CN112512523A - 使用oat3的抑制剂治疗与神经退行性病变相关的病状的方法 - Google Patents

使用oat3的抑制剂治疗与神经退行性病变相关的病状的方法 Download PDF

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Abstract

本公开涉及可以用于治疗和预防神经退行性病症和/或神经炎症的治疗剂。

Description

使用OAT3的抑制剂治疗与神经退行性病变相关的病状的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年6月20日提交的题为“使用OAT3的抑制剂治疗与神经退行性病变相关的病状的方法(METHOD OF TREATING A CONDITION ASSOCIATED WITHNEURODEGENERATION USING AN INHIBITOR OF OAT3)”的美国临时申请第62/687,733号以及于2018年10月29日提交的题为“使用OAT3的抑制剂治疗与神经退行性病变相关的病状的方法”的美国临时申请第62/752,265号的优先权，所述美国临时申请的内容出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开总体上涉及可以用于治疗和预防神经退行性病症和/或神经炎症的治疗剂。
背景技术
由紧密的单层内皮细胞形成的血脑屏障(BBB)允许水、一些气体和某些脂溶性分子被动扩散。然而，其它分子(如有机阴离子)选择性地跨BBB转运。BBB中的主动外排系统控制脑间质空间中的外源性化合物的未结合浓度，并且通过将神经活性化合物转移到血液中来使所述神经活性化合物失活。有机阴离子转运蛋白3(OAT3)(也被称为“溶质载体家族22成员8”(SLC22A8))可能是脑中表达最丰富的有机离子转运蛋白亚型(Gasser等人,2009；Roberts等人,2008)。OAT3介导生物活性内源性代谢物从脑中主动外排，所述生物活性内源性代谢物中的一些具有抗炎和神经保护活性。
在脑中发现的生物活性内源性代谢物、可溶性尿酸以及脱氢表雄酮(DHEA)和其缀合酯中，已经在各种动物模型中示出DHEA硫酸盐(DHEAS)以证明有益的神经保护和抗炎作用。在一些动物疾病模型中，尿酸和DHEA的有益作用与pAkt的上调以及炎症标志物(如GFAP)的下调相关。然而，全身施用尿酸将升高血浆浓度，从而导致其它有害影响，如痛风和高尿酸血症。需要局部增加脑中的神经保护剂(如尿酸和DHEA)的水平，而不显著改变其血浆水平。
已报告OAT3作为DHEAS的转运蛋白(Miyajima等人)并且据称是尿酸的转运蛋白(Bakhlya等人,2003；Eraly等人,2008)。通过选择性地抑制OAT3，通常由OAT3转运出脑的神经保护底物(如尿酸和DHEA)将保留在脑中，从而升高其在脑间质空间中的水平。
本发明涉及化合物的用途，所述化合物抑制OAT3从而抑制神经保护剂从脑间质空间的外排，因此升高脑中神经保护剂的水平以赋予神经保护和抗神经炎症。在某些实施例中，化合物(本文也被称为“离子转运蛋白抑制剂”)选择性地抑制OAT3。例如，在一些实施例中，与化合物针对其它离子转运蛋白(如OAT1、OAT2、OAT3、OAT4、OAT6、OAT7、OAT9、OAT10、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、BCRP、PBP和URAT1)的活性相比，所述化合物显示出针对OAT3的更强抑制活性。
发明内容
在一些方面提供了治疗有需要的受试者的脑中的与神经退行性病变或神经炎症相关的疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的离子转运蛋白抑制剂，其中所述离子转运蛋白抑制剂调节一种或多种生物活性内源性代谢物跨所述受试者的血脑屏障(BBB)的外排。在一些实施例中，与神经退行性病变相关的所述病状是阿尔茨海默氏病(Alzheimer's Disease)、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、额颞叶痴呆、路易体痴呆(dementia with Lewy Bodies)、PD痴呆、多系统萎缩症、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹或神经炎症。
在其它方面提供了调节有需要的受试者的一种或多种生物活性内源性代谢物跨血脑屏障(BBB)的外排的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用离子转运蛋白抑制剂。
在另一方面提供了改善有需要的受试者的神经保护的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的离子转运蛋白抑制剂，所述离子转运蛋白抑制剂调节脑间质空间中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度。
在其它方面，提供了减少有需要的受试者的神经炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的离子转运蛋白抑制剂，所述离子转运蛋白抑制剂调节脑间质空间中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度。
在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述离子转运蛋白抑制剂是有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂。在一些实施例中，与其它离子转运蛋白相比，所述离子转运蛋白抑制剂选择性地抑制OAT3。在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述离子转运蛋白抑制剂具有约1μM或更小的针对OAT3的IC50。在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运蛋白1(OAT1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂的针对OAT3的IC50低至少约10倍。
在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，在施用所述离子转运蛋白抑制剂之后，所述一种或多种生物活性内源性代谢物跨所述BBB的所述外排减少。在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，在施用所述离子转运蛋白抑制剂之后，所述脑间质空间中的所述一种或多种生物活性内源性代谢物的局部浓度增加。在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，在施用所述离子转运蛋白抑制剂之后，所述脑间质空间中的所述一种或多种生物活性内源性代谢物的水平增加约50％或更多。在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，在施用所述离子转运蛋白抑制剂之后，所述一种或多种生物活性内源性代谢物的血浆水平降低。
在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述生物活性内源性代谢物的血浆水平被调节了50％或更少。在一些实施例中，所述生物活性内源性代谢物的血浆水平降低了50％或更少。在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述一种或多种生物活性内源性代谢物是肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和/或血清素的阴离子神经递质代谢物。在一些实施例中，所述一种或多种生物活性内源性代谢物选自由以下组成的组：尿酸、谷胱甘肽、脱氢表雄酮(DHEA)和DHEA硫酸盐(DHEAS)。在一些实施例中，所述一种或多种生物活性内源性代谢物具有神经保护和/或抗神经炎性性质。在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述抗神经炎性性质包含减少所述受试者的所述脑中的促炎性应答。在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，减少促炎性应答包括减少TNF、IL6、IL12/23p40或MCP1中的一种或多种的基因表达。在一些实施例中，减少促炎性应答是通过包括激活所述受试者的所述脑中的TrkA/Akt/CREB/Jmjd3通路的过程介导的。在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，激活所述TrkA/Akt/CREB/Jmjd3通路包括增加所述受试者的所述脑中的pTrkA水平。在一些实施例中，激活所述TrkA/Akt/CREB/Jmjd3通路包括增加所述受试者的所述脑中的pAkt水平。在一些实施例中，激活所述TrkA/Akt/CREB/Jmjd3通路包括增加所述受试者的所述脑中的pCREB水平。在一些实施例中，激活所述TrkA/Akt/CREB/Jmjd3通路包括增加所述受试者的所述脑中的Jmjd3表达。在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述抗神经炎性性质包括诱导所述受试者的小胶质细胞的抗炎表型。在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，小胶质细胞的抗炎表型包括M2极化标志物中的一种或多种M2极化标志物的基因表达增加，所述M2极化标志物包括精氨酸酶1、Ym1(几丁质酶样蛋白3)、Fizz1、Klf4(Kruppel样因子4)或IL10中的一种或多种。在一些实施例中，小胶质细胞的抗炎表型包括抑制所述受试者的小胶质细胞的促炎性表型。
在其它方面提供了预防抗蛋白酶蛋白聚集或累积或增强所述抗蛋白酶蛋白的清除率的方法，所述方法包括使所述抗蛋白酶蛋白与有效量的化合物接触，所述化合物是有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂，其中所述接触在体外、离体或体内发生。在一些实施例中，所述抗蛋白酶蛋白选自α突触核蛋白、a-β蛋白、τ蛋白、亨廷顿蛋白和TAR DNA结合蛋白43(TDP43)。
在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述化合物是式(I)化合物：
Figure BDA0002898221230000041
其中
R1、R2和R3各自独立地是氢、羟基、卤素、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx或-NRyRz；
Rx、Ry和Rz各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基，或者Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的单环杂环烷基环；
或其药学上可接受的盐。
在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述化合物是式(IIA)化合物：
Figure BDA0002898221230000042
其中
G1是CH或N；
G2是CR2a或N；
G3是CR3a或N；
G4是CH或N；
其中G1、G2、G3和G4中不超过两个是N；
G5是CH或N；
G6是CR1a或N；
G7是CH或N；
G8是CH或N；
其中G5、G6、G7和G8中不超过一个是N；
R1a、R2a和R3a各自独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-NRxRy或任选地经取代的杂环基；
其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基；
或者R1a和R2a与R1a和R2a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-S(O)2-、-NR6aS(O)2-、-CR4aR5aS(O)2-、-C(O)-、-NR6aC(O)-或-NHNHC(O)-；
其中R4a和R5a独立地是氢、羟基、卤素、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或经取代的C1-4烷氧基；
或者R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环；
每个R6a独立地是氢或C1-4烷基；
A是
Figure BDA0002898221230000051
G9是CH或N；
Z1和Z2独立地是S或O；并且
W和R7a独立地是氢或C1-4烷基，
或其药学上可接受的盐。
在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述化合物是式(II)化合物：
Figure BDA0002898221230000052
其中
G1是CH或N；
G2是CR2a或N；
G3是CR3a或N；
G4是CH或N；
其中G1、G2、G3和G4中不超过两个是N；
G5是CH或N；
G6是CR1a或N；
G7是CH或N；
G8是CH或N；
其中G5、G6、G7和G8中不超过一个是N；
R1a、R2a和R3a各自独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-NRxRy或任选地经取代的杂环基；
其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基；
或者R1a和R2a与R1a和R2a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-S(O)2-或-C(O)-；
其中R4a和R5a独立地是氢、羟基、卤素、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或经取代的C1-4烷氧基；
或者R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环；
R6a是氢或C1-4烷基；
A是
Figure BDA0002898221230000061
G9是CH或N；
Z1和Z2独立地是S或O；并且
W和R7a独立地是氢或C1-4烷基，
或其药学上可接受的盐。
在其它方面提供了式(IIA)化合物：
Figure BDA0002898221230000062
其中
G1是CH或N；
G2是CR2a或N；
G3是CR3a或N；
G4是CH或N；
其中G1、G2、G3和G4中不超过两个是N；
G5是CH或N；
G6是CR1a或N；
G7是CH或N；
G8是CH或N；
其中G5、G6、G7和G8中不超过一个是N；
R1a、R2a和R3a各自独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-NRxRy或任选地经取代的杂环基；
其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基；
或者R1a和R2a与R1a和R2a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-S(O)2-、-NR6aS(O)2-、-CR4aR5aS(O)2-、-C(O)-、-NR6aC(O)-或-NHNHC(O)-；
其中R4a和R5a独立地是氢、羟基、卤素、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或经取代的C1-4烷氧基；
或者R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环；
每个R6a独立地是氢或C1-4烷基；
A是
Figure BDA0002898221230000071
G9是CH或N；
Z1和Z2独立地是S或O；并且
W和R7a独立地是氢或C1-4烷基；并且
以下中的一个或多个适用：
(i)X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-NR6aS(O)2-、-CR4aR5aS(O)2-、-C(O)-、-NR6aC(O)-或-NHNHC(O)-；
(ii)G1、G2、G3和G4中的一个或两个是N；
(iii)G5、G6、G7和G8中的一个是N；
(iv)R1a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；
(v)R2a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；
(vi)R3a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；
(vii)R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
(viii)A是
Figure BDA0002898221230000081
并且Z1是O；
(ix)A是
Figure BDA0002898221230000082
并且W是C1-4烷基；
(x)A是
Figure BDA0002898221230000083
并且G9是CH；并且
(xii)A是
Figure BDA0002898221230000084
或其药学上可接受的盐。
在其它方面提供了式(II)化合物：
Figure BDA0002898221230000085
其中
G1是CH或N；
G2是CR2a或N；
G3是CR3a或N；
G4是CH或N；
其中G1、G2、G3和G4中不超过两个是N；
G5是CH或N；
G6是CR1a或N；
G7是CH或N；
G8是CH或N；
其中G5、G6、G7和G8中不超过一个是N；
R1a、R2a和R3a各自独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-NRxRy或任选地经取代的杂环基；
其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基；
或者R1a和R2a与R1a和R2a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-S(O)2-或-C(O)-；
其中R4a和R5a独立地是氢、羟基、卤素、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或经取代的C1-4烷氧基；
或者R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环；
R6a是氢或C1-4烷基；
A是
Figure BDA0002898221230000091
G9是CH或N；
Z1和Z2独立地是S或O；并且
W和R7a独立地是氢或C1-4烷基；并且
以下中的一个或多个适用：
(i)X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NRa-或-C(O)-；
(ii)G1、G2、G3和G4中的一个或两个是N；
(iii)G5、G6、G7和G8中的一个是N；
(iv)R1a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；
(v)R2a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；
(vi)R3a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；
(vii)R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
(viii)A是
Figure BDA0002898221230000101
并且Z1是O；
(ix)A是
Figure BDA0002898221230000102
并且W是C1-4烷基；
(x)A是
Figure BDA0002898221230000103
并且G9是CH；并且
(xii)A是
Figure BDA0002898221230000104
或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1示出了使用通过OAT3表达载体转染的MDCK-II抑制有机阴离子转运蛋白3(OAT3)摄取3H-PAH的化合物1的活性的剂量应答曲线。
图2示出了使用通过OAT1表达载体转染的MDCK-II抑制有机阴离子转运蛋白1(OAT1)摄取3H-PAH的化合物1的活性的剂量应答曲线。
图3A示出了(口服)施用50mg/kg化合物1的小鼠的脑中的尿酸的浓度。图3B示出了(口服)施用50mg/kg化合物1的小鼠的血浆中的尿酸的浓度。
图4A示出了(口服)施用50mg/kg化合物1的小鼠的脑中的DHEAS的浓度。图4B示出了(口服)施用50mg/kg化合物1的小鼠的血浆中的DHEAS的浓度。
图5A示出了(口服)施用50mg/kg化合物1的小鼠的脑中的DHEA的浓度。图5B示出了(口服)施用50mg/kg化合物1的小鼠的血浆中的DHEA的浓度。
图6A示出了含化合物1的DMSO-d6(400MHz)的1H NMR光谱。图6B示出了如通过途径B合成的含化合物1的DMSO-d6(400MHz)的2D NOESY光谱。图6C示出了如通过途径B合成的含化合物1的DMSO-d6(500mHz)的2D NOESY光谱的扩展。图6D示出了如通过途径C合成的化合物1的DMSO-d6(400MHz)的2D NOESY光谱。图6E示出了如通过途径C合成的含化合物1的DMSO-d6(400MHz)的HMBC。
图7A示出了化合物1的PXRD衍射图。图7B示出了化合物1的四种不同喷雾干燥调配物的叠加PXRD衍射图。
图8A示出了化合物1的DSC和TGA热谱图的叠加。图8B和图8C分别示出了喷雾干燥分散体(SDD)#1的TGA和DSC热谱图。图8D和图8E分别示出了喷雾干燥分散体(SDD)#2的TGA和DSC热谱图。图8F和图8G分别示出了喷雾干燥分散体(SDD)#3的TGA和DSC热谱图。图8H和图8I分别示出了喷雾干燥分散体(SDD)#4的TGA和DSC热谱图。
图9A示出了呈游离碱形式(FB)的化合物1以及化合物1的两种喷雾干燥分散体(SDD#1和SDD#3)的药代动力学曲线。图9B示出了呈游离碱形式(FB)的化合物1以及化合物1的两种喷雾干燥分散体(SDD#1和SDD#3)的AUC相对于剂量。
图10A示出了化合物1(4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮)的单晶结构分析。图10B示出了化合物1的不对称单元的单晶结构分析。
图11示出了化合物1的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图12A-C示出了在腹膜内施用化合物1(1、5或10mg/kg每天)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的(12A)皮质、(12B)海马体和(12C)纹状体中的总α突触核蛋白沉积物的光密度。将非转基因小鼠用作对照组，并且向其施用(腹膜内)化合物1(10mg/kg每天)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月。
图13示出了在腹膜内施用化合物1(1、5或10mg/kg每天)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的皮质、海马体和纹状体的横截面的代表性图像中的总α突触核蛋白沉积物。将非转基因小鼠用作对照组，并且向其施用(腹膜内)媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月。
图14A-C示出了在腹膜内施用化合物1(1、5或10mg/kg每天)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的(14A)皮质、(14B)海马体和(14C)纹状体中的不溶性α突触核蛋白沉积物(抗PK+)的光密度。将非转基因小鼠用作对照组，并且向其施用(腹膜内)化合物1(10mg/kg每天)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月。
图15示出了在腹膜内施用化合物1(1、5或10mg/kg每天)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的皮质、海马体和纹状体的横截面的代表性图像中的不溶性α突触核蛋白沉积物(抗PK+)。将非转基因小鼠用作对照组，并且向其施用(腹膜内)媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月。
图16A-B示出了在腹膜内施用化合物1(1、5或10mg/kg每天)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的(16A)额叶皮质和(16B)海马体中的单体ASYN的脑水平的生化评价。将非转基因小鼠用作对照组，并且向其施用(腹膜内)媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月。
图17A-C示出了在腹膜内施用化合物1(1、5或10mg/kg每天)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的(17A)皮质、(17B)海马体和(17C)纹状体中的微管相关蛋白1A/1B-轻链3(LC3)的光密度。将非转基因小鼠用作对照组，并且向其施用(腹膜内)化合物1(10mg/kg每天)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月。
图18示出了在腹膜内施用化合物1(1、5或10mg/kg每天)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的皮质、海马体和纹状体的横截面的代表性图像中的通过IHC进行的LC3免疫标记的水平。将非转基因小鼠用作对照组，并且向其施用(腹膜内)媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月。
图19示出了在施用化合物1(5或10mg/kg)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续3个月后对L61 ASYN转基因小鼠的握力评价。将非转基因小鼠用作对照组，并且向其施用(腹膜内)化合物1(10mg/kg每天)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续3个月。
图20A示出了在施用化合物1(5或10mg/kg)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续3个月后，L61 ASYN转基因小鼠的额叶皮质的横截面的代表性图像中的转位蛋白(18kDa)(TSPO)的水平。将非转基因小鼠用作对照组，并且向其施用(腹膜内)化合物1(10mg/kg每天——数据未示出)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续3个月。图20B示出了来自图20A的TSPO图像的定量。
图21示出了在腹膜内施用化合物1(1、5或10mg/kg每天)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的海马体的代表性图像中的GFAP的IHC染色。将非转基因小鼠用作对照组，并且向其施用(腹膜内)化合物1(10mg/kg每天——数据未示出)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续3个月。
图22示出了在腹膜内施用化合物1(1、5或10mg/kg每天)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续3个月后，L61 ASYN转基因小鼠的海马体中的GFAP的IHC染色的光密度。将非转基因小鼠用作对照组，并且向其施用(腹膜内)化合物1(10mg/kg每天——数据未示出)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月。
图23示出了在施用化合物1(5或10mg/kg)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续3个月后，L61 ASYN转基因小鼠的纹状体的横截面的代表性图像中的DAT的IHC染色。将非转基因小鼠用作对照组，并且向其施用(腹膜内)化合物1(10mg/kg每天——数据未示出)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水——数据未示出)持续3个月。
图24示出了在施用化合物1(5或10mg/kg)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续3个月后，L61 ASYN转基因小鼠的纹状体和参考区(皮质)的横截面的代表性图像中的DAT的IHC染色的光密度的纹状体与参考比。将非转基因小鼠用作对照组，并且向其施用(腹膜内)化合物1(10mg/kg每天)或媒剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月。
图25示出了在每天腹膜内注射媒剂或化合物1(5mg/kg)或媒剂持续70天后，L41APP转基因小鼠的代表性脑切片中的TSPO免疫荧光染色的定量。还示出了每天腹膜内注射媒剂的非转基因小鼠的数据。
图26示出了在每天腹膜内注射媒剂或化合物1(5mg/kg)或媒剂持续70天后，L41APP转基因小鼠的代表性脑切片中使用6E10抗体对淀粉样蛋白β进行的免疫荧光染色的定量。还示出了每天腹膜内注射媒剂的非转基因小鼠的数据。
具体实施方式
本公开涉及可以用于治疗和预防神经退行性病症和/或神经炎症的治疗剂。
严格调节跨血脑屏障(BBB)的生物活性分子的转运，以便精确控制脑间质空间中的生物活性分子的水平。BBB由紧密的单层内皮细胞形成并且是化合物交换的接口，从而允许水、一些气体和某些脂溶性分子被动扩散。然而，其它分子(如有机阴离子)选择性地跨BBB转运。BBB中的主动外排系统控制脑间质空间中的外源性化合物的未结合浓度，并且通过将神经活性化合物转移到血液中来使所述神经活性化合物失活。蛋白质的有机阴离子转运蛋白(OAT)家族包含跨各种膜转运有机离子的成员。有机阴离子转运蛋白3(OAT3)，可能是脑中表达最丰富的有机离子转运蛋白亚型(Gasser等人,2009；Roberts等人,2008)介导生物活性内源性代谢物从脑中主动外排，所述生物活性内源性代谢物中的一些具有抗炎和神经保护活性。
在脑中发现的生物活性内源性代谢物、可溶性尿酸以及脱氢表雄酮(DHEA)和其缀合酯中，已经在各种动物模型中示出DHEA硫酸盐(DHEAS)以证明有益的神经保护和抗炎作用。
已广泛示出，尿酸在细胞系统和各种神经退行性病症的动物模型中具有稳健的神经保护和抗炎作用。在基于细胞的系统中，尿酸具有神经保护作用，这种神经保护作用是通过使星形胶质细胞与神经元细胞共培养并且直接在多巴胺能细胞系上介导的(Bakshi等人,2015；Du等人,2007；Zhang等人,2014)。这种神经保护作用可能是Nrf2稳定性和通过谷胱甘肽和其它抗氧化剂基因产物进行的最终上调产生的核易位的结果(Bakshi等人,2015；Zhang等人,2014)。具体地，许多不同研究者使用针对帕金森氏病的6-OHDA或MPTP病变模型已经证明了对炎性和神经病理学终点的有益作用(Crotty等人,2017；Chen等人,2013；Gong等人,2012；Huang等人,2017)。在这些基于毒素的帕金森氏病的模型中，所述有益作用中的一些通过炎性标志物(如神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP))的水平降低、多巴胺系统完整性的改善以及磷酸化Akt(pAkt)的相关上调来例示。
DHEA和DHEAS是人类中最丰富的循环类固醇激素。在脑中，DHEA由神经元和星形胶质细胞合成，并且因此被认为是神经类固醇。与亲脂性DHEA不同，DHEAS是亲水性的并且不容易跨BBB。已经示出，OAT3在DHEAS从脑间质空间外排进入血液中起主要作用(Miyajima等人,2011)。年龄相关的循环DHEAS下降与循环DHEAS的水平下降相关(Maninger等人,2009，Callier等人,2003，Belanger等人,2006，Li等人,2001，Charalampopoulos等人,2004，Gravanis等人,2012，Charalampopoulos等人,2008)。已经示出，DHEA治疗通过活化TrkA-Akt1/2-CREB-Jmjd3通路来抑制急性小胶质细胞介导的神经炎症。因此，DHEAS赋予的抗炎作用与pAkt的增加、Jmjd3的活化、抗炎小胶质细胞表型的促进以及其它所得表型中的促炎性小胶质细胞表型的抑制相关(Alexaki等人,2016)。
然而，由于它们在脑间质空间之外的生物活性性质，这些生物活性代谢物的浓度的全身性增加可能引入有害影响。例如，尿酸的血浆水平升高将导致痛风的风险增加以及高尿酸血症的其它后果(Roddy和Choi,2015，Terkeltaub等人,2006)。
因此，需要选择性地增加脑间质空间中的神经保护剂的浓度而不升高对应的血浆水平。因为OAT3可能是尿酸和DHEAS从脑间质空间进入血液中的主要外排转运蛋白，而在其它器官中，其功能(如肾脏中的尿酸盐分泌)可能在很大程度上由结构上类似的阴离子转运蛋白(如OAT1)所补偿(Riedmaier等人,2012，Wu等人,2017，Eraly等人,2008)，因此OAT3的选择性阻断将升高脑间质空间中的神经保护剂的水平而不显著改变对应的血浆水平。这种选择性OAT3阻断也将通过全身施用而不是限于靶向递送来促进治疗受试者的选项。因此，需要利用选择性抑制剂，所述选择性抑制剂阻断OAT3介导的外排而不显著改变由其它阴离子转运蛋白(如OAT1)介导的转运。虽然存在阻断OAT3以增加脑间质空间中的DHEAS和假定地尿酸的水平的分子(如丙磺舒(probenecid)或牛磺胆酸盐(taurocholate))，但这些分子也将抑制结构上类似的阴离子转运蛋白，如OAT1(Yin和Wang 2016，Wu等人,2017)。具体地，除了阻断OAT3之外，丙磺舒和牛磺胆酸盐还可以阻断其它阴离子转运蛋白(Miyajima等人,2011)，并且还可以改变某些治疗剂的血浆水平，从而导致对药物-药物相互作用的问题(Yin和Wang,2016，Klatt等人,2011)。同样，用于竞争性地抑制OAT3(Miyajima等人,2011)的体外底物(如对氨基马尿酸盐(PAH))也是OAT1(Nigam等人,2015，Nozaki,等人,2007)的底物，并且长期以来一直用于减少肾脏对身体药物的清除率(Beyer等人,1944)。
本公开的一方面涉及选择性地阻断生物活性内源性代谢物从脑间质空间外排进入血液中的化合物。在一些实施例中，通过抑制跨BBB的离子转运蛋白介导的外排来介导阻断。在一些实施例中，本申请中的化合物选择性地抑制介导生物活性内源性化合物跨BBB外排的离子转运蛋白。在一些实施例中，离子转运蛋白包括OAT3。在一些实施例中，生物活性内源性代谢物包括展现神经保护和/或抗神经炎性活性的分子。在另外的实施例中，生物活性内源性代谢物包括DHEA、DHEAS和/或尿酸。在一些实施例中，当前所公开的化合物是有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂。例如，在一些实施例中，当前所公开的化合物具有约1μM或更小的针对OAT3的IC50。在某些实施例中，当前所公开的化合物抑制OAT3的效力比抑制结构上类似的OAT1的效力高约20倍。一方面，利用当前所公开的化合物对OAT3的有效抑制功能来阻断跨BBB的OAT3介导的外排，因此增加了脑间质空间中的生物活性分子的局部水平，所述生物活性分子赋予神经保护和/或抗神经炎症。在实施例中的一些实施例中，赋予神经保护和/或抗神经炎症的生物活性分子包括脱氢表雄酮(DHEAS)、DHEA硫酸盐(DHEAS)、谷胱甘肽和尿酸中的一种或多种。如早前所描述的，神经保护和抗神经炎症的这种益处伴随着TrkA-Akt1/2-CREB-Jmjd3通路的活化、炎性标志物(GFAP)水平的降低、多巴胺系统完整性的改善以及pAkt的相关上调。有趣的是，当用当前所公开的某些化合物处理时，Line61转基因模型展现出类似的有益作用：炎性标志物(如GFAP)的表达降低和多巴胺系统完整性的改善以及pAkt的相关上调。这些结果与DHEA/DHEAS和/或尿酸施用对小鼠模型的一般作用相关，并且在使用尿酸处理时，与基于毒素的帕金森氏病的模型所展示的表型高度类似。此外，通过选择性地阻断OAT3，当前所公开的化合物可以赋予神经保护和抗神经炎症，而不会由于由抑制多种离子转运蛋白(除OAT3之外)的分子引起的尿酸或DHEA/DHEAS水平的全身增加而带来有害的副作用。在不受理论束缚的情况下，本文所描述的化合物通过选择性抑制跨血脑屏障(BBB)的离子转运蛋白的活性外排来选择性地阻断神经保护剂从脑间质空间外排进入血液中，由此增加脑间质空间中的神经保护剂的局部浓度。在一些实施例中，被抑制的离子转运蛋白包括一种或多种包含OAT3的离子转运蛋白。在一些实施例中，被抑制的离子转运蛋白包括阴离子转运蛋白OAT3。在一些实施例中，如本文所描述的，离子转运蛋白抑制剂包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐。一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的脑中的与神经退行性病变或蛋白质累积相关的病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的作为有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂的化合物。另一方面，提供了一种治疗与神经炎症相关的疾病或病状的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的作为有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂的化合物。在一些实施例中，所述化合物选择性地抑制OAT3。在一些实施例中，所述化合物是全身施用的。在其它实施例中，所述化合物通过靶向递送施用于脑间质空间。
本发明的一方面涉及一种化合物，所述化合物选择性地阻断神经保护剂从脑间质空间外排进入血液中。在一些实施例中，通过抑制跨BBB的OAT3介导的外排来介导阻断。在一些实施例中，神经保护剂包括脱氢表雄酮(DHEAS)、DHEA硫酸盐(DHEAS)、谷胱甘肽和尿酸中的一种或多种。本文所描述的某些化合物由申请人开发，并且是OAT3的有效且选择性抑制剂。已经示出，这些化合物中的一些化合物抑制OAT3的效力比抑制结构上类似的OAT1的效力高约20倍。利用这些化合物对OAT3的有效抑制功能来阻断跨BBB的OAT3介导的外排，因此增加了脑间质空间中的生物活性分子的局部水平，所述生物活性分子赋予神经保护和/或抗神经炎症。在一些实施例中，赋予神经保护和/或抗神经炎症的生物活性分子包括脱氢表雄酮(DHEAS)、DHEA硫酸盐(DHEAS)、谷胱甘肽和尿酸中的一种或多种。如早前所描述的，神经保护和抗神经炎症的这种益处伴随着TrkA-Akt1/2-CREB-Jmjd3通路的活化、炎性标志物(GFAP)水平的降低、多巴胺系统完整性的改善以及pAkt的相关上调。有趣的是，当用本文所描述的某些化合物处理时，Line61转基因模型展现出类似的有益作用：炎性标志物(如GFAP)的表达降低和多巴胺系统完整性的改善以及pAkt的相关上调。这些结果与DHEA/DHEAS和/或尿酸施用对小鼠模型的一般作用相关，并且在使用尿酸处理时，与基于毒素的帕金森氏病的模型所展示的表型高度类似。此外，通过选择性地阻断OAT3，本文所描述的这些化合物可以赋予神经保护和抗神经炎症，而不会由于由抑制多种离子转运蛋白(除OAT3之外)引起的尿酸或DHEA/DHEAS水平的全身升高而带来有害的副作用。
在不受理论束缚的情况下，本文所描述的化合物通过选择性抑制跨血脑屏障(BBB)的离子转运蛋白的活性外排来选择性地阻断神经保护剂从脑间质空间外排进入血液中，由此增加脑间质空间中的神经保护剂的局部浓度。在一些实施例中，被抑制的离子转运蛋白包括一种或多种包含OAT3的离子转运蛋白。在一些实施例中，被抑制的离子转运蛋白包括阴离子转运蛋白OAT3。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐包括化合物1。一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的脑中的与神经退行性病变或蛋白质累积相关的病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的作为有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂的化合物。另一方面，提供了一种治疗与神经炎症相关的疾病或病状的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的作为有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂的化合物。在一些实施例中，所述化合物选择性地抑制OAT3。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)是全身施用的。在其它实施例中，所述化合物通过靶向递送施用于脑间质空间。
本公开的另一方面涉及增强被OAT3消除的其它药物的作用的OAT3抑制剂。例如，OAT3的有效且选择性抑制剂可以加强某些癌症(如脑癌)的癌症化学疗法。位于脉络丛中的OAT3转运蛋白从脑中消除了某些用于治疗脑癌或脑中的病毒感染的治疗剂。这些治疗剂从脑中的这种主动转运限制了其功效。因此，阻断脉络丛中的OAT3转运蛋白将减慢这些治疗剂从脑中的外排，并且由此增加其在治疗脑中的癌症和感染中的功效。(参见Li等人,《临床癌症研究(Clin Cancer Res.)》2017年12月15日；23(24):7454-7466；Nagle等人,《神经科学快报(Neurosci Lett.)》2013年2月8日；534:133-8；以及Ose等人,《药物代谢作用与处置(Drug Metab Dispos.)》2009年2月；37(2):315-21.)在一些实施例中，OAT3抑制剂(如本文所描述的化合物)增强了被OAT3从脑中消除的其它药物的作用。在一些实施例中，OAT3抑制剂(如本文所描述的化合物)增强了药物的作用，所述药物包含但不限于癌症化学治疗剂(例如，氨甲喋呤(methyltrexate))和抗病毒剂(例如，HIV治疗剂)。
本公开的另一方面涉及OAT3抑制剂，所述OAT3抑制剂通过阻断此类药剂摄入肾脏细胞中来预防癌症化学治疗剂和其它OAT3底物的肾毒性。对于一些癌症药剂和一些抗病毒药剂，阻止达到完全功效的剂量限制性毒性是肾毒性(由其在肾近端小管细胞中的累积引起)。某些细胞毒性药物(例如，顺铂和甲氨蝶呤)会引起剂量限制性肾毒性。在一些情况下，OAT3介导这些癌症治疗剂到肾近端小管细胞中的摄取。通过主动转运(与被动过滤相反)消除药物从血液中进入尿液中。这些药物从血液到尿液的路径包含跨肾小管基底外侧膜(血液侧)主动转运到肾脏细胞中，然后通过顶端(尿液)侧的不同转运蛋白转运出肾细胞。如果药物具有细胞毒性并且如果药物在肾小管细胞中累积(基底外侧转运多于顶端转运)，那么药物可以引起肾毒性。这些药物的基底外侧转运的阻断剂将减慢到肾小管细胞中的摄取，并且因此预防其在这些细胞中的累积，并且因此预防肾毒性。这些细胞毒性药物的基底外侧转运蛋白之一是OAT3。因此，OAT3抑制剂可以减缓这些有毒药物到肾近端小管细胞中的摄取，并且由此预防其肾毒性。(参见Hu等人,《临床与转化科学(Clin Transl Sci.)》2017年9月；10(5):412-420；Xue等人,《分子药剂学(Mol Pharm.)》2011年12月5日；8(6):2183-92；Hagos等人,《毒素(巴塞尔)(Toxins(Basel))》2010年8月；2(8):2055-82；以及Jung等人,《生命科学(Life Sci.)》2002年3月8日；70(16):1861-74.)在一些实施例中，OAT3抑制剂将起到使肾脏免受损害的作用，同时允许用细胞毒性药物(例如，癌症化学治疗剂)进行更高且更长的给药。
术语
应理解的是，本文所描述的化合物、组合物、方法和用途不限于所描述的特定实施例，因为所述实施例当然可以变化。还应当理解的是，因为本文所描述的化合物、组合物、方法和用途的范围将仅由所附权利要求限定，所以本文中所使用的术语仅是出于描述特定实施例的目的，而不旨在是限制性的。
必须注意，除非上下文另外明确指示，否则如在本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包含复数指代物。应进一步注意，权利要求可以被撰写为排除任何任选要素。因此，此陈述旨在充当结合权利要求要素的叙述使用如“单独(solely)”、“仅(only)”等排他性术语或使用“否定型(negative)”限制的前置基础。
如本文所使用的，术语“包含(including)”、“含有(containing)”和“包括(comprising)”以其开放的非限制性的意义使用。
除非另外指示，否则以下术语具有以下含义。任何未定义的术语具有其领域认可的含义。
本文所使用的术语“有效量”是指足以治疗特定病症、病状或疾病(如与神经退行性病变或神经炎症相关的疾病或病状)以改善、缓和、减轻和/或延缓其症状中的一种或多种症状的化合物或组合物的量。
如本文所使用的，“治疗(treatment)”是用于获得有益或期望的临床结果的方法。如本文所使用的，“治疗”覆盖对于哺乳动物(包含人类)的疾病的治疗剂的任何施用或应用。出于本发明的目的，有益或期望的临床结果包含但不限于以下中的任何一种或多种：缓解一种或多种症状、减轻疾病程度、延缓或减慢疾病进展、改善疾病状态、抑制疾病或疾病的进展、抑制或减缓疾病或疾病的进展、控制疾病的发展以及缓解(无论是部分还是全部的)。“治疗”还涵盖减少增殖性疾病的病理学结果。本发明的方法设想了治疗的这些方面中的任何一个或多个。如本文所使用的，术语“预防”是包含但不限于预防或延缓疾病的发生或扩散、预防或延缓疾病的复发、或预防或延缓疾病的进展的方法。
如本文所使用的，术语“抑制”可以指阻断、减少、消除或以其它方式拮抗特定靶标的存在或活性的行为。抑制可以指部分抑制或完全抑制。例如，抑制离子转运蛋白可以指引起对离子转运蛋白活性的阻断、降低、消除或任何其它拮抗作用的任何行为。在一些实例中，靶标(例如，蛋白质)的活性被如小分子等底物抑制。在一些实施例中，底物对靶标的抑制是竞争性的。在其它实施例中，底物对靶标的抑制是非竞争性的。在一些实施例中，底物对靶标的抑制是可逆的。在其它实施例中，底物对靶标的抑制是不可逆的。
如本文所使用的，术语“调节”可以指更改、改变、变化或以其它方式修改特定靶标的存在或活性的行为。例如，调节某些分子的外排可以指引起更改、改变、变化或以其它方式修改分子的外排的任何行为。例如，调节神经保护剂的局部浓度可以指引起更改、改变、变化或以其它方式修改神经保护剂的局部浓度的任何行为。在一些实例中，“调节”是指增强特定靶标的存在或活性。在其它实例中，“调节”是指抑制特定靶标的存在或活性。在一些实例中，调节某些分子的外排可以指引起增加分子的外排的任何行为。在其它实例中，调节某些分子的外排可以指引起减少分子的外排的任何行为。
除非另有明确说明，否则本文所使用的“受试者”是指哺乳动物，包含但不限于灵长类、人类、牛、马、猫、犬或啮齿动物。在一个变形中，受试者是人类。
如本文所使用的，“内源性代谢物”是通过受试者的细胞内发生的化学反应形成的代谢产物。例如，尿酸是内源性代谢产物，所述内源性代谢产物可以由分解受试者的细胞内的嘌呤核苷酸的化学反应产生。例如，DHEA是内源性代谢产物，所述内源性代谢产物可以作为受试者的肾上腺和脑中的雄激素和雌激素的化学合成中的化学反应中的中间代谢产物而产生。内源性代谢物的其它实例是本领域已知的。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包含任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂以及吸收延缓剂等。将这种培养基和药剂用于具有药学活性的物质在本领域中是熟知的。除了任何常规培养基或药剂与活性成分不相容的情况之外，考虑了其在药物组合物中的用途。还可以将补充性活性成分结合到组合物中。
在一些方面，半数最大抑制浓度(IC50)是物质抑制特定生物或生化功能的有效性的量度。在一些方面，IC50是指示将给定生物过程或过程的组成部分(如酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半需要多少抑制剂的定量量度。在体外和体内确定IC50的方法是本领域已知的。
如本文所使用的，“药学上可接受的”或“药理上相容的”是指非生物学上或其它方面不期望的材料，例如，所述材料可以并入到施用于患者的药物组合物中，而不会引起任何显著的不期望的生物学效应或以有害的方式与含有所述材料的组合物中的任何其它组分相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选地符合毒理学和制造测试的所需标准和/或包含在由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug administration)编写的《非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)》中。
术语“烷基”是指链中具有1到12个碳原子的直链或支链烷基(烃基)。烷基的实例包含甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及从本领域普通技术人员观点出发的基团，并且本文所提供的教导将被认为等效于前述实例中的任一个实例。在一些实例中，烷基是C1-4烷基。
“烯基”是指不饱和支链或直链烃基，其具有指定碳原子数(例如，2到8或2到6个碳原子)和至少一个烯属不饱和位点(具有至少一个碳-碳双键)。烯基可以关于一个或多个双键呈顺式或反式构象(Z或E构象)。烯基包含但不限于乙烯基、丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基)和丁烯基(例如，丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基)。
“炔基”是指不饱和支链或直链烃基，其具有指定碳原子数(例如，2到8或2到6个碳原子)和至少一个炔属不饱和位点(具有至少一个碳-碳三键)。炔基包含但不限于乙炔基、丙炔基(例如，丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)和丁炔基(例如，丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。
如本文所使用的，“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，萘基或蒽基)的不饱和芳香族碳环基团，所述稠合环是碳环的并且可以是芳香族的或可以不是芳香族的，条件是多个稠合环结构中的至少一个环是芳香族的。特定的芳基是具有6到14个环状碳原子的芳基(“C6-C14芳基”)。具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族)的芳基在芳香族环位置处或在非芳香族环位置处连接到母体结构。在一个变形中，具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族)的芳基在芳香族环位置处连接到母体结构。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基是如本文所定义的。例如，烷氧基包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正丁氧基等。术语“烷氧基”也指基团烯基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-和炔基-O-，其中烯基、环烷基、环烯基和炔基如本文所定义的。
如本文所使用的，除非另外说明，否则“环烷基”是指并且包含具有指定碳原子数(即，C3-C10表示三个到十个碳原子)的饱和或部分不饱和的非芳香族环状单价烃结构。环烷基可以由一个环组成(如环己基)，或由多个环组成(如金刚烷基)。包括多于一个环的环烷基可以是稠合、螺环或桥连的或其组合。特定的环烷基是具有3到12个环状碳原子的环烷基。优选的环烷基是具有3到8个环状碳原子的环状烃(“C3-C8环烷基”)、具有3到6个环状碳原子的环状烃(“C3-C6环烷基”)或具有3到4个环状碳原子的环状烃(“C3-C4环烷基”)。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等。
“氰基”或“腈”是指基团-CN。
“卤基”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
“羟基(Hydroxy)”或“氢氧基(hydroxyl)”是指基团-OH。
“杂环烷基”或“杂环基”是指具有单环或多个稠环(包含稠合、桥接或螺环系统)并且具有3到20个环原子(包含1到10个杂原子)的饱和或部分不饱和基团。这些环原子选自由以下组成的组：碳、氮、硫和氧，其中在稠环系统中，所述环中的一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点通过非芳香族环。在某些实施例中，杂环基团的一个或多个氮和/或硫原子被氧化以提供N-氧化物、-S(O)-或-S(O)2-部分。杂环烷基的实例包含但不限于氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、1,1-二氧代硫代吗啉基、二氢吲哚、吲唑、喹嗪、咪唑烷、咪唑啉、吲哚啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、噻唑烷等。在一些实例中，杂环烷基是4、5或6元环。在一些实例中，杂环烷基包括稠合苯环。
如本文所使用的，“杂芳基”是指具有1到14个环状碳原子和至少一个环状杂原子的不饱和芳香族环状基团，所述环状杂原子包含但不限于如氮、氧和硫等杂原子。杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠合环(例如，吲嗪基(indolizinyl)、苯并噻吩基)，所述稠合环可以是碳环的或可以含有一个或多个环状杂原子并且可以是芳香族的或可以不是芳香族的，条件是多个稠合环结构中的至少一个环是芳香族的并且含有至少一个环状杂原子，并且条件是连接点通过含有至少一个环状杂原子的芳香族环。杂芳基可以在环碳原子处或在环杂原子处连接到母体结构。特定的杂芳基是具有1到12个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的5到14元环、具有1到8个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的5到10元环，或具有1到5个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的5元、6元或7元环。在一个变形中，特定的杂芳基是具有1到6个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的单环芳香族5元、6元或7元环。在另一个变形中，特定的杂芳基是具有1到12个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的多环芳香族环。
