CN106132928B - 苯胺衍生物、含有所述衍生物的药物组合物及其用途 - Google Patents

苯胺衍生物、含有所述衍生物的药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明旨在提供一种具有S1P1受体拮抗作用的新型化合物。本发明提供一种由通式(I)表示的化合物：(在式中，R1、R2和R3各自是氢原子、卤素原子、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基等，R4是C1‑6烷基等，R5是C1‑6烷基等，R6是C1‑6烷基等，R7是氢原子、卤素原子、C1‑6烷基等，R8是卤素原子、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基等，并且R9是氢原子或C1‑6烷基。)或其可药用盐；一种含有所述化合物或其可药用盐的药物组合物；及其用途。该化合物具有卓越的S1P1受体拮抗作用，并且因此可用作用于治疗或预防自体免疫疾病等的药剂。

Description

苯胺衍生物、含有所述衍生物的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及具有S1P1受体拮抗活性的新型苯胺衍生物、含有所述衍生物的药物组合物及其用途。
背景技术
1-磷酸鞘氨醇(S1P)是通过由鞘氨醇激酶使源于鞘磷脂的鞘氨醇磷酸化来产生，所述鞘磷脂是细胞膜的组分。通常，已认为1-磷酸鞘氨醇(S1P)是鞘脂的一种代谢物。近年来，显示它作为细胞间信使通过内皮分化基因(Edg)受体而起作用，所述受体是G蛋白偶联受体(例如参见非专利文献1)。
迄今为止，已克隆Edg受体的8种亚型，即Edg-1至8，并且视亚型而定，S1P配体的特异性不同。Edg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6和Edg-8这5种亚型在S1P受体中是已知的，并且也分别称为S1P1、S1P3、S1P2、S1P4和S1P5(例如参见非专利文献1)。
根据关于这些S1P受体的各种研究，已报道对这些受体展现激动剂活性或拮抗剂活性的S1P受体调节剂适用于广泛多种疾病。
在这些S1P受体之中，S1P1受体在淋巴细胞(T细胞和B细胞)上高度表达，并且已根据对小鼠淋巴细胞上有限缺陷的S1P1的研究而认为S1P1受体在其中淋巴细胞从次级淋巴结组织(诸如淋巴结)迁移的过程中起重要作用(例如参见非专利文献2)。
已知作为S1P1受体的激动剂的芬戈莫德(FTY720)在体内由鞘氨醇激酶转化成活性磷酸化形式(FTY720-P)，对S1P1受体显示强效的激动剂作用并诱导S1P1受体的内化和降解，并充当功能性拮抗剂。因此，淋巴细胞通过S1P1受体从次级淋巴组织的迁移被抑制，并且淋巴细胞的体循环被调控。已知芬戈莫德基于相同机理来抑制关于抗原特异性T细胞(包括自体反应性T细胞)的从淋巴结的迁移(例如参见非专利文献3)。因此，S1P1受体激动剂被视为可用作治疗自体免疫疾病、炎症性肠病、同种异体或异种异体组织或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病等的药剂(例如参见非专利文献4)。
然而，在芬戈莫德的情况下识别到被视为与S1P1受体激动剂相关的特定副作用的心动过缓，并且成为问题(例如参见非专利文献5)。
已知的是S1P1受体拮抗剂通过在体内在淋巴细胞从次级淋巴结组织迁移的过程中拮抗S1P来对从淋巴结的迁移具有抑制作用，从而类似于S1P1受体激动剂(例如参见非专利文献6)。因此，S1P1受体拮抗剂被视为可用作治疗自体免疫疾病、炎症性肠病、同种异体或异种异体组织或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病等的药剂。
此外，S1P1受体拮抗剂被视为可用作通过抑制血管生成来治疗年龄相关的黄斑变性的药剂(例如参见非专利文献7)。
此外，S1P1受体拮抗剂被视为可用作治疗癌症的药剂(例如参见非专利文献8)。
因此，已需要具有强效的S1P1受体拮抗活性，并且在心动过缓方面得以改进的新型S1P1受体拮抗剂。
专利文献1公开一种由通式(V)表示的具有S1P1受体拮抗活性的化合物：
[化学1]
(参见专利文献1)。然而，由通式(I)表示的本发明化合物在结合两个芳族环的部分的化学结构方面不同于由通式(V)表示的化合物。
引用清单
专利文献专利文献1：国际公布号WO2011/095452
非专利文献
非专利文献1：I.Ishii等,“Annu.Rev.Biochem.”,2004,第73卷,第321-354页
非专利文献2：S.R.Schwab等,“Nat.Immunol.”,2007,第8卷,第1295-1301页
非专利文献3：V.Brinkmann等,“Nat.Rev.Drug Discov.”,2010,第9卷,第883-897页
非专利文献4：M.Maceyka等,“Trends Cell Biol.”,2012,第22卷,第50-60页
非专利文献5：D.Pelletier等,“N.Engl.J.Med.”,2012,第366卷,第339-347页
非专利文献6：Y.Fujii等,“Biochim.Biophys.Acta.”,2012,第1821卷,第600-606页
非专利文献7：Y.Fujii等,“Biochem.Biophys.Res.Commun.”,2012,第419卷,第754-760页
非专利文献8：M.A.Ibrahim等,“J.Med.Chem.”,2012,第55卷,第1368-1381页
发明概述
本发明待解决的问题
本发明的目标在于提供一种具有强效的S1P1受体拮抗活性，并且优选地心动过缓得以减轻的新型化合物。
用于解决问题的手段
本发明人已认真地进行研究以解决以上问题。结果，惊人地发现由通式(I)表示的化合物针对S1P1受体具有高度强效的拮抗活性，并且不具有心动过缓。基于这些发现，本发明已得以完成。
也就是说，本发明涉及：
一种由通式(I)表示的化合物：
[化学2]
其中
R1、R2和R3各自独立地是以下a)至f)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，
e)C1-6烷氧基，或
f)氰基；
R4是以下a)至f)中的任一个：
a)C1-6烷基，
b)卤代C1-6烷基，
c)环烷基，
d)环烷基C1-6烷基，
e)C1-6烷氧基C1-6烷基，或
f)羟基C1-6烷基；
R5是以下a)至c)中的任一个：
a)氢原子，
b)C1-6烷基，或
c)羟基C1-6烷基；
R6是以下a)至c)中的任一个：
a)氢原子，
b)C1-6烷基，或
c)氰基，
或R5和R6组合以形成-(CH2)n-；
R7和R8各自独立地是以下a)至h)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，
e)C1-6烷氧基，
f)羟基C1-6烷基，
g)C2-6烯基，或
h)氰基；
R9是氢原子或C1-6烷基；并且
n是2或3，或其可药用盐。
此外，本发明涉及一种药物组合物，其包含由通式(I)表示的化合物或其可药用盐。
此外，本发明涉及一种药物组合物，其包含由通式(I)表示的化合物或其可药用盐以及至少一种药物添加剂。
此外，本发明涉及一种用于治疗或预防自体免疫疾病、炎症性肠病、年龄相关的黄斑变性、同种异体或异种异体组织或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病或癌症的药剂，其包含由通式(I)表示的化合物或其可药用盐。
此外，本发明涉及一种化合物或其可药用盐，其用于治疗或预防自体免疫疾病、炎症性肠病、年龄相关的黄斑变性、同种异体或异种异体组织或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病或癌症。
此外，本发明涉及一种用于治疗或预防自体免疫疾病、炎症性肠病、年龄相关的黄斑变性、同种异体或异种异体组织或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病或癌症的方法，其包括施用有效量的由通式(I)表示的化合物或其可药用盐的步骤。
此外，本发明涉及一种S1P1受体拮抗剂，其包含由通式(I)表示的化合物或其可药用盐。
此外，本发明涉及一种药物组合物，其包含由通式(I)表示的化合物或其可药用盐和任何其它免疫抑制性药物、炎症性肠病治疗剂、抗癌剂或年龄相关的黄斑变性治疗剂的组合。
发明效果
本发明化合物针对S1P1受体具有强效的拮抗活性。此外，本发明化合物未被观察到心动过缓，并且具有高安全性。因此，本发明化合物可用作治疗或预防自体免疫疾病、炎症性肠病、年龄相关的黄斑变性、同种异体或异种异体组织或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病和癌症的药剂。
附图说明
[图1]图1是显示试验例3中所示的对心率的降低作用的确认测试的结果的图。垂直轴表示心率(bpm)，并且水平轴表示在施用之后的消逝时间(分钟)。
[图2]图2是显示试验例5中所示的在EAE模型中考查的结果的图。垂直轴表示EAE评分的曲线下面积，并且水平轴表示测试化合物组。
发明实施方式
在由通式(I)表示的化合物中，除非另外规定，否则以下术语具有以下含义。
术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。在R1、R2和R3中，氟原子或氯原子是优选的，并且氯原子是更优选的。在R7和R8中，氟原子或氯原子是优选的。
术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、异己基等可被举例说明。在R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和R9中，C1-3烷基是优选的，并且甲基是更优选的。在R4中，C1-4烷基是优选的，甲基、乙基、丙基或异丙基是更优选的，并且甲基或乙基是更优选的。
术语“卤代C1-6烷基”是指被相同或不同的1至3个卤素原子取代的具有1至6个碳原子的烷基，例如氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基等可被举例说明。在R1、R2、R3、R7和R8中，卤代C1-3烷基是优选的，并且三氟甲基是更优选的。在R4中，卤代C1-3烷基是优选的，并且2,2,2-三氟乙基是更优选的。
术语“C1-6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等可被举例说明，C1-3烷氧基是优选的，并且甲氧基是更优选的。
术语“环烷基”是指3至7元饱和环烃，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基可被举例说明，并且环丁基是优选的。
就“环烷基C1-6烷基”来说，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等可被举例说明，并且环丙基甲基是优选的。
就“C1-6烷氧基C1-6烷基”来说，例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基等可被举例说明，C1-3烷氧基C1-3烷基是优选的，并且2-甲氧基乙基是更优选的。
术语“羟基C1-6烷基”是指被羟基取代的具有1至6个碳原子的烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、1-羟基-1,1-二甲基甲基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟丙基等可被举例说明。在R4中，羟基C1-3烷基是优选的，并且1-羟乙基是更优选的。在R5、R7和R8中，羟基C1-3烷基是优选的，并且羟甲基是更优选的。
术语“C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和至少一个双键的直链或支链不饱和烃基团，例如CH2＝CH-、CH2＝CHCH2-、CH2＝CHCH2CH2-、CH3CH＝CHCH2-等可被举例说明，并且CH2＝CH-是优选的。
术语“羰基化合物”是指可被选自卤素原子、环烷基、C1-6烷氧基和羟基的基团取代的具有1至6个碳原子的直链或支链醛或酮；或3至7元环酮，例如甲醛、乙醛、羟基乙醛、甲氧基乙醛、三氟乙醛、丙醛、环丙烷甲醛、丙酮、环丁酮等可被举例说明。
在其中本发明的由通式(I)表示的化合物含有一个或多个不对称碳原子的情况下，在各不对称碳处呈R或S构型的所有立体异构体和它们的混合物都被包括在本发明的范围中。在所述情况下，外消旋化合物、外消旋混合物、外消旋固溶体、个别对映异构体以及非对映异构体的混合物被包括在本发明的范围中。在其中由通式(I)表示的化合物具有几何异构体的情况下，所有几何异构体都被包括在本发明的范围中。在其中由通式(I)表示的化合物具有阻转异构体的情况下，所有阻转异构体都被包括在本发明的范围中。此外，由通式(I)表示的化合物也包括水合物和与可药用溶剂(诸如乙醇等)的溶剂合物。
本发明的由通式(I)表示的化合物可以以盐形式存在。就所述盐来说，与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐；与有机酸诸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、丁二酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、顺丁烯二酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等的酸加成盐；与无机碱的盐诸如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等；与有机碱诸如三乙胺、哌啶、吗啉、赖氨酸等的盐可被举例说明。
在本发明的由通式(I)表示的化合物的一个实施方式中，
R1、R2和R3优选各自独立地是以下a)至e)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，或
e)氰基；
更优选地，R1和R2各自独立地是以下a)至d)中的任一个：
a)卤素原子；
b)C1-6烷基，
c)卤代C1-6烷基，或
d)氰基；
R3是氢原子；
更优选地，R1和R2各自独立地是以下a)至c)中的任一个：
a)卤素原子，
b)C1-6烷基，或
c)卤代C1-6烷基，
R3是氢原子；
R4优选是C1-6烷基或羟基C1-6烷基，
更优选地，R4是C1-6烷基；
优选地，R5是以下a)至c)中的任一个：
a)氢原子，
b)C1-6烷基，或
c)羟基C1-6烷基；
R6是氢原子或C1-6烷基，或
R5和R6组合以形成-(CH2)n-，
更优选地，R5是C1-6烷基；
R6是氢原子或C1-6烷基，或
R5和R6组合以形成-(CH2)n-；
R7和R8优选各自独立地是以下a)至g)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，
e)C1-6烷氧基，
f)羟基C1-6烷基，或
g)C2-6烯基，
更优选地，R7是氢原子，
R8是以下a)至f)中的任一个：
a)卤素原子，
b)C1-6烷基，
c)卤代C1-6烷基，
d)C1-6烷氧基，
e)羟基C1-6烷基，或
f)C2-6烯基，
更优选地，R7是氢原子，
R8是以下a)至c)中的任一个：
a)卤素原子，
b)C1-6烷基，或
c)卤代C1-6烷基，
R9优选是氢原子，或
n优选是2。
在本发明的一优选实施方式中，
R7和R8各自独立地是以下a)至g)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，
e)C1-6烷氧基，
f)羟基C1-6烷基，或
g)C2-6烯基。
在本发明的一更优选实施方式中，
R1、R2和R3各自独立地是以下a)至e)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，或
e)氰基，
R7和R8各自独立地是以下a)至g)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，
e)C1-6烷氧基，
f)羟基C1-6烷基，或
g)C2-6烯基。
在本发明的一甚至更优选实施方式中，
R1、R2和R3各自独立地是以下a)至e)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，或
e)氰基，
R4是C1-6烷基或羟基C1-6烷基，
R7和R8各自独立地是以下a)至g)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，
e)C1-6烷氧基，
f)羟基C1-6烷基，或
g)C2-6烯基。
在本发明的一甚至更优选实施方式中，
R1、R2和R3各自独立地是以下a)至e)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，或
e)氰基，
R4是C1-6烷基或羟基C1-6烷基，
R5是以下a)至c)中的任一个：
a)氢原子，
b)C1-6烷基，或
c)羟基C1-6烷基，
R6是以下a)至b)中的任一个：
a)氢原子，或
b)C1-6烷基，
或R5和R6组合以形成-(CH2)n-，
R7和R8各自独立地是以下a)至g)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，
e)C1-6烷氧基，
f)羟基C1-6烷基，或
g)C2-6烯基。
在本发明的一甚至更优选实施方式中，
R1、R2和R3各自独立地是以下a)至e)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，或
e)氰基，
R4是C1-6烷基，
R5是以下a)至c)中的任一个：
a)氢原子，
b)C1-6烷基，或
c)羟基C1-6烷基，
R6是以下a)至b)中的任一个：
a)氢原子，或
b)C1-6烷基，
或R5和R6组合以形成-(CH2)n-，
R7和R8各自独立地是以下a)至g)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，
e)C1-6烷氧基，
f)羟基C1-6烷基，或
g)C2-6烯基。
在本发明的一甚至更优选实施方式中，
R1、R2和R3各自独立地是以下a)至e)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，或
e)氰基，
R4是C1-6烷基，
R5是以下a)至c)中的任一个：
a)氢原子，
b)C1-6烷基，或
c)羟基C1-6烷基，
R6是以下a)至b)中的任一个：
a)氢原子，或
b)C1-6烷基，
或R5和R6组合以形成-(CH2)n-，
R7是氢原子，
R8是以下a)至f)中的任一个：
a)卤素原子，
b)C1-6烷基，
c)卤代C1-6烷基，
d)C1-6烷氧基，
e)羟基C1-6烷基，或
f)C2-6烯基。
在本发明的一甚至更优选实施方式中，
R1和R2各自独立地是以下a)至d)中的任一个：
a)卤素原子，
b)C1-6烷基，
c)卤代C1-6烷基，或
d)氰基；
R3是氢原子，
R4是C1-6烷基，
R5是以下a)至c)中的任一个：
a)氢原子，
b)C1-6烷基，或
c)羟基C1-6烷基，
R6是以下a)至b)中的任一个：
a)氢原子，或
b)C1-6烷基，
或R5和R6组合以形成-(CH2)n-，
R7是氢原子，
R8是以下a)至f)中的任一个：
a)卤素原子，
b)C1-6烷基，
c)卤代C1-6烷基，
d)C1-6烷氧基，
e)羟基C1-6烷基，或
f)C2-6烯基。
在本发明的一甚至更优选实施方式中，
R1和R2各自独立地是以下a)至d)中的任一个：a)卤素原子，
b)C1-6烷基，
c)卤代C1-6烷基，或
d)氰基；
R3是氢原子，
R4是C1-6烷基，
R5是C1-6烷基，
R6是氢原子，或
R5和R6组合以形成-(CH2)n-，
R7是氢原子，
R8是以下a)至f)中的任一个：
a)卤素原子，
b)C1-6烷基，
c)卤代C1-6烷基，
d)C1-6烷氧基，
e)羟基C1-6烷基，或
f)C2-6烯基。
在本发明的一甚至更优选实施方式中，
R1和R2各自独立地是以下a)至c)中的任一个：
a)卤素原子，
b)C1-6烷基，或
c)卤代C1-6烷基，
R3是氢原子，
R4是C1-6烷基，
R5是C1-6烷基，
R6是氢原子，或
R5和R6组合以形成-(CH2)n-，
R7是氢原子，
R8是以下a)至f)中的任一个：
a)卤素原子，
b)C1-6烷基，
c)卤代C1-6烷基，
d)C1-6烷氧基，
e)羟基C1-6烷基，或
f)C2-6烯基。
在本发明的一甚至更优选实施方式中，
R1和R2各自独立地是以下a)至c)中的任一个：
a)卤素原子，
b)C1-6烷基，或
c)卤代C1-6烷基，
R3是氢原子，
R4是C1-6烷基，
R5是C1-6烷基，
R6是氢原子，或
R5和R6组合以形成-(CH2)n-，
R7是氢原子，
R8是以下a)至c)中的任一个：
a)卤素原子，
b)C1-6烷基，或
c)卤代C1-6烷基。
在这些优选实施方式中，R9优选是氢原子。
在这些优选实施方式中，n优选是2。
本发明的优选实施方式的特定实例是选自由以下组成的组的化合物：
1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-6)；
1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-7)；
1-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚满-4-基-甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-8)；
1-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(甲基)氨基]-5-甲基茚满-4-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-10)；
1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(丙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-14)；
1-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5-氟茚满-4-基甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-15)；
1-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚满-4-基甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-21)；
1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-25)；
1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-氟苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-31)；
1-(2-氯-5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-32)；
1-(2-氯-5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(甲基)氨基]-乙基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-33)；
1-(2-氯-5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-34)；
1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-三氟甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-41)；
1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-三氟甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-43)；
1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]丙基}-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-45)；和
1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]丙基}-2-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-46)。
本发明的由通式(I)表示的化合物可通过如流程1至7中说明的方法来制备。
[化学3]
流程1
在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有与以上所定义相同的含义；并且R10是C1-6烷基，Ms表示甲烷磺酰基。
方法1-1
化合物(XI)可通过使用还原剂(例如氢化铝锂、二异丁基氢化铝等)使化合物(X)在惰性溶剂(例如四氢呋喃、乙醚等)中经受还原来制备。反应温度通常在-78℃至室温下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是10分钟至24小时。
