KR20220133198A - 디하이드로오로테이트 탈수소효소를 항-cd38 치료제와 조합하여 억제하는 방법 및 조성물 - Google Patents

디하이드로오로테이트 탈수소효소를 항-cd38 치료제와 조합하여 억제하는 방법 및 조성물 Download PDF

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죤 씨 비르드
에린 허틀라인
올라 에이 엘가몰
마리아 엘 죤슨
서스힐라 트리단다파니
차드 이 버네트
샌딥 마드후커 비브허트
토마스 이 굳윈
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오하이오 스테이트 이노베이션 파운데이션
헨드릭스 칼리지
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Abstract

약제학적 조합물이 개시되며, 그리고 DHODH 억제제 및 항-CD38 항체와 같은 항-CD38 치료제를 포함하는 약제학적 조합물을 대상체에게 투여함으로써 임상 상태, 예를 들어 AML을 치료하는 방법이 개시된다. 약제학적 조합물은 1종 이상의 추가 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 본 요약은 특정 기술에서 검색을 목적으로 하는 스캐닝 도구로 의도되었으며 본 개시내용을 제한하려는 의도가 아니다.

Description

디하이드로오로테이트 탈수소효소를 항-CD38 치료제와 조합하여 억제하는 방법 및 조성물
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2019년 12월 26일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/953,860호의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 원용되어 포함된다.
증식 세포는 DNA 복제 및 RNA로의 유전자 전사뿐만 아니라 다양한 기타 대사 과정을 위한 뉴클레오티드 공급이 필요하다. 세포는 데노보(de novo) 뉴클레오티드 합성 경로에 의해 이러한 뉴클레오티드를 공급할 수 있다. 피리미딘 뉴클레오티드의 데노보 합성 경로에서 중요한 단계는 오로테이트를 형성하기 위한 디하이드로오로테이트의 산화이다. 이 반응은 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH)에 의해 촉매 작용을 받으며 그 단계는 피리미딘 뉴클레오티드 합성 경로의 속도 제한 단계들 중 하나이다. DHODH는 미토콘드리아 막에 세포 내 위치를 가지며, 전자 수송 사슬에서 사이토크롬 C를 디하이드로오로테이트의 오로테이트로의 산화를 위한 전자 수용체로 사용한다.
정상적인 상황에서 피리미딘 뉴클레오티드의 세포 내 풀(pool)은 피리미딘 뉴클레오티드가 재순환되는 샐비지(salvage) 경로에 의해 보충될 수 있다. 이 DHODH 독립적 메커니즘은 휴지기(resting) 림프구에는 충분하지만, '활성화' 및 증식 림프구는 사용가능한 피리미딘을 실질적으로 증가시켜야하므로 데노보 피리미딘 합성에 의존하게 된다. 오로테이트는 피리미딘 뉴클레오티드 합성에 필요한 중간체이고, 피리미딘 뉴클레오티드는 DNA 복제, 유전자 발현 및 탄수화물 대사에 필요하기 때문에 DHODH 효소의 억제는 세포 성장을 억제할 수 있다.
더욱이 빠르게 증식하는 세포는 세포 성장뿐만 아니라 단백질 글리코실화, 막 지질 생합성 및 가닥 파손 복구에도 피리미딘을 필요로 한다(예컨대, 문헌[Fairbanks, et al., J. Biol. Chem. 270:29682-29689(1995)] 참조). 이러한 조건 하에서, 증가된 요구를 충족하기 위해서는 빠르게 증식하는 세포에서 상당한 양의 피리미딘 뉴클레오티드가 생성되어야 한다. 따라서 DHODH 억제제는 증식성 질환을 치료하기 위한 매력적인 후보이며(예컨대, 문헌[Liu, S., et al., Structure 8:25-31 (2000)] 참조), 다양한 연구에서 DHODH 억제제가 일부 상황에서 종양 세포의 증식을 멈출 수 있음을 보여주었다(예컨대, 문헌[Loffler, Eur. J. Biochem. 107:207-215(1980)] 참조).
DHODH 억제제가 빠른 세포 분열의 임상 대조 후보로 확인된 다른 상황에는 활성화 면역 세포, 질병에 걸린 피부 세포, 암 및 감염체(infectious agent)가 포함된다. 증식성 장애를 위해 사용되거나 개발되고 있는 DHODH 억제제의 예에는 브레퀴나르(brequinar), 레플루노미드(leflunomide) 및 테리플루노미드(teriflunomide)가 포함된다. DHODH의 억제제는 자가면역 질환, 면역 및 염증 질환, 혈관형성 관련 장애, 바이러스, 박테리아 및 원충성 질환의 치료 또는 예방을 위해 추가로 공개되었다.
DHODH는 암을 포함한 다양한 임상적 병태에 대한 치료적 개입을 위한 매력적인 표적이지만 현재 기술된 화합물에는 여전히 중요한 문제가 있다. 예를 들어, 브레퀴나르를 포함한 많은 이러한 화합물은 부분적으로 불량한 수용해도 및 GI 흡수로 인해 불량한 생체 이용률과 연관되는 피해를 입는다. 따라서, 현재 기술된 DHODH 억제제는 이러한 생체 이용률 문제로 인해 제한된 제약 효능을 가질 수 있다.
효과적이고 치료적으로 유용한 DHODH 억제제를 향한 연구의 발전에도 불구하고, 효과적이고 적절한 생체 이용률 특성 둘 모두를 가진 화합물은 여전히 부족하다. 이러한 요구 및 다른 요구는 본 개시내용에 의해 충족된다.
본 개시내용의 목적(들)에 따라, 본원에 구현되고 광범위하게 기재된 바와 같이, 일 양태에서, 본 개시내용은 약제학적 조합물에 관한 것이고, 그리고 DHODH 억제제 및 항-CD38 항체를 포함하는 약제학적 조합물을 대상체에게 투여함으로써 임상 상태, 예를 들어 AML을 치료하는 방법에 관한 것이다. 약제학적 조합물은 1종 이상의 추가 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 개시된 약제학적 조성물에 의해, 즉 DHODH 억제제 및 항-CD38 항체를 포함하는 조합물 요법에 의해 치료될 수 있으며 병용 요법의 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 기타 임상 상태는, 만성 림프구성 백혈병, MGUS/다발성 골수종, 림프절외 자연 살해(NK)/T-세포 림프종, 대세포 림프종, 비강형(ENKTL-N), 골수이형성증, 치료 관련 골수성 악성종양, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, T-림프모구 림프종/백혈병, B-림프모구 림프종/백혈병, 버킷 백혈병/림프종, 원발성 삼출 림프종, 필라델피아 양성 급성 림프모구성 백혈병, 및 고형 종양에 대한 면역조절을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 개시된 약제학적 조성물 및 치료 방법에 의해 치료될 수 있는 특정 비악성 임상 상태는 또한, 재생불량성 빈혈, 악성 골수 유래 억제 세포의 고갈, 및 면역글로불린 경쇄 아밀로이드증(AL)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
CD38을 특이적으로 인식하는 항체 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 DHODH 억제제 화합물, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조합물이 본원에 개시되고; 여기서 CD38을 특이적으로 인식하는 항체는 항체 의존성 세포-매개 식세포작용(ADCP), 세포 동족살해, 세포자멸사, 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC), 및/또는 보체-의존성 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있다.
개시된 DHODH 억제제는, 본원에 원용되어 포함되는 국제 특허 출원 PCT/US19/38622호에 개시된 임의의 DHODH 억제제일 수 있다. 여기에 개시된 예시적인 DHODH 억제제는 다음과 같다:
Figure pct00001
2-(4'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산(Cpd3)
다음의 구조식으로 표시되는 화학식을 가질 수 있는 DHODH 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00002
,
상기 식에서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 각각은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─C1-C10 알킬아미노, ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 할로알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택됨.
다음의 구조식으로 표시되는 화학식을 가질 수 있는 DHODH 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00003
,
상기 식에서, Z1은 5원 헤테로사이클릭 디일이고; R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택됨.
다음의 구조식으로 표시되는 화학식을 가질 수 있는 DHODH 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00004
,
상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되고; R6a, R6b, R6c, 및 R6d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 할로알킬, C1-C10 아미노알킬, 및 C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고, 다만, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 적어도 하나는 수소가 아님.
포유동물에게 치료적 유효량의 개시된 약제학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법도 개시된다.
포유동물에게 치료적 유효량의 개시된 약제학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법도 개시된다.
포유동물에게 적어도 1종의 치료적 유효량의 개시된 약제학적 조합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법도 개시된다.
또한 치료적 유효량의 적어도 1종의 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 개시된 약제학적 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 T-세포 증식과 연관된 질병 또는 장애의 치료 방법이 개시된다.
치료적 유효량의 적어도 1종의 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 개시된 약제학적 조성물; 및 (a) 암, 숙주 대 이식편 질병, 및/또는 T-세포 증식과 연관된 장애를 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제; 및 (b) 암, 숙주 대 이식편 질병, 및/또는 T-세포 증식과 연관된 장애를 치료하는 것에 대한 설명서를 포함하는 키트도 개시된다.
또한, 치료적 유효량의 개시된 약제학적 조합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함하는 약제를 제조하는 방법이 개시된다.
본 개시내용의 양태들이 시스템 법정 분류와 같은 특정 법정 분류에서 기술되고 청구될 수 있지만, 이것은 단지 편의를 위한 것이며 당업자는 본 개시내용의 각각의 양태가 임의의 법정 분류로 기재되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 설명된 방법 또는 양태는 그 단계가 특정 순서로 수행될 것을 요구하는 것으로 해석되도록 결코 의도되지 않았다. 따라서, 방법 청구항이 청구범위 또는 설명에서 단계들이 특정 순서로 제한되어야 한다는 것을 구체적으로 언급하지 않는 경우, 어떤 면에서든지 순서가 추론되도록 의도된 것은 아니다. 이는 단계 또는 동작 흐름의 배열과 관련된 논리 문제, 문법적 구성 또는 구두점에서 파생된 일반 의미 또는 명세서에 기술된 양태들의 수 또는 유형을 포함하여 해석에 대한 가능한 비표현적 기반을 유지한다.
본 명세서에 통합되고 그 일부를 구성하는 첨부 도면들은 여러 양태들을 예시하고 설명과 함께 본 개시내용의 원리들을 설명하는 역할을 한다.
도 1a 및 도 1b는 AML 세포에서의 CD38의 발현에 대한 대표적인 DHODH 억제제의 효과에 대한 대표적인 데이터를 보여준다. 간단히 말해서, 야생형(WT) p53(도 1a) 또는 돌연변이 p53(도 1b)을 갖는 MV-411 세포를 72시간 동안 브레퀴나르(BRQ, 1 μM) 또는 Cpd 3(1 μM)로 처리한 다음, CD38 표면 발현을 유세포 분석으로 결정하였다. CD38 평균 형광 강도(MFI)는 X-중앙값 발현에 의거하여 계산된다.
도 2a 내지 도 2d는 마우스 이종이식 모델에서의 항-CD38 항체와 조합된 대표적인 DHODH 억제제의 효과에 대한 대표적인 데이터를 보여준다. 도 2a는 생착 후 시간에 대한 생존 백분율에 대한 대표적인 데이터를 보여준다. 간단히 말해서, MV4-11 이식된 백혈병 기증 마우스로부터의 0.3 x 106 비장 세포를 NSG 마우스에 주사했다(그룹당 N=7). 생착 후 7일째부터, 마우스를 비히클로 처리하였다; 월요일/수요일/금요일(MWF)의 투여 일정에서 50 mg/kg Cpd 3(PO; 도면에 "Cpd 3 PO"로 표시됨); 화요일 및 금요일(TF)의 투여 일정에서 1 μg/g 다라투무맙(IP; 도면에 "Dara IP"로 표시됨); 또는 Cpd 3 및 다라투무맙 조합(도면에 "Cpd 3+Dara"로 표시됨). Cpd 3과 다라투무맙 조합 치료는 월요일/수요일/금요일의 투여 일정에 50 mg/kg Cpd 3을 투여하고 화요일 및 금요일(TF)의 투여 일정에 1 μg/g 다라투무맙을 투여하는 것을 포함하였다. 마우스를 조기/종기 제거 기준(ERC)에 도달할 때까지 모니터링하고, 카플란 마이어 분석을 사용하여 전체 생존을 계산했다. 화살표는 처리 시작을 나타낸다. 데이터는, Cpd3 또는 다라투무맙 단독 처리가 비히클 처리 대조군과 비교하여 생존에 있어서 약간의 개선을 보인 반면에, 조합 처리, 즉 CD38 항체 다라투무맙과 조합된 Cpd3은 다른 처리군과 비교하여 생존이 극적으로 개선되었고 이는 조합 처리의 상승 작용 효과를 나타내는 것임을 보여주고 있다. 도 2b는 각 처리군의 동물들이 ERC에 도달했을 때 그 동물들로부터 분리된 비장의 대표적인 사진 이미지를 보여준다. 처리 유형은 도 2a에 대해 약술한 바와 같이 각각의 사진 이미지 아래에 표시된다. 데이터는, CD38 항체 다라투무맙과 조합된 Cpd3이 다른 처리군에 비해 종양 부담, 즉 더 작은 비장 크기를 감소시켰음을 보여주고 있다. 도 2c는 생착 후 시간에 대한 각 처리군의 대표적인 체중 감소 데이터를 보여준다. 체중 감소는 일반적으로 백혈병 진행과 연관이 있으며 DHODH 억제제 처리와도 연관이 있다. 데이터는 체중 감소가 제거 기준에 해당하고 Cpd3+Dara 군에서 지연되었음을 보여주고 있다. 도 2d는 비히클 처리군 및 조합 처리군에 대한 인간 CD45+(생 세포에 게이팅됨)의 백분율에 대한 대표적인 데이터를 보여준다. 간단히 말해서, 각 처리군의 동물들이 ERC에 도달했을 때 그 동물들로부터 비장을 분리했다. 비장에서의 인간 CD45+ 세포의 백분율을 유세포 분석으로 결정하였다. 데이터는 조합 처리(Cpd3+Dara)가 비히클 처리군에 비해 처리된 마우스의 비장에서 종양 부담을 감소시켰음을 보여주고 있다.
도 3a 내지 도 3c는 원발성 AML 세포에서의 CD38의 발현에 대한 대표적인 DHODH 억제제의 효과에 대한 대표적인 데이터를 보여준다. 간단히 말해서, 원발성 AML 세포를 비히클(DMSO), 브레퀴나르(BRQ, 1 μM), 또는 Cpd3(1 μM)으로 72시간 동안 처리한 다음, CD11b 및 CD38 표면 발현을 유세포 분석으로 결정했다. 도 3a는 비히클 처리 후의 원발성 AML 세포에 대한 유세포 분석 데이터를 보여준다. 도 3b는 브레퀴나르 처리 후의 원발성 AML 세포에 대한 유세포 분석 데이터를 보여준다. 도 3c는 Cpd3 처리 후의 원발성 AML 세포에 대한 유세포 분석 데이터를 보여준다.
도 4a 및 도 4b는 도 3a 내지 도 3c에 나타낸 유형의 유세포 분석 연구로부터 얻은 데이터의 플롯을 보여준다. 간단히 말해서, 원발성 AML 세포를 비히클(DMSO), 브레퀴나르(BRQ, 1 μM), BAY2402234(BAY), 또는 Cpd3(1 μM)으로 72시간 동안 처리한 다음, CD11b 및 CD38 표면 발현을 유세포 분석으로 결정했다. 평균 형광 강도(MFI) 플롯을 비히클(DMSO)로 정규화했다. 도 4a는 표시된 제제로 3일 및 7일 처리한 후의 CD11b의 발현 수준을 보여준다. 도 4b는 표시된 제제로 3일 및 7일 처리한 후의 CD38의 발현 수준을 보여준다.
도 5는 상이한 돌연변이 배경을 갖는 6개의 AML 세포주의 처리로부터 얻은 대표적인 데이터를 보여준다. 세포주를 표시된 화합물로 표시된 농도로 3일 동안 처리하였다. BRQ = 브레퀴나르; BAY = BAY2402234.
도 6a 및 도 6b는, 본원에 하기에 기재된 바와 같은 DHODH 억제제인 Cpd 4의 경우에 TIWK(MWF) 투여 요법을 사용한 경우, 마우스 이종이식 모델에서의 항-CD38 항체와 조합된 대표적인 DHODH 억제제의 효과에 대한 대표적인 데이터를 보여준다. 도 6a는 DHODH 억제제인 Cpd 4와 다라투무맙(Dara)의 조합 처리를 포함하여 표시된 치료제에 대한 데이터를 보여준다. 도 6b는 DHODH 억제제인 Cpd 4와 이사툭시맙(Isa)의 조합 처리를 포함하여 표시된 치료제에 대한 데이터를 보여준다.
도 7a 및 도 7b는, 본원에 하기에 기재된 바와 같은 DHODH 억제제인 Cpd 4의 경우에 매일 투여 요법을 사용한 경우, 마우스 이종이식 모델에서의 항-CD38 항체와 조합된 대표적인 DHODH 억제제의 효과에 대한 대표적인 데이터를 보여준다. 도 7a는 DHODH 억제제인 Cpd 4와 다라투무맙(Dara)의 조합 처리를 포함하여 표시된 치료제에 대한 데이터를 보여준다. 도 7b는 DHODH 억제제인 Cpd 4와 이사툭시맙(Isa)의 조합 처리를 포함하여 표시된 치료제에 대한 데이터를 보여준다.
도 8a 및 도 8b는, 본원에 하기에 기재된 바와 같은 DHODH 억제제인 BAY2402234의 경우에 매일 투여 요법을 사용한 경우, 마우스 이종이식 모델에서의 항-CD38 항체와 조합된 대표적인 DHODH 억제제의 효과에 대한 대표적인 데이터를 보여준다. 도 8a는 DHODH 억제제인 BAY2402234와 다라투무맙(Dara)의 조합 처리를 포함하여 표시된 치료제에 대한 데이터를 보여준다. 도 8b는 DHODH 억제제인 BAY2402234와 이사툭시맙(Isa)의 조합 처리를 포함하여 표시된 치료제에 대한 데이터를 보여준다.
본 개시내용의 추가적인 이점들은 다음의 설명에서 부분적으로 설명될 것이고, 부분적으로 설명으로부터 명백할 것이고, 또는 개시내용의 실행에 의해 학습될 수 있다. 본 개시내용의 이점들은 첨부된 청구범위에서 특히 지적된 요소들 및 조합들에 의해 실현되고 달성될 것이다. 전술한 일반적인 설명과 다음의 상세한 설명은 모두 단지 예시적이고 설명적인 것이며 청구된 바와 같이 본 개시내용을 제한하지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
본원에 개시된 많은 수정들 및 다른 양태들은 개시된 조성물 및 방법이 전술한 설명 및 연관 도면들에 제시된 교시의 이익을 갖는 연관 기술 분야의 숙련자에게서 구상될 것이다. 따라서, 본 개시내용은 개시된 특정 양태들에 제한되지 않으며, 수정들 및 다른 양태들이 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되도록 의도된다는 것을 이해해야 한다. 숙련된 기술자는 본원에 기술된 양태들의 많은 변형 및 적응을 인식할 것이다. 이러한 변형 및 적응은 본 개시내용의 교시들에 포함되고 본원의 청구범위에 포함되도록 의도된다.
본원에서는 특정 용어가 사용되지만 제한을 목적으로 하는 것이 아니라 일반적이고 설명적인 의미로만 사용된다.
본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 명백한 바와 같이, 본원에 기술되고 예시된 각각의 개별 양태들은 본 개시내용의 범위 또는 사상을 벗어나지 않고 다른 몇몇 양태들의 특징들로부터 쉽게 분리되거나 결합될 수 있는 별개의 구성 요소들 및 특징들을 갖는다.
임의의 상술된 방법은 상술된 사건의 순서로 실행되거나, 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 실행될 수 있다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 설명된 방법 또는 양태는 그 단계가 특정 순서로 수행될 것을 요구하는 것으로 해석되도록 결코 의도되지 않았다. 따라서, 방법 청구항이 청구범위 또는 설명에서 단계들이 특정 순서로 제한되어야 한다는 것을 구체적으로 언급하지 않는 경우, 어떤 면에서든지 순서가 추론되도록 의도된 것은 아니다. 이는 단계 또는 동작 흐름의 배열과 관련된 논리 문제, 문법적 구성 또는 구두점에서 파생된 일반 의미 또는 명세서에 기술된 양태들의 수 또는 유형을 포함하여 해석에 대한 가능한 비표현적 기반을 유지한다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물들 및 특허들은 상기 간행물이 인용하는 방법들 및/또는 물질들을 공개하고 기술하기 위해 인용된다. 이러한 모든 간행물들 및 특허들은 각각의 개별 간행물 또는 특허가 원용에 의해 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 원용에 의해 본원에 포함된다. 원용에 의한 이러한 포함은 인용된 간행물들 및 특허들에 기술된 방법들 및/또는 물질들로 명시적으로 제한되며 인용된 간행물들 및 특허들의 임의의 사전식 정의로 확장되지 않는다. 인용된 간행물들 및 특허들에서 명시적으로 반복되지 않는 사전식 정의는 그대로 취급되어서는 안되며 첨부된 청구범위에 나타나는 용어들을 정의하는 것으로 해석되어서는 안된다. 임의의 간행물의 인용은 출원일 이전의 그의 개시내용에 대한 것이며, 본 개시내용이 선행 개시로 인해 이러한 간행물보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 또한 제공되는 발행일은 개별적으로 확인해야 하는 실제 발행일과 다를 수 있다.
본 개시내용의 양태들이 시스템 법정 분류와 같은 특정 법정 분류에서 기술되고 청구될 수 있지만, 이것은 단지 편의를 위한 것이며 당업자는 본 개시내용의 각각의 양태가 임의의 법정 분류로 기재되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다.
또한 본원에서 사용된 용어는 특정 양태들을 설명하기 위한 목적이고, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 개시된 조성물 및 방법이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의된 것들과 같은 용어들은 본 명세서 및 관련 기술의 맥락에서의 이들의 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본원에 명시적으로 정의되지 않는 한, 이상화되거나 지나치게 형식적으로 해석되지 않아야 한다.
본 개시내용의 양태들은 달리 표시되지 않는 한, 당업계의 기술 내에 있는 분자 생물학, 미생물학, 유기 화학, 생화학, 생리학, 세포 생물학, 혈관 생물학 등의 기법들을 사용할 것이다. 이러한 기법들은 문헌에 완전히 설명되어 있다.
본 개시내용의 다양한 양태들을 설명하기 전에, 달리 표시되지 않는 한 다음의 정의가 제공되고 사용되어야 한다. 추가 용어들은 본 개시내용의 다른 곳에서 정의될 수 있다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, "포함하는"은 언급된 바와 같이 언급된 특징들, 정수들, 단계들 또는 성분들의 존재를 특정하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특징들, 정수들, 단계들 또는 구성 요소들, 또는 그 기들의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. 더욱이, 용어 "에 의해", "포함하는", "포함하는", "구성되는", "포함하는", "포함하는", "포함되는", "포괄하는", "포괄하는", "포괄되는" 및 "와 같은"은 개방적이고 비제한적인 의미로 사용되며 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 또한, 용어 "포함하는"은 "본질적으로 이루어지는" 및 "이루어지는"이라는 용어에 포함되는 실시예들 및 양태들을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 용어 "본질적으로 이루어지는"은 용어 "이루어지는"에 포함되는 실시예들을 포함하도록 의도된다.
명세서 및 첨부된 청구범위들에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "단분자 나노입자", "나노클러스터" 또는 "생체모방 소포"에 대한 언급은 단분자 나노입자, 나노클러스터, 또는 생체 모방 소포 등의 조합들을 포함하는 2개 이상의 이러한 단분자 나노입자, 나노클러스터 또는 생체모방 소포를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
비율, 농도, 양 및 기타 수치 데이터는 본원에서 범위 형식으로 표현될 수 있다는 점에 유의해야 한다. 각 범위의 종점은 다른 종점과 관련하여, 및 다른 종점과 독립적으로 모두 중요하다는 것이 추가로 이해될 것이다. 또한, 본원에 개시된 다수의 값이 존재하고, 각각의 값은 또한 상기 값 자체뿐만 아니라 "약" 이러한 특정 값으로서 본원에 개시된 것이 이해된다. 예를 들어, 값 "10"이 개시된 경우, "약 10"도 또한 개시된 것이다. 범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값으로부터 및/또는 "약" 다른 특정 값까지로서 표현될 수 있다. 유사하게, 값이 선행사 "약"의 사용에 의해 근사치로 표현된 경우, 상기 특정 값은 추가 양태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 값 "약 10"이 개시된 경우, "10" 또한 개시된 것이다.
일정 범위가 표현된 경우, 추가 양태는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 값의 범위가 제공된 경우, 문맥에서 달리 명확히 명시되지 않는 한 하한 단위의 10분의 1까지, 그 범위의 상한 및 하한 사이의 각각의 개재 값 및 언급된 범위 내의 다른 언급된 값 또는 개재 값이 본 개시내용 내에 포함된다는 것이 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 상기 더 작은 범위에 포함될 수 있으며, 또한 언급된 범위 내의 구체적으로 배제된 한계를 조건으로 하여 본 개시내용 내에 또한 포함된다. 언급된 범위가 상기 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 그러한 포함된 한계들 중 어느 하나 또는 둘 모두를 배제하는 범위가 또한 본 개시내용에 포함된다. 예를 들어, 언급된 범위가 상기 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 그러한 포함된 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 배제하는 범위가 또한 본 개시내용에 포함되며, 예를 들어, 어구 "x 내지 y"는 'x'로부터 'y'까지의 범위뿐만 아니라 'x'보다 크고 'y'보다 작은 범위 또한 포함한다. 상기 범위는 예를 들어 상한으로서 표현될 수도 있고, 예를 들어, '약 x, y, z 이하'는 '약 x', '약 y' 및 '약 z'의 구체적인 범위뿐만 아니라 'x 미만', 'y 미만', 및 'z 미만'의 범위 또한 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 마찬가지로, 어구 '약 x, y, z 이상'은 '약 x', '약 y' 및 '약 z'의 구체적인 범위뿐만 아니라 'x 초과', 'y 초과', 및 'z 초과'의 범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 또한, 'x'와 'y'가 수치인 경우, 어구 "약 'x' 내지 'y'"는 "약 'x' 내지 약 'y'"를 포함한다.
비율, 농도, 양 및 기타 수치 데이터는 본원에서 범위 형식으로 표현될 수 있다는 점에 유의해야 한다. 각 범위의 종점은 다른 종점과 관련하여, 및 다른 종점과 독립적으로 모두 중요하다는 것이 추가로 이해될 것이다. 또한, 본원에 개시된 다수의 값이 존재하고, 각각의 값은 또한 상기 값 자체뿐만 아니라 "약" 이러한 특정 값으로서 본원에 개시된 것이 이해된다. 예를 들어, 값 "10"이 개시된 경우, "약 10"도 또한 개시된 것이다. 범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값으로부터 및/또는 "약" 다른 특정 값까지로서 표현될 수 있다. 유사하게, 값이 선행사 "약"의 사용에 의해 근사치로 표현된 경우, 상기 특정 값은 추가 양태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 값 "약 10"이 개시된 경우, "10" 또한 개시된 것이다.
이러한 범위 형식은 편의성과 간결함을 위해 사용되므로, 범위의 한계로서 명시적으로 언급된 수치뿐만 아니라 그 범위 내에 포함된 모든 개별 수치 또는 하위 범위를 포함하도록 유연한 방식으로, 각각의 수치 및 하위 범위가 명시적으로 언급된 것처럼 해석되어야 함이 이해되어야 한다. 예시를 위해, "약 0.1% 내지 5%"의 수치 범위는 약 0.1% 내지 약 5%의 명시적으로 인용된 값뿐만 아니라 개별 값(예를 들어, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 및 약 4%) 및 표시된 범위 내의 하위 범위(예를 들어, 약 0.5% 내지 약 1.1%; 약 5% 내지 약 2.4%; 약 0.5% 내지 약 3.2%, 및 약 0.5% 내지 약 4.4%, 및 기타 가능한 하위 범위)도 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 "약", "대략", "실질적으로" 등은 수치 변수와 관련하여 사용될 때, 일반적으로, 변수의 값 및 실험 오차 내에 있거나(예를 들어, 평균에 대한 95% 신뢰구간 이내) 또는 표시된 값의 +/- 10% 이내에 있는 것으로서 더 큰 값인 변수의 모든 값을 나타낼 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약", "대략", "거의" 및 "실질적으로"는 해당 양 또는 값이 바로 그 값이거나 또는 청구범위에서 언급되거나 본원에서 교시된 것과 동등한 결과 또는 효과를 제공하는 값일 수 있음을 의미할 수 있다. 즉, 양, 크기, 제형, 매개변수, 및 다른 수량과 특징은 정확하지 않고 또한 정확할 필요가 없으며, 원하는 경우, 근사치이고/거나 더 크거나 더 작을 수 있으며, 동등한 결과 또는 효과가 얻어지도록 허용 오차, 변환 계수, 반올림, 측정 오차 등, 및 당업자에게 공지된 다른 인자를 반영함이 이해된다. 어떤 상황에서는, 동등한 결과 또는 효과를 제공하는 값을 합리적으로 결정할 수 없다. 일반적으로, 양, 크기, 제형, 매개변수 또는 다른 수량이나 특징은, 그와 같이 명시적으로 언급되는지 여부에 관계없이, "약", "대략" 또는 "거의"이다. "약", "대략" 또는 "거의"가 정량적 값 앞에 사용되는 경우, 그 매개변수는, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 상기 구체적인 정량적 값 자체 또한 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 이후에 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없음을 의미하며, 설명에는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "디하이드로오로테이트 데하이드로게나제" 및 "DHODH"는 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 16q22.2의 세포 유전학적 위치 및 16번 염색체 상의 염기쌍 72,008,744 내지 72,025,417의 분자 위치를 갖는 인간 유전자에 의해 암호화된 효소를 지칭할 수 있다(문헌[Homo sapiens Annotation Release 109, GRCh38.p12]). 인간의 유전자 구조는 9개의 엑손을 포함한다. DHODH는 EC 분류 1.3.1.1; 미토콘드리아 내의 세포 내 위치를 가지며; 데노보 피리미딘 생합성에서 제4 효소 단계에 촉매 작용한다. DHODH는 DHOdehase; 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제, 미토콘드리아; 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제, 미토콘드리아 전구체; 디하이드로오로테이트 산화효소; 효모 URA1의 인간 보체; POADS; PYRD_HUMAN; 및 URA1라고도 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제하는" 또는 DHODH의 "억제제"는 달리 명시되지 않는 한 효소 DHODH의 억제를 지칭한다.
본원에 사용된 "상승작용", "상승작용" 또는 "상승작용적"은 조합의 예상되는 부가 효과 이상의 효과를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "~와 조합하여"는 2종 이상의 치료제가, 하나의 혼합물로 함께, 단일 제제로서 동시에, 또는 단일 제제로서 임의의 순서로 순차적으로, 대상체에게 투여될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "IC50"은 생물학적 과정, 효소 반응 또는 생물학적 또는 효소적 과정의 성분을 50% 억제하는 데 필요한 물질(예컨대, 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭하려는 것이다. 예를 들어, IC50은 적합한 분석에서 결정된 물질의 반수 최대(50%) 억제 농도(IC)를 의미한다. 예를 들어, DHODH 활성에 대한 IC50은 본원에 기술된 방법을 사용하여 시험관 내 효소 분석에서 결정될 수 있다. 대안적으로, 활성은 표적 과정 또는 효소의 억제와 연관된 활성 또는 기능의 측정을 포함하는 세포 기반 분석에서 결정될 수 있다. 즉, DHODH 활성은 세포 증식의 세포 기반 분석에서 간접적으로 결정될 수 있다. DHODH 억제는 적합한 세포 유형들에서 성장 정지 또는 억제를 초래할 수 있다고 믿어진다. DHODH 활성은 원발성 AML 세포 또는 AML 세포주와 같은 적합한 세포에서 본원에 기술된 MTS 분석 또는 본원에 기술된 세포 콜로니 형성 분석과 같은 세포 증식 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 적합한 세포주는 본원 아래에서 기술된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "면역"은 면역계 시스템의 세포 및 T 세포, B-세포, 림프구, 대식세포, 수지상 세포, 호중구, 호산구, 호염기구, 비만 세포, 형질 세포, 백혈구, 항원 제시 세포 및 자연 살해 세포와 같지만 이에 제한되지 않는 면역 반응에서 기능 또는 활성을 수행하는 세포를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "DHODH 억제제"는 디하이드로오로테이트를 오로테이트로 전환시키는 데 있어서 DHODH의 정상적인 효소 기능을 억제하는 화합물을 의미한다. 대안적으로, DHODH 억제제는 DHODH 유전자의 전사 또는 번역을 억제한다. 특정 양태에서, DHODH 억제제는, 예를 들어, DHODH 핵산(즉, DNA 또는 mRNA)에 결합하고 이를 억제함으로써, DHODH 유전자 발현 또는 생성물 활성을 억제하는 올리고뉴클레오티드이다. 특정 양태에서, DHODH 억제제는 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오티드, shRNA, siRNA, 마이크로RNA, 또는 앱타머이다. 일 양태에서, DHODH 억제제는 DHODH 효소 기능에 결합하고 그를 조절하는 소분자이다. DHODH 억제제의 예에는 브레퀴나르, 레플루노마이드, 레독살, 비도플루디마스, S-2678, 2-(3,5-디플루오로-3'메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산(ASLAN003으로도 알려짐), 및 테리플루노마이드가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 상호 교환 가능하게 사용되는 "브레퀴나르(brequinar)" 및 "BQR"은 하기 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물을 의미한다:
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브레퀴나르는 IUPAC 화학명 또는 6-플루오로-2-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-3-메틸-4-퀴놀린카르복실산으로도 지칭될 수 있다. 일반적인 염 형태들은 카르복실산의 짝염기의 알칼리 금속 염인 브레퀴나르 칼륨 및 브레퀴나르 나트륨(본원에서 BQR Na라고도 지칭됨)이다. 브레퀴나르는 때때로 DuP-785 또는 NSC-368390이라고도 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "투여"는 경구, 국소, 정맥내, 피하, 경피(transcutaneous), 경피(transdermal), 근육내, 관절내, 비경구, 동맥내, 피내, 심실내, 골내, 안구내, 두개내, 복강내, 병변내, 비강내, 심장내, 관절내, 해면내, 척수강내, 생체내, 뇌내, 뇌실내, 고막내, 달팽이관내, 직장, 질 투여, 흡입에 의한, 카테터, 스텐트에 의한 투여, 또는 이식된 저장소 또는 조성물을 혈관 주위 공간 및 외막에 능동 또는 수동으로(예컨대, 확산에 의해) 투여하는 기타 장치를 통한 투여를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 스텐트와 같은 의료 기기는 그 표면에 배치된 조성물 또는 제형을 포함할 수 있고, 그러면 이는 주변 조직 및 세포에 용해되거나 그렇지 않으면 분산될 수 있다. 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내, 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함할 수 있다. 투여는 지속적이거나 간헐적일 수 있다. 다양한 양태에서, 제제는 치료적으로 투여될 수 있으며; 즉, 기존 질환 또는 병태를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 추가적인 다양한 양태에서, 제제는 예방적으로 투여될 수 있으며; 즉, 질환이나 병태의 예방을 위해 투여될 수 있다.
본원에서, "치료제"는 생물학적으로 활성일 수 있거나 그렇지 않으면 이것이 국소 및/또는 전신 작용에 의해 투여되는 대상체에 대한 약리학적, 면역원성, 생물학적 및/또는 생리학적 효과를 유도할 수 있는 임의의 물질, 화합물, 분자 등을 의미할 수 있다. 치료제는 1차 활성제, 즉 조성물의 효과의 전체 또는 일부가 기인하는 조성물의 구성 요소(들)일 수 있다. 치료제는 2차 치료제, 즉 조성물의 추가적인 부분 및/또는 기타 효과가 기인하는 조성물의 구성 요소(들)일 수 있다. 따라서, 상기 용어는 단백질, 펩티드, 호르몬, 핵산, 유전자 구조체 등과 같은 분자를 포함한, 전통적으로 약물, 백신 및 생물 약제로 간주되는 화합물 또는 화학물질을 포함한다. 치료제의 예는 문헌[Merck Index (14th edition)], 문헌[Physicians' Desk Reference (64th edition)] 및 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th edition)]과 같은 널리 공지된 참고문헌에 기술되어 있으며, 약제; 비타민; 미네랄 보충제; 질환이나 병 치료, 예방, 진단, 치료 또는 완화에 사용되는 물질; 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질, 또는 생리적 환경에 배치된 후 생물학적으로 활성화되거나 더 활성화되는 전구약물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, "치료제"라는 용어는, 보조제; 항생제 및 항바이러스제와 같은 항감염제; 진통제 및 진통제 조합, 식욕부진제, 항염증제, 항간질제, 국소 및 전신 마취제, 수면제, 진정제, 항정신병제, 신경이완제, 항우울제, 항불안제, 길항제, 뉴런 차단제, 항콜린제 및 콜린 유사제, 항무스카린제 및 무스카린제, 항아드레날린제, 항부정맥제, 항고혈압제, 호르몬 및 영양제, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항히스타민제, 항우울제, 항종양제, 항소양제, 해열제; 진경제, 심혈관 제제(칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 베타 작용제 및 항부정맥제 포함), 항고혈압제, 이뇨제, 혈관 확장제; 중추신경계 자극제; 기침 및 감기 제제; 충혈 완화제; 진단제; 호르몬; 골 성장 자극제 및 골 흡수 억제제; 면역억제제; 근육 이완제; 정신 자극제; 진정제; 진정제; 단백질, 펩티드 및 이의 단편(천연 발생, 화학적 합성, 또는 재조합 생산인지와 무관); 및 핵산 분자(이중 가닥 및 단일 가닥 분자, 유전자 구성물, 발현 벡터, 안티센스 분자 등을 모두 포함하여 리보뉴클레오티드(RNA)이거나 또는 데옥시리보뉴클레오티드(DNA)인 2개 이상의 뉴클레오티드의 중합체 형태), 소분자(예를 들어, 독소루비신) 및 예를 들어 단백질 및 효소와 같은 기타 생물학적 활성 거대분자를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 모든 주요 치료 영역에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물을 포함한다. 상기 제제는 수의학, 예컨대 식물과 관련된 여러 응용 분야 및 농업뿐만 아니라 기타 분야를 포함하여 의료에서 사용되는 생물학적 활성제일 수 있다. 용어 치료제는 또한 약제; 비타민; 미네랄 보충제; 질환이나 병의 치료, 예방, 진단, 치료 또는 완화에 사용되는 물질; 또는 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질; 또는 미리 결정된 생리적 환경에 배치된 후에 생물학적으로 활성이 되거나 보다 활성이 되는 전구약물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "키트"는 키트를 구성하는 적어도 2개의 구성 요소들의 모음을 의미한다. 상기 구성 요소들은 함께 특정 목적을 위한 기능적 단위를 구성한다. 개별 단위 구성 요소들은 함께 또는 별도로 물리적으로 포장될 수 있다. 예를 들어, 키트 사용 설명서를 포함하는 키트는 다른 개별 단위 구성 요소들에 대한 설명서를 물리적으로 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 대신, 상기 설명서는 종이 형태, 또는 컴퓨터 판독가능 메모리 장치에 제공되거나 인터넷 웹사이트에서 다운로드되거나 녹음된 프레젠테이션으로 제공될 수 있는 전자적 형태로, 별도의 단위 구성 요소로서 제공될 수 있다.
본원에서, "설명서(들)"는 키트와 관련된 관련 자료 또는 방법론을 기술한 문서를 의미한다. 이러한 자료는 배경 정보, 구성 요소들의 목록 및 이의 가용성 정보(구입 정보 등), 키트 사용에 대한 간략한 또는 자세한 프로토콜, 문제 해결, 참고문헌, 기술 지원 및 기타 관련 정보의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 설명서는 키트와 함께 제공되거나, 또는 종이 형태, 또는 컴퓨터 판독가능 메모리 장치에 제공되거나 인터넷 웹사이트에서 다운로드되거나 녹음된 프레젠테이션으로 제공될 수 있는 전자적 형태로, 별도의 단위 구성 요소로서 제공될 수 있다. 설명서는 하나 또는 여러 문서를 포함할 수 있으며 향후 업데이트를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서, "부착된"은 2개 이상의 분자 사이의 공유 또는 비공유 상호작용을 의미할 수 있다. 비공유 상호작용에는 이온 결합, 정전기 상호작용, 반 데르 발스 힘, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 쌍극자-유도-쌍극자 상호작용, 런던 분산력, 수소 결합, 할로겐 결합, 전자기 상호작용, π-π 상호작용, 양이온-π 상호작용, 음이온-π 상호작용, 극성 π-상호작용 및 소수성 효과가 포함될 수 있다.
본원에서 상호 교환 가능하게 사용되는 "대상체", "개인", 또는 "환자"는 포유동물(예를 들어, 인간)과 같은 척추동물 유기체를 지칭할 수 있다. "대상체"는 또한 세포, 세포 집단, 조직, 기관 또는 유기체, 바람직하게는 인간 및 이의 구성 요소를 지칭할 수 있다. 척추 동물은 포유류, 물고기, 새, 파충류 또는 양서류일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본원에 개시된 방법의 대상체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그 또는 설치류일 수 있다. 상기 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 더욱이, 성인 및 신생아 대상체뿐만 아니라 남성이든 여성이든 태아도 대상체로 포괄되는 것으로 의도된다. 환자는 임상적 병태, 질병 또는 장애를 앓고 있는 대상체를 의미한다. 용어 "환자"는 인간 및 수의학 대상체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 및 "치료"는 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미할 수 있다. 그 효과는 암, T-세포 증식과 연관된 장애 또는 질병, 또는 이식편 대 숙주 질병과 같은 이의 질병, 증상 또는 질환을 예방하거나 부분적으로 예방하는 측면에서 예방적일 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없다. 효과는 질병, 질환, 증상 또는 질병, 장애 또는 질환에 기인한 부작용의 부분적 또는 완전한 치료 측면에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 암, T-세포 증식과 연관된 장애 또는 질환, 또는 대상체, 특히 인간에서 이식편 대 숙주 질병의 임의의 치료를 포함할 수 있으며, 다음 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다: (a) 질병에 경향이 있지만 아직 진단되지 않은 대상체에게서 질병이 발생하는 것을 방지하는 것; (b) 질병 억제, 즉 이의 발병 억제; 및 (c) 질병 완화, 즉 질병 및/또는 그 증상 또는 질환을 완화 또는 개선하는 것. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 치료적 치료 단독, 예방적 치료 단독, 또는 치료적 및 예방적 치료 둘 모두를 지칭할 수 있다. 치료가 필요한 사람(치료를 필요로 하는 대상체)에는 이미 장애가 있는 사람 및/또는 장애가 예방되어야 하는 사람이 포함될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 질병, 장애 또는 질환을 억제하는 것, 예컨대, 그것의 진행을 방해하는 것; 및 예컨대, 질병, 장애 및/또는 질환의 퇴행을 유발하는 질병, 장애 또는 질환을 완화하는 것을 포함할 수 있다. 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 것은 예컨대, 진통제가 통증의 원인을 치료하지 않더라도 그러한 약제의 투여에 의해 대상체의 통증을 치료하는 것과 같이 기저 병리 생리학이 영향을 받지 않더라도 특정 질병, 장애 또는 질환의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서, "투여량", "단위 투여량" 또는 "복용량"은 대상체에서 사용하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위들을 의미할 수 있으며, 각각의 단위는, 이의 투여와 연관하여 원하는 반응 또는 반응들을 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 개시된 화합물 및/또는 이의 약학적 조성물을 함유한다.
본원에서, "치료적"은 질환, 장애, 병태 또는 부작용을 치료, 치유 및/또는 개선하거나, 질환, 장애, 병태 또는 부작용의 진행 속도를 감소시키는 것을 의미할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "유효량"은 세포, 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 유익하거나 원하는 생물학적, 정서적, 의학적 또는 임상적 반응에 영향을 미치기에 충분한 본원에 제공된 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 이 용어는 또한 실질적으로 정상적인 생리적 기능을 향상시키거나 회복시키는 데 효과적인 양을 범위 내에 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하거나 원하지 않는 증상에 영향을 미치기에 충분하지만 일반적으로 부작용을 유발하기에 불충분한 양을 의미한다. 특정 환자에 대한 특정 치료 유효 용량 수준은 치료할 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이 요법; 투여 시간; 투여 경로; 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 조성물과 함께 사용되거나 동시에 사용되는 약물 및 의료 분야에서 잘 알려진 의료 전문가의 지식 및 전문지식 내의 요인을 포함한 다양한 요인에 따라 달라진다. 특정 질환 또는 병태를 치료하는 경우, 일부 경우에서, 원하는 반응은 상기 질환 또는 병태의 진행을 억제하는 것일 수 있다. 이것은 일시적으로 질환의 진행을 늦추는 것만을 포함할 수 있다. 그러나, 다른 경우에서, 질환의 진행을 영구적으로 중지시키는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 임의의 특정 질환에 대해 당업자에게 알려진 일상적인 진단 방법들에 의해 모니터링될 수 있다. 질환 또는 병태의 치료에 대한 바람직한 반응은 또한, 질환 또는 병태의 발병을 지연시키거나 심지어 발병을 예방하는 것일 수도 있다.
예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준들에서 화합물의 투여를 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당업계의 기술 내에 있다. 원할 경우, 효과적인 일일 용량은 투여 목적을 위해 다중 용량으로 나눌 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 일일 용량을 구성하기 위해 이러한 양 또는 이의 약수(submultiples)가 함유할 수 있다. 임의의 금기 사항이 있는 경우 개별 의사가 투여량을 조정할 수 있다. 일반적으로, 본 개시내용의 약리학적 제제의 최대 용량(단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여), 즉 건전한 의학적 판단에 따른 가장 안전한 용량이 사용되는 것이 바람직하다. 그러나, 환자가 의학적 이유, 심리적 이유 또는 사실상 임의의 다른 이유 때문에 더 낮은 용량 또는 허용가능한 용량을 고집할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
예를 들어, 개시된 화합물 및/또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량에 대한 반응은 치료 또는 약리학적 제제의 투여 후 질병 증상의 감소 또는 완화와 같은 치료 또는 약물의 생리학적 효과를 결정함으로써 측정될 수 있다. 다른 분석은 당업자에게 공지될 것이며 반응의 수준을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 치료의 양은 예를 들어 개시된 화합물 및/또는 약제학적 조성물의 양을 증가 또는 감소시킴으로써, 투여되는 개시된 화합물 및/또는 약제학적 조성물을 변경함으로써, 투여 경로를 변경함으로써, 투여량 타이밍 등을 변경함으로써 달라질 수 있다. 투여량은 다양할 수 있으며 하루 또는 며칠 동안 매일 한 번 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다. 주어진 부류의 의약품에 대한 적절한 투여량에 대한 지침은 문헌에서 찾을 수 있다.
본 개시내용에서, 일부 경우에 개시된 화합물의 유효량 또는 용량은, DHODH 억제의 결과로 질병의 조짐, 증상 또는 원인의 임상적으로 의미 있는 감소, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경을 제공하기 위해 DHODH를 억제할 수 있는 조성물의 양으로 이해된다. 예를 들어, 치료 용도의 "유효량"이다. 일부 양태들에서, 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효"량은 용량 증가 연구(dose escalation study)와 같은 기법을 사용하여 결정된다.
본원에서 사용되는 용어 "예방적 유효량"은 질병 또는 질환의 발병 또는 개시를 예방하는 데 효과적인 양을 의미한다.
본원에서, 용어 "예방" 또는 "예방하는"은 특히 사전 조치에 의해 어떤 일이 발생하는 것을 방지, 배제, 제거, 예방, 중지 또는 방해하는 것을 의미한다. 본원에서 감소, 억제 또는 예방이 사용되는 경우, 달리 구체적으로 표시되지 않는 한, 다른 두 단어의 사용도 명시적으로 개시되는 것으로 이해된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 즉, 허용 가능하지 않은 수준의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 물질을 기술한다.
본원에서, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 치료적 유효량으로 투여될 때 생물학적 시스템에 의해 용인되거나 대상체에 의해 용인되거나 생물학적 시스템에 의해 용인되고 대상체에 의해 용인되는 산 또는 염기로 제조되는 활성 주성분의 염을 의미한다. 본 개시내용의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 마그네슘 염, 리튬 염, 스트론튬 염 또는 유사한 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 산 부가염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는 이에 제한되지 않지만; 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인, 이수소인, 황산, 일수소황산, 요오드산, 또는 인산 등과 같은 무기 산에서 유도된 것들뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 독성이 없는 유기 산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 에스테르"는 생체 내에서 가수 분해되는 본 개시내용의 화합물의 에스테르를 지칭하고, 인체에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것들을 포함한다. 본 개시내용의 약제학적으로 허용가능한 무독성 에스테르의 예는 C 1 - C 6 알킬 에스테르 및 C 5 - C 7 사이클로알킬 에스테르를 포함하지만, C 1 - C 4 알킬 에스테르가 바람직하다. 개시된 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 에스테르는 하이드록시기를 함유하는 화합물을 산 및 아세트산과 같은 알킬카르복실산, 또는 산 및 벤조산과 같은 아릴카르복실산과 반응시킴으로써 하이드록시기에 부가될 수 있다. 카르복실산기를 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용가능한 에스테르는 화합물을 트리에틸아민 및 알킬 할라이드와 같은 염기, 예를 들어 메틸 요오다이드, 벤질 요오다이드, 사이클로펜틸 요오다이드 또는 알킬 트리플레이트와 반응시켜 카르복실산기를 함유하는 화합물로부터 제조된다. 또한 화합물을 염산과 같은 산 및 에탄올 또는 메탄올과 같은 알코올과 반응시켜 제조할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 아미드"는 암모니아, 1차 C1 - C6 알킬 아민 및 2차 C1 - C6 디알킬 아민으로부터 유도된 본 개시내용의 무독성 아미드를 지칭한다. 2차 아민의 경우, 아민은 또한 하나의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로 사이클의 형태일 수 있다. 암모니아로부터 유도된 아미드, C 1 - C 3 알킬 1차 아미드 및 C 1 - C 2 디알킬 2차 아미드가 바람직하다. 개시된 화합물의 아미드는 통상적인 방법들에 따라 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 아미드는, 아미노기를 함유하는 화합물을 알킬무수물, 아릴무수물, 아실 할라이드 또는 아로일 할라이드와 반응시킴으로써 1차 또는 2차 아민기를 함유하는 화합물로부터 제조될 수 있다. 카르복실산기를 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용가능한 아미드는 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기, 디사이클로헥실 카르보디이미드 또는 카르보닐 디이미다졸과 같은 탈수제 및 알킬 아민, 디알킬 아민, 예를 들어 메틸아민, 디에틸아민 및 피페리딘과 반응시켜 카르복실산기를 함유하는 화합물로부터 제조된다. 이들은 또한 화합물을 황산과 같은 산 및 아세트산과 같은 알킬카르복실산과 반응시키거나, 분자체를 첨가하는 것과 같은 탈수 조건 하에 산 및 벤조산과 같은 아릴카르복실산과 반응시켜 제조할 수 있다. 조성물은 약제학적으로 허용가능한 전구 약물의 형태로 본 개시내용의 화합물을 함유할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 전구 약물" 또는 "전구 약물"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고 의도된 용도에 효과적이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 본 개시내용의 화합물의 전구 약물을 나타낸다. 본 개시내용의 전구약물은, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해, 생체내에서 개시된 화합물의 구조를 갖는 모 화합물로 신속하게 형질전환될 수 있다. 철저한 논의가 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 문헌[Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에 제공되어 있다.
본원에서, 용어 "접촉시키는"은 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물을 세포, 표적 단백질 또는 기타 생물학적 개체의 활성에 직접적으로 영향을 미칠 수 있는 방식으로, 즉 세포, 표적 단백질 또는 기타 생물학적 개체 자체와 상호작용시킴으로써, 또는 간접적으로 영향을 미칠 수 있는 방식으로, 즉 세포, 표적 단백질 또는 기타 생물학적 개체 자체의 활성이 의존하는 다른 분자, 보조인자, 인자 또는 단백질과 상호작용시킴으로써, 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물을 세포, 표적 단백질 또는 기타 생물학적 개체에 함께 근접하게 하는 것을 의미한다.
본원에서 언급된 온도는 달리 명시되지 않는 한 대기압(즉, 1기압)을 기준으로 하는 것으로 이해된다.
본원에서, 유기 화합물을 포함한 화합물의 명명법은 통상 명칭, 명명법에 대한 IUPAC, IUBMB 또는 CAS 권장 사항을 사용하여 제공될 수 있다. 하나 이상의 입체화학적 특징이 존재하는 경우, 입체화학에 대한 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙을 사용하여 입체화학적 우선 순위, E/Z 명시 등을 지정할 수 있다. 당업자는 명명 규칙을 사용하는 화합물 구조의 전신적 환원에 의해 또는 CHEMDRAWTM(미국, Cambridgesoft Corporation)와 같은 상업적으로 입수가능한 소프트웨어에 의해, 이름이 주어지면 화합물의 구조를 용이하게 확인할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 양태에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는 예를 들어 아래에 기술된 것들을 포함한다. 상기 허용 가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로 원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로 원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기술된 유기화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 본 개시내용은 유기 화합물의 허용가능한 치환기에 의해 어떤 방식으로든 제한되도록 의도되지 않는다. 또한, 용어 "치환" 또는 "치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고 치환이 안정된 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등과 같이 자발적으로 변형을 겪지 않는 화합물을 생성한다는 암시적 단서를 포함한다. 또한, 특정 양태들에서, 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, 개별 치환기는 추가로 선택적으로 치환될 수 있는 것으로 고려된다(즉, 추가로 치환 또는 비치환될 수 있음).
다양한 용어를 정의할 때, "A1", "A2", "A3" 및 "A4"는 본원에서 다양한 특정 치환기를 나타내는 일반적 기호로 사용된다. 유사하게, "Ar1," "Ar2," "Ar3," 및 "Ar4"는 본원에서 다양한 특정 아릴 치환기를 나타내는 일반적인 기호로 사용된다. 이들 기호는 본원에 개시된 것들에 제한되지 않는 임의의 치환기일 수 있고, 이들이 한 경우에 특정 치환기로 정의될 때, 다른 경우에 일부 다른 치환기로 정의될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 직쇄(즉, 비분지형), 분지형 또는 환형(융합, 가교 및 스피로 융합된 폴리사이클릭 포함)일 수 있고, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함할 수 있지만 방향족이 아닌 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 지방족 기는 달리 명시되지 않는 한 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 지방족 기는 선형 또는 분지형, 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 및 이들의 하이브리드, 예를 들어 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 1 내지 24개의 탄소 원자의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등이다. 알킬기는 고리형 또는 비고리형일 수 있다. 알킬기는 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 알킬기는 또한 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들어, 알킬기는 본원에 기술된 바와 같이 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. "저급 알킬"기는 1개 내지 6개(예를 들어, 1개 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이다. 용어 알킬기는 또한 C1 알킬, C1-C2 알킬, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬, C1-C5 알킬, C1-C6 알킬, C1-C7 알킬, C1-C8 알킬, C1-C9 알킬, C1-C10 알킬 등, C1-C24 알킬을 포함하는 그 이하의 알킬일 수 있다.
명세서 전체에서 "알킬"은 일반적으로 비치환된 알킬기 및 치환된 알킬기 둘 모두를 지칭하기 위해 사용되지만; 치환된 알킬기는 또한 알킬기 상의 특정 치환체(들)를 확인함으로써 본원에서 구체적으로 언급된다. 예를 들어, 용어 "할로겐화 알킬" 또는 "할로알킬"은 구체적으로 하나 이상의 할라이드, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환된 알킬기를 지칭한다. 대안적으로, 용어 "모노할로알킬"은 구체적으로 단일 할라이드, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환된 알킬기를 지칭한다. 용어 "폴리할로알킬"은 구체적으로 2개 이상의 할라이드로 독립적으로 치환된 알킬기를 지칭하고, 즉 각각의 할라이드 치환기는 다른 할라이드 치환기와 동일한 할라이드일 필요가 없으며, 여러 경우의 할라이드 치환기가 동일한 탄소에 있을 필요도 없다. 용어 "알콕시알킬"은 구체적으로 아래에 기술된 바와 같이 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 용어 "아미노알킬"은 구체적으로 하나 이상의 아미노기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 용어 "하이드록시알킬"은 구체적으로 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. "알킬"이 한 경우에 사용되고 "하이드록시알킬"과 같은 특정 용어가 다른 경우에 사용되는 경우, 용어 "알킬"이 또한 "하이드록시알킬" 등과 같은 특정 용어를 지칭하지 않는다는 것을 지칭하지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미노알킬"은 적어도 하나의 수소가 아미노기, 일반적으로 1 내지 3개의 아미노기로 대체된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 아미노알킬기의 비제한적인 예는 ─CH2NH2, ─(CH2)2NH2, ─CHCH3NH2, ─(CH2)2CHCH3NH2, ─(CH2)2CHNH2CH2CH3, ─CHCH3(CH2)2NH2 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬아미노"는 알킬기로 치환된 적어도 하나의 수소를 갖는 아미노기를 지칭한다. 따라서, 알킬아미노는 기 -NRaRa를 지칭하며, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되며, 단 Ra 또는 Rb 중 적어도 하나는 알킬이다. 아미노알킬기의 비제한적인 예는 ─NHCH3, ─NHCH2CH3, ─NH(CH2)2CH3, ─N(CH3)2, ─N(CH3)CH2CH3, ─N(CH3)(CH2)2CH3 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "하이드록시알킬"은 적어도 하나의 수소가 하이드록시기, 일반적으로 1 내지 3개의 하이드록시기로 대체된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 하이드록시알킬기의 비제한적인 예는 ─CH2OH, ─(CH2)2OH, ─CHCH3OH, ─(CH2)2CHCH3OH, ─(CH2)2CHOHCH2CH3, ─CHCH3(CH2)2OH 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알칸디일"은 달리 표시되지 않는 한 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, "C1-C6 알칸디일"은, 예를 들어, 메틸렌, 1,2-에탄디일(-CH2CH2-), 프로판디일 또는 1,3-프로판디일(-(CH2)3-), 부탄디일 또는 1,4-부탄디일(-(CH2)4-), 펜탄디일 또는 1,5-펜탄디일(-(CH2)5-), 헥산디일 또는 1,6-헥산디일(-(CH2)6-), 및 이의 분지형 이성질체(예컨대, 이소프로판디일(-CHCH3CH2-))와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하게 된다. 알칸디일기는, 예를 들어 아미노알칸디일 또는 하이드록시알칸디일과 같이, 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미노알칸디일"은 적어도 하나의 수소가 아미노기, 일반적으로 1 내지 3개의 아미노기로 대체된 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일기를 지칭한다. 아미노알칸디일기의 비제한적인 예는─CH2NH─, ─(CH2)2NH─, ─CHCH3NH─, ─(CH2)2CHCH3NH─, ─(CH2)2CHNH2(CH2)2─, ─CH2CHNH2(CH2)2─, ─CH2NH(CH2)2─, ─(CH2)2NH(CH2)2─, ─CHCH3(CH2)2NH─ 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "하이드록시알칸디일"은 적어도 하나의 수소가 하이드록시기, 일반적으로 1 내지 3개의 하이드록시기로 대체된 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일기를 지칭한다. 하이드록시알칸디일기의 비제한적 예는 ─CHOH─, ─CH2CHOH─, ─CCH3OH─, ─(CH2)2CCH3OH─, ─(CH2)2CHOH(CH2)2─, ─CH2CHOH(CH2)2─, ─CHOH(CH2)2─, ─CH2CHOH(CH2)2─, ─CHCH3CH2CHOH─ 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 및 "알콕실"은 에테르 결합을 통해 결합된 알킬 또는 사이클로알킬기를 지칭하며; 즉, "알콕시"기는 -OA1로 정의될 수 있으며, 여기서 A1는 위에 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬이다. "알콕시"는 또한 방금 기술된 알콕시기의 중합체를 포함하며; 즉, 알콕시는 -OA1-OA2 또는 -OA1-(OA2)a-OA3과 같은 폴리에테르일 수 있으며, 여기서 "a"는 1 내지 200의 정수이고 A1, A2, 및 A3은 알킬 및/또는 사이클로알킬기이다.
본원에 사용된 용어 "방향족기"는 분자 평면 위 및 아래에 비편재화된 π 전자의 순환 구름을 갖는 고리 구조를 지칭하며, 여기서 π 구름은 (4n+2) π 전자를 함유한다. 방향족성에 대한 추가 논의는 본원에 원용되어 포함된 문헌[Morrison and Boyd, Organic Chemistry, (5th Ed., 1987), Chapter 13, entitled "Aromaticity," pages 477-497]에서 찾을 수 있다. 용어 "방향족기"는 아릴기 및 헤테로아릴기 둘 모두를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 바이페닐, 안트라센 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 탄소 기반 방향족기를 함유하는 기이다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 아릴기는 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, ─NH2, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. "바이아릴"이라는 용어는 아릴기의 특정 유형이며 "아릴"의 정의에 포함된다. 추가로, 아릴기는 단일 고리 구조이거나, 또는 융합 고리 구조들이거나 탄소-탄소 결합과 같은 하나 이상의 가교기를 통해 부착된 다중 고리 구조들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 바이아릴은 나프탈렌에서와 같이 융합된 고리 구조를 통해 함께 결합되거나 바이페닐에서와 같이 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 통해 부착되는 2개의 아릴기.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 적어도 3개의 탄소 원자로 구성된 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보르닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 위에 정의된 바와 같은 사이클로알킬기의 유형이고, 용어 "사이클로알킬"의 의미 내에 포함되며, 여기서 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나는, 예컨대 비제한적으로 질소, 산소, 황 또는 인과 같은, 헤테로원자로 대체된다. 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 알킬기를 지칭한다. 적합한 헤테로원자는 O, N, Si, P, 및 S를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 여기서 질소, 인, 및 황 원자는 선택적으로 산화되고 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화된다. 헤테로알킬은 알킬기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 방향족기의 고리 내에 혼입된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로원자의 예는 질소, 산소, 황, 및 인을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 N-산화물, 황 산화물, 및 이산화물은 허용되는 헤테로원자 치환물이다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴기는 본원에 기술된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기는 모노사이클릭, 또는 대안적으로 융합된 고리 시스템일 수 있다. 헤테로아릴기는 푸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥소릴, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴기의 추가적인 비제한적 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 및 피리도[2,3-b]피라지닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 상호 교환 가능하게 사용될 수 있고, 고리 구성원 중 적어도 하나가 탄소가 아닌 단일 및 다중 고리 방향족 또는 비방향족 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 이 용어는 "헤테로사이클로알킬", "헤테로아릴", "바이사이클릭 헤테로사이클", 및 "폴리사이클릭 헤테로사이클"을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클은, 피리딘, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함한 옥사졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 및 1,3,4-티아디아졸을 포함한 티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸을 포함한 트리아졸, 1,2,3,4-테트라졸 및 1,2,4,5-테트라졸을 포함한 테트라졸, 피리다진, 피라진, 1,2,4-트리아진 및 1,3,5-트리아진을 포함한 트리아진, 1,2,4,5-테트라진을 포함한 테트라진, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 아제티딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등을 포함한다. 또한, 헤테로시클릴기라는 용어는 C2 헤테로시클릴, C2-C3 헤테로시클릴, C2-C4 헤테로시클릴, C2-C5 헤테로시클릴, C2-C6 헤테로시클릴, C2-C7 헤테로시클릴, C2-C8 헤테로시클릴, C2-C9 헤테로시클릴, C2-C10 헤테로시클릴, C2-C11 헤테로시클릴 등을 포함하고 C2-C18 헤테로시클릴까지 포함할 수 있다. 예를 들어, C2 헤테로시클릴은, 아지리디닐, 디아제티디닐, 디하이드로디아제틸, 옥시라닐, 티라닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 기를 포함한다. 대안적으로, 예를 들어, C5 헤테로시클릴은, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디아제파닐, 피리디닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 5개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 기를 포함한다. 헤테로시클릴기는 화학적으로 가능한 경우 고리 내의 헤테로원자를 통해서나 또는 헤테로시클릴 고리를 포함하는 탄소들 중 하나를 통해서 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "바이사이클릭 헤테로사이클"은 고리 구성원 중 적어도 하나가 탄소가 아닌 고리 시스템을 지칭한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 방향족 고리가 다른 방향족 고리와 융합되거나 방향족 고리가 비방향족 고리와 융합된 고리 시스템을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릴은, 벤젠 고리가 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합되거나 피리딘 고리가 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합되는 고리 시스템을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭기는 인돌릴, 인다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 3,4-디하이드로-2H-크로메닐, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일; 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일; 및 1H-피라졸로[3,2-b]피리딘-3-일을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 8개 원자의 단일 고리 및 이환 및 삼환 고리 시스템을 포함하는 지방족, 부분 불포화 또는 완전 포화, 3- 내지 14-원 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 고리 시스템은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는, 선택적으로, 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는, 선택적으로, 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기는 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 및 테트라하이드로푸릴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 -NA1A2로 표현되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 본원에 기술된 바와 같은 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로 알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 아미노의 구체적인 예는 ─NH2이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르복실산"은 화학식 -C(O)OH로 표현된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, F, Cl, Br 또는 I를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 화학식 -OH로 표현된다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 화학식 -NO2로 표현된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "니트릴" 또는 "시아노"는 화학식 -CN으로 표현된다.
본원에 사용된 바와 같이, "R1," "R2," "R3," . . . "Rn"(여기서 n은 정수)은 독립적으로 상기 나열된 기들 중 하나 이상을 가질 수 있다. 예를 들어, R1이 직쇄 알킬기인 경우, 알킬기의 수소 원자들 중 하나는 선택적으로 하이드록실기, 알콕시기, 알킬기, 할라이드 등으로 치환될 수 있다. 선택된 기에 따라, 제1 기는 제2 기에 혼입될 수 있거나, 대안적으로 제1 기는 제2 기에 펜던트(즉, 부착)될 수 있다. 예를 들어, "아미노기를 포함하는 알킬기"라는 문구에서, 아미노기는 알킬기의 백본 내에 포함될 수 있다. 대안적으로, 아미노기는 알킬기의 골격에 부착될 수 있다. 선택한 기(들)의 특성에 따라 제1 기가 제2 기에 포함되거나 부착되는지 여부가 결정될 것이다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "선택적으로"가 선행되는지 여부에 관계없이, 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 치환됨을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 다를 수 있다. 본 개시내용에 의해 구상되는 치환기의 조합들은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 또한, 특정 양태들에서, 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, 개별 치환기는 추가로 선택적으로 치환될 수 있는 것으로(즉, 추가로 치환 또는 비치환될 수 있음) 고려된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정한"은 본원에 기술된 하나 이상의 목적들을 위한 화합물의 생성, 검출, 그리고 특정 양태들에서 이의 회수, 정제 및 용도를 허용하는 조건들에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
용어 "유기 잔기"는 탄소 함유 잔기, 즉 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 잔기를 정의하고, 본원 위에서 정의된 탄소 함유 기, 잔기 또는 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기 잔기는 다양한 헤테로 원자를 함유할 수 있거나 산소, 질소, 황, 인 등을 포함하는 헤테로 원자를 통해 다른 분자에 결합될 수 있다. 유기 잔기의 예는 알킬 또는 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미드 기 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 유기 잔기는 바람직하게는 1 내지 18개의 탄소 원자, 1 내지 15개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 추가 양태에서, 유기 잔기는 2 내지 18개의 탄소 원자, 2 내지 15개의 탄소 원자, 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
용어 "잔기"의 매우 가까운 동의어는 용어 "라디칼"이며, 이는 명세서 및 결론 청구범위에서 사용되는 바와 같이 분자가 제조되는 방법에 관계없이 본원에 기술된 분자의 단편, 기, 또는 하위 구조를 지칭한다. 예를 들어, 특정 화합물 중의 2,4-티아졸리딘디온 라디칼은 다음과 같은 구조를 갖는다:
Figure pct00006
여기서, 티아졸리딘디온이 화합물을 제조하는 데 사용되는지 여부와는 관계없음. 일부 양태들에서, 라디칼(예를 들어, 알킬)은 하나 이상의 "치환기 라디칼"에 결합됨으로써 추가로 변형(즉, 치환된 알킬)될 수 있다. 주어진 라디칼에서 원자의 수는 본원의 다른 곳에서 반대로 표시되지 않는 한 본 개시내용에 중요하지 않는다.
용어가 본원에서 정의되고 사용되는 "유기 라디칼"은 하나 이상의 탄소 원자를 포함한다. 유기 라디칼은 예를 들어, 1 내지 26개의 탄소 원자, 1 내지 18개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 추가 양태에서, 유기 라디칼은 2 내지 26개의 탄소 원자, 2 내지 18개의 탄소 원자, 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 유기 라디칼은 종종 유기 라디칼의 탄소 원자 중 적어도 일부에 수소가 결합되어 있다. 무기 원자를 포함하지 않는 유기 라디칼의 일례는 5, 6, 7, 8-테트라하이드로-2-나프틸 라디칼이다. 일부 양태들에서, 유기 라디칼은 할로겐, 산소, 황, 질소, 인 등을 포함하여 그 안에 또는 그 안에 결합된 1 내지 10개의 무기 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 유기 라디칼의 예는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아실옥시, 시아노, 카르복시, 카르보알콕시, 알킬카르복사미드, 치환된 알킬카르복사미드, 디알킬카르복사미드, 치환된 디알킬카르복사미드, 알킬설포닐, 알킬설포닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 용어들은 본원의 다른 곳에서 정의된다. 헤테로원자를 포함하는 유기 라디칼의 몇 가지 비제한적인 예는 알콕시 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼, 아세톡시 라디칼, 디메틸아미노 라디칼 등을 포함한다.
용어가 본원에서 정의되고 사용되는 "무기 라디칼"은 탄소 원자를 포함하지 않으므로 탄소 이외의 원자만을 포함한다. 무기 라디칼은 수소, 질소, 산소, 규소, 인, 황, 셀레늄 및 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자의 결합된 조합들을 포함하며, 이는 개별적으로 존재하거나 화학적으로 안정한 조합들로 함께 결합될 수 있다. 무기 라디칼은 위에 나열된 바와 같이, 함께 결합된 10개 이하, 또는 바람직하게는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 무기 원자를 갖는다. 무기 라디칼의 예는 아미노, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 티올, 설페이트, 인산염 등 일반적으로 알려진 무기 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 무기 라디칼은 주기율표의 금속 원소(알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이 금속, 란탄족 금속 또는 악티나이드 금속)에 결합되어 있지 않지만, 이러한 금속 이온은 때때로 설페이트, 인산염 또는 유사한 음이온성 무기 라디칼과 같은 음이온성 무기 라디칼에 대한 약제학적으로 허용가능한 양이온으로서 작용할 수 있다. 무기 라디칼은 본원의 다른 곳에서 달리 구체적으로 표시되지 않는 한은 붕소, 알루미늄, 갈륨, 게르마늄, 비소, 주석, 납, 또는 텔루륨과 같은 준금속 원소, 또는 희가스 원소를 포함하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "유도체"는 모 화합물(예컨대, 본원에 개시된 화합물)의 구조로부터 유도된 구조를 갖는 화합물을 지칭하고, 이의 구조는 본원에 개시된 것과 충분히 유사하고 그 유사성에 기초하여 당업자는 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 효용을 나타내거나, 전구체로서 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 효용을 유도할 것으로 예상할 수 있다. 예시적인 유도체는 염, 에스테르, 아미드, 에스테르 또는 아미드의 염, 및 모 화합물의 N-옥사이드를 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있으며, 따라서 잠재적으로 시스/트랜스(E/Z) 이성질체 및 기타 형태 이성질체를 생성할 수 있다. 반대로 언급되지 않는 한, 본 개시내용은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이러한 이성질체의 혼합물을 포함한다.
반대로 언급되지 않는 한, 쐐기 또는 점선들이 아닌 실선으로만 표시된 화학적 결합들을 갖는 화학식은 각각의 가능한 이성질체, 예를 들어, 각각의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이성질체 혼합물, 예컨대 라세믹 또는 스케일믹 혼합물을 고려한다. 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심들을 함유할 수 있고, 따라서 잠재적으로 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체를 발생시킬 수 있다. 반대로 언급되지 않는 한, 본 개시내용은 이러한 모든 가능한 부분입체 이성질체 및 이들의 라세미 혼합물, 이들의 실질적으로 순수한 분해된 거울상 이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 입체 이성질체의 혼합물 및 분리된 특정 입체 이성질체도 포함된다. 이러한 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 과정 동안, 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 과정들을 사용하는 동안, 이러한 과정들의 생성물들은 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다.
