CN102348686A - 用作ltc4合酶抑制剂的双芳族化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物及其药用盐，其中E1，E2a，E2b，E2c，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2和Y2具有本说明书中给出的含义，所述化合物有效用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合酶的疾病，且特别有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症。

Description

用作LTC4合酶抑制剂的双芳族化合物
发明领域
本发明涉及新的药学有用的化合物，所述化合物可用作白三烯如白三烯C4产生的抑制剂。所述化合物在呼吸系统疾病和/或炎性疾病的治疗中具有潜在效用。本发明还涉及这样的化合物作为药物的用途，含有它们的药物组合物，以及用于制备它们的合成路线。
发明背景
花生四烯酸是体内重要的并且储存在细胞膜中的脂肪酸。例如如果发生炎症，它们可以转化成介质，所述介质的一些已知具有有益性质，而其它的是有害的。这样的介质包括白三烯(通过5-脂加氧酶(5-LO)的作用形成)，其通过催化分子氧插入到碳位置5中而起作用)，以及前列腺素(其通过环加氧酶(COXs)的作用形成)。已经对开发抑制这些代谢物的作用的药物以及形成它们的生物方法投入了巨大的努力。
在白三烯中，白三烯(LT)B4已知是强的促炎介质，而含半胱氨酰的白三烯C4、D4和E4(CysLTs)是主要的非常有效的支气管收缩药，因而已经涉及到哮喘病理学中。已经提出的是，CysLTs在炎性机理中发挥作用。CysLTs的生物活性通过命名为CysLT1和CysLT2的两种受体介导，但是也已经提出了另外的CysLT受体的存在。白三烯受体拮抗剂(LTRas)已经开发用于哮喘的治疗，但是它们通常对CysLT1具有高度选择性。可以假设，如果可以降低两种CysLT受体的活性，则可以实现对哮喘以及可能地还有COPD的更好控制。这可以通过开发非选择性LTRas，并且还通过抑制CysLTs的合成中涉及的蛋白如酶的活性来实现；可以提及5-LO，5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)以及白三烯C4合酶。然而，5-LO或FLAP抑制剂还将减少LTB4的形成。关于对在哮喘中的白三烯的评述，参见H.-E Claesson和S.-E.Dahlén，J.InternalMed.(内科杂志)245，205(1999)。
存在许多在它们的本质上是炎性或具有炎性成分的疾病/病症。与现有的炎性病症治疗有关的主要问题之一是缺乏功效和/或副作用(实际的或察觉的)的发生率。
哮喘是影响6％至8％的工业化社会成年人群的慢性炎性疾病。在儿童中，发病率甚至更高，在大多数国家中接近于10％。哮喘是十五岁以下儿童的住院治疗的最普遍原因。
哮喘的治疗方案基于病症的严重性。轻微的情况或者是不治疗或者仅用吸入的β-激动剂治疗。一般有规律地用抗炎化合物治疗患有更严重哮喘的患者。
存在相当多的哮喘治疗不足，至少部分是由于采用现有的维持治疗(主要是吸入的皮质类固醇)所具有的察觉的风险。这些包括儿童中的生长减缓和骨矿物密度损失的风险，从而产生不必要的发病率和死亡率。作为类固醇的替代品，已经开发了LTRas。这些药物可以经口给予，但是与吸入的类固醇相比效力显著较小，并且通常不能满意地控制气道炎症。
这些因素的组合已经导致全部哮喘患者的至少50％是不充分治疗的。
关于变应性病症存在治疗不足的类似模式，其中可将药物用于治疗许多常见的病症，但是鉴于明显的副作用是未充分利用的。鼻炎、结膜炎和皮炎可以具有变应性成分，但是还可以在没有基础的变态反应的情况下发生。实际上，该类别的非变应性病症在许多情况下是更难以治疗的。
慢性阻塞性肺病(COPD)是常见的疾病，影响6％至8％的世界人口。该疾病是可能致命的，并且来自所述病症的发病率和死亡率是相当大的。目前，还没有能改变COPD病程的已知药理学治疗。
可以提到的其它炎性病症包括：
(a)肺纤维化(这比COPD是较少见的，但是却是具有很差预后的严重病症。不存在有疗效的治疗)；
(b)炎性肠病(具有高发病率的一组病症。目前对于这样的病症仅有对症治疗是可用的)；和
(c)类风湿性关节炎和骨关节炎(常见的可致残的关节炎性病症。对于这种病症的处理目前不存在根治性的治疗，并且仅存在适度有效的对症治疗)。
炎症还是疼痛的常见原因。炎性疼痛可以由于许多原因而产生，诸如感染、外科手术或其它外伤。而且，已知数种恶性肿瘤(malignancy)将炎性成分添加到患者的症候群中。
因而，用于呼吸系统和/或炎性病症的新的和/或备选的治疗将对所有以上提及的患者群具有益处。特别地，存在着对能够治疗炎性病症，特别是哮喘和COPD而没有实际或察觉的副作用的有效抗炎药物的实际的且基本上未得到满足的临床需要。
此说明书中，对显然之前出版的文件的列举或讨论，不应当必然地被认作承认所述文件是现有技术状态的一部分或是公知常识。
国际专利申请WO 2008/107661公开了可用作LTC4合酶抑制剂的多种联苯基/二苯基化合物，以及因此它们在治疗炎症中的用途。然而，两个苯环经亚甲基连接在一起。此外，国际专利申请WO 2009/030887公开了用于相同用途的多种与羰基连接在一起的联芳基化合物(即，二芳基酮)。然而，在该申请中没有具体地公开其中必需的芳环之一是杂芳基的联芳基/二芳基化合物。
发明内容
根据本发明，提供了式I的化合物，
其中
E2a，E2b和E2c中之一代表-C(-L3-Y3)＝并且其它两个分别代表E2和E3；
Y代表-C(O)-或-C(＝N-OR28)-；
R28代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
D1，D2和D3中的至少一个或两个代表-N＝；和/或
E1，E2，E3和E4中的至少一个或两个代表-N＝；和
那些(或某个)余下的D1，D2和D3基团各自独立地代表-C(R1)＝；且
那些余下的E1，E2，E3和E4基团各自独立地代表-C(R2)＝；
在本文中使用的每种情况下，每个R1独立地代表氢或选自X1的取代基；
在本文中使用的每种情况下，每个R2独立地代表氢或选自X2的取代基；
Y1代表-C(O)OR9a或5-四唑基；
R9a代表：
(i)氢；或
(ii)C1-8烷基或杂环烷基，两者均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；
Y2和Y3中的一种代表芳基或杂芳基(这两种基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代)且另一种代表以下任一项：
(a)芳基或杂芳基(这两种基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代)；或
(b)C1-12烷基或杂环烷基，两者均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；
在本文中使用的每种情况下，A代表：
I)芳基或杂芳基，两者均任选被一个或多个选自B的取代基取代；
II)C1-8烷基或杂环烷基，两者均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；或
III)G1基团；
X1，X2，G1和B独立地代表卤素，-R5a，-C(O)R5b，-CN，-NO2，-C(O)N(R6a)R7a，-N(R6b)R7b，-N(R5c)C(O)R6c，-N(R5d)C(O)OR6d，-OR5e，-OS(O)2R5f，-S(O)mR5g，-OC(O)R5h或-S(O)2N(R6e)R7e；
在本文中使用的每种情况下，R5b至R5e，R5g，R5g，R6a至R6c，R6e，R7a，R7b和R7e独立地代表H或R5a；或
以下各对中任一对可以连接在一起，连同它们所连接的一个或多个原子一起形成3-至6-元环：R6a和R7a，R6b和R7b，或R6e和R7e，所述环除这些取代基必须连接的氮原子外，任选地包含另外的杂原子(诸如氮或氧)，且所述环任选被一个或多个选自氟，＝O，-OR5e和/或R5a的取代基取代；
R5f和R6d独立地代表R5a；
在本文中使用的每种情况下，R5a代表：
(i)任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：氟，-CN，＝O，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d和/或-S(O)2N(R8e)R8f；或
(ii)芳基或杂芳基，两者均任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，-CN，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d和/或-S(O)2N(R8e)R8f；
n代表0，1或2；
每个R8b，R8d和R8e独立地代表H或任选被一个或多个选自氟，＝O，-OR11a和/或-N(R12a)R12b的取代基取代的C1-6烷基；
每个8a，R8c和R8f独立地代表H或任选被一个或多个选自F，＝O，-OR13a，-N(R14a)R14b，-S(O)2CH3，-S(O)2CHF2和/或-S(O)2CF3的取代基取代的C1-3烷基；或
R8b和R8c和/或R8e和R8f可以连接在一起，连同它们连接的一个或多个原子，形成3-至6-元环，所述环任选被一个或多个选自氟和C1-2烷基的取代基取代；
R11a和R13a独立地代表H或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；R12a，R12b，R14a和R14b独立地代表H，-CH3或-CH2CH3；
在本文中使用的每种情况下，Z1代表，＝O或＝NOR16b；
R16b代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
L1代表单键或-(CH2)p-Q-(CH2)q-；
Q代表-C(Ry1)(Ry2)-，-C(O)-，-N(Ry3)-或-O-；
p和q独立地代表0，1或2，但其中p和q的总和不超过2；
L2和L3独立地代表单键或选自-S(O)n1-，-C(Ry4)(Ry5)-A16，-N(R17a)-A16-，-OA17-和-C(O)-A17的间隔基团；
n1代表0，1或2；
A16代表直接(即，单)键，-C(Ry6)(Ry7)-，-C(O)-，-C(O)N(R17b)-，-C(O)C(Ry6)(Ry7)-或-S(O)2-；
每个A17独立地代表直接键或-C(Ry8)(Ry9)-；
每个Ry1，Ry2，Ry4，Ry5，Ry6，Ry7，Ry8和Ry9独立地代表H，氟或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；或
Ry1和Ry2，Ry4和Ry5，Ry6和Ry7和Ry8和Ry9可以连接在一起形成3-至6-元环，所述环任选被一个或多个选自氟和C1-2烷基的取代基取代；
Ry3代表氢或C1-3烷基；
R17a和R17b独立地代表氢，C1-6烷基(任选被一个或多个选自下列的取代基取代：杂环烷基、芳基、杂芳基(最后两种基团任选被一个或多个选自R30的取代基取代)，氟，-CN，-OR19和/或＝O)，芳基或杂芳基(最后两种基团两者均任选被一个或多个选自R31的取代基取代)；
R30和R31独立地代表卤素，-R18a，-C(O)R18b，-CN，-C(O)N(R18c)R18d，-N(R18e)R18f，-N(R18g)C(O)R18h，-N(R18i)C(O)OR18j，-OR18k，-OS(O)2R18m，-S(O)mR18n，-OC(O)R18p或-S(O)2N(R18q)R18r)；
在本文中使用的每种情况下，m代表0，1或2；
R18a，R18b，R18c，R18d，R18e，R18f，R18g，R18h，R18i，R18k，R18n，R18p，R18q和R18r独立地代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R18j和R18m独立地代表任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R19代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
或其药用盐，
所述化合物和盐此后称为“本发明的化合物”。此类化合物的特征在于D1，D2，D3，E1，E2，E3和E4中的至少一个代表-N＝。即，包含D1至D3的环和包含E1至E4的环中的任一个(或两者)包括(至少一个)-N＝。
药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以由常规方法形成，例如通过游离酸或游离碱形式的式I的化合物与一个或多个当量的适当的酸或碱的反应，该反应任选在溶剂中，或在其中所述盐是不可溶的介质中进行，接着利用标准技术(例如在真空中、通过冷冻-干燥或通过过滤)除去所述溶剂，或所述介质。还可以通过将盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换而制备盐，例如利用适合的离子交换树脂进行。
本发明化合物可以含有双键并且可以因而以相对每个单独的双键的E(entgegen)和Z(zusammen)几何异构体而存在。全部这样的异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
本发明化合物还可以显示互变异构。全部互变异构形式及其混合物包括在本发明的范围内。
本发明化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子并且可以因此显示光学和/或非对映异构现象。非对映异构体可以利用常规技术分离，所述常规技术例如色谱法或分级结晶。利用常规的例如分级结晶或HPLC技术，多种立体异构体可以通过所述化合物的外消旋的或其它混合物的分离而离析。备选地，所需的光学异构体可以通过下列反应而制造：通过适当的光学活性的原材料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下的反应(即，“手性池(chiral pool)方法”)，通过适当的原材料与随后在适合阶段可以除去的“手性助剂”的反应，例如用纯手性酸的衍生化(即拆分，包括动态拆分)，接着用常规方法诸如色谱法分离非对映的衍生物，或通过全部在技术人员已知的条件之下与适当的手性试剂或手性催化剂的反应。全部立体异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
除非另外说明，在这里限定的C1-q烷基(其中q是所述范围的上限)可以是直链或者，当存在足够数目(即，最小值为2或3，根据需要)的碳原子时，可以是支链，和/或环状的(因此形成C3-q环烷基)。这样的环烷基可以是单环的或二环的，并且可以进一步桥接。另外，当存在足够数目(即，最小值为4)的碳原子时，这样的基团还可以是部分环状的。这样的烷基还可以是饱和的或者，当存在足够数目(即，最小值为2)的碳原子时，可以是不饱和的(例如，形成C2-q烯基或C2-q炔基)。当碳原子数允许时，C1-q烷基也可以是螺环基团(spiro-groups)(即，通过单个共用碳原子连接在一起的两个环烷基环)，尽管它们优选不是那样。
当在这里使用时，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
可以提到的杂环烷基基团包括非芳族单环和二环杂环烷基基团(所述基团还可以是桥接的)，其中所述环体系中的原子的至少一个(例如，1至4)不同于碳(即，杂原子)，并且其中所述环体系中的总原子数为3个至12个(例如，5个至10个和，最优选，3个至8个，例如，5-或6-元杂环烷基)。另外，这样的杂环烷基基团可以是饱和的或不饱和的，含有一个或多个双键和/或三键，形成例如C2-q(例如，C4-q)杂环烯基(其中q是所述范围的上限)或C7-q杂环炔基基团。可以提到的C2-q杂环烷基基团包括7-氮杂二环-[2.2.1]庚基，6-氮杂二环[3.1.1]庚基，6-氮杂二环[3.2.1]辛基，8-氮杂二环[3.2.1]辛基，氮丙啶基，氮杂环丁烷基，二氢吡喃基，二氢吡啶基，二氢吡咯基(包括2，5-二氢吡咯基)，二氧戊环基(包括1，3-二氧戊环基)，二噁烷基(包括1，3-二噁烷基和1，4-二噁烷基)，二噻烷基(包括1，4-二噻烷基)，二硫戊环基(包括1，3-二硫戊环基)，咪唑烷基，咪唑啉基，吗啉基，7-氧杂二环[2.2.1]庚基，6-氧杂二环[3.2.1]辛基，氧杂环丁烷基，环氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，奎宁环基，环丁砜基，3-环丁烯砜基(sulfolenyl)，四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡啶基(例如，1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，3，6-四氢吡啶基)，thietanyl，硫杂丙环基，硫戊环基(thiolanyl)，硫代吗啉基，三噻烷基(包括1，3，5-三噻烷基)，莨菪烷基等。在适当情况下，杂环烷基基团上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。另外，在其中取代基是另一个环状化合物的情况下，则所述环状化合物可以通过杂环烷基基团上的单一原子连接，形成所谓“螺”-化合物。杂环烷基基团的连接点可以经由包括(视情况而定)杂原子(诸如氮原子)的环体系中的任何原子，或经由可以作为环体系一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂环烷基基团还可以是N-或S-氧化的形式。在本文提及的每次出现时，杂环烷基优选是3-至8-元杂环烷基(例如5-或6-元杂环烷基)。
为了避免疑问，术语“二环”(例如，当在杂环烷基的上下文中使用时)是指这样的基团，其中两个环的系统的第二个环是在第一个环的两个邻近原子之间形成的。术语“桥接”(例如，当在杂环烷基的上下文中使用时)是指其中通过亚烷基或杂亚烷基链(适当时)连接两个非邻近原子的单环或二环基团。
可以提及的芳基包括C6-14(例如，C6-13(例如C6-10))芳基。这样的基团可以是单环或二环的，并且具有6个至14个的环碳原子，其中至少一个环是芳族的。C6-14芳基包括苯基、萘基等，诸如1，2，3，4-四氢-萘基、茚满基、茚基和芴基。芳基的连接点可以经由环体系的任何原子。然而，当芳基是二环的或三环的时，它们优选经由芳族环连接到所述分子的其余部分。
可以提到的杂芳基包括具有5个至14个(例如10个)成员的那些。这样的基团可以是单环的、二环的或三环的，条件是所述环的至少一个是芳族的并且其中环体系中的至少一个(例如1至4个)原子不同于碳(即杂原子)。可以提到的杂芳基包括噁唑并吡啶基(包括噁唑并[4，5-b]吡啶基、噁唑并[5，4-b]吡啶基以及，特别是噁唑并[4，5-c]吡啶基和噁唑并[5，4-c]吡啶基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基以及，特别是噻唑并[4，5-c]吡啶基和噻唑并[5，4-c]吡啶基)，和更优选地，苯并噻二唑基(包括2，1，3-苯并噻二唑基)、异二氢苯并噻喃基以及，更优选地，吖啶基，苯并咪唑基，苯并二噁烷基，苯并二氧杂环庚烷基(benzodioxepinyl)，苯并间二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，苯并噁二唑基(包括2，1，3-苯并噁二唑基)，苯并噁嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基)，苯并噁唑基，苯并吗啉基，苯并硒杂二唑基(包括2，1，3-苯并硒杂二唑基)，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，噌啉基，呋喃基(furanyl)，咪唑基，咪唑并吡啶基(诸如咪唑并[4，5-b]吡啶基，咪唑并[5，4-b]吡啶基以及，优选地，咪唑并[1，2-a]吡啶基)，吲唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮茚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，二氮杂萘基(包括1，6-二氮杂萘基或，优选地，1，5-二氮杂萘基和1，8-二氮杂萘基)，噁二唑基(包括1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基)，噁唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹嗪基，喹喔啉基，四氢异喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢异喹啉基)，四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基)，四唑基，噻二唑基(包括1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基)，噻唑基，硫代苯并二氢吡喃基，噻吩基，三唑基(包括1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基)等。在适当情况下，杂芳基基团上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。杂芳基基团连接点可以经由包括(视情况而定)杂原子(诸如氮原子)的环体系中的任何原子，或经由可以作为环体系一部分存在的任何稠合碳环上的原子。然而，当杂芳基是多环时，它们优选经由芳环与分子的其余部分连接。杂芳基基团还可以是N-或S-氧化的形式。
可以提到的杂原子包括磷、硅、硼、碲、硒，并且优选氧、氮和硫。
为了避免疑问，在本发明化合物中的两个或多个取代基的身份可以相同的情况下，相应的取代基的实际身份不以任何方式相互依赖。例如，在其中X1和X2都表示R5a，即如之前定义的被任选取代的C1-6烷基的情况下，正被讨论的烷基可以相同或不同。同样，当基团被超过一个的如本文中定义的取代基取代时，那些单独取代基的身份不应当被认为是相互依赖的。例如，当存在表示-R5a和-C(O)R5b的两个取代基X1，其中R5b表示R5a时，则两个R5a基团的身份不应当被认为是相互依赖的。同样，当Y2或Y3被多于一个G1基团取代时，则所述取代基不是相互依赖的(即，它们可以是相同或不同的G1基团)。对于实施例，当Y2或Y3表示例如除例如C1-8烷基以外由G1取代的芳基，所述C1-8烷基由G1取代时，两个G1基的身份不应当被认为是相互依赖的。
为了避免疑问，当在本文中使用术语如“R5a至R5h”时，技术人员将理解其是指包括R5a，R5b，R5c，R5d，R5e，R5f，R5g和R5h。
为了避免疑问，当在本文中提到术语“R5基团”时，我们意指R5a至R5h中的任一个。为了避免疑问，术语“包含E1至E4的环”是指包含E1，E2a，E2b，E2c和E4的环。此外，术语“包含D1至D3的环”是指包含D1，D2和D3的环。
为了避免疑问，下面的式Ia，Ib和Ic的化合物包括在式I的化合物的范围内：
其中整数如上所定义。专业技术人员将进一步理解式Ia和Ic的化合物可以是相同的，其原因是围绕连接Y基团至包含E1至E4的环或至包含D1至D3的环的键的旋转。因此，专业技术人员将理解，指定在式I的化合物中存在必要的‘-L3-Y3’基团，则是一个-L3-Y3基团，因为其是一个必要特征。
本发明的化合物，例如，式I的那些化合物，其中L2代表-C(O)-(且Y2如本文所定义)，L1代表单键和Y1代表-C(O)OR9a(且R9a优选是氢)，可以以环状形式存在和/或与环状形式的相应化合物保持平衡。作为环状形式，我们意指这样的形式，其中同一分子的两个取代基经历分子内环化(例如可逆的分子内环化)，包括下列式IA的化合物，
Figure BDA0000089933120000111
其中整数如上所定义(即，关于式I的化合物和本发明的其它优选化合物)。所述化合物可以存在，尤其是当Y2代表如上所定义的的C1-12烷基(例如无环的C1-12烷基)。所述化合物包涵在本发明的化合物的范围内(且落在式I的化合物的范围内)。因此，其中Y2代表-C(O)-的式I的化合物可以原样存在，可以作为式IA的化合物存在，或可以作为两者的混合物存在(即，所述化合物可以处于平衡，诸如在NMR时标上测量的缓慢或快速的平衡)。在这样的情况下，式I的化合物或式IA的化合物的准确量可以取决于环境的酸度、溶剂、浓度、温度和专业技术人员已知的其它因素。在本发明的另外的实施方案中，提供了同样的式IA的化合物和如上所定义的式IA的化合物(其将包括其中Y2代表-C(O)-的式I的相应化合物，)。
可以提及的本发明的化合物包括下面的那些，其中：
n1代表1；
L2和L3独立地代表单键或选自-S(O)-，-C(Ry4)(Ry5)-，-N(R17a)-A16-和-OA17-的间隔基团；
A16代表直接键，-C(O)-，-C(O)N(R17b)-，-C(O)C(Ry6)(Ry7)-或-S(O)2-；
在本文中使用的每种情况下，R5a代表任选被一个或多个选自氟，-CN，＝O，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d和/或-S(O)2N(R8e)R8f的取代基取代的C1-6烷基；
R17a和R17b独立地代表氢，C1-6烷基(任选被一个或多个选自氟，-CN，-OR19和/或＝O的取代基取代)，芳基或杂芳基(最后两种基团两者均任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，-R18a，-C(O)R18b，-CN，-C(O)N(R18c)R18d，-N(R18e)R18f，-N(R18g)C(O)R18h，-N(R18i)C(O)OR18j，-OR18k，-OS(O)2R18m，-S(O)mR18n，-OC(O)R18p或-S(O)2N(R18q)R18r)；
X1，X2，G1和B独立地代表卤素，-R5a，-C(O)R5b，-CN，-C(O)N(R6a)R7a，-N(R6b)R7b，-N(R5c)C(O)R6c，-N(R5d)C(O)OR6d，-OR5e，-OS(O)2R5f，-S(O)mR5g，-OC(O)R5h或-S(O)2N(R6e)R7e；
每个R8a，R8b，R8d和R8e独立地代表H或任选被一个或多个选自氟，＝O，-OR11a和/或-N(R12a)R12b的取代基取代的C1-6烷基；
当L2或L3代表C(Ry4)(Ry5)-A16，其中A16不是直接键/单键时，则A16优选是-C(O)-。
可以提及的本发明的其它化合物包括那些化合物，其中L2和L3中之一代表-C(O)-A17-(例如-C(O)-)且另一个如上面所定义(例如另一个可以代表单键或选自-S(O)n1-(例如-S(O)-)，-C(Ry4)(Ry5)-，-N(R17a)-A16-，-OA17-和-C(O)-A17-(例如-C(O)-)的间隔基团)。
可以提及的本发明的更多的化合物包括那些化合物，其中：
L2代表单键或，优选，选自-C(Ry4)(Ry5)-，-N(R17a)-A16-，-OA17-和-C(O)-A17-(例如-C(O)-))的间隔基团；
L3独立地代表由上面L2定义的基团。
可以提及的本发明的更多的化合物包括那些化合物，其中：
当D1，D2，D3，E1，E2，E3和E4代表-C(R1)＝或-C(R2)＝(适当时)，其中R1或R2代表由R5a定义的取代基时，则R5a优选代表如本文所定义任选取代的C1-6烷基；
当L2或L3(尤其是L2)代表单键时，则Y2优选不代表5-元杂芳基，邻位取代的苯基(其中邻位取代基是例如芳族基团，烷基或杂环烷基部分，尤其是芳族基团)，萘基，9-或10-元杂芳基，环烷基或乙烯基部分(例如经由5-元环连接的双环5，6-稠合的杂芳基；被至少一个芳族、烷基或杂环烷基(例如芳族)基团取代的5-元杂芳基；在邻位处例如被芳族基团取代的苯基；或被例如芳族基团末端取代的乙烯基部分)。
可以提及的本发明的更多的化合物包括那些化合物，其中：
L2代表单键或选自-C(Ry4)(Ry5)-，-N(R17a)-A16-和-OA17-的间隔基团；
