KR20160122260A

KR20160122260A - 신규한 아닐린 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그것들의 용도

Info

Publication number: KR20160122260A
Application number: KR1020167025841A
Authority: KR
Inventors: 히토시 이노우에; 코스케 오노; 테츠야 나카무라; 유스케 오사와
Original assignee: 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2014-02-28
Filing date: 2015-02-27
Publication date: 2016-10-21
Also published as: JPWO2015129859A1; EP3112347B1; CN106132928A; US20170320821A1; US9988350B2; EP3112347A1; WO2015129859A1; CN106132928B; US9718771B2; EP3112347A4; US20160362368A1

Abstract

[과제] S1P₁ 수용체 길항작용을 갖는 신규한 화합물을 제공한다.
[해결 수단] 일반식 (I):

[식 중, R¹, R² 및 R³은 각각 수소 원자, 할로젠 원자, C_1- ₆알킬기, 할로C₁ _- ₆알킬기 등이고, R⁴는 C_1- ₆알킬기 등이고, R⁵는 C_1- ₆알킬기 등이고, R⁶은 C_1- ₆알킬기 등이고, R⁷은 수소 원자, 할로젠 원자, C_1- ₆알킬기 등이고, R⁸은 할로젠 원자, C_1- ₆알킬기, 할로C_1-6알킬기, C_1- ₆알콕시기 등이며, R⁹는 수소 원자 또는 C_1- ₆알킬기이다.]로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그것들의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 우수한 S1P₁ 수용체 길항작용을 가지므로 자기면역 질환 등의 치료 또는 예방제로서 유용하다.

Description

신규한 아닐린 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그것들의 용도{NOVEL ANILINE DERIVATIVE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME, AND USE THEREOF}

본 발명은 S1P₁ 수용체 길항작용을 갖는 신규한 아닐린 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그것들의 용도에 관한 것이다.

스핑고신-1-인산(S1P)은 세포막의 구성성분인 스핑고미에린 유래의 스핑고신이 스핑고신 키나아제에 의해 인산화되어 생성된다. 종래, 스핑고신-1-인산(S1P)은 스핑고 지질의 대사 산물 중 하나로 생각되어 왔지만, 최근, G단백 공액형 수용체인 내피 분화 유전자(Edg) 수용체를 통한 세포간 정보전달 물질로서의 역할을 담당하고 있는 것이 밝혀졌다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조).

Edg 수용체는 현재까지 Edg-1∼8의 8개의 서브 타입이 클로닝 되어 있으며, 서브 타입에 따라 S1P 리간드의 특이성이 상이하다. S1P 수용체로는 Edg-1, Edg-3, Edg-5, Edg-6 및 Edg-8의 5개의 서브 타입이 알려져 있고, 각각 S1P₁, S1P₃, S1P₂, S1P₄ 및 S1P₅라고도 불리고 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조).

이들 S1P 수용체에 대한 여러 연구로부터, 이들 수용체에의 아고니스트 활성 또는 안타고니스트 활성을 나타내는 S1P 수용체 조절제가 다방면에 걸친 질환에 대해 유용한 것이 보고되어 있다.

이들 S1P 수용체 중에서, S1P₁ 수용체는 림프구(T 세포 및 B 세포)에 고발현하고 있어, 림프구의 S1P₁을 한정적으로 결손시킨 마우스의 연구로부터 S1P₁ 수용체는 림프구가 림프절 등의 2차 림프절 조직으로부터 이출하는 과정에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 생각되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 2 참조).

S1P₁ 수용체의 아고니스트인 핑골리모드(FTY720)는 생체 내에서 스핑고신 키나아제에 의해 활성형의 인산화체(FTY720-P)로 변환되어 S1P₁ 수용체에 대해 강력한 아고니스트 작용을 나타내고, S1P₁ 수용체의 내재화와 분해를 유도하여 기능적 안타고니스트로서 작용하는 것이 알려져 있다. 그 결과, S1P₁ 수용체를 통한 2차 림프 조직으로부터의 림프구의 이출이 억제되어, 림프구의 체내 순환이 제어된다. 핑골리모드는 자기반응성 T 세포를 포함하는 항원 특이적 T 세포에 대해서도 동일한 메커니즘에 기초하여 림프절로부터의 이출을 억제하는 것이 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 3 참조). 이러한 점에서 S1P₁ 수용체 아고니스트는 자기면역 질환, 염증성 장질환, 동종 혹은 이종의 조직 또는 장기 이식의 급성 또는 만성 거절 반응, 이식편대숙주병 등의 치료제로서 유용한 것으로 여겨지고 있다(예를 들면, 비특허문헌 4 참조).

그렇지만, 핑골리모드는 S1P₁ 수용체 아고니스트에 특유의 부작용으로 여겨지고 있는 서맥 작용이 확인되어 문제가 되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 5 참조).

S1P₁ 수용체 안타고니스트는 림프구의 2차 림프절 조직으로부터의 이출 과정에 있어서 생체 내의 S1P와 길항함으로써 결과적으로 S1P₁ 수용체 아고니스트와 동일한, 림프절로부터의 이출에 대한 억제 작용을 가진다는 것이 밝혀져 있다(예를 들면, 비특허문헌 6 참조). 따라서 S1P₁ 수용체 안타고니스트는 자기면역 질환, 염증성 장질환, 동종 혹은 이종의 조직 또는 장기 이식의 급성 또는 만성 거절반응, 이식편대숙주병 등의 치료제로서 유용한 것으로 여겨지고 있다.

또한 S1P₁ 수용체 안타고니스트는 혈관 신생을 억제함으로써 가령황반변성증의 치료제로서 유용한 것으로 여겨지고 있다(예를 들면, 비특허문헌 7 참조).

또한 S1P₁ 수용체 안타고니스트는 암의 치료제로서 유용한 것으로 여겨지고 있다(예를 들면, 비특허문헌 8 참조).

이러한 점에서 강력한 S1P₁ 수용체 길항작용을 갖고 서맥 작용이 개선된, 신규한 S1P₁ 수용체 안타고니스트가 요망되고 있다.

특허문헌 1은 S1P₁ 수용체 길항작용을 나타내는, 일반식 (V):

로 표시되는 화합물을 개시하고 있다(특허문헌 1 참조). 그러나 당해 화합물 (V)와 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 2개의 방향환을 결합하는 부분의 화학구조가 상이하다.

국제공개 제2011/095452호

I. Ishii 등, 「Annu. Rev. Biochem.」, 2004년, 73권, p.321-354 S. R. Schwab 등, 「Nat. Immunol.」, 2007년, 8권, p.1295-1301 V. Brinkmann 등, 「Nat. Rev. Drug Discov.」, 2010년, 9권, p.883-897 M. Maceyka 등, 「Trends Cell Biol.」, 2012년, 22권, p.50-60 D. Pelletier 등, 「N. Engl. J. Med.」, 2012년, 366권, p.339-347 Y. Fujii 등, 「Biochim. Biophys. Acta.」, 2012년, 1821권, p.600-606 Y. Fujii 등, 「Biochem. Biophys. Res. Commun.」, 2012년, 419권, p.754-760 M. A. Ibrahim 등, 「J. Med. Chem.」, 2012년, 55권, p.1368-1381

본 발명의 목적은 강력한 S1P₁ 수용체 길항작용을 가지며, 바람직하게는 서맥 작용이 경감된, 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 놀랍게도 S1P₁ 수용체에 대해 대단히 강력한 길항작용을 갖고, 또한 서맥 작용을 갖지 않는 것을 발견하고, 당해 지견에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.

즉, 본 발명은, 일반식 (I):

[식 중,

R¹, R² 및 R³은, 각각 독립하여, 이하의 a)∼f):

a) 수소 원자,

b) 할로젠 원자,

c) C_1- ₆알킬기,

d) 할로C₁ _- ₆알킬기,

e) C_1- ₆알콕시기, 또는

f) 사이아노기이고;

R⁴는 이하의 a)∼f):

a) C₁-₆알킬기,

b) 할로C₁-₆알킬기,

c) 사이클로알킬기,

d) 사이클로알킬C₁ _- ₆알킬기,

e) C_1- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬기, 또는

f) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기이고;

R⁵는 이하의 a)∼c):

a) 수소 원자,

b) C_1- ₆알킬기, 또는

c) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기이고;

R⁶은 이하의 a)∼c):

a) 수소 원자,

b) C_1- ₆알킬기, 또는

c) 사이아노기이거나, 또는

R⁵ 및 R⁶이 결합하여 -(CH₂)_n-을 형성하고;

R⁷ 및 R⁸은, 각각 독립하여, 이하의 a)∼h):

a) 수소 원자,

b) 할로젠 원자,

c) C_1- ₆알킬기,

d) 할로C₁ _- ₆알킬기,

e) C_1- ₆알콕시기,

f) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기,

g) C_2- ₆알켄일기, 또는

h) 사이아노기이고;

R⁹는 수소 원자, 또는 C_1- ₆알킬기이며;

n은 2 또는 3이다]

로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또한 본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 적어도 1개의 의약품 첨가물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 자기면역 질환, 염증성 장질환, 가령황반변성증, 동종 혹은 이종의 조직 또는 장기 이식의 급성 또는 만성 거절반응, 이식편대숙주병 또는 암의 치료 또는 예방제에 관한 것이다.

또한 본 발명은 자기면역 질환, 염증성 장질환, 가령황반변성증, 동종 혹은 이종의 조직 또는 장기 이식의 급성 또는 만성 거절반응, 이식편대숙주병 또는 암을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또한 본 발명은, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 공정을 포함하는, 자기면역 질환, 염증성 장질환, 가령황반변성증, 동종 혹은 이종의 조직 또는 장기 이식의 급성 또는 만성 거절반응, 이식편대숙주병 또는 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

또한 본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 S1P₁ 수용체 안타고니스트에 관한 것이다.

또한 본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과, 다른 면역 억제제, 염증성 장질환 치료약, 항암제 또는 가령황반변성증 치료약을 조합하여 이루어지는 의약에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 S1P₁ 수용체에 대해 강력한 길항작용을 갖는다. 또한 본 발명의 화합물은 서맥 작용이 확인되지 않고 높은 안전성을 갖는다. 따라서 본 발명의 화합물은 자기면역 질환, 염증성 장질환, 가령황반변성증, 동종 혹은 이종의 조직 또는 장기 이식의 급성 또는 만성 거절반응, 이식편대숙주병 또는 암의 치료 또는 예방제로서 유용하다.

도 1은 시험예 3에 나타내는 심박수 저하 작용 확인 시험의 결과를 도시하는 도면이다. 세로축은 심박수(bpm)를 나타내고, 가로축은 투여 후의 경과 시간(분)을 나타낸다.
도 2는 시험예 5에 나타내는 EAE 모델의 시험결과를 도시하는 도면이다. 세로축은 EAE 스코어의 곡선하 면적을 나타내고, 가로축은 피검 화합물군을 나타낸다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, 하기의 용어는, 특별히 예고하지 않는 한, 이하의 의미를 갖는다.

「할로젠 원자」란 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자를 나타낸다. R¹, R² 및 R³에 있어서는, 불소 원자 또는 염소 원자가 적합하고, 염소 원자가 더욱 적합하다. R⁷ 및 R⁸에 있어서는, 불소 원자 또는 염소 원자가 적합하다.

「C_1- ₆알킬기」란 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼6의 알킬기를 의미하며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 뷰틸기, 아이소뷰틸기, sec-뷰틸기, tert-뷰틸기, 펜틸기, 아이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸뷰틸기, 2-메틸뷰틸기, 1,2-다이메틸프로필기, 헥실기, 아이소헥실기 등을 들 수 있다. R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹에 있어서는, C_1- ₃알킬기가 적합하고, 메틸기가 더욱 적합하다. R⁴에 있어서는, C_1- ₄알킬기가 적합하고, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 아이소프로필기가 더욱 적합하고, 메틸기 또는 에틸기가 더욱더 적합하다.

「할로C₁ _- ₆알킬기」란 1∼3개의 동종 또는 이종의 할로젠 원자로 치환된, 탄소수 1∼6의 알킬기를 의미하며, 예를 들면, 플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 다이플루오로메틸기, 트라이플루오로메틸기, 2,2,2-트라이플루오로에틸기, 3,3,3-트라이플루오로프로필기, 4,4,4-트라이플루오로뷰틸기 등을 들 수 있다. R¹, R², R³, R⁷ 및 R⁸에 있어서는, 할로C₁ _- ₃알킬기가 적합하고, 트라이플루오로메틸기가 더욱 적합하다. R⁴에 있어서는, 할로C₁ _- ₃알킬기가 적합하고, 2,2,2-트라이플루오로에틸기가 더욱 적합하다.

「C_1- ₆알콕시기」란 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼6의 알콕시기를 의미하며, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 아이소프로폭시기, 뷰톡시기, 아이소뷰톡시기, sec-뷰톡시기, tert-뷰톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있고, 적합하게는 C_1-3알콕시기이며, 더욱 적합하게는 메톡시기이다.

「사이클로알킬기」란 3∼7원의 포화 환상 탄화 수소를 의미하며, 사이클로프로필기, 사이클로뷰틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 및 사이클로헵틸기를 들 수 있고, 적합하게는 사이클로뷰틸기이다.

「사이클로알킬C₁ _- ₆알킬기」로서는, 예를 들면, 사이클로프로필메틸기, 사이클로뷰틸메틸기, 사이클로펜틸메틸기, 사이클로헥실메틸기 등을 들 수 있고, 적합하게는 사이클로프로필메틸기이다.

「C_1- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬기」로서는, 예를 들면, 2-메톡시에틸기, 3-메톡시프로필기, 2-에톡시에틸기, 3-에톡시프로필기 등을 들 수 있고, 적합하게는 C_1- ₃알콕시C₁ _- ₃알킬기이며, 더욱 적합하게는 2-메톡시에틸기이다.

「하이드록시C₁ _- ₆알킬기」란 하이드록시기로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬기를 의미하며, 예를 들면, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 1-하이드록시-1,1-다이메틸메틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시-2-메틸프로필기, 3-하이드록시프로필기 등을 들 수 있다. R⁴에 있어서는, 하이드록시C₁ _- ₃알킬기가 적합하고, 1-하이드록시에틸기가 더욱 적합하다. R⁵, R⁷ 및 R⁸에 있어서는, 하이드록시C₁ _- ₃알킬기가 적합하고, 하이드록시메틸기가 더욱 적합하다.