많은 유기 화합물은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 가진 광학 활성 형태로 존재하다. 광학 활성 화합물을 설명할 때, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 구성을 나타내는 데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 기호를 지정하는 데 사용되며, (-) 또는 는 화합물이 좌선성(levorotatory)임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성(dextrorotatory)이다. 주어진 화학 구조에 대해, 입체 이성질체라고 불리는 이러한 화합물은 서로 겹쳐지지 않는 거울 이미지들이라는 점을 제외하면 동일하다. 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로도 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물을 라세미 혼합물이라고 지칭한다. 본원에 기술된 많은 화합물들은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 원하는 경우 별표(*)로 키랄 탄소를 지정할 수 있다. 개시된 화학식에서 키랄 탄소에 대한 결합이 직선들로 표시될 때, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 구성 둘 모두, 그리고 따라서 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물 둘 모두가 화학식 내에 포함되는 것으로 이해된다. 당업계에서 사용되는 바와 같이, 키랄 탄소에 대한 절대 구성을 지정하고자 할 때, 키랄 탄소에 대한 결합 중 하나는 쐐기(평면 위의 원자에 대한 결합)로 묘사될 수 있고, 다른 하나는 짧은 평행선의 연속 또는 쐐기(평면 아래의 원자에 결합)로 묘사될 수 있다. 칸-인골드-프렐로그 시스템은 (R) 또는 (S) 구성을 키랄 탄소에 할당하는 데 사용할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 천연 동위원소 풍부 및 비-천연 풍부 둘 모두의 원자를 포함한다. 개시된 화합물은 기술된 것과 동일하지만, 실제로는 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 동위원소로 표지된 또는 동위원소로 치환된 화합물일 수 있다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, and 36Cl을 포함한다. 화합물은 그의 전구약물을 추가로 포함하고, 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 본 개시내용의 특정 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소화, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조 용이성과 검출 가능성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 투여량 감소와 같은, 특정 치료 이점들을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소로 표지된 화합물 및 이의 전구 약물은 일반적으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써 아래 과정을 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 개시내용에 기술된 화합물은 용매화물로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 용매화물을 제조하는 데 사용되는 용매는 수용액이며, 용매화물은 종종 수화물이라고도 지칭된다. 화합물은 수화물로서 존재할 수 있으며, 이는 예를 들어, 용매 또는 수용액으로부터 결정화에 의해 얻어질 수 있다. 이와 관련하여, 1개, 2개, 3개 또는 어느 임의의 수의 용매 또는 물 분자는 본 개시내용에 따른 화합물과 결합하여 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 반대로 언급되지 않는 한, 본 개시내용은 이러한 모든 가능한 용매화물을 포함한다.
용어 "공결정"은 비공유 상호작용을 통해 안정성을 얻고 있는 2개 이상의 분자의 물리적 결합을 의미한다. 이 분자 복합체의 하나 이상의 성분들은 결정 격자에서 안정적인 프레임워크를 제공한다. 특정 예에서, 게스트 분자는 결정 격자에 수화물 또는 용매화물로서 혼입되는데, 이에 대해서는 예를 들어 문헌["Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., et al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004]을 참조한다. 공결정의 예는 p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산을 포함한다.
화학 물질은 다형체 형태 또는 변형으로 칭해지는 다양한 순서 상태로 존재하는 고체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 다형체 물질의 상이한 변형은 그 물리적 특성이 크게 상이할 수 있다. 본 개시내용에 따른 화합물은 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있으며, 특정 변형이 준안정적일 수 있다. 반대로 언급되지 않는 한, 본 개시내용은 이러한 모든 가능한 다형체 형태를 포함한다.
본원에 개시된 특정 물질, 화합물, 조성물 및 성분은 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 기법을 사용하여 상업적으로 얻거나 쉽게 합성될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물 및 조성물을 제조하는 데 사용되는 출발 물질 및 시약은 알드리치 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Co)(미국 위스콘신 밀워키 소재), 아크로스 오르가닉스 유에스에이(Acros Organics USA) (미국 뉴저지주 모리스 플레인즈 소재), 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)(미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재), 또는 시그마(Sigma)(미국 미주리주 세인트루이스 소재)와 같은 상업적 공급 업체로부터 입수가능할 수 있거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)]; 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)]; 문헌[Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)]; 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)]; 및 문헌[Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]와 같은 참고 문헌에 기재된 절차에 따라 당업자에게 알려진 방법들에 의해 제조된다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 설명된 방법 또는 양태는 그 단계가 특정 순서로 수행될 것을 요구하는 것으로 해석되도록 결코 의도되지 않았다. 따라서, 방법 청구항이 실제로 그 단계들에 따른 순서를 언급하지 않거나 청구범위 또는 설명에서 단계들이 특정 순서로 제한되어야 한다고 달리 구체적으로 명시되지 않은 경우, 순서가 의도된 것은 아니며, 어떤면에서든 순서가 추론되도록 의도된 것은 아니다 이는 단계 또는 동작 흐름의 배열과 관련된 논리 문제; 문법적 구성 또는 구두점에서 파생된 일반 의미; 및 명세서에 기술된 양태들의 수 또는 유형을 포함하여 해석에 대한 가능한 비표현적 기반을 유지한다.
본 개시내용의 조성물을 제조하는 데 사용되는 성분 및 본원에 개시된 방법 내에서 사용될 조성물 자체가 개시된다. 이들 및 다른 물질이 본원에 개시되고, 이들 물질의 조합들, 서브셋, 상호작용, 기들 등이 개시될 때, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별 및 집합적 조합들 및 순열에 대한 구체적인 참조는 명시적으로 개시될 수 없다는 것이 이해되고, 각각은 본원에서 구체적으로 고려되고 기술된다. 예를 들어, 특정 화합물이 개시 및 논의되고 상기 화합물들을 포함하는 다수의 분자에 대해 이루어질 수 있는 다수의 변형이 논의되는 경우, 화합물의 각각 및 모든 조합 및 순열과, 구체적으로 상반되게 나타내지 않는 한 가능한 변형이 구체적으로 고려된다. 따라서 분자 A, B 및 C의 부류뿐만 아니라 분자 D, E, 및 F의 부류와 분자 A 내지 D의 조합의 예가 개시되면, 각각이 개별적으로 언급되지 않더라도, 각각은 개별적이고 집합적으로 고려되며, 의미하는 조합 A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E 및 C-F가 개시된 것으로 간주된다. 유사하게, 이들의 임의의 서브세트 또는 조합도 개시된다. 따라서 예를 들어, A-E, B-F 및 C-E의 하위군이 공개된 것으로 간주된다. 이 개념은 본 발명의 조성물을 만들고 사용하는 방법의 단계를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 개시내용의 모든 양태들에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가 단계들이 있다면, 이들 추가 단계들 각각은 본 개시내용의 방법의 임의의 특정 양태 또는 양태들의 조합으로 수행될 수 있다는 것이 이해된다.
본원에 개시된 조성물은 특정 기능들을 갖는 것으로 이해된다. 개시된 기능들을 수행하기 위한 특정 구조적 요구 사항들이 본원에 개시되고, 개시된 구조들과 관련된 동일한 기능을 수행할 수 있는 다양한 구조들이 있으며, 이러한 구조들은 전형적으로 동일한 결과를 달성할 것임을 이해한다.
병용 요법 - DHODH 억제제 및 항-CD38 항체를 사용한 치료.
본 개시내용은 디하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH), 즉 DHODH 억제제를 억제할 수 있는 적어도 1종의 화합물 및 항-CD38 항체를 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다. 또한, 본원에 개시된 약제학적 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법도 기술된다. 일부 양태에서, 대상체는 DHODH 활성과 관련된 질병 또는 장애, 예컨대, 만성 림프구성 백혈병, MGUS/다발성 골수종, 림프절외 자연살해(NK)/T-세포 림프종, 대세포 림프종, 비강형(ENKTL-N), 골수이형성증, 치료 관련 골수 악성종양, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, T-림프모구 림프종/백혈병, B-림프모구 림프종/백혈병, 버킷 백혈병/림프종, 원발성 삼출 림프종, 필라델피아 양성 급성 림프모구성 백혈병, 및 고형 종양에 대한 면역조절을 이에 제한됨이 없이 포함하여, 암(혈액 또는 고형), 자가면역 질병, 암 관련 MDSC의 결핍, T-세포 증식과 관련된 장애 또는 질병, 또는 이식편 대 숙주 질병을 가질 수 있다. 개시된 약제학적 조성물 및 치료 방법에 의해 치료될 수 있는 특정 비악성 임상 상태는 또한, 재생불량성 빈혈, 악성 골수 유래 억제 세포의 고갈, 및 면역글로불린 경쇄 아밀로이드증(AL)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특히, 본원에서 하기 실시예에 개시된 바와 같이, 대표적인 DHODH 억제제를 사용한 AML 세포의 치료는 이들 동일한 세포에서 CD38 발현의 상향 조절과 연관될 수 있다. CD38은 AML에서 분화 및 분화 요법에 대한 반응과 관련이 있다(문헌[Prus et al, Leukemia and Lymphoma 2003, vol 44: issue 4] 참조). 다라투무맙과 같은 치료용 항체로 CD38을 표적화하는 것은 분화제인 올-트랜스 레티노산("ATRA"; 문헌[Buteyn et al, International Immunology 2018, vol. 30 no. 8])과 조합하여 행할 때 효과적일 수 있다. 구체적으로, 이러한 연구는 MV4-11 세포주에서의 입증된 ATRA 유도 CD38 발현이 다라투무맙으로 AML 세포 동족살해를 유발시킬 수 있음을 보여주었다.
DHODH 억제제 및 CD38에 결합하는 치료 항체의 조합이 마우스 이종이식 모델에서 결정된 바와 같이 중앙값 생존 일수에 깊은 영향을 미친다는 것이 본원에 개시되어 있다. 특정 이론에 얽매이려 하지 않고 보면, DHODH 억제제와 항-CD38 항체의 조합이 부분적으로는 AML 세포 동족살해를 유발시킬 수 있고 이는 생존율 향상과 종양 부담 감소로 이어질 수 있다.
본 개시내용은 DHODH 억제제와 항-CD38 항체의 조합을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. "조합물"은 공동-제형화된 약제학적 조성물과 같은 조합물일 수 있는 것으로 이해된다. 대안적으로, "조합물"은 두 치료제, 즉 DHODH 억제제와 항-CD38 항체가 동시에 함께 분배될 수 있도록, 순차적으로 분배될 수 있도록, 서로에 대해 고정된 스케줄로 분배되도록, 또는 이들의 조합이 행해지도록 하는 방식으로 포장되게 한 공동 포장의 형태일 수 있다. 일부 양태에서, 용량은 또한 CD38 항체를 투여하기 전에 종양 세포 상의 CD38에서의 발현을 향상시키기 위해 시퀀싱될 수 있다.
"상승 작용", 또는 DHODH 억제제와 항-CD38 항체의 조합의 임상 상태 치료 효과, 예를 들어 종양 치료 효과와 관련하여 사용되는 용어는, 종양 억제, 종양 성장, 또는 재성장 지연, 및/또는 확립된 종양의 실질적인 제거를 포함해서, 그리고 억제의 양, 정도, 범위, 및/또는 속도의 관점에서 상당히 더 큰, 그리고/또는 DHODH 억제제 또는 항-CD38 항체 단독의 종양 치료 효과에 대한 또는 약제 단독의 부가적 종양 치료 효과에 대한 억제된 재확립 시간의 관점에서 상당히 더 긴, 치료 중단 후 종양의 재확립의 억제를 포함해서, 종양 성장 억제를 포함한다. 따라서, DHODH 억제제의 "상승 작용적 유효량" 또는 항-CD38 항체의 "상승 작용적 유효량"은, 두 약제가 상승 작용하여 종양 성장을 실질적으로 억제, 지연, 또는 억압하고, 확립된 종양을 실질적으로 제거하고, 그리고/또는 종양 재확립을 실질적으로 억제, 지연, 또는 억압하는 양을 포함하여, DHODH 억제제와 항-CD38 항체의 "상승 작용"이 발생하는 양이다.
항-CD38 항체 및 DHODH 억제제를 포함하는 약제학적 조합은, 예를 들어, 세포의 표면에서 CD38을 발현하는 세포의 증식을 억제, 저감, 감소, 차단, 또는 방지하는 데 사용될 수 있다. 항-CD38 항체와 DHODH 억제제를 포함하는 병용 요법은, 예를 들어, 세포 표면에서 CD38을 발현하는 세포의 세포자멸사를 유도, 촉진, 또는 향상시키는 데 사용될 수 있다. CD38을 발현하는 세포는 림프구, 자가면역 림프구, 또는 백혈병 세포, 다발성 골수종 세포, 또는 림프종 세포와 같은 종양 세포일 수 있다.
본 개시내용은 추가로, DHODH 억제제 및 항-CD38 항체를 포함하는 병용 요법을 대상체에게 투여함으로써 임상 상태, 예를 들어 AML을 치료하는 방법에 관한 것이다. 병용 요법은 1종 이상의 추가 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 개시된 약제학적 조성물에 의해, 즉 DHODH 억제제 및 항-CD38 항체를 포함하는 조합물 요법에 의해 치료될 수 있으며 병용 요법의 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 기타 임상 상태는, 만성 림프구성 백혈병, MGUS/다발성 골수종, 림프절외 자연 살해(NK)/T-세포 림프종, 대세포 림프종, 비강형(ENKTL-N), 골수이형성증, 치료 관련 골수성 악성종양, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, T-림프모구 림프종/백혈병, B-림프모구 림프종/백혈병, 버킷 백혈병/림프종, 원발성 삼출 림프종, 필라델피아 양성 급성 림프모구성 백혈병, 및 고형 종양에 대한 면역조절을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 개시된 약제학적 조성물 및 치료 방법에 의해 치료될 수 있는 특정 비악성 임상 상태는 또한, 재생불량성 빈혈, 악성 골수 유래 억제 세포의 고갈, 및 면역글로불린 경쇄 아밀로이드증(AL)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
병용 약제학적 조합물의 활성은 사용되는 용량에 의존하기 때문에, 본원에 개시된 조합물의 상승 작용적 양태의 관점에서 독성 현상을 감소시키면서 더 낮은 용량을 사용하고 활성을 증가시키는 것이 가능하다. 본 개시내용에 따른 조합물의 개선된 효능은 치료적 상승 작용의 결정에 의해 입증될 수 있다. 최대 허용 용량 또는 동물 종에서 독성에 도달할 수 없는 경우에 테스트된 최고 용량에서 단독으로 사용된 연구의 최상의 약제보다 치료학적으로 우수한 경우 조합물은 치료 상승 작용을 나타낸다.
개시된 약제학적 조합물의 성분들은 조합의 최대 효능을 얻을 수 있도록 동시에, 반동시에, 별도로, 또는 일정 기간에 걸쳐 간격을 두고 투여될 수 있는데; 각 투여는 빠른 투여에서부터 연속 관주에 이르기까지 그 지속 시간이 다양할 수 있다.
결과적으로, 본 개시내용의 목적을 위해, 조합물은 성분들의 물리적 결합에 의해 얻어지는 것에만 제한되지 않을 뿐만 아니라 동시에 또는 일정 기간에 걸쳐 간격을 둘 수 있는 별개의 투여를 허용하는 것들에도 제한되지 않는다.
본 개시내용에 따른 약제학적 조합물은 비경구적으로 투여될 수 있는 조성물인 것이 바람직하다. 그러나, 이들 조성물은 국소적 국소 요법의 경우 경구, 피하, 또는 복강내 투여될 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 일반적으로 약제학적으로 허용 가능한 멸균 용액 또는 현탁액이며, 이는 사용 시 요구되는 대로 선택적으로 제조될 수 있다. 비수성 용액 또는 현탁액의 제조를 위해, 올리브 오일, 참기름과 같은 천연 식물성 오일 또는 액체 석유 또는 에틸 올레에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르가 사용될 수 있다. 멸균 수용액은 물 중의 생성물의 용액으로 구성될 수 있다. pH가 적절하게 조정되고 용액이 예를 들어 충분한 양의 염화나트륨 또는 포도당으로 등장성으로 만들어지면, 수용액은 정맥내 투여에 적합하다. 살균은 가열에 의해 또는 조성물에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 수단에 의해 수행될 수 있다. 조합물은 또한, 리포솜의 형태를 취하거나, 사이클로덱스트린 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 담체와의 회합 형태를 취할 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 또한, 만성 림프구성 백혈병, MGUS/다발성 골수종, 림프절외 자연 살해(NK)/T-세포 림프종, 대세포 림프종, 비강형(ENKTL-N), 골수이형성증, 치료 관련 골수성 악성종양, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, T-림프모구 림프종/백혈병, B-림프모구 림프종/백혈병, 버킷 백혈병/림프종, 원발성 삼출 림프종, 필라델피아 양성 급성 림프모구성 백혈병, 및 고형 종양에 대한 면역조절을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 개시된 임상 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 약제학적 조합물의 용도도 포함한다.
본 개시내용의 다른 양태는 제조 물품으로서, (a) 포장재; (b) CD38을 특이적으로 인식하는 항체와 적어도 1종의 DHODH 억제제의 조합물 - 상기 항체는 세포자멸사, 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존성 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 죽일 수 있음 -; 및 (c) 이 제조 물품의 상기 조합물은, 만성 림프구성 백혈병, MGUS/다발성 골수종, 림프절외 자연 살해(NK)/T-세포 림프종, 대세포 림프종, 비강형(ENKTL-N), 골수이형성증, 치료 관련 골수성 악성종양, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, T-림프모구 림프종/백혈병, B-림프모구 림프종/백혈병, 버킷 백혈병/림프종, 원발성 삼출 림프종, 필라델피아 양성 급성 림프모구성 백혈병, 및 고형 종양에 대한 면역조절을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 개시된 임상 상태 또는 장애를 치료하는 데 효과적임을 나타내는, 상기 포장재 내에 포함된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하는, 제조 물품이다.
본 개시내용의 다른 조성물, 화합물, 방법, 특징 및 이점은 하기 도면, 상세한 설명 및 실시예들을 검토함에 따라 당업자에게 명백하거나 명백해질 것이다. 이러한 모든 추가 조성물, 화합물, 방법, 특징 및 이점이 본 설명 내에 포함되고 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
항-CD38 치료제.
개시된 약제학적 조성물 및 임상적 상태를 치료하는 방법에서, DHODH 억제제가 항-CD38 치료제와 함께 사용된다. 다양한 양태에서, 항-CD38 치료제는 CD38 발현 세포의 수 및/또는 CD38 단백질의 세포막 농도 수준을 감소시키는 치료제를 포함한다.
다양한 양태에서, 적합한 항-CD38 치료제는 본원에 개시된 바와 같은 항-CD38 항체들 중 하나일 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 적합한 항-CD38 항체일 수 있다. 본원에 사용되는 "항-CD38 항체"는, 키메라 또는 인간화 항체, 항체 단편, 항체-약물 접합체, 방사선면역 요법 항체 접합체(예를 들어, 방사성핵종 표지된 항-CD38 항체), 나노바디, 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 단일 가변 도메인 항체, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는, CD38 에피토프를 인식하는 항체를 지칭한다.
다양한 양태에서, 항-CD38 치료제는 CAR을 발현하는 T 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포 요법, 예를 들어 항원-특이적 입양 세포 요법(즉, CD-38과 같은 항원에 대해 적어도 부분적 특이성을 갖는 CAR T 세포를 포함하는 CAR T 기반 세포 요법)을 포함한다. 추가 양태에서, 항-CD38 치료제는 CAR-T 치료제 표적 CD38 발현 세포를 포함한다. 일부 예에서, CAR-T 치료제는 CD38 양성 세포의 세포자멸사를 유도한다.
본원에 사용된 용어 "T 림프구" 및 "T 세포"는 상호 교환적으로 사용되고, 신체 내 특정 외래 항원의 식별 및 다른 면역 세포의 활성화 및 비활성화를 포함하여, 면역 체계에서 다양한 역할을 하며 흉선에서 성숙을 완료하는 백혈구의 주요 유형을 지칭한다. T 세포는 배양된 T 세포와 같은 임의의 T 세포, 예를 들어, 1차 T 세포일 수 있거나, 또는 배양된 T 세포주로부터의 T 세포, 예를 들어 Jurkat, SupTl 등일 수 있거나, 또는 포유동물로부터 얻은 T 세포일 수 있다. T 세포는 CD3+ 세포일 수 있다. T 세포는, CD4+/CD8+ 이중 양성 T 세포, CD4+ 보조 T 세포(예: Th1 및 Th2 세포), CD8+ T 세포(예: 세포독성 T 세포), 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 말초 혈액 백혈구(PBL), 종양 침윤 림프구(TIL), 기억 T 세포, 나이브 T 세포, 조절 T 세포, 감마 델타 T 세포(gd T 세포) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 임의의 유형의 T 세포일 수 있고 임의의 발달 단계에 있을 수 있다. 추가 유형의 보조 T 세포에는 Th3(Treg), Th17, Th9, 또는 Tfh 세포와 같은 세포가 포함된다. 추가 유형의 기억 T 세포에는 중앙 기억 T 세포(Tcm 세포), 효과기 기억 T 세포(Tern 세포 및 TEMRA 세포)와 같은 세포가 포함된다. T 세포는 또한, T 세포 수용체(TCR) 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 변형된 T 세포와 같은 유전적으로 조작된 T 세포를 지칭할 수 있다. T 세포는 또한, 줄기 세포 또는 전구 세포로부터 분화될 수 있다.
CD4+ T 세포"는 세포 표면에서 CD4를 발현하고 세포 매개 면역 반응과 관련된 T 세포의 부분 집합을 지칭한다. 이들은 자극 후 분비 프로파일 - 이는 IFN-감마, TNF-알파, IL2, IL4, 및 IL10과 같은 사이토카인 분비를 포함할 수 있음 - 을 특징으로 한다. "CD4"는 원래 T-림프구에서 분화 항원으로 정의된 55-kD 당단백질이지만 단핵구/대식세포를 비롯한 다른 세포에서도 발견된다. CD4 항원은 면역글로불린 슈퍼유전자 패밀리의 구성원이며, MHC(주요 조직 적합성 복합체) 클래스 II 제한 면역 반응에 있어서의 연관 인식 요소로서 관련된다. T-림프구에서, 그들은 보조자/유도자 부분 집합을 한 정한다.
항-CD38 치료제로 사용하기에 적합한 항-CD38 CAR T 세포는 CD8α의 막관통 도메인의 레트로바이러스 벡터-매개 형질도입을 통해 조작된 것들, 4-1BB 및 CD3ζ의 세포내 도메인, 및 항-CD38 단일 사슬 가변 도메인(scFv), 예컨대 문헌[Mihara and co-workers (Leukemia. 2012 Feb; 26(2):365-7)]; 문헌[Drent et al. (Mol Ther. 2017 Aug 2; 25(8):1946-1958)] 및 문헌[Drent, et al. (Haematologica. 2016 May; 101(5):616-25)]에 의해 설명된 것을 포함할 수 있다.
다양한 양태에서, 항-CD38 치료제는 Sorrento Therapeutics에 의해 이전에 기재된 바와 같은 CD38 CAR-T, CD38 DAR-T, 및/또는 CD38 항체-약물 접합체일 수 있다.
본원에 사용된 "CAR T"는 입양 세포 면역요법을 위한 키메라 항원 수용체-T 세포를 지칭한다.
본원에 사용된 "DAR T"는, 예를 들어 이량체성 항원 수용체를 T-세포 수용체(TCR) 알파 사슬 불변 영역(TRAC)으로 발현하는, 이량체성 항원 수용체-T 세포를 지칭한다. 이러한 방식으로, TRAC는 녹아웃되고 항원은 그의 자리에 녹아웃된다. 이량체 항원 수용체(DAR)는 전통적인 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포에 의해 사용되는 scFv 대신 Fab를 활용할 수 있다.
개시된 약제학적 조성물 및 방법에 유용한 추가의 예시적이지만 비제한적인 항-CD38 치료제는 본원에서 아래에 표 1 내지 표 3에 열거된 것들을 포함한다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
항-CD38 항체.
개시된 약제학적 조성물 및 임상적 상태를 치료하는 방법에서, DHODH 억제제가 항-CD38 항체와 함께 사용된다. 적합한 항-CD38 항체는 본원에 개시된 항-CD38 항체들 중 하나일 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 적합한 항-CD38 항체일 수 있다. CD38을 인식하는 항체는 항체 의존성 세포 매개 식세포작용(ADCP), 세포 동족살해, 세포자멸사, 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 및/또는 보체-의존성 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있다.
본원에 사용된 "ADCC" 또는 "항체 의존성 세포 매개 세포독성"은 FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인식하고 후속적으로 표적 세포의 용해를 일으키는 세포 매개 반응을 의미한다. ADCC는 FcγRIIIa로의 결합과 상관 관계가 있으며; FcγRIIIa로의 결합의 증가는 ADCC 활성의 증가로 이어진다.
본원에 사용된 "ADCP" 또는 "항체 의존성 세포 매개 식세포작용"은 FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인식하고 후속적으로 표적 세포의 식세포작용을 일으키는 세포 매개 반응을 의미한다.
CD38을 인식하는 항체는 다라투무맙, 이사툭시맙(SAR650984), 펠자르타맙, ISB-1342, Y-150, ISB-1908, KPMW-101, AMG-424, XmAb-13243, XmAb-13551, MOR202 (MorphoSys AG), TAK-079, TAK-169, KP-1196, BM38, TJ202, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 추가 양태에서, CD38을 인식하는 항체는 표 1 및 표 2에 기재된 항체와 이러한 항체들의 조합으로부터 선택된다.
예시적인 유용한 항체는 CD38을 특이적으로 인식하는 단일클론 항체 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31, 및 38SB39를 포함하며, 이는 본원에 전체가 원용되어 포함되는 PCT 출원 WO2008/047242호에 기술되어 있다. 이들 항-CD38 항체는 3가지 상이한 세포독성 기전, 즉 세포자멸사 유도, 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존성 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있다. 또한, 이들 항체는 간질 세포 또는 간질 유래 사이토카인이 없이도 CD38+ 세포의 세포자멸사를 직접 유도할 수 있다. 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31, 및 38SB39 뮤린 항-CD38 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주들은 2006년 6월 21일에 American Type Culture Collection(10801 University Bld, Manassas, Va., 20110-2209, USA)에 각각 기탁 번호 PTA-7667, PTA-7669, PTA-7670, PTA-7666, PTA-7668, 및 PTA-7671로 기탁되었다(WO2008/047242호에 기술됨). 개시된 약제학적 조합물에 대한 추가의 예시적인 유용한 항체는 미국 특허 출원 공개 2018/0066069호에 개시된 것들을 포함한다.
다라투무맙(daratumumab), MOR202, 또는 SAR650984와 같은 CD38에 대한 항체는 혈액암과, 다발성 골수종을 포함한 형질 세포 장애를 치료하는 효능에 대해 임상에서 평가되었고 그리고 현재 평가 중에 있다. 각 항체는 CD38의 세포외 영역의 상이한 부분에 결합하는 것으로 밝혀졌으며, 각각은 각기 다른 임상 반응(예: 항종양 효과)을 나타낸다. Johnson & Johnson(Janssen Biotech)/Genmab에서 Darzalex®로 입수 가능한 다라투무맙(Daratumumab)은 간행물[de Weers et. al, "Daratumumab, a Novel Therapeutic Human CD38 Monoclonal Antibody, Induces Killing of Multiple Myeloma and Other Hematological Tumors," j Immunology, 2010, 186(3): 1840-1848]에 기재되어 있고; Celgene Corp./Morphosys로부터 입수 가능한 MOR202는 미국 특허 제8,877,899호에 기재되어 있고; Sanofi/Immunogen에서 이사툭시맙(Isatuximab)으로 입수 가능한 SAR650984는 간행물[Park et al, "SAR650984: A Potent Anti-CD38 Therapeutic Antibody with Three Mechanisms of Action (Apoptosis, ADCC, CDC) for Hematological Malignancies," BLOOD, vol. 1 12, No. 11, Nov. 2008, p. 951] 및 간행물[Deckert et el, "SAR650984, A Novel Humanized CD38-Targeting Antibody, Demonstrates Potent Antitumor Activity in Models of Multiple Myeloma and Other CD38+ Hematologic Malignancies," Clin Cancer Res 2014; 20:4574-83] 및 미국 특허 제8,153,765호에 기재되어 있다. 하기 표 1은 CD38에 결합하는 다수의 항체들 또는 이의 단편들과, CD38 분자 상의 이들의 에피토프(결합 부위)를 열거하며, 이들 중 일부 또는 전부는 본 개시내용의 다양한 양태에 따라 유용할 수 있다. 다양한 양태에서, 개시된 약제학적 조합물에 사용된 개시된 항-CD38 항체는 항체 의존성 세포-매개 식세포작용(ADCP), 세포 동족살해, 세포자멸사, 항체- 의존성 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존성 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있다. 항-CD38 항체는 다라투무맙, 이사툭시맙(SAR650984), MOR202(MorphoSys AG), 및 TAK-079로부터 선택될 수 있다.
다양한 추가 양태에서, 개시된 약제학적 조성물 및 방법에 유용한 적합한 항-CD38 항체는 본원에서 상기 표 1 및 표 2에 기재된 것들을 포함한다.
또 다른 추가 양태에서, 개시된 약제학적 조성물 및 방법에 유용한 적합한 항-CD38 항체는 Sanofi 임상 1상, 즉 CD3xCD28xCD38 asset SAR442257 "ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04401020"에 기재된 것과 같은 삼중특이적 항체를 포함한다.
따라서, 본 개시내용은 인간 CD38 단백질에 특이적으로 결합하는(그리고, 하기에 기재된 바와 같이, 추가적으로 및 바람직하게는 영장류 CD38 단백질에 특이적으로 결합하는) 단리된 항-CD38 항체를 제공한다. 따라서, 항-CD38 항체에 대한 언급은 CD38에 결합할 수 있는 앞서 정의된 바와 같은 항체이다. CD38은 긴 C-말단 세포외 도메인 및 짧은 N-말단 세포질 도메인을 갖는 45 kD 유형 II 막횡단 당단백질이다. 즉, 일반적으로, CD38은 짧은 세포질내 꼬리, 막횡단 도메인, 및 세포외 도메인을 보유하고, 특정 양태에서, 본 개시내용의 항체는 CD38 단백질의 세포외 부분에 결합한다. CD38 단백질은 NAD+의 고리형 ADP-리보스(cADPR)로의 전환에 촉매 작용하고 또한 cADPR을 ADP-리보스로 가수분해할 수 있는 이중기능성 체외 효소이다. CD38은 상향 조절되며, 많은 조혈 악성 종양에 관련되어 있다.
당업계에 공지된 바와 같이, CD38 단백질은 다수의 종에서 발견된다. 본 개시내용에서 특히 사용되는 것은 인간 및 영장류 CD38 단백질, 특히 임상 시험에 사용되는 영장류, 예컨대 시노몰구스(cynomolgus)[Macaca fascicularis, 게 먹는 마카크, 때때로 본원에서 "시노(cyno)"로 지칭됨] 원숭이에 결합하는 항체이다. "인간 CD38" 또는 "인간 CD38 항원"은 서열 번호 1의 단백질 또는 본원에 정의된 에피토프와 같은 기능적 분획을 지칭한다.
일부 양태들에서, 본 개시내용의 항-CD38 항체는 K121, F135, Q139, D141, M142, D202, V203, H205, Q236, E239, W241, 5274, C275, K276, F284, C287, V288, K289, N290, P291, E292, D293을 포함하여 다수의 아미노산 잔기에서 CD38과 상호작용한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 항-CD38 항체는 선택적으로(그리고 일부 경우에서는 바람직하게) CD157과 같은 CD38 패밀리의 다른 구성원에 결합하지 않는다.
용어 "항체"는 본원에서 가장 넓은 의미로 사용되며, 구체적으로는 IgG, IgM, IgA, IgD, 및 IgE, 다클론 항체, 다중특이성 항체, 키메라 항체, 및 항체 단편과 같은 임의의 이소형의 단일클론 항체(전장 단일클론 항체 포함)를 포괄한다. 전형적인 IgG 항체는 이황화 결합으로 연결된 두 개의 동일한 중쇄와 두 개의 동일한 경쇄로 구성된다. 중쇄 및 경쇄 각각은 불변 영역과 가변 영역을 포함한다. 각 가변 영역은 항원의 에피토프 결합을 주로 담당하는 "상보성 결정 영역"("CDR") 또는 "초가변 영역"이라고 하는 3개의 세그먼트를 포함한다. 그 세그먼트들은, 일반적으로, N-말단부터 순차적으로 번호가 매겨지는 CDR1, CDR2, 및 CDR3으로 지칭된다. CDR 외부의 가변 영역들 중 더 고도로 보존된 부분을 "프레임워크 영역"이라고 한다. "항체"는 단일클론 항체, 다클론 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 뮤린 항체, 키메라 항체, 단편 항체, 인간화 항체, 및 인간 항체를 포함한다.
"네이키드 항체"는 치료제 또는 진단제에 부착되지 않은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 온전한 네이키드 항체의 Fc 부분은 보체 고정 및 ADCC와 같은 효과기 기능을 제공할 수 있다(예를 들어, 문헌[Markrides, Pharmacol Rev 50:59-87, 1998] 참조). 네이키드 항체가 세포 사멸을 유도하는 다른 기전에는 세포자멸사가 포함될 수 있다(문헌[Vaswani 및 Hamilton, Ann Allergy Asthma Immunol 81: 105-119, 1998] 참조).
"항체 단편"은 F(ab′)2, F(ab)2, Fab′, Fab, Fv, scFv, dAb 등과 같은 온전한 항체의 일부이다. 구조와 관계없이, 항체 단편은 전장 항체가 인식하는 동일한 항원과 결합한다. 예를 들어, 항체 단편은 가변 영역들로 구성된 단리된 단편들, 예컨대 중쇄 및 경쇄의 가변 영역들로 구성된 "Fv" 단편들 또는 경쇄 및 중쇄 가변 영역들이 펩티드 링커에 의해 연결된 재조합 단쇄 폴리펩티드 분자("scFv 단백질")를 포함한다. 종종 "scFv"로 약칭되는 "단일쇄 항체"는 항원 결합 부위를 형성하도록 상호 작용하는 VH 도메인 및 VL 도메인 둘 다를 포함하는 폴리펩티드 쇄로 구성된다. VH 도메인 및 VL 도메인은 일반적으로 1 내지 25개 아미노산 잔기의 펩티드에 의해 연결된다. 항체 단편은 디아바디, 트리아바디, 및 단일 도메인 항체(dAb)도 포함한다.
"키메라 항체"는 한 종, 바람직하게는 설치류 항체로부터 유래된 항체의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 가변 도메인을 포함하는 재조합 단백질이고, 항체 분자의 불변 도메인은 인간 항체의 것에서 유래한다. 수의학적 응용을 위해, 키메라 항체의 불변 도메인은 고양이 또는 개와 같은 다른 종의 불변 도메인으로부터 유래될 수 있다.
"인간화 항체"는, 한 종의 항체, 예를 들어 설치류 항체로부터의 CDR이 설치류 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 쇄로부터 인간 프레임워크 영역(FR) 서열을 포함하는 인간 중쇄 및 경쇄 가변 도메인으로 전달되는 재조합 단백질이다. 항체 분자의 불변 도메인은 인간 항체의 불변 도메인에서 유래한다. 결합 활성을 유지하기 위해, 모(예를 들어, 뮤린) 항체로부터의 제한된 수의 FR 아미노산 잔기가 대응하는 인간 FR 잔기로 치환될 수 있다.
"인간 항체"는 항원 공격에 반응하여 특이적 인간 항체를 생성하도록 유전적으로 조작된 형질전환 마우스로부터 얻은 항체이다. 이 기술에서, 인간 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 요소들은 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 표적화된 파괴를 포함하는 배아 줄기 세포주에서 유래된 마우스 균주에 도입된다. 형질전환 마우스는 인간 항원에 대해 특이적인 인간 항체를 합성할 수 있으며, 인간 항체-분비 하이브리도마를 생산하는 데 사용될 수 있다. 형질전환 마우스로부터 인간 항체를 얻는 방법은 문헌[Green et al., Nature Genet. 7:13 (1994)], 문헌[Lonberg et al., Nature 368:856 (1994)], 및 문헌[Taylor et al., Int. Immun. 6:579 (1994)]에 의해 설명된다. 인간 항체는 또한 유전적 또는 염색체 형질감염 방법에 의해서 뿐만 아니라 파지 디스플레이 기술에 의해서도 작제될 수 있으며, 이들 모두는 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[McCafferty et al., 1990, Nature 348:552-553 for the production of human antibodies and fragments thereof in vitro, from immunoglobulin variable domain gene repertoires from unimmunized donors] 참조). 이 기술에서, 항체 가변 도메인 유전자는 사상 박테리오파지의 주요 코트 단백질 유전자 또는 부 코트 단백질 유전자로 프레임 내 클로닝되고, 파지 입자의 표면에 기능적 항체 단편으로 표시된다. 사상 입자는 파지 게놈의 단일 가닥 DNA 사본을 포함하기 때문에, 항체의 기능적 특성에 기초한 선택도 또한 그러한 특성을 나타내는 항체를 인코딩하는 유전자를 선택하는 결과를 가져온다. 이러한 방식으로 파지는 B 세포의 일부 특성을 모방한다. 파지 디스플레이는 다양한 형식으로 수행할 수 있는데, 그 형식을 검토하기 위해서는 예를 들어 문헌[Johnson and Chiswell, Current Opinion in Structural Biology 3:5564-571 (1993)]이 참고하면 된다. 인간 항체는 또한 시험관 내 활성화된 B 세포에 의해 생성될 수 있다(미국 특허 제5,567,610호 및 제5,229,275호 참조).
본원에 사용된 용어 "항체 융합 단백질"은 항체 또는 항체 단편이 동일 또는 상이한 항체 또는 항체 단편 또는 DDD 또는 AD 펩티드와 같은 다른 단백질 또는 펩티드에 연결된 재조합적으로 생성된 항원 결합 분자이다. 융합 단백질은 단일 항체 성분, 상이한 항체 성분의 다가 또는 다중특이적 조합물, 또는 동일한 항체 성분의 다중 복제물을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 항체 또는 항체 단편 및 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 융합 단백질에 적합한 치료제의 예는 면역조절제 및 독소를 포함한다. 하나의 바람직한 독소는 리보뉴클레아제(RNase), 바람직하게는 재조합 RNase를 포함한다. 바람직한 면역조절제는 인터페론-α, 인터페론-β, 또는 인터페론-λ와 같은 인터페론일 수 있다.
"다중특이성 항체"는 상이한 구조의 적어도 2개의 표적, 예를 들어, 2개의 상이한 항원, 동일한 항원 상의 2개의 상이한 에피토프, 또는 합텐 및/또는 항원 또는 에피토프에 동시에 결합할 수 있는 항체이다. "다가 항체"는 동일하거나 상이한 구조의 적어도 2개의 표적에 동시에 결합할 수 있는 항체이다. 원자가, 즉 1가, 2가, 3가, 또는 다가는 항체가 단일 항원 또는 에피토프에 대해 얼마나 많은 결합 암 또는 부위를 갖는가를 나타낸다. 항체의 다가는 항원과의 결합에서 다중 상호 작용을 이용할 수 있고 그에 따라 항원에 대한 결합력을 증가시킬 수 있다는 것을 의미한다. 특이성, 즉 단일특이성, 이중특이성, 삼중특이성, 다중특이성은 항체가 얼마나 많은 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있는지를 나타낸다. 이러한 정의를 사용하면, 천연 항체, 예를 들어 IgG는 2개의 결합 암을 가지고 있기 때문에 2가이지만 하나의 에피토프에 결합하기 때문에 단일특이적이다. 다중특이성 다가 항체는 특이성이 다른 결합 부위가 두 개 이상 있는 구조체이다.
"이중특이성 항체"는 구조가 상이한 2개의 표적에 동시에 결합할 수 있는 항체이다. 이중특이성 항체(bsAb) 및 이중특이성 항체 단편(bsFab)은, 예를 들어 T 세포, NK 세포, 단핵구 또는 호중구에, 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 암과, 질병에 걸린 세포, 조직, 기관, 또는 병원체에 의해 생성되거나 이와 관련된 항원, 예를 들어 종양 관련 항원에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 다른 암을 가질 수 있다. 분자 조작을 사용하여 다양한 이중특이성 항체를 생산할 수 있다.
본원에 기재된 항체 제제 또는 조성물은 투여되는 양이 생리학적으로 유의미하다면 "치료적 유효량"으로 투여되는 것으로 언급된다. 약제의 존재가 수용 대상체의 생리 기능에 감지 가능한 변화를 초래하는 경우, 그 약제는 생리학적으로 유의미한 것이다. 특정 실시양태에서, 항체 제제는 그의 존재가 항종양 반응을 유발하거나 감염성 질환 상태의 징후 및 증상을 완화시키는 경우 생리학적으로 유의미한 것이다. 생리학적으로 유의미한 효과는 또한, 표적 세포의 성장 억제 또는 사멸을 초래하는 수용 대상체에서 체액성 및/또는 세포성 면역 반응의 유발일 수 있다.
다양한 양태에서, 본원에 개시된 항체는 단일 도메인 항체를 포함하고, 예를 들어 단일 도메인 항체는 낙타과 동물에서 유래된다. "낙타과 동물"의 과(family)에서 경쇄 폴리펩티드가 없는 면역글로불린이 발견된다. "낙타과 동물"은 구세계 낙타과(Camelus bactrianus 및 Camelus dromaderius)와 신세계 낙타과(예: Lama paccos, Lama glama 및 Lama vicugna)를 포함한다.
본원에서 가장 넓은 의미로 사용되는 용어 "나노바디"는 특정 생물학적 공급원 또는 특정 제조 방법에 제한되지 않는다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, 본 발명의 나노바디는, 일반적으로, (1) 천연 발생 중쇄 항체의 VHH 도메인을 단리함으로써; (2) 천연 발생 VHH 도메인을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 발현에 의해; (3) 천연 발생 VHH 도메인의 "인간화" 또는 이러한 인간화 VHH 도메인을 인코딩하는 핵산의 발현에 의해; (4) 임의의 동물 종, 특히 포유동물 종, 예컨대 인간으로부터의 천연 발생 VH 도메인의 "낙타화"에 의해, 또는 이러한 낙타화된 VH 도메인을 인코딩하는 핵산의 발현에 의해; (5) 당업계에 기술되어 있는 바와 같은 "도메인 항체" 또는 "Dab"의 "낙타화"에 의해, 또는 이러한 낙타화된 VH 도메인을 인코딩하는 핵산의 발현에 의해; (6) 단백질, 폴리펩티드, 또는 본질적으로 공지된 다른 아미노산 서열을 제조하기 위한 합성 또는 반합성 기술을 사용함으로써; (7) 본질적으로 공지된 핵산 합성 기술을 사용하여 나노바디를 인코딩하는 핵산을 제조하고, 이어서 그렇게 수득된 핵산의 발현에 의해; 그리고/또는 (8) 전술한 것 중 하나 이상의 조합에 의해, 얻을 수 있다. 나노바디의 한 가지 바람직한 부류는 BACE1에 대한 천연 발생 중쇄 항체의 VHH 도메인에 해당한다. 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 이러한 VHH 서열은, 일반적으로, 낙타과 종을 BACE1로 적절하게 면역화함으로써(즉, BACE1에 대한 면역 반응 및/또는 중쇄 항체가 증가되도록 하기 위해), 낙타과에서 적절한 생물학적 샘플(예를 들어, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 또는 B-세포 샘플)을 얻음으로써, 그리고 본질적으로 공지된 임의의 적합한 기술을 사용하여 샘플로부터 시작하여 BACE1에 대한 VHH 서열을 생성함으로써, 생성 또는 수득될 수 있다. 이러한 기술은 숙련인에게 명확할 것이다.
대안적으로, BACE1에 대한 이러한 천연 발생 VHH 도메인은 낙타과 VHH 서열의 나이브 라이브러리에서, 예를 들어, 하나 이상의 본질적으로 공지된 스크리닝 기술을 사용하여서 BACE1를 사용하거나 또는 이의 적어도 하나의 부분, 단편, 항원 결정기, 또는 에피토프를 사용하여 이러한 라이브러리를 스크리닝함으로써 수득될 수 있다. 이러한 라이브러리 및 기술은 예를 들어 국제 공개 WO9937681호, WO0190190호, WO03025020호, 및 WO03035694호에 기재되어 있다. 대안적으로, 나이브 VHH 라이브러리로부터 유도된 개선된 합성 또는 반합성 라이브러리, 예컨대, 예를 들어 국제 공개WO0043507호에 기재된 것과 같은, 무작위 돌연변이유발 및/또는 CDR 셔플링과 같은 기술에 의해 나이브 VHH 라이브러리로부터 수득된 VHH 라이브러리가, 사용될 수 있다. BACE1에 대한 VHH 서열을 얻기 위한 또 다른 기술은, 중쇄 항체를 발현할 수 있고(즉, BACE1에 대한 면역 반응 및/또는 중쇄 항체가 증가되도록 하기 위해), 형질전환 포유동물로부터 적합한 생물학적 샘플(예를 들어, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 또는 B-세포 샘플)을 얻을 수 있고, 그 다음, 본질적으로 공지된 임의의 적합한 기술을 사용하여 샘플로부터 시작하여 BACE1에 대한 VHH 서열을 생성할 수 있는, 형질전환 포유동물을 적절하게 면역화시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 이러한 목적을 위해, 중쇄 항체-발현 마우스와, 국제 공개 WO02085945호 및 WO04049794호에 기재된 추가의 방법 및 기술이 사용될 수 있다.
본원에서의 특히 바람직한 부류의 나노바디는 천연 발생 VHH 도메인의 아미노산 서열에 상응하지만 "인간화"된, 즉 천연 발생 VHH 서열(그리고, 특히, 프레임워크 서열)의 아미노산 서열에 있는 하나 이상의 아미노산 잔기를 인간의 기존 4쇄 항체의 VH 도메인에서 상응하는 위치(들)에서 발생하는 하나 이상의 아미노산 잔기로 대체함으로써 인간화된, 아미노산 서열을 갖는 나노바디를 포함한다. 이것은 본질적으로 공지된 방식으로 수행될 수 있으며, 이는 예를 들어 본원의 추가 설명 및 본원에 언급된 인간화에 대한 선행 기술에 의거할 때 당업자에게 명백할 것이다. 다시 말하지만, 본 발명의 이러한 인간화된 나노바디는 본질적으로 공지된 임의의 적합한 방식으로(즉, 위의 항목 (1) 내지 (8)에 표시된 바와 같이) 수득될 수 있고, 따라서 천연 발생 VHH 도메인을 출발 물질로 포함하는 폴리펩티드를 사용하여 수득한 폴리펩티드로 엄격하게 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 부류의 나노바디는 천연 발생 VH 도메인의 아미노산 서열에 상응하지만 "낙타화"된, 즉 기존의 4쇄 항체의 천연 발생 VH 도메인의 아미노산 서열에 있는 하나 이상의 아미노산 잔기를 중쇄 항체의 VHH 도메인에서 상응하는 위치(들)에서 발생하는 하나 이상의 아미노산 잔기로 대체함으로써 낙타화된, 아미노산 서열을 갖는 나노바디를 포함한다. 이러한 "낙타화" 치환은 바람직하게는 VH-VL 계면에 그리고/또는 본원에 정의된 바와 같은 소위 낙타과 특징 잔기에 형성 및/또는 존재하는 아미노산 위치에 삽입된다(예를 들어, 국제 공개 WO9404678호 참조). 바람직하게는, 낙타화된 나노바디를 생성 또는 설계하기 위한 출발 물질 또는 출발점으로 사용되는 VH 서열은 바람직하게는 포유동물로부터의 VH 서열, 더 바람직하게는 VH3 서열과 같은 인간의 VH 서열이다. 그러나, 본 발명의 이러한 낙타화된 나노바디는 본질적으로 공지된 임의의 적합한 방식으로(즉, 위의 항목 (1) 내지 (8)에 표시된 바와 같이) 수득될 수 있고, 따라서 천연 발생 VH 도메인을 출발 물질로 포함하는 폴리펩티드를 사용하여 수득한 폴리펩티드로 엄격하게 제한되지 않는다. 예를 들어, "인간화" 및 "낙타화"는 각각 천연 발생 VHH 도메인 또는 VH 도메인을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 제공하고 그런 다음 새로운 뉴클레오티드 서열이 각각 본 발명의 "인간화" 또는 "낙타화" 나노바디를 인코딩하는 방식으로 뉴클레오티드 서열에서 하나 이상의 코돈을, 본질적으로 공지된 방식으로, 변경함으로써 수행될 수 있다. 그러면 이 핵산은 본 발명의 원하는 나노바디를 제공할 수 있도록, 본질적으로 공지된 방식으로, 발현될 수 있다.
대안적으로, 각각 천연 발생 VHH 도메인 또는 VH 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 본 발명의 목적하는 인간화 또는 낙타화된 나노바디 각각의 아미노산 서열을 설계할 수 있고, 그런 다음 본질적으로 공지된 펩티드 합성 기술을 사용하여 새로(de novo) 합성할 수 있다. 또한, 천연 발생 VHH 도메인 또는 VH 도메인 각각의 아미노산 서열 또는 뉴클레오티드 서열에 기초하여, 각각의 원하는 인간화 또는 낙타화된 나노바디를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 설계될 수 있고, 그런 다음 본질적으로 공지된 핵산 합성 기술을 사용하여 새로 합성할 수 있고, 그 후 이렇게 수득된 핵산은 본 발명의 원하는 나노바디를 제공하도록, 본질적으로 공지된 방식으로, 발현될 수 있다. 천연 발생 VH 서열 또는 바람직하게는 VHH 서열로부터 출발하여 본원에서의 나노바디 및/또는 이를 인코딩하는 핵산을 수득하기 위한 다른 적합한 방법 및 기술은 당업자에게 명백할 것이며, 본원에서의 나노바디 또는 이를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 핵산을 제공하도록, 예를 들어, 하나 이상의 천연 발생 VH 서열(예컨대, 하나 이상의 FR 서열 및/또는 CDR 서열)의 하나 이상의 부분, 하나 이상의 천연 발생 VHH 서열(예컨대, 하나 이상의 FR 서열 또는 CDR 서열)의 하나 이상의 부분, 및/또는 하나 이상의 합성 또는 반합성 서열을 적절한 방식으로 조합하는 것을 포함할 수 있다.
항체와 같은 분자는 인간 개입에 의해 그 분자의 자연 환경에서 변경 및/또는 제거된 경우 "단리"되었다고 한다. 그러나, CD38, 예를 들어 인간 CD38 또는 시노몰구스 CD38의 에피토프, 이소형, 또는 변이체에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 관련 항원, 예를 들어 CD38 종 동족체와 같은 다른 종으로부터의 다른 관련 항원에 대한 교차 반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
대안적으로, 항체는, 항체 단편, 단일클론 항체, 이중특이성 항체, 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체(때때로 본원에서 "항체 모방체"라고도 지칭함), 키메라 항체, 인간화 항체, 항체 융합체(때때로 "항체 접합체"라고 지칭함), 및 각각의 단편을 각각 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 구조체일 수 있다. 이 구조체들은 여전히 의존한다.
일 양태에서, 항체는 항체 단편이다. 특이적 항체 단편은 (i) VL, VH, CL, 및 CH1 도메인으로 구성된 Fab 단편; (ii) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편, (iii) 단일 항체의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; (iv) 단일 가변으로 구성된 dAb 단편(전체가 원용되어 포함되는 문헌[Ward et al., 1989, Nature 341:544-546] 참조); (v) 단리된 CDR 영역(전체가 원용되어 포함되는 문헌[Ward et al., 1989, Nature 341:544-546] 참조); (vi) 2개의 연결된 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (vii) 단일 사슬 Fv 분자(scFv), 여기서 VH 도메인과 VL 도메인은 2개의 도메인을 결합시켜서 항원 결합 부위가 형성되도록 하는 펩티드 링커에 의해 연결됨(전체가 원용되어 포함되는 문헌[Bird et al., 1988, Science 242:423-426], 문헌[Huston et al., 1988, Proc Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:5879-5883] 참조); (viii) 이중특이성 단일쇄 Fv(본원에 원용되어 포함되는 국제 공개 WO 03/11161호 참조); 및 (ix) 유전자 융합에 의해 구성된 다가 또는 다중특이성 단편인 "디아바디" 또는 "트리바디"(전체가 원용되어 포함되는 문헌[Tomlinson et. al., 2000, Methods Enzymol. 326:461-479]; 국제 공개 WO94/13804호; 문헌[Holliger et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448] 참조)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "표적 항원" 또는 "에피토프"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 주어진 항체의 가변 영역에 의해 특이적으로 결합되는 분자를 의미한다. 표적 항원은 단백질, 탄수화물, 지질, 또는 기타 화합물일 수 있다. 다양한 적합한 표적 항원이 아래에 설명된다. 따라서, 본원에 개시된 항-CD38 항체는, CD38 분자의 1차 서열에 의해 정의된 바와 같이 CD38 분자의 연속 및 비연속 부분 모두를 포함하여, CD38의 아미노산 및 탄수화물 부분과 같은 CD38의 하나 이상의 부분을, 표적 항원으로 갖는다. 즉, CD38 표적 항원은 하나 이상의 아미노산 성분, 하나 이상의 탄수화물 성분, 및 이들의 조합을 포함하는 CD38 분자 내 2차 또는 3차 구조를 포함할 수 있다.
에피토프는 결합에 직접 관여하는 아미노산 잔기(에피토프의 면역우성 성분이라고도 함)를 포함할 수 있으며, 그리고 특이적 항원 결합 펩티드에 의해 효과적으로 차단되는 아미노산 잔기와 같이 결합에 직접적으로 관여하지 않는, 즉 아미노산 잔기는 특이적 항원 결합 펩티드의 풋프린트 내에 있음, 기타 아미노산 잔기를 포함할 수 있다.
에피토프는 형태적이거나 선형적일 수 있다. 형태적 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 다른 부분들로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬의 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성되는 에피토프이다. 형태적 에피토프와 비형태적 에피토프는 변성 용매의 존재 하에 전자에 대한 결합은 손실되지 않고 후자에 대한 결합은 손실된다는 점에서 구별될 수 있다.
에피토프는 일반적으로, 독특한 공간적 형태의 적어도 3개, 더 일반적으로는 적어도 5개 또는 8 내지 10개의 아미노산을 포함한다. 동일한 에피토프를 인식하는 항체는 하나의 항체가 표적 항원에 대한 다른 항체의 결합을 차단하는 능력을 보여주는 간단한 면역분석에서, 예를 들어 "비닝(binning)"에서, 확인할 수 있다.
특정 항원 또는 에피토프에 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는" 또는 "특이적인"은 비-특이적 상호 작용과는 측정 가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은, 예를 들어, 결합 활성을 갖지 않는 유사한 구조의 분자를 일반적으로 가르키는 대조 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써, 측정될 수 있다. 예를 들어, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조군 분자와의 경쟁에 의해 결정될 수 있다.
특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은, 예를 들어, CD38에서 발견되는 항원 또는 에피토프에 대한 KD 또는 해리 상수가 적어도 약 10-4 M, 적어도 약 10-5 M, 적어도 약 10-6 M, 적어도 약 10-7 M, 적어도 약 10-8 M, 적어도 약 10-9 M, 대안적으로 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-11 M, 적어도 약 10-12 M, 또는 이 이상인 항체로 나타낼 수 있으며, 여기서 KD는 특정 항체-항원 상호 작용의 해리 속도를 나타낸다. 전형적으로, 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 항원 또는 에피토프에 대한 대조군 분자에 대해 20배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 5,000배, 10,000배, 또는 이 이상의 배로 더 큰 KD를 가질 것이다.
또한, CD38에서 발견되는 특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은, 예를 들어, 항원 또는 에피토프에 대한 KA 또는 Ka - 여기서 KA 또는 Ka는 특정 항체-항원 상호 작용의 회합률을 의미함 - 가 에피토프의 경우에 대조군에 비해 적어도 20배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 5,000배, 10,000배 또는 그 이상으로 큰 항체에 의해, 나타날 수 있다.
일부 양태에서, 항체는 상이한 종들, 예를 들어, 키메라 항체 및/또는 인간화 항체의 혼합물일 수 있다. 일반적으로, "키메라 항체" 및 "인간화 항체"는 둘 이상의 종의 영역들을 결합하는 항체를 의미한다. 예를 들어, "키메라 항체"는 전통적으로, 마우스(또는 일부 경우에, 래트)의 가변 영역(들) 및 인간의 불변 영역(들)을 포함한다. 일반적으로, "인간화 항체"는 인간 항체에서 발견되는 서열과 교환된 가변 도메인 프레임워크 영역을 갖는 비-인간 항체를 의미한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 항-CD38 항체는 인간화 항체이다. 본원에 사용된 용어 "인간화 항체"는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 포함하는 키메라 항체를 의미한다. 인간화의 목표는 항체의 완전한 항원 결합 친화도 및 특이성을 유지하면서 인간에 도입하기 위한 뮤린 항체와 같은 이종 항체의 면역원성을 감소시키는 것이다. 인간화 항체, 또는 다른 포유동물의 비거부 반응에 적응한 항체는 재표면화 및 CDR 이식과 같은 여러 기술을 사용하여 생산할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 재표면화 기술은 표적 숙주의 공지된 항체의 표면과 유사하도록 항체 가변 영역의 비-CDR 표면을 변경하기 위해 분자 모델링과 통계적 분석과 돌연변이유발의 조합을 사용한다. CDR 이식 기술은, 예를 들어 마우스 항체의 상보성 결정 영역을 인간 프레임워크 도메인 안으로 대체하는 것을 포함한다(예를 들어, 국제 공개 WO 92/22653호 참조). 인간화 키메라 항체는 상응하는 인간 항체 영역으로부터 실질적으로 또는 독점적으로 유래된 상보성 결정 영역(CDR) 및 인간 이외의 포유동물로부터 실질적으로 또는 독점적으로 유래된 CDR 이외의 불변 영역 및 가변 영역을 갖는 것이 바람직하다.
인간화 항체는 또한, 인간 항체 또는 비인간 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 인간화 항체는 예를 들어 미국 특허 제7,732,578호에 기술된 바와 같은 초인간화 항체일 수 있다. 항체는 인간화 키메라 항체일 수 있다. 인간화 항체는 또한, 다수의 인간 항체에 기반한 인공 공통 서열인 불변 영역 서열, 예를 들어 가변 영역 프레임워크 서열을 갖는 항체를 포함한다.
완전 인간 항체는 전체 분자가 인간이거나 그렇지 않으면 인간 기원인 것이거나, 또는 인간 항체 서열과 동일하거나 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것이다. 완전 인간 항체는, 예를 들어 항체의 가변 영역을 인코딩하는 인간 유전자가 재조합적으로 발현되는 경우, 인간 V 유전자 라이브러리로부터 얻은 것을 포함한다. 완전 인간 항체는 다른 유기체(예를 들어, 마우스 및 이종마우스 기술)에서, 또는 인간 항체를 인코딩하는 유전자로 형질전환된 다른 유기체의 세포에서 발현될 수 있다. 그럼에도 불구하고 완전 인간 항체는 인간 서열에 의해 인코딩되지 않은 아미노산 잔기, 예를 들어 무작위 또는 특정 부위 돌연변이(site directed mutation)에 의해 도입된 돌연변이를 포함할 수 있다.
항-CD38 항체는 임의의 부류, 예를 들어 IgG1, IgG2 또는 IgG4의 전장 항체일 수 있다. 특정 양태에서, 항-CD38 항체는 전장 IgG4 항체이다. 이러한 항체의 불변 도메인은 바람직하게는 인간이다. 이러한 항체의 가변 영역은 비인간 기원일 수 있거나, 바람직하게는 인간 기원이거나 인간화된다. 전장 항체 대신 항체 단편을 사용할 수도 있다.
일부 양태에서, 항-CD38 항체는 비-면역글로불린 유래 단백질 프레임워크를 포함할 수 있다. 예를 들어, CDR을 생성하기 위해 무작위화된 2개의 루프를 갖는 4-나선 번들 단백질 시토크롬 b562 - 이는 항원 결합을 위해 선택되었음 - 를 기술하는 문헌[Ku & Schutz, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 6552-6556, 1995]을 참조할 수 있다.
자연적 서열 변이는 중쇄 및 경쇄 및 이들을 인코딩하는 유전자들 사이에 존재할 수 있고, 따라서 당업자는 본원에 기술되고 예시된 항체의 아미노산 서열 또는 이를 인코딩하는 유전자 내에서 어느 정도 수준의 변이를 발견할 것으로 예상할 것이다. 용어 항체 내에는 CD38 결합 특이성을 유지하고 바람직하게는 모 항체의 친화도를 실질적으로 유지하는 서열 변이체가 포함된다. 이러한 기대는 부분적으로는 유전 코드의 축퇴성에 기인는 것일 뿐만 아니라, 인코딩된 단백질의 성질을 눈에 띄게 바꾸지 않는 보존적 아미노산 서열 변이의 알려진 진화적 성공에도 기인하는 것이다. 따라서, 이러한 변이체 및 동족체는 서로 실질적으로 동일한 것으로 간주되며 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 따라서, 항체는 모 항체의 생물학적 특성(예를 들어, 결합 특이성 및 결합 친화도)을 유지하는 단일 또는 다중 아미노산 치환, 결실, 부가, 또는 대체를 갖는 변이체를 포함한다. 변이체는 보존적인 것이 바람직하지만, 비보존적일 수 있다.
상보성 결정 영역(CDR) 및 프레임워크 영역(FR)에 할당된 아미노산 위치는 문헌[Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987 and 1991](본원에서 카밧 번호 부여 체계(Kabat numbering system)라고도 함)에 따라 정의될 수 있다. 또한, CDR 및 FR에 부여된 아미노산 위치는 향상된 초티아 번호 부여 체계(Enhanced Chothia Numbering Scheme(http://www.bioinfo.org.uk/mdex.html))에 따라 정의될 수 있다. 항체의 중쇄 불변 영역은 EU 번호 부여 체계에 의해 정의될 수 있다(문헌[Edelman, GM et al. (1969)., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85] 참조).
카밧(Kabat)의 번호 부여 체계에 따르면, VH FR 및 CDR은 다음과 같이 배치될 수 있으며: 잔기 1-30(FR1), 31-35(CDR1), 36-49(FR2), 50-65(CDR2), 66-94(FR3), 95-102(CDR3), 및 103- 113(FR4), VL FR 및 CDR은 다음과 같이 배치된다: 잔기 1-23(FR1), 24-34(CDR1), 35-49(FR2), 50-56(CDR2), 57-88(FR3), 89-97(CDR3), 및 98-107(FR4). 일부 예에서, 가변 영역은 길이가 증가할 수 있고, 카밧 번호 부여 체계에 따르면, 일부 아미노산은 숫자 다음에 문자로 지정될 수 있다. 이 명세서는 카밧 번호 부여 체계에 의해 정의된 FWR 및 CDR에 제한되지 않고, 모든 번호 부여 체계, 즉 표준 번호 부여 체계 또는 문헌[Chothia et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-17]; 문헌[Chothia et al. (1989) Nature 342:877-83]; 및/또는 문헌[Al-Lazikani et al. (1997) J. Mol. Biol. 273:927-48]의 표준 번호 부여 체계; 문헌[Honnegher et al. (2001) J. Mol. Biol., 309:657-70]의 번호 부여 체계; 또는 문헌[Giudicelli et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:206-11]에서 논의된 IMGT 시스템을 포함한다. 일부 양태에서, CDR은 카밧 번호 부여 체계에 따라 정의된다.
일부 특정 양태에서, 카밧 번호 부여 체계에 따라 본원에 기재된 중쇄 CDR2 서브도메인들 중 임의의 것에 있어서, 5개의 C-말단 아미노산은 항원 결합에 직접 참여하지 않을 수 있고, 따라서 이들 5개의 C-말단 아미노산 중 임의의 하나 이상이 항원 결합에 실질적으로 악영향을 미치지 않으면서 또 다른 천연 발생 아미노산으로 치환될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 일부 특정 양태에서, 카밧 번호 부여 체계에 따라 본원에 기재된 경쇄 CDR1 서브도메인들 중 임의의 것에 있어서, 4개의 N-말단 아미노산은 항원 결합에 직접 참여하지 않을 수 있고, 따라서 이들 4개의 N-말단 아미노산 중 임의의 하나 이상이 항원 결합에 실질적으로 악영향을 미치지 않으면서 또 다른 천연 발생 아미노산으로 치환될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 문헌[Padlan et al. (1995) FASEB J. 9:133-139]에 기술된 바와 같이, 중쇄 CDR2의 5개 C 말단 아미노산 및/또는 경쇄 CDR1의 4개 N-말단 아미노산은 항원 결합에 참여하지 않을 수 있다. 일부 양태에서, 중쇄 CDR2 및 경쇄 CDR1은 둘 다 항원 결합에 직접적으로 참여하지 않는다.
일부 양태에서, 아미노산의 화학적 유사체는 본원에 기술되고/되거나 예시된 항체에 사용될 수 있다. 아미노산의 화학적 유사체의 사용은, 예를 들어 대상체에게 투여해야 하는 경우에 분자를 안정화하는 데에, 유용하다. 본원에서 고려되는 아미노산의 유사체는 측쇄의 변형, 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질 합성 동안의 비천연 아미노산 및/또는 이의 유도체의 혼입, 및 단백질 분자 또는 그 유사체에 형태적 제약을 부과하는 가교제의 사용 및 기타 방법을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 항-CD38 항체는 항체 활성 또는 안정성에 영향을 미칠 수 있는 번역후 변형 또는 모이어티를 포함할 수 있다. 이러한 변형 또는 모이어티는 메틸화, 아세틸화, 당화, 황산화, 인산화, 카르복실화, 및 아미드화 모이어티와, 당업계에 널리 공지된 기타 모이어티를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 모이어티는 자연에서 면역글로불린 분자에서 일반적으로 발견되거나 그렇지 않으면 원핵 및 진핵 발현 시스템을 포함하는 재조합 발현 시스템에 의해 항체에 추가되는 임의의 화학적 기 또는 그 기들의 조합을 포함한다.
항체의 공유 변형(covalent modification)은 본 개시내용의 범위 내에 포함되며, 일반적으로는 번역 후에 행해지지만 항상 그런 것은 아니다. 예를 들어, 항체의 특정 아미노산 잔기를 선택된 측쇄 또는 N-말단 잔기 또는 C-말단 잔기와 반응할 수 있는 유기 유도체화제와 반응시킴으로써, 항체의 여러 유형의 공유 변형이 분자 내로 도입된다. 본 개시내용에 의해 고려되는 측쇄 변형의 예는, 예컨대 알데히드와의 반응에 의한 환원성 알킬화 및 후속한 NaBH4를 사용한 환원; 메틸아세트이미데이트를 사용한 아미드화; 아세트산 무수물을 사용한 아실화; 시아네이트를 사용한 아미노기의 카르바모일화; 2,4,6-트리니트로벤젠 설폰산(TNBS)을 사용한 아미노기의 트리니트로벤질화; 숙신산 무수물 및 테트라하이드로프탈산 무수물을 사용한 아미노기의 아실화; 및 피리독살-5-포스페이트를 사용한 라이신의 피리독실화 및 후속한 NaBH4에 의한 환원에 의한 것과 같은, 아미노기의 변형을 포함한다.
아르기닌 잔기의 구아니딘기는 2,3-부탄디온, 페닐글리옥살, 및 글리옥살과 같은 시약으로 헤테로고리 축합 생성물을 형성함으로써 변형될 수 있다. 카르복실기는 O-아실리소우레아 형성 및 후속한 상응하는 아미드로의 유도를 통한 카르보디이미드 활성화에 의해 변형될 수 있다. 설프하이드릴기는, 예컨대 요오도아세트산 또는 요오도아세트아미드를 사용한 카르복시메틸화; 과포름산의 시스테산으로의 산화; 다른 티올 화합물과 혼합된 이황화물의 형성; 말레이미드, 말레산 무수물, 또는 기타 치환된 말레이미드와의 반응; 4-클로로머큐리벤조에이트, 4-클로로머큐리페닐설폰산, 페닐머큐리 클로라이드, 2-클로로머큐리-4-니트로페놀, 및 기타 수은을 사용한 수은 유도체의 형성; 알칼리성 pH의 시아네이트를 사용한 카바모일화와 같은, 방법에 의해 변형될 수 있다. 트립토판 잔기는, 예를 들어, N-브로모숙신이미드를 사용한 산화, 또는 2-하이드록시-5-니트로벤질 브로마이드 또는 설페닐 할라이드를 사용한 인돌 고리의 알킬화에 의해 변형될 수 있다. 반면에, 티로신 잔기는 테트라니트로메탄을 사용한 니트로화에 의해 변경되어 3-니트로티로신 유도체를 형성할 수 있다. 히스티딘 잔기의 이미다졸 고리의 변형은 요오도아세트산 유도체를 사용한 알킬화 또는 디에틸피로카보네이트를 사용한 N-카르베톡실화에 의해 달성될 수 있다.
가교제는, 예를 들면, 예컨대 n=1 내지 n=6인 (CH2)n 스페이서 기를 갖는 이작용성 이미도 에스테르; 글루타르알데히드; N-하이드록시숙신이미드 에스테르; 및 N-하이드록시숙신이미드와 같은 아미노 반응성 모이어티와, 말레이미도 또는 디티오 모이어티(SH) 또는 카르보디이미드(COOH)와 같은 다른 기 특이적 반응성 모이어티를 일반적으로 포함하는 헤테로-이작용성 시약과 같은, 동종이작용성 가교제를 사용하여 항-CD38 항체의 3D 형태를 안정화하는 데, 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 항체는 단백질 분해 절단을 방지하거나 활성 또는 안정성을 향상시키기 위해 공지된 보호/차단 기에 의해 유도체화될 수 있다.
항-CD38 항체는 친화도가 성숙될 수 있거나, 예를 들어 예측된 MHC 클래스 II-결합 모티프를 제거함으로써 면역원성을 감소시키는 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 항체의 치료적 유용성은, 예컨대 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC), 보체-의존성 세포독성(CDC), 혈청 반감기, 생체분포, 및 Fc 수용체로의 결합, 또는 이들의 임의의 조합과 같은, 항체의 기능적 특성을 조절함으로써 추가로 향상될 수 있다. 이 조절은 단백질 엔지니어링(protein-engineering), 당 엔지니어링(glyco-engineering), 또는 화학적 방법으로 달성할 수 있다. 필요한 치료적 응용 여하에 따라, 이러한 활동을 늘리거나 줄이는 것이 유리할 수 있다. 당 엔지니어링의 한 예는 문헌[Shinkawa T. et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 3466- 73]에 기술된 바와 같은 Potelligent® 방법을 사용했다.
공유 변형의 또 다른 유형은 당화의 변경이다. 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 항체는 하나 이상의 조작된 당형태(engineered glycoform)를 포함하도록 변형될 수 있다. 본원에 사용된 "조작된 당형태"는 항체에 공유적으로 부착된 탄수화물 조성물을 의미하며, 여기서 상기 탄수화물 조성물은 모 항체의 것과 화학적으로 상이하다. 조작된 당형태는 효과기 기능의 향상 또는 감소를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 목적에 유용할 수 있다. 조작된 당형태의 바람직한 형태는, 아마도 FcγRIIIa 수용체로의 보다 단단한 결합을 통한, ADCC 기능의 증가와 상관 관계가 있는 것으로 밝혀진 아푸코실화(afucosylation)이다. 이와 관련하여, "아푸코실화"는 숙주 세포에서 생산된 항체의 대부분에 푸코스가 실질적으로 결여되어 있음을, 예를 들어, 생성된 항체의 90-95-98%가 항체의 탄수화물 모이어티(일반적으로 Fc 영역의 N297에 부착됨)의 성분으로서 푸코스를 감지할 수 있을 정도로 갖지 않음을, 의미한다. 기능적으로 정의하면, 아푸코실화 항체는, 일반적으로, FcγRIIIa 수용체에 대해 적어도 50% 또는 그 이상의 친화도를 나타낸다.
조작된 당형태는 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 생성될 수 있다(문헌[Umana et al., 1999, Nat Biotechnol 17:176-180; Davies et al., 2001, Biotechnol Bioeng 74:288-294]; 문헌[Shields et al., 2002, J Biol Chem 277:26733-26740]; 문헌[Shinkawa et al., 2003, J Biol Chem 278:3466-3473]; 미국 특허 제6,602,684호; 미국 특허 출원 제10/277,370호; 미국 특허 출원 제10/113,929호; 국제 공개 PCT WO 00/61739A1호; 국제 공개 PCT WO 01/29246A1호; 국제 공개 PCT WO 02/31140A1호; 국제 공개 PCT WO 02/30954A1호, 이들은 모두 본원에 원용되어 포함됨; Potelligent® 기술[Biowa, Inc., Princeton, NJ]; GlycoMAb® 당화 공학 기술[Glycart Biotechnology AG, Zurich, Switzerland]). 이러한 기술들 중 다수는 Fc 영역에 공유적으로 부착된 푸코실화 및/또는 이등분 올리고당의 수준을 제어하는 것에, 예를 들어, 다양한 유기체 또는 세포주(예를 들어, Lec-13 CHO 세포 또는 래트 하이브리도마 YB2/0 세포)에 IgG를 조작 또는 다른 방식으로 발현시킴으로써, 글리코실화 경로에 관여하는 효소를 조절함으로써(예를 들어, FUT8[α1,6-푸코실트랜스퍼라제] 및/또는 β1-4-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III[GnTIII]), 또는 IgG가 발현된 후 탄수화물(들)을 변형함으로써 제어하는 것에, 기반을 두고 있다. 예를 들어, Seattle Genetics의 "당 조작된 항체" 또는 "SEA 기술"은 생산 중에 푸코실화를 억제하는 변형된 당류를 추가함으로써 기능한다(예를 들어, 본원에 전체가 원용되어 포함되는 20090317869호 참조) 조작된 당형태는 일반적으로 상이한 탄수화물 또는 올리고당을 지칭하고, 따라서 항체는 조작된 당형태를 포함할 수 있다.
대안적으로, 조작된 당형태는 상이한 탄수화물 또는 올리고당을 포함하는 IgG 변이체를 지칭할 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 당화 패턴은 단백질의 서열(예를 들어, 하기에 논의되는 특정 당화 아미노산 잔기의 존재 또는 부재), 또는 단백질이 생성되는 숙주 세포 또는 유기체 둘 다에 의존할 수 있다. 특정 발현 시스템이 아래에서 논의된다.
폴리펩티드의 당화는 일반적으로 N-연결 또는 O-연결이다. N-연결은 탄수화물 모이어티가 아스파라긴 잔기의 측쇄에 부착되는 것을 의미한다. 삼중 펩티드 서열 아스파라긴-X-세린과, 아스파라긴-X-트레오닌은, 여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임, 탄수화물 모이어티의 아스파라긴 측쇄로의 효소적 부착에 대한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드에 이러한 트리-펩티드 서열들 중 어느 것이라도 존재하게 되면 잠재적인 당화 부위가 생성된다. O-연결 당화는 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토오스, 또는 자일로오스 중 하나가 하이드록시아미노산에, 가장 일반적으로는 세린 또는 트레오닌에, 부착되는 것을 의미하지만, 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시라이신도 사용할 수 있다.
항체로의 당화 부위의 추가는, 아미노산 서열이 상기 기술된 트리-펩티드 서열들(N-연결 당화 부위의 경우) 중 하나 이상을 포함하도록 아미노산 서열을 변경함으로써, 편리하게 달성된다. 변경은 또한, 출발 서열(O-연결 당화 부위의 경우)에 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기를 추가하거나 치환함으로써 이루어질 수 있다. 용이성을 위해, 항체 아미노산 서열은 바람직하게는 DNA 수준에서의 변화를 통해, 특히 원하는 아미노산으로 번역될 코돈이 생성되도록 미리 선택된 염기에서 표적 폴리펩티드를 인코딩하는 DNA를 돌연변이시킴으로써, 변경된다.
항-CD38 항체는, 이화작용으로부터 IgG를 보호하고 높은 혈청 농도를 유지하는 데 핵심적인 역할을 하는 수용체인 신생아 Fc 수용체(FcRn)와 항체의 상호 작용을 조절하는 변형을 포함하여, 항체의 혈청 반감기와 생체 분포를 조절하는 변형을 포함할 수 있다. 혈청 반감기 조절 변형은, 미국 특허 제7,083,784호에 기술되어 있는 바와 같이 M252Y/S254T/T256E(EU 번호 부여 체계에 따른 번호 부여)(문헌[Edelman, G.M. et al. (1969) Proc. Natl. Acad. USA 63, 78-85] 참조)(예를 들어, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16)의 삼중 치환을 포함하여 IgG1 또는 IgG4의 Fc 영역에서 발생할 수 있다. 기타 치환이 위치 250 및 428(예를 들어, 미국 특허 제7,217,797호 참조)에서 발생할 수 있고, 이 뿐만 아니라 위치 307, 380, 및 434(예를 들어, 국제 공개 WO 00/42072호 참조)에서도 발생할 수 있다. FcRn 결합 및 혈청 반감기를 포함하여, Fc 수용체로의 결합을 조절하고 이들 수용체에 의해 매개되는 후속 기능을 조절하는 불변 도메인 아미노산 치환의 예는 미국 특허 출원 공개 2009/0142340호, 2009/0068175호, 및 2009/0092599호에 기술되어 있다. 네이키드 항체는 이질성이 감소되도록 하기 위해 중쇄 C-말단 라이신이 생략되거나 제거될 수 있다. 인간 IgG4에서 S228P(EU 번호 부여 체계)의 치환은 생체내 항체 Fab-암 교환을 안정화시킬 수 있다(문헌[Labrin et al. (2009) Nature Biotechnology 27:8; 767-773] 참조).
항체 분자에 연결된 글리칸은 항체의 Fc 수용체 및 글리칸 수용체와의 상호작용에 영향을 미침으로써 혈청 반감기를 비롯하여 항체 활성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 따라서, 원하는 항체 활성을 조절하는 특정 글리코형은 치료적 이점을 제공할 수 있다. 조작된 글리코형을 생성하는 방법은 미국 특허 제6,602,684호, 제7,326,681호, 및 제7,388,081호와, 국제 공개 WO 08/006554호에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 항체 서열은 관련 글리코형 부착 부위를 제거하도록 변형될 수 있다.
항-CD38 항체는 약 1 x 10-4 M 미만의 해리 상수(Kd)를 포함하는 CD38 상의 에피토프에 대한 결합 친화도를 갖는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, Kd는 약 1 x 10-5 M 미만이다. 또 다른 양태에서, Kd는 약 1 x 10-6 M 미만이다. 다른 양태에서, Kd는 약 1 x 10-7 M 미만이다. 다른 양태에서, Kd는 약 1 x 10-8 M 미만이다. 다른 양태에서, Kd는 약 1 x 10-9 M 미만이다. 다른 양태에서, Kd는 약 1 x 10-10 M 미만이다. 또 다른 양태에서, Kd는 약 1 x 10-11 M 미만이다. 일부 양태에서, Kd는 약 1 x 10-12 M 미만이다. 다른 양태에서, Kd는 약 1 x 10-13 M 미만이다. 다른 양태에서, Kd는 약 1 x 10-14 M 미만이다. 또 다른 양태에서, Kd는 약 1 x 10-15 M 미만이다. 친화도 값은 Biacore™ 분석과 같은 표면 플라즈몬 공명 또는 Octet® Red 96(Forte Bio) Dip-and-Read 시스템을 사용한 분석을 포함하여 표준 방법으로 얻은 값을 말한다.
항-CD38 항체는 바람직하게는 CD38-양성 세포에 결합할 수 있다. 항체는 약 100 nM 미만의 EC50 값으로 CD38-양성 세포에 결합할 수 있다. 항체는 약 75 nM 미만의 EC50 값으로 CD38-양성 세포에 결합할 수 있다. 항체는 약 50 nM 미만의 EC50 값으로 CD38-양성 세포에 결합할 수 있다. 항체는 약 30 nM 미만의 EC50 값으로 CD38-양성 세포에 결합할 수 있다. 항체는 약 25 nM 미만의 EC50 값으로 CD38-양성 세포에 결합할 수 있다. 항체는 약 20 nM 미만의 EC50 값으로 CD38-양성 세포에 결합할 수 있다. 항체는 약 18 nM 미만의 EC50 값으로 CD38-양성 세포에 결합할 수 있다. 항체는 약 15 nM 미만의 EC50 값으로 CD38-양성 세포에 결합할 수 있다. 항체는 약 13 nM 미만의 EC50 값으로 CD38-양성 세포에 결합할 수 있다. 항체는 약 10 nM 미만의 EC50 값으로 CD38-양성 세포에 결합할 수 있다. 이러한 항-CD38 항체의 변이체는, 항체가 CD38 항원에 대한 항체의 특이성 또는 친화도의 상당한 손실 없이 감소된 면역원성, 향상된 안정성, 및 향상된 순환 반감기를 갖도록, 조작되고 발현될 수 있다. 이러한 변이체 항체는 약독화된 인터페론(attenuated interferon)에 융합될 수 있다.
항체의 재표면화를 위한 전략 및 방법과, 상이한 숙주 내에서의 항체의 면역원성을 감소시키는 기타 방법은 미국 특허 제5,639,641호에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 원용되어 포함된다. 항체는 CDR-그라프팅(유럽 특허 EP 0 239 400호; 국제 공개 WO 91/09967호; 미국 특허 제5,530,101호 및 제 5,585,089호), 축성(veneering) 또는 재표면화(유럽 특허 EP 0 592 106호; 유럽 특허 EP 0 519 596호; 문헌[Padlan E. A., 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498]; 문헌[Studnicka G. M. et al., 1994, Protein Engineering, 7(6): 805-814]; 문헌[Roguska M. A. et al., 1994, PNAS, 91: 969-973]), 체인 셔플링(미국 특허 제5,565,332호), 및 가요성 잔기의 확인(국제 출원 PCT/US2008/074381호)을 포함하여 다양한 기타 기술을 사용하여 인간화될 수 있다. 인간 항체는 파지 디스플레이 방법을 포함하여 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 제4,444,887호, 제4,716,111호, 제5,545,806호, 및 제5,814,318호; 및 국제 특허 출원 공개 WO 98/46645호, WO 98/50433호, WO 98/24893호, WO 98/16654호, WO 96/34096호, WO 96/33735호, 및 WO 91/10741호(상기 참고 문헌은 그 전체가 원용되어 포함됨)도 참조가 된다.
DHODH 억제제 화합물.
개시된 약제학적 조성물 및 임상적 상태를 치료하는 방법에서, DHODH 억제제가 항-CD38 항체와 함께 사용된다. 적합한 DHODH 억제제는 본원에 개시된 DHODH 억제제들 중 하나, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 DHODH 억제제일 수 있다.
다음의 구조식으로 표시되는 화학식을 가질 수 있는 DHODH 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 예시적으로 개시된다:
Figure pct00012
,
상기 식에서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 각각은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─C1-C10 알킬아미노, ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 할로알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택됨.
다음의 구조식으로 표시되는 화학식을 가질 수 있는 DHODH 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 추가로 예시적으로 개시된다:
Figure pct00013
,
상기 식에서, Z1은 5원 헤테로사이클릭 디일이고; R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택됨.
다음의 구조식으로 표시되는 화학식을 가질 수 있는 DHODH 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 추가로 예시적으로 개시된다:
Figure pct00014
,
여기서, R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되고; R6a, R6b, R6c, 및 R6d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 할로알킬, C1-C10 아미노알킬, 및 C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고, 다만, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 적어도 하나는 수소가 아님.