L2代表选自-S(O)-，-C(Ry4)(Ry5)-，-N(R17a)-A16-和-OA17-的间隔基团；
L2代表选自-C(Ry4)(Ry5)-，-N(R17a)-A16-和-OA17-的间隔基团；
L3独立地代表由上面L2定义的基团。
可以提及的本发明的化合物包括那些化合物，其中：
当R5a代表C1-6烷基时，则该烷基可以在烷基的末端位置处不被＝O和-OR8a两者取代(因此，当R5a代表C1-6烷基时，则其可以不被-C(O)OR8a基团取代)；
当R5a代表C1-6烷基时，则该烷基可以在烷基的末端位置处不被＝O和-N(R8b)R8c两者取代(因此，当R5a代表C1-6烷基时，则其可以不被-C(O)N(R8b)R8c基团取代)；
当R8a，R8b，R8d和R8e中的任一个代表C1-6烷基时，则该烷基可以在烷基的末端位置处不被＝O和-OR11a两者取代(因此，当这样的基团代表C1-6烷基时，则其可以不被-C(O)OR11a基团取代)；
当R8a，R8b，R8d和R8e中的任一个代表C1-6烷基时，则该烷基可以在烷基的末端位置处不被＝O和-N(R12a)R12b两者取代(因此，当这样的基团代表C1-6烷基时，则其可以不被-C(O)N(R12a)R12b基团取代)；
当R8c和/或R8f中的任一个代表C1-3烷基时，则该烷基可以在烷基的末端位置处不被＝O和-OR13a两者取代(因此，当这样的基团代表C1-3烷基时，则其可以不被-C(O)OR13a基团取代)；
当R8c和/或R8f中的任一个代表C1-3烷基时，则该烷基可以在烷基的末端位置处不被＝O和-N(R14a)R14b两者取代(因此，当这样的基团代表C1-3烷基时，则其可以不被-C(O)N(R14a)R14b基团取代)；
当R17a或R17b代表C1-6烷基时，则该烷基可以在末端位置处不被＝O和-OR19两者取代，即，其可以不被-COOR19基团取代。
可以提及的本发明的化合物包括那些化合物，其中：
在本文中使用的每种情况下，R5a代表任选被一个或多个选自氟，-CN，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d和/或-S(O)2N(R8e)R8f的取代基取代的C1-6烷基；或
在本文中使用的每种情况下，R5a代表任选被一个或多个选自氟，-CN，＝O，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d和/或-S(O)2N(R8e)R8f的取代基取代的C1-6烷基；
R8a，R8b，R8d和R8e独立地代表H或任选被一个或多个选自氟，-OR11a和/或-N(R12a)R12b的取代基取代的C1-6烷基；或
R8a，R8b，R8d和R8e独立地代表H或任选被一个或多个选自氟，＝O和/或-N(R12a)R12b的取代基取代的C1-6烷基；
R8c和R8f独立地代表H或任选被一个或多个选自F，-OR13a，-N(R14a)R14b，-S(O)2CH3，-S(O)2CHF2和/或-S(O)2CF3的取代基取代的C1-3烷基；或
R8c和R8f独立地代表H或任选被一个或多个选自F，＝O，-N(R14a)R14b，-S(O)2CH3，-S(O)2CHF2和/或-S(O)2CF3的取代基取代的C1-3烷基；和/或当R17a和R17b代表任选取代的C1-6烷基时，则任选的取代基优选选自氟，-CN和/或-OR19(或可以备选地选自氟，-CN和＝O)；
当本文提及的烷基被卤素取代时，则该卤素基团优选是氟。
在本发明的化合物中，当R6a和R7a，R6b和R7b和/或R6e和R7e中的任一对连接在一起形成3-至6-元环时，则优选：
这样的环优选是5-或6-元的；
由此形成的环不包含任何另外的杂原子(不同于相关的R6和R7基团必需连接的必要氮原子)；
当这样的环被R5a取代时，则R5a代表任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基(例如乙基，正丙基或，更优选，甲基)(由此形成，例如，三氟甲基或二氟甲基)；
这样的环可以被一个或多个选自-OR5h(例如-OH，-OCH3，-OCF3或-OCHF2)和，优选地，氟，＝O和，尤其是，R5a(例如，如上所定义)的取代基取代，但更优选是未取代的。
在本发明的化合物中，当R8b和R8c和/或R8e和R8f中的任一对连接
在一起形成3-至6-元环时，则优选：
这样的环优选是5-或6-元的；
当这样的环被取代时，则它们优选被一个或两个取代基取代；
这样的环优选是未取代的。
在本发明的化合物，当Ry1和Ry2，Ry4和Ry5，Ry6和Ry7和/或Ry8和Ry9中的任一对连接在一起形成3-至6-元环时，则优选：
这样的环优选是4-元的或，更优选，3-元的；
当这样的环被取代时，则它们优选被一个或两个取代基取代；
这样的环优选是未取代的。
如本文所述，可以提及的本发明的化合物包括那些化合物，其中D1，D2和D3中的一个或两个代表-N＝和/或E1，E2，E3和E4中的一个或两个代表-N＝。专业技术人员将认识到在本发明的化合物中，包含D1至D3的环和包含E1至E4的环中的至少一个包含(a)氮原子(即，那些环中的任一个，或那些环中两者包含两个或优选一个氮原子)。优选，那些包含D1至D3的环和包含E1至E4的环中的任一个或另一个(优选，包含E1至E4的环)包含两个或优选一个氮原子，并且另一个不包含任何氮原子(即，相关部分D1，D2，D3，E1，E2，E3和E4适当时代表-C(R1)＝或-C(R2)＝)。
可以提及的本发明的化合物包括那些化合物，其中：
E1，E2，E3和E4中的任一个或两个代表-N＝，且其它的各自独立地代表-C(R2)＝)；
D1，D2和D3中的每一个独立地代表-C(R1)＝，或D1，D2和D3中的每一个可以备选地和独立地代表-N＝。
本发明的优选化合物包括那些化合物，其中：
(i)下面的任一种：D1，D2和D3中的至少一个或两个代表-N＝；或E1，E2，E3和E4中的至少一个或两个代表-N＝(和那些余下的D1，D2和D3基团各自独立地代表-C(R1)＝，和那些余下的E1，E2，E3和E4基团各自独立地代表-C(R2)＝)；
(ii)当D1，D2和D3中的至少一个或两个代表-N＝时，则E1，E2，E3和E4各自独立地代表-C(R2)＝；
(iii)当E1，E2，E3和E4中的至少一个或两个代表-N＝时，则D1，D2和D3各自独立地代表-C(R1)＝；
(iv)E1，E2，E3和E4中的任一个或两个代表-N＝，且其它的独立地代表-C(R2)＝，和D1，D2和D3中的每一个分别代表-C(R1)＝；
(v)D1，D2和D3中的任一个或两个代表-N＝，和其它的独立地代表-C(R1)＝，和E1，E2，E3和E4中的每一个分别代表-C(R2)＝。
上面最优选的是(i)且，尤其是(iv)。
可以提及的本发明的优选化合物包括那些化合物，其中：
Y2和Y3独立地代表芳基或杂芳基，两种基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代；
当Y2或Y3代表任选取代的C1-12烷基时，则其优选是任选取代的环烷基(诸如C3-12(例如C3-8)环烷基且，优选，C5-6烷基)；
Y2和Y3独立地代表如本文所定义任选取代的环状基团，即，芳基，杂芳基(后两种基团任选被一个或多个选自A的取代基取代)，环烷基或杂环烷基(后两种基团如本文所定义；和两种基团任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代)；
Y代表-C(O)-。
可以提及的本发明的更多的优选化合物包括那些化合物，其中：
当Y2和Y3各自代表任选取代的芳基或杂芳基时，则L2和L3不同时代表单键；
L2和L3中之一(和优选两者)代表选自-C(Ry4)(Ry5)-，-N(R17a)-A16-，和-OA17-的间隔基团；
Y2和Y3(例如之一)代表如本文所定义任选取代的芳基；
当L2或L3代表-N(R17a)A16-，其中A16代表单键和R17a代表H时，则Y2或Y3(适当时)优选不代表苯并咪唑基(例如苯并咪唑-2-基)基团。
包含D1至D3的环可以代表的优选的环包括2-或4-吡啶基(相对于与-C(O)-结构部分的连接点)或，最优选，苯基。
包含E1至E4的环可以代表的优选的环包括吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和，优选，吡啶基。例如：
当E1，E2，E3和E4中的两个代表-N＝时，则优选包含E1至E4的环代表吡嗪基，嘧啶基或哒嗪基(例如E1和E2c，E2a和E4，E1和E2b，E2a和E2c，E2b和E4，E1和E4，E1和E2a，E2a和E2b，E2b和E2c，或E2c和E4可以是所述代表-N＝的两个E1至E4基团，由此形成例如，2-吡嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基或4-哒嗪基)基团(尤其优选2-嘧啶基)；
优选，E1，E2a，E2b，E2c和E4中仅一个(例如E2b，优选，E2a或E2c，或，尤其是，E1或E4中的一个，即，相对于与Y结构部分的连接点的邻位之一)代表-N＝(和其它的各自独立地代表-C(R2)＝，适当时)，和因此包含E1至E4的环优选是吡啶基(例如4-吡啶基，3-吡啶基或尤其是2-吡啶基)基团。
Y2和Y3可以独立地代表的优选芳基和杂芳基包括被任选取代的(即被A任选取代的)苯基、萘基(例如5，6，7，8-四氢萘基)、吡咯基、呋喃基、噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)、咪唑基(例如2-咪唑基或4-咪唑基)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹嗪基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、四唑基、苯并噻唑基和/或苯并二噁烷基(benzodioxanylgroup)。优选的基团包括噻吩基，噻唑基，噁唑基和苯基。
优选在Y2和Y3基团上的取代基包括：
卤素(如溴或，优选，氟或氯)；
氰基；
C1-6烷基，所述烷基可以是环状，部分环状，未饱和或，优选，直链或支链的(例如C1-4烷基(诸如乙基，正-丙基，异丙基，叔-丁基或，优选，正-丁基或甲基)，其全部任选用一个或多个卤素(例如氟)基团取代(由此形成，例如，氟甲基，二氟甲基或，优选，三氟甲基)；
杂环烷基，如5-或6-元杂环烷基，优选含有氮原子以及任选的其它氮或氧原子，从而形成例如吗啉基、哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，所述杂环烷基任选被选自C1-3烷基(例如甲基)和＝O的一个或多个(例如1个或两个)取代基取代；
-OR26；
-C(O)OR26；
-C(O)R26；
-N(R26)R27；和
-S(O)mR26(其中m是0，1或2)；
其中R26和R27，在本文中使用的各种情形下，独立地代表H，任选被一个或多个卤素(例如，氟)基团取代的C1-6烷基，诸如C1-4烷基(例如乙基，正-丙基，叔-丁基，或，优选，正-丁基，甲基或异丙基)(由此形成例如全氟乙基或，优选，三氟甲基基团)或任选被一个或多个卤素或C1-3(例如C1-2)烷基基团(所述烷基基团任选被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)取代的芳基(例如苯基)。优选当所述取代基是-S(O)R26或-S(O)2R26时，则R26不代表氢。
本发明的优选化合物包括那些化合物，其中：
D1，D2和D3中的任意两个(优选任意一个或，更优选，没有一个)代表-N＝；
E1，E2，E3和E4中的任一个代表-N＝且其它的独立地代表-C(R2)＝；
E1(或E4)代表-N＝或-C(R2)＝；
E2a(或E2c)代表-C(R2)＝或-N＝；
E2b代表-C(-L3-Y3)＝；
当存在三个R2基团时，则那些R2基团中的至少一个(例如至少两个)代表氢；
当存在两个R2基团时，则它们中的至少一个代表氢；
可以存在的至少一个(例如至少两个)R1基团代表氢；
X1，X2，G1和B独立地代表-C(O)N(R6a)R7a，-N(R6b)R7b或，优选，卤素(例如氯或氟)，-R5a，-OR5c或-S(O)mR5g；
R8a，R8b，R8d和R8e独立地代表氢或任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基：-OR11a，优选，＝O，和尤其是，氟(最优选，R8a，R8b，R8d和R8e独立地代表-CF3，甲基或特别地，氢)；
R8c和R8f独立地代表氢或任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-3(例如C1-2)烷基：-OR13a，优选，＝O，和尤其是，氟(最优选，R8c和R8f独立地代表-CF3，甲基或特别地，氢)；
R11a和R13a独立地代表-CF3，优选乙基，和特别地氢和/或甲基；
R12a，R12b，R14a和R14b独立地代表甲基或氢(特别地，甲基)；
L1代表单键；
Y1代表5-四唑基(其优选是未取代的)或，优选，-C(O)OR9a；
R9a代表C1-6烷基(任选被一个或多个G1和/或Z1取代基取代；但优选是未取代的)或，优选，氢；
Y2和Y3中的至少一个代表如本文所定义任选取代的芳基(例如苯基)；
Y2和Y3可以相同或不同；
A代表芳基或杂芳基(例如芳基，诸如任选被卤素，例如氟或氯取代的苯基)，但A优选代表G1或任选被一个或多个选自G1的取代基取代的C1-6(例如C1-4)烷基(例如丁基(诸如正丁基)或甲基)；
R5a代表任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-6(例如C1-4)烷基：
-N(R8b)R8c和，优选，氟和-OR8a；
R6a和R7a，R6b和R7b和/或R6e和R7e优选不连接在一起；
当R5e代表R5a时，则R5a优选代表C1-6(例如C1-4)烷基(所述基团可以被一个或多个氟原子取代，但更优选是未取代的)；
Z1代表＝O；
R16b代表C1-2烷基(例如甲基)或，优选，氢；
L1代表单键；
Q代表-C(Ry1)(Ry2)-；
p和q代表0或1；
p和q的总和为0或1；
Ry1和Ry2独立地代表氟，甲基或，优选，氢；
Ry1和Ry2优选不连接在一起；
Ry3代表氢或甲基；
L2和L3独立地代表单键或，更优选，-N(R17a)-A16-或-OA17-；
A16代表直接键，-C(O)-或-S(O)2-；
Ry4，Ry5，Ry6，Ry7，Ry8和Ry9独立地代表氟，甲基或，优选，氢；
Ry4和Ry5，Ry6和Ry7和/或Ry8和Ry9优选不连接在一起；
当R17a或R17b代表任选取代的芳基或杂芳基时，则那些任选的取代基优选地选自卤素(例如氟和氯)和R18a；
R17a和R17b代表氢或如上所定义任选取代的C1-6烷基(例如，被一个或多个选自氟，-CN，-OH，-OCH3和-OCH2CH3的取代基取代)；
R18a，R18b，R18c，R18d，R18e，R18f，R18g，R18h，R18i，R18k，R18n，R18p，R18q和R18r独立地代表-CHF2或，优选，氢，甲基或-CF3；
R18j和R18m独立地代表-CHF2或，优选，甲基或-CF3；
当Y2和/或Y3代表任选取代的苯基时，则该苯基可以被单个取代基(例如在对位、间位或邻位处)或被两个取代基(例如一个在对位处和另一个在间位处或一个在邻位处和另一个在间位处取代，由此形成例如3，4-取代的或2，5-取代的苯基)取代；
R28代表氢或未取代的C1-3(例如C1-2)烷基(例如甲基)。
本发明的更优选的化合物包括那些化合物，其中：
E2b代表-C(-L3-Y3)＝(和因此，E2a和E2c分别代表E2和E3)；
E1代表-N＝；
E4代表-N＝或，优选，-C(R2)＝；
E2和E3独立地代表-C(R2)＝；
每个R2独立地代表氢；
D2代表-C(R1)＝；
D1和D3独立地代表-C(R1)＝或-N＝；
更优选，每个D1，D2和D3独立地代表-C(R1)＝(例如D1，D2和D3独立地代表-C(H)＝)；
在本文中使用的每种情况下，每个R1独立地代表，氢；
包含D1至D3的环和包含E1至E4的环中仅一个(优选包含E1至E4的环)
包含氮原子(即，-N＝)和另一个(优选包含D1至D3的环)不包含氮原子；
当包含D1至D3的环包含氮原子时，则优选，D1或D3中任一个代表-N＝
且D2代表-C(R1)＝(由此形成，例如，2-吡啶基)；
当包含E1至E4的环包含氮原子时，则优选，E1或E4任一个或E1和E4两者代表-N＝且E2和E3独立地代表-C(R2)＝(由此形成，例如2-吡啶基或2-嘧啶基)；
X1，X2和B独立地代表卤素(例如氯或氟)，-R5a或-OR5e(最优选，X1，X2和B独立地代表-R5a或，优选，卤素(例如氯或氟))；
Y代表-C(O)-；
L1代表单键；
Y1代表-C(O)OR9a；
R9a代表氢；
L2代表单键，或，优选L2代表-N(R17a)-A16-或-OA17-；
L3代表-N(R17a)-A16-；
A16代表直接键，-C(O)-或-S(O)2-；
当L3代表-N(R17a)-A16-时，则A16优选代表直接键；
A17代表直接键；
R17a代表氢或任选被一个或多个(例如一个)选自-OCH3，-OCH2CH3和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
当R17a代表任选取代的C1-6烷基时，则该基团可以代表：任选被-OCH3，-OCH2CH3和/或-CN取代的直链不饱和的C1-6(例如C1-4，诸如C1-3)烷基例如甲基，乙基或丙基)，由此形成例如甲氧基乙基(即，-(CH2)2-OCH3)，乙氧基乙基或氰基丙基(即，-(CH2)3-CN)；部分环状的C1-6烷基(例如，被C3-5环烷基取代的C1-2烷基(例如甲基))，诸如环丙基甲基(即，-CH2-环丙基)，环丁基甲基或环戊基甲基；直链的饱和C1-6(例如C1-4，诸如C1-3)烷基(其中不饱和优选是一个双键或一个三键)，诸如烯丙基(即-CH2-CH＝CH)或丙炔基(即，-CH2-CH≡CH)；
Y2和Y3独立地代表任选被一个或多个选自A的取代基取代的芳基(例如苯基)或杂芳基(例如三唑基，或，优选，噻唑基，噁唑基或噻吩基)；
A代表芳基(任选被卤素，诸如氯取代)，或，优选，G1；
G1代表卤素(例如氯或氟)，-R5a，-OR5e或-S(O)mR5g；
R5g代表R5a；
R5a代表C1-6(例如C1-4)烷基(诸如甲基或丁基，例如正丁基或叔丁基；所述烷基任选被一个或多个氟原子取代，由此形成例如-CF3基团)；
当R5e代表R5a时，则R5a优选代表C1-6(例如C1-4)烷基(所述基团可以被一个或多个氟原子取代，但更优选是未取代的)；
当R5g代表R5a时，则R5a优选代表未取代的C1-4(例如C1-3)烷基。
特别优选的L2基团包括单键，或，L2优选代表-O-，-N(H)-，-N(H)C(O)-和-N(H)S(O)2-(尤其优选是-O-连接基团)。特别优选的L3基团包括-N(CH3)-，-N(乙基)-，-N(环丙基甲基)-，-N(环丁基甲基)-，-N(环戊基甲基)-，-N(2-乙氧基乙基)-，-N(烯丙基)-，-N(2-丙炔基)和-N(3-氰基丙基)-(尤其优选是-N(CH3)-，-N(环丁基甲基)-，-N(环戊基甲基)-，-N(2-乙氧基乙基)-，-N(烯丙基)-和-N(2-丙炔基)。
可以提及的优选的Y2和Y3基团包括任选取代的苯基(例如卤代苯基(诸如单卤代-或二卤代-苯基，其中卤素原子优选是氯和/或氟)，三氟甲基苯基，叔丁基苯基，硫代甲基苯基(即，甲硫基苯基)，甲基亚磺酰基苯基，甲基磺酰基甲基苯基，羟基苯基，正丁氧基苯基)和噻吩基(例如2-噻吩基；其优选是未取代的)。尤其优选地是任选取代的苯基(例如氯苯基和三氟甲基苯基)。
Y2和Y3可以代表的特别优选的苯基包括未取代的苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，4-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，3，4-二氟苯基，4-叔丁基苯基，2-硫代甲基苯基(或2-甲硫基苯基，即(2-SCH3)苯基)，2-甲基亚磺酰基苯基(即(2-S(O)CH3)苯基)，甲基磺酰基甲基苯基(即(2-S(O)2CH3)苯基)，2-羟基-5-氯苯基和4-正丁氧基苯基。尤其优选的是未取代的苯基和氯苯基(例如4-氯苯基和4-三氟甲基苯基)。
Y2和Y3基团(例如当它们代表芳基或杂芳基时)上的优选取代基包括卤素(例如氯或氟)，C1-6(例如C1-4)烷基(诸如甲基或丁基，例如n-或t-丁基；所述烷基任选被一个或多个氟原子取代，由此形成例如-CF3基团)，-S-C1-3烷基(例如-S-CH3)，-S(O)-C1-3烷基(例如-S(O)CH3)，-S(O)2-C1-3烷基(例如-S(O)2CH3)，羟基(即-OH)，-O-C1-6(例如-O-C1-4)烷基(例如-O-n-丁基)。这样的Y2和Y3基团上的特别优选的取代基是卤素(例如氯)和任选(和优选)被一个或多个氟原子取代的C1-2烷基(例如甲基)(由此形成，例如三氟甲基)。
本发明的特别优选的化合物包括下式的那些：
Figure BDA0000089933120000231
其中
Y代表-C(O)-或-C(＝N-OR28)-；
R28代表氢或C1-3烷基；
下述的任一项：D1，D2和D3中的一个或两个代表-N＝；或E1，E2，E3和E4中的一个或两个代表-N＝(即包含D1至D3的环或包含E1至E4的环中的任一个包含一个或两个-N＝部分)；
下述的任一项：
(i)E1，E2，E3和E4中之一(例如E1或E4)代表-N＝且其它的独立地代表-C(R2)＝；且D1，D2和D3各自独立地代表-C(R1)＝；
(ii)D1，D2和D3中之一(例如D1或D3)代表-N＝且其它的独立地代表-C(R1)＝；且E1，E2，E3和E4各自独立地代表-C(R2)＝；或
(iii)E1，E2，E3和E4中的两个(例如E1和E4)代表-N＝且其它的独立地代表-C(R2)＝；和D1，D2和D3各自独立地代表-C(R1)＝；
每个R1和R2独立地代表H；
Y1代表-C(O)OR9a；
R9a代表：(i)氢；或(ii)任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代的C1-8烷基(但优选未取代的)；
L1代表单键；
L2代表单键，-OA17-，-N(R17a)-A16(例如-N(R17a)-CH2-，-N(R17a)-，-N(R17a)-C(O)-或-N(R17a)-S(O)2-)，-C(O)-A17(例如-C(O)-，-C(O)-CH2-或-C(O)-亚环丙基-，即-C(O)-C-(-CH2-CH2-)-)，-S-或-S(O)-；
L3代表单键，-N(R17a)-A16-(例如-N(R17a)-)，-OA17(例如-OCH2-)；
A16代表-CH2-或，优选，直接键，-C(O)-或-S(O)2-；
A17代表直接键或-C(Ry8)(Ry9)-(其中Ry8和Ry9代表氢，或，连接在一起形成环丙基)；
R17a代表氢或任选被一个或多个(例如一个)选自下列的取代基取代(例如末端取代)的C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，烯丙基和/或丙炔基)：氟，-CN，-OR19(例如-OCH2CH3)，杂环烷基(其可以经由单个共同碳原子连接；例如，氧杂环丁基(oxetanyl))，或芳基(例如苯基；由此形成，例如苄基)；
Y2代表无环的C1-6(例如C4-6)烷基或Y2更优选代表：(i)苯基；(ii)5-或，优选，6-元杂芳基(例如其中存在优选一个杂原子，所述杂原子优选选自氮，氧和硫，由此形成例如噻吩基或，优选，吡啶基)；(iii)9-或10-元双环杂芳基(例如由稠合至5-或6-元杂芳基或杂环烷基的苯环组成，由此形成例如3，4-亚甲基二氧苯基或3，4-亚乙基二氧苯基)；(iv)C3-8(例如C5-6)环烷基；(v)或4-至8-元(例如5-或6-元)杂环烷基(例如，哌啶基，四氢吡喃基，四氢噻喃基或其1，1-二氧代衍生物，或，四氢呋喃基)，所有所述基团任选地被一个或多个选自A的取代基取代(或所述烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自G1和Z1的取代基取代)；
当Y2或Y3代表烷基时，则这样的基团优选是环烷基；
Y3可以代表如上面关于Y2所定义的基团(条件是Y2和Y3中的至少一个代表芳族基团)，但Y3优选代表任选被一个或多个选自A的取代基取代的苯基A；
A代表芳基或杂芳基(例如苯基或吡啶基；芳基和杂芳基两者均任选被一个或多个B取代基取代)或A更优选代表G1或任选被一个或多个选自G1的取代基取代的C1-4(例如C1-2)烷基(例如叔丁基或甲基)(当A在为芳族基团的Y2或Y3(例如Y2)，即芳基或杂芳基上时，优选A仅代表芳基(例如苯基)取代基)；
G1代表卤素(例如氯，氟或溴)，-CN，-NO2，-OR5e，-S(O)mR5g或-S(O)2N(R6e)R7e；
B代表卤素(例如氯或氟)；
m代表0，1或2；
R5e代表氢，C1-4烷基(所述烷基任选被一个或多个卤素(例如氟)原子取代；所述烷基包括部分环状的烷基)，或芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶基)，后两种芳基和杂芳基均各自任选被一个或多个(例如一个)选自氟，氯和-CN的取代基取代；
R5g代表C1-4烷基(例如甲基)；
R6e和R7e独立地代表氢或，优选，C1-2烷基(例如甲基)；
在本文中使用的每种情况下，Z1代表＝O；
A取代基(即，在Y2或Y3基团上)包括卤素(例如氯或氟)，氰基，-NO2，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，羟基，苯氧基(例如氰基-苯氧基，2，4-二氟-苯氧基，2-氯-苯氧基或2-氟-苯氧基)，3-羟基丙基，甲基磺酰基，甲硫基，甲基亚磺酰基和吡啶基氧基(例如3-吡啶基氧基)。
为了避免疑问，本文提及的所有单独的特征(例如优选特征)可以与本文提及的任何其它特征(包括优选特征)分开地或组合地采用(因此，优选特征可以与其它优选特征结合，或独立于它们而采用)。
本发明的特别优选化合物包括下文中所述实施例的那些。
本发明的化合物可以根据本领域中技术人员公知的技术，例如如下文中所述制备。
根据本发明的另一方面，提供用于制备式I的化合物的方法，所述方法包括：
(i)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，在合适的氧化剂的存在下，氧化式II的化合物，
Figure BDA0000089933120000251
其中环E1，E2a，E2b，E2c，E2d，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2和Y2如上文所定义；
(ia)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，在合适的氧化剂例如，氯铬酸吡啶鎓(PCC)等(例如重铬酸吡啶鎓；PDC)的存在下，氧化式IIA的化合物，
Figure BDA0000089933120000261
其中E1，E2a，E2b，E2c，E2d，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2和Y2如上文所定义；
(ii)对于式I的化合物，其中L2和/或L3代表-N(R17a)A16-其中R17a代表H(且，优选，Y是-C(O)-或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基)，使式III的化合物，
Figure BDA0000089933120000262
或其被保护的衍生物(例如氨基-保护的衍生物或酮基-保护基，诸如酮缩醇或酮缩硫醇)，其中E2a1，E2b1，E2c1中之一代表-C(-L3a)＝且其它两者分别代表E2和E3，L2a代表-NH2或-N(R17a)A16-Y2，L3a代表-NH2或-N(R17a)A16-Y3，条件是L2a和L3a中的至少一个代表-NH2，且Y，E1，E2，E3，E4，D1，D2，D3，L1和Y1如上文定义：
(A)当A16代表-C(O)N(R17b)-，其中R17b代表H时：