「C_2- ₆알켄일기」란 적어도 1개의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 2∼6의 불포화 탄화 수소기를 의미하며, 예를 들면, CH₂=CH-, CH₂=CHCH₂-, CH₂=CHCH₂CH₂-, CH₃CH=CHCH₂- 등을 들 수 있고, 적합하게는 CH₂=CH-이다.

「카본일 화합물」이란 할로젠 원자, 사이클로알킬기, C_1- ₆알콕시기 및 하이드록시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼6의 알데하이드 혹은 케톤, 또는 3∼7원의 환상 케톤을 의미하며, 예를 들면, 폼알데하이드, 아세트알데하이드, 하이드록시아세트알데하이드, 메톡시아세트알데하이드, 트라이플루오로아세트알데하이드, 프로피온알데하이드, 사이클로프로페인카브알데하이드, 아세톤, 사이클로뷰탄온 등을 들 수 있다.

본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서 1개 또는 그 이상의 부제탄소 원자가 존재하는 경우, 본 발명은 각각의 부제탄소 원자가 R 배치의 화합물, S 배치의 화합물 및 그것들의 임의의 조합의 화합물 모두 포함한다. 또한 그들 라세미 화합물, 라세미 혼합물, 라세미 고용체, 단일의 에난티오머, 디아스테레오머 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서 기하학 이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 그 기하학 이성체의 모두를 포함한다. 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서 아트로프 이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 그 아트로프 이성체 모두를 포함한다. 또한 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물에는, 수화물이나 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.

본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 염으로서는 염산, 브로민화 수소산, 아이오딘화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기 산과의 산 부가염; 폼산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 메테인설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 프로피온산, 시트르산, 석신산, 타타르산, 퓨마르산, 뷰티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 글루탐산, 아스파르트산 등의 유기 산과의 산 부가염; 리튬염, 소듐염, 포타슘염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 무기 염기와의 염, 트라이에틸아민, 피페리딘, 모폴린, 리신 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다.

본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 하나의 실시태양에 있어서,

R¹, R² 및 R³은 바람직하게는, 각각 독립하여, 이하의 a)∼e):

a) 수소 원자,

b) 할로젠 원자,

c) C_1- ₆알킬기,

d) 할로_C1 _- ₆알킬기, 또는

e) 사이아노기이고,

더욱 바람직하게는, R¹ 및 R²는, 각각 독립하여, 이하의 a)∼d):

a) 할로젠 원자,

b) C_1- ₆알킬기,

c) 할로C₁ _- ₆알킬기, 또는

d) 사이아노기이고,

R³은 수소 원자이고,

더욱더 바람직하게는, R¹ 및 R²는, 각각 독립하여, 이하의 a)∼c):

a) 할로젠 원자,

b) C_1- ₆알킬기, 또는

c) 할로C₁ _- ₆알킬기이고,

R³은 수소 원자이고 ;

R⁴는 바람직하게는 C_1- ₆알킬기 또는 하이드록시C₁ _- ₆알킬기이고,

더욱 바람직하게는, R⁴는 C_1- ₆알킬기이고;

바람직하게는, R⁵는 이하의 a)∼c):

a) 수소 원자,

b) C_1- ₆알킬기, 또는

c) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기이고,

R⁶은 수소 원자, 또는 C_1- ₆알킬기이거나, 또는

R⁵ 및 R⁶이 결합하여 -(CH₂)_n-을 형성하고,

더욱 바람직하게는, R⁵는 C_1- ₆알킬기이고,

R⁶은 수소 원자 또는 C_1- ₆알킬기이거나, 또는

R⁵ 및 R⁶이 결합하여 -(CH₂)_n-을 형성하고;

R⁷ 및 R⁸은 바람직하게는 각각 독립하여, 이하의 a)∼g):

a) 수소 원자,

b) 할로젠 원자,

c) C_1- ₆알킬기,

d) 할로C₁ _- ₆알킬기,

e) C_1- ₆알콕시기,

f) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기, 또는

g) C_2- ₆알켄일기이고,

더욱 바람직하게는, R⁷은 수소 원자이고,

R⁸은 이하의 a)∼f):

a) 할로젠 원자,

b) C_1- ₆알킬기,

c) 할로C₁ _- ₆알킬기,

d) C_1- ₆알콕시기,

e) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기, 또는

f) C_2- ₆알켄일기이고,

더욱더 바람직하게는, R⁷은 수소 원자이고,

R⁸은 이하의 a)∼c):

a) 할로젠 원자,

b) C_1- ₆알킬기, 또는

c) 할로C₁ _- ₆알킬기이고,

R⁹는 바람직하게는 수소 원자이며, 또는

n은 바람직하게는 2이다.

본 발명의 바람직한 실시태양에서는,

R⁷ 및 R⁸은, 각각 독립하여, 이하의 a)∼g):

a) 수소 원자,

b) 할로젠 원자,

c) C_1- ₆알킬기,

d) 할로C₁ _- ₆알킬기,

e) C_1- ₆알콕시기,

f) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기, 또는

g) C_2- ₆알켄일기이다.

본 발명의 더욱 바람직한 실시태양에서는,

R¹, R² 및 R³은, 각각 독립하여, 이하의 a)∼e):

a) 수소 원자,

b) 할로젠 원자,

c) C_1- ₆알킬기,

d) 할로C₁ _- ₆알킬기, 또는

e) 사이아노기이며,

R⁷ 및 R⁸은, 각각 독립하여, 이하의 a)∼g):

a) 수소 원자,

b) 할로젠 원자,

c) C_1- ₆알킬기,

d) 할로C₁ _- ₆알킬기,

e) C_1- ₆알콕시기,

f) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기, 또는

g) C_2- ₆알켄일기이다.

본 발명의 더욱더 바람직한 실시태양에서는,

R¹, R² 및 R³은, 각각 독립하여, 이하의 a)∼e):

a) 수소 원자,

b) 할로젠 원자,

c) C_1- ₆알킬기,

d) 할로C₁ _- ₆알킬기, 또는

e) 사이아노기이고,

R⁴는 C_1- ₆알킬기 또는 하이드록시C₁ _- ₆알킬기이고,

R⁷ 및 R⁸은, 각각 독립하여, 이하의 a)∼g):

a) 수소 원자,

b) 할로젠 원자,

c) C_1- ₆알킬기,

d) 할로C₁ _- ₆알킬기,

e) C_1- ₆알콕시기,

f) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기, 또는

g) C_2- ₆알켄일기이다.

본 발명의 더욱더 바람직한 실시태양에서는,

R¹, R² 및 R³은, 각각 독립하여, 이하의 a)∼e):

a) 수소 원자,

b) 할로젠 원자,

c) C_1- ₆알킬기,

d) 할로C₁ _- ₆알킬기, 또는

e) 사이아노기이고,

R⁴는 C_1- ₆알킬기 또는 하이드록시C₁ _- ₆알킬기이고,

R⁵는 이하의 a)∼c):

a) 수소 원자,

b) C_1- ₆알킬기, 또는

c) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기이며,

R⁶은 이하의 a)∼b):

a) 수소 원자, 또는

b) C_1- ₆알킬기이거나, 또는

R⁵ 및 R⁶이 결합하여 -(CH₂)_n-을 형성하고,

R⁷ 및 R⁸은, 각각 독립하여, 이하의 a)∼g):

a) 수소 원자,

b) 할로젠 원자,

c) C_1- ₆알킬기,

d) 할로C₁ _- ₆알킬기,

e) C_1- ₆알콕시기,

f) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기, 또는

g) C_2- ₆알켄일기이다.

본 발명의 더욱더 바람직한 실시태양에서는,

R¹, R² 및 R³은, 각각 독립하여, 이하의 a)∼e):

a) 수소 원자,

b) 할로젠 원자,

c) C_1- ₆알킬기,

d) 할로C₁ _- ₆알킬기, 또는

e) 사이아노기이고,

R⁴는 C_1- ₆알킬기이고,

R⁵는 이하의 a)∼c):

a) 수소 원자,

b) C_1- ₆알킬기, 또는

c) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기이고,

R⁶은 이하의 a)∼b):

a) 수소 원자, 또는

b) C_1- ₆알킬기이거나, 또는

R⁵ 및 R⁶이 결합하여 -(CH₂)_n-을 형성하고,

R⁷ 및 R⁸은, 각각 독립하여, 이하의 a)∼g):

a) 수소 원자,

b) 할로젠 원자,

c) C_1- ₆알킬기,

d) 할로C₁ _- ₆알킬기,

e) C_1- ₆알콕시기,

f) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기, 또는

g) C_2- ₆알켄일기이다.

본 발명의 더욱더 바람직한 실시태양에서는,

R¹, R² 및 R³은, 각각 독립하여, 이하의 a)∼e):

a) 수소 원자,

b) 할로젠 원자,

c) C_1- ₆알킬기,

d) 할로C₁ _- ₆알킬기, 또는

e) 사이아노기이고,

R⁴는 C_1- ₆알킬기이고,

R⁵는 이하의 a)∼c):

a) 수소 원자,

b) C_1- ₆알킬기, 또는

c) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기이고,

R⁶은 이하의 a)∼b):

a) 수소 원자, 또는

b) C_1- ₆알킬기이거나, 또는

R⁵ 및 R⁶이 결합하여 -(CH₂)_n-을 형성하고,

R⁷은 수소 원자이고,

R⁸은 이하의 a)∼f):

a) 할로젠 원자,

b) C_1- ₆알킬기,

c) 할로C₁ _- ₆알킬기,

d) C_1- ₆알콕시기,

e) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기, 또는

f) C_2- ₆알켄일기이다.

본 발명의 더욱더 바람직한 실시태양에서는,

R¹ 및 R²는, 각각 독립하여, 이하의 a)∼d):

a) 할로젠 원자,

b) C_1- ₆알킬기,

c) 할로C₁ _- ₆알킬기, 또는

d) 사이아노기이고,

R³이 수소 원자이고,

R⁴는 C_1- ₆알킬기이고,

R⁵는 이하의 a)∼c):

a) 수소 원자,

b) C_1- ₆알킬기, 또는

c) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기이고,

R⁶은 이하의 a)∼b):

a) 수소 원자, 또는

b) C_1- ₆알킬기이거나, 또는

R⁵ 및 R⁶이 결합하여 -(CH₂)_n-을 형성하고,

R⁷은 수소 원자이며,

R⁸은 이하의 a)∼f):

a) 할로젠 원자,

b) C_1- ₆알킬기,

c) 할로C₁ _- ₆알킬기,

d) C_1- ₆알콕시기,

e) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기, 또는

f) C_2- ₆알켄일기이다.

본 발명의 더욱더 바람직한 실시태양에서는,

R¹ 및 R²는, 각각 독립하여, 이하의 a)∼d):

a) 할로젠 원자,

b) C_1- ₆알킬기,

c) 할로C₁ _- ₆알킬기, 또는

d) 사이아노기이고,

R³이 수소 원자이고,

R⁴는 C_1- ₆알킬기이고,

R⁵는 C_1- ₆알킬기이며,

R⁶은 수소 원자이거나, 또는

R⁵ 및 R⁶이 결합하여 -(CH₂)_n-을 형성하고,

R⁷은 수소 원자이며,

R⁸은 이하의 a)∼f):

a) 할로젠 원자,

b) C_1- ₆알킬기,

c) 할로C₁ _- ₆알킬기,

d) C_1- ₆알콕시기,

e) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기, 또는

f) C_2- ₆알켄일기이다.

본 발명의 더욱더 바람직한 실시태양에서는,

R¹ 및 R²는, 각각 독립하여, 이하의 a)∼c):

a) 할로젠 원자,

b) C_1- ₆알킬기, 또는

c) 할로C₁ _- ₆알킬기이고,

R³이 수소 원자이고,

R⁴는 C_1- ₆알킬기이고,

R⁵는 C_1- ₆알킬기이고,

R⁶은 수소 원자이거나, 또는

R⁵ 및 R⁶이 결합하여 -(CH₂)_n-을 형성하고,

R⁷은 수소 원자이며,

R⁸은 이하의 a)∼f):

a) 할로젠 원자,

b) C_1- ₆알킬기,

c) 할로C₁ _- ₆알킬기,

d) C_1- ₆알콕시기,

e) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기, 또는

f) C_2- ₆알켄일기이다.

본 발명의 더욱더 바람직한 실시태양에서는,

R¹ 및 R²는, 각각 독립하여, 이하의 a)∼c):

a) 할로젠 원자,

b) C_1- ₆알킬기, 또는

c) 할로C₁ _- ₆알킬기이고,

R³이 수소 원자이고,

R⁴는 C_1- ₆알킬기이고,

R⁵는 C_1- ₆알킬기이고,

R⁶은 수소 원자이거나, 또는

R⁵ 및 R⁶이 결합하여 -(CH₂)_n-을 형성하고,

R⁷은 수소 원자이며,

R⁸은 이하의 a)∼c):

a) 할로젠 원자,

b) C_1- ₆알킬기, 또는

c) 할로C₁ _- ₆알킬기이다.

이것들의 바람직한 실시태양에 있어서, R⁹는 바람직하게는 수소 원자이다.

이것들의 바람직한 실시태양에 있어서, n은 바람직하게는 2이다.

본 발명의 바람직한 실시태양의 구체예는 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이다:

1-(5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 2-6);

1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 2-7);

1-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]-5-메틸인단-4-일 메틸}아제티딘-3-카복실산(화합물 2-8);

1-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(메틸)아미노]-5-메틸인단-4-일 메틸}아제티딘-3-카복실산(화합물 2-10);

1-(5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(프로필)아미노]에틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 2-14);

1-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-5-플루오로인단-4-일메틸}아제티딘-3-카복실산(화합물 2-15);

1-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-5-메틸인단-4-일메틸}아제티딘-3-카복실산(화합물 2-21);

1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(메틸)아미노]에틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 2-25);

1-(5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-플루오로벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 2-31);

1-(2-클로로-5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 2-32);

1-(2-클로로-5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(메틸)아미노]에틸}벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 2-33);

1-(2-클로로-5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 2-34);

1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-트라이플루오로메틸벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 2-41);

1-(5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-트라이플루오로메틸벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 2-43);

1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]프로필}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 2-45); 및

1-(5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]프로필}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 2-46).

본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 반응식 1∼7에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 상기와 동일한 의미이며, R¹⁰은 C_1-6알킬을 나타내고, Ms는 메테인설폰일을 나타낸다.)

