CN112672744A - 抑制二氢乳清酸脱氢酶的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了化合物3，4，6，8‑取代的‑2‑([1，1′‑联苯基]‑4‑基)喹啉类似物，它们是二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制剂，并具有改善的药代动力学性质。所公开化合物可用于治疗DHODH的抑制在临床上可能有用的多种障碍和疾病，包括癌症，诸如血液学癌症，包括急性髓性白血病(AML)、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病和与T细胞增殖相关的疾病。当口服施用时，所公开化合物可表现出翻转动力学，即其中吸收速率而不是消除速率主导药代动力学的药代动力学。所公开化合物可表现出持续的药代动力学特征，而不是立即释放特征。该说明书摘要旨在作为用于在特定领域中搜索的扫描工具，而并非旨在限制本公开。

Description

抑制二氢乳清酸脱氢酶的方法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年6月22日提交的美国临时专利申请号62/688,612的权益，该临时专利申请全文以引用方式并入本文。
背景技术
增殖细胞需要提供核苷酸以用于DNA复制和将基因转录为RNA，以及进行各种其他代谢过程。细胞可通过从头核苷酸合成途径提供此类核苷酸。嘧啶核苷酸从头合成途径中的重要步骤是氧化二氢乳清酸以形成乳清酸。该反应被二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)催化，并且该步骤是嘧啶核苷酸合成途径中的限速步骤之一。DHODH在线粒体膜中具有亚细胞位置，并在电子传递链中使用细胞色素C作为电子受体，将二氢乳清酸氧化为乳清酸。
在正常情况下，可通过补救途径补充嘧啶核苷酸的细胞内池，在补救途径中嘧啶核苷酸被回收。尽管这种不依赖DHODH的机制对静息淋巴细胞来说是足够的，但是″活化″和增殖的淋巴细胞需要大量增加可用的嘧啶，因此依赖于从头合成嘧啶。由于乳清酸是嘧啶核苷酸合成中必不可少的中间体，并且由于嘧啶核苷酸是DNA复制、基因表达和碳水化合物代谢所必需的，因此抑制DHODH酶可抑制细胞生长。
此外，快速增殖的细胞不仅需要嘧啶用于细胞生长，而且还需要嘧啶用于蛋白质糖基化、膜脂质生物合成和链断裂修复(例如，参见Fairbanks 等人，J.Biol.Chem.，第270卷，第29682-29689页，1995年)。在这种条件下，为了满足增加的需求，必须在快速增殖的细胞中产生大量的嘧啶核苷酸。因此，DHODH抑制剂是用于治疗增生性疾病的有吸引力的候选物 (例如，参见Liu，S.等人，Structure，第8卷：第25-31页，2000年)，并且各种研究表明DHODH抑制剂可在某些情况下阻止肿瘤细胞的增殖(例如，参见Loffler，Eur.J.Biochem.，第107卷：第207-215页，1980年)。
已将DHODH抑制剂确定为临床控制快速细胞分裂的候选物的其他情况包括活化的免疫细胞、患病的皮肤细胞、癌症和传染原。用于或正被开发用于增生性疾病的DHODH抑制剂的示例包括布喹那、来氟米特和特立氟胺。进一步公开了DHODH的抑制剂用于治疗或预防自身免疫性疾病，免疫和炎性疾病，血管生成相关疾病，病毒、细菌和原生动物疾病。
尽管DHODH是对包括癌症在内的各种临床病症进行治疗干预的有吸引力的靶标，但目前描述的化合物仍存在重大问题。例如，这些化合物中的许多(包括布喹那)都存在生物利用度差的问题，部分原因是水溶性和胃肠道吸收差。因此，由于这种生物利用度问题，目前描述的DHODH抑制剂可能具有有限的药物功效。
尽管针对有效和治疗上有用的DHODH抑制剂的研究取得了进展，但仍然缺乏有效且具有适当生物利用度特性的化合物。本公开满足了这些需求和其他需求。
发明内容
根据本公开的目的，如本文所体现和广泛描述的，本公开在一个方面涉及作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的化合物，并且所公开化合物具有改善的药代动力学性质，使得它们对于DHODH的抑制在临床上可能有用的多种障碍和疾病(例如，癌症)中的治疗性干预极其有用。在各个方面，所公开化合物是3，4，6，8-取代的-2-([1，1′-联苯基]-4-基)喹啉类似物。在另外的方面，所公开化合物可用于治疗癌症的方法，诸如血液学癌症，包括急性髓性白血病(AML)、移植物抗宿主病和与T细胞增殖相关的疾病。在一些方面，当口服施用时，所公开化合物可表现出翻转(flip- flop)动力学，即其中吸收速率而不是消除速率主导药代动力学的药代动力学。此外，所公开化合物可表现出持续的药代动力学特征，而不是立即释放特征。
公开了具有由以下结构表示的式的化合物：
Figure BDA0002851313790000031
其中R1选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e之一选自具有由以下结构表示的式的基团：- R20、-R30-A1-R40、-A1-R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2-R40-A3-R41，其中A1选自-O和-NR50；其中R50选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A2选自-O-和-NR60-；其中R60选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A3选自-O-和-NR70-；其中R70选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中R20选自卤素、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10烷氧基；其中R30选自-C1- C10烷二基、-C1-C10氨基烷二基和-C1-C10羟基烷二基；并且其中R40和 R41独立地选自-C1-C10烷基、-C1-C10氨基烷基、-C1-C10羟烷基和- (CH2)nAr1；其中n为选自1、2和3的整数；并且其中Ar1为被独立地选自卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2，选自-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-C1-C3卤代烷基、-C1-C3氨基烷基、-C1-C3烷基氨基、-C1-C3卤代烷基氨基、-C1-C3羟烷基、-C1-C3卤代羟烷基、环烷基和杂环烷基的1个、2 个或3个基团取代的苯基；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四个独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
还公开了具有由以下结构表示的式的化合物：
Figure BDA0002851313790000032
其中R1选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；其中R5a选自具有由以下结构表示的式的基团：-R20、-R30-A1-R40、-A1- R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2-R40-A3-R41，其中A1选自-O和-NR50；其中R50选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A2选自-O-和-NR60-；其中R60选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A3选自-O-和-NR70-；其中R70选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中R20选自卤素、-C1- C10烷基氨基和-C1-C10烷氧基；其中R30选自-C1-C10烷二基、-C1-C10氨基烷二基和-C1-C10羟基烷二基；并且其中R40和R41独立地选自-C1-C10烷基、-C1-C10氨基烷基、-C1-C10羟烷基和-(CH2)nAr1；其中n为选自1、2 和3的整数；并且其中Ar1为被独立地选自卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、 -NH2，选自-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-C1-C3卤代烷基、-C1-C3氨基烷基、-C1-C3烷基氨基、-C1-C3卤代烷基氨基、-C1-C3羟烷基、-C1-C3 卤代羟烷基、环烷基和杂环烷基的1个、2个或3个基团取代的苯基；并且其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一个独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、- N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
还公开了具有由以下结构表示的式的化合物：
Figure BDA0002851313790000041
其中R1选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；其中R5b选自具有由以下结构表示的式的基团：-R20、-R30-A1-R40、-A1- R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2-R40-A3-R41，其中A1选自-O和-NR50；其中R50选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A2选自-O-和-NR60-；其中R60选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A3选自-O-和-NR70-；其中R70选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中R20选自卤素、-C1- C10烷基氨基和-C1-C10烷氧基；其中R30选自-C1-C10烷二基、-C1-C10氨基烷二基和-C1-C10羟基烷二基；并且其中R40和R41独立地选自-C1-C10烷基、-C1-C10氨基烷基、-C1-C10羟烷基和-(CH2)nAr1；其中n为选自1、2 和3的整数；并且其中Ar1为被独立地选自卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、 -NH2，选自-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-C1-C3卤代烷基、-C1-C3氨基烷基、-C1-C3烷基氨基、-C1-C3卤代烷基氨基、-C1-C3羟烷基、-C1-C3 卤代羟烷基、环烷基和杂环烷基的1个、2个或3个基团取代的苯基；并且其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一个独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、- N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
还公开了具有由以下结构表示的式的化合物：
Figure BDA0002851313790000051
其中R1选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；其中R5c选自具有由以下结构表示的式的基团：-R20、-R30-A1-R40、-A1- R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2-R40-A3-R41，其中A1选自-O和-NR50；其中R50选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A2选自-O-和-NR60-；其中R60选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A3选自-O-和-NR70-；其中R70选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中R20选自卤素、-C1- C10烷基氨基和-C1-C10烷氧基；其中R30选自-C1-C10烷二基、-C1-C10氨基烷二基和-C1-C10羟基烷二基；并且其中R40和R41独立地选自-C1-C10烷基、-C1-C10氨基烷基、-C1-C10羟烷基和-(CH2)nAr1；其中n为选自1、2 和3的整数；并且其中Ar1为被独立地选自卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、 -NH2，选自-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-C1-C3卤代烷基、-C1-C3氨基烷基、-C1-C3烷基氨基、-C1-C3卤代烷基氨基、-C1-C3羟烷基、-C1-C3 卤代羟烷基、环烷基和杂环烷基的1个、2个或3个基团取代的苯基；并且其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一个独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、- N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
还公开了具有由以下结构表示的式的化合物：
Figure BDA0002851313790000061
其中Ar1为独立地被选自卤素、-OH、-O(C1-C7烷基)、-(C1-C7烷二基)- OH、-O(C1-C7烷二基)-OH、-CH2O(C1-C7烷基)、-(CH2)2O(C1-C7烷基)、C1-C7卤代烷基、-O(C1-C7卤代烷基)和C1-C7羟烷基的1、2或3个基团取代的苯基；其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、- N3、-OH、-NH2、-CF3、-CF2CF3和Ar2；其中Ar2为独立地被选自卤素、- SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3的1个、2个或3个基团取代的苯基；并且其中R1和R2中的至少一个不是氢；其中R3选自氢和C1-C7烷基；其中R4为-S(O)jR10、-(C＝O)OR11和-(C＝O)NR12aR12b；并且其中j为选自0、1和2的整数；其中R10选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基；其中R11选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基；并且其中R12a和R12b中的每一个独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基；或其药学上可接受的盐。
还公开了具有由以下结构表示的式的化合物：
Figure BDA0002851313790000062
其中R1和R2中的每一个各自独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、- OH、-NH2、-CF3、-CF2CF3和Ar2；其中Ar2为独立地被选自卤素、-SF5、- CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3的1个、2个或3个基团取代的苯基；并且其中R1和R2中的至少一个不是氢；其中R3选自氢和C1-C7烷基；其中R4为-S(O)jR10、-(C＝O)OR11和-(C＝O)NR12aR12b；并且其中j为选自0、 1和2的整数；其中R10选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基；其中R11选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基；并且其中R12a和R12b中的每一个独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1- C3卤代烷基；其中R5选自-OH、-O(C1-C7烷基)、-(C1-C7烷二基)-OH、- CH2O(C1-C7烷基)、-(CH2)2O(C1-C7烷基)和C1-C7羟烷基；或其药学上可接受的盐。
还公开了包含治疗有效量的所公开化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
还公开了用于治疗哺乳动物的疾病或障碍的方法，包括以下步骤：向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开化合物或其药学上可接受的盐，或所公开的药物组合物。
还公开了用于治疗哺乳动物的癌症的方法，包括以下步骤：向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开化合物或其药学上可接受的盐，或所公开的药物组合物。
还公开了用于治疗哺乳动物的移植物抗宿主病的方法，包括以下步骤：向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开化合物或其药学上可接受的盐，或所公开的药物组合物。
还公开了用于治疗哺乳动物的与T细胞增殖相关的疾病或障碍的方法，包括以下步骤：向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开化合物或其药学上可接受的盐，或所公开的药物组合物。
还公开了包含治疗有效量的至少一种所公开化合物或其药学上可接受的盐或所公开的药物组合物的试剂盒；和：(a)至少一种已知治疗癌症、宿主抗移植物病和/或与T细胞增殖相关的疾病的药剂；和(b)用于治疗癌症、宿主抗移植物病和/或与T细胞增殖相关的疾病的说明书。
还公开了用于制备药物的方法，该方法包括将至少一种所公开化合物或至少一种所公开产物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
还公开了所公开化合物或所公开产物在制备用于治疗哺乳动物的疾病或障碍诸如癌症、与T细胞增殖相关的疾病或移植物抗宿主病的药物中的用途。
虽然本公开的各方面可在特定的法定类别诸如系统法定类别中描述和要求保护，但这仅是为了方便起见，并且本领域技术人员将理解，本公开的每个方面可在任何法定类别中描述和要求保护。除非另有明确说明，否则决不打算将本文阐述的任何方法或方面解释为要求其步骤以特定顺序执行。因此，在方法权利要求没有在权利要求或描述中具体声明步骤被限制到特定顺序的情况下，在任何方面都不打算推断顺序。这适用于任何可能的解释的非表达基础，包括与步骤或操作流程的安排有关的逻辑问题，从语法组织或标点符号中得出的明确含义或说明书中描述的方面的数量或类型。
附图说明
并入本说明书中并构成其一部分的附图示出了若干方面，并与说明书一起用于解释本公开的原理。
图1示出了与参考化合物布喹那相比，在存在代表性的所公开化合物 Cpd3的情况下，在存在不同浓度的尿苷的情况下MV4-11细胞增殖的代表性数据，其中增殖使用如下文实施例中所述的MTS细胞增殖测定法测定。
图2A至图2E示出了与参考化合物布喹那相比，在存在代表性的所公开化合物Cpd3的情况下，在使用下文在实施例中描述的方法测定的原代人 AML细胞增殖的代表性数据。简而言之，对于图2A至图2B中所示的数据，原代AML细胞在人骨髓基质细胞存在下培养，并用溶媒(DMSO)或不同剂量的Cpd3或布喹那钠(BQR)处理96小时。使用MTS测定法(N＝6 个原代AML样本)，在96小时相对于溶媒(DMSO)对照确定细胞生长。图2A示出了用Cpd3处理后的增殖数据。图2B示出了使用布喹那处理后的增殖数据。数据表明，Cpd3降低了原代AML细胞的生长，与参考化合物布喹那相当。对于图2C至图2D中所示的数据，原代AML细胞在人骨髓基质细胞存在下培养，并用溶媒(DMSO)或不同剂量的Cpd3或布喹那钠 (BQR)处理96小时。然后将AML母细胞从基质中移出到新的平板中，并使用MTS测定法(N＝6个主要HS5基质样本)确定相对于溶媒(DMSO)对照的剩余基质中的细胞生长。图2C示出了用Cpd3处理后的增殖数据。图2D示出了使用布喹那处理后的增殖数据。数据表明，Cpd3 降低了原代AML细胞的生长，与参考化合物布喹那相当。图2E示出了根据下文在实施例2中描述的方法，Cpd3对在存在支持细胞因子的情况下在胶原包被的平板中生长的人AML母细胞增殖1周的作用的数据。使用三种不同的患者临床样本显示数据。
图3A至图3B示出了与参考化合物布喹那或与在使用如下文在实施例中所述方法进行的溶媒处理相比，在存在代表性的所公开化合物Cpd3的情况下原代人AML细胞集落形成的代表性数据。使用核心结合因子(CBF) AML细胞获得的数据(N＝7)在图3A中示出。使用非CBF AML细胞获得的数据(N＝7)在图3B中示出。示出了连接来自同一患者样本的数据的线，以指示特定样本内的趋势。数据表明，Cpd3降低了原代AML细胞的生长，与参考化合物相当。
图4A至图4C示出了与参考化合物布喹那或与在使用如下文在实施例中所述方法进行的溶媒处理相比，用代表性的所公开化合物Cpd3处理的原代人AML细胞的代表性显微照片。示出了溶媒(DMSO)处理(图 4A)、Cpd3处理(图4B)和布喹那(BRQ)处理(图4C)的图像。原代人AML细胞来自代表性的患者样本。数据表明，Cpd3诱导原代人AML细胞分化。
图5A至图5E示出了在溶媒处理、用代表性的所公开化合物Cpd3处理或用参考化合物布喹那(在图中用″BQR″表示)处理后，使用如下文在实施例中所述方法在原代人AML细胞中诱导CD11b和CD14阳性细胞的代表性流式细胞术数据。图5A至图5C示出了代表性″应答者″样本的活 CD33/CD34阳性群体中CD11b和CD14阳性细胞的百分比。图5D和图5E示出了八个原代AML样本的集合数据。图5D示出了表现出CD11b/CD14的增加的四个样本。图5E示出了表现出CD11b/CD14的减少的四个样本。示出了连接来自同一患者样本的数据的线，以指示特定样本内的趋势。数据表明，Cpd3在原代人AML细胞中可变诱导CD11b和CD14。
图6A至图6F示出了代表性的所公开化合物Cpd3对MDM2的抑制作用的代表性数据和分析。图6A至图6C示出了使用如上文所述的方法，在溶媒处理、用代表性的所公开化合物Cpd3处理或用参考化合物布喹那(在图中用″BQR″表示)处理后细胞的代表性免疫印迹。图6A示出了用来自 MOLM13细胞系的细胞裂解物获得的免疫印迹数据，并用针对MDM2、 p53、p-γH2AX、p21或GAPDH的抗体探测印迹，如图所示。图6B示出了如图6A所示用MV4-11细胞裂解物获得的免疫印迹数据，并且图6C示出了如图6A所示用OCI-AML3细胞裂解物获得的数据。这些数据共同表明， Cpd3诱导了p53信号通路和DNA损伤。图6D至图6F示出了在存在或不存在 MDM2抑制剂AMG-232(0-10μM)的情况下，用代表性的所公开化合物 Cpd3(0-10μM)处理不同细胞系(如下所示)后的正式协同分析，该分析如下文在实施例中所述进行。图6D示出了在存在或不存在MDM2抑制剂 AMG-232(0-10μM)的情况下，用Cpd3(0-10μM)处理MOLM13 AML 细胞后的正式协同分析。图6E示出了在存在或不存在MDM2抑制剂AMG- 232(0-10μM)的情况下，用Cpd3(0-10μM)处理MV4-11 AML细胞后的正式协同分析。图6F示出了在存在或不存在MDM2抑制剂AMG-232 (0-10μM)的情况下，用Cpd3(0-10μM)处理OCI-AML3 AML细胞后的正式协同分析。图6D至图6F中的数据表明，由于MDM2的诱导，与 MDM2抑制剂AMG-232的联合处理导致AML细胞系中的协同细胞杀伤。
图7A至图7I示出了使用溶媒或代表性的所公开化合物Cpd3在存在或不存在CD3/CD28刺激的情况下，如下所述使用CSFE增殖流式细胞术测定法处理后，正常T细胞的代表性细胞增殖数据。图7A至图7H中的数据获自一名代表性的正常供体。图7A示出了在CD4细胞中稀释而没有共同刺激或用Cpd3处理的细胞的增殖数据。图7B示出了在CD4细胞中稀释并经共同刺激和用溶媒处理的细胞的增殖数据。图7C示出了在CD4细胞中稀释并经共同刺激和用Cpd3处理(0.3μM)的细胞的增殖数据。图7D示出了在CD4细胞中稀释并经共同刺激和用Cpd3处理(1μM)的细胞的增殖数据。图7E 示出了在CD8细胞中稀释而没有共同刺激或用Cpd3处理的细胞的增殖数据。图7F示出了在CD8细胞中稀释并经共同刺激和用溶媒处理的细胞的增殖数据。图7G示出了在CD8细胞中稀释并经共同刺激和用Cpd3处理 (0.3μM)的细胞的增殖数据。图7H示出了在CD8细胞中稀释并经共同刺激和用Cpd3处理(1μM)的细胞的增殖数据。数据表明，Cpd3抑制T细胞增殖。图7I示出了在基于总共N＝3个正常供体的图7A至图7H中的数据的图形表示。数据表明，Cpd3抑制T细胞增殖。
图8示出了使用铬(Cr51)释放抗体依赖性细胞毒性试验测定确定的代表性的所公开化合物Cpd3对NK细胞功能的作用的代表性数据，该试验测定使用MV4-11细胞(靶标)和正常供体NK细胞(效应子；N＝2)如下文在实施例中所述进行。数据表明，代表性的所公开化合物Cpd3不影响NK 细胞功能。
图9A至图9B示出了与参考化合物布喹那(在图中表示为″BQR″) 相比，在存在代表性的所公开化合物Cpd3的情况下，小鼠AML细胞增殖的代表性数据。简而言之，从白血病Tet2-KO/Flt3-ITD小鼠中分离出骨髓细胞(图9A；N＝7)或白血病IDH2-R140Q/Flt3-ITD小鼠(图9B；N＝3) 用Cpd3或BQR(剂量范围0-10μM)进行离体治疗。如下所述，使用MTS 细胞增殖测定法，在96小时相对于溶媒(DMSO)对照确定细胞生长。数据表明，Cpd3是比参考化合物布喹那更有效的小鼠AML细胞增殖抑制剂。
图10示出了通过不同的施用途径施用代表性的所公开化合物Cpd3并且如下文在实施例中所述进行后获得的代表性药代动力学数据。数据用于计算Cmax、Clast、Tmax、T1/2、AUC和适合施用途径的Cpd3生物利用度。
图11A至图11C示出了代表性化合物Cpd3对体内肿瘤生长的作用的代表性数据，使用注射有MOLM13-荧光素酶细胞的NCG小鼠如下文在实施例中所述进行。治疗组如下：溶媒、10mg/kg Cpd3(″MWF″表示在研究期间每周一、周三和周五给药)或10mg/kg Cpd3(″MTWRF″表示在研究期间每周一、周三和周五给药)。图11A示出了使用每组小鼠的子集 (N＝3)获得的数据，小鼠每周(处理的第0、7和14天)注射荧光素并且在IVIS成像仪上成像以确定肿瘤负荷。色标代表辐射亮度(p/s/cm2/sr)，与荧光素酶表达量有关，因此与疾病负担有关。在每个时间点对荧光素酶强度进行定量，结果显示为第7天(图11B)和第14天(图11C)的平均辐射亮度(p/s/cm2/sr)。
图12示出了代表性的所公开化合物Cpd3的钠盐的代表性13C NMR光谱。
图13示出了如下文在实施例中所述，在细胞因子补充培养基存在7天的情况下，如图所示，与在用溶媒或Cpd3处理的原代AML母细胞中诱导嗜中性粒细胞分化有关的代表性数据。该图示出了SPADE树，其中表示了溶媒和Cpd3处理的AML母细胞之间各种谱系的差异。斑点的阴影表示该簇中事件的相对数目(即，较浅的灰色＝更多事件)，相对大小表示每个单独细胞的相对表达(即，较大的大小＝每个细胞更多的分子)。
图14A至图14C示出了通过使用下文在实施例中描述的方法以不同的剂量水平口服给药施用代表性的所公开化合物Cpd3后获得的代表性药代动力学数据。图14A示出了在所示的不同剂量水平下，24小时内Cpd3浓度的 PK曲线。图14B示出了在所示的不同剂量水平下，6小时内Cpd3浓度的PK 曲线的放大图。图14C示出了根据图14A至图14B中的数据确定的AUC0-24的图。数据显示剂量和暴露之间的线性关系。
图15A至图15B示出了代表性化合物Cpd3对体内肿瘤生长的作用的代表性数据，使用注射有MOLM13-荧光素酶细胞的NCG小鼠如下文在实施例中所述进行。治疗组如下：溶媒、25mg/kg Cpd3(每日施用)或 50mg/kg Cpd3(每日施用)。图15A示出了使用每组小鼠的子集(N＝3) 获得的数据，小鼠每周(处理的第7、14和21天)注射荧光素并且在IVIS 成像仪上成像以确定针对溶媒和以50mg/kg给药的肿瘤负荷。色标代表辐射亮度(p/s/cm2/sr)，与荧光素酶表达量有关，因此与疾病负担有关。图 15B示出了所示的不同给药组的总体存活率数据。使用Kapler Meyer分析计算存活率数据(溶媒对比用Cpd3以25mg/kg给药，或者溶媒对比用Cpd3 以50mg/kg给药；各自p＜0.001)。箭头指示处理开始。
图16示出了如下文在实施例中所述使用IDH2-R140Q/Flt3-ITD过继转移模型的代表性化合物Cpd3对存活率的作用的代表性数据。简而言之，向 NCG小鼠注射从白血病供体小鼠获得的1×105个IDH2-R140Q/Flt3-ITD脾细胞(每组N＝10)。从植入后第7天开始，每天用溶媒、50mg/kg Cpd3或 100mg/kg恩西地平(IDH2抑制剂)处理小鼠一次，如图所示。使用Kapler Meyer分析计算总体存活率。箭头指示处理开始。数据表明，与溶媒处理组和恩西地平处理组相比，Cpd3处理组的存活率有显著提高。
图17A至图17B示出了使用如下文在实施例中所述进行的膜联蛋白/PI 细胞活力测定法测试的代表性化合物的作用的代表性数据。图17A示出了用指示的代表性化合物(如图所示，为Cpd22-Cpd29)分别以50nM、 100nM和500nM的浓度处理72小时后，为活细胞(膜联蛋白V/PI阴性)或凋亡/死细胞(膜联蛋白V/PI阳性)的总细胞百分比。(使用如下文在实施例中所述的化合物ID)。显示了用溶媒、布喹那和Cpd3处理的活力以进行比较。图17B与图17A相同，不同的是所测试的化合物为如图所示的 Cpd30-Cpd39。
图18A至图18B示出了用代表性的所公开化合物处理后的OCI-AML3细胞的代表性免疫印迹。简而言之，将OCI-AML细胞系用溶媒(在图中表示为″DMSO″)、1μM布喹那(在图中表示为″BRQ″)或50nM所公开化合物(如使用下文在实施例中所述的化合物ID表示)。所示的处理为 24小时。制备了裂解物，并对p53和p-γH2AX进行免疫印迹，并且GAPDH 用作上样对照。图18A示出了与用布喹那或溶媒处理相比，用Cpd22- Cpd29处理获得的细胞裂解物获得的免疫印迹数据。图18B示出了与用布喹那或溶媒处理相比，用Cpd30-Cpd39处理获得的细胞裂解物获得的免疫印迹数据。这些数据共同表明，代表性的所公开化合物诱导了p53信号通路和DNA损伤。
图19示出了用代表性的所公开化合物处理后的OCI-AML3细胞的代表性免疫印迹。简而言之，将OCI-AML细胞系用溶媒(在图中表示为″DMSO″)、1μM AMG-22(为MDM2抑制剂的对照化合物)或50nM所公开的化合物(如使用下文在实施例中所述的化合物ID表示)。所示的处理为24小时。制备了裂解物，并对p53和p-γH2AX进行免疫印迹，并且 GAPDH用作上样对照。这些数据共同表明，代表性的所公开化合物诱导了p53信号通路和DNA损伤。
本公开的附加优点将在下面的说明书中部分予以阐述，并且根据说明书将是部分显而易见的，或者本公开的做法可被借鉴。本公开的优点将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解，前面的一般描述和下面的详细描述都仅仅是示例性和说明性的，而不是对所要求保护的公开内容的限制。
具体实施方式
所公开的组合物和方法所属领域的技术人员受益于前述说明书和相关附图中给出的教导内容，会想到本文公开的许多修改和其他实施方案。因此，应当理解，本公开内容不限于所公开的特定实施方案，并且修改和其他实施方案旨在被包括在所附权利要求的范围内。技术人员将认识到本文描述的方面的许多变型和改编。这些变型和改编旨在被包括在本公开的教导内容中并且被本文的权利要求所涵盖。
尽管本文采用了特定术语，但是它们仅在一般性和描述性意义上使用，而不是出于限制的目的。
如本领域技术人员在阅读本公开之后所显而易见的，本文所述和所示的单独实施方案中的每个具有分立组件和特征，在不背离本公开的范围或实质的前提下，所述部件和特征可容易地与其他若干实施方案中任意方面的特征分离或组合。
可按所述事件的顺序或按任何其他在逻辑上可能的顺序来执行任何所述方法。也就是说，除非另有明确说明，否则决不打算将本文阐述的任何方法或方面解释为要求其步骤以特定顺序执行。因此，在方法权利要求没有在权利要求或描述中具体声明步骤被限制到特定顺序的情况下，在任何方面都不打算推断顺序。这适用于任何可能的解释的非表达基础，包括与步骤或操作流程的安排有关的逻辑问题，从语法组织或标点符号中得出的明确含义或说明书中描述的方面的数量或类型。
引用本说明书中引用的所有出版物和专利以公开和描述与引用出版物有关的方法和/或材料。所有这些出版物和专利都以引用方式并入本文，就如同每个单独的出版物或专利都被具体地和单独地指出以引用方式并入。以引用方式的这种并入明确地限于所引用的出版物和专利中描述的方法和/或材料，并且不扩展到所引用的出版物和专利中的任何词典释义。在所引用的出版物和专利中在本申请中也没有明确重复的任何词典释义都不应这样理解，也不应被理解为定义所附权利要求中出现的任何术语。任何出版物的引用均是针对其在申请日之前的公开内容，而不应解释为承认本公开内容无权凭借在先公开内容而早于该出版物。此外，提供的发布日期可与可能需要独立确认的实际发布日期不同。
虽然本公开的各方面可在特定的法定类别诸如系统法定类别中描述和要求保护，但这仅是为了方便起见，并且本领域技术人员将理解，本公开的每个方面可在任何法定类别中描述和要求保护。
还应当理解，本文所用的术语只是为了描述具体方面的目的，并非旨在进行限制。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有所公开的组合物和方法所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。还应当理解，术语诸如在常用词典中定义的那些术语应被解释为具有与其在说明书和相关技术的上下文中的含义一致的含义，并且除非本文明确定义，否则不应以理想化或过度正式的意义来解释。
除非另有说明，否则本公开的各方面将采用分子生物学、微生物学、有机化学、生物化学、生理学、细胞生物学、血管生物学等的技术，这些都在本领域的技术范围内。文献中对此类技术进行了充分的解释。
在描述本公开的各个方面之前，除非另有说明，否则提供并应使用以下定义。附加术语可在本公开的其他地方定义。
定义
如本文所用的，″包括″将被解释为指定如所提及的所述特征、整数、步骤或组件的存在，但不排除一个或多个特征、整数、步骤或组件或其组的存在或添加。此外，术语″由″、″包含″、″包括″、″涉及″和″诸如″中的每一个都以其开放的、非限制性的意义使用，并且可以互换使用。此外，术语″包含″旨在包括由术语″基本上由…组成″和″由…组成″所涵盖的示例和方面。类似地，术语″基本上由…组成″旨在包括由术语″由…组成″涵盖的示例。
如本说明书和所附权利要求中所用，除非上下文另有明确说明，否则单数形式″一个″、″一种″和″所述″包括复数指代。因此，例如，提及″单分子纳米颗粒″、″纳米簇″或″仿生囊泡″，包括但不限于两个或更多个这样的单分子纳米颗粒、纳米簇或仿生囊泡，包括单分子纳米颗粒、纳米簇或仿生囊泡等的组合。
应当注意，比率、浓度、量和其他数值数据可在本文中以范围格式表示。还应当理解，每个范围的端点无论是相对于另一端点还是独立于另一端点都是重要的。还应当理解，本文公开了多个值，并且每个值在本文中除了公开为值本身之外，也公开为″约″该特定值。例如，如果公开了值″10″，则也公开了″约10″。范围可在本文中表示为从″约″一个特定值和/或至″约″另一个特定值。类似地，当通过使用先行词″约″将值表示为近似值时，应当理解，特定值形成另一方面。例如，如果公开了值″约10″，则也公开了″10″。
在表示范围的情况下，另一方面包括从一个特定值和/或至另一个特定值。在提供数值范围的情况下，应当理解，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限和下限以及该规定范围内的任何其他规定值或中间值之间的每一个中间值，直到下限单位的十分之一，都涵盖在本公开内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围中，并且也涵盖在本公开内，但要遵守规定范围内任何明确排除的限制。在规定范围包括限值中的一个或两个的情况下，排除那些所包括的限值中的任一个或两个的范围也包括在本公开中。例如，在规定范围包括限值中的一个或两个的情况下，排除那些所包括的限值中的任一个或两个的范围也包括在本公开中，例如，短语″x至y″包括从″x″至″y″的范围以及大于″x″且小于″y″的范围。该范围也可表示为上限，例如，″约x、y、z或更小″，并且应解释为包括″约x″、″约y″和″约z″的特定范围以及″小于x″、″小于y″和″小于z″的范围。同样，短语″约x、y、z或更大″应解释为包括″约x″、″约y″和″约z″的特定范围以及″大于x″、″大于 y″和″大于z″的范围。此外，短语″约′x′至′y′″，其中′x′和′y′是数值，包括″约′x′至约′y′″。