(a)与式IV的化合物反应，
ya-N＝C＝O    IV
；或
(b)与CO(或作为合适CO来源的试剂(例如Mo(CO)6或Co2(CO)8))或试剂诸如光气或三光气，在存在式V的化合物的条件下反应，
Ya-NH2    V
其中，在这两种情形中，Ya代表如上文定义的Y2或Y3(适当/需要时)。例如，在以上情形(a)中，在合适溶剂(例如THF，二噁烷或二乙醚)的存在下，在本领域中技术人员已知的反应条件下(例如在室温下)进行。在(b)的情形中，合适的条件应该是技术人员已知的，例如，反应可以在存在适当催化剂系统(例如钯催化剂)，优选在压力下和/或在微波照射条件下进行。技术人员应该理解由此形成的化合物可以通过沉淀或结晶(从例如正-己烷中)分离并通过再结晶技术(例如从合适的溶剂诸如THF，己烷(例如正-己烷)，甲醇，二噁烷，水，或其混合物中)纯化。技术人员应该理解为了制备式I的化合物，其中-L2-Y2代表-N(H)C(O)N(H)-Y2且-L3-Y3代表-N(H)C(O)N(H)-Y3且Y2和Y3不同，将需要以连续反应步骤使用式IV或V的两种不同化合物(适当时)。为了制备所述化合物，从式III的化合物起始，其中L2a和L3a均代表-NH2，则可能需要单-保护(在单氨基基团处)及随后去保护，或者反应可以使用小于2当量的式IV或V的化合物进行(适当时)；
(B)当A16代表直接键时，与式VI的化合物反应，
ya-La    VI
其中La代表合适的离去基团诸如氯，溴，碘，磺酸酯基团(例如-OS(O)2CF3，-OS(O)2CH3，-OS(O)2PhMe或全氟丁基磺酸酯(nonaflate))或-B(OH)2(或其被保护的衍生物，例如被烷基保护的衍生物，由此形成，例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团)且Ya如上文定义，所述反应例如任选在存在适当金属催化剂(或其盐或复合物)诸如Cu，Cu(OAc)2，CuI(或CuI/二胺复合物)，三(三苯基-膦)溴化铜，Pd(OAc)2，Pd2(dba)3或NiCl2和任选添加剂诸如Ph3P，2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽，NaI或适当冠醚诸如18-冠-6-苯的条件下，在存在适当的碱诸如NaH，Et3N，吡啶，N，N′-二甲基乙二胺，Na2CO3，K2CO3，K3PO4，Cs2CO3，叔-BuONa或叔-BuOK(或其混合物，任选在存在4
Figure BDA0000089933120000271
分子筛的条件下)的条件下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷，二噁烷，甲苯，乙醇，异丙醇，二甲基甲酰胺，乙二醇，乙二醇二甲醚，水，二甲亚砜，乙腈，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或其混合物)中或当所述试剂本身可以起溶剂作用时(例如当Ya代表苯基且La代表溴，即溴苯时)，在缺少另外的溶剂的条件下进行。该反应可以在室温以上(例如在高温下，诸如所用溶剂系统的回流温度下)或利用微波照射进行；
(C)当A16代表-S(O)2-，-C(O)-或-C(O)-C(Ry6)(Ry7)-时，与式VII的化合物，
Ya-A16a-La    VII
其中A16a代表-S(O)2-，-C(O)-或-C(O)-C(Ry6)(Ry7)-，且Ya和La如上文所定义，和La优选是溴或氯，在本领域中技术人员已知的反应条件下反应，该反应可以在室温附近或以上(例如至高40-180℃)，任选在存在合适的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二异丙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化钠、N-乙基二异丙胺、N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂或它们的混合物)和适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)的存在下进行；
(iii)对于式I的化合物，其中L2和L3中的一个代表-N(R17a)C(O)N(R17b)-且另一个代表-NH-(或其被保护的衍生物)或-N(R17a)C(O)N(R17b)-，其中R17a和R17b代表H(在所有情形中)，且，优选，Y是-C(O)-和/或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，使式VIII的化合物，
Figure BDA0000089933120000281
其中E2a2，E2b2，E2c2中的一个代表-C(-J1)＝且其它两个分别代表E2和E3，J1和J2中的一个代表-N＝C＝O和另一个代表-NH2(或其被保护的衍生物)或-N＝C＝O(适当时)，且Y，E1，E2，E3，E4，D1，D2，D3，L1和Y1如上文所定义，在本领域技术人员已知的反应条件下，诸如上文中关于以上方法步骤(ii)(A)(b)所述那些，与如上文中定义的式V的化合物反应；
(iv)对于式I的化合物，其中，优选，Y是-C(O)-或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，使式IX的化合物，
Figure BDA0000089933120000291
其中E2a3，E2b3，E2c3中的一个代表-C(-Zx)＝且其它两个分别代表E2和E3，Zx和Zy中至少一个代表合适的离去基团且另一个也可以独立地代表合适的离去基团，或，Zy可以代表-L2-Y2且Zx可以代表-L3-Y3，其中所述合适的离去基团可以独立地是氟或，优选，氯，溴，碘，磺酸酯基团(例如-OS(O)2CF3，-OS(O)2CH3，-OS(O)2PhMe或全氟丁基磺酸酯)，-B(OH)2，-B(ORwx)2，-Sn(Rwx)3或重氮盐，其中每个Rwx独立地代表C1-6烷基基团，或，在-B(ORwx)2的情形中，各个Rwx基团可以连接在一起形成4-至6-元环状基团(诸如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团)，且Y，E1，E2，E3，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如上文中定义，与一个(或2个单独的)式X化合物(适当/需要时)反应，
Ya-Lx-H    X
其中Lx代表L2或L3(适当/需要时；其中它们优选和独立地选自-N(R17a)-A16-和-OA17-)，和Ya如上面所定义，所述反应在本领域熟练技术人员已知的合适反应条件下，例如诸如上文关于上面方法(ii)所述的那些(例如(II)(B))，例如任选地在合适的金属催化剂(或其盐或配合物)诸如Cu，Cu(OAc)2，CuI(或CuI/二胺配合物)，三(三苯基-膦)溴化铜，Pd(OAc)2，Pd2(dba)3或NiCl2和任选的添加剂诸如Ph3P，2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘基，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)，NaI或合适的冠醚诸如18-冠-6-苯的存在下，在合适的碱诸如NaH，Et3N，吡啶，N，N′-二甲基乙二胺，Na2CO3，K2CO3，K3PO4，Cs2CO3，t-BuONa或t-BuOK(或其混合物，任选地在4
Figure BDA0000089933120000301
分子筛的存在下)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷，二噁烷，甲苯，乙醇，异丙醇，二甲基甲酰胺，乙二醇，乙二醇二甲醚，水，二甲亚砜，乙腈，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或它们的混合物)中反应。备选地，例如，当L2或L3代表-O-或-S-(且因此式X的化合物是醇，例如苯酚或硫醇，例如苯硫酚)，或，L2或L3代表单键，且Y2或Y3待经由杂原子，例如氮连接至必要的联芳基部分(本发明的化合物的联芳基部分，其可以备选地称为联芳基；为了本文中的目的，两个术语可以互换使用)时，反应在KF/Al2O3的混合物(例如在合适的溶剂诸如乙腈的存在下，在升高的温度下，例如在约100℃下；在此实例中，Zx或Zy可以存在于式IX的化合物中的离去基团优选是氟)的存在下进行。技术人员应该理解当需要式I的化合物，其中L2和L3不同时，则可能需要与不同的式X的化合物的反应(例如，与式X的化合物，其中Lx代表-N(R17a)A16-的第一反应，随后与另一种，单独的式X化合物，其中Lx代表-OA17-的反应)；
(v)式I的化合物，其中存在不代表氢的R17a或R17b基团(或如果存在R5，R6，R7，R8，R9，R11，R12，R13，R14，R16，R17或R18基团，其连接杂原子诸如氮或氧，且其不代表氢)，可以通过其中存在代表氢的基团的相应式I化合物，与式XI化合物反应，
Rwy-Lb    XI
其中Rwy代表如上文中定义的R17a或R17b(适当时)，条件是其不代表氢(或Rwy代表R5至R18基团，其中那些基团不代表氢)，且Lb代表合适的离去基团诸如上文中关于La或-Sn(烷基)3的那个(例如-SnMe3或-SnBu3)，或技术人员已知的类似基团，所述反应在本领域中技术人员已知的反应条件下，例如诸如关于以上方法步骤(ii)(C)所述的那些反应条件下进行。技术人员应该理解不同基团(例如伯氨基)可能需要被单-保护并接着随后与式XI的化合物反应后被去保护；
(vi)对于式I的化合物，其仅包含饱和烷基基团，使相应的式I化合物，其包含不饱和现象，诸如双或三键，在存在合适还原条件下，例如通过催化(例如使用Pd)氢化来还原；
(vii)对于式I的化合物，其中Y1代表-C(O)OR9a，其中R9a代表氢(或其它羧酸或酯保护的衍生物(例如酰胺衍生物))，水解相应的式I的化合物，其中R9a不代表H，所述反应在标准条件下，例如在存在碱的水溶液(例如水性2M NaOH)的条件下，任选在存在(另外的)有机溶剂(诸如二噁烷或二乙醚)的条件下进行，所述反应混合物可以在室温下或，优选，升高的温度下(例如约120℃)搅拌一段时间直到水解完成(例如5小时)；备选地，可以采用非水解方式来将酯转变成酸，例如通过本领域技术人员已知的氢化或氧化作用(例如用于某些苄基类基团)；
(viii)对于式I的化合物，其中Y1代表-C(O)OR9a且R9a不代表H：
(A)酯化(或类似作用)相应的式I的化合物，其中R9a代表H；或
(B)酯交换(或类似作用)相应的式I的化合物，其中R9a不代表H(且不代表待制备的式I化合物中的相应R9a基团的相同值)，
其均在标准条件下，在合适的式XII的醇，
R9zaOH    XII
其中R9za代表R9a，条件是其不代表H的存在下，例如进一步在存在酸(例如，浓H2SO4)的条件下，在升高的温度下，诸如在式XII的醇的回流温度下进行；
(ix)对于式I的化合物，其中Y1代表-C(O)OR9a，其中R9a不是H，且L1如上文中定义，条件是它不代表-(CH2)p-Q-(CH2)q-，其中p代表0且Q代表-O-，且，优选地，Y是-C(O)-或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，使式XIII的化合物，
Figure BDA0000089933120000321
其中L5a代表合适的碱金属基团(例如钠，钾或，尤其，锂)，-Mg-卤化物，基于锌的基团或合适的离去基团诸如卤素或-B(OH)2，或其被保护衍生物(例如被烷基保护的衍生物，由此形成例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团)，且Y，E1，E2a，E2b，E2c，E4，D1，D2，D3，L2和Y2如上文中定义(技术人员应该理解式XIII的化合物，其中L5a代表碱金属(例如，锂)，Mg-卤化物或基于锌的基团可以由相应的式XIII的化合物，其中L5a代表卤素，例如在诸如，格利雅反应条件，卤素-锂交换反应条件的条件下制备，后二者可以随后进行金属转移作用，所有反应条件为本领域中技术人员已知)，与式XIV的化合物反应，
L6-Lxy-Yb    XIV
在XIV中Lxy代表L1(条件是其不代表-(CH2)p-Q-(CH2)q-，其中p代表0和Q代表-O-))且Yb代表-C(O)OR9a，其中R9a不是H，且L6代表本领域中技术人员已知的合适离去基团，诸如C1-3烷氧基和，优选，卤素(尤其氯或溴)。例如，式XIV的化合物可以是C1-C(O)OR9a。该反应可以在标准反应条件下，例如在存在极性非质子溶剂(例如THF或二乙醚)的条件下进行；
(x)式I的化合物，其中L1优选代表单键，且Y1代表5-四唑基(且，优选，Y是-C(O)-或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基)，可以根据国际专利申请WO 2006/077366中所述的程序制备；
(xi)对于式I的化合物，其中L1代表单键，且Y1代表-C(O)OR9a，其中R9a是H，(且，优选，Y是-C(O)-或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基)，使式XIII的化合物，其如上文中定义的，但其中L5a代表以下任一项：
(I)碱金属(例如，诸如关于以上方法步骤(ix)定义的碱金属)；或
(II)-Mg-卤化物，
与二氧化碳反应，随后在本领域中技术人员已知的标准条件下，例如，在存在水性盐酸的条件下进行酸化；
(xii)对于式I的化合物，其中L1代表单键，且Y1代表-C(O)OR9a(且，优选，Y是-C(O)-或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基)，使相应的式XIII的化合物，其如上文中定义的，但其中L5a是本领域中技术人员已知的合适离去基团(诸如磺酸酯基团(例如三氟甲磺酸酯(triflate))或，优选，卤素(例如溴或碘)基团)与CO(或作为合适CO来源的试剂(例如Mo(CO)6或Co2(CO)8))，在存在其中R9a如上文中定义的式XV的化合物，
R9aOH    XV
和合适的催化剂系统(例如钯催化剂，诸如PdCl2，Pd(OAc)2，Pd(Ph3P)2Cl2，Pd(Ph3P)4，Pd2(dba)3等)条件下，在本领域中技术人员已知的条件下反应；
(xiii)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使式XVI或XVII的化合物中的任一种，
Figure BDA0000089933120000331
分别与式XVIII或XIX的化合物，
Figure BDA0000089933120000341
其中(在所有情形中)E1，E2a，E2b，E2c，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2和Y2如上文中定义，在存在将式XVI或XVII的化合物的羧酸基团转化为更具反应性的衍生物(例如酰基氯或酸酐，等；所述反应性衍生物本身可以单独地制备和/或分离，或这样的反应性衍生物可以原位制备)的合适试剂，诸如POCl3的条件下，在存在ZnCl2，例如如Organic and Biomolecular Chemistry(有机和生物分子化学)(2007)，5(3)，494-500中所述或，更优选，PCl3，PCl5，SOCl2或(COCl)2的条件下反应。备选地，所述反应可以在存在合适的催化剂(例如路易斯酸催化剂诸如SnCl4)，例如如Journal of MolecularCatalysis A；Chemical(分子催化作用杂志A：化学)(2006)，256(1-2)，242-246中所述或在备选的Friedel-工艺酰化反应条件(或其变化)诸如Tetrahedron Letters(四面体通讯)(2006)，47(34)，6063-6066；Synthesis(合成)(2006)，(21)，3547-3574；Tetrahedron Letters(四面体通讯)(2006)，62(50)，11675-11678；Synthesis(合成)(2006)，(15)，2618-2623；Pharmazie(2006)，61(6)，505-510；和Synthetic Communications(合成通信)(2006)，36(10)，1405-1411中所述的那些条件下进行。备选地，所述在两种相关化合物之间的反应可以在偶联反应条件(例如Stille偶联条件)，例如如Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters(生物有机和医学化学通讯)(2004)，14(4)，1023-1026中所述的那些条件下进行；
(xiv)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使式XX或XXI的化合物中任一种，
Figure BDA0000089933120000351
分别与式XXII或XXIII的化合物，
Figure BDA0000089933120000352
其中L5b代表如上文中定义的L5a，且其因此可以代表-B(OH)2(或其被保护的衍生物)，碱金属(诸如锂)或-Mg-卤化物(诸如-MgI或，优选地，-MgBr)，且(在所有情形中)E1，E2a，E2b，E2c，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2和Y2如上文中定义，和(在式XXII和XXIII的化合物的情况下)，例如在存在合适的溶剂，任选在存在催化剂，例如，如Organic Letters(有机通讯)(2006)，8(26)，5987-5990中所述地反应。式I的化合物，也可以通过进行所述反应的变化，例如通过进行式XX或XXI的化合物分别与如上文中定义的式XVIII或XIX的化合物，例如在Journal of Organic Chemistry(有机化学杂志)(2006)，71(9)，3551-3558或美国专利申请US 2005/256102中所述条件下的反应来获得；
(xv)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使如上文中定义的式XVI或XVII的化合物的活化衍生物(例如酰基氯；其制备在上文中记述在以上方法步骤(xiii)中)，分别与式XXII或XXIII的化合物(如上文中定义)，例如在反应条件诸如上文中关于以上方法步骤(xiii)所述的那些条件下反应；
(xvi)对于式I的化合物，其中Y代表-C(＝N-OR28)-，使相应的其中Y代表-C(O)-的式I的化合物，与式XXIIIA的化合物，
H2N-O-R28    XXIIIA
其中R28代表氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，在标准缩合反应条件，例如在存在无水溶剂(例如无水吡啶，乙醇和/或另一种合适溶剂)的条件下反应；
(xvii)对于式I的化合物，其中Y代表-C(＝N-OR28)-和R28代表任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，使相应的式I的化合物，其中R28代表氢，与式XXIIIB的化合物，
R28a-L7    XXIIIB
其中R28a代表R28，条件是其不代表氢且L7代表合适的离去基团，诸如上文中关于La定义的离去基团(例如溴或碘)，在标准烷基化反应条件，诸如上文中关于方法步骤(ii)(例如(ii)(C))所述的条件下反应。
式II的化合物可以通过使式XVIII的化合物与式XIX的化合物，二者均如上文中所定义，与甲醛(例如，低聚甲醛的形式或甲醛的水溶液，例如3％的水溶液)，例如在酸性条件下(例如在HCl水溶液的存在下)，在室温以上(例如在50℃和70℃之间)反应来制备。优选地，将甲醛在约50℃加入(例如缓慢地)到式XVIII的化合物的酸性溶液中，并且在加入完成以后，将反应温度升至约70℃。当使用酸性条件时，可以通过中和(例如通过加入碱如氨)实现式II的化合物的沉淀。式I的化合物，也可以根据这样的程序，例如在类似反应条件下，使用类似的试剂和反应物来制备。
式IIA的化合物可以通过式XXIIIC或XXIIID的化合物
Figure BDA0000089933120000371
其中E1，E2a，E2b，E2c，E4，D1，D2，D3，L1，L2，Y1和Y2如上文所定义，分别与式XXII或XXIII的化合物，例如，在诸如上文关于式I的化合物的制备所述的那些的反应条件下(方法步骤(xiii))反应来制备。
式III，VIII，IX和XIII的化合物，其中Y代表-C(O)-，可以通过分别使式XXIV，XXV，XXVI和XXVII的化合物，
其中E1，E2a1，E2b1，E2c1，E2a2，E2b2，E2c2，E2a，E2b，E2c，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2a，J2，Zy，L2，Y2和L5a如上文所定义，在本领域中技术人员已知的标准氧化条件下，例如诸如上文中关于制备式I的化合物(以上方法步骤(i))所述那些条件下氧化来制备。技术人员应该理解，类似地，式XXIV，XXV，XXVI和XXVII的化合物可以通过使相应的式III，VIII，IX和XIII的化合物，在标准反应条件，诸如本文中所述那些条件下还原来制备。
式III的化合物，其中Y代表-C(O)-，或，优选，式XXIV的化合物(或其被保护的，例如被单保护的衍生物)可以通过使式XXVIII的化合物，
Figure BDA0000089933120000382
其中T代表-C(O)-(在其中待制备式III的化合物的情形中)或，优选，-CH2-(在其中待制备式XXIV的化合物的情形中)，E2a4，E2b4和E2c4中的一个代表-C(-Zz2)＝，且其它的分别代表E2和E3，Zz1代表-N3，-NO2，-N(R17a)A16-Y2或被保护的-NH2基团，Zz2代表-N3，-NO2，-N(R17a)A16-Y3或被保护的-NH2基团，条件是Zz1和Zz2中至少一个代表-N3或-NO2，在本领域中技术人员已知的标准反应条件下，在存在合适的还原剂条件下，例如通过催化氢化还原(例如在存在处于氢来源的钯催化剂的条件下)或使用适当的还原剂(诸如三烷基硅烷，例如三乙基硅烷)进行还原来制备。技术人员应该理解在还原作用在存在-C(O)-基团(例如当T代表-C(O)-)的条件下进行的情形中，可能需要使用化学选择还原剂。
式III的化合物，其中L2a和L3a均代表-NH2(或其被保护的衍生物)也可以通过使如上定义的式IX的化合物，与氨，或优选与其被保护的衍生物(例如苄胺或Ph2C＝NH)，在这样的条件诸如上文中关于制备式I的化合物(以上方法步骤(iv))所述的那些条件下反应来制备。
式III，IX，XXIV或XXV的化合物，其中L1代表单键，且Y1代表-C(O)OR9a，可以通过以下各项制备：
(I)使式XXIX的化合物，
Figure BDA0000089933120000391
其中E2a5，E2b5和E2c5中的一个代表-C(-Zq2)＝，且其它的分别代表E2和E3，Zq1和Zq2分别代表Zy和Zx(在制备式IX或XXV的化合物的情形中)，它们分别代表L2a和L3a(在制备式III或XXIV的化合物的情形中)，且E1，E2，E3，E4，D1，D2，D3，Zx，Zy，L2a，L3a和T如上文定义，与合适试剂诸如光气或三光气，在存在路易斯酸的条件下反应，随后在存在如上定义的式XV的化合物的条件下反应，由此经历水解或醇解反应步骤；
(II)对于这样的化合物，其中R9a代表氢，使如上定义的式XXIX的化合物，例如在存在合适试剂诸如P(O)Cl3和DMF的条件下甲酰化，随后在标准条件下氧化；
(III)使式XXX的化合物，
Figure BDA0000089933120000401
其中W1代表合适的离去基团诸如由以上Zx和Zy定义的离去基团，且E1，E2a5，E2b5，E2c5，E4，D1，D2，D3，Zq1和T如上文定义，与CO(或作为合适CO来源的试剂(例如Mo(CO)6或Co2(CO)8)反应，随后在存在如上定义的式XV的化合物的条件下反应，所述反应在本领域中技术人员已知的反应条件下，例如诸如上文中关于制备式I的化合物，(以上方法步骤(ii)，例如(ii)(A)(b))所述的那些反应条件下进行，例如羰基化步骤在存在适当的贵重金属(例如钯)催化剂的条件下进行；
(IV)使式XXXI的化合物，
Figure BDA0000089933120000402
其中W2代表合适的基团诸如适当的碱金属基团(例如钠，钾或，尤其，锂)，-Mg-卤化物或基于锌的基团，且E1，E2a5，E2b5，E2c5，E4，D1，D2，D3，Zq1和T如上文定义，与例如CO2(在其中待制备化合物中的R9a代表氢的情形中)或式XIV的化合物，其中Lxy代表单键，Yb代表-C(O)OR9a，其中R9a不是氢，且L6代表合适的离去基团，诸如氯或溴或C1-14(诸如C1-6(例如C1-3)烷氧基基团)，在本领域中技术人员已知的反应条件下反应。技术人员应该理解该反应步骤可以在制备式XXXI的化合物(在下文中描述)后立即进行(即在同一反应罐中)。
式IX的化合物，其中Zx和Zy代表磺酸酯基团，可以由相应的化合物，其中Zx和Zy基团代表羟基基团，使用用于将羟基基团转化为磺酸酯基团的合适试剂(例如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)等)，在本领域中技术人员已知的条件下，例如在存在合适的碱和溶剂(诸如以上关于方法步骤(i)所述的那些，例如在甲苯中的K3PO4的水溶液)的条件下，优选在室温或在室温以下(例如在约10℃)来制备。
式XX和XXI的化合物可以例如，通过式XXIII或XXII的相应化合物各自(它们全部均如上文所定义，例如其中L5b代表溴或，优选，碘)，例如，在为氰基离子源的亲核试剂，例如氰化钾或，优选，氰化铜的存在下的反应来制备。
式XXII和XXIII的化合物，其中L5b代表-Mg-卤化物，可以通过使与式XXII或XXIII的化合物相对应但其中L5b代表卤素基团(例如溴或碘)的化合物，在标准格利雅形成条件下，例如在惰性反应条件下存在极性非质子溶剂(诸如THF)下存在i-PrMgCl(等)条件下，和优选在低温下(诸如在低于0℃，例如在约30℃)反应来制备。技术人员应该理解这些化合物可以原位制备(参见例如用于制备式I的化合物的方法，(方法步骤(xvi)和(xvii))。
式XXIIIC或XXIIID的化合物可以通过如上文所定义的式XXIII或XXII的相应化合物(且优选其中L5b是-Mg-卤化物，诸如-Mg-I的化合物)与二甲基甲酰胺(或用于引入醛基团的类似试剂)，在本领域专业技术人员已知的标准格利雅反应条件下(例如本文所述的那些)的反应来制备。
其中T代表-CH2-的式XXIX或XXX的化合物可以通过其中T代表-C(O)-的式XXIX或XXX的相应化合物(或来自与式XXIX或XXX的化合物相对应但其中T代表-CH(OH)-的化合物)，例如在本领域中技术人员已知的标准反应条件下还原，例如在存在合适的还原剂诸如LiAlH4，NaBH4或三烷基硅烷(例如三乙基硅烷)的条件下还原或由氢化还原(例如在存在Pd/C的条件下)来制备。
备选地，其中T代表-CH2-的式XXIX或XXX的化合物，可以通过式XXXII的化合物，
Figure BDA0000089933120000411
其中Yy代表合适的基团诸如-OH，溴，氯或碘，且E1，E2a5，E2b5，E2c5和E4如上文定义，与式XXXIII的化合物，
Figure BDA0000089933120000421
其中M代表氢且Wq代表氢(对于式XXIX的化合物)或W1(对于式XXX的化合物)且D1，D2，D3和Zq1如上文定义，在标准条件下，例如在存在路易斯酸或布朗斯台德酸反应来制备。备选地，所述化合物可以由式XXXII的化合物，其中Yy代表溴或氯，与对应于式XXXIII的化合物但其中M代表-BF3K的化合物(等)，例如，根据Molander等，J.Org.Chem.(有机化学杂志)71，9198(2006)中所述的程序反应来制备。
其中T代表-C(O)-的式XXIX或XXX的化合物，可以通过式XXXIV的化合物，