공정 1-1

화합물 (X)을 불활성 용매(예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에터 등) 중, 환원제(예를 들면, 수소화알루미늄리튬, 수소화다이아이소뷰틸알루미늄 등)를 사용하여 환원함으로써, 화합물 (XI)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 -78℃∼실온이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼24시간이다.

공정 1-2

화합물 (XI)을 적절한 용매(예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 염화 메틸렌 등) 중, 염기(예를 들면, 트라이에틸아민, 피리딘 등)의 존재하에서, 메실화제(예를 들면, 메실클로라이드, 메테인설폰산 무수물 등)를 사용하여 처리함으로써, 화합물 (XII)가 얻어진다. 그 반응온도는 통상 -78℃∼실온이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼24시간이다.

공정 1-3

화합물 (XII)를, 불활성 용매(예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, N,N-다이메틸폼아마이드 등) 중, 염기(예를 들면, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 등)의 존재하에서, 아제티딘에스터 유도체 (XIV)와 반응시킴으로써, 화합물 (Ia)가 얻어진다. 본 반응은, 필요에 따라, 아이오딘화 소듐, 테트라뷰틸암모늄아이오다이드 등을 첨가하여 행할 수 있다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼24시간이다.

또한 화합물 (Ia)는 이하의 공정 1-4 및 1-5에 나타내는 반응을 행함으로써도 제조할 수 있다.

공정 1-4

화합물 (XI)을, 불활성 용매(예를 들면, 염화 메틸렌, 벤젠, 아세트산 에틸 등) 중, 산화제(예를 들면, 데스 마틴 시약, 이산화망가니즈 등)를 사용하여 산화함으로써, 화합물 (XIII)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 -78℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼1주간이다.

공정 1-5

화합물 (XIII)을 적절한 용매(예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 염화 메틸렌, N,N-다이메틸폼아마이드, 메탄올 등) 중, 환원제(예를 들면, 수소화트라이아세톡시붕소소듐, 수소화붕소소듐, 사이아노수소화붕소소듐 등)의 존재하에서, 아제티딘에스터 유도체 (XIV)와 축합시킴으로써, 화합물 (Ia)가 얻어진다. 그 반응온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼24시간이다. 본 반응은, 필요에 따라, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 황산, 염산 등의 산을 첨가하여 행할 수 있다.

공정 1-6

화합물 (Ia)를 적절한 용매(예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 1,4-다이옥세인, 물 등) 중, 염기(예를 들면, 수산화 소듐, 수산화 리튬, 수산화 포타슘 등)를 사용하여 가수분해함으로써, 화합물 (Ib)가 얻어진다. 그 반응온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼24시간이다.

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R¹⁰은 상기와 동일한 의미이며, R^4aC(O)R^4b는 카본일 화합물을 나타낸다.)

공정 2-1

화합물 (XV)를 적절한 용매(예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 염화 메틸렌, N,N-다이메틸폼아마이드, 메탄올 등) 중, 환원제(예를 들면, 수소화트라이아세톡시붕소소듐, 수소화붕소소듐, 사이아노수소화붕소소듐 등)의 존재하에서, 아제티딘에스터 유도체 (XIV)와 축합시킴으로써, 화합물 (XVI)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼24시간이다. 본 반응은, 필요에 따라, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 황산, 염산 등의 산을 첨가하여 행할 수 있다.

공정 2-2

화합물 (XVI)을 적절한 용매(예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 환원제(예를 들면, 데카보레인)의 존재하에서, 아닐린 유도체 (XVII)와 축합시킴으로써, 화합물 (XVIII)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

공정 2-3

화합물 (XVIII)을, 적절한 용매(예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 환원제(예를 들면, 데카보레인)의 존재하에서, 카본일 유도체 (XX)과 축합시킴으로써, 화합물 (Ia)가 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰ 및 R^4aC(O)R^4b는 상기와 동일한 의미이며, X는 염소, 브로민, 아이오딘 , 메테인설폰일옥시 등의 탈리기를 나타낸다.)

공정 3-1

아닐린 유도체 (XVII)을 적절한 용매(예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 환원제(예를 들면, 데카보레인)의 존재하에서, 카본일 유도체 (XXI)과 축합시킴으로써, 화합물 (XXII)가 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

공정 3-2

화합물 (XXII)을 적절한 용매(예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 환원제(예를 들면, 데카보레인)의 존재하에서, 카본일 유도체 (XX)과 축합시킴으로써, 화합물 (X)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

또한 화합물 (X)은 화합물 (XXII)를 불활성 용매(예를 들면, N,N-다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 염기(예를 들면, 수소화 소듐, 탄산 포타슘)의 존재하에서, 알킬화제(XIX)와 축합시킴으로써도 얻어진다. 그 반응온도는 통상 -78℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼24시간이다.

또한 화합물 (X)은 이하의 공정 3-3 및 3-4에 나타내는 반응을 행함으로써도 제조할 수 있다.

공정 3-3

아닐린 유도체 (XVII)을 적절한 용매(예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 환원제(예를 들면, 데카보레인)의 존재하에서, 카본일 유도체 (XX)과 축합시킴으로써, 화합물 (XXIII)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

또한 화합물 (XXIII)은 아닐린 유도체 (XVII)을 불활성 용매(예를 들면, N,N-다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 염기(예를 들면, 수소화 소듐, 탄산 포타슘)의 존재하에서, 알킬화제(XIX)와 축합시킴으로써도 얻어진다. 그 반응온도는 통상 -78℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼24시간이다.

공정 3-4

화합물 (XXIII)을 적절한 용매(예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 환원제(예를 들면, 데카보레인)의 존재하에서, 카본일 유도체 (XXI)과 축합시킴으로써, 화합물 (X)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, X 및 R^4aC(O)R^4b는 상기와 동일한 의미이며, Y는 브로민 또는 아이오딘을 나타낸다.)

공정 4-1

화합물 (XXIV)를 적절한 용매(예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 환원제(예를 들면, 데카보레인)의 존재하에서, 아닐린 유도체 (XVII)과 축합시킴으로써, 화합물 (XXV)가 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

공정 4-2

화합물 (XXV)를, 적절한 용매(예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 환원제(예를 들면, 데카보레인)의 존재하에서, 카본일 유도체 (XX)과 축합시킴으로써, 화합물 (XXVI)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

또한 화합물 (XXVI)은, 화합물 (XXV)을 불활성 용매(예를 들면, N,N-다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 염기(예를 들면, 수소화 소듐, 탄산 포타슘)의 존재하에서, 알킬화제(XIX)와 축합시킴으로써도 얻어진다. 그 반응온도는 통상 -78℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼24시간이다.

공정 4-3

또한 화합물 (XXVI)은, 화합물 (XXIV)를 적절한 용매(예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 환원제(예를 들면, 데카보레인)의 존재하에서, 화합물 (XXIII)과 축합시킴으로써도 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

공정 4-4

화합물 (XXVI)을, 불활성 용매(예를 들면, n-메틸피롤리돈, N,N-다이메틸폼아마이드, 톨루엔 등) 중, 팔라듐 촉매(예를 들면, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐, 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐, 아세트산 팔라듐 등), 인 배위자(예를 들면, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 트라이페닐포스핀 등) 및 염기(예를 들면, 트라이에틸아민, 탄산 포타슘, N,N-다이메틸아미노피리딘 등)의 존재하에서, 일산화탄소 분위기하에서 C_1- ₆알코올과 축합시킴으로써, 화합물 (X)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰ 및 R^4aC(O)R^4b는 상기와 동일한 의미이며, Tf는 트라이플루오로메테인설폰일을 나타낸다.)

공정 5-1

화합물 (XXVII)을, 적절한 용매(예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 환원제(예를 들면, 데카보레인)의 존재하에서, 아닐린 유도체 (XVII)과 축합시킴으로써, 화합물 (XXVIII)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

공정 5-2

화합물 (XXVIII)을, 적절한 용매(예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 환원제(예를 들면, 데카보레인)의 존재하에서, 카본일 유도체 (XX)과 축합시킴으로써, 화합물 (XXIX)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

공정 5-3

화합물 (XXIX)를, 불활성 용매(예를 들면, 염화 메틸렌, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 염기(예를 들면, 피리딘, 트라이에틸아민 등)의 존재하에서, 트라이플루오로메테인설폰산 무수물을 사용하여 처리함으로써, 화합물 (XXX)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 -78℃∼실온이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼24시간이다.

공정 5-4

화합물 (XXX)을, 불활성 용매(예를 들면, n-메틸피롤리돈, N,N-다이메틸폼아마이드, 톨루엔 등) 중, 팔라듐 촉매(예를 들면, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐, 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐, 아세트산 팔라듐 등), 인 배위자(예를 들면, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 트라이페닐포스핀 등) 및 염기(예를 들면, 트라이에틸아민, 탄산 포타슘, N,N-다이메틸아미노피리딘 등)의 존재하에서, 일산화탄소 분위기하에서 C_1- ₆알코올과 축합시킴으로써, 화합물 (X)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 Y는 상기와 동일한 의미이며, DMF는 N,N-다이메틸폼아마이드를 나타낸다.)

공정 6-1

화합물 (XXVI)을, 불활성 용매(예를 들면, n-메틸피롤리돈, N,N-다이메틸폼아마이드, 톨루엔 등) 중, 팔라듐 촉매(예를 들면, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐, 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐, 아세트산 팔라듐 등) 및 인 배위자(예를 들면, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 트라이페닐포스핀 등)의 존재하에서, 사이아노화제(예를 들면, 사이안화 아연, 사이안화 구리 등)를 사용하여 처리함으로써, 화합물 (XXXI)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

공정 6-2

화합물 (XXXI)을, 적절한 용매(예를 들면, 염화 메틸렌, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등) 중, 환원제(예를 들면, 수소화 다이아이소뷰틸알루미늄 등)를 사용하여 환원함으로써, 화합물 (XIII)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 -78℃∼실온이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼24시간이다.

공정 6-3

또한 화합물 (XIII)은, 화합물 (XXVI)을 불활성 용매(예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에터 등) 중, 알킬 금속(예를 들면, n-뷰틸리튬 등의 알킬리튬, 아이소프로필마그네슘브로마이드 등의 그리냐르 시약 등)으로 처리하고, 계속해서 N,N-다이메틸폼아마이드로 처리함으로써도 얻어진다. 그 반응온도는 통상 -78℃∼실온이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼24시간이다.

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X 및 R^4aC(O)R^4b는 상기와 동일한 의미이다.)

공정 7-1

화합물 (XXXII)를, 불활성 용매(다이메틸설폭사이드, N,N-다이메틸폼아마이드, 톨루엔 등) 중, 아이오딘화 구리, 배위자(예를 들면, 프롤린, 1,2-사이클로헥세인다이아민 등) 및 염기(예를 들면, 탄산 포타슘, 포타슘tert-뷰톡사이드 등)의 존재하에서, 화합물 (XXXIII)과 축합시킴으로써, 화합물 (XXXIV)가 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

공정 7-2

화합물 (XXXIV)를, 적절한 용매(예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 환원제(예를 들면, 데카보레인)의 존재하에서, 카본일 유도체 (XX)과 축합시킴으로써, 화합물 (XXXI)이 얻어진다. 그 반응온도는 통상 실온∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼1주간이다.

또한 화합물 (XXXI)은, 화합물 (XXXIV)를 불활성 용매(예를 들면, N,N-다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란 등) 중, 염기(예를 들면, 수소화 소듐, 탄산 포타슘)의 존재하에서, 알킬화제(XIX)와 축합시킴으로써도 얻어진다. 그 반응온도는 통상 -78℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼24시간이다.

상기에 나타낸 반응식은 본 발명의 화합물 또는 그 제조중간체를 제조하기 위한 방법의 몇 개의 예시이며, 당업자에게는 용이하게 이해될 수 있도록 이들 반응식 의 여러 개변이 가능하다.

또한 작용기의 종류에 따라 보호기가 필요한 경우에는, 상법에 따라, 적당히 도입 및 탈리의 조작을 조합하여 실시할 수도 있다. 보호기의 종류, 도입, 탈리에 관해서는, 예를 들면, Peter G. M. Wuts & Theodora W. Greene 저편 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판） Wiley-Interscience, 2006년에 기재된 방법을 들 수 있다.

본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 당해 화합물을 제조하기 위해 사용되는 중간체는, 필요에 따라, 당해 분야의 당업자에게는 주지의 단리·정제 수단인 용매 추출, 결정화, 재결정, 크로마토그래피, 분취 고속 액체 크로마토그래피 등의 조작을 행함으로써, 단리·정제할 수 있다.

이렇게 하여 제조되는 본 발명의 화합물은 우수한 S1P₁ 수용체 길항작용을 가지므로 S1P₁ 수용체가 개재하는 여러 질환의 치료 또는 예방제로서 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 자기면역 질환, 염증성 장질환, 가령황반변성증, 동종 혹은 이종의 조직 또는 장기 이식의 급성 또는 만성 거절반응, 이식편대숙주병 또는 암 등의 치료 또는 예방제로서 유용하다.

자기면역 질환으로서는, 예를 들면, 다발성 경화증, 관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스, 하시모토병, 강피증, 다발성 근육염증, 마른 버짐, 루프스신장염, 중증 천식, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 등을 들 수 있다.

염증성 장질환으로서는, 예를 들면, 궤양성 대장염, 크론병 등을 들 수 있다.

동종 혹은 이종의 조직 또는 장기 이식의 급성 또는 만성 거절반응으로서는, 예를 들면, 심장 이식, 신장 이식, 간 이식, 피부 이식, 골수 이식 등의 거절반응을 들 수 있다.

암으로서는, 예를 들면, 카포시 육종, 유방암, 방광암, 식도암, 난관암, 췌장암, 전립선암, 자궁경부암, 직장암, 위암, 두경부암, 호지킨병, 백혈병, 악성 림프종, 골육종, 난소암, 폐암, 정소암 등을 들 수 있다.

또한 본 발명의 화합물은, 필요에 따라, 자기면역 질환, 염증성 장질환, 가령황반변성증, 동종 혹은 이종의 조직 또는 장기 이식의 급성 또는 만성 거절반응, 이식편대숙주병 또는 암의 치료 또는 예방에 사용되는 다른 면역억제제, 염증성 장질환 치료약, 항암제 또는 가령황반변성증 치료약과 조합하여 사용해도 된다.