이들 및 다른 예시적인 개시된 DHODH 억제제에 대해서는 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 I, II, III, IV 및 V를 참조하여 본원에서 아래에서 추가로 상세히 설명된다.
DHODH 억제제 화합물 - 그룹 I.
개시된 DHODH 억제제는, 본원에 원용되어 포함되며 본원에서 추가로 설명되는 국제 특허 출원 PCT/US19/38622호에 개시된 임의의 DHODH 억제제일 수 있다. 편의상 이러한 구조 유형의 화합물을 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 I이라고 칭할 것이다.
다음 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 I 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능함 염이 개시된다:
Figure pct00015
,
상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고: ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R40─A3─R41; 여기서, A1은 ─O─ 및 ─NR50─으로부터 선택되고; R50은 ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─으로부터 선택되고; R60은 ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬아미노 및 ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30은 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40 및 R41 각각은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C3 알킬, ─C1-C3 알콕시, ─C1-C3 할로알킬, ─C1-C3 아미노알킬, ─C1-C3 알킬아미노, ─C1-C3 할로알킬아미노, ─C1-C3 하이드록시알킬, ─C1-C3 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3로부터 독립적으로 선택됨.
다음 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 I 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염도 또한 개시된다:
Figure pct00016
,
상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a는 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고: ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R40─A3─R41; 여기서, A1은 ─O─ 및 ─NR50─으로부터 선택되고; R50은 ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─으로부터 선택되고; R60은 ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬아미노 및 ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30은 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40 및 R41 각각은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C3 알킬, ─C1-C3 알콕시, ─C1-C3 할로알킬, ─C1-C3 아미노알킬, ─C1-C3 알킬아미노, ─C1-C3 할로알킬아미노, ─C1-C3 하이드록시알킬, ─C1-C3 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 페닐기이고; R5b, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3로부터 독립적으로 선택됨.
다음 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 I 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염도 또한 개시된다:
Figure pct00017
,
상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5b 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고: ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R40─A3─R41; 여기서, A1은 ─O─ 및 ─NR50─으로부터 선택되고; R50은 ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─으로부터 선택되고; R60은 ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬아미노 및 ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30은 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40 및 R41 각각은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C3 알킬, ─C1-C3 알콕시, ─C1-C3 할로알킬, ─C1-C3 아미노알킬, ─C1-C3 알킬아미노, ─C1-C3 할로알킬아미노, ─C1-C3 하이드록시알킬, ─C1-C3 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 페닐기이고; R5b, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3로부터 독립적으로 선택됨.
다음 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 I 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염도 또한 개시된다:
Figure pct00018
,
상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5c하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고: ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R40─A3─R41; 여기서, A1은 ─O─ 및 ─NR50─으로부터 선택되고; R50은 ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─으로부터 선택되고; R60은 ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬아미노 및 ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30은 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40 및 R41 각각은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C3 알킬, ─C1-C3 알콕시, ─C1-C3 할로알킬, ─C1-C3 아미노알킬, ─C1-C3 알킬아미노, ─C1-C3 할로알킬아미노, ─C1-C3 하이드록시알킬, ─C1-C3 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3로부터 독립적으로 선택됨.
다음 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 I 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염도 또한 개시된다:
Figure pct00019
,
상기 식에서, Ar1은 할로겐, -OH, -O(C1-C7 알킬), -(C1-C7 알칸디일)-OH, -O(C1-C7 알칸디일)-OH, -CH2O(C1-C7 알킬), -(CH2)2O(C1-C7 알킬), C1-C7 할로알킬, -O(C1-C7 할로알킬), 및 C1-C7 하이드록시알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 독립적으로 치환된 페닐이고; R1 및 R2 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, -CF2CF3, 및 Ar2로부터 각각 독립적으로 선택되고; Ar2는 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2,-CF3, 및 -CF2CF3로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 독립적으로 치환된 페닐이고; R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니고; R3은 수소 및 C1-C7 알킬로부터 선택되고; R4는 -S(O)jR10, -(C=O)OR11, 및 -(C=O)NR12aR12b이고; j는 0, 1, 및 2로부터 선택되는 정수이고; R10은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고; R11은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고; R12a 및 R12b 각각은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 및 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택됨.
다음 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 I 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염도 또한 개시된다:
Figure pct00020
,
상기 식에서, R1 및 R2 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, -CF2CF3, 및 Ar2로부터 각각 독립적으로 선택되고; Ar2는 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2,-CF3, 및 -CF2CF3로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 독립적으로 치환된 페닐이고; R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니고; R3은 수소 및 C1-C7 알킬로부터 선택되고; R4는 -S(O)jR10, -(C=O)OR11, 및 -(C=O)NR12aR12b이고; j는 0, 1, 및 2로부터 선택되는 정수이고; R10은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고; R11은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고; R12a 및 R12b 각각은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 및 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5는 -OH, -O(C1-C7 알킬), -(C1-C7 알칸디일)-OH, -CH2O(C1-C7 알킬), -(CH2)2O(C1-C7 알킬), 및 C1-C7 하이드록시알킬로부터 선택됨.
다음 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 I 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염도 또한 개시된다:
Figure pct00021
,
상기 식에서, R1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5b 및 R5c 각각은 -R20, 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3로부터 독립적으로 선택되고; R20은 -C1-C10 알킬아미노 및 -C1-C10 알콕시로부터 선택되고; 단, R5b 및 R5c 중 하나는 ─R20이고; R5a, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3로부터 독립적으로 선택됨.
다음 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 I 화합물도 또한 개시된다:
Figure pct00022
2-(4'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산(Cpd3).
다음 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 I 화합물도 또한 개시된다:
Figure pct00023
2-(3'-부톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산(Cpd4).
개시된 DHODH 억제제 화합물은 염 형태를 포함하며, 예를 들어 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 I 화합물은 다음과 같은 나트륨 염 형태일 수 있다는 것이 이해된다:
Figure pct00024
나트륨 2-(3'-부톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실레이트(Cpd4Na).
예시적인 양태들의 다음 목록은 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 I에 대해 본원에 제공된 개시내용을 지지하고 그에 의해 지지된다:
양태 1. 다음의 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00025
,
상기 식에서, Ar1은 할로겐, -OH, -O(C1-C7 알킬), -(C1-C7 알칸디일)-OH, -O(C1-C7 알칸디일)-OH, -CH2O(C1-C7 알킬), -(CH2)2O(C1-C7 알킬), -C1-C7 할로알킬, -O(C1-C7 할로알킬), 및 -C1-C7 하이드록시알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 독립적으로 치환된 페닐이고; R1 및 R2 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, -CF2CF3, 및 Ar2로부터 각각 독립적으로 선택되고; Ar2는 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2,-CF3, 및 -CF2CF3로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 독립적으로 치환된 페닐이고; R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니고; R3은 수소 및 C1-C7 알킬로부터 선택되고; R4는 -S(O)jR10, -(C=O)OR11, 및 -(C=O)NR12aR12b이고; j는 0, 1, 및 2로부터 선택되는 정수이고; R10은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고; R11은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고; R12a 및 R12b 각각은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 및 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택됨.
양태 2. 양태 1에 있어서, 다음의 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00026
,
여기서, R5는 할로겐, -OH, -O(C1-C7 알킬), -(C1-C7 알칸디일)-OH, -O(C1-C7 알칸디일)-OH, -CH2O(C1-C7 알킬), -(CH2)2O(C1-C7 알킬), C1-C7 할로알킬, -O(C1-C7 할로알킬), 및 C1-C7 하이드록시알킬.
양태 3. 양태 2에 있어서, R5가 할로겐, C1-C7 할로알킬, 또는 -O(C1-C7 할로알킬)인, 화합물.
양태 4. 양태 3에 있어서, R5가 할로겐인, 화합물.
양태 5. 양태 4에 있어서, R5가 F인, 화합물.
양태 6. 양태 3에 있어서, R5가 -OCF3, -OCH2CF3, 또는 -OCF2CF3인, 화합물.
양태 7. 양태 2에 있어서, R5가 -OH, -O(C1-C7 알킬), -(C1-C7 알칸디일)-OH, -O(C1-C7 알칸디일)-OH, -CH2O(C1-C7 알킬), -(CH2)2O(C1-C7 알킬), 또는 C1-C7 하이드록시알킬인, 화합물.
양태 8. 양태 7에 있어서, R5가 -O(C1-C7 알킬), -(C1-C7 알칸디일)-OH, -O(C1-C7 알칸디일)-OH, -CH2O(C1-C7 알킬), 또는 -(CH2)2O(C1-C7 알킬)인, 화합물.
양태 9. 양태 8에 있어서, R5가 ─OCH3, ─OCH2CH3, ─O(CH2)2CH3, ─OCH(CH3)2, ─O(CH2)3CH3, ─OCH2CH(CH3)2, ─OCH(CH2CH3)(CH3), ─CH2OH, ─(CH2)2OH, ─(CH2)3OH, ─(CH2)4OH, ─CH2OCH3, ─CH2OCH2CH3, ─CH2O(CH2)2CH3, ─CH2OCH(CH3)2, ─CH2OCH(CH2CH3)2(CH3), ─(CH2)2OCH3, ─(CH2)2OCH2CH3, ─(CH2)2O(CH2)2CH3, ─(CH2)2OCH(CH3)2, 또는 ─(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3)인, 화합물.
양태 10. 양태 8에 있어서, R5가 ─OCH3, ─OCH2CH3, ─O(CH2)2CH3, ─OCH(CH3)2, ─CH2OH, ─(CH2)2OH, ─(CH2)3OH, ─CH2OCH3, ─CH2OCH2CH3, ─CH2O(CH2)2CH3, ─CH2OCH(CH3)2, ─CH2OCH(CH2CH3)2(CH3), ─(CH2)2OCH3, ─(CH2)2OCH2CH3, ─(CH2)2O(CH2)2CH3, ─(CH2)2OCH(CH3)2, 또는 ─(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3)인, 화합물.
양태 11. 양태 8에 있어서, R5가 ─OCH3, ─OCH2CH3, ─O(CH2)2CH3, ─OCH(CH3)2, ─CH2OH, ─(CH2)2OH, ─(CH2)3OH, ─CH2OCH3, ─CH2OCH2CH3, ─(CH2)2OCH3, 또는 ─(CH2)2OCH2CH3인, 화합물.
양태 12. 양태 8에 있어서, R5가 ─OCH3, ─OCH2CH3, ─CH2OH, ─(CH2)2OH, ─CH2OCH3, 또는 ─CH2OCH2CH3인, 화합물.
양태 13. 양태 8에 있어서, R5가 ─OCH3 또는 ─OCH2CH3인, 화합물.
양태 14. 양태 1 내지 양태 13에 있어서, R1이 할로겐, -SF5, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 15. 양태 14에 있어서, R1이 할로겐인, 화합물.
양태 16. 양태 15에 있어서, R1이 F 또는 Cl인, 화합물.
양태 17. 양태 15에 있어서, R1이 F인, 화합물.
양태 18. 양태 14에 있어서, R1이 -SF5, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 19. 양태 14에 있어서, R1이 -SF5인, 화합물.
양태 20. 양태 1 내지 양태 19 중 어느 하나에 있어서, R2가 할로겐, -SF5, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 21. 양태 20에 있어서, R2가 할로겐인, 화합물.
양태 22. 양태 21에 있어서, R2가 F 또는 Cl인, 화합물.
양태 23. 양태 21에 있어서, R2가 F인, 화합물.
양태 24. 양태 20에 있어서, R2가 -SF5, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 25. 양태 20에 있어서, R2가 -SF5인, 화합물.
양태 26. 양태 1 내지 양태 25 중 어느 하나에 있어서, R3이 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 27. 양태 26에 있어서, R3이 수소 또는 메틸인, 화합물.
양태 28. 양태 26에 있어서, R3이 수소인, 화합물.
양태 29. 양태 26에 있어서, R3이 메틸인, 화합물.
양태 30. 양태 1 내지 양태 29 중 어느 하나에 있어서, R4가 -S(O)jR10인, 화합물.
양태 31. 양태 30에 있어서, j는 1 또는 2인, 화합물.
양태 32. 양태 30 또는 양태 31에 있어서, R10이 수소 또는 C1-C3알킬인, 화합물.
양태 33. 양태 30 또는 양태 31에 있어서, R10이 수소인, 화합물.
양태 34. 양태 30 또는 양태 31에 있어서, R10이 C1-C3알킬인, 화합물.
양태 35. 양태 34에 있어서, R10이 메틸 또는 에틸인, 화합물.
양태 36. 양태 34에 있어서, R10이 메틸인, 화합물.
양태 37. 양태 30에 있어서, R4가 ─SO2H 또는 ─SO2CH3인, 화합물.
양태 38. 양태 30 또는 양태 31에 있어서, R10이 C1-C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 및 C1-C3 할로알킬인, 화합물.
양태 39. 양태 1 내지 양태 25 중 어느 하나에 있어서, R4가 -(C=O)OR11인, 화합물.
양태 40. 양태 39에 있어서, R11이 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택되는, 화합물.
양태 41. 양태 39에 있어서, R11이 수소인, 화합물.
양태 42. 양태 41에 있어서, 당해 화합물은 R4의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
양태 43. 양태 42에 있어서, R4의 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 리튬 염, 나트륨 염 또는 칼륨 염인, 화합물.
양태 44. 양태 42에 있어서, R4의 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 나트륨 염인, 화합물.
양태 45. 양태 39에 있어서, R11이 C1-C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 및 C1-C3 할로알킬에서 선택되는, 화합물.
양태 46. 양태 45에 있어서, R11이 메틸, 에틸, ─CHF2, ─CH2F, ─CF3, ─CHCl2, ─CH2Cl, ─CCl3, ─CH2CH2F, ─CH2CHF2, ─CH2CF3, ─CH2CH2Cl, ─CH2CHCl2, ─CH2CCl3, ─CH2OH, 및─(CH2)2OH에서 선택되는, 화합물.
양태 47. 양태 45에 있어서, R11이 메틸, 에틸, ─CHF2, ─CH2F, ─CF3, ─CHCl2, ─CH2Cl, ─CCl3, ─CH2CH2F, ─CH2CHF2, ─CH2CF3, ─CH2CH2Cl, ─CH2CHCl2, 및 ─CH2CCl3에서 선택되는, 화합물.
양태 48. 양태 45에 있어서, R11이 메틸, 에틸, ─CHF2, ─CH2F, ─CF3, ─CH2CH2F, ─CH2CHF2, 및 ─CH2CF3에서 선택되는, 화합물.
양태 49. 양태 45에 있어서, R11이 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화합물.
양태 50. 양태 45에 있어서, R11이 메틸, ─CHF2, ─CH2F, ─CF3, ─CHCl2, ─CH2Cl, ─CCl3, and ─CH2OH에서 선택되는, 화합물.
양태 51. 양태 1 내지 양태 25 중 어느 하나에 있어서, R4가 -(C=O)NR12aR12b인, 화합물.
양태 52. 양태 51에 있어서, R12a 및 R12b 각각이 수소 및 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 53. 양태 51에 있어서, R12a 및 R12b 각각이 수소인, 화합물.
양태 54. 양태 51에 있어서, R12a가 수소이고 R12b가 수소 또는 C1-C3알킬인, 화합물.
양태 55. 양태 51에 있어서, R12a가 수소이고 R12b가 C1-C3알킬인, 화합물.
양태 56. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00027
및/또는
Figure pct00028
.
양태 57. 양태 56에 있어서, 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
양태 58. 양태 57에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염, 칼륨 염 또는 리튬 염인, 화합물.
양태 59. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
, 또는 이들의 조합.
양태 60. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
, 또는 이들의 조합.
양태 61. 양태 59 또는 양태 60에 있어서, 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
양태 62. 양태 61에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염, 칼륨 염 또는 리튬 염인, 화합물.
양태 63. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
, 또는 이들의 조합.
양태 64. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
, 또는 이들의 조합.
양태 65. 양태 63 또는 양태 64에 있어서, 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
양태 66. 양태 65에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염, 칼륨 염 또는 리튬 염인, 화합물.
양태 67. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
, 또는 이들의 조합.
양태 68. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
, 또는 이들의 조합.
양태 69. 양태 67 또는 양태 68에 있어서, 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
양태 70. 양태 69에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염, 칼륨 염 또는 리튬 염인, 화합물.
양태 71. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00047
및/또는
Figure pct00048
.
양태 72. 양태 71에 있어서, 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
양태 73. 양태 72에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염, 칼륨 염 또는 리튬 염인, 화합물.
양태 74. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
, 또는 이들의 조합.
상기 식에서, Mp+는 반대 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 모이어티를 나타내고; p는 1, 2, 또는 3의 값을 갖는 정수이다.
양태 75. 양태 74에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
, 또는 이들의 조합.
양태 76. 양태 74에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
, 또는 이들의 조합.
양태 77. 양태 74에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
, 또는 이들의 조합.
양태 78. 양태 74 내지 양태 77 중 어느 하나에 있어서, Mp+는 Li+, K+, Na+, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, Fe+2, Cu+2, Zn+2, Mg+2, Ca+2, Al+3, Fe+3, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 화합물.
양태 79. 양태 78에 있어서, M+는 Na+인, 화합물.
양태 80. 양태 1에 있어서, 하기 화학식으로 제공되는 화합물:
Figure pct00061
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
, 또는 이들의 하위군.
양태 81. 양태 21에 있어서, 하기 화학식으로 제공되는 화합물:
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
, 또는 이들의 하위군.
양태 82. 양태 21에 있어서, 하기 화학식으로 제공되는 화합물:
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
, 또는
Figure pct00070
,
Figure pct00071
, 또는 이들의 하위군.
양태 83. 양태 21에 있어서, 하기 화학식으로 제공되는 화합물:
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
, 또는 이들의 하위군.
양태 84. 양태 21에 있어서, 하기 화학식으로 제공되는 화합물:
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
, 또는 이들의 하위군.
양태 85. 양태 81 내지 양태 84 중 어느 하나에 있어서, 당해 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 이 염은 화합물의 짝염기 형태와, Li+, K+, Na+, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, Fe+2, Cu+2, Zn+2, Mg+2, Ca+2, Al+3, Fe+3, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 반대 이온을 포함하는, 화합물.
양태 86. 양태 82에 있어서, 반대 이온이 Na+인, 화합물.
양태 87. 다음의 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00078
,
상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고: ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R40─A3─R41; 여기서, A1은 ─O─ 및 ─NR50─으로부터 선택되고; R50은 ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─으로부터 선택되고; R60은 ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬아미노 및 ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30은 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40 및 R41 각각은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C3 알킬, ─C1-C3 알콕시, ─C1-C3 할로알킬, ─C1-C3 아미노알킬, ─C1-C3 알킬아미노, ─C1-C3 할로알킬아미노, ─C1-C3 하이드록시알킬, ─C1-C3 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3로부터 독립적으로 선택됨.
양태 88. 양태 87에 있어서, R5a는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R40─A3─R41인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; R5b, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 89. 양태 88에 있어서, R5a가 R20인, 화합물.
양태 90. 양태 88 또는 양태 89에 있어서, R20은 ─C2-C7 알킬아미노 및 ─C2-C7 알콕시로부터 선택되는, 화합물.
양태 91. 양태 88 또는 양태 89에 있어서, R20은 할로겐인, 화합물.
양태 92 양태 87 내지 양태 91 중 어느 하나에 있어서, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 화합물.
양태 93. 양태 92에 있어서, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 각각이 수소인, 화합물.
양태 94. 양태 88 내지 양태 93 중 어느 하나에 있어서, R1은 할로겐인, 화합물.
양태 95. 양태 94에 있어서, R1은 플루오로인, 화합물.
양태 96. 양태 87에 있어서, R5b는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R40─A3─R41인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 97. 양태 96에 있어서, R5b가 R20인, 화합물.
양태 98. 양태 96 또는 양태 97에 있어서, R20은 ─C2-C7 알킬아미노 및 ─C2-C7 알콕시로부터 선택되는, 화합물.
양태 99. 양태 96 또는 양태 97에 있어서, R20은 할로겐인, 화합물.
양태 100. 양태 96 내지 양태 99 중 어느 하나에 있어서, R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 화합물.
양태 101. 양태 100에 있어서, R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각이 수소인, 화합물.
양태 102. 양태 96 내지 양태 101 중 어느 하나에 있어서, R1은 할로겐인, 화합물.
양태 103. 양태 102에 있어서, R1은 플루오로인, 화합물.
양태 104. 양태 87에 있어서, R5c는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R40─A3─R41인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 105. 양태 104에 있어서, R5c가 R20인, 화합물.
양태 106. 양태 104 또는 양태 105에 있어서, R20은 ─C2-C7 알킬아미노 및 ─C2-C7 알콕시로부터 선택되는, 화합물.
양태 107. 양태 104 또는 양태 105에 있어서, R20은 할로겐인, 화합물.
양태 108. 양태 104 내지 양태 107 중 어느 하나에 있어서, R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 화합물.
양태 109. 양태 108에 있어서, R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각이 수소인, 화합물.
양태 110. 양태 104 내지 양태 109 중 어느 하나에 있어서, R1이 할로겐인, 화합물.
양태 111. 양태 110에 있어서, R1은 플루오로인, 화합물.
양태 112. 양태 87에 있어서, 하기 화학식으로 제공되는 화합물:
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
또는 이들의 하위군.
양태 113. 양태 87에 있어서, 하기 화학식으로 제공되는 화합물:
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
, 또는 이들의 하위군.
양태 114. 양태 87 내지 양태 113 중 어느 하나에 있어서, 당해 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 이 염은 화합물의 짝염기 형태와, Li+, K+, Na+, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, Fe+2, Cu+2, Zn+2, Mg+2, Ca+2, Al+3, Fe+3, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 반대 이온을 포함하는, 화합물.
양태 115. 양태 114에 있어서, 반대 이온이 Na+인, 화합물.
DHODH 억제제 화합물 - 그룹 II.
개시된 DHODH 억제제는, 본원에 원용되어 포함되며 본원에서 추가로 설명되는 국제 특허 출원 PCT/US20/66682호에 개시된 임의의 DHODH 억제제일 수 있다. 편의상 이러한 구조 유형의 화합물을 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 II라고 칭할 것이다.
다음 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 II 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00097
,
상기 식에서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 각각은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─C1-C10 알킬아미노, ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 할로알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택됨.
예시적인 양태들의 다음 목록은 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 II에 대해 본원에 제공된 개시내용을 지지하고 그에 의해 지지된다:
양태 1. 다음의 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00098
,
상기 식에서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 각각은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─C1-C10 알킬아미노, ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 할로알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAR1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; AR1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택됨.
양태 2. 양태 1에 있어서, R1이 할로겐, -SF5, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 3. 양태 2에 있어서, R1이 할로겐인, 화합물.
양태 4. 양태 3에 있어서, R1이 F 또는 Cl인, 화합물.
양태 5. 양태 3에 있어서, R1이 F인, 화합물.
양태 6. 양태 2에 있어서, R1이 -SF5, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 7. 양태 2에 있어서, R1이 -SF5인, 화합물.
양태 8. 양태 1 내지 양태 7 중 어느 하나에 있어서, R5c가 할로겐, C1-C7할로알킬, 또는 -O(C1-C7 할로알킬)인, 화합물.
양태 9. 양태 8에 있어서, R5c가 할로겐인, 화합물.
양태 10. 양태 9에 있어서, R5c가 F인, 화합물.
양태 11. 양태 8에 있어서, R5c가 -OCF3, -OCH2CF3, 또는 -OCF2CF3인, 화합물.
양태 12. 양태 1 내지 양태 7 중 어느 하나에 있어서, R5c가 -OH, -O(C1-C7 알킬), ─C1-C7 하이드록시알킬, -O-(C1-C7 하이드록시알킬), -CH2O(C1-C7 알킬), 또는 -(CH2)2O(C1-C7 알킬)인, 화합물.
양태 13. -O(C1-C7 알킬), -(C1-C7 알칸디일)-OH, -O(C1-C7 알칸디일)-OH, -CH2O(C1-C7 알킬), 또는 -(CH2)2O(C1-C7 알킬).
양태 14. 양태 13에 있어서, R5c가 ─OCH3, ─OCH2CH3, ─O(CH2)2CH3, ─OCH(CH3)2, ─O(CH2)3CH3, ─OCH2CH(CH3)2, ─OCH(CH2CH3)(CH3), ─CH2OH, ─(CH2)2OH, ─(CH2)3OH, ─(CH2)4OH, ─CH2OCH3, ─CH2OCH2CH3, ─CH2O(CH2)2CH3, ─CH2OCH(CH3)2, ─CH2OCH(CH2CH3)2(CH3), ─(CH2)2OCH3, ─(CH2)2OCH2CH3, ─(CH2)2O(CH2)2CH3, ─(CH2)2OCH(CH3)2, 또는 ─(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3)인, 화합물.
양태 15. 양태 13에 있어서, R5c가 ─OCH3, ─OCH2CH3, ─O(CH2)2CH3, ─OCH(CH3)2, ─CH2OH, ─(CH2)2OH, ─(CH2)3OH, ─CH2OCH3, ─CH2OCH2CH3, ─CH2O(CH2)2CH3, ─CH2OCH(CH3)2, ─CH2OCH(CH2CH3)2(CH3), ─(CH2)2OCH3, ─(CH2)2OCH2CH3, ─(CH2)2O(CH2)2CH3, ─(CH2)2OCH(CH3)2, 또는 ─(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3)인, 화합물.
양태 16. 양태 13에 있어서, R5c가 ─OCH3, ─OCH2CH3, ─O(CH2)2CH3, ─OCH(CH3)2, ─CH2OH, ─(CH2)2OH, ─(CH2)3OH, ─CH2OCH3, ─CH2OCH2CH3, ─(CH2)2OCH3, 또는 ─(CH2)2OCH2CH3인, 화합물.
양태 17. 양태 13에 있어서, R5c가 ─OCH3, ─OCH2CH3, ─CH2OH, ─(CH2)2OH, ─CH2OCH3, 또는 ─CH2OCH2CH3인, 화합물.
양태 18. 양태 13에 있어서, R5c가 ─OCH3 또는 ─OCH2CH3인, 화합물.
양태 19. 양태 12 내지 양태 18 중 어느 하나에 있어서, R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각이 수소인, 화합물.
양태 20. 양태 1 내지 양태 7 중 어느 하나에 있어서, R5a는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R41인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; R5b, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 21. 양태 20에 있어서, R5a가 R20인, 화합물.
양태 22. 양태 20 또는 양태 21에 있어서, R20은 ─C2-C7 알킬아미노 및 ─C2-C7 알콕시로부터 선택되는, 화합물.
양태 23. 양태 20 또는 양태 21에 있어서, R20은 할로겐인, 화합물.
양태 24. 양태 1 내지 양태 23 중 어느 하나에 있어서, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 화합물.
양태 25. 양태 24에 있어서, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 각각이 수소인, 화합물.
양태 26. 양태 1 내지 양태 7 중 어느 하나에 있어서, R5b는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R41인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 27. 양태 26에 있어서, R5b가 R20인, 화합물.
양태 28. 양태 26 또는 양태 27에 있어서, R20은 ─C2-C7 알킬아미노 및 ─C2-C7 알콕시로부터 선택되는, 화합물.
양태 29. 양태 26 또는 양태 27에 있어서, R20은 할로겐인, 화합물.
양태 30. 양태 26 내지 양태 29 중 어느 하나에 있어서, R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 화합물.
양태 31. 양태 30에 있어서, R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각이 수소인, 화합물.
양태 32. 양태 1 내지 양태 7 중 어느 하나에 있어서, R5c는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R41인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 33. 양태 32에 있어서, R5c가 R20인, 화합물.
양태 34. 양태 32 또는 양태 33에 있어서, R20은 ─C2-C7 알킬아미노 및 ─C2-C7 알콕시로부터 선택되는, 화합물.
양태 35. 양태 32 또는 양태 33에 있어서, R20은 할로겐인, 화합물.
양태 36. 양태 32 내지 양태 35 중 어느 하나에 있어서, R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 화합물.
양태 37. 양태 36에 있어서, R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각이 수소인, 화합물.
양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00099
Figure pct00100
또는 이들의 하위군.
양태 39. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
, 또는 이들의 하위군.
양태 40. 양태 1에 있어서, 하기 화학식으로 제공되는 화합물:
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
또는 이들의 하위군.
양태 41. 양태 1에 있어서, 하기 화학식으로 제공되는 화합물:
Figure pct00121
Figure pct00122
, 또는 이들의 하위군.
양태 42. 양태 1 내지 양태 41 중 어느 하나에 있어서, 당해 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 이 염은 화합물의 짝염기 형태와, Li+, K+, Na+, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, Fe+2, Cu+2, Zn+2, Mg+2, Ca+2, Al+3, Fe+3, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 반대 이온을 포함하는, 화합물.
양태 43. 양태 42에 있어서, 반대 이온이 Na+인, 화합물.
DHODH 억제제 화합물 - 그룹 III.
개시된 DHODH 억제제는, 본원에 원용되어 포함되며 본원에서 추가로 설명되는 국제 특허 출원 PCT/US20/66684호에 개시된 임의의 DHODH 억제제일 수 있다. 편의상 이러한 구조 유형의 화합물을 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 III이라고 칭할 것이다.
다음 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 III 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00123
,
상기 식에서, Z1은 5원 헤테로사이클릭 디일이고; R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택됨.
예시적인 양태들의 다음 목록은 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 III에 대해 본원에 제공된 개시내용을 지지하고 그에 의해 지지된다:
양태 1. 다음의 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00124
,
상기 식에서, Z1은 5원 헤테로사이클릭 디일이고; R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nA R1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; A R1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택됨.
양태 2. 양태 1에 있어서, Z1이 하기 구조로 표시되는 화학식을 갖는 화합물:
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
, 또는 이들의 하위군.
양태 3. 양태 1에 있어서, R1이 할로겐, -SF5, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 4. 양태 3에 있어서, R1이 할로겐인, 화합물.
양태 5. 양태 4에 있어서, R1이 F 또는 Cl인, 화합물.
양태 6. 양태 4에 있어서, R1이 F인, 화합물.
양태 7. 양태 3에 있어서, R1이 -SF5, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 8. 양태 3에 있어서, R1이 -SF5인, 화합물.
양태 9. 양태 1 내지 양태 8 중 어느 하나에 있어서, R5c가 할로겐, C1-C7할로알킬, 또는 -O(C1-C7 할로알킬)인, 화합물.
양태 10. 양태 9에 있어서, R5c가 할로겐인, 화합물.
양태 11. 양태 10에 있어서, R5c가 F인, 화합물.
양태 12. 양태 9에 있어서, R5c가 -OCF3, -OCH2CF3, 또는 -OCF2CF3인, 화합물.
양태 13. 양태 1 내지 양태 8 중 어느 하나에 있어서, R5c가 -OH, -O(C1-C7 알킬), ─C1-C7 하이드록시알킬, -O-(C1-C7 하이드록시알킬), -CH2O(C1-C7 알킬), 또는 -(CH2)2O(C1-C7 알킬)인, 화합물.
양태 14. 양태 13에 있어서, R5c가 -O(C1-C7 알킬), -(C1-C7 알칸디일)-OH, -O(C1-C7 알칸디일)-OH, -CH2O(C1-C7 알킬), 또는 -(CH2)2O(C1-C7 알킬)인, 화합물.
양태 15. 양태 14에 있어서, R5c가 ─OCH3, ─OCH2CH3, ─O(CH2)2CH3, ─OCH(CH3)2, ─O(CH2)3CH3, ─OCH2CH(CH3)2, ─OCH(CH2CH3)(CH3), ─CH2OH, ─(CH2)2OH, ─(CH2)3OH, ─(CH2)4OH, ─CH2OCH3, ─CH2OCH2CH3, ─CH2O(CH2)2CH3, ─CH2OCH(CH3)2, ─CH2OCH(CH2CH3)2(CH3), ─(CH2)2OCH3, ─(CH2)2OCH2CH3, ─(CH2)2O(CH2)2CH3, ─(CH2)2OCH(CH3)2, 또는 ─(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3)인, 화합물.
양태 16. 양태 14에 있어서, R5c가 ─OCH3, ─OCH2CH3, ─O(CH2)2CH3, ─OCH(CH3)2, ─CH2OH, ─(CH2)2OH, ─(CH2)3OH, ─CH2OCH3, ─CH2OCH2CH3, ─CH2O(CH2)2CH3, ─CH2OCH(CH3)2, ─CH2OCH(CH2CH3)2(CH3), ─(CH2)2OCH3, ─(CH2)2OCH2CH3, ─(CH2)2O(CH2)2CH3, ─(CH2)2OCH(CH3)2, 또는 ─(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3)인, 화합물.
양태 17. 양태 14에 있어서, R5c가 ─OCH3, ─OCH2CH3, ─O(CH2)2CH3, ─OCH(CH3)2, ─CH2OH, ─(CH2)2OH, ─(CH2)3OH, ─CH2OCH3, ─CH2OCH2CH3, ─(CH2)2OCH3, 또는 ─(CH2)2OCH2CH3인, 화합물.
양태 18. 양태 14에 있어서, R5c가 ─OCH3, ─OCH2CH3, ─CH2OH, ─(CH2)2OH, ─CH2OCH3, 또는 ─CH2OCH2CH3인, 화합물.
양태 19. 양태 14에 있어서, R5c가 ─OCH3 또는 ─OCH2CH3인, 화합물.
양태 20. 양태 13 내지 양태 19 중 어느 하나에 있어서, R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각이 수소인, 화합물.
양태 21. 양태 1 내지 양태 8 중 어느 하나에 있어서, R5a는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R41인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; R5b, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 22. 양태 21에 있어서, R5a가 R20인, 화합물.
양태 23. 양태 21 또는 양태 22에 있어서, R20은 ─C2-C7 알킬아미노 및 ─C2-C7 알콕시로부터 선택되는, 화합물.
양태 24. 양태 21 또는 양태 22에 있어서, R20은 할로겐인, 화합물.
양태 25. 양태 1 내지 양태 24 중 어느 하나에 있어서, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 화합물.
양태 26. 양태 25에 있어서, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 각각이 수소인, 화합물.
양태 27. 양태 1 내지 양태 8 중 어느 하나에 있어서, R5b는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R41인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 28. 양태 27에 있어서, R5b가 R20인, 화합물.
양태 29. 양태 27 또는 양태 28에 있어서, R20은 ─C2-C7 알킬아미노 및 ─C2-C7 알콕시로부터 선택되는, 화합물.
양태 30. 양태 27 또는 양태 28에 있어서, R20은 할로겐인, 화합물.
양태 31. 양태 27 내지 양태 30 중 어느 하나에 있어서, R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 화합물.
양태 32. 양태 31에 있어서, R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각이 수소인, 화합물.
양태 33. 양태 1 내지 양태 8 중 어느 하나에 있어서, R5c는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R41인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 34. 양태 33에 있어서, R5c가 R20인, 화합물.
양태 35. 양태 33 또는 양태 34에 있어서, R20은 ─C2-C7 알킬아미노 및 ─C2-C7 알콕시로부터 선택되는, 화합물.
양태 36. 양태 33 또는 양태 34에 있어서, R20은 할로겐인, 화합물.
양태 37. 양태 33 내지 양태 36 중 어느 하나에 있어서, R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 화합물.
양태 38. 양태 37에 있어서, R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각이 수소인, 화합물.
양태 39. 양태 1에 있어서, 하기 화학식으로 제공되는 화합물:
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
또는 이들의 하위군.
양태 40. 양태 1 내지 양태 중 어느 하나에 있어서, 당해 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 이 염은 화합물의 짝염기 형태와, Li+, K+, Na+, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, Fe+2, Cu+2, Zn+2, Mg+2, Ca+2, Al+3, Fe+3, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 반대 이온을 포함하는, 화합물.
양태 41. 양태 114에 있어서, 반대 이온이 Na+인, 화합물.
DHODH 억제제 화합물 - 그룹 IV.
개시된 DHODH 억제제는, 본원에 원용되어 포함되며 본원에서 추가로 설명되는 국제 특허 출원 PCT/US20/67065호에 개시된 임의의 DHODH 억제제일 수 있다. 편의상 이러한 구조 유형의 화합물을 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 IV라고 칭할 것이다.
다음 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 IV 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00155
,
여기서, R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─C1-C10 알킬아미노, ─C1-C10 알콕시, ─(CH2)nCy1, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3으로부터 선택되고; Cy1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기 또는 C2-C9 헤테로사이클로알킬기이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 할로알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─(CH2)nCy1, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Cy1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기 또는 C2-C9 헤테로사이클로알킬기이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되고; R6a, R6b, R6c, 및 R6d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 할로알킬, C1-C10 아미노알킬, 및 C1-C10 하이드록시알킬이고, 다만, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 적어도 하나는 수소가 아님.
다음의 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00156
,
여기서, R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되고; R6a, R6b, R6c, 및 R6d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 할로알킬, C1-C10 아미노알킬, 및 C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고, 다만, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 적어도 하나는 수소가 아님.
다음의 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00157
,
여기서, R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R41인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─C1-C10 알킬아미노, ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 할로알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되고; R6a, R6b, R6c, 및 R6d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 할로알킬, C1-C10 아미노알킬, 및 C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고, 다만, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 적어도 하나는 수소가 아님.
일부 양태에서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 및 C1-C10 할로알킬로부터 선택될 수 있다. 다른 양태에서, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, R6a는 플루오로, 또는 R6b는 플루오로, 또는 이들의 조합이다. 또 다른 양태에서, R6c 및 R6d는 수소일 수 있다.
예시적인 양태들의 다음 목록은 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 IV에 대해 본원에 제공된 개시내용을 지지하고 그에 의해 지지된다:
양태 1. 다음의 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00158
,
여기서, R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─C1-C10 알킬아미노, ─C1-C10 알콕시, ─(CH2)nCy1, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3으로부터 선택되고; Cy1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기 또는 C2-C9 헤테로사이클로알킬기이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 할로알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─(CH2)nCy1, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Cy1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기 또는 C2-C9 헤테로사이클로알킬기이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되고; R6a, R6b, R6c, 및 R6d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 할로알킬, C1-C10 아미노알킬, 및 C1-C10 하이드록시알킬이고, 다만, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 적어도 하나는 수소가 아님.
양태 2. 다음의 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00159
,
여기서, R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─C1-C10 알킬아미노, ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 할로알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되고; R6a, R6b, R6c, 및 R6d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 할로알킬, C1-C10 아미노알킬, 및 C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고, 다만, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 적어도 하나는 수소가 아님.
양태 3. 양태 1 또는 양태 2에 있어서, R1이 할로겐, -SF5, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 4. 양태 3에 있어서, R1이 할로겐 또는 -SF5인, 화합물.
양태 5. 양태 4에 있어서, R1이 -F 또는 -Cl인, 화합물.
양태 6. 양태 4에 있어서, R1이 -F인, 화합물.
양태 7. 양태 4에 있어서, R1이 -Cl인, 화합물.
양태 8. 양태 4에 있어서, R1이 -SF5인, 화합물.
양태 9. 양태 2에 있어서, R1이 -SF5, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 10. 양태 9에 있어서, R1이 -SF5인, 화합물.
양태 11. 양태 9에 있어서, R1이 -CF3 및 -CF2CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 12. 양태 1 내지 양태 11 중 어느 하나에 있어서, R5c가 할로겐, C1-C7할로알킬, 또는 -O(C1-C7 할로알킬)인, 화합물.
양태 13. 양태 12에 있어서, R5c가 할로겐인, 화합물.
양태 14. 양태 13에 있어서, R5c가 F인, 화합물.
양태 15. 양태 12에 있어서, R5c가 -OCF3, -OCH2CF3, 또는 -OCF2CF3인, 화합물.
양태 16. 양태 1 내지 양태 15 중 어느 하나에 있어서, R5c가 -OH, -O(C1-C7 알킬), ─C1-C7 하이드록시알킬, -O-(C1-C7 하이드록시알킬), -CH2O(C1-C7 알킬), 또는 -(CH2)2O(C1-C7 알킬)인, 화합물.
양태 17. 양태 16에 있어서, R5c가 -O(C1-C7 알킬), -(C1-C7 알칸디일)-OH, -O(C1-C7 알칸디일)-OH, -CH2O(C1-C7 알킬), 또는 -(CH2)2O(C1-C7 알킬)인, 화합물.
양태 18. 양태 17에 있어서, R5c가 ─OCH3 또는 ─OCH2CH3인, 화합물.
양태 19. 양태 16 내지 양태 18 중 어느 하나에 있어서, R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각이 수소인, 화합물.
양태 20. 양태 1 내지 양태 19 중 어느 하나에 있어서, R5a는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; R5b, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 21. 양태 20에 있어서, R5a가 R20인, 화합물.
양태 22. 양태 20 또는 양태 21에 있어서, R20은 ─C2-C7 알킬아미노 및 ─C2-C7 알콕시로부터 선택되는, 화합물.
양태 23. 양태 20 또는 양태 21에 있어서, R20은 할로겐인, 화합물.
양태 24. 양태 1 내지 양태 23 중 어느 하나에 있어서, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 화합물.
양태 25. 양태 24에 있어서, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 각각이 수소인, 화합물.
양태 26. 양태 1 내지 양태 25 중 어느 하나에 있어서, R5b는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 27. 양태 26에 있어서, R5b가 R20인, 화합물.
양태 28. 양태 26 또는 양태 27에 있어서, R20은 ─C2-C7 알킬아미노 및 ─C2-C7 알콕시로부터 선택되는, 화합물.
양태 29. 양태 26 또는 양태 27에 있어서, R20은 할로겐인, 화합물.
양태 30. 양태 26 내지 양태 29 중 어느 하나에 있어서, R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 화합물.
양태 31. 양태 30에 있어서, R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각이 수소인, 화합물.
양태 32. 양태 1 내지 양태 31 중 어느 하나에 있어서, R5c는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 33. 양태 32에 있어서, R5c가 R20인, 화합물.
양태 34. 양태 32 또는 양태 33에 있어서, R20은 ─C2-C7 알킬아미노 및 ─C2-C7 알콕시로부터 선택되는, 화합물.
양태 35. 양태 32 또는 양태 33에 있어서, R20은 할로겐인, 화합물.
양태 36. 양태 32 내지 양태 35 중 어느 하나에 있어서, R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 화합물.
양태 37. 양태 36에 있어서, R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각이 수소인, 화합물.
양태 38. 양태 1 내지 양태 37 중 어느 하나에 있어서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 각각이 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 적어도 하나는 수소가 아닌, 화합물.
양태 39. 양태 38에 있어서, R6a 및 R6b가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 40. 양태 39에 있어서, R6a 및 R6b가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 41. 양태 40에 있어서, R6a 및 R6b가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 42. 양태 38에 있어서, R6a 및 R6c가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 43. 양태 42에 있어서, R6a 및 R6c가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 44. 양태 43에 있어서, R6a 및 R6c가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 45. 양태 38에 있어서, R6a 및 R6d가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 46. 양태 45에 있어서, R6a 및 R6d가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 47. 양태 46에 있어서, R6a 및 R6d가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 48. 양태 38에 있어서, R6a가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 화합물.
양태 49. 양태 38에 있어서, R6a가 ─F, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 화합물.
양태 50. 양태 38에 있어서, R6b가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 화합물.
양태 51. 양태 38에 있어서, R6a가 ─F, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 화합물.
양태 52. 양태 1 내지 양태 51 중 어느 하나에 있어서, R6c 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
양태 53. 양태 1 내지 양태 37 중 어느 하나에 있어서, R6a가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 선택되고; R6b, R6c, 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
양태 54. 양태 53에 있어서, R6a가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 55. 양태 54에 있어서, R6a가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 56. 양태 55에 있어서, R6a가 ─F인, 화합물.
양태 57. 양태 1 내지 양태 37 중 어느 하나에 있어서, R6b가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 선택되고; R6a, R6c, 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
양태 58. 양태 57에 있어서, R6b가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 59. 양태 58에 있어서, R6b가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 60. 양태 59에 있어서, R6b가 ─F인, 화합물.
양태 61. 양태 1 내지 양태 37 중 어느 하나에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6c 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
양태 62. 양태 38에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 63. 양태 39에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 64. 양태 40에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 ─F인, 화합물.
양태 65. 양태 1 내지 양태 37 중 어느 하나에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6b 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
양태 66. 양태 38에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 67. 양태 39에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 68. 양태 40에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 ─F인, 화합물.
양태 69. 양태 1 내지 양태 37 중 어느 하나에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6b 및 R6c 각각이 수소인, 화합물.
양태 70. 양태 38에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 71. 양태 39에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 72. 양태 40에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 ─F인, 화합물.
양태 73. 양태 1 내지 양태 37 중 어느 하나에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6a 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
양태 74. 양태 38에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 75. 양태 39에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 76. 양태 40에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 ─F인, 화합물.
양태 77. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C6-C10 알킬, ─C6-C10 아미노알킬, 및 ─C6-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 78. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C6-C8 알킬, ─C6-C8 아미노알킬, 및 ─C6-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 79. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C5-C10 알킬, ─C5-C10 아미노알킬, 및 ─C5-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 80. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C5-C8 알킬, ─C5-C8 아미노알킬, 및 ─C5-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 81. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C5-C6 알킬, ─C5-C6 아미노알킬, 및 ─C5-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 82. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C4-C10 알킬, ─C4-C10 아미노알킬, 및 ─C4-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 83. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C4-C8 알킬, ─C4-C8 아미노알킬, 및 ─C4-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 84. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C4-C6 알킬, ─C4-C6 아미노알킬, 및 ─C4-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 85. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C4-C5 알킬, ─C4-C5 아미노알킬, 및 ─C4-C5 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 86. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C3-C10 알킬, ─C3-C10 아미노알킬, 및 ─C3-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 87. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C3-C8 알킬, ─C3-C8 아미노알킬, 및 ─C3-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 88. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C3-C6 알킬, ─C3-C6 아미노알킬, 및 ─C3-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 89. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C3-C5 알킬, ─C3-C5 아미노알킬, 및 ─C3-C5 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 90. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C3-C4 알킬, ─C3-C4 아미노알킬, 및 ─C3-C4 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 91. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C2-C10 알킬, ─C2-C10 아미노알킬, 및 ─C2-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 92. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C2-C8 알킬, ─C2-C8 아미노알킬, 및 ─C2-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 93. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C2-C6 알킬, ─C3-C6 아미노알킬, 및 ─C2-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 94. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C2-C5 알킬, ─C2-C5 아미노알킬, 및 ─C2-C5 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 95. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C2-C4 알킬, ─C2-C4 아미노알킬, 및 ─C2-C4 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 96. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R20은 수소, ─C2-C3 알킬, ─C2-C3 아미노알킬, 및 ─C2-C3 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 97. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C6-C10 알칸디일, ─C6-C10 아미노알칸디일, 및 ─C6-C10 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 98. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C6-C8 알칸디일, ─C6-C8 아미노알칸디일, 및 ─C6-C8 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 99. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C5-C10 알칸디일, ─C5-C10 아미노알칸디일, 및 ─C5-C10 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 100. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C5-C8 알칸디일, ─C5-C8 아미노알칸디일, 및 ─C5-C8 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 101. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C5-C6 알칸디일, ─C5-C6 아미노알칸디일, 및 ─C5-C6 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 102. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C4-C10 알칸디일, ─C4-C10 아미노알칸디일, 및 ─C4-C10 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 103. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C4-C8 알칸디일, ─C4-C8 아미노알칸디일, 및 ─C4-C8 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 104. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C4-C6 알칸디일, ─C4-C6 아미노알칸디일, 및 ─C4-C6 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 105. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C4-C5 알칸디일, ─C4-C5 아미노알칸디일, 및 ─C4-C5 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 106. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C3-C10 알칸디일, ─C3-C10 아미노알칸디일, 및 ─C3-C10 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 107. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C3-C8 알칸디일, ─C3-C8 아미노알칸디일, 및 ─C3-C8 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 108. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C3-C6 알칸디일, ─C3-C6 아미노알칸디일, 및 ─C3-C6 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 109. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C3-C5 알칸디일, ─C3-C5 아미노알칸디일, 및 ─C3-C5 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 110. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C3-C4 알칸디일, ─C3-C4 아미노알칸디일, 및 ─C3-C4 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 111. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C2-C10 알칸디일, ─C2-C10 아미노알칸디일, 및 ─C2-C10 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 112. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C2-C8 알칸디일, ─C2-C8 아미노알칸디일, 및 ─C2-C8 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 113. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C2-C6 알칸디일, ─C3-C6 아미노알칸디일, 및 ─C2-C6 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 114. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C2-C5 알칸디일, ─C2-C5 아미노알칸디일, 및 ─C2-C5 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 115. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C2-C4 알칸디일, ─C2-C4 아미노알칸디일, 및 ─C2-C4 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 116. 양태 1 내지 양태 76 중 어느 하나에 있어서, R30 및 R31 각각은 수소, ─C2-C3 알칸디일, ─C2-C3 아미노알칸디일, 및 ─C2-C3 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 117. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C6-C10 알킬, ─C6-C10 아미노알킬, 및 ─C6-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 118. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C6-C8 알킬, ─C6-C8 아미노알킬, 및 ─C6-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 119. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C5-C10 알킬, ─C5-C10 아미노알킬, 및 ─C5-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 120. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C5-C8 알킬, ─C5-C8 아미노알킬, 및 ─C5-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 121. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C5-C6 알킬, ─C5-C6 아미노알킬, 및 ─C5-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 122. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C4-C10 알킬, ─C4-C10 아미노알킬, 및 ─C4-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 123. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C4-C8 알킬, ─C4-C8 아미노알킬, 및 ─C4-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 124. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C4-C6 알킬, ─C4-C6 아미노알킬, 및 ─C4-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 125. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C4-C5 알킬, ─C4-C5 아미노알킬, 및 ─C4-C5 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 126. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C3-C10 알킬, ─C3-C10 아미노알킬, 및 ─C3-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 127. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C3-C8 알킬, ─C3-C8 아미노알킬, 및 ─C3-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 128. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C3-C6 알킬, ─C3-C6 아미노알킬, 및 ─C3-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 129. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C3-C5 알킬, ─C3-C5 아미노알킬, 및 ─C3-C5 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 130. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C3-C4 알킬, ─C3-C4 아미노알킬, 및 ─C3-C4 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 131. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C2-C10 알킬, ─C2-C10 아미노알킬, 및 ─C2-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 132. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C2-C8 알킬, ─C2-C8 아미노알킬, 및 ─C2-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 133. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C2-C6 알킬, ─C3-C6 아미노알킬, 및 ─C2-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 134. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C2-C5 알킬, ─C2-C5 아미노알킬, 및 ─C2-C5 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 135. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C2-C4 알킬, ─C2-C4 아미노알킬, 및 ─C2-C4 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 136. 양태 1 내지 양태 116 중 어느 하나에 있어서, R40은 수소, ─C2-C3 알킬, ─C2-C3 아미노알킬, 및 ─C2-C3 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 137. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C6-C10 알킬, ─C6-C10 아미노알킬, 및 ─C6-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 138. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C6-C8 알킬, ─C6-C8 아미노알킬, 및 ─C6-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 139. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C5-C10 알킬, ─C5-C10 아미노알킬, 및 ─C5-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 140. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C5-C8 알킬, ─C5-C8 아미노알킬, 및 ─C5-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 141. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C5-C6 알킬, ─C5-C6 아미노알킬, 및 ─C5-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 142. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C4-C10 알킬, ─C4-C10 아미노알킬, 및 ─C4-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 143. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C4-C8 알킬, ─C4-C8 아미노알킬, 및 ─C4-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 144. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C4-C6 알킬, ─C4-C6 아미노알킬, 및 ─C4-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 145. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C4-C5 알킬, ─C4-C5 아미노알킬, 및 ─C4-C5 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 146. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C3-C10 알킬, ─C3-C10 아미노알킬, 및 ─C3-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 147. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C3-C8 알킬, ─C3-C8 아미노알킬, 및 ─C3-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 148. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C3-C6 알킬, ─C3-C6 아미노알킬, 및 ─C3-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 149. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C3-C5 알킬, ─C3-C5 아미노알킬, 및 ─C3-C5 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 150. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C3-C4 알킬, ─C3-C4 아미노알킬, 및 ─C3-C4 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 151. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C2-C10 알킬, ─C2-C10 아미노알킬, 및 ─C2-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 152. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C2-C8 알킬, ─C2-C8 아미노알킬, 및 ─C2-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 153. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C2-C6 알킬, ─C3-C6 아미노알킬, 및 ─C2-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 154. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C2-C5 알킬, ─C2-C5 아미노알킬, 및 ─C2-C5 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 155. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C2-C4 알킬, ─C2-C4 아미노알킬, 및 ─C2-C4 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 156. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R50은 수소, ─C2-C3 알킬, ─C2-C3 아미노알킬, 및 ─C2-C3 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 157. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C6-C10 알킬, ─C6-C10 아미노알킬, 및 ─C6-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 158. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C6-C8 알킬, ─C6-C8 아미노알킬, 및 ─C6-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 159. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C5-C10 알킬, ─C5-C10 아미노알킬, 및 ─C5-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 160. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C5-C8 알킬, ─C5-C8 아미노알킬, 및 ─C5-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 161. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C5-C6 알킬, ─C5-C6 아미노알킬, 및 ─C5-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 162. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C4-C10 알킬, ─C4-C10 아미노알킬, 및 ─C4-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 163. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C4-C8 알킬, ─C4-C8 아미노알킬, 및 ─C4-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 164. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C4-C6 알킬, ─C4-C6 아미노알킬, 및 ─C4-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 165. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C4-C5 알킬, ─C4-C5 아미노알킬, 및 ─C4-C5 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 166. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C3-C10 알킬, ─C3-C10 아미노알킬, 및 ─C3-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 167. 양태 1 내지 양태 136 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C3-C8 알킬, ─C3-C8 아미노알킬, 및 ─C3-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 168. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C3-C6 알킬, ─C3-C6 아미노알킬, 및 ─C3-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 169. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C3-C5 알킬, ─C3-C5 아미노알킬, 및 ─C3-C5 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 170. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C3-C4 알킬, ─C3-C4 아미노알킬, 및 ─C3-C4 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 171. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C2-C10 알킬, ─C2-C10 아미노알킬, 및 ─C2-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 172. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C2-C8 알킬, ─C2-C8 아미노알킬, 및 ─C2-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 173. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C2-C6 알킬, ─C3-C6 아미노알킬, 및 ─C2-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 174. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C2-C5 알킬, ─C2-C5 아미노알킬, 및 ─C2-C5 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 175. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C2-C4 알킬, ─C2-C4 아미노알킬, 및 ─C2-C4 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 176. 양태 1 내지 양태 156 중 어느 하나에 있어서, R60은 수소, ─C2-C3 알킬, ─C2-C3 아미노알킬, 및 ─C2-C3 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 177. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C6-C10 알킬, ─C6-C10 아미노알킬, 및 ─C6-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 178. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C6-C8 알킬, ─C6-C8 아미노알킬, 및 ─C6-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 179. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C5-C10 알킬, ─C5-C10 아미노알킬, 및 ─C5-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 180. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C5-C8 알킬, ─C5-C8 아미노알킬, 및 ─C5-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 181. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C5-C6 알킬, ─C5-C6 아미노알킬, 및 ─C5-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 182. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C4-C10 알킬, ─C4-C10 아미노알킬, 및 ─C4-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 183. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C4-C8 알킬, ─C4-C8 아미노알킬, 및 ─C4-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 184. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C4-C6 알킬, ─C4-C6 아미노알킬, 및 ─C4-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 185. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C4-C5 알킬, ─C4-C5 아미노알킬, 및 ─C4-C5 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 186. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C3-C10 알킬, ─C3-C10 아미노알킬, 및 ─C3-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 187. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C3-C8 알킬, ─C3-C8 아미노알킬, 및 ─C3-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 188. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C3-C6 알킬, ─C3-C6 아미노알킬, 및 ─C3-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 189. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C3-C5 알킬, ─C3-C5 아미노알킬, 및 ─C3-C5 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 190. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C3-C4 알킬, ─C3-C4 아미노알킬, 및 ─C3-C4 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 191. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C2-C10 알킬, ─C2-C10 아미노알킬, 및 ─C2-C10 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 192. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C2-C8 알킬, ─C2-C8 아미노알킬, 및 ─C2-C8 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 193. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C2-C6 알킬, ─C3-C6 아미노알킬, 및 ─C2-C6 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 194. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C2-C5 알킬, ─C2-C5 아미노알킬, 및 ─C2-C5 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 195. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C2-C4 알킬, ─C2-C4 아미노알킬, 및 ─C2-C4 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 196. 양태 1 내지 양태 176 중 어느 하나에 있어서, R70은 수소, ─C2-C3 알킬, ─C2-C3 아미노알킬, 및 ─C2-C3 하이드록시알킬로부터 선택되는, 화합물.
양태 197. 양태 1 내지 양태 196 중 어느 하나에 있어서, A1은 ─O─, ─NH─, ─NCH3─, ─NCH2CH3─, ─N(CH2)2CH3─, ─NCH(CH3)2─, ─N(CH2)3CH3─, 및 ─N(CH2)4CH3─로부터 선택되는, 화합물.
양태 198. 양태 197에 있어서, A1은 ─O─, ─NH─, ─NCH3─, 및 ─NCH2CH3─로부터 선택되는, 화합물.
양태 199. 양태 197에 있어서, A1이 ─O─인, 화합물.
양태 200. 양태 197에 있어서, A1이 ─NH─인, 화합물.
양태 201. 양태 197에 있어서, A1이 ─NCH3─인, 화합물.
양태 202. 양태 197에 있어서, A1이 ─NCH2CH3─인, 화합물.
양태 203. 양태 1 내지 양태 202 중 어느 하나에 있어서, A2는 ─O─, ─NH─, ─NCH3─, ─NCH2CH3─, ─N(CH2)2CH3─, ─NCH(CH3)2─, ─N(CH2)3CH3─, 및 ─N(CH2)4CH3─로부터 선택되는, 화합물.
양태 204. 양태 203에 있어서, A2는 ─O─, ─NH─, ─NCH3─, 및 ─NCH2CH3─로부터 선택되는, 화합물.
양태 205. 양태 203에 있어서, A2가 ─O─인, 화합물.
양태 206. 양태 203에 있어서, A2가 ─NH─인, 화합물.
양태 207. 양태 203에 있어서, A2가 ─NCH3─인, 화합물.
양태 208. 양태 203에 있어서, A2가 ─NCH2CH3─인, 화합물.
양태 209. 양태 1 내지 양태 208 중 어느 하나에 있어서, A3은 ─O─, ─NH─, ─NCH3─, ─NCH2CH3─, ─N(CH2)2CH3─, ─NCH(CH3)2─, ─N(CH2)3CH3─, 및 ─N(CH2)4CH3─로부터 선택되는, 화합물.
양태 210. 양태 209에 있어서, A3은 ─O─, ─NH─, ─NCH3─, 및 ─NCH2CH3─로부터 선택되는, 화합물.
양태 211. 양태 209에 있어서, A3이 ─O─인, 화합물.
양태 212. 양태 209에 있어서, A3이 ─NH─인, 화합물.
양태 213. 양태 209에 있어서, A3이 ─NCH3─인, 화합물.
양태 214. 양태 209에 있어서, A3이 ─NCH2CH3─인, 화합물.
양태 215. 양태 1 내지 양태 214 중 어느 하나에 있어서, Ar1이 비치환된 페닐기인, 화합물.
양태 216. 양태 1 내지 양태 214 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나의 기로 치환된 페닐기인, 화합물.
양태 217. 양태 216에 있어서, Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─OCH3, ─NHCH3, ─N(CH3)2, ─CH2OH, ─CH3, ─CH2Cl, ─CHCl2, ─CCl3, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택된 하나의 기로 치환된 페닐기인, 화합물.
양태 218. 양태 216에 있어서, Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택된 하나의 기로 치환된 페닐기인, 화합물.
양태 219. 양태 216에 있어서, Ar1은 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택된 하나의 기로 치환된 페닐기인, 화합물.
양태 220. 양태 1 내지 양태 214 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 2개의 기로 치환된 페닐기인, 화합물.
양태 221. 양태 220에 있어서, Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─OCH3, ─NHCH3, ─N(CH3)2, ─CH2OH, ─CH3, ─CH2Cl, ─CHCl2, ─CCl3, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택된 2개의 기로 치환된 페닐기인, 화합물.
양태 222. 양태 220에 있어서, Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택된 2개의 기로 치환된 페닐기인, 화합물.
양태 223. 양태 220에 있어서, Ar1은 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택된 2개의 기로 치환된 페닐기인, 화합물.
양태 224. 양태 1 내지 양태 214 중 어느 하나에 있어서, Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개의 기로 치환된 페닐기인, 화합물.
양태 225. 양태 224에 있어서, Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─OCH3, ─NHCH3, ─N(CH3)2, ─CH2OH, ─CH3, ─CH2Cl, ─CHCl2, ─CCl3, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택된 3개의 기로 치환된 페닐기인, 화합물.
양태 226. 양태 224에 있어서, Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택된 3개의 기로 치환된 페닐기인, 화합물.
양태 227. 양태 224에 있어서, Ar1은 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택된 3개의 기로 치환된 페닐기인, 화합물.
양태 228. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
또는 이들의 조합.
양태 229. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00163
Figure pct00164
또는 이들의 조합.
양태 230. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00165
Figure pct00166
또는 이들의 조합.
양태 231. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00167
Figure pct00168
또는 이들의 조합.
양태 232. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
, 또는 이들의 조합.
양태 233. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
또는 이들의 조합.
양태 234. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00177
Figure pct00178
또는 이들의 조합.
양태 235. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00179
Figure pct00180
또는 이들의 조합.
양태 236. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00181
또는 이들의 조합.
양태 237. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00182
Figure pct00183
또는 이들의 조합.
양태 238. 양태 228 또는 양태 237 중 어느 하나에 있어서, R1이 할로겐, -SF5, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 239. 양태 238에 있어서, R1이 할로겐 또는 -SF5인, 화합물.
양태 240. 양태 238에 있어서, R1이 -F 또는 -Cl인, 화합물.
양태 241. 양태 238에 있어서, R1이 -F인, 화합물.
양태 242. 양태 238에 있어서, R1이 -Cl인, 화합물.
양태 243. 양태 238에 있어서, R1이 -SF5인, 화합물.
양태 244. 양태 238에 있어서, R1이 선택된 -CF3 및 -CF2CF3인, 화합물.
양태 245. 양태 228 내지 양태 237 중 어느 하나에 있어서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 각각이 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 적어도 하나는 수소가 아닌, 화합물.
양태 246. 양태 245에 있어서, R6a 및 R6b가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 247. 양태 246에 있어서, R6a 및 R6b가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 248. 양태 247에 있어서, R6a 및 R6b가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 249. 양태 245에 있어서, R6a 및 R6c가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 250. 양태 249에 있어서, R6a 및 R6c가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 251. 양태 250에 있어서, R6a 및 R6c가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 252. 양태 245에 있어서, R6a 및 R6d가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 253. 양태 252에 있어서, R6a 및 R6d가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 254. 양태 253에 있어서, R6a 및 R6d가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 255. 양태 245에 있어서, R6a가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 화합물.
양태 256. 양태 245에 있어서, R6a가 ─F, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 화합물.
양태 257. 양태 245에 있어서, R6b가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 화합물.
양태 258. 양태 245에 있어서, R6a가 ─F, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 화합물.
양태 259. 양태 245 내지 양태 259 중 어느 하나에 있어서, R6c 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
양태 260. 양태 228 내지 양태 237 중 어느 하나에 있어서, R6a가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 선택되고; R6b, R6c, 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
양태 261. 양태 260에 있어서, R6a가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 262. 양태 261에 있어서, R6a가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 263. 양태 262에 있어서, R6a가 ─F인, 화합물.
양태 264. 양태 228 내지 양태 237 중 어느 하나에 있어서, R6b가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 선택되고; R6a, R6c, 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
양태 265. 양태 264에 있어서, R6b가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 266. 양태 265에 있어서, R6b가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 267. 양태 266에 있어서, R6b가 ─F인, 화합물.
양태 268. 양태 228 내지 양태 237 중 어느 하나에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6c 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
양태 269. 양태 268에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 270. 양태 269에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 271. 양태 270에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 ─F인, 화합물.
양태 272. 양태 228 내지 양태 237 중 어느 하나에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6b 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
양태 273. 양태 272에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 274. 양태 273에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 275. 양태 274에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 ─F인, 화합물.
양태 276. 양태 228 내지 양태 237 중 어느 하나에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6b 및 R6c 각각이 수소인, 화합물.
양태 277. 양태 276에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 278. 양태 277에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 279. 양태 278에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 ─F인, 화합물.
양태 280. 양태 228 내지 양태 237 중 어느 하나에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6a 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
양태 281. 양태 280에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 282. 양태 281에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
양태 283. 양태 282에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 ─F인, 화합물.
양태 284. 양태 1에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
, 또는 이들의 조합.
양태 285. 양태 1에 있어서, 하기 화학식으로 제공되는 화합물:
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
또는 이들의 하위군.
양태 286. 양태 1에 있어서, 하기 화학식으로 제공되는 화합물:
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
, 또는 이들의 조합.
양태 287. 양태 1 내지 양태 286 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 이 염은 화합물의 짝염기 형태와, Li+, K+, Na+, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, Fe+2, Cu+2, Zn+2, Mg+2, Ca+2, Al+3, Fe+3, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 반대 이온을 포함하는, 화합물.
양태 288. 반대 이온이 Na+인, 0의 화합물.
DHODH 억제제 화합물 - 그룹 V.
개시된 DHODH 억제제는, 본원에서 아래에 개시된 바와 같으며 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 V로 칭해지는, 다른 DHODH 억제제들일 수 있다.
다양한 양태에서, 본원에 개시된 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 V의 예시적인 DHODH 억제제는 브레퀴나, 레플루노마이드, 레독살, 비도플루디마스, S-2678, 2-(3,5-디플루오로-3'메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산(ASLAN003으로도 알려짐), BAY-2402234 (-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸- 1-일)-5-플루오로-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)벤즈아미드), AG-636(1-메틸-5-(2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-7-카르복실산), PTC-299 (4-클로로페닐(S)-6-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-카르복실레이트), JNJ-74856665, Meds433, RP7214, ML390, 라플루니무스, 테노빈-1, 테노빈-6, hDHODH-IN-4, DHODH-IN-11, 및 테리플루노마이드로 이루어진 군에서 선택된다.
다양한 양태에서, 본원에 개시된 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 V의 예시적인 DHODH 억제제는 테리플루노마이드, 레플루노마이드, 및 하기 화학식 (II)의 화합물(본원에 원용되어 포함되는 WO2008/077639호에 개시됨)로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00210
,
상기 식에서,
ㆍ 기들 중 하나인 G1은 질소 원자, 또는 기 CRc를 나타내고, 다른 기는 CRc를 나타내고;
ㆍ G2는 질소 원자, 또는 기 CRd를 나타내고;
ㆍ R1은 수소; 할로겐; 할로겐, 하이드록시를 포함하는 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-4 알킬; 및 할로겐 및 하이드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
ㆍ R2는 수소; 할로겐; 하이드록실; 할로겐, 하이드록시로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 C1-4 알킬; 할로겐 및 하이드록실로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8 알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
ㆍ Ra, Rb, 및 Rc는 독립적으로 수소; 할로겐; 할로겐, 하이드록시를 포함하는 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 및 C1-4알콕시를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고;
ㆍ Rd는 수소; 할로겐; 하이드록실; 할로겐, 하이드록실을 포함하는 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 C1-4 알킬; 할로겐, 하이드록시를 포함하는 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-4 알콕시; 할로겐 및 하이드록실로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알콕시로부터 선택된 기를 나타내고;
ㆍ G3 및 G4는 하나는 질소 원자이고 다른 하나는 CH이고;
ㆍ M은 수소, 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
추가 양태에서, 화학식 II의 화합물은, Ra 및 Rb 기 중 적어도 하나가 수소 원자를 나타내고 G2가 CRd 기일 때, Rd는 할로겐, 하이드록시로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-4 알콕시; 할로겐 및 하이드록실로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알콕시로부터 선택된 기를 나타낸다는 단서를 갖는다.
추가 양태에서, DHODH 억제제 화합물 - 그룹 V의 예시적인 DHODH 억제제는 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노) 니코틴산(본원에서 ASLAN003으로 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 특히 하기 구조식일 수 있다:
Figure pct00211
.
추가 양태에서, 본 개시내용의 방법 또는 약제학적 조합에 사용될 수 있는 DHODH 억제제 화합물 - 그룹 V의 예시적인 DHODH 억제제는 하기를 포함할 수 있다:
ㆍ 하기 구조식을 갖는 테리플루노미드:
Figure pct00212
;
ㆍ 본원에 원용되어 포함되는 WO97/34600호에 개시된 화합물;
ㆍ 하기 구조식을 갖는 레플루노마이드:
Figure pct00213
;
ㆍ 본원에 원용되어 포함되는 WO99/45926호에 개시된 화학식 (1)의 DHODH 억제제;
ㆍ 본원에 원용되어 포함되는 WO2003/006425호에 개시된 화학식 (I)의 DHODH 억제제;
ㆍ 본원에 원용되어 포함되는 WO2004/056746호에 개시된 화학식 (I)의 DHODH 억제제;
ㆍ 본원에 원용되어 포함되는 WO2006/022442호에 개시된 화학식 (I)의 DHODH 억제제; 및
ㆍ 본원에 원용되어 포함되는 WO2009/021696호에 개시된 DHODH 억제제.
DHODH 억제제의 적합한 염은 본원에 각각이 원용되어 포함되는 WO2010/102826호, WO2010/10225호, 및 WO2010/102824호에 개시된 것을 포함한다.
추가 양태에서, DHODH 억제제 화합물 - 그룹 V의 예시적인 DHODH 억제제는 다음 구조식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00214
,
A는 방향족 또는 비방향족 5원 또는 6원 탄화수소 고리이고, 여기서, 선택적으로, 하나 이상의 탄소 원자는 X기로 대체되고, 여기서 X는 S, O, N, NR4, SO2및 SO로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; L은 단일 결합 또는 NH이고; D는 O, S, SO2, NR4 또는 CH2이고: Z1은 O, S, 또는 NR5이고; Z2는 O, S, 또는 NR5이고; R1은 독립적으로 H, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, -CO2R″, -SO3H, -OH, -CONR*R″, -CR″O, -SO2-NR*R″, -NO2, -SO2-R″, -SO-R*, -CN, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴, -NR″-CO2-R′, -NR″-CO-R*, -NR″-SO2-R′, -O-CO-R*, -O-CO2-R*, -O-CO-NR*R″, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 하이드록시알카닐아미노, 하이드록시알케닐아미노, 하이드록시알키닐아미노, -SH, 헤테로아릴, 알카닐, 알케닐, 또는 알키닐을 나타내고; R*은 독립적으로 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 하이드록시알카닐, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고; R'은 독립적으로 H, -CO2R″, -CONR″R′″, -CR″O, -SO2NR″, -NR″-CO-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NO2, -NR″-SO2-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NR″-SO2-알카닐, -NR"-SO2-알케닐, -NR"-SO2-알키닐, -SO2-알카닐, -SO2-알케닐, -SO2-알키닐, -NR"-CO-알카닐, -NR"-CO-알케닐, -NR"-CO-알키닐, -CN, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 하이드록시알카닐, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 하이드록시알카닐아미노, 하이드록시알케닐아미노, 하이드록시알키닐아미노, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아릴을 나타내고; R"은 독립적으로 수소, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알카닐, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 또는 아미노알키닐을 나타내고; R'"은 독립적으로 H 또는 알카닐을 나타내고; R2는 H 또는 OR6, NHR7, NR7OR7이고; 또는 R2는 R8에 부착된 질소 원자와 함께 5원 내지 7원, 바람직하게는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 R2는 -[CH2]s 이고 R8은 존재하지 않으며; R3은 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴; -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬, 할로겐, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 하이드록실아미노, 하이드록실알카닐, 하이드록실알케닐, 하이드록실알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 헤테로아릴, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오; -S-아릴; -S-사이클로알킬, -S-헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 할로알카닐, 할로알케닐, 또는 할로알키닐이고; R4는 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; R5는 H, OH, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, O-아릴, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이고; R6은 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카닐옥시알카닐, 알카닐옥시알케닐, 알카닐옥시알키닐, 알케닐옥시알카닐, 알케닐옥시알케닐, 알케닐옥시알키닐, 알키닐옥시알카닐, 알키닐옥시알케닐, 알키닐옥시알키닐, 아실알카닐, (아실옥시)알카닐, (아실옥시)알케닐, (아실옥시)알키닐, 아실, 비대칭 (아실옥시)알카닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알케닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알키닐디에스테르, 또는 디알카닐포스페이트, 디알케닐포스페이트, 또는 디알키닐포스페이트이고; R7은 H, OH, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬, 또는 -O-헤테로사이클로알킬이고; R8은 H, 알카닐, 알케닐, 또는 알키닐이고; E는 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬 기이거나, 또는 융합된 이환 또는 삼환 고리 시스템이고 여기서 하나의 페닐 고리는 하나 또는 두 개의 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리 또는 하나의 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합되거나 또는 2개의 페닐 고리가 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합되고, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리는 본원에 정의된 바와 같고, 상기 언급된 기는 모두 하나 이상의 치환기 R'에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; Y는 H, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬 기이거나, 또는 융합된 이환 또는 삼환 고리 시스템이고 여기서 하나의 페닐 고리가 1 또는 2개의 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리 또는 1개의 비사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합되거나 또는 2개의 페닐 고리가 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합되고, 전술한 모든 기는 하나 이상의 치환기 R'에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 Y는 하기와 같고:
Figure pct00215
,
m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이고; p는 0 또는 1이고; q는 0 또는 1이고; r은 0 또는 1이고; s는 0 내지 2이고; t는 0 내지 3이고, 이는 본원에 전체가 원용되어 포함되는 미국 특허 출원 공개 2019/0025313호에 개시된 바와 같다.
본 개시내용에서 사용하기 위해, DHODH의 억제제는 공지된 억제제뿐만 아니라 본원에서 억제제로 확인된 화합물을 포함한다. DHODH의 공지된 억제제에는 면역조절 약물인 테리플루노마이드 및 레플루노마이드가 포함된다. 다른 억제제는 예를 들어 문헌[Baumgartner et al. (2006) J. Med. Chem. 49(4):1239-1247]; 문헌[Lolli et al. (2012) Eur. J. Med. Chem. 49:102-109]; 문헌[Lucas-Hourani et al. (2015) J. Med. Chem. 58(14):5579-5598]에 개시된 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
DHODH의 억제제로 이전에 공지되지 않은 공지된 화합물은 본원에 원용되어 구체적으로 포함되는 국제 특허 공개 WO 2006/118607호에 개시된 화합물들을 포함한다. 이러한 조성물에는 5 내지 20 nM의 EC50 값으로 시험관 내에서 관련되지 않은 다양한 바이러스의 복제를 억제하는 테트라하이드로카바졸인 GSK983 및 이의 유사체가 포함된다(문헌[Harvey et al. (2009) Antiviral Res. 82(1):1-11] 참조) 이러한 화합물은 다음과 같은 구조식을 가질 수 있다:
Figure pct00216
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; t는 0 또는 1이고; X는 -NH-, -O-, -R10-, -OR10-, -R15O-, -R10OR10-, -NR10-, -R10N-, -R10NR10-, -R10S(O)m-, 또는 -R10S(O)mR10-이고; Y는 -C(O)- 또는 -S(O)m-이고; 각각의 R은 동일하거나 상이하고, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -R10사이클로알킬, Ay, -NHR10Ay, Het, -NHHet, -NHR10Het, -OR2, -OAy, -OHet, -R10OR2, -NR2R3, -NR2Ay, -R10NR2R3, -R10NR2Ay, -R10C(O)R2, -C(O)R2, -CO2R2, -R10CO2R2, -C(O)NR2R3, -C(O)Ay, -C(O)NR2Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR10Het, -R10C(O)NR2R3, -C(S)NR2R3, -R10C(S)NR2R3, -R10NHC(NH)NR2R3, -C(NH)NR2R3, -R10C(NH)NR2R3, -S(O)2NR2R3, -S(O)2NR2Ay, -R10SO2NHCOR2, -R10SO2NR2R3, -R10SO2R2, -S(O)mR2, -S(O)mAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R1은 동일하거나 상이하고, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -R10사이클로알킬, Ay, -NHR10Ay, Met, -NHHet, -NHR10Het, -OR2, -OAy, -OHet, -R10OR2, -NR2R3, -NR2Ay, -R10NR2R3, -R10NR2Ay, -R10C(O)R2, -C(O)R2, -CO2R2, -C(O)NR2R3, -C(O)Ay, -C(O)NR2Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR10Het, -R10C(O)NR2R3, -C(S)NR2R3, -R10C(S)NR2R3, -R10NHC(NH)NR3R3, -C(NH)NR2R3, -R10C(NH)NR2R3. -S(O)2NR2R3, -S(O)2NR2Ay, -R10SO2NHCOR2, -R10NR2T3, -R10SO2R2, -S(O)mR2. -S(O)mAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 각각의 R10은 동일하거나 상이하고, 알킬렌, 사이클로알킬렌, 알케닐렌, 사이클로알케닐렌, 및 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고; p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5에서 선택되고; R2 및 R3은 각각 동일하거나 상이하고, H, 알킬, 알케닐, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -R10사이클로알킬, -R10OH, -R10(OR10)w, 및 -R10NR4R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; w는 1 내지 10이고; 각각의 R4 및 R6은 동일하거나 상이하고, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Ay는 아릴기를 나타내고; Het는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고; 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 단, A 고리가 아릴이고, t가 0이고, Y가 SO2인 경우, p는 0이 아니고; 유도 염, 용매화물, 및 생리학적 기능 유도체.
일부 양태들에서, DHODH의 억제제는 6Br-pF, 6Br-oTol 및 GSK984를 포함하나 이에 제한되지 않는 GSK983 또는 이의 유사체이며, 이들 화합물은 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
개시된 DHODH 억제제는, 약물 규제 당국에 의해 이미 승인되었거나 전임상 또는 임상 개발 중인, DHODH를 억제하는 것으로 알려진 화합물일 수 있다. 예시적인 다른 DHODH 억제제는 ASLAN-003, 브레퀴나르, BAY-2402234, AG-636, PTC-299, 테리플루노마이드, 레플루노마이드, DSM-265, 올로로핌(F-901318), 비도플루디무스(IMU-838), PP-001, IMU-935, 라플루니무스(AP-325), RP-7214, 4SC-302, DSM-421, LAS-187247, ABR-224050, FK-778, 또는 이들의 조합을 포함한다.
다양한 양태들에서, 본원에서 개시된 화합물은 등배전자 등가물을 더 포함한다고 고려된다. 용어 "등배전자 등가물"은 거의 동일한 분자 형상 및 부피, 대략적으로 동일한 전자 분포를 보유하고, 유사한 물성 및 생물학적 특성을 나타내는 화합물 또는 기를 지칭한다. 이러한 등가물의 예는 (i) 플루오린 대 수소, (ii) 옥소 대 티아, (iii) 하이드록실 대 아미드, (iv) 카르보닐 대 옥심, (v) 카르복실레이트 대 테트라졸이다. 이러한 생물 동배체 대체물의 예는 문헌에서 찾아볼 수 있으며, 그러한 예는 다음과 같다: (i) 문헌[Burger A, Relation of chemical structure and biological activity; in Medicinal Chemistry Third ed., Burger A, ed.; Wiley-Interscience; New York, 1970, 64-80]; (ii) 문헌[Burger, A.; "Isosterism and bioisosterism in drug design"; Prog. Drug Res. 1991, 37, 287-371]; (iii) 문헌[Burger A, "Isosterism and bioanalogy in drug design", Med. Chem. Res. 1994, 4, 89-92]; (iv) 문헌[Clark R D, Ferguson A M, Cramer R D, "Bioisosterism and molecular diversity", Perspect. Drug Discovery Des. 1998, 9/10/11, 213-224]; (v) 문헌[Koyanagi T, Haga T, "Bioisosterism in agrochemicals", ACS Symp. Ser. 1995, 584, 15-24]; (vi) 문헌[Kubinyi H, "Molecular similarities. Part 1. Chemical structure and biological activity", Pharm. Unserer Zeit 1998, 27, 92-106]; (vii) 문헌[Lipinski C A.; "Bioisosterism in drug design"; Annu. Rep. Med. Chem. 1986, 21, 283-91]; (viii) 문헌[Patani G A, LaVoie E J, "Bioisosterism: A rational approach in drug design", Chem. Rev. (Washington, D.C.) 1996, 96, 3147-3176]; (ix) 문헌[Soskic V, Joksimovic J, "Bioisosteric approach in the design of new dopaminergic/serotonergic ligands", Curr. Med. Chem. 1998, 5, 493-512]; (x) 문헌[Thornber C W, "Isosterism and molecular modification in drug design", Chem. Soc. Rev. 1979, 8, 563-80].
추가 양태들에서, 등배전자는 주변 전자 층이 실질적으로 동일한 것으로 간주될 수 있는 원자, 이온 또는 분자이다. 용어 등배전자는 보통 전체 분자 자체와 상반되게, 전체 분자의 일부를 의미하기 위해서 사용된다. 등배전자 대체는 다른 등배전자를 하나의 등배전자로 대체하기 위해서 사용하는 것을 포함하며, 이때 제1 등배전자의 생물학적 활성을 유지시키거나 약간 변형시키는 것이 예상된다. 따라서 이러한 경우 등배전자는 유사한 크기, 형상 및 전자 밀도를 갖는 원자 또는 원자의 기이다. 에스테르, 아미드 또는 카르복실산의 바람직한 등배전자는 수소 결합 허용을 위해서 2개의 부위를 함유하는 화합물이다. 일 양태에서, 에스테르, 아미드, 또는 카르복실산 등배전자는 5-원의 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 예컨대 선택적으로 치환된 1H-이미다졸릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 1H-테트라졸릴, [1,2,4]트리아졸릴, 또는 선택적으로 치환된[1,2,4]옥사디아졸릴이다.
다양한 양태들에서, 개시된 화합물은 기재된 것과 동일하지만, 실제로는 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 동위원소로 표지된 화합물 또는 동위원소로 치환된 변이체, 즉 화합물을 더 포함한다고 고려된다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 35 S, 18 F, 및 36 Cl을 포함한다. 화합물은 그의 전구약물을 추가로 포함하고, 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 본 개시내용의 특정 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소화, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조 용이성과 검출 가능성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 투여량 감소와 같은, 특정 치료 이점들을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소로 표지된 화합물 및 이의 전구 약물은 일반적으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써 아래 과정을 수행함으로써 제조될 수 있다.
다양한 양태들에서, 개시된 화합물은 적어도 하나의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 이들은 라세미체의 형태, 순수한 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 형태 또는 이러한 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 입체 이성질체는 어느 임의의 비율로 혼합물에 존재할 수 있다. 일부 양태들에서, 이것이 가능하다면, 개시된 화합물은 호변 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 그 자체로 공지된 방법들이, 예를 들어, 하나 이상의 키랄 중심들을 보유하고 라세미체로서 발생하는 개시된 화합물을 그들의 광학 이성질체, 즉 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 분리하기 위해 사용될 수 있다. 분리는 키랄상의 컬럼 분리에 의해 또는 광학 활성 용매로부터의 재결정에 의해 또는 광학 활성 산 또는 염기를 사용하거나 광학 활성 알코올과 같은 광학 활성 시약으로 유도체화하고, 이후 잔기를 절단함으로써 수행될 수 있다.
다양한 양태들에서, 개시된 화합물은 공결정의 형태일 수 있다. 용어 "공결정"은 비공유 상호작용을 통해 안정성을 얻고 있는 2개 이상의 분자의 물리적 결합을 의미한다. 이 분자 복합체의 하나 이상의 성분들은 결정 격자에서 안정적인 프레임워크를 제공한다. 특정 예에서, 게스트 분자는 결정 격자에 수화물 또는 용매화물로서 혼입되는데, 이에 대해서는 예를 들어 문헌["Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., et al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004]을 참조한다. 바람직한 공결정은 p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 공결정"은 제형의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않은 것을 의미한다.
추가 양태에서, 개시된 화합물은 용매화물, 특히 개시된 화합물의 수화물로서 단리될 수 있으며, 이는 예를 들어, 용매 또는 수용액으로부터 결정화에 의해 얻어질 수 있다. 이와 관련하여, 1개, 2개, 3개 또는 어느 임의의 수의 용매화물 또는 물 분자는 본 개시내용에 따른 화합물과 결합하여 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다.
개시된 화합물은 무기 산 또는 유기 산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 개시된 화합물에 존재하는 산성 작용기 또는 염기성 작용기의 염을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은, 약물 화합물을 적합한 약제학적으로 허용가능한 염기와 반응시킴으로써 유사하게 제조될 수 있는, 알칼리 금속 염, 예컨대, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염, 예컨대, 4차 암모늄 염을 포함하는 염기 부가염을 포함한다. 염은 본 개시내용의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안; 또는 개시된 화합물의 2차 또는 3차 아민과 같은 유리 염기 작용기를 적합한 무기 또는 유기 산과 반응시키는 것; 또는 개시된 화합물의 카르복실산과 같은 유리 산 작용기를 적합한 무기 또는 유기 염기와 반응시키는 것에 의한 후속한 최종 단리 동안 동소(in situ)에서 제조될 수 있다.
산성 부가 염은 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동소에서 제조되거나, 또는 하나 이상의 질소 기를 포함하는 모이어티를 적절한 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 다양한 양태들에서, 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산은 염산, 황산 및 인산과 같은 무기 산, 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다. 추가 양태에서, 염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 구연산염, 주석산염, 판토텐산염, 비타르트산염, 아스코르브산염, 호박산염, 말레인산염, 젠티시네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설포산염, 낙산염, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로인산아연, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마르산염, 염산염, 2-설폰산 하이드록시에탄산염(이세티오네이트), 니코티네이트, 2-나프탈렌설폰산염, 수산염, 펙티네이트, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발레이트, 프로피오네이트, 호박산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 인산염, 글루타민산염, 중탄산염, 운데카노에이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 더 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 염화부틸과 같은 저급 알킬 할라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 염화스테아릴과 같은 장쇄 할라이드, 브로마이드, 요오다이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아랄킬 할라이드, 및 기타의 제제로 4차화될 수 있다.
염기성 부가 염은 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동소에서 제조될 수 있거나, 또는 카르복실산 모이어티를 약제학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기와 반응시키거나 또는 암모니아, 또는 유기 1차, 2차, 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속에 기초한 양이온뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온도 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 추가 양태들에서, 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 염기는 다음을 포함한다: 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 디놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화 칼륨, 1-(2-하이드록시 에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화 아연.
개시된 화합물은 분해 분자(degrader molecule)의 성분으로서 편리하게 이용될 수 있다. 따라서, 다양한 양태들에서, 개시된 화합물은 리간드, 링커, 또는 단백질 분해 표적화 복합체 또는 표적화된 단백질 분해 복합체 내의 인접한 화학 구조로서 사용될 수 있다. 예를 들어, PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera) 기술은 현재 현대 약물 개발 프로그램에서 직면하고 있는 많은 문제를 해결할 수 있는 잠재력을 가진 빠르게 떠오르는 대체 치료 전략이다. PROTAC 기술은 프로테아좀에 의한 제거 및 유비퀴틴화를 위해 표적 단백질을 모집하는 소분자를 사용한다(예를 들어, 문헌[Bondeson and Crews, Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2017 Jan 6; 57: 107-123]; 문헌[Lai et al. Angew Chem Int Ed Engl. 2016 Jan 11; 55(2): 807-810] 및 PCT 출원 번호 PCT/US2018/061573호 참조).
추가 양태에서, 개시된 화합물은 PROTAC(PROteolysis-TArgeting Chimera)에 대한 연결을 더 포함하여, 표적 단백질을 선택적으로 분해하기 위해 세포 내 유비퀴틴-프로테아좀 시스템과의 상호작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 임의의 1종 이상의 화합물을 이용하여 단백질 분해 기능을 갖는 조성물, 키메라, 융합 또는 복합체를 형성할 수 있다. 일부 예시적인 복합체는 PROTAC(proteolysis-targeting chimaera) 또는 데그로니미드(degronimid)를 포함할 수 있다. 숙련된 기술자가 이해하는 바와 같이, 이러한 복합체는 단백질 분해와 관련된 세포 과정을 특정 표적 단백질로 통합하거나 결합할 수 있으며, 세포기구 및 표적 단백질은 리간드, 링커 또는 인접한 화학 구조에 의해 복합체화된다.
본 개시내용에서 사용하기 위한 DHODH 억제제는 대안적으로 안티센스 올리고뉴클레오티드 작제물에 기반할 수 있다. 안티센스 RNA 분자 및 안티센스 DNA 분자를 포함하여 안티센스 올리고뉴클레오티드는 DHODH mRNA에 결합하여 이의 번역을 직접 차단하는 작용을 하므로, 단백질 번역을 방지하거나 mRNA 분해를 증가시켜서, 세포에서의 DHODH 단백질 수준을 감소시키고 그에 따라서 활성을 감소시킨다. 예를 들어, 적어도 약 15개 염기의 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 DHODH를 인코딩하는 mRNA 전사체 서열의 독특한 영역에 상보적인 것은, 예를 들어 통상적인 포스포디에스테르 기술에 의해 합성될 수 있고, 예를 들어 정맥내 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다. 서열이 공지된 유전자의 유전자 발현을 특이적으로 억제하기 위한 안티센스 기술을 사용하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,566,135호; 제6,566,131호; 제6,365,354호; 제6,410,323호; 제6,107,091호; 제6,046,321호; 및 제5,981,732호)
소형 억제 RNA(siRNA)도 또한 본 개시내용에서 사용하기 위한 억제제로서 기능할 수 있다. DHODH 유전자 발현은, 종양, 대상체, 또는 세포를 작은 이중 가닥 RNA(dsRNA)과 접촉시키거나 또는 작은 이중 가닥 RNA의 생성을 일으키는 벡터 또는 작제물과 접촉시킴으로써 DHODH의 발현이 특이적으로 억제되도록(즉, RNA 간섭 또는 RNAi) 하여, 감소시킬 수 있다. 적절한 dsRNA 또는 dsRNA-인코딩 벡터를 선택하는 방법은 서열이 알려진 유전자에 대해 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Tuschi, T., et al. (1999) Genes Dev. 13(24):3191-3197]; 문헌[Elbashir, S. M. et al. (2001) Nature 411:494-498]; 문헌[Hannon, G. J. (2002) Nature 418:244-251]; 문헌[McManus, M. T. and Sharp, P. A. (2002) Nature Reviews Genetics 3:737-747]; 문헌[Bremmelkamp, T. R. et al. (2002) Science 296:550-553]; 미국 특허 제6,573,099호 및 제6,506,559호; 국제 특허 공개 WO 01/36646호, WO 99/32619호, 및 WO 01/68836호 참조).
리보자임도 또한 본 개시내용에서 사용하기 위한 DHODH 억제제로서 기능할 수 있다. 리보자임은 RNA의 특정 절단에 촉매 작용할 수 있는 효소적 RNA 분자이다. 리보자임 작용의 기전에는 상보적 표적 RNA에 대한 리보자임 분자의 서열 특이적 혼성화가 수반되고, 이 다음에는 뉴클레오티드 사슬 분해성 절단(endonucleolytic cleavage)이 이어진다. mRNA 서열의 뉴클레오디드 사슬 분해성 절단에 특이적이고 효율적으로 촉매 작용하는 조작된 헤어핀 또는 해머헤드 모티프 리보자임 분자는 이에 의해 본 개시내용의 범위 내에서 유용하다. 잠재적인 RNA 표적 내의 특정 리보자임 절단 부위들은, 일반적으로 GUA, GUU, 및 GUC와 같은 서열을 포함하는, 리보자임 절단 부위에 대한 표적 분자를 스캔함으로써 초기에 식별된다. 일단 식별되면, 절단 부위를 포함하는 표적 유전자의 영역에 대응하는 약 15 내지 20개의 리보뉴클레오티드들 사이의 짧은 RNA 서열은, 올리고뉴클레오티드 서열을 부적합하게 만들 수 있는, 2차 구조와 같은 예측된 구조적 특징에 대해 평가될 수 있다. 후보 표적의 적합성도, 예를 들어 리보뉴클레아제 보호 분석을 사용하여, 상보적 올리고뉴클레오티드와의 혼성화에 대한 접근성을 테스트함으로써, 평가될 수 있다.
억제제로서 유용한 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 리보자임은 모두 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법에는 예를 들어 고체상 포스포라마다이트 화학 합성에 의한 것과 같은 화학 합성 기술이 포함된다. 대안적으로, 안티센스 RNA 분자는 RNA 분자를 인코딩하는 DNA 서열의 시험관내 또는 생체내 전사에 의해 생성될 수 있다. 이러한 DNA 서열은 T7 또는 SP6 폴리머라제 프로모터와 같은 적합한 RNA 폴리머라제 프로모터를 포함하는 아주 다양한 벡터에 포함될 수 있다. 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드에 대한 다양한 변형은 세포내 안정성 및 반감기를 증가시키는 수단으로서 도입될 수 있다. 가능한 변형은 분자의 5' 및/또는 3' 말단에 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드의 측면 서열의 추가, 또는 올리고뉴클레오타이드 백본 내의 포스포디에스테라제 연결보다는 포스포로티오에이트 또는 2'-O-메틸의 사용을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
화합물 제조 방법.
일 양태에서, 본 개시내용은 DHODH 기능 장애 및 DHODH가 관련된 다른 질환과 연관된 임상적 병태, 질병 및 장애의 치료에 유용할 수 있는 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH)의 억제제로서 유용한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 개시내용은 개시된 합성 조작에 관한 것이다. 추가 양태에서, 개시된 화합물은 본원에 기술된 합성 방법의 생성물을 포함한다. 추가 양태에서, 개시된 화합물은 본원에 기술된 합성 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 추가 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 개시된 방법의 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 또 다른 추가 양태에서, 본 개시내용은 개시된 화합물 중 어느 하나의 적어도 1종의 화합물 또는 개시된 방법의 적어도 1종의 생성물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함하는 약제를 제조하는 방법을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 실험 섹션에서 예시되거나 당업자에게 명백한 문헌에 공지된 다른 표준 조작에 추가하여 개시된 반응식에 나타낸 반응들을 사용함으로써 제조될 수 있다. 다음의 실시예들은 본 개시내용이 보다 완전히 이해될 수 있도록 제공되고, 단지 예시적인 것이며, 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 명확성을 위해, 본원에 개시된 정의들 하에 복수의 치환기들이 허용되는 더 적은 치환기를 갖는 실시예들이 제시될 수 있다.
각각의 개시된 방법은 추가 단계, 조작, 및/또는 성분을 더 포함할 수 있다는 것이 고려된다. 또한 임의의 하나 이상의 단계, 조작, 및/또는 성분이 본 개시내용으로부터 선택적으로 생략될 수 있음이 고려된다. 개시된 화합물을 제공하기 위해 개시된 방법이 사용될 수 있음이 이해된다. 또한 개시된 방법의 생성물이 개시된 조성물, 키트 및 용도로 사용될 수 있음이 이해된다.
일 양태에서, 본 개시내용의 치환된 6-치환된-2-(페닐헤테로아릴)퀴놀린-4-카르복실산 유사체는 일반적으로 아래에 나타낸 바와 같은 합성 반응식에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00221
단계 1(스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응).
Figure pct00222
단계 2(피칭거(Pfitzinger) 반응).
화합물은 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 치환체와 함께 일반적인 형태로 표현된다. 보다 구체적인 예가 아래에 설명된다.
Figure pct00223
단계 1(스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응).
Figure pct00224
단계 2(피칭거(Pfitzinger) 반응).
일 양태에서, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 화학식5의 화합물은 위에 나타낸 바와 같이 2-단계 반응으로 제조될 수 있다. 간단히 말하면, 화학식 5의 화합물의 합성은 단계 1에서 화학식 1과 화학식 2의 화합물의 반응으로 시작하여 화학식 3의 화합물을 수득한다. 화학식 1의 화합물, 즉 4-할로치환된 헤테로아릴 에타논 유사체, 예를 들어 1-(5-브로모피리딘-2-일)에탄-1-온과, 화학식 2의 화합물, 즉 적절하게 치환된 페닐보론산, 예를 들어 4-에톡시페닐보론산은 상업적 제조원에서 얻을 수 있거나, 또는 문헌에 기재된 방법에 따라 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 1-(5-브로모피리딘-2-일)에탄-1-온 및 4-에톡시페닐보론산은 모두 상업적으로 입수가능하다. 화학식 1과 화학식 2의 화합물의 반응의 반응은, 반응이 완결되는 것을 보장하기 위해, 적합한 용매, 예를 들어, 1-프로판올에서 팔라듐 아세테이트 및 트리페닐포스핀의 존재 하에, 화학식 1 화합물 대 화학식 2 화합물의 몰비를 약 25:1 내지 1:1로 하여, 적합한 온도, 예를 들어, 약 75℃ 내지 약 200℃에서 적합한 시간, 예를 들어, 약 10분 내지 약 2시간 동안 수행된다. 이어서, 반응을 적합한 온도, 예컨대, 실온으로 냉각한 다음, 예컨대, 약 0°C로 추가로 냉각하여 적합한 결정을 얻을 수 있으며, 이는 여과에 의해 수집될 수 있다. 생성물을 분리하는 다른 적합한 방법들이 당업자에게 명백할 것이다.
단계 2에서, 단계 1에서 분리된 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 위에서 나타낸 바와 같이 원하는 개시된 화학식 5의 화합물을 수득한다. 간단히 말하면, 적절한 이사틴, 즉 화학식 4의 화합물, 예를 들어 5-플루오로이사틴(5-플루오로인돌린-2,3-디온)과 적합한 염기, 예를 들어 수산화칼륨 수용액(33%)의 혼합물을 교반하고 부드럽게 가열한다. 이 용액에, 화학식 4의 화합물과 대략 등몰인 양으로 화학식 3의 화합물, 예컨대, 1-(5-(4-에톡시페닐)피리딘-2-일)에탄-1-온의 슬러리, 그리고 슬러리를 제조하는 데 적합한 용매, 예컨대, 에탄올을 사용한다. 이어서 반응 혼합물을 적합한 온도, 예컨대, 환류 또는 약 70°C 내지 약 200°C로, 반응이 완결되는 것을 보장하기 위해 적합한 시간 동안, 예컨대, 약 10분 내지 약 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응을 적합한 온도, 예컨대, 실온으로 냉각한 다음, 예컨대, 약 0°C로 추가로 냉각하여 적합한 결정을 얻을 수 있으며, 이는 여과에 의해 수집될 수 있다. 생성물을 분리하는 다른 적합한 방법들이 당업자에게 명백할 것이다.
일 양태에서, 본 개시내용의 치환된 6-치환된-2-(페닐헤테로아릴)퀴놀린-4-카르복실산 유사체는 일반적으로 아래에 나타낸 바와 같은 합성 반응식에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00225
단계 1(스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응).
Figure pct00226
단계 2(피칭거(Pfitzinger) 반응).
화합물은 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 치환체와 함께 일반적인 형태로 표현된다. 보다 구체적인 예가 아래에 설명된다.
Figure pct00227
단계 1(스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응).
Figure pct00228
단계 2(피칭거(Pfitzinger) 반응).
일 양태에서, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 화학식5의 화합물은 위에 나타낸 바와 같이 2-단계 반응으로 제조될 수 있다. 간단히 말하면, 화학식 5의 화합물의 합성은 단계 1에서 화학식 1과 화학식 2의 화합물의 반응으로 시작하여 화학식 3의 화합물을 수득한다. 화학식 1의 화합물, 즉 할로치환된 헤테로아릴 에타논 유사체, 예를 들어 1-(4-브로모티오펜-2-일)에탄-1-온과, 화학식 2의 화합물, 즉 적절하게 치환된 페닐보론산, 예를 들어 4-에톡시페닐보론산은 상업적 제조원에서 얻을 수 있거나, 또는 문헌에 기재된 방법에 따라 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 1-(4-브로모티오펜-2-일)에탄-1-온 및 4-에톡시페닐보론산은 모두 상업적으로 입수가능하다. 화학식 1과 화학식 2의 화합물의 반응의 반응은, 반응이 완결되는 것을 보장하기 위해, 적합한 용매, 예를 들어, 1-프로판올에서 팔라듐 아세테이트 및 트리페닐포스핀의 존재 하에, 화학식 1 화합물 대 화학식 2 화합물의 몰비를 약 25:1 내지 1:1로 하여, 적합한 온도, 예를 들어, 약 75℃ 내지 약 200℃에서 적합한 시간, 예를 들어, 약 10분 내지 약 2시간 동안 수행된다. 이어서, 반응을 적합한 온도, 예컨대, 실온으로 냉각한 다음, 예컨대, 약 0°C로 추가로 냉각하여 적합한 결정을 얻을 수 있으며, 이는 여과에 의해 수집될 수 있다. 생성물을 분리하는 다른 적합한 방법들이 당업자에게 명백할 것이다.
단계 2에서, 단계 1에서 분리된 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 위에서 나타낸 바와 같이 원하는 개시된 화학식 5의 화합물을 수득한다. 간단히 말하면, 적절한 이사틴, 즉 화학식 4의 화합물, 예를 들어 5-플루오로이사틴(5-플루오로인돌린-2,3-디온)과 적합한 염기, 예를 들어 수산화칼륨 수용액(33%)의 혼합물을 교반하고 부드럽게 가열한다. 이 용액에, 화학식 4의 화합물과 대략 등몰인 양으로 화학식 3의 화합물, 예컨대, 1-(4-(4-에톡시페닐)티오펜-2-일)에탄-1-온의 슬러리, 그리고 슬러리를 제조하는 데 적합한 용매, 예컨대, 에탄올을 사용한다. 이어서 반응 혼합물을 적합한 온도, 예컨대, 환류 또는 약 70°C 내지 약 200°C로, 반응이 완결되는 것을 보장하기 위해 적합한 시간 동안, 예컨대, 약 10분 내지 약 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응을 적합한 온도, 예컨대, 실온으로 냉각한 다음, 예컨대, 약 0°C로 추가로 냉각하여 적합한 결정을 얻을 수 있으며, 이는 여과에 의해 수집될 수 있다. 생성물을 분리하는 다른 적합한 방법들이 당업자에게 명백할 것이다. 예컨대, 본원에서 아래에 실시예들에 기술된 바와 같이, 잔류 용매가 존재하는 경우, 생성물은 또한 추가로 정제될 수 있다.
일 양태에서, 본 개시내용의 치환된 6-치환된-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)퀴놀린-4-카르복실산 유사체는 일반적으로 아래에 나타낸 바와 같은 합성 반응식에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00229
단계 1(스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응).
Figure pct00230
단계 2(피칭거(Pfitzinger) 반응).
화합물은 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 치환체와 함께 일반적인 형태로 표현된다. 보다 구체적인 예가 아래에 설명된다.
Figure pct00231
단계 1(스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응).
Figure pct00232
단계 2(피칭거(Pfitzinger) 반응).
일 양태에서, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 화학식5의 화합물은 위에 나타낸 바와 같이 2-단계 반응으로 제조될 수 있다. 간단히 말하면, 화학식 5의 화합물의 합성은 단계 1에서 화학식 1과 화학식 2의 화합물의 반응으로 시작하여 화학식 3의 화합물을 수득한다. 화학식 1의 화합물, 즉 4-할로치환된 페논 유사체, 예를 들어 3-플루오로-4-브로모아세토페논과, 화학식 2의 화합물, 즉 적절하게 치환된 페닐보론산, 예를 들어 4-에톡시페닐보론산은 상업적 제조원에서 얻을 수 있거나, 또는 문헌에 기재된 방법에 따라 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 3-플루오로-4-브로모페논 및 4-에톡시페닐보론산은 모두 상업적으로 입수가능하다. 화학식 1과 화학식 2의 화합물의 반응의 반응은, 반응이 완결되는 것을 보장하기 위해, 적합한 용매, 예를 들어, 1-프로판올에서 팔라듐 아세테이트 및 트리페닐포스핀의 존재 하에, 화학식 1 화합물 대 화학식 2 화합물의 몰비를 약 25:1 내지 1:1로 하여, 적합한 온도, 예를 들어, 약 75℃ 내지 약 200℃에서 적합한 시간, 예를 들어, 약 10분 내지 약 2시간 동안 수행된다. 그런 다음, 반응을 적합한 온도, 예를 들어, 실온까지 냉각한 다음, 예를 들어, 약 0℃까지 더 냉각하여 적합한 결정을 얻을 수 있으며, 이는 여과에 의해 수집될 수 있다. 생성물을 분리하는 다른 적합한 방법들이 당업자에게 명백할 것이다.
단계 2에서, 단계 1에서 분리된 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 위에서 나타낸 바와 같이 원하는 개시된 화학식 5의 화합물을 수득한다. 간단히 말하면, 적절한 이사틴, 즉 화학식 4의 화합물, 예를 들어 5-플루오로이사틴(5-플루오로인돌린-2,3-디온)과 적합한 염기, 예를 들어 수산화칼륨 수용액(33%)의 혼합물을 교반하고 부드럽게 가열한다. 이 용액에, 화학식 4의 화합물과 대략 등몰인 양으로 화학식 3의 화합물, 예컨대, 1-(4'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에탄-1-온의 슬러리, 그리고 슬러리를 제조하는 데 적합한 용매, 예컨대, 에탄올을 사용한다. 이어서 반응 혼합물을 적합한 온도, 예컨대, 환류 또는 약 70°C 내지 약 200°C로, 반응이 완결되는 것을 보장하기 위해 적합한 시간 동안, 예컨대, 약 10분 내지 약 3시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 반응을 적합한 온도, 예를 들어, 실온까지 냉각한 다음, 예를 들어, 약 0℃까지 더 냉각하여 적합한 결정을 얻을 수 있으며, 이는 여과에 의해 수집될 수 있다. 생성물을 분리하는 다른 적합한 방법들이 당업자에게 명백할 것이다. 잔류 용매가 존재하는 경우, 생성물은 또한 예를 들어 당해 기술분야에 알려진 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다.
일 양태에서, 본 개시내용의 치환된 3,4,6,8-치환된-2-([1,1'-바이페닐]-4-일)퀴놀린 유사체는 일반적으로 아래에 나타낸 바와 같은 합성 반응식에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00233
단계 1(스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응).
Figure pct00234
단계 2(피칭거(Pfitzinger) 반응).
화합물은 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 치환체와 함께 일반적인 형태로 표현된다. 보다 구체적인 예가 아래에 설명된다.
Figure pct00235
단계 1(스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응).
Figure pct00236
단계 2(피칭거(Pfitzinger) 반응).
일 양태에서, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 화학식5의 화합물은 위에 나타낸 바와 같이 2-단계 반응으로 제조될 수 있다. 간단히 말하면, 화학식 5의 화합물의 합성은 단계 1에서 화학식 1과 화학식 2의 화합물의 반응으로 시작하여 화학식 3의 화합물을 수득한다. 화학식 1의 화합물, 즉 4-할로치환된 페논 유사체, 예를 들어 4-브로모아세토페논과, 화학식 2의 화합물, 즉 적절하게 치환된 페닐보론산, 예를 들어 4-에톡시페닐보론산은 상업적 제조원에서 얻을 수 있거나, 또는 문헌에 기재된 방법에 따라 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 4-브로모페논과 4-에톡시페닐보론산은 모두 상업적으로 입수가능하다. 화학식 1과 화학식 2의 화합물의 반응의 반응은 전형적으로, 적합한 온도 예컨대, 약 75℃ 내지 약 200℃에서 팔라듐 아세테이트 및 트리페닐포스핀의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대, 1-프로판올에서 약 5 내지 25:1의 화학식 1 화합물 대 화학식 2 화합물의 몰비로, 반응이 완결되는 것을 보장하기 위해 적합한 시간, 예컨대, 약 10분 내지 약 2시간 동안 수행된다. 이어서, 반응을 적합한 온도, 예컨대, 실온으로 냉각한 다음, 예컨대, 약 0°C로 추가로 냉각하여 적합한 결정을 얻을 수 있으며, 이는 여과에 의해 수집될 수 있다. 생성물을 분리하는 다른 적합한 방법들이 당업자에게 명백할 것이다.
단계 2에서, 단계 1에서 분리된 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 위에서 나타낸 바와 같이 원하는 개시된 화학식 5의 화합물을 수득한다. 간단히 말하면, 적절한 이사틴, 즉 화학식 4의 화합물, 예를 들어 5-플루오로이사틴(5-플루오로인돌린-2,3-디온)과 적합한 염기, 예를 들어 수산화칼륨 수용액(33%)의 혼합물을 교반하고 부드럽게 가열한다. 이 용액에, 화학식 4의 화합물과 대략 등몰인 양으로 화학식 3의 화합물, 예컨대, 1-(4'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에탄-1-온의 슬러리, 그리고 슬러리를 제조하는 데 적합한 용매, 예컨대, 에탄올을 사용한다. 이어서 반응 혼합물을 적합한 온도, 예컨대, 환류 또는 약 70°C 내지 약 200°C로, 반응이 완결되는 것을 보장하기 위해 적합한 시간 동안, 예컨대, 약 10분 내지 약 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응을 적합한 온도, 예컨대, 실온으로 냉각한 다음, 예컨대, 약 0°C로 추가로 냉각하여 적합한 결정을 얻을 수 있으며, 이는 여과에 의해 수집될 수 있다. 생성물을 분리하는 다른 적합한 방법들이 당업자에게 명백할 것이다. 잔류 용매가 존재하는 경우, 생성물은 또한 추가로 정제될 수 있다.
약제학적 조성물
다양한 양태들에서, 본 개시내용은 적어도 치료적 유효량의 1종의 개시된 화합물, 개시된 방법의 적어도 1종의 생성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본원에서, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 약학적으로 허용 가능한 희석제, 방부제, 항산화제, 가용화제, 유화제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향미제 및 방향제, 및 보조제 중 하나 이상을 의미한다. 개시된 약학적 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 약제학 분야 및 약제 과학 분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다.
추가 양태에서, 개시된 약학적 조성물은, 활성 성분으로서, 치료적 유효량의, 적어도 하나의 개시된 화합물, 적어도 하나의, 개시된 방법의 생성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 담체, 선택적으로 하나 이상의 다른 치료제, 및 선택적으로 하나 이상의 보조제를 포함한다. 개시된 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 폐, 비강, 및 비경구 투여에 적합한 것을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 특정 숙주에 따라, 그리고 활성 성분이 투여되는 상태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 추가 양태에서, 상기 개시된 약학적 조성물은 경구로, 비강으로, 흡입에 의해, 비경구로, 암측면에(paracancerally), 경점막으로, 경피로, 근육내로, 정맥내로, 피내로, 피하로, 복강내로, 뇌실내로, 두개내로 및 종양내로 투여하는 것을 허용하도록 제형화될 수 있다.