方法1-2
化合物(XII)可通过使用甲磺酰化剂(例如甲磺酰氯、甲烷磺酸酐等)在碱(例如三乙胺、吡啶等)存在下在适合溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷等)中处理化合物(XI)来制备。反应温度通常在-78℃至室温下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是10分钟至24小时。
方法1-3
化合物(Ia)可通过使化合物(XII)与氮杂环丁烷酯衍生物(XIV)在碱(例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺等)存在下在惰性溶剂(例如四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等)中反应来制备。可根据需要通过添加碘化钠、四丁基碘化铵等来进行反应。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是10分钟至24小时。
此外，化合物(Ia)也可通过进行以下方法1-4和1-5中所示的反应来制备。
方法1-4
化合物(XIII)可通过使用氧化剂(例如戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂、二氧化锰等)使化合物(XI)在惰性溶剂(例如二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等)中经受氧化来制备。反应温度通常在-78℃至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是10分钟至1周。
方法1-5
化合物(Ia)可通过使化合物(XIII)和氮杂环丁烷酯衍生物(XIV)在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化物等)存在下在适合溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇等)中缩合来制备。反应温度通常在0℃至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是10分钟至24小时。可根据需要通过添加酸诸如乙酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、硫酸、盐酸等来进行反应。
方法1-6
化合物(Ib)可通过使用碱(例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等)使化合物(Ia)在适合溶剂(例如四氢呋喃、甲醇、1,4-二噁烷、水等)中经受水解来制备。反应温度通常在0℃至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是10分钟至24小时。
[化学4]
流程2
在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R10具有与以上所定义相同的含义，并且R4a
C(O)R4b表示羰基化合物。
方法2-1
化合物(XVI)可通过使化合物(XV)和氮杂环丁烷酯衍生物(XIV)在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化物等)存在下在适合溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇等)中缩合来制备。反应温度通常在0℃至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是10分钟至24小时。可根据需要通过添加酸诸如乙酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、硫酸、盐酸等来进行反应。
方法2-2
化合物(XVIII)可通过使化合物(XVI)和苯胺衍生物(XVII)在还原剂(例如癸硼烷)存在下在适合溶剂(例如甲醇、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
方法2-3
化合物(Ia)可通过使化合物(XVIII)和羰基衍生物(XX)在还原剂(例如癸硼烷)存在下在适合溶剂(例如甲醇、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
[化学5]
流程3
在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10和R4aC(O)R4b具有与以上所定义相同的含义，并且X表示离去基团，诸如氯、溴、碘、甲烷磺酰基氧基等。
方法3-1
化合物(XXII)可通过使苯胺衍生物(XVII)和羰基衍生物(XXI)在还原剂(例如癸硼烷)存在下在适合溶剂(例如甲醇、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
方法3-2
化合物(X)可通过使化合物(XXII)和羰基衍生物(XX)在还原剂(例如癸硼烷)存在下在适合溶剂(例如甲醇、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
此外，化合物(X)可通过使化合物(XXII)和烷基化剂(XIX)在碱(例如氢化钠、碳酸钾)存在下在惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在-78℃至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是10分钟至24小时。
此外，化合物(X)也可通过进行以下方法3-3和3-4中所示的反应来制备。
方法3-3
化合物(XXIII)可通过使苯胺衍生物(XVII)和羰基衍生物(XX)在还原剂(例如癸硼烷)存在下在适合溶剂(例如甲醇、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
此外，化合物(XXIII)可通过使苯胺衍生物(XVII)和烷基化剂(XIX)在碱(例如氢化钠、碳酸钾)存在下在惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在-78℃至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是10分钟至24小时。
方法3-4
化合物(X)可通过使化合物(XXIII)和羰基衍生物(XXI)在还原剂(例如癸硼烷)存在下在适合溶剂(例如甲醇、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
[化学6]
流程4
在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、X和R4aC(O)R4b具有与以上所定义相同的含义，并且Y表示溴或碘。
方法4-1
化合物(XXV)可通过使化合物(XXIV)和苯胺衍生物(XVII)在还原剂(例如癸硼烷)存在下在适合溶剂(例如甲醇、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
方法4-2
化合物(XXVI)可通过使化合物(XXV)和羰基衍生物(XX)在碱(例如癸硼烷)存在下在适合溶剂(例如甲醇、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
此外，化合物(XXVI)可通过使化合物(XXV)和烷基化剂(XIX)在碱(例如氢化钠、碳酸钾)存在下在惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在-78℃至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是10分钟至24小时。
方法4-3
此外，化合物(XXVI)也可通过使化合物(XXIV)和化合物(XXIII)在还原剂(例如癸硼烷)存在下在适合溶剂(例如甲醇、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
方法4-4
化合物(X)可通过使化合物(XXVI)和C1-6醇在一氧化碳氛围下在钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯、四三苯基膦钯、乙酸钯等)、磷配体(例如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦等)和碱(例如三乙胺、碳酸钾、N,N-二甲基氨基吡啶等)存在下在惰性溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等)中缩合来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
[化学7]
流程5
在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10和R4aC(O)R4b具有与以上所定义相同的含义，并且Tf表示三氟甲烷磺酰基。
方法5-1
化合物(XXVIII)也可通过使化合物(XXVII)和苯胺衍生物(XVII)在还原剂(例如癸硼烷)存在下在适合溶剂(例如甲醇、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
方法5-2
化合物(XXIX)可通过使化合物(XXVIII)和羰基衍生物(XX)在还原剂(例如癸硼烷)存在下在适合溶剂(例如甲醇、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
方法5-3
化合物(XXX)可通过使化合物(XXIX)与三氟甲烷磺酸酐在碱(例如吡啶、三乙胺等)存在下在惰性溶剂(例如二氯甲烷和四氢呋喃等)中反应来制备。反应温度通常在-78℃至室温下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是10分钟至24小时。
方法5-4
化合物(X)可通过使化合物(XXX)和C1-6醇在一氧化碳氛围下在钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯、四三苯基膦钯、乙酸钯等)、磷配体(例如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦等)和碱(例如三乙胺、碳酸钾、N,N-二甲基氨基吡啶等)存在下在惰性溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等)中缩合来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
[化学8]
流程6
在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Y具有与以上所定义相同的含义，并且DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。
方法6-1
化合物(XXXI)可通过使化合物(XXVI)与氰化剂(例如氰化锌、氰化亚铜等)在钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯、四三苯基膦钯、乙酸钯等)和磷配体(例如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦等)存在下在惰性溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等)中反应来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
方法6-2
化合物(XIII)可通过使用还原剂(例如二异丁基氢化铝等)使化合物(XXXI)在适合溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等)中经受还原来制备。反应温度通常在-78℃至室温下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是10分钟至24小时。
方法6-3
此外，化合物(XIII)也可通过用烷基金属(例如烷基锂(诸如正丁基锂等)、格里纳(Grignard)试剂(诸如异丙基溴化镁等)等)在惰性溶剂(例如四氢呋喃、乙醚等)中处理化合物(XXVI)，以及随后用N,N-二甲基甲酰胺处理它来制备。反应温度通常在-78℃至室温下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至24小时。
[化学9]
流程7
在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和R4aC(O)R4b具有与以上所定义相同的含义.
方法7-1
化合物(XXXIV)可通过使化合物(XXXII)和化合物(XXXIII)在碘化亚铜、配体(例如脯氨酸、1,2-环己二胺等)和碱(例如碳酸钾、叔丁醇钾等)存在下在惰性溶剂(例如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等)中缩合来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
方法7-2
化合物(XXXI)可通过使化合物(XXXIV)和羰基衍生物(XX)在还原剂(例如癸硼烷)存在下在适合溶剂(例如甲醇、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在室温至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是1小时至1周。
此外，化合物(XXXI)也可通过使化合物(XXXIV)和烷基化剂(XIX)在碱(例如氢化钠、碳酸钾)存在下在惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中缩合来制备。反应温度通常在-78℃至回流温度下，并且基于采用的起始物质、反应温度等而变化，反应时间通常是10分钟至24小时。
以上提及的流程是用于制备本发明化合物或其合成中间体的方法的许多实例，并且对这些流程的各种修改是可用的，如本领域技术人员所可易于了解。
此外，当视官能团的类型而定，保护基是必要的时，也可任选地根据常规方法以组合方式进行引入和脱保护操作。关于引入、脱保护以及保护基的种类，例如由PeterG.M.Wuts和Theodora W.Greene所编辑和撰写的Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis(第4版)Wiley-Interscience,2006中所述的方法可被举例说明。
本发明的由通式(I)表示的化合物及其用于制备化合物的中间体可根据需要通过为本领域技术人员所熟知的常规分离或纯化技术来分离或纯化，所述技术诸如溶剂萃取、结晶、重结晶、色谱法、制备性高效液相色谱法等。
以这个方式制备的本发明化合物展现卓越S1P1受体拮抗活性，并且可用作治疗或预防S1P1受体介导的各种疾病的药剂。举例来说，本发明化合物可用作治疗或预防选自自体免疫疾病、炎症性肠病、年龄相关的黄斑变性、同种异体或异种异体组织或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病和癌症的疾病的药剂。
就自体免疫疾病来说，例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏病、硬皮病、多发性肌炎、牛皮癣、狼疮肾炎、重度哮喘、异位性皮炎、接触性皮炎等可被举例说明。
就炎症性肠病来说，例如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病等可被举例说明。
就同种异体或异种异体组织或器官移植的急性或慢性排斥来说，例如心脏移植、肾移植、肝移植、皮肤移植、骨髓移植等的排斥可被举例说明。
就癌症来说，例如卡波西氏肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、食道癌、输卵管癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈部癌、霍奇金氏病、白血病、恶性淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、肺癌、睾丸癌等可被举例说明。
本发明化合物也可任选地与任何其它用于治疗或预防自体免疫疾病、炎症性肠病、年龄相关的黄斑变性、同种异体或异种异体组织或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病和癌症的免疫抑制性药物、炎症性肠病治疗剂、抗癌剂或年龄相关的黄斑变性治疗剂组合使用。
就所述免疫抑制剂来说，例如S1P1受体激动剂，诸如芬戈莫德等；钙调磷酸酶(calcineurin)抑制剂，诸如环孢霉素、他克莫司等；mTOR抑制剂，诸如雷帕霉素等；叶酸代谢拮抗剂，诸如甲氨蝶呤等；咪唑硫嘌呤、环磷酰胺等可被举例说明。
就炎症性肠病治疗剂来说，例如5-ASA制剂，诸如美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶等；类固醇，诸如泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙等；等可被举例说明。
就抗癌剂来说，例如拓扑异构酶I抑制剂，诸如喜树碱、伊立替康等；拓扑异构酶II抑制剂，诸如依托泊苷、右雷佐生等；经典烷基化剂，诸如环磷酰胺等；DNA损害剂/结合剂，诸如顺铂、奥沙利铂等；抗生素，诸如博莱霉素、放线菌素、丝裂霉素C等；蒽环霉素，诸如道诺霉素等；抗代谢剂，诸如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等；等可被举例说明。
就年龄相关的黄斑变性治疗剂来说，例如VEGF抑制剂，诸如培加他尼、阿柏西普、雷珠单抗等；类固醇，诸如曲安西龙等；等可被举例说明。
视它们的用法而定，包含本发明的由通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物可以以各种剂型加以施用。就所述剂型来说，例如粉剂、颗粒剂、精细颗粒剂、干糖浆、片剂、胶囊、注射液、液体、软膏剂、栓剂、泥罨剂等可被举例说明，其被口服或胃肠外施用。
包含本发明的由通式(I)表示的化合物或其可药用盐的药物组合物可通过使用由通式(I)表示的化合物或其可药用盐以及至少一种药物添加剂来制备。视它们的剂型而定，这些药物组合物可根据常规配制程序，通过与适当药物添加剂一起掺混、稀释或溶解来配制，所述添加剂诸如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、张力剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂等。
由通式(I)表示的化合物或其可药用盐的剂量视各患者的年龄、性别、体重、病症程度和治疗等而被适当确定，所述剂量在口服施用的情况下，近似在每名成人每天约1mg至约1000mg，优选地约5mg至约500mg，并且更优选地约10mg至约100mg的范围内，并且在胃肠外施用的情况下，近似在每名成人每天约0.1mg至约100mg，优选地约1mg至约10mg的范围内，每日剂量可被分成每天一次至数次并加以施用。
包含本发明的由通式(I)表示的化合物或其可药用盐和其它免疫抑制性药物、炎症性肠病治疗剂、年龄相关的黄斑变性治疗剂或抗癌剂的组合的药物可以将这些活性成分包含在一起的单一药物组合物形式，或以单独配制的其各自包含单一活性成分的药物组合物形式施用。当使用单独配制的药物组合物时，这些组合物可被分开或并行施用。或者，当使用单独配制的药物组合物时，这些组合物可在使用时与适当稀释剂混合在一起，并且同时施用。
在包含本发明的由通式(I)表示的化合物或其可药用盐和其它免疫抑制性药物、炎症性肠病治疗剂、年龄相关的黄斑变性治疗剂或抗癌剂的组合的药物中，药剂的组合比可视个别患者的年龄、性别或体重、疾病严重性、施用时间、剂型、施用方法、药剂组合等而被适当确定。
本发明经由以下参考例、实施例和试验例来进一步更详细说明。然而，本发明不限于其。
实施例
参考例1-1
1-{3-[(4-氯-3-甲基苯基氨基)甲基]苯甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯步骤1
向氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(400mg)、苯-1,3-二甲醛(708mg)、三乙胺(0.37mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.12g)，并且在室温下搅拌混合物3小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：20％-100％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生1-(3-甲酰基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(330mg)。
MS(ESI,m/z):234(M+H)+
步骤2
向1-(3-甲酰基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(330mg)、4-氯-3-甲基苯胺(243mg)和甲醇(8mL)的混合物中添加癸硼烷(90mg)，并且在室温下搅拌混合物2小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(3g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液。残余物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(洗脱剂：20％-50％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(450mg)。结构式说明于表1中。
[表1]
以下显示参考例1-1的物理数据。
参考例1-1
MS(ESI,m/z):359(M+H)+
参考例2-1
(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}苯基)甲醇
步骤1
向3-甲酰基苯甲酸甲酯(1.25g)、4-氯-3-甲基苯胺(1.29g)、四氢呋喃(15mL)和甲醇(15mL)的混合物中添加癸硼烷(232mg)，并且在室温下搅拌混合物2小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(5g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液以产生3-[(4-氯-3-甲基苯基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(2.13g)。
MS(ESI,m/z):290(M+H)+
步骤2
向3-[(4-氯-3-甲基苯基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(415mg)、乙醛(5mol/L四氢呋喃溶液，0.72mL)和甲醇(6mL)的混合物中添加癸硼烷(53mg)，并且在室温下搅拌混合物20分钟。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(3g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液以产生3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(421mg)。
MS(ESI,m/z):318(M+H)+
步骤3
在冰冷却下向3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(421mg)和四氢呋喃(10mL)的混合物中添加氢化铝锂(80mg)，并且在相同温度下搅拌混合物30分钟。以逐滴方式向混合物中添加水，并且用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释所得混合物。乙酸乙酯层用盐水洗涤，并且在减压下浓缩以产生标题化合物(384mg)。结构式说明于表2中。
参考例2-2至参考例2-10
以与参考例2-1中所述的方式类似的方式，在步骤1中使用相应苯胺衍生物而非4-氯-3-甲基苯胺，以及在步骤2中使用相应醛衍生物而非乙醛来合成参考例2-2至参考例2-10。这些结构式说明于表2中。
参考例2-11
以与参考例2-1中所述的方式类似的方式，在步骤1中使用参考例6-9而非3-甲酰基苯甲酸甲酯，以及使用3,5-双-三氟甲基苯胺而非4-氯-3-甲基苯胺来合成参考例2-11。结构式说明于表2中。
参考例2-12
以与参考例2-1中所述的方式类似的方式，在步骤1中使用参考例6-10而非3-甲酰基苯甲酸甲酯，以及使用4-氯-3-三氟甲基苯胺而非4-氯-3-甲基苯胺来合成参考例2-12。结构式说明于表2中。
参考例2-13
(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(异丙基)氨基]甲基}苯基)甲醇
步骤1