이러한 면역억제제로서는, 예를 들면, 핑골리모드 등의 S1P₁ 수용체 아고니스트; 타크로리무스, 시클로스포린 등의 칼시뉴린 저해제; 라파마이신 등의 mTOR 저해제; 메토트렉세이트 등의 엽산 대사 길항제; 아자티오프린, 시클로포스파미드 등을 들 수 있다.

염증성 장질환 치료약으로서는, 예를 들면, 메살라진, 설파살라진 등의 5-ASA제제; 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론 등의 스테로이드제 등을 들 수 있다.

항암제로서는, 예를 들면, 캄프토테신, 이리노테칸 등의 토포이소머라아제 I 저해제; 에토포시드, 덱스라족산 등의 토포이소머라아제 II 저해제; 시클로포스파미드 등의 고전적 알킬화제; 시스플라틴, 옥살리플라틴 등의 DNA 손상/결합제; 블레오마이신, 안티오마이신, 마이토마이신C 등의 항생 물질; 다우노루비신 등의 안트라사이클린; 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 등의 대사 길항제 등을 들 수 있다.

가령황반변성증 치료약으로서는, 예를 들면, 페갑타니브, 애플리버셉트, 라니비주맙 등의 VEGF 저해제; 트리암시놀론 등의 스테로이드제 등을 들 수 있다.

본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물은 용법에 따라 여러 제형의 것이 사용된다. 이러한 제형으로서는, 예를 들면, 산제, 과립제, 세립제, 드라이시럽제, 정제, 캡슐제, 주사제, 액제, 연고제, 좌제, 첩부제 등을 들 수 있고, 경구 또는 비경구적으로 투여된다.

본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 및 적어도 1개의 의약품 첨가물을 사용하여 조제된다. 이들 의약 조성물은, 그 제형에 따라 제제학적으로 공지의 수법에 의해, 적절한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제 등의 의약품 첨가물과 적당히 혼합 또는 희석·용해함으로써 조제할 수 있다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당히 결정되는데, 경구 투여의 경우, 성인 1일당, 약 1mg∼약 1000mg의 범위, 바람직하게는 약 5mg∼약 500mg의 범위, 더욱 바람직하게는 약 10mg∼약 100mg의 범위에서, 비경구 투여의 경우에는, 성인 1일당 약 0.1mg∼약 100mg의 범위, 바람직하게는 약 1mg∼약 10mg의 범위에서, 1회 또는 수회로 나누어 적당히 투여할 수 있다.

본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과, 다른 면역억제제, 염증성 장질환 치료약, 가령황반변성증 치료약 또는 항암제를 조합하여 이루어지는 의약은 이것들의 유효성분을 함께 함유하는 제제, 또는 이것들의 유효성분의 각각을 별개로 제제화한 제제로서 투여할 수 있다. 각각 제제화한 경우, 그들 제제를 각각 또는 동시에 투여할 수 있다. 또한 별개로 제제화한 경우, 그들 제제를 사용시에 희석제 등을 사용하여 혼합하고, 동시에 투여할 수 있다.

본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과, 다른 면역억제제, 염증성 장질환 치료약, 가령황반변성증 치료약 또는 항암제를 조합하여 이루어지는 의약에 있어서, 약제의 배합비는 환자의 연령, 성별 및 체중, 증상, 투여 시간, 제형, 투여 방법, 약제의 조합 등에 의해, 적당히 선택할 수 있다.

본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에서 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 내용에 한정되는 것은 아니다.

실시예

참고예 1-1

1-{3-[(4-클로로-3-메틸페닐아미노)메틸]벤질}아제티딘-3-카복실산메틸

제 1 공정

아제티딘-3-카복실산메틸염산염(400mg), 벤젠-1,3-다이카브알데하이드(708mg), 트라이에틸아민(0.37mL) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)의 혼합물에 수소화트라이아세톡시붕소소듐(1.12g)을 가하고, 실온하에서 3시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 20%-100% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 1-(3-폼일벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(330mg)을 얻었다.

MS(ESI, m/z):234(M+H)⁺

제 2 공정

1-(3-폼일벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(330mg), 4-클로로-3-메틸페닐아민(243mg) 및 메탄올(8mL)의 혼합물에 데카보레인(90mg)을 가하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(3g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 20%-50% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(450mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 1에 기재했다.

참고예 1-1의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 1-1

MS(ESI, m/z): 359(M+H)⁺

참고예 2-1

(3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]메틸}페닐)메탄올

제 1 공정

3-폼일벤조산메틸(1.25g), 4-클로로-3-메틸페닐아민(1.29g), 테트라하이드로퓨란(15mL) 및 메탄올(15mL)의 혼합물에 데카보레인(232mg)을 가하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(5g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 3-[(4-클로로-3-메틸페닐아미노)메틸]벤조산메틸(2.13g)을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 290(M+H)⁺

제 2 공정

3-[(4-클로로-3-메틸페닐아미노)메틸]벤조산메틸(415mg), 아세트알데하이드(5mol/L 테트라하이드로퓨란 용액, 0.72mL) 및 메탄올(6mL)의 혼합물에 데카보레인(53mg)을 가하고, 실온하에서 20분간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(3g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]메틸}벤조산메틸(421mg)을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 318(M+H)⁺

제 3 공정

3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]메틸}벤조산메틸(421mg) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)의 혼합물에 수소화알루미늄리튬(80mg)을 빙냉하에서 가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. 혼합물에 물을 적하한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액과 아세트산 에틸로 희석했다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물(384mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 2에 기재했다.

참고예 2-2∼ 참고예 2-10

제 1 공정에서 4-클로로-3-메틸페닐아민 대신에 대응하는 페닐아민 유도체를 사용하고, 제 2 공정에서 아세트알데하이드 대신에 대응하는 알데하이드 유도체를 사용하고, 참고예 2-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 2-2∼참고예 2-10을 합성했다. 이들 구조식을 표 2에 기재했다.

참고예 2-11

제 1 공정에서 3-폼일벤조산메틸 대신에 참고예 6-9를 사용하고, 4-클로로-3-메틸페닐아민 대신에 3,5-비스트라이플루오로메틸페닐아민을 사용하고, 참고예 2-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 2-11을 합성했다. 이 구조식을 표 2에 기재했다.

참고예 2-12

제 1 공정에서 3-폼일벤조산메틸 대신에 참고예 6-10을 사용하고, 4-클로로-3-메틸페닐아민 대신에 4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐아민을 사용하고, 참고예 2-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 2-12를 합성했다. 이 구조식을 표 2에 기재했다.

참고예 2-13

(3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(아이소프로필)아미노]메틸}페닐)메탄올

제 1 공정

4-클로로-3-메틸페닐아민(300mg), 아세톤(0.19mL) 및 메탄올(10mL)의 혼합물에 데카보레인(130mg)을 가하고, 실온하에서 6시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(3g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 (4-클로로-3-메틸페닐)(아이소프로필)아민(390mg)을 얻었다.

제 2 공정

(4-클로로-3-메틸페닐)(아이소프로필)아민(390mg), 3-폼일벤조산메틸(452mg) 및 메탄올(10mL)의 혼합물에 데카보레인(130mg)을 가하고, 실온하에서 18시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(3g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(아이소프로필)아미노]메틸}벤조산메틸(379mg)을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 332(M+H)⁺

제 3 공정

3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(아이소프로필)아미노]메틸}벤조산메틸(379mg) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)의 혼합물에 수소화알루미늄리튬(69mg)을 빙냉하에서 가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. 혼합물에 물을 적하한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액과 아세트산 에틸로 희석했다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물(345mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 2에 기재했다.

참고예 2-14

제 1 공정에서 아세톤 대신에 사이클로뷰탄온을 사용하고, 참고예 2-13과 동일한 방법에 의해, 참고예 2-14를 합성했다. 이 구조식을 표 2에 기재했다.

참고예 2-15

(3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]메틸}페닐)메탄올

제 1 공정

4-클로로-3-메틸페닐아민(350mg), 탄산 포타슘(1.09g) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(10mL)의 혼합물에 트라이플루오로메테인설폰산 2,2,2-트라이플루오로에틸(0.57mL)을 가하고, 외측 온도 80℃에서 20시간 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 물, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 0%-10% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 (4-클로로-3-메틸페닐)-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아민(209mg)을 얻었다.

제 2 공정

(4-클로로-3-메틸페닐)-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아민(209mg), 3-폼일벤조산메틸(184mg) 및 메탄올(4mL)의 혼합물에 데카보레인(60mg)을 가하고, 실온하에서 20시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(3g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]메틸}벤조산메틸(350mg)을 얻었다.

제 3 공정

3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]메틸}벤조산메틸(350mg) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)의 혼합물에 수소화알루미늄리튬(71mg)을 빙냉하에서 가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. 혼합물에 물을 적하한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액과 아세트산 에틸로 희석했다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물(340mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 2에 기재했다.

참고예 2-16

{5-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일}메탄올

제 1 공정

5-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(693mg), 4-클로로-3-메틸페닐아민(550mg) 및 메탄올(20mL)의 혼합물에 데카보레인(236mg)을 가하고, 실온하에서 8시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(5g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 5-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-올(1.1g)을 얻었다.

제 2 공정

5-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-올(1.1g), 아세트알데하이드(5mol/L테트라하이드로퓨란 용액, 2.0mL) 및 메탄올(20mL)의 혼합물에 데카보레인(236mg)을 가하고, 실온하에서 30분간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(5g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 10%-25% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 5-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-올(840mg)을 얻었다.

제 3 공정

5-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-올(830mg), 피리딘(0.64mL) 및 염화 메틸렌(15mL)의 혼합물에 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(0.66mL)을 빙냉하에서 가하고, 동 온도에서 20분간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 물, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축하여 트라이플루오로메테인설폰산 5-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일(1.2g)을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 448(M+H)⁺

제 4 공정

트라이플루오로메테인설폰산 5-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일(1.2g), 1-프로판올(10mL), 트라이에틸아민(1.47mL), 톨루엔(10mL) 및 N-메틸피롤리돈(5mL)의 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐 염화 메틸렌 착물(215mg) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(146mg)을 가하고, 일산화 탄소 분위기하에, 외측 온도 105℃에서 3시간 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 물, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축하여 5-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산 프로필(1.0g)을 얻었다.

제 5 공정

5-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산 프로필(1.0g) 및 테트라하이드로퓨란(20mL)의 혼합물에 수소화알루미늄리튬(150mg)을 빙냉하에서 가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. 혼합물에 물을 적하한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액과 아세트산 에틸로 희석했다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 10%-50% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(723mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 2에 기재했다.

참고예 2-17

제 1 공정에서 5-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 대신에 2-폼일-6-하이드록시벤조나이트릴을 사용하고, 참고예 2-16과 동일한 방법에 의해, 참고예 2-17을 합성했다. 이 구조식을 표 2에 기재했다.

참고예 2-1∼참고예 2-6, 참고예 2-13∼참고예 2-15, 참고예 2-17의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 2-1

참고예 2-2

MS(ESI, m/z): 304(M+H)⁺

참고예 2-3

MS(ESI, m/z): 316(M+H)⁺

참고예 2-4

참고예 2-5

참고예 2-6

참고예 2-13

MS(ESI, m/z): 304(M+H)⁺

참고예 2-14

MS(ESI, m/z): 316(M+H)⁺

참고예 2-15

MS(ESI, m/z): 344(M+H)⁺

참고예 2-17

MS(ESI, m/z): 315(M+H)⁺

참고예 3-1

(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)-(3-아이오도-4-메틸벤질)아민

제 1 공정

3-아이오도-4-메틸벤즈알데하이드(600mg), 4-클로로-3-메틸페닐아민(414mg), 테트라하이드로퓨란(2mL) 및 메탄올(6mL)의 혼합물에 데카보레인(90mg)을 가하고, 실온하에서 1시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(3g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 (4-클로로-3-메틸페닐)-(3-아이오도-4-메틸벤질)아민(900mg)을 얻었다.

제 2 공정

(4-클로로-3-메틸페닐)-(3-아이오도-4-메틸벤질)아민(900mg), 아세트알데하이드(5mol/L 테트라하이드로퓨란 용액, 2.0mL), 테트라하이드로퓨란(2mL) 및 메탄올(6mL)의 혼합물에 데카보레인(90mg)을 가하고, 실온하에서 1시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(4g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헥세인)로 정제하여 표제 화합물(747mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 3에 기재했다.

참고예 3-2∼ 참고예 3-26 및 참고예 3-28∼ 참고예 3-44

제 1 공정에서 3-아이오도-4-메틸벤즈알데하이드 대신에 대응하는 시판의 벤즈알데하이드 유도체, 시판의 페닐케톤 유도체, 혹은 참고예 6-1∼참고예 6-7을 사용하고, 4-클로로-3-메틸페닐아민 대신에 대응하는 페닐아민 유도체를 사용하고, 제 2 공정에서 아세트알데하이드 대신에 대응하는 알데하이드 유도체를 사용하고, 참고예 3-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 3-2∼참고예 3-26, 참고예 3-28∼참고예 3-44를 합성했다. 이것들의 구조식을 표 3에 기재했다.

참고예 3-45

2-(3-브로모-4-메틸페닐)-2-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에탄올

제 1 공정

아세트산 2-(3-브로모-4-메틸페닐)-2-옥소에틸(1.11g)(참고예 6-8), 4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐아민(0.92g) 및 메탄올(20mL)의 혼합물에 데카보레인(250mg)을 가하고, 실온하에서 90시간 교반했다. 혼합물에 물(5mL) 및 탄산 포타슘(2.9g)을 가하고, 외측 온도 60℃에서 2시간 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각했다. 혼합물을 물과 아세트산 에틸로 희석했다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에서 농축하여 2-(3-브로모-4-메틸페닐)-2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐아미노)에탄올(1.68g)을 얻었다.

제 2 공정

2-(3-브로모-4-메틸페닐)-2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐아미노)에탄올(1.68g), 아세트알데하이드(5mol/L 테트라하이드로퓨란 용액, 4.0mL) 및 메탄올(20mL)의 혼합물에 데카보레인(150mg)을 가하고, 실온하에서 6시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(4g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 10%-40% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(1.55g)을 얻었다. 이 구조식을 표 3에 기재했다.

참고예 3-27

제 1 공정에서 아세트산 2-(3-브로모-4-메틸페닐)-2-옥소에틸(참고예 6-8) 대신에 아세트산 2-(3-브로모페닐)-2-옥소에틸을 사용하고, 4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐아민 대신에 4-클로로-3-메틸페닐아민을 사용하고, 참고예 3-45과 동일한 방법에 의해, 참고예 3-27을 합성했다. 이 구조식을 표 3에 기재했다.