Figure BDA0000089933120000422
其中Tx代表-C(O)Cl或-C＝N-NH(叔-丁基)(等)且E1，E2a5，E2b5，E2c5和E4如上文定义，与式XXXIII的化合物在本领域技术人员已知的反应条件下反应来制备，所述式XXXIII的化合物如上所定义但其中M代表氢或适当的碱金属基团(例如钠，钾或，尤其地，锂)，-Mg-卤化物或基于锌的基团，或，溴基团，且D1，D2，D3，Zq1和Wq如上文定义。例如在式XXXIV的化合物，其中Tx代表-C(O)Cl与其中M代表氢的式XXXIII的化合物，在存在合适的路易斯酸的条件下反应的情形中。在其中M代表适当的碱金属基团，-Mg-卤化物或基于锌的基团，在反应条件诸如上文中关于制备式III，IX，XXIV或XXV的化合物(以上方法步骤(IV))和制备式XXXI的化合物(见下)的那些条件下的情形中。在其中Tx代表-C＝N-NH(叔-丁基)(等)的式XXXIV的化合物与其中M代表溴的式XXXIII的化合物，在反应条件诸如Takemiya等，J.Am.Chem.Soc.(美国化学界杂志)128，14800(2006)中所述的那些条件下反应的情形中。
对于对应于式XXIX或XXX化合物但其中T表示-CH(OH)-的化合物，对应于式XXXIV化合物但是其中Tx表示-C(O)H的化合物与如上定义的式XXXIII的化合物的反应，在诸如上文关于制备式XXIX或XXX，其中T表示-C(O)-的化合物的那些的反应条件下进行。
式XXXI的化合物可以以若干方式制备。例如，式XXXI的化合物，其中W2代表碱金属诸如锂，可以由式XXIX的相应化合物(具体地，其中Zq1和/或Zq2代表氯或磺酸酯基团或，尤其，被保护的-NH2基团，其中保护基优选是锂化-指导基团，例如酰胺基基团，诸如新戊酰基酰胺基，或亚磺酰胺基，诸如芳基亚磺酰胺基，例如苯基磺酰胺的那些)，通过与有机锂碱，诸如正-BuLi，仲-BuLi，叔-BuLi，二异丙基氨基化锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂(所述有机锂碱任选存在添加剂(例如，锂配位剂，诸如醚(例如二甲氧基乙烷)或胺(例如四甲基乙二胺(TMEDA)、(-)鹰爪豆碱或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)等))，例如在存在合适溶剂，诸如极性非质子溶剂(例如四氢呋喃或二乙醚)的条件下，在环境温度以下(例如0℃至-78℃)在惰性大气下反应来制备。备选地，所述式XXXI的化合物可以通过式XXX的化合物，其中W1代表氯，溴或碘，通过在存在有机锂碱诸如叔-或正-丁基锂，在反应条件诸如上述那些条件下的卤素-锂反应进行反应来制备。式XXXI的化合物，其中W2代表-Mg-卤化物可以由式XXX的相应化合物，其中W1代表卤素(例如，溴)，例如任选在存在催化剂(例如FeCl3)的条件下，在本领域中技术人员已知的标准格利雅条件下来制备。技术人员还应该理解可以将格利雅试剂的镁或锂化种类的锂变换成不同的金属(即可以进行金属转移反应)，例如从而形成式XXXI的化合物，其中W2代表基于锌的基团(例如使用ZnCl2)。
本文提及的化合物(例如式IV，V，VA，VI，VII，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIIIA，XXIIIB，XXV，XXVII，XXVIII，XXXII，XXXIII和XXXIV的那些化合物)可以商购，在文献中已知，或可以通过根据与本文中所述类似的方法或通过常规合成程序，按照标准技术，由可获得的原材料，利用适当的试剂和反应条件来获得。在这个方面，技术人员可以参考，特别是B.M.Trost和I.Fleming的“Comprehensive Organic Synthesis (有机合成大全)”，Pergamon出版社，1991。此外，本文中所述的化合物还可以按照国际专利申请WO2006/077366中所述的合成途径和技术来制备。
本发明的最终化合物或相关中间体中的取代基E1，E2a，E2b，E2c，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，L3，L3和Y3可以在上述过程之后或过程中，通过本领域中技术人员公知的方法修饰一次或多次。这种方法的实例包括取代、还原、氧化、烷基化、酰化、水解、酯化(例如从羧酸，例如在H2SO4和适当的醇的存在下或在K2CO3和烷基碘的存在下)、醚化、卤化或硝化。这种反应可以导致形成对称或不对称的本发明的最终化合物或中间体。在反应顺序期间的任何时候，前体基团可以改变成不同的这种基团，或者改变成式I中限定的基团。例如，在Y1代表-C(O)OR9a，其中R9a不最初代表氢(因此提供至少一个酯官能团)的情况下，技术人员将理解，在合成的任何阶段(例如，最后步骤)，相关的含R9a的基团可以被水解，以形成羧酸官能团(即，其中R9a表示氢的基团)。在该方面中，技术人员还可以参考A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees的“Comprehensive Organic Functional GroupTransformations(有机官能团转化大全)”，Pergamon出版社)，1995。其它具体的转化步骤包括硝基还原为氨基；腈基水解为羧酸基团；标准亲核芳族取代反应，例如其中碘-，优选，氟-或溴-苯基通过使用氰化物离子源(通过与作为氰基阴离子源的化合物，例如钠，铜(I)，锌或，优选，钾的氰化物反应)作为试剂转化为氰基苯基(备选地，在该情形中，也可以使用钯催化的氰化反应条件)；叠氮基还原为氨基(例如在FeCl3三水合物和锌粉的存在下)；和硫化物氧化为亚砜或砜(例如在合适的氧化剂诸如过硫酸氢钾制剂(Oxone)或间氯过苯甲酸(MCPBA)的存在下-SCH3取代基转变成-S(O)CH3或-S(O)2CH3取代基)，或在合适的还原剂的存在下的逆向还原。
可以提及的其它转化包括：卤素基团(优选碘或溴)转化为1-炔基(例如通过与1-炔反应)，后面一个反应可以在存在合适的偶联催化剂(例如基于钯和/或铜的催化剂)和合适的碱(例如三-(C1-6烷基)胺诸如三乙胺，三丁胺或乙基二异丙胺)的条件下进行；利用本领域中技术人员已知的试剂按照标准条件引入氨基和羟基；氨基转化为卤素，叠氮基或氰基，其例如通过重氮化(例如通过与NaNO2和强酸，诸如HCl或H2SO4，在低温下诸如在0℃或以下，例如在约-5℃反应原位生成)及随后与合适的试剂/亲核试剂例如相关试剂/阴离子源反应，例如通过在存在为卤素源的试剂(例如CuCl，CuBr或NaI)，或作为叠氮基或氰化物阴离子来源的试剂，诸如NaN3，CuCN或NaCN的条件下反应来实现；-C(O)OH转化为-NH2基团，其在Schmidt反应条件，或其变化下，例如在存在HN3(这可以通过使NaN3与强酸诸如H2SO4相接触形成)，或，对于变体，通过与二苯基磷酰基叠氮化物((PhO)2P(O)N3)在存在醇，诸如叔-丁醇的条件下反应来实现，其可以导致形成氨基甲酸酯中间体；-C(O)NH2例如在Hofmann重排反应条件，例如在存在NaOBr(其可以通过使NaOH与Br2相接触形成)条件下转化为-NH2，其可以导致形成氨基甲酸酯中间体；-C(O)N3(该化合物本身可以由相应的酰基酰肼在标准重氮化反应条件，例如在存在NaNO2和强酸诸如H2SO4或HCl的条件下制备)例如在Curtius重排反应条件下转化为-NH2，其可以导致形成中间体异氰酸酯(或如果用醇处理，氨基甲酸酯)；氨基甲酸烷基酯转化为-NH2，其例如在存在水和碱的条件下或在酸性条件下，或，当形成苄基氨基甲酸酯中间体时，在氢化反应条件(例如在贵金属催化剂诸如Pd存在下的催化氢化反应条件)下通过水解实现；芳香环的卤化，其例如通过在存在卤素原子(例如氯，溴，等，或其等价来源)和，如果需要，合适的催化剂/路易斯酸(例如AlCl3或FeCl3)的条件下的亲电子芳香族取代反应实现。
此外，技术人员应该理解含D1至D3的环，以及A环可以是杂环，所述结构部分可以参考标准杂环化学教科书(例如J.A.Joule，K.Mills和G.F.Smith的“Heterocyclic Chem istry(杂环化学)”，第3版，由Chapman & Hall出版，A.R.Katritzky，C.W.Rees和E.F.V.Scriven的“ComprehensiveHeterocyclic ChemistryII(综合杂环化学II)”，Pergamon出版社，1996或“Science of Synthesis (合成科学)”，卷9-17(Hetarenes及相关环系统)，GeorgThieme Verlag，2006)来制备。因此，本文中公开的涉及包含杂环的化合物的反应也可以利用作为前体的化合物来进行以形成杂环，且所述前体可以在合成的较晚阶段转化为那些杂环。
本发明的化合物可以使用常规技术(例如，结晶，重结晶或色谱技术)从它们的反应混合物分离(或纯化)。
本领域技术人员将理解，在上述和以下方法中，可能需要通过保护基保护中间体化合物的官能团。
官能团的保护和去保护可以发生在上述方案中的反应以前或以后。
可以根据本领域技术人员众所周知的和如下文中描述的技术除去保护基。例如，本文所述的被保护的化合物/中间体可以利用标准去保护技术，化学转变成未保护的化合物。‘保护基’还包括作为需要被保护的实际基团的前体的适合的备选基团。例如，代替‘标准’氨基保护基，硝基或叠氮基可以用于有效起氨基保护基作用，所述基团可以随后被转化(已经服务于起保护基作用的目的)成氨基，例如在本文中所述的标准还原条件下。可以提及的保护基包括内酯保护基(或其衍生物)，其可以起保护羟基和α-羧基(即由此在这两个官能团之间形成环状结构部分)的作用。
涉及的化学类型将规定保护基的要求和类型以及实现所述合成的顺序。
在例如“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中描述了保护基的使用。
医疗和药物用途
本发明化合物显示用作药物。根据本发明的另一方面，提供了如上文所定义的本发明的化合物，其用作药物。
虽然本发明化合物可以拥有这种药理学活性，本发明化合物的可能不拥有这种活性的某些药用(例如“被保护的”)衍生物可以存在或被制备，但是可以胃肠外或经口施用并且其后在体内代谢而形成本发明化合物。这种化合物(其可以拥有一些药理学活性，条件是这种活性明显低于它们要代谢成的“活性的”化合物的活性)，因此可以描述为本发明化合物的“前药”。
“本发明化合物的前药”包括在口服或肠胃外给药后，在预定时间(例如约1小时)之内，以实验可检测出的量形成本发明化合物的化合物。本发明的化合物的所有前药都包括在本发明的范围内。
此外，本发明的某些化合物，包括但不限于：
(a)式I的化合物，其中Y1代表-C(O)OR9a，其中R9a不是氢，由此形成酯基团；和/或
(b)式I的化合物，其中Y代表-C(＝N-OR28)-，即以下式Ia的化合物，
Figure BDA0000089933120000471
其中整数如上文中定义(且曲线表示肟可以作为顺式或反式异构体存在，如技术人员所清楚地)，
可以不具有或具有最小的这种药物活性，但是可以胃肠外或口服施用并且其后在体内代谢以形成具有这种药物活性的本发明的化合物，包括但不限于：
(A)式I的相应化合物，其中Y1代表-C(O)OR9a，其中R9a代表氢(参见以上(a))；和/或
(B)式I的相应化合物，其中Y代表-C(O)-，例如在其中式Ia的化合物的肟或肟醚(参见以上(b))水解为相应的羰基结构部分的情形中。
这种化合物(其还包括可以拥有一些药理学活性的化合物，但是所述活性明显低于它们要代谢成的“活性的”本发明化合物的活性)也可以被描述成“前药”。
因而，本发明的化合物是有用的，因为它们拥有药理学活性，和/或在经口或肠胃外施用以后代谢形成拥有药理学活性的化合物。
本发明的化合物可以抑制白三烯(LT)C4合酶，例如如可以在以下所述的测试中所示，并且因而在这些病症的治疗中可以是有用的，在所述病症中，需要抑制或减少例如LTC4、LTD4或LTE4的形成，或需要抑制或削弱Cys-LT受体(例如Cys-LT1或Cys-LT2)的活化。本发明的化合物还可以抑制微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST)如MGST-I、MGST-II和/或MGST-III(优选，MGST-II)，从而抑制或减少LTD4、LTE4或，尤其是LTC4的形成。
本发明的化合物还可以抑制5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)的活性，例如，如在分子药理学(Mol.Pharmacol.)，41，873-879(1992)中所述的试验中显示的。因此，本发明的化合物在抑制或减少LTC4和/或LTB4的形成方面也可以是有用的。
本发明的化合物因而可以期望用于病症例如呼吸系统病症和/或炎症的治疗，这可以得益于对白三烯(如LTC4)产生(即合成和/或生物合成)的抑制。
本领域技术人员将理解术语“炎症”包括其特征在于局部或全身保护响应的任何病症，所述响应可以由物理创伤、感染、慢性疾病，诸如上文中提到的那些，和/或对于外部刺激的化学的和/或生理学的反应(例如作为变应性反应的部分)所引起。可以用来破坏、稀释或隔离损伤因子和损伤组织的任何这种响应可以由下列所表明，例如，发热，肿胀，疼痛，发红，血管扩张和/或增加的血流量，受影响区被白血细胞侵入，功能损失和/或已知与炎性病症有关的任何其它症状。
还应当将术语“炎症”理解成包括任何炎性疾病，紊乱或病症本身，具有与它有关的炎性成分的任何病症，和/或其特征在于作为症状的炎症的任何病症，包括特别是急性的，慢性的，溃疡性的，特异性的，变应性的和坏死的炎症，以及本领域技术人员已知的其它炎症形式。因而，对于本发明的目的而言，所述术语还包括炎性的疼痛、一般的疼痛和/或发热。
因此，本发明的化合物可以用于治疗：变应性病症，哮喘，儿童喘鸣，慢性阻塞性肺病，支气管肺发育异常，囊性纤维化，间质性肺病(例如结节病，肺纤维化，硬皮病肺病，和普通型间质性肺炎)，耳鼻喉疾病(例如鼻炎，鼻息肉，和中耳炎)，眼疾病(例如结膜炎和巨乳头状结膜炎(giant papillaryconjunctivitis))，皮肤疾病(例如银屑病，皮炎，和湿疹)，风湿性疾病(例如类风湿性关节炎，关节病，银屑病性关节炎，骨关节炎，系统性红斑狼疮，系统性硬化病)，脉管炎(例如亨诺赫-舍恩莱因紫癜(Henoch-Schonleinpurpura)，勒夫勒综合征(
Figure BDA0000089933120000491
syndrome)和川崎病(Kawasaki disease))，心血管疾病(例如动脉粥样硬化)，胃肠疾病(例如胃肠系统中的嗜酸细胞性疾病，炎性肠病，肠易激综合征，结肠炎，腹腔和胃出血)，泌尿系疾病(例如肾小球肾炎，间质性膀胱炎，肾炎，肾病，肾病综合征，肝肾综合征和中毒性肾损伤)，中枢神经系统疾病(例如脑缺血，脊髓损伤，偏头痛，多发性硬化，和睡眠障碍性呼吸)，内分泌疾病(例如自身免疫性甲状腺炎，糖尿病相关炎症)，荨麻疹，过敏反应，血管性水肿，恶性营养不良病的水肿(oedema in Kwashiorkor)，痛经，烧伤引起的氧化损伤，多发性创伤，疼痛，中毒性油综合征，内毒素性休克，脓毒症，细菌感染(例如来自幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)，绿脓杆菌(Pseudomonas aerugiosa)或痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae))，真菌感染(例如外阴阴道念珠菌)，病毒感染(例如肝炎，脑膜炎，副流感和呼吸道合胞病毒)，镰状细胞贫血，嗜酸细胞增多综合征(hypereosinofilic syndrome)，和恶性肿瘤(例如霍奇金淋巴瘤，白血病(例如嗜酸性粒细胞白血病和慢性骨髓性白血病)，肥大细胞增多症(mastocytos)，真性红细胞增多症(polycytemi vera)，和卵巢癌)。特别地，本发明的化合物可以用于治疗变应性病症，哮喘，鼻炎，结膜炎，COPD，囊性纤维化，皮炎，荨麻疹，嗜酸细胞性胃肠疾病(eosinophilicgastrointestinal diseases)，炎性肠病，类风湿性关节炎，骨关节炎和疼痛。
本发明化合物显示在上述病症的治疗性和/或预防性治疗两者中。
根据本发明的另一方面，提供治疗与LTC4合酶有关和/或可以通过抑制LTC4合酶而调节的疾病的方法，和/或治疗期望和/或需要抑制LTC4的合成的疾病(例如呼吸系统疾病和/或炎症)的方法，所述方法包括将治疗有效量的如上文定义的本发明的化合物给药到患有或易感这种病症的患者。
“患者”包括哺乳动物(包括人)患者。
术语“有效量”指的是对于治疗的患者给予治疗效果的化合物的量。所述效果可以是客观的(即通过一些测试或标记物可测量的)或主观的(即受试者给出效果的指征或感受)。
本发明化合物通常将是以下列方式以药用剂型施用的：经口，静脉内，皮下，颊含，直肠，经皮，经鼻，经气管，经支气管，舌下，通过任何其它的肠胃外途径或经由吸入。
本发明的化合物可以单独施用，但是优选通过已知的药物制剂施用，包括用于口服的片剂，胶囊或酏剂，用于直肠给药的栓剂，用于肠胃外或肌肉内给药的无菌溶液或混悬剂，等。
可以根据标准的和/或公认的药物实践制备这种制剂。
根据本发明的另一方面，由此提供包括如上文定义的本发明化合物的药物制剂，其与药用辅剂、稀释剂或载体相混合。
取决于例如本发明的化合物(即活性成分)的效力和物理特性，可以提及的药物制剂包括其中活性成分以按重量计至少1％(或至少10％，至少30％或至少50％)存在的那些。即，活性成分与药物组合物中的其它组分(即，辅料、稀释剂和载体的添加量)的比率为按重量计为至少1∶99(或至少10∶90，至少30∶70或至少50∶50)。
本发明还提供用于制备如之前所定义的药物制剂的方法，所述方法包括将如上文所定义的本发明的化合物或其药用盐与药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
本发明的化合物还可以与下列组合：用于治疗呼吸系统疾病的其它治疗剂(例如白三烯受体拮抗剂(LTRas)，糖皮质类固醇，抗组胺药，β-肾上腺素能药，抗胆碱能药和PDE4抑制剂，和/或其它用于治疗呼吸系统病症的治疗剂)和/或其它用于治疗炎症和具有炎性成分的病症的治疗剂(例如NSAID，环氧合酶2抑制剂(coxibs)，皮质类固醇，镇痛药，5-脂加氧酶的抑制剂，FLAP(5-脂加氧酶活化蛋白)的抑制剂，免疫抑制剂和柳氮磺吡啶(sulphasalazine)和有关化合物，和/或其它用于治疗炎症的治疗剂)。
根据本发明的另一方面，提供组合产品，所述组合产品包括：
(A)如上文所定义的本发明的化合物；和
(B)另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，
其中成分(A)和(B)的每一个都以与药用辅剂、稀释剂或载体的混合物形式配制。
这种组合产品用于将本发明化合物与另一种治疗剂联合给药，并且因而可以提供为单独的制剂，其中那些制剂的至少一种包含本发明化合物并且至少一种包含另一种治疗剂，或者可以提供(即配制)为组合的制剂(即提供为包括本发明化合物和另一种治疗剂的单个制剂)。
因而，还提供：
(1)一种药物制剂，所述药物制剂包括如上文所定义的本发明的化合物，在治疗呼吸系统病症和/或炎症中有用的另一种治疗剂，和药用辅剂、稀释剂或载体；和
(2)包含下列组分的多部件的试剂盒：
(a)一种药物制剂，所述药物制剂包括如上文所定义的本发明的化合物，其与药用辅剂、稀释剂或载体相混合；和
(b)一种药物制剂，所述药物制剂包括另一种有效用于治疗呼吸系统疾病和/或炎症的治疗剂，其与药用辅剂、稀释剂或载体相混合，
所述组分(a)和(b)各自以适于彼此联合施用的形式提供。
本发明还提供用于制备如之前所限定的组合产品的方法，所述方法包括将如上文所定义的本发明的化合物或其药用盐与在治疗呼吸系统病症和/或炎症中有用的另一种治疗剂，以及至少一种药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
所谓“进行联合”，本发明人指的是使两个组分适于连同彼此一起施用。
因而，关于制备如之前所限定的多部件的试剂盒的方法，使两种组分相互“进行联合”包括以下情形：所述多部件的试剂盒的两种组分可以是：
(i)提供为单独的制剂(即相互独立的)，随后将其放在一起，用于在联合治疗中相互联合使用；或
(ii)包装并且提供在一起作为“组合包装”的单独组分用于在联合治疗中相互联合使用。
本发明化合物可以以多种剂量施用。口服的、肺部的和局部的剂量可以在约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约100mg/kg/天，优选在约0.01至约10mg/kg/天，并且更优选约0.1至约5.0mg/kg/天的范围内。用于例如口服，所述组合物典型含有约0.01mg至约500mg，并且优选约1mg至约100mg的活性成分。静脉内地，在恒定速率输注期间，最优选的剂量将在约0.001至约10mg/kg/小时的范围内。有利地，可以以单一的日剂量施用化合物，或者可以以每天两、三或四次的分剂量施用总的日剂量。
在任何情况中，医师或技术人员将能够确定对于个体患者最适合的实际剂量，所述实际剂量可能随着给药途径、要治疗的病症的类型和严重性、以及要治疗的特定患者的种类、年龄、重量、性别、肾功能、肝功能和反应而变化。上述剂量是平均情况的例举；当然可以有其中更高或更低的剂量范围是有益的个别情况，并且这样的情况在本发明范围之内。
水溶性是基本的分子性质，其决定与特定化学化合物有关的大范围的物理现象包括例如环境的结局，人类的肠吸收，体外筛选测定的效力和水溶性化学物质的产品质量。作为定义，化合物的溶解性是可以在特定温度下溶解在特定量的溶剂中的化合物的最大量。对化合物的水溶性的了解可以导致对其药代动力学，以及合适的配制手段的理解。
本发明的化合物(尤其是其中L2代表-C(O)-的那些)可以表现出改善的溶解性性质(例如与现有技术中公开的某些化合物)。较大的水溶性(或更大的水的热力学溶解性)可以具有与本发明的化合物(尤其是其中L2代表-C(O)-的那些)的效力有关的优点，例如，改善的体内吸收(例如在人类的肠中)或所述化合物可以具有其它优点，这些优点和与改善的水稳定性有关的物理现象相关(见上)。良好的(例如改善的)水溶性可以有助于本发明的化合物的配制，即，其可以更容易和/或更廉价地制成片剂，所述片剂将更容易地溶解在胃中，因为可以潜在地避免用于体内的和/或昂贵的添加剂并且较少地依赖于晶体的粒度(例如可以避免微粉化或研磨)，等，并且其可以较容易地制备预期用于静脉内给药的制剂。
本发明的化合物可以具有的优点在于，它们是LTC4合酶的有效抑制剂。
本发明的化合物还可以具有的优点在于，与现有技术中已知的化合物相比，它们可以更有效，较小毒性，较长期作用，更有效力，产生较小副作用，更易于吸收，和/或具有更好的药物代谢动力学曲线(例如较高的口服生物利用率和/或较低的清除率)，和/或具有其它的有用的药理、物理或化学性质，无论是否以上述指征使用或以其它方式使用。
生物学实验
体外测定
在该测定中，LTC4合酶催化反应，在该反应中底物LTA4转变成LTC4。重组人LTC4合酶在毕赤酵母(Piccia pastoralis)中表达，并且将纯化的酶溶解在pH 7.8的补充有0.1mM谷胱甘肽(GSH)的25mM Tris-缓冲液中并且在-80℃储存。在384孔板中在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)和5mM GSH中进行测定。
按顺序(chronologically)向每一个孔中加入下列：
1.48μl在含有5mM GSH的PBS中的LTC4合酶。此溶液中的总蛋白浓度为0.5μg/mL。
2.1μl在DMSO中的抑制剂(终浓度为10μM)。
3.板在室温下温育10分钟。
4.1μl LTA4(终浓度2.5μM)。
5.板在室温下温育5分钟。
6.使用均相时间分辨荧光(homogenous time resolvedfluorescent)(HTRF)检测分析10μl温育混合物。
生物学实施例
(a)实施例的标题化合物在上述生物学体外测定中进行测试并且发现抑制LTC4合酶。实施例的标题化合物表现出特定的IC50值，该值显示它们抑制LTC4合酶。对于实施例的标题化合物的IC50值描述在下文中的表中。
(b)实施例的标题化合物在上述生物学体外测定中进行测试并且发现抑制LTC4合酶。因此，在该测定中标题化合物的总浓度为10μM(除非另外指定)时，对于代表性实施例获得了下面的％-抑制值。
  实施例   ％抑制   实施例   ％抑制   实施例   ％抑制
  1∶1   98   1∶16   98   4∶2   1003μM
  1∶2   98   1∶17   96   4∶3   99
  1∶3   98   1∶19   100   6∶1   94
  1∶4   100   1∶20   100   6∶2   96
  1∶5   100   1∶21   99   8∶1   99
  1∶6   100   1∶22   99   8∶2   99
  1∶7   99   1∶23   100   9∶1   94
  1∶8   100   1∶24   86   9∶2   94
  1∶9   99   1∶47   88   10∶1   97
  1∶10   98   1∶48   95   10∶2   99
  1∶11   99   2∶1   99   15∶1   99
  1∶12   100   3∶1   100   17∶1   98
  1∶13   99   3∶2   100   17∶2   99
  1∶14   100   4∶1   1003μM   17∶3   100
  1∶15   99   4∶4   100
  1∶18   100   4∶5   100
(c)实施例15和16的标题化合物也在上述的生物学体外测定中进行测试并且发现抑制LTC4合酶。IC50值在下面描述。
Figure BDA0000089933120000551
(d)实施例17-21和21的标题化合物也在上述的生物学体外测定中进行测试并且发现抑制LTC4合酶。获得了下面的IC50值。
  实施例   IC50(nM)   实施例   IC50(nM)   实施例   IC50(nM)
  17∶1   116   18∶5   116   21∶4   704
  17∶2   47   18∶6   115   21∶5   384
  17∶3   45   18∶7   250   21∶6   217
  17∶4   16   19∶1   235   21∶7   269
  17∶5   56   19∶2   486   21∶8   244
  17∶6   107   20∶1   163   21∶9   511
  18∶1   297   20∶2   64
  18∶2   104   21∶1   138
  18∶3   177   21∶2   261
  18∶4   65   21∶3   349
实施例
在命名和图解描绘的任意化合物之间存在不一致的情况下，以后者为准(除非与可以给出的任何实验细节相矛盾或除非从上下文中很明显的)。
本发明借助于下列实施例进行说明，其中可以采用下列的缩写：
缩写：
aq     水性
BINAP  2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基
盐水(brine)  NaCl的饱和水溶液
DCM      二氯甲烷
DMAP     N，N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO     二甲亚砜
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
MeCN     乙腈
MeOH     甲醇
NMR      核磁共振
Oxone    过一硫酸氢钾(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)
Pd2dba3  三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
rt       室温
rx       回流