“氧基”是指基团(＝O)或(O)。
除本文的公开内容以外，当用于修饰指定基团或自由基时，术语“经取代的”还可以意指所指定基团或自由基的一个或多个氢原子各自彼此独立地被如下定义的相同或不同的取代基替代。
除了本文关于单独术语所公开的基团之外，除非另外说明，用于取代指定基团或自由基中的饱和碳原子上的一个或多个氢(单一碳原子上的任何两个氢可以被＝O、＝NR70、＝N-OR70、＝N2或＝S替代)的取代基是-R60、卤基、＝O、-OR70、-SR70、-NR80R80、三卤甲基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)R70、-S(O)2R70、-S(O)2O–M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O–M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O–)2(M+)2、-P(O)(OR70)O–M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)O–M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)O–M+、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60选自由以下组成的组：任选地经取代的烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，每个R70独立地是氢或R60；每个R80独立地是R70，或者可替代地，两个R80'与其所键合的氮原子一起形成3、4、5、6或7元杂环烷基，其可以任选地包含选自由以下组成的组的相同或不同的另外的杂原子中的1到4个杂原子：O、N和S，其中N可以具有-H、C1-C4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基取代；并且每个M+是带有净单个正电荷的反离子。每个M+可以独立地是例如碱离子，如K+、Na+、Li+；铵离子，如+N(R60)4；或碱土离子，如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5(“下标0.5”意指此类二价碱土金属离子的反离子之一可以是本文所提供的化合物的电离形式，并且其它典型的反离子(如氯化物)或本文所公开的两种电离化合物可以用作此类二价碱土离子的反离子，或者本文所提供的双重电离化合物可以用作此类二价碱土离子的反离子)。作为具体实例，-NR80R80意指包含-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4-N-甲基-哌嗪-1-基和N-吗啉基。
除了本文关于单独术语所公开的取代基之外，除非另外说明，“经取代的”杂环烷基中的氮原子上的氢的取代基是-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、三卤甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)R70、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O-M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80和M+如先前所定义的。在杂环烷基被“取代”的情况下，除非另外受杂环烷基取代基的定义所限制，否则此类基团可以被1到5个或1到3个选自以下的取代基取代：烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、氨酰氧基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧基、硫代酮基、羧基、羧基酯、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、磺酰基氨基、-S(O)-烷基、-S(O)-经取代的烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-经取代的烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基和-S(O)2-杂环基。
应当理解的是，当基团指示为“经取代的”时，所述基团可以被一个或多个取代基取代，并且取代基可以存在于系统上的任何或所有化合价允许的位置处。在一些实施例中，经取代的基团具有1个、2个、3个或4个取代基、1个、2个或3个取代基、1个或2个取代基或1个取代基。
除非另外说明，否则“任选地经取代的”是指基团可以是未被取代的或被所述基团列出的一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)取代基取代，其中取代基可以是相同的或不同的。在一个实施例中，任选地经取代的基团具有一个取代基。在另一个实施例中，任选地经取代的基团具有两个取代基。在另一个实施例中，任选地经取代的基团具有三个取代基。在另一个实施例中，任选地经取代的基团具有四个取代基。在一些实施例中，任选地经取代的基团具有1到2个、2到5个、3到5个、2到3个、2到4个、3到4个、1到3个、1到4个或1到5个取代基。在一个实施例中，“任选地经取代的”基团是未被取代的。
除非另外说明，否则本文未明确定义的取代基的命名是通过命名官能度的末端部分，然后朝向连接点命名相邻官能度来实现的。
关于本文所公开的含有一个或多个取代基的基团中的任何基团，应理解，此类基团当然不包含任何在空间上不切实际和/或在合成上不可行的取代或取代模式。另外，主题化合物包含由这些化合物的取代产生的所有立体化学异构体。
术语“药学上可接受的盐”意指对患者(如哺乳动物)施用可接受的盐(对于给定给药方案具有可接受的哺乳动物安全性的反离子的盐)。此类盐可以衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱并且衍生自药学上可接受的无机酸或有机酸。“药学上可接受的盐”是指化合物的药学上可接受的盐，所述盐衍生自本领域众所周知的多种有机和无机反离子，并且仅举例来说包含钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当分子含有碱性官能度时，有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
“溶剂化物”是指由溶剂分子与溶质的分子或离子组合形成的络合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂的一些实例包含但不限于甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜和水。当溶剂是水时，则所形成的溶剂化物是水合物。
“立体异构体(stereoisomer/stereoisomers)”是指具有相同原子连通性但在空间中原子排列不同的化合物。立体异构体包含顺式-反式异构体、E和Z异构体、对映异构体和非对映异构体。具有不对称中心的化合物可以作为一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体形式和其任何比例的混合物存在。
本文给出的任何式旨在还指此类化合物的水合物、溶剂化物、无定形和多晶型形式和其混合物中的任一种，即使未明确列出此类形式。
本文给出的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描绘的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可以并入到本文所描述的化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如，用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、包含药物或底物组织分布测定的检测或成像技术[如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)]或患者的放射性治疗。在一些实施例中，18F或11C标记的化合物用于PET或SPECT研究。PET和SPECT研究可以通过如例如以下所描述的执行：Brooks,D.J.,“中枢神经系统药物开发中的正电子发射断层扫描和单光子发射计算机断层扫描(Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission ComputedTomography in Central Nervous System Drug Development)”,《NeuroRx》2005,2(2),226-236和其中引用的参考文献。进一步地，用较重同位素(如氘，即2H)取代可以提供由于更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。同位素标记的化合物和其前药通常可以通过用可容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂进行公开于下文所描述的方案中或实例和制备中的程序来制备。
为了提供更简洁的描述，本文给出的定量表达中的一些定量表达未用术语“约”限定。应理解的是，无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个数量意在是指实际给定值，并且还意在是指基于本领域的普通技术人员将合理地推断出的这种给定值的近似值，其包含由于这种给定值的实验和/或测量条件而引起的等效值和近似值。每当以百分比给出产率时，这种产率是指实体的质量相对于可以在特定化学计量条件下获得的同一实体的最大量给出的产率。除非有不同指示，否则以百分比给出的浓度是指质量比。
除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。现在描述方法和材料；然而与本文所描述的方法和材料类似或等效的任何方法和材料也可以用于实践或测试本文所描述的组合物的化合物。本文所提及的所有出版物均通过引用并入本文中，以公开和描述引用出版物所结合的方法和/或材料。
除非另外说明，否则通常根据本领域熟知的常规方法以及如在本说明书通篇引用和讨论的各个一般和更具体的参考文献中所描述的方法进行本发明实施例的方法和技术。参见例如，Loudon,《有机化学(Organic Chemistry)》,第4版,纽约:牛津大学出版社(Oxford University Press),2002,第360-361页,第1084-1085页；Smith和March,《玛奇高等有机化学：反应、机理和结构(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)》,第5版,威利国际科学出版公司(Wiley-Interscience),2001。
本文所使用的用于命名主题化合物的命名法在本文实例中进行说明。此命名法通常使用可商购的ChemBioDraw Ultra 13.0.2.3021(马萨诸塞州剑桥市剑桥软件公司(CambridgeSoft,Cambridge,Mass.))得出。
应当理解的是，为清除起见而在单独实施例的上下文中所描述的化合物、组合物、方法和用途的某些特征还可以以组合形式提供于单个实施例中。相反，为了简便起见，在单个实施例的情况下所描述的本文所描述的化合物、组合物、方法和用途的各种特征也可以分开或以任何合适子组合提供。与由变量表示的化学基团有关的实施例的所有组合被本公开具体地涵盖并且公开于本文中，正如每个组合单独且明确地公开一样，在某种程度上，此类组合涵盖作为稳定化合物的化合物(即，可以被分离、表征和测试生物活性的化合物)。另外，描述此类变量的实施例中列出的化学基团的所有子组合也被本公开具体地涵盖并且公开于本文中，正如化学基团的每个这种子组合单独且明确地公开于本文中。
使用方法和用途
本文提供了治疗有需要的受试者的脑中的与神经退行性病变或蛋白质累积相关的疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的离子转运蛋白抑制剂(例如，有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂)，其中所述离子转运蛋白抑制剂调节一种或多种生物活性内源性代谢物跨所述受试者的血脑屏障(BBB)的外排。神经退行性病症可以指由神经元丢失表征的病症，并且可以包含或可以不包含神经炎性过程。神经退行性病症包含中风、头部创伤、脑缺氧、脊髓损伤、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和其它运动神经元病、脑淀粉样血管病、HIV相关的痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、朊病毒病、重症肌无力、唐氏综合症(Down's syndrome)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、弗里德希氏共济失调(Friedreich's ataxia)、福-克二氏共济失调(Fergusson and Critchley's ataxia)和其它共济失调、莱伯氏遗传性视神经病变糖尿病神经病变(Leber's hereditary optic neuropathy diabetic neuropathy)、神经性疼痛、脑炎、脑膜炎和杜氏肌营养不良(Duchenne's muscular dystrophy)、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩症、进行性核上性麻痹或神经炎症。在一些实施例中，与神经退行性病变相关的所述病状是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹或神经炎症。
在其它方面提供了调节有需要的受试者的一种或多种生物活性内源性代谢物跨血脑屏障(BBB)的外排的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用离子转运蛋白抑制剂(例如，有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂)。
在另一方面提供了改善有需要的受试者的神经保护的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的离子转运蛋白抑制剂(例如，有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂)，所述离子转运蛋白抑制剂调节脑间质空间中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度。“神经保护”可以指抵消神经退行性病症或疾病的作用、机制、功能或特性，并且可以是以下中的任何一种或多种：缓解一种或多种症状、减轻疾病程度、预防或延缓疾病的扩散、预防或延缓疾病的复发、延缓或减慢疾病进展、改善疾病状态、抑制疾病或疾病的进展、抑制或减慢疾病或疾病的进展、控制疾病的发展以及缓解(无论是部分还是全部的)。“神经保护”还涵盖减少神经退行性或神经系统疾病的病理学结果。“神经保护剂”包括可以提供神经保护或具有神经保护性质的药剂。本发明的方法设想了保护的这些方面中的任何一个或多个。
在其它方面，提供了减少有需要的受试者的神经炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的离子转运蛋白抑制剂(例如，有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂)，所述离子转运蛋白抑制剂调节脑间质空间中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度。术语“神经炎症”或“神经炎性疾病、病症或病状”可以指由死后脑样品中的指示活跃的炎性过程的大量反应性小胶质细胞表征的疾病、病症或病状(McGeer E.G.和McGeerP.L.,《神经退行性病变和免疫系统(Neurodegeneration and the immune system)》CalneD.B.编辑《神经退行性疾病(Neurodegenerative Diseases)》,1994:277-300)。神经炎症是指响应于脑损伤或自身免疫性病症而发生的炎症，并且已经示出引起健康的神经元和/或脑组织的破坏。神经炎症涉及与多种急性和慢性神经退行性疾病有关的机制，包含中风、头部创伤、脑淀粉样血管病、HIV相关的痴呆、亨廷顿氏病、朊病毒病、脑膜炎、髓磷脂降解、癫痫、唐氏综合症、缺血后脑损伤、脑病、帕金森氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症和某些涉及周围神经系统的疾病，如重症肌无力和杜氏肌营养不良。
在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述离子转运蛋白抑制剂具有约1μM或更小的IC50。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂具有介于约0.1μM与约1μM之间的IC50。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂具有介于约1nM与约10μM之间的IC50，如介于约0.5μM与约5μM之间、介于约0.1μM与约2μM之间、介于约50nM与约1μM之间、介于约10nM与约500nM之间、介于约5nM与约100nM之间或介于约1nM与约50nM之间。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂具有小于约1nM之间的IC50。在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，与其它离子转运蛋白相比，所述离子转运蛋白抑制剂选择性地抑制OAT3。在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述离子转运蛋白抑制剂具有约1μM或更小的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂具有介于约0.1μM与约1μM之间的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂具有介于约1nM与约10μM之间的针对OAT3的IC50，如介于约0.5μM与约5μM之间、介于约0.1μM与约2μM之间、介于约50nM与约1μM之间、介于约10nM与约500nM之间、介于约5nM与约100nM之间或介于约1nM与约50nM之间。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂具有小于约1nM之间的针对OAT3的IC50。
在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，所述离子转运蛋白抑制剂是有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂。在一些实施例中，所述离子转运蛋白抑制剂具有约500nM或更小的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，所述离子转运蛋白抑制剂具有约1μM或更小的针对OAT3的IC50。在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，与其它离子转运蛋白相比，所述离子转运蛋白抑制剂选择性地抑制OAT3。例如，所述离子转运蛋白抑制剂具有比针对一个或多个其它离子转运蛋白(例如，OAT1、OAT2、OAT3、OAT4、OAT6、OAT7、OAT9、OAT10、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、BCRP、PBP或URAT1)的IC50低的针对OAT3的IC50。在某些实施例中，与针对一个或多个其它离子转运蛋白(例如，OAT1、OAT2、OAT3、OAT4、OAT6、OAT7、OAT9、OAT10、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、BCRP、PBP或URAT1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂的针对OAT3的IC50低至少约10倍。
在某些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运蛋白1(OAT1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂的针对OAT3的IC50低至少约10倍。在某些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运蛋白1(OAT1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约10-20倍的针对OAT3的IC50。在某些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运蛋白1(OAT1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20倍的针对OAT3的IC50。在某些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运蛋白1(OAT1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20-50倍的针对OAT3的IC50。
在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阳离子转运蛋白2(OCT2)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂的针对OAT3的IC50低至少约10倍。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阳离子转运蛋白2(OCT2)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约10-50倍的针对OAT3的IC50。在某些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阳离子转运蛋白2(OCT2)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约50倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阳离子转运蛋白2(OCT2)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约100-500倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阳离子转运蛋白2(OCT2)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约100倍的针对OAT3的IC50。
在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂的针对OAT3的IC50低至少约10倍。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约10-20倍的针对OAT3的IC50。在某些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20-100倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约100倍的针对OAT3的IC50。
在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运多肽1B3(OATP1B3)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂的针对OAT3的IC50低至少约10倍。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运多肽1B3(OATP1B3)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约10-20倍的针对OAT3的IC50。在某些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运多肽1B3(OATP1B3)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运多肽1B3(OATP1B3)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20-100倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运多肽1B3(OATP1B3)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约100倍的针对OAT3的IC50。
在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对多药和有毒复合物挤压蛋白1(MATE1/SLC47A1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂的针对OAT3的IC50低至少约10倍。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对多药和有毒复合物挤压蛋白1(MATE1/SLC47A1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约10-20倍的针对OAT3的IC50。在某些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对多药和有毒复合物挤压蛋白1(MATE1/SLC47A1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对多药和有毒复合物挤压蛋白1(MATE1/SLC47A1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20-100倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对多药和有毒复合物挤压蛋白1(MATE1/SLC47A1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约100倍的针对OAT3的IC50。
在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对多药和有毒复合物挤压蛋白2-K(MATE2-K)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂的针对OAT3的IC50低至少约10倍。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对多药和有毒复合物挤压蛋白2-K(MATE2-K)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约10-20倍的针对OAT3的IC50。在某些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对多药和有毒复合物挤压蛋白2-K(MATE2-K)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对多药和有毒复合物挤压蛋白2-K(MATE2-K)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20-100倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对多药和有毒复合物挤压蛋白2-K(MATE2-K)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约100倍的针对OAT3的IC50。
在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂的针对OAT3的IC50低至少约10倍。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约10-20倍的针对OAT3的IC50。在某些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20-100倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约100倍的针对OAT3的IC50。
在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对p-糖蛋白(PGP)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂的针对OAT3的IC50低至少约10倍。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对p-糖蛋白(PGP)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约10-20倍的针对OAT3的IC50。在某些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对p-糖蛋白(PGP)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对p-糖蛋白(PGP)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20-100倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对p-糖蛋白(PGP)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约100倍的针对OAT3的IC50。
在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对尿酸转运蛋白1(URAT1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂的针对OAT3的IC50低至少约10倍。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对尿酸转运蛋白1(URAT1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约2-10倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对尿酸转运蛋白1(URAT1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约10-20倍的针对OAT3的IC50。在某些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对尿酸转运蛋白1(URAT1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对尿酸转运蛋白1(URAT1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约20-100倍的针对OAT3的IC50。在一些实施例中，与所述离子转运蛋白抑制剂针对尿酸转运蛋白1(URAT1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约100倍的针对OAT3的IC50。
在一些实施例中，与针对一个或多个其它离子转运蛋白(例如，OAT1、OAT2、OAT3、OAT4、OAT6、OAT7、OAT9、OAT10、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、BCRP、PBP或URAT1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂具有低至少约5倍、至少约10倍、至少约20倍、至少约30倍、至少约40倍、至少约50倍、至少约60倍、至少约70倍、至少约80倍、至少约90倍或至少约100倍、至少约200倍、至少约300倍、至少约400倍、至少约500倍、至少约600倍、至少约700倍、至少约10倍、至少约800倍、至少约900倍、至少约10000倍、至少约5000倍或至少约10000倍的针对OAT3的IC50。
在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，在施用所述离子转运蛋白抑制剂之后，所述脑间质空间中的一种或多种生物活性内源性代谢物的局部浓度增加。例如，在一些实施例中，施用OAT3抑制剂会阻断生物活性内源性代谢物(例如，OAT3底物)从脑脊液(CSF)运送到血流中。如本文所使用的，“生物活性”分子可以指展现出生物活性的分子。例如，生物活性分子可以抑制酶或受体与其一种或多种相应底物或一个或多个内源性配体之间的相互作用，或在10-3摩尔或更低的溶液浓度下(即，具有抑制活性)抑制微生物细胞的生长至少15％。在一些实施例中，在10-4摩尔或更低、10-5摩尔或更低、10-6摩尔或更低或10-7摩尔或更低的溶液浓度下，生物活性分子将抑制此类过程。在本文所描述的实施例中的任何实施例中，所述一种或多种生物活性内源性代谢物选自肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和/或血清素的阴离子神经递质代谢物。在某些实施例中，所述一种或多种生物活性内源性代谢物选自由以下组成的组：尿酸、谷胱甘肽、脱氢表雄酮(DHEA)和DHEA硫酸盐(DHEAS)。
某些OAT3抑制剂是本领域已知的。例如，丙磺舒和对氨基马尿酸盐(PAH)长期以来一直用于阻断OAT3(Dantzler等人1995)。在一些实施例中，OAT 3抑制剂包含丙磺舒(Takeda等人,《药理学和实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther.)》2002年8月；302(2):666-71；Takeda等人,《欧洲药理学杂志(Eur J Pharmacol.)》2001年5月11日；419(2-3):113-20；Khamdang等人,《药物科学杂志(J Pharmacol Sci.)》2004年2月；94(2):197-202；Jung等人,《生命科学》2001年9月21日；69(18):2123-35)。在一些实施例中，OAT3抑制剂包括对氨基马尿酸盐(PAH)。在一些实施例中，OAT3抑制剂包括环丙沙星(Ciprofloxacin)、利奈唑胺(linezolid)、对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid)(PAS)和利福平中(rifampin)的一种或多种(Parvez等人2016)。在一些实施例中，OAT3抑制剂包括一种或多种抗结核药和其衍生物(Parvez等人2016)。在一些实施例中，OAT3抑制剂包括新生霉素(novobiocin)、甜菊醇(steviol)和HIV整合酶抑制剂卡博特韦(HIV integrase inhibitorcabotegravir)中的一种或多种(Duan和You 2009、Srimaroeng 2005、Chatsudthipong和Jutabha 2001)。在另外的实施例中，OAT3抑制剂包括甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、吡格列酮(pioglitazone)、奥沙普秦(oxaprozin)、那格列奈(nateglinide)、氨来呫诺(amlexanox)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、二氟尼柳(diflunisal)、硝唑尼特(nitazoxanide)、厄贝沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、巴柳氮(balsalazide)和依他尼酸(ethacrynicacid)中的一种或多种(Duan等人2012)。在一些实施例中，OAT3抑制剂包括司替戊醇(stiripentol)、琥珀酸皮质醇(cortisol succinate)、地美环素(demeclocycline)、喷昔洛韦(penciclovir)、奥硝唑(ornidazole)、贝那普利(benazepril)、氯磺丙脲(chlorpropamide)和青蒿琥酯(artesunate)中的一种或多种(Duan等人2012)。在一些实施例中，OAT3抑制剂包括头孢噻吩(cephalothin)(也被称为开弗林(keflin)或头孢噻吩(cefalotin))、头孢羟唑(cefamandole)、头孢噻肟(cefotaxime)(也被称为喜福德(cefotax)、凯福隆(claforan)或凯福泰克斯(kefotex))、头孢唑啉(cefazolin)、头孢哌酮(cefoperazone)(也被称为先锋必(cefobid))、先锋霉素(cephaloridine)(也被称为头孢菌素(aliporina)、头孢噻啶(cefaloridine)、ceporine、头孢克洛(kefloridin)、lloncefal、头孢菌素(loridine)或头孢利素(sefacin))和头孢曲松钠(ceftriaxone)(也被称为罗氏芬(rocefin)、罗氏芬(rocephin)或头孢曲松(ceftriaxone))中的一种或多种(Takeda等人《欧洲药理学杂志》2002年3月8日；438(3):137-42)。在一些实施例中，OAT3抑制剂包括罗咯茶碱(rolofylline)(Takeda等人《欧洲药理学杂志》2002年4月26日；441(3):215)。在一些实施例中，OAT3抑制剂包括丙磺舒(也被称为本尼米德(benemid)、丙磺舒(probalan)、probampicin或丙磺舒(probecid))、吡罗昔康(piroxicam)(也被称为费啶(feldene))、辛酸(octanoic acid)(也被称为辛酸(caprylic acid))、橘霉素(citrinin)、氨马尿酸(aminohippuric acid)(也被称为氨基马尿酸盐(aminohippurate))中的一种或多种(Jung等人《生命科学》2001年9月21日；69(18):2123-35)。在一些实施例中，OAT3抑制剂包括吲哚美辛(indomethacin)(也被称为吲哚新(Indocin)、吲哚新SR(Indocin SR)、Indo-Lemmon、吲哚美辛(indometacin)或吲哚美辛法呢酯(indometacin farnesil))(Takeda等人《药理学和实验治疗学杂志》2002年8月；302(2):666-71)。在一些实施例中，OAT3抑制剂包括(1r,4r)-4-((5-(2-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷-1-羧酸(CHEMBL603656)和4-((1-甲基-2,4-二氧代-6-(3-苯丙-1-炔-1-基)-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基)苯甲酸中的一种或多种(Ruminski等人《药物化学杂志(J Med Chem.)》2016年1月14日；59(1):313-27)。在一些实施例中，OAT3抑制剂包括唑南帕奈(zonampanel)(CHEMBL119625)(Mattes等人,《药物化学杂志》2010年8月12日；53(15):5367-82)。在一些实施例中，OAT3抑制剂包括头孢羟氨苄(cefadroxil)(也被称为头孢羟氨苄(cefadrops、cefatabs)或CHEMBL1644)和头孢羟氨苄半水合物(cefadroxilhemihydrate)中的一种或多种(Wolman等人,《药物代谢作用与处置》2013年4月；41(4):791-800)。在一些实施例中，OAT3抑制剂包括倍他米隆(betamipron)(CHEMBL1231530)和普伐他汀(pravastatin)(也被称为普拉固(pravachol)或CHEMBL1144)中的一种或多种(Khamdang等人,《药物科学杂志》2004年2月；94(2):197-202)。在一些实施例中，OAT3抑制剂是马尿酸(hippuric acid)(CHEMBL461)(Deguchi等人,《国际肾脏杂志(Kidney Int.)》2004年1月；65(1):162-74)。在某些实施例中，OAT3抑制剂包括OAT3抑制性抗体或对OAT3具有特异性的结合蛋白。
在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，在施用所述离子转运蛋白抑制剂之后，所述一种或多种生物活性内源性代谢物跨所述血脑屏障的所述外排减少。例如，在一些实施例中，减少了一种或多种生物活性内源性代谢物跨血脑屏障从脑间质空间到血流的外排。
在一些实施例中，根据上述方法中的任何一种方法，离子转运蛋白抑制剂增加脑中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂使脑中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度增加至少约50％。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂使脑中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度增加至少约50％，如至少约75％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约300％、至少约400％、至少约500％、至少约600％、至少约700％、至少约800％、至少约900％、至少约1000％或至少约2000％。
在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂使脑中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度增加至少5倍。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂使脑中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度增加至少约0.5倍、至少约0.75倍、至少约1倍、至少约1.5倍、至少约1.75倍、至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、至少约10倍、至少约20倍、至少约30倍、至少约40倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约500倍或至少约1000倍。
在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂不会使生物活性内源性代谢物的血浆水平改变(例如，不会增加或减少)超过5倍。在一些实施例中，化合物不会使生物活性内源性代谢物的血浆水平改变超过0.5倍、超过0.75倍、超过1倍、超过2倍、超过3倍、超过4倍、超过5倍、超过6倍、超过7倍、超过8倍、超过9倍、超过10倍、超过20倍、超过30倍、超过40倍、超过50倍、超过100倍、超过500倍或超过1000倍。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂不会使生物活性内源性代谢物的血浆水平改变(例如，不会增加或减少)超过500％。在一些实施例中，化合物不会使生物活性内源性代谢物的血浆水平改变超过50％、超过75％、超过100％、超过200％、超过300％、超过400％、超过500％、超过600％、超过700％、超过800％、超过900％、超过1000％、超过2000％、超过3000％、超过4000％、超过5000％、超过10,000％、超过50,000％或超过100,000％。
在一些实施例中，化合物不会使生物活性内源性代谢物的血浆水平增加超过5倍。在一些实施例中，化合物不会使生物活性内源性代谢物的血浆水平改增加超过0.5倍、超过0.75倍、超过1倍、超过2倍、超过3倍、超过4倍、超过5倍、超过6倍、超过7倍、超过8倍、超过9倍、超过10倍、超过20倍、超过30倍、超过40倍、超过50倍、超过100倍、超过500倍或超过1000倍。在一些实施例中，化合物不会使生物活性内源性代谢物的血浆水平增加超过500％。在一些实施例中，化合物不会使生物活性内源性代谢物的血浆水平改变超过50％、超过75％、超过100％、超过200％、超过300％、超过400％、超过500％、超过600％、超过700％、超过800％、超过900％、超过1000％、超过2000％、超过3000％、超过4000％、超过5000％、超过10,000％、超过50,000％或超过100,000％。
在一些实施例中，根据上述方法中的任何一种方法，离子转运蛋白抑制剂增加或升高脑中的一种或多种生物活性内源性代谢物。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂使生物活性代谢物的血浆水平改变约5倍或更少。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂使生物活性内源性代谢物的血浆水平改变超过0.5倍、超过0.75倍、超过1倍、超过2倍、超过3倍、超过4倍、超过5倍、超过6倍、超过7倍、超过8倍、超过9倍、超过10倍、超过20倍、超过30倍、超过40倍、超过50倍、超过100倍、超过500倍或超过1000倍。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂不会使生物活性内源性代谢物的血浆水平增加超过5倍。在一些实施例中，化合物不会使生物活性内源性代谢物的血浆水平改增加超过0.5倍、超过0.75倍、超过1倍、超过2倍、超过3倍、超过4倍、超过5倍、超过6倍、超过7倍、超过8倍、超过9倍、超过10倍、超过20倍、超过30倍、超过40倍、超过50倍、超过100倍、超过500倍或超过1000倍。在一些实施例中，根据上述方法中的任何一种方法，离子转运蛋白抑制剂增加或升高脑中的一种或多种生物活性内源性代谢物。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂使生物活性代谢物的血浆水平改变约5000％或更少。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂使生物活性内源性代谢物的血浆水平改变超过50％、超过75％、超过100％、超过200％、超过300％、超过400％、超过500％、超过600％、超过700％、超过800％、超过900％、超过1000％、超过2000％、超过3000％、超过4000％、超过5000％、超过10,000％、超过50,000％或超过100,000％。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂不会使生物活性内源性代谢物的血浆水平增加超过500％。在一些实施例中，化合物不会使生物活性内源性代谢物的血浆水平增加超过50％、超过75％、超过100％、超过200％、超过300％、超过400％、超过500％、超过600％、超过700％、超过800％、超过900％、超过1000％、超过2000％、超过3000％、超过4000％、超过5000％、超过10,000％、超过50,000％或超过100,000％。
在一些实施例中，化合物不会使血液中的尿酸分泌改变超过5倍。在一些实施例中，化合物不会使血液中的尿酸分泌改变超过0.5倍、超过0.75倍、超过1倍、超过2倍、超过3倍、超过4倍、超过5倍、超过6倍、超过7倍、超过8倍、超过9倍、超过10倍、超过20倍、超过30倍、超过40倍、超过50倍、超过100倍、超过500倍或超过1000倍。在一些实施例中，化合物不会使血液中的尿酸分泌减少超过5倍。在一些实施例中，化合物不会使血液中的尿酸分泌减少超过0.5倍、超过0.75倍、超过1倍、超过2倍、超过3倍、超过4倍、超过5倍、超过6倍、超过7倍、超过8倍、超过9倍、超过10倍、超过20倍、超过30倍、超过40倍、超过50倍、超过100倍、超过500倍或超过1000倍。
在一些实施例中，化合物不会使血液中的尿酸分泌改变超过500％。在一些实施例中，化合物不会使血液中的尿酸分泌改变超过50％、超过75％、超过100％、超过200％、超过300％、超过400％、超过500％、超过600％、超过700％、超过800％、超过900％、超过1000％、超过2000％、超过3000％、超过4000％、超过5000％、超过10,000％、超过50,000％或超过100,000％。在一些实施例中，化合物不会使血液中的尿酸分泌减少超过500％。在一些实施例中，化合物不会使血液中的尿酸分泌减少超过50％、超过75％、超过100％、超过200％、超过300％、超过400％、超过500％、超过600％、超过700％、超过800％、超过900％、超过1000％、超过2000％、超过3000％、超过4000％、超过5000％、超过10,000％、超过50,000％或超过100,000％。
一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的脑中的与神经退行性病变或蛋白质累积相关的病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的上调脑中的一种或多种生物活性内源性代谢物的化合物，其中脑中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度增加或升高。
在一些实施例中，根据上述方法中的任何一种方法，一种或多种生物活性内源性代谢物选自由以下组成的组：尿酸、谷胱甘肽和脱氢表雄酮(DHEA)和DHEA硫酸盐(DHEAS)。
在一些实施例中，根据上述方法中的任何一种方法，与神经退行性病变相关的所述病状是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹或神经炎症。
一方面，提供了一种减少受试者的神经炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的作为有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂的化合物。
一方面，提供了一种治疗与神经炎症相关的疾病或病状的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的作为有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂的化合物。在一些实施例中，所述化合物增加抗炎标志物的表达。在一些实施例中，所述化合物减少促炎性应答。在一些实施例中，减少促炎性应答包括减少TNF、IL6、IL12/23p40或MCP1中的一种或多种的基因表达。在一些实施例中，所述化合物使TrkA/Akt/CREB/Jmjd3通路活化。在一些实施例中，所述化合物增加pTrkA的水平。在一些实施例中，所述化合物增加pAkt的水平。在一些实施例中，所述化合物增加CREB的活化。在一些实施例中，所述化合物增加Jmjd3的表达。在一些实施例中，所述化合物促进小胶质细胞的抗炎表型。在一些实施例中，小胶质细胞的抗炎表型包括M2极化标志物中的一种或多种M2极化标志物的基因表达增加，所述M2极化标志物包括精氨酸酶1、Ym1(几丁质酶样蛋白3)、Fizz1、Klf4(Kruppel样因子4)或IL10。在一些实施例中，所述化合物抑制小胶质细胞的促炎性表型。
本发明的一方面提供了一种预防抗蛋白酶蛋白聚集或累积或增强所述抗蛋白酶蛋白的清除率的方法，所述方法包括使所述抗蛋白酶蛋白与有效量的化合物接触，所述化合物是有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂，其中所述接触在体外、离体或体内发生。在一些实施例中，所述抗蛋白酶蛋白选自α突触核蛋白、a-β蛋白、τ蛋白、亨廷顿蛋白和TARDNA结合蛋白43(TDP43)。
在其它实施例中提供了预防抗蛋白酶蛋白聚集或累积或增强所述抗蛋白酶蛋白的清除率的方法，所述方法包括使所述抗蛋白酶蛋白与有效量的化合物接触，所述化合物是有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂，其中所述接触在体外、离体或体内发生。在一些实施例中，所述抗蛋白酶蛋白选自α突触核蛋白、a-β蛋白、τ蛋白、亨廷顿蛋白和TAR DNA结合蛋白43(TDP43)。
还提供了在治疗有需要的受试者的脑中的与神经退行性病变或蛋白质累积相关的疾病或病状的方法中使用的离子转运蛋白抑制剂(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，如本文所描述的)。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂调节一种或多种生物活性内源性代谢物跨受试者的血脑屏障(BBB)的外排。在一些实施例中，与神经退行性病变相关的所述疾病或病状是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹或神经炎症。
在一些实施例中提供了在调节一种或多种生物活性内源性代谢物跨有需要的受试者的血脑屏障(BBB)的外排的方法中使用的离子转运蛋白抑制剂(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，如本文所描述的)。
在一些实施例中提供了在改善有需要的受试者的神经保护的方法中使用的离子转运蛋白抑制剂(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，如本文所描述的)。在其它实施例中提供了在减少有需要的受试者的神经炎症的方法中使用的离子转运蛋白抑制剂(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，如本文所描述的)。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂调节脑间质空间中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度。
还提供了离子转运蛋白抑制剂(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，如本文所描述的)的用途，其用于制造用以治疗与有需要的受试者的脑中的神经退行性病变或蛋白质累积相关的疾病或病状的药物。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂调节一种或多种生物活性内源性代谢物跨受试者的血脑屏障(BBB)的外排。在一些实施例中，与神经退行性病变相关的所述疾病或病状是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹或神经炎症。