본원에서, "비경구 투여"는 볼루스 주사 또는 주입에 의한 투여뿐만 아니라 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입에 의한 투여를 포함한다.
다양한 양태에서, 본 개시내용은 또한, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와, 활성 성분으로서, 치료 유효량의 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 다형체, 또는 그의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가 양태에서, 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 다형체, 또는 그의 입체화학적 이성질체 형태, 또는 그의 임의의 하위군 또는 조합은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조될 수 있다. 치료 용도를 위해, 상기 개시된 화합물의 염은 반대 이온이 약학적으로 허용 가능한 염이다. 그러나, 약학적으로 허용 가능하지 않는 산 및 염기의 염 또한, 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한지 여부에 관계없이, 모든 염이 본 개시내용에 의해 고려된다. 약학적으로 허용 가능한 산 및 염기 부가염은 상기 개시된 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하도록 의도된다.
다양한 양태에서, 산성 기 또는 모이어티, 예를 들어, 카르복실산기를 포함하는 개시된 화합물을 사용하여 약학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있다. 예를 들어, 이러한 개시된 화합물은 적합한 무기 또는 유기 염기를 사용한 치료를 포함하는 단리 단계를 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 초기에는 반응 혼합물로부터 화합물을 약학적으로 허용 가능하지 않은 염으로서 단리한 다음 산성 시약으로 처리하여 후자를 다시 유리 산 화합물로 간단히 전환한 다음, 이어서 상기 유리 산을 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염으로 전환하는 것이 실제로 바람직할 수 있다. 이러한 염기 부가염은 통상적인 기법을 사용하여, 예를 들어, 원하는 약리학적으로 허용 가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 상응하는 산성 화합물을 처리한 다음, 바람직하게는 감압 하에서, 생성된 용액을 증발시켜 건조시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 대안적으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 원하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 다음 생성된 용액을 이전과 동일한 방식으로 증발시켜 건조시킴으로써 제조될 수도 있다.
염기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 염기는 무독성 염기 부가염, 즉 알칼리 금속 양이온(예를 들어, 리튬, 칼륨 및 나트륨), 알칼리 토금속 양이온(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘)과 같은 약리학적으로 허용 가능한 양이온을 함유하는 염, 암모늄 또는 기타 수용성 아민 부가염, 예를 들어, N-메틸글루카민-(메글루민), 저급알칸올암모늄을 형성할 수 있는 것들 및 기타 유기 아민의 이러한 염기이다. 추가 양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 것은 1차, 2차, 및 3차 아민뿐만 아니라 시클릭 아민 및 치환된 아민, 예컨대 천연 발생 및 합성된 치환된 아민도 포함한다. 다양한 양태에서, 이러한 약제학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기는 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체 중 임의의 것, 베타인, 카페인, 콜린, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 히드라바민 염, 및 예를 들어, 히스티딘, 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 염 형태는 산 처리에 의해 유리산 형태로 다시 전환될 수 있다.
다양한 양태에서, 양성자화 가능한 기 또는 모이어티, 예를 들어, 아미노기를 포함하는 개시된 화합물을 사용하여 약학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있다. 예를 들어, 이러한 개시된 화합물은 적합한 무기 또는 유기 산을 사용한 처리를 포함하는 단리 단계를 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 초기에는 반응 혼합물로부터 화합물을 약학적으로 허용 가능하지 않은 염으로서 단리한 다음 염기성 시약으로 처리하여 후자를 다시 유리 염기 화합물로 간단히 전환한 다음, 이어서 상기 유리 염기를 약학적으로 허용 가능한 산 부가염으로 전환하는 것이 실제로 바람직할 수 있다. 이러한 산 부가염은 통상적인 기법을 사용하여, 예를 들어, 원하는 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 수용액으로 상응하는 염기성 화합물을 처리한 다음, 바람직하게는 감압 하에서, 생성된 용액을 증발시켜 건조시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 대안적으로, 이들은 또한 개시된 화합물의 유리 염기 형태를 적합한 약학적으로 허용 가능한 무독성 무기 또는 유기 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 산-부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 무독성 산-부가염, 즉 상응하는 무기 및 유기 산으로부터 형성된 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성할 수 있는 산이다. 예시적이지만 비제한적인 무기산은 염산 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 예시적이지만 비제한적인 유기산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델릭메탄설폰산, 뮤신, 팜산, 판토텐산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 추가 양태에서, 상기 산 부가염은 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산으로부터 형성된 음이온을 포함한다.
실제로, 본 개시내용에서의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 약학적 컴파운딩 기법에 따라 약학적 담체와 밀접하게 혼합된 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 상기 담체는 투여를 위한 원하는 제제의 형태, 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥내 포함)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 개별 단위로서 제공될 수 있다. 추가로, 상기 조성물은 분말, 과립, 용액, 수성 액체 중의 현탁액, 비수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 상기에 제시된 일반적인 투여 형태에 추가하여, 본 개시내용의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(들)은 또한 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약제학의 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필요한 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 혼합함으로써 제조된다. 그런 다음, 생성물을 원하는 외관으로 편리하게 성형할 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전술된 약학적 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서, 용어 "단위 투여 형태"는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 즉, "단위 투여 형태"는 모든 활성 성분 및 비활성 성분이 적합한 시스템에서 조합된 단일 투여량을 의미하는 것으로 간주되어, 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 전체 투여량이 포함되어 있는 단일 용기 또는 포장을 개방할 수 있고 두개 이상의 용기 또는 포장의 임의의 성분들을 함께 혼합할 필요가 없다. 단위 제형의 전형적인 예는 정제(분할선 있는 정제(scored tablet) 또는 코팅된 정제 포함), 경구 투여용 캡슐 또는 환제; 주사용 용액 또는 현탁액용 단일 용량 바이알; 직장 투여용 좌약; 분말 패킷; 웨이퍼; 및 이들의 분리된 다중체(multiples). 이러한 단위 투여 형태의 목록은 어떤 식으로든 제한하려는 것이 아니라 단지 단위 투여 형태의 전형적인 예를 나타내기 위한 것이다.
본원에 개시된 약학적 조성물은 활성 성분으로서의 본 개시내용의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다. 다양한 양태에서, 상기 개시된 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 추가 양태에서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 하나 이상의 다른 치료적 활성 화합물과 조합하여 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 본 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 특정 경우에서 가장 적합한 경로는 특정 숙주 및 활성 성분이 투여되는 병태의 성질 및 중증도에 따라 결정된다. 상기 약학적 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 약제학 분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기재된 물질 및 방법에 유용한 제형을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 예를 들어 하기 참고 문헌에 기재되어 있다: 문헌[Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979)]; 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981)]; 문헌[Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)]; 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)]; 문헌[Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992)]; 문헌[Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995)]; 문헌[Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989)]; 문헌[Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993)]; 문헌[Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.)]; 문헌[Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)].
본원에 기술된 화합물은 전형적으로, 의도된 투여 형태에 대해 적절하게 선택되고 통상적인 약학적 관행에 따라 적합한 약학적 희석제, 부형제, 증량제 또는 담체(본원에서 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 담체로 지칭됨)와 혼합하여 투여된다. 전달 가능한 화합물은 경구, 직장, 국소, 정맥내 주사 또는 비경구 투여에 적합한 형태이다. 담체는 고체 또는 액체를 포함하며, 담체 유형은 사용되는 투여의 유형에 기반하여 선택된다. 상기 화합물은 공지된 양의 상기 화합물을 갖는 투여량으로 투여될 수 있다.
투여의 용이성 때문에, 경구 투여가 바람직한 투여 형태일 수 있고, 정제 및 캡슐은 고체 약학적 담체가 명백하게 사용되는 경우 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타낸다. 그러나, 임상 집단(예를 들어, 연령 및 임상적 병태의 중증도), 사용된 구체적인 개시된 화합물의 용해도 특성 등에 따라 다른 투여 형태가 적합할 수 있다. 따라서, 상기 개시된 화합물은 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크(tincture), 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 사용될 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조할 때, 임의의 편리한 약학적 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등을 사용하여 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제를 형성할 수 있으며; 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 사용하여 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구용 고체 제제를 형성할 수 있다. 투여의 용이성 때문에 정제 및 캡슐은 고체 약제학적 담체가 사용되는 바람직한 경구 투여 단위이다. 선택적으로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 투여 형태의 개시된 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적 부형제 및/또는 첨가제를 포함할 수 있다. 적합한 부형제 및 첨가제의 비제한적인 예는 젤라틴, 천연 당, 예를 들어 원당 또는 락토스, 레시틴, 펙틴, 전분(예를 들어 옥수수 전분 또는 아밀로스), 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 아라비아 검, 알긴산, 타일로스, 활석, 석송, 실리카 겔(예를 들어 콜로이드성), 셀룰로스, 셀룰로스 유도체(예를 들어 셀룰로스 하이드록시기가 저급 포화 지방족 알코올 및/또는 저급 포화 지방족 옥시알코올로 부분적으로 에테르화된 셀룰로스 에테르, 예를 들어 메틸 옥시프로필 셀룰로스 , 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트), 지방산뿐만 아니라 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 지방산, 특히 포화된 지방산(예를 들어 스테아레이트)의 마그네슘, 칼슘 또는 알루미늄 염, 유화제, 오일 및 지방, 특히 식물성 오일 및 지방(예를 들어 땅콩유, 피마자유, 올리브유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 밀배아유, 해바라기씨유, 대구 간유이며, 각각의 경우에서 또한 선택적으로 수화됨); 포화 지방산 C12H24O2 내지 C18H36O2의 글리세롤 에스테르 및 폴리글리세롤 에스테르 및 이들의 혼합물(여기서 글리세롤 하이드록시기는 전체적으로 또는 또한 부분적으로만 에스테르화될 수 있음)(예를 들어, 모노-, 디- 및 트리글리세라이드); 약제학적으로 허용 가능한 1가 또는 다가 알코올 및 폴리글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 유도체, 지방족 포화 또는 불포화 지방산(2 내지 22개의 탄소 원자, 특히 10 내지 18개의 탄소 원자)과 1가 지방족 알코올(1 내지 20개의 탄소 원자) 또는 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜, 펜타크리트리톨, 소르비톨, 만니톨 등과 같은 다가 알코올의 에스테르(여기서 이들은 선택적으로 에테르화될 수도 있음), 시트르산과 1차 알코올의 에스테르, 아세트산, 우레아, 벤질 벤조에이트, 디옥솔란, 글리세로포르말, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, C1-C12-알코올을 갖는 폴리글리콜 에테르, 디메틸아세트아미드, 락트아미드, 락테이트, 에틸카보네이트, 실리콘(특히 중간-점도 폴리디메틸 실록산), 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산나트륨, 탄산마그네슘 등을 포함한다.
경구 투여 제형을 제조하는 데 유용한 다른 보조 물질은 붕해를 일으키는 물질(소위 붕해제), 예컨대, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 전분, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 또는 미세결정질 셀룰로스이다. 통상적인 코팅 물질을 또한 사용하여 상기 경구 투여 형태를 제조할 수 있다. 예를 들어 고려될 수 있는 것들은 하기와 같다: 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 이들의 에스테르의 중합물 및 공중합물; 더 낮은 암모늄기 함량을 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합물(예를 들어 EudragitR RS), 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르 및 트리메틸 암모늄 메타크릴레이트의 공중합물(예를 들어 EudragitR RL); 폴리비닐 아세테이트; 지방, 오일, 왁스, 지방 알코올; 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 또는 아세테이트 숙시네이트; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 전분 아세테이트 프탈레이트뿐만 아니라 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카르복시 메틸 셀룰로스; 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 숙시네이트, -프탈레이트 숙시네이트뿐만 아니라 메틸 셀룰로스 프탈산 하프 에스테르; 제인; 에틸 셀룰로스뿐만 아니라 에틸 셀룰로스 숙시네이트; 셸락, 글루텐; 에틸카르복시에틸 셀룰로스; 에타크릴레이트-말레산 무수물 공중합체; 말레산 무수물-비닐 메틸 에테르 공중합체; 스티롤-말레산 공중합물; 2-에틸-헥실-아크릴레이트 말레산 무수물; 크로톤산-비닐 아세테이트 공중합체; 글루타민산/글루타민산 에스테르 공중합체; 카르복시메틸에틸셀룰로스 글리세롤 모노옥타노에이트; 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 폴리아르기닌; 등등.
개시된 경구 투여 제형에서 코팅 물질로 간주될 수 있는 가소제는 시트르산 및 타르타르산 에스테르(아세틸-트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸-, 트리부틸-, 트리에틸-시트레이트); 글리세롤 및 글리세롤 에스테르(글리세롤 디아세테이트, -트리아세테이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 피마자유); 프탈산 에스테르(디부틸-, 디아밀-, 디에틸-, 디메틸-, 디프로필-프탈레이트), 디-(2-메톡시-또는 2-에톡시에틸)-프탈레이트, 에틸프탈릴글리콜레이트, 부틸프탈릴에틸 글리콜레이트 및 부틸글리콜레이트; 알코올(프로필렌 글리콜, 다양한 쇄 길이의 폴리에틸렌 글리콜), 아디페이트(디에틸아디페이트, 디-(2-메톡시-또는 2-에톡시 에틸)-아디페이트; 벤조페논; 디에틸- 및 디부틸세바케이트, 디부틸숙시네이트, 디부틸타르트레이트; 디에틸렌 글리콜 디프로피오네이트; 에틸렌글리콜 디아세테이트, 디부티레이트, 디프로피오네이트; 트리부틸 인산염, 트리부티린; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트(Polysorbate) 50과 같은 폴리소르베이트); 소르비탄 모노올레에이트 등이다.
또한, 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동 유도제, 및 용융제가 담체로서 포함될 수 있다. 예를 들어, 사용되는 약학적 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 백토, 수크로스, 글루코스, 메틸셀룰로스, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 활석, 전분, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 액체 담체의 예에는 당 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물이 있다. 기체 담체의 예에는 이산화탄소와 질소가 있다.
다양한 양태에서, 결합제는 예를 들어, 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연당, 옥수수 감미료, 아카시아, 트래거캔스(tragacanth) 또는 알긴산 나트륨과 같은 천연 및 합성 검, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 등을 포함할 수 있다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 추가 양태에서, 붕해제는 예를 들어, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함할 수 있다.
다양한 양태에서, 고체 투여 형태와 같은 경구 투여 형태는 표적화 가능한 약물 담체 또는 전구약물로서의 중합체에 부착된 개시된 화합물을 포함할 수 있다. 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 적합한 생분해성 중합체는 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아실레이트 및 하이드로겔, 바람직하게는 공유 가교된 하이드로겔을 포함한다.
정제는 정제 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 무독성 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시킴으로서 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
개시된 화합물을 함유하는 정제는, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분 또는 보조제와 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축하고 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면 활성제 또는 분산제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는, 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
다양한 양태에서, 정제와 같은 고체 경구 투여 형태는 위장에서 즉시 분해되는 것을 방지하기 위해 장용 코팅으로 코팅될 수 있다. 다양한 양태에서, 장용 코팅제는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 폴리비닐 아세테이트-프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 문헌[Akihiko Hasegawa "Application of solid dispersions of Nifedipine with enteric coating agent to prepare a sustained-release dosage form" Chem. Pharm. Bull. 33:1615-1619 (1985)]. 용해 시간, 코팅 두께 및 직경 분쇄 강도의 바람직한 조합을 갖도록 초기에 설계된 장용 코팅 투여 형태를 달성하기 위해 다양한 장용 코팅 물질이 시험에 기초하여 선택될 수 있다(예를 들어, 문헌[S. C. Porter et al. "The Properties of Enteric Tablet Coatings Made From Polyvinyl Acetate-phthalate and Cellulose acetate Phthalate", J. Pharm. Pharmacol. 22:42p (1970)] 참조). 추가 양태에서, 상기 장용 코팅은 하이드록시프로필-메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 폴리비닐 아세테이트-프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함할 수 있다.
다양한 양태에서, 경구 투여 형태는 수용성 또는 불수용성 담체를 갖는 고체 분산물일 수 있다. 수용성 또는 불수용성 담체의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 포스파티딜콜린, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스 또는 스테아르산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다양한 양태에서, 경구 제형은 섭취되는 것이나 또는 대안적으로 구강 세정제 또는 가글로서 투여될 수 있는 것을 포함한 액체 제형일 수 있다. 예를 들어, 액체 투여 형태는 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유하는 수성 현탁액을 포함할 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 다양한 부형제를 함유할 수 있다. 본 개시내용의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있으며, 이는 또한 감미료 및 향미제와 같은 부형제를 함유할 수 있다.
용액 또는 현탁액의 제조를 위해, 예를 들어, 물, 특히 멸균수, 또는 알코올(에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1,2-프로필렌 글리콜, 폴리글리콜 및 이들의 유도체, 지방 알코올, 글리세롤의 부분 에스테르)과 같은 생리학적으로 허용 가능한 유기 용매, 오일(예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참기름, 아몬드유, 해바라기유, 대두유, 피마자유, 소 발굽유(bovine hoof oil)), 파라핀, 디메틸 설폭사이드, 트리글리세라이드 등을 사용하는 것이 가능하다.
음용액 등의 액상 제형의 경우, 안정제 또는 가용화제로 다음 물질을 사용할 수 있다: 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 지방족 1가 및 다가 알코올, 예컨대 에탄올, n-프로판올, 글리세롤, 분자량이 200 내지 600인 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 1 내지 40% 수용액), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 1,2-프로필렌 글리콜, 유기 아미드, 예를 들어, 암모니아 또는 1차, 2차, 또는 3차 C1-C4-아민 또는 C1-C4-하이드록시 아민이 있는 지방족 C1-C6-카르복실산의 아미드, 예컨대, 우레아, 우레탄, 아세트아미드, N-메틸 아세트아미드, N,N-디에틸 아세트아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, 저급 지방족 아민 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 디아민, 예컨대, 에틸렌 디아민, 하이드록시에틸 테오필린, 트로메타민(예를 들어, 0.1 내지 20% 수용액), 지방족 아미노산.
제조에 있어서, 개시된 액체 제형은 가용화제 및 유화제를 포함할 수 있고, 하기 비제한적 예들과 같은 가용화제 및 유화제가 사용될 수 있다: 폴리비닐 피롤리돈, 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 인산염, 예컨대 레시틴, 아카시아, 트라가칸트, 폴리옥시에틸화 소르비탄 모노올레에이트, 및 기타 소르비탄의 에톡실화 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸화 지방, 폴리옥시에틸화 올레오트리글리세리드, 리놀화 올레오트리글리세리드, 지방 알코올, 알킬페놀 또는 지방산 또는 1-메틸-3-(2-하이드록시에틸)이미다졸리돈-(2)의 폴리에틸렌 옥사이드 축합 생성물. 이와 관련하여, 폴리옥시에틸화는 해당 물질이 폴리옥시에틸렌 사슬을 포함하고 중합도가 일반적으로 2 내지 40, 특히 10 내지 20이라는 것을 의미한다. 이러한 종류의 폴리옥시에틸화된 물질은 예를 들어, 하이드록실기-함유 화합물(예컨대, 모노- 또는 디글리세라이드 또는 올레산 라디칼을 함유하는 것과 같은 불포화 화합물)과 에틸렌 옥사이드(예컨대, 글리세라이드 1몰당 에틸렌 옥사이드 40몰)의 반응에 의해 얻을 수 있다. 올레오트리글리세라이드의 예는 올리브유, 땅콩유, 피마자유, 참기름, 면실유, 옥수수유이다. 또한 문헌[Dr. H. P. Fiedler "Lexikon der Hillsstoffe fur Pharmazie, Kostnetik und angrenzende Gebiete" 1971, pages 191-195]를 참조한다.
다양한 양태에서, 액체 투여 형태는 방부제, 안정화제, 완충 물질, 향미 교정제, 감미료, 착색제, 항산화제 및 복합체 형성제 등을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 고려될 수 있는 복합체 형성제는 다음과 같다: 킬레이트 형성제, 예컨대, 에틸렌디아민테트라 아세트산, 니트릴로트리 아세트산, 디에틸렌트리아민펜트 아세트산 및 이들의 염.
생리학적으로 허용 가능한 염기 또는 완충제로 액체 투여 형태를 약 6 내지 9의 pH 범위로 안정화시키는 것이 선택적으로 필요할 수 있다. 가능한 한, 중성 또는 약염기성 pH 값(최대 pH 8)이 선호될 수 있다.
개시된 액체 투여 형태, 비경구 주사 형태 또는 정맥내 주사 형태에서의 개시된 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위해, α-, β- 또는 γ- 사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 공용매는 약제학적 조성물에서의 본 개시내용에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.
다양한 양태에서, 개시된 액체 투여 형태, 비경구 주사 형태 또는 정맥내 주사 형태는 소형 단층 소포, 대형 단층 소포, 및 다층 소포와 같은 리포솜 전달 시스템들을 추가로 포함할 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 비경구 투여, 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여에 적합한 주사이다. 주사용 약학적 조성물은 물 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 적합한 계면활성제가 포함될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 이들의 혼합물 중에 제조될 수 있다. 또한 미생물의 유해한 성장을 방지하기 위해 방부제가 포함될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 개시내용의 약학적 조성물은 멸균 수성 또는 유성 용액, 현탁액 또는 분산액을 포함할 수 있다. 더욱이, 상기 조성물은 이러한 주사 가능한 멸균 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말 형태일 수 있다. 일부 양태에서, 최종의 주사 가능한 형태는 무균이며 주사기에 사용하기 위해 효과적으로 유동적이어야 한다. 상기 약학적 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며; 따라서 바람직하게는 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 상기 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
예를 들어, 상기 담체가 식염수, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있는 주사 가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있다. 일부 양태에서, 개시된 비경구 제제는 예를 들어, 약 0.01 내지 0.1 M 예를 들어, 약 0.05 M의 포스페이트 완충제를 포함할 수 있다. 추가 양태에서, 개시된 비경구 제제는 약 0.9%의 식염수를 포함할 수 있다.
다양한 양태에서, 개시된 비경구 약학적 조성물은 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼과 같은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일 및 에틸 올레에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액, 예를 들어 식염수 및 완충 매질을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 비경구 비히클은 만니톨, 정상 혈청 알부민, 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화된 링거액 및 고정유를 포함할 수 있다. 정맥내 비히클은 체액 및 영양 보충제, 전해질 보충제, 예를 들어 링거 덱스트로스 기반의 것들 등을 포함한다. 방부제 및 기타 첨가제, 예를 들어, 항균제, 항산화제, 콜레이팅제(collating agent), 불활성 기체 등이 또한 존재할 수 있다. 추가 양태에서, 개시된 비경구 약학적 조성물은 소량의 첨가제, 예를 들어 등장성 및 화학적 안정성을 향상시키는 물질, 예를 들어, 완충제 및 방부제를 함유할 수 있다. 또한 주사 가능한 약학적 조성물에 대해 고려되는 것은 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제이다. 더욱이, 상기 제제를 대상체 또는 환자의 혈액과 등장성으로 만들기 위해 다른 보조제가 포함될 수 있다.
본원에 전술된 약학적 조성물에 추가하여, 상기 개시된 화합물 또한 데포 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용성 제제는 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서임) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 국소 투여에 적합한 형태일 수 있다. 본원에서, 어구 "국소 도포"는 생물학적 표면에 투여하는 것을 의미하며, 여기서 상기 생물학적 표면은 예를 들어, 피부 영역(예를 들어, 손, 팔뚝, 팔꿈치, 다리, 얼굴, 손톱, 항문 및 생식기 영역) 또는 점막을 포함한다. 본원에서 하기에 상세히 설명된 바와 같이, 적절한 담체 및 선택적으로, 상기 조성물에 포함될 수 있는 다른 성분을 선택함으로써, 본 개시내용의 조성물은 국소 도포를 위해 전형적으로 사용되는 임의의 형태로 제형화될 수 있다. 국소 약학적 조성물은 크림, 연고, 페이스트, 겔, 로션, 밀크, 현탁액, 에어로졸, 스프레이, 폼(foam), 살포제, 패드 및 패치의 형태일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제제는 통상적인 처리 방법을 통해 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 크림 또는 연고는 원하는 농도를 갖는 크림 또는 연고를 생성하기 위해 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 화합물과 함께 친수성 물질 및 물을 혼합함으로써 제조된다.
경피 투여에 적합한 조성물에서, 상기 담체는 선택적으로 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 선택적으로 임의의 성질의 적합한 첨가제와 소량의 비율로 조합되며, 이러한 첨가제는 피부에 유의한 해로운 효과를 미치지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/거나 원하는 조성물을 제조하는 데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어, 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다.
연고는, 전형적으로 바셀린 또는 석유 유도체를 기반으로 한, 반고체 제제이다. 사용될 구체적인 연고 베이스는 특정 제제에 대해 선택된 활성제에 대한 최적의 전달을 제공하고, 바람직하게는 다른 원하는 특성(예를 들어, 완화)도 제공하는 것이다. 다른 담체 또는 비히클과 마찬가지로, 연고 베이스는 불활성이고 안정하며 자극이 없고 민감하지 않아야 한다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Easton, Pa.: Mack Publishing Co. (1995), pp. 1399-1404]에 설명된 바와 같이, 연고 베이스는 4가지 부류 즉, 유성 베이스, 유화 가능한 베이스, 에멀젼 베이스, 및 수용성 베이스로 분류될 수 있다. 유성 연고 베이스는 예를 들어, 식물성 오일, 동물에서 얻어진 지방 및 석유에서 얻어진 반고체 탄화수소를 포함한다. 흡수성 연고 베이스로도 알려진 유화 가능한 연고 베이스는 물을 거의 또는 전혀 함유하지 않으며 예를 들어, 하이드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린 및 친수성 바셀린을 포함한다. 에멀젼 연고 베이스는 유중수(W/O) 에멀젼 또는 수중유(O/W) 에멀젼이며, 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함한다. 바람직한 수용성 연고 베이스는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로 제조된다.
로션은 마찰없이 피부 표면에 도포되는 제제이다. 로션은 전형적으로, 활성제를 포함한 고체 입자가 물 또는 알코올 베이스 내에 존재하는 액체 또는 반액체 제제이다. 로션은 전형적으로, 보다 유동적인 조성물을 도포하는 용이성으로 인해, 넓은 신체 부위를 치료하는 데 선호된다. 로션은 전형적으로 고체의 현탁액이며, 종종 수중유 유형의 액체 유성 에멀젼을 포함한다. 일반적으로 로션 내의 불용성 물질을 미세하게 분쇄하는 것이 필요하다. 로션은 전형적으로, 더 양호한 분산액을 생성하기 위한 현탁제뿐만 아니라 활성제를 피부에 국소화하고 그에 접촉하여 유지시키는 데 유용한 화합물, 예를 들어 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스 등을 함유한다.
크림은 수중유 또는 유중수인 점성 액체 또는 반고체 에멀젼이다. 크림 베이스는 전형적으로 물로 세척할 수 있으며, 유상, 유화제 및 수상을 함유한다. "내부" 상으로도 불리는 유상은 일반적으로 바셀린 및/또는 지방 알코올, 예를 들어, 세틸 또는 스테아릴 알코올로 구성된다. 수상은 전형적으로, 반드시 그런 것은 아니지만, 부피가 유상을 초과하고, 일반적으로 습윤제를 함유한다. 크림 제제의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다. 더 자세한 정보를 위해, 위의 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]를 참조할 수 있다.
페이스트는 생물 활성제가 적합한 염기에 현탁된 반고체 투여 형태이다. 베이스의 성질에 따라, 페이스트는 지방 페이스트 또는 단상 수성 겔로 제조된 페이스트로 구분된다. 지방 페이스트의 베이스는 일반적으로 바셀린, 친수성 바셀린 등이다. 단상 수성 겔로 제조된 페이스트는 일반적으로 베이스로서 카르복시메틸셀룰로스 등을 혼입한다. 더 자세한 정보를 위해, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]을 추가로 참조할 수 있다.
겔 제제는 반고체, 현탁액 유형 시스템이다. 단상 겔은 담체 액체 전체에 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유하며, 이는 전형적으로 수성이지만, 바람직하게는 알코올 및 선택적으로 오일을 함유한다. 바람직한 유기 거대 분자, 즉 겔화제는 가교 아크릴산 중합체, 예를 들어 카보머 중합체 패밀리, 예를 들어, 상표 Carbopol™ 하에 상업적으로 입수 가능한 카르복시폴리알킬렌이다. 이와 관련하여 바람직한 다른 유형의 중합체는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알콜과 같은 친수성 중합체; 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸 셀룰로스와 같은 변형된 셀룰로스; 트래거캔스 및 잔탄 검과 같은 검; 알긴산 나트륨; 및 젤라틴이다. 균일한 겔을 제조하기 위해, 알코올 또는 글리세린과 같은 분산제를 첨가하거나, 겔화제를 분쇄, 기계식 혼합 또는 교반, 또는 이들의 조합에 의해 분산시킬 수 있다.
스프레이는 일반적으로, 전달을 위해 피부에 분무될 수 있는 수성 및/또는 알코올성 용액으로 활성제를 제공한다. 이러한 스프레이는 전달 후 투여 부위에서 활성제 용액의 농도를 제공하도록 제형화된 것들을 포함하며, 예를 들어, 스프레이 용액은 알코올 또는 활성제가 용해될 수 있는 다른 유사한 휘발성 액체로 주로 구성될 수 있다. 피부에 전달되면, 상기 담체가 증발하여 투여 부위에 농축된 활성제가 남는다.
폼 조성물은 전형적으로 단상 또는 다상 액체 형태로 제형화되고, 선택적으로, 용기로부터의 상기 조성물의 배출을 용이하게 하여 도포 시 이를 폼으로 변형시키는 추진제와 함께, 적합한 용기에 수용된다. 다른 폼 형성 기법은 예를 들어, "캔 속의 백(Bag-in-a-can)" 제형화 기법을 포함한다. 이렇게 제형화된 조성물은 전형적으로 저비점 탄화수소, 예를 들어, 이소프로판을 함유한다. 체온에서의 이러한 조성물의 도포 및 교반은, 가압 에어로졸 발포 시스템과 유사한 방식으로, 이소프로판이 기화되도록 하여 폼을 생성하게 한다. 폼은 수계 또는 수성 알칸올성일 수 있지만, 전형적으로 높은 알코올 함량으로 제형화되어, 사용자의 피부에 도포 시 빠르게 증발하여 활성 성분을 상부 피부층을 통해 치료 부위로 이동시킨다.
피부 패치는 전형적으로, 활성제를 포함하는 저장소가 부착된 지지체를 포함한다. 상기 저장소는 예를 들어, 활성제 또는 조성물이 분산되거나 침지된 패드, 또는 액체 저장소일 수 있다. 패치는 전형적으로, 장치를 치료 영역에 접착 및 고정시키는 전면 투수성 접착제를 추가로 포함한다. 자가 접착성을 갖는 실리콘 고무가 대안적으로 사용될 수 있다. 두 경우 모두에서, 보호 투과성 층을 사용하여 사용하기 전 패치의 접착면을 보호할 수 있다. 피부 패치는 보관 시 보호 역할을 하는 제거 가능한 커버를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용에 사용될 수 있는 패치 구성의 예는 피부-접촉 접착제 내에 약물을 직접 포함시키는 것을 특징으로 하는 단층 또는 다층 약물-접착 시스템을 포함한다. 이러한 경피 패치 설계에서, 접착제는 패치를 피부에 부착하는 역할을 할 뿐만 아니라 단일 후면 필름 아래에 약물과 모든 부형제를 함유하는 제제 토대로서도 기능한다. 다층 접착제-내-약물(drug-in-adhesive) 패치에서, 2개의 별개의 접착제-내-약물 층들 사이에 막이 배치되거나, 또는 복수의 접착제-내-약물 층이 단일 후면 필름 하부에 혼입된다.
국소 도포를 위한 약학적 조성물에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체의 예는, 조성물의 최종 형태에 따라, 예를 들어, 에멀젼, 크림, 수용액, 오일, 연고, 페이스트, 겔, 로션, 우유, 폼, 현탁액, 에어로졸 등을 위한 베이스로서 화장품 및 의학 분야에서 사용하도록 널리 공지된 담체 물질을 포함한다. 따라서, 본 개시내용에 따른 적합한 담체의 대표적인 예는, 제한 없이, 물, 액체 알코올, 액체 글리콜, 액체 폴리알킬렌 글리콜, 액체 에스테르, 액체 아미드, 액체 단백질 가수분해물, 액체 알킬화 단백질 가수분해물, 액체 라놀린 및 라놀린 유도체, 및 화장품 및 의약 조성물에 일반적으로 사용되는 유사 물질을 포함한다. 본 개시내용에 따른 다른 적합한 담체는, 제한 없이, 예를 들어 1가 및 다가 알코올과 같은 알코올, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 소르비톨, 2-메톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 에틸렌 글리콜, 헥실렌글리콜, 만니톨, 및 프로필렌 글리콜; 디에틸 또는 디프로필 에테르와 같은 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 및 메톡시폴리옥시에틸렌(200 내지 20,000 범위의 분자량을 갖는 카보왁스); 폴리옥시에틸렌 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 스테아로일 디아세틴 등을 포함한다.
본 개시내용의 국소 조성물은, 원하는 경우, 활성 성분을 함유하는 1종 이상의 단위 제형을 함유할 수 있는 FDA 승인 키트와 같은 팩 또는 디스펜서 장치에 제공될 수 있다. 상기 디스펜서 장치는 예를 들어, 튜브를 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 설명서가 동봉될 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치에는 또한 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형식의 통지문이 동봉될 수 있으며, 이러한 통지문은 인간 또는 수의학 투여용 조성물의 형태에 대한 기관의 승인을 반영한다. 예를 들어, 이러한 통지문은 처방약에 대해 미국 식품의약국에 의해 승인된 라벨 또는 승인된 제품 삽입물을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체 내에 제형화된 본 개시내용의 국소 조성물을 포함하는 조성물이 또한, 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 지시된 질환의 치료를 위해 표지될 수 있다.
본 개시내용에 의해 사용될 수 있는 또 다른 패치 시스템 구성은 반투과성 막 및 접착제에 의해 이형 라이너로부터 분리된 약물 용액 또는 현탁액을 함유하는 액체 구획을 포함하는 것을 특징으로 하는 저장소 경피 시스템 설계이다. 이 패치 시스템의 접착제 구성 요소는 막과 이형 라이너 사이의 연속적인 층으로서 혼입되거나 막 주변의 동심원 구성에 혼입될 수 있다. 본 개시내용에 의해 사용될 수 있는 또 다른 패치 시스템 구성은 이형 라이너와 직접 접촉하는 약물 용액 또는 현탁액을 함유하는 반고체 매트릭스를 포함하는 것을 특징으로 하는 매트릭스 시스템 설계이다. 피부 접착을 담당하는 성분이 오버레이에 혼입되고 상기 반고체 매트릭스 주위에 동심원 구성을 형성한다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 상기 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 상기 혼합물이 단위 투여량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당업계에서 일반적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 좌약은 먼저 상기 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합한 후, 급냉시키고, 주형에서 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학적 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물(또는 제제)은 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로 유통용 물품은 적절한 형태의 약학적 조성물을 함유하는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있으며 병(플라스틱 및 유리), 사셰(sachet), 호일 블리스터 팩(foil blister pack) 등과 같은 물질을 포함한다. 상기 용기는 또한 포장 내용물에 대한 무분별한 접근을 방지하기 위해 변조 방지 어셈블리를 포함할 수 있다. 또한, 상기 용기에는 전형적으로, 용기의 내용물 및 임의의 적절한 경고 또는 지침을 기술하는 라벨이 부착되어 있다.
원하는 경우, 상기 개시된 약학적 조성물은 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치에 제공될 수 있다. 상기 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예를 들어 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 설명서가 동봉될 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서에는 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형태의 용기와 연관된 통지문이 동봉될 수 있으며, 이 통지문은 인간 또는 수의학 투여용 약물 형태에 대한 기관의 승인을 반영한다. 이러한 통지문은 예를 들어, 처방약에 대해 미국 식품의약국에 의해 승인된 라벨, 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 양립 가능한 약학적 담체 중에 제형화된 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 지시된 질환의 치료를 위해 표지될 수 있다.
정확한 투여량 및 투여 빈도는, 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 특정 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 다형체 또는 이의 입체화학적 이성질체 형태; 치료할 특정 질환 및 치료할 질환의 중증도; 연령과 같이 투여량이 투여되는 대상체의 병력에 특이적인 다양한 인자; 특정 대상체의 체중, 성별, 장애 정도 및 일반적인 신체 상태뿐만 아니라 개체가 복용하고 있을 수 있는 기타 약물에 따라 결정된다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료 대상체의 반응에 따라 그리고/또는 본 개시내용의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 낮추거나 늘릴 수 있음이 명백하다.
투여 방식에 따라, 상기 약학적 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 모든 백분율은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제해야 하는 치료 조건에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 하루에 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 1000 mg일 것이며, 단일 투여 또는 다회 투여로 투여될 수 있다. 다양한 양태에서, 투여량 수준은 하루에 약 0.1 내지 약 500 mg/kg, 하루에 약 0.1 내지 250 mg/kg, 또는 하루에 약 0.5 내지 100 mg/kg이다. 적합한 투여량 수준은 하루에 약 0.01 내지 1000 mg/kg, 하루에 약 0.01 내지 500 mg/kg, 하루에 약 0.01 내지 250 mg/kg, 하루에 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 하루에 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이 범위 내에서, 상기 투여량은 하루에 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5.0 또는 5.0 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 상기 조성물은 바람직하게는, 치료될 환자의 투여량의 증상적 조정을 위해, 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 화합물은 1일 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다. 이 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다.
본원에서 상기 및 하기에서 기술된 바와 같은 이러한 단위 투여량은 1일 1회 초과로, 예를 들어, 1일 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여될 수 있다. 다양한 양태에서, 이러한 단위 투여량은 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있으므로, 70 kg 성인에 대한 총 투여량은 투여 당 대상체 체중 1 kg 당 0.001 내지 약 15 mg 범위이다. 추가 양태에서, 투여량은 투여 당 대상체 체중 kg 당 0.01 내지 약 1.5 mg이고, 이러한 요법은 수 주 또는 수 개월, 일부 경우에는 수 년 동안 연장될 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 수준은, 해당 분야의 당업자에게 널리 이해되는 바와 같이, 사용된 특정 화합물의 활성; 치료받는 개인의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 치료 중인 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 결정된다는 것이 이해될 것이다.
전형적인 투여량은 1일 1회 또는 수회 복용되는 하나의 1 mg 내지 약 100 mg 정제 또는 1 mg 내지 약 300 mg일 수 있거나, 또는 1일 1회 복용하며 비례하여 더 높은 함량의 활성 성분을 함유하는 하나의 시간-방출 캡슐 또는 정제일 수 있다. 지연 방출 효과는 상이한 pH 값에서 용해되는 캡슐 물질에 의해, 삼투압에 의해 서서히 방출되는 캡슐에 의해, 또는 제어 방출의 임의의 다른 공지된 수단에 의해 얻을 수 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 일부 경우에서 이러한 범위 밖의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응과 관련하여 치료를 시작, 중단, 조정 또는 종료하는 방법 및 시기를 알고 있을 것이라는 것에 유의한다.
본 개시내용은 추가로, 포유동물(예컨대, 인간)에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 조절(예컨대, 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 기능장애 활성의 억제를 통해 치료할 수 있는 하나 이상의 질병, 예컨대, 암 또는 이식편 대 숙주 질병을 치료)하기 위한 의약의 제조 방법에도 관한 것이며, 본 방법은 1종 이상의 개시된 화합물, 생성물 또는 조성물을 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함한다. 따라서, 일 양태에서, 본 개시내용은 추가로, 적어도 1종의 개시된 화합물 또는 적어도 1종의 개시된 생성물을 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함하는 약제를 제조하는 방법에도 관한 것이다.
개시된 약제학적 조성물은 상기 언급된 병리학적 또는 임상적 질환의 치료에 일반적으로 적용되는 다른 치료적 활성 화합물을 더 포함할 수 있다.
상기 개시된 조성물은 상기 개시된 화합물로부터 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 상기 개시된 조성물은 상기 개시된 사용 방법들에 사용될 수 있음이 이해된다.
이미 언급된 바와 같이, 본 개시내용은 치료적 유효량의, 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 다형체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 개시내용은 이러한 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이는 약학적으로 허용 가능한 담체가 치료적 유효량의 본 개시내용에 따른 화합물과 밀접하게 혼합되는 것을 특징으로 한다.
이미 언급된 바와 같이, 본 개시내용은 또한, 개시된 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 병태의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 위험 감소에서의, 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 다형체, 및 하나 이상의 다른 약물을 포함하는 약학적 조성물뿐만 아니라 약제의 제조를 위한 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한, 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 다형체, 및 자가면역질환, 면역 및 염증성 질환, 파괴성 골질환, 악성종양질환, 혈관신생관련 질환, 바이러스성 질환, 및 감염성 질환을 치료할 수 있는 치료제의 조합에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이러한 조합을 의약으로 사용하기 위한 것에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 인간을 포함하는 포유동물에서 질환의 치료 또는 예방에 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서, (a) 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 다형체 및 (b) 추가 치료제를 포함하는 생성물에 관한 것으로서, 이의 치료 또는 예방은 개시된 화합물 및 추가 치료제의 조절 효과에 의해 영향을 받거나 촉진된다. 이러한 조합 또는 생성물의 상이한 약물들은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 제제로 조합될 수 있거나, 또는 이들은 각각 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 별도의 제제로 존재할 수 있다.
화합물 사용 방법.
추가 양태에서, 본 개시내용은 본원 위에서 개시된 바와 같은 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 특히, 개시된 화합물 및 개시된 약제학적 조성물은 세포, 조직 또는 유기체에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH) 활성의 증가하는, 비정상적 또는 기능 장애 수준들과 연관된 질병 또는 장애를 치료하는 방법들에 사용될 수 있다. 즉, 개시된 화합물 및 개시된 약제학적 조성물은 세포, 조직 또는 유기체에서 DHODH 활성을 억제하는 데 사용되어 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH) 활성의 증가, 비정상 또는 기능 장애 수준들을 갖는 것으로 결정되거나 진단된 대상체에게 임상적 또는 치료적 이점을 제공할 수 있다.
개시된 방법의 일부 양태들에서, 대상체는 투여 단계 전에 치료가 필요한 것으로 진단되었다. 개시된 방법의 일부 양태들에서, 대상체는 투여 단계 전에 DHODH의 억제에 의해 치료가능한 장애로 진단되었고/진단되었거나 DHODH의 억제가 필요한 것으로 진단되었다. 개시된 방법의 일부 양태들에서, 대상체는 투여 단계 전에 암, T-세포 증식과 연관된 장애로 진단되었거나, 이식 후 이식편 대 숙주 질병 또는 장기 거부에 대한 위험에 있을 수 있다. 개시된 방법의 일부 양태들에서, 대상체는 투여 단계 전에 치료가 필요한 것으로 확인되었다.
개시된 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 갖는 전술한 질병, 장애 및 질환의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 위험 감소에서 단일 제제로서 또는 1종 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있으며, 약물의 조합이 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 다른 약물(들)은 개시된 화합물과 동시에 또는 순차적으로 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 개시된 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 약물 및 개시된 화합물을 함유하는 단위 투여 제형의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나 병용 요법은 또한 중복되는 일정으로 투여될 수도 있다. 또한 1종 이상의 활성 성분과 개시된 화합물의 조합이 단일 제제로서보다 더 효과적일 것으로 예상된다.
DHODH는 피리미딘의 데노보 생합성에서 제4 단계에 촉매 작용하는 효소이다. 이는 디하이드로오로테이트(DHO)를 오로테이트(ORO)로 변환한다. 인간 DHODH는 편재 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN) 모이어티 플라보단백질(flavoprotein)이다. 포유동물 세포에서 DHODH는 미토콘드리아 내막에 고정되어 있으며 DHO에서 ORO로의 변환에 촉매 작용하며, 이는 데노보 피리미딘 생합성에서 속도 제한 단계를 나타낸다. 동역학 연구는 DHO를 ORO로 전환하기 위한 순차적 핑퐁 메커니즘을 나타낸다(예컨대, 문헌[Knecht et al., Chem. Biol. Interact. 2000, 124, 61-76] 참조). 제1 반쪽 반응은 DHO의 ORO로의 환원을 포함한다. 전자는 FMN으로 전달되어 디하이드로플라빈 모노뉴클레오티드(FMNH2)로 산화된다. 효소로부터 ORO가 해리된 후 FMNH2는 미토콘드리아 내막에서 동원되는 유비퀴논 분자에 의해 재생된다. 동역학 및 구조 연구는 각각 DHO/ORO 및 유비퀴논에 대한 두 개의 별개의 결합 부위를 밝혔다.
인간 DHODH는 확장 루프로 연결된 두개의 도메인인 큰 C-말단 도메인(Met78-Arg396)과 작은 N-말단 도메인(Met30-Leu68)으로 구성된다. 큰 C-말단 도메인은 8개의 α 나선으로 둘러싸인 8개의 평행 β 가닥의 중앙 배럴이 있는 α/β-배럴 접힘으로 가장 잘 기술될 수 있다. 기질 결합 포켓 및 보조인자 FMN을 결합하는 부위에 의해 형성된 산화환원 부위는 이 큰 C-말단 도메인에 위치한다. 반면에 작은 N-말단 도메인은 짧은 루프로 연결된 두개의 α 나선(α1 및 α2로 표지됨)으로 이루어진다. 이 작은 N-말단 도메인에는 보조인자 유비퀴논에 대한 결합 부위가 있다. 나선 α1 및 α2는 소위 소수성 패치에서 약 10x20 Å2의 슬롯에 걸쳐 있으며, 그 슬롯의 좁은 끝에 짧은 α1-α2 루프가 있다. 슬롯은 α1-α2 루프 근처의 FMN 공동에서 끝나는 터널 입구를 형성한다. 이 터널은 근위 산화환원 부위를 향해 좁아지고 여러 개의 전하 또는 극성 측쇄(Gln47, Tyr356, Thr360 및 Arg136)로 끝난다. 위에서 논의한 구조적 단서는 운동학적 연구와 함께 미토콘드리아 내막으로 쉽게 확산될 수 있는 유비퀴논이 이 터널을 사용하여 산화환원 반응을 위한 FMN 보조인자에 접근함을 시사한다(예컨대, 문헌[Baumgartner et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 1239-1247] 참조).
유기체에서, DHODH는 세포 성장에 필요한 피리미딘의 합성에 촉매 작용한다. DHODH의 억제는 (병리학적으로) 빠르게 증식하는 세포의 성장을 억제하는 반면, 정상 속도로 성장하는 세포는 정상적인 대사주기에서 필요한 피리미딘 염기를 얻을 수 있다. 면역 반응을 위한 가장 중요한 세포 유형인 림프구는 성장을 위해 피리미딘 합성만을 독점적으로 사용하며 특히 DHODH 억제에 민감하게 반응한다.
DHODH 억제는 리보뉴클레오티드 유리딘 일인산염(rUMP)의 세포수준들을 감소시켜 세포주기의 GI 단계에서 증식 세포를 저지한다. 데노보 피리미딘 뉴클레오티드 합성의 억제는 이 경로가 차단될 때 림프구가 클론 확장을 겪을 수 없는 것으로 보이는 관찰의 관점에서 매우 흥미롭다. 림프구의 성장을 억제하는 물질은 자가면역 질환 치료에 중요한 약제이다.
항상성 증식 동안, DHODH와 무관한 샐비지 경로는 피리미딘 염기를 가진 세포 공급에 충분한 것으로 보인다. 단지, 높은 회전율을 가진 세포, 그리고 특히 T 및 B 림프구는 증식을 위해 데노보 경로를 필요로 한다. 이들 세포에서 DHODH 억제는 세포주기 진행을 중지하여 DNA 합성 및 결과적으로 세포 증식을 억제한다.
따라서 DHODH의 억제제는 만성 염증 및 조직 파괴를 유발하는 비정상적이고 제어 불가능한 세포 증식을 특징으로 하는 인간 질병에서 유익한 면역 억제 및 항증식 효과를 나타낸다. 인간 효소 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH)는 저분자량 질병 변형 항류마티스 약물(DMARD)의 잘 특성화된 표적을 나타낸다.
따라서, 다양한 양태들에서, 본 개시내용은 자가면역 질환, 면역 및 염증성 질환, 파괴성 골 질환, 암 및 악성 종양 질환, 혈관신생 관련 질환, 바이러스성 질환 및 전염병을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 적어도 1종의 개시된 화합물 또는 적어도 1종의 개시된 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 DHODH의 억제를 통해 면역학적 장애, 염증성 장애, 암 또는 기타 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 면역학적 장애, 염증성 장애, 암 또는 기타 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 적어도 1종의 개시된 화합물 또는 적어도 1종의 개시된 약제학적 조성물을 적어도 1종의 다른 항염증제, 면역조절제, 또는 항암제와 조합하여 (동시에 또는 순차적으로) 투여함으로써 DHODH의 억제를 통해 면역학적 장애, 염증성 장애, 암 또는 기타 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다양한 양태에서, 개시된 화합물 또는 개시된 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 자가면역 장애 또는 질환은, 루푸스, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 사구체 신염, 미세 변화 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 애디슨병, 성인형 스틸병, 원형 탈모증, 자가면역 간염, 자가면역 혈관부종, 베체트병, 천포창 및 변이, 셀리악병, 만성 염증성 탈수 초성 다발 신경병증, 척-스트라우스 증후군, 크레스트 증후군, 피부 근염, 시신경 척수염, 원반형 루푸스, 섬유근육통, 거대 세포 동맥염, 거대 세포 심근염, 굿파스처병, 에반스 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 면역 혈소판 감소증, 훼노흐-쉔라인 자반증, IgA 신병증, IgG4 연관 경화성 질환, 청소년 관절염, 청소년 당뇨병, 가와사키병, 백혈구파괴 혈관염, 혼합결합조직병, 다발성 경화증, 다초점 운동 신경병증, 중증 근무력증, 자가면역 호중구 감소증, 시신경염, 말초신경병증, POEMS 증후군, 다발근염, 원발성 담즙성 간경변, 비알코올성 간동맥 경화증 및 연관 간경변, 건선, 경피증, 유육종증, 측두 동맥염, 혈관염 및 포도막염으로부터 선택된 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 양태에서, 개시된 화합물 또는 개시된 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 건선 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 강직성 척추염, 베게너 육아종증, 다관절 소아 특발성 관절염, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 장 질환, 라이터 증후군, 섬유근육통, 및 제1형 당뇨병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
개시된 화합물 또는 개시된 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 면역 및 염증성 질환은 천식, COPD, 호흡곤란 증후군, 급성 또는 만성 췌장염, 이식편 대 숙주 질병, 만성 유육종증, 이식 거부, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 베체트 증후군, 결막염 및 포도막염과 같은 염증성 눈 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다양한 양태에서, 본 개시내용은 장기 거부 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 적어도 1종의 개시된 화합물 또는 개시된 약제학적 조성물을 투여함으로써 장기 거부 질환을 치료하거나, 장기 거부에 걸리기 쉬운 환자의 장기 거부 질환을 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가 양태에서, 환자는 장기 이식을 받았거나 장기 이식이 필요한 것으로 진단된다. 추가 양태에서, 장기 이식은 신장, 간, 피부, 심장, 췌장, 폐 또는 이들의 조합들의 이식된 장기를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
다양한 양태들에서, 본 개시내용은 종양 면역 억제 설정에서 EBV 바이러스성 림프증식을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 양태에서, EBV 바이러스성 림프증식을 치료하는 방법은 지속적인 장기 이식 보존 및 또한 기저 EBV 림프 증식의 치료를 제공하는 것일 수 있다.
개시된 화합물 또는 개시된 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 파괴성 골 장애는 골다공증, 골관절염 및 다발성 골수종 관련 골 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
개시된 화합물 또는 개시된 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 암 및 악성 종양은 전립선암, 난소암 및 뇌암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 소세포 폐암, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁 경부, 갑상선, 전립선, 및 편평 세포 암종을 포함한 피부를 포함하는 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐의 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함하는 림프 계통의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수 계통의 조혈 종양; 섬유 육종 및 횡문근 육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 성상 세포종, 신경 모세포종, 신경아교종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 및 흑색종, 정반종, 기형암종, 골육종, 색소성 피부색종, 각막암, 갑상선 여포암 및 카포시 육종을 포함한 기타 종양.
개시된 화합물 또는 개시된 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 혈관신생-관련 장애는 혈관종, 안구 신생혈관, 황반 변성, 또는 당뇨병성 망막병증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
개시된 화합물 또는 개시된 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 바이러스성 질환은 HIV 감염, 간염 및 거대세포 바이러스 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
개시된 화합물 또는 개시된 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 감염성 질환은 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 이질증 및 말라리아와 같은 다른 원생 동물 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가 양태들에서, 개시된 화합물 또는 개시된 약제학적 조성물은 세포자멸사의 조절제로서 작용할 수 있고, 따라서 암(본원에서 위에서 언급된 유형을 포함하나 이에 제한되지 않음), 바이러스 감염(헤르페스 바이러스, 폭스 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노 바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않음)의 치료, HIV에 감염된 개체에서 AIDS 발병, 자가면역 질환(전신성 루푸스, 홍반, 자가면역 매개 사구체 신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환 및 자가면역 당뇨병을 포함하나 이에 제한되지 않음), 신경퇴행성 장애(알츠하이머병, AIDS 관련 치매, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 색소성 망막염, 척추 근육 위축 및 소뇌 변성을 포함하나 이에 제한되지 않음), 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 심근경색과 연관된 허혈성 손상, 뇌졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 죽상경화증, 독소 유발 또는 알코올 관련 간 질환, 혈액 질환(만성 빈혈 및 재생 불량성 빈혈을 포함하나 이에 제한되지 않음), 근골격계의 퇴행성 질환(골다공증 및 관절염을 포함하나 이에 제한되지 않음), 아스피린-민감성 비부비동염, 낭포성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증의 예방에 유용할 수 있다.
추가 양태에서, 개시된 화합물 또는 개시된 약제학적 조성물은 세포 RNA 및 DNA 합성의 수준을 조절하도록 작용할 수 있다. 따라서, 개시된 화합물 및 개시된 약제학적 조성물은 바이러스 감염(HIV, 인간 유두종 바이러스, 헤르페스 바이러스, 폭스 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노 바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않음)의 치료에 사용될 수 있다.
추가 양태들에서, 개시된 화합물 또는 개시된 약제학적 조성물은 암의 화학예방에 사용될 수 있다. 화학예방은 개시 돌연변이 유발 사건을 차단하거나 이미 손상(insult)을 겪은 조기암 세포의 진행을 차단하거나 종양 재발을 억제함으로써 침습성 암의 발생을 억제하는 임상적 개입으로 이해된다. 따라서, 개시된 화합물 및 개시된 약제학적 조성물은 종양 혈관형성 및 전이를 억제하는 데 사용될 수 있다.
추가 양태들에서, 개시된 화합물 및 개시된 약제학적 조성물은 또한 DHODH의 억제가 유익한 효과를 나타내는 것으로 공지된 질환의 치료에서 다른 활성 화합물과 조합될 수 있다.
다양한 양태들에서, DHODH의 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 질병, 질환 또는 장애는 면역계 관련 질환(예컨대, 자가면역 질환), 염증을 수반하는 질병 또는 장애(예컨대, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 사구체 신염, 신경염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염 및 면역계 장애), 암 또는 기타 증식성 질환, 간 질병 또는 장애, 신장 질병 또는 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
추가 양태에서, 개시된 화합물 및 개시된 약제학적 조성물은 이식 이식편 거부(transplant graft rejection), 동종이계 또는 이종 이식 거부(장기, 골수, 줄기 세포, 기타 세포 및 조직), 및 이식편 대 숙주 질병을 예방하기 위한 면역억제제로서 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 이식 이식편 거부 반응은 조직 또는 장기 이식으로부터 발생한다. 추가 양태에서, 이식편 대 숙주 질병은 골수 또는 줄기 세포 이식으로부터 발생한다.
추가 양태에서, 개시된 화합물 및 개시된 약제학적 조성물은 염증, 사구체 신염, 포도막염, 간 질환 또는 장애, 신장 질환 또는 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알레르기성 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 골다공증, 습진, 동종 또는 이종이식, 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주 질병, 각막 이식 거부 반응, 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스, 증식성 루푸스 신염, I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부 근염, 갑상선염, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭포성 섬유증, 만성 재발성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 알레르기성 결막염, 간염 및 아토피성 피부염, 천식 및 쇼그렌 증후군을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
추가 양태에서, 개시된 화합물 및 개시된 약제학적 조성물은 펠티 증후군, 베게너 육아종증, 크론병, 유육종증, 스틸병, 천포창, 다카야스 동맥염, 전신성 경화증, 재발성 다발연골염, 난치성 IgA 신병증, SAPHO2 증후군(SAS), 비염 또는 낭종을 포함한 거대세포 바이러스 감염, 낭포, IGG4 건선, 및 다발성 골수종을 포함하여 다양한 질병의 치료에 사용될 수 있다.
추가 양태에서, 개시된 화합물 및 개시된 약제학적 조성물은 방사선 요법과 같은 공지된 항암 치료와 조합하여, 또는 세포증식억제제 또는 세포독성제 또는 항암제, 예를 들어 비제한적으로, 시스플라틴 또는 독소루비신과 같은 DNA 상호작용제; 에토포시드와 같은 토포이소머라제 II 억제제; CPT-11 또는 토포테칸과 같은 토포이소머라제 I 억제제; 천연 발생 또는 합성의 파클리탁셀, 도세탁셀, 또는 에포틸론(예: 익사베필론)과 같은 튜불린 상호작용제; 타목시펜과 같은 호르몬제; 5-플루오로우라실과 같은 티미딜레이트 신타제 억제제; 및 메토트렉세이트와 같은 항대사물질, 이레사 및 OSI-774와 같은 기타 티로신 키나제 억제제; 혈관신생 억제제; BTK 억제제, SYK 억제제, ITK 억제제, PI3-키나제 억제제, FLT3 억제제, EGF 억제제; PAK 억제제, VEGF 억제제; CDK 억제제; SRC 억제제; c-키트 억제제; Her1/2 억제제 및 에르비툭스(EGF) 및 헤르셉틴(Her2) 및 기타 단백질 키나제 조절제와 같은 성장 인자 수용체에 대한 단일클론 항체와 조합하여 (함께 또는 순차적으로 투여되어) 사용될 수 있다. 이러한 제제는 ATRA, EZH2 억제제, DNMT 억제제, 코르티코스테로이드, IDH1 억제제, IDH2 억제제, 및 비타민 C와 같은 분화제와 조합하여 사용될 수 있다. 이들 제제는, PARP 억제제, MDM2 억제제, NAMPT 억제제, 및 HSP90 억제제를 비롯하여, 암세포에서 DNA 손상 사멸을 향상시키는 소분자와 조합하여 사용될 수 있다. 이들 제제는 CD33, CD37, CD19, CD20, CD3, CD123, CD70, BAFFR, CD4, CD8, CD56 및 CD38을 포함하나 이에 제한되지 않는 면역 또는 암 세포상의 세포 표면 분자를 표적으로 하는 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 이들 제제는 IL1Beta, IL6, IL10, IL21, TNFA, TNFB 및 IFN을 포함하지만 이에 제한되지 않는 사이토카인을 중화시키는 항체 또는 펩티드와 조합하여 사용될 수 있다. 이들 제제는 유의한 사이토카인 방출 증후군 및 신경독성의 설정에서 세포 증식을 감소시키기 위해 세포 CAR-T 세포와 조합하여 사용될 수 있다. 이들 제제는 이중 방식으로 표적화하는 이중특이적 항체 또는 펩티드 분자 및 CD19, CD20, CD33, CD123, CD38 및 CD37과 같으나 이에 제한되지는 않는 면역/종양 세포 항원과 조합하여 T-세포 증식, 사이토카인 생성 및 신경독성을 감소시키는 데 사용할 수 있다. 이들 제제는 PD1, PDL1, CTLA4 및 LAG3과 같으나 이에 제한되지는 않는 표적에 대한 면역관문 억제제 항체에 의해 야기되는 T-세포 증식 및 조직 손상을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
추가 양태에서, 개시된 화합물 및 개시된 약제학적 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 질병, 장애 또는 질환은 DHODH를 억제할 수 있고, 따라서 염증을 수반하고/하거나 면역계와 관련된 질병, 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 이러한 질병에는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 사구체 신염, 다발성 경화증과 같은 신경 염증성 질환 및 면역계 장애가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
추가 양태에서, 개시된 화합물 및 개시된 약제학적 조성물은 예를 들어, 만성 면역 질환/장애, 급성 면역 질환/장애, 자가면역 및 면역 결핍 질환/장애, 장기 이식 이식편 거부 및 이식편 대 숙주 질병 및 변경된(예컨대, 과민성) 면역 반응을 포함하는 질환/장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 개시된 화합물 및 개시된 약제학적 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 다른 예시적인 면역 장애는 건선, 류마티스 관절염, 혈관염, 염증성 장질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근육질환, 알레르기성 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 골다공증, 습진, 동종 또는 이종 이식(장기, 골수, 줄기 세포, 및 기타 세포 및 조직) 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질병, 홍반성 루푸스, 염증성 질환, 제1형 당뇨병, 폐섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염(예를 들어, 하시모토 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 낭포성 섬유증, 만성 재발성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 알레르기 결막염, 및 아토피 피부염을 포함한다.
만성 이식편 대 숙주 질병(cGVHD)은 동종 조혈모세포 이식(HSCT) 후 비재발성 사망률의 주요 원인이다(문헌[Baird K, Pavletic SZ. Curr Opin Hematol. 2006; 13(6):426-435]; 문헌[Lee SJ, Vogelsang G, Flowers ME. Biol 골수 이식. 2003년; 9(4):215-233]; 문헌[Pidala J, et al. Blood. 2011; 117(17):4651-4657]; 및 문헌[Arai S, et al. Blood. 2011년; 118(15):4242-4249] 참조). cGVHD에 대한 약물 요법은 주로 스테로이드 및 칼시뉴린 억제제로 제한되어 왔으며, 이는 불완전하게 효과가 있고 감염 및 장기 독성 위험과 연관이 있다(문헌[Holler, E. Best Pract Res Clin Haematol. 2007; 20(2):281-294]). 개시된 화합물은 cGVHD의 치료에 사용될 수 있다.
키트.
다양한 양태들에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 적어도 1종의 개시된 화합물, 개시된 화합물의 제조 방법의 개시된 생성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 개시된 약제학적 조성물; 및 암, 숙주 대 이식편 질병 및/또는 T-세포 증식과 연관된 장애를 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제; 및 암, 숙주 대 이식편 질병 및/또는 T-세포 증식과 연관된 장애를 치료하는 것에 대한 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
개시된 화합물 및/또는 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 키트로서 편리하게 제공될 수 있으며, 이로써 활성 또는 불활성 성분, 담체, 희석제 등일 수 있는 2개 이상의 성분이 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람에 의한 실제 제형 제조에 대한 지침서와 함께 제공된다. 이러한 키트는 필요한 모든 재료 및 성분이 그 안에 담겨 제공되거나, 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 독립적으로 얻어야 하는 재료 또는 성분의 사용 또는 제조에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 추가 양태들에서, 키트는 분말 제형을 재구성하기 위한 바이알, 주사용 주사기, 맞춤형 IV 전달 시스템, 흡입기 등과 같이 환자에게 단위 용량을 투여하는 데 도움이 되는 선택적 성분들을 포함할 수 있다. 또한, 키트는 조성물의 제조 및 투여에 대한 지침을 포함할 수 있다. 키트는 한 환자에 대한 단일 사용 단위 용량, 특정 환자에 대한 다중 사용(일정 용량 또는 치료가 진행됨에 따라 개별 화합물의 효능이 달라질 수 있음)으로 제조될 수 있거나, 또는 키트는 여러 환자들에게 투여하기에 적합한 여러 용량을 포함할 수 있다("대량 포장"). 키트 성분들은 카톤, 블리스터 팩, 병, 튜브 등으로 조립될 수 있다.
추가 양태에서, 개시된 키트는 일일 투여 요법으로 포장(예컨대, 카드에 포장, 투여 카드와 함께 포장, 블리스터 또는 취입 성형 플라스틱에 포장 등)될 수 있다. 이러한 포장은 제품을 홍보하고 약물 요법에 대한 환자 순응도를 높인다. 이러한 포장은 또한 환자의 혼란을 줄일 수 있다. 본 개시내용은 또한 사용 설명서를 더 포함하는 이러한 키트를 특징으로 한다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 또한 본 개시내용의 약제학적 조성물의 성분들 중 하나 이상으로 채워진 하나 이상의 용기들을 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다. 이러한 용기(들)와 연관하여 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형식의 통지가 있을 수 있으며, 이 통지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관의 승인을 반영한다.
다양한 양태들에서, 개시된 키트는 또한 다른 성분들과 함께 공동 포장, 공동 제형 및/또는 공동 전달되는 화합물 및/또는 생성물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 의약품 제조업체, 의약품 재판매자, 의사, 컴파운딩 샵(compounding shop), 또는 약사는 환자에게 전달하기 위한 개시된 화합물 및/또는 제품 및 다른 성분을 포함하는 키트를 제공할 수 있다.
개시된 키트는 개시된 제조 방법들, 개시된 사용 또는 치료 방법들 및/또는 개시된 조성물과 관련하여 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
연구 도구.
개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 DHODH 활성의 억제제 또는 세포 증식 억제제로서 활성을 갖는다. 이와 같이, 개시된 화합물은 또한 연구 도구로서 유용하다. 따라서, 본 개시내용의 일 양태는 본 개시내용의 화합물을 사용하여 생물학적 분석을 수행하는 것을 포함하는, 본 개시내용의 화합물을 연구 도구로서 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물은 또한 새로운 화학적 화합물을 평가하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 또 다른 양태는, (a) 시험 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제1 분석 값을 제공하는 단계; (b) 본 개시내용의 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제2 분석 값을 제공하는 단계; - 단계 (a)는 단계 (b) 이전에, 이후에 또는 동시에 수행됨 -; 및 (c) 단계 (a)의 제1 분석 값을 단계 (b)의 제2 분석 값과 비교하는 단계를 포함하는, 생물학적 분석에서 시험 화합물을 평가하는 방법에 관한 것이다. 예시적인 생물학적 분석은 시험관내 DHODH 효소 분석 또는 세포 증식을 측정하는 세포내 배양 기반 분석을 포함한다. 이러한 분석을 수행하는 데 적합한 방법이 본원에 기술되어 있다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 생물학적 시스템, 예를 들어, 임상적 병태에 대한 모델 동물, 또는 DHODH 단백질을 포함하는 생물학적 샘플을 연구하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 (a) 생물학적 시스템 또는 샘플을 본 개시내용의 화합물과 접촉시키는 단계; 및 (b) 화합물이 생물학적 시스템 또는 샘플에 미치는 효과를 결정하는 단계를 포함한다.