sat      饱和的
THF      四氢呋喃
实施例1：1
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-苯氧基苯甲酸
(a)2-氟-5-碘苯甲酸甲酯
2-氟-5-碘苯甲酸(50.0g，188mmol)，碘甲烷(23.4mL，376mmol)，K2CO3(52.0g，376mmol)和DMF(300mL)的混合物在rt下搅拌16h。混合物过滤并浓缩。萃取物后处理(EtOAc，H2O，盐水)并通过色谱纯化得到副标题化合物。
收率：49g(97％)。
(b)2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯
在-45℃下将THF中的i-PrMgCl·LiCl(1.0M，70mL，70.0mmol)加入至THF(80mL)中的2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(13.0g，46.4mmol)。在-40℃下1h后，加入DMF(2.7mL，35.7mmol)。移除冷却并当温度已经达到rt(约1h)时，加入HCl(1M，aq)。萃取物后处理(EtOAc，H2O，盐水)并浓缩得到子标题化合物。收率：8.95g(98％)。
(c)5-[(5-溴-2-吡啶基)羟基甲基]-2-氟苯甲酸甲酯
在-15℃下将THF中的i-PrMgCl(2.0M，24mL，48.9mmol)加入至THF(50mL)中的5-溴-2-碘吡啶(13.2g，46.6mmol)。在-15℃下搅拌1h后，在-45℃下加入THF(50mL)中的2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(8.50g，48.9mmol)。混合物在rt下搅拌6h，并用NH4Cl(aq，sat)淬灭。萃取物后处理(EtOAc，H2O，盐水)并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：13.4g(85％)。
(d)5-(5-溴吡啶甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯
在rt下将氯铬酸吡啶鎓(8.94g，41.5mmol)加入至DCM(400mL)中的5-[(5-溴-2-吡啶基)羟基甲基]-2-氟苯甲酸甲酯(13.4g，39.5mmol)。1h后，混合物通过硅藻土过滤，浓缩，用EtOAc∶己烷(1∶2)处理并通过二氧化硅过滤。浓缩得到子标题化合物。收率10.7g(80％)。
(e)5-(5-溴吡啶甲酰基-2-苯氧基苯甲酸甲酯
5-(5-溴吡啶甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯(4.55g，13.5mmol)，苯酚(1.88g，20.0mmol)，KF/Al2O3(10.7g)，18-冠醚-6(530mg，2.02mmol)和MeCN(45mL)的混合物在密封瓶中在100℃下搅拌8h。通过硅藻土过滤，浓缩滤液，残渣从MeCN中结晶得到子标题化合物。收率：4.03g(73％)。
(f)5-{5-[(4-氯苯基)氨基]吡啶甲酰基}-2-苯氧基苯甲酸甲酯
5-(5-溴吡啶甲酰基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯(1.040g，2.52mmol)，4-氯苯胺(0.386g，3.03mmol)，Pd(OAc)2，(0.028g，0.13mmol)，BINAP(0.118g，0.19mmol)，Cs2CO3(1.149g，3.53mmol)和甲苯(10mL)的混合物在密封试管中在80℃下搅拌20h。混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。浓缩并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：0.93g(80％)。
(g)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-苯氧基苯甲酸甲酯
在0℃下将NaH(矿物油中60％，18mg，0.44mmol)加入至5-{5-[(4-氯苯基)氨基]吡啶甲酰基}-2-苯氧基苯甲酸甲酯(0.186g，0.41mmol)，碘甲烷(0.167g，1.22mmo1)和DMF(3mL)的混合物中。在rt下搅拌1.5h，萃取物后处理(EtOAc，aq HCl，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：0.108g(56％)。
(h)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-苯氧基苯甲酸
H2O(2mL)中的NaOH(0.040g，1.00mmol)加入至溶解在热EtOH(10mL)中的5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-苯氧基苯甲酸甲酯(0.20mmol，0.94g)。混合物在rx下加热30min，冷却，浓缩并用HCl(0.1M)酸化至pH～2。萃取物后处理(EtOAc，H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱纯化得到标题化合物。收率：0.058g(63％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.4-12.8(1H，br s)8.51(1H，d，J＝2.2Hz)8.22(1H，d，J＝2.8Hz)8.17(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)7.97(1H，d，J＝8.8Hz)7.55-7.50(2H，m)7.46-7.36(4H，m)7.30(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)7.22-7.17(1H，m)7.08-7.03(2H，m)6.98(1H，d，J＝8.8Hz)3.41(3H，s).IC50＝110nM.
实施例1：2
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酸
Figure BDA0000089933120000591
(a)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-氟苯甲酸甲酯
子标题化合物由5-(5-溴吡啶甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯和4-氯-N-甲基苯胺根据实施例1：1步骤(f)制备。
(b)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酸
标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-氟苯甲酸甲酯和3，4-二氟苯酚根据实施例1：1，步骤(e)和(h)合成，参见表1。1H NMR(DMSO-d6)δ8.50-8.45(1H，m)8.19(1H，d，J＝3.1Hz)8.15(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)7.95(1H，d，J＝9.0Hz)7.52-7.40(3H，m)7.38-7.33(2H，m)7.27(1H，dd，J＝9.0，3.1Hz)7.26-7.20(1H，m)7.06(1H，d，J＝8.6Hz)6.87-6.81(1H，m)3.38(3H，s).
IC50＝104nM.
实施例1：3，1：23和1：24
标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-氟苯甲酸甲酯和适当的苯酚根据实施例1：1，步骤(e)和(h)合成，参见表1。
实施例1：4-1：22
标题化合物由5-(5-溴吡啶甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯(参见实施例1：1，步骤(d))，苯酚，适当的苯胺和适当的烷基卤根据实施例1：1，步骤(e)，(f)，(g)和(h)合成，参见表1。
实施例1：29
标题化合物由5-(5-溴吡啶甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯(参见实施例1：1，步骤(d))，苯酚和4-氯苯胺根据实施例1：1，步骤(e)，(f)和(h)合成，参见表1。
实施例1：25-1：28和1：30-1：46
标题化合物由5-(5-溴吡啶甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯和适当的苯胺根据实施例1：1步骤(f)，然后根据实施例1：1步骤(g)，(e)和(h)用适当的烷基卤(或三氟甲磺酸酯(triflate))烷基化并与适当的苯酚偶联来制备，参见表1。
表1.
Figure BDA0000089933120000601
Figure BDA0000089933120000611
Figure BDA0000089933120000621
Figure BDA0000089933120000631
Figure BDA0000089933120000641
Figure BDA0000089933120000651
Figure BDA0000089933120000661
Figure BDA0000089933120000671
Figure BDA0000089933120000681
Figure BDA0000089933120000691
Figure BDA0000089933120000701
Figure BDA0000089933120000711
Figure BDA0000089933120000721
Figure BDA0000089933120000731
Figure BDA0000089933120000741
Figure BDA0000089933120000751
实施例1：47
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(2-甲基亚磺酰基苯氧基)苯甲 酸
Figure BDA0000089933120000771
在5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(2-甲硫基苯氧基)苯甲酸(实施例1：23)的合成中的最后水解步骤中分离标题化合物。收率：18％。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.58(1H，d，J＝2.0Hz)8.27-8.18(2H，m)8.00(1H，d，J＝8.8Hz)7.82(1H，dd，J＝7.7，1.6Hz)7.56-7.49(3H，m)7.46-7.35(3H，m)7.30(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)7.21(1H，d，J＝8.6Hz)6.87(1H，d，J＝8.2Hz)3.41(3H，s)2.88(3H，s).IC50＝1027nM
实施例1：48
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(2-甲基磺酰基苯氧基)苯甲酸
Figure BDA0000089933120000772
在0℃下将H2O(10mL)中的过硫酸氢钾制剂(0.355，0.58mmol)加入至THF(10mL)中的5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(2-甲硫基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.15g，0.29mmol，在实施例1：23的合成中倒数第二个步骤中获得)。混合物在0℃下搅拌15min并在40℃下搅拌1h。加入额外的H2O中的过硫酸氢钾制剂(200mg)并将混合物在rt下另外搅拌16h。洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱纯化得到标题化合物的甲酯。收率：0.10g(63％)。根据实施例1：1，步骤(h)水解得到标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.32(1H，d，J＝1.5Hz)8.24(1H，d，J＝2.5Hz)8.00-7.92(2H，m)7.90-7.85(1H，m)7.63-7.56(1H，m)7.55-7.48(2H，m)7.42-7.35(2H，m)7.31(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)7.25(1H，m)7.02(1H，d，J＝8.4Hz)6.83(1H，d，J＝8.4Hz)6.50(3H，s)3.40(3H，s).IC50＝632nM.
实施例2：1
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(4-三氟甲基苯基氨基)苯甲酸
Figure BDA0000089933120000781
(a)2-叠氮基-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-氟苯甲酸甲酯(1.2mmol，0.48g，参见实施例1：2，步骤(a))，NaN3(0.16g，2.4mmol)和DMSO(15mL)的混合物在60℃下搅拌2h。萃取物后处理(EtOAc，H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并将残渣从EtOH中结晶得到子标题化合物。收率：0.48g(95％)。
(b)2-氨基-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯
2-叠氮基-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯(0.48g，1.14mmol)，FeCl3三水合物(1.71mmol，0.46g)，zink粉(0.11g，1.71mmol)和EtOH(200mL)的混合物在rx下加热30min。过滤，浓缩，萃取物后处理(EtOAc，H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)并通过色谱纯化得到子标题化合物。
收率：0.44g(97％)。
(c)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(4-三氟甲基苯基氨基)苯甲 酸
标题化合物由2-氨基-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯和1-溴-4-三氟甲基苯根据实施例1：1，步骤(f)，然后根据实施例1：1，步骤(h)水解获得。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.72(1H，d，J＝2.0Hz)8.20(1H，d，J＝2.9Hz)8.08-8.03(1H，m)7.85(1H，d，J＝8.9Hz)7.66-7.61(2H，m)7.50-7.46(2H，m)7.42-7.31(5H，m)7.28(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)3.37(3H，s).IC50＝53nM.
实施例2：2
2-(4-叔-丁基环己基氨基)-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸
(a)5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲醛
甲苯(44mL)和4-氯-N-甲基苯胺(1.6mL，12.9mmol)加入至Cs2CO3(4.9g，15.05mmol)，Pd(OAc)2(0.121g，0.538mmol)，BINAP(0.502g，0.806mmol)和5-溴吡啶甲醛(2g，10.75mmol)的混合物。该混合物在85℃下搅拌15h并通过硅藻土过滤。固体用EtOAc洗涤。浓缩合并的滤液并将残渣通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：1.537g(58％)。
(b)2-溴-5-({5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶-2-基}(羟基)甲基)苯甲酸甲酯
在-15℃下将i-PrMgCl(1.54mL，3.08mmol，THF中2M)加入THF(10mL)中的2-溴-5-碘苯甲酸甲酯(1.0g，2.93mmol)。混合物冷却至-45℃并加入5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲醛(0.80g，3.23mmol)在THF(20mL)中的冷(-45℃)溶液。使混合物达到rt并搅拌16h。在0℃下加入NH4Cl(aq，sat，30mL)并将混合物在rt下搅拌30min。萃取物后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)并通过色谱纯化得到子标题化合物.收率：1.1g(73％)。
(c)2-溴-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯
标题化合物由2-溴-5-({5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶-2-基}(羟基)甲基)苯甲酸甲酯根据实施例1：1，步骤(d)得到子标题化合物而获得。收率：344mg(31％)。
(d)2-(4-叔-丁基环己基氨基)-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯 甲酸
标题化合物由2-溴-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基]苯甲酸甲酯和4-叔-丁基环己胺在100℃下根据实施例1：1，步骤(f)，然后根据实施例1：1，步骤(h)水解获得。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.2-12.6(1H，br s)9.2-8.9和8.6-8.4(1H，br s)8.76-8.66(1H，m)8.18(1H，d，J＝2.7Hz)8.13-8.03(1H，m)7.80(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)7.53-7.40(2H，m)7.35-7.29(2H，m)7.27(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)6.86-6.74(1H，m)3.97-3.86和3.50-3.42(1H，m)3.35(3H，s)2.10-2.04(1H，m)1.87-1.72(2H，m)1.63-1.46(2H，m)1.21-1.03(4H，m)0.83和0.82(9H，s).IC50＝66nM
实施例2：3-2：21
标题化合物根据实施例2：2，在步骤(d)中使用2-溴-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基]苯甲酸甲酯和适当的胺合成，参见表2。
表2.
Figure BDA0000089933120000801
Figure BDA0000089933120000821
Figure BDA0000089933120000841
Figure BDA0000089933120000851
Figure BDA0000089933120000861
Figure BDA0000089933120000871
Figure BDA0000089933120000881
实施例3：1
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)苯甲 酸
2-氨基-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯(0.32mmol，125mg，参见实施例2：1，步骤(b))，4-三氟甲基苯甲酰氯(0.352mmol，74mg)和甲苯(10mL)的混合物在110℃下搅拌2h。加入MeOH(10mL)并浓缩混合物。通过色谱纯化，然后根据实施例1：1，步骤(h)水解得到标题化合物。收率：0.12g(66％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.78(1H，d，J＝2.2Hz)8.76(1H，d，J＝8.8Hz)8.34(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)8.20(1H，d，J＝2.9Hz)8.15(2H，d，J＝8.2Hz)8.00-7.94(3H，m)7.53-7.48(2H，m)7.39-7.34(2H，m)7.28(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)3.39(3H，s).IC50＝33nM.
实施例3：2
标题化合物由2-氨基-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯和2-乙氧基-5-氯苯甲酰氯根据实施例3：1获得，参见表3。
实施例3：3-3：6，3：10-3：21，3：26-3：32，3：35-3：36和3：38-3：39
标题化合物由2-氨基-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯和适当的芳酰氯根据实施例3：1获得，参见表3。
实施例3：7-3：9，3：22-3：25，3：33-3：34，和3：37
标题化合物由适当的2-氨基-5-{5-[(芳基)(烷基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯(由5-(5-溴吡啶甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯和适当的胺根据实施例1：1步骤(f)，然后根据实施例1：1步骤(g)用适当的烷基卤烷基化，根据实施例2：1步骤(a)和(b)形成叠氮化物并还原制备)和适当的芳酰氯根据实施例3：1获得，参见表3。
表3
Figure BDA0000089933120000891
Figure BDA0000089933120000901
Figure BDA0000089933120000911
Figure BDA0000089933120000921
Figure BDA0000089933120000931
Figure BDA0000089933120000951
Figure BDA0000089933120000961
Figure BDA0000089933120000971
Figure BDA0000089933120000981
Figure BDA0000089933120000991
Figure BDA0000089933120001001
Figure BDA0000089933120001011
Figure BDA0000089933120001021
Figure BDA0000089933120001031
实施例4：1
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(苯基亚磺酰氨基)苯甲酸
苯磺酰氯(1.0mmol，128μL)在rt下加入至2-氨基-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯(0.50mmol，198mg，参见实施例2.1，步骤(b))，DMAP(0.82mmol，100mg)和吡啶(4mL)的混合物中。混合物在rt下搅拌7h。萃取物后处理(EtOAc，H2O，10％柠檬酸，H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)并通过色谱纯化得到标题化合物的甲酯。据实施例1：1，步骤(h)水解得到标题化合物。收率：0.18g(67％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.67(1H，d，J＝2.0Hz)8.26-8.16(2H，m)7.98-7.90(3H，m)7.74-7.57(4H，m)7.56-7.50(2H，m)7.42-7.36(2H，m)7.29(1H，dd，J＝9.0，3.0Hz)3.40(3H，s).IC50＝39nM.
实施例4：2-4：6
标题化合物由2-氨基-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯和适当的芳磺酰氯根据实施例4：1制备，参见表4。
表4.
Figure BDA0000089933120001041
Figure BDA0000089933120001051
实施例5
实施例5的化合物(也参见表5)可以作为环化形式，即，以上文式I化合物所绘的形式存在(由此下面所绘的化合物可能经历分子内环化)。因此，下面给出的表征数据(例如NMR数据)可以指该化合物的环化形式。备选地，化合物(式I的化合物；例如参见下面所绘的实施例5的化合物)可以与(式IA的)环化形式以快速或缓慢的平衡(在NMR时标上)存在，并且因此所述光谱可以代表所述化合物的任一种或两种所述化合物(例如可以观察到单一化合物的光谱，或两种化合物的光谱，所述光谱可以例如重叠或合并)。
实施例5：1
2-苯甲酰基-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸
Figure BDA0000089933120001061
(a)2-苯甲酰基-5-溴苯甲酸甲酯
子标题化合物由5-溴-2-碘苯甲酸甲酯和苯甲酰氯根据实施例1：1，步骤(c)获得。
(b)2-苯甲酰基-5-碘苯甲酸甲酯
2-苯甲酰基-5-溴苯甲酸甲酯(5.207g，16.31mmol)，CuI(0.311g，1.63mmol)，NaI(4.889g，32.62mmol)，N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.351μL，3.26mmol)和二噁烷(20mL)的混合物在120℃下加热18h。萃取物后处理(EtOAc，NH4C1(aq，sat)，H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：4.633g(78％)。
(c)2-苯甲酰基-5-[(5-溴-2-吡啶基)羟基甲基]苯甲酸甲酯
子标题化合物由2-苯甲酰基-5-碘苯甲酸甲酯和5-溴吡啶甲醛根据实施例1：1，步骤(c)获得。
(d)2-苯甲酰基-5-(5-溴吡啶甲酰基)苯甲酸甲酯
2-苯甲酰基-5-[(5-溴-2-吡啶基)羟基甲基]苯甲酸甲酯根据实施例1：1，步骤(d)氧化得到子标题化合物。
(e)2-苯甲酰基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯
标题化合物由2-苯甲酰基-5-(5-溴吡啶甲酰基)苯甲酸甲酯和4-氯-N-甲基苯胺根据实施例1：1，步骤(f)制备。
(f)2-苯甲酰基-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸
标题化合物由2-苯甲酰基-5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯根据实施例1：1，步骤(h)制备。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.44-8.40(1H，m)8.20(1H，d，J＝2.8Hz)8.06-8.01(1H，m)7.97(1H，d，J＝8.9Hz)7.58-7.53(2H，m)7.53-7.46(3H，m)7.44-7.34(4H，m)7.31-7.23(2H，m)3.38(3H，s).IC50＝72nM.