应当注意，比率、浓度、量和其他数值数据可在本文中以范围格式表示。还应当理解，每个范围的端点无论是相对于另一端点还是独立于另一端点都是重要的。还应当理解，本文公开了多个值，并且每个值在本文中除了公开为值本身之外，也公开为″约″该特定值。例如，如果公开了值″10″，则也公开了″约10″。范围可在本文中表示为从″约″一个特定值和/或至″约″另一个特定值。类似地，当通过使用先行词″约″将值表示为近似值时，应当理解，特定值形成另一方面。例如，如果公开了值″约10″，则也公开了″10″。
应当理解，这种范围格式是为了方便和简洁而使用的，因此，应该以灵活的方式解释为不仅包括作为范围的限制而明确列举的数值，还包括涵盖在该范围内的所有单个数值或子范围，就好像每个数值和子范围都被明确列举一样。为了说明，″约0.1％至5％″的数值范围应解释为不仅包括明确列举的约0.1％至约5％的值，而且还包括规定范围内的单个值(例如，约1％、约2％、约3％和约4％)和子范围(例如，约0.5％至约1.1％；约5％至约2.4％；约0.5％至约3.2％，以及约0.5％至约4.4％，以及其他可能的子范围)。
如本文所用，″约″、″大约″、″基本上″等在与数值变量结合使用时，通常可指该变量的值以及该变量的在实验误差内(例如，在平均值的95％置信区间内)或在规定值的+/-10％内的所有值，以较大者为准。如本文所用，术语″约″、″大约″、″在或约″和″基本上″可表示所考虑的量或值可以是精确值或提供如权利要求书所述或本文所教导的等效结果或作用的值。也就是说，应当理解，量、尺寸、配方、参数和其他数量和特征不是并且不需要精确的，而是可根据需要是近似的和/或更大或更小的，反映了公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，从而获得等效结果或作用。在某些情况下，无法合理确定提供等效结果或作用的值。通常，无论是否明确指出为这样，量、尺寸、配方、参数和其他数量或特征均为″约″、″大约″或″在或约″。应当理解，在定量值之前使用″约″、″大约″或″在或约″的情况下，除非另外特别说明，否则该参数还包括特定定量值本身。
如本文所用，术语″可选的″或″可选地″是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例以及没有发生的实例。
如本文所用，″二氢乳清酸脱氢酶″和″DHODH″可互换使用，是指由人类基因编码的一种酶，其细胞遗传位置为16q22.2，分子位置为16 号染色体上的碱基对72,008,744至72,025,417(Homo sapiens Annotation Release 109，GRCh38.p12)。人类的基因结构包含9个外显子。DHODH 具有为1.3.1.1的EC分类，线粒体内的细胞内位置；并催化从头进行嘧啶生物合成的第四酶促步骤。DHODH也被称为DHO脱氢酶；二氢乳清酸脱氢酶，线粒体；二氢乳清酸脱氢酶，线粒体前体；二氢乳清酸氧化酶；酵母 URA1的人补体；POADS；PYRD_HUMAN；以及URA1。
除非另外指明，否则本文所用的术语″抑制″或DHODH的″抑制剂″是指对酶DHODH的抑制。
如本文所用，″IC50″旨在指对生物过程、酶促反应或生物或酶促过程的组分进行50％抑制所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。例如，IC50是指在适当的测定法中确定的物质的最大半数(50％)抑制浓度 (IC)。例如，DHODH活性的IC50可使用本文所述的方法在体外酶促测定法中确定。另选地，可在基于细胞的测定法中确定活性，包括测量与抑制靶过程或酶有关的活性或功能。也就是说，DHODH活性可在基于细胞的细胞增殖测定法中间接确定。据信DHODH抑制可导致合适细胞类型的生长停滞或抑制。可使用细胞增殖测定法，诸如如本文所述的MTS测定法，或如本文所述的细胞集落形成测定法，在合适的细胞诸如原代AML细胞或AML细胞系中测定DHODH活性。合适的细胞系在下文中描述。
如本文所用，术语″免疫″包括免疫系统的细胞和在免疫应答中执行功能或活性的细胞，诸如但不限于T细胞、B细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、浆细胞、白细胞、抗原呈递细胞和自然杀伤细胞。
如本文所用，可互换使用的″布喹那″和″BQR″是指具有下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0002851313790000191
布喹那也可用IUPAC化学名称或6-氟-2-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)-3-甲基-4-喹啉羧酸来指代。常见的盐形式是布喹那钾和布喹那钠(在本文中也称为BQR Na)，它们是羧酸的共轭碱的碱金属盐。布喹那有时称为DuP-785或 NSC-368390。
如本文所用，″移植物抗宿主病″和GVHD可互换使用，并且是指同种异体组织移植后的临床并发症。它通常与干细胞或骨髓移植物相关，但该术语也适用于其他形式的组织移植物。组织(移植物)中的免疫细胞 (白细胞)将接受者(宿主)识别为″外来物″。移植的免疫细胞然后攻击宿主的身体细胞。如果使用的血液制品未经辐照或未经批准的病原体减少系统处理，输血后也可能发生GVHD。
如本文所用，″施用″可以指口服、局部、静脉内、皮下、经皮、透皮、肌内、关节内、肠胃外、小动脉内、真皮内、心室内、骨内、眼内、颅内、腹膜内、病灶内、鼻内、心内、关节内、海绵体内、鞘内、玻璃体内、脑内、脑室内、鼓室内、耳蜗内、直肠、阴道内、通过吸入、通过导管、支架或通过植入式药盒或其他将组合物主动或被动施用(例如，通过扩散)到血管周围间隙和外膜的装置。例如，医疗装置诸如支架可包含设置在其表面上的组合物或制剂，然后该组合物或制剂可溶解或以其他方式分布到周围的组织和细胞。术语″肠胃外″可包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。施用可以是连续的或间歇的。在各个方面，制剂可被治疗性地施用；也就是说，为治疗现有疾病或病症而施用。在另外的各个方面，制剂可被预防性地施用；也就是说，为预防疾病或病症而施用。
如本文所用，″治疗剂″可指任何物质、化合物、分子等，其可以是生物活性的或可通过局部和/或全身作用诱导对其施用的受试者的药理学、免疫原性、生物学和/或生理学效应。治疗剂可以是主要活性剂，或者换句话讲，组合物的全部或部分作用所归因于的组合物组分。治疗剂可以是辅助治疗剂，或者换句话讲，组合物的附加部分和/或其他作用所归因于的组合物组分。因此，该术语涵盖了传统上被视为药物、疫苗和生物药物的那些化合物或化学物质，包括诸如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构建体等的分子。治疗剂的示例在熟知的文献参考诸如《默克索引》(第 14版)、《美国内科医师用药手册》(第64版)和《药理学基础》(第12 版)中有所描述，并且治疗剂包括但不限于：药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病的物质；影响身体结构或功能的物质；或前药，将其置于生理环境中后变得有生物活性或更有活性。例如，术语″治疗剂″包括用于所有主要治疗领域的化合物或组合物，包括但不限于：佐剂；抗感染药，诸如抗生素和抗病毒药；镇痛药和镇痛药组合，厌食药、抗炎药、抗癫痫药、局部和全身麻醉药、催眠药、镇静剂、抗精神病药、精神抑制剂、抗抑郁药、抗焦虑药、拮抗剂、神经元阻断剂、抗胆碱药和拟胆碱药、抗毒蕈碱药和毒蕈碱药、抗肾上腺素能药、抗心律失常药、抗高血压药、激素和营养素、抗关节炎药、抗哮喘药、抗惊厥药、抗组胺药、止恶心药、抗肿瘤药、止痒药、退热药；抗痉挛药、心血管制剂(包括钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、β-激动剂和抗心律失常药)、降压药、利尿剂、血管扩张药；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂；减充血剂；诊断剂；激素；骨生长刺激剂和骨吸收抑制剂；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；精神兴奋药；镇静剂；镇定剂；蛋白质，肽及其片段 (无论是天然存在、化学合成还是重组产生)；以及核酸分子(两个或更多个核苷酸的聚合形式，核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸 (DNA)，包括双链和单链分子、基因构建体、表达载体、反义分子等)、小分子(例如，阿霉素)和其他具有生物活性的大分子诸如蛋白质和酶。该药剂可以是用于医学(包括兽医学)应用和农业(诸如用于植物)以及其他领域的生物活性剂。术语治疗剂还包括但不限于：药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病的物质；影响身体结构或功能的物质；或前药，将其置于生理环境中后变得有生物活性或更有活性。
如本文所用，″试剂盒″是指构成试剂盒的至少两种组成部分的集合。这些组成部分一起构成用于给定目的的功能单元。单独成员组成部分可被物理包装在一起或单独包装。例如，包括用于使用该试剂盒的说明书的试剂盒可以或可以不物理地将该说明书与其他单独成员组成部分一起包括在内。相反，该说明书可作为单独的成员组成部分既可以纸质形式也可以电子形式提供，电子形式可在计算机可读存储设备上提供或者可从互联网网站下载，或者作为记录的演示文稿提供。
如本文所用，″说明书″是指描述与试剂盒有关的相关材料或方法的文档。这些材料可包括以下各项的任意组合：背景信息、组成部分列表及其可用性信息(购买信息等)、使用该试剂盒的简要或详细方案、故障排除、参考资料、技术支持和任何其他相关文档。说明书可随试剂盒一起提供，也可作为单独的成员组成部分提供，既可以纸质形式也可以以电子形式提供，电子形式可在计算机可读存储设备上提供或者可从互联网网站下载，或者作为记录的演示文稿提供。说明可包含一个或多个文档，并且应包含将来的更新。
如本文所用，″连接的″可指两个或更多个分子之间的共价或非共价相互作用。非共价相互作用可包括离子键、静电相互作用、范德华力、偶极-偶极相互作用、偶极-诱导偶极相互作用、伦敦分散力、氢键、卤素键、电磁相互作用、π-π相互作用、阳离子-π相互作用、阴离子-π相互作用、极性π-相互作用和疏水作用。
如本文可互换使用的，″受试者″、″个体″或″患者″可指脊椎动物生物，诸如哺乳动物(例如人)。″受试者″还可指细胞、细胞群体、组织、器官或生物体，优选指人及其成分。应当理解，脊椎动物可以是哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文公开的方法的受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不表示特定的年龄或性别。此外，成年和新生受试者以及胎儿，无论是男性还是女性，都包括在内。患者是指患有临床病症、疾病或障碍的受试者。术语″患者″包括人类和兽医受试者。
如本文所用，术语″治疗″通常可指获得期望的药理和/或生理作用。就预防或部分预防其疾病、症状或病症，诸如癌症、与T细胞增殖相关的障碍或疾病或者移植物抗宿主病而言，该作用可以是预防性的，但不一定是预防性的。就部分或完全治愈疾病、病症、症状或由于疾病、障碍或病症引起的副作用而言，该作用可以是治疗性的。如本文所用，术语″治疗″可包括在受试者特别是人类中对癌症、与T细胞增殖相关的障碍或疾病或者移植物抗宿主病的任何治疗，并且可包括以下的任一项或多项：(a)预防该疾病在可能易患该疾病但尚未被诊断为患有该疾病的受试者中发生；(b)抑制该疾病，即，阻止其发展；以及(c)减轻该疾病，即减轻或改善该疾病和/或其症状或病症。如本文所用，术语″治疗″可指单独的治疗性治疗、单独的预防性治疗或治疗性治疗和预防性治疗两者。需要治疗的那些(对其有需要的受试者)可包括已患有该疾病的那些和/或要预防该疾病的那些。如本文所用，术语″治疗″可包括抑制疾病、障碍或病症，例如，阻碍其进展；和缓解疾病、障碍或病症，例如引起疾病、障碍和/或病症的消退。治疗疾病、障碍或病症可包括改善特定疾病、障碍或病症的至少一种症状，即使潜在的病理生理学不受影响，例如，通过施用镇痛药来治疗受试者的疼痛，即使这种药剂不治疗疼痛的原因。
如本文所用，″剂量(dose或dosage)″、″单位剂量″可指适合用于受试者的物理上离散的单位，每个单位包含预定量的所公开化合物和/ 或其药物组合物，该预定量经计算产生与其施用相关的期望的一种或多种反应。
如本文所用，″治疗性″可指治疗、治愈和/或改善疾病、障碍、病症或副作用，或指降低疾病、障碍、病症或副作用的进展速度。
如本文所用，″有效量″可指本文提供的所公开化合物或药物组合物的量，该量足以实现细胞、组织、系统、动物或人的有益或期望的生物学、情绪、医学或临床反应。有效量可以一次或多次施用、应用或剂量来施用。该术语在其范围内还可包括有效增强或恢复到基本上正常的生理功能的量。
如本文所用，术语″治疗有效量″是指足以实现期望的治疗结果或对不期望的症状具有作用，但是通常不足以引起不良副作用的量。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的疾病以及疾病的严重程度；使用的具体组成；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；所用特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物以及在医疗保健从业者的知识和专业知识内的类似因素，这些因素在医学领域是众所周知的。在治疗特定疾病或病症的情况下，在某些情况下，期望的反应可抑制疾病或病症的进展。这可能只涉及暂时减慢疾病的进展。但是，在其他情况下，可能期望永久停止疾病的进展。这可通过本领域普通技术人员已知的针对任何特定疾病的常规诊断方法进行监测。对疾病或病症的治疗的期望反应还可延迟疾病或病症的发作或甚至预防疾病或病症的发作。
例如，以低于达到期望治疗效果所需剂量的水平开始化合物的给药，并逐渐增加剂量直至达到期望效果，这在本领域技术范围内。如果需要，可出于施用目的将有效日剂量分为多次剂量。因此，单剂量组合物可包含这样的量或其约数来构成日剂量。在出现任何禁忌症的情况下，剂量可由个体医师调整。通常优选使用最大剂量的本公开的药物(单独或与其他治疗剂组合)，即根据合理医学判断的最高安全剂量。然而，本领域普通技术人员将理解，患者可能出于医学原因、心理原因或实际上任何其他原因而坚持较低剂量或耐受剂量。
例如，对所公开化合物和/或药物组合物的治疗有效剂量的反应可通过确定治疗或药物的生理作用来测量，例如在施用治疗或药物后疾病症状的减轻或消失。其他测定是本领域普通技术人员已知的，并且可用于测量反应水平。可例如通过增加或减少所公开化合物和/或药物组合物的量，通过改变施用的所公开化合物和/或药物组合物，通过改变施用途径，通过改变给药时间等等，来改变治疗的量。剂量可变化，并且可以每天一次或多次剂量给药来施用，持续一天或几天。在文献中可找到给定类别药品的适当剂量的指南。
在本公开中，应当理解，在某些情况下，所公开化合物的有效量或剂量是能够抑制DHODH的组合物的量，从而由于抑制DHODH而在疾病的迹象、症状或原因或任何其他期望的生物系统改变方面提供临床上有意义的减轻。例如，用于治疗用途的″有效量″。在一些方面，在任何个别情况下，适当的″有效″量是使用技术来确定的，诸如剂量递增研究。
如本文所用，术语″预防有效量″是指有效预防疾病或病症的发作或开始的量。
如本文所用，术语″预防(prevent或preventing)″是指排除、防止、避免、预先阻止、停止或阻碍某事的发生，尤其是通过预先行动。应当理解，在本文中使用减少、抑制或预防的情况下，除非在此另外指明，否则也明确公开了其他两个词的使用。
术语″药学上可接受的″描述了不是生物学上或其他方面不期望的材料，即，不会引起不可接受水平的不期望的生物学效果或以有害的方式相互作用的材料。
如本文所用，术语″药学上可接受的盐″是指用酸或碱制备的活性主药的盐，当以治疗有效量施用时，酸或碱被生物系统耐受或者被受试者耐受或者被生物系统耐受并被受试者耐受。当本公开的化合物包含相对酸性的官能团时，碱加成盐可通过将中性形式的这种化合物与足量的期望碱接触来获得，该碱可以是纯的或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的示例包括但不限于：钠、钾、钙、铵、有机氨基、镁盐、锂盐、锶盐或类似盐。当本公开的化合物包含相对碱性的官能团时，酸加成盐可通过将中性形式的这种化合物与足量的期望酸接触来获得，该酸可以是纯的或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的示例包括但不限于：衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐，诸如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。
术语″药学上可接受的酯″是指在体内水解的本公开的化合物的酯，包括那些在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的酯。本公开的药学上可接受的无毒酯的示例包括C1至C6烷基酯和C5至C7环烷基酯，尽管C1 至C4烷基酯是优选的。可根据常规方法制备所公开化合物的酯。通过使包含羟基的化合物与酸和烷基羧酸诸如乙酸，或与酸和芳基羧酸诸如苯甲酸反应，可将药学上可接受的酯附加到羟基上。在含有羧酸基团的化合物的情况下，药学上可接受的酯由含有羧酸基团的化合物制备，具体通过使该化合物与碱诸如三乙胺和烷基卤化物，例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘或三氟甲磺酸烷基酯反应来制备。它们还可通过使化合物与酸诸如盐酸和醇诸如乙醇或甲醇反应来制备。
术语″药学上可接受的酰胺″是指衍生自氨、伯C1至C6烷基胺和仲 C1至C6二烷基胺的本公开的无毒酰胺。在仲胺的情况下，胺也可以是含有一个氮原子的5元或6元杂环的形式。衍生自氨、C1至C3烷基伯酰胺和C1至C2二烷基仲酰胺的酰胺是优选的。可根据常规方法制备所公开化合物的酰胺。药学上可接受的酰胺可由包含伯胺基或仲胺基的化合物制备，具体通过使包含氨基的该化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰基卤或芳酰基卤的反应来制备。在含有羧酸基团的化合物的情况下，药学上可接受的酰胺由含有羧酸基团的化合物制备，具体通过使该化合物与碱诸如三乙胺、脱水剂诸如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑，以及烷基胺、二烷基胺(例如，与甲胺、二乙胺)和哌啶反应来制备。它们还可通过使该化合物与酸诸如硫酸和烷基羧酸诸如乙酸，或与酸和芳基羧酸诸如苯甲酸在脱水条件下如使用加入的分子筛反应来制备。该组合物可包含药学上可接受的前药形式的本公开的化合物。
术语″药学上可接受的前药″或″前药″表示本公开化合物的那些前药，它们在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效险比相称，并且对其预期用途有效。本公开的前药可例如通过在血液中水解而在体内迅速地转化为具有所公开化合物的结构的母体化合物。在T.Higuchi和V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″，A.C.S.Symposium Series，第14卷，以及在Edward B.Roche编辑，″Bioreversible Carriers in Drug Design″，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 年中进行了详尽的讨论。
如本文所用，术语″接触″是指以如下方式使所公开化合物或药物组合物接近细胞、靶蛋白或其他生物实体，即，使得所公开化合物或药物组合物可直接地(即，通过与细胞、靶蛋白或其他生物实体本身相互作用)，或间接地(即，通过与细胞、靶蛋白或其他生物实体本身的活性所依赖的另一种分子、辅因子、因子或蛋白相互作用)影响细胞、靶蛋白或其他生物实体的活性。
应当理解，除非另有说明，否则本文所指的温度基于大气压(即，一个大气压)。
如本文所用，可使用通用名称、IUPAC、IUBMB或CAS建议命名法来给出化合物(包括有机化合物)的命名法。当存在一个或多个立体化学特征时，可采用立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则来指定立体化学优先级、 E/Z规范等。如果给定了名称，本领域技术人员可通过使用命名约定系统地简化化合物结构，或者通过可商购获得的软件诸如CHEMDRAWTM (Cambridgesoft Corporation，U.S.A.)，容易地确定化合物的结构。
如本文所用，术语″取代的″预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义上，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环以及芳族和非芳族取代基。示例性的取代基包括例如以下所述的那些。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。出于本公开的目的，杂原子诸如氮可具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何允许的取代基。本公开无意以任何方式受到有机化合物的允许取代基的限制。另外，术语″取代″或″被…取代″包括隐含的限制性条款，即这种取代与被取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且该取代产生稳定的化合物，例如不会自发经历诸如重排、环化、消除等转化的化合物。还预期，在某些方面，除非明确地指明相反，否则各个取代基可进一步任选地被取代(即，进一步被取代或未被取代)。
在定义各种术语时，″A1″、″A2″、″A3″和″A4″在本文中用作代表各种特定取代基的通用符号。类似地，″Ar1″、″Ar2″、″Ar3″和″Ar4″在本文中用作代表各种特定芳基取代基的通用符号。这些符号可以是任何取代基，不限于本文公开的那些，并且当在一个实例中将它们定义为某些取代基时，在另一实例中，可将它们定义为某些其他取代基。
如本文所用，术语″脂族″或″脂族基团″表示可为直链的(即，非支链的)、支链的或环状的(包括稠合的、桥连的和螺稠合的多环的)并且可为完全饱和的或者可包含一个或多个不饱和单元但不是芳香单元的烃部分。除非另有说明，否则脂族基团包含1-20个碳原子。脂族基团包括但不限于直链或支链的烷基、烯基和炔基，及其杂化物诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语″烷基″是具有1至24个碳原子的支链或非支链饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可以是环状的或无环的。烷基可以是支链的或非支链的。烷基也可以是取代的或未取代的。例如，烷基可被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤代基、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基或硫醇，如本文所述。″低级烷基″是含有1 至6个(例如，1至4个)碳原子的烷基。术语烷基也可以是C1烷基、C1- C2烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C6烷基、C1-C7烷基、C1-C8烷基、C1-C9烷基、C1-C10烷基等，直至并包括C1-C24烷基。
在整个说明书中，″烷基″通常用于指代未取代的烷基和取代的烷基；然而，在本文中还通过识别烷基上的特定取代基来具体指代取代的烷基。例如，术语″卤代烷基″或″卤烷基″具体是指被一个或多个卤代基 (例如，氟、氯、溴或碘)取代的烷基。另选地，术语″单卤代烷基″具体是指被单个卤代基(例如，氟、氯、溴或碘)取代的烷基。术语″多卤代烷基″具体是指独立地被两个或更多个卤代基取代的烷基，即，每个卤代取代基不必与另一个卤代取代基是相同的卤代基，卤代取代基的多个实例也不必在相同的碳上。术语″烷氧基烷基″具体是指如下所述被一个或多个烷氧基取代的烷基。术语″氨基烷基″具体是指被一个或多个氨基取代的烷基。术语″羟烷基″具体是指被一个或多个羟基取代的烷基。当在一种情况下使用″烷基″而在另一种情况下使用特定术语诸如″羟烷基″时，这并不意味着暗示术语″烷基″也不是指特定术语诸如″羟烷基″等。
如本文所用，″氨基烷基″是指直链或支链烷基，其中至少一个氢被氨基(通常为1-3个氨基)取代。氨基烷基的非限制性示例包括- CH2NH2、-(CH2)2NH2、-CHCH3NH2、-(CH2)2CHCH3NH2、- (CH2)2CHNH2CH2CH3、-CHCH3(CH2)2NH2等。
如本文所用，″烷基氨基″是指具有至少一个被烷基取代的氢的氨基。因此，烷基氨基是指基团-NRaRa，其中Ra和Rb独立地选自H和烷基，条件是Ra或Rb中的至少一个是烷基。烷基氨基的非限制性示例包括- NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、- N(CH3)(CH2)2CH3等。
如本文所用，″羟烷基″是指直链或支链烷基，其中至少一个氢被羟基(通常为1-3个羟基)取代。羟烷基的非限制性示例包括-CH2OH、- (CH2)2OH、-CHCH3OH、-(CH2)2CHCH3OH、-(CH2)2CHOHCH2CH3、- CHCH3(CH2)2OH等。
除非另有说明，否则如本文所用的术语″烷二基″是指具有碳原子的二价直链和支链饱和烃基。例如，″C1-C6烷二基″是指具有1-6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如，亚甲基、1，2-乙二基(-CH2CH2-)、丙二基或1，3-丙二基(-(CH2)3-)、丁二基或1，4-丁二基(-(CH2)4- )、戊二基或1，5-戊二基(-(CH2)5-)、己二基或1，6-己二基(- (CH2)6-)及其支链异构体(例如，异丙基二基(-CHCH3CH2-))。烷二基可被进一步取代，例如氨基烷二基或羟基烷二基。
如本文所用，″氨基烷二基″是指直链或支链烷二基，其中至少一个氢被氨基(通常为1-3个氨基)取代。氨基烷二基的非限制性示例包括- CH2NH-、-(CH2)2NH-、-CHCH3NH-、-(CH2)2CHCH3NH-、- (CH2)2CHNH2(CH2)2-、-CH2CHNH2(CH2)2-、-CH2NH(CH2)2-、- (CH2)2NH(CH2)2-、-CHCH3(CH2)2NH-等。
如本文所用，″羟基烷二基″是指直链或支链烷二基，其中至少一个氢被羟基(通常为1-3个羟基)取代。羟基烷二基的非限制性示例包括- CHOH-、-CH2CHOH-、-CCH3OH-、-(CH2)2CCH3OH-、- (CH2)2CHOH(CH2)2-、-CH2CHOH(CH2)2-、-CHOH(CH2)2-、- CH2CHOH(CH2)2-、-CHCH3CH2CHOH-等。
如本文所用，术语″烷氧基″是指通过醚键键合的烷基或环烷基；也就是说，″烷氧基″可定义为-OA1，其中A1是如上定义的烷基或环烷基。″烷氧基″还包括刚刚描述的烷氧基的聚合物；也就是说，烷氧基可以是聚醚，诸如-OA1-OA2或-OA1-(OA2)a-OA3，其中″a″是1至200的整数，并且A1、A2和A3是烷基和/或环烷基。
如本文所用，术语″芳族基团″是指在分子平面的上方和下方具有离域π电子的环状云的环结构，其中π云包含(4n+2)个π电子。对芳香性的进一步讨论见于Morrison和Boyd，Organic Chemistry，(第5版，1987年)，第13章，标题为″Aromaticity″，第477-497页中，该文献以引用方式并入本文。术语″芳族基团″包括芳基和杂芳基。
如本文所用，术语″芳基″是包含任何碳基芳族基团的基团，包括但不限于苯、萘、苯基、联苯基、蒽等。芳基可以是被取代的或未被取代的。芳基可被一个或多个基团取代，包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、-NH2、羧酸、酯、醚、卤代基、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基或硫醇，如本文所述。术语″联芳基″是芳基的特定类型，并且包括在″芳基″的定义中。此外，芳基可以是单环结构或包含多个环结构，所述多个环结构或者是稠合的环结构，或者通过一个或多个桥连基诸如碳-碳键连接。例如，联芳基是指通过稠合的环结构结合在一起的两个芳基，如在萘中，或者通过一个或多个碳-碳键连接的两个芳基，如在联苯中。
如本文所用，术语″胺″或″氨基″由式-NA1A2表示，其中A1和A2可独立地为氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，如本文所述。氨基的一个具体示例是-NH2。
如本文所用，术语″羧酸″由式-C(O)OH表示。
如本文所用，术语″卤代″、″卤素″或″卤代基″可互换使用，是指F、Cl、Br或I。
如本文所用，术语″羟基″或″氢氧基″由式-OH表示。
如本文所用，术语″硝基″由式-NO2表示。
如本文所用，术语″腈″或″氰基″由式-CN表示。
其中n为整数的″R1″、″R2″、″R3″，…″Rn″如本文所用可独立地具有一个或多个上文列出的基团。例如，如果R1是直链烷基，则烷基的氢原子之一可任选地被羟基、烷氧基、烷基、卤代基等取代。取决于所选择的基团，第一基团可结合到第二基团中，或另选地，第一基团可侧接 (即，连接)到第二基团。例如，对于短语″包含氨基的烷基″，氨基可结合到烷基的主链内。另选地，氨基可连接到烷基的主链上。所选择的基团的性质将确定第一基团是嵌入还是连接到第二基团。
如本文所述，本公开的化合物可包含″任选地取代的″部分。通常，术语″取代的″，无论是否在术语″任选地″之前，均指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另有说明，否则″任选地取代的″基团可在该基团的每个可取代位置上具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可被选自特定基团的一个以上取代基取代时，该取代基可在每个位置上相同或不同。本公开所设想的取代基的组合优选是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。还预期，在某些方面，除非明确地指明相反，否则各个取代基可进一步任选地被取代(即，进一步被取代或未被取代)。
如本文所用，术语″稳定的″是指当经受允许其产生、检测以及在某些方面允许其回收、纯化以及用于本文公开的一个或多个目的的条件时，基本上没有改变的化合物。
术语″有机残基″定义了含碳残基，即，包含至少一个碳原子的残基，并且包括但不限于上文定义的含碳基团、残基或基。有机残基可包含各种杂原子，或通过杂原子与另一分子键合，包括氧、氮、硫、磷等。有机残基的示例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单取代或二取代的氨基、酰胺基等。有机残基可优选地包含1至18个碳原子、1至15个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1 至4个碳原子。在另一方面，有机残基可包含2至18个碳原子、2至15个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至4个碳原子或2至4个碳原子。
术语″残基″的非常接近的同义词是术语″基″，如在说明书和结论性权利要求书中所使用的，是指本文所述分子的片段、基团或亚结构，而与分子的制备方式无关。例如，特定化合物中的2，4-噻唑烷二酮基具有以下结构：
Figure BDA0002851313790000311
无论是否使用噻唑烷二酮来制备该化合物。在一些实施方案中，基(例如烷基)可通过与一个或多个″取代基″键合而被进一步修饰(即，取代的烷基)。给定自由基中的原子数对于本公开不是关键的，除非在本文其他地方指明相反。
如本文定义和使用的术语″有机基″包含一个或多个碳原子。有机基可具有例如1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在另一方面，有机基可具有2-26个碳原子、 2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机基通常具有键合到该有机基的至少一些碳原子上的氢。不包含无机原子的有机基的一个示例是5，6，7，8-四氢-2-萘基。在一些实施方案中，有机基可包含键合到其上或其中的1-10个无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基的示例包括但不限于烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、碳烷氧基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基或取代的杂环基，其中术语在本文其他地方定义。包括杂原子的有机基的一些非限制性示例包括烷氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、二甲氨基等。
如本文定义和使用的术语″无机基″不含碳原子，因此仅包含除碳以外的原子。无机基包括选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素诸如氟、氯、溴和碘的原子的键合组合，它们可以单独存在或以其化学稳定的组合键合在一起。无机基具有10个或更少，或优选地1至6个或1至4个如上文所列出的无机原子键合在一起。无机基的示例包括但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、硫醇、硫酸盐、磷酸盐和类似的通常已知的无机基。无机基中没有键合周期表的金属元素(诸如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，尽管此类金属离子有时可用作阴离子无机基诸如硫酸根、磷酸根或类似的阴离子无机基的药学上可接受的阳离子。无机基不包含准金属元素，诸如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲，或稀有气体元素，除非在本文其他地方另外指明。
如本文所用，术语″衍生物″是指结构衍生自母体化合物(例如，本文所公开的化合物)的结构的化合物，并且其结构与本文所公开的那些充分相似并且基于该相似性，本领域技术人员将预期其表现出与所要求保护的化合物相同或相似的活性和效用，或者作为前体诱导与所要求保护的化合物相同或相似的活性和效用。示例性衍生物包括母体化合物的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐以及N-氧化物。
本文所述的化合物可包含一个或多个双键，因此潜在地产生顺式/反式(E/Z)异构体以及其他构象异构体。除非指明相反，否则本公开包括所有这些可能的异构体以及这些异构体的混合物。
除非指明相反，否则具有仅以实线显示而不以楔线或虚线显示的化学键的式考虑了每种可能的异构体，例如，每种对映体和非对映体，以及异构体的混合物诸如外消旋或比例消旋(scalemic)混合物。本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，因此潜在地产生非对映异构体和旋光异构体。除非指明相反，否则本公开包括所有这些可能的非对映体以及它们的外消旋混合物、它们的基本上纯的拆分对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体也包括在内。在用于制备此类化合物的合成工序的过程中，或在使用本领域技术人员已知的消旋或差向异构化工序的过程中，此类工序的产物可以是立体异构体的混合物。
许多有机化合物以旋光形式存在，具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述旋光化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示该化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些被称为立体异构体的化合物是相同的，只是它们是彼此的不可重叠的镜像。特定的立体异构体也可被称为对映体，并且这种异构体的混合物通常被称为对映体混合物。对映体的50∶50混合物称为外消旋混合物。本文所述的许多化合物可具有一个或多个手性中心，因此可以不同的对映体异构形式存在。如果需要，可用星号(*)表示手性碳。当在所公开的式中将与手性碳的键描绘为直线时，应当理解，手性碳的 (R)构型和(S)构型，由此对映体及其混合物都包含在该式中。如本领域中所用的，当期望指定关于手性碳的绝对构型时，手性碳的一个键可被描绘为楔形(与平面上方的原子键合)，而另一个可被描绘为一系列或楔形的短平行线(与平面下方的原子键合)。Cahn-Ingold-Prelog系统可用于将 (R)构型或(S)构型分配给手性碳。
本文所述的化合物包含天然同位素丰度和非天然丰度的原子。所公开化合物可以是与所述化合物相同的同位素标记的或同位素取代的化合物，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所取代。可掺入本公开化合物的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。化合物还包含其前药，并且包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本公开的范围内。本公开的某些同位素标记的化合物，例如其中掺入有放射性同位素诸如3H和14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，用较重的同位素诸如氘(即，2H)取代可提供由于更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量要求，因此在某些情况下可能是优选的。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可通过进行以下工序来制备，即用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
