CN101006053A - 用于治疗炎症的吲哚 - Google Patents

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本杰明·佩尔科曼
维塔·奥佐拉
马丁斯·凯特凯维克斯
伊瓦尔斯·卡尔文斯
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Abstract

提供了式I的化合物，其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有在说明书中给出的定义，及其可药用盐，该化合物用于治疗疾病，其中抑制微粒体前列腺素E合酶－1的活性是合乎需要和/或必须的，并且具体地用于治疗炎症。

Description

用于治疗炎症的吲哚
发明领域
本发明涉及新颖的药学上有用的化合物，该化合物用作属于类花生酸和谷胱甘肽代谢中膜相关蛋白(MAPEG)家族酶的抑制剂。MAPEG家族的成员包括微粒体前列腺素E合酶(mPGES-1)、5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)、白细胞三烯C4合酶和微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST1、MGST2和MGST3)。该化合物在治疗包括呼吸系统疾病的炎性疾病上具有应用前景。本发明还涉及上述化合物作为药物的应用，涉及含有它们的药物组合物，还涉及它们的制备的合成路线。
发明背景
许多疾病和/失调实质上是炎性的。与现有的治疗炎性状况有关的一个主要问题是缺乏功效和/或普遍存在的副作用(真实的或觉察到的)。
影响人们的炎性疾病包括哮喘、炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、鼻炎、结膜炎和皮炎。
炎症也是疼痛的一种普遍的原因。炎性疼痛可以是由多种原因引起的，例如感染、外科手术或其他的外伤。并且，已知包括恶性肿瘤和心血管疾病在内的一些疾病在全部症状中具有炎性成分。
哮喘是一种气道疾病，其包括炎症和支气管收缩两种因素。治疗哮喘的疗法是基于疾病的严重程度。轻微的情况不用治疗或只通过吸入影响支气管收缩因素的β-激动剂进行治疗，而患有更严重哮喘的患者一般地定期吸入皮质甾类进行治疗，该皮质甾类本质上很大程度是消-炎的。
另一种具有炎性和支气管收缩因素的常见气道疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。该疾病是潜在致命的，并且这种疾病的发病率和死亡率是相当高的。目前，还没有能够改变这种疾病的进程的治疗药物。
环加氧酶(COX)存在两种形式，一种在许多细胞和组织中组成性表达(COX-1)，并且一种在炎性反应期间通过促炎性刺激例如细胞因子来诱导(COX-2)。
COX使花生四烯酸代谢为不稳定的中间体前列腺素H2(PGH2)。PGH2被进一步代谢为其他前列腺素包括PGE2、PGF2α、PGD2、前列环素和凝血_烷A2。已知这些花生四烯酸代谢物具有包括促炎性作用在内的显著的生理学和病理生理学活性。
具体地，已知PGE2是一种强促炎性介质，并且也已知可以诱导发热和疼痛。随后，已经开发了许多药物以抑制PGE2的形成，包括“NSAID”(非-甾类消炎药)和“coxib”(选择性COX-2抑制剂)。这些药物主要通过抑制COX-1和/或COX-2起作用，因此降低了PGE2的形成。
然而，抑制COX具有以下缺点：会减少花生四烯酸的所有代谢物的形成，已知其中的一些代谢物具有有益的特性。出于这种考虑，通过抑制COX起作用的药物因此已知/怀疑会造成不利的生物学作用。例如，NSAID非选择性地抑制COX会产生胃肠的副作用并且影响血小板和肾脏的功能。甚至相信，coxib选择性的抑制COX-2，在减少上述的胃肠的副作用的同时引起心血管问题。
不会引起上述副作用的炎性疾病的替代治疗在临床上将是真正有益的。具体地，抑制(优选选择性地)PGH2转化为促炎性介质PGE2的药物，预期能够减少炎性反应而不会相应地减少其他有益的花生四烯酸代谢物的形成。将意识到上述的抑制能够相应地减少上述不合需要的副作用。
PGH2可以被前列腺素E(PGES)被转化为PGE2。已经描述了两种微粒体前列腺素E合酶(mPGES-1和mPGES-2)，以及一种细胞溶质的前列腺素E合酶(cPGES)。
白三烯(LT)是从花生四烯酸通过一系列酶作用形成的，这些酶不同于参与COX/PGES路径中的那些。已知白三烯B4是一种强的促炎性介质，而含有半胱氨酰基的白三烯C4、D4和E4(CysLT)主要地是非常有强的支气管收缩剂并且因此已经参与哮喘的病理学。CysLT的生物学活性通过两种命名为CysLT1和CysLT2的受体介导。作为类固醇的替代物，已经开发了白三烯受体拮抗剂(LTRas)来治疗哮喘。这些药物可以口服给药，但不能令人满意地控制炎症。目前所使用的LTRas对于CysLT1是高度选择性的。可以假设如果降低CysLT的二种受体的活性，能够更好地控制哮喘，并且COPD也有得到更好的控制。这也可以通过开发非选择性的LTRas来实现，但也要通过抑制在CysLTs合成中所涉及的蛋白质例如酶的活性。在这些蛋白质中，可以提及5-脂氧合酶、5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)和白三烯C4合酶。FLAP抑制剂也可以降低促炎性LTB4的形成。
mPGES-1、FLAP和白三烯C4合酶属于类花生酸和谷胱甘肽代谢中的膜相关蛋白家族(MAPEG)。该家族的其他成员包括微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST1、MGST2和MGST3)。评论参见，c.f.P.-J.Jacobsson等在Am.J.Respir.Crit.Care Med.161，S20(2000)。众所周知作为对于MAPEG之一的拮抗剂所制备的化合物也显示出对于其他家族成员的抑制性活性，c.f.J.H Hutchinson等在J.Med.Chem.38，4538(1995)和D.Claveau等在J.Immunol.170，4738(2003)。前面的文件也描述了上述化合物也可以与在花生四烯酸级联反应中不属于MAPEG家族的蛋白质，例如5-脂氧合酶，显示出显著的交叉反应性。
于是，能够抑制mPGES-1的作用并且因此减少特定花生四烯酸代谢物PGE2形成的药物可以有益于治疗炎症。而且，能够抑制白三烯合成中所涉及的蛋白质的作用的药物也可以有益于治疗哮喘和COPD。
现有技术
一些具体的1(N)-苯基吲哚-2-羧酸酯衍生物已经被Raju等在Ind.J.Chem Section B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry，31B，551(1992)中公开了，这些化合物作为用于合成抗过敏药的化学中间体。在这篇文献中并没有提出这些中间体在治疗炎性疾病上的用途。
在国际专利申请WO 01/30343、WO 96/03377、WO 01/00197和WO99/33800、US专利5,189,054和4,960,786、欧洲专利申请EP 483 881和意大利专利1303260中已经公开了各种吲哚-2-羧酸酯和其衍生物。然而，没有一篇上述文献公开或暗示了吲哚-2-羧酸酯在治疗炎症上的用途。
已经在国际专利申请WO 99/07678、WO 99/07351、WO 00/46198、WO00/46197、WO 00/46195、WO 00/46199、WO 96/18393、WO 02/30895、WO99/05104、WO 01/32621和WO 2005/005415、US专利5,081,145和5,081,138和欧洲专利申请EP 166 591和EP 985 666中公开了类似的吲哚-2-羧酸酯在治疗炎症上的应用前景。然而，没有一篇这些文献公开了其中芳香基团通过吲哚的氮直接地与环系统相连的化合物。
国际专利申请WO 94/13662和欧洲专利申请EP 186 367也提到了具有治疗炎症的应用前景的吲哚。然而，这些文献并没有提及或暗示其中吲哚的苯环部分被芳香环取代的化合物。
国际专利申请WO94/14434、WO 99/43672、WO 98/08818、WO 99/43654和WO 99/43651和US专利6,500,853和6,630,496也描述了具有上述应用前景的结构相似的吲哚。然而，在任何一篇上述文献中并没有具体公开其中芳香基团通过吲哚氮直接地与环系统相连的吲哚-2-羧酸酯。
发明内容
根据本发明，提供了式I的化合物，
Figure A20058002778000131
其中
X代表H或卤素；
R1代表芳基或杂芳基，这两种基团任选地被一个或多个选自A的取代基取代；
基团R2、R3、R4和R5中之一代表芳基或杂芳基(这两种基团任选地被一个或多个选自A的取代基取代)并且：
a)其他的基团独立地选自氢、G1、芳基、杂芳基(其中后两种基团任选地被一个或多个选自A的取代基取代)、C1-8烷基和杂环烷基(其中后两种基团任选地被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代)；和/或
b)任何两个相邻的其他的基团任选地与式I化合物的基本苯环的两个原子相连形成3-到8-员环，该环任选地含有1到3个杂原子和/或1到3个双键，其中该环本身任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、-R6、-OR6和＝O；
A代表，在上述的每种情况中：
I)芳基或杂芳基，这两种基团任选地被一个或多个选自B的取代基取代；
II)C1-8烷基或杂环烷基，这两种基团任选地被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；
III)G1基团；或
IV)两个A取代基可以与两个A取代基相连的芳基或杂芳基的至少两个(例如相邻的)原子连接在一起形成另外的3-到5-员环，该环任选地含有1到3个(例如1或2个)杂原子和/或1到2个(例如1个)双键，并且任选地被卤素或C1-8烷基取代，其中后一基团任选地被卤素取代；
在上述的每种情况中，R6代表：
I)氢；
II)芳基或杂芳基，这两种基团任选地被一个或多个选自B的取代基取代；或
III)C1-8烷基或杂环烷基，这两种基团任选地被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；
在上述的每种情况中，G1代表卤素、氰基、-N3、-NO2、-ONO2或-A1-R7；
其中A1代表单键或选自-C(O)A2-、-S(O)nA3-、-N(R8)A4-或-OA5-的间隔基团，其中：
A2和A3独立地代表单键、-O-、-N(R8)-或-C(O)-；
A4和A5独立地代表单键、-C(O)-、-C(O)N(R8)-、-C(O)O-、-S(O)n-或-S(O)nN(R8)-；
在上述的每种情况中，Z1代表＝O、＝S、＝NOR7、＝NS(O)nN(R8)(R7)、＝NCN或＝C(H)NO2；
在上述的每种情况中，B代表：
I)芳基或杂芳基，这两种基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自G2、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基和/或二甲基亚甲基二氧基；
II)C1-8烷基或杂环烷基，这两种基团任选地被一个或多个选自G2和/或Z2的取代基取代；
III)G2基团；或
IV)亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基或二甲基亚甲基二氧基；
在上述的每种情况中，G2代表卤素、氰基、-N3、-NO2、-ONO2或-A6-R9；
其中A6代表单键或选自-C(O)A7-、-S(O)nA8-、-N(R10)A9-或-OA10-的间隔基团，其中：
A7和A8独立地代表单键、-O-、-N(R10)-或-C(O)-；
A9和A10独立地代表单键、-C(O)-、-C(O)N(R10)-、-C(O)O-、-S(O)n-或-S(O)nN(R10)-；
在上述的每种情况中，Z2代表＝O、＝S、＝NOR9、＝NS(O)nN(R10)(R9)、＝NCN或＝C(H)NO2；
R7、R8、R9和R10独立地选自：
i)氢；
ii)芳基或杂芳基，这两种基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自G3、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基和/或二甲基亚甲基二氧基；
iii)C1-8烷基或杂环烷基，这两种基团任选地被G3和/或Z3取代；或
R7和R8，或R9和R10的任何一对，例如当在相同或相邻的原子上出现时，可以与那些或其他相关的原子连接在一起形成另外的3-到8-员环，该环任选地含有1到3个杂原子和/或1到3个双键，该环任选地被一个或多个选自G3和/或Z3的取代基取代；
在上述的每种情况中，G3代表卤素、氰基、-N3、-NO2、-ONO2或-A11-R11；
其中A11代表单键或选自-C(O)A12-、-S(O)nA13-、-N(R12)A14-或-OA15-的间隔基团，其中：
A12和A13独立地代表单键、-O-、-N(R12)-或-C(O)-；
A14和A15独立地代表单键、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-C(O)O-、-S(O)n-或-S(O)nN(R12)-；
在上述的每种情况中，Z3代表＝O、＝S、＝NOR11、＝NS(O)nN(R12)(R11)、＝NCN或＝C(H)NO2；
在上述的每种情况下，n代表1或2；
R11和R12独立地选自：
i)氢；
ii)C1-6烷基或杂环烷基，这两种基团任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基选自卤素、C1-4烷基、-N(R13)(R14)、-O(R13)和＝O；并且
iii)芳基或杂芳基，这两种基团任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基选自卤素、C1-4烷基、-N(R13)(R14)和-O(R13)；或者
任何一对R11和R12，例如当在相同或相邻的原子上出现时，可以与那些或相关的原子连接在一起形成另外的3-到8-员环，该环任选地含有1到3个杂原子和/或1到3个双键，其中该环任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基选自卤素、C1-4烷基、-N(R13)(R14)、-O(R13)和＝O；
R13和R14独立地选自氢和C1-4烷基，其中后一基团任选地被一个或多个卤素取代；
或其可药用盐，
条件是，当R2、R4和R5都代表H时，R3代表未被取代的苯基，R6代表乙基，并且X代表H或Cl，则R1不代表2，4-二硝基苯基，
其中化合物和盐在下面被称为“本发明的化合物”。
可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。上述的盐可以通过常规的方式形成，例如通过将游离酸或游离碱形式的式I化合物与1当量或更多当量的合适的酸或碱反应，该反应任选地在溶剂中或在该盐是不溶的介质中进行，接着用标准技术(例如真空，通过冷冻-干燥或通过过滤)除去所述的溶剂或所述的介质。可以通过将盐形式的本发明化合物的反离子与另一种反离子进行交换来制备盐，例如用合适的离子交换树脂。
本发明的化合物可以含有双键并且因此对于每个双键可以存在E(entgegen)和Z(zusammen)几何异构体。所有上述的异构体和其混合物被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物也显示出互变异构现象。所有的互变异构形式和其混合物也被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物也可以含有一个或多个不对称碳原子，并且因此可以显示出光学异构和/或非对映异构现象。可以使用常规技术，例如色谱或分步结晶，分离非对映异构体。可以通过用常规技术，例如分步结晶或HPLC，分离化合物的外消旋混合物或其他混合物来得到不同的立体异构体。所需要的光学异构体也可以通过合适的光学活性的起始原料在不会造成外消旋或差向(立体)异构化的条件下的反应(即‘手性池’方法)，通过合适的起始原料与‘手性助剂’的反应，该‘手性助剂’可以随后在合适的阶段被除去，通过衍生化(即拆分，包括动态拆分)，例如用同手性的酸(homochiral acid)，接着通过常规的方式例如色谱分离非对映衍生物，或通过在对本领域人员已知的条件下与合适的手性试剂或手性催化剂反应。所有的立体异构体和其混合物都被包括在本发明的范围内。
除非另外说明，在这里定义的C1-q烷基(其中q是范围的上限)可以是直链或，当具有足够数目的(即最小值为2或3，如果合适)碳原子时，可以是支链，和/或环状的(于是形成C3-q环烷基)。可以被提及的C3-q环烷基包括单环或双环烷基，这些环烷基还可以是被桥连的。而且，当具有足够数目的(即最小值为4)的碳原子时，上述基团还可以是部分环状的。上述烷基还可以是饱和的或，当具有足够数目的(即最小值为2)的碳原子时，是非饱和的(形成例如C3-q环烯基、C8环炔基或，更具体地为C2-q烯基或C2-q炔基)。而且，当取代基是另一种环状化合物时，则该环状取代基可以通过单个原子连接在环烷基上，形成所谓的“螺”-化合物。
术语“卤素”，当在这里所用时，包括氟、氯、溴和碘。
可以被提及的杂环烷基包括那些其中环系统中的至少一个(例如1到4个)原子不是碳(即杂原子)，并且其中环系统中的原子总数在3到12之间(例如在5到10之间)。而且，上述杂环烷基可以是饱和的或不饱和的，含有一个或多个双键和/或三键，形成例如C2-q(例如C3-q)杂环烯基(其中q是范围的上限)或C3-q杂环炔基。可以被提及的C2-q杂环烷基包括氮杂环丙基、氮杂环丁基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2，5-二氢吡咯基)、二氧戊环基(包括1，3-二氧戊环基)、二氧六环基(包括1，3-二氧六环基和1，4-二氧六环基)、二硫杂环己基(包括1，4-硫杂环己基)、二硫戊环基(包括1，3-二硫戊烷基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、氧杂环丁基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、硫杂环己基、硫杂丙环基、硫杂环戊基、硫吗啉基、三硫杂环己基(包括1，3，5-三硫杂环己基)、托烷基等。其他可以被提及的杂环烷基包括7-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环-[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]-辛基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基和6-氧杂双环[3.2.1]辛基。可以被提及的杂环烷基包括单环和双环杂环烷基，其中基团还可以桥联。在杂环烷基上的取代基可以，如果合适，位于环系统的包括杂原子任何原子上。而且，当其中的其他取代基是另一个环状化合物时，则该环状取代基可以通过单个原子连接在杂环烷基上，形成所谓的“螺”-化合物。杂环烷基的连接点可以通过环系统上的任何原子，包括(如果合适)杂原子(例如氮原子)，或可以作为环系统的一部分存在任何稠合的碳环上的原子。杂环烷基可以为N-或S-氧化的形式。
为了避免不确定，在上下文的环烷基和杂环烷基中使用的术语“双环”是指这样的基团，其中第二个环在第一个环的两个相邻的原子之间形成。在上下文的环烷基或杂环烷基中使用的术语“桥连”是指单环或双环基团，其中2个不相邻的原子通过亚烷基或杂亚烷基链(如果合适)连接。
可以被提及的芳基包括C6-13(例如C6-10)芳基。上述基团可以是具有6到13个(例如10个)环碳原子的单环或双环，其中至少一个环是芳香性的。C6-13芳基包括苯基、萘基等，例如芴基并且，更具体地，为1，2，3，4-四氢-萘基、茚满基和茚基。芳基的连接点可以通过环系统的任何原子。然而，当芳基是双环或三环时，它们优选地通过芳香环连接到其他的分子上。
可以被提及的杂芳基包括具有5到10员的那些。上述基团可以是单环、双环或三环的，条件是至少一个环是芳香性的并且其中环系统中的至少一个(例如1到4个)原子不是碳(即杂原子)。可以被提及的杂环基团包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并二氧六环基、苯并二氧杂环庚三烯基、苯并间二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基(包括2，1，3-苯并噻唑基)、苯并_二唑(包括2，1，3-苯并_二唑)、苯并_嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并_嗪基)、苯并_唑基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并硒杂二唑基(包括2，1，3-苯并硒杂二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、肉啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基，异_唑基、二氮杂萘基(包括1，5-二氮杂萘基和1，8-二氮杂萘基)、_二唑(包括1，2，3-_二唑、1，2，4-_二唑和1，3，4-_二唑)、_唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基，嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基，喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异-喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基)、噻唑基、硫代苯并二氢吡喃基、噻吩基、三唑基(包括1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基)等。在杂芳基上的取代基，如果合适，可以位于环系统的任何原子上包括杂原子。芳基的连接点可以通过环系统的任何原子，包括(如果合适)杂原子(例如氮原子)，或存在可以作为环系统的一部分的任何稠合的碳环上的原子。然而，当杂芳基是双环或三环时，它们优选地通过芳香环连接到其他的分子上。杂芳基可以以N-或S-氧化的形式。
可以被提及的杂原子包括磷、硅、硼、碲，优选地是硒并且，更优选地是氧、氮和/或硫。
为了避免不确定，当任选地被取代的亚甲基二氧基连接在环系统上时，是在环系统的任两个相邻原子之间形成的。
为了避免不确定，当其中本发明的化合物中的两个或多个取代基的定义相同时，各自的取代基的实际定义不以任何方式相互依赖。例如，在其中R1以及R2到R5中任一个都代表被一个或多个C1-8烷基取代的芳基的情形下，所述的烷基可以是相同的或不同的。相似地，当基团被一个或多个在此定义的取代基取代时，那些单独的取代基的定义不能被认为是相互依赖的。例如，当R1代表例如被G1取代的芳基，另外地例如C1-8烷基，该后一基团被G1取代，两个G1基团的定义不能被认为是相互依赖的。
可以被提及的本发明的化合物包括在这里所定义的那些，其中，当R1代表被一个或多个(例如2个)A基团取代的苯基并且A代表G1的时候，则：
i)G1代表卤素、氰基、-N3、-ONO2或-A1-R7；和/或
ii)当G1代表-NO2时，则R6代表：
I)氢；
II)芳基或杂芳基，这两种基团任选地被一个或多个选自B的取代基取代；或
III)甲基、C3-8烷基或杂环烷基，所有这些基团全部任选地被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代。