实施例5：2-5：6
标题化合物根据实施例5：1，在步骤(a)中使用适当的酰基氯，在步骤(e)中使用适当的胺，根据实施例1：1，步骤(g)烷基化(当适当时)，然后根据实施例1：1，步骤(f)水解制备。
实施例5：7
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(3-甲氧基苯甲酰基)苯甲酸
Figure BDA0000089933120001071
(a)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-三甲基甲锡烷基苯甲酸甲 酯
2-溴-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯(100mg，0.217mmol，参见实施例2：2，步骤(c))，1，1，1，2，2，2-六甲基二锡烷(86mg，0.261mmol)，PdCl2(PPh3)2(5mg，0.0073mmol)和甲苯(15mL)的混合物在105℃下搅拌5h。混合物冷却至rt，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，浓缩并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：95mg(80％)。
(b)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(3-甲氧基苯甲酰基)苯甲酸 甲酯
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-三甲基甲锡烷基苯甲酸甲酯(90mg，0.165mmol)，3-甲氧基苯甲酰氯(31mg，0.182mmol)，PdCl2(PPh3)2(2.2mg，0.0032mmol)和甲苯(1mL)的混合物在105℃下搅拌3h。混合物冷却至rt并加入MeOH(2mL)。混合物在rt下搅拌10min，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，浓缩并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：35mg(40％)。
(c)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(3-甲氧基苯甲酰基)苯甲酸
标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(3-甲氧基苯甲酰基)苯甲酸甲酯根据实施例1：1，步骤(h)制备。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.54-8.43(1H，m)8.19(1H，d，J＝2.3Hz)8.10(1H，d，J＝6.7Hz)7.98(1H，d，J＝8.6Hz)7.55-7.45(2H，m)7.42-7.24(5H，m)7.22-7.15(1H，m)7.15-7.08(1H，m)7.04(1H，d，J＝7.4Hz)3.74(3H，s)3.38(3H，s).IC50＝36nM.
实施例5：8-5：20和5：24-5：29
标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-三甲基甲锡烷基苯甲酸甲酯和适当的酰基氯根据实施例5：7，步骤(b)和(c)制备，参见表5。步骤(b)中的钯源为以甲苯或MeCN作为溶剂的烯丙基氯化钯(II)二聚物，Pd2dba3，或Pd(P(t-Bu)3)2。
实施例5：21-5：23
标题化合物根据实施例5：1，在步骤(e)中使用适当的胺，然后根据实施例1：1，步骤(f)水解制备。
表5(其中化合物可以作为环化形式存在；参见上面)。
Figure BDA0000089933120001081
Figure BDA0000089933120001091
Figure BDA0000089933120001101
Figure BDA0000089933120001111
Figure BDA0000089933120001141
Figure BDA0000089933120001151
Figure BDA0000089933120001161
Figure BDA0000089933120001171
Figure BDA0000089933120001181
实施例6：1
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]烟酰基}-2-苯氧基苯甲酸
(a)4-氟-3-甲氧基羰基苯基硼酸
在-40℃下将THF中的i-PrMgCl·LiCl(1.2M，70mL，70.0mmol)加入至THF(150mL)中的2-氟-5-碘-苯甲酸甲酯(13.3g，47.5mmol)。在-20℃下搅拌1h后，在-78℃下加入三乙氧基硼酸酯(triethoxyborate)(2.43mL，142mmol)。移除冷却并且当温度已经达到rt(约2h)时，加入HCl(1M，aq)。萃取物后处理(EtOAc，H2O，盐水)，浓缩并从MeCN结晶得到子标题化合物。
收率：9.15g(97％)。
(b)6-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]烟腈
6-溴烟腈(5.00g，27mmol)，4-氯-N-甲基苯胺(3.32mL，27mmol)，Pd(OAc)2(360mg，1.62mmol)，BINAP(2.02g，3.24mmol)，Cs2CO3(13.2g，405mmol)和甲苯(50mL)的混合物在80℃下在密封试管中搅拌17h。混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并浓缩。通过色谱纯化并从MeOH结晶得到子标题化合物。收率：4.15g(63％)。
(c)5-{6-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]烟酰基}-2-氟苯甲酸甲酯
6-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]烟腈(2.14g，8.78mmol)，3-甲氧基羰基-4-氟苯基硼酸(1.91g，9.66mmol)，Pd(OAc)2(0.200g，0.89mmol)，DMSO(1.0mL)和三氟乙酸(20mL)的混合物在90℃下搅拌48h。萃取物后处理(EtOAc，Na2CO3(aq，sat)，H2O，盐水)，浓缩并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：0.52g(15％)。
(d)5-{6-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]烟酰基}-2-苯氧基苯甲酸
根据实施例1：1，步骤(f)，5-{6-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]烟酰基}-2-氟苯甲酸甲酯和苯酰之间的反应得到5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]烟酰基}-2-苯氧基苯甲酸甲酯。收率270mg(84％)。根据实施例1：1，步骤(h)水解得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.6-12.7(1H，br s)8.60-8.51(1H，m)8.19-8.09(1H，m)7.95-7.80(2H，m)7.61-7.35(6H，m)7.26-7.15(1H，m)7.14-7.04(2H，m)7.03(1H，d，J＝8.8Hz)6.60(1H，d，J＝9.0Hz)3.48(3H，s).IC50＝667nM.
实施例6：2
标题化合物由5-{6-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]烟酰基}-2-氟苯甲酸甲酯(参见实施例5：1，步骤(c))和3，4-二氟苯酰根据实施例1；1，步骤(f)制备。参见表3。
表6.
Figure BDA0000089933120001201
实施例7：1
5-[5-(3-氯苯基)吡啶甲酰基]-2-苯氧基苯甲酸
Figure BDA0000089933120001202
5-(5-溴吡啶甲酰基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯(217mg，0.53mmol，参见实施例1：1步骤(e))，K3PO4(225mg，1.06mmol)，Pd(PPh3)4(30.6mg，0.0265mmol)，3-氯苯基硼酸(123.5mg，0.79mmol)和二噁烷的混合物在80℃下搅拌12h。混合物通过硅藻土过滤且固体用热EtOAc洗涤。浓缩滤液，并通过色谱纯化残渣。根据实施例1：1，步骤(h)水解得到标题化合物。收率：110mg(47％)。1H-NMR(DMSO-d6，δ)13.6-13.1(1H，br s)9.11(1H，d，J＝2.0Hz)8.46-8.39(2H，m)8.15-8.08(2H，m)7.98-7.95(1H，m)7.87-7.82(1H，m)7.61-7.54(2H，m)7.43(2H，t，J＝7.4Hz)7.19(1H，t，J＝7.4Hz)7.10-7.05(2H，m)6.98(1H，d，J＝8.7Hz).IC50＝1109nM.
实施例7：2-7：3
标题化合物由5-(5-溴吡啶甲酰基)-2-苯氧基苯甲酸甲酯，和适当的硼酸根据实施例7：1制备，参见表7。
表7.
Figure BDA0000089933120001221
实施例8：1
2-{4-[(4-氯苯基)(环丙基甲基)氨基]苯甲酰基}-5-苯氧基异烟酸
Figure BDA0000089933120001222
(a)5-氯-2-碘异烟酸甲酯
NaI(5.82g，38.83mmol)和乙酰氯(104μL，1.456mmol)加入至MeCN(18mL)中的2，5-二氯异烟酸甲酯(2g，9.707mmol)。混合物在密封瓶中通过微波照射在90℃下加热30min。加入另一部分NaI(5.82g，38.83mmol)和乙酰氯(104μL，1.456mmol)并将混合物再次在90℃下加热30min。添加/加热程序重复三次。萃取物后处理(EtOAc，Na2S2O3(aq，10％)，NaHCO3(aq，sat)，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并从EtOH结晶得到子标题化合物。
收率：800mg(28％)。
(b)2-(4-溴苯甲酰基)-5-氯异烟酸甲酯
子标题化合物由5-氯-2-碘异烟酸甲酯和4-溴苯甲醛根据实施例1：1步骤(c)和(d)制备。
(c)2-[4-(4-氯苯基氨基)苯甲酰基]-5-苯氧基异烟酸甲酯
子标题化合物由2-(4-溴苯甲酰基)-5-氯异烟酸甲酯和苯酚根据实施例1：1，步骤(e)(但在110℃下加热66h)，然后根据实施例1：1，步骤(f)与4-氯苯胺偶联进行制备。
(d)2-{4-[(4-氯苯基)(环丙基甲基)氨基]苯甲酰基}-5-苯氧基异烟酸
标题化合物通过用环丙基甲基溴烷基化2-[4-(4-氯苯基氨基)苯甲酰基]-5-苯氧基异烟酸甲酯(在65℃下20min)并根据实施例1：1，步骤(g)和(h)水解进行制备。收率：44％和88％。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.27(1H，s)8.06(1H，s)7.83-7.78(2H，m)7.41-7.36(2H，m)7.35-7.28(2H，m)7.22-7.17(2H，m)7.11-7.06(1H，m)7.01-6.97(2H，m)6.70-6.65(2H，m)3.54(2H，d，J＝6.5Hz)1.01-0.92(1H，m)0.34-0.28(2H，m)0.03-(-0.02)(2H，m).IC50＝82nM.
实施例8：2
标题化合物由2-(4-溴苯甲酰基)-5-氯异烟酸甲酯根据实施例8：1步骤(c)，使用4-氯-N-甲基苯胺，然后根据实施例1：1，步骤(h)水解制备，参见表8。
表8.
Figure BDA0000089933120001231
实施例9：1
6-{4-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]苯甲酰基}-3-苯氧基吡啶甲酸
Figure BDA0000089933120001241
(a)3-氯-6-碘吡啶甲酸甲酯
3，6-二氯吡啶甲酸甲酯(5.0g，24mmol)，NaI(10g，66.7mmol)，乙酰氯(2.5mL)和MeCN(45mL)的混合物在rx下加热8h。冷却，萃取物后处理(EtOAc，Na2S2O3(aq，10％)，NaHCO3(aq，sat)，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩，通过色谱纯化并结晶得到子标题化合物。收率：2.0g(35％)。
(b)3-氯-6-氰基吡啶甲酸甲酯
3-氯-6-碘吡啶甲酸甲酯(1.6g，5.38mmol)，CuCN(0.48g，5.36mmol)和吡啶(40mL)的混合物在80℃下加热6h。冷却，萃取物后处理(EtOAc，水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：0.85g(80％)。
(c)4-溴-4′-氯-N-甲基二苯胺
子标题化合物由1，4-二溴苯和4-氯-N-甲基苯胺根据实施例6：1，步骤(b)在110℃下16h进行制备。物质通过真空蒸馏纯化。
(d)4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]苯基硼酸
子标题化合物由4-溴-4′-氯-N-甲基二苯胺根据实施例6：1，步骤(a)制备。
(e)3-氯-6-{4-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]苯甲酰基}吡啶甲酸甲酯
3-氯-6-氰基吡啶甲酸甲酯(0.80g，4.1mmol)，4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]苯基硼酸(1.6g，6.11mmol)，二-μ-羟基-双[(2，2′-二吡啶)钯(II)]三氟甲磺酸酯(130mg，0.15mmol)，硝基甲烷(20ml)和水(100mL)的混合物在80℃下搅拌16h。浓缩并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：130mg(8％)。
(f)6-{4-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]苯甲酰基}-3-苯氧基吡啶甲酸
标题化合物由3-氯-6-{4-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]苯甲酰基}吡啶甲酸甲酯和苯酚，然后根据实施例1：1，步骤(e)和(h)水解制备。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.05-7.97(3H，m)7.56-7.45(5H，m)7.35-7.30(2H，m)7.28-7.23(1H，m)7.18-7.13(2H，m)6.90-6.84(2H，m)3.36(3H，s).IC50＝742nM.
实施例9：2
标题化合物由3-氯-6-{4-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]苯甲酰基}吡啶甲酸甲酯和3，4-二氟苯酚根据实施例9：1，步骤(f)制备。参见表9。
表9.
Figure BDA0000089933120001251
实施例10：1
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]嘧啶-2-羰基}-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸33402
Figure BDA0000089933120001261
(a)5-(5-溴嘧啶-2-羰基)-2-氟苯甲酸甲酯
子标题化合物由2-氟-5-碘苯甲酸甲酯和5-溴-2-氰基嘧啶根据实施例1：1，步骤(b)制备。
(b)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]嘧啶-2-羰基}-2-氟苯甲酸甲酯
子标题化合物由5-(5-溴嘧啶-2-羰基)-2-氟苯甲酸甲酯和4-氯-N-甲基苯胺根据实施例1：1，步骤(f)合成。
(c)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]嘧啶-2-羰基}-2-(4-氟苯基氧基)苯甲酸
标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]嘧啶-2-羰基}-2-氟苯甲酸甲酯和4-氟苯酚，然后根据实施例1：1，步骤(e)和(h)水解合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.46(2H，s)8.39-8.36(1H，m)8.09-8.02(1H，m)7.59-7.51(2H，m)7.48-7.41(2H，m)7.31-7.22(2H，m)7.16-7.09(2H，m)7.01-6.92(1H，m)3.43(3H，s).IC50＝154nM.
实施例10：2
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]嘧啶-2-羰基}-2-己基亚磺酰基苯甲酸
(a)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]嘧啶-2-羰基}-2-(1-己硫基)苯甲酸甲酯
子标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]嘧啶-2-羰基}-2-氟苯甲酸甲酯和1-己硫醇根据实施例1：1，步骤(e)合成。
(b)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]嘧啶-2-羰基}-2-(1-己基亚磺酰基)苯甲酸甲 酯
H2O(20mL)中的过硫酸氢钾制剂(0.35g，0.56mmol)加入至THF(20mL)中的5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]嘧啶-2-羰基}-2-(1-己硫基)苯甲酸甲酯(0.27g，0.54mmol)。混合物在40℃下搅拌2h。萃取物后处理(EtOAc，H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：275mg(98％)。
(c)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]嘧啶-2-羰基}-2-己基亚磺酰基苯甲酸
标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]嘧啶-2-羰基}-2-(1-己基亚磺酰基)苯甲酸甲酯根据实施例1：1，步骤(h)制备。
实施例10：3-10：5
标题化合物由5-[5-(4-氯苯基氨基)嘧啶-2-羰基]-2-苯氧基苯甲酸甲酯(根据实施例10：1步骤(a)-(c)使用4-氯苯胺和苯酚制备)和适当的烷基卤根据实施例1：1，步骤(g)，然后根据实施例1：1，步骤(h)水解制备。参见表10。
表10.
Figure BDA0000089933120001271
Figure BDA0000089933120001291
实施例11：1
5-[5-(3-氯苄氧基)吡啶甲酰基]-2-苯氧基苯甲酸
Figure BDA0000089933120001292
(a)2-氟-5-(5-甲氧基吡啶甲酰基)苯甲酸甲酯
子标题化合物由2-氟-5-碘苯甲酸甲酯和2-氰基-5-甲氧基吡啶根据实施例1：1，步骤(c)制备。
(b)2-氟-5-(5-羟基吡啶甲酰基)苯甲酸甲酯
AlCl3(2.28g，16.6mmol)加入至CH2Cl2(70mL)中的2-氟-5-(5-甲氧基吡啶甲酰基)苯甲酸甲酯(0.8g，2.76mmol)。混合物在rt下搅拌2.5h，在40℃下搅拌2天并在rt下搅拌3天。萃取物后处理(CH2Cl2，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并从EtOAc和石油醚结晶得到子标题化合物。收率：0.7g(92％)。
(c)5-[5-(3-氯苄氧基)吡啶甲酰基]-2-氟苯甲酸甲酯
在0℃下将NaH(在矿物油中60％，116mg，2.8mmol)加入至DMF中的2-氟-5-(5-羟基吡啶甲酰基)苯甲酸甲酯(0.70g，2.55mmol)。混合物在0℃下搅拌20min并加入1-氯-3-(氯甲基)苯(0.355g，2.8mmol)。在rt，NaI(57mg，0.38mmol)20h后，加入额外部分的1-氯-3-(氯甲基)苯(0.355g，2.8mmol)。混合物在rt下搅拌1天。萃取物后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：0.65g(64％)。
(d)5-[5-(3-氯苄氧基)吡啶甲酰基]-2-苯氧基苯甲酸
标题化合物由5-[5-(3-氯苄氧基)吡啶甲酰基]-2-氟苯甲酸甲酯和苯酚，然后根据实施例1：1步骤(e)和(h)水解制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ：13.16(1H，s)8.51(1H，d，J＝3.0Hz)8.50(1H，d，J＝2.4Hz)8.17(1H，dd，J＝8.72.4Hz)8.10(1H，d，J＝8.7Hz)7.71(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)7.62-7.56(1H，m)7.50-7.39(5H，m)7.23-7.15(1H，m)7.11-7.04(2H，m)7.01(1H，d，J＝8.8Hz)5.34(2H，s).IC50＝143nM.
实施例11：2-11：9
标题化合物根据实施例11：1，步骤(c)和(d)由2-氟-5-(5-羟基吡啶甲酰基)苯甲酸甲酯和适当的苄基溴，然后与适当的苯酚(或硫醇)反应并水解制备。参见表11。
表11.
Figure BDA0000089933120001301
Figure BDA0000089933120001311
Figure BDA0000089933120001321
实施例12：1
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(4-甲氧基苄氧基)苯甲酸
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-溴苯甲酸甲酯(200mg，0.44mmol，参见实施例2：2步骤(c))，Pd2dba3(18mg，0.02mmol)，BINAP(20.5mg，0.033mmol)，K3PO4(187mg，0.88mmol)，4-甲氧基苄醇(122mg，0.88mmol)和甲苯(3mL)的混合物在90℃下搅拌22h。混合物通过硅藻土过滤并浓缩。残渣通过色谱纯化得到甲基酯和苄基酯的混合物。混合物根据实施例1：1，步骤(h)水解得到标题化合物。收率：75mg(34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.81(1H，s)8.41(1H，d，J＝2.3Hz)8.25-8.20(2H，m)7.93(1H，d，J＝9.0Hz)7.54-7.50(2H，m)7.45-7.41(2H，m)7.39-7.35(2H，m)7.31(1H，d，J＝8.8Hz)7.29(1H，dd，J＝9.0，3.0Hz)6.98-6.93(2H，m)5.23(2H，s)3.76(3H，s)3.40(3H，s).IC50＝380nM.
实施例12：2-12：7
标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-溴苯甲酸甲酯和适当的苄醇根据实施例12：1制备。参见表12。
表12.
Figure BDA0000089933120001341
Figure BDA0000089933120001351
实施例13
5-({5-[(4-氯苯基)(环丙基甲基)氨基]-2-吡啶基}(甲氧基亚氨基)甲基)-2-苯 氧基苯甲酸
Figure BDA0000089933120001361
5-{5-[(4-氯苯基)(环丙基甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-苯氧基苯甲酸(实施例1：4)(204mg，0.41mmol，参见实施例1：4)，MeONH2·HCl(68mg，0.82mmol)，EtOH(2mL)和吡啶(6mL)的混合物在100℃下搅拌16h。浓缩，萃取物后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱纯化得到作为顺式和反式异构体混合物的标题化合物。收率：145mg(67％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.1-12.8(1H，br s)8.21和8.09(1H，d，J 2.7Hz)7.85-7.70(2H，m)7.55-7.35(5H，m)7.33-7.28(1H，m)7.27-7.18(2H，m)7.17-7.09(1H，m)7.02-6.93(3H，m)3.91(3H，s)3.65和3.63(2H，d，J 6.5Hz)1.11-1.00(1H，m)0.46-0.37(2H，m)0.15-0.09(2H，m).IC50＝242nM.
实施例14
5-({5-[(4-氯苯基)(环丙基甲基)氨基]-2-吡啶基}(羟基亚氨基)甲基)-2-苯氧 基苯甲酸
Figure BDA0000089933120001362
标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)(环丙基甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-苯氧基苯甲酸(其作为顺式和反式异构体的混合物存在)和HONH2·HCl根据实施例13制备。收率：87mg(33％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：13.1-12.7(1H，br s)11.60和11.50(1H，s)8.24和8.10(1H，d，J 2.7Hz)7.83-7.74(1H，m)7.59-7.53(2H，m)7.49-7.30(5H，m)7.25-7.08(3H，m)7.00-6.92(3H，m)3.65和3.62(2H，d，J 6.5Hz)1.15-1.02(1H，m)0.46-0.37(2H，m)0.16-0.09(2H，m).IC50＝1115nM.
实施例15：1
5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-(3，4-二氟苯亚磺酰基)苯甲酸
(a)2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯
在-45℃下将THF中的i-PrMgCl·LiCl配合物(1.0M，70mL，70.0mmol)加入至THF(80mL)中的2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(13.0g，46.4mmol)。在-40℃搅拌1h后，加入DMF(2.7mL，35.7mmol)。在1h内使温度达到rt并加入HCl(1M，aq，300mL)。萃取物后处理(EtOAc，水，盐水)和浓缩得到子标题产物。收率：8.95g(98％)。
(b)5-[(-溴-2-吡啶基)羟基甲基]-2-氟苯甲酸甲酯
在-15℃下将THF中的i-PrMgCl(2.0M，24mL，48.9mmol)加入至THF(50mL)中的5-溴-2-碘吡啶(13.2g，46.6mmol)。在-15℃下搅拌1h后，在-45℃下加入THF(50mL)中的2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(8.50g，48.9mmol)。混合物在rt下搅拌6h并用NH4Cl(aq，sat)淬灭。萃取物后处理(EtOAc，水，盐水)并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：13.4g(85％)。
(c)5-(5-溴吡啶-2-羰基)-2-氟-苯甲酸甲酯
在rt下将氯铬酸吡啶鎓(8.94g，41.5mmol)加入至CH2Cl2(400mL)中的5-[(5-溴-2-吡啶基)羟基甲基]-2-氟苯甲酸甲酯(13.4g，39.5mmol)。1h后混合物通过硅藻土过滤并浓缩。残渣用EtOAc和己烷(1：2)处理并通过硅胶过滤。浓缩合并的滤液得到子标题化合物。收率：10.7g(80％)。
(d)5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-氟苯甲酸甲酯
子标题化合物由5-(5-溴吡啶-2-羰基)-2-氟苯甲酸甲酯和4-氯-N-甲基苯胺制备。5-(5-溴吡啶-2-羰基)-2-氟苯甲酸甲酯(例如1.54mmol)，4-氯-N-甲基苯胺(例如1.85mmol)，Pd(OAc)2(例如0.16mmol)，BINAP(例如0.155mmol)，Cs2CO3(例如4.6mmol)和甲苯(例如10mL)的混合物。反应物可以在例如80℃下加热16h。为了分离所需的化合物，混合物可以用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。合并的滤液可以被浓缩并且残渣通过色谱纯化得到子标题化合物。
(e)5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-(3，4-二氟苯亚磺酰基)苯甲 酸
标题化合物根据本文所述的程序由5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-氟苯甲酸甲酯和3，4-二氟苯硫酚，然后氧化和水解制备，参见表15。
例如，5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-氟苯甲酸甲酯(例如0.75mmol)和3，4-二氟苯硫酚(例如0.83mmol)，KF/Al2O3(例如0.2g)，18-冠醚-6(例如0.06mmol)和MeCN(例如15mL)的混合物可以在rx下加热16h。混合物可以用EtOAc稀释，然后进行萃取物后处理(EtOAc，H2O，盐水)并通过色谱纯化。氧化可以通过在0℃将H2O(5mL)中的过硫酸氢钾制剂(例如0.9mmol)添加至由此形成的在THF(例如5mL)中的中间体化合物(例如0.28mmol)来进行。混合物可以在0℃下搅拌15min并在rt下搅拌过夜。萃取物后处理(EtOAc，H2O，盐水)并通过色谱纯化可以得到所需的化合物。水解可以通过将形成的甲酯中间体与NaOH(2M，2mL)和二噁烷(5mL)混合来进行。这样的混合物可以在rt下搅拌30min，然后用HCl(2M)中和，萃取物后处理(EtOAc，H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)并浓缩从而得到标题产品。
实施例15：2
5-{5-[(4-氯苯基)环丙基甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-(4-三氟甲基苯基亚磺酰 基)苯甲酸
(a)5-{5-[(4-氯苯基)环丙基甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-氟苯甲酸甲酯
子标题化合物由5-(5-溴吡啶-2-羰基)-2-氟苯甲酸甲酯(参见实施例15：1，步骤(d))和4-氯-N-环丙基甲基苯胺根据实施例15：1，步骤(d)制备。
(b)5-{5-[(4-氯苯基)环丙基甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-(4-三氟甲基苯基亚磺 酰基)苯甲酸
标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)环丙基甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-氟苯甲酸甲酯和适当的硫醇，然后根据实施例15：1，程序(e)中的步骤氧化和水解制备，参见表15。
实施例15：3-15：6
标题化合物根据实施例15：2，使用适当的硫醇制备，参见表15。
实施例15：7
5-(5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)嘧啶-2-羰基)-2-(1-己基亚磺酰基)苯甲酸
(a)5-(5-溴嘧啶-2-羰基)-2-氟苯甲酸甲酯
子标题化合物由2-氟-5-碘苯甲酸甲酯和5-溴-2-氰基嘧啶根据本文所述的程序制备。例如，THF中的i-PrMgCl·LiCl(例如1.1M溶液的5.0mmol)可以在-30℃下加入至THF(例如15mL)中的2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(例如3.64mmol)。在该温度下2h后，混合物可以冷却至-65℃并且可以加入THF(例如10mL)中的5-溴-2-氰基嘧啶(例如8.02mmol)。混合物可以在-65℃下搅拌1h并在5℃下搅拌过夜，加入NH4Cl(aq，sat)。萃取物后处理(EtOAc，H2O，盐水)并通过色谱纯化可以得到子标题化合物。
(b)5-(5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)嘧啶-2-羰基)-2-(1-己基亚磺酰基)苯甲酸
标题化合物由5-(5-溴嘧啶-2-羰基)-2-氟苯甲酸甲酯根据实施例15：1(d)和(e)中的步骤合成，参见表15。
实施例15：8
5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-(1-己基亚磺酰基)苯甲酸
标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-氟苯甲酸甲酯(参见实施例15：1，步骤(d))和1-己硫醇根据实施例15：1，然后根据实施例15：1，(e)中的步骤氧化和水解来制备，参见表15。
表15.