向4-氯-3-甲基苯胺(300mg)、丙酮(0.19mL)和甲醇(10mL)的混合物中添加癸硼烷(130mg)，并且在室温下搅拌混合物6小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(3g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液以产生(4-氯-3-甲基苯基)(异丙基)胺(390mg)。
步骤2
向(4-氯-3-甲基苯基)(异丙基)胺(390mg)、3-甲酰基苯甲酸甲酯(452mg)和甲醇(10mL)的混合物中添加癸硼烷(130mg)，并且在室温下搅拌混合物18小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(3g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液以产生3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(异丙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(379mg)。
MS(ESI,m/z):332(M+H)+
步骤3
在冰冷却下向3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(异丙基)氨基]甲基}-苯甲酸甲酯(379mg)和四氢呋喃(10mL)的混合物中添加氢化铝锂(69mg)，并且在相同温度下搅拌混合物30分钟。以逐滴方式向混合物中添加水，并且用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释所得混合物。乙酸乙酯层用盐水洗涤，并且在减压下浓缩以产生标题化合物(345mg)。结构式说明于表2中。
参考例2-14
以与参考例2-13中所述的方式类似的方式，在步骤1中使用环丁酮而非丙酮来合成参考例2-14。结构式说明于表2中。
参考例2-15
(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}苯基)甲醇
步骤1
向4-氯-3-甲基苯胺(350mg)、碳酸钾(1.09g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.57mL)，并且在80℃的外部温度下搅拌混合物20小时。冷却混合物至室温。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：0％-10％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生(4-氯-3-甲基苯基)-(2,2,2-三氟乙基)胺(209mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.31(3H,s),3.65-3.90(3H,m),6.46(1H,dd,J＝8.5,2.8Hz),6.55(1H,d,J＝2.8Hz),7.15(1H,d,J＝8.5Hz)。
步骤2
向(4-氯-3-甲基苯基)-(2,2,2-三氟乙基)胺(209mg)、3-甲酰基苯甲酸甲酯(184mg)和甲醇(4mL)的混合物中添加癸硼烷(60mg)，并且在室温下搅拌混合物20小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(3g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液以产生3-{[(4-氯-3-甲基苯基)-(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(350mg)。
步骤3
在冰冷却下向3-{[(4-氯-3-甲基苯基)-(2,2,2-三氟乙基)氨基]-甲基}苯甲酸甲酯(350mg)和四氢呋喃(10mL)的混合物中添加氢化铝锂(71mg)，并且在相同温度下搅拌混合物30分钟。以逐滴方式向混合物中添加水，并且用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释所得混合物。乙酸乙酯层用盐水洗涤，并且在减压下浓缩以产生标题化合物(340mg)。结构式说明于表2中。
参考例2-16
{5-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基}-甲醇
步骤1
向5-羟基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮(693mg)、4-氯-3-甲基苯胺(550mg)和甲醇(20mL)的混合物中添加癸硼烷(236mg)，并且在室温下搅拌混合物8小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(5g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液以产生5-(4-氯-3-甲基苯基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚(1.1g)。
步骤2
向5-(4-氯-3-甲基苯基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚(1.1g)、乙醛(5mol/L四氢呋喃溶液，2.0mL)和甲醇(20mL)的混合物中添加癸硼烷(236mg)，并且在室温下搅拌混合物30分钟。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(5g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：10％-25％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生5-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)-氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-酚(840mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.12(3H,t,J＝7.0Hz),1.70-2.20(4H,m),2.32(3H,s),2.50-2.65(1H,m),2.75-2.85(1H,m),3.00-3.20(2H,m),4.68(1H,s),4.85-5.00(1H,m),6.56(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.60-6.70(2H,m),6.80-6.85(1H,m),6.95-7.05(1H,m),7.13(1H,d,J＝8.8Hz)
步骤3
在冰冷却下向5-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-酚(830mg)、吡啶(0.64mL)和二氯甲烷(15mL)的混合物中添加三氟甲烷磺酸酐(0.66mL)，并且在相同温度下搅拌混合物20分钟。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩以产生三氟甲烷磺酸5-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基酯(1.2g)。
MS(ESI,m/z):448(M+H)+
步骤4
向三氟甲烷磺酸5-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基酯(1.2g)、1-丙醇(10mL)、三乙胺(1.47mL)、甲苯(10mL)和N-甲基吡咯烷酮(5mL)的混合物中添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(215mg)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(146mg)，并且在105℃的外部温度下在一氧化碳氛围下搅拌混合物3小时。冷却混合物至室温。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩以产生5-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸丙酯(1.0g)。
步骤5
在冰冷却下向5-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸丙酯(1.0g)和四氢呋喃(20mL)的混合物中添加氢化铝锂(150mg)，并且在相同温度下搅拌混合物30分钟。以逐滴方式向混合物中添加水，并且用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释所得混合物。乙酸乙酯层用盐水洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(洗脱剂：10％-50％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(723mg)。结构式说明于表2中。
参考例2-17
以与参考例2-16中所述的方式类似的方式，在步骤1中使用2-甲酰基-6-羟基苯甲腈而非5-羟基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮来合成参考例2-17。结构式说明于表2中。
[表2]
表2(接续)
以下显示参考例2-1至参考例2-6、参考例2-13至参考例2-15和参考例2-17的物理性质。
参考例2-1
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.18(3H,t,J＝7.0Hz),1.67(1H,t,J＝5.8Hz),2.28(3H,s),3.43(2H,q,J＝7.0Hz),4.47(2H,s),4.67(2H,d,J＝5.8Hz),6.44(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.55(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.35(5H,m)
参考例2-2
MS(ESI,m/z):304(M+H)+
参考例2-3
MS(ESI,m/z):316(M+H)+
参考例2-4
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.0Hz),1.65(1H,t,J＝5.8Hz),3.50(2H,q,J＝7.0Hz),4.52(2H,s),4.68(2H,d,J＝5.8Hz),6.67(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.96(1H,d,J＝3.0Hz),7.10-7.35(5H,m)
参考例2-5
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.0Hz),1.63(1H,t,J＝5.8Hz),3.48(2H,q,J＝7.0Hz),3.77(3H,s),4.50(2H,s),4.68(2H,d,J＝5.8Hz),6.20-6.25(2H,m),7.05-7.35(5H,m)
参考例2-6
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.18(3H,t,J＝7.0Hz),2.24(3H,s),3.43(2H,q,J＝7.0Hz),4.47(2H,s),4.67(2H,d,J＝6.0Hz),6.48(1H,dd,J＝8.5,2.8Hz),6.70(1H,d,J＝2.8Hz),6.99(1H,d,J＝8.5Hz),7.10-7.35(4H,m)
参考例2-13
MS(ESI,m/z):304(M+H)+
参考例2-14
MS(ESI,m/z):316(M+H)+
参考例2-15
MS(ESI,m/z):344(M+H)+
参考例2-17
MS(ESI,m/z):315(M+H)+
参考例3-1
(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)(3-碘-4-甲基苯甲基)胺
步骤1
向3-碘-4-甲基苯甲醛(600mg)、4-氯-3-甲基苯胺(414mg)、四氢呋喃(2mL)和甲醇(6mL)的混合物中添加癸硼烷(90mg)，并且在室温下搅拌混合物1小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(3g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液以产生(4-氯-3-甲基苯基)-(3-碘-4-甲基苯甲基)胺(900mg)。
步骤2
向(4-氯-3-甲基苯基)-(3-碘-4-甲基苯甲基)胺(900mg)、乙醛(5mol/L四氢呋喃溶液，2.0mL)、四氢呋喃(2mL)和甲醇(6mL)的混合物中添加癸硼烷(90mg)，并且在室温下搅拌混合物1小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(4g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液。残余物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷)纯化以产生标题化合物(747mg)。结构式说明于表3中。
参考例3-2至参考例3-26和参考例3-28至参考例3-44
以与参考例3-1中所述的方式类似的方式，在步骤1中使用相应可商购获得的苯甲醛衍生物、可商购获得的苯酮衍生物或参考例6-1至参考例6-7而非3-碘-4-甲基苯甲醛，以及使用相应苯胺衍生物而非4-氯-3-甲基-苯胺，以及在步骤2中使用相应醛衍生物而非乙醛来合成参考例3-2至参考例3-26和参考例3-28至参考例3-44。结构式说明于表3中。
参考例3-45
2-(3-溴-4-甲基苯基)-2-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-乙醇
步骤1
向乙酸2-(3-溴-4-甲基苯基)-2-氧代乙酯(1.11g)(参考例6-8)、4-氯-3-三氟甲基苯胺(0.92g)和甲醇(20mL)的混合物中添加癸硼烷(250mg)，并且在室温下搅拌混合物90小时。向混合物中添加水(5mL)和碳酸钾(2.9g)，并且在60℃的外部温度下搅拌所得混合物2小时。冷却混合物至室温。混合物用水和乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用盐水洗涤，并且在减压下浓缩以产生2-(3-溴-4-甲基苯基)-2-(4-氯-3-三氟甲基苯基氨基)乙醇(1.68g)。
步骤2
向2-(3-溴-4-甲基苯基)-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)乙醇(1.68g)、乙醛(5mol/L四氢呋喃溶液，4.0mL)和甲醇(20mL)的混合物中添加癸硼烷(150mg)，并且在室温下搅拌混合物6小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(4g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：10％-40％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(1.55g)。结构式说明于表3中。
参考例3-27
以与参考例3-45中所述的方式类似的方式，在步骤1中使用乙酸2-(3-溴苯基)-2-氧代乙酯而非乙酸2-(3-溴-4-甲基苯基)-2-氧代乙酯(参考例6-8)，以及使用4-氯-3-甲基苯胺而非4-氯-3-三氟甲基苯胺来合成参考例3-27。结构式说明于表3中。
参考例3-46
2-{[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基}-乙醇
步骤1
向1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮(1.11g)、4-氯-3-三氟甲基苯胺(1.02g)和甲醇(10mL)的混合物中添加癸硼烷(279mg)，并且在室温下搅拌混合物12小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(5g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液以产生[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-三氟甲基苯基)胺(2.11g)。
步骤2
向[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-三氟甲基苯基)胺(531mg)、(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醛(589mg)、四氢呋喃(2mL)和甲醇(3mL)的混合物中添加癸硼烷(104mg)，并且在室温下搅拌混合物12小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(5g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液。残余物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(洗脱剂：0％-60％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(580mg)。结构式说明于表3中。
参考例3-47至参考例3-50
以与参考例3-46中所述的方式类似的方式，在步骤1中使用相应可商购获得的苯酮、参考例6-1或参考例6-3而非1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮，以及使用相应苯胺衍生物而非4-氯-3-三氟甲基苯胺来合成参考例3-47至参考例3-50。结构式说明于表3中。
参考例3-51
[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-(2-甲氧基乙基)胺
在冰冷却下向2-{[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基}乙醇(参考例3-46)(294mg)、碘代甲烷(0.13mL)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物中添加氢化钠(50％于油中，39mg)，并且在室温下搅拌混合物1小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用水和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(洗脱剂：0％-15％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(280mg)。结构式说明于表3中。
参考例3-52和参考例3-53
以与参考例3-51中所述的方式类似的方式，使用参考例3-49和参考例3-50而非参考例3-46来合成参考例3-52和参考例3-53。结构式说明于表3中。
参考例3-54
(4-氯-3-甲基苯基)-(3-碘-4-甲基苯甲基)(异丙基)胺
向在参考例2-13的步骤1中获得的(4-氯-3-甲基苯基)(异丙基)胺(520mg)、3-碘-4-甲基苯甲醛(700mg)、四氢呋喃(2mL)和甲醇(8mL)的混合物中添加癸硼烷(173mg)，并且在室温下搅拌混合物16小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(3g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：0％-5％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(368mg)。结构式说明于表3中。
[表3]
表3(接续)
表3(接续)
表3(接续)
以下显示参考例3-1至参考例3-26、参考例3-28至参考例3-30、参考例3-37、参考例3-46至参考例3-47、参考例3-50和参考例3-53至参考例3-54的物理性质。
参考例3-1
MS(ESI,m/z):400(M+H)+
参考例3-2
MS(ESI,m/z):386(M+H)+
参考例3-3
MS(ESI,m/z):400(M+H)+
参考例3-4
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.82(3H,t,J＝6.8Hz),1.47(3H,d,J＝6.8Hz),2.30-2.40(6H,m),2.95-3.20(2H,m),4.95-5.10(1H,m),6.54(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.62(1H,d,J＝3.0Hz),6.90(1H,t,J＝7.5Hz),7.17(1H,d,J＝8.8Hz),7.35(1H,d,J＝7.5Hz),7.80(1H,d,J＝7.5Hz)
参考例3-5
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.05(3H,t,J＝7.0Hz),1.51(3H,d,J＝7.0Hz),2.31(3H,s),2.37(3H,s),3.05-3.20(2H,m),4.85-4.95(1H,m),6.55(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.66(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.20(3H,m),7.40-7.50(1H,m)
参考例3-6
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.90-1.05(6H,m),1.85-2.10(2H,m),2.32(3H,s),2.95-3.20(2H,m),4.60-4.75(1H,m),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.68(1H,d,J＝3.0Hz),7.10-7.20(3H,m),7.30-7.45(2H,m)
参考例3-7
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.49(3H,d,J＝6.8Hz),2.33(3H,s),2.38(3H,s),2.63(3H,s),4.90-5.05(1H,m),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.67(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.25(3H,m),7.40-7.50(1H,m)
参考例3-8
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.81(3H,t,J＝7.3Hz),1.35-1.55(5H,m),2.31(3H,s),2.37(3H,s),2.90-3.05(2H,m),4.80-4.95(1H,m),6.53(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.63(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.20(3H,m),7.40-7.50(1H,m)
参考例3-9
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.08(3H,t,J＝7.0Hz),2.00-2.20(1H,m),2.33(3H,s),2.40-2.55(1H,m),2.75-2.95(1H,m),3.00-3.20(3H,m),5.40(1H,t,J＝8.0Hz),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.70(1H,d,J＝3.0Hz),6.94(1H,t,J＝8.3Hz),7.00-7.10(1H,m),7.15(1H,d,J＝8.8Hz)
参考例3-10
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.11(3H,t,J＝7.0Hz),2.00-2.20(1H,m),2.33(3H,s),2.35-2.50(1H,m),2.65-3.25(4H,m),5.37(1H,t,J＝8.3Hz),6.58(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.69(1H,d,J＝3.0Hz),6.75-6.90(1H,m),7.10-7.20(2H,m)
参考例3-11
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.90-2.15(1H,m),2.30-2.50(4H,m),2.61(3H,s),2.75-3.15(2H,m),5.52(1H,t,J＝8.0Hz),6.67(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.75(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.15(2H,m),7.19(1H,d,J＝8.8Hz),7.35-7.45(1H,m)