참고예 3-46

2-{[1-(3-브로모-4-메틸페닐)에틸]-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)아미노}에탄올

제 1 공정

1-(3-브로모-4-메틸페닐)에탄온(1.11g), 4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐아민(1.02g) 및 메탄올(10mL)의 혼합물에 데카보레인(279mg)을 가하고, 실온하에서 12시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(5g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 [1-(3-브로모-4-메틸페닐)에틸]-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)아민(2.11g)을 얻었다.

제 2 공정

[1-(3-브로모-4-메틸페닐)에틸]-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)아민(531mg), (tert-뷰틸다이메틸실란일옥시)아세트알데하이드(589mg), 테트라하이드로퓨란(2mL) 및 메탄올(3mL)의 혼합물에 데카보레인(104mg)을 가하고, 실온하에서 12시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(5g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 0%-60% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(580mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 3에 기재했다.

참고예 3-47∼ 참고예 3-50

제 1 공정에서 1-(3-브로모-4-메틸페닐)에탄온 대신에 대응하는 시판의 페닐케톤, 참고예 6-1, 혹은 참고예 6-3을 사용하고, 4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐아민 대신에 대응하는 페닐아민 유도체를 사용하고, 참고예 3-46과 동일한 방법에 의해, 참고예 3-47∼참고예 3-50을 합성했다. 이것들의 구조식을 표 3에 기재했다.

참고예 3-51

[1-(3-브로모-4-메틸페닐)에틸]-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)-(2-메톡시에틸)아민

2-{[1-(3-브로모-4-메틸페닐)에틸]-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)아미노}에탄올(참고예 3-46)(294mg), 아이오딘화 메틸(0.13mL) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(4mL)의 혼합물에 수소화 소듐(50% 유성, 39mg)을 빙냉하에서 가하고, 실온하에서 1시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 0%-15% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(280mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 3에 기재했다.

참고예 3-52 및 참고예 3-53

참고예 3-46 대신에 참고예 3-49 및 참고예 3-50을 사용하고, 참고예 3-51과 동일한 방법에 의해, 참고예 3-52 및 참고예 3-53을 합성했다. 이것들의 구조식을 표 3에 기재했다.

참고예 3-54

(4-클로로-3-메틸페닐)-(3-아이오도-4-메틸벤질)(아이소프로필)아민

참고예 2-13의 제 1 공정에서 얻어진 (4-클로로-3-메틸페닐)(아이소프로필)아민(520mg), 3-아이오도-4-메틸벤즈알데하이드(700mg), 테트라하이드로퓨란(2mL) 및 메탄올(8mL)의 혼합물에 데카보레인(173mg)을 가하고, 실온하에서 16시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(3g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 0%-5% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(368mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 3에 기재했다.

참고예 3-1∼참고예 3-26, 참고예 3-28∼참고예 3-30, 참고예 3-37, 참고예 3-46∼참고예 3-47, 참고예 3-50, 참고예 3-53∼참고예 3-54의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 3-1

MS(ESI, m/z): 400(M+H)⁺

참고예 3-2

MS(ESI, m/z): 386(M+H)⁺

참고예 3-3

MS(ESI, m/z): 400(M+H)⁺

참고예 3-4

참고예 3-5

참고예 3-6

참고예 3-7

참고예 3-8

참고예 3-9

참고예 3-10

참고예 3-11

참고예 3-12

참고예 3-13

참고예 3-14

참고예 3-15

참고예 3-16

참고예 3-17

참고예 3-18

참고예 3-19

참고예 3-20

참고예 3-21

참고예 3-22

참고예 3-23

참고예 3-24

참고예 3-25

참고예 3-26

참고예 3-28

참고예 3-29

참고예 3-30

참고예 3-37

참고예 3-46

참고예 3-47

참고예 3-50

참고예 3-53

참고예 3-54

MS(ESI, m/z): 414(M+H)⁺

참고예 4-1

1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]인단-4-카보나이트릴

(4-브로모인단-1-일)-(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아민(참고예 3-12)(2.46g), 사이안화 아연(1.43g) 및 N-메틸피롤리돈(20mL)의 혼합물에 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(779mg)을 가하고, 외측 온도 105℃에서 18시간 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 2%-10% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(1.96g)을 얻었다. 이 구조식을 표 4에 기재했다.

참고예 4-2 및 참고예 4-3

참고예 3-12 대신에 참고예 3-27 및 참고예 3-45를 사용하고, 참고예 4-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 4-2 및 참고예 4-3을 합성했다. 이것들의 구조식을 표 4에 기재했다.

참고예 4-1∼참고예 4-3의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 4-1

MS(ESI, m/z): 311(M+H)⁺

참고예 4-2

MS(ESI, m/z): 315(M+H)⁺

참고예 4-3

MS(ESI, m/z): 383(M+H)⁺

참고예 5-1

3-{(R)-1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}벤조나이트릴

제 1 공정

3-((R)-1-아미노에틸)벤조나이트릴(750mg), 1-클로로-4-아이오도-2-메틸벤젠(1.94g), L-프롤린(177mg), 아이오딘화 구리(I)(147mg) 및 다이메틸설폭사이드(4mL)의 혼합물에 탄산 포타슘(1.42g)을 가하고, 외측 온도 110℃에서 23시간 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 5%-35% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 3-[(R)-1-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)에틸]벤조나이트릴(502mg)을 얻었다.

제 2 공정

3-[(R)-1-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)에틸]벤조나이트릴(502mg), 아세트알데하이드(5mol/L 테트라하이드로퓨란 용액, 1.0mL) 및 메탄올(5mL)의 혼합물에 데카보레인(68mg)을 가하고, 실온하에서 1시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(2g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 0%-10% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(493mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 5에 기재했다.

참고예 5-2

제 1 공정에서 3-((R)-1-아미노에틸)벤조나이트릴 대신에 3-((S)-1-아미노에틸)벤조나이트릴을 사용하고, 참고예 5-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 5-2를 합성했다. 이 구조식을 표 5에 기재했다.

참고예 5-1∼참고예 5-2의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 5-1

참고예 5-2

참고예 6-1

4-브로모-5-메틸인단-1-온

제 1 공정

2-브로모-3-메틸벤즈알데하이드(3.15g), 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥세인-4,6-다이온(2.28g), 트라이에틸아민(3mL) 및 폼산(2mL)의 혼합물을 외측 온도 100℃에서 2시간 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각했다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 염산(2mol/L)과 아세트산 에틸로 희석했다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에서 농축하여 3-(2-브로모-3-메틸페닐)프로피온산(3.90g)을 얻었다.

제 2 공정

3-(2-브로모-3-메틸페닐)프로피온산(3.85g), 염화 메틸렌(15mL) 및 이염화옥살일(4.0g)의 혼합물에 N,N-다이메틸폼아마이드(0.05mL)를 가하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 혼합물을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사 및 염화 메틸렌(30mL)의 혼합물에 염화 알루미늄(2.64g)을 가하고, 외측 온도 50℃에서 12시간 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각했다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 염화 메틸렌으로 희석했다. 불용물을 셀라이트 여과로 제거하고, 여과액의 염화 메틸렌층을 분리했다. 이 염화 메틸렌층을 0.1mol/L 수산화 소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 0%-20% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(2.59g)을 얻었다. 이 구조식을 표 6에 기재했다.

참고예 6-2∼ 참고예 6-5

제 1 공정에서 2-브로모-3-메틸벤즈알데하이드 대신에 대응하는 시판의 벤즈알데하이드 유도체를 사용하고, 참고예 6-1과 동일한 방법에 의해, 참고예 6-2∼참고예 6-5를 합성했다. 이것들의 구조식을 표 6에 기재했다.

참고예 6-6

1-(3-브로모-4-트라이플루오로메틸페닐)에탄온

제 1 공정

3-브로모-4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드(2g) 및 테트라하이드로퓨란(36mL)의 혼합물에 아이오딘화 메틸마그네슘(2mol/L 다이에틸에터 용액, 4.35mL)을 빙냉하에서 가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. 혼합물을 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸로 희석했다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에서 농축하여 1-(3-브로모-4-트라이플루오로메틸페닐)에탄올을 얻었다.

제 2 공정

1-(3-브로모-4-트라이플루오로메틸페닐)에탄올 및 염화 메틸렌(36mL)의 혼합물에 데스 마틴 아이오디네인(3.52g)을 가하고, 실온하에서 30분간 교반했다. 혼합물을 1mol/L 수산화 소듐 수용액 및 아세트산 에틸로 희석했다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 0%-20% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(890mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 6에 기재했다.

참고예 6-7

제 1 공정에서 3-브로모-4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드 대신에 3-아이오도-4-메틸벤즈알데하이드를 사용하고, 아이오딘화 메틸마그네슘 대신에 브롬화 에틸마그네슘을 사용하고, 참고예 6-6과 동일한 방법에 의해, 참고예 6-7을 합성했다. 이 구조식을 표 6에 기재했다.

참고예 6-8

아세트산 2-(3-브로모-4-메틸페닐)-2-옥소에틸

제 1 공정

1-(3-브로모-4-메틸페닐)에탄온(1g), 아세트산(5mL) 및 농황산(0.1mL)의 혼합물에 N-브로모석신산 이미드(1.0g)를 가하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하고, 석출물을 여과하여 취했다. 얻어진 고체를 물로 세정하고, 감압 건조시켜 2-브로모-1-(3-브로모-4-메틸페닐)에탄온을 얻었다.

제 2 공정

2-브로모-1-(3-브로모-4-메틸페닐)에탄온 및 N,N-다이메틸폼아마이드(15mL)의 혼합물에 아세트산 소듐(1.16g)을 가하고, 외측 온도 70℃에서 30분간 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각했다. 혼합물을 물 및 아세트산 에틸로 희석했다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 10%-20% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(1.11g)을 얻었다. 이 구조식을 표 6에 기재했다.

참고예 6-9

5-아세틸-2-메틸벤조산프로필

1-(3-브로모-4-메틸페닐)에탄온(2.0g), 1-프로판올(50mL), 트라이에틸아민(3.90mL) 및 N-메틸피롤리돈(10mL)의 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐 염화 메틸렌 착물(307mg) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(208mg)을 가하고, 일산화탄소 분위기하에, 외측 온도 110℃에서 3시간 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 물, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물(2.0g)을 얻었다. 이 구조식을 표 6에 기재했다.

참고예 6-10

5-아세틸-2-바이닐벤조산에틸

제 1 공정

5-아세틸-2-하이드록시벤조산에틸(1.0g), 피리딘(1.3mL) 및 염화 메틸렌(30mL)의 혼합물에 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(1.4mL)을 빙냉하에서 가하고, 동 온도에서 20분간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 물, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축하여 5-아세틸-2-트라이플루오로메테인설폰일옥시벤조산에틸(953mg)을 얻었다.

제 2 공정

5-아세틸-2-트라이플루오로메테인설폰일옥시벤조산에틸(953mg), 트라이뷰틸바이닐주석(1.6mL) 및 톨루엔(12mL)의 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐염화메틸렌 착물(229mg)을 가하고, 외측 온도 100℃에서 12시간 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 1mol/L 수산화 소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물(630mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 6에 기재했다.

참고예 6-1∼참고예 6-7의 물성값을 이하에 나타냈다.

참고예 6-1

참고예 6-2

참고예 6-3

참고예 6-4

참고예 6-5

참고예 6-6

참고예 6-7

실시예 1-1

1-(3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(메틸)아미노]메틸}벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(화합물 1-1)

1-{3-[(4-클로로-3-메틸페닐아미노)메틸]벤질}아제티딘-3-카복실산메틸(참고예 1-1)(266mg) 및 메탄올(5mL)의 혼합물에 폼알데하이드 수용액(37%, 0.35mL) 및 데카보레인(45mg)을 가하고, 실온하에서 1시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(5g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 50%-100% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 표제 화합물(162mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 7에 기재했다.

실시예 1-2

1-(3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(메틸)아미노]메틸}벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 1-2)

1-(3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(메틸)아미노]메틸}벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(실시예 1-1)(137mg), 1,4-다이옥세인(2mL) 및 메탄올(2mL)의 혼합물에 2mol/L 수산화 소듐 수용액(0.55mL)을 가하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 혼합물에 2mol/L 염산(0.55mL)을 가한 후, 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올로 희석하고, 불용물을 여과에 의해 제거했다. 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물(88mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 7에 기재했다.

화합물 1-1∼화합물 1-2의 물성값을 이하에 나타냈다.

화합물 1-1

MS(ESI, m/z): 373(M+H)⁺

화합물 1-2

실시예 2-1

1-(5-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]메틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 2-1)

제 1 공정

(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)-(3-아이오도-4-메틸벤질)아민(참고예 3-1)(747mg) 및 테트라하이드로퓨란(12mL)의 혼합물에 아이소프로필마그네슘클로라이드(2mol/L 테트라하이드로퓨란 용액, 1.9mL)를 빙냉하에서 가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. 혼합물에 N,N-다이메틸폼아마이드(0.72mL)를 가하고, 실온하에서 1시간 교반했다. 혼합물을 물과 아세트산 에틸로 희석했다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에서 농축하여 5-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]메틸}-2-메틸벤즈알데하이드(400mg)를 얻었다.

제 2 공정

5-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]메틸}-2-메틸벤즈알데하이드(400mg), 아제티딘-3-카복실산메틸염산염(425mg), 트라이에틸아민(0.39mL) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)의 혼합물에 수소화트라이아세톡시붕소소듐(1.19g)을 가하고, 실온하에서 3시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 20%-100% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 1-(5-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]메틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(267mg)을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 401(M+H)⁺

제 3 공정

1-(5-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]메틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(242mg), 1,4-다이옥세인(4mL) 및 메탄올(4mL)의 혼합물에 2mol/L 수산화 소듐 수용액(0.91mL)을 가하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 혼합물에 2mol/L 염산(0.91mL)을 가한 후, 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올로 희석하고, 불용물을 여과에 의해 제거했다. 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물(216mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 8에 기재했다.

실시예 2-2∼ 실시예 2-5(화합물 2-2∼화합물 2-5)

제 1 공정에서 (4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)-(3-아이오도-4-메틸벤질)아민(참고예 3-1) 대신에 대응하는 할로 벤젠(참고예 3-2∼참고예 3-4, 참고예 3-54)을 사용하고, 실시예 2-1과 동일한 방법에 의해, 화합물 2-2∼화합물 2-5를 합성했다. 이것들의 구조식을 표 8에 기재했다.