Figure BDA0000089933120001401
Figure BDA0000089933120001411
Figure BDA0000089933120001421
Figure BDA0000089933120001431
实施例16：1-16：2
标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-氟苯甲酸甲酯(参见实施例15：1，步骤(d))和适当的硫醇，然后根据实施例15：1，(e)中的步骤水解来制备，参见表16。
实施例16：3-16：14
标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)环丙基甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-氟苯甲酸甲酯(参见实施例15：2，步骤(a))和适当的硫醇，然后根据实施例15：1，(e)中的步骤水解来制备，参见表16。
实施例16：15
5-[5-(3-氯苄氧基)吡啶-2-羰基]-2-(3，4-二氟苯硫基)苯甲酸
(a)2-氟-5-(5-甲氧基吡啶甲酰基)苯甲酸甲酯
子标题化合物由2-氟-5-碘苯甲酸甲酯和2-氰基-5-甲氧基吡啶5-溴-2-氰基嘧啶根据实施例15：7，步骤(a)制备。
(b)2-氟-5-(5-羟基吡啶甲酰基)苯甲酸甲酯
AlCl3(2.28g，16.6mmol)加入至CH2Cl2(70mL)中的2-氟-5-(5-甲氧基吡啶甲酰基)苯甲酸甲酯(0.8g，2.76mmol)。混合物在rt下搅拌2.5h，在40℃下搅拌2天并在rt搅拌3天。萃取物后处理(CH2Cl2，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并从EtOAc和石油醚中重结晶得到子标题化合物。收率：0.7g(92％)。
(c)5-(5-(3-氯苄氧基)吡啶甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯
NaH(矿物油中60％，116mg，2.8mmol)在0℃下加入至DMF中的2-氟-5-(5-羟基吡啶甲酰基)苯甲酸甲酯(0.70g，2.55mmol)。混合物在0℃下搅拌20min并加入1-氯-3-(氯甲基)苯(0.355g，2.8mmol)。在rt下20h后，加入NaI(57mg，0.38mmol)和额外部分的1-氯-3-(氯甲基)苯(0.355g，2.8mmol)。混合物在rt下搅拌1天。萃取物后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：0.65g(64％)。
(d)5-[5-(3-氯苄氧基)吡啶-2-羰基]-2-(34-二氟苯硫基)苯甲酸
标题化合物由5-(5-(3-氯苄氧基)吡啶甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯和3，4-二氟苯硫酚，然后根据实施例15：1，(e)(偶联和水解)中的步骤水解来制备，参见表16。
实施例16：16
5-[5-(3-氯苄氧基)吡啶-2-羰基]-2-(4-甲氧基苯硫基)苯甲酸
标题化合物由5-(5-(3-氯苄氧基)吡啶甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯和4-甲氧基苯硫酚根据实施例16：15来制备，参见表16。
表16.
Figure BDA0000089933120001451
Figure BDA0000089933120001461
Figure BDA0000089933120001471
Figure BDA0000089933120001491
Figure BDA0000089933120001501
实施例17：1
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(5-苯基-1，2，3-三唑-1-基)苯甲 酸
(a)2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯
THF中的i-PrMgCl·LiCl配合物(1.0M，70mL，70.0mmol)在-45℃下加入至THF(80mL)中的2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(13.0g，46.4mmol)。在-40℃下搅拌1h后，加入DMF(2.7mL，35.7mmol)。使温度在1h内达到rt并加入HCl(1M，aq，300mL)。萃取物后处理(EtOAc，水，盐水)并浓缩得到子标题产物。收率：8.95g(98％)。
(b)5-[(5-溴-2-吡啶基)羟基甲基]-2-氟苯甲酸甲酯
THF中的i-PrMgCl(2.0M，24mL，48.9mmol)在-15℃下加入至THF(50mL)中的5-溴-2-碘吡啶(13.2g，46.6mmol)。在-15℃搅拌1h后，在-45℃下加入THF(50mL)中的2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(8.50g，48.9mmol)。混合物在rt下搅拌6h并用NH4Cl(aq，sat)淬灭。萃取物后处理(EtOAc，水，盐水)并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：13.4g(85％)。
(c)5-(5-溴吡啶-2-羰基)-2-氟-苯甲酸甲酯
氯铬酸吡啶鎓(8.94g，41.5mmol)在rt下加入至CH2Cl2(400mL)中的5-[(5-溴-2-吡啶基)羟基甲基]-2-氟苯甲酸甲酯(13.4g，39.5mmol)。1h后，混合物通过硅藻土过滤并浓缩。残渣用EtOAc和己烷(1：2)处理并通过硅胶过滤。浓缩合并的滤液得到子标题化合物。收率：10.7g(80％)。
(d)5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-氟苯甲酸甲酯
子标题化合物由5-(5-溴吡啶-2-羰基)-2-氟苯甲酸甲酯和4-氯-N-甲基苯胺根据实施例1，步骤(b)制备。
(e)2-叠氮基-5-(5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)吡啶甲酰基)苯甲酸甲酯
5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-氟-苯甲酸甲酯(5.45g，13.66mmol)加入至DMSO(200mL)中的NaN3(2.54g，39mmol)。混合物在80℃下搅拌2h，冷却至rt并倒入至冰-水中。收集固体冰从EtOH中结晶得到子标题化合物。收率：4.20g(75％)。
(f)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(5-苯基-1，2，3-三唑-1-基)苯 甲酸甲酯
Cp*RuClCOD(76mg，0.20mmol)加入至2-叠氮基-5-(5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)吡啶甲酰基)苯甲酸甲酯(422mg，1.0mmol)，1-乙炔基苯(0.12mL，1.1mmol)和DMF(6mL)的混合物。混合物在密封容器中使用微波照射在110℃下加热20min。萃取物后处理(EtOAc，H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：100mg(19％)。
(g)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(5-苯基[-23-三唑-1-基)苯 甲酸
标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(5-苯基-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酸甲酯通过根据本文所述的程序水解来制备(例如碱水解反应条件，诸如在乙醇和H2O中的NaOH的存在下，所述混合物可以在80℃下加热30min。然后pH可以用HCl(1M，aq)调节至约5，并且然后可以收集沉淀物，用H2O洗涤并重结晶(例如从乙醇/THF/H2O)中)。
收率：93mg(96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：13.5-13.2(1H，br s)8.55(1H，d，J＝2.0Hz)8.28(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)8.24(1H，d，J＝2.7Hz)8.16(1H，s)8.06(1H，d，J＝8.9Hz)7.59(1H，d，J＝8.2Hz)7.59-7.51(2H，m)7.47-7.36(5H，m)7.36-7.26(3H，m)3.43(3H，s).
实施例17：2
5-{4-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-[5-(3-氯苯基)-1，2，3-三唑-1-基] 苯甲酸
标题化合物根据实施例17：1，在步骤(f)中使用1-氯-4-乙炔基苯合成，参见表17。
实施例17：3
5-{5-[(4-氯苯基)(环丙基甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(5-苯基[1，2，3]三唑-1-基) 苯甲酸
(a)5-[5-(4-氯苯基氨基)吡啶甲酰基]-2-氟苯甲酸甲酯
子标题化合物由5-(5-溴吡啶-2-羰基)-2-氟苯甲酸甲酯(参见实施例17：1步骤(c))和4-氯苯胺根据本文所述的程序制备。例如，5-(5-溴吡啶-2-羰基)-2-氟苯甲酸甲酯(例如9.70mmol)，Pd(OAc)2(例如0.48mmol)，BINAP(例如0.73mmol)，Cs2CO3(例如13.6mmol)和甲苯(例如35mL)可以在rt下搅拌10min。可以加入4-氯苯胺(例如11.64mmol)并将混合物在110℃下加热20h。混合物可以用EtOAc稀释，并通过硅藻土过滤。浓缩并通过色谱纯化可以得到子标题化合物。
(b)5-{5-[(4-氯苯基)(环丙基甲基氨基]吡啶甲酰基}-2-氟苯甲酸甲酯
NaH(矿物油中60％，0.329g，8.25mmol)在0℃下加入至5-[5-(4-氯苯基氨基)吡啶甲酰基]-2-氟苯甲酸甲酯(2.86g，7.71mmol)，溴甲基环丙烷(3.12g，23.13mmol)和DMF(58mL)的混合物。混合物在rt下搅拌5h。萃取物后处理(EtOAc，水，盐水)，浓缩并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：2.32g，69％。
(c)5-{5-[(4-氯苯基)(环丙基甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(5-苯基-123-三唑 -1-基)苯甲酸
标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)(环丙基甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-氟苯甲酸甲酯和乙炔基苯根据实施例4：1步骤(e)，(f)和(g)合成，参见表17。
实施例17：4-17：6
标题化合物根据实施例17：3，在步骤(c)中使用适当的炔烃合成，参见表17。
表17.
Figure BDA0000089933120001541
Figure BDA0000089933120001551
Figure BDA0000089933120001561
实施例18：1
5-{5-[(4-氯苯基)(环丙基甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(5-苯基-3-三氟甲基吡 唑-1-基)苯甲酸
Figure BDA0000089933120001562
NaH(矿物油中60％，76mg，1.9mmol)加入至DMSO(2mL)中的3-苯基5-三氟甲基吡唑(385mg，1.81mmol)，并将混合物在rt下搅拌20min。加入DMSO(5mL)中的5-{5-[(4-氯苯基)(环丙基甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-氟苯甲酸甲酯(700mg，1.65mmol)(参见实施例17：3，步骤(b))并将混合物在120℃下加热4h。将混合物倒入冰-水中并用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。残渣通过色谱纯化并根据实施例17：1，步骤(g))水解得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：13.8-13.0(1H，br s)8.40(1H，s)8.15(1H，d，J 2.8Hz)8.1-8.0(1H，br s)7.99(1H，d，J 9.0Hz)7.57-7.51(2H，m)7.41-7.30(8H，m)7.24(1H，dd，J 9.0，2.8Hz)7.13(1H，s)3.71(2H，d，J 6.6Hz)1.12-1.05(1H，m)0.47-0.40(2H，m)0.18-0.12(2H，m).
实施例18：2
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(3-苯基-5-三氟甲基吡唑-1-基) 苯甲酸
标题化合由5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-氟苯甲酸甲酯(参见实施例17：1，步骤(d))和3-苯基-5-三氟甲基吡唑根据实施例18：1制备，参见表18。
实施例18：3
5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-(5-苯基-3-三氟甲基吡唑-1-基) 苯甲酸
5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-(5-苯基-3-三氟甲基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯从5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-氟苯甲酸甲酯和3-苯基-5-三氟甲基吡唑的反应中分离(参见实施例18：2)。根据实施例17：1，步骤(g)水解得到标题化合物，参见表18。
实施例18：4
5-{5-[(4-氯苯基)(环丙基甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(3-苯基-5-三氟甲基吡 唑-1-基)苯甲酸
5-{5-[(4-氯苯基)(环丙基甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(3-苯基-5-三氟甲基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯从5-{5-[(4-氯苯基)(环丙基甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-氟苯甲酸甲酯和3-苯基-5-三氟甲基吡唑的反应中分离(参见实施例5：1)。根据实施例17：1，步骤(g)水解得到标题化合物，参见表18。
实施例18：5-18：7
标题化合物由5-{5-[(4-氯-苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-氟苯甲酸甲酯(参见实施例17：1，步骤(d))和适当的吡唑根据实施例18：1制备，参见表18。
表18.
Figure BDA0000089933120001591
Figure BDA0000089933120001601
实施例19：1
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(4-甲基-2-苯基咪唑-1-基)苯甲 酸
Figure BDA0000089933120001602
氢化钠(矿物油中60％，26mg，0.64mmol)加入至DMSO(2mL)中的5-甲基-2-苯基咪唑(100mg，0.63mmol)。混合物在rt下搅拌20min并加入DMSO(1.5mL)中的5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-氟苯甲酸甲酯(0.25g，0.63mmol，参见实施例17：1，步骤(d)。混合物在130℃下加热5d，倒入冰中并用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。通过色谱纯化并根据实施例17：1，步骤(g)水解，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.53(1H，d，J 2.0Hz)8.33-8.26(2H，m)8.09(1H，d，J 9.0Hz)7.64-7.58(2H，m)7.54(1H，J 8.2Hz)7.50-7.43(2H，m)7.40-7.30(6H，m)7.16(1H，d，J＝1.0Hz)3.48(3H，s)2.28(3H，s).
实施例19：2
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(2-苯基咪唑-1-基)苯甲酸
Figure BDA0000089933120001611
标题化合物由5-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2-氟-苯甲酸甲酯(参见实施例17：1，步骤(d))和2-苯基咪唑根据实施例19：1制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ：13.3-13.0(1H，br s)8.48(1H，d，J＝1.8Hz)8.27-8.20(2H，m)8.02(1H，d，J 8.8Hz)7.57-7.48(3H，m)7.42-7.35(3H，m)7.34-7.25(6H，m)7.16(1H，d，J＝1.2Hz)3.41(3H，s).
实施例20：1
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-{2-(3-氯苯基)吡咯-1-基}苯甲 酸
Figure BDA0000089933120001621
2-(3-氯苯基)吡咯(80mg，0.45mmol)，5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-氟苯甲酸甲酯(180mg，0.45mmol，参见实施例4：1，步骤(d))，18-冠醚-6(13.2mg，0.05mmol)，KF Al2O3(200mg)的混合物在小瓶中使用无水MeCN(3mL)混合，然后密封并在120℃下加热16h。反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。通过色谱纯化并根据实施例17：1，步骤(g)水解得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.65(1H，d，J 2.0Hz)8.25(1H，dd，J 8.22.0Hz)8.17(1H，d，J 3.0Hz)8.04(1H，d，J 8.6Hz)7.42-7.37(2H，m)7.28(1H，d，J 8.2Hz)7.21-6.99(6H，m)6.83-6.79(2H，m)6.42(1H，dd，J 3.41.6Hz)6.36-6.34(1H，m)3.40(3H，s).
实施例20：2
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(2-苯基吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0000089933120001622
标题化合物由5-{5-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-吡啶-2-羰基}-2-氟-苯甲酸甲酯(参见实施例17：1，步骤(g))和2-苯基吡咯根据实施例20：1制备。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.62(1H，d，J＝1.8Hz)8.23(1H，dd，J 8.2，1.8Hz)8.17(1H，d，J 2.8Hz)8.03(1H，d，J 9.0Hz)7.42-7.36(2H，m)7.29(1H，d，J 8.2Hz)7.19-7.05(8H，m)6.84-6.79(1H，m)6.41(1H，dd，J 3.4，1.6Hz)6.37-6.34(1H，m)3.39(3H，s).
实施例21：1
4-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2′-三氟甲基-联苯基-2-甲酸
Figure BDA0000089933120001631
(a)2-氨基-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯
THF(42mL).Zn(s)(0.52g，8.0mmol)和FeCl36H2O(4.32g，16.0mmol)加入至EtOH(85mL)中的2-叠氮基-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯(3.375g，8.0mmol，参见实施例17.1，步骤(e))。混合物在rx下加热30min，加入Zn(s)(0.52g，8.0mmol)并将混合物在rx下加热1h。混合物通过硅藻土过滤并浓缩。萃取物后处理(EtOAc/THF/NaHCO3(aq))，干燥(Na2SO4)和浓缩得到子标题化合物。收率：3.24g(100％)。
(b)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-碘苯甲酸甲酯
水(32mL)和HCl(aq，sat，8.1mL)在rt下加入至MeCN(50mL)中的2-氨基-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸甲酯(3.24g，8.18mmol)。混合物冷却至0℃并加入水(2.4mL)中的亚硝酸钠(0.57g，8.31mmol)。混合物在0℃下搅拌15min并逐滴加入水(2.4mL)中的KI(1.38g，8.31mmol)。混合物在rt下搅拌10min和在rx下搅拌15min并浓缩。加入NaHCO3(aq，sat)。萃取物后处理(EtOAc，盐水)，干燥(Na2SO4)并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：2.6g(64％)。
(c)4-{5-[(4-氯-苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-2′-三氟甲基联苯基-2-甲酸
甲苯(3mL)中的5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-碘苯甲酸甲酯(0.200g，0.40mmol)，2-三氟甲基苯基硼酸(0.152g，0.80mmol)，K3PO4(0.425g，2.0mmol)和Pd(OAc)2(9.0mg，0.04mmol)在rt下搅拌15min并80℃下加热3.5h。冷却至rt后，加入EtOAc(70mL)并将混合物通过硅藻土过滤。滤液用NaHCO3(aq，sat)，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。根据实施例17：1，步骤(g)水解后通过色谱纯化得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.9-12.7(1H，br s)8.57-8.50(1H，m)8.26-8.12(2H，m)8.05-7.97(1H，m)7.81-7.47(5H，m)7.43-7.25(5H，m)3.40(3H，s).
实施例21：2-21：7
标题化合物根据实施例21：1，在步骤(c)中使用适当的芳基硼酸制备，参见表21。
实施例21：8-21：9
标题化合物根据实施例21：1，在步骤(c)中使用适当的芳基硼酸但使用Pd(PPh3)4作为钯源，且使用甲苯/水(95/1)作为溶剂制备，参见表21。
表21.
Figure BDA0000089933120001641
Figure BDA0000089933120001651
Figure BDA0000089933120001661
Figure BDA0000089933120001671
实施例22
5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(2-氧代-2-苯基乙基)苯甲酸
Figure BDA0000089933120001672
(a)5-{5-[(4-氯-苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-苯基乙炔苯甲酸
2-溴-5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}苯甲酸(230mg，0.5mmol)，苯乙炔(153mg，1.5mmol)，Pd(PPh3)4(53mg，0.05mmol)，BINAP(31mg，0.05mmol)，Cs2CO3(244mg，0.75mmol)和甲苯(5mL)的混合物在70℃下加热16h。使混合物冷却并通过硅藻土过滤。固体用EtOAc洗涤并浓缩滤液。通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：204mg(84％)。
(b)7-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-3-苯基苯并呋喃-1-酮
三氟乙酸(12mL)中的5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-苯基乙炔基苯甲酸甲酯(参见步骤(a))(490mg，1mmol)在rt下搅拌1d。萃取物后处理(EtOAc，NaHCO3(aq，sat)，H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱纯化得到子标题化合物。收率：0.100g(67％)。
(c)5-{5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]吡啶甲酰基}-2-(2-氧代-2-苯基乙基)苯甲酸
7-{5-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡啶-2-羰基}-3-苯基苯并呋喃-1-酮根据实施例1：1，步骤(h)水解得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)13.0-12.8(1H，br s)8.55(1H，d，J＝1.8Hz)8.22(1H，d，J 2.8Hz)8.13(1H，dd，J＝1.8；7.8Hz)8.09-7.93(3H，m)7.74-7.43(6H，m)7.43-7.34(2H，m)7.30(1H，dd，J＝2.8；8.9Hz)4.86(2H，s)3.40(3H，s).