参考例3-12
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.09(3H,t,J＝7.0Hz),2.00-2.15(1H,m),2.32(3H,s),2.35-2.50(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.00-3.20(3H,m),5.42(1H,t,J＝8.1Hz),6.60(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.70(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.20(3H,m),7.35-7.45(1H,m)
参考例3-13
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.08(3H,t,J＝7.0Hz),2.00-2.10(1H,m),2.33(3H,s),2.35-2.50(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.00-3.20(3H,m),3.90(3H,s),5.39(1H,t,J＝7.8Hz),6.60(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.70(1H,d,J＝3.0Hz),6.74(1H,d,J＝8.3Hz),7.05(1H,d,J＝8.3Hz),7.15(1H,d,J＝8.8Hz)
参考例3-14
1H-NMR(CDCl3)δppm:0.81(3H,t,J＝7.3Hz),1.45-1.65(2H,m),2.00-2.15(1H,m),2.32(3H,s),2.35-2.45(1H,m),2.80-3.10(4H,m),5.39(1H,t,J＝8.3Hz),6.57(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.68(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.20(3H,m),7.39(1H,d,J＝7.7Hz)
参考例3-15
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.08(3H,t,J＝7.0Hz),1.95-2.15(1H,m),2.32(3H,s),2.35-2.50(4H,m),2.75-3.25(4H,m),5.41(1H,t,J＝8.0Hz),6.60(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.70(1H,d,J＝3.0Hz),7.00(1H,d,J＝7.8Hz),7.06(1H,d,J＝7.8Hz),7.15(1H,d,J＝8.8Hz)
参考例3-16
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.90-2.10(1H,m),2.29(3H,s),2.30-2.45(4H,m),2.61(3H,s),2.70-3.10(2H,m),5.47(1H,t,J＝8.0Hz),6.67(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.75(1H,d,J＝3.0Hz),6.90(1H,s),7.16(1H,d,J＝8.8Hz),7.24(1H,s)
参考例3-17
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.09(3H,t,J＝7.0Hz),1.95-2.15(1H,m),2.28(3H,s),2.30-2.50(4H,m),2.70-3.25(4H,m),5.37(1H,t,J＝8.0Hz),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.70(1H,d,J＝3.0Hz),6.90(1H,s),7.15(1H,d,J＝8.8Hz),7.23(1H,s)
参考例3-18
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.95-2.10(1H,m),2.40-2.50(1H,m),2.67(3H,s),2.85-2.95(1H,m),3.00-3.15(1H,m),5.53(1H,t,J＝8.0Hz),6.93(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),7.05-7.20(3H,m),7.32(1H,d,J＝8.8Hz),7.40-7.50(1H,m)
参考例3-19
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.11(3H,t,J＝7.0Hz),2.00-2.15(1H,m),2.40-2.55(1H,m),2.80-2.95(1H,m),3.00-3.30(3H,m),5.43(1H,t,J＝8.1Hz),6.83(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),7.00-7.15(3H,m),7.28(1H,d,J＝8.8Hz),7.35-7.45(1H,m)
参考例3-20
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.08(3H,t,J＝7.0Hz),1.56(3H,d,J＝7.0Hz),2.38(3H,s),3.15-3.30(2H,m),4.90-5.00(1H,m),6.78(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),7.03(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.10(1H,m),7.18(1H,d,J＝7.7Hz),7.26(1H,d,J＝8.8Hz),7.40-7.45(1H,m)
参考例3-21
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.50-1.55(3H,m),2.38(3H,s),2.70(3H,s),4.95-5.05(1H,m),6.83(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),7.00-7.15(2H,m),7.19(1H,d,J＝7.9Hz),7.29(1H,d,J＝8.8Hz),7.40-7.45(1H,m)
参考例3-22
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.00-2.10(1H,m),2.35(3H,s),2.40-2.50(1H,m),2.60(3H,s),2.80-2.95(1H,m),3.00-3.10(1H,m),5.50(1H,t,J＝7.8Hz),6.67(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.75(1H,d,J＝3.0Hz),6.90-7.10(2H,m),7.19(1H,d,J＝8.8Hz)
参考例3-23
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.95-2.05(1H,m),2.30-2.50(4H,m),2.60(3H,s),2.80-2.90(1H,m),3.00-3.10(1H,m),3.90(3H,s),5.49(1H,t,J＝7.7Hz),6.67(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.70-6.80(2H,m),7.04(1H,d,J＝8.3Hz),7.18(1H,d,J＝8.8Hz)
参考例3-24
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.07(3H,t,J＝7.0Hz),1.50(3H,d,J＝7.0Hz),2.32(3H,s),3.05-3.25(2H,m),4.80-4.90(1H,m),6.55(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.66(1H,d,J＝3.0Hz),7.16(1H,d,J＝8.8Hz),7.20-7.25(1H,m),7.30-7.45(2H,m)
参考例3-25
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.03(3H,t,J＝7.0Hz),1.50(3H,d,J＝6.8Hz),2.32(3H,s),3.05-3.20(2H,m),3.88(3H,s),4.85-4.95(1H,m),6.56(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.66(1H,d,J＝3.0Hz),6.83(1H,d,J＝8.5Hz),7.10-7.20(2H,m),7.45-7.50(1H,m)
参考例3-26
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.05(3H,t,J＝7.0Hz),1.51(3H,d,J＝6.8Hz),2.32(3H,s),3.00-3.25(2H,m),4.80-4.95(1H,m),6.56(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.66(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.25(3H,m),7.40-7.55(1H,m)
参考例3-28
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.06(3H,t,J＝7.0Hz),1.51(3H,d,J＝6.8Hz),2.32(3H,s),3.05-3.20(2H,m),4.80-4.95(1H,m),6.55(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.65(1H,d,J＝3.0Hz),7.10-7.20(2H,m),7.37(1H,d,J＝8.3Hz),7.50-7.60(1H,m)
参考例3-29
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.54(3H,d,J＝7.0Hz),2.71(3H,s),4.95-5.05(1H,m),6.83(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),7.06(1H,d,J＝3.0Hz),7.10-7.20(1H,m),7.31(1H,d,J＝8.8Hz),7.41(1H,d,J＝8.5Hz),7.50-7.55(1H,m)
参考例3-30
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.10(3H,t,J＝7.0Hz),1.57(3H,d,J＝6.8Hz),3.15-3.30(2H,m),4.85-5.00(1H,m),6.78(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),7.04(1H,d,J＝3.0Hz),7.10-7.20(1H,m),7.28(1H,d,J＝8.8Hz),7.40(1H,d,J＝8.3Hz),7.50-7.55(1H,m)
参考例3-37
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.60(3H,d,J＝6.8Hz),2.39(3H,s),2.80(3H,s),5.05-5.20(1H,m),6.88(1H,dd,J＝8.8,2.8Hz),7.00-7.10(2H,m),7.21(1H,d,J＝8.0Hz),7.35-7.45(1H,m),7.60(1H,d,J＝8.8Hz)
参考例3-46
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.43(1H,t,J＝5.4Hz),1.56(3H,d,J＝6.8Hz),2.38(3H,s),3.20-3.70(4H,m),4.85-5.00(1H,m),6.85-6.95(1H,m),7.05-7.25(3H,m),7.30(1H,d,J＝8.8Hz),7.40-7.50(1H,m)
参考例3-47
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.10-2.25(1H,m),2.33(3H,s),2.40-2.55(1H,m),2.80-2.90(1H,m),2.95-3.30(3H,m),3.55-3.70(2H,m),5.30-5.40(1H,m),6.71(1H,dd,J＝8.8,2.8Hz),6.81(1H,d,J＝2.8Hz),6.90-7.00(1H,m),7.07(1H,dd,J＝8.1,4.7Hz),7.18(1H,d,J＝8.8Hz)
参考例3-50
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.48(3H,d,J＝6.8Hz),2.33(3H,s),2.37(3H,s),3.05-3.30(2H,m),3.45-3.60(2H,m),4.75-4.90(1H,m),6.68(1H,dd,J＝8.5,3.0Hz),6.79(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.25(3H,m),7.40-7.50(1H,m)
参考例3-53
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.52(3H,d,J＝6.8Hz),2.31(3H,s),2.37(3H,s),3.20-3.50(7H,m),4.85-4.95(1H,m),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.70(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.20(3H,m),7.40-7.50(1H,m)
参考例3-54
MS(ESI,m/z):414(M+H)+
参考例4-1
1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]茚满-4-甲腈
向(4-溴茚满-1-基)-(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)胺(参考例3-12)(2.46g)、氰化锌(1.43g)和N-甲基吡咯烷酮(20mL)的混合物中添加四三苯基膦钯(779mg)，并且在105℃的外部温度下搅拌混合物18小时。冷却混合物至室温。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用水和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：2％-10％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(1.96g)。结构式说明于表4中。
参考例4-2和参考例4-3
以与参考例4-1中所述的方式类似的方式，使用参考例3-27和参考例3-45而非参考例3-12来合成参考例4-2和参考例4-3。结构式说明于表4中。
[表4]
以下显示参考例4-1至参考例4-3的物理数据。
参考例4-1
MS(ESI,m/z):311(M+H)+
参考例4-2
MS(ESI,m/z):315(M+H)+
参考例4-3
MS(ESI,m/z):383(M+H)+
参考例5-1
3-{(R)-1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}苯甲腈
步骤1
向3-((R)-1-氨基乙基)苯甲腈(750mg)、1-氯-4-碘-2-甲基苯(1.94g)、L-脯氨酸(177mg)和碘化铜(I)(147mg)以及二甲亚砜(4mL)的混合物中添加碳酸钾(1.42g)，并且在110℃的外部温度下搅拌混合物23小时。冷却混合物至室温。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用水和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：5％-35％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生3-[(R)-1-(4-氯-3-甲基苯基氨基)乙基]苯甲腈(502mg)。
步骤2
向3-[(R)-1-(4-氯-3-甲基苯基氨基)乙基]苯甲腈(502mg)、乙醛(5mol/L四氢呋喃溶液，1.0mL)和甲醇(5mL)的混合物中添加癸硼烷(68mg)，并且在室温下搅拌混合物1小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(2g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：0％-10％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(493mg)。结构式说明于表5中。
参考例5-2
以与参考例5-1中所述的方式类似的方式，使用3-((S)-1-氨基乙基)苯甲腈而非3-((R)-1-氨基乙基)苯甲腈来合成参考例5-2。结构式说明于表5中。
[表5]
以下显示参考例5-1至参考例5-2的物理数据。
参考例5-1
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.06(3H,t,J＝7.0Hz),1.56(3H,d,J＝6.9Hz),2.32(3H,s),3.10-3.20(2H,m),4.93(1H,q,J＝6.9Hz),6.55(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.66(1H,d,J＝3.0Hz),7.15(1H,d,J＝8.8Hz),7.40-7.45(1H,m),7.50-7.65(3H,m)
参考例5-2
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.06(3H,t,J＝7.0Hz),1.56(3H,d,J＝6.9Hz),2.32(3H,s),3.10-3.20(2H,m),4.93(1H,q,J＝6.9Hz),6.55(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.66(1H,d,J＝3.0Hz),7.15(1H,d,J＝8.8Hz),7.40-7.45(1H,m),7.50-7.65(3H,m)
参考例6-1
4-溴-5-甲基-茚满-1-酮
步骤1
在100℃的外部温度下搅拌2-溴-3-甲基苯甲醛(3.15g)、2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(2.28g)、三乙胺(3mL)和甲酸(2mL)的混合物2小时。冷却混合物至室温。将混合物倾入冰水中，并且所得混合物用盐酸(2mol/L)和乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用盐水洗涤，并且在减压下浓缩以产生3-(2-溴-3-甲基苯基)丙酸(3.90g)。
步骤2
向3-(2-溴-3-甲基苯基)丙酸(3.85g)、二氯甲烷(15mL)和草酰氯(4.0g)的混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，并且在室温下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩混合物。向残余物和二氯甲烷(30mL)的混合物中添加氯化铝(2.64g)，并且在50℃的外部温度下搅拌混合物12小时。冷却混合物至室温。将混合物倾入冰水中，并且所得混合物用二氯甲烷稀释。通过用硅藻土垫过滤移除不溶性物质，并且分离滤液的二氯甲烷层。二氯甲烷层用0.1mol/L氢氧化钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：0％-20％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(2.59g)。结构式说明于表6中。
参考例6-2至参考例6-5
以与参考例6-1中所述的方式类似的方式，在步骤1中使用相应可商购获得的苯甲醛衍生物而非2-溴-3-甲基苯甲醛来合成参考例6-2至参考例6-5。结构式说明于表6中。
参考例6-6
1-(3-溴-4-三氟甲基苯基)乙酮
步骤1
在冰冷却下向3-溴-4-三氟甲基苯甲醛(2g)和四氢呋喃(36mL)的混合物中添加甲基碘化镁(2mol/L乙醚溶液，4.35mL)，并且在相同温度下搅拌混合物30分钟。混合物用氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用盐水洗涤，并且在减压下浓缩以产生1-(3-溴-4-三氟甲基苯基)-乙醇。
步骤2
向1-(3-溴-4-三氟甲基苯基)乙醇和二氯甲烷(36mL)的混合物中添加戴斯-马丁过碘烷(3.52g)，并且在室温下搅拌混合物30分钟。混合物用1mol/L氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用盐水洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(洗脱剂：0％-20％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(890mg)。结构式说明于表6中。
参考例6-7
以与参考例6-6中所述的方式类似的方式，在步骤1中使用3-碘-4-甲基苯甲醛而非3-溴-4-三氟甲基苯甲醛，以及使用乙基溴化镁而非甲基碘化镁来合成参考例6-7。结构式说明于表6中。
参考例6-8
乙酸2-(3-溴-4-甲基苯基)-2-氧代乙酯
步骤1
向1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮(1g)、乙酸(5mL)和浓硫酸(0.1mL)的混合物中添加N-溴丁二酰亚胺(1.0g)，并且在室温下搅拌混合物2小时。反应混合物用水稀释，并且通过过滤收集沉淀的固体。获得的固体用水洗涤，并且在减压下干燥以产生2-溴-1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮。
步骤2
向2-溴-1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中添加乙酸钠(1.16g)，并且在70℃的外部温度下搅拌混合物30分钟。冷却混合物至室温。混合物用水和乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用盐水洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：10％-20％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(1.11g)。结构式说明于表6中。
参考例6-9
5-乙酰基-2-甲基苯甲酸丙酯
向1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮(2.0g)、1-丙醇(50mL)、三乙胺(3.90mL)和N-甲基吡咯烷酮(10mL)的混合物中添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(307mg)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(208mg)，并且在110℃的外部温度下在一氧化碳氛围下搅拌混合物3小时。冷却混合物至室温。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩以产生标题化合物(2.0g)。结构式说明于表6中。
参考例6-10
5-乙酰基-2-乙烯基苯甲酸乙酯
步骤1
在冰冷却下向5-乙酰基-2-羟基苯甲酸乙酯(1.0g)、吡啶(1.3mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中添加三氟甲烷磺酸酐(1.4mL)，并且在相同温度下搅拌混合物20分钟。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩以产生5-乙酰基-2-三氟甲烷磺酰基氧基苯甲酸乙酯(953mg)。
步骤2