양태들.
예시적인 양태들의 다음 목록은 하기에 열거되는 바와 같이 본원에 제공된 개시내용을 지지하고 그에 의해 지지된다:
양태 1. 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 항-CD38 치료제 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 DHODH 억제제 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
양태 2. 양태 1에 있어서, 항-CD38 치료제가 CD38을 인식하는 항체를 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 3. 양태 2에 있어서, CD38을 인식하는 항체가 항체 의존성 세포 매개 식세포작용(ADCP), 세포 동족살해, 세포자멸사, 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 및/또는 보체-의존성 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는, 약제학적 조성물.
양태 4. 양태 2 또는 양태 3에 있어서, CD38을 인식하는 항체는 키메라 또는 인간화 항체, 항체 단편, 항체-약물 접합체, 방사선면역 요법 항체 접합체, 나노바디, 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 단일 가변 도메인 항체, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
양태 5. 양태 2 내지 양태 4 중 어느 하나에 있어서, CD38을 인식하는 항체는 다라투무맙, 이사툭시맙(SAR650984), 펠자르타맙, ISB-1342, Y-150, ISB-1908, KPMW-101, AMG-424, XmAb-13243, XmAb-13551, MOR202 (MorphoSys AG), TAK-079, TAK-169, KP-1196, BM38, TJ202, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 6. 양태 1에 있어서, 항-CD38 치료제는 항원-특이적 입양 세포 요법을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 7. 양태 6에 있어서, 항원-특이적 입양 세포 요법은 CD38 에피토프 또는 항원을 인식하도록 지향시킨 CAR T 세포를 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 8. 양태 1 내지 양태 7 중 어느 하나에 있어서, DHODH 억제제 화합물은 본원에 개시된 DHODH 억제제 화합물 그룹 I의 화합물인, 약제학적 조성물.
양태 9. 양태 8에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00237
,
상기 식에서, R1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5b 및 R5c 각각은 -R20, 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3로부터 독립적으로 선택되고; R20은 -C1-C10 알킬아미노 및 -C1-C10 알콕시로부터 선택되고; 단, R5b 및 R5c 중 하나는 ─R20이고; R5a, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3로부터 독립적으로 선택됨.
양태 10. 양태 9에 있어서, R5b는 ─R20이고; R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 11. 양태 7에 있어서, R20이 ─C2-C7 알킬아미노인, 약제학적 조성물.
양태 12. 양태 7에 있어서, R20이 ─C2-C7 알콕시인, 약제학적 조성물.
양태 13. 양태 7에 있어서, R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 14. 양태 7에 있어서, R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 수소인, 약제학적 조성물.
양태 15. 양태 7에 있어서, R1이 할로겐인, 약제학적 조성물.
양태 16. 양태 15에 있어서, R1이 플루오로인, 약제학적 조성물.
양태 17. 양태 6에 있어서, R5c는 ─R20이고; R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 18. 양태 17에 있어서, R20이 ─C2-C7 알킬아미노인, 약제학적 조성물.
양태 19. 양태 17에 있어서, R20이 ─C2-C7 알콕시인, 약제학적 조성물.
양태 20. 양태 17에 있어서, R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 21. 양태 17에 있어서, R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각은 수소인, 약제학적 조성물.
양태 22. 양태 17에 있어서, R1이 할로겐인, 약제학적 조성물.
양태 23. 양태 22에 있어서, R1이 플루오로인, 약제학적 조성물.
양태 24. 양태 8에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기와 같이 존재하는, 약제학적 조성물:
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
, 또는 이들의 하위군.
양태 25. 양태 1 내지 양태 7 중 어느 하나에 있어서, DHODH 억제제 화합물은 본원에 개시된 DHODH 억제제 화합물 그룹 II의 화합물인, 약제학적 조성물.
양태 26. 양태 25에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00252
,
상기 식에서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 각각은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─C1-C10 알킬아미노, ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 할로알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택됨.
양태 27. 양태 26에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는, 약제학적 조성물.
Figure pct00253
Figure pct00254
또는 이들의 하위군.
양태 28. 양태 26에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는, 약제학적 조성물.
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
또는 이들의 하위군.
양태 29. 양태 1 내지 양태 7 중 어느 하나에 있어서, DHODH 억제제 화합물은 본원에 개시된 DHODH 억제제 화합물 그룹 III의 화합물인, 약제학적 조성물.
양태 30. 양태 29에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00272
,
상기 식에서, Z1은 5원 헤테로사이클릭 디일이고; R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택됨.
양태 31. 양태 30에 있어서, Z1이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는, 약제학적 조성물.
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
, 또는 이들의 하위군.
양태 32. 양태 30에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00300
Figure pct00301
또는 이들의 하위군.
양태 33. 양태 1 내지 양태 7 중 어느 하나에 있어서, DHODH 억제제 화합물은 본원에 개시된 DHODH 억제제 화합물 그룹 IV의 화합물인, 약제학적 조성물.
양태 34. 양태 33에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00302
,
여기서, R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3으로부터 선택되고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 하나는 ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40인 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군에서 선택되고; 여기서 A1은 ─O─ 및 ─NR50─로부터 선택되고; R50은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A2는 ─O─ 및 ─NR60─로부터 선택되고; R60은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; A3은 ─O─ 및 ─NR70─로부터 선택되고; R70은 수소, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고; R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─C1-C10 알킬아미노, ─C1-C10 알콕시, ─(CH2)nCy1, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3으로부터 선택되고; Cy1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기 또는 C2-C9 헤테로사이클로알킬기이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R30 및 R31 각각은 독립적으로 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 할로알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 선택되고; R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─(CH2)nCy1, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고; 여기서, n은 1, 2, 및 3에서 선택되는 정수이고; Cy1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기 또는 C2-C9 헤테로사이클로알킬기이고; Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고; R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되고; R6a, R6b, R6c, 및 R6d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 할로알킬, C1-C10 아미노알킬, 및 C1-C10 하이드록시알킬이고, 다만, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 적어도 하나는 수소가 아님.
양태 35. 양태 34에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
또는 이들의 조합.
양태 36. 양태 34에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00306
Figure pct00307
또는 이들의 조합.
양태 37. 양태 34에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00308
Figure pct00309
또는 이들의 조합.
양태 38. 양태 34에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00310
Figure pct00311
또는 이들의 조합.
양태 39. 양태 34에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
, 또는 이들의 조합.
양태 40. 양태 34에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
또는 이들의 조합.
양태 41. 양태 34에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00319
Figure pct00320
또는 이들의 조합.
양태 42. 양태 34에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
, 또는 이들의 조합.
양태 43. 양태 34에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00325
또는 이들의 조합.
양태 44. 양태 34에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00326
Figure pct00327
또는 이들의 조합.
양태 45. 양태 34 내지 양태 44 중 어느 하나에 있어서, R1이 할로겐, -SF5, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 46. 양태 45에 있어서, R1이 할로겐 또는 -SF5인, 약제학적 조성물.
양태 47. 양태 45에 있어서, R1이 -F 또는 -Cl인, 약제학적 조성물.
양태 48. 양태 45에 있어서, R1이 -F인, 약제학적 조성물.
양태 49. 양태 45에 있어서, R1이 -Cl인, 약제학적 조성물.
양태 50. 양태 45에 있어서, R1이 -SF5인, 약제학적 조성물.
양태 51. 양태 45에 있어서, R1이 선택된 -CF3 and -CF2CF3인, 약제학적 조성물.
양태 52. 양태 34 내지 양태 51 중 어느 하나에 있어서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 각각이 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 적어도 하나는 수소가 아닌, 약제학적 조성물.
양태 53. 양태 52에 있어서, R6a 및 R6b가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 54. 양태 53에 있어서, R6a 및 R6b가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 55. 양태 54에 있어서, R6a 및 R6b가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 56. 양태 52에 있어서, R6a 및 R6c가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 57. 양태 56에 있어서, R6a 및 R6c가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 58. 양태 57에 있어서, R6a 및 R6c가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 59. 양태 52에 있어서, R6a 및 R6d가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 60. 양태 59에 있어서, R6a 및 R6d가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 61. 양태 60에 있어서, R6a 및 R6d가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 62. 양태 52에 있어서, R6a가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 63. 양태 52에 있어서, R6a가 ─F, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 64. 양태 52에 있어서, R6b가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 65. 양태 52에 있어서, R6a가 ─F, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 66. 양태 52 내지 양태 65 중 어느 하나에 있어서, R6c 및 R6d 각각이 수소인, 약제학적 조성물.
양태 67. 양태 35 내지 양태 51 중 어느 하나에 있어서, R6a가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 선택되고; R6b, R6c, 및 R6d 각각이 수소인, 약제학적 조성물.
양태 68. 양태 67에 있어서, R6a가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 69. 양태 68에 있어서, R6a가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 70. 양태 69에 있어서, R6a가 ─F인, 약제학적 조성물.
양태 71. 양태 35 내지 양태 51 중 어느 하나에 있어서, R6b가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 선택되고; R6a, R6c, 및 R6d 각각이 수소인, 약제학적 조성물.
양태 72. 양태 71에 있어서, R6b가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 화합물.
양태 73. 양태 72에 있어서, R6b가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 74. 양태 73에 있어서, R6b가 ─F인, 약제학적 조성물.
양태 75. 양태 35 내지 양태 51 중 어느 하나에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6c 및 R6d 각각이 수소인, 약제학적 조성물.
양태 76. 양태 75에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 77. 양태 76에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 78. 양태 77에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 ─F인, 약제학적 조성물.
양태 79. 양태 35 내지 양태 51 중 어느 하나에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6b 및 R6d 각각이 수소인, 약제학적 조성물.
양태 80. 양태 79에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 81. 양태 80에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 82. 양태 81에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 ─F인, 약제학적 조성물.
양태 83. 양태 35 내지 양태 51 중 어느 하나에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6b 및 R6c 각각이 수소인, 약제학적 조성물.
양태 84. 양태 83에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 85. 양태 84에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 86. 양태 85에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 ─F인, 약제학적 조성물.
양태 87. 양태 35 내지 양태 51 중 어느 하나에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6a 및 R6d 각각이 수소인, 약제학적 조성물.
양태 88. 양태 87에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 89. 양태 88에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 90. 양태 89에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 ─F인, 약제학적 조성물.
양태 91. 양태 34에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
, 또는 이들의 조합.
양태 92. 양태 34에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
또는 이들의 하위군.
양태 93. 양태 34에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
, 또는 이들의 조합.
양태 94. 양태 6 내지 양태 87 중 어느 하나에 있어서, DHODH 억제제 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 이 염은 화합물의 짝염기 형태와, Li+, K+, Na+, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, Fe+2, Cu+2, Zn+2, Mg+2, Ca+2, Al+3, Fe+3, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 반대 이온을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 95. 양태 88에 있어서, 반대 이온이 Na+인, 약제학적 조성물.
양태 96. 양태 1 내지 양태 7 중 어느 하나에 있어서, DHODH 억제제 화합물은 본원에 개시된 DHODH 억제제 화합물 그룹 V의 화합물인, 약제학적 조성물.
양태 97. 양태 96에 있어서, DHODH 억제제 화합물은 브레퀴나, 레플루노마이드, 레독살, 비도플루디마스, S-2678, 2-(3,5-디플루오로-3'메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산(ASLAN003으로도 알려짐), BAY-2402234 (-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸- 1-일)-5-플루오로-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)벤즈아미드), AG-636(1-메틸-5-(2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-7-카르복실산), PTC-299 (4-클로로페닐(S)-6-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-카르복실레이트), JNJ-74856665, Meds433, RP7214, ML390, 라플루니무스, 테노빈-1, 테노빈-6, hDHODH-IN-4, DHODH-IN-11, 및 테리플루노마이드로 이루어진 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 98. 양태 1 내지 양태 97 중 어느 하나에 있어서, 암을 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 99. 양태 98에 있어서, 적어도 1종의 제제는 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HDAC 억제제, 글루코코르티코이드, mTOR 억제제, 세포독성제, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
양태 100. 양태 99에 있어서, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제는 5-아자-2'-데옥시시티딘, 5-아자시티딘, 제불라린, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 프로카인, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
양태 101. 양태 99에 있어서, HDAC 억제제는 보리노스타트, 엔티노스타트, 판비노스타트, 트리코스타틴 A, 모세티노스타트, 벨리노스타트, 다시노스타트, 기비노스타트, 튜바스타틴 A, 프라시노스타트, 드록시노스타트, 퀴시노스타트, 로미뎁신, 발프로산, AR-42(OSU-HDAC42), 타세디날린, 로실리노스타트, 아피시딘, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
양태 102. 양태 99에 있어서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리아미시놀론, 플루드로코르티손, 베클로메타손, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
양태 103. 양태 99에 있어서, mTor 억제제는 BEZ235, 에베로리무스, 템시롤리무스, 라파마이신, AZD8055 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
양태 104. 양태 99에 있어서, 세포독성제는 알킬화제, 대사길항제, 항종양 항생제, 유사분열 억제제, mTor 억제제, 또는 기타 화학요법제인, 약제학적 조성물.
양태 105. 양태 104에 있어서, 항종양 항생제는 독소루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 플리카마이신, 미토마이신, 펜토스타틴 및 발루비신, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 다형체로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 106. 양태 104에 있어서, 대사길항제는 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 하이드록시우레아, 머캅토퓨린, 페메트렉시드, 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 프랄라트렉세이트, 플록수리딘, 메토트렉세이트 및 티오구아닌, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 다형체로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 107. 양태 104에 있어서, 알킬화제는 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴, 부술판, 로무스틴, 다카르바진, 옥살리플라틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 테모졸로미드, 티오테파, 벤다무스틴 및 스트렙토조신, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 다형체로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 108. 양태 104에 있어서, 유사분열 억제제는 이리노테칸, 토포테칸, 루비테칸, 카바지탁셀, 도세탁셀, 파클리탁셀, 에탑사이드, 빈크리스틴, 익사베필론, 비노렐빈, 빈블라스틴 및 테니포사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 다형체로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 109. 양태 104에 있어서, mTor 억제제는 에베로리무스, 시롤리무스, 템시롤리무스, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
양태 110. 양태 104에 있어서, 다른 화학요법제는 안트라사이클린, 시타라빈, 퓨린 유사체, 소라페닙, 젬투주맙 오조가미신, 리툭시맙, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
양태 111. 양태 110에 있어서, 안트라사이클린은 다우노루비신, 이다루비신, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
양태 112. 양태 110에 있어서, 퓨린 유사체는 클라드리빈, 플루다라빈, 클로파라빈, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
양태 113. 양태 1 내지 양태 97 중 어느 하나에 있어서, GVHD를 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 114. 양태 113에 있어서, GVHD를 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제는 스테로이드, mTor 억제제, 티로신키나제 억제제, 또는 GVHD를 치료하는 것으로 알려진 기타 제제인, 약제학적 조성물.
양태 115. 양태 114에 있어서, 스테로이드는 덱사메타손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리아미시놀론, 플루드로코르티손, 베클로메타손, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
양태 116. 양태 114에 있어서, 티로신키나제 억제제는 이마티닙, 룩솔리티닙, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
양태 117. 양태 114에 있어서, mTor 억제제는 에베로리무스, 시롤리무스, 템시롤리무스, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
양태 118. 양태 114에 있어서, GVHD를 치료하는 것으로 알려진 기타 제제는 타크로리무스, 클로파지민, 소랄렌, 사이클로스포린, 알렘투주맙, 인플릭시맙, 리툭시맙, 에타너셉트, 항흉선세포 글로불린(antithymocyte globulin), 탈리도마이드, 마이코페놀레이트 모페틸, 펜토스타틴, 메토트렉세이트, 할로푸기논(halofuginone), 하이드록시클로로퀸, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
양태 119. 양태 1 내지 양태 97 중 어느 하나에 있어서, 자가면역 장애 또는 질환을 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 120. 양태 119에 있어서, 자가면역 장애 또는 질환을 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제는, (a) 질병 변형 항류마티스 약물; (b) 비스테로이드성 소염제; (c) COX-2 선택적 억제제; (d) COX-1 억제제; (e) p70S6 키나제 억제제를 포함한 면역억제성 약물; 및 이노신 일인산염 데하이드로게나제 억제제; (f) 스테로이드; (g) 생물 반응 조절제; 및 (h) 자가면역 장애의 치료에 유용한 기타 제제인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 121. 양태 120에 있어서, 질병 변형 항류마티스 약물은 메토트렉세이트, 금염, D-페니실라민, 하이드록시클로로퀸, 아우라노핀, 설파살라진, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 122. 양태 120에 있어서, 비스테로이드성 소염제는 인도메타신, 나프록센, 디클로페낙, 이부프로펜, 아스피린 및 아스피린 유사체, 아세트아미노펜, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 123. 양태 120에 있어서, COX-2 선택적 억제제는 셀레콕십, 로페콕십, 에토리콕십, 발데콕십, 루미라콕십 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 124. 양태 120에 있어서, 면역억제성 약물은 사이클로스포린 및 FK506과 같은 칼시뉴린 억제제; 시롤리무스 및 라파마이신과 같은 p70S6 키나제 억제제; 마이코페놀레이트와 같은 이노신 일인산염 데하이드로게나제 억제제; 레플루노미드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 125. 양태 120에 있어서, 스테로이드는 프레드니손, 베타메타손, 부데소니드 및 덱사메타손, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 126. 양태 120에 있어서, 생물 반응 조절제는 인플릭시맙, 아달림맙 및 에타너셉트와 같은 TNFα 길항제, 아나킨라와 같은 IL-1 수용체 길항제; 알레파셉트, 에팔리주맙, 다클리주맙과 같은 인간화 또는 키메라 항체 또는 융합 단백질; 항-케모카인 항체; 항-인터루킨 항체; 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 127. 양태 120에 있어서, 자가면역 장애의 치료에 유용한 기타 제제는 헤모카인 수용체 길항제 또는 조절제, 칸나비노이드 수용체 길항제 또는 조절제, 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제, TNFα-전환 효소, 산화 질소 합성효소(nitric oxide synthetase) 또는 포스포디에스테라제 IV, 예컨대 로플루밀라스트 또는 실로밀라스트; p38 MAP-키나아제, NF-카파β, 경로 또는 IL-1 수용체 관련 키나제 또는 LFA-1, VLA-4, ICAM-1, VCAM-1, α4β7, MAdCAM-1, 및 αvβ3과 같은 접착 분자와 관련된 상호작용 억제제, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
양태 128. 포유동물에게 (a) 치료적 유효량의 양태 1 내지 양태 127 중 어느 한 양태의 약제학적 조성물을 투여하거나, 또는 (b) 본원에 개시된 바와 같은 항-CD38 치료제 및 적어도 1종의 DHODH 억제제 화합물을 공동-투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 129. 양태 128에 있어서, 포유동물은 인간인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 130. 양태 128에 있어서, 포유동물은 투여 단계 전에 장애의 치료에 대한 필요가 있는 것으로 진단된, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 131. 양태 130에 있어서, 장애 또는 질병은 비정상적, 또는 증가하는, 또는 이상 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH) 활성과 연관되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 132. 양태 131에 있어서, 장애 또는 질병은 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH) 활성의 억제에 의해 치료될 수 있는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 133. 양태 128 내지 양태 132 중 어느 하나에 있어서, 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 포유동물을 확인하는 단계를 더 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 134. 양태 133에 있어서, 장애 또는 질병은 비정상적, 또는 증가하는, 또는 이상 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH) 활성과 연관되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 135. 양태 134에 있어서, 장애 또는 질병은 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH) 활성의 억제에 의해 치료될 수 있는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 136. 양태 128 내지 양태 135 중 어느 하나에 있어서, 장애는 재생 불량성 빈혈, 악성 골수 유래 억제 세포의 고갈, 면역글로불린 경쇄 아밀로이드증(AL), 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 137. 양태 128 내지 양태 135 중 어느 하나에 있어서, 장애는 만성 림프구성 백혈병, MGUS/다발성 골수종, 림프절외 자연 살해(NK)/T-세포 림프종, 대세포 림프종, 비강형(ENKTL-N), 골수이형성증, 치료 관련 골수성 악성종양, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, T-림프모구 림프종/백혈병, B-림프모구 림프종/백혈병, 버킷 백혈병/림프종, 원발성 삼출 림프종, 필라델피아 양성 급성 림프모구성 백혈병, 고형 종양에 대한 면역조절, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 138. 양태 128 내지 양태 135 중 어느 하나에 있어서, 장애는 암인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 139. 양태 138에 있어서, 암은 유방암, 신장암, 위암, 결직장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 뇌암, 비뇨생식기암, 림프계암, 위암, 후두암, 폐암, 췌장암, 유방암 및 악성 흑색종으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 140. 양태 138에 있어서, 암은 혈액암인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 141. 양태 140에 있어서, 혈액암은 백혈병, 림프종, 골수종, 골수이형성 증후군 또는 골수증식성 종양인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 142. 양태 141에 있어서, 혈액암은 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프성 백혈병(ALL), 모세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CMML), 청소년 골수구 백혈병(JMML), 거대 과립성 림프구성 백혈병(LGL), 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 및 비호지킨 림프종인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 143. 양태 142에 있어서, 혈액암은 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 급성 골수성 백혈병(AML)인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 144. 양태 128 내지 양태 143 중 어느 하나에 있어서, 암을 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 145. 양태 144에 있어서, 적어도 1종의 제제는 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 테모졸로미드, 티오테파, 알트레타민, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 인산염, 펜토스타틴, 보르테조밉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 덱사메타손, 클로파라빈, 클라드리빈, 페메트렉시드, 이다루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 익사베필론, 미트라마이신, 토포테칸, 이리노테칸, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나아제, 인터페론, 에토포사이드, 테니포사이드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 타목시펜, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 릴록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 옥살리플라틴, 게피니티브, 카페시타빈, 엘로티닙, 아자시티딘, 테모졸로미드, 젬시타빈, 및 바소스타틴으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 146. 양태 144에 있어서, 적어도 1종의 제제는 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HDAC 억제제, 글루코코르티코이드, mTOR 억제제, 세포독성제, 또는 이들의 조합인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 147. 양태 146에 있어서, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제는 5-아자-2'-데옥시시티딘, 5-아자시티딘, 제불라린, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 프로카인, 또는 이들의 조합인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 148. 양태 146에 있어서, HDAC 억제제는 보리노스타트, 엔티노스타트, 판비노스타트, 트리코스타틴 A, 모세티노스타트, 벨리노스타트, 다시노스타트, 기비노스타트, 튜바스타틴 A, 프라시노스타트, 드록시노스타트, 퀴시노스타트, 로미뎁신, 발프로산, AR-42(OSU-HDAC42), 타세디날린, 로실리노스타트, 아피시딘, 또는 이들의 조합인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 149. 양태 146에 있어서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리아미시놀론, 플루드로코르티손, 베클로메타손, 또는 이들의 조합인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 150. 양태 146에 있어서, mTor 억제제는 BEZ235, 에베로리무스, 템시롤리무스, 라파마이신, AZD8055, 또는 이들의 조합인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 151. 146에 있어서, 세포독성제는 알킬화제, 대사길항제, 항종양 항생제, 유사분열 억제제, mTor 억제제 또는 기타 화학요법제인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 152. 양태 151에 있어서, 항종양 항생제는 독소루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 플리카마이신, 미토마이신, 펜토스타틴 및 발루비신, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 다형체로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 153. 양태 151에 있어서, 대사길항제는 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 하이드록시우레아, 머캅토퓨린, 페메트렉시드, 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 프랄라트렉세이트, 플록수리딘, 메토트렉세이트 및 티오구아닌, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 다형체로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 154. 양태 151에 있어서, 알킬화제는 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴, 부술판, 로무스틴, 다카르바진, 옥살리플라틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 테모졸로미드, 티오테파, 벤다무스틴 및 스트렙토조신, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 다형체로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 155. 양태 151에 있어서, 유사분열 억제제는 이리노테칸, 토포테칸, 루비테칸, 카바지탁셀, 도세탁셀, 파클리탁셀, 에탑사이드, 빈크리스틴, 익사베필론, 비노렐빈, 빈블라스틴 및 테니포사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 다형체로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 156. 양태 151에 있어서, mTor 억제제는 에베로리무스, 시롤리무스, 템시롤리무스, 또는 이들의 조합인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 157. 양태 151에 있어서, 다른 화학요법제는 안트라사이클린, 시타라빈, 퓨린 유사체, 소라페닙, 젬투주맙 오조가미신, 리툭시맙, 또는 이들의 조합인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 158. 양태 157에 있어서, 안트라사이클린은 다우노루비신, 이다루비신, 또는 이들의 조합인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 159. 양태 157에 있어서, 퓨린 유사체는 클라드리빈, 플루다라빈, 클로파라빈, 또는 이들의 조합인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 160. 양태 128 내지 양태 159 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 제제가 순차적으로 투여되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 161. 양태 128 내지 양태 159 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 제제가 동시에 투여되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 162. 양태 128 내지 양태 159 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 제제는 공동-제형화되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 163. 양태 128 내지 양태 159 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 제제는 공동 포장되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 164. 양태 128 내지 양태 133 중 어느 하나에 있어서, 장애는 T-세포 증식에 의해 매개되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 165. 양태 164에 있어서, 장애는 건선인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 166. 양태 164에 있어서, 장애는 이식편 대 숙주 질병(GVHD)인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 167. 양태 166에 있어서, GVHD는 장기 이식, 동종이식, 이종이식, 또는 조혈 줄기 세포 이식과 연관되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 168. 양태 166 또는 양태 167에 있어서, GVHD는 급성 GVHD인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 169. 양태 166 또는 양태 167에 있어서, GVHD는 만성 GVHD인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 170. 양태 166 내지 양태 169 중 어느 하나에 있어서, GVHD를 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 171. 양태 170에 있어서, GVHD를 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제는 스테로이드, mTor 억제제, 티로신키나제 억제제, 또는 GVHD를 치료하는 것으로 알려진 기타 제제인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 172. 양태 171에 있어서, 스테로이드는 덱사메타손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리아미시놀론, 플루드로코르티손, 베클로메타손 또는 이들의 조합인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 173. 양태 171에 있어서, 티로신키나제 억제제는 이마티닙, 룩솔리티닙, 또는 이들의 조합인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 174. 양태 171에 있어서, mTor 억제제는 에베로리무스, 시롤리무스, 템시롤리무스, 또는 이들의 조합인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 175. 양태 171에 있어서, GVHD를 치료하는 것으로 알려진 기타 제제는 타크로리무스, 클로파지민, 소랄렌, 사이클로스포린, 알렘투주맙, 인플릭시맙, 리툭시맙, 에타너셉트, 항흉선세포 글로불린, 탈리도마이드, 마이코페놀레이트 모페틸, 펜토스타틴, 메토트렉세이트, 할로푸기논, 하이드록시클로로퀸, 또는 이들의 조합인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 176. 양태 128 내지 양태 133 중 어느 하나에 있어서, 장애는 T-세포 증식과 연관되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 177. 양태 128 내지 양태 133 중 어느 하나에 있어서, 장애는 자가면역 장애 또는 질환인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 178. 양태 177에 있어서, 자가면역 장애 또는 질병은 루푸스, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 사구체 신염, 미세 변화 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 애디슨병, 성인형 스틸병, 원형 탈모증, 자가면역 간염, 자가면역 혈관부종, 베체트병, 천포창 및 변이, 셀리악병, 만성 염증성 탈수 초성 다발 신경병증, 척-스트라우스 증후군, 크레스트 증후군, 피부 근염, 시신경 척수염, 원반형 루푸스, 섬유근육통, 거대 세포 동맥염, 거대 세포 심근염, 굿파스처병, 에반스 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 면역 혈소판 감소증, 훼노흐-쉔라인 자반증, IgA 신병증, IgG4 연관 경화성 질환, 청소년 관절염, 청소년 당뇨병, 가와사키병, 백혈구파괴 혈관염, 혼합결합조직병, 다발성 경화증, 다초점 운동 신경병증, 중증 근무력증, 자가면역 호중구 감소증, 시신경염, 말초신경병증, POEMS 증후군, 다발근염, 원발성 담즙성 간경변, 비알코올성 간동맥 경화증 및 연관 간경변, 건선, 경피증, 유육종증, 측두 동맥염, 혈관염 및 포도막염으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 179. 양태 177 또는 양태 178에 있어서, 자가면역 장애 또는 질환을 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 180. 양태 179에 있어서, 자가면역 장애 또는 질환을 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제는, (a) 질병 변형 항류마티스 약물; (b) 비스테로이드성 소염제; (c) COX-2 선택적 억제제; (d) COX-1 억제제; (e) p70S6 키나제 억제제를 포함한 면역억제성 약물; 및 이노신 일인산염 데하이드로게나제 억제제; (f) 스테로이드; (g) 생물 반응 조절제; 및 (h) 자가면역 장애의 치료에 유용한 기타 제제인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 181. 양태 180에 있어서, 질병 변형 항류마티스 약물은 메토트렉세이트, 금염, D-페니실라민, 하이드록시클로로퀸, 아우라노핀, 설파살라진, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 182. 양태 180에 있어서, 비스테로이드성 소염제는 인도메타신, 나프록센, 디클로페낙, 이부프로펜, 아스피린 및 아스피린 유사체, 아세트아미노펜, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 183. 양태 180에 있어서, COX-2 선택적 억제제는 셀레콕십, 로페콕십, 에토리콕십, 발데콕십, 루미라콕십, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 184. 양태 180에 있어서, 면역억제성 약물은 사이클로스포린 및 FK506과 같은 칼시뉴린 억제제; 시롤리무스 및 라파마이신과 같은 p70S6 키나제 억제제; 마이코페놀레이트와 같은 이노신 일인산염 데하이드로게나제 억제제; 레플루노미드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 185. 양태 180에 있어서, 스테로이드는 프레드니손, 베타메타손, 부데소니드 및 덱사메타손, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 186. 양태 180에 있어서, 생물 반응 조절제는 인플릭시맙, 아달림맙 및 에타너셉트와 같은 TNFα 길항제, 아나킨라와 같은 IL-1 수용체 길항제; 알레파셉트, 에팔리주맙, 다클리주맙과 같은 인간화 또는 키메라 항체 또는 융합 단백질; 항-케모카인 항체; 항-인터루킨 항체; 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 187. 양태 180에 있어서, 자가면역 장애의 치료에 유용한 기타 제제는 헤모카인 수용체 길항제 또는 조절제, 칸나비노이드 수용체 길항제 또는 조절제, 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제, TNFα-전환 효소, 산화 질소 합성효소(nitric oxide synthetase) 또는 포스포디에스테라제 IV, 예컨대 로플루밀라스트 또는 실로밀라스트; p38 MAP-키나아제, NF-카파β, 경로 또는 IL-1 수용체 관련 키나제 또는 LFA-1, VLA-4, ICAM-1, VCAM-1, α4β7, MAdCAM-1, 및 αvβ3과 같은 접착 분자와 관련된 상호작용 억제제, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 188. 양태 128 내지 양태 187 중 어느 하나에 있어서, 투여는 양태 1 내지 양태 127 중 어느 한 양태의 약제학적 조합물의 치료적 유효량을 투여하는 것인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 189. 양태 128 내지 양태 187 중 어느 하나에 있어서, 투여는 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 항-CD38 치료제 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 DHODH 억제제를 공동 투여하는 것인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 190. 양태 189에 있어서, 공동 투여는 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 항-CD38 치료제 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 DHODH 억제제의 순차적 투여를 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 191. 양태 189에 있어서, 공동 투여는 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 항-CD38 치료제 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 DHODH 억제제의 동시 투여를 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 192. 양태 189에 있어서, 공동 투여는 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 항-CD38 치료제의 제1 용량 투여 스케줄에 따른 투여 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 DHODH 억제제 화합물의 제2 용량 투여 스케줄에 따른 투여를 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
양태 193. 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법으로서, (a) 적어도 하나의 세포를 양태 1 내지 양태 127 중 어느 한 양태의 약제학적 조합물, 또는 (b) 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 항-CD38 치료제 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 DHODH 억제제 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 194. 양태 193에 있어서, 세포는 포유동물인, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 195. 양태 194에 있어서, 세포는 인간인, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 196. 양태 193 내지 양태 195 중 어느 하나에 있어서, 세포는 접촉 단계 전에 포유동물로부터 단리된, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 197. 양태 193 내지 양태 195 중 어느 하나에 있어서, 접촉은 포유동물에 대한 투여를 통하는, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 198. 양태 197에 있어서, 포유동물은 투여 단계 전에 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제할 필요가 있는 것으로 진단된, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 199. 양태 198에 있어서, 포유동물은 투여 단계 전에 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성과 관련된 장애를 치료할 필요가 있는 것으로 진단된, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 200. 양태 193 내지 양태 199 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 무세포 효소 분석을 사용하여 약 1,000 nM 미만의 IC50로 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제의 억제를 나타내는, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 201. 양태 200에 있어서, 약 500 nM 미만의 IC50으로 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제의 억제를 나타내는, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 202. 양태 200에 있어서, 약 250 nM 미만의 IC50으로 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제의 억제를 나타내는, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 203. 양태 200에 있어서, 약 100 nM 미만의 IC50으로 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제의 억제를 나타내는, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 204. 양태 200에 있어서, 약 50 nM 미만의 IC50으로 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제의 억제를 나타내는, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 205. 양태 193 내지 양태 204 중 어느 하나에 있어서, 접촉은 세포를 양태 1 내지 양태 127 중 어느 한 양태의 약제학적 조합물과 접촉시키는 것인, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 206. 양태 193 내지 양태 204 중 어느 하나에 있어서, 접촉은 세포를 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 항-CD38 치료제 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 DHODH 억제제 화합물과 공동-접촉시키는 것인, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 207. 양태 206에 있어서, 공동-접촉은 세포를 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 항-CD38 치료제 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 DHODH 억제제 화합물과 순차적으로 접촉시키는 것을 포함하는, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 208. 양태 206에 있어서, 공동-접촉은 세포를 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 항-CD38 치료제 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 DHODH 억제제 화합물과 동시에 접촉시키는 것을 포함하는, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
양태 209. 양태 206에 있어서, 공동-접촉은 세포를 제1 용량 접촉 스케줄에 따라 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 항-CD38 치료제와 접촉시키는 것 및 제2 용량 접촉 스케줄에 따라 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 DHODH 억제제 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 적어도 하나의 세포에서 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 활성을 억제하는 방법.
전술한 내용으로부터, 본원의 양태들은 명백하고 구조에 내재된 다른 이점들과 함께 전술한 모든 목적 및 목적을 달성하도록 잘 적응됨을 알 수 있을 것이다.
특정 요소 및 단계가 서로 관련하여 논의되지만, 본원에 제공된 임의의 요소 및/또는 단계는 본원에 제공된 범위 내에 있으면서도 명시적 제공에 관계없이 임의의 다른 요소 및/또는 단계와 결합가능한 것으로 고려되는 것으로 이해된다.
특정 특징들 및 하위 조합들은 유용하며 다른 특징들 및 하위 조합들에 대한 참조없이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 이것은 청구범위에 의해 고려되고 그 범위 내에 있다.
많은 가능한 양태들이 그 범위를 벗어나지 않고 만들어질 수 있기 때문에, 본원에 첨부된 도면들 및 상세한 설명에 제시되거나 도시된 모든 사항은 제한적인 의미가 아니라 예시적인 것으로 해석되어야 함을 이해해야 한다.
또한 본원에서 사용된 용어는 특정 양태들을 설명하기 위한 목적이고, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 숙련된 기술자는 본원에 기술된 양태들의 많은 변형 및 적응을 인식할 것이다. 이러한 변형 및 적응은 본 개시내용의 교시들에 포함되고 본원의 청구범위에 포함되도록 의도된다.
이제 본 개시내용의 양태들을 기술하였지만, 일반적으로 다음 실시예들은 본 개시내용의 일부 추가 양태들을 기술한다. 본 개시내용의 양태들이 다음의 실시예들 및 대응하는 텍스트 및 도면과 관련하여 기술되지만, 본 개시내용의 양태를 설명으로 제한하려는 의도는 없다. 반대로, 그 의도는 본 개시내용의 사상 및 범위 내에 포함된 모든 대안, 변형 및 균등물을 포괄하는 것이다.
실시예들
하기 실시예들은 본원에서 청구된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 제조되고 평가되는지에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 순전히 본 개시내용의 예시이며 본 발명자들이 이의 개시내용으로 간주하는 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 일부 오류 및 편차는 고려되어야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 ℃ 또는 대기 온도이고, 압력은 거의 대기압이다.
1. 실시예 1: 개시된 예시적인 화합물들의 합성
2-(4'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산(Cpd3)의 합성. 대표적인 DHODH 억제제 화합물을 본원에 기재된 연구에 사용하였다. 도면에서, 이는 2-(4'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산인 "Cpd3"으로 지정된다. Cpd3의 화학 구조식을 바로 아래에 나타내었다. Cpd3을 본원에 원용되어 포함되는 국제 특허 출원 PCT/US19/38622호에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00353
2-(4'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산(Cpd3).
2-(3'-부톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산(Cpd4). 본원에 하기에 기재된 절차를 사용하여 화합물 C1 및 C2로부터 2-(3'-부톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산(Cpd4)과, Cpd4의 나트륨 염 형태, 즉 나트륨 2-(3'-부톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실레이트(Cpd4Na)를 제조하였다.
Figure pct00354
2-(3'-부톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산(Cpd4).
Figure pct00355
나트륨 2-(3'-부톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실레이트(Cpd4Na).
화합물 C1의 일반적인 제조 절차. 본원에 하기에 기재된 절차를 사용하여 화합물 C1을 제조하였고, 이를 2-(3'-부톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산(Cpd4)의 제조에 사용하였다.
Figure pct00356
IPA(200 mL) 및 H2O(100 mL) 중 화합물 A(40.0 g, 201 mmol, 1.00 당량)의 혼합물, 화합물 1(42.9 g, 221 mmol, 1.10 당량), Na2CO3(53.3 g, 502 mmol, 2.50 당량), Pd(OAc)2(451 mg, 2.01 mmol, 0.01 당량) 및 XPhos(958 mg, 2.01 mmol, 0.01 당량)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 그 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1, 화합물 A: Rf = 0.61, 화합물 C1: Rf = 0.43)는 화합물 A가 완전히 소모되었음을 나타내었고, 더 큰 극성을 갖는 하나의 주요 새로운 지점이 검출되었다. 반응 혼합물을 H2O(800 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(400 mL, 300 mL, 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(600 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 25℃에서 4시간 동안 석유 에테르로 연화처리(triturate)하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 석유 에테르(30.0 mL)로 세척하고 감압 하에 건조시켰다. 화합물 C1(30.0 g, 109 mmol, 수율 54.5%, 순도 98%)을 회백색 고체로 얻었다.
화합물 Cpd4의 일반적인 제조 절차. 본원에 하기에 기재된 절차를 사용하여 화합물 C1로부터 2-(3'-부톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산(Cpd4)을 제조하였다.
Figure pct00357
KOH(60.0 mL, 순도 33%) 중 화합물 C1(30.0 g, 112 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 교반하고, 투명 황색 용액이 형성될 때까지 35℃로 가열하였다. 이 용액에 화합물 2(16.6 g, 101 mmol, 0.90 당량) 및 EtOH(120 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, 화합물 C1: Rf = 0.57, 화합물 C2: Rf = 0.35)는 화합물 C1이 완전히 소모되었음을 나타내었고, 더 큰 극성을 갖는 하나의 주요 새로운 지점이 검출되었다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시켰다. pH를 aq. HCl(6 M)로 4가 되게 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 여과하여 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 20℃에서 12시간 동안 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1(150 mL)로 연화처리하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 석유 에테르(30.0 mL)로 세척하고 감압 하에 건조시켰다. 화합물 C2(20.0 g, 48.1 mmol, 수율 43.1%, 순도 97%)를 황색 고체로 얻었다.
화합물 Cpd4Na의 일반적인 제조 절차. 본원에 하기에 기재된 절차를 사용하여 화합물 Cpd4로부터 2-(3'-부톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실레이트(Cpd4Na)를 제조하였다.
Figure pct00358
EtOH(120 mL) 중 화합물 Cpd4(18.0 g, 43.3 mmol, 1.00 당량)의 용액에 수성 NaOH(2 M, 21.7 mL, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 그 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 EtOH를 제거하였다. H2O(250 mL)를 잔류물에 첨가하고, 그 혼합물을 동결 건조하여 생성물을 얻었다. Cpd 4(16.8 g, 38.4 mmol, 수율 88.6%)를 황색 고체로 얻었다. MS(M+1)+: 계산치 m/z = 415.17, 실측치 m/z = 416.1.
2. 실시예 2: AML 세포를 DHODH 억제제로 처리한 후의 CD38의 발현.
야생형(WT) p53 또는 돌연변이 p53이 있는 MV-411 세포를 브레퀴나르(BRQ, 1 μM) 또는 Cpd 3(1 μM)으로 72시간 동안 처리했다. CD38 표면 발현은 유세포 분석에 의해 결정되었다. CD38 평균 형광 강도(MFI)는 X-중앙값 발현에 의거하여 계산된다. 도 1a는 야생형 p53을 갖는 MV-411로 얻은 데이터를 보여준다. 이들 데이터는 이들 세포가 DHODH 억제제인 브레퀴나르 또는 Cpd3에 72시간 노출된 후 상향 조절되는 CD38의 상대적 발현의 높은 기준선을 갖는다는 것을 보여준다(비히클 처리 데이터 참조). 도 1b는 돌연변이 p53을 갖는 MV-411로 얻은 결과를 보여준다. 이들 데이터는 이들 세포가 브레퀴나르 또는 Cpd3에 72시간 노출된 후 높게 상향 조절되는 CD38의 상대적 발현의 아주 낮은 기준선을 갖는다는 것을 보여준다. 데이터는 다른 유전적 배경을 갖는 AML 세포가 세포 원형질막에서 CD38의 상향 조절과 함께 DHODH 억제제에 대한 노출에 반응할 수 있음을 보여준다.
다른 돌연변이 배경에 걸쳐 있는 6개의 AML 세포주를 DHODH 억제제(브레나퀴르, Cpd3, 및 Cpd4)로 3일 동안 처리한 데이터도 얻었다. 유세포 분석을 사용하여, 위에서 설명한 바와 같이 평균 형광 강도를 사용하여 CD38 표면 발현을 측정했다. 데이터를 도 5에 나타내었다.
원발성 AML 세포를 최대 7일 동안 사이토카인이 보충된 StemSpan™ SFEM II(STEMCELL Technologies) 배지에서 콜라겐 코팅된 플레이트에서 배양하였다. 3일차 및 7일차에 CD38 및 CD11b의 표면 발현 수준을 측정하기 위해 유세포 분석을 사용했다. 원발성 AML 세포를 비히클(DMSO), 브레퀴나르(BRQ), 및 Cpd3으로 처리한 후 얻은 유세포 분석 데이터를 도 3a 내지 도 3c에 각각 나타내었다. 평균 형광 강도 플롯을 비히클(DMSO)에 대해 정규화하고, 데이터를 도 4a 및 도 4b에 표시했다. CD11b는 골수 계통에 대한 세포 분화를 나타내는 반면에 본원의 데이터는 CD38이 개시된 약제학적 조성물 및 방법에 대한 유용한 바이오마커임을 나타낸다는 점을 주지해야 한다.
3. 실시예 3: MV4-11 세포를 사용한 XenoGraft 연구.
이종이식 모델 방법론. 동물 연구는 오하이오 주립 대학의 기관 실험 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC: Institutional Laboratory Animal Care and Use Committee)의 승인을 받았다. 1E7 M4-11 세포를 NSG 마우스(수컷, 12주령, 균주 NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)에 정맥내 이식하였다. 이 마우스에게 치명적인 백혈병이 발병하도록 했으며, 이 시점에서 백혈병 세포를 포함하는 비장세포를 수집하고 냉동보존했다. 이어서, 이전에 MV4-11 이식된 마우스로부터 수집된 이들 비장세포 중 0.3E6을 28개의 NSG 마우스에 정맥내 주사하였다(2차 이식). 일반적으로, 이들 마우스는 NSG 마우스의 적응된 MV4-11 세포로부터 비장 MNC를 주사한 후 2주 내에 백혈병(AML)이 발병하고(문헌[Ranganathan et. al., (2012) Blood (2012) 120(9): 1765-1773]) 그들의 수명은 약 3 내지 4주였다. 생착 1주 후, 마우스를 무작위로 등록하여 1) 비히클, 2) 월요일, 수요일, 및 금요일(MWF)에 경구로 50 mg/kg Cpd 3, 3) 화요일 및 금요일(TF)에 복강내 주사를 통해 1 μg/g 다라투무맙, 또는 4) Cpd 3(MWF)와 다라투무맙(TF)의 병용 요법을 받게 하였다. 2마리의 추가 마우스를 비-생착 대조군으로 유지하였다. 마우스를 조기/종기 제거 기준(ERC)에서 고려하였고, 다음과 같은 경우에는 연구에서 제외하였다: 20% 체중 감소(연구 시작 시 체중 기준), 마비, 서 있을 수 없음, 지저분한 외모, 제어되지 않는 떨림, 또는 먹거나 마시기를 꺼림. 전체 생존율은 카플란 마이어 분석을 사용하여 계산하였다. 모든 실험은 동물 관리 및 사용에 대한 기관 지침에 따라 수행하였다. 각 암(arm)에는 6 내지 7마리의 마우스가 포함되었으며 생착 후 일주일 후에 치료가 시작되었다.
연구 결과. 대표적인 생존 데이터를 도 2a 나타내었고, 중앙값 생존 데이터를 하기 표 1 및 표 2에 요약했다. 데이터는 이 모델에서 위에서 설명된 치료 프로토콜을 사용한 항-CD38 항체, 다라투무맙의 단독 치료가 중앙값 생존에서 미미한 개선(비히클 치료의 경우의 35일에 비해 37일)을 제공했음을 보여주고 있다. DHODH 억제제를 사용한 단독 요법은 중앙값 생존에서 약간 더 나은 개선(비히클 치료의 경우의 35일에 비해 42일)을 보여주었다. 놀랍게도, DHODH 억제제와 항-CD38 항체의 조합은 중앙값 생존의 개선에 상당한 상승 작용적 효과(비히클 치료의 경우의 35일에 비해 51일)를 제공했다.
Figure pct00359
Figure pct00360
중앙값 생존에 있어서 상승 작용적 개선에 더하여, 병용 요법을 받은 동물의 비장은 비히클 치료 또는 항-CD38 항체 단독 치료에 비하여 상당히 더 작은 것으로 결정되었다(도 2b 참조). 더 작은 비장 크기는 이들 동물의 종양 부담 감소와 상관 관계가 있는 것으로 믿어진다. 상기 긍정적인 결과는 병용 요법의 놀라운 유익한 효과를 입증하고 있는데, 실험 동물의 체중 감소는 전형적으로 백혈병 진행과 관련되기 때문에 연구 과정에 걸쳐 실험 동물의 체중을 모니터링하였다. 데이터는 병용 요법을 받은 동물이 다른 치료군에 비해 체중 유지에서 현저하게 개선되었을 보여주고 있다(도 2c 참조). 마지막으로, 각 처리군의 동물들이 ERC에 도달했을 때 그 동물들로부터 비장을 분리하고 그 비장에서 인간 CD45+ 세포의 백분율을 유세포 분석으로 결정했다. 데이터는 비히클 처리된 동물에 비해 병용 요법을 받은 동물의 비장에서 인간 CD45+ 세포의 존재의 거의 완전한 절제를 보여주고 있다(도 2d 참조).
전술한 연구는 DHODH 억제제에 의한 AML 세포의 처리가 CD38을 상향 조절한 결과를 가져올 수 있음을 입증하고 있다. 이종이식 모델에서 DHODH 억제제와 항-CD38 항체를 포함하는 병용 요법은 생존 및 종양 부담에 있어서 놀라운 개선을 제공했으며, 중요하기로는 어느 한 약제 단독에 의한 처리의 경우에 얻은 결과에 대비하여 볼 때 그 효과가 매우 상승 작용적이라고 결정되었다.
4. 실시예 4: MV4-11 세포를 사용한 XenoGraft 연구.
이종이식 모델 방법론. 동물 연구는 Charles River Laboratories(CRL)에서 수행되었다. 1E5 MOLM-13 세포를 NCG 마우스(수컷, 8 내지 12주령)에 정맥내 이식하였다. 생착 후 4일차에, 마우스를 무작위로 등록하여 하기의 것을 받게 하였다:
1. 비히클
2. 10 mg/kg Cpd 53 경구(매일)
3. 10 mg/kg Cpd 53 경구(TIWK, 월요일, 수요일, 금요일)
4. 4 mg/kg BAY2402234 경구(매일)
5. 복강내 주사를 통한 1 μg/g 다라투무맙(BIWK, 화요일 및 금요일)
6. 복강내 주사를 통한 2.5 μg/g 이사툭시맙(BIWK, 화요일 및 금요일)
7. Cpd 53(매일)과 다라투무맙(BIWK)의 조합
8. Cpd 53(TIWK)과 다라투무맙(BIWK)의 조합
9. BAY2402234(매일)와 다라투무맙(BIWK)의 조합
10. Cpd 53(매일)과 이사툭시맙(BIWK)의 조합
11. Cpd 53(TIWK)과 이사툭시맙(BIWK)의 조합
12. BAY2402234(매일)와 이사툭시맙(BIWK)의 조합
투여 군, 투여 수준, 투여 빈도, 및 투여 경로에 대한 추가 세부 사항을 하기 표 3에 제공했다.
Figure pct00361
연구에 사용된 절차는 다음과 같다:
ㆍ 0% Matrigel iv 꼬리 정맥에 1x105 MOLM-13 종양 세포가 있는 마우스.
ㆍ 연구 시작은 이식 후 4일차이다.
ㆍ 동물들을 1일차 체중을 기준으로 처리군으로 무작위화하였다.
ㆍ 세포 주입 부피는 0.2 mL/마우스였다.
ㆍ 시작 날짜의 나이: 8 내지 12주령.
ㆍ 체중: qd x 5 다음, 종기까지 biwk
ㆍ 30% 초과의 체중 감소가 한 번 관찰되거나 또는 25% 초과 체중 감소가 3회 연속 측정된 개별 동물은 안락사시켰다.
ㆍ 사망률이 20% 초과 또는 10% 초과인, 평균 체중 감소가 있는 군에는 투여를 중단했다. 그 군은 안락사시키지 않고 회복되게 하였다. 체중 감소가 20% 초과인 군 내에서 개별 체중 감소 종점에 도달한 개별 동물은 안락사시켰다. 군 처리 관련 체중 감소가 원래 체중의 10% 이내로 회복되면, 더 낮은 용량 또는 더 적은 빈도의 투여 일정으로 투여를 재개했다. 무처리 체중 회복 %에 대한 예외는 사례별로 허용될 수 있다.
ㆍ 종점: 빈사. 동물들을 개별적으로 모니터링해야 했다. 실험의 종점은 빈사 또는 75일 중 먼저 도래하는 것이었다. 종점에 도달하면 동물을 안락사시켰다.
ㆍ 종양의 진행과 관련된 임상 징후는 뒷다리 기능의 손상, 안구 돌출, 및 체중 감소를 포함한다. 완전한 뒷다리 마비, 안구 돌출, 또는 빈사는 안락사에 충분한 것으로 간주될 것이다.
투여 준비 및 제형 세부 사항은 다음과 같았다:
ㆍ 염 형태의 화합물: Cpd4는 나트륨 염이다(화학식 중량 = 437.45, 분자량 = 415.46, 보정 계수 = 1.053).
ㆍ 투약 용액:
° BAY2402234
ㆍ 10%에탄올/90%PEG400
° PBS 중 다라투무맙, 4℃에서 보관, 빛으로부터 보호, 연구당 한 번 제조
° 물 중에 Cpd4 40% HPBCD, 빛으로부터 보호
ㆍ 모든 용량은 화합물의 중량(염 중량 포함) 기준으로 투여된 총 물질을 나타낸다. 투여된 활성 화합물의 양은 다음과 같다:
ㆍ 용량 10.53 mg/kg = 10 mg/kg 활성 화합물
° 이사툭시맙 = PBS 중에 이사툭시맙, 연구당 한 번 제조
° 비히클 1 = 물 중에 비히클 1 40% HPBCD
° 비히클 2 = PBS 중에 비히클 2
ㆍ 투여량 = 10 mL/kg(0.200 mL/20g 마우스). 체중에 따라 양을 조절.
마우스를 조기/종기 제거 기준(ERC)에서 고려하였고, 다음과 같은 경우에는 연구에서 제외하였다: 20% 체중 감소(연구 시작 시 체중 기준), 마비, 서 있을 수 없음, 지저분한 외모, 제어되지 않는 떨림, 또는 먹거나 마시기를 꺼림. 전체 생존율은 카플란 마이어 분석을 사용하여 계산하였다. 중앙값 생존 데이터는 아래에 표 형식으로 요약되었다. 모든 실험은 동물 관리 및 사용에 대한 관련 기관 지침에 따라 수행하였다. 각 암(arm)에는 6 내지 7마리의 마우스가 포함되었으며 생착 후 일주일 후에 치료가 시작되었다.
연구 결과. 연구는 다음과 같은 구체적인 연구 세부 사항에 따라 위에서 설명한 대로 수행하였다. 1e5 MOLM-13 세포를 NCG 마우스(수컷, 8 내지 12주령)에 정맥내 이식하였다. 생착 후 4일차에, 마우스를 무작위로 등록하여 비히클, 10 mg/kg Cpd4(PO) MWF, 화요일 및 금요일(TF)에 1 μg/g 다라투무맙(IP) 또는 2.5 mg/kg 이사툭시맙, 또는 Cpd4와 다라투무맙 또는 이사툭시맙의 조합을 받게 하였다. 대표적인 생존 데이터를 도 6a 및 도 6b에 나타내었고, 중앙값 생존 데이터는 TIWK(MWF) Cpd4 처리의 투여 요법을 사용한 Cpd4 단독에 의한 처리 및 다라투무맙 또는 이사툭시맙과 조합된 처리에 대해 하기 표 4에 요약되었다. 데이터가 보여주고 있는 것에 따르면, 이 모델에서 위에서 설명한 처리 프로토콜을 사용한 경우, DHODH 억제제, Cpd4와 항-CD38 항체의 조합은, TIWK(MWF) Cpd4 치료의 투여 요법을 사용한 이들 약제들 중 하나 단독에 비하여 중앙값 생존의 개선에 상승 작용적 효과(비히클 처리의 경우에 16.5일, 항-CD38 항체 단독의 경우에 17 또는 18일, 또는 Cpd4 단독의 경우에 43일인 것에 비해 48 또는 48.5일)를 제공했다.
Figure pct00362
연구 결과. 연구는 다음과 같은 구체적인 연구 세부 사항에 따라 위에서 설명한 대로 수행하였다. 1e5 MOLM-13 세포를 NCG 마우스(수컷, 8 내지 12주령)에 정맥내 이식하였다. 생착 후 4일차에, 마우스를 무작위로 등록하여 비히클, 10 mg/kg Cpd 53(매일 PO), 화요일 및 금요일(TF)에 1 μg/g 다라투무맙(IP) 또는 2.5 mg/kg 이사툭시맙, 또는 Cpd4와 다라투무맙 또는 이사툭시맙의 조합을 받게 하였다. 대표적인 생존 데이터를 도 7a 및 도 7b에 나타내었고, 중앙값 생존 데이터는 매일 Cpd4 처리의 투여 요법을 사용한 Cpd4 단독에 의한 처리 및 다라투무맙 또는 이사툭시맙과 조합된 처리에 대해 하기 표 5에 요약되었다. 데이터가 보여주고 있는 것에 따르면, 이 모델에서 위에서 설명한 처리 프로토콜을 사용한 경우, DHODH 억제제, Cpd4와 항-CD38 항체의 조합은, 매일 Cpd4 치료의 투여 요법을 사용한 이들 약제들 중 하나 단독에 비하여 중앙값 생존의 개선에 상승 작용적 효과를 제공했다는 것으로 나타나 있다.
Figure pct00363
연구 결과. 연구는 다음과 같은 구체적인 연구 세부 사항에 따라 위에서 설명한 대로 수행하였다. 1e5 MOLM-13 세포를 NCG 마우스(수컷, 8 내지 12주령)에 정맥내 이식하였다. 생착 후 4일차에, 마우스를 무작위로 등록하여 비히클, 4 mg/kg BAY2402234("BAY"; 매일 PO), 화요일 및 금요일(TF)에 1 μg/g 다라투무맙(IP) 또는 2.5 mg/kg 이사툭시맙, 또는 BAY2402234와 다라투무맙 또는 이사툭시맙의 조합을 받게 하였다. 대표적인 생존 데이터를 도 8a 및 도 8b에 나타내었고, 중앙값 생존 데이터는 매일 Cpd4 처리의 투여 요법을 사용한 BAY 단독에 의한 처리 및 다라투무맙 또는 이사툭시맙과 조합된 처리에 대해 하기 표 6에 요약되었다. 데이터가 보여주고 있는 것에 따르면, 이 모델에서 위에서 설명한 처리 프로토콜을 사용한 경우, DHODH 억제제, BAY와 항-CD38 항체의 조합은, 매일 BAY 치료의 투여 요법을 사용한 이들 약제들 중 하나 단독에 비하여 중앙값 생존의 개선에 상승 작용적 효과를 제공했다는 것으로 나타나 있다.
Figure pct00364
5. 실시예 5: 돌연변이 부분 집합의 전향적 결정.
DHODH 억제 후 CD38의 상향 조절에 다소 반응하는 AML 세포의 특정 돌연변이 부분 집합이 있는지 여부를 결정하기 위한 연구가 수행될 수 있다. 예를 들어, 원발성 AML 샘플(골수, 성분채집, 또는 혈액)은 DHODH 억제 시 CD38 상향 조절을 평가하는 데 사용될 것이다. 세포는 20 ng/ml의 FLT3L, SCF, GM-CSF, IL3, G-CSF, IL6, TPO 사이토카인 및 10 ng/ml의 EPO 사이토카인의 존재 하에 StemSpan(STEMCELL Technologies)에서 배양된다. RNA는 CD38의 전사 상향 조절을 측정하기 위해 0.5 μM의 브레퀴나르(BRQ) 또는 Cpd 3으로 처리한 후 1일, 3일, 및 7일 후에 수집될 것이다. 유사하게, 골수 분화 표지인 CD11b 및 CD14에 더하여 CD38의 단백질 발현 수준을 측정하기 위해 유세포 분석이 수행될 것이다. 수집된 RNA는 DHODH 억제에 대한 응답으로 CD38 상향 조절을 나타내는 돌연변이 부분 집합을 식별하기 위한 서열분석을 위해 제출될 것이다.
6. 실시예 6: 병용 요법 상승 작용의 기전에 대한 전향적 분석.
MV4-11 세포주에서의 올-트랜스 레티노산(ATRA) 유도 CD38 발현은 다라투무맙(Dara) 처리로 AML 동족살해를 유발시킬 수 있다는 것이 이전에 관찰되었다. (문헌[Buteyn NJ, et al. Anti-leukemic effects of all-trans retinoic acid in combination with Daratumumab in acute myeloid leukemia. Int Immunol. 2018;30(8):375-383] 참조). DHODH 억제제, 예를 들어 브레퀴나르(BRQ) 및/또는 Cpd 3을 다라투무맙과 조합하는 것이 비방사성 세포독성 분석(젖산 탈수소효소, LDH) 및 접합체 형성 분석을 사용하여 AML 동족살해를 유도할 수 있는지를 평가하기 위한 연구가 수행될 수 있다. 간단히 말해서, LDH는 다음과 같이 분석될 수 있다: 0.5E6 MV4-11 세포를 20 μg/ml Dara가 있거나 없는 비히클, 1 μM BRQ, 또는 Cpd3으로 처리한다. 24시간마다 상청액을 수집하고 다음 방정식을 사용하여 세포독성 백분율을 계산하기 위해 비색 분석을 사용하는 젖산 탈수소효소(LDH) 분석에 사용한다: [실험적 LDH 방출 OD490/최대 LDH 방출 OD490] × 미처리(비히클) 또는 단일 처리 조건으로 정규화된 100. 접합체 형성 분석은 다음과 같이 수행될 수 있다: 1E6 MV4-11 세포를 플레이팅하고 20 μg/ml Dara가 있거나 없는 비히클, 1 μM BRQ, 또는 Cpd3으로 24시간 동안 처리한다. 세포를 수집하고 PBS로 세척하여 4% 파라포름알데히드로 10분 동안 고정시킨다. 고정 후, 세포를 어둠 속에서 로다민 팔로이딘 F-액틴으로 30분 동안 염색시킨 다음 PBS로 3회 세척하여 과도한 얼룩을 제거한다. 접합된 세포의 수를 형광 현미경을 사용하여 맹검 방식으로 계수하기 위해 세포를 슬라이드(cytospin)에 장착시킨다. 접합 지수를 100개 세포당 적어도 하나의 접합체가 있는 세포의 수로서 계산한다.
상승 작용의 기전을 평가하기 위해 사용되는 두 번째 접근법은 세포 매개 항체 의존성 세포 매개 세포독성("ADCC")의 분석을 사용하는 것이다. ADCC를 표준 4시간 51Cr 방출 분석을 사용하여 결정한다. MV4-11 세포를 비히클, 브레퀴나르, 또는 Cpd 3으로 24시간 동안 전처리한다. 전처리된 MV4-11 표적 세포를 51Cr(백만 세포당 0.1 mCi 51Cr)로 표지한 다음 세척하고, 이어서 다라투무맙으로 30분 인큐베이션한 다음 96웰 플레이트에 플레이팅한다. 건강한 기증자 자연 살해(NK) 세포(이펙터 세포)를 분리시켜서, 웰들에 각기 다른 E:T 비율, 즉 25:1, 12:1, 6:1, 3:1, 1.5:1, 0.75:1, 0:1로 첨가한다. 4시간 인큐베이션 후, 상청액을 제거하고, 방정식: 100 × (ER - SR)/(MR - SR)을 사용하여 계산된 특정 세포 용해 백분율을 측정하기 위해 감마 계수기를 사용하여 계수한다. ER = 실험적 방출, SR = 자발적 방출, MR = 최대 방출. NK 세포는 CD38을 발현하므로, 다라투무맙 처리는 NK 동족살해를 유발할 수 있다. 그런 일이 발생하는 경우, 다라투무맙에 의해 유도되는 NK 동족살해를 피하기 위해, 설명된 바와 같이 CRISPR-Cas9를 사용하여 CD38 녹아웃 NK 세포를 생성할 것이다(문헌[Naeimi Kararoudi, M. et al., Generation of Knock-out Primary and Expanded Human NK Cells Using Cas9 Ribonucleoproteins. J. Vis. Exp. (136), e58237, doi:10.3791/58237 (2018)]; 및 문헌[Nagai, Y. et al., CD38 Knockout Primary NK Cells to Prevent "Fratricide" and Boost Daratumumab Activity, Oral Presentation, The American Society of Hematology Annual meeting, December 6-10, 2019, Orlando, FL] 참조).
본 개시내용의 범위 또는 사상을 벗어나지 않고 본 개시내용에서 다양한 수정들 및 변형들이 행해질 수 있는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 개시내용의 다른 양태들 및 양태들은 본원에 개시된 개시내용의 명세서 및 실시를 고려함으로써 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예들은 단지 예시로서 고려되는 것으로 의도되며, 본 개시내용의 진정한 범위 및 사상은 다음의 청구범위에 의해 표시된다.