实施例23
作为定义，化合物的溶解度是化合物可以在特定温度下在特定量的溶剂中溶解的最大量。
在此所述的方法被开发为准确地确定在指定pH下缓冲溶液中本发明的化合物的水溶性。该测试构建为经典的热力学溶解度法，其假设与过量的固体物质温育的溶液在24h后达到饱和。
测试化合物的固体物质(1mg)添加至玻璃小瓶中，然后加入1ml缓冲溶液(pH 7.4，如果没有说明另外的pH)。使溶液在20℃下置于轨道摇床上24h。在温育后，剩余的固体物质与溶液中分离，并且使用LC-MS/MS定量溶解度。
方法和材料
制备USP磷酸盐缓冲液，pH 7.4
通过在水中溶解27.22g KH2PO4(MW＝136.09g/mol)，用水稀释至1000mL制备0.2M磷酸二氢钾溶液。
在1000mL容量瓶中加入250mL磷酸二氢钾溶液以及195.5mL 0.2MNaOH(aq)。加水至1000mL。检查pH。
测试化合物
待测试的本发明的化合物作为固体物质提供，称量至玻璃小瓶(2mL)中。每个小瓶包含大约1mg固体化合物，制备两个小瓶/化合物，即每种化合物双份样品。如果可获得新鲜制备的10mM DMSO储备溶液，则此溶液用于MS优化并制备标准品。如果不能获得DMSO-储备溶液，则由固体物质1mg制备10mM溶液。
方法
第一天
·测试化合物用作固体物质。由于对于每种化合物制备双份样品，因此每种测试化合物进入两个小瓶(1+1mg)中。样品标注为样品1和2。
·注意每个小瓶中物质的量。向每个样品小瓶中加入USP磷酸盐缓冲液pH 7.4(1mL)并使用螺帽密封小瓶。确定溶液是否饱和或如果化合物溶解，则注意外观和时间。开始温育；样品在20℃在轨道摇床(450rpm)上温育24小时。
第二天
·从冰箱中取出待测的化合物的1mM DMSO-储备溶液。如果不能获得1mM溶液，则使用浓缩为10mM的母液。使该溶液在rt下解冻。
·收集两个96-深孔板，玻璃插入物，密封薄膜和带有长的尖端的8-通道可扩张吸液管。
·24小时后停止摇动。
·注意样品是否饱和或化合物是否已经溶解。
·使用8通道可扩张吸液管将720μL样品浆料从每个样品小瓶中转移至96深孔板中的玻璃插入物中。样品1和2转移至单独的板中。因此，所有样品1置于一个板中，且所有样品2置于第二个板中。
·使用密封薄膜密封各板。
·将各板以3000rpm在rt下离心15min。设定加速至9且设定减速至7(9＝最快加速/减速，0＝最慢加速/减速)。
·使用8通道吸液管将上清液转移至新的玻璃插入物，第二次离心样品。
·重复上述程序，即，第三次离心样品。
·在第三次离心后，将上清液转移至玻璃小瓶中，用螺帽密封小瓶。控制溶液为清亮的，且样品中不存在微粒。如果观察到固体物质，则进行额外的离心步骤。
·由DMSO-储备溶液(1或10mM)制备标准品。
对于每种化合物，将10份1mM溶液转移至玻璃小瓶中，添加DMSO(90μL)以达到100μM的终浓度，用螺帽密封并在漩涡混合器上快速混合溶液。此外用乙腈和USP磷酸盐缓冲液(pH 7.4)的1：1混合物将100μM溶液稀释至浓度1000，500，100，25，2，和1nM。在测试试管中制备标准品。
制备1000nM标准品：将来自100μM DMSO溶液中的10μL转移至测试试管中，添加990μL乙腈∶缓冲液，在漩涡混合器上快速混合溶液。
制备500nM标准品：将来自1000nM标准品中的500μL转移至测试试管中，添加500μL乙腈∶缓冲液，在漩涡混合器上快速混合溶液。
制备100nM标准品：将来自500nM标准品中的200μL转移至测试试管中，添加800μL乙腈∶缓冲液，在漩涡混合器上快速混合溶液。
制备25nM标准品：将来自100nM标准品中的250μL转移至测试试管中，添加750μL乙腈∶缓冲液，在漩涡混合器上快速混合溶液。
制备2nM标准品：将来自25nM标准品中的80μL转移至测试试管中，添加920μL乙腈∶缓冲液，在漩涡混合器上快速混合溶液。
制备1nM标准品：将来自25nM标准品中的40μL转移至测试试管中，添加960μL乙腈∶缓冲液，在漩涡混合器上快速混合溶液。
制备0nM标准品：使用乙腈∶缓冲液。
·将标准品转移至包含玻璃插入物的深孔板(700μL)中，在所述板中以行A中的化合物1，行B中的化合物2等开始。如方案1中指示的那样放置标准品。用帽垫(cap mat)密封各板。
方案1.如指示的那样放置标准品溶液(nM)。
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12
  A   0   1   2   25   100   500   1000
  B   0   1   2   25   100   500   1000
  C   0   1   2   25   100   500   1000
  D   0   1   2   25   100   500   1000
  E   0   1   2   25   100   500   1000
  F
  G
  H
·将标准品置于自动取样器上。
·检验溶解度样品的稀释度，使得它们的响应将在标准曲线内。以乙腈∶缓冲液的1∶1混合物稀释溶解度样品一次(或两次)。对于溶解度高的化合物以5000x稀释度开始，对于溶解度低的化合物，以1000x稀释度开始。
·控制稀释度：使用MassLynx中的样品列表格式模板分析标准品(1000nM)和测试稀释。在微软浏览器(Microsoft explorer)中，建立/加载MS-文件。
·使用使每种化合物产生可接受的响应的稀释度。将所有溶解度样品稀释两次以尽量减小由于离心后留下的微粒(未溶解物质)所造成的高估溶解度的风险，这些微粒溶解在乙腈∶缓冲液中(即所有测试样品用MeCN/缓冲溶液稀释两次)。
·根据方案2将溶解度样品置于小瓶中。用硅氧烷/特氟隆(Teflon)帽垫(cap map)密封各板。
方案2.如指示的那些放置溶解度样品，以行A中的化合物1，行B的化合物2等开始。
Figure BDA0000089933120001721
·将板置于自动取样器上。
·使用样品列表格式制作样品列表。
·开始LC-MS/MS分析。
结果和计算
在MS-计算机上，使用QuanLynx分析LC-MS/MS数据并将溶解度数据作图。
代表性实施例的热力学水溶性在下面给出：
实施例5：12577μM
实施例5：42209μM
实施例5：52477μM
实施例5：17153μM
实施例5：19680μM

Claims (21)

1.式I的化合物，
Figure FDA0000089933110000011
其中
E2a，E2b和E2c中之一代表-C(-L3-Y3)＝并且其它两个分别代表E2和E3；
Y代表-C(O)-或-C(＝N-OR28)-；
R28代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
D1，D2和D3中的一个或两个代表-N＝；和/或
E1，E2，E3和E4中的一个或两个代表-N＝；和
那些(或所述)余下的一个或多个D1，D2和D3基团各自独立地代表-C(R1)＝；
且
那些余下的E1，E2，E3和E4基团各自独立地代表-C(R2)＝；
在本文中使用的每种情况下，每个R1独立地代表氢或选自X1的取代基；
在本文中使用的每种情况下，每个R2独立地代表氢或选自X2的取代基；
Y1代表-C(O)OR9a或5-四唑基；
R9a代表：
(i)氢；或
(ii)C1-8烷基或杂环烷基，两者均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；
Y2和Y3中的一个代表芳基或杂芳基(这两个基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代)且另一个代表以下任一项：
(a)芳基或杂芳基(这两种基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代)；或
(b)C1-12烷基或杂环烷基，两者均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；
在本文中使用的每种情况下，A代表：
I)芳基或杂芳基，两者均任选被一个或多个选自B的取代基取代；
II)C1-8烷基或杂环烷基，两者均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；或
III)G1基团；
X1，X2，G1和B独立地代表卤素，-R5a，-C(O)R5b，-CN，-NO2，-C(O)N(R6a)R7a，-N(R6b)R7b，-N(R5c)C(O)R6c，-N(R5d)C(O)OR6d，-OR5e，-OS(O)2R5f，-S(O)mR5g，-OC(O)R5h或-S(O)2N(R6e)R7e；
在本文中使用的每种情况下，R5b至R5b，R5g，R5h，R6a至R6c，R6e，R7a，R7b和R7e独立地代表H或R5a；或
以下各对中任一对可以连接在一起，连同它们所连接的一个或多个原子一起形成3-至6-元环：R6a和R7a，R6b和R7b，或R6e和R7e，所述环除这些取代基必须连接的氮原子外，任选地包含另外的杂原子(诸如氮或氧)，且所述环任选被一个或多个选自氟，＝O，-OR5e和/或R5a的取代基取代；R5f和R6d独立地代表R5a；
在本文中使用的每种情况下，R5a代表：
(i)任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：氟，-CN，＝O，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d和/或-S(O)2N(R8e)R8f；或
(ii)芳基或杂芳基，两者均任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，-CN，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d和/或-S(O)2N(R8e)R8f；
n代表0，1或2；
每个R8b，R8d和R8e独立地代表H或任选被一个或多个选自氟，＝O，-OR11a和/或-N(R12a)R12b的取代基取代的C1-6烷基；
每个R8a，R8c和R8f独立地代表H或任选被一个或多个选自F，＝O，-OR13a，-N(R14a)R14b，-S(O)2CH3，-S(O)2CHF2和/或-S(O)2CF3的取代基取代的C1-3烷基；或
R8b和R8c和/或R8e和R8f可以连接在一起，连同它们连接的一个或多个原子形成3-至6-元环，所述环任选被一个或多个选自氟和C1-2烷基的取代基取代；
R11a和R13a独立地代表H或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R12a，R12b，R14a和R14b独立地代表H，-CH3或-CH2CH3；
在本文中使用的每种情况下，Z1代表＝O或＝NOR16b；
R16b代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
L1代表单键或-(CH2)p-Q-(CH2)q-；
Q代表-C(Ry1)(Ry2)-，-C(O)-，-N(Ry3)-或-O-；
p和q独立地代表0，1或2，但其中p和q的总和不超过2；
L2和L3独立地代表单键或选自-S(O)n1-，-C(Ry4)(Ry5)-A16，-N(R17a)-A16-，-OA17-和-C(O)-A17的间隔基团；
n1代表0，1或2；
A16代表直接键，-C(Ry6)(Ry7)-，-C(O)-，-C(O)N(R17b)-，-C(O)C(Ry6)(Ry7)-或-S(O)2-；
A17代表直接键或-C(Ry8)(Ry9)-；
每个Ry1，Ry2，Ry4，Ry5，Ry6，Ry7，Ry8和Ry9独立地代表H，氟或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；或
Ry1和Ry2，Ry4和Ry5，Ry6和Ry7，和Ry8和Ry9可以连接在一起形成3-至6-元环，所述环任选被一个或多个选自氟和C1-2烷基的取代基取代；
Ry3代表氢或C1-3烷基；
R17a和R17b独立地代表氢，C1-6烷基(任选被一个或多个选自下列的取代基取代：杂环烷基、芳基、杂芳基(后两种基团任选被一个或多个选自R30的取代基取代)，氟，-CN，-OR19和/或＝O)，芳基或杂芳基(后两种基团两者均任选被一个或多个选自R31的取代基取代)；
R30和R31独立地代表卤素，-R18a，-C(O)R18b，-CN，-C(O)N(R18c)R18d，-N(R18e)R18f，-N(R18g)C(O)R18h，-N(R18i)C(O)OR18j，-OR18k，-OS(O)2R18m，-S(O)nR18n，-OC(O)R18p或-S(O)2N(R18q)R18r)；
m代表0，1或2；
R18a，R18b，R18c，R18d，R18e，R18f，R18g，R18h，R18k，R18k，R18n，R18p，R18q和R18r独立地代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R18j和R18m独立地代表任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R19代表氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
或其药用盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物代表：
其中：
E1代表-N＝；
E4代表-N＝或-C(R2)＝；
E2和E3独立地代表-C(R2)＝；
每个R2独立地代表氢；
D2代表-C(R1)＝；
D1和D3独立地代表-C(R1)＝或-N＝；
包含D1至D3的环和包含E1至E4的环中仅一个包含氮原子(即-N＝)；
在本文中使用的每种情况下，每个R1独立地代表氢；
L1代表单键；
Y1代表-C(O)OR9a；
L2代表单键，-OA17-，-N(R17a)-A16，-C(O)-A17，-S-或-S(O)-；
L3代表单键，-N(R17a)-A16-，-OA17(例如-OCH2-)；
A16代表-CH2-，直接键，-C(O)-或-S(O)2-；
A17代表直接键或-C(Ry8)(Ry9)-；
Ry8和Ry9代表氢，或，连接在一起形成环丙基；
R17a代表氢或任选被一个或多个选自氟，-CN，-OR19，杂环烷基或芳基的取代基取代的C1-6烷基；
Y2代表：无环的C1-6烷基；苯基；5-或6-元杂芳基；9-或10-元二环杂芳基；C3-8环烷基；或4-至8-元杂环烷基，所有这些基团均任选被一个或多个选自A，G1和Z1的取代基取代(适当时)；
Y3代表任选被一个或多个选自A的取代基取代的苯基；
A代表芳基或杂芳基(两者均任选被一个或多个B取代基取代)或A代表
G1或任选被一个或多个选自G1的取代基取代的C1-4烷基；
G1代表卤素，-CN，-NO2，-OR5e，-S(O)mR5g或-S(O)2N(R6e)R7e；
B代表卤素(例如，氯或氟)；
m代表0，1或2；
R5e代表氢，C1-4烷基(所述烷基任选被一个或多个卤素原子取代)或芳基或杂芳基，后两种基团芳基和杂芳基各自任选被一个或多个选自氟，氯和-CN的取代基取代；
R5g代表C1-4烷基；
R6e和R7e独立地代表氢或C1-2烷基；和/或
在本文中使用的每种情况下，Z1代表＝O。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中：
n1代表1；
L2和L3独立地代表单键或选自-S(O)-，-C(Ry4)(Ry5)-，-N(R17a)-A16-和-OA17-的间隔基团；
A16代表直接键，-C(O)-，-C(O)N(R17b)-，-C(O)C(Ry6)(Ry7)-或-S(O)2-；
在本文中使用的每种情况下，R5a代表任选被一个或多个选自氟，-CN，＝O，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d和/或-S(O)2N(R8e)R8f的取代基取代的C1-6烷基；
R17a和R17b独立地代表氢，C1-6烷基(任选被一个或多个选自氟，-CN，-OR19和/或＝O的取代基取代)，芳基或杂芳基(后两种基团两者均任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，-R18a，-C(O)R18b，-CN，-C(O)N(R18c)R18d，-N(R18e)R18f，-N(R18g)C(O)R18h，-N(R18i)C(O)OR18j，-OR18k，-OS(O)2R18m，-S(O)mR18n，-OC(O)R18p或-S(O)2N(R18q)R18r)；
X1，X2，G1和B  独立地代表卤素，-R5a，-C(O)R5b，-CN，-C(O)N(R6a)R7a，-N(R6b)R7b，-N(R5c)C(O)R6c，-N(R5d)C(O)OR6d，-OR5e，-OS(O)2R5f，-S(O)mR5g，-OC(O)R5h或-S(O)2N(R6e)R7e；
每个R8a，R8b，R8d和R8e独立地代表H或任选被一个或多个选自氟，＝O，-OR11a和/或-N(R12a)R12b的取代基取代的C1-6烷基；和/或
当L2或L3代表C(Ry4)(Ry5)-A16，其中A16不是直接键/单键时，则A16优选是-C(O)-。
4.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
L2代表单键，或，优选L2代表-N(R17a)-A16-或-OA17-；
L3代表-N(R17a)-A16-；
A16代表直接键，-C(O)-或-S(O)2-；
当L3代表-N(R17a)-A16-时，则A16代表直接键；
A17代表直接键；
R17a代表氢或任选被一个或多个选自-OCH3，-OCH2CH3和-CN的取代基取代的C1-6烷基；
当R17a代表任选取代的C1-6烷基时，则该基团可以代表：任选被-OCH3，-OCH2CH3和/或-CN取代的直链不饱和的C1-6烷基；部分环状的C1-6烷基；直链饱和的C1-6烷基；
Y2和Y3独立地代表任选被一个或多个选自A的取代基取代的芳基或杂芳基；
A代表芳基(任选被卤素，诸如氯取代)，或，A代表G1；
G1代表卤素，-R5a，-OR5e或-S(O)mR5a；
R5g代表R5a；
R5a代表C1-6烷基(任选被一个或多个氟原子取代)；
当R5e代表R5a时，则R5a代表C1-6烷基；和/或
当R5g代表R5a时，则R5a代表未取代的C1-4烷基。
5.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y2和Y3独立地代表任选取代的苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹嗪基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、四唑基、苯并噻唑基和/或苯并二噁烷基。
6.权利要求5所述的化合物，其中Y2和Y3独立地代表任选取代的苯基、噻唑基、噁唑基或噻吩基。
7.权利要求5或权利要求6所述的化合物，其中所述任选的取代基选自卤素；氰基；任选被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；任选被一个或多个选自C1-3烷基和＝O的取代基取代的杂环烷基；-OR26；-C(O)R26；-C(O)OR26；-N(R26)R27；-S(O)mR26(其中m代表0，1或2)；其中R26和R27独立地代表H，C1-6烷基(任选被一个或多个卤素基团取代)或芳基(任选被一个或多个卤素或C1-3烷基(所述烷基任选被一个或多个卤素原子取代)取代)。
8.如权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物，或其药用盐，它们用作药物。
9.药物制剂，其包含与药用辅剂、稀释剂或载体相混合的如权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物，或其药用盐。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药用盐，它们用于其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病的治疗。
11.如权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病的治疗。
12.权利要求10所述的化合物或权利要求11所述的用途，其中所述疾病是呼吸系统疾病、炎症和/或具有炎性成分。
13.权利要求12所述的化合物或应用，其中所述疾病是变应性病症，哮喘，儿童喘鸣，慢性阻塞性肺病，支气管肺发育异常，囊性纤维化，间质性肺病，耳鼻喉疾病，眼疾病，皮肤疾病，风湿性疾病，血管炎，心血管疾病，胃肠疾病，泌尿系疾病，中枢神经系统疾病，内分泌疾病，荨麻疹，过敏反应，血管性水肿，恶性营养不良病中的水肿，痛经，烧伤引起的氧化损伤，多发性创伤，疼痛，中毒性油综合征，内毒素性休克，脓毒症，细菌感染，真菌感染，病毒感染，镰状细胞贫血，嗜酸细胞增多综合征，或恶性肿瘤。
14.权利要求13所述的化合物或用途，其中所述疾病是变应性病症，哮喘，鼻炎，结膜炎，COPD，囊性纤维化，皮炎，荨麻疹，嗜酸性胃肠疾病，炎性肠病，类风湿性关节炎，骨关节炎或疼痛。
15.一种治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病的方法，所述方法包括对患有或易患所述病症的患者施用治疗有效量的如权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物或其药用盐。
16.一种组合产品，所述产品包含：
(A)如权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物，或其药用盐；和
(B)另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，
其中组分(A)和(B)中的每一个都与药用辅剂、稀释剂或载体混合进行配制。
17.权利要求16所述的组合产品，其包括药物制剂，所述药物制剂包含如权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物，或其药用盐，另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，和药用辅剂、稀释剂或载体。
18.权利要求16所述的组合产品，其包括包含下列组分的多部分的试剂盒：
(a)一种药物制剂，所述药物制剂包含与药用辅剂、稀释剂或载体相混合的如权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物或其药用盐；和
(b)一种药物制剂，所述药物制剂包含与药用辅剂、稀释剂或载体相混合的另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，所述组分(a)和(b)各自以适于彼此联合施用的形式提供。
19.一种用于制备权利要求1所述的式I的化合物的方法，所述方法包括：
(i)对于其中Y代表-C(O)-的式I的化合物，在合适的氧化剂的存在下氧化式II的化合物，
或与式II的化合物对应但其中亚甲桥代表-C(H)(OH)-的化合物，其中环E1，E2a，E2b，E2c，E2d，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2和Y2如上面所定义；
(ia)对于其中Y代表-C(O)-的式I的化合物，氧化式IIA的化合物；
Figure FDA0000089933110000082
其中环E1，E2a，E2b，E2c，E2d，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2和Y2如权利要求1中所定义；
(ii)对于式I的化合物，其中L2和/或L3代表-N(R17a)A16-，其中R17a代表H，将式III的化合物，
Figure FDA0000089933110000091
或其受保护的衍生物，其中E2a1，E2b1，E2c1中之一代表-C(-L3a)＝并且其它两者分别代表E2和E3，L2a代表-NH2或-N(R17a)A16-Y2，L3a代表-NH2或-N(R17a)A16-Y3，条件是L2a和L3a中至少之一代表-NH2，且Y，E1，E2，E3，E4，D1，D2，D3，L1和Y1如权利要求1中所定义，
与以下反应：
(A)当A16代表-C(O)N(R17b)-，其中R17b代表H时：
(a)与式IV的化合物反应，
Ya-N＝C＝O    IV
；或
(b)与CO(或作为合适的CO源的试剂)或光气或三光气在存在式V的化合物的条件下反应，
Ya-NH2    V
其中，在上述两种情形中，Ya代表如权利要求1中所定义的Y2或Y3(适当/需要时)；
(B)当A16代表直接键时，与式VI的化合物反应，
Ya-La    VI
其中La代表合适的离去基团且Ya如上所定义；
(C)当A16代表-S(O)2-，-C(O)-或-C(O)-C(Ry6)(Ry7)-时，与式VII的化合物反应，
Ya-A16a-La    VII
其中A16a代表-S(O)2-，-C(O)-或-C(O)-C(Ry6)(Ry7)-，且Ya和La如上所定义；
(iii)对于式I的化合物，其中L2和L3之一代表-N(R17a)C(O)N(R17b)-且另一个代表-NH2(或其受保护的衍生物)或-N(R17a)C(O)N(R17b)-，其中R17a和R17b代表H(在所有情况下)，将式VIII的化合物，
Figure FDA0000089933110000101
其中E2a2，E2b2，E2c2中之一代表-C(-J1)＝且其它两个分别代表E2和E3，J1和J2中之一代表-N＝C＝O且另一个代表-NH2(或其受保护的衍生物)或-N＝C＝O(适当时)，且Y，E1，E2，E3，E4，D1，D2，D3，L1和Y1如权利要求1中所定义，
与如上所定义的式V的化合物反应；
(iv)将式IX的化合物，
Figure FDA0000089933110000102
其中E2a3，E2b3，E2c3中之一代表-C(-Zx)＝且其它两个分别代表E2和E3，Zx和Zy中至少一个代表合适的离去基团且另一个也可以独立地代表合适的离去基团，或，Zy可以代表-L2-Y2且Zx可以代表-L3-Y3，并且Y，E1，E2，E3，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如权利要求1中所定义，与一个(或两个单独的)式X的化合物(适当/需要时)反应，
Ya-Lx-H    X
其中Lx代表L2或L3(适当/需要时；其中它们优选和独立地选自-N(R17a)-A16-和-OA17-)，并且Ya如上所定义；
(v)式I的化合物，其中存在不代表氢的R17a或R17b基团(或如果存在R5，R6，R7，R8，R9，R11，R12，R13，R14，R16，R17或R18基团，其连接杂原子诸如氮或氧，且其不代表氢)，可以通过使其中存在代表氢的该基团的相应的式I的化合物与其中Rwy代表如前所定义的R17a或R17b(适当时)的式XI化合物
Rwy-Lb    XI
反应来制备，条件是所述R17a或R17b不代表氢(或Rwy代表R5至R18基团，其中那些基团不代表氢)，且Lb代表合适的离去基团；
(vi)对于仅包含饱和烷基的式I的化合物，在存在合适的还原条件下，还原包含不饱和的相应的式I化合物；
(vii)对于式I的化合物，其中Y1代表-C(O)OR9a，其中R9a代表氢(或，其它羧酸或酯保护的衍生物)，水解相应的其中R9a不代表H的式I的化合物；
(viii)对于式I的化合物，其中Y1代表-C(O)OR9a且R9a不代表H：
(A)酯化(或类似作用)相应的其中R9a代表H的式I的化合物；或
(B)酯交换(或类似作用)相应的式I的化合物，其中R9a不代表H(且不代表待制备的式I化合物中的相应R9a基团的相同值)，在存在合适的式XII的醇的条件下进行，
R9zaOH    XII
其中R9za代表R9a，条件是其不代表H；
(ix)对于式I的化合物，其中Y1代表-C(O)OR9a，其中R9a不是H，且L1如权利要求1中所定义，条件是它不代表-(CH2)p-Q-(CH2)q-，其中p代表0且Q代表-O-，使式XIII的化合物，
Figure FDA0000089933110000111
其中L5a代表合适的碱金属基团，-Mg-卤化物，基于锌的基团或合适的离去基团，且Y，E1，E2a，E2b，E2c，E4，D1，D2，D3，L2和Y2如权利要求1中所定义，与式XIV的化合物反应，
L6-Lxy-Yb    XIV
其中Lxy代表L1(条件是其不代表-(CH2)p-Q-(CH2)q-，其中p代表0和Q代表-O-)且Yb代表-C(O)OR9a，其中R9a不是H，且L6代表合适的离去基团；
(x)式I的化合物，其中L1代表单键，且Y1代表5-四唑基，可以根据国际专利申请WO 2006/077366中所述的程序制备；
(xi)对于式I的化合物，其中L1代表单键，且Y1代表-C(O)OR9a，其中R9a是H，使如上所定义但其中L5a代表以下任一项的式XIII的化合物：
(I)碱金属；或
(II)-Mg-卤化物，
与二氧化碳反应，随后进行酸化；
(xii)对于式I的化合物，其中L1代表单键，且Y1代表-C(O)OR9a，使相应的如上所定义但其中L5a是合适的离去基团的式XIII的化合物与CO(或作为合适CO来源的试剂)，在存在式XV的化合物和合适的催化剂体系的情形下反应，
R9aOH    XV
其中R9a如上面所定义；
(xiii)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使式XVI或XVII的化合物中的任一种，
Figure FDA0000089933110000121
分别与式XVIII或XIX的化合物反应，
Figure FDA0000089933110000122
其中(在所有情形中)E1，E2a，E2b，E2c，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2和Y2如权利要求1中所定义；
(xiv)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使式XX或XXI的化合物中的任一种，
Figure FDA0000089933110000131
分别与式XXII或XXIII的化合物反应，
Figure FDA0000089933110000132
其中L5b代表如上所定义的L5a，且(在所有情形中)E1，E2a，E2b，E2c，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2和Y2如权利要求1中所定义；
(xv)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使如上所定义的式XVI或XVII的化合物的活化衍生物，分别与式XXII或XXIII的化合物(如上所定义)反应；
(xvi)对于式I的化合物，其中Y代表-C(＝N-OR28)-，使相应的其中Y代表-C(O)-的式I的化合物，与式XXIIIA的化合物反应，
H2N-O-R28    XXIIIA
其中R28代表氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；
(xvii)对于式I的化合物，其中Y代表-C(＝N-OR28)-和R28代表任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，使相应的其中R28代表氢的式I的化合物与式XXIIIB的化合物反应，
R28a-L7    XXIIIB
其中R28a代表R28，条件是其不代表氢且L7代表合适的离去基团。
20.一种用于制备如权利要求9所述的药物制剂的方法，所述方法包括将如权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物或其药用盐与药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
21.一种用于制备如权利要求16-18中任一项所述的组合产品的方法，所述方法包括将如权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物或其药用盐与另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，和至少一种药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
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