的一些代谢物具有有益的特性。出于这种考虑,通过抑制COX起作用的药物因此已知/怀疑会造成不利的生物学作用。例如,NSAID非选择性地抑制COX会产生胃肠的副作用并且影响血小板和肾脏的功能。甚至相信,coxib选择性的抑制COX-2,在减少上述的胃肠的副作用的同时引起心血管问题。
不会引起上述副作用的炎性疾病的替代治疗在临床上将是真正有益的。具体地,抑制(优选选择性地)PGH2转化为促炎性介质PGE2的药物,预期能够减少炎性反应而不会相应地减少其他有益的花生四烯酸代谢物的形成。将意识到上述的抑制能够相应地减少上述不合需要的副作用。
PGH2可以被前列腺素E(PGES)被转化为PGE2。已经描述了两种微粒体前列腺素E合酶(mPGES-1和mPGES-2),以及一种细胞溶质的前列腺素E合酶(cPGES)。
白三烯(LT)是从花生四烯酸通过一系列酶作用形成的,这些酶不同于参与COX/PGES路径中的那些。已知白三烯B4是一种强的促炎性介质,而含有半胱氨酰基的白三烯C4、D4和E4(CysLT)主要地是非常有强的支气管收缩剂并且因此已经参与哮喘的病理学。CysLT的生物学活性通过两种命名为CysLT1和CysLT2的受体介导。作为类固醇的替代物,已经开发了白三烯受体拮抗剂(LTRas)来治疗哮喘。这些药物可以口服给药,但不能令人满意地控制炎症。目前所使用的LTRas对于CysLT1是高度选择性的。可以假设如果降低CysLT的二种受体的活性,能够更好地控制哮喘,并且COPD也有得到更好的控制。这也可以通过开发非选择性的LTRas来实现,但也要通过抑制在CysLTs合成中所涉及的蛋白质例如酶的活性。在这些蛋白质中,可以提及5-脂氧合酶、5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)和白三烯C4合酶。FLAP抑制剂也可以降低促炎性LTB4的形成。
mPGES-1、FLAP和白三烯C4合酶属于类花生酸和谷胱甘肽代谢中的膜相关蛋白家族(MAPEG)。该家族的其他成员包括微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST1、MGST2和MGST3)。评论参见,c.f.P.-J.Jacobsson等在Am.J.Respir.Crit.Care Med.161,S20(2000)。众所周知作为对于MAPEG之一的拮抗剂所制备的化合物也显示出对于其他家族成员的抑制性活性,c.f.J.H Hutchinson等在J.Med.Chem.38,4538(1995)和D.Claveau等在J.Immunol.170,4738(2003)。前面的文章也描述了上述化合物也可以与在花生四烯酸级联反应中不属于MAPEG家族的蛋白质,例如5-脂氧合酶,显示出显著的交叉反应性。
于是,能够抑制mPGES-1的作用并且因此减少特定花生四烯酸代谢物PGE2形成的药物可以有益于治疗炎症。而且,能够抑制白三烯合成中所涉及的蛋白质的作用的药物也可以有益于治疗哮喘和COPD。
现有技术
在国际专利申请WO 01/30343、WO 96/03377、WO 01/00197和WO99/33800、US专利5,189,054和4,960,786、欧洲专利申请EP 483 881和意大利专利1303260中已经公开了各种吲哚-2-羧酸酯和其衍生物。然而,没有一篇上述文献公开或暗示了吲哚-2-羧酸酯在治疗炎症上的用途。
已经在国际专利申请WO 99/07678、WO 99/07351、WO 00/46198、WO00/46197、WO 00/46195、WO 00/46199、WO 96/18393、WO 02/30895、WO99/05104、WO 01/32621和WO 2005/005415、US专利5,081,145和5,081,138和欧洲专利申请EP 166 591和EP 985 666中公开了类似的吲哚-2-羧酸酯在治疗炎症上的应用前景。然而,没有一篇这些文献公开了其中芳香基团通过吲哚的氮直接地与环系统相连的化合物。
国际专利申请WO 94/13662和欧洲专利申请EP 186 367也提到了具有治疗炎症的应用前景的吲哚。然而,这些文献并没有提及或暗示其中吲哚的苯环部分被芳香环取代的化合物。
国际专利申请WO94/14434、WO 99/43672、WO 98/08818、WO 99/43654和WO 99/43651和US专利6,500,853和6,630,496也描述了具有上述应用前景的结构相似的吲哚。然而,在任何一篇上述文献中并没有具体公开其中芳香基团通过吲哚氮直接地与环系统相连的吲哚-2-羧酸酯。
发明内容
根据本发明,提供了式I的化合物,
其中
X表示单键、-C(O)-或-S(O)2-;
R1代表芳基或杂芳基,这两种基团任选地被一个或多个选自A的取代基取代;
基团R2、R3、R4和R5中之一代表芳基或杂芳基(这两种基团任选地被一个或多个选自A的取代基取代)并且:
a)其他的基团独立地选自氢、G1、芳基、杂芳基(其中后两种基团任选地被一个或多个选自A的取代基取代)、C1-8烷基和杂环烷基(其中后两种基团任选地被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代);和/或
b)任何两个相邻的其他的基团任选地与式I化合物的基本苯环的两个原子相连形成3-到8-员环,该环任选地含有1到3个杂原子和/或1到3个双键,其中该环本身任选地被一个或多个取代基取代,这些取代基选自卤素、-R8、-OR8和=O;
在上述每种情形下,R6、R7和R8都独立地表示:
I)氢;
II)芳基或杂芳基,二者任选地被一个或多个选自B的取代基所取代;
III)C1-8烷基或杂环烷基,二者任选地被一个或者多个选自G1和/或Z1的取代基所取代;或者
R6和R7与R6和R7基团分别连接的N原子和X基团共同形成3-至8-员环,该环任选地含有1-3个杂原子和/或1-3个双键,该环任选地被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基所取代;
A代表,在上述的每种情况中:
I)芳基或杂芳基,这两种基团任选地被一个或多个选自B的取代基取代;
II)C1-8烷基或杂环烷基,这两种基团任选地被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代;
III)G1基团;或
IV)两个A取代基可以与两个A取代基相连的芳基或杂芳基的至少两个(例如相邻的)原子形成另一个3-到5-员环,该环任选地含有1到3个(例如1或2个)杂原子和/或1到2个(例如1个)双键,并且该环任选地被卤素或C1-8烷基取代,其中后一基团任选地被卤素取代;
在上述的每种情况中,G1代表卤素、氰基、-N3、-NO2、-ONO2或-A1-R9;
其中A1代表单键或选自-C(O)A2-、-S(O)nA3-、-N(R10)A4-或-OA5-的间隔基团,其中:
A2和A3独立地代表单键、-O-、-N(R10)-或-C(O)-;
A4和A5独立地代表单键、-C(O)-、-C(O)N(R10)-、-C(O)O-、-S(O)n-或-S(O)nN(R10)-;
在上述的每种情况中,Z1代表=O、=S、=NOR9、=NS(O)nN(R10)(R9)、=NCN或=C(H)NO2;
在上述的每种情况中,B代表:
I)芳基或杂芳基,这两种基团任选地被一个或多个取代基取代,这些取代基选自G2、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基和/或二甲基亚甲基二氧基;
II)C1-8烷基或杂环烷基,这两种基团任选地被一个或多个选自G2和/或Z2的取代基取代;
III)G2基团;或
IV)亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基或二甲基亚甲基二氧基;
在上述的每种情况中,G2代表卤素、氰基、-N3、-NO2、-ONO2或-A6-R11;
其中A6代表单键或选自-C(O)A7-、-S(O)nA8-、-N(R12)A9-或-OA10-的间隔基团,其中:
A7和A8独立地代表单键、-O-、-N(R12)-或-C(O)-;
A9和A10独立地代表单键、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-C(O)O-、-S(O)n-或-S(O)nN(R12)-;
在上述的每种情况中,Z2代表=O、=S、=NOR11、=NS(O)nN(R12)(R11)、=NCN或=C(H)NO2;
R9、R10、R11和R12独立地选自:
i)氢;
ii)芳基或杂芳基,这两种基团任选地被一个或多个取代基取代,这些取代基选自G3、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基和/或二甲基亚甲基二氧基;
iii)C1-8烷基或杂环烷基,这两种基团任选地被G3和/或Z3取代;或
R9和R10,或R11和R12的任何一对,例如当在相同或相邻的原子上出现时,可以连接那些或其他相关的原子形成另一个3-到8-员环,该环任选地含有1到3个杂原子和/或1到3个双键,该环任选地被一个或多个选自G3和/或Z3的取代基取代;
在上述的每种情况中,G3代表卤素、氰基、-N3、-NO2、-ONO2或-A11-R13;
其中A11代表单键或选自-C(O)A12-、-S(O)nA13-、-N(R14)A14-或-OA15-的间隔基团,其中:
A12和A13独立地代表单键、-O-、-N(R14)-或-C(O)-;
A14和A15独立地代表单键、-C(O)-、-C(O)N(R14)-、-C(O)O-、-S(O)n-或-S(O)nN(R14)-;
在上述的每种情况中,Z3代表=O、=S、=NOR13、=NS(O)nN(R14)(R13)、=NCN或=C(H)NO2;
在上述的每种情况下,n代表1或2;
R13和R14独立地选自:
i)氢;
ii)C1-6烷基或杂环烷基,这两种基团任选地被一个或多个取代基所取代,这些取代基选自卤素、C1-4烷基、-N(R15)(R16)、-O(R15)和=O;并且
iii)芳基或杂芳基,这两种基团任选地被一个或多个取代基所取代,这些取代基选自卤素、C1-4烷基、-N(R15)(R16)和-O(R15);或者
任何一对R13和R14,例如当在相同或相邻的原子上出现时,可以连接那些或相关的原子形成另一个3-到8-员环,该环任选地含有1到3个杂原子和/或1到3个双键,其中该环任选地被一个或多个取代基所取代,这些取代基选自卤素、C1-4烷基、-N(R15)(R16)、-O(R15)和=O;
R15和R16独立地选自氢和C1-4烷基,其中后一基团任选地被一个或多个卤素取代;
或其可药用盐,
其中化合物和盐在下面被称为“本发明的化合物”。
可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。上述的盐可以通过常规的方式形成,例如通过将游离酸或游离碱形式的式I化合物与1当量或更多当量的合适的酸或碱反应,该反应任选地在溶剂中或在该盐是不溶的介质中进行,接着用标准技术(例如真空,通过冷冻-干燥或通过过滤)除去所述的溶剂或所述的介质。可以通过将盐形式的本发明化合物的反离子与另一种反离子进行交换来制备盐,例如用合适的离子交换树脂。
本发明的化合物可以含有双键并且因此对于每个双键可以存在E(entgegen)和Z(zusammen)几何异构体。所有上述的异构体和其混合物被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物也显示出互变异构现象。所有的互变异构形式和其混合物也被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物也可以含有一个或多个不对称碳原子,并且因此可以显示出光学异构和/或非对映异构现象。可以使用常规技术,例如色谱或分步结晶,分离非对映异构体。可以通过用常规技术,例如分步结晶或HPLC,分离化合物的外消旋混合物或其他混合物来得到不同的立体异构体。所需要的光学异构体也可以通过合适的光学活性的起始原料在不会造成外消旋或差向(立体)异构化的条件下的反应(即‘手性池’方法),通过合适的起始原料与‘手性助剂’的反应,该‘手性助剂’可以随后在合适的阶段被除去,通过衍生化(即拆分,包括动态拆分),例如用同手性的酸(homochiral acid),接着通过常规的方式例如色谱分离非对映衍生物,或通过在对本领域人员已知的条件下与合适的手性试剂或手性催化剂反应。所有的立体异构体和其混合物都被包括在本发明的范围内。
除非另外说明,在这里定义的C1-q烷基(其中q是范围的上限)可以是直链或,当具有足够数目的(即最小值为2或3,如果合适)碳原子时,可以是支链,和/或环状的(于是形成C3-q环烷基)。可以被提及的C3-q环烷基包括单环或双环烷基,这些环烷基还可以是被桥连的。而且,当具有足够数目的(即最小值为4)的碳原子时,上述基团还可以是部分环状的。上述烷基还可以是饱和的或,当具有足够数目的(即最小值为2)的碳原子时,是非饱和的(形成例如C3-q环烯基、C8环炔基或,更具体地为C2-q烯基或C2-q炔基)。而且,当取代基是另一种环状化合物时,则该环状取代基可以通过单个原子连接在环烷基上,形成所谓的“螺”-化合物。
术语“卤素”,当在这里所用时,包括氟、氯、溴和碘。
可以被提及的杂环烷基包括那些其中环系统中的至少一个(例如1到4个)原子不是碳(即杂原子),并且其中环系统中的原子总数在3到12之间(例如在5到10之间)。而且,上述杂环烷基可以是饱和的或不饱和的,含有一个或多个双键和/或三键,形成例如C2-q(例如C3-q)杂环烯基(其中q是范围的上限)或C3-q杂环炔基。可以被提及的C2-q杂环烷基包括氮杂环丙基、氮杂环丁基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2,5-二氢吡咯基)、二氧戊环基(包括1,3-二氧戊环基)、二氧六环基(包括1,3-二氧六环基和1,4-二氧六环基)、二硫杂环己基(包括1,4-硫杂环己基)、二硫戊环基(包括1,3-二硫戊烷基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、氧杂环丁基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、硫杂环己基、硫杂丙环基、硫杂环戊基、硫吗啉基、三硫杂环己基(包括1,3,5-三硫杂环己基)、托烷基等。其他可以被提及的杂环烷基包括7-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环-[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]-辛基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基和6-氧杂双环[3.2.1]辛基。可以被提及的杂环烷基包括单环和双环杂环烷基,其中基团还可以桥联。在杂环烷基上的取代基可以,如果合适,位于环系统的包括杂原子任何原子上。而且,当其中的其他取代基是另一个环状化合物时,则该环状取代基可以通过单个原子连接在杂环烷基上,形成所谓的“螺”-化合物。杂环烷基的连接点可以通过环系统上的任何原子,包括(如果合适)杂原子(例如氮原子),或可以作为环系统的一部分存在任何稠合的碳环上的原子。杂环烷基可以为N-或S-氧化的形式。
为了避免不确定,在上下文的环烷基和杂环烷基中使用的术语“双环”是指这样的基团,其中第二个环在第一个环的两个相邻的原子之间形成。在上下文的环烷基或杂环烷基中使用的术语“桥连”是指单环或双环基团,其中2个不相邻的原子通过亚烷基或杂亚烷基链(如果合适)连接。