本公开中描述的化合物可以溶剂化物的形式存在。在某些情况下，用于制备溶剂化物的溶剂是水溶液，因此该溶剂化物通常被称为水合物。化合物可以水合物形式存在，其可例如通过从溶剂或水溶液中结晶而获得。就这一点而言，一种、两种、三种或任意数量的溶剂或水分子可与根据本公开的化合物结合以形成溶剂化物和水合物。除非指明相反，否则本公开包括所有这些可能的溶剂化物。
术语″共晶体″是指两个或更多个分子通过非共价相互作用而具有稳定性的物理缔合。该分子复合物的一种或多种组分在晶格中提供稳定的框架。在某些情况下，客体分子以无水物或溶剂化物的形式结合到晶格中，参见，例如，″Crystal Engineering of theComposition of Pharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystals Representa New Path to Improved Medicines？″，Almarasson，O.等人，The Royal Society ofChemistry，第 1889-1896页，2004年。共晶体的示例包括对甲苯磺酸和苯磺酸。
已知化学物质形成以不同有序状态存在的固体，其被称为多晶型形式或修饰。多晶型物的不同修饰在其物理性质上可能有很大差异。根据本公开的化合物可以不同的多晶型形式存在，其中特定的修饰有可能是亚稳的。除非指明相反，否则本公开包括所有这些可能的多晶型形式。
本文公开的某些材料、化合物、组合物和组分可商购获得或使用本领域技术人员通常已知的技术容易地合成。例如，用于制备所公开化合物和组合物的起始原料和试剂可从商业供应商处购得，诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)、Acros Organics(Morris Plains，N.J.)、Fisher Scientific(Pittsburgh，Pa.)或Sigma(St.Louis，Mo.)，或按照如下参考文献中所述的工序通过本领域技术人员已知的方法来制备：诸如Fieserand Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons，1991年)；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增刊 (Elsevier SciencePublishers，1989年)；Organic Reactions，第1-40卷 (John Wiley and Sons，1991年)；March’s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons，第4版)；以及Larock的Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989年)。
除非另有明确说明，否则决不打算将本文阐述的任何方法解释为要求其步骤以特定顺序执行。因此，在方法权利要求实际上没有叙述其步骤所遵循的顺序或者在权利要求或描述中没有以其他方式具体声明步骤被限制到特定顺序的情况下，在任何方面都不打算推断顺序。这适用于任何可能的解释的非表达基础，包括与步骤或操作流程的安排有关的逻辑问题，从语法组织或标点符号中得出的明确含义或说明书中描述的实施方案的数量或类型。
公开了用于制备本公开的组合物的组分以及在本文公开的方法中使用的组合物本身。本文公开了这些和其他材料，并且应当理解，当公开这些材料的组合、子集、相互作用、基团等时，尽管不能明确公开这些化合物的各种单独和集合的组合和排列的具体参考，但是在此具体考虑和描述了每种材料。例如，如果公开和讨论了特定的化合物，并且讨论了可对包括该化合物的许多分子进行的许多修饰，则特别考虑的是该化合物的每一种组合和排列以及可能的修饰，除非特别指明相反。因此，如果公开了一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F，并且公开了组合分子的示例A-D，那么即使没有单独列举每一个，每一个都是单独和共同考虑含义的组合，即认为A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F是公开的。同样，还公开了这些的任何子集或组合。因此，例如，将认为A-E、B-F和C-E的子集是公开的。该概念适用于本申请的所有方面，包括但不限于制备和使用本公开的组合物的方法中的步骤。因此，如果有多种可执行的附加步骤，则应当理解，这些附加步骤中的每一个都可用本公开的方法的任何特定实施方案或实施方案的组合来执行。
应当理解，本文公开的组合物具有某些功能。本文公开了用于执行所公开的功能的某些结构要求，并且应当理解，有多种结构可执行与所公开的结构相关的相同功能，并且这些结构通常将实现相同的结果。
本文描述了可抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)并对可通过抑制 DHODH治疗的疾病或障碍具有治疗或临床效用的化合物。本文还描述了合成所公开化合物的方法。本文还描述了向对其有需要的受试者施用所公开化合物的方法。在一些方面，受试者可患有与DHODH活性相关的疾病或障碍，诸如癌症、与T细胞增殖相关的障碍或疾病或者移植物抗宿主病。通过审查以下附图、详细描述和实施例，本公开的其他组合物、化合物、方法、特征和优点对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的或变得显而易见。旨在将所有这些附加的组合物、化合物、方法、特征和优点都包括在本说明书中，并且在本公开的范围内。
化合物。
在各个方面，所公开化合物是可用作二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的 3，4，6，8-取代的-2-([1，1′-联苯基]-4-基)喹啉类似物，其在各种临床病症诸如癌症、移植物抗宿主病以及与T细胞增殖相关的疾病中用作治疗剂。
公开了具有由以下结构表示的式的化合物：
Figure BDA0002851313790000361
其中R1选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e之一选自具有由以下结构表示的式的基团：- R20、-R30-A1-R40、-A1-R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2-R40-A3-R41，其中A1选自-O和-NR50；其中R50选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A2选自-O-和-NR60-；其中R60选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A3选自-O-和-NR70-；其中R70选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中R20选自卤素、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10烷氧基；其中R30选自-C1- C10烷二基、-C1-C10氨基烷二基和-C1-C10羟基烷二基；并且其中R40和 R41独立地选自-C1-C10烷基、-C1-C10氨基烷基、-C1-C10羟烷基和- (CH2)nAr1；其中n为选自1、2和3的整数；并且其中Ar1为被独立地选自卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2，选自-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、 -C1-C3卤代烷基、-C1-C3氨基烷基、-C1-C3烷基氨基、-C1-C3卤代烷基氨基、-C1-C3羟烷基、-C1-C3卤代羟烷基、环烷基和杂环烷基的1个、2 个或3个基团取代的苯基；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四个独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
还公开了具有由以下结构表示的式的化合物：
Figure BDA0002851313790000371
其中R1选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；其中R5a选自具有由以下结构表示的式的基团：-R20、-R30-A1-R40、-A1- R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2-R40-A3-R41，其中A1选自-O和-NR50；其中R50选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A2选自-O-和-NR60-；其中R60选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A3选自-O-和-NR70-；其中R70选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中R20选自卤素、-C1- C10烷基氨基和-C1-C10烷氧基；其中R30选自-C1-C10烷二基、-C1-C10氨基烷二基和-C1-C10羟基烷二基；并且其中R40和R41独立地选自-C1-C10烷基、-C1-C10氨基烷基、-C1-C10羟烷基和-(CH2)nAr1；其中n为选自1、2 和3的整数；并且其中Ar1为被独立地选自卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、 -NH2，选自-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-C1-C3卤代烷基、-C1-C3氨基烷基、-C1-C3烷基氨基、-C1-C3卤代烷基氨基、-C1-C3羟烷基、-C1-C3 卤代羟烷基、环烷基和杂环烷基的1个、2个或3个基团取代的苯基；并且其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一个独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、- N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
还公开了具有由以下结构表示的式的化合物：
Figure BDA0002851313790000381
其中R1选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；其中R5b选自具有由以下结构表示的式的基团：-R20、-R30-A1-R40、-A1- R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2-R40-A3-R41，其中A1选自-O和-NR50；其中R50选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A2选自-O-和-NR60-；其中R60选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A3选自-O-和-NR70-；其中R70选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中R20选自卤素、-C1- C10烷基氨基和-C1-C10烷氧基；其中R30选自-C1-C10烷二基、-C1-C10氨基烷二基和-C1-C10羟基烷二基；并且其中R40和R41独立地选自-C1-C10烷基、-C1-C10氨基烷基、-C1-C10羟烷基和-(CH2)nAr1；其中n为选自1、2 和3的整数；并且其中Ar1为被独立地选自卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、 -NH2，选自-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-C1-C3卤代烷基、-C1-C3氨基烷基、-C1-C3烷基氨基、-C1-C3卤代烷基氨基、-C1-C3羟烷基、-C1-C3 卤代羟烷基、环烷基和杂环烷基的1个、2个或3个基团取代的苯基；并且其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一个独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、- N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
还公开了具有由以下结构表示的式的化合物：
Figure BDA0002851313790000382
其中R1选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；其中R5c选自具有由以下结构表示的式的基团：-R20、-R30-A1-R40、-A1- R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2-R40-A3-R41，其中A1选自-O和-NR50；其中R50选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中 A2选自-O-和-NR60-；其中R60选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A3选自-O-和-NR70-；其中R70选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中R20选自卤素、-C1-C10 烷基氨基和-C1-C10烷氧基；其中R30选自-C1-C10烷二基、-C1-C10氨基烷二基和-C1-C10羟基烷二基；并且其中R40和R41独立地选自-C1-C10烷基、-C1-C10氨基烷基、-C1-C10羟烷基和-(CH2)nAr1；其中n为选自1、2 和3的整数；并且其中Ar1为被独立地选自卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、 -NH2，选自-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-C1-C3卤代烷基、-C1-C3氨基烷基、-C1-C3烷基氨基、-C1-C3卤代烷基氨基、-C1-C3羟烷基、-C1-C3 卤代羟烷基、环烷基和杂环烷基的1个、2个或3个基团取代的苯基；并且其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一个独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、- N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
还公开了具有由以下结构表示的式的化合物：
Figure BDA0002851313790000391
其中Ar1为独立地被选自卤素、-OH、-O(C1-C7烷基)、-(C1-C7烷二基)- OH、-O(C1-C7烷二基)-OH、-CH2O(C1-C7烷基)、-(CH2)2O(C1-C7烷基)、C1-C7卤代烷基、-O(C1-C7卤代烷基)和C1-C7羟烷基的1、2或3个基团取代的苯基；其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、- N3、-OH、-NH2、-CF3、-CF2CF3和Ar2；其中Ar2为独立地被选自卤素、- SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3的1个、2个或3个基团取代的苯基；并且其中R1和R2中的至少一个不是氢；其中R3选自氢和C1-C7烷基；其中R4为-S(O)jR10、-(C＝O)OR11和-(C＝O)NR12aR12b；并且其中j为选自0、1和2的整数；其中R10选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基；其中R11选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基；并且其中R12a和R12b中的每一个独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基；或其药学上可接受的盐。
还公开了具有由以下结构表示的式的化合物：
Figure BDA0002851313790000401
其中R1和R2中的每一个各自独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、- OH、-NH2、-CF3、-CF2CF3和Ar2；其中Ar2为独立地被选自卤素、-SF5、- CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3的1个、2个或3个基团取代的苯基；并且其中R1和R2中的至少一个不是氢；其中R3选自氢和C1-C7烷基；其中R4为-S(O)jR10、-(C＝O)OR11和-(C＝O)NR12aR12b；并且其中j为选自0、 1和2的整数；其中R10选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基；其中R11选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基；并且其中R12a和R12b中的每一个独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1- C3卤代烷基；其中R5选自-OH、-O(C1-C7烷基)、-(C1-C7烷二基)-OH、- CH2O(C1-C7烷基)、-(CH2)2O(C1-C7烷基)和C1-C7羟烷基；或其药学上可接受的盐。
在各个方面，在本文中预期所公开化合物还包含其生物电子等排等效物。术语″生物电子等排等效物″是指具有近似相等的分子形状和体积、近似相同的电子分布并且表现出相似的物理和生物学特性的化合物或基团。此类等效物的示例是：(i)氟对氢，(ii)氧代对硫杂，(iii)羟基对酰胺， (iv)羰基对肟，(v)羧酸酯对四唑。这种生物电子等排取代的示例可在文献中找到，并且此类文献的示例如下：(i)Burger A，″Relation of chemicalstructure and biological activity″，Medicinal Chemistry，第3版，Burger A 编辑，Wiley-Interscience，New York，1970年，第64-80页；(ii)Burger，A.，″Isosterism andbioisosterism in drug design″，Prog.Drug Res.，1991 年，第37卷，第287-371页；(iii)Burger A，″Isosterism and bioanalogy in drug design″，Med.Chem.Res.，1994年，第4卷，第89-92页；(iv)Clark R D，Ferguson A M，Cramer R D，″Bioisosterism andmolecular diversity″， Perspect.Drug Discovery Des.，1998年，9/10/11，第213-224页；(v) Koyanagi T，Haga T，″Bioisosterism in agrochemicals″，ACS Symp.Ser.， 1995年，第584卷，第15-24页；(vi)Kubinyi H，″Molecular similarities. Part 1.Chemicalstructure and biological activity″，Pharm.Unserer Zeit， 1998年，第27卷，第92-106页；(vii)Lipinski C A.，″Bioisosterism in drug design″，Annu.Rep.Med.Chem.，1986年，第21卷，第283-291页；(viii) Patani G A，LaVoie E J，″Bioisosterism：A rationalapproach in drug design″，Chem.Rev.(Washington，D.C.)，1996年，第96卷，第3147-3176页；(ix)Soskic V，Joksimovic J，″Bioisosteric approach in the design of newdopaminergic/serotonergic ligands″，Curr.Med.Chem.，1998年，第5卷，第493-512页；(x)Thornber C W，″Isosterism and molecular modification in drug design″，Chem.Soc.Rev.，1979年，第8卷，第563-580页。
在另外的方面，生物电子等排体是原子、离子或分子，其中外围电子层可被认为是基本相同的。术语″生物电子等排体″通常用于表示整个分子的一部分，而不是整个分子本身。生物电子等排取代涉及使用一个生物电子等排体取代另一个生物电子等排体，期望保持或稍微改变第一生物电子等排体的生物活性。因此，在这种情况下，生物电子等排体是具有相似尺寸、形状和电子密度的原子或原子团。酯、酰胺或羧酸的优选生物电子等排体是含有两个氢键接受位点的化合物。在一个实施方案中，酯，酰胺或羧酸的生物电子等排体是5元单环杂芳基环，诸如任选取代的1H-咪唑基、任选取代的噁唑基、1H-四唑基、[1，2，4]三唑基或任选取代的[1，2，4]噁二唑基。
在各个方面，在本文中预期所公开化合物还包含其同位素标记的或同位素取代的变体，即，与所述化合物相同的化合物，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所取代。可掺入本公开化合物的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。化合物还包含其前药，并且包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本公开的范围内。本公开的某些同位素标记的化合物，例如其中掺入有放射性同位素诸如3H和14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化 (即，3H)和碳-14(即，14C)同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，用较重的同位素诸如氘(即，2H)取代可提供由于更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量要求，因此在某些情况下可能是优选的。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可通过进行以下工序来制备，即用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
在各个方面，所公开化合物可具有至少一个不对称中心，它们可以其外消旋体的形式、纯对映体和/或非对映体的形式或者这些对映体和/或非对映体的混合物的形式存在。立体异构体可以任意比例存在于混合物中。在一些方面，只要有可能，所公开化合物可以互变异构体的形式存在。
因此，可使用本身已知的方法，例如，将具有一个或多个手性中心并以外消旋体形式存在的所公开化合物分离成它们的旋光异构体，即对映体或非对映体。分离可通过对手性相的柱分离，或通过从旋光性溶剂中重结晶，或使用旋光性酸或碱，或通过用旋光性试剂诸如旋光性醇衍生，随后清除残基来实现。
在各个方面，所公开化合物可以是共晶体的形式。术语″共晶体″是指两个或更多个分子通过非共价相互作用而具有稳定性的物理缔合。该分子复合物的一种或多种组分在晶格中提供稳定的框架。在某些情况下，客体分子以无水物或溶剂化物的形式结合到晶格中，参见，例如，″Crystal Engineering of the Composition of PharmaceuticalPhases.Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to ImprovedMedicines？″，Almarasson，O. 等人，The Royal Society of Chemistry，第1889-1896页，2004年。优选的共晶体包括对甲苯磺酸和苯磺酸。
术语″药学上可接受的共晶体″是指与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的共晶体。
在另一方面，所公开化合物可作为溶剂化物分离，特别是作为所公开化合物的水合物分离，其可例如通过从溶剂或水溶液中结晶而获得。就这一点而言，一种、两种、三种或任意数量的溶剂或水分子可与根据本公开的化合物结合以形成溶剂化物和水合物。
所公开化合物可以衍生自无机酸或有机酸的盐的形式使用。药学上可接受的盐包括所公开化合物中存在的酸性基团或碱性基团的盐。合适的药学上可接受的盐包括：碱加成盐，包括碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐，其可类似地通过使药物化合物与合适的药学上可接受的碱反应来制备。盐可在本公开化合物的最终分离和纯化期间原位制备；或在最终分离之后，通过使所公开化合物的游离碱官能团诸如仲胺或叔胺与合适的无机或有机酸反应来制备；或使所公开化合物的游离酸官能团诸如羧酸与合适的无机或有机碱反应来制备。
酸加成盐可在所公开化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使包含一个或多个氮基团的部分与合适的酸反应而单独制备。在各个方面，可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸包括无机酸诸如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。在另一方面，盐还包括但不限于以下物质：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐 (羟乙磺酸盐)、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、 3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、十一酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。同样，碱性含氮基团可用例如低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等的此类药剂季铵化。
碱加成盐可在所公开化合物的最终分离和纯化期间原位制备，也可通过使羧酸部分与合适的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应单独制备。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子，诸如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。在另外的方面，可用于制备药学上可接受的盐的碱包括以下物质：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
所公开化合物可方便地用作降解分子的组分。因此，在各个方面，所公开化合物可用作蛋白水解靶向复合物或靶向蛋白降解复合物内的配体、接头或邻接的化学结构。例如，蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)技术是一种迅速出现的替代治疗策略，有潜力解决现代药物开发项目中目前面临的许多挑战。PROTAC技术采用募集靶蛋白的小分子以进行泛素化和蛋白酶体去除(参见，例如Bondeson和Crews，Annu Rev Pharmacol Toxicol.， 2017年1月6日，第57卷：第107-123页；Lai等人，Angew Chem Int Ed Engl.，2016年1月11日，第55卷第2期：第807-810页；以及PCT申请号 PCT/US2018/061573)。
在另一方面，所公开化合物还可包含与蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)的连接，从而提供与细胞内泛素-蛋白酶体系统的相互作用以选择性地降解靶蛋白。例如，在一些情况下，可利用任一种或多种化合物来形成具有蛋白质降解功能的组合物、嵌合体、融合体或复合物。一些示例性复合物可包括蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)或degronimid。如本领域技术人员所理解的，这种复合物能够将与蛋白质降解相关的细胞过程结合或组合成特定的靶蛋白，其中细胞机制和靶蛋白通过配体、接头或邻接的化学结构复合。
制备化合物的方法。
在一个方面，本公开涉及制备用作二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的化合物的方法，该化合物可用于治疗与DHODH功能障碍相关的临床病症、疾病和障碍以及涉及DHODH的其他疾病。在一个方面，本公开涉及所公开的合成操作。在另一方面，所公开化合物包括本文所述合成方法的产物。在另一方面，所公开化合物包括通过本文所述合成方法生产的化合物。在又一方面，本公开包括药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的所公开方法的产物和药学上可接受的载体。在又一方面，本公开包括用于制备药物的方法，该方法包括将任何所公开化合物中的至少一种化合物或所公开方法的至少一种产物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
除了文献中已知的、实验部分中例示的或本领域技术人员清楚的其他标准操作以外，可通过采用如所公开方案中所示的反应来制备本公开的化合物。提供以下实施例是为了更全面地理解本公开，这些实施例仅是说明性的，而不应被解释为限制性的。为了清楚起见，可显示具有较少取代基的实施例，其中根据本文公开的定义允许多个取代基。
可以预期，每个公开的方法还可包括附加的步骤、操作和/或组分。还可预期，可从本公开中任选地省略任一个或多个步骤、操作和/或组分。应当理解，所公开方法可用于提供所公开化合物。还应当理解，所公开方法的产物可用于所公开的组合物、试剂盒和用途。
在一个方面，本公开的取代的3，4，6，8-取代的-2-([1，1′-联苯基]-4-基)喹啉类似物一般可通过如下所示的合成方案来制备。
Figure BDA0002851313790000461
步骤1(铃木-宫浦反应)。
Figure BDA0002851313790000462
步骤2(普菲青格反应)。
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其他地方的化合物描述中所述。下面给出一个更具体的示例。
Figure BDA0002851313790000463
步骤1(铃木-宫浦反应)。
Figure BDA0002851313790000464
步骤2(普菲青格反应)。
在一个方面，本公开的化合物，例如式5的化合物可在如上所示的两步反应中制备。简而言之，式5的化合物的合成从步骤1开始，其中式1和式2的化合物反应以产生式3的化合物。式1的化合物(即，4-卤代苯甲酮类似物，例如4-溴苯乙酮)和式2的化合物(即，适当取代的苯硼酸，例如4-乙氧基苯硼酸)可从商业渠道获得，或者可由本领域技术人员根据文献中描述的方法容易地制备。例如，4-溴苯酮和4-乙氧基苯硼酸均可商购获得。式1和式2化合物的反应通常在合适的溶剂(例如，1-丙醇)中，在乙酸钯和三苯基膦的存在下，在合适的温度(例如，约75℃至约200℃) 下，在合适的时间段(例如，约10分钟至约2小时)内，以约5-25∶1的式1 化合物与式2化合物的摩尔比进行，以确保反应完全。然后将反应冷却到合适的温度(例如，室温)，然后可进一步冷却(例如，冷却到约 0℃)，以获得合适的晶体，可通过过滤收集这些晶体。分离产物的其他合适方法对本领域技术人员而言将是显而易见的。
在步骤2中，使从步骤1中分离的式3的化合物与式4的化合物反应，以产生所需的式5的所公开化合物，如上所示。简而言之，将合适的靛红 (即，式4的化合物，例如5-氟靛红(5-氟吲哚啉-2，3-二酮))和合适的碱 (例如，氢氧化钾水溶液(33％))的混合物轻轻搅拌并加热。向该溶液中加入约等摩尔量的式3的化合物(例如，1-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4-基) 乙-1-酮)与式4的化合物的浆液，并用合适的溶剂(例如，乙醇)来制备该浆液。然后将反应混合物加热至合适的温度，例如在约70℃至约200℃下回流，并持续合适的时间段(例如，约10分钟至约3小时)，以确保反应完全。然后将反应冷却到合适的温度(例如，室温)，然后可进一步冷却(例如，冷却到约0℃)，以获得合适的晶体，可通过过滤收集这些晶体。分离产物的其他合适方法对本领域技术人员而言将是显而易见的。如果存在残留溶剂，也可进一步纯化产物，例如，如下文针对Cpd3所述。
药物组合物。
在各个方面，本公开涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的至少一种所公开化合物、所公开方法的至少一种产物或其药学上可接受的盐。如本文所用，″药学上可接受的载体″是指药学上可接受的稀释剂、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂、乳化剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和增香剂以及佐剂中的一种或多种。所公开的药物组合物可方便地以单位剂型存在，并且可通过药学和药物科学领域中众所周知的任何方法来制备。
在另一方面，所公开的药物组合物包含治疗有效量的至少一种所公开化合物、所公开方法的至少一种产物或其药学上可接受的盐作为活性成分、药学上可接受的载体、任选的一种或多种其他治疗剂，以及任选的一种或多种佐剂。所公开的药物组合物包括适合于口服、直肠、局部、肺、鼻和肠胃外施用的那些药物组合物，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于具体的宿主以及活性成分被施用的病症的性质和严重性。在另一方面，所公开的药物组合物可被配制成允许经口、经鼻、经吸入、肠胃外、癌旁、经粘膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内和瘤内施用。
如本文所用，″肠胃外施用″包括通过推注或输注施用，以及通过静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注施用。
在各个方面，本公开还涉及药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体或稀释剂，以及作为活性成分的治疗有效量的所公开化合物、所公开制备方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物或其立体化学异构形式。在另一方面，所公开化合物、所公开制备方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物或其立体化学异构形式或其任何子组或组合可被配制成用于施用目的的各种药物形式。
药学上可接受的盐可由药学上可接受的无毒碱或酸制备。对于治疗用途，所公开化合物的盐是其中抗衡离子是药学上可接受的盐。但是，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如药学上可接受的化合物的制备或纯化中。本公开考虑了所有盐，无论是否是药学上可接受的。药学上可接受的酸和碱加成盐是指包含所公开的化合物能够形成的有治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。
在各个方面，包含酸性基团或部分(例如，羧酸基团)的所公开化合物可用于制备药学上可接受的盐。例如，这种所公开化合物可包括分离步骤，该分离步骤包括用合适的无机或有机碱处理。在某些情况下，在实践中可能希望首先从反应混合物中分离出化合物作为药学上不可接受的盐，然后通过用酸性试剂处理将后者简单地转化回游离酸化合物，然后将游离酸转化为药学上可接受的碱加成盐。这些碱加成盐可使用常规技术容易地制备，例如，通过用含有所需药理学上可接受的阳离子的水溶液处理对应的酸性化合物，然后优选在减压下将所得溶液蒸发至干。另选地，它们也可通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液和所需的碱金属醇盐混合在一起，然后以与以前相同的方式将所得溶液蒸发至干来制备。