可以被提及的其他的本发明的化合物包括那些，其中：
A2和A3独立地代表单键、-O-或-N(R8)-；
在上述的每种情况中，Z1代表＝O、＝NOR7、＝NS(O)nN(R8)(R7)、＝NCN或＝C(H)NO2；
A7和A8独立地代表单键，-O-或-N(R10)-；
在上述的每种情况中，Z2代表＝O、＝NOR9、＝NS(O)nN(R10)(R9)、＝NCN或＝C(H)NO2；
A12和A13独立地代表单键、-O-或-N(R12)-；和/或
在上述的每种情况中，Z3代表＝O、＝NOR11、＝NS(O)nN(R12)(R11)、＝NCN或＝C(H)NO2。
优选的本发明的化合物包括那些，其中：
G1代表卤素、氰基、-N3、-NO2或-A1-R7；
A4和A5独立地代表单键、-C(O)-、-C(O)N(R8)-或-C(O)O-；
Z1代表＝NOR7、＝NCN或者，优选地，＝O；
G2代表氰基、-N3或者，更优选地，卤素、-NO2或-A6-R9；
A6代表-N(R10)A9-或-OA10-；
A9代表-C(O)N(R10)-、-C(O)O-或者，更优选地，单键或-C(O)-；
A10代表A9并且，优选地，单键；
Z2代表＝NOR9或＝NCN并且，更优选地，＝O；
G3代表卤素、-NO2或-A11-R11；
A11代表单键、-C(O)A12、-N(R12)A14或-OA15；
A12代表单键或-O-；
A14和A15独立地代表-C(O)-或者，更优选地，单键；
Z3代表＝O；
n代表2；
当R11和R12中的任一个代表任选地被取代的C1-6烷基时，该任选的取代基是一个或多个卤素；
当R13和R14中的任一个代表任选地被取代的C1-4烷基时，该任选的取代基是一个或多个氟基团。
优选的本发明的化合物包括那些，其中R1以及(当它们代表芳基或杂芳基时)R2、R3、R4和/或R5代表任选地被取代的苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基或4-咪唑基)、_唑基、异_唑基、噻唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基和/或苯并二氧六环基。可以被提及的其他基团包括任选地被取代的5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基和四唑基。具体地优选的值包括任选地被取代的喹啉基和嘧啶基并且，更具体地包括苯基、萘基和吡啶基。
在上述R1、R2、R3、R4和R5基团上的任选取代基优选地选自：
氰基；
-C(O)N(R15)R16；
杂环烷基，例如含氮的4-到8-元(例如5-到6-元)杂环烷基，任选地含有一个或多个不饱和度并且任选地被一个或多个卤素或C1-3烷基取代；
杂芳基，例如5-或6-元含氮的杂芳基，任选地被一个或多个卤素或C1-3烷基取代；或更优选地选自：
-NO2；
卤素(例如氟、氯或溴)；
C1-6烷基，该烷基可以是直链的或支链的(例如C1-4烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、正戊基、异戊基，正己基或异己基)，环状的(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，部分-环状的(例如环丁基甲基或环丙基甲基)，不饱和的(例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-戊烯基或5-己烯基)和/或任选地被一个或多个选自卤素(例如氟，于是形成氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、-C(O)OR15和-OR15的基团取代；
-OR15；
-N(R15)R16；和
-S(O)2R15；
其中在上述的每种情况中，R15和R16独立地代表H、任选地被一个或多个C1-4烷基取代的杂环烷基(例如4-甲基哌嗪基)或C1-6烷基(例如环戊基、环丙基或者，优选地，甲基、乙基、乙烯基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或环丁基甲基)，其中后一基团任选地被一个或多个选自卤素(例如氟)基团(于是形成例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、-OR17、-N(R18)R19、-C(O)OR17和-C(O)N(R18)R19的取代基团取代；
其中在上述的每种情况中，R17、R18和R19独立地代表H、C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)，其中该烷基任选地被一个或多个卤素(具体地是氟)基团取代；或者
R18和R19连接形成4-到8-员环，其任选地含有另外的1到2个杂原子(例如吡咯烷基或哌嗪基)，该环任选地被C1-3烷基(例如甲基)取代。
R6优选的值包括C1-4烷基并且，具体地是H。
X优选的值包括H、Cl和Br。
更优选的化合物包括那些，其中：
R1代表芳基例如苯基或萘基(例如2-萘基)或杂芳基例如喹啉基或者，优选地，吡啶基，二者都任选地被1个或2个A基团取代；
R2代表G1或者，更优选地代表氢；
R3和R4独立地代表G1或者，更优选地代表氢、芳基例如苯基或杂芳基例如嘧啶基或者，优选地，吡啶基，其中后两种基团任选地被1个或2个A基团取代；
R3和R4中至少一个基团代表任选地被取代的芳基或杂芳基，并且至多另一个代表G1或，更优选地，氢；
当R3或R4代表芳基或杂芳基的时候，则在式I化合物的基本苯环上的其他取代基(即R2、R5和R3或R4(如果合适))独立地代表H或G1(例如卤素(例如氯)、氰基、甲基、甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基)；
A代表G1；
G1代表氰基、卤素(例如溴、氟或者，更具体地，氯)或者，更优选地，-NO2或-A1-R7；
A1代表-C(O)A2-或更优选地为单键、-S(O)2A3-、-N(R8)A4-或-OA5-；
A2代表-N(R8)-；
A3代表单键；
A4代表单键或-C(O)-；
A5代表单键；
R7代表氢，任选地支链的，任选地不饱和的和/或任选地环状的C1-6烷基，或杂环烷基(例如含氮的杂环烷基，其任选地含有一个或两个双键，于是形成例如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或者，更优选地哌嗪基)，其中后者两种基团任选地被一个或多个选自G3的取代基取代；
R8代表氢或C1-6烷基，其中后一基团任选地被一个或多个选自G3的取代基取代；
G3代表卤素(具体地氟)或-A11-R11；
A11代表单键、-C(O)A12、-N(R12)-或-O-；
A12代表-O-或-N(R12)-；
R11代表氢或C1-3烷基(例如甲基或乙基)；或者
R11和R12连接形成5-到6-员环，该环任选地含有另一个杂原子(除了R11和R12连接的氮原子以外)，例如氮杂原子，并且该环任选地被C1-3烷基(例如甲基)取代。
特别优选的本发明化合物是其中：
R6代表H；
R1代表苯基，其任选地被例如卤素(例如氯代)、-A1-R7或-NO2取代(例如任选地在例如4-位上被-A1-R7或-NO2基团取代，并且任选地还在例如3-位上被-NO2基团取代)。在上述情况中，A1可以代表-OA5-、单键或-S(O)2A3-基团。当A1代表-OA5-时，A5优选地是单键并且R7优选地是C1-6烷基，例如环丙基、环戊基或者，更具体地是甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基或环丁基甲基，其任选地被一个或多个G3基团取代。在上述情况中G3可以代表卤素(具体地为氟)或-A11-R11，其中A11优选地代表-C(O)A12、-OA15-或-N(R12)A14-，其中A14和A15优选地是单键并且A12优选地为-O-或-N(R12)-。在当A11代表-OR11-时，R11优选地是H，当A11代表-N(R12)R11时，R11和R12优选地连接形成5-员环，例如吡咯烷环，当A11代表-C(O)OR11时，R11优选地是H并且当A11代表-C(O)N(R12)R11时，则R11和R12优选地连接形成6-员环，该环任选地含有其他的氮杂原子，例如哌嗪环，该环任选地被C1-2烷基，例如甲基取代。当A1代表单键时，R7可以代表C1-6(例如C1-3)烷基，例如环己基或者，更具体地，是甲基或乙烯基，二者任选地被一个或多个G3基团取代。在上述情况中，G3可以代表卤素(具体地为氟)，或者-A11-R11基团，其中A11优选地是-C(O)A12-基团，其中A12优选地代表-O-并且R11优选地是H。当A1代表-S(O)2A3-时，A3优选地是单键并且R7可以代表C1-3烷基，例如乙基或者，优选地，甲基，或者R7也可以代表杂环烷基，例如哌嗪基团，任选地被G3取代，其中G3优选地是-A11-R11，A11优选地是单键并且R7可以代表C1-2烷基，例如甲基。于是R1可以代表4-环丙氧基苯基、4-环戊氧基苯基、4-环戊氧基-3-硝基苯基，4-异丙氧基-3-硝基苯基、4-氯苯基、3，5-二氯苯基、4-环己基苯基或者，更具体地，4-异丙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-异丁氧基苯基、4-环丁基甲氧基苯基、4-甲氧基-苯基、4-(2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氧基)苯基、4-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基氧基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-甲基-3-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-(2-羧基丙-2-基氧基)苯基、4-(2-羧基乙烯基)苯基、4-硝基-苯基、4-(2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基氧基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基或苯基；
R1还可以是2-萘基，其任选地被取代，例如在6-位被单独的-A1-R7基团取代。在上述情况中，A1可以代表-OA5-，其中A5是单键并且R7代表C1-3烷基，例如任选地支链的丙基，于是形成，例如6-异丙氧基萘-2-基或2-萘基；
R1还可以是喹啉基(例如3-喹啉基)基团；
R1还可以代表2-或3-吡啶基，其在相对于吲哚环上R1基团的连接点的间位或优选地在对位上被一个选自-A1-R7的取代基取代。在上述情况中，A1可以代表-N(R8)A4-或者，更具体地，代表-OA5-或单键。当A1代表-OA5-时，A5优选地是单键并且R7可以代表C1-5(例如C1-3)烷基，例如环戊基或者，更具体地，乙基或异丙基。当A1代表单键时，R7可以代表C1-3烷基，例如乙基或者，优选地，甲基，该基团任选地被G3取代，其中G3是卤素(例如氟)或者，具体地是-OR11并且R11可以代表C1-3烷基，例如乙基。当A1代表-N(R8)A4-时，A4优选地是单键，R8优选地是氢并且R7可以代表C1-6烷基，例如环状的C3-5烷基(例如环戊基)。于是R1还可以代表6-环戊氧基吡啶-3-基、5-环戊基氨基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基或者，更具体地，5-乙氧基甲基吡啶-2-基或6-异丙氧基吡啶-3-基；
当R2代表G1时，G1代表卤素(例如氯)、氰基、甲基、三氟甲基或者，更优选地，-NO2或-A1-R7，其中A1是-N(R8)A4。在上述情况中，A4可以代表单键或-C(O)-基团，R8代表H并且R7代表H或C1-3烷基，例如甲基。在这方面，R2可以代表H、-N(H)C(O)Me或-NH2；
R3代表H或任选地被一个或多个(例如2个)选自卤素(例如氯)和-A1-R7的基团取代(例如在3-或者，更具体地，在4-位上被一个-A1-R7基团取代)的苯基。在上述情况中，A1可以代表-C(O)A2-，在这种情况中A2代表-N(R8)-并且R7和R8独立地代表氢，或者A1可以，更优选地，代表单键或-OA5-，其中A5是单键，并且R7代表C1-6烷基，例如甲基、异丙基、叔丁基或己基(具体地是环己基)，其任选地被一个或多个G3基团取代其中G3是卤素，例如氟，形成例如4-氯苯基、3，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、4-氨基甲酰基苯基或者，更具体地，4-叔丁基苯基、4-异丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基或4-环己基苯基；
R3可以另外地代表2-或3-吡啶基，其在相对于吲哚环上R3基团的连接点的间位或优选地在对位上被一个选自卤素(例如氯代)或者，更优选地，-A1-R7的取代基取代。在上述情况中，A1可以代表-N(R8)A4-，其中A4代表单键，R8代表氢并且R7代表C1-6烷基，例如环状的C3-5烷基(例如环戊基)或者，A1可以，更具体地代表单键或-OA5-，其中A5是单键并且R7代表杂环烷基(例如5-元含氮杂环烷基环，其任选地含有双键(例如3，4，5，6-四氢-2H-吡啶基))或者，更具体地C1-5(例如C1-3)烷基，例如环戊基或者，更具体地，甲基或异丙基，其任选地被一个或多个G3基团取代，其中G3是卤素例如氟，形成例如5-氯吡啶-2-基、5-环戊基氨基吡啶-2-基、6-环戊氧基吡啶-3-基、6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基或者，更具体地，5-三氟甲基吡啶-2-基或6-异丙氧基吡啶-3-基；
R3可以另外地代表嘧啶基(例如2-嘧啶基)，其在相对于吲哚环上R3基团的连接点的间位或优选地在对位上被一个选自卤素(例如溴)和-A1-R7的取代基取代，其中A1优选地代表单键并且R7代表C1-3烷基(例如丙基)或杂芳基，例如含氮杂芳基例如吡啶基(例如2-吡啶基)。于是R3还可以代表5-溴嘧啶-2-基、5-丙基嘧啶-2-基或5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基；
R4代表H、吡啶基或苯基，其中后一基团可以在3-或4-位被一个-A1-R7基团取代。在上述情况中，A1可以代表-OA5-，其中A5是单键并且R7代表C1-4烷基，例如异丙基，任选地被一个或多个G3基团取代其中G3是卤素，例如氟，于是形成，例如，4-异丙氧基苯基；
R5代表H。
具体地优选的本发明化合物包括在下面的实施例中所描述的那些。
可以根据本领域技术人员已知的技术，例如在下面所描述的，制备本发明的化合物。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备式I的化合物的方法，该方法包括：
(i)对于式I化合物，其中X代表卤素，将式I的化合物，其中X代表H，与已知为卤素离子源的试剂或试剂的混合物反应。例如，对于溴离子，可以使用N-溴代琥珀酰亚胺，对于碘离子，可以使用碘或NaI与N-氯代琥珀酰亚胺的混合物，对于氯离子，可以使用N-氯代琥珀酰亚胺并且对于氟离子，可以使用1-(氯代甲基)-4-氟-1，4-二氮_双环[2.2.2]辛烷二(四氟-硼酸盐)。该反应可以在合适的溶剂中(例如丙酮、苯或二氧六环)在本领域技术人员已知的条件下进行；
(ii)对于其中X代表H的式I的化合物，将式II的化合物，
Figure A20058002778000261
其中R2、R3、R4、R5和R6如前面所定义，与式III的化合物反应，
R1L1    III
其中L1代表合适的离去基团例如氯、溴、碘、磺酸根基团(例如-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3、-OS(O)2PhMe或nonaflate)或-B(OH)2并且R1如前面所定义，例如任选地在合适的金属催化剂(或其盐或其络合物)例如Cu、Cu(OAc)2、CuI(或CuI/二胺络合物)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或NiCl2的存在下，以及任选的添加剂例如Et3N、吡啶、N，N’-二甲基乙二胺、Ph3P、2，2′-二(二苯基-膦基)-1，1′-二萘基、xantphos、NaI或合适的冠醚例如18-冠-6-苯的存在下，在合适的碱例如NaH、Et3N、吡啶、N，N′-二甲基乙二胺、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、叔丁醇钠或叔丁醇钾(或其混合物)存在下，在合适的溶剂中(例如二氯甲烷、二氧六环、甲苯、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、乙二醇、乙二醇二甲基醚、水、二甲基亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物)或当该试剂本身可以作为溶剂时(例如当R1代表苯基并且L1代表溴，即溴苯时)不存在其他的溶剂。该反应可以在室温或高于室温下进行(例如高温，例如所使用的溶剂系统的回流温度)或使用微波辐射；
(iii)对于其中X代表H的式I化合物，将式IV化合物，
Figure A20058002778000271
其中L3代表L1或L2，其中L2代表合适的离去基团例如氯、溴、碘、-B(OH)2或其被保护的衍生物，例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、-Sn(烷基)3(例如-SnMe3或-SnBu3)，或本领域技术人员已知的相似的基团，并且L3连接至吲哚的苯环的一个或多个碳原子上，并且苯环型环的剩余位置被1到3个(取决于L3取代基的数目)R2-R5取代基取代，R2-R5代表任一个取代基，即已经在环上存在的(如果合适)R2、R3、R4和R5，并且L1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前面所定义，与式V的化合物反应，
R20L4    V
其中R20代表R2、R3、R4或R5(如果合适)，并且L4代表L1(当L3代表L2时)或L2(当L3代表L1时)，如前面所定义。本领域技术人员将意识到L1和L2相互兼容。该反应可以例如在合适的催化剂系统，例如金属(或其盐或其络合物)例如CuI、PdCl2、Pd/C、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3或NiCl2的存在下，以及添加剂例如叔-Bu3P、(C6H11)3P、Ph3P、AsPh3、P(间甲苯)3、1，2-二(二苯基膦基)-乙烷、2，2′-二(二-叔丁基-膦基)-1，1′-联苯、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘、1，1’-二(二苯基-膦基二茂铁)、1，3-二(二苯基-膦基)丙烷或xantphos的存在下，与合适的碱例如Na2CO3、K3PO4、Cs2CO3、KOH、NaOH、K2CO3、CsF、Et3N、(异-Pr)2Net、叔丁醇钠或叔丁醇钾(或其混合物)一起，在合适的溶剂例如二氧六环、甲苯、乙醇、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲基醚、水、二甲基亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物中进行。该反应可以在例如室温或高于室温下(例如高温例如溶剂系统的回流温度)或用微波辐射进行。本领域技术人员将意识到当L3或L4(式IV和V的化合物，分别地代表卤素，上述化合物可以通过以下首先被活化：
(I)在本领域技术人员已知的条件下形成相应的格氏试剂(例如使用镁或合适的试剂例如C1-6烷基-Mg-卤素与ZnCl2或LiCl的混合物)，接着与式IV或V的化合物(如果合适)任选地在催化剂(例如FeCl3)的存在下在本领域技术人员已知的条件下进行反应；或
(II)在本领域技术人员已知的卤素-锂交换反应条件下(例如使用正丁基锂或叔-丁基锂在合适的溶剂的存在下(例如极性非质子溶剂，例如THF))形成相应的锂化的化合物，接着与式IV或V的化合物(如果合适)反应。
技术人员将意识到格氏试剂的镁或锂化的物质的锂可以交换为不同的金属(即可以进行交换金属反应)，例如变成锌(例如用ZnCl2)并且这样形成的中间体可以在本领域技术人员已知的条件下，例如上述的那些条件，与式IV或V的化合物(如果合适)进行反应；
制备式II的化合物可以通过将式VI化合物，
其中L3、R2-R5和R6如上面所定义，与如上面所定义的式V化合物反应，例如在关于制备上面的式I化合物的那些上述条件下(方法步骤(iii))。
可以通过将式VI的化合物与如上面所定义的式III化合物反应，例如在关于制备上面的式I化合物的那些上述条件下(方法步骤(ii))，制备式IV化合物。
可以通过将其中L3代表L1的式IV的化合物，与引入L2基团的合适的试剂反应，制备其中L3代表L2的式IV化合物。该转化可以通过那些本领域技术人员已知的方法进行，例如：
i)可以通过将试剂二(频哪醇合)二硼(4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)与其中L3代表L1的式IV化合物反应，例如在关于制备上面的式I化合物的那些上述条件下(方法步骤(ii))，制备式IV的化合物，其中L3是4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基；
ii)可以通过将其中L3代表卤素的相应的式IV的化合物与例如硼酸或其被保护的衍生物(例如二(频哪醇合)二硼或三乙基硼酸酯)反应，接着(如果必要)在标准条件下脱保护，制备式IV的化合物，其中L3代表-B(OH)2。本领域的普通技术人员将意识到首先需要将其中L3代表卤素的式IV的化合物转化为相应的格氏试剂或其他金属(例如通过交换金属反应)，例如在关于制备上面的式I化合物的那些上述条件下(方法步骤(iii))；或者
(iii)可以通过将其中L3代表不同的卤素的相应的式IV的化合物的反应，例如使用合适的卤素离子源，例如那些关于制备上面的式I化合物所描述的(方法步骤(i))，在本领域技术人员已知的条件下制备其中L3代表卤素的式IV的化合物。例如，可以在NaI的存在下，任选地在合适的催化剂(例如CuI)和/或催化量的碱(例如N’N，-二甲基-1，2-二氨基乙烷)的存在下，在合适的溶剂的存在下，例如在关于制备上面的式I化合物中所描述的(方法步骤(i))，将溴基团转化为碘基团。
式V和VI中L4基团和L3基团的转化分别地可以按照类似于在上面的式IV化合物的L3基团转化中所描述的相似的方式进行。
制备相当于式II、IV和VI化合物的化合物，但其在3-位上被卤素取代，可以通过将相应的式II、IV和VI的化合物分别与已知为卤素离子源的试剂反应，例如在关于制备上面的式I化合物的那些上述条件下(方法步骤(i))。
式III、V和VI的化合物是可以商业获得的，在文献中是已知，或者可以通过类似于这里所述的方法得到，或者通过常规的合成过程得到，依照标准技术，从可获得的起始原料用合适的试剂和反应条件得到。在这方面，技术人员可以具体地参考B.M.Trost和I.Fleming的“Comprehensive OrganicSynthesis”，Pergamon Press，1991。
制备式II、IV和VI的吲哚也可以参考标准的杂环化学教科书(例如J.A.Joule，K.Mills和G.F.Smith的“Heterocyclic Chemistry”第3版，Chapman&Hall出版或A.R.Katritzky，C.W.Rees和E.F.V.Scriven的“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II”，Pergamon Press，1996)和/或根据下面的一般方法制备。