在一些实施例中提供了离子转运蛋白抑制剂(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，如本文所描述的)的用途，其用于制造用以改善受试者的神经炎症的药物。在其它实施例中提供了离子转运蛋白抑制剂(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，如本文所描述的)的用途，其用于制造用以减少受试者的神经炎症的药物。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂调节脑间质空间中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度。
化合物
在本文中详细说明了可用于当前所描述的方法中的化合物和其盐(如药学上可接受的盐)，其包含在发明内容和所附权利要求中。还提供了本文所描述的化合物中的所有化合物的用途，其包含本文所描述的化合物的盐和溶剂化物以及制备此类化合物的方法。本文所描述的任何化合物也可以被称为药物。
一方面，本公开提供了一种式(I)化合物：
Figure BDA0002898221230000381
其中
R1、R2和R3各自独立地是氢、羟基、卤素、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx或-NRyRz；
Rx、Ry和Rz各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基，或者Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的单环杂环烷基环；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，当基团被描述为被任选地取代时，所指示的基团未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-NR5R6、-NO2、-C＝NH(OR4)、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4S(O)R5、-C(O)NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-C(O)NR4S(O)2R5、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-P(O)(OR5)(OR6)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5到10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR4、-(C1-C3亚烷基)SR4、-(C1-C3亚烷基)NR5R6、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR4)、-(C1-C3亚烷基)C(O)R4、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R4、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR4、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR5R6、-(C1-C3亚烷基)NR4C(O)R5、-(C1-C3亚烷基)NR4C(O)OR5、-(C1-C3亚烷基)NR4C(O)NR5R6、-(C1-C3亚烷基)S(O)R4、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R4、-(C1-C3亚烷基)NR4S(O)R5、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR4S(O)R5、-(C1-C3亚烷基)NR4S(O)2R5、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR4S(O)2R5、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR5R6、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR5R6、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR5)(OR6)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)和-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中一个或多个取代基各自独立地未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氧基、-OR7、-NR7R8、-C(O)R7、-CN、-S(O)R7、-S(O)2R7、-P(O)(OR7)(OR8)、-(C1-C3亚烷基)OR7、-(C1-C3亚烷基)NR7R8、-(C1-C3亚烷基)C(O)R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R7、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR7)(OR8)、C3-C8环烷基、C1-C6烷基以及被氧基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；其中每个R4独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地未被取代或被以下取代：卤素、氧基、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、苯基、被卤素取代的苯基、C1-C6烷基或被卤素、-OH或氧基取代的C1-C6烷基；R5和R6各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基各自独立地未被取代或被以下取代：卤素、氧基、-CN、-OR9、-NR9R10、C1-C6烷基或被卤素、-OH或氧基取代的C1-C6烷基；并且R7、R8、R9和R10各自独立地氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C2-C6烯基或被一个或多个卤素取代的C2-C6炔基。
在式(I)的一些实施例中，R1、R2和R3各自独立地是氢、羟基、卤素、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C1-4烷氧基或-NRyRz。在某些实例中，对于R1、R2和R3中的每一个，C1-4烷基或C1-4烷氧基被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。
在一些实施例中，R1、R2或R3中的一个或多个是C1-4烷基，所述C1-4烷基未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-OR4、-SR4、-NR5R6、-NO2、-C＝NH(OR4)、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4S(O)R5、-C(O)NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-C(O)NR4S(O)2R5、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-P(O)(OR5)(OR6)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5到10元杂芳基和C6-C14芳基；其中R4独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧基、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、任选地被卤素取代的苯基或任选地被卤素、-OH或氧基取代的C1-C6烷基；R5和R6各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧基、-CN、-OR9、-NR9R10或任选地被卤素、-OH或氧基取代的C1-C6烷基；并且R9和R10各自独立地氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C2-C6烯基或被一个或多个卤素取代的C2-C6炔基。
在一些实施例中，R1、R2或R3中的一个或多个是C1-4烷氧基，所述C1-4烷氧基未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-NR5R6、-NO2、-C＝NH(OR4)、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4S(O)R5、-C(O)NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-C(O)NR4S(O)2R5、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-P(O)(OR5)(OR6)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5到10元杂芳基和C6-C14芳基；其中R4独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧基、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、任选地被卤素取代的苯基或任选地被卤素、-OH或氧基取代的C1-C6烷基；并且R5和R6各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧基、-CN、-OR9、-NR9R10或任选地被卤素、-OH或氧基取代的C1-C6烷基；并且R9和R10各自独立地氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C2-C6烯基或被一个或多个卤素取代的C2-C6炔基。
在一些实施例中，R1是氢、羟基、卤素、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C1-4烷氧基或-NRyRz。在一些实施例中，R1是氢。在一些实施例中，R1是羟基。在一些实施例中，R1是卤素。在一些实施例中，R1是氯。在一些实施例中，R1是氟。在其它实施例中，R1是溴或碘。在一些实施例中，R1是任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R1是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R1是被一个或多个卤素基团取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R1是-CF3、-(CH2)F、-CHF2、CH2Br、-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F。在一些实施例中，R1是CF3。在一些实施例中，R1是未经取代的C1-4烷基。例如，在一些实施例中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在其它实施例中，R1是-NRyRz，其中Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的单环杂环烷基环。在一些实施例中，R1是-NRyRz，其中Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的5到12元杂环烷基环。在一些实施例中，R1是-NRyRz，其中Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的5到6元杂环烷基环。在一些实施例中，R1是吗啉基。在一些实施例中，R1是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的吗啉基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R1是哌嗪基。在一些实施例中，R1是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的哌嗪基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R1是哌啶基。在一些实施例中，R1是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的哌啶基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R1是吡咯烷基。在一些实施例中，R1是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的吡咯烷基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。
在一些实施例中，R1是-NRyRz，其中Ry和Rz各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R1是-NRyRz，其中Ry和Rz各自是H。在一些实施例中，R1是-NRyRz，其中Ry和Rz各自是任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R1是-NRyRz，其中Ry和Rz各自任选地是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R1是-NRyRz，其中Ry和Rz各自是任选地未经取代的C1-4烷基。在某些实施例中，R1是-N(CH2)2或-N(CH2CH3)2。在一些实施例中，R1是-NRyRz，其中Ry和Rz各自是未经取代的C1-4烷基或被选自由以下组成的组的一个或取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R1是-NRyRz，其中Ry和Rz中的一个是H并且另一个是未经取代的C1-4烷基。在其它实施例中，R1是-NRyRz，其中Ry和Rz中的一个是H并且另一个是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R1是-NRyRz，其中Ry和Rz中的一个是H并且另一个是未被取代的或被羟基取代的C1-4烷基。在某些实施例中，R1是-NH(CH2)2OH。
在一些实施例中，R1是任选地经取代的C1-4烷氧基。在一些实施例中，R1是未经取代的C1-4烷氧基。在其它实施例中，R1是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷氧基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在某些实施例中，R1是进一步被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。例如，在一些实施例中，R1是-OCH2CH2OCH2CH3或-OCH2CH2OCH3。在其它实施例中，R1是任选地被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。在一些实施例中，R1是-(OCH2CH2)p-O-CH2CH3，其中p是0-10。在其它实施例中，R1是-(OCH2CH2)p-O-CH3，其中p是0-10。
在一些实施例中，R2是氢、羟基、卤素、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C1-4烷氧基或-NRxRy。在一些实施例中，R2是氢。在一些实施例中，R2是羟基。在一些实施例中，R2是卤素。在一些实施例中，R2是氯。在一些实施例中，R2是氟。在其它实施例中，R2是溴或碘。在一些实施例中，R2是任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R2是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R2是被一个或多个卤素基团取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R2是-CF3、-(CH2)F、-CHF2、CH2Br、-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F。在一些实施例中，R2是CF3。在一些实施例中，R2是未经取代的C1-4烷基。例如，在一些实施例中，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在一些实施例中，R2是-NRyRz，其中Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的单环杂环烷基环。在一些实施例中，R2是-NRyRz，其中Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的5到12元杂环烷基环。在一些实施例中，R2是-NRyRz，其中Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的5到6元杂环烷基环。在一些实施例中，R2是吗啉基。在一些实施例中，R2是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的吗啉基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R2是哌嗪基。在一些实施例中，R2是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的哌嗪基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R2是哌啶基。在一些实施例中，R2是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的哌啶基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R2是吡咯烷基。在一些实施例中，R2是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的吡咯烷基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。
在一些实施例中，R2是-NRyRz，其中Ry和Rz各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R2是-NRyRz，其中Ry和Rz各自是H。在一些实施例中，R2是-NRyRz，其中Ry和Rz各自是任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R2是-NRyRz，其中Ry和Rz各自任选地是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R2是-NRyRz，其中Ry和Rz各自是任选地未经取代的C1-4烷基。在某些实施例中，R2是-N(CH2)2或-N(CH2CH3)2。在一些实施例中，R2是-NRyRz，其中Ry和Rz各自是未经取代的C1-4烷基或被选自由以下组成的组的一个或取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R2是-NRyRz，其中Ry和Rz中的一个是H并且另一个是未经取代的C1-4烷基。在其它实施例中，R2是-NRyRz，其中Ry和Rz中的一个是H并且另一个是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R2是-NRyRz，其中Ry和Rz中的一个是H并且另一个是未被取代的或被羟基取代的C1-4烷基。在某些实施例中，R2是-NH(CH2)2OH。
在一些实施例中，R2是任选地经取代的C1-4烷氧基。在一些实施例中，R2是未经取代的C1-4烷氧基。在其它实施例中，R2是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷氧基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在某些实施例中，R2是进一步被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。例如，在一些实施例中，R2是-OCH2CH2OCH2CH3或-OCH2CH2OCH3。在其它实施例中，R2是任选地被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。在一些实施例中，R2是-(OCH2CH2)p-O-CH2CH3，其中p是0-10。在其它实施例中，R2是-(OCH2CH2)p-O-CH3，其中p是0-10。
在一些实施例中，R3是氢、羟基、卤素、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C1-4烷氧基或-NRxRy。在某些实例中，C1-4烷基或C1-4烷氧基被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R3是氢。在一些实施例中，R3是羟基。在一些实施例中，R3是卤素。在一些实施例中，R3是氯。在一些实施例中，R3是氟。在其它实施例中，R3是溴或碘。在一些实施例中，R3是任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R3是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R3是被一个或多个卤素基团取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R3是-CF3、-(CH2)F、-CHF2、CH2Br、-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F。在一些实施例中，R3是CF3。在一些实施例中，R3是未经取代的C1-4烷基。例如，在一些实施例中，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在一些实施例中，R3是-NRyRz，其中Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的单环杂环烷基环。在一些实施例中，R3是-NRyRz，其中Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的5到12元杂环烷基环。在一些实施例中，R3是-NRyRz，其中Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的5到6元杂环烷基环。在一些实施例中，R3是吗啉基。在一些实施例中，R3是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的吗啉基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R3是哌嗪基。在一些实施例中，R3是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的哌嗪基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R3是哌啶基。在一些实施例中，R3是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的哌啶基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R3是吡咯烷基。在一些实施例中，R3是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的吡咯烷基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。
在一些实施例中，R3是-NRyRz，其中Ry和Rz各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R3是-NRyRz，其中Ry和Rz各自是H。在一些实施例中，R3是-NRyRz，其中Ry和Rz各自是任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R3是-NRyRz，其中Ry和Rz各自任选地是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R3是-NRyRz，其中Ry和Rz各自是任选地未经取代的C1-4烷基。在某些实施例中，R3是-N(CH2)2或-N(CH2CH3)2。在一些实施例中，R3是-NRyRz，其中Ry和Rz各自是未经取代的C1-4烷基或被选自由以下组成的组的一个或取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R3是-NRyRz，其中Ry和Rz中的一个是H并且另一个是未经取代的C1-4烷基。在其它实施例中，R3是-NRyRz，其中Ry和Rz中的一个是H并且另一个是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，R3是-NRyRz，其中Ry和Rz中的一个是H并且另一个是未被取代的或被羟基取代的C1-4烷基。在某些实施例中，R3是-NH(CH2)2OH。
在一些实施例中，R3是任选地经取代的C1-4烷氧基。在一些实施例中，R3是未经取代的C1-4烷氧基。在其它实施例中，R3是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷氧基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在某些实施例中，R3是进一步被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。例如，在一些实施例中，R3是-OCH2CH2OCH2CH3或-OCH2CH2OCH3。在其它实施例中，R3是任选地被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。在一些实施例中，R3是-(OCH2CH2)p-O-CH2CH3，其中p是0-10。在其它实施例中，R3是-(OCH2CH2)p-O-CH3，其中p是0-10。
在一些实施例中，R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：H、-Cl、-CN、-CF3、甲基、甲氧基、-NHCH2CH2OH、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)2、-OCH2CH2-O-CH2CH3、-OCH2CH2OCH3、吗啉基、4-甲基-哌嗪-1-基、哌啶基和吡咯烷基。在一些实施例中，R1选自由以下组成的组：H、-NHCH2CH2OH、-N(CH2CH3)2、吗啉基、4-甲基-哌嗪-1-基、哌啶基、吡咯烷基、-OCH2CH2-O-CH2CH3和-OCH2CH2OCH3。在一些实施例中，R2选自由以下组成的组：H、-CF3、-CN、甲基、甲氧基、-OCH2CH2-O-CH2CH3、-N(CH3)2和吗啉基。在一些实施例中，R3选自由以下组成的组：H、-Cl、-CN、甲基、甲氧基和吗啉基。
在一些实施例中，R2是任选地经取代的C1-4烷基，并且R3是卤素或C1-4烷基。在一些实施例中，R2是被一个或多个卤素取代的C1-4烷基，并且R3是卤素。在某些实施例中，R2是-CF3，并且R3是Cl。在某些实施例中，R2是-CF3，并且R3是甲基。在一些实施例中，R3是任选地经取代的C1-4烷基，并且R2是卤素或C1-4烷基。在一些实施例中，R3是被一个或多个卤素取代的C1-4烷基，并且R2是卤素。在一些实施例中，R3是-CF3，并且R2是Cl。在一些实施例中，R3是-CF3，并且R2是甲基。在一些实施例中，R2和R3各自是H。在一些实施例中，R2是H，并且R3是卤素、-CN、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C1-4烷氧基或-NRyRz，其中Ry和Rz各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基，或者Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的单环杂环烷基环。在一些实施例中，R2是H，并且R3是卤素。例如，在一些实施例中，R2是H，并且R3是Cl。在其它一些实施例中，R2是H，并且R3是F。在一些实施例中，R2是H，并且R3是-CN。在一些实施例中，R2是H，并且R3是任选地经取代的C1-4烷基。例如，在一些实施例中，R2是H，并且R3是甲基。在一些实施例中，R2是H，并且R3是-CF3。在一些实施例中，R2是H，并且R3是任选地经取代的C1-4烷氧基。例如，在一些实施例中，R2是H，并且R3是甲氧基。在一些实施例中，R2是H，并且R3是-NRyRz，其中Ry和Rz各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R2是H，并且R3是-N(CH3)2。在一些实施例中，R2是H，并且R3是-NRyRz，其中Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的单环杂环烷基环。在某些实施例中，R2是H，并且R3是吗啉基。在一些实施例中，R2是C1-4烷基，并且R3是卤素。例如，在一些实施例中，R2是甲基，并且R3是Cl。在其它实施例中，R2是H，并且R3是-CN。在一些实施例中，R3是H，并且R2是卤素、-CN、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C1-4烷氧基或-NRyRz，其中Ry和Rz各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基，或者Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的单环杂环烷基环。在一些实施例中，R3是H，并且R2是卤素。例如，在一些实施例中，R3是H，并且R2是Cl。在其它一些实施例中，R3是H，并且R2是F。在一些实施例中，R3是H，并且R2是-CN。在一些实施例中，R3是H，并且R2是任选地经取代的C1-4烷基。例如，在一些实施例中，R3是H，并且R2是甲基。在一些实施例中，R3是H，并且R2是-CF3。在一些实施例中，R3是H，并且R2是任选地经取代的C1-4烷氧基。例如，在一些实施例中，R3是H，并且R2是甲氧基。在一些实施例中，R3是H，并且R2是-NRyRz，其中Ry和Rz各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R3是H，并且R2是-N(CH3)2。在一些实施例中，R3是H，并且R2是-NRyRz，其中Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的单环杂环烷基环。在某些实施例中，R3是H，并且R2是吗啉基。在一些实施例中，R3是C1-4烷基，并且R2是卤素。例如，在一些实施例中，R3是甲基，并且R2是Cl。在其它实施例中，R3是H，并且R2是-CN。
应当理解，在适用的情况下，式(I)的任何变量的描述可以与任何其它变量的一种或多种描述组合，如同变量的每个和每种组合都被具体地且单独地列出一样。例如，R1的每种描述可以与R2和R3的每种描述组合，如同每个和每种组合都被具体地且单独地列出一样。同样，R2的每种描述可以与R1和R3的每种描述组合，如同每个和每种组合都被具体地且单独地列出一样，并且R3的每种描述可以与R1和R2的每种描述组合，如同每个和每种组合都被具体地且单独地列出一样。
在一些实施例中，式(I)化合物是下表中所示的化合物。
Figure BDA0002898221230000491
Figure BDA0002898221230000501
Figure BDA0002898221230000511
或其药学上可接受的盐。
一方面，本公开提供了一种式(IIA)化合物：
Figure BDA0002898221230000521
其中
G1是CH或N；
G2是CR2a或N；
G3是CR3a或N；
G4是CH或N；
其中G1、G2、G3和G4中不超过两个是N；
G5是CH或N；
G6是CR1a或N；
G7是CH或N；
G8是CH或N；
其中G5、G6、G7和G8中不超过一个是N；
R1a、R2a和R3a各自独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-NRxRy或任选地经取代的杂环基；
其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基；
或者R1a和R2a与R1a和R2a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-S(O)2-、-NR6aS(O)2-、-CR4aR5aS(O)2-、-C(O)-、-NR6aC(O)-或-NHNHC(O)-；
其中R4a和R5a独立地是氢、羟基、卤素、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或经取代的C1-4烷氧基；
或者R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环；
每个R6a独立地是氢或C1-4烷基；
A是
Figure BDA0002898221230000522
G9是CH或N；
Z1和Z2独立地是S或O；并且
W和R7a独立地是氢或C1-4烷基，
或其药学上可接受的盐。
一方面，本公开提供了一种式(II)化合物：
Figure BDA0002898221230000531
其中
G1是CH或N；
G2是CR2a或N；
G3是CR3a或N；
G4是CH或N；
其中G1、G2、G3和G4中不超过两个是N；
G5是CH或N；
G6是CR1a或N；
G7是CH或N；
G8是CH或N；
其中G5、G6、G7和G8中不超过一个是N；
R1a、R2a和R3a各自独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-NRxRy或任选地经取代的杂环基；
其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基；
或者R1a和R2a与R1a和R2a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-S(O)2-或-C(O)-；
其中R4a和R5a独立地是氢、羟基、卤素、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或经取代的C1-4烷氧基；
或者R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环；
R6a是氢或C1-4烷基；
A是
Figure BDA0002898221230000532
G9是CH或N；
Z1和Z2独立地是S或O；并且
W和R7a独立地是氢或C1-4烷基，
或其药学上可接受的盐。
在式(IIA)的一些实施例中，以下中的一个或多个适用：(i)X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-NR6aS(O)2-、-CR4aR5aS(O)2-、-C(O)-、-NR6aC(O)-或-NHNHC(O)-；(ii)G1、G2、G3和G4中的一个或两个是N；(iii)G5、G6、G7和G8中的一个是N；(iv)R1a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；(v)R2a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；(vi)R3a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；(vii)R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；(viii)A是
Figure BDA0002898221230000541
并且Z1是O；(ix)A是
Figure BDA0002898221230000542
并且W是C1-4烷基；(x)A是
Figure BDA0002898221230000543
并且G9是CH；并且(xii)A是
Figure BDA0002898221230000544
在式(II)的一些实施例中，以下中的一个或多个适用：(i)X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-或-C(O)-；(ii)G1、G2、G3和G4中的一个或两个是N；(iii)G5、G6、G7和G8中的一个是N；(iv)R1a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；(v)R2a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；(vi)R3a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；(vii)R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；(viii)A是
Figure BDA0002898221230000545
并且Z1是O；(ix)A是
Figure BDA0002898221230000546
并且W是C1-4烷基；(x)A是
Figure BDA0002898221230000547
并且G9是CH；并且(xii)A是
Figure BDA0002898221230000551
在式(IIA)或式(II)的一些实施例中，G1是CH。在一些实施例中，G1是N。
在式(IIA)或式(II)的一些实施例中，G2是CR2a。在一些实施例中，G2是N。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a选自由以下组成的组：羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-NRxRy和任选地经取代的杂环基。在一些实施例中，G2是CH。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是羟基。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是卤素。在某些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是Cl。在某些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是F。在其它实施例中，G2是CR2a，并且R2a是Br或I。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是C1-4烷基。例如，在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是甲基。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是乙基。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是正丙基或异丙基。在其它实施例中，G2是CR2a，并且R2a是正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是C1-4烷氧基。例如，在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是甲氧基。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷氧基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是-CN。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是-C(O)Rx，其中Rx是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH2CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)2或-C(O)C(CH3)3。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是-C(O)ORx，其中Rx是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH2CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OCH2CH2CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2或-C(O)OC(CH3)3。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是-S(O)2Rx，其中Rx是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是-S(O)2H、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2CH2CH2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2CH2CH2CH2CH3、-S(O)2CH(CH3)CH2CH3、-S(O)2CH2CH(CH3)2或-S(O)2C(CH3)3。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是-NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是-NH2。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是-NH(C1-4烷基)，如-NHCH3、-NHCH2CH3、–NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH(CH3)2或-NHC(CH3)3。在其它实施例中，G2是CR2a，并且R2a是-N(C1-4烷基)2，包含但不限于-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2和-N(CH(CH3)2)2。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是任选地经取代的杂环基，所述杂环基含有选自N、O和S的一个或多个杂原子。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是任选地经取代的5到12元杂环烷基环。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是任选地经取代的单环杂环烷基环。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是任选地经取代的双环杂环烷基环。在一些实施例中，G2是CR2a，并且R2a是任选地经取代的5到6元杂环烷基环。
在式(IIA)或式(II)的一些实施例中，G3是CR3a。在一些实施例中，G3是N。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a选自由以下组成的组：羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-NRxRy和任选地经取代的杂环基。在一些实施例中，G3是CH。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是羟基。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是卤素。在某些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是Cl。在某些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是F。在其它实施例中，G3是CR3a，并且R3a是Br或I。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是C1-4烷基。例如，在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是甲基。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是乙基。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是正丙基或异丙基。在其它实施例中，G3是CR3a，并且R3a是正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是C1-4烷氧基。例如，在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是甲氧基。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷氧基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是-CN。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是-C(O)Rx，其中Rx是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH2CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)2或-C(O)C(CH3)3。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是-C(O)ORx，其中Rx是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH2CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OCH2CH2CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2或-C(O)OC(CH3)3。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是-S(O)2Rx，其中Rx是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是-S(O)2H、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2CH2CH2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2CH2CH2CH2CH3、-S(O)2CH(CH3)CH2CH3、-S(O)2CH2CH(CH3)2或-S(O)2C(CH3)3。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是-NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是-NH2。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是-NH(C1-4烷基)，如-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH(CH3)2或-NHC(CH3)3。在其它实施例中，G3是CR3a，并且R3a是-N(C1-4烷基)2，包含但不限于-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2和-N(CH(CH3)2)2。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是任选地经取代的杂环基，所述杂环基含有选自N、O和S的一个或多个杂原子。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是任选地经取代的5到12元杂环烷基环。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是任选地经取代的单环杂环烷基环。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是任选地经取代的双环杂环烷基环。在一些实施例中，G3是CR3a，并且R3a是任选地经取代的5到6元杂环烷基环。
在式(IIA)或式(II)的一些实施例中，G4是CH。在一些实施例中，G4是N。
在式(IIA)或式(II)的一些实施例中，G2是CR2a，G3是CR3a，并且R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环。在一些实施例中，G2是CR2a，G3是CR3a，并且R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环，所述5到16元杂环基环包括选自N、O和S的一个或多个杂原子。在一些实施例中，G2是CR2a，G3是CR3a，并且R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成6到12元环杂环基环，所述6到12元环杂环基环包括一个或多个O原子。在一些实施例中，G2是CR2a，G3是CR3a，并且R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成9到12元杂环基环，所述9到12元杂环基环包括一个或多个O原子。
在一些实施例中，式(IIA)或式(II)化合物是式(II-1)化合物：
Figure BDA0002898221230000581
或其药学上可接受的盐，其中G1、G4、G5、G6、G7、G8、X和A如针对式(IIA)或式(II)所定义的，并且t是1、2或3。
在一些实施例中，式(IIA)或式(II)化合物是式(II-2)化合物：
Figure BDA0002898221230000582
或其药学上可接受的盐，其中R1a、R2a、R3a、X和A如针对式(IIA)或式(II)所定义的。
在式(IIA)或式(II)的一些实施例中，G1、G2、G3和G4中的一个是N。在一些实施例中，G1是N，G2是CR2a，G3是CR3a，并且G4是CH。在一些实施例中，G1是CH，G2是N，G3是CR3a，并且G4是CH。在一些实施例中，G1是CH，G2是CR2a，G3是N，并且G4是CH。在一些实施例中，G1是CH，G2是CR2a，G3是CR3a，并且G4是N。在一些实施例中，G1、G2、G3和G4中的两个是N。在一些实施例中，G1是N，G2是N，G3是CR3a，并且G4是CH。在一些实施例中，G1是N，G2是CR2a，G3是N，并且G4是CH。在一些实施例中，G1是N，G2是CR2a，G3是CR3a，并且G4是N。在一些实施例中，G1是CH，G2是N，G3是N，并且G4是CH。在一些实施例中，G1是CH，G2是N，G3是CR3a，并且G4是N。在一些实施例中，G1是CH，G2是CR2a，G3是N，并且G4是N。在一些实施例中，G1是CH，G2是CR2a，G3是CR3a，并且G4是CH。在一些实施例中，G1、G2、G3和G4中不超过一个是N。在一些实施例中，G1、G2、G3和G4中不超过两个是N。
在式(IIA)或式(II)的一些实施例中，G5是CH。在一些实施例中，G5是N。在式(IIA)或式(II)的一些实施例中，G6是CR1a。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。在一些实施例中，G6是N。在式(IIA)或式(II)的一些实施例中，G7是CH。在一些实施例中，G7是N。在式(IIA)或式(II)的一些实施例中，G8是CH。在一些实施例中，G8是N。
在式(IIA)或式(II)的一些实施例中，G5、G6、G7和G8中的一个是N。在一些实施例中，G5是N，G6是CR1a，并且G7是CH，并且G8是CH。在一些实施例中，G5是CH，G6是N，G7是CH，并且G8是CH。在其它实施例中，G5是CH，G6是CR1a，G7是N，并且G8是CH。在一些实施例中，G5是CH，G6是CR1a，G7是CH，并且G8是N。在一些实施例中，G5是CH，G6是CR1a，G7是CH，并且G8是CH。在一些实施例中，G5、G6、G7和G8中不超过一个是N。