可用于制备碱化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱是那些可形成无毒碱加成盐的碱，无毒碱加成盐即含有药理学上可接受的阳离子诸如碱金属阳离子(例如，锂、钾和钠)、碱土金属阳离子(例如，钙和镁)、铵或其他水溶性胺加成盐诸如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)、低级链烷醇铵和其他此类有机胺碱的盐。在另一方面，衍生自药学上可接受的有机无毒碱包括伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺和取代胺，诸如天然存在的和合成的取代胺。在各个方面，这种药学上可接受的有机无毒碱包括但不限于氨、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体中的任一种、甜菜碱、咖啡因、胆碱、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、 N，N′-二苄基乙二胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、氨丁三醇、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N- 乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、海巴胺盐以及具有氨基酸(例如组氨酸、精氨酸、赖氨酸等)的盐。可通过用酸处理将前述盐形式转化回游离酸形式。
在各个方面，包含可质子化基团或部分(例如，氨基)的所公开化合物可用于制备药学上可接受的盐。例如，这种所公开化合物可包括分离步骤，该分离步骤包括用合适的无机或有机酸处理。在某些情况下，在实践中可能希望首先从反应混合物中分离出化合物作为药学上不可接受的盐，然后通过用碱性试剂处理将后者简单地转化回游离碱化合物，然后将游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。这些酸加成盐可使用常规技术容易地制备，例如，通过用含有所需药理学上可接受的阴离子的水溶液处理对应的碱性化合物，然后优选在减压下将所得溶液蒸发至干。另选地，它们也可通过用合适的药学上可接受的无毒无机或有机酸处理所公开化合物的游离碱形式来制备。
可用于制备药学上可接受的酸加成盐的酸是那些可形成无毒酸加成盐的酸，无毒酸加成盐即含有由其对应的无机酸和有机酸形成的药理学上可接受的阴离子的盐。示例性但非限制性的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。示例性但非限制性的有机酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、亚甲基双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在另一方面，酸加成盐包含由氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸形成的阴离子。
在实践中，根据常规的药物混合技术，可将本公开的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与药物载体紧密混合而结合。根据施用所需的制剂形式，载体可采取多种形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)。因此，本公开的药物组合物可作为适合于口服施用的离散单位存在，诸如各自包含预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。此外，组合物可以散剂、颗粒剂、溶液剂、水性液体中的混悬剂、非水性液体、水包油乳剂或油包水液体乳剂的形式存在。除了以上列出的常用剂型之外，本公开的化合物和/或其药学上可接受的盐也可通过控释装置和/或递送装置来施用。组合物可通过任何药学方法制备。通常，这种方法包括将活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀和紧密地混合来制备组合物。然后可将产品方便地成形为所需的外观。
为了易于施用且剂量一致，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如本文所用，术语″单位剂型″是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，每个单位包含预定量的活性成分，该活性成分经计算可与所需的药物载体一起产生所需的治疗效果。也就是说，″单位剂型″是指单剂量，其中所有活性成分和非活性成分在合适的系统中混合，使得患者或向患者施用药物的人可打开全部剂量都包含在其中的单个容器或包装，而不必将两个或更多个容器或包装中的任何组分混合在一起。单位剂型的典型示例是用于口服施用的片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂或丸剂；用于注射溶液或混悬液的单剂量小瓶；直肠施用栓剂；袋装散剂；晶片；及其分离的多剂量形式。该单位剂型列表无意于以任何方式进行限制，而仅代表单位剂型的典型示例。
本文公开的药物组合物包含作为活性成分的本公开的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选的一种或多种其他治疗剂。在各个方面，所公开的药物组合物可包括药学上可接受的载体和所公开化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面，所公开化合物或其药学上可接受的盐也可与一种或多种其他治疗活性化合物组合地包含在药物组合物中。本发明的组合物包括适合于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的药物组合物，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于具体的宿主以及活性成分被施用的病症的性质和严重性。药物组合物可方便地以单位剂型存在，并且可通过药学领域中众所周知的任何方法来制备。
例如，在以下参考文献中描述了用于制备可用于本文所述的材料和方法的剂型的技术和组合物：Modern Pharmaceutics，第9章和第10章 (Banker&Rhodes，编辑，1979年)；Pharmaceutical Dosage Forms： Tablets(Lieberman等人，1981年)；Ansel，Introductionto Pharmaceutical Dosage Forms，第2版(1976年)；Remington′s PharmaceuticalSciences，第17版(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985年)；Advances inPharmaceutical Sciences(David Ganderton、Trevor Jones编辑，1992年)； Advances inPharmaceutical Sciences，第7卷(David Ganderton、Trevor Jones、James McGinity编辑，1995年)；″Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms″(Drugsand the Pharmaceutical Sciences，系列36(James McGinity编辑，1989年)；Pharmaceutical Particulate Carriers： Therapeutic Applications：Drugs and thePharmaceutical Sciences，第61卷(Alain Rolland编辑，1993年)；Drug Delivery to theGastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Seriesin Pharmaceutical Technology；J.G.Hardy、S.S.Davis、Clive G.Wilson编辑)；ModernPharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第40卷(Gilbert S. Banker、Christopher T.Rhodes编辑)。
通常将本文所述的化合物与合适的药物稀释剂、赋形剂、增量剂或载体(在本文中称为药学上可接受的载体，或载体)混合施用，这些药物稀释剂、赋形剂、增量剂或载体根据预期的施用形式进行适当选择，并且与常规的药学实践一致。可递送的化合物将为适合于口服、直肠、局部、静脉内注射或肠胃外施用的形式。载体包括固体或液体，并且载体的类型基于所使用的施用类型来选择。可以具有已知量的化合物的剂量来施用化合物。
由于易于施用，口服施用可为优选的剂型，并且片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药物载体。然而，根据临床人群(例如，年龄和临床病症的严重性)、所使用的具体公开化合物的溶解性等，其他剂型可能是合适的。因此，所公开化合物可用于口服剂型，诸如丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。在制备用于口服剂型的组合物中，可使用任何方便的药物介质。例如，水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液制剂，诸如混悬剂、酏剂和溶液剂；而载体诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成口服固体制剂，诸如散剂、胶囊剂和片剂。由于易于施用，片剂和胶囊剂是使用固体药物载体的优选口服剂量单位。任选地，可通过标准的水性或非水性技术将片剂包衣。
所公开的口服剂型的药物组合物可包含一种或多种药物赋形剂和/或添加剂。合适的赋形剂和添加剂的非限制性示例包括明胶、天然糖诸如原糖或乳糖、卵磷脂、果胶、淀粉(例如玉米淀粉或直链淀粉)、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、阿拉伯树胶、海藻酸、泰勒糖、滑石、石松、硅胶(例如，胶体)、纤维素、纤维素衍生物(例如，纤维素羟基被低级饱和脂族醇和/或低级饱和脂族羟基醇部分醚化的纤维素醚，例如甲基氧丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、脂肪酸以及具有12至22个碳原子的脂肪酸的镁盐、钙盐或铝盐尤其是饱和盐(例如硬脂酸盐)、乳化剂、油脂尤其是蔬菜(例如花生油、蓖麻油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油、小麦胚芽油、葵花籽油、鱼肝油，在每种情况下还任选地被水合)；饱和脂肪酸C12H24O2至 C18H36O2的甘油酯和聚甘油酯及其混合物，甘油羟基可能被全部或也仅部分酯化(例如，甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯)；药学上可接受的一价醇或多价醇和聚二醇诸如聚乙二醇及其衍生物，脂族饱和或不饱和脂肪酸 (2至22个碳原子，尤其是10至18个碳原子)与一价脂肪醇(1至20个碳原子)或多价醇(诸如乙二醇、甘油、二甘醇、季戊四醇、山梨醇、甘露醇等，它们也可任选地被醚化)的酯、柠檬酸与伯醇的酯、乙酸、脲、苯甲酸苄酯、二氧戊环、甘油甲醛、四氢糠醇、具有C1-C12醇的聚乙二醇醚、二甲基乙酰胺、乳酰胺、乳酸酯、碳酸乙酯、硅酮(尤其是中等粘度的聚二甲基硅氧烷)、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸钠、碳酸镁等。
可用于制备口服剂型的其他辅助物质是那些引起崩解的物质(所谓的崩解剂)，诸如：交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠或微晶纤维素。常规的包衣物质也可用于制备口服剂型。例如可以考虑的包衣物质是：丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合产物以及共聚产物；具有较低铵基含量的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚产物(例如 EudragitR RS)，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸三甲基铵的共聚产物(例如EudragitR RL)；聚乙酸乙烯酯；脂肪、油、蜡、脂肪醇；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或乙酸琥珀酸酯；醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸淀粉邻苯二甲酸酯以及聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基纤维素；甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸琥珀酸酯以及甲基纤维素邻苯二甲酸半酯；玉米醇溶蛋白；乙基纤维素以及乙基纤维素琥珀酸酯；虫胶，谷蛋白；乙基羧乙基纤维素；乙基丙烯酸酯-马来酸酐共聚物；马来酸酐-乙烯基甲醚共聚物；苯乙烯-马来酸共聚产物；丙烯酸2-乙基己酯马来酸酐；巴豆酸-乙酸乙烯酯共聚物；谷氨酸 /谷氨酸酯共聚物；羧甲基乙基纤维素甘油单辛酸酯；乙酸琥珀酸纤维素；聚精氨酸等等。
在公开的口服剂型中可被认为是包衣物质的增塑剂是：柠檬酸酯和酒石酸酯(乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯)；甘油和甘油酯(二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、乙酰化单甘油酯、蓖麻油)；邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二戊酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯)、邻苯二甲酸二(2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基)酯、乙基邻苯二甲酰乙醇酸酯、丁基邻苯二甲酰乙基乙醇酸酯和乙醇酸丁酯；醇(丙二醇、各种链长的聚乙二醇)、己二酸酯(己二酸二乙酯、己二酸二-(2-甲氧基-或2-乙氧基乙基) 酯)；二苯甲酮；癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、酒石酸二丁酯；二甘醇二丙酸酯；乙二醇二乙酸酯、二丁酸酯、二丙酸酯；磷酸三丁酯、三丁酸甘油酯；聚乙二醇脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯，诸如聚山梨酸酯50)；脱水山梨醇单油酸酯等。
而且，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、流动诱导剂和熔化剂可作为载体包括在内。所采用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的示例包括但不限于乳糖、石膏粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇、滑石粉、淀粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的示例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的示例包括二氧化碳和氮气。
在各个方面，粘合剂可包括例如淀粉、明胶、天然糖诸如葡萄糖或β- 乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶诸如阿拉伯树胶、黄芪胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。在另一方面，崩解剂可包括例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
在各个方面，口服剂型诸如固体剂型可包含作为可靶向药物载体或作为前药与聚合物连接的所公开化合物。用于实现药物控释的合适的可生物降解聚合物包括，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶，优选共价交联的水凝胶。
片剂可包含与适合于制备片剂的无毒且药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣，或者可通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。
包含所公开化合物的片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分或佐剂一起压制或模制来制备。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分诸如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
在各个方面，固体口服剂型诸如片剂可用肠溶衣包衣以防止在胃中容易分解。在各个方面，肠溶衣剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。AkihikoHasegawa，″Application of solid dispersions of Nifedipine with enteric coatingagent to prepare a sustained- release dosage form″，Chem.Pharm.Bull.，第33卷：第1615-1619页 (1985年)。可基于测试来选择各种肠溶衣材料，以实现从头设计为具有溶解时间、包衣厚度和径向抗压强度的优选组合的肠溶衣剂型(例如，参见S.C.Porter等人，″The Properties of Enteric Tablet Coatings Made From Polyvinyl Acetate-phthalate and Cellulose acetate Phthalate″，J.Pharm. Pharmacol.，第22卷：第42页(1970年))。在另一方面，肠溶衣可包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。
在各个方面，口服剂型可以是具有水溶性或水不溶性载体的固体分散体。水溶性或水不溶性载体的示例包括但不限于聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、磷脂酰胆碱、聚氧乙烯氢化蓖麻油、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或硬脂酸。
在各个方面，口服剂型可以是液体剂型，包括被摄入或以漱口水或含漱剂形式施用的那些。例如，液体剂型可包括水性混悬剂，其包含与适合于与制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。此外，油性混悬剂可通过将活性成分混悬在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂也可包含各种赋形剂。本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式，其还可包含赋形剂，诸如甜味剂和矫味剂。
对于溶液剂或混悬剂的制备，例如可以使用水，尤其是无菌水，或生理上可接受的有机溶剂，诸如醇(乙醇、丙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、脂肪醇、甘油的偏酯)、油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油、杏仁油、葵花油、大豆油、蓖麻油、牛蹄油)、石蜡、二甲基亚砜、甘油三酯等。
在液体剂型诸如可饮用溶液剂的情况下，以下物质可用作稳定剂或增溶剂：具有2-4个碳原子的低级脂族一价醇和多价醇，诸如乙醇、正丙醇、甘油、分子量在200-600之间的聚乙二醇(例如，1％-40％的水溶液)、二甘醇单乙醚、1，2-丙二醇、有机酰胺，例如脂族C1-C6-羧酸与氨或伯、仲或叔C1-C4胺或C1-C4羟胺的酰胺，诸如尿素、尿烷、乙酰胺、 N-甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、具有2-6个碳原子的低级脂肪胺和二胺，诸如乙二胺、羟乙基茶碱、氨丁三醇(例如， 0.1％至20％的水溶液)、脂肪族氨基酸。
在制备所公开的液体剂型时，可包含增溶剂和乳化剂，例如可使用以下非限制性示例：聚乙烯吡咯烷酮，脱水山梨醇脂肪酸酯诸如脱水山梨醇三油酸酯，磷脂诸如卵磷脂，阿拉伯树胶，黄芪胶，聚氧乙烯化脱水山梨醇单油酸酯和脱水山梨醇的其他乙氧基化脂肪酸酯，聚氧乙烯化脂肪，聚氧乙烯化油酸甘油三酯，亚油酸化油酸甘油三酯，脂肪醇、烷基酚或脂肪酸的聚环氧乙烷缩合产物或1-甲基-3-(2-羟乙基)咪唑啉酮-(2)。在这种上下文中，聚氧乙烯化是指所讨论的物质包含聚氧乙烯链，其聚合度通常在2 至40之间，特别是在10至20之间。这种类型的聚氧乙烯化物质可例如通过使含羟基的化合物(例如单甘油酯或二甘油酯或不饱和化合物，诸如含有油酸基团的那些)与环氧乙烷(例如每1摩尔甘油酯40摩尔环氧乙烷)反应而获得。油酸甘油三酯的示例是橄榄油、花生油、蓖麻油、芝麻油、棉籽油、玉米油。另请参见Dr.H.P.Fiedler，″Lexikon der Hillsstoffe für Pharmazie，Kostnetik und angrenzende Gebiete″，1971年，第191-195页。
在各个方面，液体剂型还可包含防腐剂、稳定剂、缓冲物质、矫味剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和复合物形成剂等。可例如被考虑的复合物形成剂为：螯合物形成剂，诸如乙二胺四乙酸、次氮基三乙酸、二乙烯三胺五乙酸及其盐。
任选地，可能需要用生理学上可接受的碱或缓冲液将液体剂型稳定在大约6至9的pH范围。最好是尽可能中性或弱碱性的pH值(最高达pH 8)。
为了增强所公开的液体剂型、肠胃外注射剂型或静脉内可注射剂型的所公开化合物的溶解度和/或稳定性，使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精可能是有利的。助溶剂诸如醇也可改善根据本公开的化合物在药物组合物中的溶解度和/或稳定性。
在各个方面，所公开的液体剂型、肠胃外注射剂型或静脉内可注射剂型还可包含脂质体递送系统，诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂形成，诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
本公开的药物组合物适合注射，例如肠胃外施用，例如静脉内、肌肉内或皮下施用。可将注射用药物组合物制备成活性化合物在水中的溶液剂或混悬剂。可包含合适的表面活性剂，诸如羟丙基纤维素。分散剂也可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适合于肠胃外施用的本公开的药物组合物可包含无菌水性或油性溶液剂、混悬剂或分散剂。此外，该组合物可以是用于临时制备这种无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌粉末形式。在一些方面，最终的可注射剂型是无菌的，并且在注射器中使用时必须是有效的流体。该药物组合物在制备和储存条件下应该是稳定的；因此，优选地应保存以抵抗微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物的溶剂或分散介质。
例如，可制备可注射溶液剂，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射混悬剂，在这种情况下，可采用适当的液体载体、混悬剂等。在一些方面，所公开的肠胃外制剂可包含约0.01M至0.1M，例如约0.05M的磷酸盐缓冲液。在另一方面，所公开的肠胃外制剂可包含约0.9％的盐水。
在各个方面，所公开的肠胃外药物组合物可包含药学上可接受的载体，诸如水性或非水性溶液剂、混悬剂和乳剂。非水性溶剂的示例是丙二醇、聚乙二醇、植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。水性载体包括但不限于水、醇/水性溶液剂、乳剂或混悬剂，包括盐水和缓冲介质。肠胃外溶媒可包括甘露醇、正常血清白蛋白、氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格氏液和固定油。静脉内溶媒包括液体和营养补充剂、电解质补充剂，诸如基于林格氏葡萄糖的补充剂等。也可存在防腐剂和其他添加剂，诸如抗微生物剂、抗氧化剂、整理剂、惰性气体等。在另一方面，所公开的肠胃外药物组合物可包含少量添加剂，诸如增强等渗性和化学稳定性的物质，例如缓冲剂和防腐剂。对于可注射药物组合物，还考虑了固体形式的制剂，其将在使用前不久被转化为液体形式的制剂。此外，可包含其他佐剂以使制剂与受试者或患者的血液等渗。
除了上文所述的药物组合物之外，所公开化合物还可被配制成贮库制剂。这种长效制剂可通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，化合物可用合适的聚合或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或作为微溶的衍生物，例如作为微溶的盐配制。
本公开的药物组合物可以是适合于局部施用的形式。如本文所用，短语″局部施用″是指施用到生物表面上，其中该生物表面包括例如皮肤区域(例如，手、前臂、肘部、腿部、面部、指甲、肛门和生殖器区域)或粘膜。通过选择合适的载体和任选的可包含在组合物中的其他成分，如下文详述，本公开的组合物可被配制成通常用于局部施用的任何形式。局部药物组合物可以是乳膏、软膏剂、糊剂、凝胶剂、洗剂、乳、混悬剂、气雾剂、喷雾剂、泡沫剂、隔离剂、垫剂和贴剂的形式。此外，组合物可以是适合用于透皮装置的形式。这些制剂可通过常规加工方法利用本公开的化合物或其药学上可接受的盐制备。例如，通过将亲水性材料和水以及约 5重量％至约10重量％的化合物混合以产生具有所需稠度的乳膏或软膏剂，来制备乳膏或软膏剂。
在适合于经皮施用的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地以小比例与任何性质的合适添加剂结合，这些添加剂不会对皮肤产生明显的有害作用。所述添加剂可促进向皮肤的施用并且/ 或者可有助于制备所需的组合物。这些组合物可以各种方式施用，例如以透皮贴剂、点涂剂、软膏剂的形式施用。
软膏剂是半固体制剂，通常基于凡士林或石油衍生物。要使用的特定软膏基质是为针对给定制剂选择的活性剂提供最佳递送的基质，并且优选地，还提供其他期望的特性(例如，润肤性)。与其他载体或溶媒一样，软膏基质应该是惰性的、稳定的、无刺激性的和无致敏的。如在 Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Easton，Pa.：Mack Publishing Co.(1995年)，第1399-1404页中所阐述的，软膏基质可分为四类：油性基质、可乳化基质、乳剂基质和水溶性基质。油性软膏基质包括，例如，植物油、获自动物的脂肪和获自石油的半固体烃。可乳化软膏基质，也称为吸收性软膏基质，其几乎不含水或不含水，并且包括例如硫酸羟基硬脂精、无水羊毛脂和亲水性凡士林。乳剂软膏基质是油包水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂，并且包括例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏基质由不同分子量的聚乙二醇制备。
洗剂是无需摩擦即可涂抹在皮肤表面的制剂。洗剂通常是液体或半液体制剂，其中固体颗粒(包括活性剂)存在于水或醇基中。洗剂通常优选用于治疗较大的身体区域，因为其易于施用更具流动性的组合物。洗剂通常是固体的混悬剂，并且通常包含水包油型的液体油乳剂。通常需要将洗剂中的不溶物细分。洗剂通常包含混悬剂以产生更好的分散体，以及用于使活性剂定位并保持与皮肤接触的化合物，诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
乳膏是粘性液体或半固体乳剂，可以是水包油型或油包水型。乳膏基质通常是可水洗的，含有油相、乳化剂和水相。油相也称为″内部″相，通常由凡士林和/或脂肪醇(诸如鲸蜡醇或硬脂醇)组成。尽管不一定，水相通常在体积上超过油相，并且通常含有湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。更多信息可参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，见上。
糊剂是半固体剂型，其中生物活性剂悬浮在合适的基质中。根据基质的性质，糊剂分为脂肪糊剂和由单相水性凝胶制成的糊剂。脂肪糊剂中的基质通常是凡士林、亲水性凡士林等。由单相水凝胶制成的糊剂通常掺入羧甲基纤维素等作为基质。更多信息可另外参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy。
凝胶制剂是半固体混悬剂型体系。单相凝胶包含基本上均匀地分布在整个载液中的有机大分子，该载液通常是水性的，但也优选地包含醇和任选的油。优选的有机大分子，即胶凝剂，是交联的丙烯酸聚合物，诸如卡波姆聚合物家族，例如可以商标CarbopolTM商购获得的羧基聚亚烷基。在这种上下文中，其他类型的优选聚合物是亲水性聚合物，诸如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；改性纤维素，诸如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，诸如黄芪胶和黄原胶；海藻酸钠；以及明胶。为了制备均匀的凝胶，可加入分散剂诸如醇或甘油，或者可通过研磨、机械混合或搅拌或其组合来分散胶凝剂。
喷雾剂通常以水溶液和/或醇溶液的形式提供活性剂，可将其喷雾到皮肤上进行递送。这种喷雾剂包括那些配制成在递送后的施用部位浓缩活性剂溶液的喷雾剂，例如，喷雾剂溶液可主要由醇或其他可溶解活性剂的类似挥发性液体组成。递送至皮肤后，载体蒸发，在施用部位留下浓缩的活性剂。
泡沫组合物通常配制成单相或多相液体形式，并任选地与推进剂一起容纳在合适的容器中，该推进剂有助于将组合物从容器中排出，从而在施用时将其转变成泡沫。其他泡沫形成技术包括，例如″罐内袋(Bag-in-a- can)″配制技术。如此配制的组合物通常包含低沸点烃，例如，异丙烷。这种组合物在体温下的施加和搅拌导致异丙醇以类似于加压气溶胶发泡系统的方式蒸发并产生泡沫。泡沫可以是水基或含水的链烷醇，但是通常配制成具有高酒精含量，当将其涂在使用者的皮肤上时，它会迅速蒸发，从而驱使活性成分通过上层皮肤层到达治疗部位。
皮肤贴剂通常包括背衬，其上附着有包含活性剂的储库。储库可以是例如其中分散或浸泡有活性剂或组合物的垫，或液体储库。贴剂通常还包括正面透水的胶黏剂，其将装置粘附并固定到治疗区域。可选择使用具有自粘性的硅橡胶。在两种情况下，保护性可渗透层可用于在使用贴剂之前保护贴剂的粘合面。皮肤贴剂还可包括可移除的覆盖物，该覆盖物用于在储存时保护皮肤贴剂。
可用于本公开的贴剂构造的示例包括单层或多层黏胶分散型(drug- in-adhesive)系统，其特征在于药物直接包含在与皮肤接触的胶黏剂内。在这种透皮贴剂设计中，胶黏剂不仅用于将贴剂固定到皮肤上，而且还用作制剂基础，在单个背衬膜下包含药物和所有赋形剂。在多层黏胶分散型贴剂中，将膜置于两个不同的黏胶分散层之间，或者将多个黏胶分散层结合到单个背衬膜下。
适合用于局部施用的药物组合物的药学上可接受的载体的示例包括众所周知的用于化妆品和医学领域的载体材料，作为用于例如乳剂、乳膏、水性溶液剂、油、软膏剂、糊剂、凝胶剂、洗剂、乳、泡沫剂、混悬剂、气溶胶等的基质，具体取决于组合物的最终形式。因此，根据本公开的合适载体的代表性示例包括但不限于水、液体醇、液体二醇、液体聚亚烷基二醇、液体酯、液体酰胺、液体蛋白质水解产物、液体烷基化蛋白质水解产物、液体羊毛脂和羊毛脂衍生物，以及化妆品和药物组合物中常用的类似材料。根据本公开的其他合适的载体包括但不限于：醇类，诸如一元醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、甘油、山梨醇、2-甲氧基乙醇、二甘醇、乙二醇、己二醇、甘露醇和丙二醇；醚类，诸如二乙醚或二丙醚；聚乙二醇和甲氧基聚氧乙烯(分子量为200至20,000的碳蜡)；聚氧乙烯甘油、聚氧乙烯山梨醇、硬脂酰甘油二乙酸酯等。
如果需要，本公开的局部组合物可存在于包装或分配器装置中，诸如 FDA批准的试剂盒，其可包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。分配器装置可例如包括管。包装或分配器装置可附有施用说明。包装或分配器装置还可附有政府机构规定的用于规范药品生产、使用或销售形式的通知，该通知反映了该机构对人用或兽用组合物形式的批准。例如，此类通知可包括美国食品药品监督管理局批准的处方药标签或批准的产品说明书。还可制备包含在药学上可接受的载体中配制的本公开的局部组合物的组合物，将其置于合适的容器中，并标记用于治疗指定的病症。
可由本公开使用的另一种贴剂系统构造是储库经皮系统设计，其特征在于包括液体隔室，该液体隔室包含通过半透膜和胶黏剂与释放衬垫分开的药物溶液剂或混悬剂。该贴剂系统的胶黏剂组分可作为膜和释放衬垫之间的连续层或者以围绕膜的同心构造结合。可由本公开使用的又一种贴剂系统构造是基质系统设计，其特征在于包括半固体基质，该半固体基质包含与释放衬垫直接接触的药物溶液剂或混悬剂。负责皮肤粘附的组分被结合到覆盖层中，并在半固体基质周围形成同心构造。
本公开的药物组合物可以是适合于直肠施用的形式，其中载体是固体。优选的是，混合物形成单位剂量的栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可通过以下方式方便地形成：首先将组合物与软化或熔融的载体混合，然后在模具中冷却并成型。
包含本公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物也可制备成粉末或液体浓缩物形式。
药物组合物(或制剂)可以多种方式包装。通常，用于分配的物品包括容纳适当形式的药物组合物的容器。合适的容器是本领域技术人员熟知的，并且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小袋、箔泡罩包装等材料。容器还可包括防篡改组件，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器上通常放置有描述容器内容物的标签以及任何适当的警告或说明。
如果需要，所公开的药物组合物可存在于包装或分配器装置中，其可包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。包装可例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可附有施用说明。包装或分配器还可附有与容器相关的政府机构规定的用于规范药品生产、使用或销售形式的通知，该通知反映了该机构对人用或兽用药物形式的批准。例如，此类通知可以是美国食品药品监督管理局批准的处方药标签或批准的产品说明书。还可制备包含在相容的药物载体中配制的所公开化合物的药物组合物，将其置于合适的容器中，并标记用于治疗指定的病症。
施用的确切剂量和频率取决于具体公开的化合物，所公开制备方法的产物，其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其水合物，其溶剂化物，其多晶型物或其立体化学异构形式；正在治疗的特定病症以及所治疗病症的严重程度；服用该剂量的受试者的病史所特有的各种因素，诸如特定受试者的年龄、体重、性别、疾病程度和一般身体状况，以及该个体可能正在服用的其他药物；如本领域技术人员所熟知的。此外，显而易见的是，所述有效日剂量可根据所治疗受试者的反应和/或根据开出本公开化合物处方的医师的评估而降低或增加。
根据施用方式，药物组合物将包含0.05重量％至99重量％，优选0.1重量％至70重量％，更优选0.1重量％至50重量％的活性成分，以及1重量％至 99.95重量％，优选30重量％至99.9重量％，更优选50重量％至99.9重量％的药学上可接受的载体，所有百分比均基于组合物的总重量计。
在需要抑制二氢乳清酸脱氢酶活性的治疗条件下，合适的剂量水平将通常为每天每kg患者体重约0.01mg至1000mg，并且可以单剂量或多剂量施用。在各个方面，剂量水平将是每天约0.1mg/kg至约500mg/kg、每天约 0.1mg/kg至250mg/kg或每天约0.5mg/kg至100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01mg/kg至1000mg/kg、每天约0.01mg/kg至500mg/kg、每天约 0.01mg/kg至250mg/kg、每天约0.05mg/kg至100mg/kg或每天约0.1mg/kg至 50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05mg/kg至0.5mg/kg、0.5mg/kg 至5.0mg/kg或5.0mg/kg至50mg/kg。对于口服施用，组合物优选以片剂形式提供，该片剂含有1.0mg至1000mg活性成分，特别是1.0mg、5.0mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、 250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、750mg、800mg、900mg和 1000mg活性成分，用于待治疗患者剂量的症状调整。该化合物可以每天1 至4次，优选每天一次或两次的方案施用。可调整该给药方案以提供最佳的治疗反应。