화합물 2-1∼화합물 2-5의 물성값을 이하에 나타냈다.

화합물 2-1

화합물 2-2

화합물 2-3

화합물 2-4

화합물 2-5

실시예 2-6

1-(5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 2-6)

제 1 공정

[1-(3-브로모-4-메틸페닐)에틸]-(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아민(참고예 3-5)(1.04g) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)의 혼합물에 n-뷰틸리튬(2.69mol/L 테트라하이드로퓨란 용액, 1.16mL)을 -78℃에서 첨가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. 혼합물에 N,N-다이메틸폼아마이드(1.1mL)를 가하고, 실온하에서 20분간 교반했다. 혼합물을 염화 암모늄 수용액과 아세트산 에틸로 희석했다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에서 농축하여 5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-메틸벤즈알데하이드(623mg)를 얻었다.

제 2 공정

5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-메틸벤즈알데하이드(623mg), 아제티딘-3-카복실산메틸염산염(748mg), 트라이에틸아민(0.69mL) 및 테트라하이드로퓨란(20mL)의 혼합물에 수소화트라이아세톡시붕소소듐(2.09g)을 가하고, 실온하에서 12시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 0%-35% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 1-(5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(654mg)을 얻었다.

제 3 공정

1-(5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(654mg) 및 메탄올(16mL)의 혼합물에 2mol/L 수산화 소듐 수용액(1.2mL)을 가하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 혼합물에 2mol/L 염산(1.2mL)을 가한 후, 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올로 희석하고, 불용물을 여과에 의해 제거했다. 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물(610mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 9에 기재했다.

실시예 2-7

1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 2-7)

제 1 공정

[1-(3-브로모-4-메틸페닐)에틸]-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아민(참고예 3-20)(1.19g) 및 테트라하이드로퓨란(15mL)의 혼합물에 n-뷰틸리튬(2.65mol/L테트라하이드로퓨란 용액, 1.2mL)을 -78℃에서 첨가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. 혼합물에 N,N-다이메틸폼아마이드(1.1mL)를 가하고, 실온하에서 20분간 교반했다. 혼합물을 염화 암모늄 수용액과 아세트산 에틸로 희석했다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에서 농축하여 5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-메틸벤즈알데하이드(652mg)를 얻었다.

제 2 공정

5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-메틸벤즈알데하이드(652mg), 아제티딘-3-카복실산메틸염산염(669mg), 트라이에틸아민(0.61mL) 및 테트라하이드로퓨란(17mL)의 혼합물에 수소화트라이아세톡시붕소소듐(1.87g)을 가하고, 실온하에서 12시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 0%-35% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(628mg)을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 469(M+H)⁺

제 3 공정

1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(628mg) 및 메탄올(13mL)의 혼합물에 2mol/L 수산화 소듐 수용액(1.35mL)을 가하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 혼합물에 2mol/L 염산(1.35mL)을 가한 후, 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올로 희석하고, 불용물을 여과에 의해 제거했다. 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물(570mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 9에 기재했다.

실시예 2-8

1-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]-5-메틸인단-4-일 메틸}아제티딘-3-카복실산(화합물 2-8)

제 1 공정

(4-브로모-5-메틸인단-1-일)-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아민(참고예 3-32)(665mg) 및 테트라하이드로퓨란(7.5mL)의 혼합물에 n-뷰틸리튬(2.65mol/L테트라하이드로퓨란 용액, 0.70mL)을 -78℃에서 첨가하고, 동 온도에서 20분간 교반했다. 혼합물에 N,N-다이메틸폼아마이드(0.59mL)를 가하고, 실온하에서 20분간 교반했다. 혼합물을 염화암모늄 수용액과 아세트산 에틸로 희석했다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에서 농축하여 1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]-5-메틸인단-4-카브알데하이드(440mg)를 얻었다.

제 2 공정

1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]-5-메틸인단-4-카브알데하이드(440mg), 아제티딘-3-카복실산메틸염산염(437mg), 트라이에틸아민(0.4mL) 및 테트라하이드로퓨란(12mL)의 혼합물에 수소화트라이아세톡시붕소소듐(1.22g)을 가하고, 실온하에서 12시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 0%-35% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 1-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]-5-메틸인단-4-일메틸}아제티딘-3-카복실산메틸(446mg)을 얻었다.

제 3 공정

1-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]-5-메틸인단-4-일 메틸}아제티딘-3-카복실산메틸(446mg) 및 메탄올(9mL)의 혼합물에 2mol/L 수산화 소듐 수용액(0.93mL)을 가하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 혼합물에 2mol/L 염산(0.93mL)을 가한 후, 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올로 희석하고, 불용물을 여과에 의해 제거했다. 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물(320mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 9에 기재했다.

실시예 2-9∼ 실시예 2-51(화합물 2-9∼화합물 2-51)

제 1 공정에서 (4-브로모-5-메틸인단-1-일)-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아민(참고예 3-32) 대신에 대응하는 할로벤젠(참고예 3-6∼참고예 3-11, 참고예 3-13∼참고예 3-19, 참고예 3-21∼참고예 3-26, 참고예 3-28∼참고예 3-31, 참고예 3-33∼참고예 3-44, 참고예 3-46∼참고예 3-53)을 사용하고, 실시예 2-8과 동일한 방법에 의해, 화합물 2-9∼화합물 2-51을 합성했다. 이것들의 구조식을 표 9에 기재했다.

화합물 2-6∼화합물 2-51의 물성값을 이하에 나타냈다.

화합물 2-6

화합물 2-7

화합물 2-8

화합물 2-9

화합물 2-10

화합물 2-11

화합물 2-12

화합물 2-13

화합물 2-14

화합물 2-15

화합물 2-16

화합물 2-17

화합물 2-18

화합물 2-19

화합물 2-20

화합물 2-21

화합물 2-22

화합물 2-23

화합물 2-24

화합물 2-25

화합물 2-26

화합물 2-27

화합물 2-28

화합물 2-29

화합물 2-30

화합물 2-31

화합물 2-32

화합물 2-33

화합물 2-34

화합물 2-35

화합물 2-36

화합물 2-37

화합물 2-38

화합물 2-39

화합물 2-40

화합물 2-41

화합물 2-42

화합물 2-43

화합물 2-44

화합물 2-45

화합물 2-46

화합물 2-47

화합물 2-48

화합물 2-49

화합물 2-50

화합물 2-51

실시예 3-1

1-(3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]메틸}벤질)아제티딘-3-카복실산 (화합물 3-1)

제 1 공정

(3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]메틸}페닐)메탄올(참고예 2-1)(384mg)과 염화 메틸렌(10mL)의 혼합물에 데스 마틴 아이오디네인(562mg)을 가하고, 실온하에서 30분간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 1mol/L 수산화 소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축하여 3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]메틸}벤즈알데하이드(347mg)를 얻었다.

제 2 공정

3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]메틸}벤즈알데하이드(347mg), 아제티딘-3-카복실산메틸염산염(457mg), 트라이에틸아민(0.42mL) 및 테트라하이드로퓨란(8mL)의 혼합물에 수소화트라이아세톡시붕소소듐(1.28g)을 가하고, 실온하에서 3시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 20%-100% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 1-(3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]메틸}벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(407mg)을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 387(M+H)⁺

제 3 공정

1-(3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]메틸}벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(372mg), 1,4-다이옥세인(3mL) 및 메탄올(3mL)의 혼합물에 2mol/L 수산화 소듐 수용액(0.72mL)을 가하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 혼합물에 2mol/L 염산(0.72mL)을 가한 후, 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올로 희석하고, 불용물을 여과에 의해 제거했다. 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물(344mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 10에 기재했다.

실시예 3-2∼ 실시예 3-14(화합물 3-2∼화합물 3-14)

제 1 공정에서 (3-{[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]메틸}페닐)메탄올(참고예 2-1) 대신에 대응하는 벤질알코올(참고예 2-2∼참고예 2-10, 참고예 2-13∼참고예 2-16)을 사용하고, 실시예 3-1과 동일한 방법에 의해, 화합물 3-2∼화합물 3-14를 합성했다. 이것들의 구조식을 표 10에 기재했다.

화합물 3-1∼화합물 3-14의 물성값을 이하에 나타냈다.

화합물 3-1

화합물 3-2

화합물 3-3

화합물 3-4

화합물 3-5

화합물 3-6

화합물 3-7

화합물 3-8

화합물 3-9

화합물 3-10

화합물 3-11

화합물 3-12

화합물 3-13

화합물 3-14

실시예 4-1

1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-바이닐벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 4-1)

제 1 공정

(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-바이닐페닐)메탄올(참고예 2-12)(614mg), 트라이에틸아민(0.40mL) 및 테트라하이드로퓨란(12mL)의 혼합물에 메테인설폰일클로라이드(0.19mL)를 빙냉하에서 가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축하여 메테인설폰산 5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-바이닐벤질(760mg)을 얻었다.

제 2 공정

메테인설폰산 5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-바이닐벤질(760mg), 아제티딘-3-카복실산메틸염산염(364mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.98mL) 및 아세토나이트릴(14mL)의 혼합물에 아이오딘화 소듐(120mg)을 가하고, 외측 온도 50℃에서 50분간 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 물, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 15%-60% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-바이닐벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(695mg)을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 481(M+H)⁺

제 3 공정

1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-바이닐벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(122mg), 1,4-다이옥세인(2mL) 및 메탄올(2mL)의 혼합물에 2mol/L 수산화 소듐 수용액(0.25mL)을 가하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 혼합물에 2mol/L 염산(0.25mL)을 가한 후, 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올로 희석하고, 불용물을 여과에 의해 제거했다. 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물(115mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 11에 기재했다.

실시예 4-2∼ 실시예 4-3(화합물 4-2∼화합물 4-3)

제 1 공정에서 (5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-바이닐페닐)메탄올(참고예 2-12) 대신에 대응하는 벤질알코올(참고예 2-11, 참고예 2-17)을 사용하고, 실시예 4-1과 동일한 방법에 의해, 화합물 4-2∼화합물 4-3을 합성했다. 이것들의 구조식을 표 11에 기재했다.

화합물 4-1∼화합물 4-3의 물성값을 이하에 나타냈다.

화합물 4-1

화합물 4-2

화합물 4-3

실시예 5-1

1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-하이드록시메틸벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 5-1)

제 1 공정

실시예 4-1의 제 2 공정에서 얻어진 1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-바이닐벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(290mg), 4-메틸모르폴린N-옥사이드(4.8mol/L 수용액, 0.31mL), 물(4mL) 및 테트라하이드로퓨란(8mL)의 혼합물에 사산화오스뮴(2.5wt% tert-뷰탄올 용액, 0.39mL)을 가하고, 실온하에서 1시간 교반했다. 혼합물에 과아이오딘산 소듐(387mg)을 가하고, 실온하에서 30분간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축하여 1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-폼일벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(290mg)을 얻었다.

제 2 공정

1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-폼일벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(290mg) 및 메탄올(8mL)의 혼합물에 수소화 붕소소듐(23mg)을 빙냉하에서 가하고, 동 온도에서 20분간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 50%-100% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-하이드록시메틸벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(180mg)을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 485(M+H)⁺

제 3 공정

1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-하이드록시메틸벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(180mg), 1,4-다이옥세인(3mL) 및 메탄올(3mL)의 혼합물에 2mol/L 수산화 소듐 수용액(0.37mL)을 가하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 혼합물에 2mol/L 염산(0.37mL)을 가한 후, 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올로 희석하고, 불용물을 여과에 의해 제거했다. 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물(170mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 12에 기재했다.

화합물 5-1의 물성값을 이하에 나타냈다.

화합물 5-1

실시예 6-1

1-(3-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-2-하이드록시에틸}벤질)아제티딘-3-카복실산(화합물 6-1)

제 1 공정

3-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-2-하이드록시에틸}벤조나이트릴(참고예 4-2)(257mg) 및 염화 메틸렌(6mL)의 혼합물에 수소화 다이아이소뷰틸알루미늄(1mol/L 헥세인 용액, 2.0mL)을 빙냉하에서 가하고, 동 온도에서 50분간 교반했다. 혼합물을 1mol/L 염산과 아세트산 에틸로 희석했다. 아세트산 에틸층을 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축하여 3-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-2-하이드록시에틸}벤즈알데하이드(259mg)를 얻었다.

제 2 공정

3-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-2-하이드록시에틸}벤즈알데하이드(259mg), 아제티딘-3-카복실산메틸염산염(186mg), 트라이에틸아민(0.17mL) 및 테트라하이드로퓨란(6mL)의 혼합물에 수소화트라이아세톡시붕소소듐(519mg)을 가하고, 실온하에서 15시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 0%-20% 메탄올/아세트산 에틸, 기울기 용리)로 정제하여 1-(3-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-2-하이드록시에틸}벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(267mg)을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 417(M+H)⁺

제 3 공정

1-(3-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-2-하이드록시에틸}벤질)아제티딘-3-카복실산메틸(267mg), 1,4-다이옥세인(3mL) 및 메탄올(3mL)의 혼합물에 2mol/L 수산화 소듐 수용액(0.61mL)을 가하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 혼합물에 2mol/L 염산(0.61mL)을 가한 후, 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올로 희석하고, 불용물을 여과에 의해 제거했다. 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물(247mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 13에 기재했다.

실시예 6-2∼ 실시예 6-5(화합물 6-2∼화합물 6-5)

제 1 공정에서 3-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-2-하이드록시에틸}벤조나이트릴(참고예 4-2) 대신에 대응하는 사이아노벤젠(참고예 4-1, 참고예 4-3, 참고예 5-1∼참고예 5-2)을 사용하고, 실시예 6-1과 동일한 방법에 의해, 화합물 6-2∼화합물 6-5를 합성했다. 이들 구조식을 표 13에 기재했다.

화합물 6-1∼화합물 6-5의 물성값을 이하에 나타냈다.

화합물 6-1

화합물 6-2

화합물 6-3

화합물 6-4

화합물 6-5

비교예 1

1-{5-[1-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)에틸]-2-메틸벤질}아제티딘-3-카복실산

제 1 공정

1-(3-브로모-4-메틸페닐)에탄온(1.51g), 4-클로로-3-메틸페닐아민(1.0g) 및 메탄올(14mL)의 혼합물에 데카보레인(259mg)을 가하고, 실온하에서 12시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 아미노프로필실리카겔 분말(5g)을 가했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 [1-(3-브로모-4-메틸페닐)에틸]-(4-클로로-3-메틸페닐)아민(1.99g)을 얻었다.