在式(IIA)和式(II)的一些实施例中，在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a选自由以下组成的组：羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-NRxRy和任选地经取代的杂环基。在一些实施例中，G6是CH。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是羟基。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是卤素。在某些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是Cl。在某些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是F。在其它实施例中，G6是CR1a，并且R1a是Br或I。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是C1-4烷基。例如，在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是甲基。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是乙基。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是正丙基或异丙基。在其它实施例中，G6是CR1a，并且R1a是正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是C1-4烷氧基。例如，在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是甲氧基。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C1-4烷氧基：羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是-CN。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是-C(O)Rx，其中Rx是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH2CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)2或-C(O)C(CH3)3。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是-C(O)ORx，其中Rx是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH2CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OCH2CH2CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2或-C(O)OC(CH3)3。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是-S(O)2Rx，其中Rx是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是-S(O)2H、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2CH2CH2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2CH2CH2CH2CH3、-S(O)2CH(CH3)CH2CH3、-S(O)2CH2CH(CH3)2或-S(O)2C(CH3)3。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是-NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是-NH2。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是-NH(C1-4烷基)，如-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH(CH3)2或-NHC(CH3)3。在其它实施例中，G6是CR1a，并且R1a是-N(C1-4烷基)2，包含但不限于-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2和-N(CH(CH3)2)2。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是任选地经取代的杂环基，所述杂环基含有选自N、O和S的一个或多个杂原子。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是任选地经取代的5到12元杂环烷基环。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是任选地经取代的单环杂环烷基环。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是任选地经取代的双环杂环烷基环。在一些实施例中，G6是CR1a，并且R1a是任选地经取代的5到6元杂环烷基环。
在一些实施例中，R1a、R2a和R3a中的一个或多个是C1-4烷基，所述C1-4烷基未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-OR4、-SR4、-NR5R6、-NO2、-C＝NH(OR4)、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4S(O)R5、-C(O)NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-C(O)NR4S(O)2R5、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-P(O)(OR5)(OR6)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5到10元杂芳基和C6-C14芳基；其中R4独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧基、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、任选地被卤素取代的苯基或任选地被卤素、-OH或氧基取代的C1-C6烷基；R5和R6各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧基、-CN、-OR9、-NR9R10或任选地被卤素、-OH或氧基取代的C1-C6烷基；并且R9和R10各自独立地氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C2-C6烯基或被一个或多个卤素取代的C2-C6炔基。
在一些实施例中，R1a、R2a和R3a中的一个或多个是C1-4烷氧基，所述C1-4烷氧基未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-NR5R6、-NO2、-C＝NH(OR4)、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4S(O)R5、-C(O)NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-C(O)NR4S(O)2R5、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-P(O)(OR5)(OR6)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5到10元杂芳基和C6-C14芳基；其中R4独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧基、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、任选地被卤素取代的苯基或任选地被卤素、-OH或氧基取代的C1-C6烷基；并且R5和R6各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧基、-CN、-OR9、-NR9R10或任选地被卤素、-OH或氧基取代的C1-C6烷基；并且R9和R10各自独立地氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C2-C6烯基或被一个或多个卤素取代的C2-C6炔基。
在式(IIA)或式(II)的一些实施例中，A是
Figure BDA0002898221230000611
其中Z1是S或O，G9是N，并且W是H或C1-4烷基。在一些实施例中，Z1是S，G9是N，并且W是H。在一些实施例中，Z1是O，G9是N，并且W是H。在一些实施例中，Z1是S，G9是N，并且W是C1-4烷基。在一些实施例中，Z1是O，G9是N，并且W是C1-4烷基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0002898221230000612
其中Z1是S或O，G9是CH，并且W是H或C1-4烷基。在一些实施例中，Z1是S，G9是CH，并且W是H。在一些实施例中，Z1是O，G9是CH，并且W是H。在一些实施例中，Z1是S，G9是CH，并且W是C1-4烷基。在一些实施例中，Z1是O，G9是CH，并且W是C1-4烷基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0002898221230000621
其中Z1是S，G9是CH或N，并且W是H或C1-4烷基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0002898221230000622
其中Z1是O，G9是CH或N，并且W是H或C1-4烷基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0002898221230000623
其中Z1是S或O，G9是CH或N，并且W是H。在一些实施例中，A是
Figure BDA0002898221230000624
其中Z1是S或O，G9是CH或N，并且W是C1-4烷基。
在式(IIA)或式(II)的一些实施例中，A是
Figure BDA0002898221230000625
其中Z2是S或O，G9是N，并且R7a是H或C1-4烷基。在一些实施例中，Z2是S，G9是N，并且R7a是H。在一些实施例中，Z2是O，G9是N，并且R7a是H。在一些实施例中，Z2是S，G9是N，并且R7a是C1-4烷基。在一些实施例中，Z2是O，G9是N，并且R7a是C1-4烷基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0002898221230000626
其中Z2是S或O，G9是CH，并且R7a是H或C1-4烷基。在一些实施例中，Z2是S，G9是CH，并且R7a是H。在一些实施例中，Z2是O，G9是CH，并且R7a是H。在一些实施例中，Z2是S，G9是CH，并且R7a是C1-4烷基。在一些实施例中，Z2是O，G9是CH，并且R7a是C1-4烷基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0002898221230000627
其中Z2是S，G9是CH或N，并且R7a是H或C1-4烷基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0002898221230000631
其中Z2是O，G9是CH或N，并且R7a是H或C1-4烷基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0002898221230000632
其中Z2是S或O，G9是CH或N，并且R7a是H。在一些实施例中，A是
Figure BDA0002898221230000633
其中Z2是S或O，G9是CH或N，并且R7a是C1-4烷基。
在式(IIA)或式(II)的一些实施例中，X是-CR4aR5a-，其中R4a和R5a各自独立地是氢、羟基、卤素、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或经取代的C1-4烷氧基。在一些实施例中，X是-CR4aR5a-；其中R4a和R5a各自独立地是氢、羟基、卤素，或者R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环。在一些实施例中，X是-CH2-。在一些实施例中，X是-CR4aR5a-，其中R4a和R5a中的一个是氢并且另一个是羟基、卤素、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或经取代的C1-4烷氧基。在一些实施例中，X是-CR4aR5a-，其中R4a和R5a中的每一个独立地是羟基、卤素、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或经取代的C1-4烷氧基。在一些实施例中，X是-CR4aR5a-，其中R4a和R5a各自独立地是氢、羟基、卤素、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基。在一些实施例中，X是-CR4aR5a-，并且R4a和R5a中的一个是羟基。例如，在一些实施例中，X是-CH(OH)-。在一些实施例中，X是-CR4aR5a-，并且R4a和R5a中的一个或两个是F、Cl、Br或I。例如，在一些实施例中，X是-C(F)2-。在一些实施例中，X是-CR4aR5a-，并且R4a和R5a中的一个或两个是被卤素取代的C1-4烷基，包含但不限于-CF3、-(CH2)F、-CHF2、CH2Br、-CH2CF3、-CH2CHF2和-CH2CH2F。在一些实施例中，X是-CR4aR5a-，并且R4a和R5a中的一个或两个是C1-4烷氧基，包含但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和仲丁氧基。在一些实施例中，X是-CR4aR5a-，并且R4a和R5a中的一个或两个是被卤素取代的C1-4烷氧基，包含但不限于-OCF3、-O(CH2)F、-OCHF2、-OCH2Br、-OCH2CF3、-OCH2CHF2和-OCH2CH2F。
在一些实施例中，X是-CR4aR5a-，其中R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环。在一些实施例中，X是-CR4aR5a-，其中R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成环丙基环。在一些实施例中，X是-CR4aR5a-，其中R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成环丁基环。在一些实施例中，X是-CR4aR5a-，其中R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成环戊基环。在一些实施例中，X是-CR4aR5a-，其中R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成环己基环。
在一些实施例中，X是-O-。在一些实施例中，X是-S-。在一些实施例中，X是-S(O)-。在一些实施例中，X是-NR6a-，其中R6a是氢或C1-4烷基。例如，在一些实施例中，X是-NH-。在一些实施例中，X是-NR6a-，其中R6a是C1-4烷基。例如，在一些实施例中，X是-N(CH3)-。在一些实施例中，X是-S(O)2-。在其它实施例中，X是或-C(O)-。在一些实施例中，X是-NR6aS(O)2-，其中R6a是氢或C1-4烷基。例如，在一些实施例中，X是-NHS(O)2-。在一些实施例中，X是-CR4aR5aS(O)2-，其中R4a和R5a各自独立地是氢、羟基、卤素。例如，在一些实施例中，X是-CF2S(O)2-。在其它实施例中，X是-CH2S(O)2-。在一些实施例中，X因此是-NR6aC(O)-，其中R6a是氢或C1-4烷基。例如，在一些实施例中，X是-NHC(O)-。在其它实施例中，X是-NHNHC(O)-。
在一些实施例中，式(IIA)或式(II)化合物是式(IIa)或(IIb)化合物：
Figure BDA0002898221230000641
或其药学上可接受的盐，其中R1a、R2a和R3a如针对式(IIA)或式(II)所定义的。
在一些实施例中，式(IIA)或式(II)化合物是式(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)或(IIg)化合物：
Figure BDA0002898221230000642
或其药学上可接受的盐，其中R1a、R2a和R3a如针对式(IIA)或式(II)所定义的。
在一些实施例中，所述式(IIA)或式(II)化合物是式(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)、(IIo)或(IIp)化合物：
Figure BDA0002898221230000651
或其药学上可接受的盐，其中R1a、R2a、R3a和R6a如针对式(IIA)或式(II)所定义的。
在一些实施例中，式(IIA)或式(II)化合物是式(IIq)、(IIr)、(IIs)、(IIt)、(IIu)、(IIv)或(IIw)化合物：
Figure BDA0002898221230000652
Figure BDA0002898221230000661
或其药学上可接受的盐，其中R1a、R2a和R3a如针对式(IIA)或式(II)所定义的。
在式(IIA)或式(II)或式(II-1)、(II-2)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)、(IIo)、(IIp)、(IIq)、(IIr)、(IIs)、(IIt)、(IIv)或(IIw)的一些实施例中，R2a选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-NRxRy和任选地经取代的杂环基。在一些实施例中，R2a选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和经取代的C1-4烷氧基。在一些实施例中，R2a是氢。在一些实施例中，R2a是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施例中，R2a是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施例中，R2a是甲基。在一些实施例中，R2a是CF3。在一些实施例中，R2a是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。在一些实施例中，R2a是5到12元杂环基。在一些实施例中，R2a是5到6元杂环基。
在式(IIA)或式(II)或式(II-1)、(II-2)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)、(IIo)、(IIp)、(IIq)、(IIr)、(IIs)、(IIu)、(IIv)或(IIw)的一些实施例中，R3a选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-NRxRy和任选地经取代的杂环基。在一些实施例中，R3a选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和经取代的C1-4烷氧基。在一些实施例中，R3a是氢。在一些实施例中，R3a是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施例中，R3a是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施例中，R3a是甲基。在一些实施例中，R3a是CF3。在一些实施例中，R3a是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。在一些实施例中，R3a是5到12元杂环基。在一些实施例中，R3a是5到6元杂环基。
在式(IIA)或式(II)或式(II-1)、(II-2)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)、(IIo)、(IIp)、(IIq)、(IIr)、(IIs)、(IIv)或(IIw)的一些实施例中，R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环。在一些实施例中，R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环，所述5到16元杂环基环包括选自N、O和S的一个或多个杂原子。在一些实施例中，R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成9到12元环杂环基环，所述9到12元环杂环基环包括一个或多个O原子。
在式(IIA)或式(II)或式(II-1)、(II-2)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)、(IIo)、(IIp)、(IIq)、(IIr)、(IIs)、(IIv)或(IIw)的一些实施例中，R2a是C1-4烷基或经取代的C1-4烷基，并且R3a是卤素或C1-4烷基。在一些实施例中，R2a是被一个或多个卤素取代的C1-4烷基，并且R3a是卤素。在某些实施例中，R2a是-CF3，并且R3a是Cl。在某些实施例中，R2a是-CF3，并且R3a是甲基。在一些实施例中，R3a是C1-4烷基或经取代的C1-4烷基，并且R2a是卤素或C1-4烷基。在一些实施例中，R3a是被一个或多个卤素取代的C1-4烷基，并且R2a是卤素。在一些实施例中，R3a是-CF3，并且R2a是Cl。在一些实施例中，R3a是-CF3，并且R2a是甲基。在一些实施例中，R2a和R3a各自是H。在一些实施例中，R2a是H，并且R3a是卤素、-CN、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基或任选地经取代的杂环基。在一些实施例中，R2a是H，并且R3a是卤素。例如，在一些实施例中，R2a是H，并且R3a是Cl。在其它一些实施例中，R2a是H，并且R3a是F。在一些实施例中，R2a是H，并且R3a是-CN。在一些实施例中，R2a是H，并且R3a是任选地经取代的C1-4烷基。例如，在一些实施例中，R2a是H，并且R3a是甲基。在一些实施例中，R2a是H，并且R3a是-CF3。在一些实施例中，R2a是H，并且R3a是任选地经取代的C1-4烷氧基。例如，在一些实施例中，R2a是H，并且R3a是甲氧基。在一些实施例中，R2a是H，并且R3a是-N(CH3)2。在一些实施例中，R2a是H，并且R3a是任选地经取代的杂环基。在某些实施例中，R2a是H，并且R3a是吗啉基。在一些实施例中，R2a是C1-4烷基，并且R3a是卤素。例如，在一些实施例中，R2a是甲基，并且R3a是Cl。在其它实施例中，R2a是H，并且R3a是-CN。在一些实施例中，R3a是H，并且R2a是卤素、-CN、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基或任选地经取代的杂环基。在一些实施例中，R3a是H，并且R2a是卤素。例如，在一些实施例中，R3a是H，并且R2a是Cl。在其它一些实施例中，R3a是H，并且R2a是F。在一些实施例中，R3a是H，并且R2a是-CN。在一些实施例中，R3a是H，并且R2a是任选地经取代的C1-4烷基。例如，在一些实施例中，R3a是H，并且R2a是甲基。在一些实施例中，R3a是H，并且R2a是-CF3。在一些实施例中，R3a是H，并且R2a是任选地经取代的C1-4烷氧基。例如，在一些实施例中，R3a是H，并且R2a是甲氧基。在一些实施例中，R3a是H，并且R2a是-N(CH3)2。在一些实施例中，R3a是H，并且R2a是任选地经取代的杂环基。在某些实施例中，R3a是H，并且R2a是吗啉基。在一些实施例中，R3a是C1-4烷基，并且R2a是卤素。例如，在一些实施例中，R3a是甲基，并且R2a是Cl。在其它实施例中，R3a是H，并且R2a是-CN。
在式(IIA)或式(II)或式(II-1)、(II-2)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)、(IIo)、(IIp)、(IIq)、(IIs)、(IIt)、(IIu)、(IIv)或(IIw)的一些实施例中，R1a选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-NRxRy和任选地经取代的杂环基。在一些实施例中，R1a选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和经取代的C1-4烷氧基。在一些实施例中，R1a是氢。在一些实施例中，R1a是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施例中，R1a是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施例中，R1a是甲基。在一些实施例中，R1a是CF3。在一些实施例中，R1a是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。在一些实施例中，R1a是5到12元杂环基。在一些实施例中，R1a是5到6元杂环基。
应当理解，在适用的情况下，式(IIA)或式(II)的任何变量的描述可以与任何其它变量的一种或多种描述组合，如同变量的每个和每种组合都被具体地且单独地列出一样。例如，A的每种描述可以与G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G8、G9、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、X、Z和W的每种描述组合，如同每个和每种组合都被具体地且单独地列出一样。同样，X的每种描述可以与A、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G8、G9、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、Z和W的每种描述组合，如同每个和每种组合都被具体地且单独地列出一样，并且G1的每种描述可以与A、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G8、G9、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、X、Z和W的每种描述组合，如同每个和每种组合都被具体地且单独地列出一样。
在一些实施例中，式(IIA)或式(II)化合物是下表中所示的化合物。
Figure BDA0002898221230000681
Figure BDA0002898221230000691
Figure BDA0002898221230000701
另外的化合物示于下表中。
Figure BDA0002898221230000711
Figure BDA0002898221230000721
Figure BDA0002898221230000731
或其药学上可接受的盐。
式(I)、式(IIA)和式(II)化合物可以被制备和/或调配为药学上可接受的盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐包含与以下酸形成的酸加成盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等。这些盐可以衍生自无机或有机酸。药学上可接受的盐的非限制性实例包含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。在一些实施例中，当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子)替代；或与有机碱配位时，药学上可接受的盐得以形成。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包含以下的盐：伯、仲和叔胺、经取代的胺(包含天然存在的经取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇(tromethamine，trimetharnine)、二环己基胺、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、N-乙基葡糖胺、N-甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂、氨基酸(如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)等。药学上可接受的碱加成盐的实例包含衍生自无机碱的碱加成盐，如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。在一些实施例中，有机无毒碱是L-氨基酸(如L-赖氨酸和L-精氨酸)、氨丁三醇、N-乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺。可接受的无机碱包含氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。其它适合的药学上可接受的盐的列表见于以下：《雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)》,第17版,宾夕法尼亚州伊斯顿市马克出版公司(MackPublishing Company,Easton,Pa.),1985。
对于本文所描述的含有碱性氮的化合物，药学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何适合的方法制备，例如，用以下酸处理游离碱：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或有机酸，如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙基磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸；吡喃糖苷酸，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、；α-羟基酸，如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸；氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸；磺酸，如月桂基磺酸、p-甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸；或任何相容的酸混合物，如本文作为实例给出的酸；以及根据本发明技术的普通技术水平被视为等效物或可接受的取代物的任何其它酸和其混合物。
实施例还涉及本文所描述的化合物的药学上可接受的前药和采用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，在施用于受试者后，所述前体通过化学或生理过程(如溶剂分解或酶促切割)或在生理条件下(例如，达到生理pH的前药会转化成式(I)、式(IIA)或式(II)化合物)在体内产生化合物。“药学上可接受的前药”是无毒的、生物学上可耐受的和以其它方式生物学上适合于施用于受试者的前药。选择和制备适合的前药衍生物的说明性程序描述于例如“前药设计(Design of Prodrugs)”,H.Bundgaard编辑,(爱思唯尔出版社(Elsevier),1985。
实施例还涉及本文所描述的化合物的药物活性代谢物和此类代谢物在本文所提供的方法中的用途。“药学活性代谢物”意指本文所描述的化合物或其盐在体内代谢的药理学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可以使用本领域已知或可获得的常规技术确定。参见例如，Bertolini等人,《药物化学杂志》1997,40,2011-2016；Shan等人,《药物科学杂志》1997,86(7),765-767；Bagshawe,《药物开发研究(Drug Dev.Res.)》1995,34,220-230；Bodor,《药物研究进展(Adv.Drug Res.)》。1984,13,255-331；Bundgaard,《前药设计》(爱思唯尔出版社,1985)；以及Larsen,《前药的设计和应用，药物设计和发展(Design andApplication of Prodrugs,Drug Design and Development)》(Krogsgaard-Larsen等人,编辑,哈伍德学术出版社(Harwood Academic Publishers),1991)。
在一些实施例中，如本文所描述的，离子转运蛋白抑制剂包括化合物1-23中的一种或多种或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂不包括化合物1-23或其药学上可接受的盐。
药物组合物
出于治疗目的，根据本公开的药物组合物包括式(I)、式(IIA)或式(II)的至少一种化合物或其药学上可接受的盐。药物组合物可以进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂是无毒的和以其它方式生物学上适合于施用于受试者的物质。此类赋形剂促进本文所描述化合物的施用并且与活性成分相容。药学上可接受的赋形剂的实例包含稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、膨胀剂、乳化剂或味觉调节剂。在一些实施例中，根据实施例的药物组合物是无菌组合物。药物组合物可以使用本领域技术人员已知的或变得可获得的混合技术制备。
实施例还设想了无菌组合物，包含与管理此类组合物的国家和地方法规相符合的组合物。
本文所描述的药物组合物和化合物可以调配为溶液、乳剂、悬浮液、分散剂或包合物如在合适的药物溶剂或载剂中的环糊精、或药丸、片剂、糖锭、栓剂、小药囊(sachet)、糖衣丸、颗粒剂、粉末、重构粉末、或与根据本领域已知的常规方法的固体载剂一起的胶囊，用于制备各种剂型。本文所提供的药物组合物可以通过适合的递送路径(如口服、肠胃外、直肠、鼻、局部或眼部途径)或通过吸入施用。在一些实施例中，组合物被调配用于静脉内或口服施用。
对于口服施用，实施例的化合物可以以固体形式(如片剂或胶囊)或作为溶液、乳剂或悬浮液提供。为了制备口服组合物，本文所提供的化合物可以被调配成产生例如约0.01到约50mg/kg每日或约0.05到约20mg/kg每日或约0.1到约10mg/kg每日的剂量。口服片剂可以包含与如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂等相容的药学上可接受的赋形剂混合的一种或多种活性成分。适合的惰性填充剂包含碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。示例性液体口服赋形剂包含乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯-吡咯烷酮(PVP)、羧基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是示例性崩解剂。粘合剂可以包含淀粉和明胶。润滑剂(如果存在的话)可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果期望，可以用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等材料涂覆片剂以延缓在胃肠道中的吸收，或者可以用肠溶衣涂覆。
用于口服施用的胶囊包含硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为了制备硬明胶胶囊，可以将一种或多种活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可以通过将活性成分与水、油(如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
用于口服施用的液体可以呈悬浮液、溶液、乳剂或糖浆剂的形式或可以冻干或作为干燥产品存在以在使用前用水或其它适合的媒剂重构。此类液体组合物可以任选地含有：药学上可接受的赋形剂，如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒剂，例如，油(例如，杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，如卵磷脂；以及调味剂或着色剂(如果需要的话)。
本文所描述的组合物可以被调配作为用于直肠施用的栓剂。对于肠胃外使用，包含静脉内、肌内、腹膜内、鼻内或皮下途径，本文所提供的药剂可以在无菌水溶液或悬浮液中提供、缓冲到适当pH和等渗性或肠胃外可接受的油中。适合的水性媒剂包含林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠。此类形式可以以单位剂型(如安瓿瓶或一次性注射装置)、以多剂型(如可以从中撤出适当剂量的小瓶)或以固体形式存在或可以存在于用于制备注射调配物的预浓缩液中。在数分钟到数天的时间段内，示例性输注剂量的范围为约1到1000μg/kg/分钟的与药物载剂混合的药剂。
对于鼻、吸入或口服施用，本文所描述的化合物或药物组合物可以使用例如还含有适合的载剂的喷雾调配物来施用。
在一些实施例中，对于局部涂覆，本发明的实施例的化合物被调配为乳膏剂或软膏剂或适用于局部施用的类似媒剂。对于局部施用，本文所描述的化合物或药物组合物可以以约0.1％到约10％药物:媒剂的浓度与药物载体混合。施用本文所提供的药剂的另一种模式可以利用贴剂调配物来实现透皮递送。
如本文所使用的，“治疗(treat、treatment或treating)”是用于获得有益或期望的结果(包含临床结果)的方法。出于本文所提供的组合物和方法的目的，有益或期望的临床结果包含但不限于以下中的一种或多种：减少由病状引起的一种或多种症状，减少病状的程度、稳定病状(例如，预防或延缓病状恶化)，改善疾病状态，提供疾病缓解(无论是部分还是全部的)，减少治疗病状所需的一种或多种其它药物的剂量，增强用于治疗病状的另一种药物的作用，提高患有病状的个体的生活质量和/或延长生存期。治疗疾病或病状的方法涵盖减少疾病或病状的病理学结果。本文所描述的方法设想了治疗的这些方面中的任何一个或多个。
如本文所使用的，术语“预防(prevent、preventing或prevention)”病状、疾病或病症是指在一个实施例中延缓或避免疾病或病症的发作(即，减慢或预防易患疾病或病症的患者的疾病或病症的发作)。在一些实施例中，“预防”是指延缓或减慢病状、疾病或病症的进展。
术语“受试者”是指需要这种治疗的哺乳动物患者，如人。
可以作为此类化合物的治疗靶标的示例性疾病包含但不限于中枢神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病)和其它中枢神经退行性病症和周围退行性病症，其中有累积的神经毒性蛋白的证据。
一方面，本公开的化合物和药物组合物特异性靶向神经毒性蛋白或其聚集物种的累积。因此，这些化合物和药物组合物可以治疗与蛋白质内环境稳定(蛋白质内稳态)的错误调节(例如，蛋白质聚集体和/或受损细胞器的清除不充分、基因表达存活模式的活化不足和/或细胞能量缺乏)相关或由所述错误调节引起的退行性神经疾病。在一些实施例中，本公开的方法靶向与神经毒性错误折叠和聚集蛋白的累积相关的神经退行性疾病。在一些实施例中，治疗方法靶向帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、路易体疾病、多系统萎缩症或亨廷顿氏病。本公开的化合物、组合物和方法还用于减轻受损的蛋白质内环境稳定的有害作用，包含各种形式的宏观自噬和其它蛋白质清除机制的损伤。尽管本公开不受任何特定作用机理的限制，但是自噬失调被认为是由α突触核蛋白β淀粉样蛋白和在神经退行性病症中累积和聚集的其它蛋白质引起的。帕金森氏病的包含氧化应激、线粒体功能障碍和蛋白质聚集(如α突触核蛋白聚集)的许多病理学与自噬有关，自噬在帕金森氏病中也失调。
在根据实施例的治疗方法中，“有效量”意指足以在需要这种治疗的受试者中总体上产生期望的治疗益处的量或剂量。本文所提供的化合物的有效量或剂量可以通过以下确定：常规方法，如建模、剂量递增或临床试验；考虑常规因素，例如，施用或药物递送的方式或途径、药剂的药代动力学、感染的严重程度和过程、受试者的健康状况、病状和体重以及治疗医师的判断。示例性剂量处于每天每公斤受试者体重约1μg到2mg的活性剂的范围内，如约0.05到100mg/kg/天或约1到35mg/kg/天或约0.1到10mg/kg/天。总剂量可以单个或分开的剂量单位(例如，BID、TID、QID)给予。
一旦患者的疾病发生好转，剂量就可以被调整用于预防或维持治疗。例如，随着症状的变化，可以将剂量或施用频率或两者降低到维持期望治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已经减轻到适当水平，则治疗可以停止。然而，在症状出现任何复发时，患者可能需要长期的间歇性治疗。患者也可能需要长期的慢性治疗。
药物组合
本文所描述的化合物可以与一种或多种另外的活性成分组合用于药物组合物或方法中以治疗神经退行性病症。例如，另外的活性成分是已知或被发现可有效治疗神经退行性病症的活性成分，其包含相对于与所述疾病相关的另一种靶标具有活性的活性成分，如但不限于a)解决蛋白质错误折叠的化合物(如降低这些蛋白质的产生，增加其清除率或改变其聚集和/或增殖的药物)；b)治疗此类病症的症状的化合物(例如，多巴胺替代疗法、胆碱酯酶抑制剂和认知前谷氨酸能药物)；以及c)通过互补机理充当神经保护剂的药物(例如，靶向自噬的药物、是抗氧化剂的药物和通过其它机理作用的药物如腺苷A2A拮抗剂)。
例如，另外的活性成分是已知或被发现可有效治疗神经退行性病症的活性成分，其包含相对于与所述疾病相关的另一种靶标具有活性的活性成分，如但不限于a)靶向蛋白质错误折叠(如聚集和/或增殖)的不同机理的化合物；b)治疗此类病症的症状的化合物(例如，多巴胺替代疗法)；以及c)通过互补机理充当神经保护剂的药物(例如，靶向自噬、抗氧化剂和腺苷A2A拮抗剂的药物)。
例如，本文所提供的组合物和调配物以及治疗方法可以进一步包括其它药物或药品，例如，可用于治疗或缓解与蛋白质聚集(例如，突触核蛋白、β-淀粉样蛋白、τ蛋白、亨廷顿蛋白或TDP43蛋白聚集)相关或由所述蛋白质聚集引起的例如以下退行性神经疾病的其它活性剂：帕金森氏病、阿尔茨海默氏病(AD)、路易体疾病(LBD)和多系统萎缩症(MSA)或相关症状或病状。在这方面，本文所描述的通用和具体化合物的组合物和调配物可用于治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、癌症、感染、克罗恩氏病、心脏病、衰老或外伤性脑损伤(TBI)。本文所提供的药物组合物可以另外包括此类活性剂中的一种或多种活性剂，并且治疗方法可以另外包括施用有效量的此类活性剂中的一种或多种活性剂。在一些实施例中，一种或多种另外的活性剂是用于治疗神经退行性病症(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病)的症状或进展的化合物。在某些实施例中，另外的活性剂可以是细胞因子、免疫调节剂、抗炎剂、补体活化剂有效的抗生素，如包括胶原样结构域或纤维蛋白原样结构域(例如，无花果酶)、碳水化合物结合结构域等和其组合的肽或蛋白质。在一些实施例中，另外的活性剂是抗炎剂。另外的活性剂包含可用于此类组合物的活性剂并且方法包含多巴胺疗法药物、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、认知增强剂(如乙酰胆碱酯酶抑制剂或美金刚)、腺苷2A受体拮抗剂、β-分泌酶抑制剂或γ-分泌酶抑制剂。在特定实施例中，本发明实施例的至少一种化合物可以与选自由以下组成的一种或多种药物组合在药物组合物或治疗方法中：他克林(tacrine，Cognex)、多奈哌齐(donepezil)(安理申(Aricept))、卡巴拉汀(rivastigmine)(艾斯能(Exelon))、加兰他敏(galantamine)(利忆灵(Reminyl))、毒扁豆碱(physostigmine)、新斯的明(neostigmine)、艾考哌齐(Icopezil)(CP-118954，5,7-二氢-3-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并-[4,5-f-]-1,2-苯并异噁唑-6-酮马来酸盐)、ER-127528(4-[(5,6-二甲氧基-2-氟-1-茚达酮)-2-基]甲基-1-(3-氟苄基)哌啶盐酸盐)、扎那哌齐(zanapezil)(TAK-147；3-[1-(苯基甲基)哌啶-4-基]-1-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-8-基)-1-丙烷富马酸盐)、美曲磷酯(Metrifonate)(T-588；(-)-R-α-[[2-(二甲氨基)乙氧基]甲基]苯并[b]噻吩-5-甲醇盐酸盐)、FK-960(N-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-对氟苯甲酰胺-水合物)、TCH-346(N-甲基-N-2-吡唑啉基二苯并[b,f]二氢二苯噁庚英-10-甲胺)、SDZ-220-581((S)-α-氨基-5-(膦酰基甲基)-[1,1'-联苯]-3-丙酸)、美金刚(memantine，Namenda，Exiba)和1,3,3,5,5-五甲基环己酮-1-胺(奈拉美仙(Neramexane))、氟比洛芬(tarenflurbil，Flurizan)、高牛磺酸(tramiprosate，Alzhemed)、克清诺(clioquinol)、PBT-2(8-羟基喹诺酮衍生物)、1-(2-(2-萘基)乙基)-4-(3-三氟甲基苯硼酸)-1,2,3,6-四氢吡啶、石杉碱A、泊替瑞林(posatirelin)、亮丙瑞林(leuprolide)或其衍生物、异丙克兰(ispronicline)、(3-氨丙基)(正丁基)次膦酸(SGS-742)、N-甲基-5-(3-(5-异丙氧基吡啶基))-4-戊烯-2-胺(异丙克兰)、1-癸胺、N-(2-羟基-3-磺丙基)-N-甲基-N-辛基-、内盐(zt-1)、水杨酸盐、阿司匹林、阿莫西普林(amoxiprin)、贝诺酯(benorilate)、胆碱水杨酸镁(choline magnesiumsalicylate)、二氟尼柳(diflunisal)、菲斯胺(faislamine)、水杨酸甲酯(methylsalicylate)、水杨酸镁(magnesium salicylate)、水杨酸水杨酸酯(salicylsalicylate)、双氯芬酸(diclofenac)、乙酰氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、溴芬酸(bromfenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indometacin)、纳布美通(nabumetone)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、布洛芬(ibuprofen)、卡洛芬(carprofen)、苯布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酪洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氯索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、舒洛芬(suprofen)、甲灭酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、阿扎丙宗(azapropazone)、安乃近(metamizole)、羟布宗(oxyphenbutazone)、磺吡酮(sulfinprazone)、吡罗昔康(piroxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、塞来昔布(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、尼美舒利(nimesulide)、芳基烷酸(arylalkanoic acid)、2-芳基丙酸(普洛芬(profen))、N-芳基邻氨基苯甲酸(芬那酸)、吡唑烷衍生物、昔康类(oxicams)、COX-2抑制剂、磺苯胺类(sulphonanilides)、必需脂肪酸和Minozac(2-(4-(4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基)嘧啶二盐酸化物水合物)。这种组合可以用于增加功效、改善其它疾病症状、减少一种或多种副作用或减少本文所描述的化合物或组合物的所需剂量。另外的活性成分可以在与本文所提供的化合物分开的药物组合物中施用或可以与本文所提供的化合物一起包含在单个药物组合物中。另外的活性成分可以与式(I)、式(IIA)或式(II)化合物同时施用、在所述化合物之前或之后施用。
试剂盒和制品
本文提供了包括离子转运蛋白抑制剂(例如，OAT抑制剂)的制品或试剂盒。在一些实施例中，试剂盒进一步包含使用说明，例如用于根据本文所描述的方法向有需要的受试者施用有效量的离子转运蛋白抑制剂以治疗与神经退行性病变相关的疾病或病状。在一些实施例中，与神经退行性病变相关的所述疾病或病状是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹或神经炎症。
一方面，本文提供了试剂盒，所述试剂盒含有本文所描述的化合物或组合物(例如，式(I)、(IIA)或(II)化合物或其药学上可接受的盐)和使用说明。试剂盒可以含有用于治疗有需要的个体的病状的说明。在一些实施例中，所述病状是神经退行性疾病或病状。
本领域技术人员知道存在化合物的各种化学和多晶型形式，并且在本文提供的试剂盒和制品中设想了离子转运蛋白抑制剂的任何形式。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂可以呈游离形式或呈立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、多晶型物或前药的形式。在一些实施例中，离子转运蛋白抑制剂可以呈游离形式或呈立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体或多晶型物的形式。在一些实施例中，水合物为一水合物形式、二水合物形式或三水合物形式。
试剂盒可以另外含有可以用于施用化合物或组合物的任何材料或设备，如小瓶、注射器或IV袋。试剂盒也可以含有无菌包装。
化学合成
实施例还涉及可用于制备主题化合物或其盐或溶剂化物的工艺和中间体。
提供了可用于合成所公开化合物的众所周知的化学合成方案和条件的许多通用参考文献是可获得的(参见例如，Smith和March,《玛奇高等有机化学：反应、机理和结构》,第五版,威利国际科学出版公司,2001)。
本文所描述的化合物可以通过本领域已知方法中的任何方法纯化，所述方法包含色谱方法，如高效液相色谱法(HPLC)、制备型薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可以使用包含正相和反相以及离子树脂在内的任何适合的固定相。最通常地，所公开化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见例如，《现代液相色谱法导论(Introductionto Modern Liquid Chromatography)》,第2版,L.R.Snyder和J.J.Kirkland编辑,约翰·威利父子出版社(John Wiley and Sons),1979；以及《薄层色谱法(Thin LayerChromatography)》,E.Stahl(编辑),施普林格出版社(Springer-Verlag),纽约,1969。
在用于制备主题化合物的工艺中的任何工艺期间，保护有关分子中的任何分子上的敏感或反应性基团可能是必要和/或期望的。这可以借助于如以下等标准著作中所描述的常规保护基团实现：T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)》,第4版,威利出版公司(Wiley),纽约2006。可以使用根据本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
现在将参考用于本文中其一般制备的说明性合成方案和以下具体实例来描述可用于本文所提供的方法的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，起始材料可以被适当地选择为使得将在有或没有适当保护的情况下通过反应方案携带最终期望的取代基以产生期望产物。可替代地，可能需要或期望采用适合的基团代替最终期望的取代基，所述适合的基团可以通过反应方案被携带并且适当地被期望的取代基替代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以以与特定侧基的官能度相容的任何顺序执行。通用方案所描绘的反应中的每个反应在约0℃到所使用的有机溶剂的回流温度的温度下运行。除非另外说明，否则变量如上文参考式(I)、式(IIA)或式(II)所定义的。使用适当标记的起始材料来根据下文所描述的方法制备如本文所描述的同位素标记的化合物。此类材料通常可从放射性标记化学试剂的商业供应商获得。
式(I)化合物的代表性合成描述于方案1和2中。
方案1
Figure BDA0002898221230000821
方案2
Figure BDA0002898221230000831
在方案1和2中，R1、R2和R3如本文所定义的。起始材料可以从商业来源或通过完善的合成程序获得。
方案3示出了式(I)的实施例的化合物的一般合成。
方案3
Figure BDA0002898221230000832
在方案3中，R1、R2、R3、Ry和Rz如本文所定义的。
在某些情况下，上述工艺进一步涉及形成本公开的化合物的盐的步骤。实施例涉及本文所描述的其它工艺；并且涉及通过本文所描述的任何工艺制备的产品。
实例
提供以下实例以说明而非限制本公开。使用上文所描述的一般方法制备化合物。
贯穿实例使用以下化学缩略语：ACN(乙腈)、(BPin)2(双(频哪醇合)二硼)、DCM(二氯甲烷)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、EDTA(乙二胺四乙酸)、EtOH(乙醇)、HPLC(高效液相色谱法)、IPA(异丙醇)、IPAc(乙酸异丙酯)、LCMS(液相色谱法-质谱法)、mCPBA(间氯过氧苯甲酸)、MeOH(甲醇)、MTBE(甲基叔丁基醚)、THF(四氢呋喃)、2-MeTHF(2-甲基四氢呋喃)和p-TSA或TsOH(对甲苯磺酸)。
实例1：体外离子转运测定
为了确定离子转运蛋白抑制剂对溶质载体(SLC)离子转运蛋白(如OAT1和OAT3)的摄取活性的影响，使用利用在可渗透支持物上生长的极化单层的MDCK-II细胞的离子转运测定。处理MDCK-II细胞以表达所关注的转运蛋白(例如，OAT3或OAT1)或用对照载体进行处理。在5％CO2气氛中，将具有供体细胞和受体细胞(含有单层MDCK-II细胞)两者的96孔培养板维持在37℃下。将放射性标记的对氨基马尿酸盐([3H]-PAH)用作用于测量OAT1和OAT3介导的转运的底物，其中通过放射检测来确定底物的转运。使用2μM的[3H]-PAH测定OAT1介导的转运；使用10μM的[3H]-PAH测定OAT3介导的转运。OAT1的探针底物为2μM[3H]-对氨基马尿酸盐。OAT3的探针底物为10μM[3H]-对氨基马尿酸盐。两种测定的参考抑制剂是100μM丙磺舒。在HBSS中预温育经过转染的MDCK-II细胞后，以上文所描述的浓度添加[3H]-PAH。然后，用参考抑制剂丙磺舒或测试化合物对孔进行处理。将用空载体转染的细胞作为另外的对照。在相同条件下对表达转运蛋白的细胞或用对照载体处理的细胞进行实验。
图1示出了在摄取[3H]-PAH中化合物1对有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制的剂量应答曲线。图2示出了在摄取[3H]-PAH中化合物1对有机阴离子转运蛋白1(OAT1)的抑制的剂量应答曲线。在此测定中，观察到化合物1对OAT3的效力比其对OAT1的效力低约20倍。尽管化合物1通过0.62μM的IC50值抑制OAT3(图1)，但是化合物1针对OAT1的IC50为12.9μM(图2)。
还针对若干种其它离子转运蛋白对化合物1进行了评估，包含有机阴离子转运蛋白1(OAT1)、有机阳离子转运蛋白2(OCT2)、有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)、有机阴离子转运多肽1B3(OATP1B3)、多药和有毒化合物挤压蛋白-1(MATE1/SLC47A1)、多药和有毒化合物挤压蛋白2-K(MATE-2K)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、p-糖蛋白(PGP)和尿酸转运蛋白1(URAT1)。
测定1：
研究了化合物1在0.1-100μM浓度范围内对由各种转运蛋白介导的转运的效力。下表概述了体外转运测定1的实验条件。
Figure BDA0002898221230000851
表1A概述了测定1中的化合物1对这些离子转运蛋白中的每个离子转运蛋白的抑制活性。
表1A.