上文和下文所述的这种单位剂量可以每天施用一次以上，例如，每天 2、3、4、5或6次。在各个方面，这种单位剂量可以每天施用1或2次，使得70kg成人的总剂量在每次施用每kg受试者体重0.001mg至约15mg的范围内。在另一方面，剂量为每次施用每kg受试者体重0.01mg至约1.5mg，并且这种治疗可持续数周或数月，并且在某些情况下为数年。但是，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性；接受治疗的个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间和途径；排泄率；以前服用过的其他药物；以及正接受治疗的特定疾病的严重程度；如本领域技术人员所熟知的。
典型的剂量可以是每天一次或每天多次，一次服用1mg至约100mg片剂或1mg至约300mg，或者每天服用一次一粒缓释胶囊剂或片剂，其含有比例更高含量的活性成分。缓释效果可通过在不同pH值下溶解的胶囊材料、通过渗透压缓慢释放的胶囊或通过任何其他已知的控释方式获得。
对本领域技术人员而言显而易见的是，在某些情况下可能有必要使用这些范围以外的剂量。此外，应当注意，临床医师或主治医师将结合个体患者的反应，知道如何以及何时开始、中断、调整或终止治疗。
本公开还涉及制备用于调节哺乳动物(例如，人)中二氢乳清酸脱氢酶活性的药物的方法(例如，治疗一种或多种疾病，诸如癌症或移植物抗宿主病，其可通过抑制二氢乳清酸脱氢酶功能障碍活性来治疗)，包括将一种或多种所公开化合物、产物或组合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。因此，在一个方面，本公开还涉及用于制备药物的方法，该方法包括将至少一种所公开化合物或至少一种所公开产物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
所公开的药物组合物还可包含其他治疗活性化合物，其通常用于治疗上述病理或临床病症。
应当理解，所公开的组合物可由所公开化合物制备。还应当理解，所公开的组合物可用于所公开的使用方法。
如已经提到的，本公开涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的所公开化合物、所公开制备方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物和药学上可接受的载体。另外，本公开涉及制备这种药物组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据本公开的化合物充分混合。
如已经提到的，本公开还涉及包含所公开化合物、所公开制备方法的产物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物以及一种或多种其他药物的药物组合物用于治疗、预防、控制、改善所公开化合物或其他药物可具有效用的疾病或病症或降低其风险，并且还涉及此类组合物在制备药物中的用途。本公开还涉及所公开化合物、所公开制备方法的产物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物和治疗剂的组合，治疗剂可用于治疗自身免疫性疾病、免疫和炎性疾病、破坏性骨病、恶性肿瘤疾病、血管生成相关病症、病毒性疾病和感染性疾病。本公开还涉及用作药物的此类组合。本公开还涉及产物，该产物包含(a)所公开化合物、所公开制备方法的产物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物，以及(b)另外的治疗剂，作为联合制剂用于同时、分开或依次用于治疗或预防哺乳动物(包括人)的病症，该病症的治疗或预防受所公开化合物和另外的治疗剂的调节作用影响或促进。这种组合或产物的不同药物可与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合在单一制剂中，或者它们可各自与药学上可接受的载体或稀释剂一起存在于单独的制剂中。
使用化合物的方法。
在另一方面，本公开提供了治疗方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的所公开的化合物或如上文所公开的药物组合物。具体地，所公开化合物和所公开的药物组合物可用于治疗与细胞、组织或生物体中二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性的升高、异常或功能障碍水平相关的疾病或障碍的方法。也就是说，所公开化合物和所公开的药物组合物可用于抑制细胞、组织或生物体中的DHODH活性，以向受试者提供临床或治疗益处，该受试者已被确定或被诊断为具有二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH)活性的升高、异常或功能障碍水平。
在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，已诊断出该受试者需要治疗。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，已诊断出该受试者患有可通过抑制DHODH和/或需要抑制DHODH治疗的病症。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，在移植之后，已经诊断出该受试者患有癌症、与T细胞增殖相关的疾病或可具有移植物抗宿主病或器官排斥的风险。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前已鉴定出受试者需要治疗。
所公开化合物可用作单一药剂或与一种或多种其他药物组合用于治疗、预防、控制、改善或降低上述疾病、障碍和病症的风险，其中式I化合物或其他药物对这些疾病、障碍和病症具有效用，其中药物组合在一起比单独任一种药物更安全或更有效。其他药物可与所公开化合物同时或依次以通常使用的途径和量施用。当所公开化合物与一种或多种其他药物同时使用时，包含此类药物和所公开化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。但是，也可按重叠的时间表施用联合治疗。还可以预见，一种或多种活性成分和所公开化合物的组合将比作为单一药剂的任一种更有效。
DHODH是一种催化从头生物合成嘧啶的第四步的酶。它将二氢乳清酸(DHO)转化为乳清酸(ORO)。人DHODH是遍在的黄素单核苷酸 (FMN)部分黄素蛋白。在哺乳动物细胞中，DHODH锚定在内部线粒体小叶上，并催化DHO向ORO的转化，这代表了从头进行嘧啶生物合成的速率限制步骤。动力学研究表明DHO转化为ORO的顺序乒乓机制(例如，参见Knecht等人，Chem.Biol.Interact.，2000年，第124卷，第61-76 页)。前半反应包括将DHO还原为ORO。电子被转移到FMN，然后被氧化为二氢黄素单核苷酸(FMNH2)。在ORO从酶中解离后，FMNH2由从线粒体内膜募集的泛醌分子再生。动力学和结构研究表明，DHO/ORO和泛醌分别有两个不同的结合位点。
人DHODH由两个结构域组成，一个大的C末端结构域(Met78- Arg396)和一个较小的N末端结构域(Met30-Leu68)，通过扩展环连接。大的C末端结构域可被最好地描述为α/β桶形折叠，其中中心桶形由8 条平行的β链组成，并被8个α螺旋围绕。由底物结合口袋和结合辅因子 FMN的位点形成的氧化还原位点位于这个大的C末端结构域上。另一方面，小的N末端结构域由两个α螺旋(标记为α1和α2)组成，两个α螺旋均通过短环连接。这个小的N末端结构域具有辅因子泛醌的结合位点。螺旋α1和α2在所谓的疏水贴剂中横跨约
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的缝隙，在该缝隙的窄端具有短的α1-α2环。该狭缝形成了通往通道的入口，该通道的终点位于α1-α2环附近的FMN腔中。该通道朝向近端氧化还原位点变窄，并终止于几个带电或极性的侧链(Gln47、Tyr356、Thr360和Arg136)。如上所述，结构线索以及动力学研究表明，可轻松扩散到线粒体内膜中的泛醌利用该通道接近FMN辅因子进行氧化还原反应(例如，参见Baumgartner等人，J.Med. Chem.，2006年，第49卷，第1239-1247页)。
在生物体中，DHODH催化细胞生长所必需的嘧啶的合成。抑制 DHODH会抑制(病理上)快速增殖的细胞的生长，而以正常速度生长的细胞可能会从正常的代谢循环中获得它们所需的嘧啶碱基。免疫反应最重要的细胞类型是淋巴细胞，专门利用嘧啶的合成来生长，对DHODH抑制反应特别敏感。
DHODH抑制导致核糖核苷酸尿苷单磷酸(rUMP)的细胞水平降低，从而使增殖细胞停滞在细胞周期的G1期。鉴于观察到当该途径被阻断时淋巴细胞似乎不能够经历克隆扩增，因此对从头嘧啶核苷酸合成的抑制是非常令人感兴趣的。抑制淋巴细胞生长的物质是治疗自身免疫性疾病的重要药物。
在稳态增殖期间，独立于DHODH的补救途径似乎足以为细胞提供嘧啶碱基。仅具有高周转率的细胞，特别是T淋巴细胞和B淋巴细胞，需要从头传播途径才能增殖。在这些细胞中，DHODH抑制会阻止细胞周期进程，从而抑制DNA合成，进而抑制细胞增殖。
因此，DHODH的抑制剂在以异常和不可控制的细胞增殖引起慢性炎症和组织破坏为特征的人类疾病中显示有益的免疫抑制作用和抗增殖作用。人类酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)代表了小分子量缓解病情抗风湿药(DMARD)的特征明确的靶标。
因此，在各个方面，本公开涉及治疗多种疾病或障碍的方法，包括但不限于自身免疫性疾病、免疫和炎性疾病、破坏性骨病、癌症和恶性肿瘤疾病、血管生成相关病症、病毒性疾病和感染性疾病。
在另一方面，本公开涉及通过向需要这种治疗的受试者施用有效量的至少一种所公开化合物或至少一种公开的药物组合物抑制DHODH来治疗免疫紊乱、炎性病变、癌症或其他增殖性疾病的方法。
在另一方面，本公开涉及通过将有效量的至少一种所公开化合物或至少一种公开的药物组合物与至少一种其他抗炎剂、免疫调节剂或抗癌剂组合(同时或依次)施用到需要这种治疗的患者以抑制DHODH来治疗免疫紊乱、炎性病变、癌症或其他增殖性疾病的方法。
在各个方面，可通过所公开化合物或所公开的药物组合物治疗的自身免疫性障碍或疾病包括但不限于，选自狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肾小球肾炎、微小病变肾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、爱迪生氏病、成人斯蒂尔病、斑秃、自身免疫性肝炎、自身免疫性血管性水肿、贝切特氏病、类天疱疮和变体、乳糜泻、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、丘格-斯特劳斯综合征、CREST综合征、皮肌炎、视神经脊髓炎、盘状狼疮、纤维肌痛、巨细胞动脉炎、巨细胞性心肌炎、古德巴斯捷氏病、伊文症候群、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症、过敏性紫癜、IgA肾病、IgG4相关的硬化性疾病、青少年型关节炎、青少年糖尿病、川崎病、白细胞破裂性血管炎、混合结缔组织病、多发性硬化症、多灶性运动神经病、重症肌无力、自身免疫性中性粒细胞减少症、视神经炎、周围神经病、POEMS综合征、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性肝病和相关肝硬化、银屑病、硬皮病、结节病、颞动脉炎、血管炎和葡萄膜炎的自身免疫性障碍或疾病。
在另一方面，可通过所公开化合物或所公开的药物组合物治疗的自身免疫疾病包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病、强直性脊柱炎、韦格纳肉芽肿、多关节型幼年特发性关节炎、炎症性肠病诸如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、Reiter综合征、纤维肌痛和1型糖尿病。
可通过所公开化合物或所公开的药物组合物治疗的免疫和炎性疾病包括但不限于哮喘、COPD、呼吸窘迫综合征、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主病、慢性结节病、移植排斥、接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、贝赫切特综合征、炎症性眼病诸如结膜炎和葡萄膜炎。
在各个方面，本公开涉及通过向需要这种治疗的患者施用有效量的至少一种所公开化合物或所公开的药物组合物来治疗器官排斥疾病或改善和 /或预防器官排斥疾病的方法。在另一方面，患者已接受器官移植或被诊断为需要器官移植。在又一方面，器官移植可包括但不限于肾脏、肝脏、皮肤、心脏、胰腺、肺或其组合的移植器官。
在各个方面，本公开涉及在肿瘤免疫抑制的情况下治疗EBV病毒淋巴增殖的方法。在另一方面，治疗EBV病毒淋巴增殖的方法可以是既提供持续的器官移植保存，又提供对潜在的EBV淋巴增殖的治疗。
可通过所公开化合物或所公开的药物组合物治疗的破坏性骨病包括但不限于骨质疏松症、骨关节炎和多发性骨髓瘤相关的骨病。
可通过所公开化合物或公开的药物组合物治疗的癌症和恶性肿瘤包括但不限于前列腺癌、卵巢癌和脑癌。癌，包括膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺的癌，包括小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；骨髓谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞性白血病；间质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
可通过所公开化合物或所公开的药物组合物治疗的血管生成相关病症包括但不限于血管瘤、眼部新血管形成、黄斑变性或糖尿病性视网膜病。
可通过所公开化合物或所公开的药物组合物治疗的病毒性疾病包括但不限于HIV感染、肝炎和巨细胞病毒感染。
可通过所公开化合物或所公开的药物组合物治疗的感染性疾病包括但不限于脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、志贺氏菌病和其他原生动物感染诸如疟疾。
在另外的方面，所公开化合物或所公开的药物组合物可充当细胞凋亡的调节剂，因此可用于治疗癌症(包括但不限于本文的上述类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)，预防艾滋病毒感染个体的艾滋病发展、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮、自身免疫性介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病和自身免疫性糖尿病)、神经退行性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、艾滋病相关的痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞相关的缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素诱导或酒精相关肝病、血液系统疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统退行性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化症、肾病和癌痛。
在另外的方面，所公开化合物或所公开的药物组合物可用于调节细胞 RNA和DNA合成的水平。因此，所公开化合物和所公开的药物组合物可用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)。
在另外的方面，所公开化合物或所公开的药物组合物可用于癌症的化学预防。化学预防被认为是通过阻断起始诱变事件或通过阻断已受到损伤的恶性前细胞的进展或抑制肿瘤复发来抑制侵袭性癌症发展的临床干预措施。因此，所公开化合物和所公开的药物组合物可用于抑制肿瘤血管生成和转移。
在另外的方面，所公开化合物和所公开的药物组合物也可与其他活性化合物组合用于治疗其中已知抑制DHODH显示出有益效果的疾病。
在各个方面，可受益于DHODH的抑制的疾病、病症或障碍包括但不限于免疫系统相关疾病(例如，自身免疫性疾病)、涉及炎症的疾病或障碍(例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、肾小球肾炎、神经炎性疾病、多发性硬化症、葡萄膜炎和免疫系统障碍)、癌症或其他增殖性疾病、肝疾病或障碍、肾脏疾病或障碍。
在另一方面，所公开化合物和所公开的药物组合物可用作免疫抑制剂，以防止移植物移植排斥、同种异体或异种移植排斥(器官、骨髓、干细胞、其他细胞和组织)以及移植物抗宿主病。在其他实施方案中，移植物移植排斥由组织或器官移植引起。在另外的实施方案中，移植物抗宿主病由骨髓或干细胞移植引起。
在另一方面，所公开化合物和所公开的药物组合物可用于治疗多种炎性疾病，包括但不限于炎症、肾小球肾炎、葡萄膜炎、肝疾病或障碍、肾脏疾病或障碍、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、血管炎、皮炎、骨关节炎、炎性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异体或异种移植、移植排斥、移植物抗宿主病、角膜移植排斥、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、增殖性狼疮肾炎、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎、肝炎和特应性皮炎、哮喘和干燥综合征。
在另一方面，所公开化合物和所公开的药物组合物可用于治疗多种疾病，包括费尔蒂综合征、韦格纳肉芽肿、克罗恩氏病、结节病、斯蒂尔病、类天疱疮、大动脉炎、系统性硬化、复发性多软骨炎、难治性IgA肾病、SAPHO2综合征(SAS)、巨细胞病毒感染(包括鼻炎或囊肿)、银屑病、IGG4疾病和多发性骨髓瘤。
在另一方面，所公开化合物和所公开的药物组合物可与已知的抗癌治疗诸如放射疗法或与细胞生长抑制剂或细胞毒性剂或抗癌剂(例如但不限于DNA相互作用剂，诸如顺铂或阿霉素)；拓扑异构酶II抑制剂，诸如依托泊苷；拓扑异构酶I抑制剂，诸如CPT-11或拓扑替康；天然存在的或合成的微管蛋白相互作用剂，诸如紫杉醇、多西紫杉醇或埃坡霉素(例如，伊沙匹隆)；激素药物，诸如他莫昔芬；胸苷酸合成酶抑制剂，诸如5-氟尿嘧啶；以及抗代谢物，诸如甲氨蝶呤；其他酪氨酸激酶抑制剂，诸如易瑞沙和OSI-774；血管生成抑制剂；BTK抑制剂、SYK抑制剂、ITK抑制剂、PI3激酶抑制剂、FLT3抑制剂、EGF抑制剂；PAK抑制剂、VEGF抑制剂；CDK抑制剂；SRC抑制剂；c-Kit抑制剂；Her1/2抑制剂和针对生长因子受体(诸如爱必妥(EGF)和赫塞汀(Her2))的单克隆抗体以及其他蛋白激酶调节剂组合使用(一起或依次施用)。这些药剂可与分化剂诸如 ATRA、EZH2抑制剂、DNMT抑制剂、皮质类固醇、IDH1抑制剂、IDH2 抑制剂和维生素C组合使用。这些药剂可与增强癌细胞中DNA损伤杀伤的小分子组合使用，包括PARP抑制剂、MDM2抑制剂、NAMPT抑制剂和 HSP90抑制剂。这些药剂可与靶向免疫细胞或癌细胞上的细胞表面分子的抗体组合使用，包括但不限于CD33、CD37、CD19、CD20、CD3、 CD123、CD70、BAFFR、CD4、CD8、CD56和CD38。这些药剂可与中和细胞因子的抗体或肽组合使用，该抗体或肽包括但不限于IL1Beta、IL6、 IL10、IL21、TNFA、TNFB和IFN。这些药剂可与细胞CAR-T细胞组合使用，以在明显的细胞因子释放综合征和神经毒性的情况下减少细胞增殖。这些药剂可与双特异性抗体或以双重方式靶向T细胞和免疫/肿瘤细胞抗原 (诸如但不限于CD19、CD20、CD33、CD123、CD38和CD37)的肽分子组合使用，用于减少T细胞增殖、细胞因子产生和神经毒性。这些药剂可用于减少由针对靶标(诸如但不限于PD1、PDL1、CTLA4和LAG3)的免疫检查点抑制剂抗体引起的T细胞增殖和组织损伤。
在另一方面，可使用所公开化合物和所公开的药物组合物治疗或预防的疾病、障碍或病症能够抑制DHODH，因此，可用于治疗涉及炎症和/或与免疫系统相关的疾病、病症或障碍。这些疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、肾小球肾炎、神经炎性疾病诸如多发性硬化症和免疫系统疾病。
在另一方面，所公开化合物和所公开的药物组合物可用于治疗免疫和免疫相关疾病，包括例如慢性免疫疾病/障碍、急性免疫疾病/障碍、自身免疫和免疫缺陷疾病/障碍、涉及炎症的疾病/障碍、器官移植物移植排斥和移植物抗宿主病以及改变的(例如，过度活跃的)免疫反应。在又一方面，可使用所公开化合物和所公开的药物组合物治疗的其他示例性免疫疾病包括银屑病、类风湿性关节炎、血管炎、炎症性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异体或异种移植(器官、骨髓、干细胞和其他细胞和组织)移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、干燥综合征、甲状腺炎(例如桥本氏和自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎和特应性皮炎。
慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是同种异体造血干细胞移植 (HSCT)后非复发死亡率的主要原因(Baird K，Pavletic SZ.，Curr Opin Hematol.，2006年，第13卷第6期：第426-435页；Lee SJ，Vogelsang G， Flowers ME.Biol Blood Marrow Transplant.，2003年，第9卷第4期：第215- 233页；Pidala J等人，Blood.，2011年，第117卷第17期：第4651-4657 页；以及Arai S等人，Blood.，2011年，第118卷第15期：第4242-4249 页)。对cGVHD的药物治疗主要限于类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂，这些药物不完全有效，并与感染和长期毒性风险有关(Holler，E.，Best Pract Res Clin Haematol.，2007年，第20卷第2期：第281-294页)。所公开化合物可用于治疗cGVHD。
试剂盒。
在各个方面，本公开涉及试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种所公开化合物、制备所公开化合物的方法的所公开产物、或其药学上可接受的盐、或所公开的药物组合物；以及：至少一种已知治疗癌症、宿主抗移植物病和/或与T细胞增殖相关的疾病的药剂；以及用于治疗癌症、宿主抗移植物病和/或与T细胞增殖相关的疾病的说明书。
所公开化合物和/或包含所公开化合物的药物组合物可方便地以试剂盒的形式提供，由此两种或更多种组分(其可以是活性或非活性成分、载体、稀释剂等)提供有供患者或向患者施用药物的人制备实际剂型的说明书。这种试剂盒可提供有包含在其中的所有必要的材料和成分，或者它们可包含使用或制备必须由患者或向患者施用药物的人独立获得的材料或组分的说明书。在另外的方面，试剂盒可包括有助于向患者施用单位剂量的任选组成部分，诸如用于重构粉末形式的小瓶、用于注射的注射器、定制的IV递送系统、吸入器等。另外，试剂盒可包含用于制备和施用组合物的说明书。该试剂盒可制备为针对一名患者的单次使用单位剂量，针对特定患者的多次使用(以恒定剂量制备，或者随着治疗的进行，各个化合物的效力可能会发生变化)；或者该试剂盒可包含适合向多名患者施用的多个剂量(″散装″)。试剂盒的组成部分可组装在纸盒、泡罩包装、瓶、管等中。
在另一方面，所公开的试剂盒可按每日给药方案包装(例如，包装在卡片上、用给药卡片包装、包装在泡罩或吹塑塑料上等)。这种包装促进了产品的发展，并提高了患者对药物疗法的依从性。这种包装还可减少患者的困惑。本公开的特征还在于这种试剂盒还包含使用说明书。
在另一方面，本公开还提供了一种药物包或试剂盒，其包括一个或多个装有本公开药物组合物的一种或多种成分的容器。与此类容器相关联的可以是由管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了该机构对用于人类给药的制造、使用或销售的批准。
在各个方面，所公开的试剂盒还可包含与其他组成部分共同包装、共同配制和/或共同递送的化合物和/或产品。例如，药品制造商、药品经销商、医师、配药店或药剂师可提供包含所公开化合物和/或产品以及另一种要递送给患者的组分的试剂盒。
可以预期，所公开的试剂盒可与所公开的制备方法、所公开的使用或治疗方法和/或所公开的组合物结合使用。
研究工具。
所公开的化合物和药物组合物具有作为DHODH活性的抑制剂或细胞增殖的抑制剂的活性。这样，所公开化合物也可用作研究工具。因此，本公开的一个方面涉及使用本公开的化合物作为研究工具的方法，该方法包括使用本公开的化合物进行生物测定。本公开的化合物也可用于评估新的化学化合物。因此，本公开的另一方面涉及在生物测定中评估测试化合物的方法，包括：(a)用测试化合物进行生物测定以提供第一测定值；(b)用本公开的化合物进行生物测定以提供第二测定值；其中步骤(a)在步骤(b) 之前、之后或同时进行；以及(c)将来自步骤(a)的第一测定值与来自步骤 (b)的第二测定值进行比较。示例性的生物测定包括体外DHODH酶促测定法或基于细胞培养的测量细胞增殖的测定。本文描述了适合进行此类测定的方法。本公开的又一方面涉及研究生物系统的方法，该生物系统例如为临床病症的模型动物或包含DHODH蛋白的生物样本，该方法包括：(a)使生物系统或样本与本公开的化合物接触；以及(b)确定该化合物对该生物系统或样本的作用。
在进行到实施例之前，应当理解，本公开不限于所描述的特定方面，因此当然可以变化。在审查以下附图和详细描述之后，泡沫组合物及其组分的其他系统、方法、特征和优点对于本领域技术人员而言将是显而易见的或可变得显而易见。旨在将所有此类附加系统、方法、特性和优点包括在本说明书内、在本公开的范围内，并受随附权利要求的保护。还应当理解，本文所用的术语只是为了描述具体方面的目的，并非旨在进行限制。技术人员将认识到本文描述的方面的许多变型和改编。这些变型和改编旨在被包括在本公开的教导内容中并且被本文的权利要求所涵盖。
方面。
以下示例性方面的列表支持本文提供的公开内容并由其支持：
方面1.一种具有由以下结构表示的式的化合物：
Figure BDA0002851313790000761
其中Ar1是独立地被选自卤素、-OH、-O(C1-C7烷基)、-(C1-C7链烷二基)- OH、-O(C1-C7链烷二基)-OH、-CH2O(C1-C7烷基)、-(CH2)2O(C1-C7烷基)、C1-C7卤代烷基、-O(C1-C7卤代烷基)和C1-C7羟烷基的1、2或3个基团取代的苯基；其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、- N3、-OH、-NH2、-CF3、-CF2CF3和Ar2；其中Ar2为独立地被选自卤素、- SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3的1个、2个或3个基团取代的苯基；并且其中R1和R2中的至少一个不是氢；其中R3选自氢和C1-C7烷基；其中R4为-S(O)jR10、-(C＝O)OR11和-(C＝O)NR12aR12b；并且其中j为选自0、1和2的整数；其中R10选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基；其中R11选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基；并且其中R12a和R12b中的每一个独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基；或其药学上可接受的盐。
方面2.根据方面1所述的化合物，具有由以下结构表示的式：
Figure BDA0002851313790000762
其中R5选自卤素、-OH、-O(C1-C7烷基)、-(C1-C7链烷二基)-OH、- O(C1-C7链烷二基)-OH、-CH2O(C1-C7烷基)、-(CH2)2O(C1-C7烷基)、C1- C7卤代烷基、-O(C1-C7卤代烷基)和C1-C7羟烷基；或其药学上可接受的盐。
方面3.根据方面2所述的化合物，其中R5为卤素、C1-C7卤代烷基或- O(C1-C7卤代烷基)。
方面4.根据方面3所述的化合物，其中R5为卤素。
方面5.根据方面4所述的化合物，其中R5为F。
方面6.根据方面3所述的化合物，其中R5为-OCF3、-OCH2CF3或- OCF2CF3。
方面7.根据方面2所述的化合物，其中R5为-OH、-O(C1-C7烷基)、- (C1-C7链烷二基)-OH、-O(C1-C7链烷二基)-OH、-CH2O(C1-C7烷基)、- (CH2)2O(C1-C7烷基)或C1-C7羟烷基。
方面8.根据方面7所述的化合物，其中R5为-O(C1-C7烷基)、-(C1-C7链烷二基)-OH、-O(C1-C7链烷二基)-OH、-CH2O(C1-C7烷基)或- (CH2)2O(C1-C7烷基)。
方面9.根据方面8所述的化合物，其中R5为-OCH3、-OCH2CH3、- O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)3CH3、-OCH2CH(CH3)2、- OCH(CH2CH3)(CH3)、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)4OH、- CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2O(CH2)2CH3、-CH2OCH(CH3)2、- CH2OCH(CH2CH3)2(CH3)、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH2CH3、- (CH2)2O(CH2)2CH3、-(CH2)2OCH(CH3)2或-(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3)。
方面10.根据方面8所述的化合物，其中R5为-OCH3、-OCH2CH3、- O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、- CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2O(CH2)2CH3、-CH2OCH(CH3)2、- CH2OCH(CH2CH3)2(CH3)、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH2CH3、- (CH2)2O(CH2)2CH3、-(CH2)2OCH(CH3)2或-(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3)。
方面11.根据方面8所述的化合物，其中R5为-OCH3、-OCH2CH3、- O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、- CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-(CH2)2OCH3或-(CH2)2OCH2CH3。
方面12.根据方面8所述的化合物，其中R5为-OCH3、-OCH2CH3、- CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3。
方面13.根据方面8所述的化合物，其中R5为-OCH3或-OCH2CH3。
方面14.根据方面1至方面13中任一项所述的化合物，其中R1选自卤素、- SF5、-CF3和-CF2CF3。
方面15.根据方面14所述的化合物，其中R1为卤素。
方面16.根据方面15所述的化合物，其中R1为F或Cl。
方面17.根据方面15所述的化合物，其中R1为F。
方面18.根据方面14所述的化合物，其中R1选自-SF5、-CF3和-CF2CF3。
方面19.根据方面14所述的化合物，其中R1为-SF5。
方面20.根据方面1至方面19中任一项所述的化合物，其中R2选自卤素、- SF5、-CF3和-CF2CF3。
方面21.根据方面20所述的化合物，其中R2为卤素。
方面22.根据方面21所述的化合物，其中R2为F或Cl。
方面23.根据方面21所述的化合物，其中R2为F。
方面24.根据方面20所述的化合物，其中R2选自-SF5、-CF3和-CF2CF3。
方面25.根据方面20所述的化合物，其中R2为-SF5。
方面26.根据方面1至方面25中任一项所述的化合物，其中R3选自氢和C1- C3烷基。
方面27.根据方面26所述的化合物，其中R3为氢或甲基。
方面28.根据方面26所述的化合物，其中R3为氢。
方面29.根据方面26所述的化合物，其中R3为甲基。
方面30.根据方面1至方面29中任一项所述的化合物，其中R4为- S(O)jR10。
方面31.根据方面30所述的化合物，其中j为1或2。
方面32.根据方面30或方面31所述的化合物，其中R10为氢或C1-C3烷基。
方面33.根据方面30或方面31所述的化合物，其中R10为氢。
方面34.根据方面30或方面31所述的化合物，其中R10为C1-C3烷基。
方面35.根据方面34所述的化合物，其中R10为甲基或乙基。
方面36.根据方面34所述的化合物，其中R10为甲基。
方面37.根据方面30所述的化合物，其中R4为-SO2H或-SO2CH3。
方面38.根据方面30或方面31所述的化合物，其中R10为C1-C3烷基、C1- C3羟烷基和C1-C3卤代烷基。
方面39.根据方面1至方面25中任一项所述的化合物，其中R4为- (C＝O)OR11。
方面40.根据方面39所述的化合物，其中R11选自氢、甲基和乙基。
方面41.根据方面39所述的化合物，其中R11为氢。
方面42.根据方面41所述的化合物，其中所述化合物为R4的药学上可接受的盐。
方面43.根据方面42所述的化合物，R4的药学上可接受的盐为其锂盐、钠盐或钾盐。
方面44.根据方面42所述的化合物，R4的药学上可接受的盐为其钠盐。
方面45.根据方面39所述的化合物，其中R11选自C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基。
方面46.根据方面45所述的化合物，其中R11选自甲基、乙基、-CHF2、- CH2F、-CF3、-CHCl2、-CH2Cl、-CCl3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、- CH2CF3、-CH2CH2Cl、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CH2OH和-(CH2)2OH。
方面47.根据方面45所述的化合物，其中R11选自甲基、乙基、-CHF2、- CH2F、-CF3、-CHCl2、-CH2Cl、-CCl3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、- CH2CF3、-CH2CH2Cl、-CH2CHCl2和-CH2CCl3。
方面48.根据方面45所述的化合物，其中R11选自甲基、乙基、-CHF2、- CH2F、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3。
方面49.根据方面45所述的化合物，其中R11选自甲基和乙基。
方面50.根据方面45所述的化合物，其中R11选自甲基、乙基、-CHF2、- CH2F、-CF3、-CHCl2、-CH2Cl、-CCl3和-CH2OH。
方面51.根据方面1至方面25中任一项所述的化合物，其中R4为- (C＝O)NR12aR12b。
方面52.根据方面51所述的化合物，其中R12a和R12b中的每一个独立地选自氢和C1-C3烷基。
方面53.根据方面51所述的化合物，其中R12a和R12b中的每一个为氢。
方面54.根据方面51所述的化合物，其中R12a为氢并且R12b为氢或C1-C3烷基。
方面55.根据方面51所述的化合物，其中R12a为氢并且R12b为C1-C3烷基。
方面56.根据方面1所述的化合物，具有由以下式表示的结构：
Figure BDA0002851313790000801
方面57.根据方面56所述的化合物，其中所述化合物为其药学上可接受的盐。
方面58.根据方面57所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐或锂盐。
方面59.根据方面1所述的化合物，具有由以下式表示的结构：
Figure BDA0002851313790000802
Figure BDA0002851313790000811
Figure BDA0002851313790000812
或其组合。
方面60.根据方面1所述的化合物，具有由以下式表示的结构：
Figure BDA0002851313790000813
Figure BDA0002851313790000821
Figure BDA0002851313790000822
或其组合。
方面61.根据方面59或方面60所述的化合物，其中所述化合物为其药学上可接受的盐。
方面62.根据方面61所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐或锂盐。