제 2 공정

[1-(3-브로모-4-메틸페닐)에틸]-(4-클로로-3-메틸페닐)아민(0.19g) 및 테트라하이드로퓨란(2.8mL)의 혼합물에 n-뷰틸리튬(2.65mol/L 테트라하이드로퓨란 용액, 0.53mL)을 -78℃에서 가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. 혼합물에 N,N-다이메틸폼아마이드(0.22mL)를 가하고, 실온하에서 20분간 교반했다. 혼합물을 염화 암모늄 수용액과 아세트산 에틸로 희석했다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에서 농축하여 5-[1-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)에틸]-2-메틸벤즈알데하이드(106mg)를 얻었다.

제 3 공정

5-[1-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)에틸]-2-메틸벤즈알데하이드(106mg), 아제티딘-3-카복실산메틸염산염(140mg), 트라이에틸아민(0.13mL) 및 테트라하이드로퓨란(3.6mL)의 혼합물에 수소화트라이아세톡시붕소소듐(390mg)을 가하고, 실온하에서 12시간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소소듐 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 0%-40% 아세트산 에틸/헥세인, 기울기 용리)로 정제하여 1-{5-[1-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)에틸]-2-메틸벤질}아제티딘-3-카복실산메틸(95mg)을 얻었다.

제 4 공정

1-{5-[1-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)에틸]-2-메틸벤질}아제티딘-3-카복실산메틸(95mg) 및 메탄올(2.5mL)의 혼합물에 2mol/L 수산화 소듐 수용액(0.41mL)을 가하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 혼합물에 2mol/L 염산(0.41mL)을 가한 후, 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올로 희석하고, 불용물을 여과에 의해 제거했다. 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물(90mg)을 얻었다. 이 구조식을 표 14에 기재했다.

비교예 1의 물성값을 이하에 나타냈다.

시험예 1

인간 S1P₁ 수용체 길항작용 확인 시험

인간 S1P₁(EDG-1)을 발현시킨 세포막을 사용하고, ³⁵S-GTP(guanosine 5'-O-[gamma-thio]triphosphate, 퍼킨엘머)의 G 단백에의 기능적 결합 활성의 감소에 의해 평가했다. 인간 S1P₁을 코딩하는 cDNA(NM_001400)를 발현 벡터 pcDNA 3.1/V5-His-Topo(등록상표)(인비트로젠)에 도입하고, S1P₁-pcDNA 3.1/V5-His-Topo를 작성했다. 다음에 리포펙트아민 2000(등록상표)(인비트로젠)에 의해, 상기 S1P₁-pcDNA 3.1을 HEK 293 세포에 트랜스펙션 했다. 이 트랜스펙션 한 세포를 10% FBS(Fetal bovine serum), 100U/mL 페니실린, 100μg/mL 스트렙토마이신, 1mg/mL Geneticin(등록상표)(인비트로젠)을 각각 포함하는 D-MEM 액체 배지를 사용하여, 5% CO₂ 가스 조건의 인큐베이터 내에서 37℃에서 배양하고, Geneticin(등록상표)에 내성인 S1P₁ 안정 발현 세포주를 취득했다. 취득한 S1P₁ 안정 발현 세포를 10% FBS, 0.5mg/mL Geneticin(등록상표)을 각각 포함하는 D-MEM 액체 배지를 사용하여, 5% CO₂ 가스 조건의 인큐베이터 내에서 37℃에서 배양했다. 컨플루언트에 도달한 세포를 50mM 트리스, 2mM EDTA(ethylenediaminetetraacetic acid), 125mM 염화 소듐을 포함하는 완충액으로 회수하고, 4℃, 1880xg로 10분간 원심 분리하고, 상청액을 제거한 후, 세포 침사를 동 완충액으로 재현탁했다. 세포막을 취약화하기 위해, 이 세포 현탁액을 -80℃에서 동결시킨 후, 재융해시켰다. 세포를 4℃, 1880xg로 10분간 원심하고, 상청액을 제거하고, 세포 침사를 동 완충액과 파쇄 용액(10mM 탄산수소소듐, 5mM EDTA, pH 7.5)을 2:1의 비율로 첨가함으로써 현탁했다. 세포 현탁액을 초음파 처리함으로써 세포를 파쇄하고, 4℃, 1880xg로 10분간 원심하고, 상청액을 4℃, 80000xg로 30분간 초원심함으로써 세포막 분획을 분리했다. 세포막 분획 침사는 프로테아제 인히비터 칵테일(로슈)을 포함하는 파쇄 용액으로 현탁하고, 사용할 때까지 -80℃에서 보존했다. 세포막 분획의 단백 농도는 BCA Protein Assay Kit(피어스)를 사용하고, 첨부된 프로토콜에 따라 결정했다.

저해 활성 평가는 상기 조작에서 얻어진 S1P₁ 안정 발현 세포막 분획을 사용하고, 멀티 스크린(등록상표) HTS 96웰 플레이트(밀리 포어)를 사용하여 실시했다. 측정 용액(50mM 트리스, 100mM 염화 소듐, 5mM 염화 마그네슘, 1mM EDTA, 1mM DTT(dithiothreitol), 10㎛ GDP(guanosine diphosphate), 0.5% BSA(bovine serum albumin), pH 7.4) 25μL, 측정 용액으로 희석한 피검 화합물 용액 25μL, 막 분획(0.2μg protein/μL) 25μL를 각각의 웰에 가하고, 30분간 실온하에서 가볍게 진탕했다. 그 후에 ³⁵S-GTP 25μL 및 S1P₁ 수용체 선택적 작동약 (1-[4-(4-페닐-5-트라이플루오로메틸싸이오펜-2-일메톡시)벤질]아제티딘-3-카복실산, 「J. Med. Chem.」, 2004년, 47권, p.6662-6665, compound 18) 50nM을 각각의 웰에 25μL씩 첨가하고, 60분간 실온하에서 반응시켰다. 반응 후, 각 웰의 반응액을 흡인 여과했다. 흡인 여과 후, 빙냉한 세정 용액(50mM 트리스, 100mM 염화 소듐, 5mL 염화 마그네슘, 1mM EDTA, pH 7.4)을 각 웰에 첨가하고, 더욱 흡인 여과함으로써 필터를 세정했다. 이 세정을 3회 실시했다. 필터를 포함하는 플레이트 바닥부를 60℃에서 건조시켰다. 건조 후, 각 웰에 마이크로신티 40(퍼킨엘머) 30μL를 첨가하고, 30분간 실온하에서 진탕시킨 후, 탑 카운트 NXT(등록상표)(퍼킨엘머)로 필터에 흡착한 방사 활성을 측정했다.

화합물의 길항작용의 평가는 S1P₁ 수용체 선택적 작동약에 의한 방사 활성을 100%로 하고, 대조 화합물 (1-({5'-[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸아미노]-2'-플루오로-3,5-다이메틸-바이페닐-4-카본일}-아미노)-사이클로프로페인카복실산, 국제공개 제2010/072712호, Example EX26)의 최대 억제 반응을 0%로 하여, 피검 화합물의 억제 효과를 억제율로서 퍼센트 표시했다. 피검 화합물은 최종 농도의 10㎛로부터, 공비 10배로 0.01nM까지 측정 용액으로 희석했다. 피검 화합물의 각각의 농도에 있어서의 억제율을 비선형 회귀곡선으로 나타내고, 50% 억제하는 농도를 IC₅₀값(nM)으로서 산출했다. 결과를 표 15에 기재했다.

시험예 1의 결과, 본 발명의 화합물은 R⁴가 수소 원자인 비교예 1에 비해, 극히 강력한 인간 S1P₁ 수용체 길항작용을 나타내는 것이 밝혀졌다.

시험예 2

림프구 저하 작용 확인 시험

수컷 Sprague-Dawley 래트(일본 SLC, 사용시 7주령)를 사용하여, 피검 화합물에 의한 혈중 림프구수의 저하 작용을 확인했다. 피검 화합물의 투여액은 50℃의 핫플레이트 상에서 조제했다. 피검 화합물을 총용량의 1/10량의 DMSO(다이메틸설폭사이드, 와코쥰야쿠고교)에 용해시킨 후, 그 용액에 총용량의 1/10량의 웰 솔브(셀레스테)를 가했다. 또한, 그 용액에 총용량의 8/10량의 증류수(오츠카세야쿠코우죠)를 가하여 피검 화합물 투여액으로 했다. 또한, 용매(Vehicle)로서 DMSO, 웰 솔브, 증류수의 용량비를 피검 화합물 투여액과 동일하게 조제한 용액을 사용했다. 래트에 용매 또는 피검 화합물을 1mL/body로 경구 투여 했다. 용매 또는 피검 화합물의 투여로부터 6, 24, 48시간 후에, 래트를 아이소플루레인(애보트 재팬)의 흡입에 의한 마취하에서, 첩부반 위에 반듯하게 누운 자제로 고정했다. 그 래트의 경정맥으로부터, 25G의 주사 바늘을 부착한 1mL 시린지를 사용하여, 200∼250μL 채혈했다. 채혈한 혈액을 EDTA-2K 처리 마이크로 튜브(닛폰 베크톤 디킨슨)에 옮기고, 천천히 전도혼화 후, 실온하에 보존했다. 이 혈액 샘플을 사용하여 다항목 자동 혈구 계수 장치 ADVIA(등록상표)(Beyer)를 사용해 림프구수를 측정했다. 용매 투여군(Vehicle군)에 있어서의 평균 림프구수를 100%로 하고, 각 화합물 투여군의 평균 림프구수를 Vehicle 중의 % 값으로서 산출했다. 비교예 2로서 1-{5-[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-2-메틸-벤질}-아제티딘-3-카복실산(특허문헌 1, Example 4)을 동일하게 평가했다. 결과를 표 16에 기재했다.

시험예 2의 결과, 비교예 2는 일시적인 혈중 림프구수의 저하를 나타낸 것에 반해, 본 발명의 화합물은 피검 화합물의 투여로부터 24, 48시간 후에도 혈중 림프구수를 저하시켰다. 본 발명의 화합물은 비교예 2에 비해 지속적인 림프구 저하 작용을 나타내는 것이 밝혀졌다.

시험예 3

심박수 저하 작용 확인 시험

수컷 모르모트(일본 SLC, 사용시 5∼8주령)를 사용하여, 피검 화합물 및 S1P₁ 수용체 아고니스트인 핑골리모드의 심박수에 대한 영향에 대해 확인했다. 모르모트를 펜토바르비탈(쿄리츠세야쿠)의 복강내 투여에 의한 마취하에서, 경부를 정중절개 했다. 우총경동맥에, 50units/mL의 헤파린(모치다세야쿠)을 포함하는 생리식염수(오츠카코우죠)로 충전한 PE90의 카테터를 삽입했다. 명주제 봉합사로 카테터의 삽입부를 묶음으로써, 카테터의 고정 및 삽입부로부터의 유혈 방지를 실시했다. 카테터 내로 혈류가 도달한 것을 확인한 후, 동맥 삽입측과 반대측의 카테터 선단을 압력 트랜스듀서에 접속하고, 변형 압력용 앰프를 통하여 혈압을, 또한 심박계 유닛을 통하여 심박수를 각각 측정했다.

피검 화합물 또는 핑골리모드를 DMSO에 용해시켜 투여했다. 또한 용매(Vehicle)로서 DMSO를 사용했다.

모르모트의 혈압 및 심박수가 안정된 것을 확인하고 나서, 용매, 피검 화합물 또는 핑골리모드를 27G의 주사 바늘을 부착한 1mL 시린지를 사용하여 0.25mL/kg으로 음경정맥내 투여했다. 용매, 피검 화합물 또는 핑골리모드의 투여로부터 5분마다의 혈압 및 심박수의 변동을 계측했다. 심박수의 시간 추이의 결과를 도 1에 나타냈다.

시험예 3의 결과, S1P₁ 수용체 아고니스트인 핑골리모드는 저용량(0.03mg/kg)으로 현저한 심박수의 저하 작용을 나타냈다. 한편, S1P₁ 수용체 안타고니스트인 본 발명의 화합물은 고용량(30mg/kg)으로도 심박수 저하를 보이지 않아, 서맥 작용을 갖지 않는 것이 밝혀졌다.

시험예 4

나이브 T 세포 이입 대장염 모델에 있어서의 약효 평가 시험

(1) CD45RB 양성 나이브 T 세포의 정제와 SCID 마우스에의 이입

암컷 BALB/c 마우스(닛폰 찰스리버, 사용시 8주령)를 아이소플루레인의 흡입에 의한 마취하에서, 경정맥으로부터 탈혈사시킨 후, 비장을 적출했다. 빙냉한 PBS(phosphate buffered saline, 인비트로젠)로 비장을 씻고, 그 비장을 PBS가 들어간 50mL 튜브에 넣고 빙상에서 보관했다. 안전 캐비넷 내에서, 빙상 보관한 비장을 슬라이드 글래스의 상부를 사용하여 갈아 으깨고, 70㎛셀 필터를 통과시킨 후, 여과액을 500xg, 5분간, 실온하에서 원심했다. 상청액을 제거한 후, 세포 침사에 RBC lysis buffer(Biolegend) 12mL를 가하여 현탁하고, 약 3분간 정치했다. 원심 후에 상청액을 제거하고, 동 조작을 1회 더 반복함으로써 용혈 조작을 실시했다.

Mouse Naive T cell CD4⁺/CD62L⁺/CD44^Low Column Kit(R&D systems)를 사용하여 세포를 정제했다. 상기 Column Kit에 부수되는 Column buffer로 상기 용혈 조작을 실시한 세포를 현탁하고, 500xg, 5분간, 실온하에서 원심 후, 70㎛ 셀 필터를 통과시켜 정제 조작을 행했다. 다시, column buffer에 현탁하고, 상기 Column Kit에 부수되는 antibody cocktail을 첨가하여 혼화했다. 그 후에 상기 Column Kit에 부수되는 프로토콜에 따라, 세포를 정제했다.