可以被提及的芳基包括C6-13(例如C6-10)芳基。上述基团可以是具有6到13个(例如10个)环碳原子的单环或双环,其中至少一个环是芳香性的。C6-13芳基包括苯基、萘基等,例如芴基并且,更具体地,为1,2,3,4-四氢-萘基、茚满基和茚基。芳基的连接点可以通过环系统的任何原子。然而,当芳基是双环或三环时,它们优选地通过芳香环连接到其他的分子上。
可以被提及的杂芳基包括具有5到10员的那些。上述基团可以是单环、双环或三环的,条件是至少一个环是芳香性的并且其中环系统中的至少一个(例如1到4个)原子不是碳(即杂原子)。可以被提及的杂环基团包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并二氧六环基、苯并二氧杂环庚三烯基、苯并间二氧杂环戊烯基(包括1,3-苯并间二氧杂环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基(包括2,1,3-苯并噻唑基)、苯并二唑(包括2,1,3-苯并二唑)、苯并嗪基(包括3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪基)、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并硒杂二唑基(包括2,1,3-苯并硒杂二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、肉啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基,异唑基、二氮杂萘基(包括1,5-二氮杂萘基和1,8-二氮杂萘基)、二唑(包括1,2,3-二唑、1,2,4-二唑和1,3,4-二唑)、唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基,嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基,喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括1,2,3,4-四氢异喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基)、噻唑基、硫代苯并二氢吡喃基、噻吩基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和1,3,4-三唑基)等。在杂芳基上的取代基,如果合适,可以位于环系统的任何原子上包括杂原子。芳基的连接点可以通过环系统的任何原子,包括(如果合适)杂原子(例如氮原子),或存在可以作为环系统的一部分的任何稠合的碳环上的原子。然而,当杂芳基是双环或三环时,它们优选地通过芳香环连接到其他的分子上。杂芳基可以以N-或S-氧化的形式。
可以被提及的杂原子包括磷、硅、硼、碲,优选地是硒并且,更优选地是氧、氮和/或硫。
为了避免不确定,当任选地被取代的亚甲基二氧基连接在环系统上时,是在环系统的任两个相邻原子之间形成的。
为了避免不确定,当其中本发明的化合物中的两个或多个取代基的定义相同时,各自的取代基的实际定义不以任何方式相互依赖。例如,在其中R1以及R2到R5中任一个都代表被一个或多个C1-8烷基取代的芳基的情形下,所述的烷基可以是相同的或不同的。相似地,当基团被一个或多个在此定义的取代基取代时,那些单独的取代基的定义不能被认为是相互依赖的。例如,当R1代表例如被G1取代的芳基,另外地例如C1-8烷基,该后一基团被G1取代,两个G1基团的定义不能被认为是相互依赖的。
可以被提及的其他的本发明的化合物包括那些,其中:
A2和A3独立地代表单键、-O-或-N(R10)-;
在上述的每种情况中,Z1代表=O、=NOR9、=NS(O)nN(R10)(R9)、=NCN或=C(H)NO2;
A7和A8独立地代表单键,-O-或-N(R12)-;
在上述的每种情况中,Z2代表=O、=NOR11、=NS(O)nN(R12)(R11)、=NCN或=C(H)NO2;
A12和A13独立地代表单键、-O-或-N(R14)-;和/或
在上述的每种情况中,Z3代表=O、=NOR13、=NS(O)nN(R14)(R13)、=NCN或=C(H)NO2。
优选的本发明的化合物包括那些,其中:
X表示单键或-C(O)-;
G1表示卤素、氰基、-N3、-NO2或-A1-R9;
A4和A5独立地表示单键、-C(O)-、-C(O)N(R10)-或-C(O)O-;
Z1表示=NOR9、=NCN或=O,优选=O;
G2表示氰基、-N3或卤素、-NO2或-A6-R11,更优选卤素、-NO2或-A6-R11;
A6表示-N(R12)A9-或-OA10-;
A9表示-C(O)N(R12)-、-C(O)O-或单键或-C(O)-,更优选单键或-C(O)-;
A10表示A9或单键,优选单键;
Z2表示=NOR11或=NCN或=O,更优选=O;
G3表示卤素、-NO2或-A11-R13;
A11表示-N(R14)-或-O-;
Z3表示=O;
n表示2;
当R13和R14中任一表示任选取代的C1-6烷基时,该任选的取代基为一个或多个卤素;
当R15和R16中任一表示任选取代的C1-4烷基时,该任选的取代基为一个或多个氟。
本发明化合物优选包括:
其中,R1和(当它们表示芳基或杂芳基时)R2、R3、R4和/或R5表示任选取代的苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基或4-咪唑基)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、喹嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基和/或苯并二噁烷基。所述的其它基团包括任选取代的5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基和四唑基。特别优选任何取代的苯基和吡啶基。
本发明化合物更优选:
R6表示H或任选取代的C1-6烷基;
R7表示任选取代的杂芳基或任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基,更优选任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基;或者
R6和R7任选地如上定义地相互连接。
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7上的任选取代基优选自氰基和卤素(例如氟、氯或溴),更优选自卤素(例如氟、氯或溴);
C1-6烷基,其中烷基可以为直链烷基或者支链烷基(例如C1-4烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、正戊基、异戊基、正己基、或异己基),环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)、部分环烷基(例如环丙基甲基),不饱和烃基(例如1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-戊烯基或5-己烯基)和/或任选地被一个或多个卤素(例如氟)所取代(以便形成,例如,氟甲基、二氟甲基或三氟甲基);或
-OR17;
其中R17表示H或C1-6烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基(其中烷基任选地被一个或多个卤素(例如氟)所取代)。
R8优选C1-4烷基和氢,特别是氢。
更优选的化合物包括下述那些化合物:
R1表示芳基例如苯基或杂芳基如吡啶基;所述芳基或杂芳基任选地被一个或二个A所取代;
R3和R4独立地表示G1或,更优选,H、芳基如苯基、或杂芳基如吡啶基;所述芳基或杂芳基任选地被一个或二个A所取代;
R3和R4中至少有一个基团表示任选取代的芳基或杂芳基;另一个表示G1或H,更优选H;
当R3或R4表示芳基或杂芳基时,式I化合物基本苯环上的其它取代基(即R2、R5和R3或R4(视情况而定))独立地表示H或者G1(例如卤素(如氯)、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基);
R6表示H或C1-4烷基,其中烷基任选地被一或两个G1所取代;
R7表示任选地被一或两个G1所取代的C1-4烷基,芳基如苯基,或者杂芳基如吡啶基,其中芳基或杂芳基任选地被一个或两个B所取代;或者
R6和R7同其中R6和R7分别连接的N原子和X基团共同形成任选地含有1-2个杂原子的5-至6-员环;
A表示G1;
G1表示卤素(例如氯)或者-A1-R9;
A1表示单键、-OA5-或-N(R10)A4-;
A4和A5独立地表示单键;
B表示G2;
G2表示卤素或-A6-R11;
A6表示-O-;
R9表示任选地被一个或多个G3所取代的C1-6(例如C1-3)烷基,芳基如苯基,或杂芳基如吡啶基;
R10表示C1-2烷基;
R11表示任选地被一个或多个G3所取代的C1-2烷基;
G3表示卤素(特别是氟);
本发明化合物特别优选下列那些化合物,其中:
R8表示H;
R1表示苯基,可以被取代,例如在3-位或4-位上被一个-A1-R9所取代,优选4-位被一个-A1-R9所取代。在这种情况下,A1可以表示-OA5-,其中A5如上文中定义,优选为单键。在这种情况下,R9可以表示C1-5(例如C1-4)烷基如C3-5环烷基(例如cyclopenyl)或者任选的支链丙基,优选任选的支链丙基,以形成例如4-环戊氧基苯基或4-异丙氧基苯基,优选4-异丙氧基苯基;
R2表示卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基(其中烷基和烷氧基任选地被一个或者多个卤素(例如氟)所取代)或者H,优选H;
R3表示苯基,可以被取代,例如在3-位或4-位被一个-A1-R9所取代,优选4-位被一个-A1-R9所取代。在这种情况下,A1可以表示单键或-OA5-。当A1表示-OA5-时,A5如上文中定义,优选单键,并且R9可以表示C1-4烷基如支链丙基。当A1表示单键时,R9可以表示C1-4(例如C1-2)烷基,如任选的支链丁基(如叔丁基)或者甲基,特别是甲基,所述C1-4烷基任选地被一个或多个G3所取代,其中G3表示卤素(特别是氟)。因而,R1可以表示4-叔丁基苯基或4-异丙基苯基或4-三氟甲基苯基,特别是4-异丙基苯基或4-三氟甲基苯基;
R3还可以表示吡啶基(例如2-吡啶基),任选地被取代,例如R3基团与吲哚环连接键的间位或对位被一个-A1-R9所取代,优选对位被-A1-R9所取代。在这种情况下,A1优选表示单键并且R9表示C1-2烷基(例如甲基),其中烷基任选地被一个或多个G3所取代,其中G3表示氟,可以形成例如5-三氟甲基吡啶-2-基;
R4和R5独立地表示卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基(其中C1-3烷基和C1-3烷氧基任选地被一个或多个卤素(如氟)所取代)或者H,优选H;
R6可以表示H或者C1-3烷基例如甲基或正丙基,任选地被G1所取代,例如在末端位置被G1所取代。在这种情况下,G1可以表示-A1-R9,其中A1优选表示单键并且R9优选表示芳基例如苯基、或杂芳基例如吡啶基(特别是3-吡啶基)。因而,R6还可以表示3-苯基丙基、吡啶-3-基甲基或者甲基;
R7可以表示C1-3烷基,例如甲基或者正丙基,任选地被G1所取代,例如在末端位置被G1所取代;芳基,例如苯基;或者杂芳基,例如吡啶基,其中芳基和在芳基任选地被取代。例如,苯基可以在3-位或4-位上被B所取代,优选4-位上被B所取代。取代基为G1的情况下,G1可以表示-A1-R9,其中A1优选表示-N(R10)A4,其中A4优选表示单键,并且R10和R11各自独立地为C1-2烷基,如甲基。在取代基为B的情况下,B可以表示G2,其中G2优选卤素(例如氯)或者-A6-R11。在这种情况下,A6优选表示-O-并且R11优选表示C1-2烷基例如甲基,任选地被一个或者多个G3所取代,其中G3表示卤素(特别是氟)。因而,R7可以表示3-吡啶基、二甲基氨基丙基、(4-三氟甲氧基)苯基、4-氯苯基或甲基,更优选二甲基氨基丙基、(4-三氟甲氧基)苯基、4-氯苯基或甲基;
当R6和R7同其分别连接的N原子和X基团相互连接的时候,则X为-C(O)-或者单键,优选单键,形成的环优选形成5-至6员环,任选地含有其他的杂原子(例如氧原子),以形成例如吡啶酮基(例如1-吡啶酮基)、吗啉基(例如4-吗啉基),更优选吗啉基(例如4-吗啉基)。
具体地优选的本发明化合物包括在下面的实施例中所描述的那些。
可以根据本领域技术人员已知的技术,例如在下面所描述的,制备本发明的化合物。
根据本发明的另一个方面,提供了一种制备式I的化合物的方法,该方法包括:
(i)将式II的化合物,
其中X、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如前面所定义,与式III的化合物反应,
R1L1 III
其中L1代表合适的离去基团例如氯、溴、碘、磺酸根基团(例如-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3、-OS(O)2PhMe或nonaflate)或-B(OH)2并且R1如前面所定义,例如任选地在合适的金属催化剂(或其盐或其络合物)例如Cu、Cu(OAc)2、CuI(或CuI/二胺络合物)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或NiCl2的存在下,以及任选的添加剂例如Ph3P、2,2′-二(二苯基-膦基)-1,1′-联萘、xantphos、NaI或合适的冠醚例如18-冠-6-苯的存在下,在合适的碱例如NaH、Et3N、吡啶、N,N′-二甲基乙二胺、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、叔丁醇钠或叔丁醇钾(或其混合物)存在下,在合适的溶剂中(例如二氯甲烷、二氧六环、甲苯、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、乙二醇、乙二醇二甲基醚、水、二甲基亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物)或当该试剂本身可以作为溶剂时(例如当R1代表苯基并且L1代表溴,即溴苯时)不存在其他的溶剂。该反应可以在室温或高于室温下进行(例如高温,例如所使用的溶剂系统的回流温度)或使用微波辐射;
(ii)式IV化合物与式V化合物反应,
其中L1、R1、R2、R3、R4、R5和R8如上文中定义,
HN(R6)XR7 V
其中X、R6和R7如上文中定义,例如在如步骤(i)中定义的反应条件下进行;
(iii)将式VI化合物,
其中L3代表L1或L2,其中L2代表合适的离去基团例如氯、溴、碘、-B(OH)2或其被保护的衍生物,例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、-Sn(烷基)3(例如-SnMe3或-SnBu3),或本领域技术人员已知的相似的基团,并且L3连接至吲哚的苯环的一个或多个碳原子上,并且苯环型环的剩余位置被1到3个(取决于L3取代基的数目)R2-R5取代基取代,R2-R5代表任一个取代基,即已经在环上存在的(如果合适)R2、R3、R4和R5,并且X、L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如前面所定义,与式VII的化合物反应,