Claims (121)

  1. 적어도 1종의 항-CD38 치료제 및 적어도 1종의 DHODH 억제제 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 1종의 항-CD38 치료제가 CD38을 인식하는 항체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, CD38을 인식하는 항체가 항체 의존성 세포 매개 식세포작용(ADCP), 세포 동족살해, 세포자멸사, 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 및/또는 보체-의존성 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는, 약제학적 조성물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, CD38을 인식하는 항체는 키메라 또는 인간화 항체, 항체 단편, 항체-약물 접합체, 나노바디, 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 단일 가변 도메인 항체, 또는 이들의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CD38을 인식하는 항체는 다라투무맙, 이사툭시맙(SAR650984), 펠자르타맙, ISB-1342, Y-150, ISB-1908, KPMW-101, AMG-424, XmAb-13243, XmAb-13551, MOR202 (MorphoSys AG), TAK-079, TAK-169, KP-1196, BM38, TJ202, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, DHODH 억제제 화합물은 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00365
    ,
    상기 식에서, R1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3로부터 선택되고;
    R5b 및 R5c 각각은 -R20, 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3로부터 독립적으로 선택되고; R20은 -C1-C10 알킬아미노 및 -C1-C10 알콕시로부터 선택되고;
    단, R5b 및 R5c 중 하나는 ─R20이고;
    R5a, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3로부터 독립적으로 선택됨.
  7. 제6항에 있어서, R5b는 ─R20이고; R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, R20이 ─C2-C7 알킬아미노인, 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, R20이 ─C2-C7 알콕시인, 약제학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서, R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서, R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 수소인, 약제학적 조성물.
  12. 제7항에 있어서, R1이 할로겐인, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, R1이 플루오로인, 약제학적 조성물.
  14. 제6항에 있어서, R5c는 ─R20이고; R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각은 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, R20이 ─C2-C7 알킬아미노인, 약제학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서, R20이 ─C2-C7 알콕시인, 약제학적 조성물.
  17. 제14항에 있어서, R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각은 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  18. 제14항에 있어서, R5a, R5b, R5d, 및 R5e 각각은 수소인, 약제학적 조성물.
  19. 제14항에 있어서, R1이 할로겐인, 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, R1이 플루오로인, 약제학적 조성물.
  21. 제6항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기와 같이 존재하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00366