可以在本领域技术人员已知的标准的费希尔吲哚合成条件下，通过式VII的化合物的反应制备例如式II和VI的化合物，
Figure A20058002778000291
其中SUB代表在要形成的式II或VI的化合物上出现的取代类型并且R6如上所定义。
还可以通过将式VIII的化合物，
其中SUB如上所定义，与式IX的化合物反应，
N3CH2C(O)OR6    IX
其中R6如上所定义并且优选地不代表氢，在本领域技术人员已知的条件下(即引入缩合反应，接着热诱导的环化反应)制备式II和VI的化合物，。
可以通过以下反应制备式VII的化合物：
(a)在本领域技术人员已知的条件下，将式X的化合物，
Figure A20058002778000302
其中SUB如上所定义，与式XI的化合物反应，
H3CC(O)C(O)OR6    XI
其中R6如上所定义；或者
(b)例如在本领域技术人员已知的Japp-Klingemann条件下，将式XII的化合物，
Figure A20058002778000303
其中SUB如上所定义，与式XIII的化合物反应，
Figure A20058002778000311
其中Rm代表OH、O-C1-6烷基或C1-6烷基并且R6如上所定义。
式VIII、IX、X、XI、XII、XIII的化合物是可以商业获得的，在文献中是已知，或者可以通过类似于这里所述的方法得到，或者通过常规的合成步骤得到，依照标准技术，从可获得的起始原料用合适的试剂和反应条件。在这方面，技术人员可以具体地参考B.M.Trost和I.Fleming的“Comprehensive Organic Synthesis”，Pergamon Press，1991。
在上述的步骤之后或在步骤中，通过本领域技术人员已知的方法，可以将在本发明的最终化合物和相关的中间体中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6和X修饰一次或多次。上述方法的例子包括取代、还原、氧化、烷基化、水解、酯化和醚化。这些前体基团可以在反应顺序的任何时间被转化为不同的基团，或转化为在式I中定义的基团。例如，当R6开始不代表氢时(因此提供了酯官能团)，本领域的普通技术人员将意识到在合成的任何阶段(例如最后步骤)，相关的取代基可以被水解来形成羧酸官能团(其中R6可以是氢)。此外，卤素(例如当X代表卤素的式I的化合物)可以被转化为例如如上面所描述的其他卤素。在这方面，本领域的普通技术人员也可以参考A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees的“Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations”，Pergamon Press，1995。
可以用常规的技术将本发明的化合物从它们的反应混合物中分离出来。
本领域技术人员将意识到，在上述的和下面所描述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要利用保护基团保护。
可以在上述方案中的反应之前或之后进行官能团的保护和脱保护。
可以根据本领域技术人员已知的技术和如下所述除去保护基团。例如，可以用标准的脱保护技术将这里所述的被保护的化合物/中间体化学地转化为未被保护的化合物。
所涉及的化学的类型可以决定保护基团的需要和类型以及完成该合成的顺序。
保护基团的使用在J W F McOmie著的“Protective groups in OrganicChemistry”，Plenum Press(1973)和T.W.Greene&P.G.M.Wutz的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第3版，Wiley-Interscience(1999)中被充分地描述。
医学和药物用途
本发明的化合物表现为药物。根据本发明的另一个方面，提供了的用作药物的如这里所定义的、但是没有限制条件的本发明的化合物。
尽管本发明的化合物可以具有这样的药理学的活性，一些药学上可接受的(例如“保护的”)本发明的化合物的衍生物可以存在或可以制备成为不具有上述活性的形式，但可以被肠胃外地或口服地给药并且之后在体内被代谢形成本发明的化合物。上述化合物(可以具有一些药理学的活性，倘若其活性比代谢形成的“活性”化合物的活性低一些)，因此可以被描述为本发明的化合物的“前药”。
利用术语“本发明化合物的前药”，我们包括那些化合物，在口服或肠胃外给药之后在预定的时间内(例如约1小时)以实验可检测的量形成本发明化合物的化合物。本发明化合物的所有前药包括在本发明的范围内。
另外，本发明的一些化合物(包括但不限于式I的化合物，其中R6不是氢)可以不具有或具有很小的所述的药理学活性，但被肠胃外地或口服地给药后在体内被代谢来形成具有所述药理学活性的本发明化合物(包括但不限于相应的式I的化合物，其中R6代表氢)。上述化合物(也包括可能具有一些药理学活性的化合物，但其活性比代谢形成的“活性”化合物的活性低一些)也可以被描述为“前药”。
于是，本发明的化合物由于具有药理学活性，和/或在口服或肠胃外给药之后在体内代谢形成具有药理学活性的化合物，因此是有用的。
本发明的化合物是特别有用的，这是因为它们可以抑制(例如选择性地)前列腺素E合酶的活性(并且具体地是微粒体前列腺素E合酶-1(mPGES-1))，即它们抑制mPGES-1或mPGES-1酶形成一部分的复合物的作用，和/或可以引起mPGES-1的调节作用，例如可以如在下面所述的测试中所显示的。因此本发明的化合物可以用于治疗其中抑制PGES并且具体地抑制mPGES-1是必须的那些病症。
本发明的化合物可以抑制白三烯C4(LTC4)的活性，例如可以如在例如Eur.J.Biochem.，208，725-734(1992)中所描述的测试中所显示的，并且因此可以用于治疗其中抑制LTC4是必须的那些病症。本发明的化合物还可以抑制5-脂氧合酶-激活蛋白(FLAP)的活性，例如可以如在测试例如Mol.Pharmacol.，41，873-879(1992)中所描述的测试中所显示的。
因此预料本发明的化合物可以用于治疗炎症。
术语“炎症”可以被本领域技术人员理解为包括任何病症，其特征在于局部的或全身的保护性反应，其可以由身体外伤、感染、慢性疾病，例如前面提到的那些，和/或对外部刺激的化学和/或生理反应(例如作为变态反应的一部分)引起。可以通过例如发热、肿胀、疼痛、发红、血管扩张和/或血流加快、白血球细胞入侵受感染的区域、功能丧失和/或与炎性病症有关的任何其他已知的症状来控制用来破坏、稀释或隔离有害的药物和受伤的组织的任何上述反应。
因此术语“炎症”可以被理解为包括本质上的任何炎性疾病、紊乱或病症、任何与炎性成分有关的状况，和/或任何特征在于以炎症为症状的病症，其尤其地包括急性的、慢性的、溃疡性的、特定的、过敏的和坏死的炎症，以及本领域技术人员已知的其他形式的炎症。因此为了本发明的目的，术语也包括炎性疼痛、一般性疼痛和/或发热。
相应地，本发明的化合物可以用于治疗炎性肠病、过敏性肠综合征、偏头痛、头痛、下腰痛、纤维肌痛、肌筋膜疾病、病毒性感染(例如肝炎C并且具体地为流行性感冒、普通感冒、带状疱疹和AIDS)、细菌感染、真菌感染、痛经、烧伤、外科或牙科治疗、恶性肿瘤、(例如乳腺癌、结肠癌和前列腺癌)、动脉硬化症、痛风、关节炎、骨关节炎、少年关节炎、类风湿性关节炎、发烧(例如风湿热)、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、脉管炎、胰腺炎、肾炎、粘液囊炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、眼色素层炎、伤口愈合、皮炎、湿疹、牛皮癣、中风、糖尿病、神经变性疾病例如阿耳茨海默氏病和多发性硬化，自身免疫疾病、骨质疏松症、哮喘、慢性梗阻性肺病、肺纤维化、变应性紊乱、鼻炎、溃疡、心血管疾病、肉瘤病和任何其他具有炎性成分的疾病。可以被提及的其他疾病包括炎性疼痛、高前列腺素E综合症、典型的Bartter综合症、何杰金病和persistent ductus(PDA)。
本发明的化合物还可以具有与炎性机理无关的作用，例如减少患者的骨损失。在这方面可以提及的病症包括骨质疏松症、骨关节炎、佩吉特病和/或牙周疾病。因此本发明的化合物也可以用于增加患者的骨矿物密度，并且减少骨折发病率和/或治疗。
本发明的化合物可以用于上述病症的治疗和预防性治疗。
根据本发明的另一个方面，提供了一种治疗疾病的方法，所述的疾病涉及和/或可以通过抑制LTC4、FLAP和/或，优选地抑制PGES(例如mPGES-1)来控制；和/或提供了一种治疗疾病的方法，其中抑制LTC4、FLAP和/或优选地PGES(并且具体地是mPGES-1)的活性是需要的和/或必须的(例如炎症)，该方法包括向患有上述疾病或易患有上述疾病的患者给予治疗有效量的如上定义的本发明的化合物，但没有附带条件。
“患者”包括哺乳动物(包括人类)患者。
术语“有效量”是指给予了被治疗的患者治疗效果的化合物的量。该量可以是客观的(即利用一些测试或标志物可测量的)或主观的(即患者给出效果的表示或感觉到效果)。
通常地，本发明的化合物可以以药学上可接受的剂型口服地、静脉内地、皮下地、口腔地、直肠地、经皮地、经鼻地、气管地、支气管地、舌下地、通过任何其他的肠胃外途径或吸入给药。
本发明的化合物可以单独地给药，但优选地通过已知的药物制剂给药，该药物制剂包括片剂、胶囊或口服给药的酏剂、直肠给药的栓剂、无菌溶液或肠胃外或肌内给药的悬浮液等。
可以根据标准的和/或可接受的制药操作制备上述制剂。
根据本发明的另一个方面，这里提供了一种药物制剂，其包括如上面所定义的本发明的化合物，但没有附带条件，与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。
本发明的化合物也可以与其他用于治疗炎症的治疗剂(例如NSAID和coxib)混合。
根据本发明的另一个方面，提供了一种组合产品(combination product)，其包括：
(A)如上定义的本发明化合物，但没有附带条件：和
(B)另一种用于治疗炎症的治疗剂，
其中每种组分(A)和(B)与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合成剂。
上述组合产品提供了本发明的化合物与其他药物联合给药，并且因此可以以分别的制剂呈现，其中至少一种上述制剂含有本发明的化合物，并且至少一种包括其他的药物，或者可以以组合制剂出现(即配制)(即以包括本发明的化合物和其他药物的单一制剂出现)。
于是，还提供了：
(1)一种药物制剂，其包括如前面所定义的本发明的化合物，但没有附带条件，另一种用于治疗炎症的治疗剂以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合；和
(2)包括含有以下组分的部分的试剂盒：
(a)药物制剂，其包括如前面所定义的本发明的化合物，但没有附带条件，与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合；和
(b)药物制剂，其包括另一种用于治疗炎症的治疗剂，它们与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合，
其中以适合相互组合给药的形式提供每种组分(a)和(b)。
本发明的化合物可以以不同的剂量给药。口服、经肺和局部给药的剂量可以为约0.01mg/kg体重每日(mg/kg/天)到约100mg/kg/天，优选地为约0.01到约10mg/kg/天，并且更优选地为约0.1到约5.0mg/kg/天。对于例如口服给药，该组合物一般地含有约0.01mg到约500mg的活性组分，并且优选地含有约1mg到约100mg的活性组分。对于静脉内给药，最优选的剂量为约0.001到约10mg/kg/小时以恒定的速度输液。有利地，化合物可以以每日单独一次的剂量给药，或者总的每日剂量可以分成每日2、3或4次的剂量给药。
在任何一种情况中，医生或本领域的普通技术人员能够确定最适合患者个体的实际剂量，其可能根据给药的途径、要治疗的病症的类型和严重程度以及要被治疗的患者的人种、年龄、体重、性别、肾功能、肝功能和反应而改变。上述的剂量是平均情况的示范；当然也可能在个别情况中为更高或更低的剂量范围，并且这些剂量范围在本发明的范围内。
本发明的化合物可以具有以下优点：它们是前列腺素E合酶(PGES)的有效的抑制剂并且优选地是选择性的，并且具体地是微粒体前列腺素E合酶-1(mPGES-1)的抑制剂。本发明的化合物可以减少特定的花生四烯酸代谢物PGE2的形成而不会减少由COX产生的其他花生四烯酸代谢物的形成，并且因此可以不会产生上述的相关的副作用。
本发明的化合物还可以具有以下优点：它们比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更小、作用时间更长、更有效、产生更少的副作用、更容易吸收、和/或具有更好的药物动力学性质(例如更高的口服生物利用率和/或更低的清出率)和/或具有其他有用的药理学的、物理或化学特性，不管是否用于上面的适应症或其他的。
生物学测试
在该测试中，人mPGES-1催化底物PGH2转化为PGE2的反应。mPGES-1在E.coli中表达，并且将膜部分溶解在20mM的pH 8.0 NaPi-缓冲液中，并且在-80℃保存。在该测试中，将人mPGES-1溶解在具有2.5mM谷胱甘肽的0.1M的pH 7.35的KPi-缓冲液中。该终止溶液含有H2O/MeCN(7/3)，含有FeCl2(25 mM)和HCl(0.15M)。在室温下在96-孔板中进行该测试。用反相HPLC(安装了3.9×150mm C18柱的Waters 2795)分析PGE2的量。流动相由含有TFA(0.056％)的H2O/MeCN(7/3)组成，并且用Waters 2487 UV-检测器在195nm测量吸收。
将下面的物质按顺序地加入到每个孔中：
1.在含有谷胱甘肽的KPi-缓冲液中的100μL人mPGES-1。总蛋白浓度：0.02mg/mL。
2.1μL抑制剂的DMSO溶液。将该板在室温下培养25分钟。
3.4μL的0.25mM PGH2溶液。将该板在室温下培养60秒。
4.100μL终止溶液。
用HPLC分析每个180μL的试样。
实施例
通过下面的实施例说明本发明，其中使用下面的缩写：
dba      二亚苄基丙酮
DIBAL    二异丁基氢化铝
DMAP     4，4-二甲基氨基吡啶
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO     甲亚砜
EtOAc    酸乙酯
HPLC     高压液相色谱
MeCN     腈
MS       质谱
NMR      核磁共振
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
Xantphos 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)-呫吨
在下面所述的合成中所列举的起始原料和化学试剂是可以从例如Sigma-Aldrich Fine Chemicals商业获得的。
在这里所用的术语“轻石油醚”是指石油醚(40-60℃)。
实施例1
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-吲哚-2-羧酸
(a)5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯
将5-溴吲哚-2-羧酸乙基酯(3.48g，13mmol)、4-叔丁基苯基硼酸(4.63g，26mmol)、K3PO4(9.93g，45mmol)、Pd(OAc)2(146mg，0.65mmol)、三-间-甲苯基膦(396mg，1.3mmol)、EtOH(20ml)和甲苯(10mL)的混合物在室温下在氩气下搅拌20分钟，并且然后在100℃加热24小时。将混合物冷却，倾倒在碳酸氢钠(饱和水溶液)中并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤并且然后用硫酸钠干燥。浓缩并且通过色谱纯化来得到小标题化合物(3.27g，78％)。
(b)5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯
将5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(198mg，0.60mmol；参见上面的步骤(a))、CuI(12 mg，0.06 mmol)、K3PO4(254mg，1.2mmol)、N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷(20μL，0.18mmol)和1-溴-4-异丙氧基苯(258mg，1.2mmol)在甲苯(2mL)中在110℃加热17小时。将混合物用EtOAc稀释并且用碳酸氢钠(饱和水溶液)、HCl(水溶液0.1M)、盐水洗涤并且然后用硫酸钠干燥。浓缩并且用色谱纯化来得到小标题化合物(260mg，94％)。
(c)5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-吲哚-2-羧酸
将5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(259mg，0.57mmol；参见步骤(b))、NaOH(114mg，2.85mmol)、水(0.6mL)和二氧六环(3mL)的混合物在120℃用微波辐射加热1小时。再加入另一部分的NaOH(100mg)并且在120℃继续再加热30分钟。冷却之后，将反应物用HCl(1M)酸化到pH为2并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤并且用硫酸钠干燥并且用色谱纯化来得到标题化合物(165 mg，60％)。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.96(1H，s)，7.62-7.50(3H，m)，7.49-7.36(3H，m)，7.30-7.20(2H，m)，7.10-6.96(3H，m)，4.67(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，1.32(6H，d，J＝6.0Hz)，1.30(9H，s)。
实施例2
1，6-二(4-异丙氧基苯基)-吲哚-2-羧酸
根据实施例1，用6-溴吲哚-2-羧酸乙基酯、4-异丙氧基苯基硼酸和4-溴-1-异丙氧基苯制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50-7.22(6H，m)，7.11-6.87(5H，m)，4.67(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，4.59(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，1.31(6H，d，J＝6.0Hz)，1.24(6H，d，J＝6.0Hz)。
实施例3
1，5-二(4-异丙氧基苯基)-吲哚-2-羧酸
根据实施例1，用5-溴吲哚-2-羧酸乙基酯、4-异丙氧基苯基硼酸和4-溴-1-异丙氧基苯制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.8(1H，br s)，7.93(1H，d，J＝1.6Hz)，7.61-7.49(3H，m)，7.39(1H，s)，7.31-7.22(2H，m)，7.09-6.95(5H，m)，4.69(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，4.64(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，1.33(6H，d，J＝6.0Hz)，1.28(6H，d，J＝6.0Hz)。
实施例4
1，5-二(4-异丙氧基苯基)-4-硝基吲哚-2-羧酸
(a)1，5-二(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例11(b)，用5-溴吲哚-2-羧酸乙基酯、4-异丙氧基苯基硼酸和4-溴-1-异丙氧基苯制备小标题化合物。
(b)1，5-二(4-异丙氧基苯基)-4-硝基吲哚-2-羧酸乙基酯
在搅拌下，在-5℃将Cu(NO3)2×2.5H2O(230mg，0.99mmol)加入到Ac2O(5mL)中。随后逐滴地加入1，5-二(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(570mg，1.24mmol；参见步骤(a))的Ac2O(10mL)溶液。在室温下2小时之后，过滤掉固体并且用Ac2O洗涤。将合并的滤液倾倒在冰上并且搅拌18小时。收集固体并且用色谱纯化来得到小标题化合物(335mg，54％)。
(c)1，5-二(4-异丙氧基苯基)-4-硝基吲哚-2-羧酸
根据在实施例1(c)中所描述的方法通过水解1，5-二(4-异丙氧基苯基)-4-硝基吲哚-2-羧酸乙基酯来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ13.3(1H，br s)，7.39-7.28(5H，m)，7.28-7.20(2H，m)，7.09-6.93(4H，m)，4.69(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，4.64(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，1.31(6H，d，J＝6.0Hz)，1.27(6H，d，J＝6.0Hz)。
实施例5
4-氨基-1，5-二(4-异丙氧基苯基)2-羧酸盐酸盐
(a)4-氨基-1，5-二(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯
将搅拌下的1，5-二(4-异丙氧基苯基)-4-硝基吲哚-2-羧酸乙基酯(335mg，0.67mmol；参见实施例4(b))和Pd/C(10％，120mg)在EtOAc中的混合物在常压和室温下氢化10小时并且通过Celite_过滤。将滤饼用EtOAc洗涤并且浓缩合并的滤液，并且用色谱纯化来得到小标题化合物(272mg，86％)。
(b)4-氨基-1，5-二(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸盐酸盐
将4-氨基-1，5-二(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(160mg，340nmol；参见步骤(a))、乙腈(5mL)和NaOH水溶液(1M，2mL)的混合物回流加热3小时，并且然后使其冷却。用1M的HCl将pH调节为7，并且用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，浓缩，用色谱纯化，并且溶解在Et2O/纯乙醇(3mL)中。加入4M的HCl(100μL)的二氧六环溶液。过滤掉沉淀物，用Et2O洗涤，并且干燥来得到标题化合物(124mg，86％)。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.75-7.71(1H，m)，7.41-7.32(2H，m)，7.29-7.19(2H，m)，7.12-6.96(5H，m)，6.72-6.54(1H，m)，4.68(1H，七重峰，J＝5.7Hz)，4.66(1H，七重峰，J＝5.7Hz)，1.33(6H，d，J＝5.7Hz)，1.30(6H，d，J＝5.7Hz)。
实施例6
4-乙酰胺基-1，5-二(4-异丙氧基苯基)-吲哚-2-羧酸
(a)4-乙酰胺基-1，5-二(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯
将4-氨基-1，5-二(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(160mg，0.34mmol；参见实施例5(a))、乙酰氯(50mg，0.63mmol)、Et3N(63mg，0.63mmol)和MeCN(10mL)的混合物在室温下搅拌30分钟，然后倾倒在HCl(1M)中并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。浓缩并且用色谱纯化来得到小标题化合物(182mg，84％)。
(b)4-乙酰胺基-1，5-二(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸
根据在实施例1(c)中所描述的方法通过水解4-乙酰胺基-1，5-二(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(参见步骤(a))来得到标题化合物(23mg，49％)。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.8-12.7(1H，br s)，9.58(1H，s)7.33-7.20(5H，m)，7.14(1H，s)，7.09-7.01(2H，m)，7.00-6.91(3H，m)，4.70(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，4.64(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，2.01(3H，s)，1.34(6H，d，J＝6。0Hz)，1.29(6H，d，J＝6.0Hz)。
实施例7
1-(4-异丙氧基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-吲哚-2-羧酸
根据实施例1，用5-溴吲哚-2-羧酸乙基酯、4-(三氟甲基)苯基-硼酸和4-溴-1-异丙氧基苯制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(CDCl3，ppm)δ8.01-7.94(1H，m)，7.80-7.66(4H，m)，7.31-7.14(5H，m)，7.62-7.50(2H，m)，4.65(1H，七重峰，J＝5.8Hz)，1.44(6H，d，J＝5.8)。
实施例8
1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚-2-羧酸
(a)5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吲哚-2-羧酸乙基酯
在氩气下在80℃将从Pd2(dba)3(0.229g，0.25mmol)、三环己基膦(0.421g，1.5mmol)和二氧六环(25mL)制备得到的混合物加入到搅拌下的5-溴吲哚-2-羧酸乙基酯(1.94g，7.2mmol)、KOAc(1.10g，11mmol)、二(频哪醇合)二硼(2.00g，7.9mmol)和二氧六环(25mL)的混合物中。在80℃反应2小时之后，再加入另一部分的混合物(16mL)，该混合物是如这里所述从Pd2(dba)3、三环己基膦和二氧六环制备的，并且将得到的混合物在80℃搅拌16小时。使混合物冷却并且通过Celite_过滤。用EtOAc洗涤滤饼并且将合并的滤液浓缩并且用色谱纯化来得到小标题化合物(1.10g，46％)。
(b)5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚-2-羧酸乙基酯
将搅拌下的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吲哚-2-羧酸乙基酯(300mg，0.95mmol；参见步骤(a))、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(323mg，1.43mmol)、碳酸钠(2M，1.43mL，2.85mmol)、Pd(PPh3)4(54mg，0.05mmol)、EtOH(5mL)和甲苯(20mL)的混合物在80℃加热2小时。再加入一部分Pd(PPh3)4(54mg，0.05mmol)并且继续加热16小时。用EtOAc稀释混合物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并且用色谱纯化来得到小标题化合物(247mg，77％)。
(c)1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚-2-羧酸乙基酯
向5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚-2-羧酸乙基酯(110mg，1.33mmol；参见步骤(b))、Cu(OAc)2(120mg，0.66mmol)和4-异丙氧基苯基-硼酸(119mg，0.66mmol)的混合物中加入无水的CH2Cl2(10mL)，再加入Et3N(92μL，0.66mmol)、吡啶(54μL，0.66mmol)和3_分子筛(1g)。将混合物在室温下剧烈地搅拌18小时，之后加入另外的Cu(OAc)2(59.9mg，0.33mmol)、4-异丙氧基苯基硼酸(59.4mg，0.33mmol)、Et3N(46.4μL，0.33mmol)和吡啶(27uL，0.33mmol)。再搅拌30小时之后，将混合物通过Celite_过滤。用EtOAc洗涤滤饼并且浓缩溶剂并且用色谱纯化来得到小标题化合物。
(d)1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚-2-羧酸
根据在实施例1(c)中所描述的方法，通过水解1-(4-异丙氧基苯基)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚-2-羧酸乙基酯(参见步骤(c))来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ9.03(1H，m)，8.62-8.56(1H，m)，8.29-8.17(2H，m)，8.10(1H，dd，J＝1.4，8.8Hz)，7.46(1H，s)，7.32-7.23(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07-6.99(2H，m)，4.69(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，1.32(6H，d，J＝6.2Hz)。
实施例9
1-(4-异丙氧基苯基)-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)吲哚-2-羧酸
(a)5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例8(b)用5-溴-2-异丙氧基吡啶代替2-溴-5-(三氟甲基)吡啶来制备小标题化合物。
(b)1-(4-异丙氧基苯基)-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)吲哚-2-羧酸乙基酯
在氩气下，将CuI(7.14mg，51nmol)、N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷(16.7μL，0.153mmol)和甲苯(0.5mL)的混合物加入到5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)吲哚-2-羧酸乙基酯(165mg，0.510mmol；参见步骤(a))、1-溴-4-异丙氧基苯(219mg，1.02mmol)、K3PO4(108mg，0.510mmol)和甲苯(2mL)的混合物中。将该混合物在110℃加热5小时并且在140℃加热16小时，然后使其冷却至室温并且通过Celite_过滤。用EtOAc洗涤滤饼并且浓缩合并的滤液，并且用色谱纯化来得到小标题化合物(163mg，70％)。
(c)1-(4-异丙氧基苯基)-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)吲哚-2-羧酸
根据在实施例1(c)所描述的方法，通过水解1-(4-异丙氧基苯基)-5-(6-异丙氧基吡啶-3-基)吲哚-2-羧酸乙基酯(参见步骤(b)来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.43(1H，d，J＝2.2Hz)，8.00-7.92(2H，m)，7.54-7.46(1H，m)，7.32-7.20(3H，m)，7.06-6.98(3H，m)，6.84-6.77(1H，m)，5.27(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，4.67(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，1.32(6H，d，J＝6.2Hz)，1.30(6H，d，J＝6.2Hz)。
实施例10
1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吲哚-2-羧酸
通过下面方法制备标题化合物：根据在实施例9(b)中所描述的方法，从5-(4-(三氟甲氧基)-苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(根据实施例1(a)从5-溴吲哚-2-羧酸乙基酯和4-(三氟甲氧基)苯基硼酸制备)和1-溴-4-甲氧基苯，接着根据在实施例1(c)中所描述的方法水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.8(1H，br s)，8.03(1H，d，J＝1.7Hz)，7.83-7.73(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，7.48-7.38(2H，m)，7.41(1H，s)，7.34-7.25(2H，m)，7.11-7.03(3H，m)，3.83(3H，s)。
实施例11
1-(4-乙氧基苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吲哚-2-羧酸
根据实施例10用1-溴-4-乙氧基苯代替1-溴-4-甲氧基苯来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.8(1H，br s)，8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，7.83-7.73(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.9，1.8Hz)，7.48-7.38(2H，m)，7.41(1H，s)，7.32-7.23(2H，m)，7.10-7.02(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.9Hz)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例12
1-(4-异丙氧基苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吲哚-2-羧酸
根据实施例10用1-溴-4-异丙氧基苯代替1-溴-4-甲氧基苯来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.8(1H，br s)，8.02(1H，d，J＝1.8Hz)，7.83-7.73(2H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.9，1.8Hz)，7.48-7.38(2H，m)，7.39(1H，s)，7.30-7.21(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8.9Hz)，7.06-6.98(2H，m)，4.68(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，1.32(6H，t，J＝6.0Hz)。
实施例13
1-(4-异丁氧基苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吲哚-2-羧酸
(a)1-溴-4-异丁氧基苯
使4-溴苯酚(2.4g，13.8mmol)、1-碘-2-甲基丙烷(3.45mL，20mmol)、氢氧化钠(0.8g，20mmol)和DMF(2mL)反应来得到小标题化合物(615mg，19％)。
(b)1-(4-异丁氧基苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吲哚-2-羧酸
根据实施例10用1-溴-4-异丁氧基苯代替1-溴-4-甲氧基苯来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.8(1H，br s)，8.03(1H，d，J＝1.7Hz)，7.83-7.74(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，7.47-7.39(2H，m)，7.41(1H，s)，7.31-7.23(2H，m)，7.11-7.03(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，3.82(2H，d，J＝6.4Hz)，2.16-1.95(1H，m)，1.01(6H，d，J＝6.8Hz)。
实施例14
1-(4-环丁基甲氧基)苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吲哚-2-羧酸
(a)1-溴-4-(环丁基甲氧基)苯
使4-溴苯酚(2.5g，14.5mmol)、(溴代甲基)环丁烷(1.6mL，15mmol)、氢氧化钠(0.8g，20mmol)和DMF(3mL)反应来得到小标题化合物(1.3g，36％)。
(b)1-(4-环丁基甲氧基)苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吲哚-2-羧酸
根据实施例10用1-溴-4-(环丁基甲氧基)苯代替1-溴-4-甲氧基苯来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.8(1H，br s)，8.03(1H，d，J＝1，8Hz)，7.83-7.74(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，7.48-7.39(2H，m)，7.41(1H，s)，7.32-7.23(2H，m)，7.11-7.02(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，4.02(2H，d，J＝6.7Hz)，2.85-2.67(1H，m)，2.17-1.76(6H，m)。
实施例15
5-(4-异丙氧基苯基)-1-苯基吲哚-2-羧酸
根据实施例10用5-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯和碘代苯来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.9-12.8(1H，br s)，7.83(1H，s)，7.61-7.44(6H，m)，7.43-7.32(3H，m)，7.10-6.92(3H，m)，4.63(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，1.27(6H，d，J＝6.0Hz)。
实施例16
1-(5-(乙氧基甲基)吡啶-2-基)-5-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸
根据实施例10用5-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯和2-氯-5-(乙氧基甲基)吡啶来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ13，0(1H，br s)，8.52(1H，s)，7.98-7.87(2H，m)，7.62-7.44(4H，m)，7.39-7.29(2H，m)，7.02-6.92(2H，m)，4.63(1H，七重峰，J＝6.1Hz)，4.57(2H，s)，3，56(2H，q，J＝7.0Hz)，1.26(6H，d，J＝6.1Hz)，1.18(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例17
5-(4-异丙氧基苯基)-1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)吲哚-2-羧酸
根据实施例10用5-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯和5-溴-2-异丙氧基吡啶来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.9(1H，br s)，8.18(1H，d，J＝2，8Hz)，7.94(1H，s)，7.74(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.61-7.49(3H，m)，7.45(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03-6.93(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，5.30(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，4.64(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，1.35(6H，d，J＝6.2Hz)，1，27(6H，dt，J＝6.0Hz)。
实施例18
5-(4-异丙氧基苯基)-1-(2-萘基)吲哚-2-羧酸
(a)5-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例1(a)从5-溴吲哚-2-羧酸乙基酯和4-异丙氧基苯基-硼酸来制备小标题化合物。
(b)5-(4-异丙氧基苯基)-1-(2-萘基)吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例8(c)从5-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(a))和2-萘基硼酸，接着根据在实施例1(c)中所描述的方法水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.9-12.8(1H，br s)，8.07-7.96(5H，m)，7.62-7.45(7H，m)，7.12(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01-6.95(2H，m)，4.62(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，1.26(6H，d，J＝6.0Hz)。
实施例19
5-(4-异丙氧基苯基)-1-(2-萘基)吲哚-2-羧酸钠
将5-(4-异丙氧基苯基)-1-(2-萘基)吲哚-2-羧酸(40mg，0.095mmol；参见实施例18)溶解在无水THF(1 mL)中并且通过注射器加入NaOMe(3.37M，28μL)。在室温下搅拌30分钟之后，减压除去溶剂并且真空干燥残余物来得到标题化合物(42mg，99％)。
实施例20
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例8(c)用5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯和4-(三氟甲氧基)苯基硼酸，接着根据在实施例1(c)中所描述的方法水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.92(1H，s)，7.99(1H，d，J＝1.1Hz)，7.60-7.53(7H，m)，7.47-7.43(3H，m)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，1.29(9H，s)。
实施例21
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例8(c)用5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯和4-(甲基磺酰基)苯基硼酸，接着根据在实施例1(c)中所描述的方法水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ13.03(1H，s)，8.12-8.05(2H，m)，8.02(1H，d，J＝1.2Hz)，7.74-7.67(2H，m)，7.62-7.57(3H，m)，7.51-7.44(3H，m)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，3.34(3H，s)，1.30(9H，s)。
实施例22
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-甲基-3-硝基苯基)吲哚-2-羧酸
根据实施例1用5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯和4-溴-1-甲基-2-硝基苯制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ13.02(1H，br s)，8.08(1H，d，J＝1.8Hz)，8.03-8.02(1H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.69(1H，s)，7.65-7.58(3H，m)，7.50-7.45(3H，m)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，2.62(3H，s)，1.31(9H，s)。
实施例23
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例8(c)用5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯和4-(三氟甲基)苯基硼酸，接着根据在实施例1(c)中所描述的方法水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.99(1H，s)，8.02-8.01(1H，m)，7.93-7.89(2H，m)，7.68-7.56(5H，m)，7.49-7.44(3H，m)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，1.30(9H，s)。
实施例24
5-(4-叔丁基苯基)-1-(6-异丙氧基-2-萘基)吲哚-2-羧酸
根据实施例1用5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯和2-溴-6-异丙氧基萘制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ13.2-12.4(1H，br s)，8.00(1H，d，J＝1.4Hz)，7.93-7.87(3H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.47-7.37(5H，m)，7.20(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，4.81(1H，七重峰，J＝6.1Hz)，1.35(6H，d，J＝6.1Hz)，1.29(9H，s)。