R18L4 VII
其中R18代表R2、R3、R4或R5(如果合适),并且L4代表如前面所定义的L1(当L3代表L2时)或L2(当L3代表L1时)。本领域技术人员将意识到L1和L2相互兼容。该反应可以例如在合适的催化剂系统,例如金属(或其盐或其络合物)例如CuI、PdCl2、Pd/C、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3或NiCl2的存在下,以及添加剂例如叔-Bu3P、(C6H11)3P、Ph3P、AsPh3、P(间甲苯基)3、1,2-二(二苯基膦基)-乙烷、2,2′-二(二-叔丁基-膦基)-1,1′-联苯、2,2′-二(二苯基膦基)-1,1′-联萘、1,1’-二(二苯基-膦基二茂铁)、1,3-二(二苯基-膦基)丙烷或xantphos的存在下,与合适的碱例如Na2CO3、K3PO4、Cs2CO3、KOH、NaOH、K2CO3、CsF、Et3N、(异-Pr)2Net、叔丁醇钠或叔丁醇钾(或其混合物)一起,在合适的溶剂例如二氧六环、甲苯、乙醇、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲基醚、水、二甲基亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物中进行。该反应可以在例如室温或高于室温下(例如高温例如溶剂系统的回流温度)或用微波辐射进行。本领域技术人员将意识到当L3或L4(式VI和VII的化合物,分别地代表卤素,上述化合物可以通过以下首先被活化:
(I)在本领域技术人员已知的条件下形成相应的格氏试剂(例如使用镁或合适的试剂例如C1-6烷基-Mg-卤素与ZnCl2或LiCl的混合物),接着与式VI或VII的化合物(如果合适)任选地在催化剂(例如FeCl3)的存在下在本领域技术人员已知的条件下进行反应;或
(II)在本领域技术人员已知的卤素-锂交换反应条件下(例如使用正丁基锂或叔-丁基锂在合适的溶剂的存在下(例如极性非质子溶剂,例如THF))形成相应的锂化的化合物,接着与式VI或VII的化合物(如果合适)反应。
本领域的普通技术人员将意识到格氏试剂的镁或锂化的物质的锂可以交换为不同的金属(即可以进行交换金属反应),例如变成锌(例如用ZnCl2)并且这样形成的中间体可以在本领域技术人员已知的条件下,例如上述的那些条件,与式VI或VII的化合物(如果合适)进行反应;
(iv)式VIII化合物与式IX化合物反应,
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上文中定义
R7XL1 IX
其中X、R7和L1如上文中定义,反应条件可以为例如在室温左右、低于室温(例如在0℃)或者高于室温(例如等于60-70℃),任选地在适当的碱(例如吡咯烷并吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、氢氧化钠或者它们的混合物)和适当的溶剂(例如吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯或乙腈)存在下。反应可以在惰性气体保护下进行(例如Ar);或者
(v)在适当的还原剂存在下,还原式I化合物其中X表示-C(O)-且R7表示H或C1-7烷基的,得到X表示单键且R7为C1-8烷基的式I化合物。适当的还原剂可以为能够将酰胺基还原为氨基、同时又不对存在的其它功能团(例如酯或羧酸)造成影响的试剂。适当的还原剂包括硼烷和其它常规使用的还原剂,在本领域技术人员已知的条件下进行。
式II化合物可以经由下述方法制备:
(a)式X化合物与式V化合物(如上文中定义)反应,
式X中L1、R2、R3、R4、R5和R8如上文中定义,可以在例如在如上文中式I化合物制备方法中所描述的条件下进行(步骤(i));
(b)式XI化合物与式VII化合物反应,
其中X、L3、R2-R5、R6、R7和R8如上文中定义,式VII化合物如上文中定义,例如在如上文中的式I化合物制备方法(反应步骤(iii))中所描述的条件下进行反应;或者
(c)式XII化合物和式IX化合物反应,
其中R2、R3、R4、R5、R6和R8如上文中定义,式IX化合物如上文中定义,例如在如上文中的式I化合物制备方法(反应步骤(iv))中所描述的条件下进行反应。
式IV化合物可以经由下述方法制备:
(a)如上文中定义的式X化合物与式XIII化合物反应,
R1L2 XIII
其中R1和L2如上文中定义,例如在如上文中的式I化合物制备方法(反应步骤(iii))中所描述的条件下进行反应;
(b)如上文中定义的式X化合物与如上文中定义的式III化合物反应,例如在如上文中的式I化合物制备方法(反应步骤(i))中所描述的反应条件下进行;或者
(c)式XIV化合物与适当的试剂反应(例如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐等等),将羟基转化为磺酸基,从而得到式IV化合物其中L1表示磺酸基,在本领域技术人员已知的条件下进行。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上文中定义。
式VI化合物可以通过如上文中定义的式XI化合物与如上文中定义的式III化合物反应制备,例如在如上文中的式I化合物制备方法(反应步骤(i))中所描述的反应条件下进行。
式VI化合物其中L3表示L2的制备可以通过式VI化合物其中L3表示L1,与适当的试剂反应,将L1基团转化为L2基团。这种转化可以通过常规的方法进行,例如:
i)式VI化合物,其中L3为4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧硼杂戊烷-2-基,可以通过二(频哪醇合)二硼(4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)试剂与式VI化合物其中L3表示L1反应制备,例如在如上文中的式I化合物制备方法(反应步骤(iii))中所描述的反应条件下进行;
ii)式VI化合物其中L3表示B(OH)2的制备可以通过相应的式VI化合物其中L3表示卤素与例如硼酸或其带有保护基的衍生物(例如二(频哪醇合)二硼或硼酸三乙基酯)反应,然后在标准条件下脱保护(如果必要的话)。本领域技术人员能够意识到式VI化合物其中L3表示卤素首先需要转化为相应的Grignard试剂,或者其它金属(例如经由金属转移反应),例如在如上文中的式I化合物制备方法(反应步骤(iii))中所描述的反应条件下进行;或者
iii)式VI化合物其中L3表示卤素可以通过式VI化合物其中L3表示不同的卤素基团反应制备,例如应用适当来源的卤素离子如在如上文中的式X化合物制备方法(反应步骤(a))中所描述的,在常规反应条件下进行。例如,可以在NaI存在下,任选地在适当的催化剂(例如CuI)和/或催化剂量的碱(例如N’N-二甲基-1,2-二氨基乙烷)存在下在如上文中的式I化合物制备方法(反应步骤(i))中所描述的适当溶剂中,将溴取代基转化为碘取代基。
采用上文中与转化式VI化合物的L3基团相似的方法,分别将式VII化合物和式XI化合物的L4基团和L3基团进行转化。
式X化合物可以采用标准技术制备。例如:
(a)式X化合物,其中L1表示卤素(例如溴或碘),可以通过式XV化合物,
其中R2、R3、R4、R5和R8如上文中定义,与作为卤原子(例如溴或碘)源的一种试剂或它们的混合物反应制备。例如,可以应用N-溴代丁二酰亚胺提供溴离子、碘或者NaI和N-氯丁二酰亚胺的混合物提供碘离子、N-氯丁二酰亚胺提供氯离子、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)提供氟离子。反应在适当的溶剂(例如丙酮、苯或二噁烷)中在本领域的普通技术人员公知的条件下进行;
(b)通过式XVI化合物,
其中L1、L3、R2、R3、R4、R5和R8如上文中定义,与如上文中定义的式VII化合物反应,例如在如上文中的式I化合物制备方法(反应步骤(iii))中所描述的反应条件下进行;或者
(c)式X化合物,其中L1表示磺酸基,可以通过式XVII化合物,
其中R2、R3、R4、R5和R8如上文中定义,与适当的试剂反应如上文中所描述的将羟基转化为磺酸基来制备。
可以通过如上文中定义的式X化合物与式XVIII化合物反应制备得到式XII化合物,
H2NR6 XVIII
其中R6如上文中定义,例如在如上文中的式I化合物制备方法(反应步骤(ii))中所描述的反应条件下进行;
可以制备得到式XII化合物,其中R6表示H,例如通过式XV化合物进行芳香族化合物的硝化反应,如上文中定义,然后将硝基还原成氨基。所述两种反应都在技术人员已知的条件下进行。
式III、V、VII、VIII、IX、XI、XIII、XIV、XV、XVI、XVII和XVIII化合物都可以从市场上购买到,这些化合物也在文献中有所记载,或者可以通过本文中所描述的类似方法或通过传统的合成方法制备得到,与标准技术相一致,采用可以得到的起始材料使用适当的溶剂和反应条件。在这方面,本领域技术人员尤其可以参考“Comprehensive Organic Synthesis”by B.M.Trost and I.Fleming,Pergamon Press,1991。
式II、IV、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XV、XVI和XVII的吲哚化合物还可以通过普通杂环化学教科书中记载的方法(例如“HeterocyclicChemistry”by J.A.Joule,K.Mills and G. F.Smith,3rd edition,published byChapman&Hall或者“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”by A.R.Katritzky,C.W. Rees and E.F.V. Scriven,Pergamon Press,1996)和/或按照接下来的一般步骤制备。
例如,式II、XI、XII和XV化合物可通过式XIX化合物,
其中SUB表示式II、XI、XII或XV化合物存在的取代型式,(G)表示-N(R6)C(O)R7(如式II和式XI化合物结构所要求)、-N(R6)H(如式XII化合物结构所要求)或H(如式XV化合物结构所要求)之一,R8如上文中定义,在常规的Fischer吲哚合成条件下进行反应。
式XV化合物可以替换地采用式XX化合物,
其中R2、R3、R4和R5如上文中定义,与式XXI化合物反应制备,
N3CH2C(O)OR8 XXI
其中R8如上文中定义,并且优选不为H,反应在本领域技术人员已知的条件下进行(即导致缩合反应的条件,接着热诱导环化)。
式XIV化合物和式XVII化合物可以通过式XXII化合物,
其中Rx表示C1-6烷基,Ry表示如上文中定义的R1(如式XIV化合物结构所要求)、H(如式XVII化合物结构所要求)或它们N-被保护的衍生物,并且R2、R3、R4、R5和R8如上文中定义,在本领域技术人员已知的标准环化条件下进行。
式VIII化合物和XII化合物可以由式XXIII化合物反应制备,
其中SUB、R8和Ry如上文中定义,例如,在本领域技术人员已知的分子内环化条件下进行。
式XIX化合物可以通过下述方法制备:
(a)式XXIV化合物,
其中SUB如上文中定义,与式XXV化合物反应,
其中(G)和R8如上文中定义,在本领域技术人员已知的缩合反应条件;
(b)式XXVI化合物,
其中SUB如上文中定义,与式XXVII化合物反应,
其中Rm表示OH、O-C1-6烷基、C1-6烷基,(G)和R8如上文中定义,例如在本领域技术人员已知的Japp-Klingemann反应条件下进行。
式XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI和XXVII化合物都能够从市场上购得,都在文献中有所记载,或者可以通过与本文中描述的方法相类似的方法获得,与标准技术相一致, 采用可利用的起始原料使用适当的试剂和反应条件。在这方面,本领域技术人员可以参考“Comprehensive Organic Synthesis”by B.M.Trost and I.Fleming,PergamonPress,1991。
在上述的步骤之后或在步骤中,通过本领域技术人员已知的方法,可以将在本发明的最终化合物和相关的中间体中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8修饰一次或多次。上述方法的例子包括取代、还原、氧化、烷基化、水解、酯化和醚化。这些前体基团可以在反应顺序的任何时间被转化为不同的基团,或转化为在式I中定义的基团。例如,当R8开始不代表氢时(因此提供了酯官能团),本领域的普通技术人员将意识到在合成的任何阶段(例如最后步骤),相关的取代基可以被水解来形成羧酸官能团(其中R8可以是氢)。在这方面,本领域的普通技术人员也可以参考A.R.Katritzky,O.Meth-Cohn和C.W.Rees的“Comprehensive Organic Functional GroupTransformations”,Pergamon Press,1995。
可以用常规的技术将本发明的化合物从它们的反应混合物中分离出来。
本领域技术人员将意识到,在上述的和下面所描述的方法中,中间体化合物的官能团可能需要利用保护基团保护。
可以在上述方案中的反应之前或之后进行官能团的保护和脱保护。
可以根据本领域技术人员已知的技术和如下所述除去保护基团。例如,可以用标准的脱保护技术将这里所述的被保护的化合物/中间体化学地转化为未被保护的化合物。
所涉及的化学的类型可以决定保护基团的需要和类型以及完成该合成的顺序。
保护基团的使用在J W F McOmie著的“Protective groups in OrganicChemistry”,Plenum Press(1973)和T.W. Greene&P.M.Wutz的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,第3版,Wiley-Interscience(1999)中被充分地描述。
医学和药物用途
本发明的化合物表现为药物。根据本发明的另一个方面,提供了的用作药物的如这里所定义的本发明的化合物。
尽管本发明的化合物可以具有这样的药理学的活性,一些药学上可接受的(例如“保护的”)本发明的化合物的衍生物可以存在或可以制备成为不具有上述活性的形式,但可以被肠胃外地或口服地给药并且之后在体内被代谢形成本发明的化合物。上述化合物(可以具有一些药理学的活性,倘若其活性比代谢形成的“活性”化合物的活性低一些),因此可以被描述为本发明的化合物的“前药”。
利用术语“本发明化合物的前药”,我们包括那些化合物,在口服或肠胃外给药之后在预定的时间内(例如约1小时)以实验可检测的量形成本发明化合物的化合物。本发明化合物的所有前药包括在本发明的范围内。
另外,本发明的一些化合物(包括但不限于式I的化合物,其中R6不是氢)可以不具有或具有很小的所述的药理学活性,但被肠胃外地或口服地给药后在体内被代谢来形成具有所述药理学活性的本发明化合物(包括但不限于相应的式I的化合物,其中R6代表氢)。上述化合物(也包括可能具有一些药理学活性的化合物,但其活性比代谢形成的“活性”化合物的活性低一些)也可以被描述为“前药”。
于是,本发明的化合物由于具有药理学活性,和/或在口服或肠胃外给药之后在体内代谢形成具有药理学活性的化合物,因此是有用的。