Figure BDA0002898221230000852
测定2：
研究了化合物1在0.1-10μM浓度范围内对由各种转运蛋白介导的转运的效力。下表概述了体外转运测定2的实验条件。
Figure BDA0002898221230000861
表1B概述了测定2中的化合物1对这些离子转运蛋白中的每个离子转运蛋白的抑制活性。
表1B.
Figure BDA0002898221230000862
在另外的测定中，评估了若干种其它化合物(包含化合物2、3和4)对OAT3的作用。使用如上文所描述的类似程序，使用对氨基马尿酸盐(PAH)和雌酮-3-硫酸盐(E3S)作为用于测量OAT3介导的转运的底物进行测定。使用表达所关注的转运蛋白的细胞(表达人转运蛋白OAT3的MDCK-II细胞)和不表达转运蛋白的对照细胞(用对照载体(GFP)转染的MDCK-II)进行转运研究。在开始转运实验之前，在5％CO2气氛中，使MDCK-II细胞在96孔细胞培养板中生长，并且将细胞板维持在37℃下。将MDCK-II细胞维持在具有低葡萄糖和10％FBS的DMEM中。转染前大约24小时，以60K±10K个细胞/孔将多达40次的细胞传代接种在96孔跨孔膜板上。转染后大约48小时进行转运测定。将放射性标记的对氨基马尿酸盐([3H]-PAH)和雌酮-3-硫酸盐(E3S)用作用于测量OAT3介导的转运的底物，其中通过放射检测来确定底物的转运。将丙磺舒用作参考抑制剂。转运研究样品一式三份地运行。
对于摄取测定，每个SLC转运蛋白对底物的净转运蛋白介导的摄取速率(V)的计算如下：
转运蛋白介导的摄取速率(pmol/min/cm2)＝((表达转运蛋白的细胞中的细胞累积)-(对照细胞中的平均细胞累积))/温育时间。
通过将在存在测试品或参考抑制剂的情况下转运蛋白介导的摄取速率除以在存在媒剂对照的情况下转运蛋白介导的摄取速率来计算抑制百分比：
抑制百分比＝100-(100×(转运蛋白介导的摄取速率)使用抑制剂/(转运蛋白介导的摄取速率)媒剂对照)
对于摄取测定，在具有媒剂对照和抑制剂的探针底物的转运蛋白介导的摄取速率或ATP依赖性转运速率之间进行使用不配对t测试的统计分析。p值<0.05被认为是统计学上显著的。
表2概述了在摄取探针底物PAH(对氨基马尿酸盐)或E3S(雌酮-3-硫酸盐)中这些化合物对OAT3的抑制活性。通过以1μM的单一浓度和10μM的PAH浓度测试化合物来确定抑制百分比值。数据表示一式三份样品的平均和标准偏差。通过范围为0.03-10μM的化合物浓度和10μM PAH或0.1μM E3S的探针底物浓度的浓度响应曲线计算IC50值。在各种浓度下的抑制百分比一式三份地运行，并且使用GraphPad Prism通过非线性回归确定IC50值。
表2
Figure BDA0002898221230000871
Figure BDA0002898221230000881
Figure BDA0002898221230000891
N.D.＝未确定
实例2：OAT3抑制剂对脑和血浆中的生物活性内源性代谢物的水平的影响
评估了化合物1对脑和血浆中的生物活性内源性代谢物的水平的影响。图3A示出了(口服)施用50mg/kg化合物1的小鼠的全脑匀浆中的尿酸的浓度。图3B示出了(口服)施用50mg/kg化合物1的小鼠的血浆中的尿酸的浓度。图4A示出了(口服)施用50mg/kg化合物1的小鼠的脑中的DHEAS的浓度。图4B示出了(口服)施用50mg/kg化合物1的小鼠的血浆中的DHEAS的浓度。图5A示出了(口服)施用50mg/kg化合物1的小鼠的脑中的DHEA的浓度。图5B示出了(口服)施用50mg/kg化合物1的小鼠的血浆中的DHEA的浓度。
实例3：4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三 唑-3-硫酮(化合物1)的合成
Figure BDA0002898221230000901
(i.)合成途径A
Figure BDA0002898221230000902
步骤1：向4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(500g，2.56mol)于HCl(750mL)和H2O(750mL)中的混合物中逐滴添加NaNO2(194g，2.81mol)于250mL水中的溶液，同时保持温度低于5℃。将混合物在0-5℃下搅拌30分钟。在0-5℃下逐滴添加乙氧基碳硫基-氢硫基钾(ethoxycarbothioyl-sulfanyl potassium)(492g，3.07mol)于1L水中的溶液，并且将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯(1L，3次)萃取。将有机层用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发以产生呈棕色油状物的[4-氯-3(三氟甲基)苯基]-氢硫基甲烷硫醇邻乙酯(600g，粗产物)，其直接用于下一步骤。
向[4-氯-3(三氟甲基)苯基]-氢硫基甲烷硫醇邻乙酯(600g，2mol)于EtOH(2L)和H2O(200mL)中的混合物中添加KOH(470g，8.38mol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS示出期望的化合物。使EtOH蒸发以产生棕色残留物，将所述棕色残留物溶解于H2O(2L)中并且用1:1MTBE/石油醚(1L，3次)萃取。用浓HCl将水层调节到pH＝1，并且用乙酸乙酯萃取(1L，2次)。将有机层用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发以产生呈棕色油状物的4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇(480g，粗产物)。
Figure BDA0002898221230000903
步骤2：向4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇(480g，2.26mol)于DMF(3L)中的混合物中添加Cs2CO3(1.15kg，3.53mol)和1-氟-4-硝基-苯(300g，2.12mol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物过滤并且将溶剂添加到3L水中并且用乙酸乙酯(1L×3)萃取。将有机层用2L盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发以产生呈棕色固体的(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-硝基苯基)硫烷(640g，粗产物)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.13-8.16(m,2H),7.83(d,J＝0.8Hz,1H),7.58-7.60(m,2H),7.27-7.29(m,2H)。
Figure BDA0002898221230000911
步骤3a：在20℃下向A-3(640g，1.93mol)于DCM(3.5L)中的混合物中添加mCPBA(822g，4.05mol，80％纯度)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物添加到Na2SO3(100g，0.79mol)和Na2CO3(250g，2.36mol)于4L H2O中的溶液中，并且在20℃下搅拌2小时。将混合物过滤，并且收集固体作为期望的化合物。另外，将水层用DCM(2L×2)萃取，并且使合并的有机层蒸发以产生棕色固体，将所述棕色固体与乙酸乙酯(2L)制成浆料，以产生呈白色固体的A-4(475g，67％产率)。1H NMR(DMSO,400MHz)δ8.33-8.42(m,6H),8.03-8.05(m,1H)。
Figure BDA0002898221230000912
步骤4：向A-4(450g，1.23mol)于EtOH(1.25L)和H2O(1.25L)中的混合物中添加HCl(15mL)。将混合物加热到70℃。添加Fe(140g，2.46mol)，并且将混合物在70℃下搅拌3小时。将混合物过滤，并且使EtOH蒸发。将残留水溶液用DCM(0.5L×3)萃取，并且使有机层蒸发以产生固体(粗产物)。将固体溶解于DCM(1L×3)中并且过滤。使溶剂蒸发以产生期望的化合物。获得呈土黄色固体的合并的A-5(200g，48％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20(s,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),4.27(s,2H)。
Figure BDA0002898221230000913
步骤5：向A-5(100g，298mmol)于异丙醇(1.20L)中的混合物中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(49.2g，298mmol)和TsOH.H2O(8.50g，44.7mmol)。将混合物在80℃下搅拌4小时。将混合物过滤，并且使滤液蒸发以产生粗产物。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1-0/1，含0-10％0.5M NH3.H2O/MeOH的DCM)纯化所述粗产物以产生黄色固体，通过MeOH(300mL)、MTBE(500mL)和H2O(500mL)将所述黄色固体制成浆料，然后在真空中干燥以产生呈白色固体的化合物1(20g，8％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.07(s,1H),8.77(s,1H),8.42–8.32(m,2H),8.32–8.25(m,2H),8.03(dd,J＝8.8,2.3Hz,3H)。LCMS ES+(m/z),420.0(M+1)+,发现的Cl模式。
(ii.)合成途径B
Figure BDA0002898221230000921
步骤1：在配备有机械搅拌器和温度计的1L圆底烧瓶中添加60mL浓盐酸、60mL水和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(19.5g，0.1mol)。将混合物加热以促进溶解，并且然后在冰水浴中冷却到低于0℃。在内部温度保持低于5℃的同时，逐滴添加亚硝酸钠(7.6g，0.11mol)于10mL水中的溶液，并且将混合物在5℃下搅拌30分钟。然后在2小时内将混合物添加到乙基黄原酸钾(19.2g，0.12mol)于30mL水中的混合物中。在反应完成后(约30分钟)，将反应混合物中的有机相分离，并且将水层用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用30mL的10％氢氧化钠溶液洗涤，然后用几份水洗涤，直到分离出的水相为pH中性为止。将有机相经Na2SO4干燥并且浓缩，并且将粗残留物溶解于95％乙醇(100mL)中。将溶液加热到回流以帮助溶解。向此热溶液中缓慢添加氢氧化钾团粒(23.5g，0.42mol)，使得溶液保持缓慢回流直到所有材料完全溶解于水中(约8小时)。然后通过在蒸气浴上蒸馏去除大约80mL乙醇，并且将残留物溶于最小量的水(约100mL)中。将水溶液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用6N硫酸将水层的pH调节到1。用二乙醚(50mL×3)执行萃取，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以产生粗产物，通过柱色谱法(0到2％乙酸乙酯/石油醚)纯化所述粗产物以产生呈黄色固体的4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇(16.1g，75％)。
Figure BDA0002898221230000922
步骤2：向4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇(19.2g，0.091mol)于N,N-二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液中添加1-氟-4-硝基苯(12.8g，0.091mol)和Cs2CO3(59.4g，0.182mol)，并且将反应混合物在80℃下在薄层色谱法监测(1:30乙酸乙酯/石油醚)下搅拌。在反应完成后，将混合物冷却到室温，并且用水稀释(500mL)。将水层用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以产生呈黄色油状物的粗4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-硝基苯基)硫烷(25g，82％)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
Figure BDA0002898221230000931
步骤3b：在室温下向4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-硝基苯基)硫烷(25g，0.075mol)于乙酸(100mL)中的溶液中逐滴添加30％H2O2(20g，0.3mol)。将反应混合物在85℃下通过薄层色谱法监测(1:5乙酸乙酯/石油醚)搅拌。在反应完成后，添加水以淬灭反应。将水层用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物，通过快速色谱法(0到10％乙酸乙酯/石油醚)纯化所述粗产物以产生呈白色固体的1-氯-4-(4-硝基苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(20.8g，76％)。
Figure BDA0002898221230000932
步骤4：将五滴浓HCl添加到铁粉(16g，0.29mol)于水(100mL)和乙醇(100mL)中的混合物中。将混合物加热以回流，同时添加1-氯-4-(4-硝基苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(26.4g，0.072mol)。通过薄层色谱法监测(1:5乙酸乙酯/石油醚)使反应混合物保持回流持续另外一小时。在反应完成后，将热混合物过滤，并且将滤饼用乙醇洗涤。用2N NaOH将滤液的pH调节到10，并且将水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物，通过快速色谱法(0到15％乙酸乙酯/石油醚)纯化所述粗产物以产生呈白色固体(19.4g，79％)的4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯胺。
Figure BDA0002898221230000933
步骤6：在0℃下，将硫光气(6.6g，0.057mol)添加到4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯胺(19.2g,0.057mol)于二氯甲烷和含有碳酸氢钠的水(13.4g，0.13mol)中的两相溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在反应完成后，将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩到干燥。通过柱色谱法(0到50％乙酸乙酯/石油醚)纯化残留物以产生呈黄色固体的1-氯-4-(4-异硫代氰酰基苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(11.5g，53％)。
Figure BDA0002898221230000941
步骤7：在0℃下，将一水合肼(5.2g，0.058mol)逐滴添加到1-氯-4-(4-异硫代氰酰基苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(11，0.029mol)于乙醇(60mL)中的溶液中。4小时后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以产生粗N-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)肼基碳硫酰胺(8.4g，70％)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
Figure BDA0002898221230000942
步骤8：在145℃下，将N-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)肼基碳硫酰胺(8.2g，0.02mol)用三乙氧基甲烷(50mL)处理3小时。添加水(100mL)并且将混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物，通过柱色谱法(0到10％乙酸乙酯/石油醚)纯化所述粗产物以产生呈白色固体的标题化合物(5.4g，64％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.07(s,1H),8.77(s,1H),8.41–8.32(m,2H),8.32–8.25(m,2H),8.06–8.00(m,3H)。LCMS ES+(m/z),420.0(M+1)+,发现的Cl模式。图6B示出了如通过途径B合成的含化合物1的DMSO-d6(400MHz)的2D NOESY谱。图6C示出了如通过途径B合成的含化合物1的DMSO-d6(500mHz)的2D NOESY谱的扩展。NOESY谱示出三唑硫酮CH与苯基CH之间的nOe偶联，对应于式1中的R1。
(iii.)合成途径C
Figure BDA0002898221230000943
步骤1：250mL夹套烧瓶配备有磁力搅拌器。向烧瓶中装入浓HCl(25mL，0.30mol，3.0当量)和水(98.2mL)。在25℃下，将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(20.0g，0.10mol，1.0当量)熔化并且添加到烧瓶中。将混合物加热到50℃并且在50℃下搅拌30分钟。在将混合物冷却到0-5℃后，在30分钟内逐滴添加NaNO2(7.6g，0.11mol，1.1当量)于12mL水中的溶液，同时维持温度在0-5℃之间。在添加NaNO2完成后，将混合物在0-5℃下搅拌1小时。
向第二反应烧瓶中装入乙基黄原酸钾(20.8g，0.13mol，1.3当量)，然后装入水(80mL)。在搅拌20分钟后，添加甲苯(80mL)，然后在3小时内在19-23℃下逐滴添加来自第一反应烧瓶的重氮盐。在完成添加后，将混合物在20℃下搅拌2小时。将水相与有机相分离，并且用20mL甲苯萃取三次。将有机相合并，并且用水(10mL，4次)洗涤，并且然后通过鼓泡氮气30分钟而脱气。
向第三烧瓶中装入EtOH(63.2g)、水(10mL)和KOH(23.0g，0.41mol，4.1当量)。通过将氮气鼓泡通过混合物持续30分钟来使乙醇KOH溶液脱气。将KOH溶液在惰性氮气气氛下加热到75-82℃。在惰性氮气气氛下，在2小时内将来自第二反应器皿的甲苯溶液在75-82℃下添加到脱气的乙醇KOH溶液中。在添加后，将混合物在78℃下搅拌3.5小时。
将混合物在45℃下蒸馏到1.5-2V。将另外的甲苯(60mL，N2吹扫)添加到混合物中，之后在45℃下再次蒸馏到1.5-2V并且添加甲苯(20mL，N2吹扫)。将水(80mL，N2吹扫)添加到反应烧瓶中，并且将水相与甲苯分离。将水相用20mL甲苯洗涤3次。将水相冷却到10℃，并且将pH在10-15℃下用浓HCl(32.0mL)调节到pH<1。将混合物用氮气吹扫20分钟，并且温热到20℃。在氮气气氛下添加MTBE(40mL，N2吹扫)。将有机相与水相分离。将水相用MTBE(40mL，N2吹扫)萃取3次。将有机MTBE相合并，并且用水(10mL，N2吹扫)洗涤3次。通过HPLC，4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇的测定产率为64.5％。然后，通过在大气压下在60℃下蒸馏将产物从MTBE相转移到乙腈。添加乙腈(50mL)，并且在大气压下在80℃下蒸馏混合物。添加另外的乙腈(40mL)以产生4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇，其中没有残留的MTBE。
Figure BDA0002898221230000951
步骤2：向60.0g的4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇(0.285mol，1.0当量)于MeCN(1116mL)中的混合物中添加Cs2CO3(195.0g，0.60mol，2.1当量)和1-氟-4-硝基-苯(52.3g，0.37mol，1.3当量)。将混合物在80℃下搅拌11小时，冷却到25-30℃并过滤。将滤饼用乙腈(120mL×2)冲洗。将乙腈溶液在减压下浓缩到60-120mL，保持温度低于45℃。将二氯甲烷(1116mL)和15％NaCl(1600mL)添加到溶液中。将混合物在20-30℃下搅拌30分钟，并且将有机层分离。将有机层用5wt％NaCl溶液洗涤2次以上。将有机层在减压下浓缩到480-600mL，同时保持温度低于45℃。将二氯甲烷(560mL)添加到溶液中，并且将有机层再次浓缩到480-600mL，以产生(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-硝基苯基)硫烷于DCM中的溶液，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002898221230000961
步骤3：将另外的DCM(340mL，20vol.)添加到来自步骤2的(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-硝基苯基)硫烷(17.0g，50.9mmol，1.0当量)的DCM(8.5vol.)溶液中。将混合物加热到33-37℃并且搅拌0.5小时，之后在33-37℃下分批添加m-CPBA(31.0g，152.8mmol，3.0当量，85wt％)。将混合物在33-37℃下搅拌4小时，并且然后冷却到20-30℃。向混合物中添加16％wt Na2SO3水溶液(146.2g，8.6X)和16％Na2CO3水溶液(146.2g，8.6X)，同时保持温度低于30℃。将混合物在20-30℃下搅拌1小时。在低于45℃下在减压下，将有机层分离，用10wt％NaCl溶液(51.0g，3X)洗涤，并且浓缩到3-5vol.。在低于45℃下在减压下，添加IPAc(15vol.)，并且将溶液浓缩到6-8vol.。在低于45℃下在减压下，第二次将IPAc(15vol.)添加到混合物中，之后再次将溶液浓缩到6-8vol.。添加IPAc(28vol.)，并且在搅拌下将混合物加热到60℃以提供澄清溶液。将溶液冷却到55℃并且搅拌1-2小时。在低于55℃下在减压下，将溶液蒸馏到3-5vol.。将混合物冷却到45℃，持续2小时。将MTBE(11vol.)添加到混合物中，并且将混合物在45℃下搅拌另外1-2小时。将混合物在11小时内冷却到-10℃，并且在-10℃下老化另外4.5小时。将混合物过滤，并且将湿饼用IPAc/MTBE＝1/4(4vol.)洗涤两次。在低于45℃下在减压下，将湿饼干燥1小时以产生呈灰白色固体(97.5％纯度)的1-氯-4-((4-硝基苯基)磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(19.5g，99.7％测定产率)。
Figure BDA0002898221230000971
步骤4：将1-氯-4-((4-硝基苯基)磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(20.0g，54.7mmol)和IPAc(200mL)添加到1.0L高压器皿中。将器皿用Ar2吹扫并脱气，在N2保护下装入5％Pt/C(800mg)，用H2吹扫并脱气，并且在65℃下将混合物在0.5MPa(72.5psi)H2气氛下搅拌18小时。在所述时间段内，氢气压力耗尽到0MPa，因此向器皿中再装入H2以达到0.5MPa，并且在65℃下保持14小时。将混合物冷却，通过硅藻土过滤，用IPAc(50mL×2)洗涤，并且将溶剂蒸馏以获得浅黄色固体(18.0g，98.5％粗产率)。
Figure BDA0002898221230000972
步骤5：在30℃下向含有1,3,4-噻二唑-2-胺(5.0g，49.4mmol)的烧瓶中添加30mLHCl(30g，36.5％aq，300mmol)，然后添加25mL H2O。将溶液冷却到0℃以产生悬浮液。在0℃下添加CuCl(0.5g，4.9mmol)。在0℃下在30分钟的时间段内缓慢添加NaNO2(3.4g，49.4mmol)于H2O(50mL)中的溶液，并且将反应混合物在0-5℃下搅拌2.5小时。添加IPAc(100mL)，并且将反应用10％NaHSO3(60mL)淬灭。缓慢添加NaHCO3(25g，固体)到pH＝6-7并且将有机层分离。将水层用IPAc(100mL×2)萃取。将有机层合并，并且用10％EDTA(50mL×4)和H2O(100mL)洗涤。将合并的EDTA水层和H2O层用IPAc(100mL)萃取。将合并的有机IPAc萃取物经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，再溶解于IPAc(100mL)中并且在真空中蒸发(2x)以产生呈浅黄色油状物的粗产物(4.0g)。将油状物在5℃下保存多达12小时。
Figure BDA0002898221230000973
步骤6：在30℃下，将4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯胺(7.0g，20.9mmol)和IPA(93mL)添加到反应器皿中以产生悬浮液。添加p-TSA.H2O(595mg)，并且将反应混合物加热到80-85℃。在80-85℃下在5小时的时间段内添加含2-氯-1,3,4-噻二唑(4.6g，38.2mmol)的IPA(20mL)，并且在完成添加后将混合物搅拌1小时。将混合物冷却到30℃并且静置15小时。将反应混合物浓缩到干燥。添加MTBE(50mL)，并且将混合物在30℃下搅拌2小时并且过滤。保留MTBE层，并且通过测定产率(3％，32g×3％＝1.0g)含有1.0g的4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮。将滤饼倒入100mL2-MeTHF中，并且将饱和NaHCO3添加到pH＝7-8。2-MeTHF层的测定产率指示4.1g克(102g×4％＝4.1g)4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮。按测定产率计的总重量＝5.1g，58％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.09(s，1H)，8.78(s，1H)，8.38-8.35(m，2H)，8.30-8.28(m，2H)，8.03(m，3H)。LCMS ES+(m/z)，420.0(M+1)+，发现的Cl模式。化合物1的1H NMR谱示出在图6A中。图6D示出了如通过途径C合成的含化合物1的DMSO-d6(400MHz)的2D NOESY谱。NOESY谱示出了三唑硫酮CH与苯基CH之间的nOe偶联，对应于式1中的R1。图6E示出了含化合物1的DMSO-d6(400MHz)的HMBC，其示出了三唑硫酮CH与连接到三唑硫酮的芳香族碳之间的相关性。
(iv.)合成途径D
步骤1
Figure BDA0002898221230000981
步骤1：将纯净水(178kg)装入反应器皿中，然后装入浓HCl(216kg)和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(60.55kg，1.0当量)。将混合物加热到45-55℃，搅拌5小时，并且然后冷却到-5-5℃。在1-2小时内在-5-5℃下逐滴添加NaNO2(25.65kg)于38kg水中的溶液。在添加后，将混合物在0-5℃下搅拌2小时。在2-6小时内在15-25℃下将溶液(528.2kg)和O-乙基二硫代碳酸钾(63.5kg O-乙基二硫代碳酸钾和242kg纯净水)的水溶液同时添加到含有甲苯(211.6kg，4V)和0.5体积纯净水的反应器中。将所得混合物在20℃下搅拌5-12小时。将各层分离并将所述水相用甲苯(112kg)萃取。将有机层合并，并且用纯净水洗涤3次。
将乙醇(208kg)和水(32kg)装入第二反应容器中，然后装入KOH(71kg)。将混合物在N2保护下加热到75-82℃。在N2保护下在75-82℃下在5小时内添加来自萃取物的甲苯溶液。将混合物在78℃下搅拌5小时。然后将混合物在不超过45℃的内部温度下蒸馏到2-4体积，并且用甲苯(169kg)再次蒸馏以去除EtOH。在搅拌下将纯净水(250kg)装入器皿中；将甲苯相分离，并且用2体积的甲苯洗涤水层2次以产生富含产物的水层。
将水层冷却到0-10℃，并且用N2吹扫2小时，此时在0-10℃下逐滴添加经氮气吹扫的6N HCl(2.0-5.0X)直到pH介于1与2之间为止。将混合物在0-10℃下搅拌1小时。将所得混合物在0-10℃下搅拌1小时，并且然后用也用N2吹扫2小时的MTBE(250kg)萃取。将有机层分离并且用纯净水洗涤两次(2×268kg)，并且将所得有机层储存以供进一步处理。获得36.6kg含4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇(D-2)的MTBE溶液。产物是单体和二聚体的混合物，产率为55.5％。
步骤2
Figure BDA0002898221230000991
步骤2：将D-2和二聚体(34.1kg，158.8kg×21.5wt％，1.0当量)于MTBE(3vol.)中的混合物装入反应器皿中。添加乙腈(482kg，18.6vol.)，然后添加Cs2CO3(157kg，3.0当量)和1-氟-4-硝基-苯(29.6kg，1.3当量)。将混合物加热到60-65℃并且在所述温度下搅拌57小时。将混合物冷却到20-30℃。添加硅藻土(37kg)，并且在搅拌1-3小时后，将混合物过滤并且用乙腈(163kg)洗涤。将乙腈溶液在真空下在低于45℃下浓缩到6-7体积。然后将混合物在40-45℃下搅拌0.5-1小时，直到获得澄清溶液为止。将混合物在1-2小时内冷却到25-30℃，并且然后搅拌另外0.5-1小时。添加D-3的晶种(96g)，并且将混合物搅拌1-2小时。在7小时内逐滴添加水(136kg)，并且将混合物在25-30℃下继续搅拌10-20小时。将混合物离心，并且将所得饼用104kg的ACN/H2O(按体积计6∶4)洗涤两次。将湿饼在50-60℃下干燥24小时，以产生40.4kg的分离产率为74.4％的(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-硝基苯基)硫烷(D-3)。
Figure BDA0002898221230000992
步骤3：将DCM(1480kg)装入反应器皿中，然后装入40.4kg D-3。将混合物加热到33-37℃。在33-37℃下分批添加MCPBA(3×20.6kg)，并且在添加之间搅拌20-30分钟。在添加完成后，将反应在33-37℃下搅拌3-5小时。在冷却到20-30℃后，添加16wt％Na2SO3水溶液(344kg)和16％Na2CO3水溶液(342kg)。将混合物搅拌1-2小时，并且然后用DCM(342kg)萃取。将有机层分离，并且用7wt％Na2SO4的水溶液(134kg)洗涤2次。将有机层在低于35℃下在减压下浓缩到3-4体积，同时通过用DCM(114kg)冲洗侧面来保持反应器皿的壁清洁。添加MTBE(322kg)，并且将混合物在40-50℃下搅拌1-2小时，冷却到5-10℃，并且在5-10℃下搅拌4-6小时。将沉淀物过滤，并且用溶剂(DCM∶MTBE＝1∶3，118kg)洗涤，并且重新悬浮于MTBE(156kg)和DCM(66kg)中。在5-10℃下搅拌1-2小时后，将沉淀物过滤并且用溶剂(DCM∶MTBE＝1∶3，38kg)洗涤。将滤饼在真空下在40-45℃下干燥8-12小时以产生39.87kg(91.4％产率)1-氯-4-((4-硝基苯基)磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(D-4)。
Figure BDA0002898221230001001
步骤4：将Pt/V/C(2.9kg)添加到含有含D-4(38.4kg)的THF(198kg)和MeOH(126kg)的反应器皿中。对反应器皿进行抽真空并且用氮气回填3次，并且然后抽真空并且用氢气回填3次。将温度调节到60℃，并且将反应在H2(0.3-0.4MPa)下搅拌17小时。将反应混合物过滤并用THF(97kg)洗涤。将滤液浓缩到2-3体积。将溶剂通过添加甲醇(120kg)来交换，并且浓缩到2-3体积(重复3次)。将甲醇(64kg)添加到反应器皿中，并且通过搅拌0.5-1小时将温度调节到60℃。将温度降低到55℃，并且添加D-5(0.04kg)的晶种。将混合物在50-60℃下搅拌5小时，然后在6小时内降低到20℃。在5小时内添加水(100kg)，并且然后将悬浮液搅拌7小时。将沉淀物过滤并用MeOH∶H2O溶液(3∶1，98kg)过滤。将滤饼在真空下在45℃下干燥16小时以产生产率为90.6％的4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯胺，D-5(31.9kg)。
步骤5
Figure BDA0002898221230001002
步骤5：向含有NaHCO3(23.4kg)和水(293kg)的溶液的反应器皿中添加D-5(28.5kg)，然后添加361kg DCM。在15-25℃下搅拌0.5小时后，将反应容器冷却到-5-5℃。将通过在-5-5℃下搅拌4小时依次逐滴添加硫光气(12.3kg，6kg)然后添加NaHCO3(3.7kg，2.9)重复两次。添加硫光气的最后一部分(6.0kg)，并且将反应在-5-5℃下搅拌2-10小时，温热到15-25℃并且搅拌另外1-2小时。将有机层分离，并且用水(112kg)洗涤。在低于25℃下在真空下将有机层浓缩到2-3体积。将DCM(185kg)添加和浓缩(在低于25℃下在真空下浓缩到2-3体积)重复3次，其中最终DCM浓度为4-5体积。通过在20-25℃下搅拌2-4小时将D-6的DCM溶液分批添加到装有180kg甲基环己烷的第二反应容器中来完成溶剂交换，并且在添加之间在真空下在低于25℃的温度下将所述溶剂浓缩到7.5-8.5体积。将甲基环己烷(2×100kg)添加到器皿中，并且将混合物在低于35℃下在真空下浓缩到4.0-4.5体积两次。添加另外的甲基环己烷(135kg)，并且将混合物在55-65℃下搅拌3-4小时，缓慢冷却(10-12小时)到0-5℃并且搅拌6-10小时。将悬浮液过滤，用68kg甲基环己烷洗涤并且在40-50℃下干燥24小时以产生29.9kg的产率为93.2％的1-氯-4-((4-异硫代氰酰基苯基)磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(D-6)。
步骤6
Figure BDA0002898221230001011
步骤6：在氮气下向装有D-6(30.95kg)和DABCO(11.4kg)的反应器皿中添加THF(268kg)。将反应器皿冷却到10-20℃，并且搅拌30-60分钟，并且之后在氮气下添加甲酰肼(5.6kg)。将反应在10-20℃下搅拌1.5小时，温热到35-45℃，然后搅拌17小时，并且然后温热到45-55℃并且搅拌9小时。将反应冷却到20-40℃，并且通过细滤器转移到第二反应器皿。将混合物浓缩到约2体积，同时保持温度低于40℃。在N2下添加水(251kg)，然后添加6NHCl(30.9kg)直到达到为4的pH。将反应温热到40-50℃，搅拌3小时，并且然后冷却到15-25℃并且搅拌4小时。将混合物离心，并且将沉淀物用水∶THF(3∶1，72kg)和水(94kg)洗涤。将固体产物在40-50℃下干燥27小时以产生产率为93.7％并且纯度为97％的化合物1。
通过精制过滤和重结晶使4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮进一步纯化。将17.4kg 4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮溶解于丙酮(158kg)中并且在20-30℃下搅拌，直到获得澄清溶液为止。通过细滤器过滤溶液，并且在真空下浓缩到7-9体积，同时保持温度低于40℃。将混合物冷却到30℃，装入晶种(21g)，搅拌7小时，然后在真空下浓缩到3-5体积，同时保持温度低于40℃。
通过依次添加乙醇(56kg，52kg)、搅拌并且在真空下在低于40℃的温度下浓缩到3-5体积来与乙醇进行溶剂交换两次。通过加热到75-82℃、将混合物搅拌10小时、将混合物在5小时内冷却到15-25℃并且将混合物在15-25℃下搅拌8小时来将化合物在乙醇(88kg)中重结晶。将混合物过滤，用160g乙醇洗涤，并且在40-50℃下干燥10-16小时以产生16.64kg的纯度为99％的化合物1。
实例4：4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-吗啉代苯基)-2,4-二氢-3H- 1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物2)
Figure BDA0002898221230001021
以与如实例3的合成途径B中所描述的类似方式由4-(5-氟-2-硝基苯基)吗啉完成4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-吗啉代苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.00(1H,s),8.41(2H,m),8.67(1H,s),8.04(1H,d,J＝6Hz),7.90(1H,dd,J＝3,6Hz),7.83(1H,d,J＝3Hz),7.71(1H,d,J＝6Hz),3.55(4H,m),2.82(4H,m)。LCMS ES+(m/z),505.0(M+1)+,发现的Cl模式。
实例5：4-(4-(苯基磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物3)
步骤1：苯亚磺酸钠的合成：
Figure BDA0002898221230001022
将苯磺酰氯(3.5g，19.9mmol，1当量)添加到亚硫酸钠(5g，39.8mmol，2当量)和碳酸氢钠(3.3g，39.8mmol，2当量)于水(50mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌2小时。在真空中去除水，并且将残留物悬浮于甲醇中并过滤。将残留物用甲醇洗涤3次以上并过滤。将甲醇滤液合并并浓缩。将所得固体重新悬浮于甲醇中并过滤。将滤液浓缩以产生粗苯亚磺酸钠，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一反应。Neg.LC-MS:141.14(M-H)-,C6H5NaO2S。
步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成：
Figure BDA0002898221230001023
使1-溴-4-硝基苯(2.02g，0.01mol，1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.54g，0.01mol，1当量)、乙酸钾(2.88g，0.03mol，1当量)和PdCl2(dppf)(0.82g，1.0mmol，0.1当量)于二噁烷(35mL)中的混合物回流过夜。将混合物冷却到室温，用水(100mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20:1到5:1)纯化残留物以产生产物(1.83g，73％产率)。
步骤3：1-硝基-4-(苯基磺酰基)苯的合成
Figure BDA0002898221230001031
将碳酸钾(2.01g，14.6mmol，2当量)、
Figure BDA0002898221230001032
MS和Cu(OAc)2(1.49g，8.0mmol，1.1当量)依次添加到化合物4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.82g，7.3mmol，1当量)和粗苯亚磺酸钠(2.39g，14.6mmol，2当量)于DMSO(50mL)中的溶液中。将反应在氧气球的气氛下在45℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物以产生1-硝基-4-(苯基磺酰基)苯，0.71g，37％产率。
步骤4：4-(苯基磺酰基)苯胺的合成
Figure BDA0002898221230001033
将1-硝基-4-(苯基磺酰基)苯(0.7g，2.66mmol，1当量)溶解于乙酸(10mL)中并且添加Fe(1.49g，26.6mmol，10当量)。将反应在60℃下加热2小时。将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水洗涤。将有机萃取物浓缩，并且通过硅胶柱色谱法纯化残留物以产生4-(苯基磺酰基)苯胺。(0.52g，2.23mmol，84％产率)。Pos.LC-MS:233.92(M+H)+,C12H11NO2S。
步骤5：1-异硫代氰酰基-4-(苯基磺酰基)苯的合成：
Figure BDA0002898221230001034
将硫光气(308mg，2.68mmol，1.2当量)添加到4-(苯基磺酰基)苯胺(520mg，2.23mmol，1当量)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)于氯仿(10mL)中的混合物中。将反应在氮气保护下在室温下搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以提供粗1-异硫代氰酰基-4-(苯基磺酰基)苯，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一反应。
步骤6：4-(4-(苯基磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成
Figure BDA0002898221230001041
使粗1-异硫代氰酰基-4-(苯基磺酰基)苯(275mg，1.0mmol，1当量)和甲酰肼(60mg，1.0mmol，1当量)于乙醇(5mL)中的溶液回流30分钟。去除溶剂，并且将残留物溶解于2％NaOH(5mL)中。将反应在100℃下加热另外2小时。将混合物冷却到室温并且通过HCl酸化到pH＝3-4。将所得沉淀物用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物在乙醇中重结晶以产生呈灰白色固体的4-(4-(苯基磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(48mg，0.15mmol，15％产率)。Neg.LC-MS:316.1(M-H)-,C14H11N3O2S2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.07(br,1H),8.77(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.96-8.15(m,4H),7.64-7.75(m,3H)。
实例6：4-(4-((4-氯苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合 物4)
Figure BDA0002898221230001042
以如针对4-(4-(苯基磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮所描述的类似方式合成4-(4-((4-氯苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮。步骤6的产率：22％，灰白色固体。Neg.LC-MS:350.0(M-H)-,C14H10ClN3O2S2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.08(br,1H),8.77(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.98-8.06(m,4H),8.79(d,J＝8.4Hz,2H)。
实例7：4-(4-((4-氯-3-甲基苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫 酮(化合物5)
Figure BDA0002898221230001043
以如针对4-(4-(苯基磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮所描述的类似方式合成4-(4-((4-氯-3-甲基苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮。步骤6的产率：12％，淡黄色固体。LC-MS:364.0(M-H)-,C15H12ClN3O2S2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.09(br,1H),8.77(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,2H),8.07(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),2.42(s,3H)。
实例8：4-((4-(5-硫代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)磺酰基)苯甲腈(化 合物6)
Figure BDA0002898221230001051
按照如针对实例5中的化合物3所描述的程序合成4-(4-异硫代氰酰基苯基磺酰基)苯甲腈。使粗4-(4-异硫代氰酰基苯基磺酰基)苯甲腈(200mg，0.67mmol，1当量)和甲酰肼(401mg，0.67mmol，1当量)于乙醇(5mL)中的溶液回流30分钟。添加三乙胺(202mg，2.00mmol，3当量)，并且使反应回流另外2小时。在真空中去除溶剂并且将残留物用水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物与DCM一起搅拌并且过滤以产生呈灰白色固体的4-((4-(5-硫代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)磺酰基)苯甲腈(110mg，0.32mmol，48％产率)。Pos.LC-MS:343.0(M+H)+,C15H10N4O2S2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.09(br,1H),8.78(s,1H),8.23(m,4H),8.15(m,2H),8.02(m,2H)。
实例9：4-(4-((4-吗啉代苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮 (化合物7)
Figure BDA0002898221230001052
以如针对实例13中的4-(4-(3-(二甲基氨基)苯基磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物15)所描述的类似方式从4-(吗啉-4-基)苯硫醇开始合成4-(4-(4-吗啉代苯基磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮。步骤5的产率：10％，灰白色固体。Pos.LC-MS:402.9(M+H)+,C18H18N4O3S2。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ14.03(s,1H),8.74(d,J＝1.6Hz,1H),8.08–8.03(m,2H),7.93–7.89(m,2H),7.79–7.76(m,2H),7.09–7.05(m,2H),3.70(t,J＝5Hz,4H),3.28(t,J＝5Hz,4H)。
实例10：4-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3- 硫酮(化合物11)
Figure BDA0002898221230001061
以如针对4-(4-(苯基磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮所描述的类似方式合成4-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮。步骤6的产率：13％，灰白色固体。Neg.LC-MS:384.1(M-H)-,C15H10F3N3O2S2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.08(br,1H),8.78(s,1H),8.37(m,2H),8.28(d,J＝8.4Hz,2H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(m,1H)。
实例11：4-(4-((3-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮 (化合物12)
Figure BDA0002898221230001062
以如针对4-(4-(苯基磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮所描述的类似方式合成4-(4-((3-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮。步骤6的产率：57％，灰白色固体。Neg.LC-MS:346.0(M-H)-,C15H13N3O3S2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.09(br,1H),8.78(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(m,2H),7.52(s,1H),7.28(m,1H),3.85(s,3H)。
实例12：3-((4-(5-硫代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)磺酰基)苯甲腈 (化合物14)
Figure BDA0002898221230001063
以如针对实例8中的4-((4-(5-硫代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)磺酰基)苯甲腈(化合物6)所描述的类似方式合成3-((4-(5-硫代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)磺酰基)苯甲腈。最后步骤的产率：44％，呈黄色固体。Pos.LC-MS:343.0(M+H)+,C15H10N4O2S2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.09(br,1H),8.78(s,1H),8.62(s,1H),8.35(m,1H),8.25(m,2H),8.20(m,1H),8.01(m,2H),7.85(m,1H)。
实例13：4-(4-(3-(二甲基氨基)苯基磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3- 硫酮(化合物15)
Figure BDA0002898221230001071
步骤1：N,N-二甲基-3-(4-硝基苯硫基)苯胺：
Figure BDA0002898221230001072
将3-氨基苯硫酚(2g，16.0mmol，1当量)添加到4-溴代硝基苯(3.5g，16.0mmol，1当量)和碳酸钾(4.4g，32.0mmol，2当量)于DMF(30mL)中的混合物中。将反应在室温下搅拌2小时。将混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50:1到10:1)纯化残留物以产生3-(4-硝基苯硫基)苯胺(2.74g，70％产率)。Pos.LC-MS:246.7(M+H)+,C12H10N2O2S。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(m,1H),6.75(s,1H),6.68(m,2H),5.45(br,2H)。将3-(4-硝基苯硫基)苯胺(1g，4.1mmol，1当量)溶解于乙腈(20mL)中。添加乙酸(1ml)和甲醛水溶液(2.5mL，32.0mmol，8当量)。将溶液搅拌10分钟并且添加NaBH3CN(1.42g，20.0mmol，5当量)。将反应搅拌另外2小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝200:1到100:1)纯化残留物以产生N,N-二甲基-3-(4-硝基苯硫基)苯胺(340mg，31％产率)。Pos.LC-MS:274.7(M+H)+,C14H14N2O2S。
步骤2：N,N-二甲基-3-(4-硝基苯基磺酰基)苯胺：
Figure BDA0002898221230001073
将N,N-二甲基-3-(4-硝基苯硫基)苯胺(340mg，1.24mmol，1当量)和mCPBA(917mg，3.72mmol，3当量)于二氯甲烷(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.3g，4.96mmol，4当量)。并且将反应搅拌另外30分钟。将混合物倒入饱和碳酸氢钠中并且用二氯甲烷萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以产生粗N,N-二甲基-3-(4-硝基苯基磺酰基)苯胺(400mg，定量产率)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一反应。
步骤3：3-(4-氨基苯基磺酰基)-N,N-二甲基苯胺