向5-乙酰基-2-三氟甲烷磺酰基氧基苯甲酸乙酯(953mg)、三丁基乙烯基锡(1.6mL)和甲苯(12mL)的混合物中添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(229mg)，并且在100℃的外部温度下搅拌混合物12小时。冷却混合物至室温。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用1mol/L氢氧化钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩以产生标题化合物(630mg)。结构式说明于表6中。
[表6]
以下显示参考例6-1至参考例6-7的物理数据。
参考例6-1
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.51(3H,s),2.65-2.80(2H,m),3.00-3.15(2H,m),7.20-7.35(1H,m),7.61(1H,d,J＝7.8Hz)
参考例6-2
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.40(3H,s),2.65-2.80(2H,m),3.00-3.10(2H,m),7.51(1H,s),7.61(1H,s)
参考例6-3
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.70-2.80(2H,m),3.05-3.15(2H,m),7.10-7.20(1H,m),7.65-7.75(1H,m)
参考例6-4
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.75-2.85(2H,m),3.00-3.10(2H,m),7.38(1H,dd,J＝7.0,2.3Hz),7.54(1H,dd,J＝8.0,2.3Hz)
参考例6-5
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.65-2.75(2H,m),3.00-3.10(2H,m),4.00(3H,s),6.95(1H,d,J＝8.5Hz),7.72(1H,d,J＝8.5Hz)
参考例6-6
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.64(3H,s),7.80(1H,d,J＝8.0Hz),7.90-8.00(1H,m),8.26(1H,s)
参考例6-7
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.3Hz),2.48(3H,s),2.95(2H,q,J＝7.3Hz),7.31(1H,d,J＝8.0Hz),7.83(1H,dd,J＝8.0,1.8Hz),8.38(1H,d,J＝1.8Hz)
实施例1-1
1-3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(甲基)氨基]甲基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(化合物1-1)
向1-{3-[(4-氯-3-甲基苯基氨基)甲基]苯甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(参考例1-1)(266mg)和甲醇(5mL)的混合物中添加甲醛水溶液(37％，0.35mL)和癸硼烷(45mg)，并且在室温下搅拌混合物1小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(5g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：50％-100％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生标题化合物(162mg)。结构式说明于表7中。
实施例1-2
1-(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(甲基)氨基]甲基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物1-2)
向1-(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(甲基)氨基]-甲基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(实施例1-1)(137mg)、1,4-二噁烷(2mL)和甲醇(2mL)的混合物中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(0.55mL)，并且在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中添加2mol/L盐酸(0.55mL)，并且在减压下浓缩。获得的残余物用乙醇稀释，并且通过过滤移除不溶性物质。在减压下浓缩滤液以产生标题化合物(88mg)。结构式说明于表7中。
[表7]
以下显示化合物1-1至化合物1-2的物理数据。
化合物1-1
MS(ESI,m/z):373(M+H)+
化合物1-2
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.22(3H,s),2.97(3H,s),3.10-3.70(7H,m),4.53(2H,s),6.54(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.69(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.30(5H,m)
实施例2-1
1-(5-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-1)
步骤1
在冰冷却下向(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)-(3-碘-4-甲基苯甲基)胺(参考例3-1)(747mg)和四氢呋喃(12mL)的混合物中添加异丙基氯化镁(2mol/L四氢呋喃溶液，1.9mL)，并且在相同温度下搅拌混合物30分钟。向混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.72mL)，并且在室温下搅拌混合物1小时。混合物用水和乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用盐水洗涤，并且在减压下浓缩以产生5-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯甲醛(400mg)。
步骤2
向5-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯甲醛(400mg)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(425mg)、三乙胺(0.39mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.19g)，并且在室温下搅拌混合物3小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：20％-100％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生1-(5-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(267mg)。
MS(ESI,m/z):401(M+H)+
步骤3
向1-(5-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(242mg)、1,4-二噁烷(4mL)和甲醇(4mL)的混合物中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(0.91mL)，并且在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中添加2mol/L盐酸(0.91mL)，并且在减压下浓缩。获得的残余物用乙醇稀释，并且通过过滤移除不溶性物质。在减压下浓缩滤液以产生标题化合物(216mg)。结构式说明于表8中。
实施例2-2至实施例2-5(化合物2-2至化合物2-5)
以与实施例2-1中所述的方式类似的方式，在步骤1中使用相应卤代苯(参考例3-2至参考例3-4、参考例3-54)而非(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)-(3-碘-4-甲基苯甲基)胺(参考例3-1)来合成化合物2-2至化合物2-5。结构式说明于表8中。
[表8]
以下显示化合物2-1至化合物2-5的物理数据。
化合物2-1
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.09(3H,t,J＝6.9Hz),2.15-2.25(6H,m),3.10-3.55(9H,m),4.44(2H,s),6.46(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.64(1H,d,J＝3.0Hz),6.90-7.15(4H,m)
化合物2-2
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.21(3H,s),2.22(3H,s),2.95(3H,s),3.10-3.70(7H,m),4.49(2H,s),6.54(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.69(1H,d,J＝3.0Hz),6.90-7.15(4H,m)
化合物2-3
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.13(6H,d,J＝6.5Hz),2.17(3H,s),2.20(3H,s),3.05-3.65(7H,m),4.15-4.30(1H,m),4.31(2H,s),6.44(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.66(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.15(4H,m)
化合物2-4
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.10(3H,t,J＝7.0Hz),2.15-2.25(6H,m),3.15-3.70(9H,m),4.43(2H,s),6.38(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.60(1H,d,J＝3.0Hz),6.80-7.15(4H,m)
化合物2-5
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.65(3H,t,J＝7.0Hz),1.40(3H,d,J＝6.5Hz),2.07(3H,s),2.26(3H,s),2.90-3.60(9H,m),5.10-5.25(1H,m),6.63(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.75(1H,d,J＝3.0Hz),7.10-7.25(3H,m),7.25-7.35(1H,m)
实施例2-6
1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-6)
步骤1
在-78℃下向[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)胺(参考例3-5)(1.04g)和四氢呋喃(10mL)的混合物中添加正丁基锂(2.69mol/L四氢呋喃溶液，1.16mL)，并且在相同温度下搅拌混合物30分钟。向混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺(1.1mL)，并且在室温下搅拌混合物20分钟。混合物用氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用盐水洗涤，并且在减压下浓缩以产生5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)-氨基]乙基}-2-甲基苯甲醛(623mg)。
步骤2
向5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲醛(623mg)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(748mg)、三乙胺(0.69mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.09g)，并且在室温下搅拌混合物12小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(洗脱剂：0％-35％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)-氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(654mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.02(3H,t,J＝7.0Hz),1.53(3H,d,J＝6.8Hz),2.28(3H,s),2.31(3H,s),3.10-3.40(5H,m),3.45-3.55(2H,m),3.56(2H,s),3.71(3H,s),4.90-5.00(1H,m),6.55(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.65(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.20(4H,m)
步骤3
向1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(654mg)和甲醇(16mL)的混合物中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(1.2mL)，并且在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中添加2mol/L盐酸(1.2mL)，并且在减压下浓缩。获得的残余物用乙醇稀释，并且通过过滤移除不溶性物质。在减压下浓缩滤液以产生标题化合物(610mg)。结构式说明于表9中。
实施例2-7
1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-7)
步骤1
在-78℃下向[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)胺(参考例3-20)(1.19g)和四氢呋喃(15mL)的混合物中添加正丁基锂(2.65mol/L四氢呋喃溶液，1.2mL)，并且在相同温度下搅拌混合物30分钟。向混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺(1.1mL)，并且在室温下搅拌混合物20分钟。混合物用氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用盐水洗涤，并且在减压下浓缩以产生5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲醛(652mg)。
步骤2
向5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲醛(652mg)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(669mg)、三乙胺(0.61mL)和四氢呋喃(17mL)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.87g)，并且在室温下搅拌混合物12小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(洗脱剂：0％-35％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(628mg)。
MS(ESI,m/z):469(M+H)+
步骤3
向1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-乙基}-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(628mg)和甲醇(13mL)的混合物中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(1.35mL)，并且在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中添加2mol/L盐酸(1.35mL)，并且在减压下浓缩。获得的残余物用乙醇稀释，并且通过过滤移除不溶性物质。在减压下浓缩滤液以产生标题化合物(570mg)。结构式说明于表9中。
实施例2-8
1-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚满-4-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物2-8)
步骤1
在-78℃下向(4-溴-5-甲基茚满-1-基)-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)(乙基)胺(参考例3-32)(665mg)和四氢呋喃(7.5mL)的混合物中添加正丁基锂(2.65mol/L四氢呋喃溶液，0.70mL)，并且在相同温度下搅拌混合物20分钟。向混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.59mL)，并且在室温下搅拌混合物20分钟。混合物用氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用盐水洗涤，并且在减压下浓缩以产生1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚满-4-甲醛(440mg)。
步骤2
向1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚满-4-甲醛(440mg)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(437mg)、三乙胺(0.4mL)和四氢呋喃(12mL)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.22g)，并且在室温下搅拌混合物12小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(洗脱剂：0％-35％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生1-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚满-4-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(446mg)。
步骤3
向1-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚满-4-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(446mg)和甲醇(9mL)的混合物中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(0.93mL)，并且在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中添加2mol/L盐酸(0.93mL)，并且在减压下浓缩。获得的残余物用乙醇稀释，并且通过过滤移除不溶性物质。在减压下浓缩滤液以产生标题化合物(320mg)。结构式说明于表9中。
实施例2-9至实施例2-51(化合物2-9至化合物2-51)
以与实施例2-8中所述的方式类似的方式，在步骤1中使用相应卤代苯(参考例3-6至参考例3-11、参考例3-13至参考例3-19、参考例3-21至参考例3-26、参考例3-28至参考例3-31、参考例3-33至参考例3-44、参考例3-46至参考例3-53)而非(4-溴-5-甲基茚满-1-基)-(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)胺(参考例3-32)来合成化合物2-9至化合物2-51。结构式说明于表9中。
[表9]
表9(接续)
表9(接续)
表9(接续)
以下显示化合物2-6至化合物2-51的物理数据。
化合物2-6
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.95(3H,t,J＝7.0Hz),1.47(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),2.23(3H,s),3.10-3.55(9H,m),5.02(1H,q,J＝6.8Hz),6.58(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.75(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.15(4H,m)
化合物2-7
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.00(3H,t,J＝7.0Hz),1.52(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),3.10-3.55(9H,m),5.11(1H,q,J＝6.8Hz),6.95-7.20(5H,m),7.38(1H,d,J＝9.2Hz)
化合物2-8
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.00(3H,t,J＝7.0Hz),1.85-2.00(1H,m),2.30-2.50(4H,m),2.80-2.95(1H,m),3.00-3.60(10H,m),5.45(1H,t,J＝7.8Hz),6.88(1H,d,J＝7.8Hz),6.99(1H,d,J＝7.8Hz),7.00-7.10(2H,m),7.35-7.45(1H,m)
化合物2-9
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.75-1.90(1H,m),2.20-2.55(10H,m),2.65-2.80(1H,m),2.85-3.00(1H,m),3.15-3.55(7H,m),5.48(1H,t,J＝7.8Hz),6.70-6.80(2H,m),6.89(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.00(1H,m),7.17(1H,d,J＝8.8Hz)
化合物2-10
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.75-1.95(1H,m),2.30-2.45(4H,m),2.58(3H,s),2.80-2.95(1H,m),3.00-3.60(8H,m),5.58(1H,t,J＝7.8Hz),6.87(1H,d,J＝7.8Hz),7.01(1H,d,J＝7.8Hz),7.15-7.25(2H,m),7.45(1H,d,J＝9.5Hz)
化合物2-11
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.08(3H,t,J＝7.0Hz),2.20(3H,s),2.28(3H,s),2.32(3H,s),3.10-3.70(9H,m),4.38(2H,s),6.38(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.58(1H,d,J＝3.0Hz),6.74(1H,d,J＝7.8Hz),6.89(1H,d,J＝7.8Hz),7.07(1H,d,J＝8.8Hz)
化合物2-12
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.80-1.00(6H,m),1.80-2.10(2H,m),2.25(3H,s),3.00-3.60(9H,m),4.80-4.90(1H,m),6.66(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.80(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.30(5H,m)
化合物2-13
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.44(3H,d,J＝7.0Hz),2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.58(3H,s),3.05-3.55(7H,m),5.05-5.15(1H,m),6.66(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.80(1H,d,J＝3.0Hz),7.02(1H,dd,J＝7.8,1.8Hz),7.05-7.15(3H,m)