本发明的化合物是特别有用的,这是因为它们可以抑制(例如选择性地)前列腺素E合酶的活性(并且具体地是微粒体前列腺素E合酶-1(mPGES-1)),即它们抑制mPGES-1或mPGES-1酶形成一部分的复合物的作用,和/或可以引起mPGES-1的调节作用,例如可以如在下面所述的测试中所显示的。因此本发明的化合物可以用于治疗其中抑制PGES并且具体地抑制mPGES-1是必须的那些病症。
本发明的化合物可以抑制白三烯C4(LTC4)的活性,例如可以如在例如Eur.J.Biochem.,208,725-734(1992)中所描述的测试中所显示的,并且因此可以用于治疗其中抑制LTC4是必须的那些病症。本发明的化合物还可以抑制5-脂氧合酶-激活蛋白(FLAP)的活性,例如可以如在测试例如Mol.Pharmacol.,41,873-879(1992)中所描述的测试中所显示的。
因此预料本发明的化合物可以用于治疗炎症。
术语“炎症”可以被本领域技术人员理解为包括任何病症,其特征在于局部的或全身的保护性反应,其可以由身体外伤、感染、慢性疾病,例如前面提到的那些,和/或对外部刺激的化学和/或生理反应(例如作为变态反应的一部分)引起。可以通过例如发热、肿胀、疼痛、发红、血管扩张和/或血流加快、白血球细胞入侵受感染的区域、功能丧失和/或与炎性病症有关的任何其他已知的症状来控制用来破坏、稀释或隔离有害的药物和受伤的组织的任何上述反应。
因此术语“炎症”可以被理解为包括本质上的任何炎性疾病、紊乱或病症、任何与炎性成分有关的状况,和/或任何特征在于以炎症为症状的病症,其尤其地包括急性的、慢性的、溃疡性的、特定的、过敏的和坏死的炎症,以及本领域技术人员已知的其他形式的炎症。因此为了本发明的目的,术语也包括炎性疼痛、一般性疼痛和/或发热。
相应地,本发明的化合物可以用于治疗炎性肠病、过敏性肠综合征、偏头痛、头痛、下腰痛、纤维肌痛、肌筋膜疾病、病毒性感染(例如肝炎C并且具体地为流行性感冒、普通感冒、带状疱疹和AIDS)、细菌感染、真菌感染、痛经、烧伤、外科或牙科治疗、恶性肿瘤、(例如乳腺癌、结肠癌和前列腺癌)、动脉硬化症、痛风、关节炎、骨关节炎、少年关节炎、类风湿性关节炎、发烧(例如风湿热)、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、脉管炎、胰腺炎、肾炎、粘液囊炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、眼色素层炎、伤口愈合、皮炎、湿疹、牛皮癣、中风、糖尿病、神经变性疾病例如阿耳茨海默氏病和多发性硬化,自身免疫疾病、骨质疏松症、哮喘、慢性梗阻性肺病、肺纤维化、变应性紊乱、鼻炎、溃疡、心血管疾病、肉瘤病和任何其他具有炎性成分的疾病。可以被提及的其他疾病包括炎性疼痛、高前列腺素E综合症、典型的Bartter综合症、何杰金病和persistent ductus(PDA)。
本发明的化合物还可以具有与炎性机理无关的作用,例如减少患者的骨损失。在这方面可以提及的病症包括骨质疏松症、骨关节炎、佩吉特病和/或牙周疾病。因此本发明的化合物也可以用于增加患者的骨矿物密度,并且减少骨折发病率和/或治疗。
本发明的化合物可以用于上述病症的治疗和预防性治疗。
根据本发明的另一个方面,提供了一种治疗疾病的方法,所述的疾病涉及和/或可以通过抑制LTC4、FLAP和/或,优选地抑制PGES(例如mPGES-1)来控制;和/或提供了一种治疗疾病的方法,其中抑制LTC4、FLAP和/或优选地PGES(并且具体地是mPGES-1)的活性是需要的和/或必须的(例如炎症),该方法包括向患有上述疾病或易患有上述疾病的患者给予治疗有效量的如上定义的本发明的化合物。
“患者”包括哺乳动物(包括人类)患者。
术语“有效量”是指给予了被治疗的患者治疗效果的化合物的量。该量可以是客观的(即利用一些测试或标志物可测量的)或主观的(即患者给出效果的表示或感觉到效果)。
通常地,本发明的化合物可以以药学上可接受的剂型口服地、静脉内地、皮下地、口腔地、直肠地、经皮地、经鼻地、气管地、支气管地、舌下地、通过任何其他的肠胃外途径或吸入给药。
本发明的化合物可以单独地给药,但优选地通过已知的药物制剂给药,该药物制剂包括片剂、胶囊或口服给药的酏剂、直肠给药的栓剂、无菌溶液或肠胃外或肌内给药的悬浮液等。
可以根据标准的和/或可接受的制药操作制备上述制剂。
根据本发明的另一个方面,这里提供了一种药物制剂,其包括如上面所定义的本发明的化合物,与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。
本发明的化合物也可以与其他用于治疗炎症的药物(例如NSAID和coxib)混合。
根据本发明的另一个方面,提供了一种组合产品(combination product),其包括:
(A)如上定义的本发明化合物:和
(B)另一种用于治疗炎症的药物,
其中每种组分(A)和(B)与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合成剂。
上述组合产品提供了本发明的化合物与其他药物联合给药,并且因此可以以分别的制剂呈现,其中至少一种上述制剂含有本发明的化合物,并且至少一种包括其他的药物,或者可以以组合制剂出现(即配制)(即以包括本发明的化合物和其他药物的单一制剂出现)。
于是,还提供了:
(1)一种药物制剂,其包括如前面所定义的本发明的化合物,另一种用于治疗炎症的药物以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合;和
(2)包括含有以下组分的部分的试剂盒:
(a)药物制剂,其包括如前面所定义的本发明的化合物,与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合;和
(b)药物制剂,其包括另一种用于治疗炎症的药物,它们与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合,
其中以适合相互组合给药的形式提供每种组分(a)和(b)。
本发明的化合物可以以不同的剂量给药。口服、经肺和局部给药的剂量可以为约0.01mg/kg体重每日(mg/kg/天)到约100mg/kg/天,优选地为约0.01到约10mg/kg/天,并且更优选地为约0.1到约5.0mg/kg/天。对于例如口服给药,该组合物一般地含有约0.01mg到约500mg的活性组分,并且优选地含有约1mg到约100mg的活性组分。对于静脉内给药,最优选的剂量为约0.001到约10mg/kg/小时以恒定的速度输液。有利地,化合物可以以每日单独一次的剂量给药,或者总的每日剂量可以分成每日2、3或4次的剂量给药。
在任何一种情况中,医生或本领域的普通技术人员能够确定最适合患者个体的实际剂量,其可能根据给药的途径、要治疗的病症的类型和严重程度以及要被治疗的患者的人种、年龄、体重、性别、肾功能、肝功能和反应而改变。上述的剂量是平均情况的示范;当然也可能在个别情况中为更高或更低的剂量范围,并且这些剂量范围在本发明的范围内。
本发明的化合物可以具有以下优点:它们是前列腺素E合酶(PGES)的有效的抑制剂并且优选地是选择性的,并且具体地是微粒体前列腺素E合酶-1(mPGES-1)的抑制剂。本发明的化合物可以减少特定的花生四烯酸代谢物PGE2的形成而不会减少由COX产生的其他花生四烯酸代谢物的形成,并且因此可以不会产生上述的相关的副作用。
本发明的化合物还可以具有以下优点:它们比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更小、作用时间更长、更有效、产生更少的副作用、更容易吸收、和/或具有更好的药物动力学性质(例如更高的口服生物利用率和/或更低的清出率)和/或具有其他有用的药理学的、物理或化学特性,不管是否用于上面的适应症或其他的。
生物学测试
在该测试中,人mPGES-1催化底物PGH2转化为PGE2的反应。mPGES-1在E.coli中表达,并且将膜部分溶解在20mM的pH 8.0 NaPi-缓冲液中,并且在-80℃保存。在该测试中,将人mPGES-1溶解在具有2.5mM谷胱甘肽的0.1M的pH 7.35的KPi-缓冲液中。该终止溶液含有H2O/MeCN(7/3),含有FeCl2(25mM)和HCI(0.15M)。在室温下在96-孔板中进行该测试。用反相HPLC(安装了3.9×150mm C18柱的Waters 2795)分析PGE2的量。流动相由含有TFA(0.056%)的H2O/MeCN(7/3)组成,并且用Waters 2487 UV-检测器在195nm测量吸收。
将下面的物质按顺序地加入到每个孔中:
1.在含有谷胱甘肽的KPi-缓冲液中的100μL人mPGES-1。总蛋白浓度:0.02mg/mL。
2.1μL抑制剂的DMSO溶液。将该板在室温下培养25分钟。
3.4μL的0.25mM PGH2溶液。将该板在室温下培养60秒。
4.100μL终止溶液。
用HPLC分析每个180μL的试样。
实施例
通过下面的实施例说明本发明,其中使用下面的缩写:
BINAP 2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘
dba 二亚苄基丙酮
DIBAL 二异丁基氢化铝
DMAP 4,4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高压液相色谱
MeCN 乙腈
MS 质谱
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NMR 核磁共振
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Xantphos 9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)-呫吨
在下面所述的合成中所列举的起始原料和化学试剂是可以从例如Sigma-Aldrich Fine Chemicals商业获得的。
实施例1
3-乙酰氨基-1,5-双(4-异丙氧基苯基)-吲哚-2-羧酸
(a)5-(4-丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯
将5-溴吲哚-2-羧酸乙酯(2g,7.5mmol)、4-异丙基苯基硼酸(2.72g,15mmol)、K3PO4(5.52g,26mmol)、Pd(OAc)2(85mg,0.38mmol)、三邻甲苯基膦(228mg,0.75mmol)、EtOH(20ml)和甲苯(10mL)的混合物在氩气保护下室温搅拌反应20分钟,然后升温至100℃反应24小时。所得混合物冷却后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,然后用EtOAc萃取。合并有机相,依次用水和食盐水洗涤有机相,然后用Na2SO4干燥。浓缩、色谱纯化得到小标题化合物(1.81g,98%)。
(b)3-溴-5-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯
向5-(4-丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(1.5g,4.62mmol;见步骤(a))的丙酮溶液(35mL)中,室温搅拌下滴加NBS(0.90g,5.1mmol)的丙酮溶液(10mL)。反应2.5h后,再加入NBS(164mg,0.92mmol),并升温至45℃搅拌反应1.5小时。所得混合物冷却后倒入Na2S2O3水溶液(10%)中,并用EtOAc萃取。合并有机相,依次用Na2S2O3水溶液(10%)、饱和碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤,并用Na2SO4干燥。减压浓缩,用EtOH结晶得到小标题化合物(1.63g,88%)。
(c)3-溴-1,5-双(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯
将3-溴-5-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(700mg,1.74mmol;见步骤(b))、Cu(OAc)2(632mg,3.48mmol)、Et3N(489μL,3.48mmol)、吡啶(284μL,3.48mmol)、4-异丙氧基苯基硼酸(626mg,3.48mmol)、3分子筛在二氯乙烷中的混合物,在室温条件下剧烈搅拌反应30小时。所得混合物经由硅藻土过滤,并用EtOAc洗涤滤饼,合并滤液并浓缩。浓缩物用色谱纯化,得到小标题产物(831mg,89%)。
(d)3-乙酰氨基-1,5-双(4-异丙氧基苯基)-吲哚-2-羧酸乙酯
室温下,将乙酰胺(76mg,1.29mmol)、CuI(8mg,0.04mmol)和K3PO4(191mg,0.90mmol)置于压力管中,然后在氩气保护下搅拌的同时依次加入3-溴-1,5-双(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(230mg,0.43mmol)的二氧杂环己烷溶液(3mL)、N,N′-二甲基乙二胺(14μL,12mg,0.13mmol)。入口改用聚四氟乙烯螺丝帽,上述混合物加热到100℃反应16小时。接着冷却混合物,然后经由硅藻土过滤,并用EtOAc洗涤滤饼。合并滤液,浓缩,经色谱纯化得到标题化合物(149mg,67%)。
(e)3-乙酰氨基-1,5-双(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸
将3-乙酰氨基-1,5-双(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(129mg,0.250mmol;见步骤(d))、NaOH水溶液(1M,2mL)以及乙腈(2mL)的混合物在微波照射下加热到120℃反应1.5小时,冷却后用HCl(aq.,1M)酸化至pH2,然后用EtOAc萃取。合并萃取液并用水、食盐水洗涤,然后用Na2SO4干燥。浓缩,色谱纯化,用乙酸乙酯和环己烷重结晶得到标题化合物。
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ13.1-12.7(1H,br s),9.78(1H,s),7.85-7.80(1H,m),7.58-7.48(3H,m),7.29-7.20(2H,m),7.08-6.96(5H,m),4.68(1H,七重峰,J=6.0Hz),4.64(1H,七重峰,J=6.0Hz),2.15(3H,s),1.33(6H,d,J=6.0Hz),1.28(6H,d,J=6.0Hz)。
实施例2
3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)-1,5-双(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸
按照与实施例1相同的方法制备标题化合物,只是将实施例1(d)中的乙酰胺替换成4-(二甲基氨基)丁酰胺。
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6/CF3COOD,ppm)δ9.9(1H,s),9.6-9.4(1H,br s),7.81(1H,s),7.59-7.49(3H,m),7.29-7.20(2H,m),7.10-6.96(5H,m),4.68(1H,七重峰,J=6.0Hz),4.65(1H,七重峰,J=6.0Hz),3.23-3.07(2H,m),2.82(3H,s),2.80(3H,s),2.62-2.52(2H,m),1.33(6H,d,J=6.0Hz),1.28(6H,d,J=6.0Hz)。