Figure BDA0002898221230001081
将N,N-二甲基-3-(4-硝基苯基磺酰基)苯胺(400mg，1.3mmol，1当量)溶解于乙酸(10mL)中并且添加Fe(728mg，13.0mmol，10当量)。将反应在60℃下加热2小时。将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水洗涤。将有机萃取物浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝6:1到3:1)纯化残留物以产生3-(4-氨基苯基磺酰基)-N,N-二甲基苯胺(240mg，67％产率)。Pos.LC-MS:276.9(M+H)+,C14H16N2O2S。
步骤4：3-(4-异硫代氰酰基苯基磺酰基)-N,N-二甲基苯胺：
Figure BDA0002898221230001082
将硫光气(105mg，0.91mmol，1.1当量)添加到3-(4-氨基苯基磺酰基)-N,N-二甲基苯胺(230mg，0.83mmol，1当量)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)于氯仿(10mL)中的混合物中。将反应在氮气保护下在室温下搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以提供粗3-(4-异硫代氰酰基苯基磺酰基)-N,N-二甲基苯胺(280mg，定量产率)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一反应。
步骤5：4-(4-(3-(二甲基氨基)苯基磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮
Figure BDA0002898221230001083
使粗3-(4-异硫代氰酰基苯基磺酰基)-N,N-二甲基苯胺(280mg，0.9mmol，1当量)和甲酰肼(54mg，0.9mmol，1当量)于乙醇(10mL)中的溶液回流30分钟。去除溶剂，并且将残留物溶解于2％NaOH(10mL)中。将反应在100℃下加热另外2小时。将混合物冷却到室温并且通过HCl酸化到pH＝3-4。将所得沉淀物用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物在乙醇中重结晶以产生4-(4-(3-(二甲基氨基)苯基磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(30mg，9％产率)。Pos.LC-MS:360.70(M+H)+,C16H16N4O2S2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.08(br,1H),8.77(s,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,2H),7.95(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(m,1H),7.19(m,2H),6.99(m,1H),2.97(s,6H)。
实例14：4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2,4-二 氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物19)
Figure BDA0002898221230001091
步骤1：1-(5-溴-2-硝基苯基)哌啶的合成
Figure BDA0002898221230001092
将2,4-二溴-1-硝基苯(2.81g，10.0mmol)、哌啶(0.94g，11.0mmol)和碳酸钾(2.76g，20.0mmol)于DMF(20mL)中的混合物在80℃下加热3小时。将混合物冷却到室温，用水(100mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝300:1到200:1)纯化残留物以产生呈黄色固体的1-(5-溴-2-硝基苯基)哌啶(2.2g，77％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),3.03(m,4H),1.71(m,4H),1.62(m,2H)。
步骤2：1-(2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶的合成：
Figure BDA0002898221230001093
使1-(5-溴-2-硝基苯基)哌啶(2.2g，7.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.97g，7.8mmol)、乙酸钾(2.23g，23.3mmol)和PdCl2(dppf)(0.63g，0.8mmol)于二噁烷(100mL)中的混合物回流过夜。将混合物冷却到室温，用水(200mL)稀释，并且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100:1到20:1)纯化残留物以产生1-(2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(1.1g，43％产率)。Pos.LC-MS:333.22(M+H)+,C17H25BN2O4。
步骤3：1-(5-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶的合成
Figure BDA0002898221230001101
将碳酸钾(828mg，6.0mmol)、
Figure BDA0002898221230001102
MS(2g)和Cu(OAc)2(610mg，3.3mmol)依次添加到化合物2(1g，3.0mmol)和4-氯-3-(三氟甲基)苯亚磺酸钠(1.46g,6.0mmol)于DMSO(25mL)中的溶液中。在存在氧气球的情况下，将反应在60℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100mL)中并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝200:1到80:1)纯化残留物以得到1-(5-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶(110mg，8％产率)。
步骤4：4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯胺的合成：
Figure BDA0002898221230001103
将1-(5-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶(110mg，0.24mmol)溶解于乙酸(10mL)中并且添加Fe(137mg，2.4mmol)。将反应在60℃下加热2小时。将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将滤液和洗涤液用盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100:1到50:1)纯化残留物以产生4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯胺(100mg，定量产率)。LC-MS:418.76(M+H)+,C18H18ClF3N2O2S。
步骤5：1-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2-异硫代氰酰基苯基)哌啶的合成：
Figure BDA0002898221230001104
将硫光气(30mg，0.26mmol)添加到4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯胺(100mg，0.24mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)于氯仿(10mL)中的混合物中。将反应在氮气保护下在室温下搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以提供粗1-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2-异硫代氰酰基苯基)哌啶(80mg，67％产率)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一反应。
步骤6：4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
Figure BDA0002898221230001111
使1-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2-异硫代氰酰基苯基)哌啶(80mg，0.17mmol)和甲酰肼(10mg，0.17mmol)于乙醇(10mL)中的溶液回流30分钟。去除溶剂，并且将残留物溶解于2％NaOH中。将反应在100℃下加热另外2小时。将混合物冷却到室温并且通过HCl酸化到pH＝3-4。将所得沉淀物用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物在乙醇中重结晶以产生期望的呈灰白色固体的4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(27mg，31％产率)。Pos.LC-MS:502.88(M+H)+,C20H18ClF3N4O2S2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.01(br,1H),8.64(s,1H),8.42(m,2H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),2.77(m,4H),1.44(m,6H)。
实例15：4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)- 2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物20)
Figure BDA0002898221230001112
以如针对实例14中的化合物19，即4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮所描述的类似方式合成4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基磺酰基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基)-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-硫酮。步骤6的产率：14％，黄色固体。LC-MS:517.9(M+H)+,C20H19ClF3N5O2S2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.01.(bs,1H),8.62(s,1H),8.43(m,2H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),2.81(m,4H),2.28(m,4H),2.16(s,3H)。
实例16：4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(二乙基氨基)苯基)-2,4- 二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物21)
Figure BDA0002898221230001121
以如针对4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮所描述的类似方式合成4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(二乙基氨基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮。步骤6的产率：12％，灰白色固体。LC-MS:489.0(M-H)-,C19H18ClF3N4O2S2。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:14.01(br,1H),8.47(s,1H),8.39(m,2H),8.05(m,1H),7.77(m,2H),7.62(m,1H),2.93(m,4H),0.84(t,J＝6.75Hz,6H)。
实例17：4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(2-乙氧基乙氧基)苯基)- 2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物22)
Figure BDA0002898221230001122
以如针对实例14中的化合物19，即4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮所描述的类似方式合成4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮。步骤6的产率：11％，白色固体。LC-MS:507.9(M+H)+,C19H17ClF3N3O4S2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:13.95(s,1H),8.50(d,J＝1.7Hz,1H),8.46–8.40(m,2H),8.17–7.98(m,1H),7.93(d,J＝1.7Hz,1H),7.90–7.71(m,2H),4.39–4.22(m,2H),3.71–3.60(m,2H),3.41(q,J＝7.0Hz,2H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H)。
实例18：4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-3-(甲硫基)-4H-1,2,4- 三唑(化合物26)
Figure BDA0002898221230001123
将4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(209.9mg，0.5mmol，1当量)、碘甲烷(37μL，0.6mmol，1.2当量)和碳酸钾(70mg，0.5mmol，1当量)于DMF(5mL)中的溶液在100℃下加热1小时，然后在搅拌下冷却到室温持续2小时。将混合物倒入水中并且用二氯甲烷萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法使用含0.5M NH3的MeOH/DCM的0-10％梯度纯化残留物以产生4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-3-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑。产率：77％，灰白色固体。MS ES+:434.6(M+H)+,456.6(M+Na)+C16H11ClF3N3O2S2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.38(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.33–8.27(m,2H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.85–7.79(m,2H),2.63(s,3H)。
实例19：4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3- 硫酮(化合物30)
Figure BDA0002898221230001131
步骤1：1-氯-4-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯：
Figure BDA0002898221230001132
将4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(0.98g，5mmol.)、1-氟-4-硝基苯(1.06g，5.25mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)于DMF(20mL)中的混合物在100℃下加热2小时。将混合物冷却到室温并且过滤。将滤液倒入水(100mL)中并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝300:1到100:1)纯化残留物以产生呈黄色固体的1-氯-4-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯(1.4g，88％产率)。
步骤2：4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺：
Figure BDA0002898221230001133
将1-氯-4-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯(0.7g，2.21mmol)溶解于乙酸(10mL)中并且添加Fe(1.24g，22.1mmol)。将反应在60℃下加热2小时。将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水洗涤。将有机萃取物浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝300:1到100:1)纯化残留物以产生4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(510mg，80％产率)。
步骤3：1-氯-4-(4-异硫代氰酰基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯：
Figure BDA0002898221230001141
将硫光气(240mg，2.1mmol)添加到4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(500mg，1.7mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)于氯仿(10mL)中的混合物中。将反应在氮气保护下在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷(10mL×2)萃取混合物。将有机萃取物合并，用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以提供粗1-氯-4-(4-异硫代氰酰基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一反应。
步骤4：4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物30)
Figure BDA0002898221230001142
使1-氯-4-(4-异硫代氰酰基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯(200mg，0.6mmol)和甲酰肼(34mg，0.6mmol)于乙醇(5mL)中的溶液回流30分钟。去除溶剂，并且将残留物溶解于2％NaOH(5mL)中。将反应在100℃下加热另外2小时。将混合物冷却到室温并且通过HCl酸化到pH＝3-4。将所得沉淀物用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物在乙醇中重结晶以产生呈白色固体的4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(105mg，47％产率)。Neg.LC-MS:370.1(M-H)-,C15H9ClF3N3OS。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:13.97(br,1H),8.72(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(s,1H),7.38(m,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H)。
实例20：1-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(化 合物31)
Figure BDA0002898221230001143
使粗1-氯-4-(4-异硫代氰酰基苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(100mg，0.27mmol，1当量)和2,2-二乙氧基乙胺(36mg，0.27mmol，1当量)于乙醇(10mL)中的溶液回流30分钟。去除溶剂，并且将残留物溶解于乙酸(10mL)和硫酸(0.5mL)中。将反应在120℃下加热另外1小时。将混合物冷却到室温，用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物在乙醇中重结晶以产生呈灰白色固体的1-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(40mg，0.10mmol，35％产率)。Neg.LC-MS:417.0(M-H)-,C16H10ClF3N2O2S2。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:12.57(br,1H),8.36(m,2H),8.22(d,J＝8.7Hz,2H),8.03(m,3H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H)。
实例21：1-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2- 酮(化合物32)
Figure BDA0002898221230001151
将4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)苯胺(170mg，0.51mmol，1当量)于DCM(3mL)中的溶液冷却到0℃。添加TEA(125mg，1.22mmol，2.4当量)和三光气(301mg，1.02mmol，2当量)。将反应在0℃下搅拌30分钟，并且然后在室温下搅拌过夜。添加2,2-二乙氧基乙胺(305mg，1.02mmol，2当量)，并且将反应在室温下搅拌另外12小时。去除溶剂，并且通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝15:1)纯化残留物以产生呈灰白色固体的1-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(30mg，0.07mmol，14％产率)。Neg.LC-MS:400.86(M-H)-,C16H10ClF3N2O3S。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.52(br,1H),8.28(m,2H),8.09(m,4H),8.00(m,1H),7.14(s,1H),6.70(s,1H)。
实例22：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-(5-硫代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯 磺酰胺(化合物33)
Figure BDA0002898221230001152
步骤1：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-硝基苯磺酰胺：
Figure BDA0002898221230001161
将吡啶(4.03g，51.0mmol，2当量)添加到4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(5g，25.5mmol，1当量)和4-硝基苯-1-磺酰氯(6.77g，30.6mmol，1.2当量)于DCM(50mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用水淬灭，并且用二氯甲烷萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得固体用5mL DCM洗涤，并且将固体过滤并干燥以产生呈黄色固体的N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-硝基苯磺酰胺(7.1g，53％产率)。Neg.LC-MS:378.72(M-H)-,C13H8ClF3N2O4S。
步骤2：4-氨基-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺：
Figure BDA0002898221230001162
使N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-硝基苯磺酰胺(2g，5.26mmol，1当量)和Pd/C(0.5g)于MeOH(10mL)中的混合物氢化2小时。过滤出Pd/C，并且将滤液在真空中浓缩以产生4-氨基-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(1.7g，92％产率)。Neg.LC-MS:348.85(M-H)-,C13H10ClF3N2O2S。
步骤3：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-异硫代氰酰基苯磺酰胺：
Figure BDA0002898221230001163
将硫光气(329mg，2.86mmol，2当量)添加到4-氨基-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(500mg，1.43mmol，1当量)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)于氯仿(15mL)中的混合物中。将反应在氮气保护下在室温下搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100:1到10:1)纯化残留物以提供N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-异硫代氰酰基苯磺酰胺(503mg，90％产率)。
步骤4：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-(5-硫代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯磺酰胺
Figure BDA0002898221230001164
使N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-异硫代氰酰基苯磺酰胺(200mg，0.51mmol，1当量)和甲酰肼(30.6mg，0.51mmol，1当量)于乙醇(10mL)中的溶液回流30分钟。去除溶剂，并且将残留物溶解于2％NaOH(10mL)中。将反应在100℃下加热另外2小时。将混合物冷却到室温并且通过HCl酸化到pH＝3-4。将所得沉淀物用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型TLC纯化残留物以产生呈白色固体的N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-(5-硫代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯磺酰胺(62mg，0.14mmol，27％产率)。Pos.LC-MS:434.6(M+H)+,C15H10ClF3N4O2S2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.05(br,1H),11.09(br,1H),8.77(s,1H),7.97(m,4H),7.64(m,1H),7.52(s,1H),7.43(m,1H)。
实例23：4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三 唑-3-硫酮(化合物34)
Figure BDA0002898221230001171
步骤1：2-(4-硝基苯硫基)-4-(三氟甲基)吡啶的合成：
Figure BDA0002898221230001172
将2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(2g，8.85mmol，1当量)、4-硝基苯硫醇(1.37g，8.85mmol)和碳酸钾(1.22g，8.85mmol)于DMF(10mL)中的混合物在100℃下加热过夜。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝200:1到50:1)纯化残留物以产生2-(4-硝基苯硫基)-4-(三氟甲基)吡啶(2.3g，87％产率)。Pos.LC-MS:300.96(M+H)+,C12H7F3N2O2S。
步骤2：4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基磺酰基)苯胺的合成：
Figure BDA0002898221230001173
将2-(4-硝基苯硫基)-4-(三氟甲基)吡啶(500mg，1.66mmol，1当量)和mCPBA(1.64g，6.67mmol，4当量，70％纯度)于二氯甲烷(16mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加双(频哪醇合)二硼(1.7g，6.67mmol，4当量)。将反应搅拌另外30分钟。然后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠中并且用二氯甲烷萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50:1到10:1)纯化残留物以产生硝基中间体(550mg，定量产率)。将硝基中间体(550mg，1.66mmol，1当量)溶解于乙酸(15mL)中并且添加Fe(928mg，16.6mmol，10当量)。将反应在60℃下加热1小时。将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤。在真空中去除挥发性溶剂，并且用碳酸氢钠将水相中和到pH 7-8。将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20:1到5:1)纯化残留物以产生4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基磺酰基)苯胺(310mg，62％产率)。Pos.LC-MS:302.8(M+H)+,C12H9F3N2O2S。
步骤3：2-(4-异硫代氰酰基苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡啶的合成：
Figure BDA0002898221230001181
将硫光气(381mg，3.31mmol，2当量)添加到4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基磺酰基)苯胺(500mg，1.66mmol，1当量)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)于氯仿(5mL)中的混合物中。将反应在氮气保护下在室温下搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以提供粗2-(4-异硫代氰酰基苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡啶(570mg，定量产率)。
步骤4：4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成
Figure BDA0002898221230001182
使2-(4-异硫代氰酰基苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡啶(300mg，0.87mmol，1当量)、甲酰肼(52mg，0.87mmol，1当量)和TEA(264mg，2.62mmol，3当量)于乙醇(5mL)中的溶液回流2小时。在真空中去除溶剂并且将残留物用水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝100:1)纯化残留物以产生呈灰白色固体的4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(110mg，0.14mmol，33％产率)。Pos.LC-MS:387.1(M+H)+,C14H9F3N4O2S2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.11(br,1H),9.04(d,J＝4.8Hz,1H),8.81(s,1H),8.55(s,1H),8.18(m,3H),8.04(m,2H)。
实例24：4-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物35)
Figure BDA0002898221230001191
以如针对实例23中的化合物34，即4-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮所描述的类似方式合成4-(4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮。最后步骤的产率：51％，浅黄色固体。Pos.LC-MS:387.1(M+H)+,C14H9F3N4O2S2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.11(br,1H),9.12(s,1H),8.80(s,1H),8.47(s,1H),8.35(m,3H),8.07(m,2H)。
实例25：4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2, 4-三唑-3-硫酮(化合物36)
Figure BDA0002898221230001192
步骤1：5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯硫基)-2-硝基吡啶：
Figure BDA0002898221230001193
将4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇(2.22g，10.0mmol，1当量)于THF(100mL)中的溶液冷却到0℃，之后添加tBuOK(2.24g，20.0mmol，2当量)。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后添加5-溴-2-硝基吡啶(2.03g，10.0mmol，1当量)。然后将反应在室温下搅拌2小时。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝500:1到100:1)纯化残留物以产生5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯硫基)-2-硝基吡啶(1.6g，48％产率)。Pos.LC-MS:334.74(M+H)+,C12H6ClF3N2O2S。
步骤2：5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡啶-2-胺：
Figure BDA0002898221230001194
将5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯硫基)-2-硝基吡啶(1.6g，4.78mmol，1当量)和mCPBA(3.54g，14.34mmol，3当量，70％纯度)于二氯甲烷(16mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加双(频哪醇合)二硼(9.7g，38.24mmol，8当量)。将反应搅拌另外30分钟。然后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠中并且用二氯甲烷萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100:1到20:1)纯化残留物以产生5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2-硝基吡啶(710mg，40％产率)。将5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2-硝基吡啶(700mg，1.91mmol，1当量)溶解于乙酸(15mL)中并且添加Fe(1.07g，19.1mmol，10当量)。将反应在60℃下加热3小时。将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤。在真空中去除挥发性溶剂，并且用碳酸氢钠将水相中和到pH 7-8。将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以产生5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡啶-2-胺(503mg，78％产率)。
步骤3：5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2-异硫代氰酰基吡啶：
Figure BDA0002898221230001201
将硫光气(140mg，1.22mmol，1.1当量)添加到5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡啶-2-胺(370mg，1.10mmol，1当量)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)于氯仿(10mL)中的混合物中。将反应在氮气保护下在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以提供粗5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2-异硫代氰酰基吡啶，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一反应。
步骤4：4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物36)
Figure BDA0002898221230001202
使粗5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2-异硫代氰酰基吡啶(200mg，0.53mmol，1当量)、Boc-肼(140mg，1.07mmol，2当量)和TEA(150mg，1.33mmol，2.5当量)于THF(5mL)中的溶液回流1小时。去除溶剂以产生粗中间体，将所述粗中间体用干燥的6N HCl(气体)/乙酸乙酯溶液(10mL)在室温下处理30分钟。去除溶剂并且与二氯甲烷共蒸发两次以产生肼脲中间体HCl盐(约200mg)。将肼脲中间体HCl盐(约200mg)溶解于DMF(2mL)中。添加乙酸甲脒(140mg，1.35mmol，3当量)和乙酸(80mg，1.35mmol，3当量)。将反应在80℃下加热1小时。将溶液冷却到室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝20:1:1到2:1:1)纯化残留物以产生呈浅黄色固体的4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)吡啶-2-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(30mg，0.07mmol，16％产率)。Pos.LC-MS:420.8(M+H)+,C14H8ClF3N4O2S2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.21(br,1H),9.28(s,1H),8.98(d,J＝8.8Hz,2H),8.78(d,J＝8.8Hz,1H),8.41(m,2H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H)。
实例26：4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮 (化合物37)
Figure BDA0002898221230001211
步骤1：2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)苯基氨基甲酰基)肼基甲酸叔丁酯：
Figure BDA0002898221230001212
将三光气(470mg，1.58mmol，2当量)添加到4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)苯胺(250mg，0.75mmol，1当量)和TEA(240mg，2.38mmol，3当量)于DCM(20mL)中的溶液中。将反应在氮气保护下在室温下搅拌1小时。去除溶剂。将残留物溶解于THF(5mL)中并且添加Boc-肼(213mg，1.50mmol，2当量)。使反应回流1小时。在真空中去除溶剂以产生粗2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)苯基氨基甲酰基)肼基甲酸叔丁酯，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一反应。
步骤2：4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物37)：
Figure BDA0002898221230001213
将粗2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)苯基氨基甲酰基)肼基甲酸叔丁酯(约380mg，0.75mmol，1当量)于DCM(3mL)中的溶液用干燥的6N HCl(气体)/乙酸乙酯溶液(5mL)在室温下处理1小时。在真空中去除溶剂。将残留物溶解于DMF(2mL)中。添加乙酸甲脒(234mg，2.25mmol，3当量)和乙酸(135mg，2.25mmol，3当量)。将反应在80℃下加热1小时。将溶液冷却到室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1到1:1:1)纯化残留物以产生呈白色固体的4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(20mg，0.07mmol，7％产率)。Pos.LC-MS:403.8(M+H)+,C15H9ClF3N3O3S。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.16(br,1H),8.54(s,1H),8.32(m,2H),8.21(d,J＝9.2Hz,2H),8.03(m,3H)。
实例27：(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-(5-硫代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基) 甲酮(化合物38)
Figure BDA0002898221230001221
步骤1：4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0002898221230001222
在-40℃下，将BuLi(2.90mL，含1.6M的己烷/THF，4.65mmol，2.5当量)添加到4-溴苯基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.86mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中。将反应在-40℃下搅拌1小时。添加4-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.49g，1.86mmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌1小时。将溶液用饱和氯化铵淬灭并且用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100:1到10:1)纯化残留物以产生呈白色固体的4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.51g，1.28mmol，68％产率)。
步骤2：(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-异硫代氰酰基苯基)甲酮的合成：
Figure BDA0002898221230001223
将4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.28mmol，1当量)于6N HCl(气体)/EA(10mL)中的溶液搅拌1小时。去除溶剂，并且将残留物与DCM共蒸发两次。将所得胺(0.3g，1.00mmol，1当量)溶解于饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和氯仿(5mL)的混合物中。添加硫光气(127mg，1.10mmol，1.1当量)。将反应在氮气保护下在室温下搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以提供粗(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-异硫代氰酰基苯基)甲酮，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一反应。
步骤3：(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-(5-硫代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)甲酮的合成：
Figure BDA0002898221230001231
使粗(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-异硫代氰酰基苯基)甲酮(0.2g，0.59mmol，1当量)和BocNHNH2(155mg，1.18mmol，2当量)于THF(6mL)中的溶液回流40分钟。去除溶剂，并且将残留物悬浮于饱和NaHCO3(5mL)中。将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物用石油醚/乙酸乙酯(20:1)的组合洗涤，并且然后用6N HCl(气体)/乙酸乙酯处理30分钟并且浓缩以产生肼脲。将尿素与含乙酸甲脒(184mg，1.77mmol，3.0当量)和乙酸(110mg，1.77mmol，3当量)的DMF(2.5mL)混合，并且然后在85℃下加热1小时。将溶液冷却到室温，用饱和碳酸氢钠稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法使用石油醚/乙酸乙酯(20:1到3:1)的梯度纯化残留物以产生呈白色固体的(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-(5-硫代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)甲酮(120mg，0.31mmol，53％产率)。Neg.LC-MS:382.0(M-H)-,C16H9ClF3N3OS。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.09(br,1H),8.85(s,1H),8.14(s,1H),8.04(m,1H),7.95(m,5H)。
实例28：4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)二氟甲基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4- 三唑-3-硫酮(化合物40)
Figure BDA0002898221230001232
步骤1：(4-氨基苯基)(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲酮的合成：
Figure BDA0002898221230001241
将6N HCl(气体)/二噁烷(5mL)添加到叔丁基-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)苯基氨基甲酸酯(500mg，1.25mmol，1当量)于二噁烷(10mL)中的溶液中。将反应搅拌30分钟并且在真空中去除溶剂以产生(4-氨基苯基)(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲酮(380mg，定量产率)。
步骤2：4-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二噻烷-2-基)苯胺的合成：
Figure BDA0002898221230001242
将BF3.OEt2(284mg，2.0mmol，1.6当量)添加到粗(4-氨基苯基)(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲酮(380mg，1.25mmol，1当量)和丙烷-1,3-二硫醇(203mg，1.88mmol，1.5当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌过夜。将溶液倒入饱和碳酸氢钠中并且用二氯甲烷萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50:1到10:1)纯化残留物以产生4-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二噻烷-2-基)苯胺(370mg，76％产率)。LC-MS:390.1(M+H)+,C17H15ClF3NS2。
步骤3：1-氯-4-(二氟(4-异硫代氰酰基苯基)甲基)-2-(三氟甲基)苯的合成：
Figure BDA0002898221230001243
将硫光气(218.8mg，1.90mmol，2当量)添加到4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基磺酰基)苯胺(370mg，0.95mmol，1当量)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)于氯仿(5mL)中的混合物中。将反应在氮气保护下在室温下搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)纯化残留物以提供中间体(310mg，76％产率)。将中间体(250mg，0.58mmol，1当量)溶解于DCM(5mL)中并且添加DAST(234mg，1.45mmol，2.5当量)。将反应在室温下搅拌5小时。将混合物倒入饱和碳酸氢钠中并且用DCM萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在低温下浓缩以产生粗1-氯-4-(二氟(4-异硫代氰酰基苯基)甲基)-2-(三氟甲基)苯(260mg，定量产率)。
步骤4：4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)二氟甲基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成
Figure BDA0002898221230001251
使粗1-氯-4-(二氟(4-异硫代氰酰基苯基)甲基)-2-(三氟甲基)苯(210mg，0.58mmol，1当量)、甲酰肼(35mg，0.58mmol，1当量)和TEA(175mg，1.74mmol，3当量)于乙醇(5mL)中的溶液回流2小时。在真空中去除溶剂并且将残留物用水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1到5:1)纯化残留物以产生呈浅黄色固体的4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)二氟甲基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(43mg，0.11mmol，18％产率)。Pos.LC-MS:406.1(M+H)+,C16H9ClF5N3S。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.03(br,1H),8.75(s,1H),8.03(m,1H),7.94(m,2H),7.84(m,4H)。
在某些情况下，上述工艺进一步涉及形成本公开的化合物的盐的步骤。实施例涉及本文所描述的其它工艺；并且涉及通过本文所描述的任何工艺制备的产品。
在某些情况下，上述工艺进一步涉及形成本公开的化合物的盐(包含药学上可接收的盐)的步骤。可以使用本领域已知的标准盐形成程序来制备盐形式。实施例涉及本文所描述的其它工艺；并且涉及通过本文所描述的任何工艺制备的产品。
实例29：喷雾干燥调配物
使用喷雾干燥法制备化合物1的调配物。制备了聚合物:化合物比率为3:1的含有不同聚合物的四种喷雾溶液，并且将其喷雾到步琪(Buchi)B-290实验室规模的喷雾干燥器上。喷雾参数和结果的概述示出于表3中。
表3.
Figure BDA0002898221230001252
将80:20DCM:甲醇溶液用作所有溶液的喷雾溶剂。含有PVP-VA 64和科利当30的喷雾溶液含有15％w/w固体含量，所述固体含量包含聚合物和化合物的含量。含有HPMC E5和HPMC-AS的喷雾溶液含有10％w/w固体含量。每次喷雾运行使用总共3.1g的化合物1。
将所有喷雾干燥分散体(SDD)在-25mmHg真空下在40℃下干燥过夜，用氮气吹扫15-20分钟，然后从烤箱中取出以储存在主容器中的氮气层下，并且在辅助容器中干燥。
使用偏光显微镜(PLM)使化合物和SDD可视化，并且通过粉末X射线衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)进行分析。
使用Rigaku X射线粉末衍射仪(MiniFlex 600FAE-R PDXL-版本2-0Cu Kα辐射S/NBD63000375)进行PXRD。图7A示出了化合物1的PXRD(粉末X射线衍射)衍射图。化合物1的PXRD衍射图指示，所述化合物因其清晰界定的峰而主要为结晶的。图7B示出了化合物1的四种不同喷雾干燥调配物的叠加PXRD衍射图。喷雾干燥分散体(SDD#1-4)的PXRD衍射图指示，喷雾干燥分散体主要为非晶态材料。
图8A示出了化合物1的DSC和TGA热谱图的叠加。图8B、8D、8F和8H分别示出了喷雾干燥分散体(SDD)#1-4的TGA热像图。图8C、8E、8G和图8I分别示出了喷雾干燥分散体(SDD)#1-4的DSC热谱图。
在以10mL/kg的体积通过口服(PO)强饲30、100或500mg/kg的单次施用后，在雄性斯普拉格-多雷(Sprague Dawley)
Figure BDA0002898221230001261
大鼠中评价了化合物1(游离碱和两种喷雾干燥分散体SDD#1和SDD#3)的三种单独调配物的药代动力学(PK)性质。本研究共使用了45只动物(5只大鼠/剂量×3种剂量水平×3种调配物)。媒剂由0.75％羟丙基甲基纤维素(HPMC；w/v)、0.2％Tween 20(v/v)和去离子水组成。图9A示出了呈游离碱形式(FB)的化合物1和化合物1的两种喷雾干燥分散体(SDD#1和SDD#3)的PK曲线。图9B示出了呈游离碱形式(FB)的化合物1以及化合物1的两种喷雾干燥分散体(SDD#1和SDD#3)的AUC相对于剂量。
实例30.单晶X射线衍射
执行单晶X射线衍射(SXRD)(英国苏格兰佩尼库克固体形式解决方案公司(SolidForm Solutions,Penicuik,Scotland,UK))以确定化合物1的结构，并且结果概述在表4和5中。使用安捷伦(Agilent)SuperNova双源仪器在120K下使用由密封管产生的Mo Kα辐射(λ＝0.71073 A)进行单晶X射线分析。使用经验校正通过球谐函数来校正吸收效应的数据。在非手性三斜空间群P-1中减少、求解和完善所有数据。
将化合物1(大约10mg)溶解于含乙酸异丙酯(500μL)的2ml透明玻璃HPLC小瓶中，并且在环境温度下将庚烷缓慢扩散到化合物1的溶液中。在环境温度下静置若干天后，注意到在溶液弯液面下方长出了大块状晶体，其适合于通过单晶X射线衍射进行询问。
将板条(0.237×0.158×0.126mm)的无色片段用于单晶衍射研究中。用Paratone油涂覆晶体，并且使用牛津低温系统700+低温装置和Atlas CCD平板检测器(Rigaku牛津衍射)在120(1)K下使用石墨单色Mo Kα(λ＝0.71073A，40kV/40mA)辐射来在Rigaku牛津衍射(双源)SuperNova衍射仪上收集数据。使用通过CrysAlisPro(Rigaku牛津衍射1.171.38.43h，2015)计算的ω策略，在3.02-31.25°的θ范围内，通过1°步长和20秒/帧曝光收集反射半球的总共2123个帧。使用移动平均背景，使用CrysAlisPro(Rigaku牛津衍射1.171.38.43h，2015)将框架整合到三斜晶胞中，从而产生总共106625次反射，其中10259次反射是独立的(I>2σ(I))。将数据整合成2θmax＝62.5°(95.4％完整性)。在多面晶体模型上，通过使用球谐函数与高斯积分的经验模型，使用SCALE3 ABSPACK(CrysAlisPro1.171.38.43h，Rigaku牛津衍射，2015)应用吸收校正(吸收系数G＝0.533mm-1)。
将OLEX2(Dolomanov,O.V.、Bourhis,L.J.、Gildea,R.J.、Howard,J.A.K.、Puschmann,H.《应用晶体学杂志(J Appl.Cryst.)》2009,42,339-341)图形软件包用作相位确定和结构优化的界面。使用Superflip(Palatinus,L.和Chapuis,G.(2007)《应用晶体学杂志》,40,786-790；Palatinus,L.和van der Lee,A.(2008)《应用晶体学杂志》41,975-984；Palatinus,L.、Prathapa,S.J.和van Smaalen,S.(2012)《应用晶体学杂志》45,575-580)对数据进行求解并且通过对三斜空间组P-1中F2进行的全最小二乘法修正来产生(Sheldrick,G.M.(2015)《动作晶体学(Acta Cryst.)》C71,3-8)。尝试使用PLATON(SpekA.L.,《动作晶体学》2009,D65,148)的ADDSYMM(Le Page,Y.《应用晶体学杂志》1987,20,264；Le Page,Y.《应用晶体学杂志》1988,21,983)规程搜索更高的度量对称性，但未能发现任何高阶对称性。所有非氢原子都位于傅立叶图(Fourier map)中，并且在描述所有非氢原子的各向异性热移动之前，对非氢原子的位置进行细化。在不对称单元中，发现了两个完整的、晶体学上独立的化合物1式单元，发现其中一个(分子“B”)在三个位置上展现出位置混乱。通过三个部分使用SHELX兼容性SUMP命令对此病症进行细化，以产生占有率34.1:43.2:22.7％。此外，使用SHELX兼容性命令AFIX66将混乱环C11B(C12B，C13B，C14B，C9B，C10B)；C11C(C15D，C13C，C14C，C9C，C10C)；C11D(C12D，C13D，C14D，C9D，C10D)细化为刚性六边形。此外，使用SHELX兼容性命令ISOR将C15B-C13B限制到1.49(2)A，并且限制C9B、C9D和C13D以产生大约各向同性的热运动，其中对于末端原子，σ为0.01并且σ为0.05。对于所有CH和NH基团，使用骑式模型(riding model)与固定Uiso以1.2倍将所有氢原子放置在计算的位置中。最高峰：0.1943 0.1800 0.0797处为0.76e.A-3[来自S1B的0.42A]。最深孔：0.2203 0.15430.1130处为-1.18e.A-3[来自S1B的0.86A]。
C15H9ClF3N3O2S2(M＝419.82g/mol)的晶体数据：三斜空间组P-1(编号2)；a＝10.0426(2)A；b＝12.6946(3)A；c＝13.5882(3)A；α＝89.219(2)°；β＝83.540(2)°；γ＝73.357(2)°；V＝1648.89(6)A3；Z＝4；T＝120(1)K；μ(MoKα)＝0.533mm-1；Dcalc＝1.691g/cm3；测量的106625次反射(6.04°≤2Θ≤62.5°)；唯一10259(Rint＝0.0431，Rσ＝0.0252)，这些用于所有计算中。最终R1为0.0700(>2σ(I))并且wR2为0.1358(所有数据)。
化合物1的单晶结构分析示出在图10A中。图10B示出了化合物1的不对称单元的单晶结构分析。发现不对称单元含有两个完整的化合物1单元，其中细化的分子“B”的1-氯-三氟苯基部分占有率为34.1:43.2:22.7％。在整个模型内未发现另外的病症。
表4示出了化合物1(形式1)的晶体学细化细节。
表4.
Figure BDA0002898221230001281
Figure BDA0002898221230001291
表5示出了化合物1(形式1)的模拟的2ΘX射线粉末衍射图(XRPD)。XRPD示出于图11中。
表5.
Figure BDA0002898221230001292
Figure BDA0002898221230001301
实例31：使用系61mThy1-α突触核蛋白转基因小鼠模型进行体内研究
在帕金森氏病(PD)的系61(L61)mThy1-α突触核蛋白转基因小鼠模型中进行化合物1的多项体内施用研究。mThy1-α突触核蛋白转基因小鼠模型在Thy-1启动子(通常被称为系61转基因小鼠；Rockenstein等人,2002)下过表达野生型人ASYN。这种转基因小鼠在与PD(Rockenstein等人,2002；Chesselet等人,2012；Games等人,2013)、包含多巴胺能神经退行性病变的神经退行性病变、纹状体中减少的多巴胺(DA)和TH损失(Masliah等人,2000；Lam等人,2011)和运动缺陷(Fleming等人,2004)相关的区域中产生α突触核蛋白(ASYN)的广泛累积。雄性转基因和非转基因同窝仔(3-3.5mo)用于此处呈现的所有体内研究。
i.化合物1对ASYN病理学的影响以及神经保护和自噬的标志物
α突触核蛋白(ASYN)是神经元蛋白，其失调与PD的发病机制有关。在1个月的施用研究中，在L61 ASYN转基因和非转基因小鼠两者中均评估了化合物1对α突触核蛋白聚集的影响。每天向L61 ASYN转基因小鼠(总共36只小鼠，每个治疗组n＝8-11只小鼠)注射(腹膜内)1、5或10mg/kg的化合物1或媒剂对照(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)，持续1个月。将非转基因小鼠(总共18只小鼠，每个治疗组n＝8-11只小鼠)用作对照，并且每天(腹膜内)注射10mg/kg的化合物1或每天注射媒剂对照(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月。在一个月结束时，处死小鼠，并且在采集的脑组织中评估总α突触核蛋白沉积物、不溶性α突触核蛋白沉积物(抗PK+)、微管相关蛋白1A/1B-轻链3(LC3)和单体α突触核蛋白水平的免疫组织化学(IHC)检测。
来自1个月施用研究的数据示出，以1、5和10mg/kg的剂量(腹膜内注射，每天一次)的化合物1产生了有益的作用，所述有益作用包含如通过免疫组织化学(IHC)和/或生化方法测量的单体、总的和蛋白酶K治疗抗性(不溶性)ASYN的皮质海马体和纹状体水平的降低。数据示出，化合物1促进了α突触核蛋白(ASYN)的清除，α突触核蛋白是神经元蛋白，其异常调节已明显与PD的发病机制有关。除了改善ASYN神经病理学外，化合物1的施用增加了微管相关蛋白1A/1B-轻链3(LC3)(即自噬和神经保护途径的标志物)的水平。最后，使用化合物1的治疗还对治疗3个月的L61 ASYN转基因小鼠的运动性能产生了功能改善。
图12示出了在腹膜内施用化合物1或媒剂持续1个月后，L61 ASYN转基因小鼠和对照小鼠的皮质、海马体和纹状体的横截面中的总α突触核蛋白染色的定量。图13示出了在腹膜内施用化合物1或媒剂持续1个月后，L61 ASYN转基因小鼠和对照小鼠的皮质、海马体和纹状体的横断面的代表性图像中的总α突触核蛋白沉积物的IHC染色。使用已知技术执行总α突触核蛋白的定量和IHC染色(Rockenstein等人,《神经科学研究杂志(J NeurosciRes.)》2002,68(5):568-78；Tanji等人,《神经病理学学报(Acta Neuropathol.)》2010,120,145-154；Nuber等人,《脑(Brain)》2013年2月；136(第2部分):412-32)。图12示出与媒剂对照相比，化合物1的施用(腹膜内每天1、5或10mg/kg持续1个月)降低了转基因小鼠的(A)皮质、(B)海马体和(C)纹状体的神经纤维网中的总ASYN，如通过定量免疫组织化学所评估的。如图12所示，化合物1施用引起总α突触核蛋白的皮质、海马体和纹状体水平的降低是统计学上显著的。具体地，图12A中的数据示出，当每天以1mg/kg、5mg/kg和10mg/kg施用时，与媒剂对照相比，化合物1使皮质中的总α突触核蛋白水平分别降低了13％、32％和38％。这在图13中也可看到，图13示出了从这些小鼠采集的脑组织的皮质、海马体和纹状体的横截面的代表性图像中的总α突触核蛋白沉积物。图13中的染色示出化合物1在降低总α突触核蛋白的皮质、海马体和纹状体水平方面产生有益作用。
图14示出了在腹膜内施用化合物1或媒剂持续1个月后，L61 ASYN转基因小鼠和对照小鼠的皮质、海马体和纹状体的横截面中的抗PKα突触核蛋白染色的定量。图15示出了在腹膜内施用化合物1或媒剂持续1个月后，L61 ASYN转基因小鼠和对照小鼠的皮质、海马体和纹状体的横断面的代表性图像中的抗PKα突触核蛋白沉积的IHC染色。使用已知技术执行抗PKα突触核蛋白的定量和IHC染色(Rockenstein等人,《神经科学研究杂志》2002,68(5):568-78；Tanji等人,《神经病理学学报》2010,120,145-154；Nuber等人,《脑》2013年2月；136(第2部分):412-32)。如图14和15所示，施用化合物1(腹膜内每天1、5或10mg/kg持续1个月)还降低了转基因小鼠的(A)皮质、(B)海马体和(C)纹状体的不溶性α突触核蛋白沉积物(抗PK+)。图14示出，化合物1施用引起抗PKα突触核蛋白的皮质、海马体和纹状体水平的降低是统计学上显著的。具体地，图14A中的数据示出，当每天以5mg/kg和10mg/kg施用时，与媒剂处理的小鼠相比，化合物1使皮质中的抗PKα突触核蛋白水平分别降低了37％和36％。图15中的染色示出化合物1在降低抗PKα突触核蛋白的皮质、海马体和纹状体水平方面产生有益作用。
图16示出，施用化合物1(腹膜内每天1、5或10mg/kg持续1个月)降低了来自L61ASYN转基因小鼠的脑匀浆的胞质级分中的单体ASYN的(A)皮质和(B)海马体水平。使用
Figure BDA0002898221230001321
western生化评价执行生化评价。简而言之，将样品与预先计算的体积的0.1x样品缓冲液和5x荧光主混合物混合，以使10μL溶液中的最终样品浓度为0.4mg/mL以便进行信号优化和蒸发减少。将大约0.4μL样品与2μL 5x荧光主混合物和7.8μL 0.1x样品缓冲液混合、涡旋、旋转并且在95℃下加热5分钟。在短暂冷却后，将样品、阻断试剂、洗涤缓冲液、初级抗体、次级抗体和化学发光底物分配到制造商提供的平板(试剂盒#PS-MK14，ProteinSimple)中的指定孔中。在板负载后，使用默认设置自动进行分离和免疫检测。使用Compass软件(ProteinSimple，版本2.6.7)生成报告，所述报告包含检测到的每种蛋白质的分子量、面积、面积百分数和信噪比。使所关注的靶蛋白的数据相对于β-肌动蛋白水平归一化，并且在药筒之间进一步归一化。将数据在此呈现为平均值±SEM。
如图16所示，当每天以1mg/kg，5mg/kg或10mg/kg施用时，与媒剂处理的L61转基因小鼠相比，化合物1以统计学上显著的方式降低皮质中的单体ASYN水平。
图17和18示出，施用化合物1(腹膜内每天1、5或10mg/kg持续1个月)增加了转基因小鼠的(A)皮质和(B)纹状体，而不是(B)海马体中微管相关蛋白1A/1B-轻链3(LC3)免疫标记的水平。
ii.化合物1对运动性能的影响
在3个月的施用研究中，在L61 ASYN转基因和非转基因小鼠两者中均评估了化合物1对运动性能缺陷(握力)和神经炎症标志物(转位蛋白(18kDa))的影响。
简而言之，将化合物1以5和10mg/kg的剂量注射(腹膜内，每天一次)到L61 ASYN转基因小鼠和非转基因对照小鼠中(总共79只小鼠，每个治疗组n＝14-17只小鼠)，持续3个月。媒剂对照由含有5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水的溶液组成。在开始3个月的研究治疗之前，评价小鼠的基线握力，并且然后在用媒剂或化合物1(5或10mg/kg，每天腹膜内注射)处理70天后对其进行重新评价。
如图19所示，对于3个月研究的化合物1施用(5或10mg/kg，每天腹膜内)对L61ASYN转基因小鼠中存在的转基因运动缺陷表型产生了有益的影响。在基线处，与非转基因小鼠相比，L61 ASYN转基因小鼠存在统计学上显著的握力缺陷。用化合物1(5和10mg/kg)进行的处理会改善L61 ASYN转基因握力缺陷。在处理70天后，用5mg/kg和10mg/kg的化合物1处理的转基因小鼠以统计学上显著的方式示出比用媒剂处理的转基因小鼠更高的握力。
iii.化合物1对神经炎症标志物TSPO的影响
神经炎症与18kDa转位蛋白(TSPO)的表达增加相关，TSPO是炎症的标志物并且存在于活化的小胶质细胞、星形胶质细胞和巨噬细胞的线粒体上(Crawshaw和Robertson2017)。在上述3个月的施用研究中，在L61 ASYN转基因和非转基因小鼠两者中均评估了化合物1对转位蛋白(18kDa)(TSPO)水平的影响。在研究结束时，处死小鼠，并且在采集的脑组织中评估TSPO的免疫荧光(IF)检测。
图20示出了小鼠皮质的代表性横截面中的TSPO免疫标记的水平。如图20A和20B所示，与媒剂对照相比，施用化合物1(5和10mg/kg，每天腹腔内)显著降低了L61 ASYN转基因小鼠中的TSPO的水平。图20A示出了与媒剂对照相比，每天注射化合物1的L61转基因小鼠的皮质中的代表性TSPO免疫染色。图20B示出了来自代表性皮质切片的TPSO染色的定量。固定采集的脑组织(滴定固定在4％多聚甲醛中)，使用振动切片机切片，并且用标准免疫荧光(IF)染色评估代表性切片的TSPO。简而言之，将右半脑在4℃下在磷酸盐缓冲的4％PFA(pH7.4)中后固定48，并且然后使用振动切片机将其连续切片成40uM厚的冠状切片。使切片自由漂浮并且在4℃下温育过夜。使用预先缀合到Alexa Fluor 488次级抗体的敲除验证的兔单克隆抗TSPO抗体(1:500；ab199779；美国加利福尼亚州特曼库拉艾博抗公司(abcam,Temecula,CA,USA))进行TSPO的免疫标记研究。对来自系61转基因和非转基因小鼠的盲区切片进行免疫标记、成像和分析。使用具有10x物镜(EVOS PlanFL PH2 LWD；AMEP4681)的EVOS Auto FL成像系统(美国马萨诸塞州沃尔瑟姆市赛默飞世尔科技公司(ThermoFisherScientific,Waltham,MA,USA))对玻片进行成像。通过将ROI框架放置在皮质内(放置在所有图像上的标准化框架)使用Halo(美国新墨西哥州科拉莱斯印迪卡实验室(Indica Labs,Corrales,NM,USA))图像分析软件包对数字化的图像进行分析。定义了阈值算法，并且然后将其同等地应用于所有图像，以确定免疫标记的皮质ROI TSPO的百分比。然后将分析结果导出以进行图形和统计分析。
图20A中的代表性IF图像示出，当每天以5mg/kg或10mg/kg施用时，化合物1在降低TSPO皮质水平方面产生了有益作用，如通过降低的IF染色强度所可视化的。此外，图20B的定量示出，与媒剂处理的小鼠相比，5mg/kg或10mg/kg的化合物1以统计学上显著的方式降低TSPO水平。
iv.化合物1对神经炎症标志物GFAP的影响
神经炎症还与活化的星形胶质细胞中的神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达增加有关，这受到各种分子的诱导，包含从活化的小胶质细胞释放的促炎性介体(Saijo等人2009)。神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达增加表示神经退行性病变期间星形胶质细胞活化和胶质增生(Brahmachari等人,2006)。在1个月的施用研究中，在L61ASYN转基因和非转基因小鼠两者中均评估了化合物1对GFAP表达的影响。30天后，处死小鼠，并且在采集的脑组织中评估GFAP的IHC检测。
图21示出了与媒剂对照相比，每天注射化合物1的L61转基因小鼠的含有海马体的切片中的代表性GFAP免疫染色。图22示出了来自代表性脑切片的所描述的GFAP染色的定量。固定(滴定固定在4％PFA中)经处理的小鼠的采集的脑组织，并且然后用振动切片机将其切片成40微米厚的切片。用标准免疫组织化学染色评估含有海马体的代表性切片的GFAP。用于GFAP免疫染色的一般方法遵循Rockenstein等人,《神经科学研究杂志》2002,68(5):568-78中所描述的方法。图21中的代表性IHC图像示出，当每天以5mg/kg或10mg/kg施用时，化合物1在降低GFAP皮质水平方面产生了有益作用，如通过降低的IHC染色强度所可视化的。此外，图22中的定量示出，在10mg/kg剂量下，化合物1以统计学上显著的方式降低皮质GFAP水平。
v.化合物1对多巴胺能(DAT)转运蛋白免疫标记水平的影响
在帕金森氏病中，由小胶质细胞和星形胶质细胞的协同活化引起的不受控制的神经炎症最终导致神经退行性病变期间纹状体中的DA神经元的死亡增加。
图23示出了与媒剂对照相比，每天注射化合物1的L61转基因小鼠的对应于纹状体的切片中的代表性多巴胺能(DAT)免疫染色。图24示出了来自含有纹状体的水平匹配的矢状切片的所描述的DAT染色和作为参考结合区域的皮质的定量。使用4％PFA将采集的脑组织滴定固定并且在振动切片机上切片，并用IHC染色评估对应于纹状体和小脑的代表性切片的DAT。
使用单克隆抗体(1:500；MAB369；加利福尼亚州特曼库拉密理博公司(Millipore,Temecula,CA))和生物素化的次级抗体(1:100；BA4000，载体实验室公司(Vector Labs))进行DAT的免疫标记研究，并且对来自系61转基因和非转基因小鼠的盲区切片进行分析。使用高分辨率的自动Nanozoomer玻片扫描仪(滨松公司(Hamamatsu Corp.))使玻片数字化。通过将ROI框架放置在背侧纹状体内并且将另一个放置在单独的参考脑区域内(用于DAT信号的归一化)使用Halo(印迪卡实验室)图像分析软件包对数字化的图像进行分析。定义了阈值算法，并且然后将其同等地应用于所有图像，以确定跨每个ROI的DAT免疫标记的平均光密度。然后将分析结果导出以进行图形和统计分析，并且计算每个受试者的纹状体DAT:皮质(参考区域)DAT光密度比。
图23的代表性IF图像示出，当每天以5mg/kg或10mg/kg施用时，与媒剂处理的L61小鼠相比，化合物1在恢复DAT的纹状体水平方面产生了有益作用，如通过增加的免疫荧光强度所可视化的。通过计算纹状体切片相对于小脑切片的免疫荧光来进行DAT密度的定量，以得出纹状体-参考比率。图24的定量示出10mg/kg剂量的化合物1以统计学上显著的方式降低GFAP水平。
vi.化合物1对神经炎症和淀粉样蛋白β斑块的影响
神经炎症与18kDa转位蛋白(TSPO)的表达增加相关，TSPO存在于活化的小胶质细胞、星形胶质细胞和巨噬细胞的线粒体上(Crawshaw和Robertson 2017)。在1个月的施用研究中，在L41 APP转基因和非转基因小鼠两者中均评估了化合物1对TSPO表达的影响。每天向L41 APP转基因小鼠(总共36只小鼠，每个治疗组n＝8-11只小鼠)注射(腹膜内)5mg/kg的化合物1或媒剂对照(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)，持续3个月。将非转基因小鼠(总共18只小鼠，每个治疗组n＝8-11只小鼠)用作对照，并且每天(腹膜内)注射10mg/kg的化合物1(数据未示出)或每天注射媒剂对照(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)持续1个月。30天后，处死小鼠，并且在采集的脑组织中评估TSPO的免疫荧光(IF)检测。
图25示出了来自代表性脑切片的TPSO染色的定量。使用4％PFA将采集的脑组织滴定固定并且在振动切片机上切片，并用标准免疫荧光(IF)染色评估对应于皮质的神经纤维网的代表性切片的TSPO。结果示出，当每天以5mg/kg施用时，化合物1在降低TSPO皮质水平方面产生了有益作用，如通过降低的IF染色强度所可视化的。此外，图25的定量示出，当以5mg/kg每天施用时，与媒剂处理的系41小鼠相比，化合物1以统计学上显著的方式降低TSPO水平。
vii.化合物1对淀粉样蛋白β斑块的影响
如早前所描述的，系41转基因小鼠表达高水平的突变体hAPP751，并且在小鼠脑的皮质、海马体、丘脑和嗅觉区域中产生成熟的斑块。在1个月的施用研究中，在L41 APP转基因和非转基因小鼠两者中均评估了化合物1对淀粉样蛋白β斑块形成的影响。30天后，处死小鼠，并且在采集的脑组织中评估淀粉样蛋白β的免疫荧光(IF)检测。
图26示出了与媒剂对照相比，每天注射化合物1的L41转基因小鼠的淀粉样蛋白β染色的定量。使用4％PFA将采集的脑组织滴定固定并且在振动切片机上切片，并用标准IHC染色评估含有皮质、海马体和纹状体的神经纤维网的代表性切片的淀粉样蛋白β。
在大约第30天，在最后处理的2小时内对所有受试者实施安乐死，并且收集脑和其它样品。取出脑并矢状分割。将右半脑在4℃下在磷酸盐缓冲的4％PFA(pH 7.4)中后固定48小时，以进行神经病理学分析。然后使用振动切片机将滴定固定的半脑连续切片成40uM厚的冠状切片。使切片自由漂浮并且与初级抗体在4℃下温育过夜。为了确认初级抗体的特异性，执行对照实验，其中将切片在不存在初级抗体(缺失)、免疫前血清或用20倍过量的对应肽预吸附48小时的初级抗体的情况下温育过夜。
使用经过纯化的抗b淀粉样蛋白1-16抗体(1:500；6E10克隆，对β-淀粉样蛋白和APP的氨基酸残基1-16有反应；#SIG-39320；美国马萨诸塞州戴德姆科文斯研究产品公司(Covance Research Products,Inc.,Dedham,MA,USA))进行β淀粉样蛋白病理学的免疫标记研究。在与初级抗体一起温育后，然后将切片与生物素化的次级抗体(1:200，加利福尼亚州伯林盖姆载体实验室公司)一起温育，并使用抗生物素蛋白-生物素(ABC)试剂盒(加利福尼亚州伯林盖姆载体实验室公司)以二氨基联苯胺四盐酸盐(DAB；密苏里州圣路易斯西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO))作为发色剂来进行可视化。
使用位于UCSD分校神经科学系的显微镜核心的高分辨率Hamamatsu NanozoomerTM扫描仪以40x对制备的玻片进行成像。然后将数字图像转移到神经孔并且使用
Figure BDA0002898221230001361
成像软件包(新墨西哥州科拉莱斯印迪卡实验室)进行分析。将相同的标准化区域掩模(所关注区域(ROI)，具有相等的尺寸以进行面积的同等分析)导入到每个图像上，并且将其定位在背侧纹状体上方。使用来自媒剂对照组的代表性图像定义用于定阈值的窗口，将其保存，并且然后通过批处理算法将其应用于所有图像。数据呈现为每种标志物的ROI免疫阳性面积百分比(％)。评估图像的标本和成像问题，并且在破盲样品和统计分析之前注意所有问题。
结果示出，当每天以5mg/kg施用时，化合物1在降低淀粉样蛋白β皮质水平方面产生了有益作用，如通过降低的IF染色强度所可视化的。此外，图25中的定量示出，当以每天5mg/kg施用时，与媒剂处理的系41小鼠相比，化合物1以统计学上显著的方式降低淀粉样蛋白β水平。
对于所有图，所有数据呈现为组平均值±平均值的标准误差(****p<0.0001或*p<0.05表示与媒剂处理的非转基因对照组相比具有统计学上显著的基线或媒剂处理的表型；#p<0.05、##p<0.01、###p<0.001或####p<0.0001表示与媒剂处理的转基因对照组相比，在化合物1处理的转基因组中具有统计学上显著的治疗效果)。
示例性实施例
1.一种治疗有需要的受试者的脑中的与神经退行性病变或蛋白质累积相关的疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的离子转运蛋白抑制剂，其中所述离子转运蛋白抑制剂调节一种或多种生物活性内源性代谢物跨所述受试者的血脑屏障(BBB)的外排。
2.根据实施例1所述的方法，其中与神经退行性病变相关的所述疾病或病状是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹或神经炎症。
3.一种调节有需要的受试者的一种或多种生物活性内源性代谢物跨血脑屏障(BBB)的外排的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用离子转运蛋白抑制剂。
4.一种改善有需要的受试者的神经保护的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的离子转运蛋白抑制剂，所述离子转运蛋白抑制剂调节脑间质空间中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度。
5.一种减少有需要的受试者的神经炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的离子转运蛋白抑制剂，所述离子转运蛋白抑制剂调节脑间质空间中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度。
6.根据实施例1到5中任一项所述的方法，其中所述离子转运蛋白抑制剂是有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂。
7.根据实施例1到6中任一项所述的方法，其中与其它离子转运蛋白相比，所述离子转运蛋白抑制剂选择性地抑制OAT3。
8.根据实施例1到7中任一项所述的方法，其中所述离子转运蛋白抑制剂具有约1μM或更小的针对OAT3的IC50。
9.根据实施例1到8中任一项所述的方法，其中与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运蛋白1(OAT1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂的针对OAT3的IC50低至少约10倍。
10.根据实施例1到9中任一项所述的方法，其中在施用所述离子转运蛋白抑制剂之后，所述一种或多种生物活性内源性代谢物跨所述BBB的所述外排减少。
11.根据实施例1到10中任一项所述的方法，其中在施用所述离子转运蛋白抑制剂之后，所述脑间质空间中的所述一种或多种生物活性内源性代谢物的局部浓度增加。
12.根据实施例11所述的方法，其中在施用所述离子转运蛋白抑制剂之后，所述脑间质空间中的所述一种或多种生物活性内源性代谢物的水平增加约50％或更多。
13.根据实施例1到12中任一项所述的方法，其中在施用所述离子转运蛋白抑制剂之后，所述一种或多种生物活性内源性代谢物的血浆水平降低。
14.根据实施例13所述的方法，其中所述生物活性内源性代谢物的血浆水平调节了50％或更少。
15.根据实施例11所述的方法，其中所述生物活性内源性代谢物的血浆水平降低了50％或更少。
16.根据实施例1到15中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物活性内源性代谢物是肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和/或血清素的阴离子神经递质代谢物。
17.根据实施例1到15中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物活性内源性代谢物选自由以下组成的组：尿酸、谷胱甘肽、脱氢表雄酮(DHEA)和DHEA硫酸盐(DHEAS)。
18.根据实施例1到17中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物活性内源性代谢物具有神经保护和/或抗神经炎性性质。
19.根据实施例18所述的方法，其中所述抗神经炎性性质包含减少所述受试者的所述脑中的促炎性应答。
20.根据实施例19所述的方法，其中减少促炎性应答包括减少TNF、IL6、IL12/23p40或MCP1中的一种或多种的基因表达。
21.根据实施例19所述的方法，其中减少促炎性应答是通过包括激活所述受试者的所述脑中的TrkA/Akt/CREB/Jmjd3通路的过程介导的。
22.根据实施例21所述的方法，其中激活所述TrkA/Akt/CREB/Jmjd3通路包括增加所述受试者的所述脑中的pTrkA水平。
23.根据实施例21或实施例22所述的方法，其中激活所述TrkA/Akt/CREB/Jmjd3通路包括增加所述受试者的所述脑中的pAkt水平。
24.根据实施例21到23中任一项所述的方法，其中激活所述TrkA/Akt/CREB/Jmjd3通路包括增加所述受试者的所述脑中的pCREB水平。
25.根据实施例21到23中任一项所述的方法，其中激活所述TrkA/Akt/CREB/Jmjd3通路包括增加所述受试者的所述脑中的Jmjd3表达。
26.根据实施例19所述的方法，其中所述抗神经炎性性质包括诱导所述受试者的小胶质细胞的抗炎表型。
27.根据实施例26所述的方法，其中小胶质细胞的抗炎表型包括M2极化标志物中的一种或多种M2极化标志物的基因表达增加，所述M2极化标志物包括精氨酸酶1、Ym1(几丁质酶样蛋白3)、Fizz1、Klf4(Kruppel样因子4)或IL10中的一种或多种。
28.根据实施例26所述的方法，其中小胶质细胞的抗炎表型包括抑制所述受试者的小胶质细胞的促炎性表型。
29.一种预防抗蛋白酶蛋白聚集或累积或增强所述抗蛋白酶蛋白的清除率的方法，所述方法包括使所述抗蛋白酶蛋白与有效量的化合物接触，所述化合物是有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂，其中所述接触在体外、离体或体内发生。
30.根据实施例29所述的方法，其中所述抗蛋白酶蛋白选自α突触核蛋白、a-β蛋白、τ蛋白、亨廷顿蛋白和TAR DNA结合蛋白43(TDP43)。
31.根据实施例1到30中任一项所述的方法，其中所述化合物是式(I)化合物：
Figure BDA0002898221230001391
其中
R1、R2和R3各自独立地是氢、羟基、卤素、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx或-NRyRz；
Rx、Ry和Rz各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基，或者Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的单环杂环烷基环；
或其药学上可接受的盐。
32.根据实施例31所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、任选地经取代的C1-4烷氧基或-NRyRz。
33.根据实施例31或实施例32所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
34.根据实施例31或实施例32所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-4烷氧基，所述C1-4烷氧基未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。
35.根据实施例31或实施例32所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R1是-(OCH2CH2)p-O-CH2CH3或-(OCH2CH2)p-O-CH3，其中p是0-10。
36.根据实施例35所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R1是-OCH2CH2-O-CH2CH3或-OCH2CH2OCH3。
37.根据实施例31或实施例32所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R1是-NRyRz，其中Ry和Rz各自独立地是H或C1-4烷基，其中C1-4烷基未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。
38.根据实施例37所述的方法，其中R1是-NHCH2CH2OH或-N(CH2CH3)2。
39.根据实施例31或实施例32所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R1是-NRyRz，并且Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的单环杂环烷基环。
40.根据实施例39所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R1是-NRyRz，并且Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成单环杂环烷基环，所述单环杂环烷基环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其中所述吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基各自未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。
41.根据实施例39或实施例40所述的方法，其中R1是吗啉基、4-甲基-哌嗪-1-基、哌啶基或吡咯烷基。
42.根据实施例31到41中任一项所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R2是氢、C1-4烷基或经取代的C1-4烷基。
43.根据实施例42所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R2是被卤素取代的C1-4烷基。
44.根据实施例31到42中任一项所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R2是CF3。
45.根据实施例42所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R2是甲基。
46.根据实施例31到41中任一项所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R2是任选地经取代的C1-4烷氧基、-CN或-NRyRz。
47.根据实施例46所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R2是-NRyRz，其中Ry和Rz各自独立地是H或C1-4烷基，其中C1-4烷基未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。
48.根据实施例47所述的方法，其中R2是-N(CH3)2。
49.根据实施例46所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R2是-NRyRz，并且Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的单环杂环烷基环。
50.根据实施例49所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R2是-NRyRz，并且Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成单环杂环烷基环，所述单环杂环烷基环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其中所述吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基各自未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。
51.根据实施例46、49或50中任一项所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R2是吗啉基。
52.根据实施例46所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R2是-CN。
53.根据实施例46所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-4烷氧基，所述C1-4烷氧基未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。
54.根据实施例31到41中任一项所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R2是-(OCH2CH2)p-O-CH2CH3或-(OCH2CH2)p-O-CH3，其中p是0-10。
55.根据实施例43所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R2是甲氧基或-OCH2CH2-O-CH2CH3或-OCH2CH2OCH3。
56.根据实施例31到55中任一项所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R3是卤素。
57.根据实施例31到55中任一项所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R3是氯。
58.根据实施例31到55中任一项所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。
59.根据实施例31到55所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-4烷基或经取代的C1-4烷基。
60.根据实施例59所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基。
61.根据实施例59所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R3是被一个或多个卤素取代的C1-4烷基。
62.根据实施例61所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R3是CF3。
63.根据实施例31到55中任一项所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R3是-CN。
64.根据实施例31到55中任一项所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R3是-NRyRz，其中Ry和Rz各自独立地是H或C1-4烷基，其中C1-4烷基未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。
65.根据实施例31到55中任一项所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R3是-NRyRz，并且Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的单环杂环烷基环。
66.根据实施例55所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R3是-NRyRz，并且Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成单环杂环烷基环，所述单环杂环烷基环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其中所述吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基各自未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。
67.根据实施例65或实施例66所述的方法，其中R3是吗啉基。
68.根据实施例31到55中任一项所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-4烷氧基，所述C1-4烷氧基未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg和-OC(O)NRfRg，其中R4是H或C1-4烷基，并且Rf和Rg各自独立地是H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-S(O)2C1-4烷基。
69.根据实施例31到55中任一项所述的方法或其药学上可接受的盐，其中R3是-(OCH2CH2)p-O-CH2CH3或-(OCH2CH2)p-O-CH3，其中p是0-10。
70.根据实施例1到30中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0002898221230001431
Figure BDA0002898221230001441
Figure BDA0002898221230001451
或其药学上可接受的盐。
71.根据实施例1到30中任一项所述的方法，其中所述化合物是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002898221230001452