实施例25
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-硝基苯基)吲哚-2-羧酸钠
根据实施例1用5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯和1-溴-4-硝基苯制备5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-硝基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯。将该酯(207mg，0.47mmol)溶解在二氧六环(2mL)中，向其中加入NaOH水溶液(1M，1mL)。将该混合物用微波辐射在120℃加热15分钟并且使其冷却。过滤掉沉淀物，用水洗涤并且从EtOH/EtOAc重结晶来得到标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.34-8.26(2H，m)，7.85-7.84(1H，m)，7.62-7.56(4H，m)，7.45-7.39(3H，m)，7.20(1H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，1.30(9H，s)。
实施例26
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吲哚-2-羧酸钠
(a)1-(4-溴苯基磺酰基)-4-甲基哌嗪
在0℃将在无水CH2Cl2(10mL)中的4-溴苯-1-磺酰氯(2.56g，10mmol)加入到1-甲基哌嗪(2.0g，20mmol)、吡啶(2.37g，30mmol)和无水CH2Cl2(10mL)的混合物中。将该混合物在室温搅拌16小时，浓缩，重结晶，并且用P2O5干燥来得到小标题化合物(2.27g，71％)。
(b)5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-苯基)吲哚-2-羧酸钠
根据实施例1用5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯和1-(4-溴苯基磺酰基)-4-甲基哌嗪(参见步骤(a))制备5-(4-叔丁基苯基)1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯。根据在实施例25中所描述的方法水解和沉淀来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.86(1H，d，J＝1.1Hz)，7.83-7.77(2H，m)，7.61-7.56(4H，m)，7.48-7.40(3H，m)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(1H，s)，2.99-2.95(4H，m)，2.42-2.38(4H，m)，2.16(3H，s)，1.32(9H，s)。
实施例27
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-(2-羧基乙烯基)苯基)吲哚-2-羧酸
a)(E)-3-(4-溴苯基)丙烯酸乙酯
在室温下将Ph3P＝CHCO2Et(6.2g，17.8mmol)加入到4-溴苯甲醛(3.0g，16.2mmol)的无水DMF溶液(20mL)中。将该混合物搅拌2小时，用水洗涤并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并且用色谱纯化并且蒸馏来得到小标题化合物(2.99g，72％)。
(b)5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-(2-羧基乙烯基)苯基)吲哚-2-羧酸
根据实施例1用5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯和(E)-3-(4-溴苯基)丙烯酸乙基酯制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.98-7.97(1H，m)，7.86-7.80(2H，m)，7.69(1H，d，J＝16.0Hz)，7.63-7.52(3H，m)，7.50-7.40(4H，m)，7.35(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，6.64(1H，d，J＝16.0Hz)，1.32(9H，s)。
实施例28
5-(4-叔丁基苯基-1-(4-(2-羧基丙-2-基氧基)苯基)吲哚-2-羧酸
(a)2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酸
保持温度低于28℃，将细细地压碎过的NaOH颗粒(23.0g，576mmol)分部分地加入到4-溴苯酚(10.4g，60mmol)的丙酮(146mL，1980mmol)溶液中。保持温度低于35℃，将CHCl3(13mL，161mmol))逐滴地加入并且在该温度将混合物搅拌30分钟，然后回流3小时并且在室温18小时。然后浓缩混合物并且用水稀释残余物，在冰浴中冷却并且用HCl(6M)酸化。沉降沉淀物并且通过滗析收集。将水加入到固体中并且剧烈地搅拌混合物5分钟并且然后过滤。将该固体干燥来得到小标题化合物(14.0g，91％)。
(b)2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酰氯
将2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酸(10.0g，38.6mmol)、DMF(0.5mL)和SOCl2(40mL)的混合物加热3小时，使其冷却并且蒸馏来得到小标题化合物(8.4g，78％)。
(c)2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酸甲基酯
在搅拌下，在0℃将2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酰氯(2.34g，8.4mmol)的THF(10mL)溶液逐滴地加入到无水的MeOH(1.34g，42mmol)、Et3N(1.7g，16.8mmol)和THF中。将该混合物在室温下搅拌3小时，浓缩并且蒸馏来得到小标题化合物(1.74g，97％)。
(d)5-(4-叔丁基苯基-1-(4-(2-羧基丙-2-基氧基)苯基)吲哚-2-羧酸
根据实施例1用5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯和2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酸甲基酯制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.89-7.88(1H，m)，7.60-7.55(2H，m)，7.46-7.41(3H，m)，7.17-7.13(3H，m)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，6.93-6.87(2H，m)，1.52(6H，s)，1.31(9H，s)。
实施例29
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-(2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氧基)-苯基)吲哚-2-羧酸
(a)2-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮
在搅拌下在0℃，将吡咯烷(1.54g，21.6mmol)的无水MeCN(10mL)溶液加入到2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酰氯(2g，7.2mmol)的无水MeCN溶液(10mL)中。将该混合物在室温下搅拌18小时并且用HCl(水溶液，1M，40mL)酸化。加入盐水并且用CH2Cl2萃取混合物。将该合并的萃取物用碳酸氢钠(饱和水溶液)和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并且浓缩来得到小标题化合物(2.12g，94％)。
(b)1-(2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙基)吡咯烷
在氩气下在0℃，将BH3×THF(1M，27.0mmol，27.0mL)逐滴地加入到2-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(2.12g，6.8mmol；参见步骤(a))的THF(40mL)溶液。通过小心地加入NH4Cl(饱和水溶液)来终止反应。用HCl(1M)酸化该反应混合物。将NaOH(水溶液0.5M，30mL)加入到该滤液中，然后用CH2Cl2萃取。将该合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩并且减压蒸馏来得到标题化合物(1.5g，76％)。
(c)5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-(2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基-氧基)苯基)吲哚-2-羧酸
根据实施例1用5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯和1-(2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙基)吡咯烷制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.97-7.96(1H，m)，7.62-7.44(5H，m)，7.35(1H，s)，7.29-7.24(2H，m)，7.14-7.06(3H，m)，2.81(2H，s)，2.79-2.74(4H，m)，1.80-1.68(4H，m)，1.33(6H，s)，1.32(9H，s)。
实施例30
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-(2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氧基)苯基)吲哚-2-羧酸盐酸盐
(a)1-(2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基)-4-甲基哌嗪盐酸盐
根据在实施例29(a)中所描述的方法从2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酰氯和1-甲基哌嗪(5.3mL，17.5mmol)制备1-(2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基)-4-甲基哌嗪。将该化合物(2.37g，6.95mmol)溶解在Et2O并且在搅拌下将HCl的二氧六环溶液(4M，2.26mL)逐滴地加入。将沉淀物过滤出并且干燥来得到小标题化合物(2.5g，95％)。
(b)5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-(2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氧基)苯基)吲哚-2-羧酸盐酸盐
如下制备标题化合物：根据实施例1用5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯和1-(2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基)-4-甲基哌嗪盐酸盐(参见(a))，接着用HCl(4M的二氧六环溶液)沉淀出盐酸盐。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.76(1H，s)，11.06(1H，s)，7.97(1H，d，J＝1.1Hz)，7.60-7.53(3H，m)，7.48-7.41(3H，m)，7.36-7.30(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98-6.91(2H，m)，4.80-4.46(2H，m)，3.62-2.97(4H，m，被水峰覆盖)，2.82-2.57(1H，m)，2.68(3H，s)，2.41-2.13(1H，m)，1.64(6H，s)，1.30(9H，s)。
实施例31
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基氧基)苯基)-吲哚-2-羧酸
(a)2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙-1-醇
根据在实施例29(b)中所述的方法，通过用BH3×THF(1M，27.0mmol，27.0mL)还原2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酸(2g，7.7mmol)来制备小标题化合物。减压蒸馏来得到小标题化合物(1.60g，85％)。
(b)5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基氧基)苯基)吲哚-2-羧酸
根据实施例1用5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯和2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙-1-醇制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.80(1H，s)，7.99(1H，d，J＝1.1Hz)，7.62-7.55(3H，m)，7.50-7.42(3H，m)，7.32-7.25(2H，m)，7.19-7.12(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，4.98(1H，t，J＝5.7Hz)，3.45(2H，d，J＝5.7Hz)，1.32(9H，s)，1.28(6H，s)。
实施例32
5-(4-环己基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸
(a)5-溴-1-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例8(c)从5-溴吲哚-2-羧酸乙基酯和4-异丙氧基苯基硼酸制备小标题化合物。
(b)5-(4-环己基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯
在氩气下在室温下，将5-溴-1-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(154mg，0.38mmol)、K3PO4(282mg，1.83mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg，0.02mmol)、三(o-甲苯基)膦(12mg，0.04mmol)和甲苯(3.5mL)的混合物搅拌25分钟。将4-环己基苯基硼酸(117mg，0.57mmol)的EtOH溶液(0.5mL)加入并且将该混合物加热回流1小时。使该混合物冷却，倾倒在碳酸氢钠(饱和水溶液)中，并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并且用色谱纯化来得到小标题化合物(170mg，93％)。
(c)5-(4-环己基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸
根据在实施例1(c)中所描述的方法，通过水解5-(4-环己基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.8(1H，br s)，7.97(1H，d，J＝1.2Hz)，7.61-7.49(3H，m)，7.41(1H，s)，7.33-7.22(4H，m)，7.10-6.99(3H，m)，4.69(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，2.66-2.43(1H，m，被DMSO信号覆盖)，1.89-1.65(5H，m)，1.53-1.25(5H，m)1.33(6H，d，J＝6.0Hz)。
实施例33
3-氯-5-(4-异丙氧基苯基)-1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)吲哚-2-羧酸
(a)3-氯-5-(4-异丙氧基苯基)-1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)吲哚-2-羧酸乙基酯
将N-氯代琥珀酰亚胺(37mg，280nmol)和5-(4-异丙氧基苯基)-1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)吲哚-2-羧酸乙基酯(117mg，255nmol；参见实施例17)在CCl4(2mL)中混合并且在80℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并且用Na2S2O3(水溶液，10％)和碳酸氢钠(饱和水溶液)洗涤。将该合并的萃取物用水、盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。浓缩来得到小标题化合物(116mg，92％)。
(b)3-氯-5-(4-异丙氧基苯基)-1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)吲哚-2-羧酸
根据实施例1(c)制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ13.5-13.3(1H，br s)，8.20(1H，d，J＝2.7Hz)，7.79(1H，s)，7.77(1H，dd，J＝6.0，2.7Hz)，7.64-7.56(3H，m)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04-6.94(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，5.23(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，4.64(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，1.27(6H，d，J＝6.2Hz)，1.25(6H，d，J＝6.0Hz)。
实施例34
3-溴-1，5-二(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸
(a)3-溴-1，5-二(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯
在室温下将N-溴代琥珀酰亚胺(467mg，2.62mmol)分部分地加入到1，5-二(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(1.0g，2.19mmol；参见实施例3)的CCl4(50mL)溶液中。将该混合物在60℃搅拌2.5小时，之后将另外的N-溴代琥珀酰亚胺(100mg，560μmol)加入并且将该混合物再加热1小时。使该混合物冷却，倾倒在Na2S2O3(水溶液，10％)中并且用EtOAc萃取。将该合并的萃取物用Na2S2O3(水溶液，10％)、碳酸氢钠(饱和水溶液)和盐水洗涤并且然后用硫酸钠干燥。浓缩并且用色谱纯化来得到小标题化合物(968mg，82％)。
(b)3-溴-1，5-二(4-异丙氧基苯基)吲哚-2-羧酸
根据实施例1(c)制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ13.5-13.2(1H，br s)，7.72(1H，d，J＝1.2Hz)，7.64-7.57(3H，m)，7.35-7.26(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08-6.98(4H，m)，4.69(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，4.66(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，1.33(6H，d，J＝6.0Hz)，1.29(6H，d，J＝6.0Hz)。
实施例35
3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
方法1
(a)5-溴-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
将5-溴吲哚-2-羧酸乙基酯(4.00g，14.9mmol)、磺酰氯(1.8mL，22.4mmol)和苯(125mL)的混合物在90℃搅拌2.5小时。将该混合物冷却至室温，加入碳酸氢钠(饱和水溶液)并且用EtOAc萃取该混合物。将合并的萃取物用水、盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。浓缩并且重结晶(从甲苯中)来得到小标题化合物(3.87g，85％)。
(b)5-溴-3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例8(c)，用5-溴-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(a))和4-异丙氧基苯基硼酸制备小标题化合物。
(c)3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例8(a)，用5-溴-3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见步骤(b))和二(频哪醇合)二硼制备小标题化合物。
(d)3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例8(b)，从3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见步骤(c))和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶制备小标题化合物。
(e)3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据在实施例1(c)中所描述的方法，水解3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ9.06-9.00(1H，m)8.48-8.42(1H，m)8.32-8.21(2H，m)8.17-8.05(1H，m)7.37-7.27(2H，m)7.19(1H，d，J＝8.8Hz)7.10-6.98(2H，m)4.67(1H，七重峰，J＝5.9Hz)1.31(6H，d，J＝5.9Hz)。
方法2
(a)3-氯-5-碘-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
将5-溴-3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(2.80g，6.44mmol)(根据在实施例35，方法1，步骤(b)中所描述的方法制备)、CuI(122mg，0.64mmol)、NaI(1.94g，12.9mmol)、N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷(142μL，1.28mmol)和1，4-二氧六环(10ml)的混合物在120℃搅拌24小时。将该混合物冷却至室温并且用EtOAc(200ml)稀释。将合并的有机相用稀释的NH4OH溶液(2×200mL)、HCl(0.1N溶液；2×200mL)、盐水(100mL)洗涤并且用硫酸钠干燥。过滤并且浓缩有机相来得到小标题化合物(3.02g 97％)。
(b)3-氯-5-(二羟基硼烷基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
在-40℃，在5分钟内，向3-氯-5-碘-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(1.45g，3.0mmol，参见上面的步骤(a))在THF(9mL)的溶液中加入i-PrMgCl×LiCl(0.95 M的THF溶液；3.26mL，3.1mmol)。在-40℃搅拌15分钟之后，加入B(OEt)3(1.56mL，9.0mmol)。在2小时内使反应混合物的温度达到0℃，然后加入HCl(2.5M的水溶液；3.6mL，36mmol)并且在0℃继续再搅拌1小时。用盐水(70mL)稀释反应混合物并且用t-BuOMe(4×70mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。将这样得到的固体用轻石油醚洗涤几次并且过滤来得到纯的小标题化合物(1.04g，86％)
(c)3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
在搅拌下将3-氯-5-(二羟基硼烷基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(200mg，0.50mmol；参见上面的步骤(b))、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(170mg，0.75mmol)、碳酸钠(2M的水溶液，0.75mL，1.5mmol)、Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)、EtOH(0.4mL)和甲苯(1.6mL)的混合物在85℃加热3小时。用EtOAc稀释反应，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并且用色谱纯化来得到小标题化合物(239mg，95％)。
(d)3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据在实施例1(c)中所描述的方法水解3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯来制备标题化合物。
方法3
(a)3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
在-78℃将t-丁基锂(3.25mL的1.5M戊烷溶液)逐滴地加入到Et2O(5mL)中。通过注射器向得到的溶液中加入2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(550mg，2.43mmol)的Et2O(2.5mL)溶液。在-78℃继续搅拌20分钟之后通过套管使冰冷的反应混合物传送到冷却的(-78℃)的1M的ZnCl2的Et2O(5.25mL，5.35mmol)溶液中。使反应加热到室温并且保持搅拌3小时。然后加入THF(10mL)并且在氩气下，将得到的溶液通过套管传送到5-溴-3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例35，方法1，步骤(b))(531mg，1.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(118.4mg，0.145mmol)、CuI(56.2mg，0.295mmol)和N-甲基吡咯烷-2-酮(2.5mL)的混合物中。将反应在80℃加热6小时，倾倒在NH4Cl(饱和水溶液，50mL)中并且用t-BuOMe(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后通过Celite_垫过滤并且用t-BuOMe洗涤滤饼。除去溶剂并且将残余物溶解在Et2O中并且加入HCl(4M在二氧六环中；360μL，1.4mmol)。搅拌10分钟之后，蒸发除去溶剂并且将残余物从EtOH重结晶来得到小标题化合物(462mg，75％)。
(b)3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
向3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(a)；500mg，1.0mmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入NaOH(水溶液2N，2.5mL)并且将该反应回流4小时。冷却至室温之后，将该反应混合物用水稀释并且通过加入HCl(水溶液1N)酸化至pH为约6。过滤沉淀物，用水洗涤并且干燥。重结晶(从EtOAc/石油醚)来得到标题化合物(289mg，62％)。
实施例36
3-氯-1-(6-环戊氧基吡啶-3-基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)3-氯-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
将N-氯代琥珀酰亚胺(480mg，3.86mmol)和5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(800mg，2.4mmol；参见实施例8(b))混合在CCl4(50mL)中并且在80℃搅拌2小时。用EtOAc稀释混合物并且用Na2S2O3(饱和水溶液)、碳酸氢钠(饱和水溶液)、盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。浓缩来得到小标题化合物(870mg，98％)。
(b)5-溴-2-环戊氧基吡啶
将5-溴-1H-吡咯烷-2-酮(4.0g，23mmol)、Ag2CO3(3.77g，1.37mmol)、环戊基溴化物(7.4mL，29mmol)和甲苯(30ml)的混合物在60℃搅拌2天。通过Celite_过滤反应并且用EtOAc洗涤滤饼。浓缩并且真空蒸馏得到小标题化合物(5.09g，92％)。
(c)6-环戊氧基吡啶-3-硼酸
在-70℃在1小时内向5-溴-2-环戊氧基吡啶(2.5g，10.3mmol，参见上面的步骤(b))、B(O-iPr)3(2.33g，13.4mmol)、THF(4.1mL)和甲苯(16.5mL)的混合物中以分部分的方式加入至丁基锂(2.5M的己烷溶液；4.96ml，13.4mmol)中。在-70℃再搅拌反应混合物40分钟并且然后使其加热到-20℃。通过加入HCl(2M的水溶液)将反应混合物的酸度调节至pH为约1。用水(50mL)稀释反应并且用Et2O(2×50mL)萃取。然后通过加入NaOH(5M水溶液)将水相的pH调节至pH为约7。加入盐水并且用EtOAc(4×50mL)萃取产物。除去溶剂来得到小标题化合物(0.99g，46％)。
(d)3-氯-1-(6-环戊氧基吡啶-3-基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例8(c)，用3-氯-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(a))和6-环戊氧基吡啶-3-硼酸(参见上面的步骤(c))制备小标题化合物。
(e)3-氯-1-(6-环戊氧基吡啶-3-基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据在实施例1(c)中所描述的方法，水解3-氯-1-(6-环戊氧基吡啶-3-基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(d))来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ9.05(1H，s)8.54(1H，s)8.36-8.17(4H，m)7.82(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)7.22(1H，d，J＝9.0Hz)6.92(1H，d，J＝8.8Hz)5.85-5.38(1H，m)2.08-1.51(8H，m)。
实施例37
1-(6-环戊氧基吡啶-3-基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1-H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例36(d)从5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例8(b))和6-环戊氧基吡啶-3-硼酸(参见实施例36(c))，接着酯水解(参见实施例36(e))。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ9.00(1H，s)8.63-8.58(1H，m)8.28-8.18(3H，m)8.12(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)7.76(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)7.50(1H，s)7.17(1H，d，J＝8.9Hz)6.89(1H，d，J＝8.8Hz)5.31(1H，七重峰，J＝6.2Hz)1.35(6H，d，J＝6.2Hz)。
实施例38
1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)5-溴-2-异丙氧基吡啶
根据实施例36(b)从异丙基溴和5-溴-1H-吡啶-2-酮制备小标题化合物。
(b)6-异丙氧基吡啶-3-硼酸
根据实施例36(c)从5-溴-2-异丙氧基吡啶制备小标题化合物。
(c)1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例8(c)从5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例8(b))和6-异丙氧基吡啶-3-硼酸(参见上面的步骤(b))制备小标题化合物。
(d)1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据在实施例1(c)中所描述的方法，水解1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(c))来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ9.05(1H，s)8.54(1H，s)8.36-8.17(4H，m)7.82(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)7.22(1H，d，J＝9.0Hz)6.92(1H，d，J＝8.8Hz)5.85-5.38(1H，m)2.08-1.51(8H，m)。
实施例39
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-环丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯
将4-溴苯酚(30g，173mmol)、二溴乙烷(40mL，464mmol)、NaOH(11.0g，275mmol)和水(430mL)的混合物回流11小时。分离相并且通过蒸馏进一步纯化有机相，得到小标题化合物(40.1g 83％)。
(b)1-溴-4-乙烯氧基苯
在10分钟内在0℃，向1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯(19.9g，100mmol；参见上面的步骤(a))的THF(120mL)溶液中以分部分的方式加入t-丁醇钾(14.0g，125mmol)。在室温搅拌16小时之后，用水(400mL)稀释混合物并且用轻石油醚(4×100mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩并且真空蒸馏来得到小标题化合物(11.5g，58％)。
(c)1-溴-4-环丙氧基苯
在3小时内在0℃向1-溴-4-乙烯氧基苯(11.5g，58mmol)、氯代-碘代甲烷(41g，232mmol)和二氯乙烷(180mL)的混合物中加入二乙基锌(15％的己烷溶液；95.5mL，116mmol)。搅拌30分钟之后，加入NH4Cl溶液(200mL，饱和水溶液)和轻石油醚(300mL)。分离有机相并且真空浓缩(8bar，50℃)。将残余物溶解在轻石油醚中并且过滤掉不溶解的物质。浓缩滤液来得到小标题化合物(11.7g，94％)。
(d)5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-环丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例1(b)从5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例1(a))和1-溴-4-环丙氧基苯(参见上面的步骤(c))制备小标题化合物。
(e)5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-环丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据在实施例1(c)中所描述的方法水解5-(4-叔丁基-苯基)-1-(4-环丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(c))来制备小标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.96(1H，d，J＝1.7)7.63-7.50(3H，m)7.49-7.37(3H，m)7.34-7.25(2H，m)7.22-7.12(2H，m)7.05(1H，d，J＝8.8Hz)3.97-3.85(1H，m)1.30(9H，s)0.89-0.66(4H，m)。
实施例40
1-(4-环丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)4-环丙氧基苯基硼酸
在1 7分钟内在-78℃向4-溴-4-环丙氧基苯(5.0g，23.4mmol，参见实施例39(c))在THF(80mL中)的溶液中加入n-丁基锂(2.5M在己烷中的溶液；9.76mL，24.4mmol)。40分钟之后，加入B(OEt)3(5.9mL，34.3mmol)并且将反应混合物加热至室温并且在室温下搅拌18小时。再次冷却至0℃之后，加入HCl(1M的溶液；70mL，水溶液)。30分钟之后用t-BuOMe(3×50mL)萃取混合物，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并且浓缩。用轻石油醚洗涤残余物并且过滤来得到小标题化合物(1.5g，34％)。
(b)1-(4-环丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例8(c)从5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例8(b))和4-环丙氧基苯基硼酸(参见上面的步骤(a))制备小标题化合物。
(c)1-(4-环丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据在实施例1(c)中所描述的方法，水解1-(4-环丙氧基-苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(b))来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ9.03(1H，s)8.47(1H，s)8.33-8.19(2H，m)8.13(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)7.42-7.30(2H，m)7.23-7.11(3H，m)3.97-3.85(1H，m)0.90-0.65(4H，m)。
实施例41
3-氯-1-(4-环丙氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例8(c)从3-氯-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例36(a))和4-环丙氧基苯基硼酸(参见实施例40(a))，接着根据实施例1(c)酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ9.03(1H，s)8.47(1H，s)8.33-8.19(2H，m)8.13(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)7.42-7.30(2H，m)7.23-7.11(3H，m)3.97-3.85(1H，m)0.90-0.65(4H，m)。
实施例42
5-(4-氨基甲酰基苯基)-1-(4-环丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)5-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例8(b)从5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例8(a))和4-碘苄腈制备小标题化合物。
(b)5-(4-氰基苯基)-1-(4-环丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例8(c)从5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(a))和4-环丙氧基苯基硼酸(参见实施例40(a))制备小标题化合物。
(c)5-(4-氨基甲酰基苯基)-1-(4-环丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据在实施例1(c)中所描述的方法，水解5-(4-氰基苯基)-1-(4-环丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(b))来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.8(1H，br s)8.09(1H，d，J＝1.6)8.03-7.90(3H，m)7.79-7.70(2H，m)7.63(1H，dd，J＝8.9，1.6Hz)7.42(1H，s)7.38-7.27(3H，m)7.23-7.14(2H，m)7.08(1H，d，J＝8.9Hz)3.97-3.85(1H，m)0.89-0.66(4H，m)。
实施例43
3-氯-5-(6-环戊氧基吡啶-3-基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例8(b)从3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例35(c))和5-溴-2-环戊氧基吡啶(参见实施例36(b))，接着根据实施例1(c)酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.48(1H，d，J＝2.5Hz)8.02(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)7.84(1H，d，J＝1.5Hz)7.61(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)7.35-7.24(2H，m)7.12(1H，d，J＝8.8Hz)7.08-6.98(2H，m)6.84(1H，d，J＝8.8Hz)5.46-5.33(1H，m)4.68(1H，七重峰，J＝5.9Hz)2.06-1.50(8H，m)1.32(6H，d，J＝5.9Hz)。
实施例44
3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(5-丙基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例35，方法1，步骤(d)从3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1 H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例35，方法1，步骤(c))和2-氯-5-丙基嘧啶，接着根据实施例1(c)酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.79-8.67(3H，m)8.37(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)7.38-7.26(2H，m)7.17(1H，d，J＝8.8Hz)7.09-6.98(2H，m)4.68(1H，七重峰，J＝5.9Hz)2.60(2H，t，J＝7.7Hz)1.64(2H，m)1.32(6H，d，J＝5.9Hz)0.93(3H，t，J＝7.7Hz)。
实施例45
3-氯-5-(4-环己基苯基)-1-(5-环戊基氨基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸钠盐
(a)3-氯-5-(4-环己基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据实施例1(a)从5-溴-3-氯吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例35，方法1，步骤(a))和4-环己基苯基硼酸制备小标题化合物。
(b)(6-溴吡啶-3-基)环戊基胺
向6-溴吡啶-3-基胺(2.0g，11.6mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入环戊酮(1.3mL，15.5mmol)，接着加入TiCl4(1.4mL，12.7mmol)的CH2Cl2溶液(20mL)，并且在室温搅拌3.5小时之后，以分次的方式加入NaBH3CN(2.17g，34.5mmol)。使反应保持在室温下搅拌过夜，用t-BuOMe(200mL)稀释，用水、盐水洗涤并且干燥(硫酸钠)。除去溶剂并且用色谱纯化来得到小标题化合物(880mg，40％)。
(c)3-氯-5-(4-环己基苯基)-1-(5-环戊基氨基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例1(b)从3-氯-5-(4-环己基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(参见上面的步骤(a))和(6-溴吡啶-3-基)环戊基胺(参见上面的步骤(b))制备标题化合物。
(d)3-氯-5-(4-环己基苯基)-1-(5-环戊基氨基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸钠盐