实施例3
1,5-双(4-异丙氧基苯基)-3-(甲基磺酰胺基)吲哚-2-羧酸
(a)1,5-双(4-异丙氧基苯基)-3-(甲基磺酰胺基)吲哚-2-羧酸乙酯
将3-溴-1,5-双(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(200mg,0.37mmol;见实施例1(c))、甲磺酰胺(71mg,0.74mmol)、Pd2(dba)3(17mg,0.019mmol)、xantphos(33mg,0.057mmol)、Cs2CO3(181mg,0.56mmol)、二氧杂环己烷(3mL)的混合物在氩气保护下加热至110℃反应20小时,然后冷却至室温。在所得混合物中加入水并且用EtOAc萃取。合并萃取液,用食盐水洗涤,Na2SO4干燥,然后进行浓缩。色谱纯化得到小标题化合物(120mg,59%)。
(b)1,5-双(4-异丙氧基苯基)-3-(甲基磺酰胺基)吲哚-2-羧酸
按照实施例1(e)步骤描述的方法水解1,5-双(4-异丙氧基苯基)-3-(甲磺酰胺基)吲哚-2-羧酸乙酯(见上述步骤(a))制备标题化合物。
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ13.5-13.0(1H,br s),9.21(1H,s),7.97(1H,d,J=1.2Hz),7.61-7.47(3H,m),7.36-7.26(2H,m),7.11-6.96(5H,m),4.69(1H,七重峰,J=6.0Hz),4.65(1H,七重峰,J=6.0Hz),3.02(3H,s),1.33(6H,d,J=6.0Hz),1.29(6H,d,J=6.0Hz)。
实施例4
1,5-双(4-异丙氧基苯基)-3-(N-(3-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)吲哚-2-羧酸
(a)1,5-双(4-异丙氧基苯基)-3-(3-苯基丙氨基)吲哚-2-羧酸乙酯
将3-溴-1,5-双(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(210mg,0.39mmol;见实施例1(c))、3-苯基-1-丙氨(67μL,63mg,0.47mmol)、Pd2(dba)3(12.5mg,0.014mmol)、BINAP(37mg,0.052mmol)和Cs2CO3(178mg,0.54mmol)的甲苯混合物(2mL)溶液在氩气保护下加热到120℃反应16小时。加入水并将混合物用EtOAc萃取。合并萃取液。所得溶液用食盐水洗、Na2SO4干燥并浓缩。色谱纯化得到标题化合物。
(b)1,5-双(4-异丙基氧基)-3-(N-(3-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-吲哚-2-羧酸乙酯
室温下,向1,5-双(4-异丙氧基苯基)-3-(3-苯基丙氨基)吲哚-2-羧酸乙酯(200mg,0.34mmol;见步骤(a))的甲苯溶液(3mL)中加入4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(61μL,87mg,0.385mmol)。反应混合物在氩气保护下升温至80℃反应50分钟,然后冷却。加入碳酸氢钠(aq.sat.,30mL)并搅拌40分钟,然后用EtOAc萃取所得混合物。合并萃取液,所得溶液用食盐水洗、Na2SO4干燥并浓缩。色谱纯化得到小标题化合物。
(c)1,5-双(4-异丙氧基苯基)-3-(N-(3-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-吲哚-2-羧酸
按照实施例1(e)步骤描述的方法水解1,5-双(4-异丙氧基苯基)-3-(N-(3-苯基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-吲哚-2-羧酸乙酯(见步骤(b))制备标题化合物。
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ7.77-7.31(6H,m),7.26-6.85(14H,m),4.73-4.53(2H,m),4.14-3.69(2H,m),2.71-2.54(2H,m),1.99-1.77(2H,m),1.36-1.20(12H,m)。
实施例5
1,5-双(4-异丙氧基苯基)-3-(N-(吡啶-3-基甲基)乙酰氨基)吲哚-2-羧酸
按照与实施例4相同的方法制备标题化合物,只是将3-苯基-1-丙基胺和4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯替换成吡啶-3-基甲胺和乙酰氯。
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ8.53-8.36(2H,m),7.73(1H,d,J=7.6Hz),7.42-7.20(6H,m),7.10-6.88(6H,m),5.36(1H,d,J=14.1Hz),4.65(1H,七重峰,J=6.1Hz),4.62(1H,七重峰,J=6.0Hz),4.50(1H,d,J=14.1Hz),1.85(3H,s),1.31(6H,d,J=6.1Hz)1.26(6H,d,J=6.0Hz)。
实施例6
3-(4-氯苯甲酰氨基)-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(4-(三氟甲基)-苯基)吲哚-2-羧酸
(a)3-碘-5-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚-2-羧酸乙酯
反应在避光条件下进行。室温下搅拌的同时,向N-氯代琥珀酰亚胺(1.83g,13.6mmol)的丙酮溶液(125mL)中依次滴加NaI(2.04g,13.6mmol)、5-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(3.8g,11.4mmol;按照与实施例1(a)相同的方法制备,只是将4-异丙氧基苯基硼酸替换成4-三氟甲基苯基硼酸)的丙酮溶液(60mL)。反应2小时后,将混合物倾倒入Na2S2O3(aq.10%)中,并用EtOAc萃取。合并萃取液,用碳酸氢钠(饱和的水溶液)、食盐水洗,并用Na2SO4干燥。减压浓缩后同石油醚一起研磨得到标题化合物(4.9g 94%),不需进一步纯化即可用于下一步骤。
(b)3-(4-氯苯甲酰氨基)-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(4-(三氟甲基)-苯基)吲哚-2-羧酸
按照实施例1(c)-(e)所描述的方法制备标题化合物,仅将乙酰胺替换成4-氯苯甲酰胺。
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ11.2-10.8(1H,br s),8.27(1H,s),8.13-8.03(2H,m),7.93-7.73(4H,m),7.68-7.58(3H,m),7.31-7.21(2H,m),7.11(1H,d,J=9.0Hz),7.09-6.99(2H,m),4.66(1H,七重峰,J=6.1Hz),1.32(6H,d,J=6.0Hz)。
实施例7
1-(4-异丙氧基苯基)-3-(4-吗啉代)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-吲哚-2-羧酸
(a)5-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚-2-羧酸乙酯
按照实施例1(a)所描述的方法制备小标题化合物,使用5-溴吲哚-2-羧酸乙酯并将4-异丙氧基苯基硼酸替换成4-三氟甲基苯基硼酸。
(b)3-溴-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚-2-羧酸乙酯
以5-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(见步骤(a))、NBS和4-异丙氧基苯基硼酸作为反应物,按照实施例1(b)和实施例1(c)步骤所描述的方法制备小标题化合物。
(c)1-(4-异丙氧基苯基)-3-(4-吗啉代)-5-(4-(三氟甲基)-苯基)吲哚-2-羧酸乙酯
在氩气保护下,向Pd2(dba)3(6mg,0.0066mmol)、BINAP(6.12mg,0.0099mmol)、Cs2CO3(150mg,0.46mmol)和3-溴-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(180mg,0.33mmol;见步骤(b))的混和物中依次加入吗啉(34.5μL,0.4mmol)、无水甲苯(10mL)。所得混合物在100℃下搅拌24小时,然后再次加入BINAP(2.1mg,0.0033mmol)。继续加热反应24小时后,另加入Pd2(dba)3(3.02mg,0.0033mmol)和BINAP(3.06mg,0.005mmol)。所得混合物继续加热12小时后,冷却,用Et2O稀释,经由硅藻土过滤。滤液浓缩,所得剩余物经由色谱纯化得到小标题化合物(116mg,64%)。
(d)1-(4-异丙氧基苯基)-3-(4-吗啉代)-5-(4-(三氟甲基)-苯基)吲哚-2-羧酸
按照实施例1(e)描述的方法,水解1-(4-异丙氧基苯基)-3-(4-吗啉代)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(见步骤(c))制备得到标题化合物。
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ8.27(1H,d,J=1.4Hz),8.02-7.94(2H,m),7.85-7.76(2H,m),7.67(1H,dd,J=1.4,8.8Hz),7.31-7.22(2H,m),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.07-6.99(2H,m),4.68(1H,七重峰,J=6.0Hz),3.91-3.76(4H,m),3.50-3.38(4H,m),1.32(6H,d,J=6.0)。
实施例8
3-(乙酰基甲基氨基)-5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)5-溴-3-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5℃下,在醋酸酐(10mL)中加入Cu(NO3)2(同时搅拌混合物)。10分钟后,滴加5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.0g,7.46mmol)的醋酸酐溶液(25mL)。-5℃下搅拌反应2小时,过滤除去固体物质并用醋酸酐洗涤。将滤液倒入冰水(150mL)中并搅拌5小时。过滤收集沉淀物,并用水洗涤沉淀物,干燥得到小标题化合物(2.2g,94%)。
(b)5-溴-1-(4-异丙氧基苯基)-3-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
按照实施例1(c)描述的方法,以5-溴-3-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(见上述步骤(a))制备小标题化合物。
(c)5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-3-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
按照实施例1(a)描述的方法制备小标题化合物,使用5-溴-1-(4-异丙氧基苯基)-3-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(见上述步骤(b))并将4-异丙氧基苯基硼酸替换成4-叔丁基苯基硼酸。
(d)3-氨基-5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-3-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.1g,2.20mmo;见上述步骤(c))的EtOAc溶液(50mL)中加入Pd-C(550mgof 10%),所得混合物在氢气(1atm)氛围下搅拌10小时。经由硅藻土过滤后,浓缩滤液,所得剩余物经由色谱纯化得到小标题化合物(760mg,73%)。
(e)5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-3-甲基氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在0℃搅拌下,向NaH(23mg,0.70mmol)的DMF悬浮液(1mL)中加入3-氨基-5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(300mg,0.64mmol;见上述步骤(d))的DMF溶液(3mL)。保持0℃搅拌反应30分钟,后滴加碘甲烷(60μL,0.96mmol)的DMF溶液(1mL)。室温持续反应14小时,然后将所得混合物倒入水中并用EtOAc萃取。合并有机萃取液,所得有机溶剂用水、食盐水洗涤,并干燥(Na2SO4)。除去溶剂,经由色谱纯化得到小标题化合物(200mg,64%)。
(f)3-(乙酰基甲基氨基)-5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-3-甲基氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(200mg,0.41mmol;见上述步骤(d))、乙酰氯(59μL.0.82mmol)、三乙胺(115μL,0.82mmol)和干燥的乙腈(5mL)的混合物在氩气保护室温下搅拌反应1.5小时。将所得混合物倒入HCl(1N)中,用EtOAc萃取。合并有机萃取液,用水、食盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。除去溶剂,经由色谱纯化得到小标题化合物(87mg,40%)。
(g)3-(乙酰基甲基氨基)-5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
按照实施例1(e)描述的方法,水解3-(乙酰基甲基氨基)-5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(见上述步骤(f))制备标题化合物。
200 MHz 1H-NMR(丙酮-d6,ppm)δ7.91-7.89(1H,m)7.72-7.64(3H,m)7.55-7.48(2H,m)7.41-7.32(2H,m)7.22(1H,dd,J=8.8,0.7Hz)7.13-7.05(2H,m)4.73(1H,七重峰,J=6.0Hz)3.33(3H,s)1.89(3H,s)1.38(6H,d,J=6.0Hz)1.36(9H,s)。
实施例9