或其药学上可接受的盐。
72.根据实施例1到30中任一项所述的方法，其中所述化合物是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002898221230001461
或其药学上可接受的盐。
73.根据实施例1到30中任一项所述的方法，其中所述化合物不是
Figure BDA0002898221230001462
的化合物
或其药学上可接受的盐。
74.根据实施例1到30中任一项所述的方法，其中所述化合物是式(IIA)化合物：
Figure BDA0002898221230001463
其中
G1是CH或N；
G2是CR2a或N；
G3是CR3a或N；
G4是CH或N；
其中G1、G2、G3和G4中不超过两个是N；
G5是CH或N；
G6是CR1a或N；
G7是CH或N；
G8是CH或N；
其中G5、G6、G7和G8中不超过一个是N；
R1a、R2a和R3a各自独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-NRxRy或任选地经取代的杂环基；
其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基；
或者R1a和R2a与R1a和R2a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-S(O)2-、-NR6aS(O)2-、-CR4aR5aS(O)2-、-C(O)-、-NR6aC(O)-或-NHNHC(O)-；
其中R4a和R5a独立地是氢、羟基、卤素、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或经取代的C1-4烷氧基；
或者R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环；
每个R6a独立地是氢或C1-4烷基；
A是
Figure BDA0002898221230001471
G9是CH或N；
Z1和Z2独立地是S或O；以及
W和R7a独立地是氢或C1-4烷基，
或其药学上可接受的盐。
75.根据实施例1到30中任一项所述的方法，其中所述化合物是式(II)化合物：
Figure BDA0002898221230001472
其中
G1是CH或N；
G2是CR2a或N；
G3是CR3a或N；
G4是CH或N；
其中G1、G2、G3和G4中不超过两个是N；
G5是CH或N；
G6是CR1a或N；
G7是CH或N；
G8是CH或N；
其中G5、G6、G7和G8中不超过一个是N；
R1a、R2a和R3a各自独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-NRxRy或任选地经取代的杂环基；
其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基；
或者R1a和R2a与R1a和R2a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-S(O)2-或-C(O)-；
其中R4a和R5a独立地是氢、羟基、卤素、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或经取代的C1-4烷氧基；
或者R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环；
R6a是氢或C1-4烷基；
A是
Figure BDA0002898221230001481
G9是CH或N；
Z1和Z2独立地是S或O；以及
W和R7a独立地是氢或C1-4烷基，
或其药学上可接受的盐。
76.根据实施例74或75所述的方法，其中G1是CH。
77.根据实施例74或75所述的方法，其中G1是N。
78.根据实施例74到77中任一项所述的方法，其中G2是CR2a。
79.根据实施例74到78中任一项所述的方法，其中G3是CR3a。
80.根据实施例78所述的方法，其中R2a是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基或C1-4烷氧基、-CN、-NRxRy或任选地经取代的杂环基。
81.根据实施例79所述的方法，其中R3a是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基或C1-4烷氧基、-CN、-NRxRy或任选地经取代的杂环基。
82.根据实施例74到79中任一项所述的方法，其中R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环。
83.根据实施例74、77、79和81中任一项所述的方法，其中G2是N。
84.根据实施例74到78和80中任一项所述的方法，其中G3是N。
85.根据实施例74到84中任一项所述的方法，其中G4是CH。
86.根据实施例74到84中任一项所述的方法，其中G4是N。
87.根据实施例74到86中任一项所述的方法，其中X是-CR4aR5a-；其中R4a和R5a各自独立地是氢、羟基、卤素，或者R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环。
88.根据实施例74到86中任一项所述的方法，其中X是-S(O)2-。
89.根据实施例74到86中任一项所述的方法，其中X是-O-或-S-。
90.根据实施例74到86中任一项所述的方法，其中X是-S(O)-或-C(O)-。
91.根据实施例74到88中任一项所述的方法，其中X是-NR6a-，其中R6a是氢或C1-4烷基。
92.根据实施例74到91中任一项所述的方法，其中G5是CH。
93.根据实施例74到91中任一项所述的方法，其中G5是N。
94.根据实施例74到93中任一项所述的方法，其中G6是CR1a。
95.根据实施例94所述的方法，其中R1a是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基或C1-4烷氧基、-CN、-NRxRy或任选地经取代的杂环基。
96.根据实施例74到92中任一项所述的方法，其中G6是N。
97.根据实施例74到96中任一项所述的方法，其中G7是CH。
98.根据实施例74到92以及94到95中任一项所述的方法，其中G7是N。
99.根据实施例74到98中任一项所述的方法，其中G8是CH。
100.根据实施例74到92、94到95以及97中任一项所述的方法，其中G8是N。
101.根据实施例74到100中任一项所述的方法，其中A是
Figure BDA0002898221230001491
102.根据实施例101所述的方法，其中Z1是S。
103.根据实施例101所述的方法，其中Z1是O。
104.根据实施例101到103中任一项所述的方法，其中G9是CH。
105.根据实施例101到103中任一项所述的方法，其中G9是N。
106.根据实施例101到105中任一项所述的方法，其中W是氢。
107.根据实施例101到105中任一项所述的方法，其中W是C1-4烷基。
108.根据实施例74到100中任一项所述的方法，其中A是
Figure BDA0002898221230001501
109.根据实施例108所述的方法，其中Z2是S。
110.根据实施例108所述的方法，其中Z2是O。
111.根据实施例108到110中任一项所述的方法，其中R7a是氢。
112.根据实施例108到110中任一项所述的方法，其中R7a是C1-4烷基。
113.根据实施例108到112中任一项所述的方法，其中G9是CH。
114.根据实施例108到112中任一项所述的方法，其中G9是N。
115.根据实施例1到30中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002898221230001502
Figure BDA0002898221230001511
Figure BDA0002898221230001521
或其药学上可接受的盐。
116.一种式(IIA)化合物：
Figure BDA0002898221230001522
其中
G1是CH或N；
G2是CR2a或N；
G3是CR3a或N；
G4是CH或N；
其中G1、G2、G3和G4中不超过两个是N；
G5是CH或N；
G6是CR1a或N；
G7是CH或N；
G8是CH或N；
其中G5、G6、G7和G8中不超过一个是N；
R1a、R2a和R3a各自独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-NRxRy或任选地经取代的杂环基；
其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基；
或者R1a和R2a与R1a和R2a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-S(O)2-、-NR6aS(O)2-、-CR4aR5aS(O)2-、-C(O)-、-NR6aC(O)-或-NHNHC(O)-；
其中R4a和R5a独立地是氢、羟基、卤素、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或经取代的C1-4烷氧基；
或者R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环；
每个R6a独立地是氢或C1-4烷基；
A是
Figure BDA0002898221230001531
G9是CH或N；
Z1和Z2独立地是S或O；以及
W和R7a独立地是氢或C1-4烷基；以及
以下中的一个或多个适用：
(i)X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-NR6aS(O)2-、-CR4aR5aS(O)2-、-C(O)-、-NR6aC(O)-或-NHNHC(O)-；
(ii)G1、G2、G3和G4中的一个或两个是N；
(iii)G5、G6、G7和G8中的一个是N；
(iv)R1a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；
(v)R2a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；
(vi)R3a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；
(vii)R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
(viii)A是
Figure BDA0002898221230001541
并且Z1是O；
(ix)A是
Figure BDA0002898221230001542
并且W是C1-4烷基；
(x)A是
Figure BDA0002898221230001543
并且G9是CH；以及
(xii)A是
Figure BDA0002898221230001544
或其药学上可接受的盐。
117.一种式(II)化合物：
Figure BDA0002898221230001545
其中
G1是CH或N；
G2是CR2a或N；
G3是CR3a或N；
G4是CH或N；
其中G1、G2、G3和G4中不超过两个是N；
G5是CH或N；
G6是CR1a或N；
G7是CH或N；
G8是CH或N；
其中G5、G6、G7和G8中不超过一个是N；
R1a、R2a和R3a各自独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-NRxRy或任选地经取代的杂环基；
其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基；
或者R1a和R2a与R1a和R2a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-S(O)2-或-C(O)-；
其中R4a和R5a独立地是氢、羟基、卤素、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或经取代的C1-4烷氧基；
或者R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环；
R6a是氢或C1-4烷基；
A是
Figure BDA0002898221230001551
G9是CH或N；
Z1和Z2独立地是S或O；以及
W和R7a独立地是氢或C1-4烷基；以及
以下中的一个或多个适用：
(i)X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NRa-或-C(O)-；
(ii)G1、G2、G3和G4中的一个或两个是N；
(iii)G5、G6、G7和G8中的一个是N；
(iv)R1a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；
(v)R2a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；
(vi)R3a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；
(vii)R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
(viii)A是
Figure BDA0002898221230001552
并且Z1是O；
(ix)A是
Figure BDA0002898221230001561
并且W是C1-4烷基；
(x)A是
Figure BDA0002898221230001562
并且G9是CH；以及
(xii)A是
Figure BDA0002898221230001563
或其药学上可接受的盐。
118.根据实施例117所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是CH。
119.根据实施例117所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是N。
120.根据实施例117到119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是CR2a。
121.根据实施例117到120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G3是CR3a。
122.根据实施例120所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基或C1-4烷氧基、-CN、-NRxRy或任选地经取代的杂环基。
123.根据实施例121所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基或C1-4烷氧基、-CN、-NRxRy或任选地经取代的杂环基。
124.根据实施例117到121所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环。
125.根据实施例117到119、121和123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是N。
126.根据实施例117到120和122中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G3是N。
127.根据实施例117到126中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4是CH。
128.根据实施例117到127中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4是N。
129.根据实施例117到128中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-CR4aR5a-；其中R4a和R5a各自独立地是氢、羟基、卤素，或者R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环。
130.根据实施例117到128中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-S(O)2-。
131.根据实施例117到128中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-O-或-S-。
132.根据实施例117到128中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-S(O)-或-C(O)-。
133.根据实施例117到130中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-NR6a-，其中R6a是氢或C1-4烷基。
134.根据实施例117到133中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G5是CH。
135.根据实施例117到133中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G5是N。
136.根据实施例117到135中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G6是CR1a。
137.根据实施例136所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基或C1-4烷氧基、-CN、-NRxRy或任选地经取代的杂环基。
138.根据实施例117到134中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G6是N。
139.根据实施例117到138中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G7是CH。
140.根据实施例117到134以及136到137中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G7是N。
1341.根据实施例117到140中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G8是CH。
142.根据实施例117到134、136到137以及139中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G8是N。
143.根据实施例117到142中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
Figure BDA0002898221230001581
144.根据实施例143所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1是S。
145.根据实施例143所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1是O。
146.根据实施例143到145中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G9是CH。
147.根据实施例143到145中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G9是N。
148.根据实施例143到147中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是氢。
149.根据实施例143到147中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是C1-4烷基。
150.根据实施例117到142中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
Figure BDA0002898221230001582
151.根据实施例150所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2是S。
152.根据实施例160所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2是O。
153.根据实施例150所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a是氢。
154.根据实施例150所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a是C1-4烷基。
155.根据实施例150到154中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G9是CH。
156.根据实施例150到154中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G9是N。
157.根据实施例116或117所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(IIA)或式(II)化合物是式(II-1)化合物：
Figure BDA0002898221230001591
或其药学上可接受的盐，其中G1、G4、G5、G6、G7、G8、X和A如针对式(IIA)或式(II)所定义的，并且t是1、2或3。
158.根据实施例116或117所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(IIA)或式(II)化合物是式(II-2)化合物：
Figure BDA0002898221230001592
或其药学上可接受的盐，其中R1a、R2a、R3a、X和A如针对式(IIA)或式(II)所定义的。
159.根据实施例116或117所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(IIA)或式(II)化合物是式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)或(IIg)化合物：
Figure BDA0002898221230001593
或其药学上可接受的盐，其中R1a、R2a和R3a如针对式(IIA)或式(II)所定义的。
160.根据实施例116或117所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(IIA)或式(II)化合物是式(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)、(IIo)或(IIp)化合物：
Figure BDA0002898221230001601
或其药学上可接受的盐，其中R1a、R2a、R3a和R6a如针对式(IIA)或式(II)所定义的。
161.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002898221230001602
Figure BDA0002898221230001611
Figure BDA0002898221230001621
或其药学上可接受的盐。
162.一种药物组合物，其包括(a)至少一种根据实施例117到161中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及(b)药学上可接受的赋形剂。
163.根据实施例162所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是聚合剂。
164.根据实施例162所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、明胶、水解明胶、蔗糖、右旋糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、乙烯基吡咯烷酮共聚物、预胶化淀粉、山梨糖醇和葡萄糖；以及聚丙烯酸酯。
165.根据实施例162所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和科利当。
166.根据实施例162到165中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈喷雾干燥分散体(SDD)的形式。
167.一种治疗与神经退行性病变或蛋白质累积相关的病状的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的至少一种根据实施例117到161中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例162到166中任一项所述的药物组合物。
168.根据实施例167所述的方法，其中所述病状是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癌症、感染、克罗恩氏病、心脏病、衰老或外伤性脑损伤(TBI)。
169.根据实施例117到161中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例162到166中任一项所述的药物组合物，其用于治疗与神经退行性病变或蛋白质累积相关的病状。
170.根据实施例169所述的化合物或药物组合物，其中所述病状是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癌症、感染、克罗恩氏病、心脏病、衰老或外伤性脑损伤(TBI)。
171.一种至少一种根据实施例117到161中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例156到160中任一项所述的药物组合物的用途，其用于制造用以治疗与神经退行性病变或蛋白质累积相关的病状的药物。
172.根据实施例171所述的用途，其中所述病状是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癌症、感染、克罗恩氏病、心脏病、衰老或外伤性脑损伤(TBI)。
173.一种预防抗蛋白酶蛋白聚集或累积或增强所述抗蛋白酶蛋白的清除率的方法，所述方法包括使所述抗蛋白酶蛋白与有效量的至少一种根据实施例117到161中任一项所述的化合物或其盐或根据实施例162到166中任一项所述的药物组合物接触，其中所述接触在体外、离体或体内发生。
174.根据实施例173所述的方法，其中所述抗蛋白酶蛋白选自α突触核蛋白、a-β蛋白、τ蛋白、亨廷顿蛋白和TAR DNA结合蛋白43(TDP43)。
175.一种减少受试者的神经炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种根据实施例117到161中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例162到166中任一项所述的药物组合物。
176.根据实施例117到161中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例162到166中任一项所述的药物组合物，其用于减少神经炎症。
177.一种至少一种根据实施例117到161中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例162到166中任一项所述的药物组合物的用途，其用于制造用以减少神经炎症的药物。
178.一种治疗与神经炎症相关的疾病或病状的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的至少一种根据实施例117到161中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例162到166中任一项所述的药物组合物。
179.根据实施例117到161中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例162到166中任一项所述的药物组合物，其用于治疗与神经炎症相关的疾病或病状。
180.一种至少一种根据实施例117到161中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例162到166中任一项所述的药物组合物的用途，其用于制造用以治疗与神经炎症相关的疾病或病状的药物。

Claims (40)

1.一种治疗有需要的受试者的脑中的与神经退行性病变或蛋白质累积相关的疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的离子转运蛋白抑制剂，其中所述离子转运蛋白抑制剂调节一种或多种生物活性内源性代谢物跨所述受试者的血脑屏障(BBB)的外排。
2.根据权利要求1所述的方法，其中与神经退行性病变相关的所述疾病或病状是阿尔茨海默氏病(Alzheimer's Disease)、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、额颞叶痴呆、路易体痴呆(dementia with Lewy Bodies)、PD痴呆、多系统萎缩症、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹或神经炎症。
3.一种调节有需要的受试者的一种或多种生物活性内源性代谢物跨血脑屏障(BBB)的外排的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用离子转运蛋白抑制剂。
4.一种改善有需要的受试者的神经保护的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的离子转运蛋白抑制剂，所述离子转运蛋白抑制剂调节脑间质空间中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度。
5.一种减少有需要的受试者的神经炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的离子转运蛋白抑制剂，所述离子转运蛋白抑制剂调节脑间质空间中的一种或多种生物活性内源性代谢物的浓度。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中所述离子转运蛋白抑制剂是有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中与其它离子转运蛋白相比，所述离子转运蛋白抑制剂选择性地抑制OAT3。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中所述离子转运蛋白抑制剂具有约1μM或更小的针对OAT3的IC50。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中与所述离子转运蛋白抑制剂针对有机阴离子转运蛋白1(OAT1)的IC50相比，所述离子转运蛋白抑制剂的针对OAT3的IC50低至少约10倍。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中在施用所述离子转运蛋白抑制剂之后，所述一种或多种生物活性内源性代谢物跨所述BBB的所述外排减少。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中在施用所述离子转运蛋白抑制剂之后，所述脑间质空间中的所述一种或多种生物活性内源性代谢物的局部浓度增加。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的方法，其中在施用所述离子转运蛋白抑制剂之后，所述一种或多种生物活性内源性代谢物的血浆水平降低。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物活性内源性代谢物是肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和/或血清素的阴离子神经递质代谢物。
14.根据权利要求1到12中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物活性内源性代谢物选自由以下组成的组：尿酸、谷胱甘肽、脱氢表雄酮(DHEA)和DHEA硫酸盐(DHEAS)。
15.根据权利要求1到14中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物活性内源性代谢物具有神经保护和/或抗神经炎性性质。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗神经炎性性质包含减少所述受试者的所述脑中的促炎性应答。
17.一种预防抗蛋白酶蛋白聚集或累积或增强所述抗蛋白酶蛋白的清除率的方法，所述方法包括使所述抗蛋白酶蛋白与有效量的化合物接触，所述化合物是有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制剂，其中所述接触在体外、离体或体内发生。
18.根据权利要求1到17中任一项所述的方法，其中所述化合物是式(I)化合物：
Figure FDA0002898221220000021
其中
R1、R2和R3各自独立地是氢、羟基、卤素、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx或-NRyRz；
Rx、Ry和Rz各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基，或者Ry和Rz与Ry和Rz所连接的氮一起形成任选地经取代的单环杂环烷基环；
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1到17中任一项所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0002898221220000022
Figure FDA0002898221220000031
Figure FDA0002898221220000041
Figure FDA0002898221220000051
或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1到17中任一项所述的方法，其中所述化合物是式(IIA)化合物：
Figure FDA0002898221220000052
其中
G1是CH或N；
G2是CR2a或N；
G3是CR3a或N；
G4是CH或N；
其中G1、G2、G3和G4中不超过两个是N；
G5是CH或N；
G6是CR1a或N；
G7是CH或N；
G8是CH或N；
其中G5、G6、G7和G8中不超过一个是N；
R1a、R2a和R3a各自独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-NRxRy或任选地经取代的杂环基；
其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基；
或者R1a和R2a与R1a和R2a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-S(O)2-、-NR6aS(O)2-、-CR4aR5aS(O)2-、-C(O)-、-NR6aC(O)-或-NHNHC(O)-；
其中R4a和R5a独立地是氢、羟基、卤素、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或经取代的C1-4烷氧基；
或者R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环；
每个R6a独立地是氢或C1-4烷基；
A是
Figure FDA0002898221220000061
G9是CH或N；
Z1和Z2独立地是S或O；并且
W和R7a独立地是氢或C1-4烷基，
或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1到17中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002898221220000062
Figure FDA0002898221220000071
Figure FDA0002898221220000081
或其药学上可接受的盐。
22.一种式(IIA)化合物：
Figure FDA0002898221220000082
其中
G1是CH或N；
G2是CR2a或N；
G3是CR3a或N；
G4是CH或N；
其中G1、G2、G3和G4中不超过两个是N；
G5是CH或N；
G6是CR1a或N；
G7是CH或N；
G8是CH或N；
其中G5、G6、G7和G8中不超过一个是N；
R1a、R2a和R3a各自独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、经取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、-NRxRy或任选地经取代的杂环基；
其中Rx和Ry各自独立地是H或任选地经取代的C1-4烷基；
或者R1a和R2a与R1a和R2a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-S(O)2-、-NR6aS(O)2-、-CR4aR5aS(O)2-、-C(O)-、-NR6aC(O)-或-NHNHC(O)-；
其中R4a和R5a独立地是氢、羟基、卤素、经取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或经取代的C1-4烷氧基；
或者R4a和R5a与R4a和R5a所连接的碳一起形成3到6元环烷基环；
每个R6a独立地是氢或C1-4烷基；
A是
Figure FDA0002898221220000091
G9是CH或N；
Z1和Z2独立地是S或O；并且
W和R7a独立地是氢或C1-4烷基；并且
以下中的一个或多个适用：
(i)X是-CR4aR5a-、-O-、-S-、-S(O)-、-NR6a-、-NR6aS(O)2-、-CR4aR5aS(O)2-、-C(O)-、-NR6aC(O)-或-NHNHC(O)-；
(ii)G1、G2、G3和G4中的一个或两个是N；
(iii)G5、G6、G7和G8中的一个是N；
(iv)R1a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；
(v)R2a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；
(vi)R3a是任选地经取代的杂环基，其中当所述杂环基是单环时，连接点通过碳原子；
(vii)R2a和R3a与R2a和R3a所连接的碳一起形成5到16元杂环基环；
(viii)A是
Figure FDA0002898221220000101
并且Z1是O；
(ix)A是
Figure FDA0002898221220000102
并且W是C1-4烷基；
(x)A是
Figure FDA0002898221220000103
并且G9是CH；并且
(xii)A是
Figure FDA0002898221220000104
或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(IIA)化合物是式(II-1)化合物：
Figure FDA0002898221220000105
或其药学上可接受的盐，其中G1、G4、G5、G6、G7、G8、X和A如针对式(IIA)所定义的，并且t是1、2或3。
24.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(IIA)化合物是式(II-2)化合物：
Figure FDA0002898221220000111
或其药学上可接受的盐，其中R1a、R2a、R3a、X和A如针对式(IIA)所定义的。
25.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(IIA)化合物是式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)或(IIg)化合物：
Figure FDA0002898221220000112
或其药学上可接受的盐，其中R1a、R2a和R3a如针对式(IIA)所定义的。
26.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(IIA)化合物是式(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)、(IIo)或(IIp)化合物：
Figure FDA0002898221220000113
Figure FDA0002898221220000121
或其药学上可接受的盐，其中R1a、R2a、R3a和R6a如针对式(IIA)所定义的。
27.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0002898221220000122
Figure FDA0002898221220000131
Figure FDA0002898221220000141
或其药学上可接受的盐。
28.一种药物组合物，其包括(a)至少一种根据权利要求22到27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及(b)药学上可接受的赋形剂。
29.一种治疗与神经退行性病变或蛋白质累积相关的病状的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的至少一种根据权利要求22到27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求28所述的药物组合物。
30.根据权利要求22到27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求28所述的药物组合物，其用于治疗与神经退行性病变或蛋白质累积相关的病状。
31.一种至少一种根据权利要求22到27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求28所述的药物组合物的用途，其用于制造用以治疗与神经退行性病变或蛋白质累积相关的病状的药物。
32.根据权利要求29所述的方法、根据权利要求30所述的化合物或根据权利要求31所述的用途，其中所述病状是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癌症、感染、克罗恩氏病(Crohn's disease)、心脏病、衰老或外伤性脑损伤(TBI)。
33.一种预防抗蛋白酶蛋白聚集或累积或提高所述抗蛋白酶蛋白的清除率的方法，所述方法包括使所述抗蛋白酶蛋白与有效量的至少一种根据权利要求22到27中任一项所述的化合物或其盐或根据权利要求28所述的药物组合物接触，其中所述接触在体外、离体或体内发生。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗蛋白酶蛋白选自α突触核蛋白、a-β蛋白、τ蛋白、亨廷顿蛋白和TAR DNA结合蛋白43(TDP43)。
35.一种减少受试者的神经炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种根据权利要求22到27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求28所述的药物组合物。
36.根据权利要求22到27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求28所述的药物组合物，其用于减少神经炎症。
37.一种至少一种根据权利要求22到27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求28所述的药物组合物的用途，其用于制造用以减少神经炎症的药物。
38.一种治疗与神经炎症相关的疾病或病状的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的至少一种根据权利要求22到27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求28所述的药物组合物。
39.根据权利要求22到27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求28所述的药物组合物，其用于治疗与神经炎症相关的疾病或病状。
40.一种至少一种根据权利要求22到27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求28所述的药物组合物的用途，其用于制造用以治疗与神经炎症相关的疾病或病状的药物。
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