    Figure pct00367

    Figure pct00368

    Figure pct00369

    Figure pct00370

    Figure pct00371

    Figure pct00372

    Figure pct00373

    Figure pct00374

    Figure pct00375

    Figure pct00376

    Figure pct00377

    Figure pct00378

    Figure pct00379
    , 또는 이들의 하위군.
  22. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, DHODH 억제제 화합물은 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00380
    ,
    상기 식에서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 각각은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3로부터 선택되고;
    R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e는 다음 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군으로부터 선택되고:
    ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40;
    여기서, A1은 ─O─ 및 ─NR50─으로부터 선택되고;
    R50은 수소, ─C1-C10알킬, ─C1-C10아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고;
    A2는 ─O─ 및 ─NR60─으로부터 선택되고;
    R60은 수소, ─C1-C10알킬, ─C1-C10아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고;
    A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고;
    R70은 수소, ─C1-C10알킬, ─C1-C10아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고;
    R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고;
    R30 및 R31 각각은 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 할로알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되고;
    R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고;
    n은 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고;
    R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택됨.
  23. 제22항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00381

    Figure pct00382
    또는 이들의 하위군.
  24. 제22항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조식을 갖는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00383

    Figure pct00384

    Figure pct00385

    Figure pct00386

    Figure pct00387

    Figure pct00388

    Figure pct00389

    Figure pct00390

    Figure pct00391

    Figure pct00392

    Figure pct00393

    Figure pct00394

    Figure pct00395

    Figure pct00396

    Figure pct00397

    Figure pct00398

    Figure pct00399
    또는 이들의 하위군.
  25. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, DHODH 억제제 화합물은 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00400
    ,
    상기 식에서, Z1은 5원 헤테로사이클릭 디일이고;
    R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3로부터 선택되고;
    R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e는 다음 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군으로부터 선택되고:
    ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40;
    여기서, A1은 ─O─ 및 ─NR50─으로부터 선택되고;
    R50은 수소, ─C1-C10알킬, ─C1-C10아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고;
    A2는 ─O─ 및 ─NR60─으로부터 선택되고;
    R60은 수소, ─C1-C10알킬, ─C1-C10아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고;
    A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고;
    R70은 수소, ─C1-C10알킬, ─C1-C10아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고;
    R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 알킬아미노, 및 ─C1-C10 알콕시로부터 선택되고;
    R30 및 R31 각각은 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되고;
    R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고;
    n은 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고;
    R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택됨.
  26. 제25항에 있어서, Z1이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00401
    ,
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    ,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    ,
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    ,
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    , 또는 이들의 하위군.
  27. 제25항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00428

    Figure pct00429
    또는 이들의 하위군.
  28. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, DHODH 억제제 화합물은 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00430
    ,
    상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CF3, 및 ─CF2CF3로부터 선택되고;
    R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e는 다음 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 군으로부터 선택되고:
    ─R20, ─R30─A1─R40, ─A1─R40, ─A1─R30─A2─R40, 또는 ─A1─R30─A2─R31─A3─R40;
    여기서, A1은 ─O─ 및 ─NR50─으로부터 선택되고;
    R50은 수소, ─C1-C10알킬, ─C1-C10아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고;
    A2는 ─O─ 및 ─NR60─으로부터 선택되고;
    R60은 수소, ─C1-C10알킬, ─C1-C10아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고;
    A3은 ─O─ 및 ─NR70─으로부터 선택되고;
    R70은 수소, ─C1-C10알킬, ─C1-C10아미노알킬, 및 ─C1-C10 하이드록시알킬로부터 선택되고;
    R20은 할로겐, ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─C1-C10 알킬아미노, ─C1-C10 알콕시, ─(CH2)nCy1, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고;
    n은 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    Cy1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기 또는 C2-C9 헤테로사이클로알킬기이고;
    Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고;
    R30 및 R31 각각은 ─C1-C10 알칸디일, ─C1-C10 할로알칸디일, ─C1-C10 아미노알칸디일, 및 ─C1-C10 하이드록시알칸디일로부터 독립적으로 선택되고;
    R40은 ─C1-C10 알킬, ─C1-C10 할로알킬, ─C1-C10 아미노알킬, ─C1-C10 하이드록시알킬, ─(CH2)nCy1, 및 ─(CH2)nAr1로부터 선택되고;
    n은 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    Cy1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 C3-C10 사이클로알킬기 또는 C2-C9 헤테로사이클로알킬기이고;
    Ar1은 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─C1-C4 알킬, ─C1-C4 알콕시, ─C1-C4 할로알킬, ─C1-C4 아미노알킬, ─C1-C4 알킬아미노, ─C1-C4 할로알킬아미노, ─C1-C4 하이드록시알킬, ─C1-C4 할로하이드록시알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 치환된 페닐기이고;
    R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e 중 4개는 수소, 할로겐, -SF5, -CN, -N3, -OH, -NH2, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6a, R6b, R6c, 및 R6d 각각은 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 할로알킬, C1-C10 아미노알킬, 및 C1-C10 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 적어도 하나는 수소가 아님.
  29. 제28항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00431

    Figure pct00432

    Figure pct00433
    또는 이들의 조합.
  30. 제28항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00434

    Figure pct00435
    또는 이들의 조합.
  31. 제28항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00436

    Figure pct00437
    또는 이들의 조합.
  32. 제28항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00438

    Figure pct00439
    또는 이들의 조합.
  33. 제28항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00440

    Figure pct00441

    Figure pct00442

    Figure pct00443
    , 또는 이들의 조합.
  34. 제28항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00444

    Figure pct00445

    Figure pct00446

    Figure pct00447
    또는 이들의 조합.
  35. 제28항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00448

    Figure pct00449
    또는 이들의 조합.
  36. 제28항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00450

    Figure pct00451

    Figure pct00452
    , 또는 이들의 조합.
  37. 제28항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00453
    또는 이들의 조합.
  38. 제28항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00454

    Figure pct00455
    또는 이들의 조합.
  39. 제29항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐, -SF5, -CF3, 및 -CF2CF3으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, R1이 할로겐 또는 -SF5인, 화합물.
  41. 제39항에 있어서, R1이 -F 또는 -Cl인, 화합물.
  42. 제39항에 있어서, R1이 -F인, 화합물.
  43. 제39항에 있어서, R1이 -Cl인, 화합물.
  44. 제39항에 있어서, R1이 -SF5인, 화합물.
  45. 제39항에 있어서, R1이 선택된 -CF3 및 -CF2CF3인, 화합물.
  46. 제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 각각이 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 적어도 하나는 수소가 아닌, 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R6a 및 R6b가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R6a 및 R6b가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  49. 제48항에 있어서, R6a 및 R6b가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  50. 제46항에 있어서, R6a 및 R6c가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R6a 및 R6c가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  52. 제51항에 있어서, R6a 및 R6c가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  53. 제46항에 있어서, R6a 및 R6d가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  54. 제53항에 있어서, R6a 및 R6d가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R6a 및 R6d가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  56. 제46항에 있어서, R6a가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 화합물.
  57. 제46항에 있어서, R6a가 ─F, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 화합물.
  58. 제46항에 있어서, R6b가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 화합물.
  59. 제46항에 있어서, R6a가 ─F, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, 및 ─NH2로부터 선택되는, 화합물.
  60. 제46항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R6c 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
  61. 제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6a가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 선택되고; R6b, R6c, 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
  62. 제61항에 있어서, R6a가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 화합물.
  63. 제62항에 있어서, R6a가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 화합물.
  64. 제63항에 있어서, R6a가 ─F인, 화합물.
  65. 제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6b가 수소, 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 선택되고; R6a, R6c, 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
  66. 제65항에 있어서, R6b가 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 화합물.
  67. 제66항에 있어서, R6b가 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 선택되는, 화합물.
  68. 제67항에 있어서, R6b가 ─F인, 화합물.
  69. 제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6c 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
  70. 제69항에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  71. 제70항에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  72. 제71항에 있어서, R6a 및 R6b 각각이 ─F인, 화합물.
  73. 제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6b 및 R6d 각각이 수소인, 화합물.
  74. 제73항에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  75. 제74항에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  76. 제75항에 있어서, R6a 및 R6c 각각이 ─F인, 화합물.
  77. 제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6b 및 R6c 각각이 수소인, 화합물.
  78. 제77항에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  79. 제78항에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  80. 제79항에 있어서, R6a 및 R6d 각각이 ─F인, 화합물.
  81. 제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 아미노알킬, 및 C1-C3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6a 및 R6d 각각이 수소인, 약제학적 조성물.
  82. 제81항에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 할로겐, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
  83. 제82항에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 ─F, ─Cl, ─SF5, ─CN, ─N3, ─OH, ─NH2, ─CHF2, ─CH2F, 및 ─CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
  84. 제83항에 있어서, R6b 및 R6c 각각이 ─F인, 약제학적 조성물.
  85. 제28항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00456

    Figure pct00457

    Figure pct00458

    Figure pct00459

    Figure pct00460

    Figure pct00461

    Figure pct00462

    Figure pct00463
    , 또는 이들의 조합.
  86. 제28항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00464

    Figure pct00465

    Figure pct00466

    Figure pct00467

    Figure pct00468

    Figure pct00469

    Figure pct00470

    Figure pct00471

    Figure pct00472

    Figure pct00473

    Figure pct00474

    Figure pct00475

    Figure pct00476

    Figure pct00477

    Figure pct00478
    또는 이들의 하위군.
  87. 제28항에 있어서, DHODH 억제제 화합물이 하기 구조식으로 표시되는 화학식을 갖는 화합물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    , 또는 이들의 조합.
  88. 제6항 내지 제87항 중 어느 하나에 있어서, DHODH 억제제 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 이 염은 화합물의 짝염기 형태와, Li+, K+, Na+, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, Fe+2, Cu+2, Zn+2, Mg+2, Ca+2, Al+3, Fe+3, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 반대 이온을 포함하는, 약제학적 조성물.
  89. 제88항에 있어서, 반대 이온이 Na+인, 약제학적 조성물.
  90. 제1항에 있어서, DHODH 억제제 화합물은 브레퀴나, 레플루노마이드, 레독살, 비도플루디마스, S-2678, 2-(3,5-디플루오로-3'메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산(ASLAN003으로도 알려짐), BAY-2402234 (-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸- 1-일)-5-플루오로-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)벤즈아미드), AG-636(1-메틸-5-(2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-7-카르복실산), PTC-299 (4-클로로페닐(S)-6-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-카르복실레이트), JNJ-74856665, Meds433, RP7214, ML390, 라플루니무스, 테노빈-1, 테노빈-6, hDHODH-IN-4, DHODH-IN-11, 및 테리플루노마이드로 이루어진 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
  91. 제1항에 있어서, 암을 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  92. 제91항에 있어서, 적어도 1종의 제제는 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HDAC 억제제, 글루코코르티코이드, mTOR 억제제, 세포독성제, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
  93. 제1항에 있어서, GVHD를 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  94. 제93항에 있어서, GVHD를 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제는 스테로이드, mTor 억제제, 티로신키나제 억제제, 또는 GVHD를 치료하는 것으로 알려진 기타 제제인, 약제학적 조성물.
  95. 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  96. 제95항에 있어서, 포유동물은 인간인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서, 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 포유동물을 확인하는 단계를 더 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  98. 제97항에 있어서, 장애 또는 질병은 비정상적, 또는 증가하는, 또는 이상 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH) 활성과 연관되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  99. 제98항에 있어서, 장애 또는 질병은 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH) 활성의 억제에 의해 치료될 수 있는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  100. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 장애는 재생 불량성 빈혈, 악성 골수 유래 억제 세포의 고갈, 면역글로불린 경쇄 아밀로이드증(AL), 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  101. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 장애는 만성 림프구성 백혈병, MGUS/다발성 골수종, 림프절외 자연 살해(NK)/T-세포 림프종, 대세포 림프종, 비강형(ENKTL-N), 골수이형성증, 치료 관련 골수성 악성종양, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, T-림프모구 림프종/백혈병, B-림프모구 림프종/백혈병, 버킷 백혈병/림프종, 원발성 삼출 림프종, 필라델피아 양성 급성 림프모구성 백혈병, 고형 종양에 대한 면역조절, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  102. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 장애는 암인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  103. 제102항에 있어서, 암은 유방암, 신장암, 위암, 결직장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 뇌암, 비뇨생식기암, 림프계암, 위암, 후두암, 폐암, 췌장암, 유방암 및 악성 흑색종으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  104. 제102항에 있어서, 암은 혈액암인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  105. 제104항에 있어서, 혈액암은 백혈병, 림프종, 골수종, 골수이형성 증후군 또는 골수증식성 종양인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  106. 제105항에 있어서, 혈액암은 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프성 백혈병(ALL), 모세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CMML), 청소년 골수구 백혈병(JMML), 거대 과립성 림프구성 백혈병(LGL), 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 및 비호지킨 림프종인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  107. 제106항에 있어서, 혈액암은 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 급성 골수성 백혈병(AML)인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  108. 제95항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  109. 제108항에 있어서, 적어도 1종의 제제는 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HDAC 억제제, 글루코코르티코이드, mTOR 억제제, 세포독성제, 또는 이들의 조합인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  110. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 장애는 T-세포 증식에 의해 매개되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  111. 제110항에 있어서, 장애는 건선인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  112. 제110항에 있어서, 장애는 이식편 대 숙주 질병(GVHD)인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  113. 제112항에 있어서, GVHD는 장기 이식, 동종이식, 이종이식, 또는 조혈 줄기 세포 이식과 연관되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  114. 제112항 또는 제113항에 있어서, GVHD는 급성 GVHD인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  115. 제112항 또는 제113항에 있어서, GVHD는 만성 GVHD인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  116. 제112항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, GVHD를 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  117. 제116항에 있어서, GVHD를 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제는 스테로이드, mTor 억제제, 티로신키나제 억제제, 또는 GVHD를 치료하는 것으로 알려진 기타 제제인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  118. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 장애는 자가면역 장애 또는 질환인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  119. 제118항에 있어서, 자가면역 장애 또는 질병은 루푸스, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 사구체 신염, 미세 변화 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 애디슨병, 성인형 스틸병, 원형 탈모증, 자가면역 간염, 자가면역 혈관부종, 베체트병, 천포창 및 변이, 셀리악병, 만성 염증성 탈수 초성 다발 신경병증, 척-스트라우스 증후군, 크레스트 증후군, 피부 근염, 시신경 척수염, 원반형 루푸스, 섬유근육통, 거대 세포 동맥염, 거대 세포 심근염, 굿파스처병, 에반스 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 면역 혈소판 감소증, 훼노흐-쉔라인 자반증, IgA 신병증, IgG4 연관 경화성 질환, 청소년 관절염, 청소년 당뇨병, 가와사키병, 백혈구파괴 혈관염, 혼합결합조직병, 다발성 경화증, 다초점 운동 신경병증, 중증 근무력증, 자가면역 호중구 감소증, 시신경염, 말초신경병증, POEMS 증후군, 다발근염, 원발성 담즙성 간경변, 비알코올성 간동맥 경화증 및 연관 간경변, 건선, 경피증, 유육종증, 측두 동맥염, 혈관염 및 포도막염으로부터 선택되는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  120. 제118항 또는 제119항에 있어서, 자가면역 장애 또는 질환을 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  121. 제120항에 있어서, 자가면역 장애 또는 질환을 치료하는 것으로 알려진 적어도 1종의 제제는, (a) 질병 변형 항류마티스 약물; (b) 비스테로이드성 소염제; (c) COX-2 선택적 억제제; (d) COX-1 억제제; (e) p70S6 키나제 억제제를 포함한 면역억제성 약물; 및 이노신 일인산염 데하이드로게나제 억제제; (f) 스테로이드; (g) 생물 반응 조절제; 및 (h) 자가면역 장애의 치료에 유용한 기타 제제인, 포유동물의 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
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