方面63.根据方面1所述的化合物，具有由以下式表示的结构：
Figure BDA0002851313790000823
Figure BDA0002851313790000831
Figure BDA0002851313790000832
或其组合。
方面64.根据方面1所述的化合物，具有由以下式表示的结构：
Figure BDA0002851313790000833
Figure BDA0002851313790000841
或其组合。
方面65.根据方面63或方面64所述的化合物，其中所述化合物为其药学上可接受的盐。
方面66.根据方面65所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐或锂盐。
方面67.根据方面1所述的化合物，具有由以下式表示的结构：
Figure BDA0002851313790000842
Figure BDA0002851313790000851
或其组合。
方面68.根据方面1所述的化合物，具有由以下式表示的结构：
Figure BDA0002851313790000852
Figure BDA0002851313790000853
或其组合。
方面69.根据方面67或方面68所述的化合物，其中所述化合物为其药学上可接受的盐。
方面70.根据方面69所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐或锂盐。
方面71.根据方面1所述的化合物，具有由以下式表示的结构：
Figure BDA0002851313790000861
方面72.根据方面71所述的化合物，其中所述化合物为其药学上可接受的盐。
方面73.根据方面72所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐或锂盐。
方面74.根据方面1所述的化合物，具有由以下式表示的结构：
Figure BDA0002851313790000862
Figure BDA0002851313790000863
或其组合。
其中Mp+代表抗衡离子或形成药学上可接受的盐的部分；并且其中p是值为1、2或3的整数。
方面75.根据方面74所述的化合物，具有由以下式表示的结构：
Figure BDA0002851313790000871
Figure BDA0002851313790000872
或其组合。
方面76.根据方面74所述的化合物，具有由以下式表示的结构：
Figure BDA0002851313790000873
Figure BDA0002851313790000881
Figure BDA0002851313790000882
或其组合。
方面77.根据方面74所述的化合物，具有由以下式表示的结构：
Figure BDA0002851313790000883
Figure BDA0002851313790000891
Figure BDA0002851313790000892
或其组合。
方面78.根据方面74至方面77中任一项所述的化合物，其中Mp+选自Li+、 K+、Na+、铵、四甲基铵、四乙基铵、Fe+2、Cu+2、Zn+2、Mg+2、Ca+2、 Al+3、Fe+3，以及它们的组合。
方面79.根据方面78所述的化合物，M+为Na+。
方面80.根据方面1所述的化合物，表示为：
Figure BDA0002851313790000893
Figure BDA0002851313790000901
Figure BDA0002851313790000902
或其子组。
方面81.根据方面26所述的化合物，表示为：
Figure BDA0002851313790000903
Figure BDA0002851313790000911
Figure BDA0002851313790000912
或其子组。
方面82.根据方面26所述的化合物，表示为：
Figure BDA0002851313790000913
Figure BDA0002851313790000921
或其子组。
方面83.根据方面26所述的化合物，表示为：
Figure BDA0002851313790000922
Figure BDA0002851313790000923
或其子组。
方面84.根据方面26所述的化合物，表示为：
Figure BDA0002851313790000931
Figure BDA0002851313790000932
或其子组。
方面85.根据方面81至方面84中任一项所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包含所述化合物的共轭碱形式和抗衡离子，所述抗衡离子选自Li+、K+、Na+、铵、四甲基铵、四乙基铵、Fe+2、Cu+2、Zn+2、Mg+2、Ca+2、Al+3、Fe+3，以及它们的组合。
方面86.根据方面82所述的化合物，其中所述抗衡离子为Na+。
方面87.一种具有由以下结构表示的式的化合物：
Figure BDA0002851313790000941
其中R1选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；
其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e之一选自具有由以下结构表示的式的基团：- R20、-R30-A1-R40、-A1-R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2-R40-A3-R41，其中A1选自-O和-NR50；其中R50选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A2选自-O-和-NR60-；其中R60选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中A3选自-O-和-NR70-；其中R70选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；其中R20选自卤素、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10烷氧基；其中R30选自-C1- C10烷二基、-C1-C10氨基烷二基和-C1-C10羟基烷二基；并且其中R40和 R41独立地选自-C1-C10烷基、-C1-C10氨基烷基、-C1-C10羟烷基和-(CH2)nAr1；其中n为选自1、2和3的整数；并且其中Ar1为被独立地选自卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2，选自-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、 -C1-C3卤代烷基、-C1-C3氨基烷基、-C1-C3烷基氨基、-C1-C3卤代烷基氨基、-C1-C3羟烷基、-C1-C3卤代羟烷基、环烷基和杂环烷基的1个、2个或3个基团取代的苯基；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四个独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
方面88.根据方面87所述的化合物，其中R5a选自具有由以下结构表示的式的基团：-R20、-R30-A1-R40、-A1-R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2- R40-A3-R41；并且其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一个独立地选自氢、卤素、-SF5，-CN，-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3。
方面89.根据方面88所述的化合物，其中R5a为R20。
方面90.根据方面88或方面89中任一项所述的化合物，其中R20选自-C2- C7烷基氨基和-C2-C7烷氧基。
方面91.根据方面88或方面89中任一项所述的化合物，其中R20为卤素。
方面92.根据方面87至方面91中任一项所述的化合物，其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一个选自卤素和氢。
方面93.根据方面92所述的化合物，其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一个为氢。
方面94.根据方面88至方面93中任一项所述的化合物，其中R1为卤素。
方面95.根据方面94所述的化合物，其中R1为氟。
方面96.根据方面87所述的化合物，其中R5b选自具有由以下结构表示的式的基团：-R20、-R30-A1-R40、-A1-R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2- R40-A3-R41；并且其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一个独立地选自氢、卤素、-SF5，-CN，-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3。
方面97.根据方面96所述的化合物，其中R5b为R20。
方面98.根据方面96或方面97所述的化合物，其中R20选自-C2-C7烷基氨基和-C2-C7烷氧基。
方面99.根据方面96或方面97所述的化合物，其中R20为卤素。
方面100.根据方面96至方面99中任一项所述的化合物，其中R5a、R5c、 R5d和R5e中的每一个选自卤素和氢。
方面101.根据方面100所述的化合物，其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一个为氢。
方面102.根据方面96至方面101中任一项所述的化合物，其中R1为卤素。
方面103.根据方面102所述的化合物，其中R1为氟。
方面104.根据方面87所述的化合物，其中R5c选自具有由以下结构表示的式的基团：-R20、-R30-A1-R40、-A1-R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2- R40-A3-R41；并且其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一个独立地选自氢、卤素、-SF5，-CN，-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3。
方面105.根据方面104所述的化合物，其中R5c为R20。
方面106.根据方面104或方面105所述的化合物，其中R20选自-C2-C7烷基氨基和-C2-C7烷氧基。
方面107.根据方面104或方面105所述的化合物，其中R20为卤素。
方面108.根据方面104至方面107中任一项所述的化合物，其中R5a、R5b、 R5d和R5e中的每一个选自卤素和氢。
方面109.根据方面108所述的化合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一个为氢。
方面110.根据方面104至方面109中任一项所述的化合物，其中R1为卤素。
方面111.根据方面110所述的化合物，其中R1为氟。
方面112.根据方面87所述的化合物，表示为：
Figure BDA0002851313790000961
Figure BDA0002851313790000971
Figure BDA0002851313790000981
Figure BDA0002851313790000991
Figure BDA0002851313790001001
Figure BDA0002851313790001011
或其子组。
方面113.根据方面87所述的化合物，表示为：
Figure BDA0002851313790001012
Figure BDA0002851313790001021
或其子组。
方面114.根据方面87至方面113中任一项所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包含所述化合物的共轭碱形式和抗衡离子，所述抗衡离子选自Li+、K+、Na+、铵、四甲基铵、四乙基铵、Fe+2、Cu+2、Zn+2、Mg+2、Ca+2、Al+3、Fe+3，以及它们的组合。
方面115.根据方面114所述的化合物，其中所述抗衡离子为Na+。
方面116.一种药物组合物，包含根据方面1至方面115中任一项所述的治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
方面117.根据方面30所述的药物组合物，还包含至少一种已知治疗癌症的药剂。
方面118.根据方面117所述的药物组合物，其中所述至少一种药剂为 DNA甲基转移酶抑制剂、HDAC抑制剂、糖皮质激素、mTOR抑制剂、细胞毒性剂或它们的组合。
方面119.根据方面118所述的药物组合物，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂为5-氮杂-2′-脱氧胞苷、5-氮杂胞苷、zebularin、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、普鲁卡因或它们的组合。
方面120.根据方面118所述的药物组合物，其中所述HDAC抑制剂为伏立诺他、恩替诺特、帕比司他、曲古抑菌素A、莫西司他、贝利司他、达西司特、吉维司他、tubastatin A、pracinostat、卓西司他、奎西诺司他、罗米地辛、丙戊酸、AR-42(OSU-HDAC42)、泰克地那林、罗西诺他、阿匹西定或它们的组合。
方面121.根据方面118所述的药物组合物，其中所述糖皮质激素为地塞米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、倍他米松、曲安奈德、氟氢可的松、倍氯米松或它们的组合。
方面122.根据方面118所述的药物组合物，其中所述mTor抑制剂为 BEZ235、依维莫司、替西罗莫司、雷帕霉素、AZD8055或它们的组合。
方面123.根据方面118所述的药物组合物，其中所述细胞毒性剂为烷化剂、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素剂、有丝分裂抑制剂、mTor抑制剂或其他化学治疗剂。
方面124.根据方面123所述的药物组合物，其中所述抗肿瘤抗生素剂选自阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、柔红霉素、更生霉素、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素、喷司他丁和戊柔比星中的一种或多种，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
方面125.根据方面123所述的药物组合物，其中所述抗代谢剂选自吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、羟基脲、巯基嘌呤、培美曲塞、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、普拉曲沙、氟尿苷、甲氨蝶呤和硫鸟嘌呤中的一种或多种，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
方面126.根据方面123所述的药物组合物，其中所述烷化剂选自卡铂、顺铂、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀、白消安、洛莫司汀、达卡巴嗪、奥沙利铂、异环磷酰胺、氮芥、替莫唑胺、噻替哌、苯达莫司汀和链脲佐菌素中的一种或多种，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
方面127.根据方面123所述的药物组合物，其中所述有丝分裂抑制剂选自伊立替康、拓扑替康、鲁比替康、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、长春新碱、伊沙匹隆、长春瑞滨、长春碱和替尼泊苷中的一种或多种，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
方面128.根据方面123所述的药物组合物，其中所述mTor抑制剂为依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司或它们的组合。
方面129.根据方面123所述的药物组合物，其中另一种化学治疗剂为蒽环类、阿糖胞苷、嘌呤类似物、索拉非尼、吉妥珠单抗奥佐米星、利妥昔单抗或它们的组合。
方面130.根据方面129所述的药物组合物，其中所述蒽环类为柔红霉素、伊达比星或它们的组合。
方面131.根据方面129所述的药物组合物，其中所述嘌呤类似物为克拉屈滨、氟达拉滨、氯法拉滨或它们的组合。
方面132.根据方面30所述的药物组合物，还包含至少一种已知治疗 GVHD的药剂。
方面133.根据方面132所述的药物组合物，其中所述至少一种已知治疗 GVHD的药剂为类固醇、mTor抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或其他已知治疗 GVHD的药剂。
方面134.根据方面133所述的药物组合物，其中所述类固醇为地塞米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、倍他米松、曲安奈德、氟氢可的松、倍氯米松或它们的组合。
方面135.根据方面133所述的药物组合物，其中酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼、鲁索替尼或其组合。
方面136.根据方面133所述的药物组合物，其中所述mTor抑制剂为依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司或它们的组合。
方面137.根据方面133所述的药物组合物，其中另一种已知治疗GVHD的药剂为他克莫司、氯法齐明、补骨脂素、环孢菌素、阿仑单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、依那西普、抗胸腺细胞球蛋白、沙利度胺、霉酚酸酯、喷司他丁、甲氨蝶呤、常山酮、羟氯喹或它们的组合。
方面138.根据方面30所述的药物组合物，还包括施用治疗有效量的至少一种已知治疗自身免疫性障碍或疾病的药剂的步骤。
方面139.根据方面138所述的药物组合物，其中所述至少一种已知治疗自身免疫性障碍或疾病的药剂选自：(a)缓解病情抗风湿药；(b)非甾体类抗炎药；(c)COX-2选择性抑制剂；(d)COX-1抑制剂；(e)免疫抑制药物，包括p70S6激酶抑制剂；以及肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂；(f)类固醇；(g)生物反应调节剂；(h)其他可用于治疗自身免疫性疾病的药剂。
方面140.根据方面139所述的药物组合物，其中所述缓解病情抗风湿药选自甲氨蝶呤、金盐、D-青霉胺、羟氯喹、金诺芬、柳氮磺吡啶以及它们的组合。
方面141.根据方面139所述的药物组合物，其中所述非甾体类抗炎药选自吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、布洛芬、阿司匹林和阿司匹林类似物、对乙酰氨基酚以及它们的组合。
方面142.根据方面139所述的药物组合物，其中所述COX-2选择性抑制剂选自塞来昔布、罗非考昔、依托考昔、伐地考昔、罗美昔布以及它们的组合。
方面143.根据方面139所述的药物组合物，其中所述免疫抑制药物选自钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢菌素和FK506；p70S6激酶抑制剂，诸如西罗莫司和雷帕霉素；肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，诸如霉酚酸酯；来氟米特、环磷酰胺、硫唑嘌呤以及它们的组合。
方面144.根据方面139所述的药物组合物，其中所述类固醇选自强的松、倍他米松、布地奈德和地塞米松以及它们的组合。
方面145.根据方面139所述的药物组合物，其中所述生物反应调节剂选自 TNFα拮抗剂，诸如英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普；IL-1受体拮抗剂，诸如阿那白滞素；人源化或嵌合抗体或融合蛋白，诸如阿法西普、依法利珠单抗、达利珠单抗；抗趋化因子抗体；抗白介素抗体；以及它们的组合。
方面146.根据方面139所述的药物组合物，其中可用于用治疗自身免疫性疾病的其他药剂选自趋化因子受体拮抗剂或调节剂、大麻素受体拮抗剂或调节剂、基质金属蛋白酶抑制剂、TNFα转化酶、一氧化氮合成酶或磷酸二酯酶IV诸如罗氟司特或西洛司特；p38MAP激酶、NF-κβ途径或IL-1受体相关激酶的抑制剂，或涉及粘附分子诸如LFA-1、VLA-4、ICAM-1、 VCAM-1、α4β7、MAdCAM-1和αvβ3的相互作用的抑制剂；以及它们的组合。
方面147.一种用于治疗哺乳动物的疾病或障碍的方法，包括以下步骤：向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种根据方面1至方面115中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据方面30至方面146中任一项所述的药物组合物。
方面148.根据方面31所述的方法，其中哺乳动物是人。
方面149.根据方面31所述的方法，其中在所述施用步骤之前，已诊断出所述哺乳动物需要治疗所述疾病。
方面150.根据方面149所述的方法，其中所述障碍或疾病与异常的、增加的或畸变的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性相关。
方面151.根据方面150所述的方法，其中所述障碍或疾病可通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性来治疗。
方面152.根据方面31至方面151中任一项所述的方法，还包括鉴定需要治疗所述障碍或疾病的哺乳动物的步骤。
方面153.根据方面152所述的方法，其中所述障碍或疾病与异常的、增加的或畸变的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性相关。
方面154.根据方面153所述的方法，其中所述障碍或疾病可通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性来治疗。
方面155.根据方面31至方面32中任一项所述的方法，其中所述疾病是癌症。
方面156.根据方面33所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、肾癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和恶性黑素瘤。
方面157.根据方面33所述的方法，其中所述癌症是血液学癌症。
方面158.根据方面35所述的方法，其中所述血液学癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征或骨髓增殖性肿瘤。
方面159.根据方面36所述的方法，其中所述血液学癌症是慢性髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、毛细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B 细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
方面160.根据方面37所述的方法，其中所述血液学癌症是慢性髓性白血病(CML)或急性髓性白血病(AML)。
方面161.根据方面31至方面38中任一项所述的方法，还包括施用治疗有效量的至少一种已知治疗癌症的药剂的步骤。
方面162.根据方面39所述的方法，其中所述至少一种药剂选自乌拉莫司汀、氮芥、环磷酰胺，异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、达卡巴嗪、替莫唑胺、噻替哌、六甲蜜胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、硼替佐米、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、地塞米松、氯法拉滨、克拉屈滨、培美曲塞、伊达比星、紫杉醇、多西紫杉醇、伊沙匹隆、光辉霉素、拓扑替康、伊立替康、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素、依托泊苷、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、强的松、氟甲睾酮、屈他雄酮丙酸酯、睾内酯、甲地孕酮、他莫昔芬、甲基泼尼松龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲基蜜胺、奥沙利铂、吉非替尼、卡培他滨、厄洛替尼、阿扎胞苷、替莫唑胺、吉西他滨和血管抑制素。
方面163.根据方面39所述的方法，其中所述至少一种药剂为DNA甲基转移酶抑制剂、HDAC抑制剂、糖皮质激素、mTOR抑制剂、细胞毒性剂或它们的组合。
方面164.根据方面163所述的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂为5- 氮杂-2′-脱氧胞苷、5-氮杂胞苷、zebularin、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、普鲁卡因或它们的组合。
方面165.根据方面163所述的方法，其中所述HDAC抑制剂为伏立诺他、恩替诺特、帕比司他、曲古抑菌素A、莫西司他、贝利司他、达西司特、吉维司他、tubastatin A、pracinostat、卓西司他、奎西诺司他、罗米地辛、丙戊酸、AR-42(OSU-HDAC42)、泰克地那林、罗西诺他、阿匹西定或它们的组合。
方面166.根据方面163所述的方法，其中所述糖皮质激素为地塞米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、倍他米松、曲安奈德、氟氢可的松、倍氯米松或它们的组合。
方面167.根据方面163所述的方法，其中所述mTor抑制剂为BEZ235、依维莫司、替西罗莫司、雷帕霉素、AZD8055或它们的组合。
方面168.根据方面163所述的方法，其中所述细胞毒性剂为烷化剂、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素剂、有丝分裂抑制剂、mTor抑制剂或其他化学治疗剂。
方面169.根据方面95所述的方法，其中所述抗肿瘤抗生素剂选自阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、柔红霉素、更生霉素、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素、喷司他丁和戊柔比星中的一种或多种，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
方面170.根据方面95所述的方法，其中所述抗代谢剂选自吉西他滨、5- 氟尿嘧啶、卡培他滨、羟基脲、巯基嘌呤、培美曲塞、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、普拉曲沙、氟尿苷、甲氨蝶呤和硫鸟嘌呤中的一种或多种，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
方面171.根据方面95所述的方法，其中所述烷化剂选自卡铂、顺铂、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀、白消安、洛莫司汀、达卡巴嗪、奥沙利铂、异环磷酰胺、氮芥、替莫唑胺、噻替哌、苯达莫司汀和链脲佐菌素中的一种或多种，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
方面172.根据方面95所述的方法，其中所述有丝分裂抑制剂选自伊立替康、拓扑替康、鲁比替康、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、长春新碱、伊沙匹隆、长春瑞滨、长春碱和替尼泊苷中的一种或多种，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
方面173.根据方面95所述的方法，其中所述mTor抑制剂为依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司或它们的组合。
方面174.根据方面95所述的方法，其中另一种化学治疗剂为蒽环类、阿糖胞苷、嘌呤类似物、索拉非尼、吉妥珠单抗奥佐米星、利妥昔单抗或它们的组合。
方面175.根据方面174所述的方法，其中所述蒽环类为柔红霉素、伊达比星或它们的组合。
方面176.根据方面174所述的方法，其中所述嘌呤类似物为克拉屈滨、氟达拉滨、氯法拉滨或它们的组合。
方面177.根据方面39至方面176中任一项所述的方法，其中所述至少一种化合物和所述至少一种药剂依次施用。
方面178.根据方面39至方面176中任一项所述的方法，其中所述至少一种化合物和所述至少一种药剂同时施用。
方面179.根据方面39至方面176中任一项所述的方法，其中所述至少一种化合物和所述至少一种药剂是共同配制的。
方面180.根据方面39至方面176中任一项所述的方法，其中所述至少一种化合物和所述至少一种药剂是共同包装的。
方面181.根据方面31至方面152中任一项所述的方法，其中所述疾病由T 细胞增殖介导。
方面182.根据方面181所述的方法，其中所述疾病是银屑病。
方面183.根据方面181所述的方法，其中所述疾病是移植物抗宿主病(GVHD)。
方面184.根据方面44所述的方法，其中所述GVHD与器官移植、同种异体移植、异种移植或造血干细胞移植有关。
方面185.根据方面44或方面45所述的方法，其中所述GVHD是急性 GVHD。
方面186.根据方面44或方面45所述的方法，其中所述GVHD是慢性 GVHD。
方面187.根据方面44至方面47中任一项所述的方法，还包括施用治疗有效量的至少一种已知治疗GVHD的药剂的步骤。
方面188.根据方面48所述的方法，其中所述至少一种已知治疗GVHD的药剂为类固醇、mTor抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或其他已知治疗GVHD的药剂。
方面189.根据方面49所述的方法，其中所述类固醇为地塞米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、倍他米松、曲安奈德、氟氢可的松、倍氯米松或它们的组合。
方面190.根据方面49所述的方法，其中酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼、鲁索替尼或其组合。
方面191.根据方面49所述的方法，其中所述mTor抑制剂为依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司或它们的组合。
方面192.根据方面49所述的方法，其中另一种已知治疗GVHD的药剂为他克莫司、氯法齐明、补骨脂素、环孢菌素、阿仑单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、依那西普、抗胸腺细胞球蛋白、沙利度胺、霉酚酸酯、喷司他丁、甲氨蝶呤、常山酮、羟氯喹或它们的组合。
方面193.根据方面31至方面152中任一项所述的方法，其中所述疾病与T 细胞增殖相关。
方面194.根据方面31至方面152中任一项所述的方法，其中所述疾病为自身免疫性障碍或疾病。
方面195.根据方面194所述的方法，其中所述自身免疫性障碍或疾病选自狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肾小球肾炎、微小病变肾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、爱迪生氏病、成人斯蒂尔病、斑秃、自身免疫性肝炎、自身免疫性血管性水肿、贝切特氏病、类天疱疮和变体、乳糜泻、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、丘格-斯特劳斯综合征、CREST综合征、皮肌炎、视神经脊髓炎、盘状狼疮、纤维肌痛、巨细胞动脉炎、巨细胞性心肌炎、古德巴斯捷氏病、伊文症候群、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症、过敏性紫癜、IgA肾病、IgG4相关的硬化性疾病、青少年型关节炎、青少年糖尿病、川崎病、白细胞破裂性血管炎、混合结缔组织病、多发性硬化症、多灶性运动神经病、重症肌无力、自身免疫性中性粒细胞减少症、视神经炎、周围神经病、POEMS综合征、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性肝病和相关肝硬化、银屑病、硬皮病、结节病、颞动脉炎、血管炎和葡萄膜炎。
方面196.根据方面194或方面195所述的方法，还包括施用治疗有效量的至少一种已知治疗自身免疫性障碍或疾病的药剂的步骤。
方面197.根据方面196所述的方法，其中所述至少一种已知治疗自身免疫性障碍或疾病的药剂选自：(a)缓解病情抗风湿药；(b)非甾体类抗炎药； (c)COX-2选择性抑制剂；(d)COX-1抑制剂；(e)免疫抑制药物，包括 p70S6激酶抑制剂；以及肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂；(f)类固醇；(g)生物反应调节剂；(h)其他可用于治疗自身免疫性疾病的药剂。
方面198.根据方面197所述的方法，其中所述缓解病情抗风湿药选自甲氨蝶呤、金盐、D-青霉胺、羟氯喹、金诺芬、柳氮磺吡啶以及它们的组合。
方面199.根据方面197所述的方法，其中所述非甾体类抗炎药选自吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、布洛芬、阿司匹林和阿司匹林类似物、对乙酰氨基酚以及它们的组合。
方面200.根据方面197所述的方法，其中所述COX-2选择性抑制剂选自塞来昔布、罗非考昔、依托考昔、伐地考昔、罗美昔布以及它们的组合。
方面201.根据方面197所述的方法，其中所述免疫抑制药物选自钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢菌素和FK506；p70S6激酶抑制剂，诸如西罗莫司和雷帕霉素；肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，诸如霉酚酸酯；来氟米特、环磷酰胺、硫唑嘌呤以及它们的组合。
方面202.根据方面197所述的方法，其中所述类固醇选自强的松、倍他米松、布地奈德和地塞米松以及它们的组合。
方面203.根据方面197所述的方法，其中所述生物反应调节剂选自TNFα拮抗剂，诸如英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普；IL-1受体拮抗剂，诸如阿那白滞素；人源化或嵌合抗体或融合蛋白，诸如阿法西普、依法利珠单抗、达利珠单抗；抗趋化因子抗体；抗白介素抗体；以及它们的组合。
方面204.根据方面197所述的方法，其中可用于用治疗自身免疫性疾病的其他药剂选自趋化因子受体拮抗剂或调节剂、大麻素受体拮抗剂或调节剂、基质金属蛋白酶抑制剂、TNFα转化酶、一氧化氮合成酶或磷酸二酯酶IV诸如罗氟司特或西洛司特；p38 MAP激酶、NF-κβ途径或IL-1受体相关激酶的抑制剂，或涉及粘附分子诸如LFA-1、VLA-4、ICAM-1、VCAM-1、α4β7、MAdCAM-1和αvβ3的相互作用的抑制剂；以及它们的组合。
方面205.一种在至少一个细胞中抑制二氢乳清酸脱氢酶活性的方法，包括以下步骤：使所述至少一个细胞与治疗有效量的至少一种根据方面1至方面115中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据方面30至方面146中任一项所述的药物组合物接触。
方面206.根据方面205所述的方法，其中所述细胞为哺乳动物的。
方面207.根据方面206所述的方法，其中所述细胞为人的。
方面208.根据方面205至方面207中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤之前已从哺乳动物中分离出所述细胞。
方面209.根据方面205至方面207中任一项所述的方法，其中所述接触通过向哺乳动物施用来实现。
方面210.根据方面209所述的方法，其中在所述施用步骤之前，已诊断出所述哺乳动物需要抑制二氢乳清酸脱氢酶活性。
方面211.根据方面210所述的方法，其中在所述施用步骤之前，已诊断出所述哺乳动物需要治疗与二氢乳清酸脱氢酶活性有关的疾病。
方面212.根据方面205至方面211中任一项所述的方法，其中所述化合物使用无细胞酶促测定法表现出对二氢乳清酸脱氢酶的抑制，IC50小于约 1,000nM。
方面213.根据方面212所述的方法，表现出对二氢乳清酸脱氢酶的抑制， IC50小于约500nM。
方面214.根据方面212所述的方法，表现出对二氢乳清酸脱氢酶的抑制， IC50小于约250nM。
方面215.根据方面212所述的方法，表现出对二氢乳清酸脱氢酶的抑制， IC50小于约100nM。
方面216.根据方面212所述的方法，表现出对二氢乳清酸脱氢酶的抑制， IC50小于约50nM。
方面217.一种试剂盒，包含治疗有效量的根据方面1至方面115中任一项所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐，或根据方面30至方面146 中任一项所述的药物组合物；以及：(a)至少一种已知治疗癌症、宿主抗移植物病和/或与T细胞增殖相关的疾病的药剂；和(b)用于治疗癌症、宿主抗移植物病和/或与T细胞增殖相关的疾病的说明书。
方面218.根据方面217所述的试剂盒，其中所述至少一种化合物或所述药物组合物和所述至少一种药剂是共同配制的。
方面219.根据方面217所述的试剂盒，其中所述至少一种化合物或所述药物组合物和所述至少一种药剂是共同包装的。
方面220.根据方面217所述的试剂盒，还包括提供与手术有关的化合物的说明书。
方面221.根据方面220所述的试剂盒，其中所述说明书规定在施用至少一种化合物之前进行手术。
方面222.根据方面220所述的试剂盒，其中所述说明书规定在施用至少一种化合物之后进行手术。
方面223.根据方面220所述的试剂盒，其中所述说明书规定至少一种化合物的施用是为了实现肿瘤的术前减瘤。
方面224.根据方面220所述的试剂盒，其中所述说明书规定在施用至少一种化合物的几乎同时进行手术。
方面225.根据方面217所述的试剂盒，还包括提供与放射治疗有关的至少一种化合物或药物组合物的说明书。
方面226.根据方面225所述的试剂盒，其中所述说明书规定在施用至少一种化合物之前进行放射治疗。
方面227.根据方面225所述的试剂盒，其中所述说明书规定在施用至少一种化合物之后进行放射治疗。
方面228.根据方面225所述的试剂盒，其中所述说明书规定在施用至少一种化合物的几乎同时进行放射治疗。
方面229.根据方面217所述的试剂盒，还包括多种剂型，所述多种剂型包括一种或多种剂量；其中每种剂量包含治疗有效量的至少一种化合物或药物组合物和至少一种药剂。
方面230.根据方面229所述的试剂盒，其中每种剂量的所述至少一种化合物或所述药物组合物和所述至少一种药剂是共同配制的。
方面231.根据方面229所述的试剂盒，其中每种剂量的所述至少一种化合物或所述药物组合物和所述至少一种药剂是共同包装的。
方面232.根据方面229所述的试剂盒，其中所述剂型被配制用于口服施用和/或静脉内施用。
方面233.根据方面229所述的试剂盒，其中所述剂型被配制用于口服施用。
方面234.根据方面229所述的试剂盒，其中所述剂型被配制用于静脉内施用。
方面235.根据方面229所述的试剂盒，其中所述至少一种化合物或所述药物组合物的剂型被配制用于口服施用，并且所述至少一种药剂的剂型被配制用于静脉内施用。
方面236.根据方面229所述的试剂盒，其中所述至少一种化合物或所述药物组合物的剂型被配制用于静脉内施用，并且所述至少一种药剂的剂型被配制用于口服施用。
从前述内容可以看出，本文的各个方面非常适合于实现上述所有目的和对象以及其他明显的优点和结构固有的优点。
尽管结合彼此讨论了特定的元件和步骤，但是应当理解，本文提供的任何元件和/或步骤都被认为可与任何其他元件和/或步骤组合，而无论它们的明确规定如何，同时仍在本文提供的范围内。
将理解的是，某些特征和子组合是有用的，并且可在不参考其他特征和子组合的情况下使用。这是权利要求所预期的并且在权利要求的范围内。
因为在不脱离其范围的情况下可以做出许多可能的方面，所以应当理解，本文在附图和详细描述中阐述或示出的所有内容均应解释为说明性的，而不是限制性的。
还应当理解，本文所用的术语只是为了描述具体方面的目的，并非旨在进行限制。技术人员将认识到本文描述的方面的许多变型和改编。这些变型和改编旨在被包括在本公开的教导内容中并且被本文的权利要求所涵盖。
现在已经一般地描述了本公开的各方面，以下实施例描述了本公开的一些附加方面。尽管结合以下实施例和对应的文本和附图描述了本公开的各方面，但是无意将本公开的各方面限制于该描述。相反，目的是覆盖包括在本公开的实质和范围内的所有替代、修改和等同物。
实施例
提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何制造和评估本文要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开内容和描述，并且这些实施例旨在纯粹作为公开内容的示例，而不是旨在限制发明人认为其公开内容的范围。已尽力确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑一些误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，温度以℃为单位或在环境温度下，压力为大气压或接近大气压。
1.实施例1：代表性的所公开化合物的合成
1-(4′-乙氢基-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮的制备。制备1-(4′-乙氢基-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮的总体合成如下：
Figure BDA0002851313790001161
简而言之，向4-溴苯乙酮10.28g(51.64mmol)、4-乙氧基苯硼酸 7.80g(4.70mmol)的1-丙醇(120mL)溶液中加入乙酸钯48.94mg、三苯基膦164.83mg、碳酸钠溶液(水溶液2M，35mL)，然后加入水 (25mL)。将反应混合物在100℃油浴中搅拌1小时，冷却至室温，然后将反应烧瓶置于冰浴中2小时。过滤收集白色晶体，用冷水洗涤，然后在环境温度和压力下干燥。产品收率9.67g(85.6％)。
1-(4′-乙氢基-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮的制备。制备1-(4′-乙氢基-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮的总体合成如下：
Figure BDA0002851313790001162
简而言之，向4-溴苯乙酮15.2g(76.4mmol)、4-乙氧基苯硼酸13.9g (84.0mmol)的1-丙醇(200mL)溶液中依次加入乙酸钯(130mg)、三苯基膦(453mg)、碳酸钠溶液(水溶液2.0M，77mL)和水(45mL)。将反应混合物在100℃油浴中搅拌2小时，冷却至室温，然后将反应烧瓶置于冰浴中2小时。过滤收集白色晶体，用冷水洗涤并干燥。粗产物用乙醚洗涤并溶解在DCM中，通过短硅胶柱以除去钯。纯产物，1-(4′-乙氧基- [1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮，14.8g(收率81％)，为灰白色固体。1H NMR (CDCl3)：δ(ppm)1.47(t，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，4.12(q，2H，OCH2)，6.99 (d，2H，arom.，J＝8.7Hz)，7.57(d，2H，arom.，J＝9Hz)，7.65(d，2H，arom.，J＝8.4 Hz)，8.01(d，2H，arom.，J＝9.9Hz)。
2-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸(Cpd3)的制备。制备2-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸的总体合成如下：
Figure BDA0002851313790001171
简而言之，将5-氟靛红3.67g(22.23mmol)和氢氧化钾水溶液 (33％，100mL)的混合物搅拌，并缓慢加热直至形成澄清溶液。向该溶液中加入1-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮(5.60g，23.30mmol)在乙醇(75mL)中的浆液。用乙醇(10mL)转移残留的1-(4′-乙氧基-[1，1′- 联苯基]-4-基)乙-1-酮。将反应混合物在100℃油浴中搅拌加热回流2小时，然后冷却至室温，通过加入HCl水溶液(2M)中和至pH 7。通过过滤收集黄色固体，用冷水洗涤，并在室温下减压干燥，得到7.88g粗产物。将该粗物质溶解在热的(约80℃)DMSO(约20体积，160mL)中。使所得溶液冷却至室温，从而形成固体物质。将该混合物置于冰水浴中约30分钟，收集所得晶体，用冷水洗涤，并真空干燥。1H NMR表明，晶体中存在残留的DMSO。将晶体在80℃下溶解于DMSO(约20体积，160mL)中，然后将该溶液缓慢加入到温水(60℃，约100体积，800mL)中。过滤所得混合物，并将黄色固体用冷水洗涤，并在50℃下真空干燥，得到6.5g (75.5％)的2-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸。1H NMR分析表明，产物中没有残留DMSO，纯度确定为97.8％。
2-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸(Cpd3)的制备。制备2-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸的总体合成如下：
Figure BDA0002851313790001181
简而言之，将5-氟靛红9.62g(58.3mmol)和氢氧化钾水溶液(33％， 300mL)的混合物搅拌，并缓慢加热直至形成澄清溶液。向该溶液中加入1-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮(14.0g，58.3mmol)在乙醇 (225mL)中的浆液。将反应混合物在100℃油浴中搅拌加热回流4小时，然后冷却至室温，并在冰浴中冷却1小时。过滤，用冷水洗涤3次，干燥。将干燥的固体溶于DMSO中，用浓HCl中和至pH 7，过滤，用冷水洗涤3次并干燥。将干燥的粗制酸产物在DMSO中结晶，收集晶体并通过NMR进行分析。数据表明，有DMSO残留在晶体中。在80℃下，将晶体溶解在最少量的DMSO中，然后将热的DMSO溶液缓慢加入到搅拌的热水(60℃)中。在冰浴中冷却1小时后收集黄色固体，干燥纯产物19.2g(产率 85％)，NMR数据表明产物中不存在DMSO，纯度为97.8％。1H NMR (DMSO)：δ(ppm)1.36(t，3H，CH3)，4.08(q，2H，OCH2)，7.04(d，2H，arom.， J＝8.7Hz)，7.71(d，2H，arom.，J＝8.7Hz)，7.77-7.81(m，1H，arom.)，7.83(d，2H， arom.，J＝8.4Hz)，8.23-8.28(dd，1H，arom.)，8.34(d，2H，arom.，J＝8.4Hz)，8.34-8.46(dd，1H，arom.)，8.60(s，1H，arom.)。
2-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸钠的制备。2-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸钠的制备方案如下：
Figure BDA0002851313790001182
简而言之，向2-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸 (5.0g，12.91mmol)在乙醇(200mL)中的搅拌浆液中加入氢氧化钠水溶液(2M，20mL)。将反应混合物在60℃下搅拌约30分钟。然后将所得澄清溶液置于旋转蒸发仪上以除去乙醇。用水(50mL)稀释残留物，然后在冰浴中冷却约30分钟。过滤混合物，并将白色固体用冷水洗涤，并在 50℃下真空干燥过夜，得到纯的2-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉- 4-羧酸钠(5.20g，98.5％)。1H NMR表明纯度为97.8％。2-(4′-乙氧基- [1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸钠的13C NMR光谱显示在图13中。
2-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸钠的制备。2-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸钠的制备方案如下：
Figure BDA0002851313790001191
简而言之，向2-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸 (15.0g，38.72mmol)在乙醇(300mL)中的搅拌浆液中加入氢氧化钠水溶液(2M，40mL)。将反应混合物在60℃下搅拌30分钟。形成透明溶液。用Rota vapor除去乙醇，残留物用水(50ml)稀释，在冰浴中冷却，收集白色固体，用冷水洗涤并干燥，得到纯产物12.5g，79％。1H NMR表明，纯度为97.8％。1H NMR(DMSO)：δ(ppm)1.36(t，3H，CH3)，4.07(q，2H， OCH2)，7.02(d，2H，arom.，J＝9.0Hz)，7.56-7.62(m，1H，arom.)，7.68(d，2H， arom.，J＝8.7Hz)，7.78(d，2H，arom.，J＝8.7Hz)，8.04-8.07(m，1H，arom.)， 8.26(m，1H，arom.)，8.68(d，1H，arom.)。HRMS(EI+)：C24H18FNO3的m/z计算值为(M)+388.1349，实测值为388.1358(M+1)+。
1-(4′-丁氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮的制备。制备1-(4′-丁氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮的方案如下：
Figure BDA0002851313790001192
简而言之，向4-溴苯乙酮8.25g(41.4mmol)、4-丁氧基苯硼酸8.85g (45.54mmol)的1-丙醇(150mL)溶液中依次加入乙酸钯(70mg)、三苯基膦(246mg)、碳酸钠溶液(水溶液2.0M，70mL)和水(45mL)。将反应混合物在100℃油浴中搅拌2小时，冷却至室温，然后将反应烧瓶置于冰浴中2小时。过滤收集白色晶体，用冷水洗涤并干燥。粗产物用乙醚洗涤并溶解在DCM中，通过短硅胶柱以除去钯。纯产物，1-(4′-丁氧基- [1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮，8.8g(收率79％)，为灰白色固体。1H NMR (CDCl3)：δ(ppm)1.01(t，3H，CH3)，1.50-1.57(m，2H，CH2)，1.77-1.84(m，2H， CH2)，2.64(s，3H，CH3)，4.04(t，2H，OCH2)，6.99(d，2H，arom.，J＝8.7Hz)，7.57 (d，2H，arom.，J＝8.7Hz)，7.65(d，2H，arom.，J＝8.7Hz)，8.01(d，2H，arom.， J＝8.7Hz)。
2-(4′-丁氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸的制备。制备2-(4′-丁氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸的方案如下：
Figure BDA0002851313790001201
简而言之，将5-氟靛红(4.92g，29.8mmol)和氢氧化钾水溶液 (33％，126mL)的混合物搅拌，并缓慢加热直至形成澄清溶液。向该溶液中加入1-(4′-丁氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮(8.0g，29.8mmol)在乙醇(160mL)中的浆液。将反应混合物在100℃油浴中搅拌加热回流8小时，然后冷却至室温，并在冰浴中冷却1小时。过滤，用冷水洗涤3次，干燥。将干燥的固体溶于DMSO中，用浓HCl中和至pH 7，过滤，用冷水洗涤3次并干燥。将干燥的粗制酸产物在DMSO中结晶，收集晶体并通过 NMR进行分析。数据表明，有DMSO残留在晶体中。在80℃下，将晶体溶解在最少量的DMSO中，然后将热的DMSO溶液缓慢加入到搅拌的热水 (60℃)中。在冰浴中冷却1小时后收集黄色固体，干燥纯产物9.8g(产率81％)，NMR数据表明产物中不存在DMSO，纯度为97.8％。1H NMR (DMSO)：δ(ppm)0.95(t，3H，CH3)，1.43-1.50(m，2H，CH2)，1.70-1.75(m，2H，CH2)，4.03(t，2H，OCH2)，7.04(d，2H，arom.，J＝8.7Hz)，7.69(d，2H，arom.， J＝8.7Hz)，7.77-7.81(m，1H，arom.)，7.82(d，2H，arom.，J＝8.4Hz)，8.23-8.28(dd，1H，arom.)，8.33(d，2H，arom.，J＝8.4Hz)，8.34-8.46(dd，1H，arom.)，8.60 (s，1H，arom.)，13.95(bs，1H，COOH)。
2-(4′-丁氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸钠的制备。2-(4′-丁氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸钠的制备方案如下：
Figure BDA0002851313790001211
简而言之，向2-(4′-丁氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸 (8.0g，19.32mmol)在乙醇(200mL)中的搅拌浆液中加入氢氧化钠水溶液(2M，10mL)。将反应混合物在60℃下搅拌30分钟。形成透明溶液。用Rota vapor除去乙醇，残留物用水(50ml)稀释，在冰浴中冷却，收集白色固体，用冷水洗涤并干燥，得到纯产物6.6g，78％。1H NMR表明，纯度为97.8％。1H NMR(DMSO)：δ(ppm)0.95(t，3H，CH3)，1.44-1.49(m， 2H，CH2)，1.70-1.74(m，2H，CH2)，4.02(t，2H，OCH2)，7.03(d，2H，arom.， J＝8.4Hz)，7.56-7.63(m，1H，arom.)，7.67(d，2H，arom.，J＝8.7Hz)，7.78(d，2H， arom.，J＝8.4Hz)，8.05-8.10(m，1H，arom.)，8.27-8.30(m，3H，arom.)，8.70(d， 1H，arom.)。HRMS(EI+)：C26H23FNO3的m/z计算值为(M+1)+416.1656，实测值为416.1664。
1-(4′-庚氢基-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮的制备。制备1-(4′-庚氢基-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮的方案如下：
Figure BDA0002851313790001212
简而言之，向4-溴苯乙酮8.0g(40.19mmol)、4-庚氧基苯硼酸10.43g (44.21mmol)的1-丙醇(150mL)溶液中依次加入乙酸钯(68mg)、三苯基膦(237mg)、碳酸钠溶液(水溶液2.0M，64mL)和水(42mL)。将反应混合物在100℃油浴中搅拌5小时，冷却至室温，然后将反应烧瓶置于冰浴中2小时。过滤收集白色晶体，用冷水洗涤并干燥。粗产物用乙醚洗涤并溶解在DCM中，通过短硅胶柱以除去钯。纯产物，1-(4′-庚氧基- [1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮，11g(收率88％)，为灰白色固体。1H NMR (CDCl3)：δ(ppm)0.92(t，3H，CH3)，1.23-1.56(m，8H，CH2)，1.78-1.88(m，2H， CH2)，2.98(s，3H，CH3)，4.03(t，2H，OCH2)，6.99(d，2H，arom.，J＝9.0Hz)，7.57 (d，2H，arom.，J＝9.0Hz)，7.65(d，2H，arom.，J＝8.7Hz)，8.01(d，2H，arom.，J＝8.7Hz)。
2-(4′-庚氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸的制备。制备2-(4′-庚氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸的方案如下：
Figure BDA0002851313790001221
简而言之，将5-氟靛红(5.3g，32.1mmol)和氢氧化钾水溶液 (33％，138mL)的混合物搅拌，并缓慢加热直至形成澄清溶液。向该溶液中加入1-(4′-庚氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮(10.0g，32.1mmol)在乙醇(160mL)中的浆液。将反应混合物在100℃油浴中搅拌加热回流过夜，然后冷却至室温，并在冰浴中冷却1小时。过滤，用冷水洗涤3次，干燥。将干燥的固体溶于DMSO中，用浓HCl中和至pH 7，过滤，用冷水洗涤3次并干燥。将干燥的粗制酸产物在DMSO中结晶，收集晶体并通过 NMR进行分析。数据表明，有DMSO和未反应的1-(4′-丁氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮残留在晶体中。用硅胶柱纯化晶体，收集孔部分，并将其在80℃下溶解在最小量的DMSO中，然后将热的DMSO溶液缓慢加入到搅拌的热水(60℃)中。在冰浴中冷却1小时后收集黄色固体，干燥纯产物8.8g(产率60％)，NMR数据表明产物中不存在DMSO，纯度为97.8％。1H NMR(DMSO)：δ(ppm)0.95(t，3H，CH3)，1.43-1.501(m，8H，CH2)，1.70- 1.75(m，2H，CH2)，4.03(t，2H，OCH2)，7.04(d，2H，arom.，J＝8.7Hz)，7.69(d，2H，arom.，J＝8.7Hz)，7.77-7.81(m，1H，arom.)，7.82(d，2H，arom.，J＝8.4Hz)， 8.23-8.28(dd，1H，arom.)，8.33(d，2H，arom.，J＝8.4Hz)，8.34-8.46(dd，1H， arom.)，8.60(s，1H，arom.)，13.95(bs，1H，COOH)。
2-(4′-庚氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸钠的制备。2-(4′-庚氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸钠的制备方案如下：
Figure BDA0002851313790001231
简而言之，向2-(4′-庚氧基-[1，1′-联苯基]-4-基)-6-氟喹啉-4-羧酸 (7.8g，17.1mmol)在乙醇(200mL)中的搅拌浆液中加入氢氧化钠水溶液(2M，9.0mL)。将反应混合物在60℃下搅拌30分钟。形成透明溶液。用Rota vapor除去乙醇，残留物用水(50ml)稀释，在冰浴中冷却，收集白色固体，用冷水洗涤并干燥，得到纯产物7.2g，78％。1H NMR表明，纯度为97.8％。1H NMR(DMSO)：δ(ppm)0.88(t，3H，CH3)，1.20-1.50(m， 8H，CH2)，1.68-1.82(m，2H，CH2)，4.02(t，2H，OCH2)，7.03(d，2H，arom.， J＝8.7Hz)，7.55-7.62(m，1H，arom.)，7.68(d，2H，arom.，J＝9.0Hz)，7.78(d，2H， arom.，J＝8.7Hz)，8.04-8.09(m，1H，arom.)，8.24(d，2H，arom.，J＝7.8Hz)， 7.32(s，1H，arom.)，8.72(d，1H，arom.)。HRMS(EI+)：C29H29FNO3的m/z计算值为(M+1)+458.2126，实测值为458.2135。
5-溴螺[吲哚啉-3，4′-[1，2]二氧戊环]-2-酮的制备。制备5-溴螺[吲哚啉- 3，4′-[1，2]二氧戊环]-2-酮的方案如下：
Figure BDA0002851313790001232
简而言之，将5-溴靛红和乙二醇与甲苯和对甲苯磺酸混合。将混合物在回流条件下于120℃下加热5小时。冷却后，将混合物移至分液漏斗，并移出底层。保留顶层，并向其中加入NaHCO3水溶液。混合后，将形成的底层移出，该过程再重复两次。然后将保留的层用去离子水洗涤3次，然后使用无水硫酸钠干燥。在降低的真空下除去溶剂。产物用于合成的下一步。
5-(4-氟苯基)螺[吲哚啉-3，4′-[1，2]二氧戊环]-2-酮的制备。制备5-(4-氟苯基)螺[吲哚啉-3，4′-[1，2]二氧戊环]-2-酮的方案如下：
Figure BDA0002851313790001241
简而言之，将如上所述制备的5-溴螺[吲哚啉-3，4′-[1，2]二氧戊环]-2-酮与4-氟苯硼酸、乙酸钯、三苯基膦、Na2CO3水溶液、去离子水和正丙醇混合。将混合物在回流条件下于100℃下加热5小时，然后冷却。通过过滤分离所需产物，用去离子水洗涤，干燥，然后重结晶以用于下一合成步骤。
5-(4-氟苯基)吲哚啉-2，3-二酮的制备。5-(4-氟苯基)吲哚啉-2，3-二酮的制备方案如下：
Figure BDA0002851313790001242
简而言之，将上述反应中获得的5-(4-氟苯基)螺[吲哚啉-3，4′-[1，2]二氧戊环]-2-酮在甲醇和HCl的回流条件下于72℃下加热四小时。让反应混合物冷却。通过过滤分离所需产物，然后用去离子水洗涤。
1-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮的制备。制备1-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮的方案如下：
Figure BDA0002851313790001251
简而言之，将1-(4-溴苯基)乙-1-酮与4-(三氟甲基)苯硼酸、乙酸钯、三苯基膦、Na2CO3水溶液、去离子水和正丙醇混合。将混合物在回流条件下于100℃下加热1小时，在冰上冷却，然后冷却至室温。通过过滤分离所需产物，然后用去离子水洗涤以产生所需产物的晶体。
6-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)喹啉-4-羧酸的 制备。制备6-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)喹啉-4- 羧酸的方案如下：
Figure BDA0002851313790001252
简而言之，将如上所述制备的1-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1- 酮与如上所述制备的5-(4-氟苯基)吲哚啉-2，3-二酮混合，然后与KOH水溶液和乙醇混合。将混合物在回流条件下于100℃下加热4小时，然后使混合物冷却。向冷却的反应混合物中加入2M HCl，直到pH为7。通过过滤分离固体物质，然后用去离子水洗涤，并在室温下干燥。用丙酮重结晶该物质，并在40℃下加热，然后滴加去离子水直至溶液变浑浊。使溶液冷却以形成所需产物的白色晶体。DMSO可代替丙酮用于重结晶。
代表性化合物的制备。基本上如上文针对2-(4′-乙氧基-[1，1′-联苯基]-4- 基)-6-氟喹啉-4-羧酸的合成和其他给出的具体实施例所述那样制备本公开的其他代表性化合物。简而言之，将合适的靛红(约22.23mmol)和氢氧化钾水溶液(33％，100mL)的混合物搅拌，并缓慢加热直至形成澄清溶液。向该溶液中加入适当取代的[1，1′-联苯基]-4-基)-1-酮(约23.30mmol) 在乙醇(75mL)中的浆液。用乙醇(10mL)转移残留的取代的[1，1′-联苯基]-4-基)-1-酮。将反应混合物在100℃油浴中搅拌加热回流约2小时，然后冷却至室温，通过加入HCl水溶液(2M)中和至pH 7。通过过滤收集固体，用冷水洗涤，并在室温下减压干燥，得到7.88g粗产物。将该粗物质溶解在热的(约80℃)DMSO(约20体积，160mL)中。使所得溶液冷却至室温，从而形成固体物质。将该混合物置于冰水浴中约30分钟，收集所得晶体，用冷水洗涤，并真空干燥。视情况使用上述方法，例如重结晶，进行进一步纯化。
如上所述，在前述反应中，使用基本上如上所述用于合成1-(4′-乙氧基 -[1，1′-联苯基]-4-基)乙-1-酮的铃木反应，但是使用合适的4-溴苯甲酮(约 51.64mmol)和适当取代的苯基硼酸(约4.70mmol)，制备适当取代的 [1，1′-联苯基]-4-基)-1-酮。
使用合适的靛红、4-溴苯甲酮、取代的苯基硼酸(如下表1所示)制备表3中代表性的所公开化合物的合成。尽管在表1中使用的化合物ID可通篇使用，但化合物也可通过表3中提供的结构和/或化学名称来指代。
表1.
Figure BDA0002851313790001261
Figure BDA0002851313790001271
Figure BDA0002851313790001281
Figure BDA0002851313790001291
如上所述制备的合成的所公开化合物通过LC-MS/MS和/或1H-NMR确认。代表性的LC-MS/MS数据如下表2所示。
表2.
Figure BDA0002851313790001301
表3中合成的所公开化合物与本文通篇使用的化合物ID相关联，但化合物也可通过表3中提供的结构和/或化学名称来指代。
表3.
Figure BDA0002851313790001311
Figure BDA0002851313790001321
Figure BDA0002851313790001331
Figure BDA0002851313790001341
Figure BDA0002851313790001351
Figure BDA0002851313790001361
2.实施例2：代表性的所公开化合物的生物活性
DHODH酶促测定法：在还原2，6-二氯靛酚钠盐(DCIP)之后，在分光光度计上于600nm(ε＝18 800M-1em-1)并于25℃下测定DHODH活性。所用的反应介质包含50mM Tris-HCl(pH 8.0)、0.1％Triton X-100、 0.1mM LDHO、0.025mM CoQ1和0.06mM DCIP。通过添加酶来开始反应。通过在不存在或存在指示浓度的化合物的条件下测量反应的初始速度来评估化合物的抑制能力。所用的DHODH酶是如先前所述制备的重组人酶(Hélène Munier-Lehmann等人，J.Med.Chem.，2015年，第58卷：第 860-877页)。
通过51Cr释放进行的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)测定：使用标准的4小时51Cr释放(CR)测定来进行NK细胞的杀伤活性评估。从正常供体 (N＝2)的外周血中分离出供体NK细胞(效应细胞)。MV4-11细胞(靶细胞)在37℃下用放射性51Cr标记1小时，洗涤，然后以1×104个细胞/孔的密度接种在96孔V型底板中。在共培养之前，向NK细胞、MV4-11细胞或两者中加入溶媒或1μM Cpd3。然后将51Cr标记的MV4-11细胞和NK细胞在存在靶向CD33表面受体的抗体(BI33；BI836858)、非靶向同种型对照 (BI47；BI836847)(每种均为10mg/mL)或无抗体对照的情况下以25∶1 或12∶1效应子与靶标(E∶T)比率共培养。共培养4小时后收集上清液，并在Perkin Elmer(Waltham，MA)Wizardγ计数器上计数。特定细胞裂解的百分比由下式确定：裂解％＝100×(ER-SR)/(MR-SR)。ER、SR和MR代表实验性、自发性和最大释放。将数据根据未处理的对照归一化。
细胞生长/活力的MTS测定法：使用MTS测定法(四唑鎓染料3′[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基-四唑鎓溴化物)测量线粒体活性以确定细胞增殖。代谢活性细胞将MTS四唑鎓盐转化为可溶于组织培养基的紫色甲臜产物。在490nm吸光度下测得的甲臜的量与增殖细胞的数量成正比。在AML 细胞系中进行MTS测定法时，将每孔20K细胞接种在含有Cpd3或布喹那的 96孔板中，剂量系列范围为0.0001μM至10μM。针对每种条件一式三份地设置孔。在96小时加入MTS试剂，大约4小时后，在分光光度计中读取板。原代AML细胞中的MTS测定法以与细胞系相似的方式进行，但有以下变化：每孔接种100K细胞，在HS5基质细胞系存在下进行MTS，以支持原代细胞的体外生长。在读取吸光度之前，将原代细胞用MTS孵育大约8- 12小时(随样品而异)。
methocult培养基中的集落形成(CFU)测定：CFU测定法可检测造血祖细胞增殖频率的增加或减少和/或对刺激性、抑制性或毒性药剂反应的分化潜能的变化。对于使用原代AML细胞的CFU测定，将细胞在含有IL- 3、GM-CSF、SCF和FLT3L细胞因子(浓度为20ng/ml)的培养基中培养过夜。将10-25K原代细胞悬浮在不含EPO的MethoCultTM Optimum中，该培养基补充有SCF、IL-3、G-CSF、GM-CSF以及溶媒、1μM Cpd3或1μM布喹那。14天后，对集落总数计数，并溶解来自methocult的细胞以用于下述 cytospin测定。
用于区分的Cytospin载玻片和Wright-Giemsa染色：溶解来自CFU测定中的methocult的原代AML细胞。将150-300K细胞固定在显微镜载玻片上，并用Wright-Giemsa染色剂染色。分化的骨髓细胞通过与早期嗜中性粒细胞分化有关的典型形态变化而被识别，包括特征性的多叶形或菜豆形核。
用于区分的流式细胞术染色：溶解来自CFU测定中的methocult的原代 AML细胞。将5e5个细胞染色，并通过流式细胞术进行如下分析：门控 CD45阳性造血细胞；用CD19、CD3和NK1.1表面标记鉴定B细胞、T细胞和NK细胞；通过门控CD34/CD33阳性骨髓细胞并对CD11b和CD14染色，评估骨髓群体的分化。
CFSE增殖测定：对来自健康成年人的外周血单核细胞进行阴性选择，以富集CD3、CD4或CD8 T细胞。然后将细胞用羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(CSFE)染色，并用板结合的抗CD3和可溶性抗CD28抗体刺激。通过在72小时在溶媒或Cpd3(0.3μM和1μM剂量)存在下进行CFSE稀释来确定增殖。
膜联蛋白/PI活力测定：用测试化合物将1×105个细胞/ml处理72小时，然后在含有膜联蛋白V-FITC和碘化丙啶(Leinco Technologies，Fenton， MO)的膜联蛋白结合缓冲液(BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ)中按照制造商的方案说明书染色20分钟。使用GalliosTM流式细胞仪测量活细胞和凋亡细胞，并在Kaluza软件(Beckman Coulter，Pasadena，CA)上进行分析。
原代AML细胞的长期培养：原代人AML细胞在胶原蛋白包被的平板上生长在StemSpan SFEM II(StemCell)中，该培养基补充有细胞因子混合物(表1)，并添加有溶媒(DMSO)或HOSU-3。7天后，使用Countess II自动细胞计数器(Thermo Fisher)测量细胞总数。细胞因子混合物包含以下细胞因子：(a)Flt3-L、SCF、GM-CSF、IL-3、G-CSF和TPO，浓度均为20ng/μL；以及(b)EPO，浓度为10ng/μL。细胞因子获自Peprotech。
生物活性。使用上文所述的无细胞酶抑制测定法，Cpd3证明了 DHODH抑制活性(表4)。合成的化合物为游离酸形式，在DMSO中表现出良好的溶解性，但不太适合体内研究。
表4.
Figure BDA0002851313790001381
*本公开的代表性化合物的化合物ID对应于上表1-3中使用的ID。
使用具有不同遗传背景的五种AML细胞系(即，MOLM13、MV4- 11、THP1、HL-60和OCI-AML3)并使用本文所述的MTS测定法进行细胞增殖测定。该测定以盲法进行。表5中示出了八种代表性化合物的数据，数据表明AML细胞系在微摩尔浓度(IC50范围为0.28μM-21.4μM)下生长停滞。用一种代表性化合物Cpd3进行的研究表明，在低微摩尔浓度(IC50范围为0.28μM-1.10μM)下能够诱导生长停滞，类似于使用参考化合物布喹那(BQR)的处理。制备了Cpd3的钠盐形式，并将其与游离酸形式以及可商购获得的布喹那BQR进行比较，并且其对AML细胞系具有相同的细胞毒性。
表5.
Figure BDA0002851313790001391
*本公开的代表性化合物的化合物ID对应于上表1-3中使用的ID。
″BQR.Na″表示布喹那的钠盐。″ATRA″表示全反式视黄酸 (即，维甲酸)。
使用本文所述的MTS测定法并使用OCI-AML3细胞系进行另外的细胞增殖测定。该测定以盲法进行。表6中示出了另外的代表性化合物的数据，数据表明该细胞系在纳摩尔浓度下生长停滞。
表6.
Figure BDA0002851313790001401
*本公开的代表性化合物的化合物ID对应于上表1-3中使用的ID。
使用本文所述的MTS测定法并使用MV-411细胞系进行另外的细胞增殖测定。该测定以盲法进行。表7中示出了另外的代表性化合物的数据，数据表明该细胞系在纳摩尔浓度下生长停滞。
表7.
Figure BDA0002851313790001411
*本公开的代表性化合物的化合物ID对应于上表1-3中使用的ID。
图1显示了在存在代表性的所公开化合物Cpd3的情况下，与参考化合物布喹那比较，在存在不同浓度的尿苷的情况下MV4-11细胞增殖的代表性数据，其中增殖使用如下文所述的MTS细胞增殖测定法测定。简而言之，以基于IC50的低剂量(0.25μM)或高剂量(0.5μM)的Cpd3或布喹那钠(BQR)处理培养的MV4-11细胞，同时增加尿苷浓度(0至200μM)。相对于溶媒(DMSO)对照，在96小时测定细胞生长。数据表明，通过在存在尿苷的条件下生长，补救使用布喹那纳或Cpd3的细胞毒性作用。
在主要AML样本中评估了Cpd3功效。由于原代细胞的体外活力较差，因此在存在人骨髓基质细胞(HS5)的支撑层的情况下进行这些测定。细胞用Cpd3或BQR处理96小时，然后使用MTS测定法测定活力。图 2A至图2B显示了在存在代表性的所公开化合物Cpd3的情况下，与参考化合物布喹那(BQR)比较，原代人AML细胞增殖的代表性数据，其中增殖使用如下文所述的MTS细胞增殖测定法测定。简而言之，原代AML细胞在人骨髓基质细胞存在下培养，并用溶媒(DMSO)或不同剂量的Cpd3 或布喹那钠(BQR)处理96小时。使用MTS测定法(N＝6个原代AML样本)，在96小时相对于溶媒(DMSO)对照确定细胞生长。图2A示出了用 Cpd3处理后的增殖数据。图2B示出了使用布喹那处理后的增殖数据。数据表明，Cpd3降低了原代AML细胞的生长，与参考化合物相当。确定的 IC50值是可变的，一些样品中的IC50约为0.2μM。但是，在其他原代细胞样本中，无法确定IC50(图2A)。
前述测定也以其中从基质去除AML母细胞的测定模式进行。简而言之，对于图2C至图2D中所示的数据，原代AML细胞在人骨髓基质细胞存在下培养，并用溶媒(DMSO)或不同剂量的Cpd3或布喹那钠(BQR)处理96小时。然后将AML母细胞从基质中移出到新的平板中，并使用MTS 测定法(N＝6个主要HS5基质样本)确定相对于溶媒(DMSO)对照的剩余基质中的细胞生长。图2C示出了用Cpd3处理后的增殖数据。图2D示出了使用布喹那处理后的增殖数据。数据表明，Cpd3降低了原代AML细胞的生长，与参考化合物布喹那相当。使用上述原代AML方法的长期培养，在存在支持细胞因子的情况下，对在胶原蛋白包被的平板中生长1周的增殖性人AML母细胞进行Cpd3对原代人AML细胞的作用的进一步分析。使用三种不同的患者临床样本的数据显示在图2E中。
与MTS测定法中这种细胞生长下降一致的是，Cpd3介导了使用原代 AML细胞的methocult集落形成单位(CFU)测定中生长的下降(图3A至图3B)。图3A至图3B示出了与参考化合物布喹那或与在使用如下文所述方法进行的溶媒处理相比，在存在代表性的所公开化合物Cpd3的情况下原代人AML细胞集落形成的代表性数据。简而言之，将原代AML细胞用溶媒(DMSO)、Cpd3(1μM)或布喹那钠(BQR，1μM)处理，并接种于 methocult培养基中14天。将结果绘制为每种条件下集落的总数。使用核心结合因子(CBF)AML细胞获得的数据(N＝7)在图3A中示出。使用非 CBF AML细胞获得的数据(N＝7)在图3B中示出。示出了连接来自同一患者样本的数据的线，以指示特定样本内的趋势。数据表明，Cpd3降低了原代AML细胞的生长，与参考化合物相当。
以前对DHODH抑制剂的研究表明，通过用外源尿苷挽救分化，分化作用对其嘧啶合成具有特定作用。在0.25μM和0.5μM Cpd3或参考化合物布喹那(BQR)存在下，在尿苷浓度增加的情况下，使用具有或不具有核心结合因子(CBF)的AML细胞，对AML细胞进行基于四唑鎓的增殖比色测定(MTS)。图3A至图3B示出了与参考化合物布喹那或与在使用如下文所述方法进行的溶媒处理相比，在存在代表性的所公开化合物Cpd3的情况下原代人AML细胞集落形成的代表性数据。简而言之，将原代AML 细胞用溶媒(DMSO)、Cpd3(1μM)或布喹那钠(BQR，1μM)处理，并接种于methocult培养基中14天。将结果绘制为每种条件下集落的总数。使用核心结合因子(CBF)AML细胞获得的数据(N＝7)在图3A中示出。使用非CBF AML细胞获得的数据(N＝7)在图3B中示出。示出了连接来自同一患者样本的数据的线，以指示特定样本内的趋势。数据表明，Cpd3 降低了原代AML细胞的生长，与参考化合物相当。此外，数据表明尿苷能够挽救Cpd3的作用，有趣的是，挽救Cpd3的作用所需的尿苷量高于挽救 BQR所需的尿苷量。不希望受特定理论的束缚，数据表明Cpd3是比BQR 甚至更有效的嘧啶合成途径的抑制剂，因为需要更高浓度的尿苷来挽救细胞免受Cpd3的作用。
用Wright-Giemsa染色剂分析用Cpd3处理后的原代AML细胞。图4A至图4C示出了与参考化合物布喹那或与在使用如下文所述方法进行的溶媒处理相比，用代表性的所公开化合物Cpd3处理的原代人AML细胞的代表性显微照片。简而言之，将原代AML细胞用溶媒(DMSO)、Cpd3(1μM) 或布喹那(BQR，1μM)处理，并接种于基于半固体甲基纤维素的培养基中14天。从甲基纤维素中回收细胞，并固定在载玻片上，然后用Wright- Giemsa染色剂染色(红色箭头指示分化程度更高的骨髓细胞)。示出了溶媒处理(图4A)、Cpd3处理(图4B)和布喹那处理(图4C)的图像。原代人AML细胞来自代表性的患者样本。数据表明，Cpd3诱导原代人AML 细胞分化。也就是说，Cpd3诱导了与早期嗜中性粒细胞分化有关的典型形态变化(特征为多叶形或菜豆形核；图4B)。
图5A至图5E示出了在溶媒处理、用代表性的所公开化合物Cpd3处理或用参考化合物布喹那(在图中用″BQR″表示)处理后，使用如下文所述方法在原代人AML细胞中诱导CD11b和CD14阳性细胞的代表性流式细胞术数据。简而言之，将原代AML细胞用溶媒(DMSO)、Cpd3(1μM) 或布喹那(BQR，1μM)处理，并接种于甲基纤维素中14天。从甲基纤维素中回收细胞，并通过流式细胞术进行表征(门控CD34/CD33阳性骨髓细胞，并对CD11b和CD14染色)。图5A至图5C示出了代表性″应答者″样本的活CD33/CD34阳性群体中CD11b和CD14阳性细胞的百分比。图5D和图5E示出了八个原代AML样本的集合数据。图5D示出了表现出 CD11b/CD14的增加的四个样本。图5E示出了表现出CD11b/CD14的减少的四个样本。示出了连接来自同一患者样本的数据的线，以指示特定样本内的趋势。数据表明，Cpd3在原代人AML细胞中诱导CD11b和CD14。
图6A至图6F示出了代表性的所公开化合物Cpd3对MDM2的抑制作用的代表性数据和分析。图6A至图6C示出了使用如上文所述的方法，在溶媒处理、用代表性的所公开化合物Cpd3处理或用参考化合物布喹那(在图中用″BQR″表示)处理后细胞的代表性免疫印迹。简而言之，将AML 细胞系用溶媒、1μM Cpd3或1μM BQR处理24小时。制备了裂解物，并对 MDM2、p53、p-γH2AX、p21进行免疫印迹，并且GAPDH用作上样对照。图6A示出了用来自MOLM13细胞系的细胞裂解物获得的免疫印迹数据，并用针对MDM2、p53、p-γH2AX、p21或GAPDH的抗体探测印迹，如图所示。图6B示出了如图6A所示用MV4-11细胞裂解物获得的免疫印迹数据，并且图6C示出了如图6A所示用OCI-AML3细胞裂解物获得的数据。这些数据共同表明，Cpd3诱导了p53信号通路和DNA损伤。也就是说， Cpd3通过下游靶标p21的上调和MDM2的补偿诱导来促进p53反应。不希望受特定理论的束缚，据信在免疫印迹研究中看到的效果归因于用Cpd3处理的分化诱导，这相应地建议使用该途径的抑制剂诸如目前正在研究中的 AMG-232的组合疗法进行可行的临床治疗。这些初步数据证实，Cpd3是 AML中DHODH的有效抑制剂，因此有必要进一步进行Cpd3的临床前研究。
图6D至图6F示出了在存在或不存在MDM2抑制剂AMG-232(0- 10μM)的情况下，用代表性的所公开化合物Cpd3(0-10μM)处理不同细胞系(如下所示)后的正式协同分析。正式协同分析是使用Combenefit分析程序进行的(Cambridge Research UK，CambridgeInstitute，University of Cambridge，United Kingdom；还参见Di Veroli GY等人，Bioinformatics.，2016年，第32卷：第2866-2868页)。Combenefit分析软件使用Loewe、Bliss和HSA(最高单药剂)模型来生成具有统计显著性和全局指标/得分的表面分析。针对图6D至图6F中细胞系所示的数据使用BLISS分析获得。图6D示出了在存在或不存在MDM2抑制剂AMG-232(0-10μM)的情况下，用Cpd3(0-10μM)处理MOLM13 AML细胞后的正式协同分析。图 6E示出了在存在或不存在MDM2抑制剂AMG-232(0-10μM)的情况下，用Cpd3(0-10μM)处理MV4-11AML细胞后的正式协同分析。图6F示出了在存在或不存在MDM2抑制剂AMG-232(0-10μM)的情况下，用Cpd3 (0-10μM)处理OCI-AML3 AML细胞后的正式协同分析。图6D至图6F中的数据表明，由于MDM2的诱导，与MDM2抑制剂AMG-232的联合处理导致AML细胞系中的协同细胞杀伤。
图7A至图7I示出了使用溶媒或代表性的所公开化合物Cpd3在存在或不存在CD3/CD28刺激的情况下，如下所述使用CSFE增殖流式细胞术测定法处理后，正常T细胞的代表性细胞增殖数据。简而言之，从正常健康供体中分离出T细胞，用CSFE标记，然后在溶媒或Cpd3(0.3μM和1μM剂量)存在下，不刺激或用CD3/CD28共同刺激72小时。通过在CD4和CD8 T 细胞中进行CSFE稀释来确定增殖。图7A至图7H中的数据获自一名代表性的正常供体。图7A示出了在CD4细胞中稀释而没有共同刺激或用Cpd3处理的细胞的增殖数据。图7B示出了在CD4细胞中稀释并经共同刺激和用溶媒处理的细胞的增殖数据。图7C示出了在CD4细胞中稀释并经共同刺激和用Cpd3处理(0.3μM)的细胞的增殖数据。图7D示出了在CD4细胞中稀释并经共同刺激和用Cpd3处理(1μM)的细胞的增殖数据。图7E示出了在 CD8细胞中稀释而没有共同刺激或用Cpd3处理的细胞的增殖数据。图7F示出了在CD8细胞中稀释并经共同刺激和用溶媒处理的细胞的增殖数据。图 7G示出了在CD8细胞中稀释并经共同刺激和用Cpd3处理(0.3μM)的细胞的增殖数据。图7H示出了在CD8细胞中稀释并经共同刺激和用Cpd3处理 (1μM)的细胞的增殖数据。数据表明，Cpd3抑制T细胞增殖。图7I示出了在基于总共N＝3个正常供体的图7A至图7H中的数据的图形表示。数据表明，Cpd3抑制T细胞增殖。
图7A至图7I中的数据表明，Cpd3抑制T细胞增殖。因此，Cpd3证明了迄今为止对于DHODH抑制剂未显示的新特性。也就是说，所公开化合物似乎独特地能够：1)诱导骨髓细胞分化；以及2)抑制T细胞增殖。所公开化合物似乎优于可能仅具有这些性质之一(即，分化AML细胞或抑制T细胞增殖)的药剂。应当注意，诱导骨髓细胞分化是治疗AML的必要特征，而抑制T细胞增殖是预防GVHD并因此成功进行骨髓移植的必要特征。
尽管测试的代表性化合物Cpd3抑制T细胞增殖，但令人惊讶地发现该化合物确实影响NK细胞功能。图8示出了代表性的所公开化合物Cpd3对 NK细胞功能的作用的代表性数据。简而言之，用MV4-11细胞(靶标)和正常供体NK细胞(效应子；N＝2)进行了铬(Cr51)释放抗体依赖性细胞毒性测定。仅用Cr51标记的MV4-11细胞、仅NK细胞或两者均用溶媒或 1μMCpd3处理1小时，然后在CD33靶向抗体(BI33；BI836858)、非靶向对照抗体(BI47；BI836847)或无抗体(无Ab)的情况下共孵育。孵育4 小时后测量Cr51释放，以确定相对毒性。数据表明，代表性的所公开化合物Cpd3不影响NK细胞功能。
具体地，鉴于先前的报道描述了DHODH抑制剂对先天和细胞免疫功能具有多种作用，因此Cpd3对免疫组库的体内作用非常重要。图9A至图 9B示出了与参考化合物布喹那(在图中表示为″BQR″)相比，在存在代表性的所公开化合物Cpd3的情况下，小鼠AML细胞增殖的代表性数据。数据表明，Cpd3对离体小鼠白血病细胞非常有效，效力甚至为BQR的对数倍(图9A至图9B)。简而言之，从白血病Tet2-KO/Flt3-ITD小鼠中分离出骨髓细胞(图9A；N＝7)或白血病IDH2-R140Q/Flt3-ITD小鼠(图9B； N＝3)用Cpd3或BQR(剂量范围0-10μM)进行离体治疗。如下所述，使用MTS细胞增殖测定法，在96小时相对于溶媒(DMSO)对照确定细胞生长。数据表明，Cpd3是比参考化合物布喹那更有效的小鼠AML细胞增殖抑制剂。
图17A至图17B示出了使用如下文在实施例中所述进行的膜联蛋白/PI 细胞活力测定法测试的代表性化合物的作用的代表性数据。图17A示出了用指示的代表性化合物(如图所示，为Cpd22-Cpd29)分别以50nM、100nM和500nM的浓度处理72小时后，为活细胞(膜联蛋白V/PI阴性)或凋亡/死细胞(膜联蛋白V/PI阳性)的总细胞百分比。(使用如下文在实施例中所述的化合物ID)。显示了用溶媒、布喹那和Cpd3处理的活力以进行比较。图17B与图17A相同，不同的是所测试的化合物为如图所示的 Cpd30-Cpd39。数据表明，所公开化合物至少与对照化合物布喹那一样有效，并且在大多数情况下显著更有效。
图18A至图18B示出了用代表性的所公开化合物处理后的OCI-AML3细胞的代表性免疫印迹。简而言之，将OCI-AML细胞系用溶媒(在图中表示为″DMSO″)、1μM布喹那(在图中表示为″BRQ″)或50nM所公开化合物(如使用下文在实施例中所述的化合物ID表示)。所示的处理为 24小时。如所示，制备了裂解物，并对MDM4、p53、p-γH2AX和p21进行免疫印迹，并且GAPDH用作上样对照。图18A示出了与用布喹那或溶媒处理相比，用Cpd22-Cpd29处理获得的细胞裂解物获得的免疫印迹数据。图 18B示出了与用布喹那或溶媒处理相比，用Cpd30-Cpd39处理获得的细胞裂解物获得的免疫印迹数据。这些数据共同表明，代表性的所公开化合物诱导了p53信号通路和DNA损伤。
图19示出了用代表性的所公开化合物处理后的OCI-AML3细胞的代表性免疫印迹。简而言之，将OCI-AML细胞系用溶媒(在图中表示为″DMSO″)、1μM AMG-22(为MDM2抑制剂的对照化合物)或50nM所公开的化合物(如使用下文在实施例中所述的化合物ID表示)。所示的处理为24小时。制备了裂解物，并对p53和p-γH2AX进行免疫印迹，并且 GAPDH用作上样对照。这些数据共同表明，代表性的所公开化合物诱导了p53信号通路和DNA损伤。
通过在DiscoverX
Figure BDA0002851313790001471
平台(Eurofins DiscoverX Corporation，Fremont，CA 94538；例如，另请参见Herman，S.E.M.等人， Clin Cancer Res，第23卷第11期，2017年6月1日)中筛选综合谱，筛选了与激酶潜在非共价结合相互作用的代表性的所公开化合物Cpd3。该谱允许针对超过480种激酶测定进行筛选，包括临床相关突变体、脂质、非典型和病原体激酶。筛选系统提供热力学亲和力数据(与IC50对照)，并允许检测多种抑制剂类型，包括I型、II型和变构型。Cpd3以1μM和10μM的浓度筛选，数据表明，Cpd3在最高10μM的浓度下表现出清晰的特征(即，与筛选靶标没有明显的相互作用)。值得注意的是，在此筛选中测试的上限为在上述测定中观察到的体外活性IC50的至少10倍。
3.实施例3：代表性的所公开化合物的药代动力学研究
LC-MS/MS测定材料：乙腈和甲醇为LC-MS级(Fisher Scientific(Fair Lawn，NJ，USA))。其他化学物质如下：甲酸(98％，水中的v/v；Fisher Scientific，Fair Lawn，NJ，USA)；乙酸铵(Sigma Aldrich Inc.)；水：得自Millipore水系统的DDH2O；以及布喹那，得自Sigma.(＞99％纯度)。溶剂 A：0.1％甲酸水溶液。溶剂B：0.1％甲酸的甲醇和乙腈溶液。内标 (″IS″)沉淀溶液为150ng/ml内标的乙腈∶水(3∶1，v/v)溶液。
样品制备：向10μL血浆样本中加入100μL IS工作溶液和20μL MeOH。接着将样品涡旋30秒，然后于4℃下以10,000rpm离心8分钟 (Eppendorf 5415 R离心机)。将每个样品的上清液转移到自动进样器样品瓶中，并用橡胶/特氟龙压接盖密封。注入HPLC的样品体积为5μL。在小鼠血浆中以1000ng/mL、500ng/mL、250ng/mL、100ng/mL、50ng/mL、 10ng/mL、5ng/mL的测试化合物浓度制备校准样品。质量控制样品如下： QC1＝750ng/mL，OC2＝75ng/mL，QC3＝25ng/mL，LLOQ＝5ng/mL。
HPLC参数：在Vanquish UHPLC系统中使用的Accucore Vanquish C18 色谱柱(100×2.1mm，dp＝1.5μm)，使用
Figure BDA0002851313790001481
BEH C18的5μm保护柱。流动相：梯度，如下表8所提供。柱温：40℃±5℃；自动进样器温度：10℃±5℃。流速：0.4毫升/分钟。运行时间：5.0分钟。
表8.
Figure BDA0002851313790001482
串联质谱：下表9中给出了质谱仪参数。使用的质谱仪是TSQ Quantiva(ThermoFisher Scientific)。
表9.
Figure BDA0002851313790001491
结果：如上所述，合成的所公开化合物为游离酸形式，在DMSO中表现出良好的溶解性，但不太适合体内研究。因此，制备了代表性化合物的盐形式，特别是如上所述的Cpd3的钠盐衍生物。
图10示出了通过不同的施用途径施用代表性的所公开化合物Cpd3获得的药代动力学数据。简而言之，通过以下三种不同的注射途径向野生型B6 小鼠注射单剂量(10mg/kg)的Cpd3：口服管饲(PO)、静脉内(IV)和腹膜内(IP)(每条途径N＝4)。使用的溶媒是15％乙醇、30％聚乙二醇 (PEG)，并且对于每种递送途径都使用这种相同的溶媒。将Cpd3制备为2.5mg/mL的浓度，并以10mg/kg递送(以微升形式递送的体积是以克为单位的小鼠重量的4倍)。在时刻零(0)和五个其他时间点(15、30和60分钟，以及2、6和24小时)采样血浆，并如上所述通过LC-MS/MS测定确定小鼠血浆中的Cpd3水平。数据用于计算Cmax、Clast、Tmax、T1/2、AUC和适合施用途径的Cpd3生物利用度。数据汇总于下表10中。
表10.
Figure BDA0002851313790001492
Figure BDA0002851313790001501
图14A至图14C示出了通过使用下文在实施例中描述的方法以不同的剂量水平口服给药施用代表性的所公开化合物Cpd3后获得的代表性药代动力学数据。简而言之，通过口服管饲向野生型B6小鼠以增加的浓度 (10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg和75mg/kg)施用单剂量的Cpd3。在15、 30和60分钟，以及2、6和24小时采样血浆。图14A示出了在所示的不同剂量水平下，24小时内Cpd3浓度的PK曲线。图14B示出了在所示的不同剂量水平下，6小时内Cpd3浓度的PK曲线的放大图。图14C示出了根据图14A 至图14B中的数据确定的AUC0-24的图。数据显示剂量和暴露之间的线性关系。数据汇总于下表11中。
表11.
Figure BDA0002851313790001502
4.实施例4：代表性的所公开化合物的体内抗肿瘤作用。
在MOLM13异种移植研究中评估了代表性的所公开化合物Cpd3对体内肿瘤生长的作用。简而言之，向雄性NCG(NOD-Prkdcem26Cd52 Il2rgem26Cd22/NjuCrl)小鼠(每组N＝12)静脉内注射1×104个表达荧光素酶的MOLM-13细胞。该模型的先前经验表明它具有很好的侵袭性(经溶媒处理的小鼠通常在植入后24-26天达到早期清除标准)。因此，在植入后第3天(处理第0天)，给小鼠注射荧光素，对白血病负荷进行成像，并开始以Cpd3(通过口服管饲每天10mg/kg)或溶媒对照(15％乙醇，30％ PEG-400的PBS溶液)给药。小鼠按如下两种不同的给药方案处理：Cpd3 每周三天(周一、周三和周五)或每周五天(周一至周五)。周一、周三、周五计划的小鼠在周二和周四接受溶媒，因此所有小鼠每周都要连续管饲五天。除第0天外，每周通过IVIS成像监测小鼠一次(处理后第7天和第14天)。为了评估肿瘤负荷，给小鼠注射荧光素，并于第0、7和14天在 IVIS成像仪上成像。热图(图11A)显示了辐射亮度(p/sec/cm2/sr)的定量，即代表与表达荧光素酶的MOLM-13细胞水平相关的肿瘤负荷。第7天 (图11B)和第14天(图11C)的肿瘤负荷数据以柱状图形式汇总。结果表明，即使在这种极具侵袭性的白血病模型中，Cpd3也能够降低小鼠的肿瘤负荷(由IVIS成像的荧光素酶表达的降低所确定(参见图11B和图 11C)。
5.实施例5：代表性的所公开化合物的体内抗肿瘤作用。
在MOLM13异种移植研究中评估了代表性的所公开化合物Cpd3对体内肿瘤生长的作用，该研究使用每日给药方案检查。简而言之，向雄性 NCG(NOD-Prkdcem26Cd52Il2rgem26Cd22/NjuCrl)小鼠(每组N＝12)静脉内注射1×104个表达荧光素酶的MOLM-13细胞。如上所述，该模型被认为是肿瘤生长的极具侵袭性的模型(经溶媒处理的小鼠通常在植入后24-26天达到早期清除标准)。简而言之，向NCG小鼠注射1×104个MOLM13-荧光素酶细胞(每组N＝12)，并在植入后第4天(第0天)成像并纳入如下三个治疗组之一：溶媒、25mg/kg Cpd3(每日施用)或50mg/kg Cpd3(每日施用)。图15A示出了使用每组小鼠的子集(N＝3)获得的数据，小鼠每周 (处理的第7、14和21天)注射荧光素并且在IVIS成像仪上成像以确定针对溶媒和以50mg/kg给药的肿瘤负荷。色标代表辐射亮度(p/s/cm2/sr)，与荧光素酶表达量有关，因此与疾病负担有关。图15B示出了所示的不同给药组的总体存活率数据。使用Kapler Meyer分析计算存活率数据(溶媒对比用Cpd3以25mg/kg给药，或者溶媒对比用Cpd3以50mg/kg给药；各自 p＜0.001)。箭头指示处理开始。结果表明，即使在这种极具侵袭性的白血病模型中，Cpd3也能够降低小鼠的肿瘤负荷(由IVIS成像的荧光素酶表达的降低所确定(参见图15A和图15B)。数据汇总于下表12中。
表12.
Figure BDA0002851313790001511
Figure BDA0002851313790001521
6.实施例6：代表性的所公开化合物的体内抗肿瘤作用。
如Shih等人(Cancer Discov.，第7卷第5期：第494-505页)报道的那样，来源于Idh2/Flt3 AML的自发小鼠模型的白血病细胞通过过继转移进行植入，以生成适合于测试治疗剂的AML侵袭性模型。简而言之，对含有 FMS样酪氨酸激酶3的杂合内部串联重复(Flt3-ITD)、异柠檬酸脱氢酶2 的之前是loxP侧接STOP密码子的杂合点突变(Idh2-R140Q)和MX发动蛋白样GTP酶1(Mx1)启动子下的Cre重组酶的6-8周龄小鼠腹膜内注射聚肌苷酸∶聚胞苷酸(poly(I∶C))、激活Cre重组酶并诱导Idh2-R140Q突变的造血特异性表达。在致死性AML(由研究清除标准定义)发生后，通常是在注射poly(I∶C)后8-14个月，收集这些小鼠的脾细胞。将来自单个白血病供体的1×105个脾细胞通过尾静脉注射植入6周龄免疫缺陷型NOD- Prkdcem26Cd52Il2rgem26Cd22/NjuCrl小鼠(NCG；Charles River)中。植入后一周，将动物随机分为溶媒(5％EtOH，10％Kolliphor EL，溶于PBS中)、恩西地平(100mg/kg)和HOSU-3(50mg/kg)处理组，每日口服管饲给药。负责动物监测、给药和安乐死决策的人员对处理组不知情。使用 Kaplan-Meier分析评估存活率，使用对数秩检验确定p值，并使用Holm方法进行调整。
图16示出了使用上述IDH2-R140Q/Flt3-ITD过继转移模型的代表性化合物Cpd3对存活率的作用的代表性数据。图16中的数据进一步汇总于下表 13中。数据表明，与溶媒处理组和恩西地平处理组相比，Cpd3处理组的存活率有显著提高。
表13.
处理 N 中位生存期(天数)
溶媒 10 31
恩西地平 10 34
Cpd3 10 42
7.实施例7：使用代表性的所公开化合物诱导原代AML细胞中嗜中性粒细胞的分化。
CyTOF分析：在补充有细胞因子的培养基存在的情况下，用溶媒 (DMSO)或Cpd3(0.5μM)处理原代人AML细胞7天。然后将细胞与5- 碘-2′-脱氧尿苷在37℃下孵育10分钟，并用Smart Tube蛋白质组稳定剂固定。将1-2×106个细胞用细胞染色培养基(CSM；0.5％BSA，0.02％叠氮化钠，溶于PBS中)洗涤两次，用冷的0.01％皂苷的PBS溶液透化，用Cell-ID20-Plex Pd条形码试剂盒(Fluidigm)进行条形码标记，在室温下孵育30分钟，再用CSM洗涤3次。然后用Fc阻断剂孵育细胞(在室温(RT)下10分钟)，之后加入细胞外抗体的混合物(下表14)(在RT下50分钟，同时摇动)。用CSM洗涤细胞，固定15分钟(10％CSM，1.5％PFA，溶于PBS中)，并用CSM洗涤。用在-20℃下孵育20分钟的冰冷的甲醇进行膜透化，然后用PBS洗涤1次并用CSM洗涤2次，并与细胞内抗体混合物一起孵育(表10)(在RT下50分钟，同时摇动)。然后将细胞在CSM中冲洗2 次，在PBS中冲洗1次，并于4℃下在含有1.5％PFA和125nM铱嵌入剂(五甲基环戊二烯基-Ir(III)-二吡啶吩嗪)(Fluidigm)的PBS中孵育。紧接在数据采集之前，将细胞用CSM洗涤1次，然后在MilliQ水中洗涤2次，接着重新悬浮在含有1∶20 EQ珠(Fluidigm)的MilliQ水中，并在Helios平台 (Fluidigm)上以200-400事件/秒的速度收集事件。然后将数据归一化，以校正仪器的波动和灵敏度损失，并进行条形码消除，如分别由Finck等人(Cytometry A.83A：483-494)和Zunder等人(Nat Protoc.10：316-333) 所详述。将FCS文件上传到Cytobank，并使用事件长度通过DNA(铱嵌入剂)绘制单重态门，以排除双重态和碎片。使用细胞外标记(不包括CD99)，对单重态事件进行SPADE分析(200个节点，10％下采样)。通过评估特征表型细胞表面标记的表达，在完成的SPADE树上绘制气泡注释。
表14.
Figure BDA0002851313790001541
结果：图13示出了如上所述，在细胞因子补充培养基存在7天的情况下使用CyTOF分析，如图所示，与在用溶媒或Cpd3处理的原代AML母细胞中诱导嗜中性粒细胞分化有关的代表性数据。图13示出了SPADE树，其中表示了溶媒和Cpd3处理的AML母细胞之间各种谱系的差异。斑点的阴影表示该簇中事件的相对数目(即，较浅的灰色＝更多事件)，相对大小表示每个单独细胞的相对表达(即，较大的大小＝每个细胞更多的分子)。数据表明，与溶媒处理的细胞相比，在原代AML细胞中嗜中性粒细胞分化的显著诱导。
8.实施例8：所公开化合物在慢性移植物抗宿主病(cGVHD)小鼠模型中的功效的前瞻性研究。
为了评估所公开化合物作为cGVHD的治疗干预措施的功效，使用硬皮病cGVHD的LP/J→C57BL/6模型，该模型产生以脱发、发红、剥落、结痂、驼背姿势和皮肤增厚为特征的皮肤损伤(Hamilton B.L.和Parkman R.，Transplantation.，1983年，第36卷第2期：第150-155页)在这种小鼠模型中，症状在HSCT后第20至25天之间变得明显，并在第37至47天之间达到峰值。在大多数(60％-80％)小鼠中出现cGVHD的初始临床体征(体重减轻、脱发、皮肤发红/剥落、驼背姿势或活动不能)后，可在第 25天以随机队列开始用所公开化合物、参考化合物(例如，环孢菌素)或溶媒进行处理。然后每天检查小鼠在溶媒和环孢菌素处理组中观察到的硬皮病病变、脱发、驼背姿势和结痂的进展、停止或消退情况。在该模型中，cGVHD的发展通常不受10mg/kg/d环孢霉素治疗的有效约束，该治疗具有T细胞免疫抑制作用。可在第60天从小鼠获得代表性皮肤病变的组织学，以进一步评估皮肤纤维化、表皮增生、浆细胞结痂、糜烂和淋巴组织细胞浸润。据信，与溶媒处理组或环孢菌素处理组相比，所公开化合物将显示出对通过视觉检查可观察到的硬皮病病变、脱发、驼背姿势和结痂的有效抑制，并且在第60天对皮肤纤维化、表皮增生、浆细胞结痂、糜烂和淋巴组织细胞浸润的有效抑制。
合适的小鼠诸如C57BL/6(H2b)小鼠可购自美国国家癌症研究所或杰克逊实验室。LP/J和B10.BR(H2k)可购自杰克逊实验室。小鼠被安置在无病原体的设施中。使用类似于先前描述的方法进行使用 LP/J→C57BL/6模型的实验(Hamilton B.L.和Parkman R.，Transplantation.，1983年，第36卷第2期：第150-155页)。简而言之， C57BL/6受体在第0天接受8.5Gy X射线TBI照射，并通过尾静脉注射获得 1×107个LP/J来源的BM细胞和2×106个脾细胞。存活到第25天的小鼠开始表现出与全身性cGVHD一致的临床和病理变化，其经常累及皮肤、肺和肾，很少累及肝或唾液腺淋巴组织细胞浸润、结膜炎、前葡萄膜炎、食管炎和角膜溃疡。在先前的研究中，发明人已发现这种特定的脾细胞和辐射剂量产生了cGVHD表型，没有典型的胃肠道损伤、脾萎缩或与急性GVHD (aGVHD)相关的腹泻。使用最初由Cooke等人描述的评分系统的修改版本，以编码方式测量cGVHD的发展。(请参见下表15A至表15G和Cooke K.R.等人，Blood.，1996年，第88卷第8期：第3230-3239页)。
表15A.
Figure BDA0002851313790001551
Figure BDA0002851313790001561
表15B.
Figure BDA0002851313790001562
表15C.
Figure BDA0002851313790001563
表15D.
Figure BDA0002851313790001571
表15E.
Figure BDA0002851313790001572
表15F.
Figure BDA0002851313790001573
Figure BDA0002851313790001581
表15G.
Figure BDA0002851313790001582
对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离本公开的范围或实质的情况下，可对本公开进行各种修改和变型。通过考虑本文公开的公开内容的说明书和实践，本公开的其他实施方案和方面对于本领域技术人员将是显而易见的。说明书和实施例旨在仅被认为是示例性的，本公开的真实范围和实质由所附权利要求书指示。

Claims (56)

1.一种具有由以下结构表示的式的化合物：
Figure FDA0002851313780000011
其中R1选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；
其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e之一选自具有由以下结构表示的式的基团：
-R20、-R30-A1-R40、-A1-R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2-R40-A3-R41；
其中A1选自-O-和-NR50-；
其中R50选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；
其中A2选自-O-和-NR60-；
其中R60选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；
其中A3选自-O-和-NR70-；
其中R70选自-C1-C10氨基烷基、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10羟烷基；
其中R20选自卤素、-C1-C10烷基氨基和-C1-C10烷氧基；
其中R30选自-C1-C10烷二基、-C1-C10氨基烷二基和-C1-C10羟基烷二基；并且
其中R40和R41中的每一个独立地选自-C1-C10烷基、-C1-C10氨基烷基、-C1-C10羟烷基和-(CH2)nAr1；
其中n为选自1、2和3的整数；并且
其中Ar1为被独立地选自卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2，选自-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基、-C1-C3卤代烷基、-C1-C3氨基烷基、-C1-C3烷基氨基、-C1-C3卤代烷基氨基、-C1-C3羟烷基、-C1-C3卤代羟烷基、环烷基和杂环烷基的1个、2个或3个基团取代的苯基；
并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四个独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R5a选自具有由以下结构表示的式的基团：
-R20、-R30-A1-R40、-A1-R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2-R40-A3-R41；
并且其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一个独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R5a为R20。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R20选自-C2-C7烷基氨基和-C2-C7烷氧基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R20为卤素。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一个选自卤素和氢。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一个为氢。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为卤素。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为氟。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R5b选自具有由以下结构表示的式的基团：
-R20、-R30-A1-R40、-A1-R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2-R40-A3-R41；
并且其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一个独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R5b为R20。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中R20选自-C2-C7烷基氨基和-C2-C7烷氧基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中R20为卤素。
14.根据权利要求10所述的化合物，其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一个选自卤素和氢。
15.根据权利要求10所述的化合物，其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一个为氢。
16.根据权利要求10所述的化合物，其中R1为卤素。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R1为氟。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R5c选自具有由以下结构表示的式的基团：
-R20、-R30-A1-R40、-A1-R40、-A1-R30-A2-R40或-A1-R30-A2-R40-A3-R41；
并且其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一个独立地选自氢、卤素、-SF5、-CN、-N3、-OH、-NH2、-CF3和-CF2CF3。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R5c为R20。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R20选自-C2-C7烷基氨基和-C2-C7烷氧基。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中R20为卤素。
22.根据权利要求19所述的化合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一个选自卤素和氢。
23.根据权利要求19所述的化合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一个为氢。
24.根据权利要求19所述的化合物，其中R1为卤素。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R1为氟。
26.根据权利要求1所述的化合物，表示为：
Figure FDA0002851313780000041
Figure FDA0002851313780000051
Figure FDA0002851313780000061
Figure FDA0002851313780000071
Figure FDA0002851313780000081
或其子组。
27.根据权利要求1所述的化合物，表示为：
Figure FDA0002851313780000091
Figure FDA0002851313780000092
或其组合。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包含所述化合物的共轭碱形式和抗衡离子，所述抗衡离子选自Li+、K+、Na+、铵、四甲基铵、四乙基铵、Fe+2、Cu+2、Zn+2、Mg+2、Ca+2、Al+3、Fe+3，以及它们的组合。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述抗衡离子为Na+。
30.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
31.一种用于治疗哺乳动物的疾病或障碍的方法，包括以下步骤：向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求30所述的药物组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述障碍或疾病可通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性来治疗。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病是癌症。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、肾癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、肺癌、膀胱癌、生殖细胞癌(睾丸和其他亚型)、肉瘤、默克尔细胞癌、肝癌、宫颈癌、子宫内膜癌、未知原发性癌症和恶性黑素瘤。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述癌症为血液学癌症。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述血液学癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤或混合骨髓增生异常/骨髓增生综合征。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述血液学癌症是慢性髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、毛细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
38.根据权利要求35所述的方法，其中所述血液学癌症是慢性髓性白血病(CML)或急性髓性白血病(AML)。
39.根据权利要求31所述的方法，还包括施用治疗有效量的至少一种已知治疗癌症的药剂的步骤。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述至少一种药剂选自乌拉莫司汀、氮芥、环磷酰胺，异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、达卡巴嗪、替莫唑胺、噻替哌、六甲蜜胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、硼替佐米、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、地塞米松、氯法拉滨、克拉屈滨、培美曲塞、伊达比星、紫杉醇、多西紫杉醇、伊沙匹隆、光辉霉素、拓扑替康、伊立替康、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素、依托泊苷、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、强的松、氟甲睾酮、屈他雄酮丙酸酯、睾内酯、甲地孕酮、他莫昔芬、甲基泼尼松龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲基蜜胺、奥沙利铂、吉非替尼、厄洛替尼、阿扎胞苷、替莫唑胺、吉西他滨、血管抑制素、艾代拉里斯、阿卡替尼、杜韦利西布、维奈托克、维甲酸以及它们的组合。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述至少一种药剂选自DNA甲基转移酶抑制剂、IDH1抑制剂、IDH2抑制剂、bcl-2抑制剂、MDM2和/或MDM4抑制剂、PI3激酶抑制剂、EZH2抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、BRD4抑制剂、HDAC抑制剂、糖皮质激素、mTOR抑制剂、细胞毒性剂以及它们的组合。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述细胞毒性剂为烷化剂、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素剂、有丝分裂抑制剂或其他化学治疗剂。
43.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是银屑病。
44.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是移植物抗宿主病(GVHD)。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述GVHD与器官移植、同种异体移植、异种移植或造血干细胞移植有关。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述GVHD是急性GVHD。
47.根据权利要求44所述的方法，其中所述GVHD是慢性GVHD。
48.根据权利要求44所述的方法，还包括施用治疗有效量的至少一种已知治疗GVHD的药剂的步骤。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述至少一种已知治疗GVHD的药剂为类固醇、mTor抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或其他已知治疗GVHD的药剂。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述类固醇为地塞米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、倍他米松、曲安奈德、氟氢可的松、倍氯米松或它们的组合。
51.根据权利要求49所述的方法，其中酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼、鲁索替尼或其组合。
52.根据权利要求49所述的方法，其中所述mTor抑制剂为依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司或它们的组合。
53.根据权利要求49所述的方法，其中另一种已知治疗GVHD的药剂为他克莫司、氯法齐明、补骨脂素、环孢菌素、阿仑单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、依那西普、抗胸腺细胞球蛋白、沙利度胺、霉酚酸酯、喷司他丁、甲氨蝶呤、常山酮、羟氯喹、依鲁替尼或它们的组合。
54.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病与T细胞增殖相关。
55.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病为自身免疫性障碍或疾病。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述自身免疫性障碍或疾病选自狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肾小球肾炎、微小病变肾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、爱迪生氏病、成人斯蒂尔病、斑秃、自身免疫性肝炎、自身免疫性血管性水肿、贝切特氏病、类天疱疮和变体、乳糜泻、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、丘格-斯特劳斯综合征、CREST综合征、皮肌炎、视神经脊髓炎、盘状狼疮、纤维肌痛、巨细胞动脉炎、巨细胞性心肌炎、古德巴斯捷氏病、伊文症候群、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症、过敏性紫癜、IgA肾病、IgG4相关的硬化性疾病、青少年型关节炎、青少年糖尿病、川崎病、白细胞破裂性血管炎、混合结缔组织病、多发性硬化症、多灶性运动神经病、重症肌无力、自身免疫性中性粒细胞减少症、视神经炎、周围神经病、POEMS综合征、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性肝病和相关肝硬化、银屑病、硬皮病、结节病、颞动脉炎、血管炎和葡萄膜炎。
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