다음에 MACS(등록상표) 세퍼레이터(밀테니바이오테크)를 사용한 CD45RB 양성 세포의 정제를 실시했다. 정제한 세포를 2mL의 0.5% BSA 함유 PBS에 현탁하고, FITC(fluorescein isothiocyanate)로 표지된 항CD45RB 항체(Biolegend)를 가하고 실온하에서 15분간 반응시켰다. 0.5% BSA 함유 PBS로 원심 조작에 의해 2회 세정한 후, 2mL의 0.5% BSA 함유 PBS에 재현탁하고, 항FITC 마이크로 비드(밀테니바이오테크)를 가하고 실온하에서 10분간 반응시켰다. 0.5% BSA 함유 PBS로 원심 조작에 의해 1회 세정 후, 3mL의 0.5% BSA 함유 PBS에 재현탁하고, MACS(등록상표) 세퍼레이터 프로토콜에 따라 CD45RB 양성의 세포 분획을 정제했다. MACS(등록상표) 세퍼레이터로부터 떼어낸 후의 용출하는 과정에서는, 5mL의 PBS를 사용하여 세포를 분리했다. 현탁액을 PBS로 원심 조작에 의해 1회 세정하고, 적당량의 PBS에 재현탁하고 세포수를 계측하고, 이입을 위한 나이브 T 세포 현탁액으로 했다. PBS로 6x10⁵cells/mL로 조제한 나이브 T 세포 현탁액을, 암컷 CB17/Icr-scid/scid Jcl(SCID 마우스)(닛폰 찰스리버, 사용시 8주령)에 500μL 복강내 투여(250μL를 2회로 나누어 투여)함으로써 대장염을 발증시켰다.

(2) 체중 측정과 투약 조작

나이브 T 세포를 이입한 날을 0일째로 하고, 1, 8, 15일째에 체중을 계측했다. 15일째에 체중 추이를 기초로 균등하게 군 분리했다. 15일째 이후는 주에 2회 체중 측정을 실시했다. 용매(Vehicle) 및 피검 화합물은 15일째 저녁부터 1일 2회 경구 투여했다. 투여액은 이하와 같이 하여 조제했다. 우선, 피검 화합물에 총용량 1/10량의 0.5% 메틸셀룰로오스(와코쥰야쿠고교)를 가하고, 또한 초음파 처리를 실시하여 현탁액으로 했다. 화합물 No.2-7에 한하여, 총용량 1/10량의 0.5% 메틸셀룰로오스를 첨가한 후, 등몰의 염산을 가함으로써 현탁액으로 했다. 그 후, 이들 현탁액에, 총용량의 9/10량의 증류수를 수차례 나누어 가하면서 초음파 처리를 실시하여 피검 화합물 투여액으로 했다. 또한 용매(Vehicle)로서 0.5% 메틸셀룰로오스, 증류수의 용량비를 피검 화합물 투여액과 동일하게 조제한 용액을 사용했다. 용매 또는 피검 화합물의 투여액은 5mL/kg으로 경구 투여했다.

(3) 대장 조직의 채취

30일째에 있어서, 체중 측정 및 항문 주위의 더러워짐에 의한 배설물 상태(설사의 유무, 혈변의 유무)를 확인했다. 다이에틸에터(와코쥰야쿠고교)에 의한 마취하에서, 복부 대정맥으로부터 채혈했다. 방혈사 후, 항문부로부터 맹장부까지 대장 전체를 적출했다. 적출한 대장을 눈금 부착 시트에 올려놓고, 그 대장을 사진촬영 했다. 항문부로부터 7cm까지의 대장을 잘라내고 생리식염수로 세정했다. 그 대장 속의 대변을 금속 존데를 사용하여 씻어 낸 후, 세로 방향으로 절개했다. 다시 생리식염수로 씻은 후, 킴타올을 사용하여 수분을 닦아내고, 그 중량을 측정했다.

(4) Disease Activity Index(DAI)에 의한 평가

체중 감소, 대장 중량, 대변 증상·대변 상태의 3항목을 점수화하고, 합계를 DAI로 했다. (최저: 0점, 최대: 11점)

체중 추이: 투약 개시 시(15일째)에 있어서의 체중을 100%로 하고, 100% 이상: 0점, 95-100%: 1점, 90-95%: 2점, 85-90%: 3점, 85% 이하: 4점으로 했다.

대장 중량: (3)에서 측정한 중량에 대해, 200mg 이하: 0점, 200∼250mg: 1점, 250∼300mg: 2점, 300mg 이상: 3점으로 했다.

대변 증상: (3)에서 촬영한 대장 이미지로부터, 대변 증상(정상: 0점, 다소 형상이 무너져 있음: 1점, 고형 대변이 확인되지 않음: 2점)을 평가했다. 또한 사전에 확인한 항문 주위의 더러워짐에 의한 대변 상태로부터, 설사 있음: 1점, 혈변 있음: 1점을 더 부가했다. 각 평가 항목은 용매 투여군(Vehicle군)에 있어서의 평균값을 100%로 하고, 각 화합물 투여군의 결과를 Vehicle 중의 % 값으로 하여 평균값±표준 오차로 나타냈다. 결과를 표 17에 기재했다.

시험예 4의 결과, 본 발명의 화합물은 체중변화율, DAI 스코어, 체중 중량의 모든 평가 항목에 있어서 유의한 개선 효과를 나타냈다. 본 발명의 화합물은 대장염 모델에 있어서 기존 약을 상회하는 유효성을 나타내는 것이 밝혀졌다.

시험예 5

실험적 자기면역성 뇌척수염(EAE) 모델에 있어서의 약효 평가 시험

인간 다발성 경화증의 병의 용태를 반영한 동물 모델로서 널리 사용되고 있는 EAE(Experimental autoimmune encephalomyelitis, 이하, EAE) 모델을, 이하에 나타내는 바와 같이, DA 래트(닛폰 SLC, 사용시 8∼9주령)를 사용하여 작성하고 피검 화합물의 효과를 확인했다.

처음에, 면역 감작을 위한 유탁액을 이하에 나타내는 방법에 의해 제작했다. 아이소플루레인 마취하에서, 래트를 경동맥으로부터 탈혈사시킨 후, 2마리분의 척수 및 1마리분의 뇌를 채취했다. 빙상에서, 채취한 척수 및 뇌에 10mL의 PBS를 가하고, Tissue ruptor(퀴아젠)를 사용하여 척수 및 뇌를 포함하는 호모지네이트를 제작했다. 이 호모지네이트에 등량의 complete Freund's adjuvant(써모피셔)를 가한 후, 유리 시린지를 사용하여 혼화함으로써 유탁액을 조제했다. 조제한 유탁액은 27G의 주사 바늘을 부착한 1mL 시린지에 충전하고, 사용시까지 빙상에서 보존했다.

아이소플루레인 마취하에서, 소동물용 전기 이발기(나츠메 세사쿠쇼)를 사용하여, 래트의 꼬리 밑동부의 털을 깎았다. 상술한 유탁액을 꼬리 밑동부에 100μL 씩 2개소에 피내 투여함으로써 면역 감작을 행했다.

용매(Vehicle) 및 피검 화합물을 면역 감작 다음날에 1일 2회 경구 투여했다. 용매 및 피검 화합물의 투여액은 이하와 같이 하여 조제했다. 우선, 피검 화합물에 총용량 1/10량의 0.5% 메틸셀룰로오스 용액(와코쥰야쿠고교)을 첨가하고, 초음파 처리를 시행한 후, 등몰의 염산을 가하여 현탁액으로 했다. 그 후에 이 현탁액에, 총용량의 9/10량의 증류수를 수차례로 나누어 가하면서 초음파 처리를 시행하여 피검 화합물 투여액으로 했다. 용매 투여액은 피검 화합물 투여액과 동일한 용량비의 0.5% 메틸셀룰로오스 용액 및 증류수를 사용하여 조제했다. 이들 투여액을 5mL/kg으로 경구 투여하고, 면역 감작 다음날부터 12일째까지 투여했다.

면역 감작을 행한 날을 0일째로 하고, 13일째까지 매일 EAE 스코어를 평가했다. EAE 스코어는 0점부터 5점까지로 하고, 0점: 정상, 1점: 꼬리를 바닥에 늘어뜨리지만, 사지는 정상으로 똑바로 보행할 수 있음, 2점: 사지 중 하나(특히 뒷다리)가 경도 마비, 보행할 수 있지만 비틀거림, 3점: 사지 중 둘(특히 뒷다리)이 마비, 다리를 질질 끌면서 보행함, 4점: 사지 마비, 눕고, 보행할 수 없음, 빈사, 5점: 사망으로 하여 평가했다.

면역 감작 0일째부터 13일째까지의 평가 기간에 있어서의 EAE 스코어의 경일 변화로부터 곡선하 면적을 산출하여, 화합물의 효과의 지표로 했다. 결과를 표 18에 기재했다.

시험예 5의 결과, 본 발명의 화합물은 전체 평가기간의 EAE 스코어에 대한 곡선하 면적을 유의하게 감소시켜 EAE 모델의 증상을 개선하여, 다발성 경화증의 치료 또는 예방제로서 유용한 것이 시사되었다.

본 발명의 화합물은 우수한 S1P₁ 수용체 길항작용을 기지므로 자기면역 질환 등의 치료 또는 예방제로서 유용하다.

Claims

일반식 (I):

[식 중,
R¹, R² 및 R³은, 각각 독립하여, 이하의 a)∼f):
a) 수소 원자,
b) 할로젠 원자,
c) C_1- ₆알킬기,
d) 할로C₁ _- ₆알킬기,
e) C_1- ₆알콕시기, 또는
f) 사이아노기이고;
R⁴는 이하의 a)∼f):
a) C_1- ₆알킬기,
b) 할로C₁ _- ₆알킬기,
c) 사이클로알킬기,
d) 사이클로알킬C₁ _- ₆알킬기,
e) C_1- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬기, 또는
f) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기이고;
R⁵는, 이하의 a)∼c):
a) 수소 원자,
b) C_1- ₆알킬기, 또는
c) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기이고;
R⁶은 이하의 a)∼c):
a) 수소 원자,
b) C_1- ₆알킬기, 또는
c) 사이아노기이거나, 또는
R⁵ 및 R⁶이 결합하여 -(CH₂)_n-을 형성하고;
R⁷ 및 R⁸은, 각각 독립하여, 이하의 a)∼h):
a) 수소 원자,
b) 할로젠 원자,
c) C_1- ₆알킬기,
d) 할로C₁ _- ₆알킬기,
e) C_1- ₆알콕시기,
f) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기,
g) C_2- ₆알켄일기, 또는
h) 사이아노기이고;
R⁹는 수소 원자, 또는 C_1- ₆알킬기이며;
n은 2또는 3이다]
로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
R⁷ 및 R⁸이, 각각 독립하여, 이하의 a)∼g):
a) 수소 원자,
b) 할로젠 원자,
c) C_1- ₆알킬기,
d) 할로C₁ _- ₆알킬기,
e) C_1- ₆알콕시기,
f) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기, 또는
g) C_2- ₆알켄일기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 2 항에 있어서,
R¹, R² 및 R³이, 각각 독립하여, 이하의 a)∼e):
a) 수소 원자,
b) 할로젠 원자,
c) C_1- ₆알킬기,
d) 할로C₁ _- ₆알킬기, 또는
e) 사이아노기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 3 항에 있어서,
R⁴가 C_1- ₆알킬기 또는 하이드록시C₁ _- ₆알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 4 항에 있어서,
R⁵가 이하의 a)∼c):
a) 수소 원자,
b) C_1- ₆알킬기, 또는
c) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기이며,
R⁶이 이하의 a)∼b):
a) 수소 원자, 또는
b) C_1- ₆알킬기이거나, 또는
R⁵ 및 R⁶이 결합하여 -(CH₂)_n-을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 5 항에 있어서,
R⁴가 C_1- ₆알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 6 항에 있어서,
R⁷이 수소 원자이며,
R⁸이 이하의 a)∼f):
a) 할로젠 원자,
b) C_1- ₆알킬기,
c) 할로C₁ _- ₆알킬기,
d) C_1- ₆알콕시기,
e) 하이드록시C₁ _- ₆알킬기, 또는
f) C_2- ₆알켄일기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 7 항에 있어서,
R¹ 및 R²가, 각각 독립하여, 이하의 a)∼d):
a) 할로젠 원자,
b) C_1- ₆알킬기,
c) 할로C₁ _- ₆알킬기, 또는
d) 사이아노기이며,
R³이 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 8 항에 있어서,
R⁵가 C_1- ₆알킬기이며,
R⁶이 수소 원자이거나, 또는
R⁵ 및 R⁶이 결합하여 -(CH₂)_n-을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 9 항에 있어서,
R¹ 및 R²가, 각각 독립하여, 이하의 a)∼c):
a) 할로젠 원자,
b) C_1- ₆알킬기, 또는
c) 할로C₁ _- ₆알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 10 항에 있어서,
R⁸이 이하의 a)∼c):
a) 할로젠 원자,
b) C_1- ₆알킬기, 또는
c) 할로C₁ _- ₆알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
이하로부터 이루어지는 군:
1-(5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산;
1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산;
1-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]-5-메틸인단-4-일 메틸}아제티딘-3-카복실산;
1-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(메틸)아미노]-5-메틸인단-4-일 메틸}아제티딘-3-카복실산;
1-(5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(프로필)아미노]에틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산;
1-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-5-플루오로인단-4-일메틸}아제티딘-3-카복실산;
1-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]-5-메틸인단-4-일메틸}아제티딘-3-카복실산;
1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(메틸)아미노]에틸}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산;
1-(5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-플루오로벤질)아제티딘-3-카복실산;
1-(2-클로로-5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}벤질)아제티딘-3-카복실산;
1-(2-클로로-5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(메틸)아미노]에틸}벤질)아제티딘-3-카복실산;
1-(2-클로로-5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}벤질)아제티딘-3-카복실산;
1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-트라이플루오로메틸벤질)아제티딘-3-카복실산;
1-(5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]에틸}-2-트라이플루오로메틸벤질)아제티딘-3-카복실산;
1-(5-{1-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸페닐)(에틸)아미노]프로필}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산; 및
1-(5-{1-[(4-클로로-3-메틸페닐)(에틸)아미노]프로필}-2-메틸벤질)아제티딘-3-카복실산
으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
제 13 항에 있어서,
자기면역 질환, 염증성 장질환, 가령황반변성증, 동종 혹은 이종의 조직 또는 장기 이식의 급성 또는 만성 거절반응, 이식편대숙주병 또는 암의 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 염을 함유하는 자기면역 질환, 염증성 장질환, 가령황반변성증, 동종 혹은 이종의 조직 또는 장기 이식의 급성 또는 만성 거절반응, 이식편대숙주병 또는 암의 치료 또는 예방제.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 S1P₁ 수용체 안타고니스트.