1-(4-环戊氧基苯基)-3-(4-二甲基氨基丁酰胺基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)5-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二杂氧硼杂戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在氩气保护80℃搅拌条件下,在5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6.0g,22.4mmo)、KOAc(3.3g,33.6mmol)、二(频哪醇合)二硼(6.3g,24.6mmol)和二氧杂环己烷的混合物中加入Pd2(dba)3(275mg,0.30mmol)和三环己基膦(504mg,1.80mmol)的二氧杂环己烷(30mL)溶液。所得混合物在80℃搅拌反应3小时,冷却至室温,并且经由硅藻土衬垫过滤。用EtOAc洗涤滤饼,合并滤液并浓缩,经色谱纯化得到小标题化合物(6.8g,97%)。
(b)5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将5-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二杂氧硼杂戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.00g,9.52mmol;见上述步骤(a))、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(3.23g,14.28mmol)、碳酸钠(2M,14.30mL,28.56mmol)、Pd(PPh3)4(540mg,0.50mmol)、EtOH(10mL)和甲苯(40mL)的混合物搅拌升温至80℃反应24小时。所得混合物冷却至室温,倒入水中,并用EtOAc萃取。合并萃取液,所得有机溶剂用水、食盐水洗,并干燥(Na2SO4)。除去溶剂,经由色谱纯化得到小标题化合物(3.0g,94%)。
(c)3-碘-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
采用5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(见上述步骤(b))作为反应物,按照实施例6(a)描述的方法制备得到小标题化合物。
(d)1-(4-环戊氧基苯基)-3-碘-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
按照实施例1(c)描述的方法制备小标题化合物,使用3-碘-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(见上述步骤(c))并且将4-异丙氧基苯基硼酸替换成4-环戊氧基苯基硼酸。
(e)1-(4-环戊氧基苯基)-3-(4-二甲基氨基丁酰胺基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
按照实施例1(d)描述的方法制备小标题化合物,使用1-(4-环戊氧基苯基)-3-碘-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(见上述步骤(d))并且将乙酰胺替换成4-二甲基氨基丁酰胺。
(f)1-(4-环戊氧基苯基)-3-(4-二甲基氨基丁酰胺基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
按照实施例1(e)描述的方法,水解1-(4-环戊氧基苯基)-3-(4-二甲基氨基丁酰胺基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(见步骤(e))制备得到标题化合物。
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ11.5-10.5(1H,br s)9.03-8.97(1H,m)8.91-8.86(1H,m)8.28-8.19(1H,m)8.08(1H,d,J=8.2Hz)8.01-7.93(1H,m)7.23-7.12(2H,m)7.04(1H,d,J=9.0Hz)7.01-6.92(2H,m)4.90-4.78(1H,m)3.02-2.90(2H,m)2.91(6H,s)2.58-2.50(2H,m,与DMSO信号重叠)2.09-1.53(10H,m)。
实施例10
1-(4-环戊氧基苯基)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)1-(4-环戊氧基苯基)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
按照实施例1(d)描述的方法制备小标题化合物,使用1-(4-环戊氧基苯基)-3-碘-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(见实施例9(d))并将乙酰胺替换成吡咯烷-2-酮。
(b)1-(4-环戊氧基苯基)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
按照实施例1(e)描述的方法,水解1-(4-环戊氧基苯基)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(见上述步骤(a))制备得到标题化合物。
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ13.13(1H,s)9.05-9.01(1H,m)8.42-8.39(1H,m)8.33-8.22(2H,m)8.16(1H,dd,J=8.9,1.6Hz)7.36-7.27(2H,m)7.19(1H,d,J=8.9Hz)7.10-7.01(2H,m)4.95-4.85(1H,m)3.95-3.83(2H,m)2.50-2.43(2H,m,与DMSO信号重叠)2.33-2.14(2H,m)2.07-1.87(2H,m)1.87-1.55(6H,m)。
实施例11
3-乙酰胺基-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1 H-吲哚-2-羧酸
(a)3-碘-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
按照实施例1(c)描述的方法,采用3-碘-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(见实施例9(c))和4-异丙氧基苯基硼酸制备得到小标题化合物。
(b)3-乙酰胺基-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
按照实施例1(d)描述的方法,采用3-碘-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(见上述步骤(a))和乙酰胺制备小标题化合物。
(c)3-乙酰氨基-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
按照实施例1(e)描述的方法,水解3-乙酰氨基-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(见上述步骤(b))制备得到标题化合物。
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ13.1-13.0(1H,br s)9.86(1H,s)9.05-9.00(1H,m)8.51(1H,d,J=1.4Hz)8.30-8.23(1H,m)8.17(1H,d,J=8.6Hz)8.10(1H,dd,J=8.8,1.4Hz)7.33-7.23(2H,m)7.13(1H,d,J=8.8Hz)7.09-7.02(2H,m)4.69(1H,七重峰,J=6.0Hz)2.17(3H,s)1.33(6H,d,J=6.0Hz)。
实施例12
3-(乙酰基甲基氨基)-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)3-(乙酰基甲基氨基)-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在0℃搅拌下,向NaH(13mg,0.41mmol)的DMF悬浮液(2mL)中加入3-乙酰氨基-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(196mg,0.37mmol;见实施例11(b))的DMF溶液(4mL)。在0℃搅拌30分钟后,滴加碘甲烷(49μL,0.78mmol)的DMF溶液(2mL)。在室温下再搅拌反应14小时,然后倒入水中并用EtOAc萃取。合并萃取液,用水、食盐水洗,并用Na2SO4干燥。浓缩有机相,经由色谱纯化产物得到小标题化合物(169mg,84%)。
(b)3-(乙酰基甲基氨基)-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
按照实施例1(e)描述的方法,水解3-(乙酰基甲基氨基)-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(见上述步骤(a))得到标题化合物。
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ13.6-12.9(1H,br s)9.06-9.00(1H,m)8.48-8.44(1H,m)8.35(1H,d,J=8.6Hz)8.29-8.21(1H,m)8.20(1H,dd,J=8.8,1.4Hz)7.40-7.31(2H,m)7.22(1H,d,J=8.8Hz)7.11-7.02(2H,m)4.71(1H,七重峰,J=6.0Hz)3.24(3H,s)1.82(3H,s)1.34(6H,d,J=6.0Hz)。
实施例13
按照这里描述的方法制备1-(4-异丙氧基苯基)-3-烟酰胺-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸。
实施例14
将实施例的标题化合物在上述的生物学测试中进行测试并且发现在浓度为10μM或更低时显示出对mPGES-1的50%的抑制。例如,对于实施例的下列化合物,在下述浓度观察到50%的抑制:
实施例1: 3100nM
实施例3: 1700nM
实施例7: 730nM
实施例12:5300nM
实施例13:190nM
Claims (36)
1.式I的化合物,
其中
X表示单键、-C(O)-或-S(O)2-;
R1代表芳基或杂芳基,这两种基团任选地被一个或多个选自A的取代基取代;
基团R2、R3、R4和R5中之一代表芳基或杂芳基(这两种基团任选地被一个或多个选自A的取代基取代)并且:
a)其他的基团独立地选自氢、G1、芳基、杂芳基(其中后两种基团任选地被一个或多个选自A的取代基取代)、C1-8烷基和杂环烷基(其中后两种基团任选地被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代);和/或
b)任何两个相邻的其他的基团任选地与式I化合物的基本苯环的两个原子相连形成3-到8-员环,该环任选地含有1到3个杂原子和/或1到3个双键,其中该环本身任选地被一个或多个取代基取代,这些取代基选自卤素、-R8、-OR8和=O;
在上述每种情形下,R6、R7和R8都独立地表示:
I)氢;
II)芳基或杂芳基,二者任选地被一个或多个选自B的取代基所取代;
III)C1-8烷基或杂环烷基,二者任选地被一个或者多个选自G1和/或Z1的取代基所取代;或者
R6以及R7与R6和R7基团分别连接的N原子和X基团共同形成3-至8-员环,该环任选地含有1-3个杂原子和/或1-3个双键,该环任选地被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基所取代;
A代表,在上述的每种情况中:
I)芳基或杂芳基,这两种基团任选地被一个或多个选自B的取代基取代;
II)C1-8烷基或杂环烷基,这两种基团任选地被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代;
III)G1基团;或
IV)两个A取代基可以与两个A取代基相连的芳基或杂芳基的至少两个(例如相邻的)原子形成另一个3-到5-员环,该环任选地含有1到3个杂原子和/或1到2个双键,并且该环任选地被卤素或C1-8烷基取代,其中后一基团任选地被卤素取代;
在上述的每种情况中,G1代表卤素、氰基、-N3、-NO2、-ONO2或-A1-R9;
其中A1代表单键或选自-C(O)A2-、-S(O)nA3-、-N(R10)A4-或-OA5-的间隔基团,其中:
A2和A3独立地代表单键、-O-、-N(R10)-或-C(O)-;
A4和A5独立地代表单键、-C(O)-、-C(O)N(R10)-、-C(O)O-、-S(O)n-或-S(O)nN(R10)-;
在上述的每种情况中,Z1代表=O、=S、=NOR9、=NS(O)nN(R10)(R9)、=NCN或=C(H)NO2;
在上述的每种情况中,B代表:
I)芳基或杂芳基,这两种基团任选地被一个或多个取代基取代,这些取代基选自G2、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基和/或二甲基亚甲基二氧基;
II)C1-8烷基或杂环烷基,这两种基团任选地被一个或多个选自G2和/或Z2的取代基取代;
III)G2基团;或
IV)亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基或二甲基亚甲基二氧基;
在上述的每种情况中,G2代表卤素、氰基、-N3、-NO2、-ONO2或-A6-R11;
其中A6代表单键或选自-C(O)A7-、-S(O)nA8-、-N(R12)A9-或-OA10-的间隔基团,其中:
A7和A8独立地代表单键、-O-、-N(R12)-或-C(O)-;
A9和A10独立地代表单键、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-C(O)O-、-S(O)n-或-S(O)nN(R12)-;
在上述的每种情况中,Z2代表=O、=S、=NOR11、=NS(O)nN(R12)(R11)、=NCN或=C(H)NO2;
R9、R10、R11和R12独立地选自:
i)氢;
ii)芳基或杂芳基,这两种基团任选地被一个或多个取代基取代,这些取代基选自G3、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基和/或二甲基亚甲基二氧基;
iii)C1-8烷基或杂环烷基,这两种基团任选地被G3和/或Z3取代;或
R9和R10,或R11和R12的任何一对,例如当在相同或相邻的原子上出现时,可以连接那些或其他相关的原子形成另一个3-到8-员环,该环任选地含有1到3个杂原子和/或1到3个双键,该环任选地被一个或多个选自G3和/或Z3的取代基取代;
在上述的每种情况中,G3代表卤素、氰基、-N3、-NO2、-ONO2或-A11-R13;
其中A11代表单键或选自-C(O)A12-、-S(O)nA13-、-N(R14)A14-或-OA15-的间隔基团,其中:
A12和A13独立地代表单键、-O-、-N(R14)-或-C(O)-;
A14和A15独立地代表单键、-C(O)-、-C(O)N(R14)-、-C(O)O-、-S(O)n-或-S(O)nN(R14)-;