将3-氯-5-(4-环己基苯基)-1-(5-环戊基氨基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(c))(120mg，0.22mmol)、NaOH(2M水溶液，1.0mL，2.0mmol)和二氧六环(2.0mL)的混合物在密封容器中在140℃加热2小时。用水(5mL)稀释之后将形成的沉淀物过滤，用水洗涤并且干燥(P2O5)来得到标题化合物(105mg，85％)。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.83(1H，d，J＝1.6Hz)7.63-7.56(3H，m)7.41(2H，m)7.3 1-7.25(2H，m)7.12(1H，d，J＝8.8Hz)7.01(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)5.98(1H，d，J＝6.4Hz)3.81-3.67(1H，m)2.59-2.51(1H，m)2.00-1.13(18H，m)。
实施例46
3-氯-5-(4-环己基苯基)-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸钠盐
如下制备标题化合物：根据实施例45从3-氯-5-(4-环己基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例45(a)和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶，接着根据实施例45(d)酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.97(1H，s)8.30(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)7.88(1H，d，J＝8.6Hz)7.72-7.71(1H，m)7.65-7.52(4H，m)7.34-7.28(2H，m)2.61-2.46(1H，m，被DMSO覆盖)1.83-1.63(5H，m)1.53-1.15(5H，m)。
实施例47
3-氯-5-(5-环戊基氨基吡啶-2-基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例8(b)从3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例35，方法1，步骤(c))和6-溴吡啶-3-基环戊基胺(参见实施例45(b))，接着根据实施例35，方法3，步骤(b)酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.28-8.20(1H，m)8.14-8.04(1H，m)7.96(1H，d，J＝1.5Hz)7.89-7.80(1H，m)7.68-7.56(1H，m)7.38-7.25(2H，m)7.19(1H，d，J＝8.7Hz)7.12-6.98(2H，m)4.69(1H，七重峰，J＝5.9Hz)3.96-3.78(1H，m)3.78-3.28(3H，m)2.08-1.84(2H，m)1.81-1.37(6H，m)1.32(6H，d，J＝5.9Hz)。
实施例48
5-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(4-环戊氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)1-溴-4-环戊氧基苯
将4-溴苯酚(40g，231mmol)、环戊基溴(50ml，462mmol)、NaOH(18.5g，462mmol)和DMF(150mL)的混合物在100℃搅拌13.5小时，倾倒在水(300mL)中并且用t-BuOMe(4×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×100mL)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩并且真空蒸馏来得到小标题化合物(46.4g，94％)。
(b)4-环戊氧基苯基硼酸
根据实施例40(a)从1-溴-4-环戊氧基苯(参见上面的步骤(a))制备小标题化合物。
(c)5-溴-1-(4-环戊氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例8(c)，用5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯和4-环戊氧基-苯基硼酸(参见上面的步骤(b))制备小标题化合物。
(d)1-(4-环戊氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例8(a)从5-溴-1-(4-环戊氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(c))和二(频哪醇合)二硼制备小标题化合物。
(e)5-溴-1H-嘧啶-2-酮
在室温下在1.5小时内向2-氨基-5-溴嘧啶(2.0g，11.5mmol)的乙酸溶液(35mL)中加入NaNO2(4.76g，69mmol)的水(25mL)溶液。在室温下搅拌5小时之后将反应混合物部分地蒸发，将形成的沉淀物过滤并且用水洗涤来得到小标题化合物(1.4g，70％)。
(f)2，5-二溴嘧啶
将5-溴-1H-嘧啶-2-酮(参见上面的步骤(e)；1.40g，8.0mmol)、POBr3(2.8g，9.8mmol)和PBr3(7.7mL)的混合物回流1.5小时。冷却至室温之后将反应混合物倾倒在碎冰和Na2CO3(饱和的水溶液)的混合物中并且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物再次溶解在EtOAc/轻石油醚(1∶1)中并且通过二氧化硅垫过滤。浓缩滤液来得到小标题化合物(0.95g，50％)。
(g)5-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(4-环戊氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例8(b)，从1-(4-环戊氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(d))和2，5-二溴嘧啶(参见上面的步骤(f))制备小标题化合物。
(h)5-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(4-环戊氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据在实施例35，方法3，步骤(b)中所描述的方法，水解5-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(4-环戊氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(g))制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ13.1-12.7(1H，br.s)9.02(2H，s)8.80(1H，d，J＝1.5Hz)8.27(1H，dd，J＝8.9，1.5Hz)7.48(1H，s)7.32-7.22(2H，m)7.10(1H，d，J＝8.9Hz)7.06-6.96(2H，m)4.93-4.82(1H，m)2.06-1.48(8H，m)。
实施例49
1-(4-环戊氧基苯基)-5-(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例8(b)从5-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(4-环戊氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例48(g))和3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶，接着根据在实施例35，方法3，步骤(b)中所描述的方法酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ13.3-12.4(1H，br.s)9.27(2H，s)9.12-9.04(1H，m)8.90(1H，d，J＝1.5Hz)8.73-8.62(1H， m)8.40(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)8.34-8.24(1H，m)7.65-7.50(2H，m)7.36-7.24(2H，m)7.13(1H，d，J＝8.8Hz)7.08-6.97(2H，m)4.95-4.82(1H，m)1.92-1.47(8H，m)。
实施例50
3-氯-1-(4-环戊氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)5-溴-3-氯-1-(4-环戊氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据在实施例8(c)中所描述的方法，用5-溴-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例35，方法1，步骤(a))和4-环戊氧基苯基硼酸代替4-异丙氧基苯基硼酸制备小标题化合物。
(b)3-氯-1-(4-环戊氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂-硼杂环戊-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据在实施例35，方法1，步骤(c)中所描述的方法，从5-溴-3-氯-1-(4-环戊氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(a))制备小标题化合物。
(c)3-氯-1-(4-环戊氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据在实施例8(a)中所描述的方法，从3-氯-1-(4-环戊氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(b))制备小标题化合物。
(d)3-氯-1-(4-环戊氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据在实施例35，方法3，步骤(b)中所描述的方法，水解3-氯-1-(4-环戊氧基苯基)-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(c))来制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ13.8-13.0(1H，br s)9.07-9.01(1H，m)8.51(1H，s)8.35-8.22(2H，m)8.18(1H，dd，J＝8.8，1.2Hz)7.37-7.27(2H，m)7.19(1H，d，J＝8.8Hz)7.08-6.99(2H，m)4.94-4.83(1H，m)2.07-1.87(2H，m)1.86-1.54(6H，m)。
实施例51
3-氯-1-(4-环戊氧基苯基)-5-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)三氟甲烷磺酸5-溴吡啶-2-基酯
向5-溴-1H-吡啶-2-酮(4.0g，23.0mmol)的CH2Cl2溶液(100mL)中加入Et3N(3.9mL，27.6mmol)并且将得到的溶液冷却至-45℃，之后通过注射器将三氟甲烷磺酸酐(5.8mL，34.5mmol)逐步地加入。将反应混合物加热至室温并且搅拌过夜。然后用碳酸氢钠(饱和水溶液)、盐水洗涤反应混合物两次，并且干燥(硫酸钠)。除去溶剂并且真空蒸馏残余物来得到小标题化合物(6.51g，93％)。
(b)3-溴-6-(哌啶-1-基)吡啶
将三氟甲烷磺酸5-溴吡啶-2-基酯(参见上面的步骤(a)；1.5g，4.9mmol)、哌啶(1.07mL，10.8mmol)和DMF(5mL)的混合物在40℃加热3小时。然后真空除去DMF，将水(20mL)加入到残余物中并且用EtOAc(3×15mL)和CH2Cl2(15mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并且干燥(硫酸钠)。除去溶剂之后，将残余物溶解在Et2O中并且加入HCl(4M在二氧六环中；4mL)。过滤沉淀物，用Et2O洗涤并且干燥来得到小标题化合物(994mg，84％)。
(c)3-氯-1-(4-环戊氧基苯基)-5-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例8(b)，从1-(4-环戊氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例50(b))和3-溴-6-(哌啶-1-基)吡啶(参见上面的步骤(b))，接着根据在实施例35，方法3，步骤(b)中所描述的方法酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ13.5-13.1(1H，br s)8.44(1H，d，J＝2.4Hz)7.85(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)7.79(1H，d，J＝1.1Hz)7.60(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)7.32-7.24(2H，m)7.07(1H，d，J＝8.8Hz)7.05-6.98(2H，m)6.89(1H，d，J＝9.0Hz)4.92-4.82(1H，m)3.57-3.52(4H，m)2.01-1.50(14H，m)。
实施例52
3-氯-5-(5-氯吡啶-2-基)-1-(4-环戊氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)5-碘-1-(4-环戊氧基苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例35，方法2，步骤(a)，从5-溴-1-(4-环戊氧基苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例50，步骤(a))制备小标题化合物。
(b)3-氯-5-(二羟基硼烷基)-1-(4-环戊氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
根据实施例35，方法2，步骤(b)，从3-氯-1-(4-环戊氧基苯基)-5-碘-1H-吲哚-2-羧酸(参见上面的步骤(a))制备小标题化合物。
(c)三氟甲烷磺酸5-氯吡啶-2-基酯
根据实施例51(a)，从5-氯-1H-吡啶-2-酮制备小标题化合物。
(d)3-氯-5-(5-氯吡啶-2-基)-1-(4-环戊氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
在氩气下在室温下，向搅拌的3-氯-5-(二羟基硼烷基)-1-(4-环戊氧基-苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(b)；214mg，0.5mmol)、三氟甲烷磺酸5-氯吡啶-2-基酯(参见上面的步骤(c)；130.0mg，0.5mmol)和K3PO4(200mg，0.95mmol)在THF(2.0mL)中的悬浮液中加入Pd(OAc)2(23.0mg，0.1mmol)和三环己基膦(34mg，0.12mmol)在THF(2.0mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌12小时，用Et2O(10mL)稀释，用盐水洗涤并且干燥(硫酸钠)。浓缩并且用色谱纯化来得到副标题的产物(100mg，40％)。
(e)3-氯-5-(5-氯吡啶-2-基)-1-(4-环戊氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据实施例35，方法3，步骤(b)，从3-氯-5-(5-氯吡啶-2-基)-1-(4-环戊氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(d))制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ8.74-8.72(1H，m)8.44(1H，s)8.16-8.10(2H，m)8.02(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)7.38-7.30(2H，m)7.18(1H，d，J＝9.0Hz)7.09-7.03(2H，m)4.95-4.88(1H，m)2.02-1.64(8H，m)。
实施例53
5-(4-氯苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)5-(4-氯苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
将5-溴-3-氯-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例35(b)；402mg，1.0mmol)、K3PO4(716mg，3.37mmol)、Pd(OAc)2(22mg，0.1mmol)和二苯基-2-基二-叔丁基膦(53mg，0.18mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在室温搅拌10分钟，之后加入4-氯苯基硼酸(233mg，1.49mmol)。将反应混合物加热回流5小时，冷却至室温并且过滤。用甲苯(5mL)洗涤滤饼，浓缩合并的滤液，并且用色谱纯化残余物来得到小标题化合物(150mg，35％)。
(b)5-(4-氯苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据实施例35，方法3，步骤(b)，从5-(4-氯苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(a))制备标题化合物。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.73(1H，bs)8.03-7.98(1H，m)7.74-7.64(2H，m)7.60-7.38(4H，m)7.31-7.21(2H，m)7.12-6.98(3H，m)4.67(1H，七重峰，J＝5.9Hz)1.32(6H，d，J＝5.9Hz)。
实施例54
5-(3，5-二氯苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)5-(3，5-二氯苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
在室温下在氩气下，向搅拌的5-溴-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(500mg，1.86mmol)和3，5-二氯苯基硼酸(530mg，2.78mmol)在MeCN(26mL)和异丙醇(3.3mL)的混合物中的溶液中加入Pd(OAc)2(12mg，0.05mmol)、Ph3P(40mg，0.15mmol)和Na2CO3(2M水溶液，16mL)并且将得到的混合物加热回流3小时。冷却至室温之后用水(20mL)稀释反应混合物并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。除去溶剂并且用色谱纯化来得到小标题化合物(430mg，69％)。
(b)5-(3，5-二氯苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例8(c)从5-(3，5-二氯苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(参见上面的步骤(a))和4-异丙氧基苯基硼酸，接着根据在实施例35，方法3，步骤(b)中所描述的方法酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.86-12.80(1H，br s)8.15-8.10(1H，m)7.75-7.71(2H，m)7.67-7.59(1H，m)7.57-7.53(1H，m)7.42-7.38(1H，m)7.12-6.99(3H，m)4.68(1H，七重峰，J＝5.9Hz)1.32(6H，d，J＝5.9Hz)。
实施例55
5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例54从5-溴-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯，2，4-二氯苯基硼酸和4-异丙氧基苯基硼酸，接着酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.69(1H，bs)7.80-7.68(2H，m)7.55-7.39(3H，m)7.35-7.22(3H，m)7.11-6.98(3H，m)4.68(1H，七重峰，J＝5.9Hz)1.32(6H，d，J＝5.9Hz)。
实施例56
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-环戊氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例1(b)从5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例1(a))和1-溴-4-环戊氧基苯(参见实施例48(a))，接着根据在实施例35，方法3，步骤(b)中所描述的方法酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.77(1H，s)7.96(1H，d，J＝1.1Hz)7.60-7.50(3H，m)  7.46-7.40(3H，m)7.28-7.20(2H，m)7.07-6.98(3H，m)4.90-4.82(1H，m)2.01-1.55(8H，m)1.29(9H，s)。
实施例57
5-(4-叔丁基苯基)-1-(5-环戊基氨基吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸钠盐
如下制备标题化合物：根据实施例1(b)从5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例1(a))和6-溴吡啶-3-基)环戊基胺(参见实施例45(b))，接着根据实施例45(d)酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.81-7.74(2H，m)7.59-7.54(2H，m)7.44-7.39(2H，m)7.31(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)7.17(1H，d，J＝8.6Hz)6.98-6.97(2H，m)6.72(1H，s)5.89(1H，d，J＝6.4Hz)3.80-3.65(1H，m)1.99-1.89(2H，m)1.74-1.43(6H，m)1.29(9H，s)。
实施例58
5-(4-叔丁基苯基)-1-(6-环戊氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例1(b)从5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例1(a))和5-溴-2-环戊氧基吡啶(参见实施例36(b))，接着根据在实施例35，方法3，步骤(b)中所描述的方法酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.95-12.80(1H，br s)8.20-8.19(1H，m)8.00-7.99(1H，m)7.77-7.71(1H，m)7.62-7.56(3H，m)7.49-7.45(3H，m)7.12-7.07(1H，m)6.90(1H，d，J＝8.8Hz)5.48-5.39(1H，m)2.05-1.61(8H，m)1.31(9H，s)。
实施例59
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-环戊氧基-3-硝基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)4-溴-1-环戊氧基-2-硝基苯
在0℃向4-溴-2-硝基苯酚(1.0g，4.6mmol)、环戊醇(600mg，7.0mmol)和Ph3P(1.47g，5.6mmol)在THF(50mL)中的混合物中以分部分的方式加入偶氮二羧酸二异丙基酯(1.52g，7.5mmol)的THF(10mL)溶液，并且将得到的混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并且用硅胶色谱纯化来得到小标题化合物(1.24g，94％)。
(b)5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-环戊氧基-3-硝基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例1(b)从5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例1(a))和4-溴-1-环戊氧基-2-硝基苯(参见上面的步骤(a))，接着根据在实施例35，方法3，步骤(b)中所描述的方法酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ7.91-7.85(2H，m)7.61-7.39(7H，m)7.15-7.08(2H，m)5.15-5.07(1H，m)1.98-1.61(8H，m)1.31(9H，s)。
实施例60
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基-3-硝基-苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
(a)4-溴-1-异丙氧基-2-硝基苯
将4-溴-2-硝基苯酚(2.17g，10mmol)、2-溴丙烷(2.44g，20mmol)、KOH(2.24g，40mmol)和18-冠-6(224mg，1.0mmol)在苯(100mL)中的混合物回流加热4小时。冷却至室温，浓缩并用色谱纯化得到小标题化合物(1.59g，61％)。
(b)5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-异丙氧基-3-硝基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例1(b)从5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例1(a))和4-溴-1-异丙氧基-2-硝基苯(参见上面的步骤(a))，接着根据在实施例35，方法3，步骤(b)中所描述的方法酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ13.1-12.8(1H，br s)8.01-7.95(2H，m)7.69-7.44(8H，m)7.15(1H，d，J＝8.8Hz)4.91(1H，七重峰，J＝6.0Hz)1.35(6H，d，J＝6.0Hz)1.30(9H，s)。
实施例61
5-(4-叔丁基苯基)-1-喹啉-3-基-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例8(c)从5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例1(a))和喹啉-3-硼酸，接着根据在实施例35，方法3，步骤(b)中所描述的方法酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ13.05(1H，s)8.90(1H，d，J＝2.5Hz)8.58(1H，d，J＝2.4Hz)8.18-8.07(3H，m)7.92-7.84(1H，m)7.77-7.69(1H，m)7.64-7.57(4H，m)7.5 1-7.46(2H，m)7.23(1H，d，J＝8.8Hz)1.32(9H，s)。
实施例62
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例8(c)从5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例1(a))和4-氯苯基硼酸，接着根据在实施例35，方法3，步骤(b)中所描述的方法酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.94-12.87(1H，br s)8.03-7.98(1H，m)7.66-7.54(5H，m)7.53-7.41(5H，m)7.17-7.08(1H，m)1.36-1.28(9H，m)。
实施例63
5-(4-叔丁基苯基)-1-(3，5-二氯苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例8(c)从5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例1(a))和3，5-二氯苯基硼酸，接着根据在实施例35，方法3，步骤(b)中所描述的方法酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ13.02-12.96(1H，br s)8.03-7.99(1H，m)7.78-7.754(1H，m)7.65-7.56(5H，m)7.52-7.43(3H，m)7.21-7.14(1H，m)1.34-1.27(9H，m)。
实施例64
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-环己基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
如下制备标题化合物：根据实施例8(c)从5-(4-叔丁基苯基)吲哚-2-羧酸乙基酯(参见实施例1(a))和4-环己烷苯基硼酸，接着根据在实施例35，方法3，步骤(b)中所描述的方法酯水解。
200MHz 1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ12.8-12.7(1H，br s)7.99-7.96(1H，m)7.60-7.41(6H，m)7.40-7.33(2H，m)7.30-7.24(2H，m)7.06(1H，d，J＝8.8Hz)2.67-2.52(1H，m，被DMSO信号所覆盖)1.95-1.16(10H，m)1.30(9H，s)。
实施例65
将实施例的标题化合物在上述的生物学测试中进行测试并且发现在浓度为10μM或更低时显示出对mPGES-1的50％的抑制。例如，对于实施例的下列化合物，在下述浓度观察到50％的抑制：
实施例1：62nM
实施例9：610nM
实施例33：390nM
实施例36：1100nM
实施例64：170nM

Claims (41)

1.式I的化合物，
Figure A2005800277800002C1
其中
X代表H或卤素；
R1代表芳基或杂芳基，这两种基团任选地被一个或多个选自A的取代基取代；
基团R2、R3、R4和R5中之一代表芳基或杂芳基(这两种基团任选地被一个或多个选自A的取代基取代)并且：
a)其他的基团独立地选自氢、G1、芳基、杂芳基(其中后两种基团任选地被一个或多个选自A的取代基取代)、C1-8烷基和杂环烷基(其中后两种基团任选地被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代)；和/或
b)任何两个相邻的其他的基团任选地与式I化合物的基本苯环的两个原子相连形成3-到8-员环，该环任选地含有1到3个杂原子和/或1到3个双键，其中该环本身任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、-R6、-OR6和＝O；
在上述的每种情况中，A代表：
I)芳基或杂芳基，这两种基团任选地被一个或多个选自B的取代基取代；
II)C1-8烷基或杂环烷基，这两种基团任选地被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；
III)G1基团；或
IV)两个A取代基可以与两个A取代基相连的芳基或杂芳基的至少两个(例如相邻的)原子连接在一起形成另外的3-到5-员环，该环任选地含有1到3个杂原子和/或1到2个双键，并且任选地被卤素或C1-8烷基取代，其中后一基团任选地被卤素取代；
在上述的每种情况中，R6代表：
I)氢；
II)芳基或杂芳基，这两种基团任选地被一个或多个选自B的取代基取代；或
III)C1-8烷基或杂环烷基，这两种基团任选地被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；
在上述的每种情况中，G1代表卤素、氰基、-N3、-NO2、-ONO2或-A1-R7；
其中A1代表单键或选自-C(O)A2-、-S(O)nA3-、-N(R8)A4-或-OA5-的间隔基团，其中：
A2和A3独立地代表单键、-O-、-N(R8)-或-C(O)-；
A4和A5独立地代表单键、-C(O)-、-C(O)N(R8)-、-C(O)O-、-S(O)n-或-S(O)nN(R8)-；
在上述的每种情况中，Z1代表＝O、＝S、＝NOR7、＝NS(O)nN(R8)(R7)、＝NCN或＝C(H)NO2；
在上述的每种情况中，B代表：
I)芳基或杂芳基，这两种基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自G2、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基和/或二甲基亚甲基二氧基；
II)C1-8烷基或杂环烷基，这两种基团任选地被一个或多个选自G2和/或Z2的取代基取代；
III)G2基团；或
IV)亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基或二甲基亚甲基二氧基；
在上述的每种情况中，G2代表卤素、氰基、-N3、-NO2、-ONO2或-A6-R9；
其中A6代表单键或选自-C(O)A7-、-S(O)nA8-、-N(R10)A9-或-OA10-的间隔基团，其中：
A7和A8独立地代表单键、-O-、-N(R10)-或-C(O)-；
A9和A10独立地代表单键、-C(O)-、-C(O)N(R10)-、-C(O)O-、-S(O)n-或-S(O)nN(R10)-；
在上述的每种情况中，Z2代表＝O、＝S、＝NOR9、＝NS(O)nN(R10)(R9)、＝NCN或＝C(H)NO2；
R7、R8、R9和R10独立地选自：
i)氢；
ii)芳基或杂芳基，这两种基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自G3、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基和/或二甲基亚甲基二氧基；
iii)C1-8烷基或杂环烷基，这两种基团任选地被G3和/或Z3取代；或
R7和R8，或R9和R10的任何一对，例如当在相同或相邻的原子上出现时，可以与那些或其他相关的原子连接在一起形成另外的3-到8-员环，该环任选地含有1到3个杂原子和/或1到3个双键，该环任选地被一个或多个选自G3和/或Z3的取代基取代；
在上述的每种情况中，G3代表卤素、氰基、-N3、-NO2、-ONO2或-A11-R11；
其中A11代表单键或选自-C(O)A12-、-S(O)nA13-、-N(R12)A14-或-OA15-的间隔基团，其中：
A12和A13独立地代表单键、-O-、-N(R12)-或-C(O)-；
A14和A15独立地代表单键、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-C(O)O-、-S(O)n-或-S(O)nN(R12)-；
在上述的每种情况中，Z3代表＝O、＝S、＝NOR11、＝NS(O)nN(R12)(R11)、＝NCN或＝C(H)NO2；
在上述的每种情况下，n代表1或2；
R11和R12独立地选自：
i)氢；
ii)C1-6烷基或杂环烷基，这两种基团任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基选自卤素、C1-4烷基、-N(R13)(R14)、-O(R13)和＝O；并且
iii)芳基或杂芳基，这两种基团任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基选自卤素、C1-4烷基、-N(R13)(R14)和-O(R13)；或者
任何一对R11和R12，例如当在相同或相邻的原子上出现时，可以与那些或相关的原子连接在一起形成另外的3-到8-员环，该环任选地含有1到3个杂原子和/或1到3个双键，其中该环任选地被一个或多个取代基所取代，这些取代基选自卤素、C1-4烷基、-N(R13)(R14)、-O(R13)和＝O；
R13和R14独立地选自氢和C1-4烷基，其中后一基团任选地被一个或多个卤素取代；
或其可药用盐，
条件是，当R2、R4和R5都代表H时，R3代表未被取代的苯基，R6代表乙基，并且X代表H或Cl，则R1不代表2，4-二硝基苯基。
2.如权利要求1的化合物，其中：
A2和A3独立地代表单键，-O-或-N(R8)-；
在上述的每种情况中，Z1代表＝O、＝NOR7、＝NS(O)nN(R8)(R7)、＝NCN或＝C(H)NO2；
A7和A8独立地代表单键、-O-或-N(R10)-；
在上述的每种情况中，Z2代表＝O、＝NOR9、＝NS(O)nN(R10)(R9)、＝NCN或＝C(H)NO2；
A12和A13独立地代表单键、-O-或-N(R12)-；和/或
在上述的每种情况中，Z3代表＝O、＝NOR11、＝NS(O)nN(R12)(R11)、＝NCN或＝C(H)NO2。
3.如权利要求1或2的化合物，其中X代表H、Cl或Br。
4.如前面的任一项权利要求的化合物，其中n代表2。
5.如前面的任一项权利要求的化合物，其中A代表G1。
6.如前面的任一项权利要求的化合物，其中G1代表氰基、卤素、-NO2或-A1-R7。
7.如权利要求6的化合物，其中G1代表-NO2或-A1-R7。
8.如前面的任一项权利要求的化合物，其中A1代表-C(O)A2-、单键、-S(O)2A3、-N(R8)A4-或-OA5-。
9.如权利要求8的化合物，其中A1代表单键、-S(O)2A3、-N(R8)A4-或-OA5-。
10.如前面的任一项权利要求的化合物，其中A2代表-N(R8)-。
11.如前面的任一项权利要求的化合物，其中A4代表单键或-C(O)-。
12.如前面的任一项权利要求的化合物，其中A3和A5独立地代表单键。
13.如前面的任一项权利要求的化合物，其中R7代表氢、C1-6烷基或杂环烷基，其中后两种基团任选地被一个或多个选自G3的取代基取代。
14.如前面的任一项权利要求的化合物，其中R8代表氢或C1-6烷基，其中后一种基团任选地被一个或多个选自G3的取代基取代。
15.如前面的任一项权利要求的化合物，其中G3代表卤素或-A11-R11。
16.如前面的任一项权利要求的化合物，其中A11代表单键、-C(O)A12、-N(R12)-或-O-。
17.如前面的任一项权利要求的化合物，其中A12代表-O-或-N(R12)-。
18.如前面的任一项权利要求的化合物，其中R11代表氢或C1-3烷基，或者R11和R12连接形成任选地含有另一个杂原子的5-到6-员环，该环任选地被C1-3烷基取代。
19.如前面的任一项权利要求的化合物，其中R1代表任选地被取代的苯基、萘基、喹啉基或吡啶基。
20.如权利要求19的化合物，其中R1代表苯基、萘基或吡啶基。
21.如前面的任一项权利要求的化合物，其中R2代表G1或氢；
22.如权利要求21的化合物，其中R2代表氢。
23.如前面的任一项权利要求的化合物，其中R3和R4独立地代表G1、氢或任选地被取代的苯基、嘧啶基或吡啶基。
24.如权利要求23的化合物，其中R3和R4独立地代表氢或任选地被取代的苯基或吡啶基。
25.如前面的任一项权利要求的化合物，其中R3和R4中至少一个代表任选地被取代的芳基或杂芳基，并且至多另一个代表G1或氢。
26.如权利要求23到25中任一项的化合物，其中当R3或R4代表任选地被取代的苯基、吡啶基或嘧啶基的时候，则在式I的吲哚的基本苯环上的其他取代基(即R2、R5和R3或R4(如果合适))独立地代表H或G1。
27.如权利要求19、20或23到26中任一项的化合物，其中任选的取代基选自氰基、-C(O)N(R15)R16、任选地含有一个或多个不饱和度并且任选地被一个或多个卤素或C1-3烷基取代的杂环烷基、任选地被一个或多个卤素或C1-3烷基取代的杂芳基、-NO2、卤素、C1-6烷基(该烷基可以是直链的或支链的、环状的、部分-环状的、不饱和的和/或任选地被一个或多个选自卤素、-C(O)OR15和-OR15的基团取代)、-OR15、-N(R15)R16和-S(O)2R15，其中R15和R16独立地代表H、任选地被一个或多个C1-4烷基取代的杂环烷基，或C1-6烷基，其中该烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OR17、-N(R18)R19、-C(O)OR17和-C(O)N(R18)R19的取代基取代，其中R17、R18和R19独立地代表H、C1-6烷基，其中该烷基任选地被一个或多个卤素取代，或者R18和R19连接形成4-到8-员环，该环任选地含有另外的1到2个杂原子，该环任选地被C1-3烷基取代。
28.如权利要求27的化合物，其中任选的取代基选自-NO2、卤素、C1-6烷基(该烷基可以是直链的或支链的、环状的、部分-环状的、不饱和的和/或任选地被一个或多个选自卤素、-C(O)OR15和-OR15的基团取代)、-OR15、-N(R15)R16和-S(O)2R15，其中R15和R16独立地代表H、任选地被一个或多个C1-4烷基取代的杂环烷基，或C1-6烷基，其中该烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OR17、-N(R18)R19、-C(O)OR17和-C(O)N(R18)R19的取代基取代，其中R17、R18和R19独立地代表H、C1-6烷基，其中该烷基任选地被一个或多个卤素取代，或者R18和R19连接形成4-到8-员环，该环任选地含有另外的1到2个杂原子，该环任选地被C1-3烷基取代。
29.如前面的任一项权利要求的化合物，其中R6代表氢。
30.如权利要求1到29中任一项中所定义的化合物，但没有附带条件，或其可药用盐，用作药物。
31.药物制剂，包括如权利要求1到29中任一项中所定义的化合物，但没有附带条件，或其可药用盐，与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
32.如权利要求1到29中任一项中所定义的化合物，但没有附带条件，或其可药用盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途，在所述的疾病中抑制微粒体前列腺素E合酶-1、白三烯C4和/或5-脂氧合酶-活化蛋白的活性是需要的和/或必须的。
33.如权利要求32的用途，其中抑制微粒体前列腺素E合酶-1的活性是需要的和或必须的。
34.如权利要求32或33的用途，其中所述的疾病是炎症。
35.如权利要求34的用途，其中该疾病是炎性肠病、过敏性肠综合征、偏头痛、头痛、腰痛、纤维肌痛、肌筋膜障碍、病毒感染、细菌感染、真菌感染、痛经、灼伤、外科或牙科治疗、恶性肿瘤、动脉粥样硬化、痛风、关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、发热、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮、血管炎、胰腺炎、肾炎、滑囊炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、创伤愈合、皮炎、湿疹、牛皮癣、中风、糖尿病、神经变性疾病、自身免疫性疾病、骨质疏松症、哮喘、肺慢性阻塞性疾病、肺纤维化、变态反应性疾病、鼻炎、溃疡、冠状动脉性心脏病、结节病、炎性痛、高前列腺素E综合症、典型巴特综合征、何杰金病、persistent ductus、具有炎性成分的其他任何疾病、佩吉特病或者牙周病。
36.一种治疗其中抑制mPGES-1、LTC4和/或FLAP的活性是需要的和/或必须的疾病的方法，该方法包括向患有上述疾病或易患有上述疾病的患者给予治疗有效量的如权利要求1到29中任一项中所定义的化合物，但没有附带条件，或其可药用盐。
37.如权利要求36的方法，其中抑制mPGES-1的活性是需要的和/或必须的。
38.一种组合产品，其包括：
(A)如权利要求1到29中任一项中所定义的化合物，但没有附带条件，或其可药用盐；和
(B)另一种用于治疗炎症的治疗剂，
其中每种组分(A)和(B)与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。
39.如权利要求38的组合产品，包括一种药物制剂，该药物制剂包括如权利要求1到29中任一项中所定义的化合物，但没有附带条件，或其可药用盐、另一种用于治疗炎症的治疗剂，以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
40.如权利要求38的组合产品，其包括含有以下组分的试剂盒：(a)药物制剂，包括如权利要求1到29中任一项中所定义的化合物，但没有附带条件，或其可药用盐，以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体；和
(b)药物制剂，包括另一种用于治疗炎症的治疗剂，以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体，
其中以适合相互组合给药的形式提供每种组分(a)和(b)。
41.一种制备如权利要求1中所定义的化合物的方法，包括：
(i)对于其中X代表卤素的式I的化合物，将其中X代表H的式I的化合物，与已知为卤素离子源的试剂或试剂的混合物反应；
(ii)对于其中X代表H的式I的化合物，将式II的化合物，
Figure A2005800277800008C1
其中R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义，与式III的化合物反应，
R1L1 III
其中L1代表合适的离去基团并且R1如权利要求1中所定义；
(iii)对于其中X代表H的式I的化合物，将式IV的化合物，
Figure A2005800277800009C1
其中L3代表L1或L2，其中L2代表合适的离去基团，并且与吲哚的苯环上的一个或多个碳原子相连，并且苯环上的剩余位置被1到3个(取决于L3取代基的数目)R2-R5取代基取代，R2-R5代表任一个取代基，即已经在该环上存在的R2、R3、R4和R5(如果合适)，L1如上定义，并且R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义，与式V的化合物反应，
R20L4 V
其中R20代表如上定义的R2、R3、R4或R5(如果合适)，并且L4代表L1(当L3代表L2时)或L2(当L3代表L1时)。
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