化合物2-14
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.75(3H,t,J＝7.3Hz),1.25-1.50(5H,m),2.21(3H,s),2.23(3H,s),2.90-3.50(9H,m),4.95-5.10(1H,m),6.57(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.73(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.15(4H,m)
化合物2-15
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.98(3H,t,J＝7.0Hz),1.85-2.05(1H,m),2.25(3H,s),2.35-2.45(1H,m),2.75-2.90(1H,m),2.95-3.60(10H,m),5.40(1H,t,J＝7.8Hz),6.65(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.81(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.05(2H,m),7.13(1H,d,J＝9.0Hz)
化合物2-16
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.00(3H,t,J＝7.0Hz),1.85-2.05(1H,m),2.20-2.55(4H,m),2.60-2.80(1H,m),2.85-3.60(10H,m),5.41(1H,t,J＝7.8Hz),6.60-6.75(2H,m),6.81(1H,d,J＝3.0Hz),6.90-7.00(1H,m),7.14(1H,d,J＝8.8Hz)
化合物2-17
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.75-1.95(1H,m),2.25-3.60(16H,m),5.53(1H,t,J＝7.8Hz),6.77(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.85-7.00(2H,m),7.10-7.20(3H,m)
化合物2-18
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.98(3H,t,J＝7.0Hz),1.80-1.95(1H,m),2.25(3H,s),2.30-2.45(1H,m),2.70-2.90(1H,m),2.90-3.60(10H,m),3.76(3H,s),5.35(1H,t,J＝7.8Hz),6.64(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.80(1H,d,J＝3.0Hz),6.83(1H,d,J＝8.3Hz),6.96(1H,d,J＝8.3Hz),7.13(1H,d,J＝8.8Hz)
化合物2-19
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.73(3H,t,J＝7.3Hz),1.30-1.50(2H,m),1.85-2.00(1H,m),2.24(3H,s),2.30-2.45(1H,m),2.65-3.60(11H,m),5.40(1H,t,J＝7.8Hz),6.63(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.79(1H,d,J＝3.0Hz),6.90-7.00(1H,m),7.05-7.20(3H,m)
化合物2-20
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.85-2.00(1H,m),2.24(3H,s),2.30-2.45(1H,m),2.65-2.85(1H,m),2.90-3.60(12H,m),4.50-4.70(1H,m),5.42(1H,t,J＝7.8Hz),6.70(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.85(1H,d,J＝3.0Hz),6.90-7.00(1H,m),7.05-7.20(3H,m)
化合物2-21
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.97(3H,t,J＝7.0Hz),1.80-1.95(1H,m),2.24(3H,s),2.30-2.45(4H,m),2.75-2.90(1H,m),2.95-3.60(10H,m),5.37(1H,t,J＝7.8Hz),6.64(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.80(1H,d,J＝3.0Hz),6.88(1H,d,J＝7.8Hz),6.98(1H,d,J＝7.8Hz),7.12(1H,d,J＝8.8Hz)
化合物2-22
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.99(3H,t,J＝7.0Hz),1.80-2.00(1H,m),2.20-2.45(7H,m),2.60-2.80(1H,m),2.85-3.60(10H,m),5.37(1H,t,J＝7.8Hz),6.64(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.77(1H,s),6.80(1H,d,J＝3.0Hz),6.96(1H,s),7.13(1H,d,J＝9.0Hz)
化合物2-23
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.80-1.95(1H,m),2.30-2.45(1H,m),2.60(3H,s),2.70-2.85(1H,m),2.90-3.60(8H,m),5.63(1H,t,J＝7.8Hz),6.90-7.00(1H,m),7.10-7.25(4H,m),7.45(1H,d,J＝8.5Hz)
化合物2-24
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.02(3H,t,J＝7.0Hz),1.85-2.05(1H,m),2.35-2.50(1H,m),2.70-2.90(1H,m),2.95-3.60(10H,m),5.50(1H,t,J＝8.0Hz),6.90-7.20(5H,m),7.41(1H,d,J＝9.0Hz)
化合物2-25
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.49(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),2.71(3H,s),3.05-3.55(7H,m),5.10-5.25(1H,m),7.00-7.15(5H,m),7.41(1H,d,J＝9.8Hz)
化合物2-26
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.90-2.05(1H,m),2.24(3H,s),2.30-2.50(1H,m),2.75-3.60(13H,m),5.40(1H,t,J＝7.8Hz),6.69(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.85(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.05(2H,m),7.14(1H,d,J＝8.8Hz)
化合物2-27
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.80-1.95(1H,m),2.27(3H,s),2.30-2.45(1H,m),2.45-3.60(12H,m),5.52(1H,t,J＝7.8Hz),6.77(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.91(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.05(2H,m),7.17(1H,d,J＝8.8Hz)
化合物2-28
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.75-1.90(1H,m),2.25-2.40(4H,m),2.45-3.60(12H,m),3.76(3H,s),5.46(1H,t,J＝7.8Hz),6.75(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.85(1H,d,J＝8.3Hz),6.89(1H,d,J＝3.0Hz),6.94(1H,d,J＝8.3Hz),7.16(1H,d,J＝8.8Hz)
化合物2-29
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.98(3H,t,J＝7.0Hz),1.49(3H,d,J＝6.8Hz),2.24(3H,s),3.10-3.55(9H,m),5.00-5.10(1H,m),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.77(1H,d,J＝3.0Hz),7.10-7.20(4H,m)
化合物2-30
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.93(3H,t,J＝6.8Hz),1.46(3H,d,J＝6.8Hz),2.24(3H,s),3.05-3.55(9H,m),3.75(3H,s),4.95-5.10(1H,m),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.76(1H,d,J＝3.0Hz),6.89(1H,d,J＝8.3Hz),7.05-7.15(3H,m)
化合物2-31
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.95(3H,t,J＝7.0Hz),1.48(3H,d,J＝6.8Hz),2.23(3H,s),3.05-3.55(9H,m),5.00-5.10(1H,m),6.60(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.76(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.30(4H,m)
化合物2-32
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.98(3H,t,J＝7.0Hz),1.49(3H,d,J＝6.8Hz),2.23(3H,s),3.10-3.60(9H,m),5.00-5.10(1H,m),6.59(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.76(1H,d,J＝3.0Hz),7.11(1H,d,J＝9.0Hz),7.15(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz),7.30(1H,d,J＝2.0Hz),7.35(1H,d,J＝8.3Hz)
化合物2-33
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.50(3H,d,J＝6.8Hz),2.74(3H,s),3.10-3.65(7H,m),5.15-5.30(1H,m),7.05-7.15(2H,m),7.16(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz),7.29(1H,d,J＝2.0Hz),7.35-7.50(2H,m)
化合物2-34
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.03(3H,t,J＝7.0Hz),1.54(3H,d,J＝6.8Hz),3.10-3.65(9H,m),5.10-5.25(1H,m),6.95-7.05(2H,m),7.16(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz),7.30(1H,d,J＝2.0Hz),7.35-7.45(2H,m)
化合物2-35
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.47(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),2.22(3H,s),3.05-3.55(14H,m),4.95-5.10(1H,m),6.60(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.78(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.15(4H,m)
化合物2-36
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.47(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),2.22(3H,s),3.05-3.60(11H,m),4.95-5.10(1H,m),6.61(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.79(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.15(4H,m)
化合物2-37
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.52(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),3.00-3.60(11H,m),5.00-5.15(1H,m),6.95-7.20(5H,m),7.30-7.45(1H,m)
化合物2-38
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.53(3H,d,J＝6.8Hz),2.22(3H,s),3.00-3.60(14H,m),5.00-5.15(1H,m),6.95-7.15(5H,m),7.37(1H,d,J＝9.0Hz)
化合物2-39
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.85-2.05(1H,m),2.30-2.55(4H,m),2.80-2.95(1H,m),3.00-3.70(12H,m),4.65-4.80(1H,m),5.35-5.50(1H,m),6.80-7.25(4H,m),7.40(1H,d,J＝8.7Hz)
化合物2-40
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.90-2.05(1H,m),2.30-2.50(4H,m),2.80-2.95(1H,m),3.05-3.60(15H,m),5.42(1H,t,J＝7.8Hz),6.87(1H,d,J＝7.8Hz),6.99(1H,d,J＝7.8Hz),7.06(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),7.13(1H,d,J＝3.0Hz),7.40(1H,d,J＝9.0Hz)
化合物2-41
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.07(3H,t,J＝7.0Hz),1.59(3H,d,J＝6.8Hz),3.10-3.75(9H,m),5.15-5.30(1H,m),6.95-7.05(2H,m),7.25-7.70(4H,m)
化合物2-42
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.54(3H,d,J＝6.8Hz),2.78(3H,s),3.10-3.75(7H,m),5.25-5.40(1H,m),7.05-7.15(2H,m),7.25-7.70(4H,m)
化合物2-43
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.02(3H,t,J＝7.0Hz),1.53(3H,d,J＝6.8Hz),2.23(3H,s),3.10-3.75(9H,m),5.05-5.20(1H,m),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.77(1H,d,J＝3.0Hz),7.12(1H,d,J＝8.8Hz),7.32(1H,d,J＝8.3Hz),7.55(1H,s),7.63(1H,d,J＝8.3Hz)
化合物2-44
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.53(3H,d,J＝6.8Hz),2.22(3H,s),2.81(3H,s),3.05-3.55(7H,m),5.30-5.45(1H,m),7.00-7.20(5H,m),7.79(1H,d,J＝8.8Hz)
化合物2-45
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.80-1.00(6H,m),1.85-2.15(2H,m),2.21(3H,s),3.05-3.55(9H,m),4.90(1H,t,J＝7.3Hz),7.00-7.20(5H,m),7.39(1H,d,J＝9.0Hz)
化合物2-46
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.80-1.00(6H,m),1.80-2.10(2H,m),2.21(3H,s),2.24(3H,s),3.00-3.60(9H,m),4.79(1H,t,J＝7.3Hz),6.65(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.79(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.15(4H,m)
化合物2-47
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.97(3H,t,J＝7.0Hz),1.49(3H,d,J＝6.8Hz),2.22(3H,s),3.00-3.70(9H,m),4.95-5.10(1H,m),6.70-6.80(2H,m),6.95-7.20(5H,m)
化合物2-48
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.97(3H,t,J＝7.0Hz),1.48(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),3.00-3.60(9H,m),4.95-5.10(1H,m),6.50-6.65(1H,m),6.75(2H,d,J＝8.0Hz),7.00-7.20(5H,m)
化合物2-49
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.97(3H,t,J＝7.0Hz),1.50(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),3.00-3.70(9H,m),4.95-5.15(1H,m),6.55-6.75(3H,m),6.95-7.20(4H,m)
化合物2-50
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.97(3H,t,J＝7.0Hz),1.48(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),3.05-3.55(9H,m),3.66(3H,s),4.90-5.10(1H,m),6.15-6.30(2H,m),6.37(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),6.95-7.20(4H,m)
化合物2-51
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.89(3H,t,J＝7.0Hz),1.35(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),2.90-3.55(9H,m),3.66(3H,s),4.60-4.75(1H,m),6.70-6.85(4H,m),7.00-7.20(3H,m)
实施例3-1
1-(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物3-1)
步骤1
向(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-苯基)甲醇(参考例2-1)(384mg)和二氯甲烷(10mL)的混合物中添加戴斯-马丁过碘烷(562mg)，并且在室温下搅拌混合物30分钟。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用1mol/L氢氧化钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩以产生3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}苯甲醛(347mg)。
步骤2
向3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-苯甲醛(347mg)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(457mg)、三乙胺(0.42mL)和四氢呋喃(8mL)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.28g)，并且在室温下搅拌混合物3小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：20％-100％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生1-(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(407mg)。
MS(ESI,m/z):387(M+H)+
步骤3
向1-(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(372mg)、1,4-二噁烷(3mL)和甲醇(3mL)的混合物中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(0.72mL)，并且在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中添加2mol/L盐酸(0.72mL)，并且在减压下浓缩。获得的残余物用乙醇稀释，并且通过过滤移除不溶性物质。在减压下浓缩滤液以产生标题化合物(344mg)。结构式说明于表10中。
实施例3-2至实施例3-14(化合物3-2至化合物3-14)
以与实施例3-1中所述的方式类似的方式，在步骤1中使用相应苯甲醇(参考例2-2至参考例2-10、参考例2-13至参考例2-16)而非(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}苯基)甲醇(参考例2-1)来合成化合物3-2至化合物3-14。结构式说明于表10中。
[表10]
以下显示化合物3-1至化合物3-14的物理数据。
化合物3-1
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.09(3H,t,J＝6.9Hz),2.20(3H,s),3.10-3.15(9H,m),4.48(2H,s),6.46(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.64(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.30(5H,m)
化合物3-2
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.87(3H,t,J＝7.3Hz),1.50-1.55(2H,m),2.19(3H,s),3.10-3.55(9H,m),4.51(2H,s),6.45(1H,dd,J＝8.8,2.5Hz),6.62(1H,d,J＝2.5Hz),7.00-7.30(5H,m)
化合物3-3
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.15-0.25(2H,m),0.40-0.50(2H,m),1.00-1.15(1H,m),2.20(3H,s),3.10-3.55(9H,m),4.58(2H,s),6.50(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.69(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.30(5H,m)
化合物3-4
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.13(6H,d,J＝6.5Hz),2.18(3H,s),3.10-3.55(7H,m),4.15-4.30(1H,m),4.35(2H,m),6.44(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.67(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.30(5H,m)
化合物3-5
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.19(3H,s),3.10-3.60(7H,m),4.30-4.45(2H,m),4.66(2H,s),6.61(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.83(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.30(5H,m)
化合物3-6
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.55-1.70(2H,m),1.90-2.05(2H,m),2.15-2.30(5H,m),3.10-3.60(7H,m),4.10-4.25(1H,m),4.49(2H,s),6.46(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.63(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.30(5H,m)
化合物3-7
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.04(3H,t,J＝7.0Hz),1.70-2.05(4H,m),2.23(3H,s),2.55-2.70(1H,m),2.80-2.90(1H,m),2.90-3.65(9H,m),5.00-5.10(1H,m),6.59(1H,dd,J＝9.0,2.8Hz),6.76(1H,d,J＝2.8Hz),6.90-7.15(4H,m)
化合物3-8
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.14(3H,t,J＝7.0Hz),3.20-3.75(9H,m),4.58(2H,s),6.85-7.40(7H,m)
化合物3-9
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.12(3H,t,J＝7.0Hz),3.10-3.55(9H,m),3.71(3H,s),4.51(2H,s),6.21(1H,dd,J＝8.7,2.8Hz),6.33(1H,d,J＝2.8Hz),7.00-7.30(5H,m)
化合物3-10
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.10(3H,t,J＝7.0Hz),2.15(3H,s),3.15-3.65(9H,m),4.47(2H,s),6.54(1H,dd,J＝8.6,2.8Hz),6.62(1H,d,J＝2.8Hz),7.00-7.30(5H,m)
化合物3-11
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.07(3H,t,J＝7.0Hz),2.05(3H,s),2.10(3H,s),3.05-3.55(9H,m),4.42(2H,s),6.35-6.55(2H,m),6.80-7.30(5H,m)
化合物3-12
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.11(3H,t,J＝7.0Hz),3.20-3.70(9H,m),4.53(2H,s),6.62(1H,dd,J＝9.3,3.0Hz),6.79(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.35(5H,m)
化合物3-13
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.11(3H,t,J＝7.0Hz),3.00-4.00(9H,m),4.57(2H,s),6.83(2H,s),7.10-7.35(4H,m)
化合物3-14
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.08(3H,t,J＝7.0Hz),2.20(6H,s),3.25-3.55(9H,m),4.46(2H,s),6.50(2H,s),7.00-7.15(3H,m),7.20-7.30(1H,m)
实施例4-1
1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-乙烯基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物4-1)
步骤1
在冰冷却下向(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-乙烯基苯基)甲醇(参考例2-12)(614mg)、三乙胺(0.40mL)和四氢呋喃(12mL)的混合物中添加甲烷磺酰氯(0.19mL)，并且在相同温度下搅拌混合物30分钟。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩以产生甲烷磺酸5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-乙烯基苯甲酯(760mg)。
步骤2
向甲烷磺酸5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-乙烯基苯甲酯(760mg)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(364mg)、N,N-二异丙基乙胺(0.98mL)和乙腈(14mL)的混合物中添加碘化钠(120mg)，并且在50℃的外部温度下搅拌混合物50分钟。冷却混合物至室温。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：15％-60％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-乙烯基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(695mg)。
MS(ESI,m/z):481(M+H)+
步骤3
向1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-乙基}-2-乙烯基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(122mg)、1,4-二噁烷(2mL)和甲醇(2mL)的混合物中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(0.25mL)，并且在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中添加2mol/L盐酸(0.25mL)，并且在减压下浓缩。获得的残余物用乙醇稀释，并且通过过滤移除不溶性物质。在减压下浓缩滤液以产生标题化合物(115mg)。结构式说明于表11中。
实施例4-2至实施例4-3(化合物4-2至化合物4-3)
以与实施例4-1中所述的方式类似的方式，在步骤1中使用相应苯甲醇(参考例2-11和参考例2-17)而非(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-乙烯基苯基)甲醇(参考例2-12)来合成化合物4-2至化合物4-3。这些结构式说明于表11中。
[表11]
以下显示化合物4-1至化合物4-3的物理数据。
化合物4-1
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.02(3H,t,J＝6.9Hz),1.55(3H,d,J＝7.0Hz),3.10-3.70(9H,m),5.14(1H,q,J＝7.0Hz),5.25-5.35(1H,m),5.65-5.75(1H,m),6.95-7.55(7H,m)
化合物4-2
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.01(3H,t,J＝7.0Hz),1.56(3H,d,J＝6.8Hz),2.23(3H,s),3.10-3.60(9H,m),5.26(1H,q,J＝6.8Hz),7.05-7.25(6H,m)
化合物4-3
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.11(3H,t,J＝7.0Hz),2.21(3H,s),3.15-3.50(7H,m),3.74(2H,s),4.66(2H,s),6.44(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.66(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.20(2H,m),7.35-7.45(1H,m),7.50-7.60(1H,m),12.4(1H,br s)
实施例5-1
1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-羟甲基-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物5-1)
步骤1
向在实施例4-1的步骤2中获得的1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-乙基}-2-乙烯基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(290mg)、4-甲基吗啉N-氧化物(4.8mol/L水溶液，0.31mL)、水(4mL)和四氢呋喃(8mL)的混合物中添加四氧化锇(2.5重量％叔丁醇溶液，0.39mL)，并且在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中添加过碘酸钠(387mg)，并且在室温下搅拌混合物30分钟。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩以产生1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)-氨基]乙基}-2-甲酰基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(290mg)。
步骤2
在冰冷却下向1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-乙基}-2-甲酰基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(290mg)和甲醇(8mL)的混合物中添加硼氢化钠(23mg)，并且在相同温度下搅拌混合物20分钟。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：50％-100％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-羟甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(180mg)。
MS(ESI,m/z):485(M+H)+
步骤3
向1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-乙基}-2-羟甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(180mg)、1,4-二噁烷(3mL)和甲醇(3mL)的混合物中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(0.37mL)，并且在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中添加2mol/L盐酸(0.37mL)，并且在减压下浓缩。获得的残余物用乙醇稀释，并且通过过滤移除不溶性物质。在减压下浓缩滤液以产生标题化合物(170mg)。结构式说明于表12中。
[表12]
以下显示化合物5-1的物理数据。
化合物5-1
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.00(3H,t,J＝7.0Hz),1.54(3H,d,J＝6.8Hz),3.10-3.65(9H,m),4.40-4.55(2H,m),5.14(1H,q,J＝6.8Hz),6.95-7.45(6H,m)
实施例6-1
1-(3-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-2-羟乙基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物6-1)
步骤1
在冰冷却下向3-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-2-羟乙基}苯甲腈(参考例4-2)(257mg)和二氯甲烷(6mL)的混合物中添加二异丁基氢化铝(1mol/L己烷溶液，2.0mL)，并且在相同温度下搅拌混合物50分钟。混合物用1mol/L盐酸和乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩以产生3-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-2-羟乙基}苯甲醛(259mg)。
步骤2
向3-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-2-羟乙基}苯甲醛(259mg)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(186mg)、三乙胺(0.17mL)和四氢呋喃(6mL)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(519mg)，并且在室温下搅拌混合物15小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：0％-20％甲醇/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化以产生1-(3-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-2-羟乙基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(267mg)。
MS(ESI,m/z):417(M+H)+
步骤3
向1-(3-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-2-羟乙基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(267mg)、1,4-二噁烷(3mL)和甲醇(3mL)的混合物中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(0.61mL)，并且在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中添加2mol/L盐酸(0.61mL)，并且在减压下浓缩。获得的残余物用乙醇稀释，并且通过过滤移除不溶性物质。在减压下浓缩滤液以产生标题化合物(247mg)。结构式说明于表13中。
实施例6-2至实施例6-5(化合物6-2至化合物6-5)
以与实施例6-1中所述的方式类似的方式，在步骤1中使用相应氰基苯(参考例4-1、参考例4-3、参考例5-1至参考例5-2)而非3-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-2-羟乙基}苯甲腈(参考例4-2)来合成化合物6-2至化合物6-5。结构式说明于表13中。
[表13]
以下显示化合物6-1至化合物6-5的物理数据。
化合物6-1
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.95(3H,t,J＝6.9Hz),2.23(3H,s),3.10-3.60(9H,m),3.80-3.90(1H,m),3.90-4.00(1H,m),4.70-5.10(2H,m),6.59(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.75(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.30(5H,m)
化合物6-2
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.00(3H,t,J＝6.9Hz),2.21(3H,s),3.10-3.60(9H,m),3.80-4.00(2H,m),4.80-5.10(2H,m),6.95-7.20(5H,m),7.38(1H,d,J＝9.0Hz)
化合物6-3
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.99(3H,t,J＝6.9Hz),1.80-2.00(1H,m),2.24(3H,s),2.30-2.45(1H,m),2.70-3.60(11H,m),5.42(1H,t,J＝7.8Hz),6.65(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.81(1H,d,J＝3.0Hz),6.90-7.00(1H,m),7.10-7.20(3H,m)
化合物6-4
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.95(3H,t,J＝7.0Hz),1.49(3H,d,J＝6.9Hz),2.23(3H,s),3.10-3.60(9H,m),5.06(1H,q,J＝6.9Hz),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.76(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.30(5H,m)
化合物6-5
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.95(3H,t,J＝7.0Hz),1.49(3H,d,J＝6.9Hz),2.23(3H,s),3.10-3.60(9H,m),5.06(1H,q,J＝6.9Hz),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.76(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.30(5H,m)
比较例1
1-{5-[1-(4-氯-3-甲基苯基氨基)乙基]-2-甲基苯甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸
步骤1
向1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮(1.51g)、4-氯-3-甲基苯胺(1.0g)和甲醇(14mL)的混合物中添加癸硼烷(259mg)，并且在室温下搅拌混合物12小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，向所得混合物中添加氨基丙基硅胶粉末(5g)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液以产生[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-甲基苯基)胺(1.99g)。
步骤2
在-78℃下向[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-甲基苯基)胺(0.19g)和四氢呋喃(2.8mL)的混合物中添加正丁基锂(2.65mol/L四氢呋喃溶液，0.53mL)，并且在相同温度下搅拌混合物30分钟。向混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.22mL)，并且在室温下搅拌混合物20分钟。混合物用氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用盐水洗涤，并且在减压下浓缩以产生5-[1-(4-氯-3-甲基苯基氨基)乙基]-2-甲基苯甲醛(106mg)。
步骤3
向5-[1-(4-氯-3-甲基苯基氨基)乙基]-2-甲基-苯甲醛(106mg)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(140mg)、三乙胺(0.13mL)和四氢呋喃(3.6mL)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(390mg)，并且在室温下搅拌混合物12小时。在用乙酸乙酯稀释混合物之后，所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水相继洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过氨基丙基硅胶柱色谱法(洗脱剂：0％-40％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化以产生1-{5-[1-(4-氯-3-甲基苯基氨基)乙基]-2-甲基-苯甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(95mg)。
步骤4
向1-{5-[1-(4-氯-3-甲基苯基氨基)乙基]-2-甲基-苯甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(95mg)和甲醇(2.5mL)的混合物中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(0.41mL)，并且在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中添加2mol/L盐酸(0.41mL)，并且在减压下浓缩。获得的残余物用乙醇稀释，并且通过过滤移除不溶性物质。在减压下浓缩滤液以产生标题化合物(90mg)。结构式说明于表14中。
[表14]
以下显示比较例1的物理数据。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.36(3H,t,J＝6.8Hz),2.10(3H,s),2.17(3H,s),3.05-3.55(7H,m),4.30-4.45(1H,m),6.20(1H,d,J＝7.3Hz),6.29(1H,dd,J＝8.8,2.5Hz),6.46(1H,d,J＝2.5Hz),6.93(1H,d,J＝8.8Hz),7.02(1H,d,J＝8.0Hz),7.09(1H,dd,J＝8.0,1.8Hz),7.15-7.25(1H,m)
试验例1对人S1P1受体的拮抗活性的确认测试
使用表达人S1P1(EDG-1)的细胞膜，通过35S-GTP(5’-O-[γ-硫代]三磷酸鸟苷，PerkinElmer)与G蛋白的功能性结合活性降低来对试验化合物进行测试。通过将编码人S1P1的cDNA(NM_001400)插入表达载体pcDNA3.1/V5-His-Topo(注册商标)(Invitrogen)中来制备S1P1-pcDNA3.1/V5-His-Topo载体。接着，通过Lipofectamine2000(注册商标)(Invitrogen)将以上S1P1-pcDNA3.1载体转染至HEK293细胞中。使经转染细胞与各自含有10％FBS(胎牛血清)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和1mg/mL遗传霉素(注册商标)(Invitrogen)的D-MEM液体培养基一起在培养箱中在37℃下在5％CO2的条件下孵育，并且获得稳定表达S1P1的遗传霉素(注册商标)抗性细胞系。使获得的稳定S1P1表达性细胞与各自含有10％FBS和0.5mg/mL遗传霉素(注册商标)的D-MEM液体培养基一起在培养箱中在37℃下在5％CO2的条件下孵育。通过含有50mM Tris、2mM EDTA(乙二胺四乙酸)和125mM氯化钠的缓冲溶液来收集生长至汇合的细胞，并且在1880×g、4℃下离心10分钟。在移除上清液之后，通过相同缓冲溶液来再混悬细胞集结块。为使细胞膜脆弱，将这个细胞混悬液冷冻在-80℃下，接着解冻。在1880×g、4℃下离心细胞10分钟，并且移除上清液。通过以2:1的比率添加相同缓冲溶液和破裂溶液(10mM碳酸氢钠和5mM EDTA，pH 7.5)来混悬细胞集结块。通过使细胞混悬液经受超声处理来使细胞破裂，并且通过在1880×g、4℃下离心10分钟以及在80000×g、4℃下超速离心上清液30分钟来分离细胞膜部分。通过含有蛋白酶抑制剂混合物(Roche)的破裂溶液来混悬细胞膜部分的集结块，并且储存在-80℃下直至使用。根据所附方案，使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)测定细胞膜部分的蛋白质浓度。
使用通过以上操作获得的稳定表达S1P1的细胞膜部分，通过multi-screen(注册商标)HTS 96孔板(Millipore)来进行抑制活性评估。添加25μL测定溶液(50mM Tris、100mM氯化钠、5mM氯化镁、1mM EDTA、1mM DTT(二硫苏糖醇)、10μM GDP(二磷酸鸟苷)和0.5％BSA(牛血清白蛋白)，pH 7.4)、25μL用测定溶液稀释的测试化合物溶液和25μL膜部分(0.2μg蛋白质/μL)至各孔中，并且在室温下温和振荡混合物30分钟。接着，分别添加25μL 35S-GTP和25μL 50nM S1P1受体选择性激动剂(1-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，“J.Med.Chem.”,2004,第47卷,第6662-6665页，化合物18)至各孔中，并且使它在室温下反应60分钟。在反应之后，将各孔的反应溶液抽吸过滤。在抽吸过滤之后，添加冰冷洗涤溶液(50mM Tris、100mM氯化钠、5mL氯化镁和1mM EDTA，pH 7.4)至各孔中，并且此外通过抽吸过滤来洗涤滤膜。进行三次这个洗涤程序。在60℃下干燥板的含有滤膜的底部。在干燥之后，添加30μL MicroScinti-40(PerkinElmer)至各孔中，并且在室温下振荡30分钟之后通过TopCount NXT(注册商标)(PerkinElmer)来测定吸附在滤膜上的放射性。
基于S1P1受体选择性激动剂的放射性是100％，并且对照化合物(1-({5'-[1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基氨基]-2'-氟-3,5-二甲基-联苯-4-羰基}-氨基)-环丙烷甲酸，国际公布号WO2010/072712，实施例EX26)的最大抑制反应是0％，化合物的拮抗活性的评估结果被以按照百分比的抑制比形式表示为测试化合物的抑制作用。以10倍的公比用测定溶液将试验化合物从10μM稀释至0.01nM最终浓度。将试验化合物的各浓度的抑制比绘制在非线性回归曲线上，并且将用于达成50％抑制的浓度计算为IC50值(nM)。结果显示于表15中。
[表15]
化合物编号 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物编号 IC<sub>50</sub>(nM)
1-2 7.6 2-31 5.7
2-1 5.3 2-32 1.1
2-2 6.7 2-33 7.8
2-3 2.8 2-34 1.5
2-4 3.9 2-37 8.6
2-6 1.0 2-39 3.4
2-7 1.2 2-41 1.9
2-8 2.9 2-43 3.5
2-9 22.2 2-44 9.0
2-10 2.5 2-45 0.8
2-11 1.1 2-46 1.9
2-12 6.8 2-47 1.8
2-13 21.5 2-49 0.9
2-14 1.7 3-1 8.9
2-15 2.5 3-4 15.3
2-16 3.3 3-7 12.8
2-17 27.3 4-1 1.2
2-18 4.7 4-2 3.1
2-21 1.9 5-1 4.4
2-22 5.0 6-1 11.2
2-24 3.7 6-2 2.5
2-25 6.7 6-3 2.8
2-29 1.2 6-5 1.2
2-30 6.9 比较例1 441
作为试验例1的结果，
显示本发明化合物相较于其中R4是氢原子的比较例1展现高度强效的S1P1受体拮抗活性。
试验例2
对淋巴细胞的数目的降低作用的确认测试
使用雄性Sprague-Dawley大鼠(Japan SLC，在使用时是7周龄)确认由试验化合物对血液淋巴细胞的数目的降低作用。在加热板上在50℃下制备试验化合物的施用溶液。在用总体积的1/10体积的DMSO(二甲亚砜，Wako Pure Chemicals)溶解试验化合物之后，添加总体积的1/10体积的WellSolve(Celeste)至该溶液中。此外，添加总体积的8/10体积的蒸馏水(Otsuka Pharmaceutical Factory)至该溶液中，那么试验化合物的施用溶液得以制备。以与试验化合物的施用溶液相同的体积比的DMSO、WellSolve和蒸馏水制备的溶液用作溶剂(媒介物)。将媒介物或试验化合物在1mL/只下口服施用至大鼠。在从施用媒介物或试验化合物开始6、24和48小时之后，在用异氟烷(Abbott Japan)进行吸入麻醉下使大鼠以仰卧位固持在操作台上。使用具有25G针的1mL注射器从这个大鼠的颈静脉收集血液样品(200至250μL)。将收集的血液样品转移至用EDTA-2K处理的微管(Japan Becton Dickinson)中，并且在温和倒置混合之后储存在室温下。使用这个血液样品，通过多参数自动血细胞计数器ADVIA(注册商标)(Bayer)测量淋巴细胞的数目。媒介物处理组(媒介物组)中的淋巴细胞的平均数定义为100％，并且各试验化合物处理组中的淋巴细胞的平均数计算为媒介物的百分比。作为比较例2，也评估1-{5-[1-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苯甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸(专利文献1，实施例4)。结果显示于表16中。
[表16]
作为试验例2的结果，本发明化合物甚至在从施用试验化合物开始24和48小时之后也使淋巴细胞的数目降低，而比较例2使血液中的淋巴细胞的数目短暂降低。显示本发明化合物相较于比较例2展现连续淋巴细胞减少。
试验例3
对心率的降低作用的确认测试
使用雄性豚鼠(Japan SLC，在使用时是5至8周龄)确认测试化合物和作为S1P1受体激动剂的芬戈莫德对心率的作用。在用戊巴比妥(Kyoritsu Pharmaceutical)通过腹膜内施用进行麻醉下，在颈区的中线切割豚鼠。将填充有含有50单位/mL肝素(MochidaPharmaceutical)的盐水(Otsuka Pharmaceutical Factory)的PE90导管插入右侧总颈动脉中。通过用丝缝合线固持导管的插入位点，这被运用来避免从插入位点流血以及固定导管。在确认血流到达导管中之后，将导管的相对于动脉插入位点的顶端连接于压力传感器，并且分别通过应变压力放大器和心率计数装置测量血压和心率。
用DMSO溶解试验化合物或芬戈莫德，并且施用。此外，DMSO用作溶剂(媒介物)。
在确认豚鼠的血压和心率稳定之后，使用具有27G针的1mL注射器将媒介物、试验化合物或芬戈莫德在0.25mL/kg下施用至阴茎静脉。在施用媒介物、试验化合物或芬戈莫德之后，每5分钟测量血压和心率的变化。关于心率的时程结果显示于图1中。
作为试验例3的结果，S1P1受体激动剂芬戈莫德在低剂量(0.03mg/kg)下显示显著心率降低。同时，作为S1P1受体拮抗剂的本发明化合物甚至在高剂量(30mg/kg)下也不具有心率降低作用。因此，显示本发明化合物不诱发心动过缓。
试验例4
在天然T细胞转移的结肠炎模型中的药物效率评估
(1)纯化CD45RB阳性天然T细胞以及将细胞转移至SCID小鼠中
在通过在用异氟烷进行吸入麻醉下从颈静脉除血而处死雌性BALB/c小鼠(Charles River Japan，在使用时是8周龄)之后，从这些小鼠收集脾。脾用冰冷PBS(磷酸盐缓冲盐水，Invitrogen)洗涤，并且于50mL含有PBS的管中储存在冰上。在生物安全性橱柜内部用玻璃载片的上部压碎储存在冰上的脾，并且经细胞过滤器(孔尺寸70μm)过滤，并在500×g、室温下离心滤液5分钟。在移除上清液之后，添加12mL RBC溶解缓冲液(Biolegend)至细胞集结块中，并且将它再混悬并放置约3分钟。在离心之后移除上清液，并且通过再次重复相同程序来进行溶血过程。
用小鼠天然T细胞CD4+/CD62L+/CD44低管柱试剂盒(Column Kit)(R&D Systems)纯化细胞。通过附于以上管柱试剂盒的管柱缓冲液来混悬被进行溶血过程的细胞，并且在500×g、室温下离心5分钟之后通过细胞过滤器(孔尺寸70μm)来纯化。用管柱缓冲液再混悬细胞，并且将附于以上管柱试剂盒的抗体混合物添加至此中并混合。之后，根据管柱试剂盒的方案纯化细胞。
接着，通过MACS(注册商标)分离器(Miltenyi Biotec)来对CD45RB阳性细胞进行纯化。用2mL含有0.5％BSA的PBS混悬纯化的细胞，并且在添加FITC(异硫氰酸荧光素)标记的抗CD45RB抗体(Biolegend)之后在室温下反应15分钟。在通过离心来用含有0.5％BSA的PBS洗涤两次之后，用2mL含有0.5％BSA的PBS再混悬细胞，并且在添加抗FITC微珠粒(Miltenyi Biotec)之后在室温下反应10分钟。在通过离心来用含有0.5％BSA的PBS洗涤一次之后，用3mL含有0.5％BSA的PBS再混悬细胞，并且根据MACS(注册商标)分离器的方案纯化CD45RB阳性细胞的部分。在从MACS(注册商标)分离器脱离之后洗脱的过程中，用5mL PBS分离细胞。通过离心来用PBS洗涤细胞混悬液一次，通过适当PBS再混悬，并且以用于转移的天然T细胞混悬液形式测量细胞数目。通过腹膜内施用500μL(分成两次250μL)用PBS在6x105个细胞/毫升下制备的天然T细胞混悬液来诱发雌性CB17/Icr-scid/scid Jcl(SCID小鼠)(Charles River Japan，在使用时是8周龄)的结肠炎。
(2)测量体重和药物施用程序
如同将天然T细胞转移至小鼠中所处的第0天一样，在第1、8和15天时测量体重。基于在第15天时的体重变化将小鼠均等分组。在第15天之后，1周对体重进行两次测量。从第15天的晚间开始，一天两次施用溶剂(媒介物)和试验化合物。如以下所指示来制备施用溶液。首先，添加总体积的1/10体积的0.5％甲基纤维素(Wako pure chemicals)至试验化合物中，并且通过声波处理来制备混悬液。只有当试验化合物是化合物编号2-7时，才在添加总体积的1/10体积的0.5％甲基纤维素(Wako pure chemicals)之后，通过添加等摩尔盐酸来制备混悬液。在那之后，通过在分数批添加总体积的9/10体积的蒸馏水至这些混悬液下进行声波处理来制备试验化合物的施用溶液。以与试验化合物的施用溶液相同的体积比的0.5％甲基纤维素和蒸馏水制备的溶液用作媒介物。将媒介物或试验化合物的施用溶液在5mL/kg下口服施用至小鼠。
(3)收集结肠组织
在第30天确认体重测量结果和基于肛门周围肮脏性的粪便状况(伴有或不伴有腹泻和血便)。在乙醚(Wako Pure Chemicals)麻醉下从腹部大静脉收集小鼠血液。在由于放血而死亡之后，收集从肛门至阑尾的整个结肠。在具有刻度标记的底座上对收集的结肠拍照。切割从肛门至7cm处的结肠，并且用盐水洗涤。使用金属探头(metallic sound)来将结肠中的粪便洗出，接着纵向切开结肠。在用盐水再次洗涤结肠之后，使用纸巾擦去附着于结肠的盐水，并且测量结肠重量。
(4)通过疾病活动性指数(DAI)进行评估
对体重减轻、结肠重量和粪便连贯性/状况这三个参数评分，并且将评分的总和计算为DAI(最小：0分，最大：11分)。
体重变化：它们被评分为超过100％(0分)、95-100％(1分)、90-95％(2分)、85-90％(3分)和低于85％(4分)，以在施用开始时(第15天)的体重为100％。
结肠重量：关于在以上(3)中测量的结肠重量，它们被评分为低于200mg(0分)、200至250mg(1分)、250至300mg(2分)和超过300mg(3分)。
粪便状况：基于在以上(3)中拍摄的照片，它们被评分为正常(0分)、略微溃散形粪便(1分)、未观察到正常粪便(2分)。此外，基于对肛门周围肮脏性的预先确认，腹泻(1分)和血便(1分)被添加为评分。以媒介物治疗组(媒介物组)的平均值为100％来表示各评估参数，并且各化合物处理组的结果以平均值±标准误差指示为媒介物的百分比。结果显示于表17中。
[表17]
平均值±标准误差，**p＜0.01，***p＜0.001vs对照组(t-检验)
作为试验例4的结果，本发明化合物对体重变化比、DAI评分和结肠重量所有评估参数都具有显著改进作用。显示本发明化合物比现存药品在结肠炎模型中更有效。
试验例5
在实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)模型中的药物效率评估
如下所述使用DA大鼠(Japan SLC，在使用时是8至9周龄)制备广泛用作反映人多发性硬化症的病理性状况的动物模型的EAE模型(实验性自体免疫脑脊髓炎，下文称为EAE)，并且确认试验化合物的作用。
首先，通过下述方法来制备免疫乳液。在通过在异氟烷麻醉下从颈动脉放血来处死大鼠之后，收集两个脊髓和脑。在冰上，添加10mL PBS至收集的脊髓和脑中，并且用组织破碎器(Qiagen)制备含有收集的脊髓和脑的匀浆。在添加等体积的完全弗氏佐剂(complete freund’s adjuvant)(Thermo Fisher)至匀浆中之后，通过用玻璃注射器混合来制备乳液。将制备的乳液填充在具有27G针的1mL注射器中，并且储存在冰上直至使用。
在异氟烷麻醉下，用针对小动物的刮刀(Natsume Seisakusho)切割大鼠尾根上的毛发。通过在尾根上两个部位处皮内施用100μL先前所述的乳液来使大鼠免疫。
从免疫之后那天开始，一天两次口服施用溶剂(媒介物)和试验化合物。如下所述来制备媒介物和测试化合物的施用溶液。首先，添加总体积的1/10体积的0.5％甲基纤维素溶液至试验化合物中，并且在使混合物经受声波处理之后，通过添加等摩尔盐酸来制备混悬液。之后，通过在分数批添加总体积的9/10体积的蒸馏水至这个混悬液下使混合物经受声波处理来制备试验化合物的施用溶液。用0.5％甲基纤维素和蒸馏水以试验化合物的施用溶液的相同体积比制备媒介物的施用溶液。从免疫之后那天开始至第12天口服施用这些施用溶液。
如同使DA大鼠免疫所处的第0天一样，每日评估EAE评分直至第13天。将EAE评分评估为0-5分：0分：无症状，1分：可用正常四个肢体笔直行走，但完全丧失尾部紧张性，2分：肢体(尤其后肢)略微麻痹以及可摆动行走，3分：两个肢体(尤其后肢)完全麻痹以及可蹒跚行走，4分：四肢麻痹、濒死或步行不能，5分：死亡。
基于在从第0免疫日至第13天的评估时期期间的每日EAE评分变化来计算曲线下面积，并且用作试验化合物的作用的指数。结果显示于表18中。
[表18]
平均值±标准误差，***p＜0.001vs对照组(t-检验
作为试验例5的结果，本发明化合物显著降低所有评估时期中EAE评分的曲线下面积，并且改善EAE模型的症状。因此，表明本发明化合物可用作治疗或预防多发性硬化症的药剂。
工业实用性
本发明化合物具有卓越S1P1受体拮抗活性，并且因此可用作治疗或预防自体免疫疾病等的药剂。

Claims (16)

1.一种由通式(I)表示的化合物或其可药用盐：
[化学1]
其中
R1、R2和R3各自独立地是以下a)至f)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，
e)C1-6烷氧基，或
f)氰基；
R4是以下a)至f)中的任一个：
a)C1-6烷基，
b)卤代C1-6烷基，
c)C3-7环烷基，
d)C3-6环烷基C1-6烷基，
e)C1-6烷氧基C1-6烷基，或
f)羟基C1-6烷基；
R5是以下a)至c)中的任一个：
a)氢原子，
b)C1-6烷基，或
c)羟基C1-6烷基；
R6是以下a)至c)中的任一个：
a)氢原子，
b)C1-6烷基，或
c)氰基，
或R5和R6组合以形成-(CH2)n-；
R7和R8各自独立地是以下a)至h)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，
e)C1-6烷氧基，
f)羟基C1-6烷基，
g)C2-6烯基，或
h)氰基；
R9是氢原子或C1-6烷基；并且
n是2或3。
2.如权利要求1中所要求的化合物或其可药用盐，其中R7和R8各自独立地是以下a)至g)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，
e)C1-6烷氧基，
f)羟基C1-6烷基，或
g)C2-6烯基。
3.如权利要求2中所要求的化合物或其可药用盐，其中R1、R2和R3各自独立地是以下a)至e)中的任一个：
a)氢原子，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基，
d)卤代C1-6烷基，或
e)氰基。
4.如权利要求3中所要求的化合物或其可药用盐，其中R4是C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
5.如权利要求4中所要求的化合物或其可药用盐，其中R5是以下
a)至c)中的任一个：
a)氢原子，
b)C1-6烷基，或
c)羟基C1-6烷基，并且
R6是以下a)至b)中的任一个：
a)氢原子，或
b)C1-6烷基，
或R5和R6组合以形成-(CH2)n-。
6.如权利要求5中所要求的化合物或其可药用盐，其中R4是C1-6烷基。
7.如权利要求6中所要求的化合物或其可药用盐，其中R7是氢原子，R8是以下a)至f)中的任一个：
a)卤素原子，
b)C1-6烷基，
c)卤代C1-6烷基，
d)C1-6烷氧基，
e)羟基C1-6烷基，或
f)C2-6烯基。
8.如权利要求7中所要求的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地是以下a)至d)中的任一个：
a)卤素原子，
b)C1-6烷基，
c)卤代C1-6烷基，或
d)氰基，并且
R3是氢原子。
9.如权利要求8中所要求的化合物或其可药用盐，其中R5是C1-6烷基，R6是氢原子，或R5和R6组合以形成-(CH2)n-。
10.如权利要求9中所要求的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地是以下a)至c)中的任一个：
a)卤素原子，
b)C1-6烷基，或
c)卤代C1-6烷基。
11.如权利要求10中所要求的化合物或其可药用盐，其中R8是以下a)至c)中的任一个：
a)卤素原子，
b)C1-6烷基，或
c)卤代C1-6烷基。
12.一种化合物或其可药用盐，所述化合物选自由以下组成的组：
1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚满-4-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(甲基)氨基]-5-甲基茚满-4-基甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(丙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5-氟茚满-4-基甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚满-4-基甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-氟苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(2-氯-5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(2-氯-5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(甲基)氨基]乙基}-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(2-氯-5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-三氟甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-三氟甲基-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]丙基}-2-甲基-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；和
1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]丙基}-2-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸。
13.一种药物组合物，其包含如权利要求1至12任一项所述的化合物或其可药用盐。
14.如权利要求13中所要求的药物组合物，其是用于治疗或预防选自自体免疫疾病、炎症性肠病、年龄相关的黄斑变性、同种异体或异种异体组织或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病和癌症的疾病的药剂。
15.一种用于治疗或预防选自自体免疫疾病、炎症性肠病、年龄相关的黄斑变性、同种异体或异种异体组织或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病和癌症的疾病的药剂，其包含如权利要求1至12任一项所述的化合物或其可药用盐。
16.一种S1P1受体拮抗剂，其包含权利要求1至12任一项所述的化合物或其可药用盐。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007061458A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds and use thereof
WO2009038759A2 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 Amgen Inc. 1-(4-(benzylbenzamid0) -benzyl) azetidine-3-carboxylic acid derivatives and related compounds as slp receptor modulators for the treatment of immune disorders
CN102186845A (zh) * 2008-10-17 2011-09-14 阿卡制药有限公司 S1p受体调节剂以及它们的用途
CN102387704A (zh) * 2009-02-10 2012-03-21 雅培制药有限公司 S1p5受体的激动剂和拮抗剂，和其用法
CN102741227A (zh) * 2010-02-02 2012-10-17 诺瓦提斯公司 芳基苄基胺化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7919519B2 (en) 2005-11-23 2011-04-05 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
EP2121648A2 (en) 2007-03-21 2009-11-25 EPIX Pharmaceuticals, Inc. S1p receptor modulating compounds and use thereof
JP2012520275A (ja) * 2009-03-12 2012-09-06 バイオリポックス エービー Ｌｔｃ４シンターゼ阻害剤としての使用のためのビス芳香族化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007061458A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds and use thereof
WO2009038759A2 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 Amgen Inc. 1-(4-(benzylbenzamid0) -benzyl) azetidine-3-carboxylic acid derivatives and related compounds as slp receptor modulators for the treatment of immune disorders
CN102186845A (zh) * 2008-10-17 2011-09-14 阿卡制药有限公司 S1p受体调节剂以及它们的用途
CN102387704A (zh) * 2009-02-10 2012-03-21 雅培制药有限公司 S1p5受体的激动剂和拮抗剂，和其用法
CN102741227A (zh) * 2010-02-02 2012-10-17 诺瓦提斯公司 芳基苄基胺化合物

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