在上述的每种情况中,Z3代表=O、=S、=NOR13、=NS(O)nN(R14)(R13)、=NCN或=C(H)NO2;
在上述的每种情况下,n代表1或2;
R13和R14独立地选自:
i)氢;
ii)C1-6烷基或杂环烷基,这两种基团任选地被一个或多个取代基所取代,这些取代基选自卤素、C1-4烷基、-N(R15)(R16)、-O(R15)和=O;并且
iii)芳基或杂芳基,这两种基团任选地被一个或多个取代基所取代,这些取代基选自卤素、C1-4烷基、-N(R15)(R16)和-O(R15);或者
任何一对R13和R14,例如当在相同或相邻的原子上出现时,可以连接那些或相关的原子形成另一个3-到8-员环,该环任选地含有1到3个杂原子和/或1到3个双键,其中该环任选地被一个或多个取代基所取代,这些取代基选自卤素、C1-4烷基、-N(R15)(R16)、-O(R15)和=O;
R15和R16独立地选自氢和C1-4烷基,其中后一基团任选地被一个或多个卤素取代;
或其可药用盐。
2.如权利要求1所述的化合物,其中:
A2和A3独立地表示单键、-O-或者-N(R10)-;
在上述每种情形下,Z1都表示=O、=NOR9、=NS(O)nN(R10)(R9)、=NCN或=C(H)NO2;
A7和A8表示单键、-O-或-N(R12)-;
在上述每种情形下,Z2都表示=O、=NOR11、=NS(O)nN(R12)(R11)、=NCN或=C(H)NO2;
A12和A13表示单键、-O-或-N(R14)-;和/或
在上述每种情形下,Z3都表示=O、=NOR13、=NS(O)nN(R14)(R13)、=NCN或=C(H)NO2。
3.如权利要求1或2所述的化合物,其中n表示2。
4.如上述任一项权利要求所述的化合物,其中X表示单键或-C(O)-。
5.如上述任一项权利要求所述的化合物,其中A表示G1。
6.如上述任一项权利要求所述的化合物,其中G1表示卤素或-A1-R9。
7.如上述任一项权利要求所述的化合物,其中A1表示单键、-OA5-或-N(R10)A4-。
8.如上述任一项权利要求所述的化合物,其中A4和A5独立地表示单键。
9.如上述任一项权利要求所述的化合物,其中B表示G2。
10.如上述任一项权利要求所述的化合物,其中G2表示卤素或-OR11。
11.如上述任一项权利要求所述的化合物,其中R9表示C1-6烷基,该基团任选地被一个或多个卤素取代,或苯基,或吡啶基。
12.如上述任一项权利要求所述的化合物,其中R10表示C1-2烷基。
13.如上述任一项权利要求所述的化合物,其中R11表示任选地被一个或多个卤素取代的C1-2烷基。
14.如上述任一项权利要求所述的化合物,其中R1表示任选被取代的苯基或吡啶基。
15.如上述任一项权利要求所述的化合物,其中R3和R4独立地表示G1、氢或任选被取代的苯基或吡啶基。
16.如权利要求15所述的化合物,其中R3和R4独立地表示氢或任选被取代的苯基或吡啶基。
17.如上述任一项权利要求所述的化合物,其中R3和R4中至少一个表示任选被取代的苯基或吡啶基,另一个表示G1或氢;
18.如权利要求15-17中任一项所述的化合物,其中,当R3或R4表示任选被取代的苯基或吡啶时,如权利要求1所定义的式I的吲哚的基本苯环上的其他取代基(即R2、R5和R3或R4(适当地))表示H或G1。
19.上述任一项权利要求所述的化合物,其中R6表示H或任选被取代的C1-4烷基。
20.上述任一项权利要求所述的化合物,其中R7表示任选被取代的C1-4烷基或被任何取代的苯基或吡啶基。
21.如权利要求1-18任一项所述的化合物,其中R6和R7以及它们分别连接的氮原子和X基团共同形成任选含有1-2个杂原子的5-至6-员环。
22.如权利要求14-20任一项所述的化合物,其中任选的取代基选自氰基、卤素、C1-6烷基,其中C1-6烷基可以是直链烷基或支链烷基、环状的、部分状的、不饱和的和/或任选地被一个或多个卤素所取代,以及-OR17,其中R17表示H或C1-6烷基(其中烷基基团任选地被一个或者多个卤素所取代)。
23.权利要求22的化合物,其中任选的取代基选自卤素、C1-6烷基,其中烷基可以是直链烷基或支链烷基、环状的、部分状的、不饱和的和/或任选地被一个或多个卤素所取代,以及-OR17,其中R17表示H或C1-6烷基(其中烷基基团任选地被一个或者多个卤素所取代)。
24.上述任一项权利要求所述的化合物,其中R8表示氢。
25.用作药物的如权利要求1-24中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐。
26.药用制剂,含有如权利要求1-24中任一项定义的化合物或其药学上可接受盐,以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。
27.如权利要求1到24中任一项中所定义的化合物,或其可药用盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途,在所述的疾病中抑制微粒体前列腺素E合酶-1、白三烯C4和/或5-脂氧合酶-活化蛋白的活性是需要的和/或必须的。
28.如权利要求27所述用途,其中抑制微粒体前列腺素E合酶-1的活性是需要的和或必须的。
29.如权利要求27或28的用途,其中所述的疾病是炎症。
30.如权利要求29的用途,其中该疾病是炎性肠病、过敏性肠综合征、偏头痛、头痛、腰痛、纤维肌痛、肌筋膜障碍、病毒感染、细菌感染、真菌感染、痛经、灼伤、外科或牙科治疗、恶性肿瘤、动脉粥样硬化、痛风、关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、发热、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮、血管炎、胰腺炎、肾炎、滑囊炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、创伤愈合、皮炎、湿疹、牛皮癣、中风、糖尿病、神经变性疾病、自身免疫性疾病、骨质疏松症、哮喘、肺慢性阻塞性疾病、肺纤维化、变态反应性疾病、鼻炎、溃疡、冠状动脉性心脏病、结节病、炎性痛、高前列腺素E综合症、典型巴特综合征、何杰金病、persistent ductus、具有炎性成分的其他任何疾病、佩吉特病或者牙周病。
31.一种治疗其中抑制mPGES-1、LTC4和/或FLAP的活性是需要的和/或必须的疾病的方法,该方法包括向患有上述疾病或易患有上述疾病的患者给予治疗有效量的如权利要求1到24中任一项中所定义的化合物或其可药用盐。
32.如权利要求31的方法,其中抑制mPGES-1的活性是需要的和/或必须的。
33.一种组合产品,其包括:
(A)如权利要求1到24中任一项中所定义的化合物,或其可药用盐;和
(B)另一种用于治疗炎症的治疗剂,
其中每种组分(A)和(B)与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。
34.如权利要求33的组合产品,包括一种药物制剂,该药物制剂包括如权利要求1到24中任一项中所定义的化合物,或其可药用盐、另一种用于治疗炎症的治疗剂,以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
35.如权利要求33的组合产品,其包括含有以下组分的试剂盒:
(a)药物制剂,包括如权利要求1到24中任一项中所定义的化合物,或其可药用盐,以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体;和
(b)药物制剂,包括另一种用于治疗炎症的治疗剂,以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体,
其中以适合相互组合给药的形式提供每种组分(a)和(b)。
36.一种制备权利要求1化合物的方法,包括:
(i)将式II化合物,
其中X、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1中定义,与式III化合物反应,
R1L1 III
其中L1表示适当的离去基团,并且R1如权利要求1中定义;
(ii)将式IV化合物,
其中L1如上文中定义,并且R1、R2、R3、R4、R5和R8如权利要求1中定义,与式V化合物反应,
HN(R6)XR7 V
其中X、R6和R7如权利要求1中定义;
(iii)将式VI化合物,
其中L3表示L1或L2,其中L2表示适当的离去基团并且与吲哚苯环上的一个或多个碳原子相连,并且吲哚苯环上剩余的位置则被1-3个(取决与L3取代基的数目)的R2-R5取代基所取代,R2-R5表示任何一个已经存在在环上的取代基,即R2、R3、R4和R5(视情况而定);L1如上文中定义,并且X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1中定义,与式VII化合物反应,
R18L4 VII
其中R18表示R2、R3、R4或R5(视情况而定),L4表示如上文中定义的L1(当L3为L2的时候)或L2(当L3为L1的时候);
(iv)将式VIII化合物,
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如权利要求1中定义,与式IX化合物反应,
R7XL1 IX
其中L1如上文中定义,并且X和R7如权利要求1中定义;或者
(v)还原式I化合物其中X表示-C(O)-且R7表示H或C1-7烷基,得到X表示单键且R7为C1-8烷基的式I化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58040204P | 2004-06-18 | 2004-06-18 | |
US60/580,402 | 2004-06-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101006054A true CN101006054A (zh) | 2007-07-25 |
Family
ID=34956078
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2005800284017A Pending CN101006054A (zh) | 2004-06-18 | 2005-06-17 | 用于炎症治疗的吲哚 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080188473A1 (zh) |
EP (1) | EP1778633B1 (zh) |
JP (1) | JP2008502670A (zh) |
KR (1) | KR20070029809A (zh) |
CN (1) | CN101006054A (zh) |
AT (1) | ATE416161T1 (zh) |
AU (1) | AU2005254783A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0512253A (zh) |
CA (1) | CA2570531A1 (zh) |
DE (1) | DE602005011452D1 (zh) |
ES (1) | ES2321422T3 (zh) |
IL (1) | IL179607A0 (zh) |
MX (1) | MXPA06014536A (zh) |
RU (1) | RU2007101703A (zh) |
WO (1) | WO2005123674A1 (zh) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2315877T3 (es) | 2004-06-18 | 2009-04-01 | Biolipox Ab | Indoles utiles en el tratamiento de inflamaciones. |
DE602005014233D1 (de) * | 2004-06-18 | 2009-06-10 | Biolipox Ab | Zur behandlung von entzündungen geeignete indole |
US20100197687A1 (en) * | 2005-01-19 | 2010-08-05 | Benjamin Pelcman | Indoles Useful in the Treatment of Inflammation |
US8097623B2 (en) | 2005-01-19 | 2012-01-17 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
GB2431927B (en) | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
EP2134685B1 (en) * | 2007-04-16 | 2015-09-02 | AbbVie Inc. | 7-nonsubstituted indole derivatives as mcl-1 inhibitors |
US20100298343A1 (en) * | 2007-10-05 | 2010-11-25 | John Howard Hutchinson | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
TW200920369A (en) | 2007-10-26 | 2009-05-16 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor |
BRPI0912267A2 (pt) | 2008-05-23 | 2015-10-13 | Amira Pharmaceuticals Inc | sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável. |
US8618300B2 (en) | 2008-09-04 | 2013-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indolizine inhibitors of leukotriene production |
UY32138A (es) | 2008-09-25 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables |
US8546431B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-10-01 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
WO2010076566A2 (en) | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
UY32470A (es) | 2009-03-05 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones |
GB201006846D0 (en) | 2010-04-23 | 2010-06-09 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US8759537B2 (en) | 2010-08-20 | 2014-06-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents |
US8586604B2 (en) | 2010-08-20 | 2013-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1 |
US8486968B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-07-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8466186B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
UY33779A (es) | 2010-12-10 | 2012-07-31 | Boehringer Ingelheim Int | ?2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamidas novedosas? |
TW202043198A (zh) * | 2019-01-17 | 2020-12-01 | 美商Ifm Due有限公司 | 用於治療與sting活性相關之病況的化合物及組合物 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5081138A (en) * | 1986-12-17 | 1992-01-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | 3-hetero-substituted-n-benzyl-indoles and prevention of leucotriene synthesis therewith |
US4960786A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
US5081145A (en) * | 1990-02-01 | 1992-01-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Indole-2-alkanoic acids compositions of and anti allergic use thereof |
US5374615A (en) * | 1990-10-31 | 1994-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives |
US5189054A (en) * | 1990-11-02 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3-amidoindolyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
US5294722A (en) * | 1992-04-16 | 1994-03-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism |
US5236916A (en) * | 1992-05-26 | 1993-08-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Oxadiazinone substituted indole and benzimidazole derivatives |
TW229140B (zh) * | 1992-06-05 | 1994-09-01 | Shell Internat Res Schappej B V | |
US6075037A (en) * | 1994-06-09 | 2000-06-13 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
US6630496B1 (en) * | 1996-08-26 | 2003-10-07 | Genetics Institute Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
GB9716656D0 (en) * | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9716657D0 (en) * | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE19742263A1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Asta Medica Ag | Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva |
CA2316172C (en) * | 1997-12-24 | 2010-02-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indole derivatives as inhibitors of factor xa |
GB9803228D0 (en) * | 1998-02-17 | 1998-04-08 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6828344B1 (en) * | 1998-02-25 | 2004-12-07 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US6500853B1 (en) * | 1998-02-28 | 2002-12-31 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
GB9902452D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902459D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902453D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902455D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
JP2001069477A (ja) * | 1999-08-31 | 2001-03-16 | Sony Corp | 番組提供システム及び番組提供方法 |
US6353007B1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-03-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 1-(4-aminophenyl)indoles and their use as anti-inflammatory agents |
CA2427499A1 (en) * | 2000-10-10 | 2002-04-18 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indoles, pharmaceutical compositions containing such indoles and their use as ppar-.gamma. binding agents |
CA2594878A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
-
2005
- 2005-06-17 CN CNA2005800284017A patent/CN101006054A/zh active Pending
- 2005-06-17 ES ES05751820T patent/ES2321422T3/es active Active
- 2005-06-17 JP JP2007516044A patent/JP2008502670A/ja not_active Withdrawn
- 2005-06-17 CA CA002570531A patent/CA2570531A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-17 MX MXPA06014536A patent/MXPA06014536A/es unknown
- 2005-06-17 AT AT05751820T patent/ATE416161T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-06-17 WO PCT/GB2005/002396 patent/WO2005123674A1/en active Application Filing
- 2005-06-17 KR KR1020077001306A patent/KR20070029809A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-06-17 RU RU2007101703/04A patent/RU2007101703A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-06-17 BR BRPI0512253-8A patent/BRPI0512253A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-06-17 DE DE602005011452T patent/DE602005011452D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-17 US US11/629,627 patent/US20080188473A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-17 EP EP05751820A patent/EP1778633B1/en active Active
- 2005-06-17 AU AU2005254783A patent/AU2005254783A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-27 IL IL179607A patent/IL179607A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE602005011452D1 (de) | 2009-01-15 |
BRPI0512253A (pt) | 2008-02-19 |
KR20070029809A (ko) | 2007-03-14 |
MXPA06014536A (es) | 2007-06-05 |
CA2570531A1 (en) | 2005-12-29 |
WO2005123674A1 (en) | 2005-12-29 |
JP2008502670A (ja) | 2008-01-31 |
ES2321422T3 (es) | 2009-06-05 |
AU2005254783A1 (en) | 2005-12-29 |
EP1778633B1 (en) | 2008-12-03 |
RU2007101703A (ru) | 2008-07-27 |
EP1778633A1 (en) | 2007-05-02 |
IL179607A0 (en) | 2007-05-15 |
US20080188473A1 (en) | 2008-08-07 |
ATE416161T1 (de) | 2008-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101006054A (zh) | 用于炎症治疗的吲哚 | |
CN101142185A (zh) | 用于炎症治疗的吲哚 | |
CN101006053A (zh) | 用于治疗炎症的吲哚 | |
CN104884454B (zh) | 用作IL‑12、IL‑23和/或IFNα应答调节剂的酰胺取代的杂环化合物 | |
CN104781252B (zh) | 用作IL‑12、IL‑23和/或IFNα应答调节剂的被烷基‑酰胺取代的吡啶化合物 | |
CN1829711B (zh) | 用于治疗炎性和过敏性病症的新杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 | |
TW450961B (en) | Substituted N-(indole-2-carbonyl)-β-alanimamides and derivatives as antidiabetic agents | |
WO2007107346A1 (en) | Substituted indazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
JP2008527027A (ja) | 炎症の治療に有用なインドール類 | |
JP2008527028A (ja) | 炎症の治療に有用なインドール類 | |
CN106660960A (zh) | 用作IL‑12、IL‑23和/或IFNα响应的调节剂的烷基‑酰胺‑取代的吡啶化合物 | |
CA2594777A1 (en) | Indoles useful in the treatment of inflamation | |
CN105473573B (zh) | 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物 | |
CN102164911A (zh) | 作为抗炎药的1h-苯并咪唑-5-甲酰胺 | |
WO2005105743A1 (ja) | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 | |
JP2008515980A (ja) | 閉塞性動脈疾患のためのアリールスルホンアミドぺリ置換二環式化合物 | |
CN101300236A (zh) | 作为脂肪加氧酶抑制剂的三唑化合物 | |
JP2009084274A (ja) | 新規1,3,3−トリメチル−7−フェニル−3,4−ジヒドロ−1h−キノキサリン−2−オン誘導体 | |
WO2004024694A1 (ja) | 4-置換アリール-5-ヒドロキシイソキノリノン誘導体 | |
US20080146616A1 (en) | Indoles Useful in the Treatment of Inflammation | |
CN101687861A (zh) | 用于治疗炎症的吡唑类 | |
CN101468985A (zh) | 5-(3-芳杂环取代苯基)四氮唑类化合物及其抗hiv/aids的应用 | |
TW200524886A (en) | Carboxylic acid compound and pharmaceutical composition containg same as active ingredient | |
CN102653521B (zh) | 吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物及其制备方法和用途 | |
TWI221152B (en) | Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |