BR112021000049A2 - Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e seu uso no tratamento de doenças dependentes de dedo de zinco da família ikaros 2 (ikzf2) - Google Patents

Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e seu uso no tratamento de doenças dependentes de dedo de zinco da família ikaros 2 (ikzf2) Download PDF

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Abstract

derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e seu uso no tratamento de doenças dependentes de dedo de zinco da família ikaros 2 (ikzf2). a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (i'): (i'), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ra, rb, rx, r1, r2, x2 e q são conforme definido no presente documento, métodos de fabricação e seu uso no tratamento de um distúrbio ou doença associada à redução de níveis de proteína ikzf2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 3-(5-AMINO-1-OXOISOINDOLIN-2-IL)PIPERIDINA- 2,6-DIONA E SEU USO NO TRATAMENTO DE DOENÇAS DEPENDENTES DE DEDO DE ZINCO DA FAMÍLIA IKAROS 2 (IKZF2)".
PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício e prioridade do pedido provisório no U.S. 62/695.922, depositado em 10 de julho de 2018, cujo conteúdo está incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
CAMPO DA DESCRIÇÃO
[0002] A presente descrição se refere a compostos e composições de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e seu uso para o tratamento de doenças e distúrbios dependentes de Dedo de Zinco da Família IKAROS 2 (IKZF2) ou em que a redução de níveis de proteína IKZF2 ou IKZF4 pode atenuar uma doença ou distúrbio.
ANTECEDENTES DA DESCRIÇÃO
[0003] O Dedo de Zinco da Família IKAROS 2 (IKZF2) (também conhecido como Helios) é um dos cinco membros da família Ikaros de fatores de transcrição encontrados em mamíferos. O IKZF2 contém quatro domínios de dedo de zinco próximos à terminação N que estão envolvidos em ligação de DNA e dois domínios de dedo de zinco na terminação C que estão envolvidos em dimerização de proteína. O IKZF2 é cerca de 50% idêntico aos membros da família Ikaros, Ikaros (IKZF1), Aiolos (IKZF3) e Eos (IKZF4), com homologia mais alta nas regiões de dedo de zinco (80%+ identidade). Esses quatro fatores de transcrição da família Ikaros se ligam ao mesmo sítio consenso de DNA e podem se heterodimerizar uns aos outros quando coexpressos em células. A quinta proteína da família Ikaros, Pegasus (IKZF5), é apenas 25% idêntica a IKZF2, se liga a um sítio de DNA diferente de outros membros da família Ikaros e não se heterodimeriza prontamente com as outras proteínas da família Ikaros. IKZF2, IKZF1 e IKZF3 são expressos principalmente em células hematopoiéticas enquanto IKZF4 e IKZF5 são expressos em uma ampla variedade de tecidos. (John, L.B., et al., (2011), Mol. Immunol. 48:1.272 a 1.278; Perdomo, J., et al., (2000), J. Biol. Chem. 275:38.347 a 38.354.)
[0004] Acredita-se que o IKZF2 tenha um papel importante na função e estabilidade de células T reguladoras (Tregs). IKZF2 é altamente expresso no nível de mRNA e proteína por populações de células T reguladoras. O knockdown de IKZF2 por siRNA mostrou como resultado a regulação decrescente de FoxP3 e conferiu a capacidade das Tregs CD4+ CD25+ humanas isoladas de bloquear a ativação de células T in vitro. Além disso, a superexpressão de IKZF2 em Tregs murinas isoladas mostrou aumentar a expressão de marcadores relacionados a Treg, tal como CD103 e GITR, e as células que superexpressam IKZF2 mostram supressão aumentada de células T responsivas. O IKZF2 também mostrou se ligar ao promotor de FoxP3, ao fator de transcrição definidor da linhagem de células T reguladoras e afetar a expressão de FoxP3.
[0005] O knockout de IKZF2 dentro de Tregs que expressam FoxP3 em camundongos mostrou fazer com que as Tregs ativadas percam suas propriedades inibidoras, expressem citocinas efetoras T e assumam funções efetoras T. Camundongos mutantes com knockout de IKZF2 desenvolvem doença autoimune aos 6 a 8 meses de idade, com números aumentados de células T CD4 e CD8 ativadas, células T auxiliares foliculares e células B centrais germinais. Acredita-se que esse efeito observado seja intrínseco à célula, visto que camundongos Rag2-/- que receberam a medula óssea de camundongos com knockout de IKZF2, mas não a medula óssea de IKZF2+/+, desenvolveram doença autoimune. A evidência direta de que IKZF2 afeta a função de célula T reguladora foi mostrada na análise de camundongos em que IKZF2 foi deletado apenas em células que expressam FoxP3 (FoxP3- YFP-Cre Heliosfl/fl). Os resultados mostraram que os camundongos também desenvolveram doença autoimune com características similares conforme observado no knockout total de IKZF2 animal. Além disso, a análise de trajetória de um experimento CHIP-SEQ também sugeriu que IKZF2 está afetando a expressão de genes na trajetória de STAT5/IL-2Rα em células T reguladoras. Esse efeito de perda de IKZF2 mostrou ser mais evidente após um desafio imune (infecção viral ou injeção com sangue de ovelha), e foi observado que, após estimulação imune, as células T reguladoras negativas para IKZF2 começaram a assumir características de células T efetoras. (Getnet, D., et al., Mol. Immunol. (2010), 47:1.595 a 1.600; Bin Dhuban, K., et al., (2015), J. Immunol. 194 :3.687 a 3.696; Kim, H-J., et al., (2015), Science 350 :334 a 339; Nakawaga, H., et al., (2016) PNAS, 113: 6.248 a 6.253)
[0006] A superexpressão de isoformas Ikaros que carecem das regiões de ligação de DNA mostrou estar associada a múltiplas malignidades hematológicas humanas. Recentemente, mutações no gene IKZF2, que levam a variantes de splicing anormais, foram identificadas em leucemias de células T em adultos e leucemia linfoblástica aguda com baixa hipodiploidia. Foi proposto que essas isoformas, que têm capacidade de dimerização, têm um efeito negativo dominante sobre fatores de transcrição da família Ikaros, que inicia o desenvolvimento de linfomas. Mutantes com knockout de IKZF2 que sobrevivem na fase adulta não desenvolvem linfomas, sustentando essa hipótese (Asanuma, S., et al., (2013), Cancer Sci. 104:1.097 a
1.106; Zhang, Z., et al., (2007), Blood 109:2.190 a 2.197; Kataoka, D., et al., (2015), Nature Genetics 47:1.304 a 1.315.)
[0007] Atualmente, os anticorpos anti-CTLA4 são usados na clínica para alvejar Tregs em tumores. Entretanto, alvejar CTLA4 frequentemente causa ativação sistêmica de células efetoras T, resultando em toxicidade excessiva e utilidade terapêutica limitada. Até 3/4 dos pacientes tratados com uma combinação de anti-PD1 e anti- CTLA4 relataram eventos adversos de grau 3 ou superior (National Cancer Institute, Division of Cancer Treatment & diagnosis, Common Terminology for Adverse Events (CTCAE), https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ct c.htm). Assim, existe uma forte necessidade de fornecer compostos que alvejam Tregs em tumores sem causar ativação sistêmica de células efetoras T.
[0008] Um degradador específico para IKZF2 tem o potencial de focalizar a resposta imunológica intensificada a áreas dentro ou próximas a tumores que fornecem um agente terapêutico potencialmente mais tolerável e menos tóxico para o tratamento de câncer.
SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO
[0009] Os compostos da descrição têm uso como agentes terapêuticos, particularmente para cânceres e doenças relacionadas. Em um aspecto, os compostos da descrição têm atividade de degradador de IKZF2, de preferência, que tem tal atividade em ou abaixo do nível de 50 µM e, mais preferencialmente, que têm tal atividade em ou abaixo do nível de 10 µM. Em outro aspecto, os compostos da descrição têm atividade de degradador para IKZF2, que é seletiva em relação a um ou mais dentre IKZF1, IKZF3, IKZF4 e/ou IKZF5. Em outro aspecto, os compostos da descrição têm atividade de degradador tanto para IKZF2 quanto para IKZF4. Os compostos da descrição têm utilidade no tratamento de câncer e outras doenças para as quais a atividade de degradador poderia ser benéfica para o paciente. Por exemplo, embora sem intenção de se ater a qualquer teoria, os inventores acreditam que reduzir níveis de IKZF2 em Tregs em um tumor pode permitir que o sistema imunológico do paciente ataque mais eficientemente a doença. Em resumo, a presente descrição fornece degradadores de IKZF2 inovadores úteis para o tratamento de câncer e outras doenças.
[0010] Um primeiro aspecto da presente descrição se refere a compostos da Fórmula (I'): (I'),
[0011] em que:
[0012] X1 e X2 são cada um independentemente H, (C1-C4)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C4)haloalquila,
[0013] (C1-C6)haloalcóxi, (C3-C7)cicloalquila, halogênio, CN, -OH ou -NH2; Rx é H ou D;
[0014] cada Ra e Rb é independentemente H ou D, ou Ra e Rb em conjunto com o átomo ao qual eles são ligados formam =(O);
[0015] R1 é , ou ; R2 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, ou (C3-C6)cicloalquila; ou
[0016] R2 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros;
[0017] cada R3 é independentemente em cada ocorrência, (C 1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi,
[0018] (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, CN, -OH ou -NH2; ou
[0019] dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R 3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou
[0020] R3 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN e -NH2;
[0021] cada R4 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, ou
[0022] -NH2;
[0023] R5 é -OR6 ou -NR7R7';
[0024] R6 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, -C(O)(C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0025] R7 e R7' são, cada um, independentemente H, (C 1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8 e em que a cicloalquila,
heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11; ou
[0026] R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R9; ou
[0027] R2 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros; ou
[0028] R3 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN e -NH2;
[0029] cada R8 é -C(O)OH, (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R10;
[0030] cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, CN, -NR12R13, ou -NH2, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6-C10)arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou
[0031] dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0032] cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alcóxi,
[0033] (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, CN ou -NH2; ou
[0034] dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2;
[0035] cada R11 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alcóxi,
[0036] (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, CN ou -NH2;
[0037] R12 e R13 são, cada um, independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0038] m e m1 são, cada um, independentemente 0, 1 ou 2;
[0039] n1 é 0, 1, 2 ou 3;
[0040] n2 e n3 são, cada um, independentemente 1 ou 2; e
[0041] cada s e n é independentemente 1, 2 ou 3, em que s + n é ≤ 4;
[0042] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0043] Em uma modalidade, a presente descrição refere-se a compostos de Fórmula (I') que têm a estrutura Fórmula (I):
(I),
[0044] em que:
[0045] Rx é H ou D;
[0046] R1 é ou ;
[0047] R2 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, ou (C3- C6)cicloalquila; ou
[0048] R2 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros;
[0049] cada R3 é independentemente em cada ocorrência, (C 1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi,
[0050] (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, CN, -OH ou -NH2; ou
[0051] dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R 3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou
[0052] R3 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN e -NH2;
[0053] cada R4 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, ou
[0054] -NH2;
[0055] R5 é -OR6 ou -NR7R7';
[0056] R6 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, -C(O)(C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0057] R7 e R7' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8; ou
[0058] R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R9; ou
[0059] R2 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros; ou
[0060] R3 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN e -NH2;
[0061] cada R8 é (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila, a heterocicloalquila, a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R10;
[0062] cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou
[0063] -NH2; ou
[0064] dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0065] cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2; ou
[0066] dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2;
[0067] m e m1 são, cada um, independentemente 0, 1 ou 2;
[0068] n1 é 0, 1, 2 ou 3; e
[0069] cada s e n é independentemente 1, 2 ou 3, em que s + n é ≤ 4;
[0070] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0071] Em um aspecto da descrição, os hidrogênios no composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I) estão presentes em suas abundâncias isotópicas normais. Em um aspecto preferencial da descrição, os hidrogênios são isotopicamente enriquecidos em deutério (D) e, em um aspecto particularmente preferencial da invenção, o hidrogênio na posição Rx é enriquecido em D, conforme discutido em mais detalhes em relação aos isótopos e enriquecimento isotópico abaixo.
[0072] Outro aspecto da presente descrição se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica é útil no tratamento de doenças e distúrbios dependentes de IKZF2. A composição farmacêutica pode compreender, ainda, pelo menos um agente farmacêutico adicional.
[0073] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2. A composição farmacêutica é útil no tratamento de doenças e distúrbios dependentes de IKZF2. A composição farmacêutica pode compreender, ainda, pelo menos um agente farmacêutico adicional.
[0074] Outro aspecto da presente descrição se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica é útil no tratamento de doenças ou distúrbios afetados pela redução de níveis de proteína IKZF2. A composição farmacêutica pode compreender, ainda, pelo menos um agente farmacêutico adicional.
[0075] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio. A composição farmacêutica pode compreender, ainda, pelo menos um agente farmacêutico adicional.
[0076] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para degradar IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0077] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para modular os níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0078] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0079] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para diminuir os níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0080] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para reduzir a proliferação de uma célula. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e reduzir os níveis de proteína IKZF2.
[0081] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0082] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar câncer. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma
(RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em outra modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em ainda outra modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC). Em outra modalidade, o câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0083] Outro aspecto da presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0084] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0085] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0086] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0087] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0088] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0089] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0090] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma doença em níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0091] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0092] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2.
[0093] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
[0094] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a a composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2.
[0095] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2.
[0096] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
[0097] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2.
[0098] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar câncer que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0099] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada à modulação de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0100] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena
(NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0101] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada à redução de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo
(TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0102] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado à redução de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0103] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada a uma diminuição em níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0104] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado a uma diminuição em níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0105] Outro aspecto da presente descrição se refere a um método para tratar câncer que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC),
melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0106] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer, em que o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0107] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar câncer, em que o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0108] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas,
leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0109] Outro aspecto da presente descrição se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma,
câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0110] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0111] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0112] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0113] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0114] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0115] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0116] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0117] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0118] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0119] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é um câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0120] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0121] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de a doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0122] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a a composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0123] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0124] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0125] Em outro aspecto, a presente descrição se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato,
pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0126] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar câncer que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0127] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0128] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0129] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0130] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0131] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0132] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0133] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0134] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0135] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0136] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 por redução de níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0137] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0138] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0139] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz of a composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo níveis de proteína IKZF2, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0140] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0141] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0142] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0143] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0144] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0145] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0146] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0147] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0148] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0149] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio modulando níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0150] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio modulando níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0151] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0152] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0153] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 por redução de níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0154] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0155] Outro aspecto da presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0156] Em outro, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0157] Outro aspecto da presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica que compreende a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0158] Em um outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0159] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0160] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0161] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-
fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0162] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0163] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0164] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0165] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0166] Em outro aspecto, a presente descrição se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0167] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0168] Em outro aspecto, a presente descrição se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0169] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0170] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0171] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0172] Em outro aspecto, a presente descrição se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0173] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0174] Em outro aspecto, a presente descrição se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0175] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0176] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0177] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2 em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0178] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0179] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0180] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2 em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0181] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0182] Outro aspecto da presente descrição se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que a diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0183] Em outro aspecto da descrição, os compostos de acordo com a descrição são formulados em composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz, de preferência, uma quantidade farmaceuticamente eficaz, de um composto de acordo com a descrição ou sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0184] Outro aspecto da presente descrição se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0185] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada à modulação de níveis de proteína IKZF2.
[0186] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença associada à modulação de níveis de proteína IKZF2.
[0187] Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a administração do composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, é realizada por via oral, por via parental, por via subcutânea, por injeção ou por infusão.
[0188] A presente descrição fornece degradadores de IKZF2 que são agentes terapêuticos de doenças, tal como câncer e metástase, no tratamento de doenças afetadas pela modulação de níveis de proteína IKZF2 e no tratamento de doenças e distúrbios dependentes de IKZF2.
[0189] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio que pode ser tratado pelos compostos da presente descrição é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma,
carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em outra modalidade, a doença ou distúrbio que pode ser tratado pelos compostos da presente descrição é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio que pode ser tratado pelos compostos da presente descrição é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0190] A presente descrição fornece agentes com mecanismos inovadores de ação em relação a proteínas IKZF2 no tratamento de vários tipos de doenças, incluindo câncer e metástase, no tratamento de doenças afetadas pela modulação de níveis de proteína IKZF2 e no tratamento de doenças ou distúrbios dependentes de IKZF2. Por fim, a presente descrição fornece à comunidade médica uma estratégia farmacológica inovadora para o tratamento de doenças e distúrbios associados a proteínas IKZF2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA DESCRIÇÃO
[0191] A presente descrição refere-se a compostos e composições que têm capacidade de modular níveis de proteína IKZF2. A descrição apresenta métodos de tratar, prevenir ou aliviar uma doença ou distúrbio no qual IKZF2 desempenha um papel administrando-se, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os métodos da presente descrição podem ser usados no tratamento de uma variedade de distúrbios e doenças dependentes de IKZF2 modulando-se níveis de proteína IKZF2. A modulação de níveis de proteína IKZF2 através de degradação fornece uma abordagem inovadora para o tratamento, prevenção ou atenuação de doenças, incluindo, porém sem limitação, câncer e metástase, e outros distúrbios ou doenças dependentes de IKZF2.
[0192] Em um aspecto, os compostos da descrição têm uso como agentes terapêuticos, particularmente para cânceres e doenças relacionadas. Em um aspecto, os compostos da descrição têm atividade de degradação de IKZF2, de preferência, estando tal atividade em ou abaixo do nível de 50 µM e, mais preferencialmente, estando tal atividade em ou abaixo do nível de 10 µM. Em outro aspecto, os compostos da descrição têm atividade de degradador para IKZF2, que é seletiva em relação a um ou mais dentre IKZF1, IKZF3, IKZF4 e/ou IKZF5. Em outro aspecto, os compostos da descrição têm atividade de degradador tanto para IKZF2 quanto para IKZF4. Os compostos da descrição têm utilidade no tratamento de câncer e outras doenças para as quais a atividade de degradação poderia ser benéfica para o paciente. Por exemplo, embora sem intenção de se ater a qualquer teoria, os inventores acreditam que reduzir níveis de IKZF2 em Tregs em um tumor pode permitir que o sistema imunológico do paciente ataque mais eficientemente a doença. Em resumo, a presente descrição fornece degradadores de IKZF2 inovadores úteis para o tratamento de câncer e outras doenças.
[0193] Em um primeiro aspecto da descrição, os compostos de Fórmula (I') são descritos como: (I'),
[0194] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R a, Rb, Rx, R1, R2, X1 e X2 são conforme descrito acima no presente documento.
[0195] Os detalhes da descrição são apresentados na descrição anexa abaixo. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos no presente documento podem ser usados na prática ou teste da presente descrição, métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outras características, objetivos e vantagens da divulgação serão aparentes a partir da descrição e a partir das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural, a não ser que o contexto dite claramente de outro modo. A não ser que definidos de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por um perito na técnica à qual esta divulgação pertence. Todas as patentes e publicações citadas neste relatório descritivo são incorporadas ao presente documento a título referência em sua totalidade. Definição de Termos e Convenções Usadas
[0196] Os termos não especificamente definidos no presente documento devem fornecer os significados que seriam fornecidos aos mesmos por um indivíduo versado na técnica à luz da descrição e do contexto. Como usado no relatório descritivo e reivindicações anexas, no entanto, a menos que especificado de outro modo, os termos a seguir têm o significado indicado e as convenções a seguir são aderidas. A. Nomenclatura Química, Termos e Convenções
[0197] Nos grupos, radicais ou porções químicas definidos abaixo, o número de átomos de carbono é, em geral, especificado antes do grupo, por exemplo, (C1-C10)alquila significa um grupo ou radical alquila que têm 1 a 10 átomos de carbono. Em geral, para grupos que compreendem dois ou mais subgrupos, o último grupo nomeado é o ponto de fixação de radical, por exemplo, "alquilarila" significa um radical monovalente da fórmula alquil-aril-, enquanto "arilalquila" significa um radical monovalente da fórmula aril-alquil-. Ademais, o uso de um termo que representa um radical monovalente quando um radical divalente é apropriado, deve ser interpretado para designar o respectivo radical divalente e vice-versa. A menos que indicado de outro modo, definições convencionais de termos controle e valências de átomo estável convencionais são presumidas e alcançadas em todas as fórmulas e grupos. Os artigos “uma" e "um" se referem a um ou mais de um (por exemplo, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título exemplificativo, "um elemento" significa um elemento ou mais do que um elemento.
[0198] O termo "e/ou" significa ou "e" ou "ou", a menos que indicado de outro modo.
[0199] O termo "opcionalmente substituído" significa que uma determinada porção química (por exemplo, um grupo alquila) pode (mas é não necessário que seja) ser ligada a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquila que é opcionalmente substituído pode ser uma cadeia de alquila completamente saturada (por exemplo, um hidrocarboneto puro). De modo alternativo, o mesmo grupo alquila opcionalmente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, o mesmo pode, em qualquer ponto ao longo da cadeia, ser ligado a um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, ou qualquer outro substituinte descrito no presente documento. Desse modo, o termo "opcionalmente substituído" significa que uma determinada porção química tem o potencial para conter outros grupos funcionais, mas não necessariamente tem quaisquer grupos funcionais adicionais. Os substituintes adequados usados na substituição opcional dos grupos descritos, incluem, sem limitação, halogênio, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -O- (C2-C6)alquenila, -O-(C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, - OC(O)O(C1-C6)alquila, -NH2, -NH((C1-C6)alquila), -N((C1-C6)alquila)2, - NHC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)NH(C1-C6)alquila, -S(O)2(C1-C6)alquila, - S(O)NH(C1-C6)alquila e S(O)N((C1-C6)alquila)2. Os substituintes podem, por si só, ser opcionalmente substituídos. “Opcionalmente substituído", conforme usado no presente documento, também se refere a substituído ou não substituído cujo significado é descrito abaixo.
[0200] O termo "substituído" significa que o grupo ou porção química especificada porta um ou mais substituintes adequados, em que os substituintes podem se conectar ao grupo ou porção química especificada em uma ou mais posições. Por exemplo, uma arila substituída por uma cicloalquila pode indicar que a cicloalquila se conecta a um átomo da arila com uma ligação ou fundindo-se à arila e compartilhando dois ou mais átomos comuns.
[0201] O termo "não substituído" significa que o grupo especificado não porta substituintes.
[0202] A menos que especificamente definido de outro modo, "arila" significa um grupo hidrocarboneto aromático, cíclico que tem de 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos, como fenila, bifenila ou naftila. Ao conter dois anéis aromáticos (bicíclico, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila são opcionalmente unidos em um único ponto (por exemplo, bifenila), ou fundidos (por exemplo, naftila). O grupo arila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de fixação. Os substituintes exemplificativos incluem, mas sem limitação, -H, - halogênio, -CN, -O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila, -O-(C2-C6)alquenila, - O-(C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -OC(O)O(C1-C6) alquila, - NH2, -NH((C1-C6)alquila), -N((C1-C6)alquila)2, -S(O)2-(C1-C6)alquila, - S(O)NH(C1-C6)alquila e S(O)N((C1-C6)alquila)2. Os substituintes são, por si só, opcionalmente substituídos. Ademais, quando contêm dois anéis fundidos, os grupos arila opcionalmente têm um anel insaturado ou parcialmente saturado fundido com um anel completamente saturado. Sistemas de anel exemplificativos desses grupos arila incluem, porém sem limitação, fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenalenila, fenantrenila, indanila, indenila, tetra-hidronaftalenila, tetra-hidrobenzoanulenila e similares.
[0203] A menos que especificamente definido de outro modo, "heteroarila" significa um radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos de anel ou um radical aromático policíclico, que contém um ou mais heteroátomos de anel selecionados dentre N, O ou S, em que os átomos de anel remanescentes são C. Heteroarila, como definido no presente documento, também significa um grupo heteroaromático bicíclico, em que o heteroátomo é selecionado dentre N, O ou S. O radical aromático é opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos no presente documento. Exemplos incluem, porém sem limitação, furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazinila, indolila, tiofen-2-ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazol, indazol, benzimidazolila, tieno[3,2- b]tiofeno, triazolila, triazinila, imidazo[1,2-b]pirazolila, furo[2,3-c]piridinila,
imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2- c]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3- c]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, benzotiazolila, indolila, indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofuranila, benzofurano, cromanla, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzotiazina, di- hidrobenzoxanila, quinolinila, isoquinolinila, 1,6-naft-hiridinila, benzo[de]isoquinolinila, pirido[4,3-b][1,6]naft-hiridinila, tieno[2,3- b]pirazinila, quinazolinila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, [1,2,4]triazolo[4,3- a]piridinila, isoindolila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,4-b]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, imidazo[5,4-b]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirimidinila, 3,4-di-hidro-2H-1Δ2-pirrolo[2,1- b]pirimidina, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3-c]piridinila, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinila, benzooxazolila, benzoisoxazolila, furo[2,3-b]piridinila, benzotiofenila, 1,5-naft-hiridinila, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[l,5-a]piridinila, benzo[1,2,3]triazolila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-di-hidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oxazinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila, tiazolo[5,4 d]tiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, tieno[2,3-b]pirrolila, 3H-indolila e derivados dos mesmos. Ademais, quando contêm dois anéis fundidos, os grupos arila definidos no presente documento podem ter um anel insaturado ou parcialmente saturado fundido com um anel completamente saturado. Os sistemas de anel exemplificativos desses grupos heteroarila incluem indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofurano, cromanila, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, di- hidrobenzotiazina,3,4-di-hidro-lH-isoquinolinila, 2,3-di-hidrobenzofurano, indolinila, indolila e di-hidrobenzoxanila.
[0204] Halogênio ou "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0205] “Alquila" significa um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada que contém de 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo (C1-C6)alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, isopentila, neopentila e iso-hexila.
[0206] “Alcóxi" significa um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que contém de 1 a 12 átomos de carbono que contêm um terminal "O" na cadeia, por exemplo, -O(alquila). Exemplos de grupos alcóxi incluem, sem limitação, grupos metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, t-butóxi ou pentóxi.
[0207] “Alquenila" significa um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada que contém de 2 a 12 átomos de carbono. O grupo "alquenila" contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, n-butenila, isobutenila, pentenila ou hexenila. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído e pode ser reto ou ramificado.
[0208] “Alquinila" significa um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada que contém 2 a 12 átomos de carbono. O grupo "alquinila" contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Exemplos de grupos alquenila incluem etinila, propargila, n-butinila, isobutinila, pentinila ou hexinila. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou substituído.
[0209] “Cicloalquila" ou "carbociclila" significa um anel de carbono saturado monocíclico ou policíclico que contém de 3 a 18 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptanila, ciclooctanila, norboranila, norborenila, biciclo[2.2.2]octanila, ou biciclo[2.2.2]octenila e derivados dos mesmos. Uma (C 3-C8)cicloalquila é um grupo cicloalquila que contém entre 3 e 8 átomos de carbono. Um grupo cicloalquila pode ser fundido (por exemplo, decalina) ou estar em ponte (por exemplo, norbomano).
[0210] "Heterociclila" ou "heterocicloalquila" significa um anel monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente saturado que contém carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre (O, N ou S), e em que não há n elétrons deslocalizados (aromaticidade) compartilhados dentre o carbono ou heteroátomos de anel. A estrutura de anel de heterocicloalquila pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os substituintes podem, por si só, ser opcionalmente substituídos. Exemplos de anéis de heterociclila incluem, porém sem limitação, oxetanila, azetadinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetra-hidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S-dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, oxazolidinonila, 1,4-dioxanila, di-hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, imidazolidinila, imidazolinila, ditiolanila e homotropanila.
[0211] “Haloalquila" significa um grupo alquila substituído por um ou mais halogênios. Os exemplos de grupos haloalquila incluem, porém sem limitação, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, triclorometila, etc.
[0212] “Haloalcóxi" significa um grupo alcóxi substituído por um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquila incluem, porém sem limitação, trifluorometóxi, difluorometóxi, pentafluoroetóxi, triclorometóxi, etc.
[0213] “Ciano" significa um substituinte que tem um átomo de carbono unido a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, por exemplo, C≡N.
[0214] “Amino" significa um substituinte que contém pelo menos um átomo de nitrogênio (por exemplo, -NH2).
B. Termos e Convenções de Sal, Pró-fármaco, Derivado e Solvato
[0215] “Pró-fármaco" ou "derivado de pró-fármaco" significa um carreador ou derivado ligado de modo covalente do composto precursor ou substância de fármaco ativo que é submetido a pelo menos alguma biotransformação antes de exibir seu efeito (ou efeitos) farmacológico. Em geral, tais pró-fármacos têm grupos metabolicamente cliváveis e são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto precursor, por exemplo, por hidrólise no sangue e, geralmente, incluem análogos de amida e ésteres dos compostos precursores. O pró-fármaco é formulado com os objetivos de estabilidade química aprimorada, aceitação por paciente aprimorada e conformidade, biodisponibilidade aprimorada, duração prolongada de ação, seletividade de órgão aprimorada, formulação aprimorada (por exemplo, hidrossolubilidade aumentada), e/ou efeitos colaterais reduzidos (por exemplo, toxicidade). Em geral, os próprios pró-fármacos têm atividade biológica nula ou fraca e são estáveis em condições comuns. Os pró-fármacos podem ser prontamente preparados a partir dos compostos precursores com o uso de métodos conhecidos na técnica, como aqueles descritos em A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularmente, Capítulo 5: “Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularmente páginas 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularmente Vol. 1 e páginas 172-178 e páginas 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi e V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, em que cada um dos quais é incorporado ao presente documento a título de referência em suas totalidades.
[0216] “Pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" conforme usado no presente documento significa um pró-fármaco de um composto da descrição que é, dentro do escopo de bom senso médico, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irradiação, resposta alérgica e similares, comensurado com uma razão razoável de benefício/risco, e eficácia para seu uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, quando possível.
[0217] “Sal" significa uma forma iônica do composto precursor ou o produto da reação entre o composto precursor com um ácido ou base adequados para produzir o sal ácido ou sal básico do composto precursor. Os sais dos compostos da presente descrição podem ser sintetizados a partir dos compostos precursores que contêm uma porção química básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em geral, os sais são preparados reagindo-se o composto precursor ácido ou básico livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso da base ou ácido orgânico ou inorgânico de formação de sal desejado em um solvente adequado ou diversas combinações de solventes.
[0218] “Sal farmaceuticamente aceitável” significa um sal de um composto da descrição que é, dentro do escopo de bom senso médico, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irradiação, resposta alérgica e similares, comensurável com uma razão razoável de benefício/risco, geralmente água ou solúvel em óleo ou dispersível, e eficaz para seu uso pretendido. O termo inclui sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Como os compostos da presente descrição são úteis tanto na forma de base quanto sal livre, na prática,
o uso das quantidades em forma de sal para uso da forma de base. Listas de sais adequados são constatadas, por exemplo, em S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, páginas 1 a 19, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0219] “Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas das bases livres e que são não biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido brômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforossulfônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido diglucônico, ácido etanossulfônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemissulfônico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2- hidroxietanossulfônico (ácido isetiônico) ácido lático, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido mandônico, ácido mandélico, ácido mesitilenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, 3- ácido fenilpropiônico, ácido pítrico, ácido piválico, ácido propiônico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido undecanoico e similares.
[0220] “Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas dos ácidos livres e que são não biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis, formados com bases inorgânicas como amônia ou hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de amônio ou um cátion de metal como sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. São particularmente preferenciais os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, compostos de amina quaternária, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca de íon básicas, como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo- hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compostos de tetrametilamônio, compostos de tetraetilamônio, piridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclo-hexilamina, dibenzilamina, N,N-dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'- dibenziletilenodiamina, resinas de poliamina e similares. Bases não tóxicas orgânicas particularmente preferenciais são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.
[0221] "Solvato" significa um complexo de estequiometria variável formado por um soluto, por exemplo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I)) e solvente, por exemplo, água, etanol, ou ácido acético. Essa associação física pode envolver graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato terá capacidade de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. Em geral, tais solventes selecionados para o propósito da descrição não interferem com a atividade biológica do soluto.
Solvatos abrangem tanto solvatos de fase de solução quanto isolável. Os solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos, metanolatos e similares.
[0222] "Hidrato" significa um solvato, em que a molécula solvente (ou moléculas solventes) é (são) água.
[0223] Os compostos da presente descrição, como discutido abaixo, incluem a base ou ácido livre dos mesmos, seus sais, solvatos e pró- fármacos e podem incluir átomos de enxofre oxidados ou átomos de nitrogênio quaternizados em sua estrutura, embora não explicitamente indicados ou mostrados, particularmente as formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Tais formas, particularmente as formas farmaceuticamente aceitáveis, são destinadas a serem abrangidas pelas reivindicações anexas. C. Termos e Convenções de Isômero
[0224] “Isômeros" significam compostos que têm o mesmo número e tipo de átomos e, consequentemente, o mesmo peso molecular, mas diferem em relação à disposição ou configuração dos átomos no espaço. O termo inclui esteroisômeros e isômeros geométricos.
[0225] “Esteroisômero" ou “isômero óptico" significam um isômero estável que tem pelo menos um átomo quiral ou rotação restrita devido ao surgimento de planos dissimétricos perpendiculares (por exemplo, determinados compostos bifenilas, alenos e espiro) e podem girar em luz polarizada plana. Devido ao fato de que há centros assimétricos e outra estrutura química nos compostos da descrição que podem originar estereoisomerismo, a descrição contempla esteroisômeros e misturas dos mesmos. Os compostos da descrição e seus sais incluem átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, existir como esteroisômeros únicos, racematos e como misturas de enantiômeros e diastereômeros. Tipicamente, tais compostos serão preparados como uma mistura racêmica. Se desejado, no entanto, tais compostos podem ser preparados ou isolados como esteroisômeros puros, isto é, como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas enriquecidas com estereoisômero. Conforme discutido em maiores detalhes abaixo, esteroisômeros individuais de compostos são preparados por síntese de materiais de partida opticamente ativos que contêm os centros quirais desejados ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguidos por separação ou resolução, como conversão para uma mistura de diastereômeros seguidos por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, uso de agentes de resolução quiral, ou separação direta dos enantiômeros em colunas de cromatografia quiral. Os compostos de partida de estereoquímica particular estão comercialmente disponíveis ou são produzidos pelos métodos descritos abaixo e solucionados por técnicas bem conhecidas na técnica.
[0226] “Enantiômeros” significam um par de estereoisômeros que são imagens em espelho não sobreponíveis um do outro.
[0227] “Diastereoisômeros" ou "diastereômeros" significam isômeros ópticos que são imagens não espelhadas entre si.
[0228] "Mistura racêmica" ou "racemato" significam uma mistura que contém partes iguais de enantiômeros individuais.
[0229] "Mistura não racêmica" significa uma mistura que contém partes desiguais de enantiômeros individuais.
[0230] “Isômero geométrico" significa um isômero estável que resulta da liberdade restrita de rotação sobre ligações duplas (por exemplo, cis-2-buteno e trans-2-buteno) ou em uma estrutura cíclica (por exemplo, cis-1,3-diclorociclobutano e trans-1,3-diclorociclobutano). Devido a ligações duplas de carbono-carbono (olefínicas), ligações duplas C=N, estruturas cíclicas e similares que podem estar presentes nos compostos da descrição, a descrição contempla cada um dos diversos isômeros geométricos estáveis e misturas dos mesmos, que resultam da disposição de substituintes ao redor dessas ligações duplas e nessas estruturas cíclicas. Os substituintes e os isômeros são designados com o uso da convenção cis/trans ou com o uso do sistema E ou Z, em que o termo "E" significa substituintes de ordem maior em lados opostos da ligação dupla, e o termo "Z" significa substituintes de ordem maior no mesmo lado da ligação dupla. Uma discussão completa de isomerismo E e Z é fornecida em J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4ª ed., John Wiley & Sons, 1992, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Diversos dos exemplos a seguir representam isômeros E únicos, isômeros Z únicos e misturas de isômeros E/Z. A determinação dos isômeros E e Z pode ser realizada por métodos analíticos, como cristalografia por raios X, RMN de 1H e RMN de 13C.
[0231] Alguns dos compostos da descrição podem existir em mais de uma forma tautomérica. Conforme mencionado acima, os compostos da descrição incluem todos tais tautômeros.
[0232] É bem conhecido na técnica que a atividade biológica e farmacêutica de um composto é sensível à estereoquímica do composto. Desse modo, por exemplo, enantiômeros, em geral, exibem atividade biológica surpreendentemente diferente, incluindo diferenças em propriedades farmacocinéticas, incluindo metabolismo, ligação de proteína e similares, e propriedades farmacológicas, incluindo o tipo de atividade exibida, o grau de atividade, toxicidade e similares. Desse modo, um indivíduo versado na técnica observará que um enantiômero pode ser mais ativo ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecido em relação ao outro enantiômero ou quando separado do outro enantiômero. Adicionalmente, um indivíduo versado na técnica saberia como separar, enriquecer ou preparar seletivamente os enantiômeros dos compostos da descrição desta descrição e do conhecimento da técnica anterior.
[0233] Desse modo, embora a forma racêmica de fármaco possa ser usada, essa é, em geral, menos eficaz que administrar uma quantidade igual de fármaco enantiomericamente puro; de fato, em alguns casos, um enantiômero pode ser farmacologicamente inativo e serviria meramente como um diluente simples. Por exemplo, embora ibuprofeno tenha sido anteriormente administrado como um racemato, foi mostrado que apenas o isômero S de ibuprofeno é eficaz como um agente anti-inflamatório (no caso de ibuprofeno, no entanto, embora o isômero R seja inativo, o mesmo é convertido in vivo para o isômero S, desse modo, a rapidez de ação da forma racêmica do fármaco é menor que aquela do isômero S puro). Ademais, as atividades farmacológicas de enantiômeros podem ter atividade biológica distinta. Por exemplo, S- penicilamina é um agente terapêutico para artrite crônica, enquanto R- penicilamina é tóxica. De fato, alguns enantiômeros purificados têm vantagens em relação aos racematos, uma vez que foi citado que isômeros individuais purificados têm taxas de penetração transdérmica mais rápidas em comparação com a mistura racêmica. Consultar a Patente no U.S. 5.114.946 e 4.818.541.
[0234] Desse modo, se um enantiômero for farmacologicamente mais ativo, menos tóxico ou tiver uma disposição preferencial no corpo que o outro enantiômero, seria terapeuticamente mais benéfico administrar esse enantiômero, preferencialmente. Dessa maneira, o paciente submetido ao tratamento seria exposto a uma dose total inferior do fármaco e a uma dose inferior de um enantiômero que é possivelmente tóxico ou um inibidor do outro enantiômero.
[0235] A preparação de enantiômeros puros ou misturas de excesso enantiomérico desejado (ee) ou pureza enantiomérica são alcançadas por um ou mais dentre muitos métodos de (a) separação ou resolução de enantiômeros, ou (b) síntese enantiosseletiva conhecida por aqueles versados na técnica ou uma combinação dos mesmos. Esses métodos de resolução geralmente dependem de reconhecimento quiral e incluem, por exemplo, cromatografia com o uso de fases estacionárias quirais, complexação de anfitrião-convidado enantiosseletiva, resolução ou síntese com o uso de auxiliares quirais, síntese enantiosseletiva, resolução cinética enzimática e não enzimática, ou cristalização espontânea enantiosseletiva. Tais métodos são descritos geralmente em Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley e R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; e Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Ademais, há métodos igualmente bem conhecidos para a quantização de excesso enantiomérico ou pureza, por exemplo, GC, HPLC, CE ou RMN, e atribuição de configuração absoluta e conformação, por exemplo, CD ORD, cristalografia por raios X ou RMN.
[0236] Em geral, todas as formas tautoméricas e formas isoméricas e misturas, se isômeros geométricos individuais ou esteroisômeros ou misturas racêmicas ou não racêmicas, de uma estrutura química ou composto são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica seja especificamente indicada no nome do composto ou estrutura. D. Termos e Convenções de Administração Farmacêutica e Tratamento
[0237] Um "paciente" ou "indivíduo" é um mamífero, por exemplo, um ser humano, camundongo, rato, porquinho da índia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco, ou primata não humano, como um macaco, chimpanzé, babuíno ou macaco rhesus. Em determinadas modalidades, o sujeito é um primata. Em ainda outras modalidades, o sujeito é um ser humano.
[0238] Uma "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" quando usada em combinação com um composto significa uma quantidade de um composto da presente descrição que (i) trata ou previne a doença, afecção ou distúrbio particulares, (ii) atenua, reduz ou elimina um ou mais sintomas da doença, afecção ou distúrbio particulares, ou (iii) impede ou atrasa o surgimento de um ou mais sintomas da doença, afecção ou distúrbio particulares descritos no presente documento.
[0239] Os termos “quantidade farmaceuticamente eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto de acordo com a descrição que, quando administrada a um paciente que precisa do mesmo, é suficiente para efetuar tratamento para estados de doença, afecções ou distúrbios para os quais os compostos têm utilidade. Tal quantidade seria suficiente para elicitar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema ou paciente que é buscada por um pesquisador ou médico. A quantidade de um composto de acordo com a descrição que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz irá variar dependendo de tais fatores, como o composto e sua atividade biológica, a composição usada para administração, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção do composto, a duração de tratamento, o tipo de estado de doença ou distúrbio que é tratado e sua gravidade, fármacos usados em combinação com ou coincidentemente com os compostos da descrição, e a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente. Tal quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada rotineiramente por um indivíduo de habilidade comum na técnica que tem atenção em seu próprio conhecimento, na técnica anterior e nesta descrição.
[0240] Conforme usado no presente documento, o termo "composição farmacêutica" se refere a um composto da descrição, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, em uma forma adequada para administração oral ou parenteral.
[0241] “Carreador" abrange carreadores, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, como uma carga sólida ou líquida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação, envolvido em carregar ou transportar um agente farmacêutico de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo de um indivíduo.
[0242] Um indivíduo “precisa de” um tratamento se tal indivíduo se beneficiar biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento (de preferência, um ser humano).
[0243] Conforme usado no presente documento, o termo “inibir”, “inibição” ou “que inibe” se refere à redução ou supressão de uma determinada afecção, sintoma ou distúrbio ou doença ou uma diminuição significativa na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico.
[0244] Conforme usado no presente documento, o termo “tratar”, “tratando” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio se refere a aliviar ou melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou interromper o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma), ou aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico ou biomarcador associado à doença ou distúrbio, incluindo os que podem não ser discerníveis para o paciente.
[0245] Conforme usado no presente documento, o termo "prevenir", "prevenindo" ou "prevenção" de qualquer doença ou distúrbio se refere ao tratamento profilático da doença ou distúrbio, ou retardamento do início ou progressão da doença ou distúrbio.
[0246] “Farmaceuticamente aceitável” significa que a substância ou composição tem de ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação e/ou o mamífero sendo tratado com ela.
[0247] "Distúrbio" significa e é usado de modo intercambiável com os termos doença, afecção, ou enfermidade, a menos que indicado de outro modo.
[0248] "Administrar", "que administra", ou "administração" significa administrar diretamente um composto descrito, ou sal farmaceuticamente aceitável do composto descrito ou uma composição, a um indivíduo, ou administrar um derivado de pró-fármaco, ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição, ao indivíduo, que pode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do indivíduo.
[0249] “Pró-fármaco" significa um composto que é passível de conversão in vivo por meio metabólico (por exemplo, por hidrólise) para um composto descrito.
[0250] “Compostos da presente descrição", "Compostos da Fórmula (I)", "compostos da descrição" e expressões equivalentes (a menos que especificamente identificado de outro modo) se referem a compostos de Fórmulas (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im) (Em), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is), (It), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Id-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ii-1), (Ij-1), (Ik-1), (Il-1), (Im-1), (Em-1), (Io-1), (Ip-1), (Iq-1), (Ir-1), (Is-1), (It-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ib-2), e/ou (Ib-3), conforme descrito no presente documento, incluindo os tautômeros, os pró-fármacos, os sais particularmente aceitáveis, os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos e hidratos dos mesmos, em que o contexto dos mesmos permite, bem como todos os esteroisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros), rotâmeros, tautômeros e compostos isotopicamente identificados (incluindo substituições de deutério), bem como porções químicas formadas de modo inerente (por exemplo, polimorfos, solvatos e/ou hidratos). Para propósitos desta descrição, solvatos e hidratos são geralmente considerados composições. Em geral e de preferência, os compostos da descrição e as fórmulas que indicam os compostos da descrição são entendidos como incluindo apenas os compostos estáveis dos mesmos e excluem os compostos não estáveis, mesmo se um composto instável puder ser considerado como estando literalmente incorporado pela fórmula de composto. De modo similar, referência a intermediários, se os próprios forem ou não reivindicados, busca abranger seus sais e solvatos, quando o contexto assim permitir. Por motivos de clareza, exemplos particulares, quando o contexto assim permitir, são, algumas vezes, indicados no texto, mas esses exemplos são puramente ilustrativos e não se destinam a excluir outros exemplos quando o contexto assim permitir.
[0251] “Composto estável" ou "estrutura estável" significa um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico ou de diagnóstico eficaz. Por exemplo, um composto que teria uma "valência pendente", ou é um carbânion, não é um composto contemplado pela descrição.
[0252] Em uma modalidade específica, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de 20%, de preferência, dentro de 10% e, mais preferencialmente, dentro de 5% de um valor ou faixa determinada.
[0253] O rendimento de cada uma das reações descritas no presente documento é expresso como uma porcentagem do rendimento teórico. “Câncer" significa qualquer câncer ocasionado pela proliferação de células neoplásticas malignas, como tumores, neoplasmas, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas e similares. Por exemplo, cânceres incluem, porém sem limitação, mesotelioma, leucemias e linfomas como linfomas de célula T cutânea (CTCL), linfomas de células
T periféricos não cutâneos, linfomas associados ao vírus linfotrófico de células T humanas (HTLV), como leucemia/linfoma de células T de adultos (ATLL), linfoma de células B, leucemias não linfocíticas agudas, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogênica crônica, leucemia mielogênica aguda, linfomas e mieloma múltiplo, linfoma não-Hodgkin, leucemia linfática aguda (LLA), leucemia linfática crônica (LLC), linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de leucemia de células T adultas, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC) ou carcinoma hepatocelular. Exemplos adicionais incluem síndrome mielodisplásica, tumores sólidos na infância, como tumores cerebrais, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms, tumores ósseos e sarcomas de tecidos moles, tumores sólidos comuns de adultos, como câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, oral, laríngeo, e nasofaríngeo e esofágico), câncer geniturinário (por exemplo, próstata, bexiga, rim, uterino, ovário, testicular), câncer de pulmão (por exemplo, células pequenas e não pequenas), câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo- negativo (TNBC)), câncer pancreático, melanoma e outros cânceres de pele, estômago câncer, tumores cerebrais, tumores relacionados à síndrome de Gorlin (por exemplo, meduloblastoma, meningioma etc.) e câncer de fígado. Formas exemplificativas adicionais de câncer que pode ser tratado pelos compostos do indivíduo incluem, porém sem limitação, câncer de músculo esquelético ou liso, câncer de estômago, câncer de intestino delgado, carcinoma do reto, câncer de glândula salivar, câncer de endométrio, câncer suprarrenal, câncer anal, câncer de reto, câncer de paratireoide e câncer de hipófise.
[0254] Cânceres adicionais que os compostos descritos no presente documento podem ser úteis para prevenir, tratar e estudar são, por exemplo, carcinoma do cólon, carcinoma de polipose adenomatosa familiar e câncer colorretal não polipose hereditário ou melanoma. Além disso, cânceres incluem, porém sem limitação, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de língua, carcinoma de glândula salivar, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, câncer de tireoide (carcinoma medular e papilar de tireoide), carcinoma renal, carcinoma de parênquima renal, carcinoma de colo uterino, carcinoma de endométrio, carcinoma de córion, carcinoma de testículo, carcinoma urinário, melanoma, tumores cerebrais, como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma e tumores neuroectodérmicos periféricos, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma brônquico, mieloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma de coroideia, seminoma, rabdomiossarcoma, coroideamatoma, craniofarigioma, osteossarcoma, condrossarcoma, miossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma, sarcoma de Ewing, plasmocitoma, câncer pulmonar de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo-negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal estável de microssatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0255] “Simultaneamente" ou "simultâneo", quando se refere a um método de tratamento ou um uso terapêutico, significa com uma combinação de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais segundos agentes significa a administração do composto e do um ou mais segundos agentes pela mesma via e ao mesmo tempo.
[0256] “Separadamente" ou "separado", quando se refere a um método de tratamento ou um uso terapêutico, significa com uma combinação de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais segundos agentes significa a administração do composto e do um ou mais segundos agentes por vias diferentes em aproximadamente ao mesmo tempo.
[0257] Por “administração terapêutica" durante um período de tempo" entende-se, quando se refere a um método de tratamento ou um uso terapêutico, com uma combinação de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais segundos agentes, administração do composto e do um ou mais segundos agentes pela mesma via ou vias diferentes e ao mesmo tempo. Em algumas modalidades, a administração do composto ou do um ou mais segundos agentes ocorre antes que a administração do outro comece. Desta forma, é possível administrar um dos ingredientes ativos (ou seja, um composto da Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um ou mais segundo agentes) por vários meses antes de administrar o outro ingrediente ou ingredientes ativos. Nesse caso, não ocorre administração simultânea. Outra administração terapêutica durante um período de tempo consiste na administração ao longo do tempo dos dois ou mais ingredientes ativos da combinação usando diferentes frequências de administração para cada um dos ingredientes ativos, em que em certos pontos no tempo a administração simultânea de todos os ingredientes ativos ocorre enquanto que em outros pontos no tempo apenas uma parte dos ingredientes ativos da combinação pode ser administrada (por exemplo, por exemplo, um composto de fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o um ou mais segundos agentes que a administração terapêutica ao longo de um período de tempo poderia ser, de modo que um composto de fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, seja administrado uma vez ao dia e o um ou mais segundos agentes sejam administrados uma vez a cada quatro semanas).
[0258] Os compostos podem ser administrados simultaneamente (como uma preparação única ou preparação separada), sequencialmente, separadamente ou ao longo de um período de tempo à outra terapia de fármaco ou modalidade de tratamento. Em geral, uma terapia de combinação visa a administração de dois ou mais fármacos durante um ciclo único ou curso de terapia.
[0259] “Doença ou distúrbio dependente de IKZF2" significa qualquer doença ou distúrbio que é direta ou indiretamente afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2.
[0260] “Doença ou distúrbio dependente de IKZF4" significa qualquer doença ou distúrbio que é direta ou indiretamente afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF4. D. Modalidades Específicas e Métodos para Testar Compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I)
[0261] A presente descrição se refere a compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, esteroisômeros ou tautômeros dos mesmos, com capacidade de modular níveis de proteína IKZF2, que são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados à modulação de níveis de proteína IKZF2. A descrição se refere ainda a compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, esteroisômeros, ou tautômeros dos mesmos, que são úteis para reduzir ou diminuir níveis de proteína IKZF2.
[0262] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ia-1): (Ia) ou
(Ia-1),
[0263] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0264] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ib) ou Fórmula (Ib-1): (Ib) ou (Ib-1),
[0265] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0266] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I') têm a estrutura de Fórmula (Ia-2) ou Fórmula (Ia-3): (Ia-2) ou (Ia-3),
[0267] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0268] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') têm a estrutura de Fórmula (Ib-2) ou Fórmula (Ib-3):
(Ib-2) ou (Ib-3),
[0269] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0270] Em ainda outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (lc) ou Fórmula (lc-1): (Ic) ou (Ic-1),
[0271] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0272] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Id) ou Fórmula (Id-1): (Id) ou (Id-1),
[0273] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0274] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ie) ou Fórmula (Ie-1): (Ie) ou (Ie-1),
[0275] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0276] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (If) ou Fórmula (If-1): (If) ou (If-1),
[0277] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0278] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ig) ou Fórmula (Ig-1): (Ig) ou
(Ig-1),
[0279] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0280] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ih) ou Fórmula (Ih-1): (Ih) ou (Ih-1),
[0281] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0282] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ii) ou Fórmula (Ii-1): (Ii) ou (Ii-1),
[0283] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0284] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou
Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ij) ou Fórmula (Ij-1): (Ij) ou (Ij-1),
[0285] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0286] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ik) ou Fórmula (Ik-1): (Ik) ou (Ik-1),
[0287] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0288] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Il) ou Fórmula (Il-1): (Il) ou (Il-1),
[0289] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0290] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Im) ou Fórmula (Im-1): (Im) ou (Im-1),
[0291] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0292] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (In) ou Fórmula (In-1): (In) ou (In-1),
[0293] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0294] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Io) ou Fórmula (Io-1):
(Io) ou (Io-1),
[0295] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0296] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ip) ou Fórmula (Ip-1): (Ip) ou (Ip-1),
[0297] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0298] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Iq) ou Fórmula (Iq-1): (Iq) ou
(Iq-1),
[0299] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0300] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ir) ou Fórmula (Ir-1): (Ir) ou (Ir-1),
[0301] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0302] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Is) ou Fórmula (Is-1): (Is) ou (Is-1),
[0303] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0304] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou
Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (It) ou Fórmula (It-1): (It) ou (It-1),
[0305] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0306] Em algumas modalidades das fórmulas acima (por exemplo, Fórmulas (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Em), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is), (It), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Id-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ii-1), (Ij-1), (Ik-1), (Il-1), (Im-1), (Em-1), (Io-1), (Ip-1), (Iq-1), (Ir-1), (Is-1), (It-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ib-2), e/ou (Ib-3),
[0307] ), R1 é ou . Em outra modalidade, R1 é ou . Em ainda outra modalidade, R1 é ou .
[0308] Em outra modalidade, R1 é . Em ainda outra modalidade, R1 é . Em outra modalidade, R1 é .
[0309] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada Ra e Rb é independentemente H ou D. Em outra modalidade, cada Ra e Rb é independentemente H, ou R a e Rb juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam =(O). Em ainda outra modalidade, cada R a e Rb é independentemente H. Em outra modalidade, ou R a e Rb juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam =(O).
[0310] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é H, (C1- C3)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C3- C7)cicloalquila, halogênio, CN, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X1 é H, (C1-C3)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi, halogênio, CN, -OH ou -NH2. Em ainda outra modalidade, X1 é H, (C1- C4)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, (C3- C7)cicloalquila ou halogênio. Em outra modalidade, X1 é H, (C1- C4)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi ou halogênio. Em ainda outra modalidade, X1 é H, halogênio, CN, -OH ou - NH2. Em outra modalidade, X1 é H, (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, halogênio, CN, -OH ou -NH2. Em ainda outra modalidade, X1 é H, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X1 é H, (C1-C4)alquila, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X1 é H, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X1 é H.
[0311] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X2 é H, (C1- C3)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C3- C7)cicloalquila, halogênio, CN, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X2 é
H, (C1-C3)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi, halogênio, CN, -OH ou -NH2. Em ainda outra modalidade, X2 é H, (C1- C4)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, (C3- C7)cicloalquila ou halogênio. Em outra modalidade, X2 é H, (C1- C4)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi ou halogênio. Em ainda outra modalidade, X2 é H, halogênio, CN, -OH ou - NH2. Em outra modalidade, X2 é H, (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, halogênio, CN, -OH ou -NH2. Em ainda outra modalidade, X2 é H, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X2 é H, (C1-C4)alquila, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X2 é H, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X2 é H.
[0312] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é H e X2 é (C1-C3)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C3- C7)cicloalquila, halogênio, CN, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X1 é (C1-C3)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C3- C7)cicloalquila, halogênio, CN, -OH ou -NH2 e X2 é H. Em ainda outra modalidade, X1 é H e X2 é H.
[0313] Em algumas modalidades das fórmulas acima, Rx é D. Em outra modalidade, Rx é H.
[0314] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R2 é H, (C1- C3)alquila, (C1-C3)haloalquila ou (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, R2 é (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila ou (C3- C6)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, R2 é H, (C1-C3)alquila ou (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, R2 é H, (C1-C3)alquila ou (C1- C3)haloalquila. Em ainda outra modalidade, R2 é H ou (C1-C3)alquila. Em outra modalidade, R2 é H, metila, etila, n-propila ou isopropila. Em ainda outra modalidade, R2 é H, metila ou etila. Em outra modalidade, R2 é H ou metila.
[0315] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R2 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 7 membros. Em outra modalidade, R2 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 membros.
[0316] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R3 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi, halogênio, CN, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, R3 é independentemente em cada ocorrência (C 1- C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi ou halogênio. Em ainda outra modalidade, R3 é independentemente em cada ocorrência halogênio, CN, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, R3 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila ou (C1-C3)haloalcóxi. Em ainda outra modalidade, R3 é independentemente em cada ocorrência (C 1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila, halogênio, CN, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, R3 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila, halogênio ou CN. Em ainda outra modalidade, R3 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)alquila, halogênio ou CN. Em outra modalidade, R3 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)alquila ou (C1-C3)haloalquila. Em ainda outra modalidade, R3 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)alquila ou CN. Em outra modalidade, R3 é independentemente em cada ocorrência (C1- C3)alquila. Em ainda outra modalidade, R3 é independentemente em cada ocorrência metila, etila, n-propila ou isopropila.
[0317] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende
1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C 3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C 4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0318] Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C 3-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C 5-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende
1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0319] Em outra modalidade, dois R3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R 3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila. Em ainda outra modalidade, dois R3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam um anel heteroarila de 5 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam um anel heteroarila de 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0320] Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C7)cicloalquila ou dois R3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou dois R 3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou dois R3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila. Em ainda outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou dois R3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0321] Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C7)cicloalquila ou dois R3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila. Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou dois R3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila. Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou dois R3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila.
[0322] Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou dois R3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou dois R3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou dois R 3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0323] Em outra modalidade, dois R3 em conjunto quando ligados ao mesmo átomo de carbono formam uma (C3-C7)espirocicloalquila ou um anel espirocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R3 quando em átomos de carbono adjacentes formam uma (C 3- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C 3-C7)cicloalquila em ponte ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0324] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R3 e R7 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C 1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e halogênio. Em outra modalidade, R3 e R7 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, substituídos por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila e halogênio. Em outra modalidade, R3 e R7 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S.
[0325] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R4 é (C1-C6)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, R4 é (C1-C6)alquila, (C1- C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi ou halogênio. Em outra modalidade, R4 é (C1-C6)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila ou (C1-C3)haloalcóxi. Em outra modalidade, R4 é (C1-C6)alquila, (C1- C3)haloalquila ou halogênio. Em outra modalidade, R4 é halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, R4 é (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, R4 é (C1-C6)alquila, (C1- C3)haloalquila, halogênio ou -OH. Em outra modalidade, R4 é (C1- C6)alquila ou (C1-C3)haloalquila. Em outra modalidade, R4 é (C1- C6)alquila.
[0326] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R5 é -OR6. Em outra modalidade, R5 é -NR7R7'.
[0327] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R6 é H, (C1- C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, -C(O)(C1-C3)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C 6- C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R6 é (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, -C(O)(C1-C3)alquila, (C3- C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0328] Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila, -C(O)(C1-C3)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C 6- C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, R6 é (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, -C(O)(C1-C3)alquila, (C3- C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C 6- C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0329] Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila ou -C(O)(C1-C3)alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, R6 é (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila ou - C(O)(C1-C3)alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R6 é (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0330] Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C3)alquila, (C3- C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, R6 é H, (C1-C3)alquila, (C3-C7)cicloalquila, ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0331] Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C3)alquila, (C6-C10)arila,
ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, R6 é H, (C1-C3)alquila, (C3-C7)cicloalquila, ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C6- C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0332] Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C3)alquila, (C3- C7)cicloalquila, ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por uma a três (C6-C10)arila. Em ainda outra modalidade, R6 é H, (C1-C3)alquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C3)alquila, (C3-C7)cicloalquila, ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por uma a três (C 6- C10)arila.
[0333] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R7 é H, (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11. Em outra modalidade, R7 é H, (C1- C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11. Em ainda outra modalidade, R7 é (C1- C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11. Em outra modalidade, R7 é H, (C1- C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R8 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11.
[0334] Em outra modalidade, R7 é H, (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8. Em outra modalidade, R7 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8. Em ainda outra modalidade, R7 é (C1-C6)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8. Em outra modalidade, R7 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R8.
[0335] Em outra modalidade, R7 é (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R 8 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R 11. Em ainda outra modalidade, R7 é H, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11. Em outra modalidade, R7 é H, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre
O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8 e em que a cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro R 11. Em ainda outra modalidade, R7 é H, (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8 e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11.
[0336] Em outra modalidade, R7 é (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R8. Em ainda outra modalidade, R7 é H, (C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8. Em outra modalidade, R7 é H, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8. Em ainda outra modalidade, R7 é H, (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8.
[0337] Em outra modalidade, R7 é H, (C1-C6)alquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8 e em que a heterocicloalquila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R 11. Em ainda outra modalidade, R7 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R7 é H, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8 e em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um a quatro R 11.
[0338] Em outra modalidade, R7 é H, (C1-C6)alquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8. Em ainda outra modalidade, R7 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8. Em outra modalidade, R7 é H, (C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8.
[0339] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R7’ é H, (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R 11. Em outra modalidade, R7' é H, (C1- C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11. Em ainda outra modalidade, R7' é (C1- C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R 11. Em outra modalidade, R7' é H, (C1- C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R8 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11.
[0340] Em outra modalidade, R7' é H, (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R7' é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8. Em ainda outra modalidade, R7' é (C1-C6)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6-
C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R7' é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R8.
[0341] Em outra modalidade, R7' é (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R 8 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R 11. Em ainda outra modalidade, R7' é H, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11. Em outra modalidade, R7’ é H, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8 e em que a cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11. Em ainda outra modalidade, R7’ é H, (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8 e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11.
[0342] Em outra modalidade, R7' é (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R 8. Em ainda outra modalidade, R7' é H, (C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R7' é H, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8. Em ainda outra modalidade, R7' é H, (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8.
[0343] Em outra modalidade, R7' é H, (C1-C6)alquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8 e em que a heterocicloalquila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11. Em ainda outra modalidade, R7' é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R7' é H, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8 e em que a cicloalquila e a arila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11.
[0344] Em outra modalidade, R7' é H, (C1-C6)alquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8. Em ainda outra modalidade, R7' é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8. Em outra modalidade, R7' é H, (C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8. Em ainda outra modalidade, R7' é H ou (C1-C6)alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R7' é H ou (C1-C6)alquila, em que a alquila é substituída por um a três R8. Em ainda outra modalidade, R7' é H ou (C1-C6)alquila.
[0345] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R 9. Em outra modalidade, R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R 9. Em ainda outra modalidade, R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R9. Em outra modalidade, R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 ou 5 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R9. Em ainda outra modalidade, R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R9.
[0346] Em outra modalidade, R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R9. Em ainda outra modalidade, R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R9. Em outra modalidade, R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R9. Em ainda outra modalidade, R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R9. Em outra modalidade, R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R9.
[0347] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R3 e R7 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C 1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e halogênio. Em outra modalidade, R3 e R7 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, substituídos por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila e halogênio. Em ainda outra modalidade, R3 e R7 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S.
[0348] Em outra modalidade, R3 e R7 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e halogênio. Em ainda outra modalidade, R3 e R7 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, substituídos por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C 1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e halogênio. Em outra modalidade, R3 e R7 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S.
[0349] Em outra modalidade, R3 e R7 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e halogênio. Em ainda outra modalidade, R3 e R7 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, substituídos por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e halogênio. . Em outra modalidade, R3 e R7 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S.
[0350] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R 8 é - C(O)OH, (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R10. Em outra modalidade, cada R8 é -C(O)OH, (C3- C7)cicloalquila ou anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R10. Em ainda outra modalidade, cada R 8 é -C(O)OH, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R 10.
[0351] Em outra modalidade, cada R8 é (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R10. Em outra modalidade, R8 é (C3-C7)cicloalquila ou anel heterocicloalquila com 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R10. Em ainda outra modalidade, cada R8 é (C6-C10)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R10.
[0352] Em outra modalidade, cada R8 é -C(O)OH, (C3- C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a cicloalquila e a arila são opcionalmente substituídas por um a três R10. Em ainda outra modalidade, cada R8 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a heterocicloalquila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R10. Em outra modalidade, cada R8 é -C(O)OH, (C3-C7)cicloalquila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R 10. Em ainda outra modalidade, cada R8 é - C(O)OH, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou (C 6-C10)arila, em que a heterocicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um a três
R10.
[0353] Em outra modalidade, cada R8 é (C3-C7)cicloalquila ou (C6- C10)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um a três R10. Em ainda outra modalidade, cada R8 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a heterocicloalquila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R 10. Em outra modalidade, cada R8 é (C3- C7)cicloalquila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R10. Em ainda outra modalidade, cada R8 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou (C6-C10)arila, em que a heterocicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um a três R10.
[0354] Em outra modalidade, cada R8 é -C(O)OH, ou (C3- C7)cicloalquila opcionalmente substituída por um a três R 10. Em ainda outra modalidade, cada R8 é (C3-C7)cicloalquila substituída por um a três R10. Em outra modalidade, cada R8 é -C(O)OH, ou (C3-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, cada R 8 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um a três R10. Em outra modalidade, cada R8 é -C(O)OH, ou (C6-C10)arila substituída por um a três R 10. Em ainda outra modalidade, cada R8 é -C(O)OH, ou (C6-C10)arila. Em outra modalidade, cada R8 é -C(O)OH.
[0355] Em outra modalidade, cada R8 é (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída por um a três R10. Em ainda outra modalidade, cada R8 é (C3-C7)cicloalquila substituída por um a três R10. Em outra modalidade, cada R8 é (C3-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, cada R8 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um a três R10. Em outra modalidade, cada R8 é (C6-C10)arila substituída por um a três R 10. Em ainda outra modalidade, cada R8 é (C6-C10)arila.
[0356] Em outra modalidade, cada R8 é -C(O)OH, ou anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R10. Em ainda outra modalidade, cada R 8 é -C(O)OH, ou anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, substituídos por um a três R10. Em outra modalidade, cada R8 é -C(O)OH, ou anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, cada R8 é -C(O)OH, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituído por um a três R10. Em outra modalidade, cada R8 é -C(O)OH, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, substituídos por um a três R10. Em ainda outra modalidade, cada R8 é -C(O)OH, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0357] Em outra modalidade, cada R8 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituído por um a três R10. Em ainda outra modalidade, cada R8 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, substituído por um a três R10. Em outra modalidade, cada R8 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, cada R8 é heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituída por um a três R10. Em outra modalidade, cada R8 é heteroarila de 5 ou
6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, substituída por um a três R 10. Em ainda outra modalidade, cada R8 é heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0358] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, (C1-C4)alquila, (C1- C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, -OH, CN, -NR12R13, ou - NH2, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C 3- C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, CN, -OH, ou -NH2, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, (C 1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, CN, -NR12R13, ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0359] Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, CN ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, cada R 9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, (C1-C4)alquila, (C1- C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, CN, - NR12R13, ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por (C 3- C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e (C 6- C10)arila. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, CN ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e (C6-C10)arila.
[0360] Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, CN ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R 9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, CN ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila, (C6- C10)arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, CN ou - OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6-C10)arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0361] Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, CN ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila e anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, CN ou - OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C 6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0362] Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, CN ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre anel heterocicloalquila de 4 a
7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, CN ou - OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3- C7)cicloalquila e (C6-C10)arila.
[0363] Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, halogênio, CN, -OH, ou -NH2. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, ou -NH2 Em ainda outra modalidade, cada R 9 é independentemente em cada ocorrência (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila ou halogênio. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, ou -OH. Em ainda outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, ou -NH2 Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, ou - NH2 Em ainda outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila ou halogênio. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C1-C6)alquila ou halogênio. Em ainda outra modalidade, cada R 9 é independentemente em cada ocorrência halogênio.
[0364] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C 5- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C 5- C6)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C7)cicloalquila.
[0365] Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0366] Em outra modalidade, dois R9 em conjunto quando ligados ao mesmo átomo de carbono formam uma (C5-C7)espirocicloalquila ou um anel espirocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois
R9 quando em átomos de carbono adjacentes formam uma (C 5- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C 5-C7)cicloalquila em ponte ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0367] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R 10 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1- C6)haloalcóxi, halogênio ou CN. Em outra modalidade, cada R 10 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, halogênio ou CN. Em ainda outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R10 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalcóxi ou halogênio. Em outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1- C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi ou halogênio. Em outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1- C3)alquila, (C1-C3)haloalquila ou halogênio. Em ainda outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila ou CN. Em outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)alquila ou (C1- C3)haloalquila. Em ainda outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência halogênio ou CN. Em outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1- C3)alquila ou halogênio. Em ainda outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)haloalquila.
[0368] Em outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, halogênio ou CN. Em ainda outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C 1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila ou halogênio. Em ainda outra modalidade, cada R 10 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila ou CN. Em outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)alquila ou (C1- C3)haloalquila. Em ainda outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência halogênio ou CN. Em outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1- C3)alquila ou halogênio. Em ainda outra modalidade, cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3)haloalquila.
[0369] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C 5- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2. Em outra modalidade, dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C 5-
C6)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C7)cicloalquila.
[0370] Em outra modalidade, dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0371] Em outra modalidade, dois R10 em conjunto quando ligados ao mesmo átomo de carbono formam uma (C5-C7)espirocicloalquila ou um anel espiro-heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2. Em outra modalidade, dois R10 quando em átomos de carbono adjacentes formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2. Em outra modalidade, dois R10 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila em ponte ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2.
[0372] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R11 é independentemente em cada ocorrência (C1-C4)alquila, (C1- C4)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente em cada ocorrência (C1-C4)alquila, (C1- C4)haloalquila ou halogênio. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R 11 é independentemente em cada ocorrência (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, cada R 11 é independentemente em cada ocorrência (C1-C4)alquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente em cada ocorrência (C1- C4)alquila ou halogênio. Em outra modalidade, cada R 11 é independentemente em cada ocorrência (C 1-C4)haloalquila ou halogênio. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente em cada ocorrência halogênio.
[0373] Em outra modalidade, cada R11 é independentemente em cada ocorrência (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-
C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, CN ou -NH2. cada R11 é independentemente em cada ocorrência (C1-C4)alquila, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, -OH, CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R11 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)haloalcóxi ou halogênio. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente em cada ocorrência (C1-C4)alquila, (C1- C4)haloalquila ou halogênio. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente em cada ocorrência halogênio, -OH, CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R 11 é independentemente em cada ocorrência (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, cada R 11 é independentemente em cada ocorrência (C1-C4)alquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente em cada ocorrência (C1- C4)alquila ou halogênio. Em outra modalidade, cada R 11 é independentemente em cada ocorrência (C 1-C4)haloalquila ou halogênio. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente em cada ocorrência halogênio.
[0374] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R12 é selecionado dentre (C1-C6)alquila e (C1-C6)haloalquila. Em outra modalidade, R12 é selecionado dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, e (C6-C10)arila. Em outra modalidade, R12 é selecionado dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R12 é selecionado dentre (C 3- C7)cicloalquila, (C6-C10)arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R12 é selecionado dentre anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0375] Em outra modalidade, R12 é selecionado dentre (C 3- C7)cicloalquila e anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, R12 é selecionado dentre (C 6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R12 é selecionado dentre (C3-C7)cicloalquila e (C6-C10)arila. Em ainda outra modalidade, R12 é selecionado dentre anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R12 é selecionado dentre (C3-C7)cicloalquila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, R12 é selecionado dentre anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e (C6-C10)arila. Em outra modalidade, R12 é (C3-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, R12 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R12 é (C6-C10)arila. Em ainda outra modalidade, R12 é heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0376] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R13 é selecionado dentre (C1-C6)alquila e (C1-C6)haloalquila. Em outra modalidade, R13 é selecionado dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, e (C6-C10)arila. Em outra modalidade, R13 é selecionado dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R13 é selecionado dentre (C 3- C7)cicloalquila, (C6-C10)arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R13 é selecionado dentre anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0377] Em outra modalidade, R13 é selecionado dentre (C 3- C7)cicloalquila e anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, R13 é selecionado dentre (C 6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R13 é selecionado dentre (C3-C7)cicloalquila e (C6-C10)arila. Em ainda outra modalidade, R13 é selecionado dentre anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R13 é selecionado dentre (C3-C7)cicloalquila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, R13 é selecionado dentre anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e (C6-C10)arila. Em outra modalidade, R13 é (C3-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, R13 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R13 é (C6-C10)arila. Em ainda outra modalidade, R13 é heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0378] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m é 0, 1 ou 2. Em outra modalidade, m é 0 ou 1. Em ainda outra modalidade, m é 1 ou
2. Em outra modalidade, m é 0. Em ainda outra modalidade, m é 1. Em outra modalidade, m é 2.
[0379] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m1 é 0, 1 ou
2. Em outra modalidade, m1 é 0 ou 1. Em ainda outra modalidade, m1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, m1 é 0. Em ainda outra modalidade, m1 é 1. Em outra modalidade, m1 é 2.
[0380] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 0, 1 ou
2. Em outra modalidade, n1 é 1, 2 ou 3. Em outra modalidade, n1 é 0 ou
1. Em outra modalidade, n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, n1 é 2 ou
3. Em outra modalidade, n1 é 0. Em outra modalidade, n1 é 1. Em outra modalidade, n1 é 2. Em outra modalidade, n1 é 3.
[0381] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n2 é 1. Em outra modalidade, n2 é 2.
[0382] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n3 é 1. Em outra modalidade, n3 é 2.
[0383] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n2 é 1 e n3 é
1. Em outra modalidade, n2 é 2 e n3 é 1. Em ainda outra modalidade, n2 é 1 e n3 é 2. Em outra modalidade, n2 é 1 ou 2 e n3 é 1. Em ainda outra modalidade, n2 é 1 ou 2 e n3 é 2. Em outra modalidade, n2 é 1 e n3 é 1 ou 2. Em ainda outra modalidade, n2 é 2 e n3 é 1 ou 2.
[0384] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada s e n é independentemente 1, 2 ou 3, em que s + n é ≤ 4. Em outra modalidade, cada s e n é independentemente 1 ou 2, em que s + n é ≤ 4. Em outra modalidade, cada s e n é independentemente 2 ou 3, em que s + n é ≤
4. Em outra modalidade, s é 1 e n é 1. Em outra modalidade, s é 2 e n é 2. Em outra modalidade, s é 1 e n é 2. Em outra modalidade, s é 2 e n é 1. Em outra modalidade, s é 3 e n é 1. Em outra modalidade, s é 1 e n é 3.
[0385] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é e R2 é H ou metila.
[0386] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é e R5 é -OR6.
[0387] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é e R5 é -NR7R7'.
[0388] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , R2 é H ou metila, e R5 é -OR6.
[0389] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , R2 é H ou metila, e R5 é -NR7R7'.
[0390] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é e n1 é 1 ou 2.
[0391] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, e R2 é H ou metila.
[0392] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, R2 é H ou metila, e R5 é -OR6.
[0393] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, R2 é H ou metila, R5 é -OR6, X1 é H, e X2 é H.
[0394] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, R2 é H ou metila, R5 é -OR6, e X1 é H.
[0395] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, R2 é H ou metila, R5 é -OR6, e X2 é H.
[0396] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, R2 é H ou metila, e R5 é -NR7R7'.
[0397] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
, n1 é 1 ou 2, R2 é H ou metila, R5 é -NR7R7', X1 é H, e X2 é H.
[0398] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, R2 é H ou metila, R5 é -NR7R7', e X1 é H.
[0399] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, R2 é H ou metila, R5 é -NR7R7', e X2 é H.
[0400] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2 e R2 é H ou metila.
[0401] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2, R2 é H ou metila, e R5 é -OR6.
[0402] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2, R2 é H ou metila, e R5 é -NR7R7'.
[0403] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2 e R5 é -OR6.
[0404] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2 e R5 é -NR7R7'.
[0405] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, e m1 é 0.
[0406] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
, n1 é 1 ou 2, m1 é 0, e R5 é -OR6.
[0407] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, m1 é 0, e R5 é -NR7R7'.
[0408] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R2 é H ou metila e R5 é -NR7R7'.
[0409] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R2 é H ou metila e R5 é -OR6.
[0410] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m1 é 0 e R 5 é -NR7R7'.
[0411] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m1 é 0 e R 5 é -OR6.
[0412] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, m1 é 0, e R2 é H ou metila.
[0413] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, m1 é 0, R2 é H ou metila, e R5 é -OR6.
[0414] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, m1 é 0, R2 é H ou metila, e R5 é -NR7R7'.
[0415] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é e m1 é 0.
[0416] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , m1 é 0, e R5 é -OR6.
[0417] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , m1 é 0, e R5 é -NR7R7'.
[0418] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , m1 é 0, e R2 é H ou metila.
[0419] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , m1 é 0, R2 é H ou metila, e R5 é -OR6.
[0420] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , m1 é 0, R2 é H ou metila, e R5 é -NR7R7'.
[0421] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2 e m1 é 0.
[0422] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2, m1 é 0, e R5 é -OR6.
[0423] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2,
m1 é 0, e R5 é -NR7R7'.
[0424] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2, m1 é 0, e R2 é H ou metila.
[0425] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2, m1 é 0, R2 é H ou metila, e R5 é -OR6.
[0426] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2, m1 é 0, R2 é H ou metila, e R5 é -NR7R7'.
[0427] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m1 é 0 e R 2 é H ou metila.
[0428] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m1 é 0, R2 é H ou metila, e R5 é -OR6.
[0429] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m1 é 0, R2 é H ou metila, e R5 é -NR7R7'.
[0430] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, e m1 é 2.
[0431] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, m1 é 2, e R5 é -OR6.
[0432] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n1 é 1 ou 2, m1 é 2, e R5 é -NR7R7'.
[0433] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é e m1 é 2.
[0434] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , m1 é 2, e R5 é -OR6.
[0435] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , m1 é 2, e R5 é -NR7R7'.
[0436] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2 e m1 é 2.
[0437] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2, m1 é 2, e R5 é -OR6.
[0438] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2, m1 é 2, e R5 é -NR7R7'.
[0439] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m1 é 2 e R 5 é -OR6.
[0440] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m1 é 2 e R 5 é -NR7R7'.
[0441] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n é 2 e s é 1 ou 2.
[0442] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é e R2 é H ou metila.
[0443] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é e R5 é -OR6.
[0444] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é e R5 é -NR7R7'.
[0445] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n é 2, s é 1 ou 2, e m é 0 ou 1.
[0446] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1, e R2 é H ou metila.
[0447] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1, R 2 é H ou metila, e R5 é - OR6.
[0448] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1, R 2 é H ou metila, e R5 é - NR7R7'.
[0449] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
, n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1, e R5 é -OR6.
[0450] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1, e R5 é -NR7R7'.
[0451] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é e m é 0 ou 1.
[0452] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , m é 0 ou 1, e R2 é H ou metila.
[0453] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , m é 0 ou 1, R2 é H ou metila, e R5 é -OR6.
[0454] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , m é 0 ou 1, R2 é H ou metila, e R5 é -NR7R7'.
[0455] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , m é 0 ou 1, e R5 é -OR6.
[0456] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
, m é 0 ou 1, e R5 é -NR7R7'.
[0457] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2, e m é 0 ou 1.
[0458] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1, e R2 é H ou metila.
[0459] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1, e R5 é -OR6.
[0460] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1, e R5 é -NR7R7'.
[0461] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1, R2 é H ou metila, e R5 é -OR6.
[0462] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1, R2 é H ou metila, e R5 é -NR7R7'.
[0463] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2 e R2 é H ou metila.
[0464] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2 e R5 é -OR6.
[0465] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2 e R5 é -NR7R7'.
[0466] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2, R2 é H ou metila, e R5 é -OR6.
[0467] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2, R2 é H ou metila, e R5 é -NR7R7'.
[0468] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m é 0 ou 1 e R2 é H ou metila.
[0469] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m é 0 ou 1, R2 é H ou metila, e R5 é -OR6.
[0470] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m é 0 ou 1,
R2 é H ou metila, e R5 é -NR7R7'.
[0471] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m é 0 ou 1 e R5 é -OR6.
[0472] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m é 0 ou 1 e R5 é -NR7R7'.
[0473] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é e R2 é H. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, e m1 é 0. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, e R5 é -OR6. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -OR6, e R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -OR6, e R6 é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três (C 6-C10)arila. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -OR6, R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C 6- C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -OR6, R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três (C6-C10)arila, e n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -OR6, R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três (C6-C10)arila, e n1 é 1. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R 5 é -OR6, R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três (C6-C10)arila, e n1 é 2.
[0474] Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, e R5 é -NR7R7'. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -NR7R7', e R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, e R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, e R8 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R10.
[0475] Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R8 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R10, e n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R8 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R10, e n1 é 1. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R8 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R10, e n1 é 2.
[0476] Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0,
R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, e R8 é (C6-C10)arila. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R8 é (C6-C10)arila, e n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R8 é (C6- C10)arila, e n1 é 1. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R8 é (C6-C10)arila, e n1 é 2.
[0477] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é e R2 é metila. Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, e m1 é 0. Em outra modalidade, R1 é
, R2 é metila, m1 é 0, e R5 é -OR6. Em outra modalidade,
R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é -OR6, e R6 é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é -OR6, R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, e n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é -OR6, R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, e n1 é 1. Em outra modalidade, R 1 é
, R2 é metila, m1 é 0, R5 é -OR6, R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre
O, N e S, e n1 é 2.
[0478] Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é -OR6, e R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três (C6-C10)arila. Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é -OR6, R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três (C 6-C10)arila, e n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é -OR6, R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três (C6-C10)arila, e n1 é 1. Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é -OR6, R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três (C6-C10)arila, e n1 é 2.
[0479] Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, e R5 é -NR7R7'. Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', e R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8, e R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8, e R8 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R10. Em outra modalidade, R1 é
, R2 é metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8, R8 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R10, e n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8, R8 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R10, e n1 é 1. Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é - NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8,
R8 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R10, e n1 é
2.
[0480] Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, e R8 é (C6-C10)arila. Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R8 é (C6-C10)arila, e n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R8 é (C6-C10)arila, e n1 é 1. Em outra modalidade, R1 é , R2 é metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R8 é (C6-C10)arila, e n1 é 2.
[0481] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , R2 é H ou metila, e m1 é 0. Em outra modalidade, R1 é
, R2 é H ou metila, m1 é 0, e R 5 é -OR6. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, R5 é -OR6, e R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C 6- C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, R5 é -OR6, e R6 é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três (C 6-C10)arila.
Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, R5 é - OR6, R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três
(C6-C10)arila, e n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, R5 é -OR6, R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três (C6-C10)arila, e n1 é 1. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, R5 é - OR6, R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três (C6-C10)arila, e n1 é 2.
[0482] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, e R5 é -NR7R7'. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', e R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8.
Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, e R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, e R8 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R10.
[0483] Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R8 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R10, e n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R8 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R10, e n1 é 1. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8, R8 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R10, e n1 é 2.
[0484] Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, e R8 é (C6-C10)arila.
[0485] Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R8 é (C6-C10)arila, e n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R8 é (C6-C10)arila, e n1 é 1. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R8 é (C6-C10)arila, e n1 é 2.
[0486] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 1, e s é 1. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 1, s é 1, e R5 é -OR6. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 1, s é 1, R5 é -OR6, e R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três (C6-C10)arila.
[0487] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 1, s é 1, e R5 é -NR7R7'. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 1, s é 1, R5 é -NR7R7', e R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 1, s é 1, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, e R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8. Em outra modalidade, R1 é
, R2 é H ou metila, m é 0, n é 1, s é 1, R 5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8, e R8 é (C6- C10)arila.
[0488] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, e s é 1. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 1, e R5 é -OR6. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 1, R5 é -OR6, e R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três (C6-C10)arila.
[0489] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 1, e R5 é -NR7R7'. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 1, R5 é -NR7R7', e R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 1, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, e R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 1, R 5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8, e R8 é (C6- C10)arila.
[0490] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, e s é 2. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 2, e R5 é -OR6. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 2, R5 é -OR6, e R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três (C6-C10)arila.
[0491] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 2, e R5 é -NR7R7'. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 2, R5 é -NR7R7', e R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 2, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, e R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 2, R 5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8, e R8 é (C6- C10)arila.
[0492] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 1 ou 2, e R 5 é -OR6.
Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 1 ou 2, R 5 é -OR6 e R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por uma a três (C6-C10)arila.
[0493] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
, R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 1 ou 2, e R5 é -NR7R7'.
Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 1 ou 2, R5 é -NR7R7', e R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 1 ou 2, R 5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R 8, e R7' é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou metila, m é 0, n é 2, s é 1 ou 2, R5 é -NR7R7', R7 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, R7' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R8, e R8 é (C6-C10)arila.
[0494] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é e R2 é H ou (C1-C3)alquila. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou (C1-C3)alquila, e m1 é 0. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou (C1-C3)alquila, m1 é 0, e R5 é -NR7R7'. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou (C1- C3)alquila, m1 é 0, e R5 é -OR6.
[0495] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é e R2 é H ou (C1-C3)alquila. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou (C1-C3)alquila, e m1 é 0. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou (C1-C3)alquila, m1 é 0, e R5 é -NR7R7'. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H ou (C1-C3)alquila, m1 é 0, e R5 é -OR6.
[0496] Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R9, e n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é -NR7R7', R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R 9, e n1 é
1. Em outra modalidade, R1 é , R2 é H, m1 é 0, R5 é - NR7R7', R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R 9 e n1 é
2.
[0497] Modalidade 1. Um composto de Fórmula (I'), em que:
[0498] X1 e X2 são cada um independentemente H, (C1-C4)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C4)haloalquila,
[0499] (C1-C6)haloalcóxi, (C3-C7)cicloalquila, halogênio, CN, -OH ou -NH2;
[0500] Rx é H ou D;
[0501] cada Ra e Rb é independentemente H ou D, ou R a e Rb em conjunto com o átomo ao qual eles são ligados formam =(O);
[0502] R1 é , ou ;
[0503] R2 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, ou (C3- C6)cicloalquila; ou
[0504] R2 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros;
[0505] cada R3 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, CN, -OH ou -NH2; ou
[0506] dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R 3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou
[0507] R3 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN e -NH2;
[0508] cada R4 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, ou
[0509] -NH2;
[0510] R5 é -OR6 ou -NR7R7';
[0511] R6 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, -C(O)(C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre
O, N e S;
[0512] R7 e R7' são, cada um, independentemente H, (C 1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11; ou
[0513] R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R9; ou
[0514] R2 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros; ou
[0515] R3 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN e -NH2;
[0516] cada R8 é -C(O)OH, (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R10;
[0517] cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, CN, -NR12R13, ou -NH2, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou
[0518] dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0519] cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alcóxi,
[0520] (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, CN ou -NH2; ou
[0521] dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2;
[0522] cada R11 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alcóxi,
[0523] (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, CN ou -NH2;
[0524] R12 e R13 são, cada um, independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0525] m e m1 são, cada um, independentemente 0, 1 ou 2;
[0526] n1 é 0, 1, 2 ou 3;
[0527] n2 e n3 são, cada um, independentemente 1 ou 2; e
[0528] cada s e n é independentemente 1, 2 ou 3, em que s + n é ≤ 4;
[0529] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0530] Modalidade 2. O composto da Modalidade 1, que tem uma Fórmula (I), em que:
[0531] Rx é H ou D;
[0532] R1 é ou ;
[0533] R2 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, ou (C3- C6)cicloalquila; ou
[0534] R2 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros;
[0535] cada R3 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila,
[0536] (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, CN, -OH ou -NH2; ou
[0537] dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R 3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou
[0538] R3 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN e -NH2;
[0539] cada R4 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, ou
[0540] -NH2;
[0541] R5 é -OR6 ou -NR7R7';
[0542] R6 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, -C(O)(C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0543] R7 e R7' são, cada um, independentemente H, (C 1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S,
[0544] (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8; ou
[0545] R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R9; ou
[0546] R2 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros; ou
[0547] R3 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN e -NH2;
[0548] cada R8 é (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila, a heterocicloalquila, a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R10;
[0549] cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou
[0550] -NH2; ou
[0551] dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0552] cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2; ou
[0553] dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2;
[0554] m e m1 são, cada um, independentemente 0, 1 ou 2;
[0555] n1 é 0, 1, 2 ou 3; e
[0556] cada s e n é independentemente 1, 2 ou 3, em que s + n é ≤ 4;
[0557] ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0558] Modalidade 3. O composto da Modalidade 1 ou 2, em que R 1 é .
[0559] Modalidade 4. O composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 3, em que n1 é 1 ou 2.
[0560] Modalidade 5. O composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 4, em que m1 é 0.
[0561] Modalidade 6. O composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 5, em que m1 é 2.
[0562] Modalidade 7. O composto da Modalidade 1, em que R 1 é .
[0563] Modalidade 8. O composto da Modalidade 7, em que n é 2 e s é 1 ou 2.
[0564] Modalidade 9. O composto da Modalidade 7 ou 8, em que m é 0 ou 1.
[0565] Modalidade 10. O composto da Modalidade 1 ou 2, que tem uma Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula (Ia-1) ou Fórmula (Ib-1); ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0566] Modalidade 11. O composto da Modalidade 1 ou 2, que tem uma Fórmula (Ic), Fórmula (Id), Fórmula (Ie), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (Ii), Fórmula (Ij), Fórmula (Ic-1), Fórmula (Id-1), Fórmula (Ie-1), Fórmula (If-1), Fórmula (Ig-1), Fórmula (Ih-1), Fórmula (Ii-1), ou Fórmula (Ij-1); ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0567] Modalidade 12. O composto da Modalidade 1 ou 2, que tem uma Fórmula (Ik), Fórmula (Il), Fórmula (Im), Fórmula (In), Fórmula (Io), Fórmula (Ip), Fórmula (Ik-1), Fórmula (Il-1), Fórmula (Im-1), Fórmula (In- 1), Fórmula (Io-1), ou Fórmula (Ip-1), ou sais, hidratos, solvatos, pró- fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0568] Modalidade 13. O composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 12, em que R5 é -OR6.
[0569] Modalidade 14. O composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 12, em que R5 é -NR7R7'.
[0570] Modalidade 15. O composto da Modalidade 1 ou 2, que tem uma Fórmula (Iq), Fórmula (Ir), Fórmula (Is), Fórmula (It), Fórmula (Iq- 1), Fórmula (Ir-1), Fórmula (Is-1), ou Fórmula (It-1); ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0571] Modalidade 16. O composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 15, em que R2 é H ou metila.
[0572] Modalidade 17. O composto da Modalidade 1 selecionado dentre: Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 3-(5-(((1S,2S)-2-hidroxiciclo- I-1 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-hidroxiciclo- I-5 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-hidroxiciclo- I-18 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
3-(5-(((1R,2R)-2-hidroxiciclo- I-19 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-((2-hidroxiciclo-hexil)amino)-1- I-20 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(metil((1R,2R)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- I-2 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(metil((1S,2R)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- I-21 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(metil((1R,2S)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- I-22 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(metil((1S,2S)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- I-8 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(metil(2-(metilamino)ciclo- I-23 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2S)-2-(benzilamino)ciclo- I-3 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
3-(5-(((1R,2S)-2-(benzilamino)ciclo- I-24 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2R)-2-(benzilamino)ciclo- I-25 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2R)-2-(benzilamino)ciclo- I-26 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-((2-(benzilamino)ciclo- I-27 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2S)-2-(benziloxi)ciclo- I-4 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2S)-2-(benziloxi)ciclo- I-28 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2R)-2-(benziloxi)ciclo- I-29 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2R)-2-(benziloxi)ciclo- I-30 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-((2-(benziloxi)ciclo-hexil)amino)- I-31 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 3-(5-(((1S,2S)-2- (benzil(metil)amino)ciclo- I-6 hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2- (benzil(metil)amino)ciclo- I-32 hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2- (benzil(metil)amino)ciclo- I-33 hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2- (benzil(metil)amino)ciclo- I-34 hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-((2-(benzil(metil)amino)ciclo- I-35 hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclo- I-7 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2S)-2-aminociclo- I-36 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2R)-2-aminociclo- I-37 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
3-(5-(((1R,2R)-2-aminociclo- I-38 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-((2-aminociclo-hexil)amino)-1- I-39 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclo- I-40 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2R)-2-(etilamino)ciclo- I-41 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2R)-2-(etilamino)ciclo- I-42 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2S)-2-(etilamino)ciclo- I-43 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-((2-(etilamino)ciclo-hexil)amino)- I-44 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(((1S,2S)-2- (isopropilamino)ciclo-hexil)amino)-1- I-45 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(((1S,2R)-2- (isopropilamino)ciclo-hexil)amino)-1- I-46 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 3-(5-(((1R,2R)-2- (isopropilamino)ciclo-hexil)amino)-1- I-47 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(((1R,2S)-2- (isopropilamino)ciclo-hexil)amino)-1- I-48 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-((2-(isopropilamino)ciclo- I-49 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-((4aS,8aS)-octa- hidroquinoxalin-1(2H)-il)-1- I-50 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-((4aR,8aS)-octa- hidroquinoxalin-1(2H)-il)-1- I-51 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-((4aR,8aR)-octa- hidroquinoxalin-1(2H)-il)-1- I-52 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-((4aS,8aR)-octa- hidroquinoxalin-1(2H)-il)-1- I-53 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(octa-hidroquinoxalin-1(2H)-il)- I-54 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
3-(5-(etil((1S,2S)-2-(etilamino)ciclo- I-55 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(etil((1S,2R)-2-(etilamino)ciclo- I-56 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(etil((1R,2R)-2-(etilamino)ciclo- I-57 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(etil((1R,2S)-2-(etilamino)ciclo- I-58 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(etil(2-(etilamino)ciclo- I-59 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2S)-2- (etilamino)ciclopentil)amino)-1- I-60 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(((1S,2R)-2- (etilamino)ciclopentil)amino)-1- I-61 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(((1R,2R)-2- (etilamino)ciclopentil)amino)-1- I-62 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(((1R,2S)-2- (etilamino)ciclopentil)amino)-1- I-63 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
3-(5-((2-(etilamino)ciclopentil)amino)- I-64 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(metil((1S,2S)-2- (metilamino)ciclopentil)amino)-1- I-65 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(metil((1S,2R)-2- (metilamino)ciclopentil)amino)-1- I-66 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(metil((1R,2R)-2- (metilamino)ciclopentil)amino)-1- I-67 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(metil((1R,2S)-2- (metilamino)ciclopentil)amino)-1- I-68 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(metil(2- (metilamino)ciclopentil)amino)-1- I-69 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(etil((1S,2S)-2- (etilamino)ciclopentil)amino)-1- I-70 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(etil((1S,2R)-2- (etilamino)ciclopentil)amino)-1- I-71 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 3-(5-(etil((1R,2R)-2- (etilamino)ciclopentil)amino)-1- I-72 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(etil((1R,2S)-2- (etilamino)ciclopentil)amino)-1- I-73 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;; 3-(5-(etil(2- (etilamino)ciclopentil)amino)-1- I-74 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(((1S,2S)-2- (benzil(metil)amino)ciclo- I-11 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo- I-10 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2R)-2-(metilamino)ciclo- I-75 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2R)-2-(metilamino)ciclo- I-76 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2S)-2-(metilamino)ciclo- I-77 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
3-(5-((2-(metilamino)ciclo- I-78 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2S)-2-((ciclo- hexilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)- I-12 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((ciclo- hexilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)- I-79 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((ciclo- hexilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)- I-80 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((ciclo- hexilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)- I-81 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-((2-((ciclo- hexilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)- I-82 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(piperidin-1- I-14 il)ciclopentil)amino)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(piperidin-1- I-83 il)ciclopentil)amino)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(piperidin-1- I-84 il)ciclopentil)amino)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(piperidin-1- I-85 il)ciclopentil)amino)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(1-oxo-5-((2-(piperidin-1- I-86 il)ciclopentil)amino)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutilamino)ciclo- I-15 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2R)-2-(isobutilamino)ciclo- I-87 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2R)-2-(isobutilamino)ciclo- I-88 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2S)-2-(isobutilamino)ciclo- I-89 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-((2-(isobutilamino)ciclo- I-90 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(metil((1S,6S)-6- (metilamino)ciclo-hex-3-en-1- I-16 il)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 3-(5-(metil((1S,6R)-6- (metilamino)ciclo-hex-3-en-1- I-91 il)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,6R)-6- (metilamino)ciclo-hex-3-en-1- I-17 il)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,6S)-6- (metilamino)ciclo-hex-3-en-1- I-92 il)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(metil(6-(metilamino)ciclo-hex-3- I-93 en-1-il)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
5-(((1R,2R)-2-(dimetilamino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6- I-94 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona;
5-(((1R,2S)-2-(dimetilamino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6- I-95 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona;
5-(((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6- I-96 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
5-(((1S,2R)-2-(dimetilamino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6- I-97 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona;
5-((2-(dimetilamino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6- I-98 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona;
5-(((1S,2S)-2-aminociclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6- I-99 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 5-(((1S,2R)-2-aminociclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6- I-100 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 5-(((1R,2R)-2-aminociclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6- I-101 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 5-(((1R,2S)-2-aminociclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6- I-102 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona;
5-((2-aminociclo-hexil)(metil)amino)- I-103 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina- 1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1S,2S)-2-(etilamino)ciclo- I-104 hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3- diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1S,2R)-2-(etilamino)ciclo- I-105 hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3- diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1R,2R)-2-(etilamino)ciclo- I-106 hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3- diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1R,2S)-2-(etilamino)ciclo- I-107 hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3- diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2- (etilamino)ciclo- I-108 hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3- diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- I-109 (metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo- heptil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- I-110 (metil((1S,2R)-2-(metilamino)ciclo- heptil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- I-111 (metil((1R,2R)-2-(metilamino)ciclo- heptil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- I-112 (metil((1R,2S)-2-(metilamino)ciclo- heptil)amino)isoindolina-1,3-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2- I-113 (metilamino)ciclo- heptil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- I-114 (metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- I-115 (metil((1S,2R)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- I-116 (metil((1R,2R)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- I-117 (metil((1R,2S)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2- I-118 (metilamino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1S,6S)-6-(metilamino)ciclo- I-119 hex-3-en-1-il)amino)isoindolina-1,3- diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1S,6R)-6-(metilamino)ciclo- I-120 hex-3-en-1-il)amino)isoindolina-1,3- diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1R,6R)-6-(metilamino)ciclo- I-121 hex-3-en-1-il)amino)isoindolina-1,3- diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1R,6S)-6-(metilamino)ciclo- I-122 hex-3-en-1-il)amino)isoindolina-1,3- diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(6- I-123 (metilamino)ciclo-hex-3-en-1- il)amino)isoindolina-1,3-diona;
3-(5-(((1S,2S)-2- aminociclopentil)amino)-1- I-13 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;; 3-(5-(((1S,2R)-2- aminociclopentil)amino)-1- I-124 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(((1R,2R)-2- aminociclopentil)amino)-1- I-125 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(((1R,2S)-2- aminociclopentil)amino)-1- I-126 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-((2-aminociclopentil)amino)-1- I-127 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1S,2S)-2- I-128 (metilamino)ciclopentil)amino)isoindo lina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1S,2R)-2- I-129 (metilamino)ciclopentil)amino)isoindo lina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1R,2R)-2- I-130 (metilamino)ciclopentil)amino)isoindo lina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1R,2S)-2- I-131 (metilamino)ciclopentil)amino)isoindo lina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2- I-132 (metilamino)ciclopentil)amino)isoindo lina-1,3-diona;
5-(((1S,2S)-2-(benzilamino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6- I-133 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona;
5-(((1S,2R)-2-(benzilamino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6- I-134 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 5-(((1R,2R)-2-(benzilamino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6- I-135 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 5-(((1R,2S)-2-(benzilamino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6- I-136 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 5-((2-(benzilamino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6- I-137 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1S,2S)-2-(((1- I-138 (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino) ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3- diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1S,2R)-2-(((1- I-139 (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino) ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3- diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1R,2R)-2-(((1- I-140 (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino) ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3- diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1R,2S)-2-(((1- I-141 (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino) ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3- diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2- (((1- I-142 (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino) ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3- diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1S,2S)-2-((piridin-3- I-143 ilmetil)amino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1S,2R)-2-((piridin-3- I-144 ilmetil)amino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1R,2R)-2-((piridin-3- I-145 ilmetil)amino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1R,2S)-2-((piridin-3- I-146 ilmetil)amino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2- I-147 ((piridin-3-ilmetil)amino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona;
((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- I-148 il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)(metil)amino)ciclo-hexil)glicina;
((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- I-149 il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)(metil)amino)ciclo-hexil)glicina;
((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- I-150 il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)(metil)amino)ciclo-hexil)glicina;
((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- I-151 il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)(metil)amino)ciclo-hexil)glicina;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- I-152 dioxoisoindolin-5- il)(metil)amino)ciclo-hexil)glicina;
5-(((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclo- I-153 hexil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona;
5-(((1S,2R)-2-(dimetilamino)ciclo- I-154 hexil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona;
5-(((1R,2R)-2-(dimetilamino)ciclo- I-155 hexil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona;
5-(((1R,2S)-2-(dimetilamino)ciclo- I-156 hexil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona;
5-((2-(dimetilamino)ciclo- I-157 hexil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(3- I-158 (metilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-en- 2-il)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((2S,3S)-3- I-159 (metilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-en- 2-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((2S,3R)-3- I-160 (metilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-en- 2-il)amino)isoindolina-1,3-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((2R,3R)-3- I-161 (metilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-en- 2-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((2R,3S)-3- I-162 (metilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-en- 2-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 3-(4-fluoro-5-(metil((1S,2S)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- I-163 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(4-fluoro-5-(metil((1S,2R)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- I-164 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(4-fluoro-5-(metil((1R,2R)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- I-165 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(4-fluoro-5-(metil((1R,2S)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- I-166 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(4-fluoro-5-(metil(2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- I-167 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6- I-168 (metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6- I-169 (metil((1S,2R)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6- I-170 (metil((1R,2R)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6- I-171 (metil((1R,2S)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6- I-172 (metil(2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona;
3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1- il)ciclo-hexil)(metil)amino)-1- I-173 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1- il)ciclo-hexil)(metil)amino)-1- I-174 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1- il)ciclo-hexil)(metil)amino)-1- I-175 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1- il)ciclo-hexil)(metil)amino)-1- I-176 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
3-(5-((2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo- I-177 hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo- I-178 hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3- diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo- I-179 hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3- diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1- I-180 il)ciclo-hexil)(metil)amino)isoindolina- 1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo- I-181 hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3- diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(3- etoxiazetidin-1-il)ciclo- I-182 hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3- diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-183 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-184 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-185 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-186 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-((2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-187 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-188 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina- 1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-189 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina- 1,3-diona;
5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-190 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina- 1,3-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-191 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina- 1,3-diona;
5-((2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-192 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina- 1,3-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- I-193 hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- I-194 hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- I-195 hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- I-196 hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- I-197 hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 5-(((1S,2S)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- I-198 hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 5-(((1S,2R)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- I-199 hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 5-(((1R,2R)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- I-200 hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 5-(((1R,2S)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- I-201 hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 5-((2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- I-202 hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona;
3-(5-(metil((1S,2S)-2-(piperidin-1- I-203 il)ciclopentil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(metil((1S,2R)-2-(piperidin-1- I-204 il)ciclopentil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(metil((1R,2R)-2-(piperidin-1- I-205 il)ciclopentil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
3-(5-(metil((1R,2S)-2-(piperidin-1- I-206 il)ciclopentil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(metil(2-(piperidin-1- I-207 il)ciclopentil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1S,2S)-2-(piperidin-1- I-208 il)ciclopentil)amino)isoindolina-1,3- diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1S,2R)-2-(piperidin-1- I-209 il)ciclopentil)amino)isoindolina-1,3- diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1R,2R)-2-(piperidin-1- I-210 il)ciclopentil)amino)isoindolina-1,3- diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1R,2S)-2-(piperidin-1- I-211 il)ciclopentil)amino)isoindolina-1,3- diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2- (piperidin-1- I-212 il)ciclopentil)amino)isoindolina-1,3- diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 5-(((1S,2S)-2- (dietilamino)ciclopentil)(metil)amino)- I-213 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina- 1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2- (dietilamino)ciclopentil)(metil)amino)- I-214 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina- 1,3-diona; 5-(((1R,2R)-2- (dietilamino)ciclopentil)(metil)amino)- I-215 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina- 1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2- (dietilamino)ciclopentil)(metil)amino)- I-216 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina- 1,3-diona; 5-((2- (dietilamino)ciclopentil)(metil)amino)- I-217 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina- 1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1- I-218 il)ciclopentil)(metil)amino)isoindolina- 1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1- I-219 il)ciclopentil)(metil)amino)isoindolina- 1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1- I-220 il)ciclopentil)(metil)amino)isoindolina- 1,3-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1- I-221 il)ciclopentil)(metil)amino)isoindolina- 1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(3- etoxiazetidin-1- I-222 il)ciclopentil)(metil)amino)isoindolina- 1,3-diona;
5-(((1S,2S)-1-amino-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)(metil)amino)-2-(2,6- I-223 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 5-(((1R,2S)-1-amino-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)(metil)amino)-2-(2,6- I-224 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 5-(((1R,2R)-1-amino-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)(metil)amino)-2-(2,6- I-225 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 5-(((1S,2R)-1-amino-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)(metil)amino)-2-(2,6- I-226 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona;
5-((1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2- I-227 il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1S,2S)-1-(etilamino)-2,3-di-hidro- I-228 1H-inden-2- il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1R,2S)-1-(etilamino)-2,3-di-hidro- I-229 1H-inden-2- il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1R,2R)-1-(etilamino)-2,3-di-hidro- I-230 1H-inden-2- il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1S,2R)-1-(etilamino)-2,3-di-hidro- I-231 1H-inden-2- il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((1- I-232 (etilamino)-2,3-di-hidro-1H-inden-2- il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1S,2S)-1-(metilamino)-2,3-di- I-233 hidro-1H-inden-2- il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1R,2S)-1-(metilamino)-2,3-di- I-234 hidro-1H-inden-2- il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1R,2R)-1-(metilamino)-2,3-di- I-235 hidro-1H-inden-2- il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1S,2R)-1-(metilamino)-2,3-di- I-236 hidro-1H-inden-2- il)amino)isoindolina-1,3-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(1- I-237 (metilamino)-2,3-di-hidro-1H-inden- 2-il)amino)isoindolina-1,3-diona;
5-(((1S,2S)-2-amino-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)(metil)amino)-2-(2,6- I-238 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 5-(((1S,2R)-2-amino-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)(metil)amino)-2-(2,6- I-239 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 5-(((1R,2R)-2-amino-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)(metil)amino)-2-(2,6- I-240 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 5-(((1R,2S)-2-amino-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)(metil)amino)-2-(2,6- I-241 dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona;
5-((2-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-1- I-242 il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1S,2S)-2-(metilamino)-2,3-di- I-243 hidro-1H-inden-1- il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1S,2R)-2-(metilamino)-2,3-di- I-244 hidro-1H-inden-1- il)amino)isoindolina-1,3-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1R,2R)-2-(metilamino)-2,3-di- I-245 hidro-1H-inden-1- il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (metil((1R,2S)-2-(metilamino)-2,3-di- I-246 hidro-1H-inden-1- il)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2- I-247 (metilamino)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1-il)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1S,2S)-2-(etilamino)-2,3-di-hidro- I-248 1H-inden-1- il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1S,2R)-2-(etilamino)-2,3-di-hidro- I-249 1H-inden-1- il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1R,2R)-2-(etilamino)-2,3-di-hidro- I-250 1H-inden-1- il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (((1R,2S)-2-(etilamino)-2,3-di-hidro- I-251 1H-inden-1- il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2- I-252 (etilamino)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 3-(4-amino-5-(((1S,2S)-2-((4,4- difluorociclo-hexil)amino)ciclo- I-253 hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(4-amino-5-(((1S,2R)-2-((4,4- difluorociclo-hexil)amino)ciclo- I-254 hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(4-amino-5-(((1R,2R)-2-((4,4- difluorociclo-hexil)amino)ciclo- I-255 hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(4-amino-5-(((1R,2S)-2-((4,4- difluorociclo-hexil)amino)ciclo- I-256 hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(4-amino-5-((2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-257 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-258 4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-259 4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-260 4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-261 4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-((2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-262 4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
4-amino-5-(((1S,2S)-2-((4,4- difluorociclo-hexil)amino)ciclo- I-263 hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 4-amino-5-(((1S,2R)-2-((4,4- difluorociclo-hexil)amino)ciclo- I-264 hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 4-amino-5-(((1R,2R)-2-((4,4- difluorociclo-hexil)amino)ciclo- I-265 hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona; 4-amino-5-(((1R,2S)-2-((4,4- difluorociclo-hexil)amino)ciclo- I-266 hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona;
4-amino-5-((2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-267 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina- 1,3-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-268 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidroxi- isoindolina-1,3-diona;
5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-269 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidroxi- isoindolina-1,3-diona;
5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-270 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidroxi- isoindolina-1,3-diona;
5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-271 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidroxi- isoindolina-1,3-diona;
5-((2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)- I-271 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidroxi- isoindolina-1,3-diona;
3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1- I-272 il)ciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1- I-273 il)ciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona;
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto
3-(5-(((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1- I-274 il)ciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1- I-275 il)ciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-((2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo- I-276 hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)amino)-1- I-277 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)amino)-1- I-278 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)amino)-1- I-279 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)amino)-1- I-280 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; e
Composto nº Estrutura do Composto Nome do Composto 3-(5-((2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)amino)-1- I-281 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; rac-trans-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- I-282 5-(octa-hidroquinoxalin-1(2H)- il)isoindolina-1,3-diona; e trans-3-(5-(metil(-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- I-9 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona.
[0573] Modalidade 18. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0574] Modalidade 19. A composição farmacêutica da Modalidade 18 que compreende adicionalmente pelo menos um agente farmacêutico adicional.
[0575] Modalidade 20. A composição farmacêutica da Modalidade 18 ou Modalidade 19, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
[0576] Modalidade 21. Um método para degradar IKZF2 que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo, um composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0577] Modalidade 22. Um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2 que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo, um composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0578] Modalidade 23. Um método para modular níveis de proteína IKZF2 que compreende administra ao paciente que precisa do mesmo, um composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0579] Modalidade 24. Um método para reduzir a proliferação de uma célula, sendo que o método compreende, colocar a célula em contato com um composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e reduzir os níveis de proteína IKZF2.
[0580] Modalidade 25. Um método para tratar câncer que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo, um composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0581] Modalidade 26. O método da Modalidade 25, em que o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0582] Modalidade 27. O método da Modalidade 25, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0583] Modalidade 28. Um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2 em um indivíduo que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[0584] Modalidade 29. O método de qualquer uma das Modalidades 21 a 28, em que a administração é realizada por via oral, parental, subcutânea, por injeção ou por infusão.
[0585] Modalidade 30. Um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução dos níveis de proteína IKZF2.
[0586] Modalidade 31. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução dos níveis de proteína IKZF2.
[0587] Modalidade 32. Um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associado à redução dos níveis de proteína IKZF2.
[0588] Modalidade 33. O composto da Modalidade 32, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal,
glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0589] Modalidade 34. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado à redução dos níveis de proteína IKZF2.
[0590] Modalidade 35. O uso da Modalidade 34, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0591] Modalidade 36. O método da Modalidade 25, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0592] Modalidade 37. O composto da Modalidade 32, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0593] Modalidade 38. O uso da Modalidade 34, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0594] Em outra modalidade da descrição, os compostos da presente descrição são enantiômeros. Em algumas modalidades, os compostos são o enantiômero (S). Em outras modalidades, os compostos são o enantiômero (R). Em ainda outras modalidades, os compostos da presente descrição podem ser enantiômeros (+) ou (-).
[0595] Deve-se compreender que todas as formas isoméricas estão incluídas dentro da presente descrição, incluindo as misturas das mesmas. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituído, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.
[0596] Os compostos da descrição, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, estereoisômeros e pró-fármacos dos mesmos, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou imino éter). Todas tais formas tautoméricas são contempladas no presente documento como parte da presente descrição.
[0597] Os compostos da descrição podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em formas estereoisoméricas diferentes. Entende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da descrição assim como as misturas das mesmas, incluindo as misturas racêmicas, formam parte da presente descrição. Adicionalmente, a presente descrição abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da descrição incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, assim como suas misturas, são abrangidas dentro do escopo da descrição. Cada composto descrito no presente documento inclui todos os enantiômeros que se conformam à estrutura geral do composto. Os compostos podem estar em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.
[0598] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças fisioquímicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionária. Os enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereoisomérica por meio de reação com um composto opticamente ativo adequado (por exemplo, um auxiliar quiral como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando-se os diastereômeros e convertendo-se (por exemplo, hidrolisando-se) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da descrição podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta descrição. Os enantiômeros também podem ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral.
[0599] É também possível que os compostos da descrição possam existir em diferentes formas tautoméricas, e todas tais formas são abrangidas dentro do escopo da descrição e estruturas e nomes químicos. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas nesta descrição.
[0600] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos assim como os sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, são contemplados dentro do escopo desta descrição, visto que são isômeros posicionais (tal como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I) incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, assim como misturas, são abrangidas dentro do escopo da descrição. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas nesta descrição.) Os estereoisômeros individuais dos compostos da descrição podem ser, por exemplo, substancialmente isentos de outros isômeros ou são misturados por adição, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros ou outros selecionados.
[0601] Os centros quirais dos compostos da descrição podem ter configuração S ou R conforme definido pelas Recomendações da IUPAC 1974. Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com ligações duplas insaturadas podem, se possível, estar presentes em forma cis (Z) ou trans (E).
[0602] O uso dos termos "sal", "solvato", “éster", "pró-fármaco” e similares pode ser aplicado igualmente ao sal, solvato, éster e pró- fármacos de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos da invenção.
[0603] Os compostos da descrição podem formar sais que também são abrangidos pelo escopo da descrição. A referência a um composto da Fórmula no presente documento é, de modo geral, entendida incluindo a referência a sais do mesmo, a não ser que indicado de outro modo.
[0604] Os compostos e intermediários podem ser isolados e usados como o composto por si. Também é concebido que qualquer fórmula apresentada no presente documento represente formas não marcadas, bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos isotopicamente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas no presente documento exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da descrição incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e tal como 2H, 3H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 31 P, 32 P, respectivamente. A descrição inclui vários compostos isotopicamente marcados, conforme definido no presente documento, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos, tal como 3H, 13 C e 14 C, estão presentes. Esses compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos 14 (com C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imagiologia, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição tecidual de fármaco ou substrato ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um
F, C ou composto identificado pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT.
[0605] Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode conferir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, tempo de meia-vida in vivo aumentado, requisitos de dosagem reduzidos, inibição de CYP450 reduzida (competitiva ou dependente de tempo) ou um aprimoramento em índice terapêutico. Por exemplo, a substituição por deutério pode modular efeitos colaterais indesejáveis do composto não deuterado, como inibição de CYP450 competitiva, inativação de CYP450 dependente do tempo, etc. Entende-se que deutério nesse contexto se refere a um substituinte em compostos da presente descrição. A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo “fator de enriquecimento isotópico”, conforme usado no presente documento, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto desta descrição for denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3.500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4.000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4.500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5.000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5.500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6.000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6.333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6.466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6.600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 6.633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[0606] Os compostos isotopicamente identificados da presente descrição podem ser, de modo geral, preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou executando-se os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo com o uso de um reagente isotopicamente identificado adequado no lugar do reagente não isotopicamente identificado.
[0607] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a descrição incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
[0608] A presente descrição se refere a compostos que são moduladores de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, os compostos da presente descrição diminuem níveis de proteína IKZF2. Em ainda uma modalidade, os compostos da presente descrição reduzem níveis de proteína IKZF2. Em outra modalidade, os compostos da presente descrição são degradadores de IKZF2.
[0609] A presente descrição se refere a compostos que são moduladores de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em uma modalidade, os compostos da presente descrição diminuem níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em ainda uma modalidade, os compostos da presente descrição reduzem níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em outra modalidade, os compostos da presente descrição são degradadores de IKZF2.
[0610] Em algumas modalidades, os compostos da descrição são seletivos em relação a outras proteínas. Conforme usado no presente documento, "modulador seletivo", "degradador seletivo" ou "composto seletivo" significa, por exemplo, um composto da descrição, que efetivamente modula, diminui ou reduz os níveis de proteína específica ou degrada uma proteína específica até um ponto maior que qualquer outra proteína. Um "modulador seletivo", "degradador seletivo" ou "composto seletivo" pode ser identificado, por exemplo, comparando-se a capacidade de um composto de modular, diminuir ou reduzir os níveis de, ou degradar, uma proteína específica a sua capacidade de modular, diminuir ou reduzir os níveis de, ou degradar, outras proteínas. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser identificada medindo-se o EC50 ou IC50 dos compostos.
[0611] Em algumas modalidades, os compostos do presente pedido são moduladores de IKZF2 seletivos. Conforme usado no presente documento, "modulador de IKZF2 seletivo", "degradador de IKZF2 seletivo" ou "composto IKZF2 seletivo" refere-se a um composto do pedido, por exemplo, que efetivamente modula, diminui ou reduz os níveis de proteína IKZF2 ou degrada proteína IKZF2 até um ponto maior que qualquer outra proteína, particularmente qualquer proteína (fator de transcrição) da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5).
[0612] Um "modulador de IKZF2 seletivo", "degradador de IKZF2 seletivo" ou "composto de IKZF2 seletivo" pode ser identificado, por exemplo, comparando-se a capacidade de um composto de modular níveis de proteína IKZF2 a sua capacidade de modular os níveis de outros membros da família de proteínas Ikaros ou outras proteínas. Por exemplo, uma substância pode ser avaliada quanto à sua capacidade de modular os níveis de proteína IKZF2, assim como IKZF1, IKZF3, IKZF4, IKZF5 e outras proteínas. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser identificada medindo-se o EC50 dos compostos. Em algumas modalidades, um degradador de IKZF2 seletivo é identificado comparando-se a capacidade de um composto de degradar IKZF2 a sua capacidade de degradar outros membros da família de proteínas Ikaros ou outras proteínas.
[0613] Em certas modalidades, os compostos do pedido são degradadores de IKZF2 que exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a outras proteínas (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5). Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a outras proteínas.
[0614] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a outros membros da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5). Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a outros membros da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5).
[0615] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF1. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até
1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF1.
[0616] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF3. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até
1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF3.
[0617] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF4. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até
1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF4.
[0618] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF5. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até
1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF5.
[0619] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a outros membros da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3 e IKZF5). Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a outros membros da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3 e IKZF5).
[0620] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF1. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF1.
[0621] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF3. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF3.
[0622] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF5. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF5.
[0623] Em algumas modalidades, a degradação de IKZF2 é medida por EC50.
[0624] A potência pode ser determinada pelo valor de EC50. Um composto com um valor de EC50 mais baixo, conforme determinado sob condições de degradação substancialmente similares, é um degradador mais potente em relação a um composto com um valor de EC50 mais alto. Em algumas modalidades, as condições substancialmente similares compreendem determinar a degradação de níveis de proteína em células que expressam a proteína específica ou um fragmento de qualquer uma das mesmas.
[0625] A descrição é direcionada a compostos, conforme descrito no presente documento, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros ou tautômeros dos mesmos, e composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos conforme descrito no presente documento, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros ou tautômeros dos mesmos. E. Métodos para Sintetizar Compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I)
[0626] Os compostos da presente descrição podem ser produzidos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. As vias sintéticas adequadas são representadas nos Esquemas dados abaixo.
[0627] Os compostos da presente descrição podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica conforme apresentado em parte pelos esquemas sintéticos a seguir. Nos esquemas descritos abaixo, é bem entendido que os grupos protetores para grupos sensíveis ou reativos são empregados quando necessário em conformidade com os princípios gerais ou química. Os grupos protetores são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", terceira edição, Wiley, New York 1999). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese de composto com o uso de métodos que são prontamente evidentes àqueles versados na técnica. Os processos de seleção, assim como as condições da reação e a ordem de sua execução, devem ser compatíveis com a preparação de compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I).
[0628] Aqueles que são versados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe nos compostos da presente descrição. Consequentemente, a presente descrição inclui todos os estereoisômeros possíveis (a não ser que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas os enantiômeros e/ou diastereômeros individuais também. Quando for desejado que um composto seja um enantiômero ou um diastereômero único, o mesmo pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário, ou um material de partida pode ser efetuada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Consultar, por exemplo, "Stereochemistry of Organic compostos" por E.L. Eliel, S.H. Wilen e L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
[0629] Os compostos descritos no presente documento podem ser fabricados de materiais de partida comercialmente disponíveis ou sintetizados utilizando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos. Preparação dos compostos
[0630] Os compostos da presente descrição podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas por aqueles versados na técnica de síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da presente divulgação podem ser sintetizados com o uso dos métodos descritos abaixo, em combinação com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou variações dos mesmos como constatado pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais incluem, porém sem limitação, os métodos descritos abaixo.
[0631] Os compostos da presente descrição podem ser sintetizados pelas seguintes etapas descritas nos Esquemas Gerais I, II, III, IV e V que compreendem diferentes sequências de montagem de intermediários I-a, I-b, I-c, I-d, II-b, IIIa, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, V-a, V-b, V-c e V-d. Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou são produzidos por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado. Esquema Geral I
[0632] em que Ra, Rb, Rx, R2, R3, R7, R8, X1, X2, m1, e n1 são conforme definido na Fórmula (I').
[0633] A maneira geral de preparar compostos de Fórmula (I') em que R1 é e R7' é H ou alquila opcionalmente substituída (opcionalmente substituída por um ou mais R8) com o uso de intermediários I-a, I-b, I-c e I-d é descrito no Esquema Geral I. Quando Ra e Rb é H, o acoplamento de I-a a 1,2-diamina I-b com o uso de um catalisador (por exemplo, CuI ou RuPhos Palladacycle), uma base (por exemplo, carbonato de césio (Cs 2CO3) ou terc-butóxido de sódio (t- BuONa)), em um solvente, (por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF) ou 1,4-dioxano), opcionalmente a temperatura elevada rende os compostos desejados de Fórmula (I') em que R 7' é H. Quando Ra e Rb juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam =(O), o acoplamento de I-a com 1,2-diamina I-b pode ser obtido com o uso de uma base (por exemplo, i-Pr2Net) em um solvente (por exemplo, N- Metil-2-Pirrolidona (NMP)), opcionalmente a temperatura elevada para produzir os compostos desejados de Fórmula (I') em que R7' é H. A aminação redutora de (I') em que R7' é H com aldeído I-d fornece os compostos desejados de Fórmula (I) em que R 7' é uma alquila opcionalmente substituída por R 8. Alternativamente, os compostos de Fórmula (I') em que R7' é uma alquila opcionalmente substituída por R 8 podem ser obtidos por alquilação de (I') em que R7' é H com um haleto de alquila, tosilato ou mesilato I-c na presença de uma base (por exemplo, Et3N, i-Pr2NEt, Cs2CO3, etc.), em um solvente (por exemplo, MeCN, N,N-dimetilformamida (DMF), etc.), e opcionalmente a temperatura elevada. Esquema Geral II
[0634] em que Ra, Rb, Rx, R2, R4, R7, R8, X1, X2, m, s, e n são conforme definido na Fórmula (I').
[0635] A maneira geral de preparar compostos de Fórmula (I') em que R1 é e R7' é H ou alquila opcionalmente substituída (opcionalmente substituída por um ou mais R8) com o uso de intermediários I-a, I-c, I-d e II-b, é descrito do Esquema Geral II.
Quando Ra e Rb é H, o acoplamento de I-a com 1,2-diamina II-b com o uso de um catalisador (por exemplo, CuI ou RuPhos Palladacycle), uma base (por exemplo, carbonato de césio (Cs 2CO3) ou terc-butóxido de sódio (t- BuONa)), em um solvente, (por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF) ou 1,4-dioxano), opcionalmente a temperatura elevada rende os compostos desejados de Fórmula (I') em que R7' é H.
Quando Ra e Rb juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam =(O), o acoplamento de I-a com 1,2-diamina II-b pode ser obtido com o uso de uma base (por exemplo, i-Pr2NEt) em um solvente (por exemplo, N- Metil-2-Pirrolidona (NMP)), opcionalmente a temperatura elevada para produzir os compostos desejados de Fórmula (I') em que R7' é H.
A aminação redutora de (I) em que R7' é H com aldeído I-d fornece os compostos desejados de Fórmula (I') em que R 7' é uma alquila opcionalmente substituída por R 8. Alternativamente, os compostos de Fórmula (I') em que R7' é uma alquila opcionalmente substituída por R 8 podem ser obtidos por alquilação de (I') em que R7' é H com um haleto de alquila, tosilato ou mesilato I-c na presença de uma base (por exemplo, Et3N, i-Pr2NEt, Cs2CO3, etc.), em um solvente (por exemplo, MeCN, N,N-dimetilformamida (DMF), etc.), e opcionalmente a temperatura elevada.
Esquema Geral III
[0636] em que Ra, Rb, Rx, R2, R3, R6, X1, X2, m1, e n1 são conforme definido na Fórmula (I').
[0637] A maneira geral de preparar os compostos de Fórmula (I') em que R1 é e R5 é -OR6 com o uso de intermediários I-a e III-a é descrita no Esquema Geral III. O acoplamento de I-a com 1,2- aminoéter III-a em que R6 é benzila com o uso de um catalisador (por exemplo, RuPhos Palladacycle), uma base (por exemplo, carbonato de césio (Cs2CO3) ou terc-butóxido de sódio (t-BuONa)), em um solvente, (por exemplo N,N-dimetilformamida (DMF) ou 1,4-dioxano), opcionalmente a temperatura elevada rende os compostos desejados de Fórmula (I') em que R 5 é um -OR6 e R6 é benzila. Os compostos de Fórmula (I') em que R6 é um H podem ser obtidos por hidrogenação de (I') em que R6 é benzila na presença de um catalisador adequado (por exemplo, Pd/C ou PtO2), em um solvente (por exemplo, DMF ou EtOH), e sob uma atmosfera de gás hidrogênio. Esquema Geral IV
[0638] em que Rx, R2, R3, R7, R8, X1, X2, m1, e n1 são conforme definido na Fórmula (I').
[0639] Alternativamente, os compostos de Fórmula (I') em que R1 é , Ra e Rb é H, e R7' é H ou alquila opcionalmente substituída (opcionalmente substituída por um ou mais R 8) podem ser preparados com o uso de intermediários I-b, I-c, I-d, IV-a, IV-b, IV-c e IV-d são descritos no Esquema Geral IV. A alquilação de IV-a com dimetilformamida (DMF) na presença de uma base (por exemplo, LiTMP, LDA, TMPMgCl•LiCl etc.), em um solvente (por exemplo, tetra- hidrofurano (THF), etc.), e opcionalmente a baixa temperatura fornece IV-b. A reação de IV-b e IV-c na presença de um agente redutor (por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio (NaB(OAc)3H), cianoboroidreto de sódio (NaBH3CN), etc.) e em um solvente (por exemplo, DMF, THF, etc.) fornece IV-d. O acoplamento de IV-d com 1,2-diamina I-b com o uso de um catalisador (por exemplo, CuI ou RuPhos Palladacycle), uma base (por exemplo, carbonato de césio (Cs2CO3) ou terc-butóxido de sódio (t-BuONa)), em um solvente, (por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF) ou 1,4-dioxano), opcionalmente a temperatura elevada rende os compostos desejados de Fórmula (I') em que R7' é H. A aminação redutora de (I') em que R7' é H com aldeído I-d fornece os compostos desejados de Fórmula (I') em que R 7' é uma alquila opcionalmente substituída por R8. Alternativamente, os compostos de Fórmula (I') em que R7' é uma alquila opcionalmente substituída por R8 podem ser obtidos por alquilação de (I') em que R7' é H com um haleto de alquila, tosilato ou mesilato I-c na presença de uma base (por exemplo, Et3N, i- Pr2NEt, Cs2CO3, etc.), em um solvente (por exemplo, MeCN, N,N- dimetilformamida (DMF), etc.), e opcionalmente a temperatura elevada. Esquema Geral V
[0640] em que Rx, R2, R3, R7, R8, X1, X2, m1, e n1 são conforme definido na Fórmula (I').
[0641] A maneira geral de preparar compostos de Fórmula (I') em que R1 é , Ra e Rb juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam =(O), e R 7' é H ou alquila opcionalmente substituída (opcionalmente substituída por um ou mais R8) com o uso de intermediários IV-c, V-a, V-b, V-c e V-d é descrita no Esquema Geral V. A reação de V-a com IV-c na presença de uma base moderada (por exemplo, KOAc) em solvente (por exemplo HOAc), opcionalmente a temperatura elevada rende o intermediário V-b. O acoplamento de V-b com 1,2-diamina V-c, protegido com grupo protetor de amina adequado se necessário (por exemplo, Boc, Cbz, etc.), pode ser obtido com o uso de uma base (por exemplo, i-Pr2NEt) em um solvente (por exemplo, N- metil-2-pirrolidona (NMP), isopropanol (i-PrOH), opcionalmente a temperatura elevada para produzir o V-d em que R7' é H. Alternativamente, tal acoplamento pode ser realizado com o uso de um catalisador (por exemplo, CuI ou RuPhos Palladacycle), uma base (por exemplo, carbonato de césio (Cs 2CO3) ou terc-butóxido de sódio (t- BuONa)), em um solvente, (por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF) ou 1,4-dioxano), opcionalmente a temperatura elevada. Se o grupo protetor de amina em V-d for um grupo Boc, a desproteção pode ser obtida com o uso de um ácido forte (por exemplo HCl ou ácido trifluoroacético (TFA)) em um solvente (por exemplo, tetra-hidrofurano (THF),1,4-dioxano, etc. ) para fornecer compostos de (I') em que R 7' é H. A aminação redutora de (I') em que R7' é H com aldeído I-d fornece os compostos desejados de Fórmula (I') em que R7' é uma alquila opcionalmente substituída por R 8. Alternativamente, os compostos de Fórmula (I') em que R7' é uma alquila opcionalmente substituída por R 8 podem ser obtidos por alquilação de (I') em que R7' é H com um haleto de alquila, tosilato ou mesilato I-c na presença de uma base (por exemplo, Et3N, i-Pr2NEt, Cs2CO3, etc.), em um solvente (por exemplo, MeCN, N,N-dimetilformamida (DMF), etc.), e opcionalmente a temperatura elevada.
[0642] Uma mistura de enantiômeros, diastereômeros e isômeros cis/trans resultantes do processo descrito acima pode ser preparada em seus componentes únicos por técnica de sal quiral, cromatografia com o uso de fase normal, fase reversa ou coluna quiral, dependendo da natureza da separação.
[0643] Quaisquer racematos resultantes de compostos da presente descrição ou de intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos através de métodos conhecidos, por exemplo, através de separação dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativo, e liberação do composto ácido ou básico opticamente ativo. Em particular, uma fração básica pode ser assim empregada para a resolução dos compostos da presente descrição nos seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Os compostos racêmicos da presente descrição ou intermediários racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) com o uso de um adsorvente quiral.
[0644] Quaisquer misturas resultantes de estereoisômeros podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros ópticos ou geométricos puros ou substancialmente puros, diastereoisômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.
[0645] Deve-se compreender que, na descrição e fórmula mostradas acima, os vários grupos Rx, R2, R3, R4, R6, R7, R8, X1, X2, m, m1, n, n1, e s e outras variáveis são conforme descrito acima, exceto quando indicado de outro modo. Além disso, para propósitos sintéticos, os compostos dos Esquemas Gerais I, II, III, IV e V são meramente representativos com radicais escolhidos para ilustrar a metodologia sintética geral dos compostos de Fórmula (I'), conforme definido no presente documento. F. Métodos para Usar Compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I)
[0646] Outro aspecto da descrição se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado à modulação de níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação dos níveis de proteína IKZF2, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0647] Em outro aspecto, a descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios afetados pela modulação dos níveis de proteína IKZF2, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0648] Em outro aspecto, a descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução dos níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios afetados pela redução dos níveis de proteína IKZF2, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0649] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado que é afetado por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios afetados pela redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0650] Em outro aspecto, a descrição se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação dos níveis de proteína IKZF2.
[0651] Em outro aspecto, a descrição se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2.
[0652] Outro aspecto da descrição se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação dos níveis de proteína IKZF2.
[0653] Outro aspecto da descrição se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2.
[0654] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para modular os níveis de proteína IKZF2. O método envolve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0655] Outro aspecto da presente descrição se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado à redução ou diminuição em níveis de proteína IKZF2, em que o método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0656] A presente descrição também se refere ao uso de um degradador de IKZF2 para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0657] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0658] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 mediado, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0659] Outro aspecto da presente descrição se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco,
estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada à modulação de níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0660] Outro aspecto da presente descrição se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada à modulação de níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0661] Em outro aspecto, a presente descrição se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença associada à modulação de níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0662] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada à redução de níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0663] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada à redução de níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0664] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença associada à redução de níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína
IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0665] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são diminuídos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são diminuídos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0666] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são diminuídos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são diminuídos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0667] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença associada a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são diminuídos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0668] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para inibir a atividade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0669] Outro aspecto da descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para inibir a atividade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0670] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na inibição da atividade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0671] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de
Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para inibir a atividade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0672] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para inibir a atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0673] Outro aspecto da descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para inibir a atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0674] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na inibição da atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0675] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para inibir a atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0676] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para inibir a atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0677] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0678] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para modular os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método envolve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0679] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à modulação, redução ou uma diminuição nos níveis de proteína IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação, redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF4, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0680] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para modular, reduzir ou diminuir os níveis de proteína IKZF4.
O método envolve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0681] Outro aspecto da descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à modulação, redução ou uma diminuição nos níveis de proteína IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0682] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado à modulação, redução ou uma diminuição nos níveis de proteína IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0683] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à modulação, redução ou a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0684] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal,
hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0685] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método envolve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0686] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios associados a uma diminuição dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0687] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para diminuir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método envolve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0688] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado à modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, sendo que o método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer e metástase.
[0689] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado à redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, sendo que o método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer e metástase.
[0690] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, sendo que o método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer e metástase.
[0691] A presente descrição também se refere ao uso de um modulador de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0692] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada à modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0693] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada à modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0694] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-
fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada à redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0695] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada à redução de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0696] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0697] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0698] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença associada à modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0699] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0700] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0701] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0702] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4.
[0703] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4.
[0704] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4.
[0705] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tratar câncer. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0706] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de câncer.
[0707] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar câncer.
[0708] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,
para uso no tratamento de câncer.
[0709] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tratar um câncer dependente de IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0710] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de um câncer dependente de IKZF2.
[0711] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer dependente de IKZF2.
[0712] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,
para uso no tratamento de um câncer dependente de IKZF2.
[0713] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tratar um câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0714] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de um câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0715] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0716] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula
(I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0717] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tratar um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0718] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2.
[0719] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2.
[0720] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um câncer pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2.
[0721] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tratar um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0722] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4
[0723] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0724] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um câncer pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0725] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para degradar IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0726] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para degradar IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0727] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0728] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para degradar IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0729] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para modular os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0730] Outro aspecto da descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para modular os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0731] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na modulação os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0732] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para modular os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0733] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0734] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0735] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 em um paciente que precisa do mesmo, modulando-se os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0736] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0737] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para degradar IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula
(I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0738] Outro aspecto da descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para degradar IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0739] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0740] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para degradar IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0741] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para reduzir a proliferação de uma célula, sendo que o método compreende colocar a célula em contato com um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, que reduz os níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0742] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para reduzir a proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0743] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na redução da proliferação de uma célula pelos níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0744] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para reduzir a proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0745] Em outro aspecto, a descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios afetados pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0746] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado que é afetado pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios afetados pela redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0747] Em outro aspecto, a descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0748] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0749] Em outro aspecto, a descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção,
inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0750] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0751] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para degradar IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0752] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para degradar IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0753] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de
Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0754] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para degradar IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0755] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para modular os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0756] Outro aspecto da descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para modular os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0757] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0758] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para modular os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0759] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0760] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0761] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 em um paciente que precisa do mesmo, modulando-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0762] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 ou dependente de IKZF4 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0763] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para degradar IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0764] Outro aspecto da descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para degradar IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0765] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0766] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para degradar IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0767] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para reduzir a proliferação de uma célula, sendo que o método compreende colocar a célula em contato com um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0768] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para reduzir a proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0769] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de
Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na redução da proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0770] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para reduzir a proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0771] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2. O método compreende a etapa de administrar, a um sujeito que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0772] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0773] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0774] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0775] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4. O método compreende a etapa de administrar, a um sujeito que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0776] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0777] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0778] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0779] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco,
estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0780] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0781] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na redução dos níveis de proteína IKZF2.
[0782] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0783] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição, na fabricação de um medicamento para reduzir os níveis de proteína IKZF2.
[0784] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0785] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0786] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0787] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na redução dos níveis de proteína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0788] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0789] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição, na fabricação de um medicamento para reduzir os níveis de proteína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0790] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0791] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0792] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0793] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0794] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0795] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0796] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0797] Os compostos da presente descrição podem ser usados para o tratamento de cânceres incluindo, mas sem limitação, lipossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer adrenocortical, mieloma múltiplo, câncer colorretal, câncer de pulmão de célula não pequena, cervical associado ao Vírus Papiloma Humano,
câncer orofaríngeo, de pênis, anal, de tireoide ou vaginal, ao carcinoma nasofaríngeo associado ao Vírus Epstein-Barr, câncer gástrico, câncer retal, câncer de tireoide, linfoma de Hodgkin ou linfoma de célula B grande difuso, câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer de endométrio, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, tumor de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer esofágico, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cânceres rabdoides, câncer cuja resposta imune é deficiente, um câncer imunogênico, sarcoma de Ewing, câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0798] Em algumas modalidades dos métodos acima, a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 é uma doença ou distúrbio que inclui, porém sem limitação, lipossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer adrenocortical, mieloma múltiplo, câncer colorretal, câncer de pulmão de célula não pequena, cervical associado ao Vírus Papiloma Humano, câncer orofaríngeo, de pênis, anal, de tireoide ou vaginal, ao carcinoma nasofaríngeo associado ao Vírus Epstein-Barr, câncer gástrico, câncer retal, câncer de tireoide, linfoma de Hodgkin ou linfoma de célula B grande difuso, câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer de endométrio, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, tumor de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer esofágico, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cânceres rabdoides, câncer cuja resposta imune é deficiente, um câncer imunogênico, sarcoma de Ewing, câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0799] Em algumas modalidades dos métodos acima, a doença ou distúrbio afetado pela modulação, redução ou diminuição de níveis de proteína IKZF2 e/ou IKZF4 é uma doença ou distúrbio que inclui, porém sem limitação, lipossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer adrenocortical, mieloma múltiplo, câncer colorretal, câncer de pulmão de célula não pequena, cervical associado ao Vírus Papiloma Humano, câncer orofaríngeo, de pênis, anal, de tireoide ou vaginal, ao carcinoma nasofaríngeo associado ao Vírus Epstein-Barr, câncer gástrico, câncer retal, câncer de tireoide, linfoma de Hodgkin ou linfoma de célula B grande difuso, câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer de endométrio, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, tumor de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer esofágico, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cânceres rabdoides, câncer cuja resposta imune é deficiente, um câncer imunogênico, sarcoma de Ewing, câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0800] Em algumas modalidades dos métodos acima, o câncer dependente de IKZF2 e o câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 é um câncer selecionado dentre lipossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer adrenocortical, mieloma múltiplo, câncer colorretal, câncer de pulmão de célula não pequena, cervical associado ao Vírus Papiloma Humano, câncer orofaríngeo, de pênis, anal, de tireoide ou vaginal, ao carcinoma nasofaríngeo associado ao Vírus Epstein-Barr, câncer gástrico, câncer retal, câncer de tireoide, linfoma de Hodgkin ou linfoma de célula B grande difuso, câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer de endométrio, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, tumor de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer esofágico, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cânceres rabdoides, câncer cuja resposta imune é deficiente, um câncer imunogênico, sarcoma de Ewing, câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0801] Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 são modulados pela degradação de IKZF2. Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos pela degradação de IKZF2. Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 são diminuídos pela degradação de IKZF2.
[0802] Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados pela degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos pela degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 são diminuídos pela degradação de IKZF2 e IKZF4.
[0803] Um uso terapêutico dos compostos ou composições da presente descrição que modula níveis de proteína IKZF2 e/ou IKZF4 pela degradação de IKZF2 e/ou IKZF4, é para fornecer tratamento a pacientes ou sujeitos que sofrem de câncer e metástase.
[0804] Os compostos descritos da descrição podem ser administrados em quantidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em sujeitos.
[0805] Os compostos da aplicação podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em uma terapia combinatória com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas) ou modalidades, por exemplo, de terapias de não fármaco. Por exemplo, os efeitos sinérgicos podem ocorrer com outras substâncias antiproliferativas, anticâncer, imunomoduladoras ou anti-inflamatórias. Quando os compostos do pedido forem administrados em conjunção com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministrados irão, é claro, variar dependendo do tipo de cofármaco usado, do fármaco específico usado, da afecção sendo tratada e assim por diante.
[0806] A terapia de combinação inclui a administração dos presentes compostos em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos (como, mas sem limitação, um segundo e diferente agente antineoplásico ou um segundo agente que alveja
Helios ou outro alvo de câncer) e terapias de não fármaco (como, mas sem limitação, tratamento por cirurgia ou radiação). Por exemplo, os compostos da aplicação podem ser usados em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos, preferencialmente compostos que podem intensificar o efeito dos compostos da aplicação. Os compostos da aplicação podem ser administrados simultaneamente (como uma preparação única ou preparação separada) ou sequencialmente à outra terapia de fármaco ou modalidade de tratamento. Em geral, uma terapia de combinação visa a administração de dois ou mais fármacos durante um ciclo único ou curso de terapia. G. Administração, Composições Farmacêuticas e Dosagem de Compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I)
[0807] A administração dos compostos descritos pode ser alcançada por meio de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Esses modos incluem administração sistêmica ou local, como modos de administração oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutânea, vaginal, bucal, retal ou tópica.
[0808] Dependendo do modo pretendido de administração, as composições descritas podem estar em forma de dosagem sólida, semissólida ou líquida, como, por exemplo, injetáveis, tabletes, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação de tempo, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou semelhantes, algumas vezes em dosagens unitárias e coerentes com as práticas farmacêuticas convencionais. De modo semelhante, as mesmas também podem ser administradas de forma intravenosa (tanto bolo quanto infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, e todas as formas de uso bem conhecidas por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas.
[0809] As composições farmacêuticas ilustrativas são tabletes e cápsulas de gelatina que compreendem um composto da descrição e um carreador farmaceuticamente aceitável, como a) um diluente, por exemplo, água purificada, óleos de triglicerídeo, como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou misturas dos mesmos, com óleo, óleo de oliva, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglicerídeos ou misturas dos mesmos, ácidos graxos ômega 3 ou derivados dos mesmos, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e/ou polietileno glicol; também para tabletes; c) um aglutinante, por exemplo, silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais, como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, como acácia, alginato de sódio ou tragacanto, ceras, e/ou polivinilpirrolidona, se desejável; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metil celulose, bentonita, goma xantana, ácido álgico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e) absorvente, colorante, aromatizante e adoçante; f) um agente emulsificante ou dispersante, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsificante aceitável; e/ou g) um agente que intensifica a absorção do composto, como ciclodextrina, hidroxipropila-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
[0810] As composições líquidas, particularmente injetáveis, podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o composto descrito é dissolvido em ou misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão isotônica injetável. As proteínas, como albumina, partículas de quilomícrom, ou proteínas de soro podem ser usadas para solubilizar os compostos descritos.
[0811] Os compostos descritos também podem ser formulado como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspensões graxas; com o uso de polialquileno glicóis, como propileno glicol, como carreadores.
[0812] Os compostos descritos também podem ser administrados na forma de sistemas de administração de lipossomo, como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomos podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[0813] Em algumas modalidades, um filme de componentes lipídicos é hidratado com uma solução aquosa para uma camada lipídica de forma que encapsula o fármaco, conforme descrito na Patente nº U.S.
5.262.564, que está incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0814] Os compostos descritos também podem ser administrados pelo uso de anticorpos monoclonais como carreadores individuais aos quais os compostos descritos são acoplados. Os compostos descritos também podem ser acoplados a polímeros solúveis como carreadores de fármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli- hidroxietilaspanamidafenol ou polietileno-oxidopolilisina substituído por resíduos de palmitoíla. Adicionalmente, os compostos descritos podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em alcançar a liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliépsilon, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis. Em uma modalidade, os compostos descritos não são covalentemente ligados a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido policarboxílico, ou um poliacrilato.
[0815] A administração injetável parentérica é geralmente usada para injeções e infusões subcutâneas, intramusculares ou intravenosas. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas para dissolver em líquido antes da injeção.
[0816] Outro aspecto da descrição é direcionado a composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I') ou Formula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir adicionalmente um excipiente, um diluente ou um tensoativo.
[0817] As composições podem ser preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, de cerca de 5% a cerca de 90%, ou de cerca de 1% a cerca de 20% do composto descrito em peso ou volume.
[0818] Em uma modalidade, a descrição fornece um kit que compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, em que pelo menos uma contém um composto da presente descrição. Em uma modalidade, o kit compreende meios para reter separadamente as ditas composições, tal como um recipiente, uma garrafa dividida ou um pacote de folha metálica dividido. Um exemplo de tal kit é uma embalagem blister, conforme tipicamente usado para a embalagem de tabletes, cápsulas e similares.
[0819] O estojo da descrição pode ser usado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar a conformidade, o kit da descrição compreende tipicamente instruções para administração.
[0820] O regime de dosagem que utiliza o composto descrito é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da afecção a ser tratada; a rota de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto descrito particular empregado. Um médico ou veterinário de habilidade comum na técnica pode determinar e prescrever prontamente a quantidade eficaz do fármaco necessária para prevenir, contrapor ou deter o progresso da afecção.
[0821] As quantidades de dosagem eficazes dos compostos descritos, quando usados para os efeitos indicados, estão na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 5.000 mg do composto descrito, conforme necessário para tratar a afecção. As composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750,
1.000, 1.250, 2.500, 3.500, ou 5.000 mg do composto descrito, ou, em uma faixa de uma quantidade para outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser pontuado. H. Terapia de Combinação
[0822] Os compostos da descrição podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em uma terapia combinatória com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas) ou modalidades, por exemplo, de terapias de não fármaco. Por exemplo, podem ocorrer efeitos sinérgicos com outros agentes cancerígenos. Quando os compostos do pedido forem administrados em conjunção com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministrados irão, é claro, variar dependendo do tipo de cofármaco usado, do fármaco específico usado, da afecção sendo tratada e assim por diante.
[0823] Os compostos podem ser administrados simultaneamente (como uma preparação única ou preparação separada), sequencialmente, separadamente ou ao longo de um período de tempo à outra terapia de fármaco ou modalidade de tratamento. Em geral, uma terapia de combinação visa a administração de dois ou mais fármacos durante um ciclo único ou curso de terapia. Um agente terapêutico é, por exemplo, um composto químico, peptídeo, anticorpo, fragmento de anticorpo ou ácido nucleico, que é terapeuticamente ativo ou intensifica a atividade terapêutica quando administrado a um paciente em combinação com um composto da presente descrição.
[0824] Em um aspecto, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente invenção pode ser combinado com outros agentes terapêuticos, tais como outros agentes anticancerígenos, agentes antialérgicos, agentes antináuseas (ou antieméticos), analgésicos, agentes citoprotetores e combinações dos mesmos.
[0825] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente descrição são administrados em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados dentre um inibidor de PD-1, um inibidor de PD-L1, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7, para tratar uma doença, por exemplo, câncer.
[0826] Em outra modalidade, um ou mais agentes quimioterápicos são usados em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer, em que os ditos agentes quimioterápicos incluem, porém sem limitação, anastrozol (Arimidex®), bicalutamida (Casodex®), sulfato de bleomicina (Blenoxane®), bussulfano (Myleran®), injeção de bussulfano (Busulfex®), capecitabina (Xeloda®), N4-pentoxicarbonil-5-desoxi-5-fluorocitidina, carboplatina (Paraplatin®), carmustina (BiCNU®), clorambucil (Leukeran®), cisplatina (Platinol®), cladribina (Leustatin®), ciclofosfamida (Cytoxan® ou Neosar®), citarabina, citosina arabinosídeo (Cytosar-U®), injeção de lipossomo de citarabina (DepoCyt®), dacarbazina (DTIC-Dome®), dactinomicina (Actinomicina D, Cosmegan), cloridrato de daunorrubicina (Cerubidine®), injeção de lipossomo de citrato de daunorrubicina (DaunoXome®), dexametasona, docetaxel (Taxotere®), cloridrato de doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®), etoposida (Vepesid®), fosfato de fludarabina (Fludara®), 5-fluorouracila (Adrucil®, Efudex®), flutamida (Eulexin®), tezacitibina, Gemcitabina (difluorodesoxicitidina), hidroxiureia (Hydrea®), Idarrubicina (Idamycin®), ifosfamida (IFEX®), irinotecano (Camptosar®), L-asparaginase (ELSPAR®), leucovorina cálcica, melfalano (Alkeran®), 6-mercaptopurina (Purinethol®), metotrexato (Folex®), mitoxantrona (Novantrone®), milotarg, paclitaxel (Taxol®), foenix (Ítrio90/MX-DTPA), pentostatina, polifeprosano 20 com implante de carmustina (Gliadel®), citrato de tamoxifeno (Nolvadex®), teniposida (Vumon®), 6-tioguanina, tiotepa, tirapazamina (Tirazone®), cloridrato de topotecano para injeção (Hycamptin®), vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®), vinorrelbina (Navelbine®), epirrubicina (Ellence®), oxaliplatina (Eloxatin®), exemestano (Aromasin®), letrozol (Femara®) e fulvestrant (Faslodex®).
[0827] Em outras modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente descrição são usados em combinação com um ou mais outros anticorpos anti-HER2, por exemplo, trastuzumabe, pertuzumabe, margetuximabe, ou HT-19 descrito acima, ou com outros conjugados anti-HER2, por exemplo, ado-trastuzumabe emtansina (também conhecido como Kadcyla®, ou T-DM1).
[0828] Em outras modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente descrição são usados em combinação com um ou mais inibidores da tirosina quinase, incluindo, porém sem limitação, inibidores de EGFR, inibidores de Her3, inibidores de IGFR e inibidores de Met, para tratar uma doença, por exemplo, câncer.
[0829] Por exemplo, os inibidores de tirosina quinase incluem, porém sem limitação, cloridrato de Erlotinibe (Tarceva®); Linifanibe (N- [4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)ureia, também conhecido como ABT 869, disponível junto à Genentech); malato de Sunitinibe (Sutent®); Bosutinibe (4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6- metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrila, também conhecido como SKI-606 e descrito na Patente no US
6.780.996); Dasatinibe (Sprycel®); Pazopanibe (Votrient®); Sorafenibe (Nexavar®); Zactima (ZD6474); e Imatinibe ou mesilato de Imatinibe (Gilvec® e Gleevec®).
[0830] Inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) incluem, mas não se limitam a, cloridrato de Erlotinibe (Tarceva®), Gefitinibe (Iressa®); N-[4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7- [[(3''S'')-tetra-hidro-3-furanil]oxi]-6-quinazolinil]-4(dimetilamino)-2- butenamida, Tovok®); Vandetanibe (Caprelsa®); Lapatinibe (Tykerb®); (3R,4R)-4-Amino-1-((4-((3-metoxifenil)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); dicloridrato de Canertinibe (CI- 1033); 6-[4-[(4-Etil-1-piperazinil)metil]fenil]-N-[(1R)-1-feniletil]- 7H- Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (AEE788, CAS 497839-62-0);
Mubritinibe (TAK165); Pelitinibe (EKB569); Afatinibe (Gilotrif®); Neratinibe (HKI-272); ácido N-[4-[[1-[(3-Fluorofenil)metil]-1H-indazol-5- il]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbâmico, éster (3S)-3- morfolinilmetílico (BMS599626); N-(3,4-Dicloro-2-fluorofenil)-6-metóxi- 7-[[(3aα,5β,6aα)-octaidro-2-metilciclopenta[c]pirrol-5-il]metóxi]- 4- quinazolinamina (XL647, CAS 781613-23-8); e 4-[4-[[(1R)-1- Feniletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenol (PKI166, CAS187724-61-4).
[0831] Os anticorpos EGFR incluem, porém sem limitação, Cetuximabe (Erbitux®); Panitumumabe (Vectibix®); Matuzumabe (EMD-72000); Nimotuzumabe (hR3); Zalutumumabe; TheraCIM h-R3; MDX0447 (CAS 339151-96-1); e ch806 (mAb-806, CAS 946414-09-1).
[0832] Outros inibidores de HER2 incluem, porém sem limitação, Neratinibe (HKI-272, (2E)-N-[4-[[3-cloro-4-[(piridin-2- il)metoxi]fenil]amino]-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)but-2- enamida e descritos na Publicação PCT Nº WO 05/028443); Lapatinibe ou ditosilato de Lapatinibe (Tykerb®); (3R,4R)-4-amino-1-((4-((3- metoxifenil)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); (2E)-N-[4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[[(3S)- tetraidro-3-furanil]oxi]-6-quinazolinil]-4-(dimetilamino)-2-butenamida (BIBW-2992, CAS 850140-72-6); ácido N-[4-[[1-[(3-Fluorofenil)metil]- 1H-indazol-5-il]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbâmico, éster (3S)-3-morfolinilmetílico (BMS 599626, CAS 714971-09-2); dicloridrato de Canertinibe (PD183805 ou CI-1033); e N-(3,4-Dicloro-2- fluorofenil)-6-metóxi-7-[[(3aα,5β,6aα)-octaidro-2- metilciclopenta[c]pirrol-5-il]metóxi]-4-quinazolinamina (XL647, CAS 781613-23-8).
[0833] Os inibidores de HER3 incluem, porém sem limitação, LJM716, MM-121, AMG-888, RG7116, REGN-1400, AV-203, MP-RM-1, MM-111 e MEHD-7945A.
[0834] Os inibidores de MET incluem, porém sem limitação, Cabozantinibe (XL184, CAS 849217-68-1); Foretinibe (GSK1363089, anteriormente XL880, CAS 849217-64-7); Tivantinibe (ARQ197, CAS 1000873-98-2); 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4- iloxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4- carboxamida (AMG 458); Crizotinibe (Xalkori®, PF-02341066); (3Z)-5- (2,3-Di-hidro-1H-indol-1-ilsulfonil)-3-({3,5-dimetil-4-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}metileno)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (SU11271); (3Z)-N-(3-Clorofenil)-3-({3,5-dimetil-4-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}metileno)-N-metil-2-oxoindolina-5-sulfonamida (SU11274); (3Z)-N-(3-Clorofenil)-3-{[3,5-dimetil-4-(3-morfolin-4-ilpropil)- 1H-pirrol-2-il]metileno}-N-metil-2-oxoindolina-5-sulfonamida (SU11606); 6-[Difluoro[6-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-3- il]metil]-quinolina (JNJ38877605, CAS 943540-75-8); 2-[4-[1-(Quinolin- 6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]-1H-pirazol-1-il]etanol (PF04217903, CAS 956905-27-4); N-((2R)-1,4-Dioxan-2-ilmetil)-N- metil-N'-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[1,2- b]piridin-7-il]sulfamida (MK2461, CAS 917879-39-1); 6-[[6-(1-Metil-1H- pirazol-4-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin3-il]tio]-quinolina (SGX523, CAS 1022150-57-7); e (3Z)-5-[[(2,6-Diclorofenil)metil]sulfonil]-3-[[3,5- dimetil-4-[[(2R)-2-(1-pirrolidinilmetil)-1-pirrolidinil]carbonil]-1H-pirrol-2- il]metileno]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (PHA665752, CAS 477575-56- 7).
[0835] Os inibidores de IGFR incluem, porém sem limitação, BMS- 754807, XL-228, OSI-906, GSK0904529A, A-928605, AXL1717, KW- 2450, MK0646, AMG479, IMCA12, MEDI-573 e BI836845. Ver, por exemplo, Yee, JNCI, 104; 975 (2012) para análise.
[0836] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) da presente descrição são usados em combinação com um ou mais inibidores de via de sinalização de proliferação, incluindo,
porém sem limitação, inibidores de MEK, inibidores de BRAF, inibidores de PI3K/Akt, inibidores de SHP2 e também inibidores de mTOR e inibidores de CDK, para tratar uma doença, por exemplo, câncer.
[0837] Por exemplo, inibidores da proteína quinase ativada por mitogênio (MEK) incluem, porém sem limitação, XL-518 (também conhecido como GDC-0973, CAS nº 1029872-29-4, disponível junto à ACC Corp.); 2-[(2-Cloro-4-iodofenil)amino]-N-(ciclopropilmetoxi)-3,4- difluoro-benzamida (também conhecida como CI-1040 ou PD184352 e descrita na Publicação PCT nº WO2000035436); N-[(2R)-2,3-di- hidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]- benzamida (também conhecida como PD0325901 e descrita na Publicação PCT nº WO2002006213); 2,3-Bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]- butanodinitrila (também conhecida como U0126 e descrita na Patente US nº 2.779.780); N-[3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]-6- metoxifenil]-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-ciclopropanossulfonamida (também conhecida como RDEA119 ou BAY869766 e descrita na Publicação PCT nº WO2007014011); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14- (etilamino)-8,9,16-tri-hidroxi-3,4-dimetil-3,4,9, 19-tetraidro-1H-2- benzoxaciclotetradecina-1,7(8H)-diona] (também conhecida como E6201 e descrita na Publicação PCT nº WO2003076424); 2’-Amino-3’- metoxiflavona (também conhecida como PD98059 disponível junto à Biaffin GmbH & Co., KG, Alemanha); Vemurafenibe (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-di-hidroxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (TAK- 733, CAS 1035555-63-5); Pimasertibe (AS-703026, CAS 1204531-26- 9); e dimetilsulfóxido de Trametinibe (GSK-1120212, CAS 1204531-25- 80).
[0838] Os inibidores de BRAF incluem, porém sem limitação, Vemurafenibe (ou Zelboraf®), GDC-0879, PLX-4720 (disponível junto à Symansis), Dabrafenibe (ou GSK2118436), LGX 818, CEP-32496, UI-
152, RAF 265, Regorafenibe (BAY 73-4506), CCT239065, ou Sorafenibe (ou Tosilato de Sorafenibe, ou Nexavar®), ou Ipilimumabe (ou MDX-010, MDX-101, ou Yervoy).
[0839] Os inibidores de fosfoinositida 3-quinase (PI3K) incluem, porém sem limitação, 4-[2-(1H-Indazol-4-il)-6-[[4- (metilsulfonil)piperazin-1-il]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]morfolina (também conhecida como GDC0941, RG7321, GNE0941, Pictrelisibe, ou Pictilisibe; e descrita nas Publicações PCT nº WO 09/036082 e WO 09/055730); Tozasertibe (VX680 ou MK-0457, CAS 639089-54-6); (5Z)- 5-[[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metileno]-2,4-tiazolidinadiona (GSK1059615, CAS 958852-01-2); (1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5- (Acetiloxi)-1-[(di-2-propenilamino)metileno]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-octa- hidro-11-hidroxi-4-(metoximetil)-4a,6a-dimetilciclopenta[5,6]nafto[1,2- c]piran-2,7,10(1H)-triona (PX866, CAS 502632-66-8); 8-fenil-2- (morfolin-4-il)-cromen-4-ona (LY294002, CAS 154447-36-6); (S)-N1-(4- metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2- il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (também conhecida como BYL719 ou Alpelisibe); 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di- hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanamida (também conhecida como GDC0032, RG7604 ou Taselisibe).
[0840] Os inibidores de mTOR incluem, porém sem limitação, Temsirolimus (Torisel®); Ridaforolimus (formalmente conhecido como deferolimus, dimetilfosfinato de (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)- 1,18-di-hidroxi-19,30-dimetóxi-15,17,21,23, 29,35-hexametil- 2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,04,9] hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoxiciclo-hexila, também conhecido como AP23573 e MK8669, e descrito na Publicação PCT no WO 03/064383); Everolimus (Afinitor® ou RAD001);
Rapamicina (AY22989, Sirolimus®); Simapimod (CAS 164301-51-3); (5- {2,4-Bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-2- metoxifenil)metanol (AZD8055); 2-Amino-8-[trans-4-(2- hidroxietoxi)ciclo-hexil]-6-(6-metoxi-3-piridinil)-4-metil-pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona (PF04691502, CAS 1013101-36-4); e N2-[1,4- dioxo-4-[[4-(4-oxo-8-fenil-4H-1-benzopiran-2-il)morfolínio-4- il]metoxi]butil]-L-arginilglicil-L-α-aspartilL-serina-, sal interno (SF1126, CAS 936487-67-1).
[0841] Os inibidores de CDK incluem, porém sem limitação, Palbociclibe (também conhecido como PD-0332991, Ibrance®, 6-Acetil- 8-ciclopentil-5-metil-2-{[5-(1-piperazinil)-2-piridinil]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona).
[0842] Em ainda outras modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente descrição são usados em combinação com um ou mais pró-apoptóticos, incluindo, porém sem limitação, inibidores de IAP, inibidores de BCL2, inibidores de MCL1, agentes de TRAIL, inibidores de CHK, para tratar uma doença, por exemplo, câncer.
[0843] Por exemplo, inibidores de IAP, incluem, mas não se limitam a, LCL161, GDC-0917, AEG-35156, AT406 e TL32711. Outros exemplos de inibidores de IAP incluem, mas não se limitam a, os divulgados em WO04/005284, WO 04/007529, WO05/097791, WO 05/069894, WO 05/069888, WO 05/094818, US2006/0014700, US2006/0025347, WO 06/069063, WO 06/010118, WO 06/017295 e WO08/134679, todos os quais são aqui incorporados por referência.
[0844] Inibidores de BCL-2 incluem, porém sem limitação, 4-[4-[[2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hexen-1-il]metil]-1-piperazinil]-N-[[4- [[(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(feniltio)metil]propil]amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil]sulfonil]benzamida (também conhecida como ABT-263 e descrita na Publicação PCT Nº WO 09/155386); Tetrocarcin A; Antimicina; Gossipol ((-)BL-193); Obatoclax; Etil-2-amino- 6-ciclopentil-4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)-4Hcromona-3-carboxilato (HA14 –1); Oblimersen (G3139, Genasense®); peptídeo Bak BH3; (-)- Gossipol ácido acético (AT-101); 4-[4-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1- piperazinil]-N-[[4-[[(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil]amino]- 3-nitrofenil]sulfonil]-benzamida (ABT-737, CAS 852808-04-9); e Navitoclax (ABT-263, CAS 923564-51-6).
[0845] Agonistas de receptor proapoptóticos (PARAs), incluindo DR4 (TRAILR1) e DR5 (TRAILR2), incluindo, mas não se limitando a, Dulanermin (AMG-951, RhApo2L/TRAIL); Mapatumumabe (HRS-ETR1, CAS 658052-09-6); Lexatumumabe (HGS-ETR2, CAS 845816-02-6); Apomabe (Apomab®); Conatumumabe (AMG655, CAS 896731-82-1); e Tigatuzumabe (CS1008, CAS 946415-34-5, comercializado pela Daiichi Sankyo).
[0846] Inibidores de quinase de ponto de verificação (CHK) incluem, mas não se limitam a, 7-Hidroxistaurosporina (UCN-01); 6-Bromo-3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-5-(3R)-3-piperidinilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina (SCH900776, CAS 891494-63-6); ácido 5-(3-Fluorofenil)-3- ureidotiofeno-2-carboxílico N-[(S)-piperidin-3-il]amida (AZD7762, CAS 860352-01-8); 4-[((3S)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-3-(1H- benzimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona (CHIR 124, CAS 405168- 58-3); 7-aminodactinomicina (7-AAD), Isogranulatimida, debromohimenialdisina; N-[5-Bromo-4-metil-2-[(2S)-2-morfolinilmetoxi]- fenil]-N'-(5-metil-2-pirazinil)ureia (LY2603618, CAS 911222-45-2); Sulforafano (CAS 4478-93-7, isotiocianato de 4-Metilsulfinilbutila); 9,10,11,12-Tetraidro- 9,12-epóxi-1H-di-iindolo[1,2,3-fg:3',2',1'- kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocina-1,3(2H)-diona (SB-218078, CAS 135897-06-2); e TAT-S216A (YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL), (SEQ ID NO: 33)), e CBP501 ((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr).
[0847] Em uma modalidade adicional, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente descrição são usados em combinação com um ou mais imunomoduladores (por exemplo, um ou mais dentre um ativador de uma molécula coestimuladora ou um inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune), para tratar uma doença, por exemplo, câncer.
[0848] Em certas modalidades, o imunomodulador é um ativador de uma molécula coestimuladora. Em uma modalidade, o agonista da molécula coestimuladora é selecionado dentre um agonista (por exemplo, um anticorpo agonístico ou seu fragmento de ligação a antígenos ou uma fusão solúvel) de ligando OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ou CD83. Agonistas de GITR
[0849] Em algumas modalidades, um agonista de GITR é usado em combinação com um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o agonista de GITR é GWN323 (Novartis), BMS-986156, MK-4166 ou MK-1248 (Merck), TRX518 (Leap Therapeutics), INCAGN1876 (Incyte/Agenus), AMG 228 (Amgen) ou INBRX-110 (Inhibrx). Agonistas de GITR Exemplificativos
[0850] Em uma modalidade, o agonista de GITR é uma molécula de anticorpo anti-GITR. Em uma modalidade, o agonista de GITR é uma molécula de anticorpo anti-GITR conforme descrito no documento nº WO 2016/057846, publicado em 14 de abril de 2016, intitulado “Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy”, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0851] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que compreende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 1 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de MAB7 descritas na Tabela 1), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 1. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 1). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 1). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 1, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 1.
[0852] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos de VHCDR1 de SEQ ID NO: 9, uma sequência de aminoácidos de VHCDR2 de SEQ ID NO: 11, e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 13; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 14, uma sequência de aminoácidos de VLCDR2 de SEQ ID NO: 16, e uma sequência de aminoácidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 18, cada uma descrita na Tabela
1.
[0853] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 1. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 2. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.
[0854] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 5, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 5. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 6, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 6. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 5 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 6.
[0855] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 3. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4.
[0856] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 7, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 7. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 8, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 8. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 8.
[0857] As moléculas de anticorpo descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento no WO 2016/057846, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 1: Sequências de aminoácidos e nucleotídeos da molécula de anticorpo anti-GITR exemplificativa MAB7 SEQ ID NO: 1 VH EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDW
VRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRD NSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAM
DYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 2 VL EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQ
QRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTIS
RLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIK SEQ ID NO: 3 Cadeia EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDW Pesada VRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRD
NSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAM DYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAA LGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVE PKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMIS RTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKP REEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS
LSLSPGK SEQ ID NO: 4 Cadeia EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQ Leve QRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTIS
RLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPS VFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK
VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 5 VH de DNA GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGT
GCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTG CCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACT GGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGG GTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTA CGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCG GGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAA CTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACT GCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTC GCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGAC
AGTGTCCTCC SEQ ID NO: 6 VL de DNA GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCT
GTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAG AGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTA TCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGA TCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCT GCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTT CACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTT CGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCC CTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAA
G SEQ ID NO: 7 Cadeia GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGT Pesada de GCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTG
DNA CCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACT GGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGG GTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTA CGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCG GGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAA CTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACT GCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTC GCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGAC AGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTT TCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCG GAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACT TCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGG GCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGT GCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCG TGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGA CCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACA CCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGC GACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCC AGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCC CCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGA CCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCC CACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGT GGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGC CCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTG GTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCT GAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAA GGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAA GGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACA CCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAAC CAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTAC CCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGG CCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGT GCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAA GCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCA ACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTG CACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGC
CCCGGCAAG SEQ ID NO: 8 Cadeia GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCT Leve de GTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAG
DNA AGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTA TCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGA TCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCT GCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTT CACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTT CGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCC CTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAA GCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCC CCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCA GCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGG GAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCT GCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGC AGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGC ACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCA TAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCC TGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGC
GAGTGC SEQ ID NO: 9 HCDR1 SYGVD (KABAT) SEQ ID NO: HCDR1 GFSLSSY 10 (CHOTHIA) SEQ ID NO: HCDR2 VIWGGGGTYYASSLMG 11 (KABAT) SEQ ID NO: HCDR2 WGGGG 12 (CHOTHIA) SEQ ID NO: HCDR3 HAYGHDGGFAMDY
13 (KABAT) SEQ ID NO: HCDR3 HAYGHDGGFAMDY 13 (CHOTHIA) SEQ ID NO: LCDR1 RASESVSSNVA 14 (KABAT) SEQ ID NO: LCDR1 SESVSSN 15 (CHOTHIA) SEQ ID NO: LCDR2 GASNRAT 16 (KABAT) SEQ ID NO: LCDR2 GAS 17 (CHOTHIA) SEQ ID NO: LCDR3 GQSYSYPFT 18 (KABAT) SEQ ID NO: LCDR3 SYSYPF 19 (CHOTHIA) Outros Agonistas de GITR Exemplificativos
[0858] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é BMS-986156 (Bristol-Myers Squibb), também conhecida como BMS 986156 ou BMS986156. BMS -986156 e outros anticorpos anti-GITR são descritos, por exemplo, nos documentos nº U.S. 9.228.016 e nº WO 2016/196792, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BMS-986156, por exemplo, conforme descrito na Tabela 2.
[0859] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é MK-4166 ou MK-1248 (Merck). MK-4166, MK-1248 e outros anticorpos anti-GITR são descritos,por exemplo, nos documentos nº U.S.
8.709.424, nº WO 2011/028683, nº WO 2015/026684 e Mahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1.108 a 1.118, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de MK-4166 ou MK-1248.
[0860] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é TRX518 (Leap Therapeutics). TRX518 e outros anticorpos anti-GITR são descritos, por exemplo, nos documentos nº US 7.812.135, nº US
8.388.967, nº US 9.028.823, nº WO 2006/105021 e Ponte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TRX518.
[0861] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é INCAGN1876 (Incyte/Agenus). INCAGN1876 e outros anticorpos anti- GITR são descritos, por exemplo, nos documentos nº US 2015/0368349 e nº WO 2015/184099, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de INCAGN1876.
[0862] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é AMG 228 (Amgen). AMG228 e outros anticorpos anti-GITR são descritos, por exemplo, nos documentos nº U.S. 9.464.139 e nº WO 2015/031667, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de AMG 228.
[0863] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é INBRX-110 (Inhibrx). INBRX-110 e outros anticorpos anti-GITR são descritos, por exemplo, nos documentos no US 2017/0022284 e WO 2017/015623, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, o agonista de GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de INBRX-110.
[0864] Em uma modalidade, o agonista de GITR (por exemplo, uma proteína de fusão) é MEDI 1873 (MedImmune), também conhecido como MEDI1873. MEDI 1873 e outros agonistas de GITR são descritos, por exemplo, nos documentos nº US 2017/0073386, nº WO 2017/025610 e Ross et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, o agonista de GITR compreende um ou mais dentre um domínio Fc de IgG, um domínio de multimerização funcional e um domínio de ligação de receptor de um ligante de receptor de TNF induzido por glicocorticoide (GITRL) de MEDI 1873.
[0865] Outros agonistas de GITR conhecidos (por exemplo, anticorpos anti-GITR) incluem aqueles descritos, por exemplo, no documento no WO 2016/054638, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0866] Em uma modalidade, o anticorpo anti-GITR é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em GITR como um dos anticorpos anti-GITR descritos no presente documento.
[0867] Em uma modalidade, o agonista de GITR é um peptídeo que ativa a via de sinalização de GITR. Em uma modalidade, o agonista de GITR é um fragmento de ligação à imunoadesina (por exemplo, um fragmento de ligação à imunoadesina que compreende uma porção de ligação de GITR ou extracelular de GITRL) fundida a uma região constante (por exemplo, uma região Fc de uma sequência de imunoglobulinas). Tabela 2: Sequência de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-GITR exemplificativas BMS- 986156
SEQ ID VH QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA NO: 20 PGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQ
MNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTV SS
SEQ ID VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKA NO: 21 PKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYY
CQQFNSYPYTFGQGTKLEIK
[0868] Em certas modalidades, o imunomodulador é um inibidor de uma molécula do ponto de verificação imunológico. Em uma modalidade, o imunomodulador é um inibidor de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGFRbeta. Em uma modalidade, o inibidor de uma molécula do ponto de verificação imunológica inibe PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 ou CTLA4 ou qualquer sua combinação. O termo “inibição” ou “inibidor” inclui uma redução em um certo parâmetro, p.ex., uma atividade, de uma dada molécula, p.ex., um inibidor do ponto de verificação imunológico. Por exemplo, a inibição de uma atividade, p.ex., uma atividade de PD-1 ou PD-L1, de pelo menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% ou mais está incluída por este termo. Assim, a inibição não necessita de ser 100%.
[0869] Inibição de uma molécula inibidora pode ser realizada a nível do DNA, RNA ou da proteína. Em algumas modalidades, um ácido nucleico inibidor (p. ex., um dsRNA, shRNA ou siRNA), podem ser usados para inibir a expressão de uma molécula inibidora. Em outras modalidades, o inibidor de um sinal inibidor é um polipeptídeo, p.ex., um ligante solúvel (p. ex., PD-1-Ig ou CTLA-4 Ig), ou um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno, que se liga à molécula inibidora; por exemplo, um anticorpo ou um seu fragmento (também aqui referido como "molécula de anticorpo"), que se liga a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGFR beta ou uma combinação destes.
[0870] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo é um anticorpo completo ou seu fragmento (por exemplo, um fragmento Fab, F(ab')2, Fv ou Fv de cadeia única (scFv)). Ainda em outras modalidades, a molécula de anticorpo tem uma região constante de cadeia pesada (Fc) selecionada dentre, por exemplo, regiões constantes de cadeia pesada de IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD e IgE; particularmente, selecionadas, por exemplo, dentre as regiões constantes de cadeia pesada de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, mais particularmente, a região constante de cadeia pesada de IgG1 ou IgG4 (por exemplo, IgG1 ou IgG4 humana). Em uma modalidade, a região constante de cadeia pesada é IgG1 humana ou IgG4 humana. Em uma modalidade, a região constante é alterada, por exemplo, sofre mutação, para modificar as propriedades da molécula de anticorpo (por exemplo, para aumentar ou diminuir um ou mais dentre a ligação de receptor Fc, glicosilação de anticorpo, o número de resíduos de cisteína, função de célula efetora ou função de complemento).
[0871] Em certas modalidades, a molécula de anticorpo está na forma de uma molécula de anticorpo biespecífica ou multiespecífica. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica tem uma primeira especificidade de ligação a PD-1 ou PD-L1, e uma segunda especificidade de ligação, por exemplo, uma segunda especificidade de ligação a TIM-3, LAG-3 ou PD-L2. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a PD-1 ou PD-L1 e TIM-3. Em outra modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a PD-1 ou PD- L1 e LAG-3. Em outra modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a PD-1 e PD-L1. Ainda em outra modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a PD-1 e PD-L2. Em outra modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a TIM-3 e LAG-3. Qualquer combinação das referidas moléculas pode ser feita em uma molécula de anticorpo multiespecífica, por exemplo, um anticorpo triespecífico que inclui uma primeira especificidade de ligação a PD-1 ou PD-1, e uma segunda e terceira especificidades de ligação a dois ou mais de TIM-3, LAG-3 ou PD-L2.
[0872] Em certas modalidades, o imunomodulador é um inibidor de PD-1, por exemplo, PD-1 humano. Em outra modalidade, o imunomodulador é um inibidor de PD-L1, por exemplo, PD-L1 humano. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 ou PD-L1 é uma molécula de anticorpo para PD-1 ou PD-L1. O inibidor de PD-1 ou PD-L1 pode ser administrado isoladamente ou em combinação com outros imunomoduladores, p. ex., em combinação com um inibidor de LAG-3, TIM-3 ou CTLA4. Em uma modalidade exemplificativa, o inibidor de PD- 1 ou PD-L1, por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1 ou PD-L1, é administrado em combinação com um inibidor de LAG-3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-LAG-3. Em outra modalidade, o inibidor de PD-1 ou PD-L1, por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1 ou PD-L1, é administrado em combinação com um inibidor de TIM-3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-TIM-3. Ainda em outras modalidades, o inibidor de PD-1 ou PD-L1, p. ex., a molécula de anticorpo anti-PD-1, é administrado em combinação com um inibidor de LAG-3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-LAG-3 e um inibidor de TIM-3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-TIM-3.
[0873] Outras combinações de imunomoduladores com um inibidor de PD-1 (por exemplo, um ou mais de PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGFR) estão também dentro do escopo da presente descrição. Qualquer uma das moléculas de anticorpo conhecidas na técnica ou divulgadas neste documento pode ser utilizada nas referidas combinações de inibidores de molécula de ponto de verificação. Inibidores de PD-1
[0874] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente descrição são usados em combinação com um inibidor de PD-1 para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é selecionado dentre PDR001 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pembrolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDI0680 (Medimmune), REGN2810 (Regeneron), TSR- 042 (Tesaro), PF-06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (Incyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Inibidores de PD-1 Exemplificativos
[0875] Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-1. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-1 como descrito em US 2015/0210769, publicada em 30 de julho de 2015, intitulada “Antibody Molecules to PD- 1 and Uses Thereof,”, incorporada a título de referência na sua totalidade.
[0876] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que compreende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 3 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de
BAP049-Clone-E ou BAP049-Clone-B descritas na Tabela 3), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 3. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 3). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 3). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com as definições de CDR combinadas tanto de Kabat quanto de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 3). Em uma modalidade, a combinação de CDR de Kabat e Chothia de VHCDR1 compreende a sequência de aminoácidos GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 213). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 3, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 3.
[0877] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos VHCDR1 de SEQ ID NO: 22, uma sequência de aminoácidos de VHCDR2 de SEQ ID NO: 23, e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 24; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 31, uma sequência de aminoácidos de VLCDR2 de SEQ ID NO: 32, e uma sequência de aminoácidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 286, cada uma descrita na Tabela
3.
[0878] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 45, uma VHCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 46, e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 47; e uma VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 50, uma VLCDR2 codificada pela sequência nucleotídica de SEQ ID NO: 51 e uma VLCDR3 codificada pela sequência nucleotídica de SEQ ID NO: 52, cada uma descrita na Tabela 3.
[0879] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 27, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 27. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 41. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 37, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 37. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- PD-1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 27 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 27 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 37.
[0880] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 28, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 28. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 42 ou 38, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 42 ou 38. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 28 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 42 ou 38.
[0881] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 29. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 43, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 43. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 39. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 43. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39.
[0882] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 30, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 30. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 44 ou 40, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 44 ou 40. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 30 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 44 ou 40.
[0883] As moléculas de anticorpo descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento US nº 2015/0210769, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 3. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-PD-1 exemplificativas HC de BAP049- Clone-B SEQ ID NO: 22 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 23 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 24 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 25 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 26 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 24 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY
EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVR
QATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKST SEQ ID NO: STAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVT 27 VH VSS SEQ ID NO: VH de GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAG
28 DNA AAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTT
CAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGT CCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGG TAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGAC GAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAA GTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGA GATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTG GACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCAC TACCGTGACCGTGTCTAGC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVR QATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKST STAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVT VSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPE FLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPE VQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVY
TLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE SEQ ID NO: Cadeia NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCS 29 pesada VMHEALHNHYTQKSLSLSLG
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAG AAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTT CAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGT CCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGG TAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGAC GAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAA GTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGA GATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTG GACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCAC TACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCG
TCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTA Cadeia GCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGG SEQ ID NO: pesada ATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAG 30 de DNA CGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCT
GTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCG GTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGA CCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACAC TAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCA CCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGC GGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGG ACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGC GTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTG CAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACA ACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTC CACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCAT CAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAA GTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGA CCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCC AAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGAC TAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCT TCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAA CGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCG GTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGC GGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAA ATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCAC AACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGG
GA LC de BAP049- Clone-B SEQ ID NO: 31 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 286 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 34 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: LCDR2 WAS
35 (Chothia) SEQ ID NO: 36 (Chothia) LCDR3 DYSYPY
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: WYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFT 37 VL FTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCC TGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATC TAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAAC TTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCC CTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCA GGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCA CCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGA
GGATATCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCT SEQ ID NO: VL de ACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGAT 38 DNA TAAG
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLT WYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFT FTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAA
PSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD SEQ ID NO: Cadeia NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK 39 leve VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCC TGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATC TAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAAC TTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCC CTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCA GGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCA CCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGA GGATATCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCT ACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGAT
TAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTC Cadeia CCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCC SEQ ID NO: leve de AGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGG 40 DNA AGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGC
AGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGG ACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCT GACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTG TACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGC
CCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC HC de BAP049- Clone-E SEQ ID NO: 22 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 23 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 24 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 25 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 26 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 24 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY
EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVR
QATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKST SEQ ID NO: STAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVT 27 VH VSS
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAG AAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTT CAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGT CCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGG TAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGAC GAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAA GTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGA
GATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTG SEQ ID NO: VH de GACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCAC 28 DNA TACCGTGACCGTGTCTAGC
EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVR QATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKST STAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVT VSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPE FLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPE VQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVY
TLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE SEQ ID NO: Cadeia NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCS 29 pesada VMHEALHNHYTQKSLSLSLG
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAG AAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTT CAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGT CCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGG TAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGAC GAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAA GTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGA GATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTG GACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCAC TACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCG TCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTA GCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGG ATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAG CGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCT GTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCG GTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGA CCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACAC TAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCA CCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGC
GGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGG Cadeia ACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGC SEQ ID NO: pesada GTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTG 30 de DNA CAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACA
ACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTC CACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCAT CAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAA GTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGA CCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCC AAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGAC TAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCT TCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAA CGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCG GTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGC GGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAA ATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCAC AACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGG
GA LC de BAP049- Clone-E SEQ ID NO: 31 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 286 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 34 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 35 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 36 (Chothia) LCDR3 DYSYPY
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: WYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFT 41 VL FTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: VL de GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCC 42 DNA TGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATC
TAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAAC TTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCC CTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCA GGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCA CCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCCGA GGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGC TACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGA TTAAG EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLT WYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFT FTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAA
PSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD SEQ ID NO: Cadeia NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK 43 leve VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCC TGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATC TAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAAC TTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCC CTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCA GGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCA CCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCCGA GGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGC TACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGA TTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTT CCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGC CAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGG GAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTG CAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAG
GACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCC Cadeia TGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGT SEQ ID NO: leve de GTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAG 44 DNA CCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC HC de BAP049- Clone-B
SEQ ID NO: 45 (Kabat) HCDR1 ACCTACTGGATGCAC SEQ ID NO: AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACG 46 (Kabat) HCDR2 AGAAGTTTAAGAAT SEQ ID NO: 47 (Kabat) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC SEQ ID NO: 48 (Chothia) HCDR1 GGCTACACCTTCACTACCTAC SEQ ID NO: 49 (Chothia) HCDR2 TACCCCGGCACCGGCGGC SEQ ID NO: 47 (Chothia) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC LC de BAP049- Clone-B SEQ ID NO: AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAA 50 (Kabat) LCDR1 GAACTTCCTGACC SEQ ID NO: 51 (Kabat) LCDR2 TGGGCCTCTACTAGAGAATCA SEQ ID NO: 52 (Kabat) LCDR3 CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC SEQ ID NO: AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACT 53 (Chothia) LCDR1 TC SEQ ID NO: 54 (Chothia) LCDR2 TGGGCCTCT SEQ ID NO: 55 (Chothia) LCDR3 GACTATAGCTACCCCTAC HC de BAP049- Clone-E SEQ ID NO: 45 (Kabat) HCDR1 ACCTACTGGATGCAC SEQ ID NO: AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACG 46 (Kabat) HCDR2 AGAAGTTTAAGAAT
SEQ ID NO: 47 (Kabat) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC SEQ ID NO: 48 (Chothia) HCDR1 GGCTACACCTTCACTACCTAC SEQ ID NO: 49 (Chothia) HCDR2 TACCCCGGCACCGGCGGC SEQ ID NO: 47 (Chothia) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC LC de BAP049- Clone-E SEQ ID NO: AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAA 50 (Kabat) LCDR1 GAACTTCCTGACC SEQ ID NO: 51 (Kabat) LCDR2 TGGGCCTCTACTAGAGAATCA SEQ ID NO: 52 (Kabat) LCDR3 CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC SEQ ID NO: AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACT 53 (Chothia) LCDR1 TC SEQ ID NO: 54 (Chothia) LCDR2 TGGGCCTCT SEQ ID NO: 55 (Chothia) LCDR3 GACTATAGCTACCCCTAC Outros Inibidores de PD-1 Exemplificativos
[0884] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é Nivolumabe (número de registro CAS: 946414-94-4). Os nomes alternativos para Nivolumabe incluem MDX-1106, MDX-1106-04, ONO- 4538, BMS-936558 ou OPDIVO®. Nivolumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 totalmente humano que bloqueia especificamente PD1. Nivolumabe (clone 5C4) e outros anticorpos monoclonais humanos que se ligam especificamente a PD1 são descritos na Patente nº US 8.008.449 e na Publicação PCT nº WO2006/121168, incorporadas a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Nivolumabe, por exemplo, conforme descrito na Tabela 4.
[0885] Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é Pembrolizumabe. Pembrolizumabe (nome comercial KEYTRUDA, anteriormente conhecido como Lambrolizumabe, também conhecido como Merck 3745, MK-3475 ou SCH-900475) é um anticorpo monoclonal IgG4 humanizado que se liga a PD1. Pembrolizumabe é descrito, por exemplo, em Hamid, O. et al. (2013), New England Journal of Medicine 369 (2): 134 a 144, Publicação PCT no WO2009/114335, e Patente no US 8.354.509, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Pembrolizumabe, por exemplo, conforme descrito na Tabela 4.
[0886] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é Pidilizumabe. Pidilizumabe (CT-011; Cure Tech) é um anticorpo monoclonal IgG1k humanizado que se liga a PD1. Pidilizumabe e outros anticorpos monoclonais anti-PD-1 humanizados são descritos na Publicação PCT nº WO2009/101611, incorporada a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Pidilizumabe, por exemplo, conforme descrito na Tabela 4.
[0887] Outros anticorpos anti-PD1 são descritos na Patente no US
8.609.089, Publicação US Nº 2010028330 e/ou Publicação no US 20120114649, incorporadas a título de referência em sua totalidade. Outros anticorpos anti-PD1 incluem AMP 514 (Amplimmune).
[0888] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é MEDI0680 (Medimmune), também conhecido como AMP-514. MEDI0680 e outros anticorpos anti-PD-1 são descritos nos documentos nº US 9.205.148 e nº WO 2012/145493, incorporadas a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de MEDI0680.
[0889] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é REGN2810 (Regeneron). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de REGN2810.
[0890] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é PF-06801591 (Pfizer). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de PF-06801591.
[0891] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é BGB-A317 ou BGB-108 (Beigene). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BGB-A317 ou BGB-108.
[0892] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é INCSHR1210 (Incyte), também conhecido como INCSHR01210 ou SHR-1210. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de INCSHR1210.
[0893] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é TSR-042 (Tesaro), também conhecido como ANB011. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TSR-042.
[0894] Outros anticorpos anti-PD-1 incluem os descritos, por exemplo, no documento nº WO 2015/112800, nº WO 2016/092419, nº WO 2015/085847, nº WO 2014/179664, nº WO 2014/194302, nº WO 2014/209804, nº WO 2015/200119, nº US 8.735.553, nº US 7.488.802, nº US 8.927.697, nº US 8.993.731 e nº US 9.102.727, incorporados a título de referência em sua totalidade.
[0895] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em PD-1 que um dos anticorpos anti-PD-1 descritos no presente documento.
[0896] Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é um peptídeo que inibe a via de sinalização de PD-1, por exemplo, como descrito no documento nº US 8.907.053, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é uma imunoadesina (por exemplo, uma imunoadesina que compreende uma porção de ligação extracelular ou de PD-1 de PD-L1 ou PD-L2 fundida com uma região constante (por exemplo, uma região de Fc de uma sequência de imunoglobulina). Em algumas modalidades, o inibidor de
PD-1 é AMP-224 (B7-DCIg (Amplimmune), por exemplo, descrito nos documentos no WO 2010/027827 e WO 2011/066342, incorporados a título de referência em sua totalidade). Tabela 4. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-PD-1 exemplificativas Nivolumab
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKG LEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAE DTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSES TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS VVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAP EFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCL SEQ ID NO: Cadeia VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVD 56 pesada KSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRL LIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSN
WPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF SEQ ID NO: Cadeia YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKA 57 leve DYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Pembrolizum abe
QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQ GLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQF DDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLA PCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVL QSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQ EDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQD
WLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEE SEQ ID NO: Cadeia MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG 58 pesada SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPG
QAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC SEQ ID NO: Cadeia QHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCL 59 leve LNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT
LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Pidilizumabe
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQG LQWMGWINTDSGESTYAEEFKGRFVFSLDTSVNTAYLQITSLTAED TGMYFCVRVGYDALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTC PPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNG
KEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ SEQ ID NO: Cadeia VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS 60 pesada KLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCSARSSVSYMHWFQQKPGKAPKL WIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTSYCLTINSLQPEDFATYYCQQRS
SFPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF SEQ ID NO: Cadeia YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKA 61 leve DYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Inibidores de PD-L1
[0897] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente descrição são usados em combinação com um inibidor de PD-L1 para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é selecionado dentre FAZ053 (Novartis), Atezolizumabe (Genentech/Roche), Avelumabe (Merck Serono e Pfizer), Durvalumabe (MedImmune/AstraZeneca) ou BMS-936559 (Bristol- Myers Squibb). Inibidores de PD-L1 Exemplificativos
[0898] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-L1. Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-L1 conforme descrito no documento nº US 2016/0108123, publicado em 21 de abril de 2016, intitulado “Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof”, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0899] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que compreende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 5 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de BAP058-Clone O ou BAP058-Clone N descritas na Tabela 5), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 5. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 5). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 5). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com as definições de CDR combinadas tanto de Kabat quanto de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 5). Em uma modalidade, a combinação de CDR de Kabat e Chothia de VHCDR1 compreende a sequência de aminoácidos GYTFTSYWMY (SEQ ID NO: 214). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 5, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 5.
[0900] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos de VHCDR1 de SEQ ID NO: 62, uma sequência de aminoácidos de VHCDR2 de SEQ ID NO: 63, e uma sequência de aminoácidos de VHCDR3 de SEQ ID NO: 64; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 70, uma sequência de aminoácidos de VLCDR2 de SEQ ID NO: 71, e uma sequência de aminoácidos de VLCDR3 de SEQ ID NO: 72, cada uma descrita na Tabela 5.
[0901] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 89, uma VHCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 90, e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 91; e uma VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 94, uma VLCDR2 codificada pela sequência nucleotídica de SEQ ID NO: 95 e uma VLCDR3 codificada pela sequência nucleotídica de SEQ ID NO: 96, cada uma descrita na Tabela 5.
[0902] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 67, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 67. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 77, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 77. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 81, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 81. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- PD-L1 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 85, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 85. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:
67 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 77. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 81 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 85.
[0903] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 68, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 68. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 78, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
78. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 82, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 82. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 86, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
86. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 68 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 78. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 82 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 86.
[0904] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 69, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 69. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 79, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 79. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 83, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 83. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 87, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 87. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 69 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 79. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 83 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 87.
[0905] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 76, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 76. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 80, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 80. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 84, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
84. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 88, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 88. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 76 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 80. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 84 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO:
88.
[0906] As moléculas de anticorpo descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos em US 2016/0108123, incorporada por referência em sua totalidade. Tabela 5. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-PD-L1 exemplificativas HC de BAP058-Clone
O SEQ ID NO: 62 HCDR1 SYWMY (Kabat) SEQ ID NO: 63 HCDR2 RIDPNSGSTKYNEKFKN (Kabat) SEQ ID NO: 64 HCDR3 DYRKGLYAMDY (Kabat) SEQ ID NO: 65 HCDR1 GYTFTSY (Chothia) SEQ ID NO: 66 HCDR2 DPNSGS (Chothia) SEQ ID NO: 64 HCDR3 DYRKGLYAMDY (Chothia) SEQ ID NO: 67 VH EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWV
RQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQ
GTTVTVSS SEQ ID NO: 68 VH de GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAG
DNA AAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCT CAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGT CCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGAGTGGATCGG TAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAAC GAGAAGTTTAAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAA CTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTG AGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGA GACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGG
GTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCA SEQ ID NO: 69 Cadeia EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWV pesada RQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNS
KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQ GTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKD YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV TVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP PCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV SQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 76 Cadeia GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAG pesada AAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCT de DNA CAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGT
CCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGAGTGGATCGG TAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAAC GAGAAGTTTAAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAA CTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTG AGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGA GACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGG GTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCAC TAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAG CCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTG CCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGT GTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCA CACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTA CTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGC CTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACA AGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATC GAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCC GGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCA CCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCC CTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGG AAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATG GCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGG AGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGT GCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAA GGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCT AGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGAC AGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGA GCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGAC TTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCC GTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAAC TACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGA TCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGA GCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGT GATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAG
TCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA LC de BAP058-Clone
O SEQ ID NO: 70 LCDR1 KASQDVGTAVA (Kabat) SEQ ID NO: 71 LCDR2 WASTRHT (Kabat) SEQ ID NO: 72 LCDR3 QQYNSYPLT
(Kabat) SEQ ID NO: 73 LCDR1 SQDVGTA (Chothia) SEQ ID NO: 74 LCDR2 WAS (Chothia) SEQ ID NO: 75 LCDR3 YNSYPL (Chothia) SEQ ID NO: 77 VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQK
PGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSL
EAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 78 VL de GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCG
DNA CTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAAAGC CTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCT GCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTAC TGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGG TTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCA CTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTA CTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTC
GGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG SEQ ID NO: 79 Cadeia AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQK leve PGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSL
EAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYA
CEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 80 Cadeia GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCG leve de CTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAAAGC
DNA CTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCT GCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTAC TGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGG TTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCA CTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTA CTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTC GGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTG GCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGAC GAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTG CCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGT GCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAA CAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGA CTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAG CAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTG CGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGAC
CAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC HC de BAP058-Clone
N SEQ ID NO: 62 HCDR1 SYWMY (Kabat) SEQ ID NO: 63 HCDR2 RIDPNSGSTKYNEKFKN (Kabat) SEQ ID NO: 64 HCDR3 DYRKGLYAMDY (Kabat) SEQ ID NO: 65 HCDR1 GYTFTSY (Chothia) SEQ ID NO: 66 HCDR2 DPNSGS (Chothia) SEQ ID NO: 64 HCDR3 DYRKGLYAMDY (Chothia) SEQ ID NO: 81 VH EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWV
RQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKS TSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQ
GTTVTVSS SEQ ID NO: 82 VH de GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAG
DNA AAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCT CAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGT CCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGG TAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAAC GAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATA AGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCT GAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAG AGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGG
GGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCA SEQ ID NO: 83 Cadeia EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWV pesada RQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKS
TSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQ GTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKD YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV TVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP PCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV SQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 84 Cadeia GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAG pesada AAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCT de DNA CAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGT
CCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGG TAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAAC GAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATA AGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCT GAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAG AGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGG GGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCA CTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTA GCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCT GCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCG TGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGC ACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGT ACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAG CCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCAC AAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAAT CGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGC CGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCC ACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACC CCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAG GAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGAT GGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGG GAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCC GTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGG AAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTC CTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGG ACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACC GAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTG ACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCG CCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACA ACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACG GATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAA GAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTC TGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAG
AAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA LC de BAP058-Clone
N SEQ ID NO: 70 LCDR1 KASQDVGTAVA (Kabat) SEQ ID NO: 71 LCDR2 WASTRHT (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 QQYNSYPLT 72(Kabat) SEQ ID NO: 73 LCDR1 SQDVGTA (Chothia) SEQ ID NO: 74 LCDR2 WAS (Chothia) SEQ ID NO: 75 LCDR3 YNSYPL (Chothia) SEQ ID NO: 85 VL DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQ
KPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISS LQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 86 VL de GACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCC
DNA GTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTAGCTGTAAA GCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTAT CAGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGACTGCTGATC TACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTA GGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCC TGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTAC CTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACC
TTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG SEQ ID NO: 87 Cadeia DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQ leve KPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISS
LQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVF IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNAL QSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVY
ACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 88 Cadeia GACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCC leve de GTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTAGCTGTAAA
DNA GCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTAT CAGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGACTGCTGATC TACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTA GGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCC TGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTAC CTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACC TTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGG TGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCG ACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGT GCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGG TGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCA ACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGG ACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGA GCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCT GCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGA
CCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC HC de BAP058-Clone
O SEQ ID NO: 89 HCDR1 agctactggatgtac (Kabat) SEQ ID NO: 90 HCDR2 agaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgagaagtttaagaat (Kabat) SEQ ID NO: 91 HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac (Kabat) SEQ ID NO: 92 HCDR1 ggctacaccttcactagctac (Chothia) SEQ ID NO: 93 HCDR2 gaccctaatagcggctct (Chothia) SEQ ID NO: 91 HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac (Chothia) LC de BAP058-Clone
O SEQ ID NO: 94 LCDR1 aaagcctctcaggacgtgggcaccgccgtggcc (Kabat) SEQ ID NO: 95 LCDR2 tgggcctctactagacacacc (Kabat) SEQ ID NO: 96 LCDR3 cagcagtataatagctaccccctgacc (Kabat) SEQ ID NO: 97 LCDR1 tctcaggacgtgggcaccgcc (Chothia) SEQ ID NO: 98 LCDR2 tgggcctct (Chothia) SEQ ID NO: 99 LCDR3 tataatagctaccccctg (Chothia) HC de BAP058-Clone
N SEQ ID NO: 89 HCDR1 agctactggatgtac (Kabat) SEQ ID NO: 90 HCDR2 agaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgagaagtttaagaat
(Kabat) SEQ ID NO: 91 HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac (Kabat) SEQ ID NO: 92 HCDR1 ggctacaccttcactagctac (Chothia) SEQ ID NO: 93 HCDR2 gaccctaatagcggctct (Chothia) SEQ ID NO: 91 HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac (Chothia) LC de BAP058-Clone
N SEQ ID NO: 94 LCDR1 aaagcctctcaggacgtgggcaccgccgtggcc (Kabat) SEQ ID NO: 95 LCDR2 tgggcctctactagacacacc (Kabat) SEQ ID NO: 96 LCDR3 cagcagtataatagctaccccctgacc (Kabat) SEQ ID NO: 97 LCDR1 tctcaggacgtgggcaccgcc (Chothia) SEQ ID NO: 98 LCDR2 tgggcctct (Chothia) SEQ ID NO: 99 LCDR3 tataatagctaccccctg (Chothia) Outros Inibidores de PD-L1 Exemplificativos
[0907] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é anticorpo anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o inibidor de anti-PD-L1 é selecionado dentre YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736 ou MDX- 1105MSB-0010718C (também referido como A09-246-2) divulgado em, por exemplo, WO 2013/0179174, e tendo uma sequência aqui divulgada (ou uma sequência substancialmente idêntica ou similar a ela, por exemplo, uma sequência pelo menos 85%, 90%, 95% idêntica ou mais à sequência especificada).
[0908] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é MDX-1105. MDX- 1105, também conhecido como BMS-936559, é um anticorpo anti-PD- L1 descrito na Publicação PCT nº WO 2007/005874.
[0909] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é YW243.55.S70. O anticorpo YW243,55.S70 é um anti-PD-L1 descrito na Publicação PCT no WO 2010/077634.
[0910] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é MDPL3280A (Genentech / Roche) também conhecido como Atezolizumabm, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70 ou TECENTRIQ™. MDPL3280A é um anticorpo monoclonal IgG1 Fc humano otimizado que se liga a PD- L1. MDPL3280A e outros anticorpos monoclonais humanos para PD-L1 são descritos na Patente U.S. nº 7.943.743 e Publicação U.S. Nº: 20120039906 incorporadas a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Atezolizumabe, por exemplo, conforme descrito na Tabela 6.
[0911] Em outras modalidades, o inibidor de PD-L2 é AMP-224. AMP-224 é um receptor solúvel de fusão Fc PD-L2 que bloqueia a interação entre PD1 e B7-H1 (B7-DCIg; Amplimmune; por exemplo, divulgado nas Publicações PCT Nº WO2010/027827 e WO2011/066342).
[0912] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-L1. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 é Avelumabe (Merck Serono e Pfizer), também conhecida como MSB0010718C. Avelumabe e outros anticorpos anti-PD-L1 são descritos no documento nº WO 2013/079174, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma ou mais das sequências de CDR
(ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Avelumabe, por exemplo, conforme descrito na Tabela 6.
[0913] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 é Durvalumabe (MedImmune/AstraZeneca), também conhecida como MEDI4736. Durvalumabe e outros anticorpos anti-PD-L1 são descritos no documento nº US 8.779.108, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD- L1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Durvalumabe, por exemplo, conforme descrito na Tabela 6.
[0914] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 é BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb), também conhecida como MDX- 1105 ou 12A4. BMS-936559 e outros anticorpos anti-PD-L1 são descritos nos documentos nº US 7.943.743 e nº WO 2015/081158, incorporadas a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BMS-936559, por exemplo, conforme descrito na Tabela 6.
[0915] Outros anticorpos anti-PD-L1 conhecidos incluem aqueles descritos, por exemplo, nos documentos no WO 2015/181342, WO 2014/100079, WO 2016/000619, WO 2014/022758, WO 2014/055897, WO 2015/061668, WO 2013/079174, WO 2012/145493, WO 2015/112805, WO 2015/109124, WO 2015/195163, US 8.168.179, US
8.552.154, US 8.460.927 e US 9.175.082, incorporados a título de referência em sua totalidade.
[0916] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em PD-L1 que um dos anticorpos anti-PD-L1 descritos no presente documento. Tabela 6. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-PD-L1 exemplificativas Atezolizumabe
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWV RQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADT SKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK
DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV Cadeia VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT SEQ ID NO: 100 pesada HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV
VVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYAST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQ
QKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTIS Cadeia SLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPS SEQ ID NO: 101 leve VFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK
VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Avelumabe
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWV RQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQG
TLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD Cadeia SEQ ID NO: 102 YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV pesada
TVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH TCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDI AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWY
QQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASL Cadeia TISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQP SEQ ID NO: 103 leve KANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAW
KADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW
KSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS Durvalumabe
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSW VRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRD NAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS
LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKS Cadeia SEQ ID NO: 104 CDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTP pesada
EVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREE QYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASI EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP GK EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQ
QKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTIS Cadeia RLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPS SEQ ID NO: 105 leve VFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK
VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC BMS-936559
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFSTYAISWV
RQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQKFQGRVTITADES SEQ ID NO: 106 VH
TSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARKFHFVSGSPFGMDV
WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 107 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQ
KPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISS
LEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTKVEIK Inibidores de LAG-3
[0917] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente descrição são usados em combinação com um inibidor de LAG-3 para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é selecionado dentre LAG525 (Novartis), BMS- 986016 (Bristol-Myers Squibb) ou TSR-033 (Tesaro). Inibidores de LAG-3 Exemplificativos
[0918] Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é uma molécula de anticorpo anti-LAG-3. Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é uma molécula de anticorpo anti-LAG-3 conforme descrito no documento nº US 2015/0259420, publicado em 17 de setembro de 2015, intitulado “Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof”, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0919] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que compreende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 7 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de BAP050-Clone I ou BAP050-Clone J descritas na Tabela 7), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 7. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 7). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 7). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com as definições de CDR combinadas tanto de Kabat quanto de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 7). Em uma modalidade, a combinação de CDR de Kabat e Chothia de VHCDR1 compreende a sequência de aminoácidos GFTLTNYGMN (SEQ ID NO: 173). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 7, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 7.
[0920] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos de VHCDR1 de SEQ ID NO: 108, uma sequência de aminoácidos de VHCDR2 de SEQ ID NO: 109, e uma sequência de aminoácidos de VHCDR3 de SEQ ID NO: 110; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 117, uma sequência de aminoácidos de VLCDR2 de SEQ ID NO: 118, e uma sequência de aminoácidos de VLCDR3 de SEQ ID NO: 119, cada uma descrita na Tabela 7.
[0921] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 143 ou 144, uma VHCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 145 ou 146, e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 147 ou 148; e uma VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 153 ou 154, uma VLCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 155 ou 156, e uma VLCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 157 ou 158, cada uma descrita na Tabela 7. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 165 ou 144, uma VHCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 166 ou 146, e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 167 ou 148; e uma VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 153 ou 154, uma VLCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 155 ou 156, e uma VLCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 157 ou 158, cada uma descrita na Tabela 7.
[0922] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 113, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 113. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 125. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 131, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 131. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- LAG-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
137. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 113 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 131 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137.
[0923] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 114 ou 115, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 114 ou 115. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 126 ou 127, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 126 ou 127. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 132 ou 133, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 132 ou 133. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 138 ou 139, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 138 ou 139. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 114 ou 115, e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 126 ou 127. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 132 ou 133, e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 138 ou 139.
[0924] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
116. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 128, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
128. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
134. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
140. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 128. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140.
[0925] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 123 ou 124, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 123 ou 124. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 129 ou 130, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 129 ou 130. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 135 ou 136, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 135 ou 136. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 141 ou 142, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 141 ou 142. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 123 ou 124 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 129 ou 130. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 135 ou 136 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 141 ou 142.
[0926] As moléculas de anticorpo descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento US nº 2015/0259420, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 7. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-LAG-3 exemplificativas HC de BAP050- Clone I SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 NYGMN SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 WINTDTGEPTYADDFKG SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GFTLTNY SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 NTDTGE SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNW SEQ ID NO: 113 VH VRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLD
TSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEA MDYWGQGTTVTVSS CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCGGGAGCCGAAGTGAA GAAGCCTGGAGCCTCGGTGAAGGTGTCGTGCAAGG CATCCGGATTCACCCTCACCAATTACGGGATGAACT GGGTCAGACAGGCCCGGGGTCAACGGCTGGAGTGG ATCGGATGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACC TACGCGGACGATTTCAAGGGACGGTTCGTGTTCTCC CTCGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTCCAAATC TCCTCACTGAAAGCGGAGGACACCGCCGTGTACTAT
TGCGCGAGGAACCCGCCCTACTACTACGGAACCAAC VH de AACGCCGAAGCCATGGACTACTGGGGCCAGGGCAC SEQ ID NO: 114 DNA CACTGTGACTGTGTCCAGC
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAA GAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGG CCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACT GGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATG GATCGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTA CCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCT CCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGA TCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACT
ACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCA VH de ACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGC SEQ ID NO: 115 DNA ACCACCGTGACCGTGTCCTCT
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNW VRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLD TSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEA MDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRV ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRT PEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPR
EEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLP Cadeia SSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTC SEQ ID NO: 116 pesada LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSF
FLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSLG CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCGGGAGCCGAAGTGAA GAAGCCTGGAGCCTCGGTGAAGGTGTCGTGCAAGG CATCCGGATTCACCCTCACCAATTACGGGATGAACT GGGTCAGACAGGCCCGGGGTCAACGGCTGGAGTGG ATCGGATGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACC TACGCGGACGATTTCAAGGGACGGTTCGTGTTCTCC CTCGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTCCAAATC TCCTCACTGAAAGCGGAGGACACCGCCGTGTACTAT TGCGCGAGGAACCCGCCCTACTACTACGGAACCAAC AACGCCGAAGCCATGGACTACTGGGGCCAGGGCAC CACTGTGACTGTGTCCAGCGCGTCCACTAAGGGCCC GTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCAC TAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAA GGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAA CAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCC CCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTG TCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGT ACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCT TCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAG TACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGA GTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACC GAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCC TGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGA AGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGG CGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGG AGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCG TGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGG AAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTT CCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAG
GGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCC Cadeia ACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTC pesada ATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGA SEQ ID NO: 123 de DNA TATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGG
AAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACT CAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCG TGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCA GCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACT ACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAA GAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGG CCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACT GGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATG GATCGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTA CCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCT CCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGA TCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACT ACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCA ACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGC ACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGG CCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAG CACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGG TGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCT GGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACC TTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAG CCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCC TGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACA AGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAG AGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGC CCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTT CCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCA GAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTG TCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTAC GTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAA GCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGG
TGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGG Cadeia CTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAAC pesada AAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGC SEQ ID NO: 124 de DNA AAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTA
CACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGA ACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCT ACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAAC GGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCC AGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAG CAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGG GCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCC TGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGT
CCCTGGGC LC de BAP050- Clone I SEQ ID NO: 117 (Kabat) LCDR1 SSSQDISNYLN SEQ ID NO: 118 (Kabat) LCDR2 YTSTLHL SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 QQYYNLPWT SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR1 SQDISNY SEQ ID NO: 121 (Chothia) LCDR2 YTS SEQ ID NO: 122 (Chothia) LCDR3 YYNLPW
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQ
KPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISS SEQ ID NO: 125 VL LQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK
GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGC GCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGC TCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATC TGCAGAAGCCCGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCT ACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCTA
GGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACC VL de CTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCT SEQ ID NO: 126 DNA ACCTACTACTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGG
ACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCT GCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCC TCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTAT CTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGAT CTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTC CAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTAC
CCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGC VL de CACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTG SEQ ID NO: 127 DNA GACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQ KPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISS LQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPS
VFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN Cadeia ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK SEQ ID NO: 128 leve VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGC GCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGC TCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATC TGCAGAAGCCCGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCT ACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCTA GGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACC CTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCT ACCTACTACTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGG ACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGT ACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCC AGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGT GGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGG CCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAG AGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGA CAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCT
GACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGG Cadeia TGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCC leve de AGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTG SEQ ID NO: 129 DNA C
GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCT GCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCC TCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTAT CTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGAT CTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTC CAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTAC CCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGC CACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTG GACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGC GTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCC CAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGC GTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAG GCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCA GAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGG ACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCC
TGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAG Cadeia GTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTC leve de CAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGT SEQ ID NO: 130 DNA GC HC de BAP050- Clone J SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 NYGMN SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 WINTDTGEPTYADDFKG SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GFTLTNY SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 NTDTGE SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY SEQ ID NO: 131 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNW
VRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSL DTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAE AMDYWGQGTTVTVSS CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAA GAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTCAGCTGTAAAGC TAGTGGCTTCACCCTGACTAACTACGGGATGAACTG GGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGA TGGGCTGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCT ACGCCGACGACTTTAAGGGCAGATTCGTGTTTAGCC TGGACACTAGTGTGTCTACCGCCTACCTGCAGATCT CTAGCCTGAAGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACT
GCGCTAGAAACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACA VH de ACGCCGAGGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACT SEQ ID NO: 132 DNA ACCGTGACCGTGTCTAGC
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAA GAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGG CCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACT GGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGG ATGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTAC CTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTC CCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGAT CTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTA
CTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAA VH de CAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCA SEQ ID NO: 133 DNA CCACCGTGACCGTGTCCTCT
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNW VRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSL DTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAE AMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSEST AALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS SGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKR VESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISR
TPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKP Cadeia REEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGL SEQ ID NO: 134 pesada PSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSLG CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAA GAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTCAGCTGTAAAGC TAGTGGCTTCACCCTGACTAACTACGGGATGAACTG GGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGA TGGGCTGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCT ACGCCGACGACTTTAAGGGCAGATTCGTGTTTAGCC TGGACACTAGTGTGTCTACCGCCTACCTGCAGATCT CTAGCCTGAAGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACT GCGCTAGAAACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACA ACGCCGAGGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACT ACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCC GTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCAC TAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAA GGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAA CAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCC CCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTG TCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGT ACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCT TCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAG TACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGA GTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACC GAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCC TGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGA AGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGG CGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGG AGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCG TGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGG AAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTT
CCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAG Cadeia GGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCC pesada ACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTC SEQ ID NO: 135 de DNA ATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGA
TATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGG AAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACT CAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCG TGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCA GCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACT ACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAA GAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGG CCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACT GGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGG ATGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTAC CTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTC CCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGAT CTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTA CTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAA CAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCA CCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGC CCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGC ACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGT GAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTG GAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCT TCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGC CTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCT GGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAA GCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGA GCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCC CCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTC CCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGA ACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTC CCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACG TGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAG
CCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGT Cadeia GGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGC pesada TGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACA SEQ ID NO: 136 de DNA AGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCA
AGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTAC ACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAA CCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTA CCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACG GCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCA GTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGC AGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGG CAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCT GCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTC
CCTGGGC LC de BAP050- Clone J SEQ ID NO: 117 (Kabat) LCDR1 SSSQDISNYLN SEQ ID NO: 118 (Kabat) LCDR2 YTSTLHL SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 QQYYNLPWT SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR1 SQDISNY SEQ ID NO: 121 (Chothia) LCDR2 YTS SEQ ID NO: 122 (Chothia) LCDR3 YYNLPW
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQ
KPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNI SEQ ID NO: 137 VL ESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK
GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGC GCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGC TCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATC AGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCT
ACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGAATCCCCCCTA VL de GGTTTAGCGGTAGCGGCTACGGCACCGACTTCACC SEQ ID NO: 138 DNA CTGACTATTAACAATATCGAGTCAGAGGACGCCGCC
TACTACTTCTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGA CCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCT GCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCC TCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTAT CAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGAT CTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCC TAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCAC
CCTGACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGC VL de CTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTG SEQ ID NO: 139 DNA GACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQ KPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNI ESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSV
FIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNA Cadeia LQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKV SEQ ID NO: 140 leve YACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGC GCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGC TCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATC AGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCT ACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGAATCCCCCCTA GGTTTAGCGGTAGCGGCTACGGCACCGACTTCACC CTGACTATTAACAATATCGAGTCAGAGGACGCCGCC TACTACTTCTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGA CCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTA CGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCA GCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTG GTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCC AAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAG CGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACA
GCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGA Cadeia CCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGT leve de ACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGC SEQ ID NO: 141 DNA CCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCT GCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCC TCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTAT CAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGAT CTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCC TAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCAC CCTGACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGC CTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTG GACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGC GTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCC CAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGC GTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAG GCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCA GAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGG ACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCC
TGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAG Cadeia GTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTC leve de CAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGT SEQ ID NO: 142 DNA GC HC de BAP050- Clone I SEQ ID NO: 143 (Kabat) HCDR1 AATTACGGGATGAAC SEQ ID NO: 144 (Kabat) HCDR1 AACTACGGCATGAAC SEQ ID NO: 145 TGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACCTACGC (Kabat) HCDR2 GGACGATTTCAAGGGA SEQ ID NO: 146 TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGC (Kabat) HCDR2 CGACGACTTCAAGGGC SEQ ID NO: 147 AACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAA (Kabat) HCDR3 GCCATGGACTAC SEQ ID NO: 148 AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAG (Kabat) HCDR3 GCCATGGACTAT SEQ ID NO: 149 HCDR1 GGATTCACCCTCACCAATTAC
(Chothia) SEQ ID NO: 150 (Chothia) HCDR1 GGCTTCACCCTGACCAACTAC SEQ ID NO: 151 (Chothia) HCDR2 AACACCGACACCGGGGAG SEQ ID NO: 152 (Chothia) HCDR2 AACACCGACACCGGCGAG SEQ ID NO: 147 AACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAA (Chothia) HCDR3 GCCATGGACTAC SEQ ID NO: 148 AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAG (Chothia) HCDR3 GCCATGGACTAT LC de BAP050- Clone I SEQ ID NO: 153 (Kabat) LCDR1 AGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAAC SEQ ID NO: 154 (Kabat) LCDR1 TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAAC SEQ ID NO: 155 (Kabat) LCDR2 TACACTAGCACCCTGCACCTG SEQ ID NO: 156 (Kabat) LCDR2 TACACCTCCACCCTGCACCTG SEQ ID NO: 157 (Kabat) LCDR3 CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACC SEQ ID NO: 158 (Kabat) LCDR3 CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC SEQ ID NO: 159 (Chothia) LCDR1 AGTCAGGATATCTCTAACTAC SEQ ID NO: 160 (Chothia) LCDR1 AGCCAGGACATCTCCAACTAC SEQ ID NO: 161 (Chothia) LCDR2 TACACTAGC SEQ ID NO: 162 (Chothia) LCDR2 TACACCTCC
SEQ ID NO: 163 (Chothia) LCDR3 TACTATAACCTGCCCTGG SEQ ID NO: 164 (Chothia) LCDR3 TACTACAACCTGCCCTGG HC de BAP050- Clone J SEQ ID NO: 165 (Kabat) HCDR1 AACTACGGGATGAAC SEQ ID NO: 144 (Kabat) HCDR1 AACTACGGCATGAAC SEQ ID NO: 166 TGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCC (Kabat) HCDR2 GACGACTTTAAGGGC SEQ ID NO: 146 TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGC (Kabat) HCDR2 CGACGACTTCAAGGGC SEQ ID NO: 167 AACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAG (Kabat) HCDR3 GCTATGGACTAC SEQ ID NO: 148 AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAG (Kabat) HCDR3 GCCATGGACTAT SEQ ID NO: 168 (Chothia) HCDR1 GGCTTCACCCTGACTAACTAC SEQ ID NO: 150 (Chothia) HCDR1 GGCTTCACCCTGACCAACTAC SEQ ID NO: 151 (Chothia) HCDR2 AACACCGACACCGGGGAG SEQ ID NO: 152 (Chothia) HCDR2 AACACCGACACCGGCGAG SEQ ID NO: 167 AACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAG (Chothia) HCDR3 GCTATGGACTAC SEQ ID NO: 148 AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAG (Chothia) HCDR3 GCCATGGACTAT LC de BAP050- Clone J SEQ ID NO: 153 LCDR1 AGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAAC
(Kabat) SEQ ID NO: 154 (Kabat) LCDR1 TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAAC SEQ ID NO: 155 (Kabat) LCDR2 TACACTAGCACCCTGCACCTG SEQ ID NO: 156 (Kabat) LCDR2 TACACCTCCACCCTGCACCTG SEQ ID NO: 157 (Kabat) LCDR3 CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACC SEQ ID NO: 158 (Kabat) LCDR3 CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC SEQ ID NO: 159 (Chothia) LCDR1 AGTCAGGATATCTCTAACTAC SEQ ID NO: 160 (Chothia) LCDR1 AGCCAGGACATCTCCAACTAC SEQ ID NO: 161 (Chothia) LCDR2 TACACTAGC SEQ ID NO: 162 (Chothia) LCDR2 TACACCTCC SEQ ID NO: 163 (Chothia) LCDR3 TACTATAACCTGCCCTGG SEQ ID NO: 164 (Chothia) LCDR3 TACTACAACCTGCCCTGG Outros Inibidores de LAG-3 Exemplificativos
[0927] Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é uma molécula de anticorpo anti-LAG-3. Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é BMS- 986016 (Bristol-Myers Squibb), também conhecido como BMS986016. BMS-986016 e outros anticorpos anti-LAG-3 são descritos nos documentos no WO 2015/116539 e US 9.505.839, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BMS-986016, por exemplo, conforme descrito na Tabela 8.
[0928] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é TSR-033 (Tesaro). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TSR-033.
[0929] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é IMP731 ou GSK2831781 (GSK e Prima BioMed). IMP731 e outros anticorpos anti-LAG-3 são divulgados nos documentos no WO 2008/132601 e US 9.244.059, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG- 3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de IMP731, por exemplo, conforme descrito na Tabela 8. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de GSK2831781.
[0930] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é IMP761 (Prima BioMed). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de IMP761.
[0931] Outros anticorpos anti-LAG-3 conhecidos incluem aqueles descritos, por exemplo, nos documentos nº WO 2008/132601, nº WO 2010/019570, nº WO 2014/140180, nº WO 2015/116539, nº WO
2015/200119, nº WO 2016/028672, nº US 9.244.059, nº US 9.505.839, incorporados a título de referência em sua totalidade.
[0932] Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em LAG-3 que um dos anticorpos anti-LAG-3 descritos no presente documento.
[0933] Em uma modalidade, o inibidor de anti-LAG-3 é uma proteína LAG-3 solúvel, por exemplo, IMP321 (Prima BioMed), por exemplo, conforme descrito no documento no WO 2009/044273, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 8. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-LAG-3 exemplificativas BMS-986016
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWI RQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKN QFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQG TLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTV PSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPC PAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQ EDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPRE
PQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES SEQ ID NO: Cadeia NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGN 169 pesada VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQK PGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLE PEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIF
PPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQS SEQ ID NO: Cadeia GNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE 170 leve VTHQGLSSPVTKSFNRGEC IMP731 SEQ ID NO: Cadeia QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTAYGVNWVR 171 pesada QPPGKGLEWLGMIWDDGSTDYNSALKSRLSISKDNSKS
QVFLKMNSLQTDDTARYYCAREGDVAFDYWGQGTTLT VSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS LGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPA PELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTV LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQ VYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS CSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK DIVMTQSPSSLAVSVGQKVTMSCKSSQSLLNGSNQKNY LAWYQQKPGQSPKLLVYFASTRDSGVPDRFIGSGSGTD FTLTISSVQAEDLADYFCLQHFGTPPTFGGGTKLEIKRTV
AAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWK SEQ ID NO: Cadeia VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK 172 leve HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Inibidores de TIM-3
[0934] Em determinadas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune é um inibidor de TIM-3. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente descrição são usados em combinação com um inibidor de TIM-3 para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MGB453 (Novartis) ou TSR-022 (Tesaro). Inibidores de TIM-3 Exemplificativos
[0935] Em uma modalidade, o inibidor de TIM-3 é uma molécula de anticorpo anti-TIM-3. Em uma modalidade, o inibidor de TIM-3 é uma molécula de anticorpo anti-TIM-3 conforme descrito no documento no US 2015/0218274, publicado em 6 de agosto de 2015, intitulado “Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof”, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0936] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que compreende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 9 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de ABTIM3-hum11 ou ABTIM3-hum03 descritas na Tabela 9), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 9. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 9). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 9). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 9, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 9.
[0937] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos de VHCDR1 de SEQ ID NO: 174, uma sequência de aminoácidos de VHCDR2 de SEQ ID NO: 175, e uma sequência de aminoácidos de VHCDR3 de SEQ ID NO: 176; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 183, uma sequência de aminoácidos de VLCDR2 de SEQ ID NO: 184, e uma sequência de aminoácidos de VLCDR3 de SEQ ID NO: 185, cada uma descrita na Tabela 9. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- TIM-3 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos de VHCDR1 de SEQ ID NO: 174, uma sequência de aminoácidos de VHCDR2 de SEQ ID NO:
193, e uma sequência de aminoácidos de VHCDR3 de SEQ ID NO: 176; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 183, uma sequência de aminoácidos de VLCDR2 de SEQ ID NO: 184, e uma sequência de aminoácidos de VLCDR3 de SEQ ID NO: 185, cada uma descrita na Tabela 9.
[0938] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 179, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 179. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 189, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 189. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 195, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 195. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- TIM-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 199, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
199. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 179 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 189. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 195 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 199.
[0939] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 180,
ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 180. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 190, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
190. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 196, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 196. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 200, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
200. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 180 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 190. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 196 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 200.
[0940] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 181, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
181. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 191, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
191. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 197, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
197. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 201, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
201. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 181 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 191. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 197 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 201.
[0941] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 182, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 182. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 192, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 192. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 198, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:
198. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 202, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 202. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 182 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 192. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 198 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO:
202.
[0942] As moléculas de anticorpo descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos em US 2015/0218274, incorporada por referência em sua totalidade. Tabela 9. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-TIM-3 exemplificativas ABTIM3- hum11 SEQ ID NO: HCDR1 SYNMH 174 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR2 DIYPGNGDTSYNQKFKG 175 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR3 VGGAFPMDY 176 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 GYTFTSY 177 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 YPGNGD 178 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR3 VGGAFPMDY 176 (Chothia) SEQ ID NO: VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWV 179 RQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADK
STSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQG
TTVTVSS SEQ ID NO: VH de CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAA 180 DNA GAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCT
AGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGG TTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATG GGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTAT AATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCG ATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTC CCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGC TAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGG
TCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC SEQ ID NO: Cadeia QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWV 181 pesada RQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADK
STSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQG TTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVT VPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPP CPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS QEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: Cadeia CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAA 182 pesada GAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCT de DNA AGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGG
TTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATG GGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTAT AATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCG ATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTC CCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGC TAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGG TCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCAC TAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAG CCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTG CCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGT GTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCA CACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTA CTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAG CCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCA CAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGA ATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGC GCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTT CCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCG CACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTC ACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGT GGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCC GAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGT GTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAA CGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGG ACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCC AAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTG CCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTC TCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGG ATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGG AAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACT CAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCG TGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCA GCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTA
CACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA SEQ ID NO: LCDR1 RASESVEYYGTSLMQ 183 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR2 AASNVES 184 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 QQSRKDPST 185 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR1 SESVEYYGTSL 186 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR2 AAS 187 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 SRKDPS 188 (Chothia) SEQ ID NO: VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQ 189 WYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFT
LTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: VL de GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGC 190 DNA GCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGA
GCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTG ATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCT AAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCA GGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGC ACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCC GAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGA AGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCG
AGATTAAG SEQ ID NO: Cadeia AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQ 191 leve WYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFT
LTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWK VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE
KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: Cadeia GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGC 192 leve de GCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGA
DNA GCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTG ATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCT AAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCA GGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGC ACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCC GAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGA AGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCG AGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCA TCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCA CCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACC CCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAAC GCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCAC CGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAG CAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAA GCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGG CCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGG CGAGTGC
ABTIM3- hum03 SEQ ID NO: HCDR1 SYNMH 174 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR2 DIYPGQGDTSYNQKFKG 193 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR3 VGGAFPMDY 176 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 GYTFTSY 177 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 YPGQGD 194 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR3 VGGAFPMDY 176 (Chothia) SEQ ID NO: VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWV 195 RQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADK
STSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQG
TLVTVSS SEQ ID NO: VH de CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAA 196 DNA GAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGC
TAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGG TCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATC GGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTAT AATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCG ATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTC CCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGC TAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGG
TCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGC SEQ ID NO: Cadeia QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWV 197 pesada RQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADK
STSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQG TLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVT VPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPP CPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS QEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW
QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: Cadeia CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAA 198 pesada GAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGC de DNA TAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGG
TCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATC GGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTAT AATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCG ATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTC CCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGC TAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGG TCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCAC TAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAG CCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTG CCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGT GTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCA CACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTA CTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAG CCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCA CAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGA ATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGC GCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTT CCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCG CACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTC ACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGT GGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCC GAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGT GTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAA CGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGG ACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCC AAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTG CCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTC TCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGG ATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGG AAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACT CAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCG TGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCA GCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTA
CACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA SEQ ID NO: LCDR1 RASESVEYYGTSLMQ 183 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR2 AASNVES 184 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 QQSRKDPST 185 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR1 SESVEYYGTSL 186 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR2 AAS 187 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 SRKDPS 188 (Chothia) SEQ ID NO: VL DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQ 199 WYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDF
TLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK SEQ ID NO: VL de GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCC 200 DNA GTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGA
GCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTG ATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCT AAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCA GGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGC ACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCC GAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGG AAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTC
GAGATTAAG SEQ ID NO: Cadeia DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQ
201 leve WYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDF
TLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTV AAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: Cadeia GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCC 202 leve de GTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGA
DNA GCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTG ATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCT AAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCA GGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGC ACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCC GAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGG AAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTC GAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTC ATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGC ACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTAC CCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAA CGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCA CCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGA GCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGA AGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGG GCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGG
GCGAGTGC Outros Inibidores de TIM-3 Exemplificativos
[0943] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 é TSR-022 (AnaptysBio/Tesaro). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TSR-022. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de APE5137 ou APE5121, por exemplo, conforme descrito na Tabela 10. APE5137, APE5121 e outros anticorpos anti-TIM-3 são divulgados no documento no WO 2016/161270, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0944] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 é o clone de anticorpo F38-2E2. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de F38-2E2.
[0945] Outros anticorpos anti-TIM-3 conhecidos incluem aqueles descritos, por exemplo, nos documentos no WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8.552.156, US 8.841.418 e US
9.163.087, incorporados a título de referência em sua totalidade.
[0946] Em uma modalidade, o anticorpo anti-TIM-3 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em TIM-3 que um dos anticorpos anti-TIM-3 descritos no presente documento. Tabela 10. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-TIM-3 exemplificativas APE5137
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQ SEQ ID NO: APGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLY 203 VH LQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSA
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPG SEQ ID NO: KAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDF 204 VL AVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKR APE5121
EVQVLESGGGLVQPGGSLRLYCVASGFTFSGSYAMSWVRQ SEQ ID NO: APGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLY 205 VH LQMNSLRAEDTAVYYCAKKYYVGPADYWGQGTLVTVSSG SEQ ID NO: VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAW
206 YQHKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISS
LQAEDVAVYYCQQYYSSPLTFGGGTKIEVK Citocinas
[0947] Em ainda outras modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente descrição são usados em combinação com uma ou mais citocinas, incluindo, porém sem limitação, interferon, IL-2, IL-15, IL-7 ou IL21. Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados em combinação com um complexo IL-15/IL-15Ra. Em algumas modalidades, o complexo de IL-15/IL-15Ra é selecionado dentre NIZ985 (Novartis), ATL-803 (Altor) ou CYP0150 (Cytune). Complexos de IL-15/IL-15Ra exemplificativos
[0948] Em uma modalidade, a citocina é IL-15 complexada com uma forma solúvel do receptor alfa de IL-15 (IL-15Ra). O complexo de IL-15/IL-15Ra pode compreender IL-15 covalente ou não covalentemente ligada a uma forma solúvel de IL-15Ra. Em uma modalidade particular, a IL-15 humana é não covalentemente ligada a uma forma solúvel de IL-15Ra. Em uma modalidade particular, a IL-15 humana da formulação compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 207 na Tabela 11 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 207 e a forma solúvel de IL-15Ra humana compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 208 na Tabela 11 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 208, conforme descrito no documento no WO 2014/066527, incorporado a título de referência em sua totalidade. As moléculas de descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento n o
WO 2007084342, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 11. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de complexos de IL-15/IL-15Ra exemplificativos NIZ985 SEQ ID IL-15 NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKC NO: 207 humana FLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGC
KECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS SEQ ID IL-15Ra ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSL NO: 208 Solúvel TECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTA Humano GVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMP
SKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPG
VYPQG Outros complexos de IL-15/IL-15Ra exemplificativos
[0949] Em uma modalidade, o complexo de IL-15/IL-15Ra é ALT- 803, uma proteína de fusão Fc de IL-15/IL-15Ra (complexo solúvel de IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc). ALT-803 é descrito no documento no WO 2008/143794, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a proteína de fusão Fc de IL-15/IL-15Ra compreende as sequências conforme descrito na Tabela 12.
[0950] Em uma modalidade, o complexo de IL-15/IL-15Ra compreende IL-15 fundida ao domínio sushi de IL-15Ra (CYP0150, Cytune). O domínio sushi de IL-15Ra refere-se a um domínio que começa no primeiro resíduo de cisteína após o peptídeo de sinalização de IL-15Ra e que termina no quarto resíduo de cisteína após o referido peptídeo de sinalização. O complexo de IL-15 fundido ao domínio sushi de IL-15Ra é descrito nos documentos nos WO 2007/04606 e WO 2012/175222, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a fusão de domínio sushi de IL-15/IL-15Ra compreende as sequências conforme as descrito na Tabela 12. Tabela 12. Sequências de aminoácidos de outros complexos de IL- 15/IL-15Ra exemplificativos
ALT-803 SEQ ID IL-15N72D NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTA NO: 209 MKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANDSLSSNGN
VTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS SEQ ID IL-15RaSu/ Fc ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGT NO: 210 SSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIREPKSCDKTHTCPP
CPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ
QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK Fusão de domínio sushi de IL-15 / IL-15Ra (CYP0150) SEQ ID IL-15 humana NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTA NO: 211 MKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGN
VTESGCKECEELEXKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS Em que X é E ou K SEQ ID Domínios ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGT NO: 212 sushi e de SSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP dobradiça de IL-15Ra humana
[0951] Em ainda outras modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente descrição são usados em combinação com uma ou mais agonistas de receptores semelhantes a toll (TLRs, por exemplo, TLR7, TLR8, TLR9) para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, um composto da presente descrição pode ser usado em combinação com um agonista de TLR7 ou um conjugado de agonista de TLR7.
[0952] Em algumas modalidades, o agonista de TLR7 compreende um composto descrito na Publicação de Pedido internacional nº WO2011/049677, que está incorporado a título de referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o agonista de TLR7 compreende ácido 3-(5-amino-2-(4-(2-(3,3-difluoro-3-fosfonopropóxi)etóxi)-2- metilfenetil)benzo[f][1,7]naftiridin-8-il)propanoico. Em algumas modalidades, o agonista de TLR7 compreende um composto de fórmula:
[0953] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente descrição são usados em combinação com um ou mais inibidores de angiogênese para tratar câncer, por exemplo, Bevacizumabe (Avastin®), axitinibe (Inlyta®); alaninato de Brivanibe (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6- ilóxi)propan-2-il)2-aminopropanoato); Sorafenibe (Nexavar®); Pazopanibe (Votrient®); malato de Sunitinibe (Sutent®); Cediranibe (AZD2171, CAS 288383-20-1); Vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); Foretinibe (GSK1363089); Telatinibe (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); Apatinibe (YN968D1, CAS 811803-05-1); Imatinibe (Gleevec®); Ponatinibe (AP24534, CAS 943319-70-8); Tivozanibe (AV951, CAS 475108-18-0); Regorafenibe (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); dicloridrato de Vatalanibe (PTK787, CAS 212141-51-0); Brivanibe (BMS-540215, CAS 649735-46-6); Vandetanibe (Caprelsa® ou AZD6474); difosfato de Motesanibe (AMG706, CAS 857876-30-3, N- (2,3-di-hidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3- piridinacarboxamida, descrito na Publicação PCT nº WO 02/066470); ácido dilático Dovitinibe (TKI258, CAS 852433-84-2); Linfanibe (ABT869, CAS 796967-16-3); Cabozantinibe (XL184, CAS 849217-68-1);
Lestaurtinibe (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2- oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinacarboxamida (BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-Amino-1-((4-((3-metoxifenil)amino)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); N-(3,4-Dicloro-2- fluorofenil)-6-metóxi-7-[[(3aα,5β,6aα)-octaidro-2- metilciclopenta[c]pirrol-5-il]metóxi]- 4-quinazolinamina (XL647, CAS 781613-23-8); 4-Metil-3-[[1-metil-6-(3-piridinil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]amino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-benzamida (BHG712, CAS 940310-85-0); ou Aflibercept (Eylea®).
[0954] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente descrição são usados em combinação com um ou mais inibidores da proteína de choque térmico para tratar câncer, por exemplo, Tanespimicina (17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina, também conhecido como KOS-953 e 17-AAG, disponível junto à SIGMA, e descritos na Patente US nº 4.261.989); Retaspimicina (IPI504), Ganetespibe (STA-9090); [6-Cloro-9-(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- ilmetil)-9H-purin-2-il]amina (BIIB021 ou CNF2024, CAS 848695-25-0); glicina éster de trans-4-[[2-(Aminocarbonil)-5-[4,5,6,7-tetraidro-6,6- dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il]fenil]amino]cicloexila (SNX5422 ou PF04929113, CAS 908115-27-5); 5-[2,4-Di-hidroxi-5-(1- metiletil)fenil]-N-etil-4-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]- 3-Isoxazolcarboxamida (AUY922, CAS 747412-49-3); ou 17-Dimetilaminoetilamino-17- demetoxigeldanamicina (17-DMAG).
[0955] Em ainda outras modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente descrição são usados em combinação com um ou mais inibidores de HDAC ou outros modificadores epigenéticos. Os inibidores de HDAC exemplificativos incluem, porém sem limitação, Voninostat (Zolinza®); Romidepsin (Istodax®); Treichostatin A (TSA); Oxamflatina; Vorinostat (Zolinza®, ácido suberoilanilida hidroxâmico); Piroxamida (ácido siberoil-3-aminopiridinamida hidroxâmico); Trapoxina A (RF-1023A); Trapoxina B (RF-10238); Ciclo[(αS,2S)-α-amino-η-oxo-2- oxiranooctanoil-O-metil-D-tirosil-L-isoleucil-L-prolil] (Cyl-1); Ciclo[(αS,2S)-α-amino-η-oxo-2-oxirano-octanoil-O-metil-D-tirosil-L- isoleucil-(2S)-2-piperidinacarbonila] (Cyl-2); Cíclico[L-alanil-D-alanil- (2S)-η-oxo-L-α-amino-oxirano-octanoil-D-prolil] (HC-toxina); Ciclo[(αS,2S)-α-amino-η-oxo-2-oxirano-octanoil-D-fenilalanil-L-leucil- (2S)-2-piperidinacarbonila] (WF-3161); Clamidocina ((S)-Cíclico(2- metilalanil-L-fenilalanil-D-prolil-η-oxo-L-α-amino-oxirano-octanoila); Apicidina (Ciclo(8-oxo-L-2-aminodecanoil-1-metoxi-L-triptofil-L- isoleucil-D-2-piperidinacarbonila); Romidepsina (Istodax®, FR-901228); 4-fenilbutirato; Espirucostatina A; Milproína (Ácido valproico); Entinostat (MS-275, N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il-metoxicarbonil)-amino- metil]-benzamida); Depudecina (4,5:8,9-dianidro-1,2,6,7,11-pentadeoxi- D-treo-D-ido-Undeca-1,6-dienitol); 4-(Acetilamino)-N-(2-aminofenil)- benzamida (também conhecido como CI-994); N1-(2-Aminofenil)-N8- fenil-octanediamida (também conhecido como BML-210); 4- (Dimetilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxo-heptil)benzamida (também conhecido como M344); (E)-3-(4-(((2-(1H-indol-3-il)etil)(2- hidroxietil)amino)-metil)fenil)-N-hidroxiacrilamida; Panobinostat(Farydak®); Mocetinostat, e Belinostat (também conhecido como PXD101, Beleodaq® ou (2E)-N-hidróxi-3-[3- (fenilsulfamoil)fenil]prop-2-enamida) ou quidamida (também conhecido como CS055 ou HBI-8000, (E)-N-(2-amino-5-fluorofenil)-4-((3-(piridin-3- il)acrilamido)metil)benzamida). Outros modificadores epigenéticos incluem, porém sem limitação, inibidores de EZH2 (intensificador de homólogo de zeste 2), EED (desenvolvimento de ectoderma embrionário) ou LSD1 (histona demetilase específica para lisina 1A ou KDM1A).
[0956] Em ainda outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente descrição são usados em combinação com um ou mais inibidores de indoleamina-pirrol 2,3-dioxigenase (IDO), por exemplo, Indoximod (também conhecido como NLG-8189), α-Ciclo-hexil-5H-imidazo[5,1- a]isoindol-5-etanol (também conhecido como NLG919) ou (4E)-4-[(3- Cloro-4-fluoroanilino)-nitrosometilideno]-1,2,5-oxadiazol-3-amina (também conhecido como INCB024360) para tratar câncer. Receptores de Antígenos Quiméricos
[0957] A presente descrição fornece os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em combinação com métodos de imunoterapia adotiva e reagentes como células imunoefetoras de receptor de antígeno quimérico (CAR), por exemplo, células T ou células imunoefetoras transduzidas por TCR quimérico, por exemplo, células T. Esta seção descreve a tecnologia CAR que é, em geral, útil em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e descreve reagentes de CAR, por exemplo, células e composições e métodos.
[0958] Em geral, os aspectos da presente descrição pertencem ou incluem uma molécula de ácido nucleico isolado que codifica um receptor de antígeno quimérico (CAR), em que o CAR compreende um domínio de ligação a antígenos (por exemplo, anticorpo ou fragmento de anticorpo, TCR ou fragmento de TCR) que se liga a um antígeno tumoral conforme descrito no presente documento), um domínio transmembranar (por exemplo, um domínio transmembranar descrito no presente documento), e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular descrito no presente documento) (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coestimulador (por exemplo, um domínio coestimulador descrito no presente documento) e/ou um domínio de sinalização primário (por exemplo, um domínio de sinalização primário descrito no presente documento). Em outros aspectos, a presente descrição inclui: células hospedeiras contendo os ácidos nucleicos acima e proteínas isoladas codificadas por tais moléculas de ácido nucleico. Os construtos de ácido nucléico de CAR, proteínas codificadas, contendo vetores, células hospedeiras, composições farmacêuticas, e métodos de administração e tratamento relacionados à presente descrição são descritos em detalhes na Publicação de Pedido de Patente Internacional Nº WO2015142675, que está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0959] Em um aspecto, a descrição pertence a uma molécula de ácido nucleico isolado que codifica um receptor de antígeno quimérico (CAR), em que o CAR compreende um domínio de ligação a antígenos (por exemplo, anticorpo ou fragmento de anticorpo, TCR ou fragmento de TCR) que se liga a um antígeno de suporte tumoral (por exemplo, um antígeno de suporte tumoral conforme descrito no presente documento), um domínio transmembranar (por exemplo, um domínio transmembranar descrito no presente documento), e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular descrito no presente documento) (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coestimulador (por exemplo, um domínio coestimulador descrito no presente documento) e/ou um domínio de sinalização primário (por exemplo, um domínio de sinalização primário descrito no presente documento). Em algumas modalidades, o antígeno suportando um tumor é um antígeno presente em uma célula estromal ou uma célula supressora derivada de mieloide (MDSC). Em outros aspectos, a descrição apresenta polipeptídeos codificados por tais ácidos nucleicos e células hospedeiras contendo tais ácidos nucleicos e/ou polipeptídeos.
[0960] Alternativamente, os aspectos da descrição pertencem a ácido nucleico isolado que codifica um receptor quimérico de células T (TCR) que compreende um domínio variável TCR alfa e/ou TCR beta com especificidade para um antígeno cancerígeno descrito no presente documento. Consultar, por exemplo, Dembic et al., Nature, 320, 232- 238 (1986), Schumacher, Nat. Rev. Immunol., 2, 512-519 (2002), Kershaw et al., Nat. Rev. Immunol., 5, 928-940 (2005), Xue et al., Clin. Exp. Immunol., 139, 167-172 (2005), Rossig et al., Mol. Ther., 10, 5-18 (2004), e Murphy et al., Immunity, 22, 403-414 (2005); (Morgan et al. J. Immunol., 171, 3287-3295 (2003), Hughes et al., Hum. Gene Ther., 16, 1-16 (2005), Zhao et al., J. Immunol., 174, 4.415-4.423 (2005), Roszkowski et al., Cancer Res., 65, 1.570-1.576 (2005) e Engels et al., Hum. Gene Ther., 16, 799-810 (2005); US2009/03046557, cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Tais TCRs quiméricos podem reconhecer, por exemplo, antígenos cancerígenos como MART-1, gp-100, p53, e NY- ESO-1, MAGE A3/A6, MAGEA3, SSX2, HPV-16 E6 ou HPV-16 E7. Em outros aspectos, a descrição apresenta polipeptídeos codificados por tais ácidos nucleicos e células hospedeiras contendo tais ácidos nucleicos e/ou polipeptídeos. Alvos
[0961] A presente descrição fornece células, por exemplo, células imunoefetoras (por exemplo, células T, células NK), que compreendem ou a qualquer momento compreendeu uma molécula de gRNA ou sistema de CRISPR conforme descrito no presente documento, que são adicionalmente manipuladas para conter um ou mais CARs que dirigem as células imunoefetoras para células indesejadas (por exemplo, células cancerosas). Isso é alcançado através de um domínio de ligação a antígeno no CAR que é específico para um antígeno associado a câncer. Há duas classes de antígenos associados a câncer (antígenos tumorais) que podem ser visados pelos CARs da presente descrição: (1) antígenos associados a câncer que são expressos na superfície de células cancerosas; e (2) antígenos associados a câncer que são, os próprios, intracelulares, no entanto, um fragmento de tal antígeno (peptídeo) é apresentado na superfície das células cancerosas por MHC (complexo principal de histocompatibilidade).
[0962] Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é escolhido dentre um ou mais dentre: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (também denominado subconjunto 1 de CD2, CRACC, SLAMF7, CD319 e 19A24); molécula-1 tipo lectina tipo C (CLL-1 ou CLECL1); CD33; variante de receptor de fator de crescimento epidérmico III (EGFRvIII); gangliosídeo G2 (GD2); gangliosídeo GD3 (aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2- 3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); maturação de célula B de membro da família de receptor de TNF (BCMA); antígeno de Tn ((Ag de Tn) ou (GalNAcα-Ser/Thr)); antígeno de membrana específico da próstata (PSMA); receptor órfão tipo tirosina quinase de receptor 1 (ROR1); Tirosina Quinase Tipo Fms 3 (FLT3); glicoproteína associada a tumor 72 (TAG72); CD38; CD44v6; antígeno carcinoembriônico (CEA); molécula de adesão de célula epitelial (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); subunidade de receptor de Interleucina-13 alfa-2 (IL-13Ra2 ou CD213A2); Mesotelina; receptor 11 de interleucina alfa (IL-11Ra); antígeno de célula-tronco da próstata (PSCA); Serina Protease 21 (Testisina ou PRSS21); receptor de fator de crescimento endotelial vascular 2 (VEGFR2); antígeno de Lewis(Y) ; CD24; receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta beta (PDGFR-beta); antígeno embriônico específico de estágio-4 (SSEA-4); CD20; receptor de Folato alfa; tirosina-quinase de proteína de receptor ERBB2 (Her2/neu); Mucina 1, associada à superfície celular (MUC1); receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR); molécula de adesão de célula neural (NCAM); Prostase; fosfatase de ácido prostático (PAP); fator de alongamento 2 mutado (ELF2M); Efrina B2; proteína de ativação de fibroblasto alfa (FAP); receptor de fator de crescimento tipo insulina 1 (receptor de IGF-I), anidrase carbônica IX (CAIX); Proteassomo (Prossomo, Macropaina) subunidade, Tipo Beta, 9 (LMP2); glicoproteína 100 (gp100); proteína de fusão oncogene que consiste em região de grupamento de ponto de ruptura (BCR) e homólogo de oncogene viral de leucemia murina de Abelson1 (Abl) (bcr-abl); tirosinase; receptor de efrina tipo-A 2 (EphA2); Fucosil GM1; molécula de adesão de sialil Lewis (sLe); gangliosídeo GM3 (aNeu5Ac(2- 3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); transglutaminase 5 (TGS5); antígeno associado a melanoma de alto peso molecular (HMWMAA); o-acetil- GD2 gangliosídeo (OAcGD2); receptor de Folato beta; marcador endotelial de tumor 1 (TEM1/CD248); marcador endotelial de tumor 7- relacionado (TEM7R); claudina 6 (CLDN6); receptor de hormônio estimulante de tiroide (TSHR); membro D, grupo 5, classe C de receptor acoplado à proteína G (GPRC5D); quadro aberto de leitura cromossomo X 61 (CXORF61); CD97; CD179a; quinase de linfoma anaplástica (ALK); ácido polissiálico; específico de placenta 1 (PLAC1); porção de hexassacarídeo de globoH glicoceramida (GloboH); antígeno de diferenciação de glândula mamária (NY-BR-1); uroplacina 2 (UPK2); receptor celular do vírus da Hepatite A 1 (HAVCR1); adrenoceptor beta 3 (ADRB3); panexina 3 (PANX3); receptor acoplado à proteína G 20 (GPR20); complexo de antígeno de linfócito 6, locus K 9 (LY6K); receptor olfativo 51E2 (OR51E2); Proteína de Quadro de Leitura Alternada Gama de TCR (TARP); proteína de tumor de Wilms (WT1);
antígeno de Câncer/testículo 1 (NY-ESO-1); antígeno de Câncer/testículo 2 (LAGE-1a); antígeno associado à Melanoma 1 (MAGE-A1); gene variante de translocação de ETS 6, localizado no cromossomo 12p (ETV6-AML); proteína de espermatozoide 17 (SPA17); Família de Antígeno X, Membro 1A (XAGE1); receptor de superfície celular de ligação de angiopoietina 2 (Tie 2); antígeno de câncer de testículo de melanoma-1 (MAD-CT-1); antígeno de câncer de testículo de melanoma-2 (MAD-CT-2); antígeno relacionado a Fos 1; proteína de tumor p53 (p53); p53 mutante; prosteína; sobrevivência; telomerase; antígeno de tumor de carcinoma de próstata-1 (PCTA-1 ou Galectina 8), antígeno de melanoma reconhecido por células T 1 (MelanA ou MART1); sarcoma de rato (Ras) mutante; transcriptase reversa da Telomerase humana (hTERT); pontos de ruptura de translocação de sarcoma; inibidor de melanoma de apoptose (ML-IAP); ERG (protease transmembranar, serina 2 (TMPRSS2) gene de fusão de ETS); N-Acetil glucosaminil-transferase V (NA17); proteína de caixa emparelhada Pax- 3 (PAX3); receptor de androgênio; Ciclina B1; homólogo derivado de neuroblastoma oncogênio viral de mielocitomatose v-myc aviana (MYCN); Membro C de Família Homóloga de Ras (RhoC); proteína relacionada à tirosinase 2 (TRP-2); Citocromo P450 1B1 (CYP1B1); Fator de Ligação de CCCTC tipo (Proteína de Dedo de Zinco) (BORIS ou Irmão do Regulador de Sítios Impressos), Antígeno de Carcinoma de Célula Escamosa Reconhecido por células T 3 (SART3); proteína de caixa emparelhada Pax-5 (PAX5); proteína de ligação de proacrosina sp32 (OY-TES1); proteína tirosina quinase específica de linfócito (LCK); proteína de âncora de quinase A 4 (AKAP-4); sarcoma sinovial, ponto de ruptura de X 2 (SSX2); Receptor para Advanced Glycation Endproducts (RAGE-1); ubíquo renal 1 (RU1); ubíquo renal 2 (RU2); legumaina; vírus do papiloma humano E6 (HPV E6); vírus do papiloma humano E7 (HPV E7); carboxil esterase intestinal; proteína de choque térmico 70-2 mutada (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; receptor tipo imunoglobulina associada a leucócito 1 (LAIR1); fragmento Fc de receptor de IgA (FCAR ou CD89); membro da subfamília de receptor tipo imunoglobulina de leucócito A 2 (LILRA2); membro de família tipo molécula CD300 f (CD300LF); membro da família de domínio de lectina tipo C 12 A (CLEC12A); antígeno de célula estromal da medula óssea 2 (BST2); tipo receptor de hormônio tipo mucina contendo módulo de EGF 2 (EMR2); antígeno de linfócito 75 (LY75); Glipican-3 (GPC3); tipo receptor de Fc 5 (FCRL5); e polipeptídeo tipo lambda de imunoglobulina 1 (IGLL1).
[0963] Um CAR descrito aqui pode compreender um domínio de ligação a antígenos (por exemplo, anticorpo ou fragmento de anticorpo, TCR ou fragmento de TCR) que se liga a um antígeno suportando um tumor (por exemplo, um antígeno suportando um tumor como descrito aqui). Em algumas modalidades, o antígeno suportando um tumor é um antígeno presente em uma célula estromal ou uma célula supressora derivada de mieloide (MDSC). Células estromais podem secretar fatores de crescimento para promover a divisão de células no microambiente. Células MDSC podem inibir a proliferação e ativação de células T. Sem se ater à teoria, em algumas modalidades, as células expressando CAR destroem as células suportando um tumor, desse modo inibindo indiretamente o crescimento ou sobrevivência tumoral.
[0964] Em modalidades, o antígeno de células estromais é escolhido de um ou mais de: antígeno de células estromais da medula óssea 2 (BST2), proteína de ativação de fibroblastos (FAP) e tenascina. Em uma modalidade, o anticorpo específico para FAP é, compete pela ligação a, ou tem as mesmas CDRs do, sibrotuzumabe. Em modalidades, o antígeno de MDSC é escolhido de um ou mais de: CD33, CD11b, C14, CD15 e CD66b. Em conformidade, em algumas modalidades, o antígeno suportando um tumor é escolhido de um ou mais de: antígeno de células estromais da medula óssea 2 (BST2), proteína de ativação de fibroblastos (FAP) ou tenascina, CD33, CD11b, C14, CD15 e CD66b. Estruturas de Domínio de Ligação ao Antígeno
[0965] Em algumas modalidades, o domínio de ligação a antígenos da molécula de CAR codificada compreende um anticorpo, um fragmento de anticorpo, um scFv, um Fv, um Fab, um (Fab')2, um anticorpo de domínio único (SDAB), um domínio de VH ou VL, um domínio de VHH de camelídeo ou um anticorpo híbrido bifuncional (por exemplo, biespecífico) (por exemplo, Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)).
[0966] Em alguns casos, scFvs podem ser preparados de acordo com um método conhecido na técnica (ver, por exemplo, Bird et al., (1988) Science 242:423-426 e Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Moléculas scFv podem ser produzidas por ligação em conjunto de regiões VH e VL usando ligantes polipeptídicos flexíveis. As moléculas scFv compreendem um ligante (por exemplo, um ligante Ser-Gly) com um comprimento e/ou composição de aminoácidos otimizados. O comprimento do ligante pode afetar muito o modo como as regiões variáveis de um scFv se dobram e interagem. De fato, se for empregado um ligante polipeptídico curto (por exemplo, entre 5-10 aminoácidos), o enovelamento intracadeias é prevenido. O enovelamento intracadeias também é requerido para unir as duas regiões variáveis de modo a formarem um sítio de ligação de epítopos funcional. Quanto a exemplos da orientação e tamanho de ligantes ver, por exemplo, Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6.444-
6.448, Publicação de Pedido de Patente U.S. Nº 2005/0100543, 2005/0175606, 2007/0014794 e Publicação PCT Nº WO2006/020258 e WO2007/024715, incorporadas aqui por referência.
[0967] Um scFv pode compreender um ligante de pelo menos 1, 2,
3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ou mais resíduos de aminoácidos entre suas regiões VL e VH. A sequência do ligante pode compreender qualquer aminoácido de ocorrência natural. Em algumas modalidades, a sequência ligante compreende aminoácidos glicina e serina. Em outra modalidade, a sequência ligante compreende conjuntos de repetições de glicina e serina tais como (Gly4Ser)n, em que n é um número inteiro positivo igual ou maior do que 1 (SEQ ID NO: 217). Em uma modalidade, o ligante pode ser (Gly4Ser)4) (SEQ ID NO: 215) ou (Gly4 Ser)3 (SEQ ID NO: 216). A variação do comprimento do ligante pode reter ou potenciar a atividade, dando origem a eficácia superior em estudos de atividade.
[0968] Em outro aspecto, o domínio de ligação a antígeno é um receptor de células T ("TCR"), ou um fragmento do mesmo, por exemplo, um TCR de cadeia simples (scTCR). Métodos para produzir tais TCRs são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Willemsen RA et al, Gene Therapy 7: 1.369 a 1.377 (2000); Zhang T et al, Cancer Gene Ther 11: 487 a 496 (2004); Aggen et al, Gene Ther. 19(4):365 a 374 (2012) (as referências estão incorporadas ao presente documento em sua totalidade). Por exemplo, scTCR pode ser manipulado de modo a conter os genes Vα e Vβ de um clone de célula T ligados por um ligante (por exemplo, um peptídeo flexível). Esta abordagem é muito útil para um alvo associado a câncer em que o próprio é intracelular, no entanto, um fragmento de tal antígeno (peptídeo) é apresentado na superfície das células cancerígenas por MHC.
[0969] Em certas modalidades, o domínio de ligação a antígenos codificado tem uma KD de afinidade de ligação de 10-4 M a 10-8 M.
[0970] Em uma modalidade, a molécula de CAR codificada compreende um domínio de ligação a antígenos que tem uma KD de afinidade de ligação de 10-4 M a 10-8 M, por exemplo, 10-5 M a 10-7 M, por exemplo, 10-6 M ou 10-7 M, com o antígeno alvo. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos tem uma afinidade de ligação que é pelo menos cinco vezes, 10 vezes, 20 vezes, 30 vezes, 50 vezes, 100 vezes ou 1 000 vezes menor do que a de um anticorpo de referência, por exemplo, um anticorpo descrito no presente documento. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos codificado tem uma afinidade de ligação pelo menos 5 vezes menor que um anticorpo de referência (por exemplo, um anticorpo a partir do qual o domínio de ligação a antígenos é derivado). Em um aspecto, tais fragmentos de anticorpos são funcionais no sentido de que proporcionam uma resposta biológica que pode incluir, mas não se limita a, ativação de uma resposta imune, inibição da origem da transdução do sinal a partir do seu antígeno-alvo, inibição da atividade de cinases e similares, como será entendido pelo perito. Em um aspecto, o domínio de ligação a antígenos do CAR é um fragmento de anticorpo scFv que é humanizado em comparação com a sequência murina do scFv de onde é derivado.
[0971] Em um aspecto, o domínio de ligação a antígenos de um CAR da descrição (por exemplo, um scFv) é codificado por uma molécula de ácido nucleico cuja sequência foi otimizada quanto a códons para expressão em uma célula de mamífero. Em um aspecto, o construto de CAR completo da descrição é codificado por uma molécula de ácido nucleico cuja sequência completa sofreu otimização de códon para expressão em uma célula de mamífero. A otimização de códons refere-se à constatação de que a frequência da ocorrência de códons sinônimos (isto é, códons que codificam o mesmo aminoácido) em DNA de codificação está distorcida em diferentes espécies. Tal degenerescência de códons permite que um polipeptídeo idêntico seja codificado por uma variedade de sequências de nucleotídeos. Uma variedade de métodos de otimização de códons é conhecida na técnica, e inclui, por exemplo, métodos descritos pelo menos nas Patentes US
Números 5,786,464 e 6,114,148. Domínios de ligação a antígenos (e os antígenos alvejados)
[0972] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD19 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um CAR, anticorpo ou seu fragmento de ligação a antígenos descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO2012/079000; publicação PCT nº WO2014/153270; Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009); Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4.099-4.102 (2010); publicação PCT nº WO2014/031687; Bejcek, Cancer Research, 55, 2.346-2.351, 1995; ou Patente U.S. Nº 7.446.190.
[0973] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra mesotelina é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO2015/090230. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra mesotelina é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO1997/025068, nº WO1999/028471, nº WO2005/014652, nº WO2006/099141, nº WO2009/045957, nº WO2009/068204, nº WO2013/142034, nº WO2013/040557 ou nº WO2013/063419. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra mesotelina é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento nº WO2015/090230.
[0974] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD123 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO2014/130635. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD123 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO2014/138805, nº WO2014/138819, nº WO2013/173820, nº WO2014/144622, nº WO2001/66139, nº WO2010/126066, nº WO2014/144622 ou nº US2009/0252742. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD123 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento nº WO/2016/028896.
[0975] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EGFRvIII é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, no documento nº WO/2014/130657.
[0976] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD22 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Haso et al., Blood, 121(7):
1.165 a 1.174 (2013); Wayne et al., Clin Cancer Res 16(6): 1.894 a 1.903 (2010); Kato et al., Leuk Res 37(1):83 a 88 (2013); Creative BioMart (creativebiomart.net): MOM-18047-S(P).
[0977] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CS-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de Elotuzumabe (BMS), consultar, por exemplo, Tai et al., 2008, Blood 112(4):1.329-1.337; Tai et al., 2007, Blood. 110(5):1.656-1.663.
[0978] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CLL-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo disponível junto à R&D, ebiosciences, Abcam, por exemplo, PE-CLL1-hu Cat# 353604 (BioLegend); e PE-CLL1 (CLEC12A) Cat# 562566 (BD). Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CLL-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento nº WO/2016/014535.
[0979] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD33 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Bross et al., Clin Cancer Res 7(6):1.490-1.496 (2001) (Gemtuzumabe Ozogamicina, hP67.6), Caron et al., Cancer Res 52(24):6.761-6.767 (1992) (Lintuzumabe, HuM195), Lapusan et al., Invest New Drugs 30(3):1.121-1.131 (2012) (AVE9633), Aigner et al., Leukemia 27(5): 1.107-1.115 (2013) (AMG330, CD33 BiTE), Dutour et al., Adv hematol 2012:683065 (2012), e Pizzitola et al., Leukemia doi:10.1038/Lue.2014.62 (2014). Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD33 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento nº WO/2016/014576.
[0980] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GD2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Mujoo et al., Cancer Res. 47(4):1.098-1.104 (1987); Cheung et al., Cancer Res 45(6):2.642-2.649 (1985), Cheung et al., J Clin Oncol 5(9):1.430-1.440 (1987), Cheung et al., J Clin Oncol 16(9):3.053-3.060 (1998), Handgretinger et al., Cancer Immunol Immunother 35(3):199-204 (1992). Em algumas modalidades, um domínio de ligação a antígenos contra GD2 é uma porção de ligação a antígenos de um anticorpo selecionado de mAb 14.18, 14G2a, ch14.18, hu14.18, 3F8, hu3F8, 3G6, 8B6, 60C3, 10B8, ME36.1 e 8H9, ver, por exemplo, WO2012033885, WO2013040371, WO2013192294, WO2013061273, WO2013123061, WO2013074916 e WO201385552. Em algumas modalidades, um domínio de ligação a antígeno contra GD2 é uma porção de ligação a antígeno de um anticorpo descrito na Publicação no US: 20100150910 ou Publicação PCT no: WO
2011160119.
[0981] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra BCMA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em WO2012163805,
WO200112812 e WO2003062401. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra BCMA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento nº WO/2016/014565.
[0982] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o antígeno Tn é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, nos documentos nº US
8.440.798, Brooks et al., PNAS 107(22):10.056 a 10.061 (2010), e Stone et al., OncoImmunology 1(6):863 a 873(2012).
[0983] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PSMA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Parker et al., Protein Expr Purif 89(2):136-145 (2013), US 20110268656 (J591 ScFv); Frigerio et al, European J Cancer 49(9):2.223-2.232 (2013) (scFvD2B); WO 2006125481 (mAbs 3/A12, 3/E7 e 3/F11) e fragmentos de anticorpos de cadeia simples (scFv A5 e D7).
[0984] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ROR1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Hudecek et al., Clin Cancer Res 19(12):3.153-3.164 (2013); WO 2011159847, e US20130101607.
[0985] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FLT3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em WO2011076922, US5777084, EP0754230, US20090297529, e vários anticorpos de catálogos comerciais (R&D, eBiosciences, Abcam).
[0986] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra TAG72 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Hombach et al., Gastroenterology 113(4):1.163-1.170 (1997); e Abcam ab691.
[0987] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FAP é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Ostermann et al., Clinical Cancer Research 14:4.584-4.592 (2008) (FAP5), Publicação de Pat. US No. 2009/0304718; sibrotuzumabe (ver, por exemplo, Hofheinz et al., Oncology Research and Treatment 26(1), 2003); e Tran et al., J Exp Med 210(6):1.125-1.135 (2013).
[0988] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD38 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de daratumumabe (consultar, por exemplo, Groen et al., Blood 116(21):1.261-1.262 (2010)); MOR202 (consultar, por exemplo, documento nº US 8.263.746), ou anticorpos descritos no documento nº US 8.362.211.
[0989] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD44v6 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Casucci et al., Blood 122(20):3.461-3.472 (2013).
[0990] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CEA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Chmielewski et al., Gastroenterology 143(4):1.095-1.107 (2012).
[0991] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EPCAM é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRS, de um anticorpo selecionado de MT110, Ab biespecífico para EpCAM-CD3 (ver, por exemplo, clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596); Edrecolomabe; 3622W94; ING-1; e adecatumumabe (MT201).
[0992] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PRSS21 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito na Patente US No.: 8.080.650.
[0993] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra B7H3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo MGA271 (Macrogenics).
[0994] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra KIT é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US7915391, US20120288506, e vários anticorpos de catálogos comerciais.
[0995] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra IL-13Ra2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em WO2008/146911, WO2004087758, vários anticorpos de catálogos comerciais e WO2004087758.
[0996] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD30 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US7090843 B1 e EP0805871.
[0997] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GD3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US7253263; US 8.207.308; US 20120276046; EP1013761; WO2005035577; e US6437098.
[0998] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD171 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Hong et al., J Immunother 37(2):93-104 (2014).
[0999] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra IL-11Ra é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo disponibilizado pela Abcam (cat# ab55262) ou Novus Biologicals (cat# EPR5446). Em outra modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra IL-11Ra é um peptídeo, ver, por exemplo, Huang et al., Cancer Res 72(1):271-281 (2012).
[1000] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PSCA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Morgenroth et al., Prostate 67(10):1.121-1.131 (2007) (scFv 7F5); Nejatollahi et al., J of Oncology 2013(2013), artigo ID 839831 (scFv C5-II); e Publicação de Pat US No.
20090311181.
[1001] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra VEGFR2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Chinnasamy et al., J Clin Invest 120(11):3.953-3.968 (2010).
[1002] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LewisY é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Kelly et al., Cancer Biother Radiopharm 23(4):411-423 (2008) (hu3S193 Ab (scFvs)); Dolezal et al., Protein Engineering 16(1):47-56 (2003) (NC10 scFv).
[1003] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD24 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Maliar et al., Gastroenterology 143(5):1.375-1.384 (2012).
[1004] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PDGFR-beta é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo Abcam ab32570.
[1005] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra SSEA-4 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo MC813 (Cell Signalling) ou outros anticorpos comercialmente disponíveis.
[1006] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD20 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Rituximabe, Ofatumumabe, Ocrelizumabe, Veltuzumabe ou GA101.
[1007] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o Receptor de folato alfa é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo IMGN853 ou um anticorpo descrito em US20120009181; US4851332, LK26: US5952484.
[1008] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ERBB2 (Her2/neu) é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo trastuzumabe ou pertuzumabe.
[1009] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MUC1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo SAR566658.
[1010] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos contra EGFR é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo cetuximabe, panitumumabe, zalutumumabe, nimotuzumabe ou matuzumabe.
[1011] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra NCAM é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo clone 2-2B: MAB5324 (EMD Millipore).
[1012] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra Efrina B2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Abengozar et al., Blood 119(19):4.565-4.576 (2012).
[1013] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o receptor de IGF-I é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US8344112 B2; EP2322550 A1; WO 2006/138315, ou PCT/US2006/022995.
[1014] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CAIX é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo clone 303123 (R&D Systems).
[1015] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LMP2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US7,410,640 ou
US20050129701.
[1016] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra gp100 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo HMB45, NKIbetaB, ou um anticorpo descrito em WO2013165940 ou US20130295007.
[1017] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra tirosinase é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US5843674; ou US19950504048.
[1018] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EphA2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Yu et al., Mol Ther 22(1):102- 111 (2014).
[1019] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GD3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US7253263; US 8.207.308; US 20120276046; EP1013761 A3; 20120276046; WO2005035577; ou US6437098.
[1020] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra fucosil GM1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US20100297138; ou WO2007/067992.
[1021] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra sLe é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo G193 (para Lewis Y), ver Scott AM et al, Cancer Res 60:
3.254 a 3.261 (2000), também conforme descrito em Neeson et al, J Immunol, maio de 2013. 190 (Meeting Abstract Supplement) 177.10.
[1022] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GM3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo CA 2523449 (mAb 14F7).
[1023] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra HMWMAA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Kmiecik et al., Oncoimmunology 3(1):e27185 (2014) (PMID: 24575382) (mAb9.2.27); US6528481; WO2010033866; ou US 20140004124.
[1024] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o-acetil-GD2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo 8B6.
[1025] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra TEM1/CD248 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Marty et al., Cancer Lett 235(2):298-308 (2006); Zhao et al., J Immunol Methods 363(2):221- 232 (2011).
[1026] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CLDN6 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo IMAB027 (Ganymed Pharmaceuticals), ver, por exemplo, clinicaltrial.gov/show/NCT02054351.
[1027] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra TSHR é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US8.603.466; US8.501.415; ou US8.309.693.
[1028] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GPRC5D é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo FAB6300A (R&D Systems); ou LS-A4180 (Lifespan Biosciences).
[1029] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD97 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US6.846.911; de Groot et al., J Immunol 183(6):4.127-4.134 (2009); ou um anticorpo de R&D:MAB3734.
[1030] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ALK é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Mino-Kenudson et al., Clin Cancer Res 16(5):1.561-1.571 (2010).
[1031] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ácido polissiálico é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Nagae et al., J Biol Chem 288(47):33.784-33.796 (2013).
[1032] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PLAC1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Ghods et al., Biotechnol Appl Biochem 2013 doi:10.1002/bab.1177.
[1033] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GloboH é uma porção de ligação a antígenos do anticorpo VK9; ou um anticorpo descrito, por exemplo, em Kudryashov V et al, Glycoconj J. 15(3):243-249 (1998), Lou et al., Proc Natl Acad Sci USA 111(7):2.482-2.487 (2014); MBr1: Bremer E-G et al. J Biol Chem 259:14.773 a 14.777 (1984).
[1034] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra NY-BR-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Jager et al., Appl Immunohistochem Mol Morphol 15(1):77-83 (2007).
[1035] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra WT-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Dao et al., Sci Transl Med 5(176):176ra33 (2013); ou no documento nº WO2012/135854.
[1036] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MAGE-A1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Willemsen et al., J Immunol 174(12):7.853-7.858 (2005) (scFv do tipo TCR).
[1037] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra a proteína do esperma 17 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Song et al., Target Oncol 14 de agosto de 2013 (PMID: 23943313); Song et al., Med Oncol 29(4):2.923 a 2.931 (2012).
[1038] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra Tie 2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo AB33 (Cell Signalling Technology).
[1039] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MAD-CT-2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em PMID: 2450952; US7635753.
[1040] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o antígeno relacionado com Fos 1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo 12F9 (Novus Biologicals).
[1041] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MelanA/MART1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito em EP2514766 A2; ou US
7.749.719.
[1042] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra pontos de quebra de translocação de sarcoma é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Luo et al, EMBO Mol. Med. 4(6):453-461 (2012).
[1043] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra TRP-2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Wang et al, J Exp Med. 184(6):2.207-2.216 (1996).
[1044] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CYP1B1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Maecker et al, Blood
102 (9): 3.287-3.294 (2003).
[1045] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra RAGE-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo MAB5328 (EMD Millipore).
[1046] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra transcriptase reversa de telomerase humana é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo cat no: LS-B95- 100 (Lifespan Biosciences).
[1047] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra carboxil-esterase intestinal é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo 4F12: cat no: LS-B6190-50 (Lifespan Biosciences).
[1048] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra mut hsp70-2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Lifespan Biosciences: monoclonal: cat no: LS- C133261-100 (Lifespan Biosciences).
[1049] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD79a é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-CD79a [HM47/A9] (ab3121), disponibilizado pela Abcam; Anticorpo CD79A #3351 disponibilizado pela Cell Signalling Technology; ou anticorpo HPA017748 - anticorpo Anti-CD79A produzido em coelhos, disponibilizado pela Sigma Aldrich.
[1050] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD79b é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo polatuzumabe vedotina, anti-CD79b descrito em Dornan et al., "Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma" Blood. 24 de setembro de 2009;114(13):2.721 a 2.729. doi:
10.1182/blood-2009-02-205500. Epub 24 de julho de 2009, ou o anticorpo biespecífico Anti-CD79b/CD3 descrito em "4507 Pre-Clinical
Characterization of T Cell-Dependent Bispecific Antibody Anti- CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B Cell Malignancies" Resumos do 56th ASH Annual Meeting and Exposition, San Francisco, CA 6-9 de dezembro de 2014.
[1051] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD72 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo J3-109 descrito em Myers, e Uckun, "An anti-CD72 immunotoxin against therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia". Leuk Lymphoma. Junho de 1995;18(1-2):119 a 122, ou anti- CD72 (10D6.8.1, mIgG1) descrito em Polson et al., "Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Non–Hodgkin's Lymphoma: Target and Linker-Drug Selection" Cancer Res 15 de março de 2009 69; 2.358. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LAIR1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo ANT-301 LAIR1, disponibilizado pela ProSpec; ou Anticorpo anti-CD305 humano (LAIR1), disponível junto à BioLegend.
[1052] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FCAR é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do Anticorpo CD89/FCAR (Catálogo#10414-H08H), disponibilizado pela Sino Biological Inc.
[1053] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LILRA2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo monoclonal para LILRA2 (M17), clone 3C7, disponibilizado pela Abnova, ou anticorpo Anti-LILRA2 de Camundongo, Monoclonal (2D7), disponibilizado pela Lifespan Biosciences.
[1054] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD300LF é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo molécula do tipo Anti-CMRF35 de Camundongo 1, Monoclonal [UP-D2], disponibilizado pela BioLegend, ou anticorpo molécula do tipo Anti-CMRF35 de Rato 1, Monoclonal [234903],
disponibilizado pela R&D Systems.
[1055] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CLEC12A é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo scFv Engajador Biespecífico de células T (BiTE) e ADC descrito em Noordhuis et al., "Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugates and Bispecific CLL- 1xCD3 BiTE Antibody" 53rd ASH Annual Meeting and Exposition, 10-13 de dezembro, 2011, e MCLA-117 (Merus).
[1056] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra BST2 (também denominado CD317) é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-CD317 de Camundongo, Monoclonal [3H4], disponibilizado pela Antibodies-Online ou anticorpo Anti-CD317 de Camundongo, Monoclonal [696739], disponibilizado pela R&D Systems.
[1057] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EMR2 (também denominado CD312) é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-CD312 de Camundongo, Monoclonal [LS-B8033] disponibilizado pela Lifespan Biosciences, ou anticorpo Anti-CD312 de Camundongo, Monoclonal
[494025] disponibilizado pela R&D Systems.
[1058] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LY75 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-Antígeno linfocitário 75 de Camundongo, Monoclonal [HD30] disponibilizado pela EMD Millipore ou anticorpo Anti-Antígeno linfocitário 75 de Camundongo, Monoclonal [A15797] disponibilizado pela Life Technologies.
[1059] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GPC3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo hGC33 descrito em Nakano K, Ishiguro T, Konishi H, et al. Generation of a humanized anti-glypican 3 antibody by CDR grafting and stability optimization. Anticancer Drugs. novembro de 2010; 21(10):907 a 916, ou MDX-1414, HN3 ou YP7, em que os três são descritos em Feng et al., "Glypican-3 antibodies: a new therapeutic target for liver cancer". FEBS Lett. 21 de janeiro de 2014; 588(2):377 a 382.
[1060] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FCRL5 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo anti-FcRL5 descrito em Elkins et al., "FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myeloma" Mol Cancer Ther. outubro de 2012;11(10):2.222 a 2.232. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FCRL5 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo anti- FcRL5 descrito, por exemplo, nos documentos nº WO2001/038490, nº WO/2005/117986, nº WO2006/039238, nº WO2006/076691, nº WO2010/114940, nº WO2010/120561 ou nº WO2014/210064.
[1061] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra IGLL1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo polipeptídeo do tipo Anti-Imunoglobulina lambda 1 de Camundongo, Monoclonal [AT1G4] disponibilizado pela Lifespan Biosciences, anticorpo polipeptídeo do tipo Anti-Imunoglobulina lambda 1 de Camundongo, Monoclonal [HSL11] disponível junto à BioLegend.
[1062] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos compreende uma, duas, três (por exemplo, as três) CDRs de cadeia pesada, HC CDR1, HC CDR2 e HC CDR3, de um anticorpo listado acima, e/ou uma, duas, três (por exemplo, as três) CDRs de cadeia leve, LC CDR1, LC CDR2 e LC CDR3, de um anticorpo listado acima. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada e/ou uma região variável de cadeia leve de um anticorpo listado acima.
[1063] Em outro aspecto, o domínio de ligação a antígenos compreende um anticorpo ou um fragmento de anticorpo humanizado.
Em alguns aspectos, um anticorpo não humano é humanizado, em que sequências ou regiões específicas do anticorpo são modificadas para aumentar a similaridade com um anticorpo naturalmente produzido em um humano ou seu fragmento. Em um aspecto, o domínio de ligação a antígenos é humanizado.
[1064] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos de um CAR, por exemplo, um CAR expresso por uma célula da descrição, se liga a CD19. CD19 se encontra em células B ao longo da diferenciação da linhagem desde o estágio células pró/pré-B até ao estágio de células plasmáticas terminalmente diferenciadas. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um domínio scFv murino que se liga a CD19 humano, por exemplo, o domínio de ligação a antígenos de CTL019 (por exemplo, SEQ ID NO: 218). Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um anticorpo ou fragmento de anticorpo humanizado, por exemplo, domínio scFv, derivado do scFv de CTL019 murino. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um anticorpo ou fragmento de anticorpo humano que se liga a CD19 humano. Domínios scFv exemplificativos (e suas sequências, por exemplo, CDRs, sequências VL e VH) que se ligam a CD19 são proporcionados na Tabela 12a. As sequências do domínio de scFv proporcionadas na Tabela 12a incluem uma região variável de cadeia leve (VL) e uma região variável de cadeia pesada (VH). As VL e VH são ligadas por um ligador compreendendo a sequência GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 216), por exemplo, na seguinte orientação: VL-ligador-VH. Tabela 12a. Domínios de Ligação a antígenos que se ligam a CD19
SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO: CD19 muCTL0 DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWY 19 QQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDY 218
SLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITG
SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:
GGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLS VTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWG SETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDD
TAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSS CD19 huscFv1 EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWY
QQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDY
TLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK GGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETL 219
SLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWG SETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAAD
TAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS CD19 huscFv2 EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWY
QQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDY
TLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK GGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETL 220
SLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWG SETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAAD
TAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS CD19 huscFv3 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVS
WIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISK
DNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYA MDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVM 221
TQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQK PGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTI
SSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK CD19 huscFv4 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVS
WIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISK
DNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYA MDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVM 222
TQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQK PGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTI
SSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK CD19 huscFv5 EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWY 223
SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:
QQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDY TLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLV KPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEW IGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLS SVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVT
VSS CD19 huscFv6 EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWY
QQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDY TLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLV 224
KPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEW IGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLS SVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVT
VSS CD19 huscFv7 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVS
WIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISK DNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYA
MDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGG 225
GSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLN WYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGT DYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLE
IK CD19 huscFv8 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVS
WIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISK DNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYA
MDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGG 226
GSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLN WYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGT DYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLE
IK CD19 huscFv9 EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWY 227
QQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDY
SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:
TLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLV KPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEW IGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLS SVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVT
VSS CD19 Hu QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVS scFv10 WIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISK
DNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYA
MDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGG 228
GSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLN WYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGT DYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLE
IK CD19 Hu EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWY scFv11 QQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDY
TLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK GGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETL 229
SLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWG SETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAAD
TAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS CD19 Hu QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVS scFv12 WIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISK
DNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYA MDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVM 230
TQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQK PGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTI SSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK
[1065] As sequências das sequências CDR dos domínios de scFv dos domínios de ligação a antígenos de CD19 proporcionadas na Tabela 12a são mostradas na Tabela 12b para os domínios variáveis de cadeia pesada e na Tabela 12c para os domínios variáveis de cadeia leve. "ID" significa a SEQ ID NO respectiva para cada CDR.
Tabela 12b. CDRs de Domínio Variável de Cadeia Pesada Descrição FW HCDR1 ID HCDR2 ID HCDR3 ID
GVSLPDYGV VIWGSETTYYNS HYYYGGSYAM murine_CART19 306 307 231
S ALKS DY humanized_CART1 GVSLPDYGV VIWGSETTYYSS HYYYGGSYAM VH4 306 308 231 9a S SLKS DY humanized_CART1 GVSLPDYGV VIWGSETTYYQS HYYYGGSYAM VH4 306 309 231 9b S SLKS DY humanized_CART1 GVSLPDYGV VIWGSETTYYNS HYYYGGSYAM VH4 306 310 231 9c S SLKS DY Tabela 12c. CDRs de Domínio Variável de Cadeia Leve Descrição FW LCDR1 ID LCDR2 ID LCDR3 ID 23 murine_CART19 RASQDISKYLN 311 HTSRLHS 312 QQGNTLPYT 2 humanized_CART19 23 a VK3 RASQDISKYLN 311 HTSRLHS 312 QQGNTLPYT 2 humanized_CART19 23 b VK3 RASQDISKYLN 311 HTSRLHS 312 QQGNTLPYT 2 humanized_CART19 23 c VK3 RASQDISKYLN 311 HTSRLHS 312 QQGNTLPYT 2
[1066] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos compreende um anticorpo anti-CD19 ou seu fragmento, por exemplo, um scFv. Por exemplo, o domínio de ligação a antígeno compreende uma cadeia pesada variável e uma cadeia leve variável listada na Tabela 12d. A sequência do ligador que une as cadeias pesada variável e leve variável pode ser qualquer uma das sequências de ligador descritas aqui, ou alternativamente, pode ser GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQ ID NO: 233). A região variável de cadeia leve e região variável de cadeia pesada de um scFv podem estar, por exemplo, em qualquer uma das seguintes orientações: região variável de cadeia leve-ligante-região variável de cadeia pesada ou região variável de cadeia pesada-ligante-região variável de cadeia leve. Tabela 12d. Domínios de ligação do anticorpo Anti-CD19 Adicional
Nome Ab Sequência VH Sequência VL SJ25-C1 QVQLLESGAELVRPGSSVKISCKA ELVLTQSPKFMSTSVGDRVSVTCK
SGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLE ASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKP WIGQIYPGDGDTNYNGKFKGQATL LIYSATYRNSGVPDRFTGSGSGTD
TADKSSSTAYMQLSGLTSEDSAVY FTLTITNVQSKDLADYFYFCQYNR SCARKTISSVVDFYFDYWGQGTTV YPYTSGGGTKLEIKRRS (SEQ ID T (SEQ ID NO: 234) NO: 235) Sequência ScFv SJ25-C1 QVQLLESGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEW scFv IGQIYPGDGDTNYNGKFKGQATLTADKSSSTAYMQLSGLTSEDSAVYS
CARKTISSVVDFYFDYWGQGTTVTGSTSGSGKPGSGEGSTKGELVLTQ SPKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKPLIYSATY
RNSGVPDRFTGSGSGTDFTLTITNVQSKDLADYFYFCQYNRYPYTSGG GTKLEIKRRS (SEQ ID NO: 236)
[1067] Em uma modalidade, o domínio de ligação de CD19 compreende uma ou mais (por exemplo, as três) da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (LC CDR1), região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (LC CDR2), e região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (LC CDR3) de um domínio de ligação de CD19 descrito aqui, por exemplo, proporcionado na Tabela 12a ou 15, e/ou uma ou mais (por exemplo, as três) da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (HC CDR1), região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (HC CDR2), e região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (HC CDR3) de um domínio de ligação de CD19 descrito aqui, por exemplo, proporcionado na Tabela 12a ou 16. Em uma modalidade, o domínio de ligação de CD19 compreende uma, duas ou todas de LC CDR1, LC CDR2, e LC CDR3 de quaisquer sequências de aminoácidos proporcionadas na Tabela 12c, incorporadas aqui por referência; e uma, duas ou todas de HC CDR1, HC CDR2, e HC CDR3 de quaisquer sequências de aminoácidos proporcionadas na Tabela 12b.
[1068] Qualquer CAR CD19 conhecido na técnica, por exemplo, o domínio de ligação a antígenos de CD19 de qualquer CAR CD19 conhecido, pode ser usado de acordo com a presente descrição para construir um CAR. Por exemplo, LG-740; CAR CD19 descrito na Patente no US 8.399.645; Patente no US 7.446.190; Xu et al., Leuk Lymphoma. 2013 54(2):255 a 260(2012); Cruz et al., Blood 122(17):2.965 a 2.973 (2013); Brentjens et al., Blood, 118(18):4.817 a
4.828 (2011); Kochenderfer et al., Blood 116(20):4.099 a 4.102 (2010); Kochenderfer et al., Blood 122 (25):4.129 a 4.139(2013); e 16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (15 a 18 de maio, Salt Lake City) 2013, Abst 10. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD19 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um CAR, anticorpo ou seu fragmento de ligação a antígenos descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO2012/079000; publicação PCT nº WO2014/153270; Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009); Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4.099-4.102 (2010); publicação PCT nº WO2014/031687; Bejcek, Cancer Research, 55, 2.346-2.351, 1995; ou Patente U.S. Nº 7.446.190.
[1069] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos de um CAR, por exemplo, um CAR expresso por uma célula da descrição, se liga a BCMA. BCMA se encontra preferencialmente expresso em linfócitos B maduros. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um domínio scFv murino que se liga a BCMA humano. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um anticorpo ou fragmento de anticorpo humanizado, por exemplo, domínio scFv, que se liga a BCMA humano. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um anticorpo ou fragmento de anticorpo humano que se liga a BCMA humano. Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos são gerados usando as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2012/0163805 (cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2016/014565 (cujo conteúdo é deste modo incorporado por referência na sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2014/122144 (cujo conteúdo é deste modo incorporado por referência na sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as moléculas CAR, e/ou as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2016/014789 (cujo conteúdo é deste modo incorporado por referência na sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as moléculas CAR, e/ou as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2014/089335 (cujo conteúdo é deste modo incorporado por referência na sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as moléculas CAR, e/ou as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2014/140248 (cujo conteúdo é deste modo incorporado por referência na sua totalidade).
[1070] Qualquer CAR BCMA conhecido, por exemplo, o domínio de ligação ao antígeno BCMA de qualquer CAR BCMA conhecido, na técnica pode ser usado de acordo com a presente descrição. Por exemplo, os descritos aqui. Moléculas de CAR Exemplificativas
[1071] Em um aspecto, um CAR, por exemplo, um CAR expresso pela célula da descrição, compreende uma molécula de CAR que compreende um domínio de ligação a antígenos que se liga a um antígeno de células B, por exemplo, conforme descrito no presente documento, como CD19 ou BCMA.
[1072] Em uma modalidade, o CAR compreende uma molécula
CAR compreendendo um domínio de ligação a antígeno CD19 (por exemplo, um anticorpo ou fragmento de anticorpo murino, humano ou humanizado que se liga especificamente a CD19), um domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coestimulador e/ou um domínio de sinalização primário).
[1073] Moléculas CAR exemplificativas descritas aqui são proporcionadas na Tabela 12e. As moléculas CAR na Tabela 12e compreendem um domínio de ligação a antígeno CD19, por exemplo, uma sequência de aminoácidos de qualquer domínio de ligação a antígeno CD19 proporcionado na Tabela 12a. Tabela 12e. Moléculas CAR CD19 exemplificativas
SEQ Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos ID NO:
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIQMTQTTSSLSASLGD RVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLH SGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGN TLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQE SGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPR KGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFL
KMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTS CD19 CTL019 237
VTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAG GAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCK RGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEE GGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREE YDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDK MAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYD ALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGE
RATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRL CD19 CAR 1 238
HSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQG NTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQL
SEQ Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos ID NO:
QESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPP GKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQV SLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQG TLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAA GGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEE EGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRRE EYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKD KMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTY DALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGE RATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRL HSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQG NTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQL QESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPP GKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQV
SLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQG CD19 CAR 2 239
TLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAA GGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEE EGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRRE EYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKD KMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTY DALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSE TLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWG SETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTA
VYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGS CD19 CAR 3 240
GGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRAS QDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFS GSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQ GTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAA
SEQ Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos ID NO:
GGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEE EGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRRE EYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKD KMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTY DALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSE TLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWG SETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADT AVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGS GGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRAS QDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFS
GSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQ CD19 CAR 4 241
GTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAA GGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEE EGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRRE EYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKD KMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTY DALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGE RATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRL HSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQG NTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGG SQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVS
WIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKD CD19 CAR 5 242
NSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMD YWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPE ACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLS LVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSC RFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNEL NLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLY
SEQ Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos ID NO:
NELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLS TATKDTYDALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGE RATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRL HSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQG NTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGG SQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVS WIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKD
NSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMD CD19 CAR 6 243
YWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPE ACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLS LVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSC RFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNEL NLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLY NELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLS TATKDTYDALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSE TLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWG SETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTA VYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGS GGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERAT LSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSG
IPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTL CD19 CAR 7 244
PYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPE ACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLS LVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSC RFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNEL NLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLY NELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLS TATKDTYDALHMQALPPR
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSE CD19 CAR 8 245
TLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWG
SEQ Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos ID NO:
SETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADT AVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGS GGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERAT LSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSG IPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTL PYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPE ACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLS LVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSC RFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNEL NLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLY NELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLS TATKDTYDALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGE RATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRL HSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQG NTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGG SQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVS WIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKD
NSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMD CD19 CAR 9 246
YWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPE ACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLS LVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSC RFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNEL NLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLY NELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLS TATKDTYDALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGE RATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRL
HSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQG CD19 CAR 10 247
NTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGG SQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVS WIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKD
SEQ Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos ID NO:
NSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMD YWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPE ACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLS LVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSC RFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNEL NLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLY NELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLS TATKDTYDALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSE TLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWG SETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTA VYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGS GGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERAT LSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSG
IPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTL CD19 CAR 11 248
PYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPE ACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLS LVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSC RFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNEL NLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLY NELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLS TATKDTYDALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGE RATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRL HSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQG NTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQL
QESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPP CD19 CAR 12 249
GKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQV SLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQG TLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAA GGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEE
SEQ Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos ID NO:
EGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRRE EYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKD KMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTY DALHMQALPPR
[1074] Em um aspecto, um CAR, por exemplo, um CAR expresso pela célula da descrição, compreende uma molécula de CAR que compreende um domínio de ligação a antígeno que se liga a BCMA, por exemplo, compreende um domínio de ligação a antígenos BCMA (por exemplo, um anticorpo ou fragmento de anticorpo murino, humano ou humanizado que se liga especificamente a BCMA, por exemplo ,BCMA humano), um domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coestimulador e/ou um domínio de sinalização primário).
[1075] As moléculas de CAR exemplificativas de um CAR descritas no presente documento são fornecidas na Tabela 1 do documento nº WO2016/014565, que está incorporado a título de referência no presente documento. Domínios transmembranares
[1076] Em relação ao domínio transmembranar, em várias modalidades, um CAR pode ser concebido para compreender um domínio transmembranar que está ligado ao domínio extracelular do CAR. Um domínio transmembranar pode incluir um ou mais aminoácidos adicionais adjacentes à região transmembranar, por exemplo, um ou mais aminoácidos associados à região extracelular da proteína da qual a transmembrana foi derivada (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 até 15 aminoácidos da região extracelular) e/ou um ou mais aminoácidos adicionais associados à região intracelular da proteína a partir da qual a proteína transmembranar é derivada (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 até 15 aminoácidos da região intracelular). Em um aspecto, o domínio transmembranar está associado a um dos outros domínios do CAR, por exemplo, em uma modalidade, o domínio transmembrana pode ser da mesma proteína da qual o domínio de sinalização, domínio coestimulador ou o domínio de dobradiça são derivados. Em outro aspecto, o domínio transmembranar não é derivado da mesma proteína da qual qualquer outro domínio do CAR é derivado. Em alguns casos, o domínio transmembranar pode ser selecionado ou modificado por substituição de aminoácidos para evitar a ligação de tais domínios aos domínios transmembranares das mesmas ou de diferentes proteínas de membrana de superfície, por exemplo, para minimizar interações com outros membros do complexo do receptor. Em um aspecto, o domínio transmembrana é capaz de homodimerização com outro CAR na superfície celular de uma célula expressando CAR. Em um aspecto diferente, a sequência de aminoácidos do domínio transmembrana pode ser modificada ou substituída de modo a minimizar interações com os domínios de ligação do parceiro de ligação nativo presente na mesma célula expressando o CAR.
[1077] O domínio transmembranar pode ser derivado de uma fonte natural ou de uma fonte recombinante. Quando a fonte é natural, o domínio pode ser derivado de qualquer proteína ligada a membrana ou transmembrana. Em um aspecto, o domínio transmembranar é capaz de sinalizar ao ou aos domínios intracelulares sempre que o CAR se liga a um alvo. Um domínio transmembranar de uso particular nesta invenção pode incluir pelo menos a região (ou regiões) transmembranar, por exemplo, da cadeia alfa, beta ou zeta do receptor de células T, CD28, CD27, CD3 épsilon, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154. Em algumas modalidades, um domínio transmembranar pode incluir pelo menos a(s) região(ões) transmembranar(es), por exemplo, de KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R beta, IL2R gama, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Táctil), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, NKG2C.
[1078] Em alguns casos, o domínio transmembranar pode ser ligado à região extracelular do CAR, por exemplo, o domínio de ligação a antígeno do CAR, através de uma região de dobradiça, por exemplo, uma região de dobradiça de uma proteína humana. Por exemplo, em uma modalidade, a dobradiça pode ser uma dobradiça de Ig (imunoglobulina) por exemplo, uma dobradiça de IgG4, uma dobradiça de IgD, um ligante de GS (por exemplo, um ligante de GS descrito no presente documento), uma dobradiça de KIR2DS2 ou uma dobradiça de CD8a. Em uma modalidade, a dobradiça ou espaçador compreende (por exemplo, consiste em) a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:
250. Em um aspecto, o domínio transmembranar compreende (por exemplo, consiste em) um domínio transmembranar de SEQ ID NO: 251.
[1079] Em certas modalidades, o domínio transmembranar codificado compreende uma sequência de aminoácidos de um domínio transmembranar CD8 que tem pelo menos uma, duas ou três modificações, mas não mais do que 20, 10 ou 5 modificações da sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 251 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a sequência de aminoácidos de
SEQ ID NO: 251. Em uma modalidade, o domínio transmembranar codificado compreende a sequência de SEQ ID NO: 251.
[1080] Em outras modalidades, a molécula de ácido nucleico que codifica o CAR compreende uma sequência de nucleotídeos de um domínio transmembranar CD8, por exemplo, que compreende a sequência de SEQ ID NO: 252 ou SEQ ID NO: 289, ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma.
[1081] Em certas modalidades, o domínio de ligação a antígeno codificado está ligado ao domínio transmembranar por uma região de dobradiça. Em uma modalidade, a região de dobradiça codificada compreende a sequência de aminoácidos de uma dobradiça CD8, por exemplo, SEQ ID NO: 250; ou a sequência de aminoácidos de uma dobradiça IgG4, por exemplo, SEQ ID NO: 253 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 250 ou SEQ ID NO:
253. Em outras modalidades, a sequência de ácido nucleico que codifica a região de dobradiça compreende a sequência de SEQ ID NO: 254 ou SEQ ID NO: 255, correspondendo a uma dobradiça CD8 ou uma dobradiça IgG4, respectivamente ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 254 ou 255.
[1082] Em um aspecto, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça de IgG4. Por exemplo, em uma modalidade, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça da sequência de aminoácidos
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQ DWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF
LYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM (SEQ ID NO: 253). Em algumas modalidades, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça codificada por uma sequência de nucleotídeos de
GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGA GTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCA AGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTG GTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTG GTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCC GGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTG ACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTG TAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCAT CAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACC CTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCT GACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGG AGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACC CCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCG GCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTA
GCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAG AAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG (SEQ ID NO: 255).
[1083] Em um aspecto, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça de IgD. Por exemplo, em uma modalidade, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça da sequência de aminoácidos de
RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKK EKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCF VVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLP RSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSD PPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPG
STTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYV TDH (SEQ ID NO: 256). Em algumas modalidades, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça codificada por uma sequência de nucleotídeos de
AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGCATCTAGTGTTCCTACT GCACAGCCCCAGGCAGAAGGCAGCCTAGCCAAAGCTACTACTGC ACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGTGGCGGGGAGGAGAAGA AAAAGGAGAAAGAGAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCAAG ACCCCTGAATGTCCATCCCATACCCAGCCGCTGGGCGTCTATCTC TTGACTCCCGCAGTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGCCACC TTTACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGACCTGAAGGATGCCCATTTG ACTTGGGAGGTTGCCGGAAAGGTACCCACAGGGGGGGTTGAGGA AGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAATGGCTCTCAGAGCCAGCACT CAAGACTCACCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGGACCTCT GTCACATGTACTCTAAATCATCCTAGCCTGCCCCCACAGCGTCTG ATGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAG CCTGAATCTGCTCGCCAGTAGTGATCCCCCAGAGGCCGCCAGCT GGCTCTTATGCGAAGTGTCCGGCTTTAGCCCGCCCAACATCTTGC TCATGTGGCTGGAGGACCAGCGAGAAGTGAACACCAGCGGCTTC GCTCCAGCCCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACCACATTCTG GGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTCCCAGCACCACCTAGCCCCCAGC CAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCC
TGCTAAATGCTTCTAGGAGTCTGGAGGTTTCCTACGTGACTGACC ATT (SEQ ID NO: 257).
[1084] Em um aspecto, o domínio transmembranar pode ser recombinante, em cujo caso compreenderá predominantemente resíduos hidrofóbicos, tais como leucina e valina. Em um aspecto, um tripleto de fenilalanina, triptofano e valina pode ser encontrado em cada extremidade de um domínio transmembranar recombinante.
[1085] Opcionalmente, um ligante oligo- ou polipeptídico curto, com entre 2 e 10 aminoácidos de comprimento, pode formar a ligação entre o domínio transmembranar e a região citoplasmática do CAR. Um dupleto glicina-serina proporciona um ligante particularmente adequado. Por exemplo, em um aspecto, o ligante compreende a sequência de aminoácidos de GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 258). Em algumas modalidades, o ligante é codificado por uma sequência de nucleotídeos de GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC (SEQ ID NO: 259).
[1086] Em um aspecto, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça de KIR2DS2. Domínios de sinalização
[1087] Nas modalidades da descrição que têm um domínios de sinalização intracelular, tal domínio pode conter, por exemplo, um ou mais dentre um domínio de sinalização primário e/ou um domínio de sinalização coestimulador. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular compreende uma sequência que codifica um domínio de sinalização primário. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização coestimulador. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização primário e um domínio de sinalização coestimulador.
[1088] As sequências de sinalização intracelular dentro da porção citoplasmática do CAR da descrição podem ser ligadas entre si de um modo aleatório ou em uma ordem especificada. Opcionalmente, um ligante de oligo ou polipeptídeo curto, por exemplo, entre 2 e 10 aminoácidos (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 aminoácidos) de comprimento pode formar a ligação entre as sequências de sinalização intracelular. Em uma modalidade, um dupleto glicina-serina pode ser usado como um ligante adequado. Em uma modalidade, um único aminoácido, por exemplo, uma alanina, uma glicina, pode ser usado como ligante adequado.
[1089] Em um aspecto, o domínio de sinalização intracelular é planejado de modo a compreender dois ou mais, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou mais, domínios de sinalização coestimuladores. Em uma modalidade, os dois ou mais, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou mais domínios de sinalização coestimuladores são separados por uma molécula ligante, por exemplo,
uma molécula ligante aqui descrita. Em uma modalidade, o domínio de sinalização intracelular compreende dois domínios de sinalização coestimuladores. Em algumas modalidades, a molécula ligante é um resíduo glicina. Em algumas modalidades, o ligante é um resíduo alanina. Domínios de Sinalização Primários
[1090] Um domínio de sinalização primário regula a ativação primária do complexo de TCR de um modo estimulador ou de um modo inibidor. Domínios de sinalização intracelulares primários que atuam de um modo estimulador podem conter motivos de sinalização que são conhecidos como motivos de ativação baseados em tirosina do imunorreceptor ou ITAMs.
[1091] Exemplos de domínios de sinalização intracelular primários contendo ITAM que são de uso específico na descrição incluem os de CD3 zeta, comum FcR gama (FCER1G), Fc gama RIIa, FcR beta (Fc Épsilon R1b), CD3 gama, CD3 delta, CD3 épsilon, CD79a, CD79b, DAP10 e DAP12. Em uma modalidade, um CAR da descrição compreende um domínio de sinalização intracelular, por exemplo, um domínio de sinalização primário de CD3 zeta.
[1092] Em uma modalidade, o domínio de sinalização primário codificado compreende um domínio de sinalização funcional de CD3 zeta. O domínio de sinalização intracelular primário pode compreender uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos uma, duas ou três modificações, mas não mais de 20, 10 ou 5 modificações da sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 260 ou SEQ ID NO: 261 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 260 ou SEQ ID NO: 261. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização primário codificado compreende a sequência de SEQ ID NO: 260 ou SEQ ID NO: 261. Em outras modalidades, a sequência de ácido nucleico que codifica o domínio de sinalização primário compreende a sequência de SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 291, ou SEQ ID NO: 263 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma. Domínios de Sinalização Coestimuladores
[1093] Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular codificado compreende um domínio de sinalização coestimulador. Por exemplo, o domínio de sinalização intracelular pode compreender um domínio de sinalização primário e um domínio de sinalização coestimulador. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização coestimulador codificado compreende um domínio de sinalização funcional de uma proteína escolhida dentre um ou mais dentre CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, antígeno associado à função de linfócito 1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, um ligante que se liga especificamente a CD83, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, CD4, CD8alfa, CD8beta, IL2R beta, IL2R gama, IL7R alfa, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Táctil), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 ou NKG2D.
[1094] Em certas modalidades, o domínio de sinalização coestimulador codificado compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos uma, duas ou três modificações, mas não mais de 20, 10 ou 5 modificações da sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 264 ou SEQ ID NO: 265 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 264 ou
SEQ ID NO: 265. Em uma modalidade, o domínio de sinalização coestimulador codificado compreende a sequência de SEQ ID NO: 264 ou SEQ ID NO: 265. Em outras modalidades, a sequência de ácido nucleico que codifica o domínio de sinalização coestimulador compreende a sequência de SEQ ID NO: 266, SEQ ID NO: 290, ou SEQ ID NO: 267 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma.
[1095] Em outras modalidades, o domínio intracelular codificado compreende a sequência de SEQ ID NO: 264 ou SEQ ID NO: 265 e a sequência de SEQ ID NO: 260 ou SEQ ID NO: 261, em que as sequências compreendendo o domínio de sinalização intracelular são expressas no mesmo quadro e como uma única cadeia polipeptídica.
[1096] Em certas modalidades, a sequência de ácido nucleico que codifica o domínio de sinalização intracelular compreende a sequência de SEQ ID NO: 266, SEQ ID NO: 290, ou SEQ ID NO: 267, ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com ela, e a sequência de SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 291, ou SEQ ID NO: 263 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma.
[1097] Em algumas modalidades, a molécula de ácido nucleico codifica adicionalmente uma sequência líder. Em uma modalidade, a sequência líder compreende a sequência de SEQ ID NO: 268.
[1098] Em um aspecto, o domínio de sinalização intracelular é projetado para compreender o domínio de sinalização de CD3-zeta e o domínio de sinalização de CD28. Em um aspecto, o domínio de sinalização intracelular é projetado para compreender o domínio de sinalização de CD3-zeta e o domínio de sinalização de 4-1BB. Em um aspecto, o domínio de sinalização de 4-1BB é um domínio de sinalização de SEQ ID NO: 264. Em um aspecto, o domínio de sinalização de CD3-zeta é um domínio de sinalização de SEQ ID NO:
260.
[1099] Em um aspecto, o domínio de sinalização intracelular é projetado para compreender o domínio de sinalização de CD3-zeta e o domínio de sinalização de CD27. Em um aspecto, o domínio de sinalização de CD27 compreende a sequência de aminoácidos de
QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACS P (SEQ ID NO: 265). Em um aspecto, o domínio de sinalização de CD27 é codificado pela sequência de ácidos nucleicos de Caacgaaggaaatatagatcaaacaaaggagaaagtcctgtggagcctgcagagccttgtcgt tacagctgccccagggaggaggagggcagcaccatccccatccaggaggattaccgaaaac cggagcctgcctgctccccc (SEQ ID NO: 267). Vetores
[1100] Em outro aspecto, a descrição pertence a um vetor que compreende uma sequência de ácidos nucleicos que codifica um CAR descrito no presente documento. Em uma modalidade, o vetor é escolhido dentre um vetor de DNA, um vetor de RNA, um plasmídeo, um vetor lentiviral, vetor adenoviral ou um vetor retroviral. Em uma modalidade, o vetor é um vetor de lentivírus. Esses vetores ou porções dos mesmos podem, entre outras coisas, ser usados para criar ácidos nucleicos modelo, conforme descrito no presente documento, para uso com os sistemas CRISPR, conforme descrito no presente documento. Alternativamente, os vetores podem ser usados para entregar ácido nucleico diretamente à célula, por exemplo, a célula imunoefetora, por exemplo, a célula T, por exemplo, a célula T alogênica, independente do sistema CRISPR.
[1101] A presente descrição também proporciona vetores nos quais um DNA da presente descrição é inserido. Vetores derivados de retrovírus, como o lentivírus, são ferramentas adequadas para alcançar a transferência de genes de longo prazo, uma vez que permitem integração estável de longo prazo de um transgene e a sua propagação em células filhas. Os vetores lentivirais têm a vantagem adicional em relação a vetores derivados de oncorretrovírus, tais como vírus de leucemia murina, de poderem transduzir células não proliferativas, tais como hepatócitos. Os mesmos também têm a vantagem adicional de possuírem baixa imunogenicidade. Um vetor retroviral pode também ser, por exemplo, um vetor gamarretroviral. Um vetor gamarretroviral pode incluir, por exemplo, um promotor, um sinal de empacotamento (ψ), um sítio de ligação a iniciador (PBS), uma ou mais (por exemplo, duas) repetições terminais longas (LTR) e um transgene de interesse, por exemplo, um gene que codifica um CAR. Um vetor gamarretroviral pode não ter genes estruturas virais como gag, pol e env. Os vetores gamarretrovirais exemplificativos incluem Vírus da Leucemia Murina (MLV), Vírus de Formação com Foco no Baço (SFFV) e Vírus do Sarcoma Mieloproliferativo (MPSV) e vetores derivados dos mesmos. Outros vetores gamarretrovirais são descritos, por exemplo, em Tobias Maetzig et al., "Gammaretroviral Vectors: Biology, Technology and Application" Viruses. Junho de 2011; 3(6): 677 a 713.
[1102] Em outra modalidade, o vetor compreendendo o ácido nucleico codificando o CAR desejado da descrição é um vetor adenoviral (A5/35). Em outra modalidade, a expressão de ácidos nucleicos que codificam CARs pode ser alcançada com o uso de transpósons, tais como Bela Adormecida, Crisper, CAS9 e nucleases dedos de zinco. Consultar abaixo June et al. 2009Nature Reviews Immunology 9.10: 704 a 716, que é incorporado ao presente documento a título de referência.
[1103] O ácido nucleico pode ser clonado em vários tipos de vetores. Por exemplo, o ácido nucleico pode ser clonado em um vetor incluindo, porém sem limitação, um plasmídeo, um derivado de fago, um vírus animal e um cosmídeo. Os vetores de interesse particular incluem vetores de expressão, vetores de replicação, vetores de geração de sondas e vetores de sequenciamento.
[1104] São descritos no presente documento métodos para produzir um CAR de RNA transcrito in vitro. A presente descrição também inclui um construto de RNA codificando CAR que pode ser diretamente transfectado em uma célula. Um método para gerar mRNA para uso em transfecção pode envolver transcrição in vitro (IVT) de um modelo com iniciadores especialmente planejados, seguido de adição de poliA, para produzir um construto contendo sequências 3' e 5' não traduzidas ("UTR"), um "cap" 5' e/ou Sítio Interno de Entrada do Ribossomo (IRES), o ácido nucleico a ser expresso, e uma cauda poliA, tipicamente com 50 a 2000 bases de comprimento (SEQ ID NO: 269). O RNA produzido deste modo pode transfectar eficientemente diferentes tipos de células. Em um aspecto, o modelo inclui sequências para o CAR. Métodos de administração não virais
[1105] Em alguns aspectos, métodos não virais podem ser usados para administrar um ácido nucleico que codifica um CAR descrito no presente documento em uma célula ou tecido ou um indivíduo.
[1106] Em algumas modalidades, o método não viral inclui o uso de um transpóson (também denominado elemento de transposição). Em algumas modalidades, um transpóson é um pedaço de DNA que pode se inserir em uma localização em um genoma, por exemplo, um pedaço de DNA que tem a capacidade para se autorreplicar e inserir a sua cópia em um genoma, ou um pedaço de DNA que pode ser removido por splicing de um ácido nucleico mais longo e inserido em outro lugar em um genoma. Por exemplo, um transpóson compreende uma sequência de DNA constituída por repetições invertidas flanqueando genes para transposição.
[1107] Em algumas modalidades, células, por exemplo, células T ou NK, são geradas que expressam um CAR descrito aqui por uso de uma combinação de inserção de genes usando o SBTS e edição genética usando uma nuclease (por exemplo, nucleases dedos de Zinco (ZFNs),
Nucleases Efetoras do Tipo Ativador da Transcrição (TALENs), o sistema CRISPR/Cas ou endonucleases de endereçamento remanipuladas por meganuclease manipulada).
[1108] Em algumas modalidades, as células da descrição, por exemplo, células T ou NK, por exemplo, células T alogênicas, por exemplo, descritas no presente documento, (por exemplo, que expressam um CAR descrito no presente documento) são geradas ao colocar as células em contato com (a) uma composição que compreende uma ou mais moléculas de gRNA, por exemplo, como descrito no presente documento, e uma ou mais moléculas Cas, por exemplo, uma molécula Cas9, por exemplo, conforme descrito no presente documento, e (b) ácido nucleico que compreende sequência que codifica um CAR, por exemplo, descrito no presente documento (como um ácido nucleico modelo conforme descrito no presente documento). Sem se ater à teoria,, a dita composição de (a), acima, irá induzi uma quebra no ou próximo ao DNA genômico alvejado pelo domínio de alvejamento da molécula (ou moléculas) de gRNA, e o ácido nucleico de (b) irá se incorporar, por exemplo, parcial ou completamente, no genoma na ou próximo à dita quebra, de modo que após a integração, a molécula de CAR codificada seja expressa. Nas modalidades, a expressão do CAR será controlada por promotores ou outros elementos reguladores endógenos ao genoma (por exemplo, o promotor que controla a expressão do gene em que o ácido nucleico de (b) foi inserido). Em outras modalidades, o ácido nucleico de (b) compreende adicionalmente um promotor e/ou outros elementos reguladores, por exemplo, conforme descrito no presente documento, por exemplo, um promotor EF1-alfa, ligada de maneira funcional à sequência que codifica o CAR, de modo que após a integração, a expressão do CAR seja controlada por aquele promotor e/ou outros elementos reguladores. Recursos adicionais da descrição referentes ao uso de sistemas
CRISPR/Cas9, por exemplo, conforme descrito no presente documento, para dirigir a incorporação de sequência de ácidos nucleicos que codifica um CAR, por exemplo, conforme descrito no presente documento, são descritos em outro lugar neste pedido, por exemplo, na seção referente à inserção de genes e recombinação homóloga. Nas modalidades, a composição de a) acima é uma composição que compreende RNPs que compreendem a uma ou mais moléculas de gRNA. Nas modalidades, RNPs que compreendem gRNAs que alvejam sequências-alvo exclusivas são introduzidas na célula simultaneamente, por exemplo, como uma mistura de RNPs que compreendem o um ou mais gRNAs. Nas modalidades, RNPs que compreendem gRNAs que alvejam sequências-alvo exclusivas são introduzidas na célula sequencialmente.
[1109] Em algumas modalidades, o uso de um método não viral de administração permite a reprogramação de células, por exemplo, células T ou NK, e infusão direta das células em um indivíduo. As vantagens de vetores não virais incluem, porém sem limitação, facilidade e custo relativamente baixo de produção de quantidades suficientes exigidas para satisfazer uma população de pacientes, estabilidade durante a armazenagem e ausência de imunogenicidade. Promotores
[1110] Em uma modalidade, o vetor compreende adicionalmente um promotor. Em algumas modalidades, o promotor é escolhido dentre um promotor EF-1, um promotor do gene IE do CMV, um promotor EF- 1α, um promotor da ubiquitina C ou um promotor da fosfoglicerato quinase (PGK). Em uma modalidade, o promotor é um promotor EF-1. Em uma modalidade, o promotor EF-1 compreende a sequência de SEQ ID NO: 270. Células hospedeiras para expressão de CAR
[1111] Conforme observado acima, em alguns aspectos, a descrição pertence a uma célula, por exemplo, uma célula imunoefetora (por exemplo, uma população de células, por exemplo, uma população de células imunoefetoras) que compreende uma molécula de ácido nucleico, uma molécula de polipeptídeo CAR ou um vetor conforme descrito no presente documento.
[1112] Em certos aspectos da presente descrição, células efetoras imunes, por exemplo, células T, podem ser obtidas de uma unidade de sangue recolhido de um sujeito usando quaisquer técnicas conhecidas do perito, tais como separação com Ficoll™. Em um aspecto preferencial, células do sangue em circulação de um indivíduo são obtidas por aférese. O produto de aférese contém tipicamente linfócitos, incluindo células T, monócitos, granulócitos, células B, outros glóbulos brancos nucleados, glóbulos vermelhos e plaquetas. Em um aspecto, as células coletadas por aférese podem ser lavadas para remover a fração do plasma e, opcionalmente, para colocar as células em um tampão ou meio apropriado para etapas de processamento subsequentes. Em uma modalidade, as células são lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em uma modalidade alternativa, a solução de lavagem é desprovida de cálcio e pode ser desprovida de magnésio ou pode ser desprovida de muitos, senão de todos, os cátions bivalentes.
[1113] As etapas de ativação inicial na ausência de cálcio podem conduzir a uma ativação amplificada. Como será prontamente apreciado pelos peritos na técnica, uma etapa de lavagem pode ser efetuada por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tais como por uso de um centrifugador de "fluxo contínuo" semiautomatizado (por exemplo, o processador de células Cobe 2991, o Baxter CytoMate ou o Haemonetics Cell Saver 5) de acordo com as instruções do fabricante. Após a lavagem, as células podem ser ressuspensas em uma variedade de tampões biocompatíveis, tais como, por exemplo, PBS sem Ca, sem
Mg, PlasmaLyte A, ou outra solução salina com ou sem tampão. Alternativamente, os componentes indesejáveis da amostra da aférese podem ser removidos e as células podem ser diretamente ressuspensas em meio de cultura.
[1114] É reconhecido que os métodos do pedido podem empregar condições de meio de cultura compreendendo 5% ou menos, por exemplo, 2%, de soro AB humano, e empregar condições e composições do meio de cultura conhecidas, por exemplo, as descritas em Smith et al., "Ex vivo expansion of human T cells for adoptive imunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement" Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti.2014.31.
[1115] Em um aspecto, as células T são isoladas de linfócitos de sangue periférico por lise de glóbulos vermelhos e esgotando os monócitos, por exemplo, por centrifugação através de um gradiente PERCOLLTM ou por elutriação centrífuga de contrafluxo.
[1116] Os métodos descritos no presente documento podem incluir, por exemplo, seleção de uma subpopulação específica de células efetoras imunes, por exemplo, células T, que são uma população depletada de células T reguladoras, células depletadas de CD25+, usando, por exemplo, uma técnica de seleção negativa, por exemplo, descrita no presente documento. Preferencialmente, a população de células depletadas de T reguladoras contém menos de 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% de células CD25+.
[1117] Em uma modalidade, células reguladoras T, por exemplo, células T CD25+, são removidas da população usando um anticorpo anti-CD25, ou seu fragmento, ou um ligando de ligação de CD25, IL-2. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD25, ou um seu fragmento, ou ligando de ligação de CD25 é conjugado com um substrato, por exemplo, uma esfera, ou é de outra forma revestido em um substrato, por exemplo,
uma esfera. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD25, ou seu fragmento, é conjugado com um substrato como descrito neste documento.
[1118] Em uma modalidade, as células reguladoras T, por exemplo, células T CD25+, são removidas da população usando reagente de depleção de CD25 da MiltenyiTM. Em uma modalidade, a razão entre as células e o reagente de depleção de CD25 é 1e7 células para 20 ul, ou 1e7 células para 15 ul, ou 1e7 células para 10 ul, ou 1e7 células para 5 ul, ou 1e7 células para 2,5 ul ou 1e7 células para 1,25 ul. Em uma modalidade, por exemplo, para depleção de células T reguladoras, por exemplo, CD25+, mais de 500 milhões de células/ml são usados. Em um aspecto adicional, uma concentração de células de 600, 700, 800 ou 900 milhões de células/ml é usada.
[1119] Em uma modalidade, a população de células efetoras imunes a ser esgotada inclui cerca de 6 x 109 células T CD25+. Em outros aspectos, a população de células imunoefetoras a ser depletada inclui cerca de 1 x 109 a 1x 1010 células T CD25+ e qualquer valor inteiro intermédio. Em uma modalidade, a população resultante depletada de células T reguladoras tem 2 x 10 9 células T reguladoras, por exemplo, células CD25+, ou menos (por exemplo, 1 x 109, 5 x 108, 1 x 108, 5 x 107, 1 x 107 ou menos células CD25+).
[1120] Em uma modalidade, as células T reguladoras, por exemplo, células CD25+, são removidas da população com o uso do sistema CliniMAC com um conjunto de tubagem de depleção, tal como, por exemplo, tubagem 162-01. Em uma modalidade, o sistema CliniMAC é operado em um cenário de depleção tal como, por exemplo, DEPLETION2.1.
[1121] Sem pretender ficar restringido por uma teoria particular, o decréscimo do nível de reguladores negativos de células imunes (por exemplo, decréscimo do número de células imunes indesejadas, por exemplo, células TREG) em um indivíduo antes da aférese ou durante a fabricação de um produto de células expressando CAR pode reduzir o risco de recidiva do indivíduo. Por exemplo, métodos de depleção de células TREG são conhecidos na técnica. Métodos de decréscimo de células TREG incluem, mas não se limitam a, ciclofosfamida, anticorpo anti-GITR (um anticorpo anti-GITR descrito aqui), depleção de CD25 e suas combinações.
[1122] Em algumas modalidades, os métodos de fabricação compreendem redução do número (por exemplo, depleção) de células TREG antes da fabricação da célula que expressa CAR. Por exemplo, métodos de fabricação compreendem contatar a amostra, por exemplo, a amostra da aférese, com um anticorpo anti-GITR e/ou um anticorpo anti-CD25 (ou seu fragmento ou um ligante de ligação a CD25), por exemplo, para depletar células TREG antes da fabricação do produto de célula que expressa CAR (por exemplo, célula T, célula NK).
[1123] Em uma modalidade, um indivíduo é pré-tratado com uma ou mais terapias que reduzem células TREG antes da recolha de células para fabrico de produto de célula que expressa CAR, reduzindo assim o risco de recaída do indivíduo no tratamento com células expressando CAR. Em uma modalidade, os métodos de decréscimo de células T REG incluem, porém sem limitação, administração ao indivíduo de um ou mais dentre ciclofosfamida, anticorpo anti-GITR, depleção de CD25 ou uma combinação dos mesmos. A administração de um ou mais dentre ciclofosfamida, anticorpo anti-GITR, depleção de CD25 ou uma combinação dos mesmos pode ocorrer antes, durante ou após uma infusão do produto de célula que expressa CAR.
[1124] Em uma modalidade, um indivíduo é pré-tratado com ciclofosfamida antes da recolha de células para a fabricação do produto de células expressando CAR, desse modo reduzindo o risco de recidiva do indivíduo ao tratamento com células expressando CAR. Em uma modalidade, um indivíduo é pré-tratado com um anticorpo anti-GITR antes da recolha de células para a fabricação do produto de células expressando CAR, desse modo reduzindo o risco de recidiva do indivíduo ao tratamento com células expressando CAR.
[1125] Em uma modalidade, a população de células a ser removida não consiste nas células T reguladoras nem em células tumorais, mas nas células que afetam negativamente de qualquer outro modo a expansão e/ou função das células CART, por exemplo, células que expressam CD14, CD11b, CD33, CD15 ou outros marcadores expressos por células potencialmente imunossupressoras. Em uma modalidade, é contemplado que tais células sejam removidas concomitantemente com células T reguladoras e/ou células tumorais, ou após a dada depleção, ou em outra ordem.
[1126] Os métodos descritos aqui podem incluir mais do que um passo de seleção, por exemplo, mais do que um passo de depleção. O enriquecimento de uma população de células T por seleção negativa pode ser alcançado, por exemplo, com uma combinação de anticorpos dirigidos para marcadores de superfície únicos às células negativamente selecionadas. Um método consiste em triagem e/ou seleção de células via imunoaderência magnética negativa ou citometria de fluxo que usa um coquetel de anticorpos monoclonais dirigidos para marcadores da superfície celular presentes nas células negativamente selecionadas. Por exemplo, para enriquecimento quanto a células CD4+ por seleção negativa, um coquetel de anticorpos monoclonais pode incluir anticorpos para CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR e CD8.
[1127] Os métodos descritos aqui podem adicionalmente incluir remover células da população que expressam um antígeno tumoral, por exemplo, um antígeno tumoral que não compreende CD25, por exemplo, CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14 ou CD11b, para assim proporcionar uma população depletada de T reguladoras, por exemplo,
depletada de CD25+, e células depletadas de antígenos tumorais que são adequadas para expressão de um CAR, por exemplo, um CAR descrito aqui. Em uma modalidade, as células que expressam antígenos tumorais são removidas simultaneamente com as células T reguladoras, por exemplo, CD25+. Por exemplo, um anticorpo anti-CD25, ou seu fragmento, e um anticorpo de antígeno antitumoral, ou seu fragmento, podem ser anexados ao mesmo substrato, por exemplo, esférula, que pode ser usado para remover as células ou um anticorpo anti-CD25, ou seu fragmento, ou o anticorpo de antígeno antitumoral, ou seu fragmento, podem ser anexados para separar esférulas, uma mistura das quais pode ser usada para remover as células. Em outras modalidades, a remoção de células reguladoras T, por exemplo, células CD25+, e a remoção das células que expressam antígeno tumoral é sequencial e pode ocorrer, por exemplo, em qualquer ordem.
[1128] Também são proporcionados métodos que incluem remover células da população que expressam um inibidor de pontos de verificação, por exemplo, um inibidor de pontos de verificação descrito aqui, por exemplo, um ou mais de células PD1+, células LAG3+ e células TIM3+, para desse modo proporcionar uma população depletada de células T reguladoras, por exemplo, depletada de CD25+, e depletada de células com um inibidor de pontos de verificação, por exemplo, depletada de células PD1+, LAG3+ e/ou TIM3+. Inibidores de pontos de verificação exemplificativos incluem B7-H1, B7-1, CD160, P1H, 2B4, PD1, TIM3, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, CEACAM- 3 e/ou CEACAM-5), LAG3, TIGIT, CTLA-4, BTLA e LAIR1. Em uma modalidade, células expressando inibidor de pontos de verificação são removidas simultaneamente com as células T reguladoras, por exemplo, CD25+. Por exemplo, um anticorpo anti-CD25 ou seu fragmento, e um anticorpo anti-inibidor de pontos de verificação ou seu fragmento, podem ser ligados à mesma microesfera que pode ser usada para remover as células, ou um anticorpo anti-CD25 ou seu fragmento, e o anticorpo anti-inibidor de pontos de verificação ou seu fragmento, podem ser ligados a microesferas separadas, uma mistura das quais pode ser usada para remover as células. Em outras modalidades, a remoção de células T reguladoras, por exemplo, células CD25+, e a remoção das células expressando inibidor de pontos de verificação são sequenciais, e podem ocorrer, por exemplo, em qualquer ordem.
[1129] Os métodos descritos no presente documento podem incluir uma etapa de seleção positiva. Por exemplo, células T podem ser isoladas por incubação com microesferas conjugadas a anti-CD3/anti- CD28 (por exemplo, 3x28), como T CD3/CD28 DYNABEADS® M-450, por um período de tempo suficiente para a seleção positiva das células T desejadas. Em uma modalidade, o período de tempo é cerca de 30 minutos. Em uma modalidade adicional, o período de tempo varia de 30 minutos a 36 horas ou mais e todos os valores inteiros entre os mesmos. Em uma modalidade adicional, o período de tempo é de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 horas. Ainda em outra modalidade, o período de tempo é 10 até 24 horas, por exemplo, 24 horas. Tempos de incubação mais longos podem ser usados para isolar células T em qualquer situação em que haja poucas células T em comparação com outros tipos de células, tais como no isolamento de linfócitos infiltrantes em tumores (TIL) de tecido tumoral ou de indivíduos imunocomprometidos. Além disso, o uso de tempos de incubação mais longos pode aumentar a eficiência da captura de células T CD8+. Assim, simplesmente encurtando ou prolongando o tempo, células T são deixadas se ligar às microesferas CD3/CD28 e/ou aumentando ou decrescendo a razão entre microesferas e células T (como adicionalmente descrito no presente documento), subpopulações de células T podem ser preferencialmente selecionadas positiva ou negativamente na iniciação da cultura ou em outros momentos durante o processo. Adicionalmente, aumentando ou decrescendo a razão de anticorpos anti-CD3 e/ou anti-CD28 nas microesferas ou outra superfície, subpopulações de células T podem ser preferencialmente selecionadas positiva ou negativamente na iniciação da cultura ou em outros momentos desejados.
[1130] Em uma modalidade, pode ser selecionada uma população de células T que expressa um ou mais de IFN-ᵞ, TNFα, IL-17A, IL-2, IL- 3, IL-4, GM-CSF, IL-10, IL-13, granzima B e perforina, ou outras moléculas apropriadas, por exemplo, outras citocinas. Métodos de rastreio da expressão de células podem ser determinados, por exemplo, pelos métodos descritos na Publicação PCT No.: WO 2013/126712.
[1131] Para isolamento de uma população de células por seleção positiva ou negativa, a concentração de células e superfície (por exemplo, partículas como esférulas) pode variar. Em certos aspectos, pode ser desejável diminuir significativamente o volume no qual esférulas e células são misturadas em conjunto (por exemplo, aumentar a concentração de células), para assegurar contato máximo de células e esférulas. Por exemplo, em um aspecto, é usada uma concentração de 10 bilhões de células/ml, 9 bilhões/ml, 8 bilhões/ml, 7 bilhões/ml, 6 bilhões/ml ou 5 bilhões/ml. Em um aspecto, uma concentração de 1 bilhão de células/ml é usada. Ainda em um aspecto, uma concentração de células de 75, 80, 85, 90, 95 ou 100 milhões de células/ml é usada. Em aspectos adicionais, concentrações de 125 ou 150 milhões de células/ml podem ser usadas.
[1132] O uso de concentrações elevadas pode resultar em rendimento de células, ativação de células e expansão de células aumentados. Além disso, o uso de elevadas concentrações de células permite uma captura mais eficiente de células que podem expressar fracamente antígenos-alvo de interesse, tais como células T negativas para CD28, ou de amostras onde estão presentes muitas células tumorais (por exemplo, sangue leucêmico, tecido tumoral, etc.). Tais populações de células podem ter valor terapêutico e será desejável obter as mesmas. Por exemplo, o uso de uma concentração elevada de células permite uma seleção mais eficiente de células T CD8+ que normalmente têm expressão mais fraca de CD28.
[1133] Em um aspecto relacionado, pode ser desejável usar concentrações menores de células. Ao diluir significativamente a mistura de células T e superfície (por exemplo, partículas tais como esférulas), interações entre as partículas e células são minimizadas. Esse processo seleciona células que expressam quantidades elevadas de antígenos desejados a serem ligados às partículas. Por exemplo, células T CD4+ expressam níveis mais elevados de CD28 e são mais eficientemente capturadas do que células T CD8+ em concentrações diluídas. Em um aspecto, a concentração de células usada é 5 x 10 6/ml. Em outros aspectos, a concentração usada pode ser desde cerca de 1 x 105/ml até 1 X 106/ml, e qualquer valor inteiro entre aqueles.
[1134] Em outros aspectos, as células podem ser incubadas em um rotador durante extensões de tempo variáveis, a velocidades variáveis, a uma temperatura de 2 a 10 oC ou à temperatura ambiente.
[1135] Células T para estimulação também podem ser congeladas após uma etapa de lavagem. Sem pretender ficar restringido pela teoria, a etapa de congelamento e descongelamento subsequente fornece um produto mais uniforme por remoção de granulócitos e, em alguma extensão, monócitos da população de células. Após a etapa de lavagem, que remove plasma e plaquetas, as células podem ser suspensas em uma solução de congelação. Embora muitas soluções e parâmetros de congelamento sejam conhecidos na técnica e sejam úteis nesse contexto, um método envolve usar PBS contendo DMSO a 20% e albumina do soro humano a 8%, ou meio de cultura contendo Dextrano 40 a 10% e Dextrose a 5%, Albumina de Soro Humano a 20% e DMSO a 7,5% ou Plasmalyte-A a 31,25%, Dextrose a 5%, NaCl a 0,45%,
Dextrano 40 a 10% e Dextrose a 5%, Albumina do Soro Humano a 20%, e DMSO a 7,5% ou outro meio de congelação de células adequado contendo, por exemplo, Hespan e PlasmaLyte A, as células são então congeladas a uma temperatura de -80 °C a uma taxa de 1° por minuto e armazenadas na fase de vapor de um tanque de armazenamento de nitrogênio líquido. Outros métodos de congelamento controlado podem ser usados, bem como congelamento descontrolado imediatamente a - 20 °C ou em nitrogênio líquido.
[1136] Em certos aspectos, células crioconservadas são descongeladas e lavadas como descrito aqui e deixadas repousar durante uma hora à temperatura ambiente antes da ativação usando os métodos da presente divulgação.
[1137] Também é contemplada, no contexto da descrição, a coleta de amostras de sangue ou produto de aférese de um indivíduo em um período de tempo antes de poderem ser necessárias as células expandidas conforme descrito no presente documento. Desse modo, a fonte das células a serem expandidas pode ser coletada em qualquer instante necessário, e células desejadas, tais como células T, podem ser isoladas e congeladas para uso posterior em terapia com células efetoras imunes para quaisquer doenças ou afecções que se beneficiem da terapia com células efetoras imunes, tais como aquelas descritas no presente documento. Em um aspecto, uma amostra sanguínea ou uma aférese é colhida de um indivíduo geralmente saudável. Em certos aspectos, uma amostra de sangue ou uma aférese é recolhida de um indivíduo geralmente saudável que está em risco de desenvolver uma doença, mas que ainda não desenvolveu uma doença, e as células de interesse são isoladas e congeladas para uso posterior. Em certos aspectos, as células T podem ser expandidas, congeladas e usadas em um instante posterior. Em certos aspectos, amostras são coletadas de um paciente pouco tempo após o diagnóstico de uma doença particular como descrito no presente documento, mas antes de quaisquer tratamentos. Em um aspecto adicional, as células são isoladas de uma amostra de sangue ou uma aférese de um indivíduo antes de quaisquer modalidades de tratamento relevantes, incluindo, mas não se limitando a, tratamento com agentes tais como natalizumabe, efalizumabe, agentes antivirais, quimioterapia, radiação, agentes imunossupressores, tais como ciclosporina, azatioprina, metotrexato, micofenolato e FK506, anticorpos ou outros agentes de imunoablação tais como CAMPATH, anticorpos anti-CD3, citoxano, fludarabina, ciclosporina, FK506, rapamicina, ácido micofenólico, esteroides, FR901228 e irradiação.
[1138] Em um aspecto adicional da presente divulgação, células T são obtidas de um paciente diretamente após tratamento que deixa o sujeito com células T funcionais. Nesse sentido, foi observado que, após certos tratamentos para câncer, em particular tratamentos com fármacos que danificam o sistema imune, pouco tempo após o tratamento e durante o período no qual pacientes estão normalmente recuperando do tratamento, a qualidade de células T obtidas pode ser ótima ou melhorada quanto à sua capacidade de expansão ex vivo. De modo semelhante, após manipulação ex vivo com o uso dos métodos descritos no presente documento, essas células podem estar em um estado preferencial para enxertia e expansão in vivo intensificadas. Assim, é contemplado, no contexto da presente divulgação, recolher células sanguíneas, incluindo células T, células dendríticas, ou outras células da linhagem hematopoiética, durante esta fase de recuperação. Além disso, em certos aspectos, regimes de mobilização (por exemplo, mobilização com GM-CSF) e condicionamento podem ser usados para criar uma condição em um sujeito no qual a repopulação, recirculação, regeneração, e/ou expansão de tipos de células particulares são favorecidos, especialmente durante uma janela de tempo definida após terapia. Tipos de células ilustrativos incluem células T, células B, células dendríticas e outras células do sistema imune.
[1139] Em uma modalidade, as células imunoefetoras que expressam uma molécula CAR, por exemplo, uma molécula CAR descrita no presente documento, são obtidas a partir de um indivíduo que recebeu uma dose baixa intensificadora de imunidade de um inibidor de mTOR. Em uma modalidade, a população de células imunoefetoras, por exemplo, células T, a ser geneticamente manipulada para expressar um CAR, é coletada após um tempo suficiente ou após dosagem suficiente de baixa dose de intensificação imune de um inibidor de mTOR, de modo que o nível de células efetoras imunes negativas para PD1, por exemplo, células T, ou a razão de células efetoras imunes negativas para PD1, por exemplo, células T/células efetoras imunes positivas para PD1, por exemplo, células T, no indivíduo ou coletadas do indivíduo foi, pelo menos temporariamente, aumentada.
[1140] Em outras modalidades, a população de células efetoras imunes, por exemplo, células T, que foi ou será manipulada para expressar um CAR, pode ser tratada ex vivo por contato com uma quantidade de um inibidor de mTOR que aumenta o número de células efetoras imunes negativas para PD1, por exemplo, células T, ou aumenta a razão de células efetoras imunes negativas para PD1, por exemplo, células T/células efetoras imunes positivas para PD1, por exemplo, células T.
[1141] Em uma modalidade, a população de células T é deficiente em diaglicerol quinase (DGK). Células deficientes em DGK incluem células que não expressam RNA ou proteína de DGK, ou têm atividade de DGK reduzida ou inibida. Células deficientes em DGK podem ser geradas por abordagens genéticas, por exemplo, administração de agentes de interferência de RNA, por exemplo, siRNA, shRNA, miRNA, para reduzir ou prevenir a expressão de DGK. Alternativamente, células deficientes em DGK podem ser geradas por tratamento com inibidores de DGK descritos no presente documento.
[1142] Em uma modalidade, uma população de células T é deficiente em Ikaros. Células deficientes em Ikaros incluem células que não expressam RNA ou proteína de Ikaros, ou têm atividade de Ikaros reduzida ou inibida, células deficientes em Ikaros podem ser geradas por abordagens genéticas, por exemplo, administração de agentes de interferência de RNA, por exemplo, siRNA, shRNA, miRNA, para reduzir ou prevenir a expressão de Ikaros. Alternativamente, células deficientes em Ikaros podem ser geradas por tratamento com inibidores de Ikaros, por exemplo, lenalidomida.
[1143] Em modalidades, uma população de células T é deficiente em DGK e deficiente em Ikaros, por exemplo, não expressa DGK nem Ikaros, ou tem atividade de DGK e Ikaros reduzida ou inibida. Tais células deficientes em DGK e Ikaros podem ser geradas por quaisquer dos métodos descritos no presente documento.
[1144] Em uma modalidade, as células NK são obtidas do indivíduo. Em outra modalidade, as células NK são uma linhagem de células NK, por exemplo, linhagem de células NK-92 (Conkwest).
[1145] Em alguns aspectos, as células da descrição (por exemplo, as células imunoefetoras da descrição, por exemplo, as células que expressam CAR da descrição) são células-tronco pluripotentes induzidas ("iPSCs") ou células-tronco embrionárias (ESCs), ou são células T geradas de (por exemplo, diferenciadas de) dita iPSC e/ou ESC. As iPSCs podem ser geradas, por exemplo, por métodos conhecidos na técnica, de linfócitos T de sangue periférico, por exemplo, linfócitos T de sangue periférico isolados de um voluntário saudável. Também, tais células podem ser diferenciadas em células T por métodos conhecidos na técnica. Consultar, por exemplo, Themeli M. et al., Nat. Biotechnol., 31, pp. 928-933 (2013); doi:10.1038/nbt.2678;
WO2014/165707, cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1146] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente descrição são usados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos listados na Tabela 13 ou listados na patente e pedidos de patente citados na Tabela 13, para tratar câncer. Cada publicação listada na Tabela 13 está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade, incluindo todas as fórmulas estruturais nas mesmas. Tabela 13. Patentes/Publicaçõe Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto s de Pedido de agente Nº Marca Registrada Patente EP 1682103 A1 Sotrastaurina US 2007/142401 WO 2005/039549 WO 2004/005281 Mono-hidrato de A2 US 7.169.791 HCl de nilotinibe TASIGNA® HCl • H2O
Patentes/Publicaçõe Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto s de Pedido de agente Nº Marca Registrada Patente
A3 WO2011/023773
A4 WO2012/149413
WO 2010/029082 A6
A7 WO2015/107493
A8 WO2015/107495
WO 2011/076786 A9
Patentes/Publicaçõe Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto s de Pedido de agente Nº Marca Registrada Patente
Deferasirox A10 EXJADE® WO 1997/049395
A11 Letrozol US 4.978.672 FEMARA®
A12 WO 2013/124826 US 2013/0225574
A13 WO 2013/111105
A14 WO2007/121484
Mesilato de A15 imatinibe WO 1999/003854 GLEEVEC® Mesilato
EP 2099447 A16 Capmatinibe US 7.767.675 US 8.420.645 Sal di-clorídrico
Patentes/Publicaçõe Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto s de Pedido de agente Nº Marca Registrada Patente
WO 2007/070514 EP Fosfato de 2474545 A17 ruxolitinibe US 7.598.257 JAKAFI® WO 2014/018632 H3PO4 WO 2014/072493 A18 Panobinostate WO 2002/022577 EP 1870399
WO 2008/016893 A20 EP 2051990 US 8.552.003
A21 WO2015/022662 ceritinibe WO 2008/073687 A22 ZYKADIA™ US 8.039.479
US 8.415.355 Ribociclibe US 8.685.980 A23 KISQALI®
A24 WO 2010/007120
A26 WO 2011/101409
Patentes/Publicaçõe Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto s de Pedido de agente Nº Marca Registrada Patente WO 2012/022814 EP Anticorpo monoclonal A27 2606070 humano para HER3 US 8.735.551 Conjugado de fármaco e A28 WO 2014/160160 anticorpo (ADC) Anticorpo monoclonal ou Fab A29 WO 2004/045532 para M-CSF
WO 2003/037347 EP A30 Midostaurina 1441737 US 2012/252785
Everolimus WO 1994/009010 A31 AFINITOR® WO 2014/085318
WO 2007/030377 A32 US 7.482.367
WO 2006/122806 A34
Patentes/Publicaçõe Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto s de Pedido de agente Nº Marca Registrada Patente
WO 2008/073687 A35 US 8.372.858
Valspodar A36 EP 296122 AMDRAY™
Succinato de A37 WO 98/35958 vatalanibe succinato
A38 WO2014/141104
WO2013/171639 WO2013/171640 A39 Asciminibe WO2013/171641 WO2013/171642
WO2010/015613 A42 WO2013030803 ou um sal de colina do US 7.989.497, mesmo A43 WO 2017/025918
Patentes/Publicaçõe Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto s de Pedido de agente Nº Marca Registrada Patente WO2011/121418 US 8.796.284
A44 WO2010/101849
A45 WO2014/130310
WO2005/121142 A46 trametinibe US 7.378.423
WO 2009/137391 A47 dabrafenibe US 7.994.185
US 4.395.403 A49 octreotida EP 0 029 579
Patentes/Publicaçõe Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto s de Pedido de agente Nº Marca Registrada Patente WO 2016/103155 A50 US 9580437 EP 3237418 US 9.512.084 A51 WO/2015/079417 WO 2010/002655 A52 US 8.519.129 WO 2010/002655 US A53
8.519.129
Patentes/Publicaçõe Segundo Nome Genérico Estrutura do Composto s de Pedido de agente Nº Marca Registrada Patente A54 WO 2010/002655 Antagonistas do Receptor de Estrogênio
[1147] Em algumas modalidades, um antagonista do receptor de estrogênio (ER) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o antagonista do receptor de estrogênio é um degradador de receptor de estrogênio (SERD). SERDs são antagonista do receptor de estrogênio que se ligam ao receptor e resultam, por exemplo, na degradação ou regulação descendente do receptor (Boer K. et al., (2017) Therapeutic Advances in Medical Oncology 9(7): 465-479). ER é um fator de transcrição ativada por hormônio importante, por exemplo, para o crescimento, desenvolvimento e fisiologia do sistema reprodutivo humano. ER é ativado, por exemplo, pelo hormônio estrogênio (17beta estradiol). A expressão e sinalização de ER são implicadas em cânceres (por exemplo, câncer de mama), por exemplo, câncer de mama ER positivo (ER+). Em algumas modalidades, o SERD é escolhido dentre LSZ102, fulvestrant, brilanestrant ou elacestrant. Antagonistas do Receptor de Estrogênio Exemplificativos
[1148] Em algumas modalidades, o SERD compreende um composto descrito na Publicação de Pedido internacional nº WO 2014/130310, que está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o SERD compreende LSZ102. LSZ102 tem o nome químico: Ácido (E)-3-(4-((2- (2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3- il)oxi)fenil)acrílico. Outros Antagonistas do Receptor de Estrogênio Exemplificativos
[1149] Em algumas modalidades, o SERD compreende fulvestrant (Número de Registro CAS: 129453-61-8), ou um composto descrito na Publicação de Pedido internacional nº WO 2001/051056, que está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Fulvestrant também é conhecido como ICI 182780, ZM 182780, FASLODEX®, ou (7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfinil]nonil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol. Fulvestrant é um antagonista do receptor de estrogênio de alta afinidade com uma IC50 de 0,29 nM.
[1150] Em algumas modalidades, o SERD compreende elacestrant (Número de Registro CAS: 722533-56-4), ou um composto descrito na Patente US nº 7.612.114, que está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. Elacestrant também é conhecido como RAD1901, ER-306323 ou (6R)-6-{2-[Etil({4-[2- (etilamino)etil]fenil}metil)amino]-4-metóxifenil}-5,6,7,8-tetraidronaftalen- 2-ol. Elacestrant é um modulador do receptor de estrogênio seletivo combinado não esteroide oralmente biodisponível (SERM) e um SERD. Elacestrant também é descrito, por exemplo, em Garner F et al., (2015) Anticancer Drugs 26(9):948-956.
[1151] Em algumas modalidades, o SERD é brilanestrant (Número de Registro CAS: 1365888-06-7), ou um composto descrito na Publicação de Pedido internacional nº WO 2015/136017, que está incorporado a título de referência em sua totalidade. Brilanestrant também é conhecido como GDC-0810, ARN810, RG-6046, RO- 7056118 ou ácido (2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(1H- indazol-5-il)but-1-en-1-il]fenil}prop-2-enoico. Brilanestrant é um SERD seletivo oralmente biodisponível de próxima geração com uma IC50 de 0,7 nM. Brilanestrant também é descrito, por exemplo, em Lai A. et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58 (12): 4.888-4.904.
[1152] Em algumas modalidades, o SERD é escolhido dentre RU 58668, GW7604, AZD9496, bazedoxifeno, pipendoxifeno, arzoxifeno, OP-1074 ou acolbifeno, por exemplo, como descrito em McDonell et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58(12) 4.883-4.887. Outros antagonista do receptor de estrogênio exemplificativos são descritos, por exemplo, nos documentos nº WO 2011/156518, nº WO 2011/159769, nº WO 2012/037410, nº WO 2012/037411 e nº US 2012/0071535, todos os quais são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade. Inibidores de CDK4/6
[1153] Em algumas modalidades, um inibidor de Quinases Dependentes de Ciclina 4 ou 6 (CDK4/6) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 é escolhido dentre ribociclibe, abemaciclibe (Eli Lilly) ou palbociclibe. Inibidores de CDK4/6 Exemplificativos
[1154] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende ribociclibe (Número de Registro CAS: 1211441-98-3), ou um composto descrito nas Patentes US nº 8.415.355 e nº 8.685.980, que estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1155] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende um composto descrito na Publicação de Pedido Internacional nº WO 2010/020675, e Patentes US nº 8.415.355 e nº 8.685.980, que estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1156] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende ribociclibe (Número de Registro CAS: 1211441-98-3). O ribociclibe também é conhecido como LEE011, KISQALI®, ou 7-ciclopentil-N,N- dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida. Outros Inibidores de CDK4/6 Exemplificativos
[1157] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende abemaciclibe (Número de Registro CAS: 1231929-97-7). O abemaciclibe também é conhecido como LY835219 ou N-[5-[(4-Etil-1- piperazinil)metil]-2-piridinil]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(1-metiletil)- 1H-benzimidazol-6-il]-2-pirimidinamina. O abemaciclibe é um inibidor de CDK seletivo para CDK4 e CDK6 e é descrito, por exemplo, em Torres- Guzman R et al. (2017) Oncotarget 10.18632/oncotarget.17778.
[1158] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende palbociclibe (Número de Registro CAS: 571190-30-2). O palbociclibe também é conhecido como PD-0332991, IBRANCE® ou 6-Acetil-8- ciclopentil-5-metil-2-{[5-(1-piperazinil)-2-piridinil]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona. O palbociclibe inibe CDK4 com uma IC50 de 11 nM, e inibe CDK6 com uma IC50 de 16 nM, e é descrito, por exemplo, em Finn et al. (2009) Breast Cancer Research 11(5):R77. Inibidores de CXCR2
[1159] Em algumas modalidades, um inibidor de receptor 2 (CXCR2) de quimiocina (motivo C-X-C) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é escolhido dentre 6-cloro- 3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidroxi-N- metóxi-N-metilbenzenossulfonamida, danirixina, reparixina ou navarixina. Inibidores de CXCR2 exemplificativos
[1160] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende um composto descrito nas Patentes US nº 7989497, nº 8288588, nº 8329754, nº 8722925, nº 9115087, Publicações de Pedido U.S. nº US 2010/0152205, nº US 2011/0251205 e nº US 2011/0251206, e Publicações de Pedido Internacional nº WO 2008/061740, nº WO 2008/061741, nº WO 2008/062026, nº WO 2009/106539, nº WO2010/063802, nº WO 2012/062713, nº WO 2013/168108, nº WO 2010/015613 e nº WO 2013/030803. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3- ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidroxi-N-metóxi-N- metilbenzenossulfonamida ou um sal de colina do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende sal de colina de 6-cloro- 3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidroxi-N- metóxi-N-metilbenzenossulfonamida. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é 2-hidroxi-N,N,N-trimetiletan-1-amínio 3-cloro-6- ({3,4-dioxo-2-[(pentan-3-il)amino]ciclobut-1-en-1-il}amino)-2-(N-metóxi- N-metilsulfamoil)fenolato (ou seja, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo- 2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidroxi-N-metóxi-N- metilbenzenossulfonamida) e tem a seguinte estrutura química: .
Outros Inibidores de CXCR2 Exemplificativos
[1161] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende danirixina (Número de Registro CAS: 954126-98-8). Danirixina também é conhecido como GSK1325756 ou 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-piperidin-3- ilsulfonilfenil)-3-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia. Danirixina é descrita, por exemplo, em Miller et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet (2014) 39:173–181; e Miller et al. BMC Pharmacology and Toxicology (2015), 16:18.
[1162] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende reparixina (Número de Registro CAS: 266359-83-5). Reparixina também é conhecida como repertaxina ou (2R)-2-[4-(2-metilpropil)fenil]-N- metilsulfonilpropanamida. Reparixina é um inibidor alostérico não competitivo de CXCR1/2. Reparixina é descrita, por exemplo, em Zarbock et al. Br J Pharmacol. 2008; 155(3):357-364.
[1163] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende navarixina. Navarixina também é conhecida como MK-7123, SCH 527123, PS291822 ou 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-[[2-[[(1R)-1-(5-metilfuran- 2-il)propil]amino]-3,4-dioxociclobuten-1-il]amino]benzamida. Navarixina é descrita, por exemplo, em Ning et al. Mol Cancer Ther. 2012; 11(6):1.353-1.364. Agentes de Ligação a CSF-1/1R
[1164] Em algumas modalidades, um agente de ligação a CSF-1/1R é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o agentes de ligação a CSF-1/1R é escolhido dentre um inibidor de fator estimulante de colônia de macrófagos (M-CSF), por exemplo, um anticorpo monoclonal ou Fab contra M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibidor de tirosina quinase de CSF-1R (por exemplo, 4-((2-(((1R,2R)-2-
hidróxicicloexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)oxi)-N-metilpicolinamida ou BLZ945), um inibidor do receptor tirosina quinase (RTK) (por exemplo, pexidartinibe) ou um anticorpo que alveja CSF-1R (por exemplo, emactuzumabe ou FPA008). Em algumas modalidades, o inibidor de CSF-1/1R é BLZ945. Em algumas modalidades, o agente de ligação de CSF-1/1R é MCS110. Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é pexidartinib. Agentes de ligação a CSF-1 exemplificativos
[1165] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende um inibidor de fator estimulante de colônia de macrófago (M-CSF). M-CSF por vezes também é conhecido como CSF-1. Em determinadas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é um anticorpo contra CSF-1 (por exemplo, MCS110). Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é um inibidor de CSF-1R (por exemplo, BLZ945).
[1166] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende um anticorpo monoclonal ou Fab contra M-CSF (por exemplo, MCS110/H-RX1), ou um agente de ligação a CSF-1 descrito nas Publicações de Pedido Internacional nº WO 2004/045532 e nº WO 2005/068503, incluindo H-RX1 ou 5H4 (por exemplo, uma molécula de anticorpo ou fragmento Fab contra M-CSF) e nº US9079956, tais pedidos e patente estão incorporados a título de referência em sua totalidade. Tabela 13a. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de uma molécula de anticorpo anti-M-CSF exemplificativa (MCS110) (H-RX1) HC QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSDYSITSDYAWNWIRQFPGK
GLEWMGYISYSGSTSYNPSLKSRITISRDTSKNQFSLQLNSVTAA DTAVYYCASFDYAHAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ SSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL
DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 271 ) (H-RX1) LC DIVLTQSPAFLSVTPGEKVTFTCQASQSIGTSIHWYQQKTDQAPK
LLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSVEAEDAADYYCQQIN SWPTTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLN
NFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 272) Cadeia Pesada SDYAWN (SEQ ID NO: 273) CDR1 (Kabat) Cadeia Pesada YISYSGSTSYNPSLKS (SEQ ID NO: 274) CDR2 (Kabat) Cadeia Pesada FDYAHAMDY (SEQ ID NO: 275) CDR3 (Kabat) Cadeia Leve QASQSIGTSIH (SEQ ID NO: 276) CDR1 (Kabat) Cadeia Leve YASESIS (SEQ ID NO: 277) CDR2 (Kabat) Cadeia Leve QQINSWPTT (SEQ ID NO: 278) CDR3 (Kabat)
[1167] Em outra modalidade, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende um inibidor de tirosina quinase de CSF-1R, 4-((2-(((1R,2R)- 2-hidróxicicloexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)óxi)-N-metilpicolinamida (BLZ945), ou um composto descrito na Publicação de Pedido Internacional nº WO 2007/121484, e Patentes US nº 7.553.854, nº
8.173.689 e nº 8.710.048, está estão incorporadas a título de referência em sua totalidade. Outros Agentes de Ligação a CSF-1/1R Exemplificativos
[1168] Em algumas modalidades, o agente de ligação de CSF-1/1R compreende pexidartinibe (Número de Registro do CAS 1029044-16-3). Pexidartinibe também é conhecido como PLX3397 ou 5-((5-cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-N-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)metil)piridin-2-amina. O pexidartinibe é um inibidor de tirosina quinase receptora (RTK) de molécula pequena de KIT, CSF1R e FLT3. FLT3, CSF1R e FLT3 são superexpressos ou mutados em muitos tipos de células cancerígenas e exercem funções importantes na proliferação de células tumorais e metástase. PLX3397 pode se ligar e inibir a fosforilação de receptor de fator de células-tronco (KIT), receptor de fator estimulante de colônia 1 (CSF1R) e tirosina quinase semelhante a FMS 3 (FLT3), que pode resultar na inibição de proliferação de células tumorais e modulação negativa de macrófagos, osteoclastos e mastócitos envolvidos na doença metastática osteolítica.
[1169] Em algumas modalidades, o agente de ligação de CSF-1/1R é emactuzumabe. O emactuzumabe também é conhecido como RG7155 ou RO5509554. Emactuzumabe é um mAb IgG1 humanizado que tem como alvo CSF1R. Em algumas modalidades, o agente de ligação de CSF-1/1R é FPA008. FPA008 é um mAb humanizado que inibe CSF1R. Antagonistas de A2aR
[1170] Em algumas modalidades, um antagonista do receptor de adenosina A2a (A2aR) (por exemplo, um inibidor de via de A2aR, por exemplo, um inibidor de adenosina, por exemplo, um inibidor de A2aR ou CD-73) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é selecionado dentre PBF509 (NIR178) (Palobiofarma/Novartis), CPI444/V81444 (Corvus/Genentech), AZD4635/HTL-1071 (AstraZeneca/Heptares), Vipadenante
(Redox/Juno), GBV-2034 (Globavir), AB928 (Arcus Biosciences), Teofilina, Istradefilina (Kyowa Hakko Kogyo), Tozadenante/SYN-115 (Acorda), KW-6356 (Kyowa Hakko Kogyo), ST-4206 (Leadiant Biosciences) e Preladenant/SCH 420814 (Merck/Schering). Antagonistas de A2aR exemplificativos
[1171] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR compreende PBF509 (NIR178) ou um composto descrito na patente US nº 8.796.284 ou na Publicação de Pedido Internacional nº WO 2017/025918, incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. PBF509 (NIR178) também é conhecido como NIR178. Outros antagonistas de A2aR exemplificativos
[1172] Em determinadas modalidades, o antagonista de A2aR é CPI444/V81444. CPI-444 e outros antagonistas de A2aR são descritos na Publicação de Pedido Internacional nº WO 2009/156737, incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é (S)-7-(5- metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetra-hidrofuran-3-il)oxi)metil)piridin-2-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é (R)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetra-hidrofuran- 3-il)oxi)metil)piridin-2-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina ou racemato do mesmo. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é 7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetra-hidrofuran-3-il)oxi)metil)piridin-2- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina.
[1173] Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é AZD4635/HTL-1071. Os antagonistas de A2aR são descritos na Publicação de Pedido Internacional nº WO 2011/095625, incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é 6-(2-cloro-6-metilpiridin- 4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina.
[1174] Em certas modalidades, a antagonista de A2aR é ST-4206 (Leadiant Biosciences). Em determinadas modalidades, o antagonista de A2aR é um antagonista de A2aR descrito na Patente U.S. n o
9.133.197, incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1175] Em determinadas modalidades, o antagonista de A2aR é um antagonista de A2aR descrito na Patente US nos 8.114.845 e 9.029.393, Publicação de Pedido US nos 2017/0015758 e 2016/0129108, incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1176] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é istradefilina (Número de Registro CAS: 155270-99-8). Istradefilina também é conhecida como KW-6002 ou 8-[(E)-2-(3,4- dimetoxifenil)vinil]-1,3-dietil-7-metil-3,7-di-hidro-1H-purina-2,6-diona. Istradefilina é descrita, por exemplo, em LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295 a 302).
[1177] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é tozadenante (Biotie). O Tozadenante também é conhecido como SYN115 ou 4-hidroxi-N-(4-metóxi-7-morfolin-4-il-1,3-benzotiazol-2-il)-4- metilpiperidina-1-carboxamida. O tozadenant bloqueia o efeito de adenosina endógena nos receptores de A2a, resultando na potenciação do efeito de dopamina no receptor de D2 e inibição do efeito de glutamato no receptor de mGluR5. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é preladenant (Número de Registro do CAS: 377727-87-2). O preladenant também é conhecido como SCH 420814 ou 2-(2-Furanil)-7-[2-[4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-1-piperazinil]etil]7H- pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5-amina. O preladenant foi desenvolvido como um fármaco que atuou como um antagonista potente e seletivo no receptor de A2A de adenosina.
[1178] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é vipadenano. Vipadenan também é conhecido como BIIB014, V2006 ou 3-[(4-amino-3-metilfenil)metil]-7-(furan-2-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5- amina. Outros antagonistas de A2aR exemplificativos incluem, por exemplo, ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412,348, SCH-442,416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943, e ZM-241,385.
[1179] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é um antagonista de trajetória de A2aR (por exemplo, um inibidor de CD-73, por exemplo, um anticorpo anti-CD73) é MEDI9447. MEDI9447 é um anticorpo monoclonal específico para CD73. Alvejar a produção extracelular de adenosina por CD73 pode reduzir os efeitos imunossupressores de adenosina. Foi relatado que o MEDI9447 tem uma gama de atividades, por exemplo, inibição da atividade de ectonucleotidase de CD73, alívio de supressão de linfócito mediada por AMP e inibição de crescimento de tumor singeneico. O MEDI9447 pode conduzir alterações tanto em populações de leucócito de infiltração mieloide quanto linfoide dentro do microambiente de tumor. Essas alterações incluem, por exemplo, aumentos em células efetoras CD8 e macrófagos ativados, assim como uma redução nas proposições de células supressoras derivadas de mieloide (MDSC) e linfócitos T reguladores. Inibidores de IDO
[1180] Em algumas modalidades, um inibidor de indoleamina 2,3- dioxigenase (IDO) e/ou triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é escolhido dentre (4E)-4-[(3-cloro-4-fluoroanilino)-nitrosometilideno]- 1,2,5-oxadiazol-3-amina (também conhecida como epacadostat ou INCB24360), indoximode, (1-metil-D-triptofano), α-cicloexil-5H-
Imidazo[5,1-a]isoindol-5-etanol (também conhecido como NLG919), indoximode e BMS-986205 (anteriormente F001287). Inibidores de IDO exemplificativos
[1181] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é indoximode (New Link Genetics). O Indoximode, o isômero D de 1-metil- triptofano, é um inibidor de trajetória de indolamina 2,3-dioxigenase (IDO) de molécula pequena administrado de modo oral que perturba os mecanismos através dos quais os tumores escapam da destruição imunomediada.
[1182] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é NLG919 (New Link Genetics). NLG919 é um inibidor de trajetória potente de IDO (indolamina-(2,3)-dioxigenase) com Ki/EC50 de 7 nM/75 nM em ensaios livres de célula.
[1183] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é epacadostate (Número de Registro do CAS: 1204669-58-8). O Epacadostate também é conhecido como INCB24360 ou INCB024360 (Incyte). O Epacadostate é um inibidor de indolamina 2,3-dioxigenase (IDO1) potente e seletivo com IC50 de 10 nM, altamente seletivo em relação a outras enzimas relacionadas como IDO2 ou triptofano 2,3- dioxigenase (TDO).
[1184] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é F001287 (Flexus/BMS). F001287 é um inibidor de indolamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1) de molécula pequena. Agonistas de STING
[1185] Em algumas modalidades, um agonista de STING é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o agonista de STING é dinucleotídeo cíclico, por exemplo, um dinucleotídeo cíclico que compreende nucleobases de purina ou pirimidina (por exemplo, nucleobases de adenosina, guanina, uracila, timina ou citosina). Em algumas modalidades, as nucleobases do dinucleotídeo cíclico compreendem a mesma nucleobase ou nucleobases diferentes.
[1186] Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende uma nucleobase de adenosina ou guanosina. Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende uma nucleobase de adenosina e uma nucleobase de guanosina. Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende duas nucleobases de adenosina ou duas nucleobases de guanosina.
[1187] Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende um dinucleotídeo cíclico modificado, por exemplo, que compreende uma nucleobase modificada, uma ribose modificada ou uma ligação de fosfato modificada. Em algumas modalidades, o dinucleotídeo cíclico modificado compreende uma ligação de fosfato modificada, por exemplo, um tiofosfato.
[1188] Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende um dinucleotídeo cíclico (por exemplo, um dinucleotídeo cíclico modificado) com ligações de fosfato de 2',5' ou 3',5'. Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende um dinucleotídeo cíclico (por exemplo, um dinucleotídeo cíclico modificado) com estereoquímica de Rp ou Sp ao redor das ligações de fosfato.
[1189] Em algumas modalidades, o agonista de STING é MK-1454 (Merck). MK-1454 é um Estimulador de dinucleotídeo cíclico de agonista de Genes de Interferon (STING) que ativa a via STING. O agonista de STING exemplificativo é descrito, por exemplo, na Publicação PCT nº WO 2017/027645. Inibidores de Galectina
[1190] Em algumas modalidades, um inibidor de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3 é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de Galectina-1 e um inibidor de Galectina-3. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor biespecífico (por exemplo, uma molécula de anticorpo biespecífica) que alveja tanto Galectina-1 e Galectina-3. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é escolhido dentre uma molécula de anticorpo anti-Galectina, GR-MD-02 (Galectin Therapeutics), Galectina-3C (Mandal Med), Anginex ou OTX- 008 (OncoEthix, Merck). Galectinas são uma família de proteínas que se ligam a açúcares beta galactosidase.
[1191] A família Galectina de proteínas compreende pelo menos uma dentre Galectina-1, Galectina-2, Galectina-3, Galectina-4, Galectina-7 e Galectina-8. As galectinas também são chamadas de lectinas tipo S, e são proteínas solúveis com, por exemplo, funções intracelulares e extracelulares.
[1192] Galectina-1 e Galectina-3 são altamente expressas em vários tipos de tumor. Galectina-1 e Galectina-3 podem promover angiogênese e/ou reprogramar células mieloides em direção a um fenótipo pró-tumor, por exemplo, aumentar a imunossupressão de células mieloides. Galectina-3 solúvel também pode se ligar e/ou inativar células T infiltrantes. Inibidores de Galectina Exemplificativos
[1193] Em algumas modalidades, um inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo é uma molécula de anticorpo monoespecífica e se liga a um epítopo único. P.ex., uma molécula de anticorpo monoespecífica tendo uma pluralidade de sequências de domínio variável de imunoglobulina, cada uma das quais se liga ao mesmo epítopo. Em uma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo anti-Galectina, por exemplo, anti-Galectina-1 ou anti-Galectina-3. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo anti- Galectina-1. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo anti-Galectina-3.
[1194] Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo é uma molécula de anticorpo multiespecífico, por exemplo, compreende uma pluralidade de sequências de domínio variável de imunoglobulina, em que uma primeira sequência de domínio variável de imunoglobulina dentre a pluralidade tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma segunda sequência de domínio variável de imunoglobulina dentre a pluralidade tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão no mesmo antígeno, por exemplo, a mesma proteína (ou subunidade de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos não se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão em antígenos diferentes, por exemplo, as proteínas diferentes (ou subunidades diferentes de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo multiespecífico compreende um terceiro, quarto ou quinto domínio variável de imunoglobulina. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo multiespecífico é uma molécula de anticorpo biespecífico, uma molécula de anticorpo triespecífico ou molécula de anticorpo tetraespecífico.
[1195] Em uma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo multiespecífica. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo multiespecífica é uma molécula de anticorpo biespecífica. Um anticorpo biespecífico tem especificidade para não mais do que dois antígenos. Uma molécula de anticorpo biespecífica é caracterizada por uma primeira sequência de domínio variável de imunoglobulina que tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma segunda sequência de domínio variável de imunoglobulina que tem especificidade de ligação para um segundo epítopo.
Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão no mesmo antígeno, por exemplo, a mesma proteína (ou subunidade de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos se sobrepõem.
Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos não se sobrepõem.
Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão em antígenos diferentes, por exemplo, as proteínas diferentes (ou subunidades diferentes de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífica compreende uma sequência de domínio variável de cadeia pesada e uma sequência de domínio variável de cadeia leve que têm especificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma sequência de domínio variável de cadeia pesada e uma sequência de domínio variável de cadeia leve que têm especificidade de ligação para um segundo epítopo.
Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico compreende um meio anticorpo que tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e um meio anticorpo que tem especificidade de ligação para um segundo epítopo.
Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico compreende um meio anticorpo ou fragmento do mesmo, que tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e um meio anticorpo, ou fragmento do mesmo, que tem especificidade de ligação para um segundo epítopo.
Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico compreende um scFv, ou fragmento do mesmo, tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e um scFv, ou fragmento do mesmo, tem especificidade de ligação para um segundo epítopo.
Em uma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo biespecífica.
Em uma modalidade, o primeira epítopo está localizado em Galectina-1 e o segundo epítopo está localizado em Galectina-3.
[1196] Protocolos para gerar moléculas de anticorpos biespecíficas ou heterodiméricas são conhecidos na técnica; incluindo, porém sem limitação, por exemplo, à abordagem "nó em um buraco" descrita, por exemplo, no documento nº US 5731168; o emparelhamento de Fc com direção eletrostática como descrito, por exemplo, no documento nº WO 09/089004, WO 06/106905 e WO 2010/129304; formação de heterodímeros com Domínios Manipulados por Troca de Fita (SEED) como descrito, por exemplo, no documento nº WO 07/110205; troca de braço de Fab como descrito, por exemplo, no documento nº WO 08/119353, nº WO 2011/131746 e nº WO 2013/060867; conjugado de anticorpo duplo, por exemplo, por reticulação de anticorpo para gerar uma estrutura biespecífica usando um reagente heterobifuncional tendo um grupo reativo com amina e um grupo reativo com sulfidrila como descrito, por exemplo, no documento nº US 4433059; determinantes de anticorpo biespecífico gerados por recombinação de metades de anticorpos (pares de cadeias pesada-leve ou Fabs) a partir de diferentes anticorpos através de ciclo de redução e oxidação de ligações dissulfeto entre as duas cadeias pesadas, como descrito, por exemplo, no documento nº US 4444878; anticorpos trifuncionais, por exemplo, três fragmentos Fab' reticulados através de grupos reativos com sulfidrila, como descrito, por exemplo, no documento nº US5273743; proteínas de ligação biossintéticas, por exemplo, par de scFvs reticulados através de caudas C-terminais preferencialmente através de reticulação com química de dissulfeto ou reativa com amina, como descrito, por exemplo, no documento nº US5534254; anticorpos bifuncionais, por exemplo, fragmentos Fab com diferentes especificidades de ligação dimerizados através de zíperes de leucina (por exemplo, c-fos e c-jun) que substituíram o domínio constante, como descrito, por exemplo, no documento nº US5582996; receptores mono- e oligovalentes biespecíficos e oligoespecíficos, por exemplo, regiões VH-CH1 de dois anticorpos (dois fragmentos Fab) ligadas através de um espaçador polipeptídico entre a região CH1 de um anticorpo e a região VH do outro anticorpo tipicamente com cadeias leves associadas, como descrito, por exemplo, no documento nº US5591828; conjugados DNA-anticorpo biespecíficos, por exemplo, reticulação de anticorpos ou fragmentos Fab através de um pedaço de fita dupla de DNA, como descrito, por exemplo, no documento nº US 5635602; proteínas de fusão biespecíficas, por exemplo, um construto de expressão contendo dois scFvs com um ligador peptídico helicoidal hidrofílico entre aqueles e uma região constante completa, como descrito, por exemplo, no documento nº US 5637481; proteínas de ligação multivalentes e multiespecíficas, por exemplo, dímero de polipeptídeos tendo primeiro domínio com região de ligação de região variável de cadeia pesada de Ig, e segundo domínio com região de ligação de região variável de cadeia leve de Ig, geralmente denominados diacorpos (estruturas de ordem mais elevada também são descritas para criar moléculas biespecíficas, triespecíficas ou tetraespecíficas, como descrito, por exemplo, no documento nº US 5837242; construtos de minicorpo com cadeias VL e VH ligadas adicionalmente conectadas com espaçadores peptídicos a uma região de dobradiça e região CH3 de anticorpo, que podem ser dimerizados para formar moléculas biespecíficas/multivalentes, como descrito, por exemplo, no documento nº US5837821; domínios VH e VL ligados a um ligador peptídico curto (por exemplo, 5 ou 10 aminoácidos) ou nenhum ligador em qualquer uma das orientações, que podem formar dímeros para formar diacorpos biespecíficos; trímeros e tetrâmeros, como descrito, por exemplo, no documento nº US 5844094; Fiada de domínios VH (ou domínios VL em membros da família) conectados por ligações peptídicas com grupos reticuláveis no terminal C adicionalmente associados a domínios VL para formar uma série de FVs (ou scFvs), como descrito, por exemplo, no documento nº US 5864019; e polipeptídeos de ligação de cadeia simples com um domínio VH e um VL ligados através de um ligador peptídico são combinados em estruturas multivalentes através de reticulação não covalente ou química para formar, por exemplo, estruturas homobivalentes, heterobivalentes, trivalentes e tetravalentes usando formato do tipo scFV ou diacorpo, como descrito, por exemplo, no documento nº US 5869620. Moléculas multiespecíficas e biespecíficas exemplificativas adicionais e métodos para a produção dos mesmos são encontradas, por exemplo, nos documentos nº US5910573, nº US5932448, nº US5959083, nº US5989830, nº US6005079, nº US6239259, nº US6294353, nº US6333396, nº US6476198, nº US6511663, nº US6670453, nº US6743896, nº US6809185, nº US6833441, nº US7129330, nº US7183076, nº US7521056, nº US7527787, nº US7534866, nº US7612181, nº US2002/004587A1, nº US2002/076406A1, nº US2002/103345A1, nº US2003/207346A1, nº US2003/211078A1, nº US2004/219643A1, nº US2004/220388A1, nº US2004/242847A1, nº US2005/003403A1, nº US2005/004352A1, nº US2005/069552A1, nº US2005/079170A1, nº US2005/100543A1, nº US2005/136049A1, nº US2005/136051A1, nº US2005/163782A1, nº US2005/266425A1, nº US2006/083747A1, nº US2006/120960A1, nº US2006/204493A1, nº US2006/263367A1, nº US2007/004909A1, nº US2007/087381A1, nº US2007/128150A1, nº US2007/141049A1, nº US2007/154901A1, nº US2007/274985A1, nº US2008/050370A1, nº US2008/069820A1, nº US2008/152645A1, nº US2008/171855A1, nº US2008/241884A1, nº US2008/254512A1, nº US2008/260738A1, nº US2009/130106A1, nº US2009/148905A1, nº US2009/155275A1, nº US2009/162359A1, nº US2009/162360A1, nº US2009/175851A1, nº US2009/175867A1, nº US2009/232811A1, nº
US2009/234105A1, nº US2009/263392A1, nº US2009/274649A1, nº EP346087A2, nº WO00/06605A2, nº WO02/072635A2, nº WO04/081051A1, nº WO06/020258A2, nº WO2007/044887A2, nº WO2007/095338A2, nº WO2007/137760A2, nº WO2008/119353A1, nº WO2009/021754A2, nº WO2009/068630A1, nº WO91/03493A1, nº WO93/23537A1, nº WO94/09131A1, nº WO94/12625A2, nº WO95/09917A1, nº WO96/37621A2, nº WO99/64460A1. O conteúdo dos pedidos mencionados acima está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1197] Em outras modalidades, a molécula de anticorpo anti- Galectina, por exemplo, anti-Galectina-1 ou anti-Galectina-3, (por exemplo, uma molécula de anticorpo monoespecífico, biespecífico ou multiespecífico) é covalentemente ligada, por exemplo, fundida, a outro parceiro, por exemplo, uma proteína, por exemplo, como uma molécula de fusão, por exemplo, uma proteína de fusão. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico tem uma especificidade de ligação a um primeiro alvo (por exemplo, à Galectina-1), uma segunda especificidade de ligação a um segundo alvo (por exemplo, Galectina- 3).
[1198] Essa invenção fornece uma molécula de ácido nucleico isolada que codifica a molécula de anticorpo acima, vetores e células hospedeiras da mesma. A molécula de ácido nucleico inclui, mas sem limitações, RNA, DNA genômico e cDNA.
[1199] Em algumas modalidades, um inibidor de Galectina é um peptídeo, por exemplo, proteína, que pode se ligar e inibir a função de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é um peptídeo que pode se ligar e inibir a função de Galectina-3. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é o peptídeo Galectina-3C. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é um inibidor de Galectina-3 descrito na Patente
US nº 6.770.622, que está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1200] Galectina-3C é uma proteína truncada N-terminal de Galectina-3, e funciona, por exemplo, como um inibidor competitivo de Galectina-3. A Galectina-3C impede a ligação de Galectina-3 endógena a por exemplo, laminina sobre a superfície de, por exemplo, células cancerígenas, e outros glicoconjugados de beta-galactosidase na matriz extracelular (MEC). Galectina-3C e outras propriedades de inibição de Galectina exemplificativas são descritas na Patente US nº 6.770.622.
[1201] Em algumas modalidades, a Galectina-3C compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 279 ou um aminoácido substancialmente idêntico (por exemplo, 90, 95 ou 99%) idêntico à mesma.
[1202] GAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDF
QRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFES
GKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDIT SASYTMI (SEQ ID NO: 279).
[1203] Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é um peptídeo que pode se ligar e inibir a função de Galectina-1. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é o peptídeo Anginex: Anginex é um peptídeo antiangiogênico que se liga à Galectina-1 (Salomonsson E, et al., (2011) Journal of Biological Chemistry, 286(16):13.801-13.804). A ligação de Anginex à Galectina-1 pode interferir, por exemplo, nos efeitos pró-angiongênicos de Galectina-1.
[1204] Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3 é uma molécula topomimética não peptídica. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina topomimética não peptídica é OTX-008 (OncoEthix). Em algumas modalidades, a topomimética não peptídica é uma topomimética não peptídica descrita na Patente US nº 8.207.228, que está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. OTX-008, também conhecido como PTX-008 ou Calixareno 0118, é um inibidor alostérico seletivo de Galectina-1. OTX-008 tem o nome químico: N-[2- (dimetilamino)etil]-2-{[26,27,28-tris({[2-(dimetilamino)etil]carbamoil} metóxi) pentaciclo[19.3.1.1,7.1,.15,]octacosa-1(25),3(28),4,6,9(27), 1012,15,17,19(26),21,23-dodecaen-25-il]óxi}acetamida.
[1205] Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3 é um composto à base de carboidrato. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é GR- MD-02 (Galectin Therapeutics).
[1206] Em algumas modalidades, GR-MD-02 é um inibidor de Galectina-3. GR-MD-02 é um polissacarídeo com ponte de galactose também chamado de, por exemplo, um galactoarabino- ramnogalaturonato. GR-MD-02 e outros polímeros com ponte de galactose, por exemplo, galactoarabino-ramnogalaturonatos, são descritos na Patente US nº 8.236.780 e Publicação US nº 2014/0086932, cujo conteúdo completo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Inibidores de MEK
[1207] Em algumas modalidades, um inibidor de MEK é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é escolhido dentre Trametinibe, selumetinibe, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PD0325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963 ou G02443714. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é Trametinibe. Inibidores de MEK exemplificativos
[1208] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é trametinibe. Trametinibe também é conhecido como JTP-74057, TMT212, N-(3-{3-
ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il}fenil)acetamida ou Mekinist (Número CAS 871700-17-3). Outros Inibidores de MEK Exemplificativos
[1209] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende selumetinibe que tem o nome químico: (5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]- 4-fluoro-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxamida. Selumetinibe também é conhecido como AZD6244 ou ARRY 142886, por exemplo, conforme descrito na Publicação PCT nº WO2003077914.
[1210] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende AS703026, BIX 02189 ou BIX 02188.
[1211] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende 2- [(2-Cloro-4-iodofenil)amino]-N-(ciclopropilmetóxi)-3,4-difluoro- benzamida (também conhecido como CI-1040 ou PD184352), por exemplo, conforme descrito na Publicação PCT nº WO2000035436).
[1212] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende N- [(2R)-2,3-Di-hidroxipropóxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]- benzamida (também conhecido como PD0325901), por exemplo, conforme descrito na Publicação PCT nº WO2002006213).
[1213] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende 2'- amino-3'-metoxiflavona (também conhecida como PD98059) que está disponível junto à Biaffin GmbH & Co., KG, Alemanha.
[1214] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende 2,3-bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]-butanodinitrila (também conhecida como U0126), por exemplo, conforme descrito na Patente US nº 2.779.780).
[1215] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende XL-518 (também conhecido como GDC-0973) que tem um nº CAS 1029872-29-4 e está disponível junto à ACC Corp.
[1216] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende G-
38963.
[1217] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende G02443714 (também conhecido como AS703206).
[1218] Exemplos adicionais de inibidores de MEK são descritos nos documentos nº WO 2013/019906, nº WO 03/077914, nº WO 2005/121142, nº WO 2007/04415, nº WO 2008/024725 e nº WO 2009/085983, cujo conteúdo está incorporadas no presente documento a título de referência. Exemplos adicionais de inibidores de MEK incluem, porém sem limitação, 2,3-Bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]- butanodinitrila (também conhecido como U0126 e descrito na Patente US nº 2.779.780); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(Etilamino)-8,9,16-tri- hidroxi-3,4-dimetil-3,4,9, 19-tetraidro-1H-2-benzoxaciclotetradecina- 1,7(8H)-diona] (também conhecido como E6201, descrito na Publicação PCT nº WO2003076424); vemurafenibe (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-Di-hidróxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (TAK-733, CAS 1035555- 63-5); pimasertibe (AS-703026, CAS 1204531-26-9); 2-(2-Fluoro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina- 3-carboxamida (AZD 8330); e 3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4- iodofenil)amino]-N-(2-hidroxietóxi)-5-[(3-oxo-[1,2]oxazinan-2- il)metil]benzamida (CH 4987655 ou Ro 4987655). Inibidores de c-MET
[1219] Em algumas modalidades, um inibidor de c-MET é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. c-MET, um receptor tirosina quinase superexpresso ou mutado em muitos tipos de células tumorais, exerce funções fundamentais na proliferação de células tumorais, sobrevivência, invasão, metástase e angiogênese tumoral. A inibição de c-MET pode induzir morte celular em células tumorais que superexpressam a proteína c-MET ou expressam a proteína c-MET constitutivamente ativa.
[1220] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é escolhido dentre capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinib. Inibidores de c-MET Exemplificativos
[1221] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende capmatinibe (INC280) ou um composto descrito nas Patentes US nº
7.767.675 e nº US 8.461.330, que estão incorporadas a título de referência em sua totalidade. Outros Inibidores de c-MET Exemplificativos
[1222] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende JNJ-38877605. JNJ-38877605 é um inibidor de molécula pequena, disponível de modo oral de c-Met. JNJ-38877605 se liga seletivamente a c-MET, inibindo, assim, a fosforilação de c-MET e interrompendo as trajetórias de transdução de sinal de c-Met.
[1223] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met é AMG 208. AMG 208 é um inibidor de molécula pequena seletivo de c-MET. AMG 208 inibe a ativação dependente de ligante e independente de ligante de c-MET, inibindo sua atividade de tirosina quinase, que pode resultar em inibição de crescimento celular em tumores que superexpressam c- Met.
[1224] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met compreende AMG 337. AMG 337 é um inibidor de c-Met biodisponível de modo oral. AMG 337 se liga seletivamente a c-MET, interrompendo, assim, as trajetórias de transdução de sinal de c-MET.
[1225] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met compreende LY2801653. LY2801653 é um inibidor de molécula pequena, disponível de modo oral de c-Met. LY2801653 se liga seletivamente a c-MET, inibindo, assim, a fosforilação de c-MET e interrompendo as trajetórias de transdução de sinal de c-Met.
[1226] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met compreende MSC2156119J. MSC2156119J é um inibidor de c-Met biodisponível de modo oral. MSC2156119J se liga seletivamente a c-MET, o que inibe a fosforilação de c-MET e interrompe as trajetórias de transdução de sinal mediado por c-Met.
[1227] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é capmatinibe. O capmatinibe também é conhecido como INCB028060. O capmatinibe é um inibidor de c-MET biodisponível de modo oral. O capmatinibe se liga seletivamente a c-Met, inibindo, assim, a fosforilação de c-Met e interrompendo as trajetórias de transdução de sinal de c-Met.
[1228] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende crizotinibe. O crizotinibe também é conhecido como PF-02341066. O crizotinibe é um inibidor à base de aminopiridina disponível de modo oral da quinase de linfoma anaplásico de tirosina quinase receptora (ALK) e o receptor de fator de crescimento de c-Met/hepatócito (HGFR). Crizotinibe, de uma maneira competitiva por ATP, se liga a e inibe a ALK quinase e proteínas de fusão de ALK. Além disso, o crizotinibe inibe c- Met quinase, e interrompe a trajetória de sinalização de c-Met. De modo geral, esse agente inibe o crescimento de célula de tumor.
[1229] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende golvatinibe. O golvatinibe é um inibidor de quinase duplo biodisponível de modo oral de c-MET e VEGFR-2 com atividade antineoplásica potencial. O golvatinibe se liga a e inibe as atividades tanto de c-MET quanto de VEGFR-2, o que pode inibir o crescimento de célula de tumor e a sobrevida de células de tumor que superexpressam essas tirosina quinases receptoras.
[1230] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é tivantinibe. O tivantinibe também é conhecido como ARQ 197. O tivantinibe é um inibidor de molécula pequena de c-MET biodisponível de modo oral. O tivantinibe se liga à proteína de c-MET e interrompe as trajetórias de transdução de sinal de c-Met, o que pode induzir a morte celular em células de tumor que superexpressam a proteína de c-MET ou que expressam proteína de c-Met constitutivamente ativada. Inibidores de TGF-β
[1231] Em algumas modalidades, um inibidor de fator de crescimento de transformação beta (também conhecido como TGF-β TGFβ, TGFb ou TGF-beta, usado de forma intercambiável no presente documento) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em certas modalidades, uma combinação descrita no presente documento compreende um fator de crescimento de transformação beta (também conhecido como inibidor de TGF-β, TGFβ, TGFb ou TGF-beta, usado de forma intercambiável no presente documento).
[1232] O TGF-β pertence a uma grande família de citocinas estruturalmente relacionadas incluindo, por exemplo, proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), fatores de crescimento e de diferenciação, activinas e inibinas. Em algumas modalidades, os inibidores de TGF-β descritos no presente documento podem se ligar e/ou inibir uma ou mais isoformas de TGF-β (por exemplo, um, dois ou todos os TGF-β1, TGF-β2 ou TGF-β3).
[1233] Em condições normais, o TGF-β mantém a homeostase e limita o crescimento de linhagens de células epiteliais, endoteliais, neuronais e hematopoiéticas, por exemplo, através da indução de respostas antiproliferativas e apoptóticas. Vias de sinalização canonicais e não canonicais estão envolvidas nas respostas celulares a TGF-β. A ativação da via canonical de TGF-β/Smad pode mediar os efeitos antiproliferativos de TGF-β. A via de TGF-β não canonical pode ativar vias intracelulares adicionais, por exemplo, proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), fosfatidilinositol 3 quinase/Proteína Quinase B, GTPases semelhantes a Rho (Tian et al. Cell Signal. 2011; 23(6):951-962; Blobe et al. N Engl J Med. 2000; 342(18):1.350-1.358), modulando assim a transição epitelial para mesenquimal (EMT) e/ou motilidade celular.
[1234] Alterações na via de sinalização de TGF-β estão associadas a doenças humanas, por exemplo, cânceres, doenças cardiovasculares, fibrose, distúrbios reprodutivos e cicatrização de feridas. Sem se ater à teoria, acredita-se que em algumas modalidades, a função de TGF-β no câncer depende do cenário da doença (por exemplo, estágio de tumor e alteração genética) e/ou contexto celular. Por exemplo, nos estágios finais de câncer, TGF-β pode modular um processo relacionado a câncer, por exemplo, promovendo o crescimento tumoral (por exemplo, induzindo EMT), bloqueando as respostas imunológicas antitumorais, aumentando a fibrose associada a tumor ou acentuando a angiogênese (Wakefield and Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41). Em determinadas modalidades, uma combinação que compreende um inibidor de TGF-β descrito no presente documento é usada para tratar um câncer em um estágio avançado, um câncer metastático ou um câncer avançado.
[1235] Evidência pré-clínica indica que TGF-β exerce uma função importante na regulação imune (Wojtowicz-Praga Invest New Drugs. 2003; 21(1):21-32; Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-227). TGF-β pode regular descendentemente a resposta imunológica do hospedeiro via vários mecanismos, por exemplo, mudança do equilíbrio do T-helper em direção ao fenótipo imune Th2; inibição da resposta antitumoral do tipo Th1 e macrófagos do tipo M1; supressão de linfócitos T CD8+ citotóxicos (CTL), Linfócitos NK e funções das células dendríticas, geração de células T reguladoras CD4+CD25+; ou promoção de macrófagos do tipo M2 com atividade pró-tumoral mediada por secreção de citocinas imunossuppressivas (por exemplo, IL10 ou VEGF), citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL6, TNFα ou IL1) e geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) com atividade genotóxica (Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Truty e Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-435; Achyut et al Gastroenterology. 2011; 141(4):1.167-1.178). Inibidores de TGF-β Exemplificativos
[1236] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-β compreende XOMA 089, ou um composto descrito na Publicação de Pedido Internacional nº WO 2012/167143, que está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1237] XOMA 089 também é conhecido como XPA.42.089. XOMA 089 é um anticorpo monoclonal totalmente humano que especificamente se liga e neutraliza ligantes 1 e 2 de TGF-beta.
[1238] A região variável de cadeia pesada de XOMA 089 tem a sequência de aminoácidos de:
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLE
WMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVY YCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 284) (descrita como a SEQ ID NO: 6 no documento WO 2012/167143). A região variável de cadeia leve de XOMA 089 tem a sequência de aminoácidos de:
SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLV VSEDI-
IRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYV FGTGTKVTVLG (SEQ ID NO: 285) (descrita como a SEQ ID NO: 8 no documento WO 2012/167143).
[1239] XOMA 089 se liga com alta afinidade às isoformas humanas de TGF-β. Em geral, XOMA 089 se liga com alta afinidade a TGF-β1 e
TGF-β2, e em menor grau a TGF-β3. Nos ensaios de Biacore, a KD de XOMA 089 em TGF-β humano é 14,6 pM para TGF-β1, 67,3 pM para TGF-β2, e 948 pM para TGF-β3. Dada a ligação de alta afinidade a todas as três isoformas de TGF-β, em determinadas modalidades, espera-se que XOMA 089 se ligue a TGF-β1, 2 e 3 em uma dose de XOMA 089, conforme descrito no presente documento. XOMA 089 reage de forma cruzada com TGF-β de roedores e macacos cynomolgus e mostra atividade funcional in vitro e in vivo, tornando espécies de roedores e macacos cynomolgus relevantes para estudos toxicológicos. Outros Inibidores de TGF-β Exemplificativos
[1240] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-β compreende fresolimumabe (Número de Registro do CAS: 948564-73-6). Fresolimumabe também é conhecido como GC1008. Fresolimumabe é um anticorpo monoclonal humano que se liga a e inibe as isoformas 1, 2 e 3 de TGF-beta.
[1241] A cadeia pesada de fresolimumabe tem a sequência de aminoácidos de:
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLE WMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVY YCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSE STAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS VVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEF LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYP
SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 280).
[1242] A cadeia leve de fresolimumabe tem a sequência de aminoácidos de:
ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPR LLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYAD SPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR
EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 281).
[1243] Fresolimumabe é descrito, por exemplo, na Publicação de Pedido Internacional Nº WO 2006/086469, e Patentes US nos 8.383.780 e 8.591.901, que estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade. Inibidores de IL-1β
[1244] A família de citocinas de interleucina-1 (IL-1) é um grupo de citocinas pleotrópicas secretadas com uma função central na inflamação e resposta imunológica. Aumentos em IL-1 são observados em múltiplos ambientes clínicos incluindo câncer (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606). A família de IL-1 compreende, inter alia, IL-1 beta ((IL-1b)) e IL-1alfa (IL-1a). A IL-1b é elevada no câncer de pulmão, mama e colorretal (Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114) e está associada a mau prognóstico (Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-288). Sem se ater à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, a IL- 1b secretada, derivada do microambiente tumoral e por células malignas, promova a proliferação de células tumorais, aumente a invasividade e atenue a resposta imunológica antitumoral, em parte recrutando neutrófilos inibidores (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387- 408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6.933-6.942). Dados experimentais indicam que a inibição de IL-1b resulta em uma redução na carga tumoral e metástase (Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2.645-2.650).
[1245] Em algumas modalidades, um inibidor de interleucina-1 beta (IL-1β) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β é escolhido dentre canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept. Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β é canacinumabe. Inibidores de IL-1β Exemplificativos
[1246] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β é canacinumabe. Canacinumabe também é conhecido como ACZ885 ou ILARIS®. Canacinumabe é um anticorpo monoclonal humano IgG1/κ que neutraliza a bioatividade da IL-1β humana.
[1247] Canaquinumabe é descrito, por exemplo, nos documentos nº WO 2002/16436, nº U.S. 7.446.175 e nº EP 1313769. A região variável de cadeia pesada de canaquinumabe tem a sequência de aminoácidos de:
MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASG FTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISR
DNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 282) (descrita como a SEQ ID NO: 1 no documento nº US
7.446.175). A região variável de cadeia pesada de canaquinumabe tem a sequência de aminoácidos de:
MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIG
SSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINS LEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK (SEQ ID NO: 283) (descrita como a SEQ ID NO: 2 no documento nº US 7.446.175).
[1248] Canaquinumabe foi usado, por exemplo, para o tratamento de Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), em adultos e crianças, para o tratamento de artrite idiopática juvenil sistêmica (SJIA), para o tratamento sintomático de ataques de artrite gotosa aguda em adultos e para outras doenças inflamatórias induzidas por IL-1β. Sem se ater à teoria, acredita-se que em algumas modalidades, inibidores de
IL-1β, por exemplo, canaquinumabe, podem aumentar a resposta imunológica antitumoral, por exemplo, bloqueando uma ou mais funções de IL-1b incluindo, por exemplo, recrutamento de neutrófilos imunossupressores para o microambiente tumoral, estimulação de angiogênese tumoral e/ou promoção de metástase (Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606).
[1249] Em algumas modalidades, a combinação descrita no presente documento inclui um inibidor de IL-1β, canaquinumabe ou um composto descrito no documento nº WO 2002/16436 e um inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune, por exemplo, um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1). A IL-1 é uma citocina pleotrópica secretada com uma função central na inflamação e resposta imunológica. Aumentos em IL-1 são observados em múltiplos ambientes clínicos incluindo câncer (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606). A IL-1b é elevada no câncer de pulmão, mama e colorretal (Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114) e está associada a mau prognóstico (Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-288). Sem o desejo de se vincular à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, a IL-1b secretada, derivada do microambiente tumoral e por células malignas, promova a proliferação de células tumorais, aumente a invasividade e atenue a resposta imunológica antitumoral, em parte recrutando neutrófilos inibidores (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6.933-
6.942). Dados experimentais indicam que a inibição de IL-1b resulta em uma redução na carga tumoral e metástase (Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2.645-2.650). O canaquinumabe pode se ligar à IL-1b e inibir a sinalização mediada por IL-1. Consequentemente, em certas modalidades, um inibidor de IL-1β, por exemplo, canaquinumabe, intensifica ou é usado para intensificar, um efeito antitumoral imunomediado de um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma moléculas de anticorpo anti-PD-1).
[1250] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β, canaquinumabe ou um composto descrito no documento nº WO 2002/16436, e o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune, por exemplo, um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma moléculas de anticorpo anti-PD-1), cada um é administrado em uma dose e/ou em um cronograma, que em combinação, obtém uma atividade antitumoral desejada. Inibidores de MDM2
[1251] Em algumas modalidades, um inibidor de homólogo de duplo minuto 2 de camundongo (IL-MDM2) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. O homólogo humano de MDM2 também é conhecido como HDM2. Em algumas modalidades, um inibidor de MDM2 descrito no presente documento também é conhecido como um inibidor de HDM2. Em algumas modalidades, the MDM2 inhibitor é chosen from HDM201 ou CGM097.
[1252] Em uma modalidade, o inibidor de MDM2 compreende (S)- 1-(4-clorofenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-(metil(((1r,4S)-4-(4-metil-3- oxopiperazin-1-il)cicloexil)metil)amino)fenil)-1,2-di-hodroisoquinolin- 3(4H)-ona (também conhecida como CGM097) ou um composto descrito na Publicação PCT nº WO 2011/076786 para tratar um distúrbio, por exemplo, um distúrbio descrito no presente documento). Em uma modalidade, um agente terapêutico descrito no presente documento é usado em combinação com CGM097.
[1253] Em uma modalidade, um inibidor de MDM2 compreende um inibidor de p53 e/ou uma interação de p53/Mdm2. Em uma modalidade,
o inibidor de MDM2 compreende (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1- isopropil-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona (também conhecida como HDM201) ou um composto descrito na Publicação PCT nº WO2013/111105 para tratar um distúrbio, por exemplo, um distúrbio descrito no presente documento. Em uma modalidade, um agente terapêutico descrito no presente documento é usado em combinação com HDM201. Em algumas modalidades, HDM201 é administrado por via oral.
[1254] Em uma modalidade, a combinação descrita no presente documento é adequada para o tratamento de câncer in vivo. Por exemplo, a combinação pode ser usada para inibir o crescimento de tumores cancerosos. A combinação também pode ser usada em combinação com um ou mais dentre: um tratamento padrão de cuidados (por exemplo, para câncer ou distúrbios infecciosos), uma vacina (por exemplo, uma vacina terapêutica contra o câncer), uma terapia celular, uma radioterapia, cirurgia ou qualquer outro agente ou modalidade terapêutica, para tratar um distúrbio descrito no presente documento. Por exemplo, para alcançar a intensificação de imunidade específica de antígeno, a combinação pode ser administrada juntamente com um antígeno de interesse.
EXEMPLOS
[1255] A descrição é adicionalmente ilustrada pelos exemplos e esquemas de síntese a seguir, os quais não devem ser interpretados como limitantes dessa descrição em escopo ou espírito para os procedimentos específicos descritos no presente documento. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que nenhuma limitação ao escopo da descrição é assim pretendida. Deve ser adicionalmente entendido que o recurso pode ter pertencido a várias outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos que podem sugerir os mesmos àqueles versados na técnica sem se afastar do espírito da presente descrição e/ou escopo das reivindicações anexas.
[1256] Os compostos da presente descrição podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica. Em todos os métodos, é entendido que os grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos podem ser empregados quando necessário de acordo com princípios gerais de química. Os grupos protetores são manipulados de acordo com os métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Green e P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edição, John Wiley & Sons). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese de composto com o uso de métodos que são prontamente evidentes para aqueles versados na técnica. Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação
[1257] A não ser que notado de outro modo, os reagentes e solventes foram usados como recebidos dos fornecedores comerciais. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos no espectrômetro Bruker Avance ou no espectrômetro de 400 MHz Varian Oxford a não ser que indicado de outro modo. Os espectros são dados em partes por milhão (δ) e as constantes de acoplamento, J, são relatadas em Hertz. Tetrametilsilano (TMS) foi usado como um padrão interno. Os desvios químicos são relatados em ppm em relação a sulfóxido de dimetila (δ 2,50), metanol (δ 3,31), clorofórmio (δ 7,26) ou outro solvente conforme indicado nos dados espectrais de RMN. Uma quantidade pequena da amostra seca (2 a 5 mg) é dissolvida em um solvente deuterado apropriado (1 ml). Os nomes químicos foram gerados com o uso de ChemBioDraw Ultra v14 da CambridgeSoft.
[1258] Os espectros de massa (ESI-MS) foram coletados com o uso de um Sistema Waters (Acquity UPLC e um espectrômetro de massa Micromass ZQ) ou Agilent-1260 Infinity (6120 Quadrupole); todas as massas relatadas são m/z dos íons progenitores protonados a não ser que relatado de outro modo. A amostra foi dissolvida em solvente adquirível como MeCN, DMSO ou MeOH e foi injetada diretamente na coluna com o uso de um manipulador de amostra automatizado.
[1259] As abreviações usadas nos seguintes exemplos e outras partes no presente documento são: AIBN azobisisobutironitrila aq. aquoso Bn benzila br amplo d dupleto DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano dd dupleto de dupletos ddd dupleto de dupletos de dupletos DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DPPA difenil fosforil azida DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido dq dupleto de quartetos dt dupleto de tripletos dtd dupleto de tripletos de dupletos EC50 metade da concentração eficaz máxima (relativa) Et etila Et2O éter dietílico EtOAc acetato de etila EtOH etanol ou álcool etílico Et3N trietilamina equiv equivalentes h ou hr hora hept hepteto HPLC cromatografia líquida de alta eficiência HRMS espectrometria de massa de alta ressonância g grama i-Pr isopropila i-PrOH isopropanol ou álcool isopropílico i-Pr2NEt N,N-di-isopropiletilamina LCMS cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa LiAlH4 Hidreto de lítio e alumínio MeCN acetonitrila MeOH metanol m multipleto M molar Me metila MeCN acetonitrila mg miligrama MHz mega-hertz min minutos ml mililitro mmol milimol MS espectrometria de massa MTBE éter metil ter-butílico NaBH(OAc)3 triacetoxiboroidreto de sódio NBS N-bromosuccinimida RMN ressonância magnética nuclear NMP N-metil-2-pirrolidona PhMe tolueno q quarteto quint quinteto de dupletos quintd quinteto de dupletos rt temperatura ambiente Rt tempo de retenção RuPhos 2-diciclo-hexilfosfino-2',6' -di-isopropoxibifenila RuPhos Pd G2 Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2' ,6'-di-isopropoxi-1,1'- bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(II) s singleto sat. saturado SFC cromatografia de fluido supercrítico SPA ensaio de proximidade de cintilação t-Bu terc-butila t tripleto t-BuONa Terc-butóxido de sódio tdd tripleto de dupletos de dupletos TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético TFE 2,2,2-trifluoroetanol THF tetra-hidrofurano TMP 2,2,6,6-tetrametilpiperidina ttd tripleto de tripletos de dupletos UPLC Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho Exemplo 1: Sal de trans-3-(5-(metil(-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH racêmico (I-9)
Etapa 1. 3-(5-iodo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (1-2a)
[1260] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 3 l, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 4-iodo-2-metilbenzoato de metila (1-1a, 170 g, 616 mmol), MeCN (1,0 l), AIBN (10,1 g, 61,5 mmol) e NBS (131,56 g, 739,18 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi, então, concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 10% de EtOAc/éter de petróleo e as frações coletadas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir 1-2a (50 g, 141 mmol, 23% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). Etapa 2. 3-(5-iodo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (1-4a)
[1261] Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 1 l foi carregado com 1-2a (50 g, 141mmol), sal de 3 aminopiperidina-2,6- diona CF3CO2H (1-3a, 34,18 g, 141,2 mmol), DMF (500 ml), e Et3N (42,4 g, 419 mmol) e a solução resultante foi agitada por 48 h a 60 °C. A mistura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida pela adição de 500 ml de água/gelo. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com HCl aq. 1 M. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração, lavados com 3 x 500 ml de EtOAc, e secos a vácuo para produzir 1-4a (13 g, 35 mmol, 25% de rendimento) como um sólido cinza. [M+H]+ = 371,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,14 - 5,08 (m, 1H), 4,47 - 4,28 (m, 2H), 2,97 - 2,85 (m, 1H), 2,73 - 2,01 (m, 2H), 1,98 - 1,20 (m, 1H). Etapa 3. Sal de trans-3-(5-(metil(-2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH racêmico (I-9)
[1262] A 1-4a (60 mg, 0,16 mmol), CuI (9 mg, 0,05 mmol) e Cs2CO3 (106 mg, 0,324 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado DMF (4 ml) e trans-N1,N2-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina racêmica (1- 5a, 132 mg, 0,928 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada por 48 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, diluída com MeCN:DCM (v/v = 2:1), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-9 (5,0 mg, 0,011 mmol, 7%) como um pó branco. MS [M+H]+ = 385,1. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 8,36 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 5,00 (dd, J = 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,90 (td, J = 11,1, 4,0 Hz, 1H), 2,99 - 2,89 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,80 - 2,66 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,24 - 2,14 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,84 - 1,64 (m, 3H), 1,64 - 1,50 (m, 1H), 1,50 - 1,20 (m, 3H). Exemplo 2: Sal de 3-(5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-8) Etapa 1. 4-Bromo-2-(clorometil)benzoato de etila (2-2)
[1263] A uma suspensão agitada de 5-bromo ftalida (2-1, 1.200 g, 5,633 mol) em EtOH (12 L) aquecida a 68 a 72 °C foi adicionado SOCl 2 (2,40 l, 33,0 mol) por gotejamento durante um período de 7 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida até cerca de 4 l e, então, água (5 l) foi adicionada, seguida de MTBE (5 l) e a mistura resultante foi agitada por 40 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com MTBE (1 x 5 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO 3 aq. a 5% (5 l), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar para produzir 2-2 (1.450 g, 5,25 mol, 93% de rendimento) como um sólido marrom pálido. MS [M+Na]+ = 298,9. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2. 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (2-3)
[1264] A uma suspensão agitada de cloridrato de 3- aminopiperidina-2,6-diona (1-3a, 596,3 g, 3,623 mol) e i-Pr2NEt (2,50 L, 14,3 mol) em DMF (5,0 l) foi adicionado 2-2 (1.000 g, 3,623 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada a 85 a 90 °C por 24 h. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, água (20 l) foi, então, adicionada e a mistura resultante foi agitada por 12 h. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água (5 l), seguido de MeOH (2 l). O sólido cru foi impregnado em MeOH (5 l) por 1 h, filtrado e lavado com MeOH (2 l). O sólido foi, então, absorvido em EtOAc (10 l) e agitado por 1 h. A suspensão obtida foi, então, filtrada, lavada com EtOAc (5 l) e seca sob pressão reduzida a 45 a 50 °C para produzir 2-3 (740 g, 2,29 mol, 63% de rendimento) como um sólido branco-sujo. MS [M+H]+ = 323,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,45 - 2,29 (m, 1H), 2,01 (dtd, J = 12,7, 5,3, 2,3 Hz, 1H). Etapa 3. Sal de 3-(5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-8)
[1265] A 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (2-3, 200 mg, 0,619 mmol), CuI (35,4 mg, 0,186 mmol), Cs2CO3 (403 mg, 1,24 mmol) e (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina ((S,S)-1-5a, 132 mg, 0,928 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado DMF (4 ml) e a mistura de reação resultante foi agitada por 72 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, aquecida a 85 °C e agitada nessa temperatura por mais 72 horas. A mistura resultante foi, então, filtrada, concentrada e redissolvida em DMSO. A solução de DMSO resultante foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-8 (14,1 mg, 0,032 mmol, 5% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 385,1. 1H RMN (400 MHz, Óxido de Deutério) δ 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,3 Hz, 1H), 4,65 - 4,38 (m, 2H), 3,95 (td, J = 11,2, 4,0 Hz, 1H), 3,50 (td, J = 11,2, 4,2 Hz, 1H), 3,00 - 2,83 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,57 - 2,45 (m, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,29 - 2,22 (m, 1H), 1,94 - 1,76 (m, 3H), 1,72 - 1,61 (m, 1H), 1,57 - 1,44 (m, 1H), 1,43 - 1,32 (m, 2H). Exemplo 3: Sal de 3-(5-(metil((1R,2R)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-2)
[1266] A uma suspensão agitada de 3-(5-iodo-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (1-4a, 60 mg, 0,16 mmol), CuI (9 mg, 0,05 mmol), Cs2CO3 (106 mg, 0,324 mmol) e DMF (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclo-hexano-1,2- diamina ((R,R)-1-5a, 69 mg, 0,49 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada por 48 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi,
então, diluída com MeCN:DCM (v/v = 3:1), filtrada e concentrada até secar. O material cru resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-2 (15,1 mg, 0,034 mmol, 21% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 385,3. 1H RMN (400 MHz, Óxido de Deutério) δ 8,46 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,07 (m, 2H), 5,11 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 17,3, 4,3 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 17,3, 5,2 Hz, 1H), 3,94 (td, J = 11,2, 3,9 Hz, 1H), 3,47 (td, J = 11,1, 4,1 Hz, 1H), 2,99 - 2,84 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,52 (qd, J = 13,0, 5,3 Hz, 1H), 2,39 - 2,31 (m, 1H), 2,29 - 2,20 (m, 1H), 2,01 - 1,74 (m, 3H), 1,72 - 1,60 (m, 1H), 1,55 - 1,43 (m, 1H), 1,43 - 1,31 (m, 2H). Exemplo 4: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzil(metil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-6)
[1267] A uma solução agitada de I-8 (62,3 mg, 0,162 mmol) e benzaldeído (4-1, 0,10 ml, 0,97 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (206 mg, 0,972 mmol) em uma porção e a mistura de reação resultante foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar. O material cru obtido foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-6 (7,1 mg, 0,014 mmol, 8% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 475,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,92 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,10 (m, 3H),
7,10 - 7,02 (m, 2H), 6,97 - 6,86 (m, 2H), 5,13 - 4,89 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 21,7, 16,6 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 16,6, 9,3 Hz, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 1H), 3,56 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 2,42 - 2,27 (m, 1H), 2,00 - 1,95 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,82 - 1,65 (m, 3H), 1,59 - 1,29 (m, 3H), 1,30 - 1,16 (m, 1H). Exemplo 5: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-7)
[1268] A 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (2-3, 100 mg, 0,309 mmol), CuI (17,7 mg, 0,093 mmol), Cs2CO3 (202 mg, 0,619 mmol) e (1S,2S)-ciclo-hexano-1,2-diamina (5-1, 70,7 mg, 0,619 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado DMF (2 ml) e a mistura de reação resultante foi agitada por 24 h a 70 °C. A mistura de reação foi diluída com MeCN e ácido fórmico (0,05 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi, então, filtrada e concentrada até secar. O material cru obtido foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-7 (43,1 mg, 0,107 mmol, 35% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 357,2. 1H RMN (400 MHz, Óxido de Deutério) δ 8,36 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 - 6,70 (m, 2H), 4,99 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,53 - 3,35 (m, 1H), 3,02 (td, J = 11,1, 3,8 Hz, 1H), 2,91 - 2,70 (m, 2H), 2,40 (qd, J = 12,9, 5,2 Hz, 1H), 2,19 - 1,99 (m, 3H), 1,82 - 1,62 (m, 2H), 1,52 - 1,37 (m, 1H), 1,35 - 1,25 (m, 2H), 1,23 - 1,08 (m, 1H). Exemplo 6: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)amino)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-3)
[1269] A uma solução agitada de I-7 (55 mg, 0,14 mmol) e benzaldeído (4-1, 0,014 ml, 0,14 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (87 mg, 0,41 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então bruscamente arrefecida com ácido fórmico aq. 1 M (0,4 ml) e a solução obtida foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-3 (5,4 mg, 0,011 mmol, 8% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 447,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 e 1 drop of D2O) δ 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,18 (m, 5H), 6,84 - 6,63 (m, 2H), 5,05 - 4,92 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 16,9, 11,5 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 16,9, 7,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 13,1, 2,6 Hz, 1H), 3,47 - 3,26 (m, 1H), 2,87 (ddd, J = 18,0, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,55 (m, 2H), 2,35 (qd, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,12 - 1,90 (m, 3H), 1,78 - 1,59 (m, 2H), 1,48 - 1,06 (m, 4H). Exemplo 7: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(benziloxi)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-4)
[1270] A uma mistura agitada de 2-3 (120 mg, 0,371 mmol), (1S,2S)-2-(benziloxi)ciclo-hexan-1-amina (7-1, 107 mg, 0,520 mmol) e catalisador RuPhos Pd G2 (28,8 mg, 0,037 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado t-BuONa 1 M em THF (0,85 ml, 0,85 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. A mistura de reação foi, então filtrada através de Celite® e lavada com EtOAc e, então DCM/i-PrOH. A solução de filtrado foi, então concentrada até secar e o material cru obtido foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-4 (18 mg, 0,037 mmol, 10% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 448,5. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,82 (s l, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 5H), 6,83 - 6,62 (m, 2H), 5,13 - 4,87 (m, 2H), 4,65 - 4,62 (m, 1H), 4,49 - 4,45 (m, 1H), 4,29 - 4,25 (m, 1H), 3,59 - 3,22 (m, 2H), 3,00 - 2,68 (m, 2H), 2,50 - 2,26 (m, 2H), 2,14 - 2,06 (m, 2H), 1,83 - 1,65 (m, 2H), 1,48 - 1,27 (m, 4H). Exemplo 8: 3-(5-(((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-1)
[1271] Uma solução de I-4 (6 mg, 0,013 mmol) em EtOH (6 ml) foi escoada através de um H-Cube (25 °C, 5 atm, 1 h, Pd/C, 1ml/min). A solução resultante contendo o produto desejado foi concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 100% de EtOAc em heptano para produzir I-1 (1,4 mg, 3,7 µmol, 29% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 358,5. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 8,65 (s l, 1H), 7,34 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,76 - 6,49(m, 2H), 5,03 - 4,71 (m, 2H), 4,24 - 3,98 (m, 2H), 3,38 - 3,22 (m, 1H), 3,17 - 3,01 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,28 - 2,25 (m, 2H), 1,99 - 1,92 (m, 3H), 1,63 - 1,50 (m, 2H), 1,38 - 1,15 (m, 3H). Exemplo 9: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-10)
Etapa 1. 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (I-7)
[1272] 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (2-3,
2.000 mg, 6,19 mmol), CuI (354 mg, 1,86 mmol), Cs2CO3 (4,03 g, 12,4 mmol) e (1S,2S)-ciclo-hexano-1,2-diamina (5-1, 1,41 g, 12,4 mmol) foram combinados sob atmosfera de nitrogênio e DMF (25 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 70 °C de um dia para o outro e, então, filtrada através de um filtro de Celite® e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOH (com 1% de Et 3N como um modificador) em DCM para produzir I-7 (1.273 mg, 3,45 mmol, 56% de rendimento) como um sólido verde claro. MS [M+H]+ = 357,1. Etapa 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzil(metil)amino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-11)
[1273] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (I-7, 100 mg, 0,281 mmol) e NaBH(OAc) 3 (119 mg, 0,561 mmol) em TFE (1,0 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado benzaldeído (4-1, 0,086 ml, 0,84 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro e, então formaldeído em H2O (37% em peso, 0,031 ml, 0,42 mmol) foi adicionado, seguido de outra porção de NaBH(OAc)3 (89 mg, 0,42 mmol). A mistura de reação foi agitada à rt por 30 minutos e, então, foi diluída com DCM e H2O. A fase aquosa foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado para obter o pH de ~8 a 9. A mistura obtida foi extraída com DCM (x3) e os extratos orgânicos combinados foram concentrados até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v= 3:1) em DCM para produzir I-11 (26 mg, 0,056 mmol, 20% de rendimento) como sólido branco. MS [M+H]+ = 461,5. Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-10)
[1274] A 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzil(metil)amino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-11, 24 mg, 0,052 mmol) em ácido acético (6 µl, 0,1 mmol) e DMF (1,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd/C (10% em peso, 10,1mg, 9,5 μmol), seguido de trietilsilano (0,025 ml, 0,16 mmol). A mistura de reação obtida foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e, então, filtrada através de um filtro de Celite®. A torta de Celite® foi lavada com DCM (2 x 5 ml) e o filtrado foi concentrado até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50mm; Condições: Água/Acetonitrila com NH4OH 5 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 15 a 40% de MeCN durante 3,5 min) coleta em tubos contendo ~2 gotas de ácido fórmico para produzir o sal de formiato de I-10 (2,4 mg, 5,5 µmol, 11% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 371,1. 1H RMN (400 MHz, Óxido de Deutério) δ 8,44 (s, 2H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 - 6,83 (m, 2H), 5,14 - 5,07 (m, 1H), 4,51 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,62 (td, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 3,09 (td, J = 11,1, 4,0 Hz, 1H), 3,00 - 2,82 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,51 (qd, J = 13,0, 5,3 Hz, 1H), 2,37 - 2,11 (m, 3H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,59 - 1,44 (m, 1H), 1,44 - 1,33 (m, 2H), 1,34 - 1,19 (m, 1H).
Exemplo 10: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-((ciclo-hexilmetil)amino)ciclo- hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I- 12)
[1275] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-7, 100 mg, 0,281 mmol) em DMF (1,4 ml) foi adicionado ciclo-hexanocarbaldeído (0,041 ml, 0,34 mmol). A mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos e, então, triacetoxiboroidreto de sódio (0,089 g, 0,42 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à rt por 1 h e, então concentrada em Celite®. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N como modificador) em heptano. O material obtido foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/Acetonitrila com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min) para produzir o sal de formiato de I-12 (23 mg, 0,041 mmol, 15% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 453,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 - 6,64 (m, 2H), 6,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 16,7, 10,0 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 16,7, 8,1 Hz, 1H), 3,25 - 3,17 (m, 1H), 2,89 (ddd, J = 17,2, 13,6, 5,5 Hz, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,46 - 2,26 (m, 4H), 2,01 - 1,88 (m, 3H), 1,75 - 1,53 (m, 7H), 1,36 - 1,03 (m, 8H), 0,90 - 0,72 (m, 2H).
Exemplo 11: Sal de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(piperidin-1- il)ciclopentil)amino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I- 14) Etapa 1. 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (I-13)
[1276] 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (2-3,
1.000 mg, 3,09 mmol), CuI (177 mg, 0,928 mmol), Cs2CO3 (3.025 mg, 9,28 mmol) e (1S,2S)-ciclopentano-1,2-diamina (11-1, 803 mg, 4,64 mmol) foram combinados sob uma atmosfera de nitrogênio e DMF (12 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 70 °C por 2 dias e, então concentrada em Celite®. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOH (com 1% de modificador de TEA) em DCM para produzir I-13 (174 mg, 0,508 mmol, 16% de rendimento) como um sólido verde. MS [M+H] + = 343,1. Etapa 2. 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(piperidin-1-il)ciclopentil)amino) isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-14)
[1277] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (I-13, 173 mg, 0,457 mmol) e NaBH(OAc)3 (290 mg, 1,37 mmol) em DMF (1,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado glutaraldeído em H2O (0,10 ml, 0,55 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada à rt por 5 minutos e, então concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50mm; Condições: Água/Acetonitrila com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 2 a 12% de MeCN, gradiente 3,5 min) para produzir o sal de formiato de I-14 (11,2 mg, 0,025 mmol, 5% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 411,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,92
(s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,72 - 6,63 (m, 2H), 6,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 16,7, 7,4 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 16,7, 6,1 Hz, 1H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 2,89 (ddd, J = 18,0, 13,5, 5,4 Hz, 1H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 2,60 (s, 1H), 2,57- 2,42 (O sinal DMSO assimétrico indica 1H não integrado), 2,34 (qd, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,04 - 1,89 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 1H), 1,70 - 1,43 (m, 7H), 1,42 - 1,29 (m, 3H). Exemplo 12: 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15)
[1278] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-7, 100 mg, 0,281 mmol) em DMF (1,4 ml) foi adicionado isobutiraldeído (0,031 ml, 0,34 mmol). A mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos e, então, triacetoxiboroidreto de sódio (0,089 g, 0,42 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à rt por 1 h e concentrada em Celite®. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N como modificador) em heptano para produzir I-15 (29,9 mg, 0,067 mmol, 24% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 413,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 - 6,63 (m, 2H), 6,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 16,7, 9,2 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 16,7, 7,8 Hz, 1H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 2,89 (ddd, J = 17,4, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,58 (ddd, J = 17,3, 4,3, 2,2 Hz, 1H), 2,47 - 2,26 (m, 4H), 2,02 - 1,90 (m, 3H), 1,72 - 1,49 (m, 3H), 1,36 - 1,07 (m, 4H), 0,81 (dd, J = 6,6, 5,1 Hz, 6H).
Exemplo 13: Sal de 3-(5-(metil((1S,6S)-6-(metilamino)ciclo-hex-3- en-1-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-16) e sal de 3-(5-(metil((1R,6R)-6-(metilamino)ciclo-hex-3-en-1- il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-17) Etapa 1. Rac-((trans)-ciclo-hex-4-eno-1,2-di-il)dicarbamato de di- terc-butila (13-2)
[1279] Dicarbonato de di-terc-butila (1,57 ml, 6,75 mmol) foi adicionado a uma mistura de rac-(trans)-ciclo-hex-4-eno-1,2-dicloridrato de diamina (13-1a e 13-1b, 500 mg, 2,70 mmol) e Et3N (2,0 ml, 14 mmol) em DCM (20 ml). A mistura resultante foi agitada à rt durante 2 dias. A solução de reação foi, então despejada em NH4Cl aquoso saturado (20 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas até secar para produzir 13-2 (908 mg, 2,70 mmol, rendimento quantitativo) como um sólido castanho-amarelado. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1 H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,62 - 5,52 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,48 (d, J = 16,7 Hz, 2H), 1,97 (dt, J = 15,5, 4,8 Hz, 2H), 1,43 (s, 18H). Etapa 2. Rac-((trans)-ciclo-hex-4-eno-1,2-di-il)bis(metilcarbamato) de di-terc-butila (13-3)
[1280] LiHMDS (1M em THF) (4,60 ml, 4,60 mmol) foi adicionado a uma solução de rac-((trans)-ciclo-hex-4-eno-1,2-di-il)dicarbamato de di-
terc-butila (13-2, 575 mg, 1,84 mmol) em THF (12,0 ml) a 0 °C e agitado por 15 min. MeI (0,35 ml, 5,5 mmol) foi, então, adicionado e a mistura resultante foi deixada aquecer à rt e, então agitado à rt por 17 h. A solução de reação foi resfriada a 0 °C, bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (10 ml), e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 60% de EtOAc em heptano para produzir 13-3 (254 mg, 0,747 mmol, 41% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,65 – 5,50 (m, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 2,77 – 2,62 (m, 6H), 2,22 (s, 4H), 1,46 (d, J = 4,7 Hz, 18H). Etapa 3. Rac-trans-N1,N2-dimetilciclo-hex-4-eno-1,2-dicloridrato de diamina (13-4)
[1281] HCl 1M em Et2O (2,04 ml, 2,04 mmol) foi adicionado a uma solução de ((trans)-ciclo-hex-4-eno-1,2-di-il)bis(metilcarbamato) de di- terc-butila (13-3, 139 mg, 0,408 mmol) em Et2O (2 ml). A mistura resultante foi agitada à rt por 17 h. HCl 1M adicional em Et2O (2,0 ml, 2,0 mmol) foi, então, adicionado e a solução foi agitada à rt por 24 h. A mistura foi concentrada, HCl dioxano 4M (2,0 ml, 8,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à rt por 5 dias. A mistura de reação foi diluída com Et2O e filtrada. O precipitado resultante foi lavado com Et2O e seco a vácuo a 50 oC para produzir o sal dicloridrato de 13-4 (83 mg, 0,39 mmol, 96% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 141,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (s, 4H), 5,67 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,62 (s, 8H), 2,40 (d, J = 18,6 Hz, 2H). Etapa 4: Sal de 3-(5-(metil((1S,2S)-6-(metilamino)ciclo-hex-3-en-1- il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-16) e sal de 3-(5-(metil((1R,6R)-6-(metilamino)ciclo-hex-3-en-1-il)amino)-
1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-17)
[1282] 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (2-3, 50 mg, 0.155 mmol), rac-trans-N1,N2-dimetilciclo-hex-4-eno-1,2-diamina (13-4, 83 mg, 0,39 mmol), iodeto de cobre (I) (8,8 mg, 0,046 mmol) e Cs2CO3 (202 mg, 0,619 mmol) foram combinados e purgados com gás nitrogênio. DMF (1 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 70 °C por 22 h. A mistura de reação foi, então resfriada à temperatura ambiente e concentrada em Celite®. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc/EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N como um modificador) em heptano. O material cru foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/Acetonitrila com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min) para produzir o sal de formiato de uma mistura de I-16 e I-17 (10,5 mg, 0,023 mmol, 15% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 383,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 – 6,88 (m, 2H), 5,76 – 5,53 (m, 2H), 5,03 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,99 (td, J = 10,3, 5,5 Hz, 1H), 3,05 – 2,95 (m, 1H), 2,90 (ddd, J = 17,1, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,63 – 2,55 (m, 1H), 2,40 – 2,22 (m, 5H), 2,16 – 2,06 (m, 1H), 2,06 – 1,90 (m, 2H). Exemplo 14: Sal de 3-(4-fluoro-5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I- 163)
Etapa 1. 5-bromo-4-fluoro-3-hidroxi-isobenzofuran-1(3H)-ona (14-2):
[1283] A uma solução agitada de TMP (57 ml, 57 mmol) em THF (40 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado BuLi (2,7 M em heptano, 20,3 ml, 54,7 mmol) por gotejamento a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 30 min. a 0 °C. A mistura de reação foi, então, resfriada até cerca de -45 °C (com o uso de banho de gelo seco/MeCN) e ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (14-1, 4,99 g, 22,8 mmol), dissolvido em THF (15 ml), foi adicionado por gotejamento e a agitação continuou a -45 °C por 5 h. DMF (2,65 ml, 34,2 mmol) foi, então, adicionada por gotejamento e a mistura de reação foi deixada aquecer até rt e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com HCl aq. 3M (40 ml) a 0 °C e extraída com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 to 100% de EtOAc em heptano para produzir 14-2 (2,91 g, 11,4 mmol, 50% de rendimento) como um sólido marrom pálido. MS [M+H]+ = 247,0. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 7,90 (dd, J = 8,0, 5,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,92 (s l, 1H). Etapa 2. 3-(5-bromo-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (14-3):
[1284] A uma solução agitada de 14-2 (2.90 g, 11.7 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado sal HCl de 3-aminopiperidina-2,6-diona HCl (1-3a,
2,90 g, 17,6 mmol) e NaBH(OAc) 3 (6,22 g, 29,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 2 dias à rt. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 ml) e resfriada até 0 °C com banho de água/gelo, o que resultou na formação de precipitado. A mistura resultante foi filtrada e o sólido azul escuro foi lavado com Et2O (x3). O sólido obtido foi seco em um forno a vácuo para produzir 14-3 (1,89 g, 5,31 mmol, 45% de rendimento) como um sólido cinza. MS [M+H] + = 341,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,02 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,99-2,85 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H). Etapa 3. sal de 3-(4-fluoro-5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I- 163):
[1285] A um frasco contendo 14-3 (200 mg, 0,586 mmol), CuI (33,5 mg, 0,176 mmol), Cs2CO3 (382 mg, 1,17 mmol) e (1S,2S)-N1,N2- dimetilciclo-hexano-1,2-diamina ((S,S)-1-5a, 167 mg, 1,17 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado DMF (3 ml) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 90 °C. Celite® foi, então, adicionado e a mistura de reação foi concentrada até secar. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-163 (8,0 mg, 0,017 mmol, 3% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 403,4. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3 + 1 drop of D2O) δ 8,32 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,27 (td, J = 11,3, 3,9 Hz, 1H), 2,84 - 2,72 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,67 - 2,62 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,36 (qd, J = 13,3, 5,0 Hz, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,76 - 1,59 (m, 3H), 1,51 (q, J = 12,0 Hz,
1H), 1,37 - 1,25 (m, 1H), 1,23 - 1,13 (m, 2H). Exemplo 15: Sal de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(3- (metilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)amino)isoindolina-1,3- diona HC(O)OH (I-158) Etapa 1. (Rac-trans-biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2,3-di-il)dicarbamato de dibenzila (rac-15-2):
[1286] A uma solução agitada de ácido rac-trans-biciclo[2.2.1]hept- 5-eno-2,3-dicarboxílico (15-1, 400 mg, 2,20 mmol) e PhMe (20 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado sequencialmente i-Pr2NEt (0,96 ml, 5,5 mmol) e DPPA (0,95 ml, 4,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 4 h à rt. BnOH (0,57 ml, 5,5 mmol) foi, então adicionado e a agitação continuou a 90 °C por 12 h, então a 100 °C por 24 h. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, bruscamente arrefecida adicionando-se NaOH 1M (6 ml) lentamente, e deixada aquecer à rt com agitação. A mistura de reação foi, então extraída (x3) com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para produzir 15-2 racêmico (356 mg, 0,889 mmol, 41% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 393,4. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio- d) δ 7,40 - 7,29 (m, 10H), 6,41 - 6,27 (m, 1H), 6,16 (dd, J = 5,8, 2,8 Hz, 1H), 5,12 - 5,05 (m, 4H), 4,72 - 4,57 (m, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 1,75 - 1,66 (m, 1H).
Etapa 2. rac-trans-N2,N3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2,3- diamina (rac-15-3):
[1287] A uma solução agitada de rac-15-2 (264 mg, 0,673 mmol) em THF (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado por gotejamento LiAlH4 em THF (2,0 ml, 4,0 mmol) a 0 °C e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à rt. A mistura de reação foi, então resfriada a 0 °C, diluída com THF (20 ml), e Na2SO4•10H2O (200 mg x 4) foi lentamente adicionado em porções. Após agitação por 10 min, outra porção de Na2SO4•10H2O (aprox. 500 mg) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 30 min, filtrada através de um filtro de Celite® e concentrada até secar. O produto cru foi dissolvido em THF (5 ml) e HCl 4M em dioxano (2 ml) foi adicionado. O precipitado branco foi formado imediatamente e foi coletado por filtração, lavado com Et2O, e seco em alto vácuo para produzir rac-15-3 (144 mg, 0,640 mmol, 95% de rendimento) como um pó branco. 1H RMN (400 MHz, Óxido de Deutério) δ 6,56 (dd, J = 5,8, 3,5 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 5,8, 2,7 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,21 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,98 (dq, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H). Etapa 3. sal de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(3- (metilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)amino)isoindolina-1,3- diona HC(O)OH (I-158):
[1288] Uma suspensão de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (15-4, 220 mg, 0,796 mmol), rac-15-3 (179 mg, 0,796 mmol) e DIPEA (0,28 ml, 1,6 mmol) em NMP (1.5 ml) foi agitada por 3 h a 200 °C no micro-ondas. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de NH3 como um modificador) que coleta frações em tubos contendo ~1 gota de ácido fórmico. As frações contendo o produto desejado foram concentradas por liofilizador para produzir o sal de formiato de I-158 (2,2 mg, 4,7 µmol, 0,6% de rendimento) como um pó amarelo. O composto foi obtido como uma mistura ~5:1 de diastereoisômeros na posição de cabeça de ponte. MS [M+H]+ = 409,3. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila- d3, diastereoisômero principal) δ 8,19 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 5,7, 3,3 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 5,02 - 4,86 (m, 1H), 4,17 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 3,09 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 2,92 - 2,89 (m, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,74 - 2,70 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 1,56 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H). Exemplo 16: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona (I-114)
[1289] Uma mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (15-4, 200 mg, 0,724 mmol), (1S,2S)-N1,N2- dimetilciclo-hexano-1,2-diamina ((S,S)-1-5a, 0,24 ml, 1,5 mmol) e DIPEA (0,63 ml, 3,6 mmol) em NMP (3,0 ml) foi agitada a 180 °C por 6 h no micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 100% de água/MeCN com 0,1% de TFA como um modificador. As frações desejadas foram coletadas, neutralizadas com solução de bicarbonato de sódio aq. sat., extraídas com DCM, e, então adicionalmente purificadas por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 40% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, com 2% de Et3N como um modificador) em DCM para produzir o produto desejado I-114 (230 mg, 0,577 mmol, 80% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS [M+H]+ = 399,6. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 4,99-4,91 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,82- 2,55 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,23-2,05 (m, 3H), 1,83-1,56 (m, 4H), 1,53-
1,06 (m, 3H). Exemplo 17: Cloridrato de 5-(((1S,2S)-2-aminociclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (I-99) Etapa 1. ((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (17-3)
[1290] A ((1S,2S)-2-aminociclo-hexil)carbamato de terc-butila (17-1, 1,00 g, 4,67 mmol), (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)metanol (17-2, 0,696 g, 4,67 mmol) e HCl 4M em dioxano (1,17 ml, 4,67 mmol) em EtOH (30 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (0,353 g, 9,33 mmol) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna RP-C18 de fase reversa eluindo com 5 a 60% de MeCN em água para fornecer 17-3 (230 mg, 1,03 mmol, 22% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, cloreto de metileno-d2) δ 4,85-4,39 (m, 1H), 3,26-2,87 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,13-1,92 (m, 3H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,25-0,92 (m, 4H). Etapa 2. ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 5-il)(metil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (17-4)
[1291] Uma mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (15-4, 800 mg, 2.90 mmol), ((1S,2S)-2- (metilamino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (17-3, 1.323 mg, 5,79 mmol) e DIPEA (4,05 ml, 23,2 mmol) em NMP (3,5 ml) foi agitada a 170 °C por 4 h em micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna RP-C18 de fase reversa eluindo com 5 a 100% em MeCN em água com 0,1% de modificador de TFA. As frações contendo o produto desejado foram coletadas e neutralizadas com solução de bicarbonato de sódio aq. sat. A mistura foi extraída com DCM e, então adicionalmente purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc/heptano para fornecer o produto desejado 17-4 (160 mg, 0,348 mmol, 12% de rendimento) como um sólido amarelo. MS [M+H]+ = 485,7. 1 H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,90 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,83 (dt, J = 12,4, 5,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,69-3,39 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,77-2,56 (m, 3H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,84-1,58 (m, 4H), 1,57-1,35 (m, 1H), 1,14 (s, 9H). Etapa 3. Cloridrato de 5-(((1S,2S)-2-aminociclo-hexil)(metil)amino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (I-99)
[1292] A ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 5-il)(metil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (17-4, 160 mg, 0,330 mmol) em DCE (4 ml) foi adicionado HCl 4M em dioxano (1,65 ml, 6,60 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 40 °C por 30 min. A mistura de reação foi concentrada até secar para fornecer o sal cloridrato de I-99 (150 mg, 0,31 mmol, 94% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS [M+H]+ = 385,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,09-7,82 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,0, 5,4 Hz, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,83-3,63 (m, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,65-1,95 (m, 3H), 1,81-1,28 (m, 7H). Exemplo 18: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2S)-2-(etilamino) ciclo-hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona (I-104)
[1293] Ácido acético (traço) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de 5-(((1S,2S)-2-aminociclo-hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (I-99, 30 mg, 0.066 mmol) e acetaldeído (18-1, 4,33 mg, 0,098 mmol) em TFE (1 ml) e DCM (1 ml). Triacetoxiboroidreto de sódio (27,8 mg, 0,131 mmol) foi, então, adicionado e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à rt. Acetaldeído adicional (18-1, 20 equiv.) e triacetoxiboroidreto de sódio (10 equiv.) foram adicionados e a agitação continuou por 1 dia. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi particionado entre DCM e solução de cloreto de amônio aq. sat. A fase aquosa foi extraída com DCM (x3) e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 30% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, com 2% de Et3N como um modificador) em DCM para fornecer o produto desejado I-104 (13 mg, 0,03 mmol, 46% de rendimento) como um sólido amarelo. MS [M+H]+ = 413,5 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,19-4,72 (m, 1H), 3,86-3,64 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,83-2,61 (m, 5H), 2,49 (m, 1H), 1,83-1,55 (m, 5H), 1,46- 1,42 (m, 1H), 1,37-1,08 (m, 3H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 19: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2-((piridin- 3-ilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona (I-143)
[1294] Triacetoxiboroidreto de sódio (27,8 mg, 0,131 mmol) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de 5-(((1S,2S)-2-aminociclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (I-99, 30 mg, 0,066 mmol), ácido acético (traço) e nicotinaldeído (19-1, 10,5 mg, 0,098 mmol) em TFE (1 ml) e DCM (1 ml). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à rt. Nicotinaldeído adicional (18-1, 3 equiv.) e triacetoxiboroidreto de sódio (5 equiv.) foram adicionados e a agitação continuou por 1 dia. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi particionado entre DCM e solução de cloreto de amônio aq. sat. A fase aquosa foi extraída com DCM (x3) e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 40% de EtOAc: EtOH (v/v = 3:7, com 2% de Et3N como um modificador) em DCM para fornecer o produto desejado I-143 (8 mg, 0,017 mmol, 25% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS [M+H]+ = 476,4. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,89 (s, 1H), 8,47-8,32 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 5,03-4,88 (m, 1H), 3,89-3,73 (m, 2H), 3,67 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,80-2,65 (m, 4H), 1,83-1,68 (m, 3H), 1,66-1,38 (m, 3H), 1,29-1,17 (m, 3H). Exemplo 20: ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)(metil)amino)ciclo-hexil)glicina (I-148)
[1295] A cloridrato de 5-(((1S,2S)-2-aminociclo-hexil)(metil)amino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (I-99, 30 mg, 0,066 mmol) e ácido 2-oxoacético (20-1, 120 mg, 1,32 mmol) em TFE (1 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (139 mg, 0,65 mmol) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à rt. A mistura de reação foi concentrada e o produto cru foi purificado por cromatografia em coluna RP-C18 de fase reversa eluindo com 5 a 60% de MeCN em água para fornecer o produto desejado I-148 (1,4 mg, 0,003 mmol, 4,6% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS [M+H]+ = 443,5. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,08-4,95 (m, 1H), 4,11-3,89 (m, 1H), 3,47-3,26 (m, 3H), 3,15-2,77 (m, 5H), 2,25-1,83 (m, 4H), 1,67- 1,58 (m, 3H), 1,28-1,08 (m, 3H), Exemplo 21: 5-(((1S,2S)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)(metil)amino)-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (I-133).
[1296] Triacetoxiboroidreto de sódio (42 mg, 0,20 mmol) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de 5-(((1S,2S)-2-aminociclo- hexil)(metil) amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (I-99, 30 mg, 0,066 mmol), ácido acético (traço) e benzaldeído (4-1, 10 mg, 0,098 mmol) em TFE (1 ml) e DCM (1 ml). A mistura de reação resultante foi agitada de um dia para o outro à rt. Benzaldeído adicional (4-1, 3 equiv.) e triacetoxiboroidreto de sódio (5 equiv.) foram adicionados e a agitação continuou por 1 dia. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi particionado entre DCM e solução de cloreto de amônio aq. sat. A fase aquosa foi extraída com DCM (x3) e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 30% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, com 2% de Et3N como um modificador) em DCM para fornecer o produto desejado I-133 (3 mg, 0,007 mmol, 10% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS [M+H]+ = 475,4. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,88 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,20 (m, 6H),
7,13 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 5,16-4,84 (m, 1H), 3,88-3,77 (m, 2H), 3,67 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,80-2,68 (m, 4H), 1,88-1,72 (m, 3H), 1,67-1,39 (m, 3H), 1,30-1,17 (m, 3H). Exemplo 22: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona (I-138)
[1297] Triacetoxiboroidreto de sódio (42 mg, 0,20 mmol) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de 5-(((1S,2S)-2-aminociclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (I-99, 30 mg, 0,066 mmol), ácido acético (traço) e 1- (trifluorometil)ciclopropano-1-carbaldeído (22-1, 14 mg, 0,098 mmol) em TFE (1 ml) e DCM (1 ml). A mistura de reação resultante foi agitada de um dia para o outro à rt. 1-(Trifluorometil)ciclopropano-1-carbaldeído adicional (22-1, 3 equiv.) e triacetoxiboroidreto de sódio (5 equiv.) foram adicionados e a agitação continuou por 1 dia. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi particionado entre DCM e solução de cloreto de amônio aq. sat. A fase aquosa foi extraída com DCM (x3) e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 20% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, com 2% de Et3N como um modificador) em DCM para fornecer o produto desejado I-138 (4 mg, 0,008 mmol, 12% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS [M+H]+ = 507,2. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 5,10-4,89 (m, 1H), 3,87-3,52 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,92-2,77 (m, 3H), 2,77-2,64 (m, 3H), 1,84-1,56 (m, 6H), 1,53-1,26 (m, 4H), 1,21-1,05 (m, 3H)
Exemplo 23: Cloridrato de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6- (metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3- diona (I-168) Etapa 1. 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5,6-difluoroisoindolina-1,3-diona (23-2)
[1298] Uma mistura de 5,6-difluoroisobenzofuran-1,3-diona (23-1, 1,00 g, 5,43 mmol), sal HCl de 3-aminopiperidina-2,6-diona (1-3a, 0,939 g, 5,70 mmol) e acetato de potássio (0,586 g, 5,98 mmol) em ácido acético (20 ml) foi agitada a 90 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada à rt, concentrada e o resíduo resultante foi agitado em 20 ml de água por 3 h. O precipitado formado foi coletado para fornecer o produto cru 23-2 (1,5 g, 5,1 mmol, 94% de rendimento) como um sólido marrom escuro, que foi conduzido para a próxima etapa sem purificação. MS [M-H]- = 293,3.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,16 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 12,8, 5,4 Hz, 1H), 2,89 (ddd, J = 17,1, 13,9, 5,5 Hz, 1H), 2,70-2,52 (m, 1H), 2,07 (dtd, J = 13,1, 5,4, 2,3 Hz, 1H). Etapa 2. ((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butil metila (23-3)
[1299] (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina ((S,S)-1-5a, 1 g, 7,03 mmol) foi adicionada a uma solução de HCl conc. (0,58 ml, 7,03 mmol) e MeOH (15 ml) a 0 °C. A solução resultante foi, então, aquecida à temperatura ambiente e anidrido de Boc (1,63 ml, 7,03 mmol)
em MeOH (15 ml) foi adicionado por gotejamento durante 20 min. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro, concentrada, e, então tratada com NaOH aq. 1 M para obter o pH de 8 a 9. A mistura resultante foi, então, extraída com DCM (3 x 30 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna RP-C18 de fase reversa eluindo com 10 a 80% de MeCN em água com 0,1% de NH4OH como um modificador para fornecer o produto desejado 23-3 (665 mg, 2,74 mmol, 39% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ =243,2. Etapa 3. ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3- dioxoisoindolin-5-il)(metil)amino)ciclo-hexil)(metil)carbamato de terc-butila (23-4)
[1300] Uma mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5,6- difluoroisoindolina-1,3-diona (23-2, 100 mg, 0,340 mmol), ((1S,2S)-2- (metilamino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butil metila (23-3, 165 mg, 0,680 mmol) e DIPEA (0,30 ml, 1,7 mmol) em i-PrOH (3 ml) foi agitada a 150 °C por 2 h no micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna RP-C18 de fase reversa eluindo com 5 a 100% em MeCN em água com 0,1% de TFA como um modificador. As frações contendo o produto desejado foram coletadas e neutralizadas com solução de bicarbonato de sódio aq. sat. A mistura obtida foi extraída com DCM e, então adicionalmente purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para fornecer o produto desejado 23-4 (25 mg, 0,048 mmol, 14%) como um sólido amarelo claro. MS [M+H]+ = 517,5. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,85 (s, 1H), 7,44 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,5, 2,9 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 12,4, 5,2 Hz, 1H), 4,41-3,95 (m, 1H), 3,60 (l, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,77-2,55 (m, 4H), 2,29- 2,19 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,66-1,80 (m, 4H), 1,64-1,48 (m, 2H), 1,24 (s,
9H). Etapa 4. Cloridrato de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6- (metil((1S,2S)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona (I-168)
[1301] A ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3- dioxoisoindolin-5-il)(metil)amino)ciclo-hexil)(metil) carbamato de terc- butila (23-4, 24 mg, 0,046 mmol) em DCE (1 ml) foi adicionado HCl 4M em dioxano (0,23 ml, 0,93 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 40 °C por 30 min. A mistura de reação foi, então concentrada até secar para produzir o sal cloridrato de I-168 (18 mg, 0,037 mmol, 81%) como um sólido amarelo claro. MS [M+H]+ = 417,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,11 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,82 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 12,8, 5,5 Hz, 1H), 3,76-3,60 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,77-2,65 (m, 3H) 2,56 (s, 3H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,10- 1,97 (m, 1H), 1,68-1,48 (m, 4H), 1,31 (m, 3H). Exemplo 24: 5-(((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)(metil)amino)- 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (I-96)
[1302] Formaldeído em H2O (37% em peso, 90 µl, 1,3 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)- 2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)- isoindolina-1,3-diona (I-114, 25 mg, 0,063 mmol) e ácido acético (4 µl, 0,06 mmol) em DCE (2 ml), seguido de triacetoxiboroidreto de sódio (200 mg, 0,94 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à rt e, então concentrada até secar. O resíduo cru foi particionado entre DCM e solução de cloreto de amônio aq. sat. A fase aquosa foi extraída com DCM (x3) e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 30% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, com 2% de Et3N como um modificador) em DCM para fornecer o produto desejado I-96 (19 mg, 0,043 mmol, 69% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS [M+H]+ = 413,5. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,89 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,05-4,86 (m, 1H), 3,87 (td, J = 11,0, 3,8 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,82-2,65 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,95-1,72 (m, 4H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,52-1,41 (m, 1H), 1,38-1,20 (m, 3H). Exemplo 25: 5-(((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (I-153) Etapa 1. ((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)carbamato de terc- butila (25-1)
[1303] A ((1S,2S)-2-aminociclo-hexil)carbamato de terc-butila (17-1, 500 mg, 2,33 mmol) em EtOH (30 ml) foi adicionado (1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)metanol (17-2, 750 mg, 4,67 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 3 h. Boroidreto de sódio (265 mg, 7,00 mmol) foi, então, adicionado e a agitação continuou de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada e, então bruscamente arrefecida com água. A fase aquosa foi extraída com DCM (x3) e as fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna RP-C18 de fase reversa eluindo com 10 a 100% de MeCN em água com 0,1% de NH4OH como um modificador para fornecer o produto 25-1 (250 mg, 1,03 mmol, 44% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 243,2. Etapa 2. Cloridrato de (1S,2S)-N1,N1-dimetilciclo-hexano-1,2- diamina (25-2)
[1304] A ((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)carbamato de terc- butila (25-1, 170 mg, 0,701 mmol) em DCE (3 ml) foi adicionado HCl 4M em dioxano (1,75 ml, 7,01 mmol) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro e, então concentrada para fornecer o produto cru, que foi conduzido para a próxima etapa sem purificação. Etapa 3. 5-(((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (I-153)
[1305] Uma mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (15-4, 30 mg, 0,11 mmol), (1S,2S)-N1,N1- dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (25-2, 31 mg, 0,22 mmol) e DIPEA (0,095 ml, 0,54 mmol) em i-PrOH (1 ml) foi agitada a 170 °C por 4 h no micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna RP-C18 de fase reversa eluindo com 5 a 100% de MeCN em água com 0,1% de TFA como um modificador. As frações contendo o produto desejado foram coletadas e neutralizadas com solução de bicarbonato de sódio aq. sat. A mistura resultante foi extraída com DCM, e, então adicionalmente purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 40% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, com 2% de Et3N como um modificador) em DCM para fornecer o produto desejado I-153 (4 mg, 0,01 mmol, 9% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS [M+H]+ = 399,4. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,88 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,09-4,82 (m, 1H), 3,35-3,28 (m, 1H), 2,86-2,64 (m, 3H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,75-1,68
(m, 1H), 1,50-1,26 (m, 3H), 1,26-1,09 (m, 2H). Exemplo 26: Sal de rac-trans-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(octa- hidroquinoxalin-1(2H)-il)isoindolina-1,3-diona CF3C(O)OH (I-282)
[1306] A mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina- 1,3-diona (15-4, 50 mg, 0,18 mmol), rac-trans-deca-hidroquinoxalina (51 mg, 0,36 mmol) e DIPEA (0,25 ml, 1,4 mmol) em i-PrOH (2 ml) foi agitada a 200 °C por 4 h no micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada até secar e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna RP-C18 de fase reversa eluindo com 5 a 100% de MeCN em água com 0,1% de TFA como um modificador para fornecer o produto I-282 como um sal de TFA (5 mg, 0,01 mmol, 5% de rendimento) como um sólido amarelo. MS [M+H]+ = 397,1. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila- d3) δ 8,83 (s, 1H), 8,44 (l, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 5,01-4,83 (m, 1H), 3,44-3,17 (m, 4H), 2,77-2,50 (m, 4H), 2,09-1,90 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,65-1,43 (m, 2H), 1,39-1,19 (m, 3H), 1,16-0,99 (m, 1H). Exemplo 27: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2- (metilamino)ciclo-heptil)amino)isoindolina-1,3-diona (I-109) Etapa 1. Rac-N,N'-(trans-ciclo-heptano-1,2-di-il)bis(4-
nitrobenzenossulfonamida) (27-3)
[1307] A uma solução de rac-trans-ciclo-heptano-1,2-diamina (27-1, 250 mg, 1,24 mmol) em DCM (10 ml) a 0 °C, foi adicionado Et3N (1,73ml, 12,4 mmol), seguido de 4-cloreto de nitrobenzenossulfonila (27-2, 661 mg, 2,98 mmol). A mistura resultante foi agitada à rt por 3 h e, então bruscamente arrefecida com água. O precipitado resultante foi coletado por meio de filtração para fornecer o produto desejado 27-3 (450 mg, 0,907 mmol, 73% de rendimento) como um sólido bege. O produto foi conduzido para a próxima etapa sem purificação. MS [M-H]- = 497,1. Etapa 2. Rac-N,N'-(trans-ciclo-heptano-1,2-di-il)bis(N-metil-4- nitrobenzenossulfonamida) (27-4)
[1308] A uma solução de rac-N,N'-(trans-ciclo-heptano-1,2-di- il)bis(4-nitrobenzenossulfonamida) (27-3, 450 mg, 0,903 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado carbonato de césio (1.765 mg, 5,42 mmol) seguido de iodometano (0,45 ml, 7,2 mmol). A mistura resultante foi agitada à rt por 2 h e, então bruscamente arrefecida com água. O precipitado resultante foi coletado por meio de filtração para fornecer o produto desejado 27-4 (450 mg, 0,858 mmol, 95% de rendimento) como um sólido bege. O produto foi conduzido para a próxima etapa sem purificação. MS [M+H]+ = 527,3. Etapa 3. Rac-trans-N1,N2-dimetilciclo-heptano-1,2-diamina (27-5)
[1309] A uma suspensão de rac-N,N'-(trans-ciclo-heptano-1,2-di- il)bis(N-metil-4-nitrobenzenossulfonamida) (450 mg, 0,855 mmol) em MeCN (30 ml) e MeOH (5,0 ml), foi adicionado carbonato de césio (3.340 mg, 10,3 mmol) seguido de ácido mercaptoacético (0,48 ml, 6,8 mmol) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada por 4 h e, então concentrada até secar. O resíduo foi particionado entre DCM e solução de cloreto de amônio aq. sat. e a fase orgânica foi lavada com solução de carbonato de sódio aq. sat., seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto cru 27-5 (80 mg, 0,51 mmol, 60%
de rendimento) como um sólido branco-sujo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS [M+H]+ = 157,1. Etapa 4. 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2- (metilamino)ciclo-heptil)amino)isoindolina-1,3-diona (I-109)
[1310] A mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina- 1,3-diona (15-4, 80 mg, 0,29 mmol), rac-trans-N1,N2-dimetilciclo- heptano-1,2-diamina (27-5, 54 mg, 0,377 mmol) e DIPEA (0,40 ml, 2,3 mmol) em NMP (0,3 ml) foi agitada a 180 °C por 6 h no micro-ondas. A mistura resultante foi concentrada e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna RP-C18 de fase reversa eluindo com 5 a 100% de MeCN em água com 0,1% de TFA como um modificador. As frações contendo o produto desejado foram coletadas e neutralizadas com solução de bicarbonato de sódio aq. sat. A mistura resultante foi extraída com DCM, e, então adicionalmente purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 40% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, com 2% de Et3N como um modificador) em DCM para fornecer o produto desejado I-109 (3 mg, 0,06 mmol, 2% de rendimento) como um sólido amarelo. MS [M+H]+ = 413,5. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,05-4,86 (m, 1H), 3,81 (td, J = 9,5, 3,2 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,83- 2,64 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,15-2,07 (m, 2H), 1,91-1,64 (m, 3H), 1,64- 1,47 (m, 3H), 1,37-1,05 (m, 3H). Exemplo 28: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2- (metilamino)ciclopentil)amino) isoindolina-1,3-diona (I-128)
Etapa 1: ((1S,2S)-ciclopentano-1,2-di-il)dicarbamato de di-terc- butila (28-2)
[1311] Anidrido de Boc (0,64 ml, 2,8 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado a mistura de ((1S,2S)-2-aminociclopentil)carbamato de terc- butila (28-1, 500 mg, 2,50 mmol) em DCM (5 ml) a 0 °C, e a mistura resultante foi aquecida à rt. A mistura de reação foi, então lavada com solução de HCl 1M, água e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e concentrada para fornecer o produto cru 28-2 (750 mg, 2,50 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco-sujo. O produto foi conduzido para a próxima etapa sem purificação. MS [M+H]+ = 301,6. Etapa 2: ((1S,2S)-ciclopentano-1,2-di-il)bis(metilcarbamato) de di- terc-butila (28-3)
[1312] Terc-butóxido de potássio (2,56 ml, 2,56 mmol) foi adicionado a uma mistura de ((1S,2S)-ciclopentano-1,2-di- il)dicarbamato de di-terc-butila (28-2, 350 mg, 1,17 mmol) e iodometano (0,22 ml, 3,5 mmol) em DMF (5 ml) a 0 °C e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro. Terc-butóxido de potássio adicional (2,56 ml, 2,56 mmol e iodometano (0,22 ml, 3,5 mmol) foram adicionados e a agitação continuou de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e, então lavada com HCl 1M, água e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e concentrada para fornecer o produto cru 28-3 (380 mg, 1,16 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco-sujo. O produto foi conduzido para a próxima etapa sem purificação. MS [M+H]+ = 329,6. Etapa 3: (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclopentano-1,2-diamina (28-4)
[1313] HCl 4M em dioxano (2,91 ml, 11,7 mmol) foi adicionado a uma solução de ((1S,2S)-ciclopentano-1,2-di-il)bis(metilcarbamato de di-terc-butila (28-3, 0,383 g, 1,17 mmol) em EtOAc (4 ml) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada para fornecer o produto cru 28-4, que foi conduzida para a próxima etapa sem purificação. Etapa 4: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2- (metilamino)ciclopentil)amino) isoindolina-1,3-diona (I-128)
[1314] Uma mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (15-4, 60 mg, 0,22 mmol), (1S,2S)-N1,N2- dimetilciclopentano-1,2-diamina 28-4 (55,7 mg, 0,434 mmol) e DIPEA (0,27 ml, 1,5 mmol) em i-PrOH (2 ml) foi agitada a 170 °C por 4 h em micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado com cromatografia C18 de fase reversa eluindo com 5 a 100% de MeCN/água (com 0,1% de TFA como um modificador). As frações desejadas foram coletadas e neutralizadas com solução de bicarbonato de sódio aq. saturada. A mistura foi extraída com DCM, então adicionalmente purificada com cromatografia flash eluindo com 0 a 40% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, com 1% de Et 3N como um modificador) em DCM para fornecer os produtos desejados I-128 (4 mg, 0,009 mmol, 4%) como um pó amarelo claro. MS [M+H]+ = 385,3. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 5,09 – 4,84 (m, 1H), 4,15 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 3,10 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,84 – 2,62 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,82 – 1,64 (m, 4H), 1,47-1,39 (m, 2H). Exemplo 29: 3-(5-(((1S,2S)-2-(isopropilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-45)
[1315] Acetona (0,062 ml, 0,84 mmol) foi adicionada a uma mistura de I-7 (120 mg, 0,337 mmol), MgSO 4 (81 mg, 0,67 mmol), e ácido acético (1 gota) em DMF (2,0 ml) e agitada à rt por 30 min. A mistura de reação foi, então resfriada a 0 °C, triacetoxiboroidreto de sódio (143 mg,
0,673 mmol) foi, então, adicionado. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 4 h e, então concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N como um modificador) em DCM para produzir I-45 (86,4 mg, 0,195 mmol, 58% de rendimento) como um sólido verde claro. MS [M+H] + = 399,4 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 7,44 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,14 – 4,99 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,31 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,91 – 2,64 (m, 3H), 2,41 – 2,24 (m, 1H), 2,24 – 2,04 (m, 4H), 1,86 – 1,66 (m, 2H), 1,46 – 1,28 (m, 3H), 1,26 – 1,05 (m, 8H). Exemplo 30: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-40)
[1316] Acetaldeído (0,024 ml, 0,42 mmol) foi adicionado a uma mistura de I-7 (60 mg, 0,17 mmol), MgSO4 (40,5 mg, 0,337 mmol), e ácido acético (1 gota) em DMF (1,0 ml) e agitado à rt por 30 min. A mistura resultante foi, então, resfriada a 0 °C, triacetoxiboroidreto de sódio (71 mg, 0,38 mmol) foi, então, adicionado. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 29 h. Acetaldeído adicional (0,095 ml, 1,68 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada à rt por 19 h, e, então concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de NH4OH como um modificador). O material obtido foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico como um modificador) para produzir o sal de formiato de I-40 (1,7 mg, 4,2 µmol, 2,5% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 385,2. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 9,27 (d, J = 45,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,75
(dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 5,01 (dd, J = 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,36 – 4,08 (m, 2H), 3,76 – 3,58 (m, 1H), 3,22 – 3,10 (m, 1H), 3,10 – 2,92 (m, 2H), 2,81 (ddd, J = 18,3, 13,3, 5,3 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 17,6, 4,8, 2,5 Hz, 1H), 2,37 (qd, J = 13,2, 4,8 Hz, 3H), 2,25 – 2,13 (m, 2H), 1,79 – 1,69 (m, 1H), 1,60 (q, J = 12,4, 11,3 Hz, 1H), 1,37 (qd, J = 11,4, 9,8, 2,9 Hz, 2H), 1,31 – 1,12 (m, 4H). Exemplo 31: Sal de 3-(5-(etil((1S,2S)-2-(etilamino)ciclo- hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I- 55)
[1317] A 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (2-3, 40 mg, 0,12 mmol), CuI (7 mg, 0,04 mmol), Cs2CO3 (161 mg, 0,495 mmol) e sal dicloridrato de (1S,2S)-N1,N2-dietilciclo-hexano-1,2- diamina (S,S-31-1, 60 mg, 0,25 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado DMF (0,7 ml) e a mistura de reação resultante foi agitada por 72 h a 90 °C. A mistura de reação foi diluída com DMSO (0,7 ml), filtrada e diretamente purificada por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-55 (5,4 mg, 0,012 mmol, 10% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 413,5. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 8,27 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,01 (m, 1H), 6,97 (dt, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 5,06 (ddd, J = 13,3, 5,2, 2,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,99 - 3,74 (m, 1H), 3,47 - 3,20 (m, 2H), 3,06 - 2,84 (m, 2H), 2,83 - 2,61 (m, 3H), 2,37 - 2,24 (m, 1H), 2,22 - 2,06 (m, 2H), 1,91 - 1,73 (m, 3H), 1,66 - 1,45 (m, 2H), 1,42 - 1,20 (m, 2H), 1,18 - 1,10 (m, 6H). Exemplo 32: sal de 3-(5-(metil((1S,6S)-6-(metilamino)ciclo-hex-3-
en-1-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona CF3C(O)OH (I-119) e sal de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,6R)-6- (metilamino)ciclo-hex-3-en-1-il)amino)isoindolina-1,3-diona CF3C(O)OH (I-121)
[1318] Uma mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (15-4, 100 mg, 0,362 mmol), rac-trans- N1,N2-dimetilciclo-hex-4-eno-1,2-diamina (13-4, 146 mg, 0,685 mmol), e DIPEA (0,32 ml, 1,8 mmol) em i-PrOH (1 ml) foi agitada a 180 °C no micro-ondas por 6 h. Celite® foi adicionado à solução e a mistura foi concentrada até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,5% de Et3N) em DCM. O material obtido foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com H2O/MeCN com 0,1% de TFA como um modificador) para produzir o sal de CF3C(O)OH de uma mistura de I-119 e I-121 (9,4 mg, 0,017 mmol, 5% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS [M+H]+ = 397,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,80 - 5,57 (m, 2H), 5,08 (dd, J = 12,9, 5,4 Hz, 1H), 4,38 (td, J = 10,4, 5,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,96 - 2,82 (m, 4H), 2,74 - 2,63 (m, 1H), 2,58 (q, J = 6,6 Hz, 4H), 2,36 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,07 - 1,96 (m, 1H). Ensaios Biológicos e Dados
[1319] A atividade de um composto de acordo com a presente descrição pode ser avaliada pelos seguintes métodos in vitro. Exemplo 33: Quantificação de Prolabel de níveis de proteína de IKZF1, IKZF2 ou GSPT1 em células 293GT
[1320] O sistema Prolabel da DiscoverX foi usado para desenvolver ensaios quantitativos e de alto rendimento para medir alterações nos níveis de proteína IKZF1, IKZF2 e GSPT1 em resposta aos compostos. O marcador prolabel é derivado do fragmento alfa da beta galactosidase e tem a seguinte sequência proteica: mssnslavvlqrrdwenpgvtqlnrlaahppfaswrnseeartdrpsqqlrslnge. O fragmento complementar de beta-galactosidase (de DiscoverX) é adicionado ao marcador prolabel para formar uma enzima beta galactosidase ativa cuja atividade pode ser medida com precisão. Desse modo, os níveis de uma proteína de fusão com o marcador prolabel podem ser quantificados em lisados celulares.
[1321] Os vetores lentivirais, com base na plataforma Invitrogen pLenti 6.2/V5 DEST que foram construídos, colocaram o marcador prolabel a montante de IKZF1, IKZF2 ou GSPT1 e expressaram a proteína de fusão de um promotor de CMV.
[1322] Para garantir a expressão moderada e consistente das proteínas de fusão de prolabel através de todas as células da população, foram construídas linhas celulares estáveis a partir de células que expressam uma única cópia do construto. O lentivírus empacotado com os construtos foi produzido com o uso do kit Virapower da Invitrogen. As células 293GT fortemente aderentes e as células GripTite 293 MSR da Thermo Fisher Scientific (Número de catálogo: R79507) foram infectadas com o vírus em baixa multiplicidade de infecção e selecionadas por 5 μg/ml de blasticidina por 2 semanas.
[1323] Os níveis de proteínas de fusão marcadas com prolabel nas linhas celulares tratadas com composto foram medidos da seguinte forma:
[1324] Dia 1, As células foram diluídas para 1,0 x 106 células/ml em meio de crescimento normal. 17,5 μl de células foram transferidas para placas em cada poço de uma placa branca sólida de 384 poços. As placas foram incubadas durante a noite em incubadora de cultura de tecidos a 37 C.
[1325] Dia 2, Foram feitas diluições seriais de compostos em placas de 384 poços de estoques de 10 mM. 15 μl de DMSO foram adicionados a cada poço da placa de 384 poços. Na primeira coluna foram adicionados 15 µl do composto estoque. A solução foi misturada e 15 µl foram transferidos para a coluna seguinte. Isto foi repetido até que 20 diluições duplas foram preparadas. 2,5 μl de compostos diluídos foram transferidos para 60 μl de meio de cultura de células em outra placa de 384 poços e misturados bem. 2,5 μl dessa mistura foram adicionados às células transferidas para a placa. A concentração final de DMSO foi de 0,5% e a maior concentração de composto foi de 50 μM. As placas foram incubadas de um dia para o outro (por exemplo, cerca de 14 h, 18 h ou 24 h) em uma incubadora de cultura de tecidos a 37 C.
[1326] Dia 3, As placas foram removidas da incubadora e deixadas equilibrar à rt por 30 minutos. Substrato Prolabel (Kit de detecção Prolabel DiscoverX PathHunter, Manual do usuário: 93-0180) foi adicionado como descrito pelos protocolos dos fabricantes. As placas foram incubadas à temperatura ambiente por três horas e a luminescência foi lida com o uso de um leitor Envision (Perkin Elmer). Os dados foram analisados e visualizados com o uso do pacote de software Spotfire.
[1327] A Tabela 14 mostra a atividade de degradação das proteínas Helios (IKZF2), Ikaros (IKZF1) e G1 para S de transição de fase 1 (GSPT1) de compostos da descrição em ensaios Pro-label em células 293GT (% de degradação é em 10 µM).
IKZF2 IKZF2 IKZF1 GSPT1 Composto % de proteína Estrutura Química EC50 EC50 EC50 nº redução a 10 (μM) (μM) (μM) μM, 24 h
I-1 - 20% >30 >30
I-2 >30 0% >30 >30
I-3 0,029 65% >30 >30
I-4 - - - >30
I-9 0,113 65% >50 >50
I-6 0,043 65% >50 NA
I-7 0,183 30% >50 NA
I-8 0,103 65% >50 >50
I-40 1,67 45% >30 NA
I-45 0,10 70% >30 >50
I-55 - 10% >30 NA
I-12 0,036 65% >30 NA
I-14 0,73 40% >30 NA
I-15 0,094 60% >30 NA
Mistura de 0,23 65% 0,12 >50 I-16 & I-17
I-114 0,024 70% 0,29 >50
I-99 0,15 70% >50 5,20
I-104 0,049 80% 0,051 >50
I-109 0,23 70% >30 >50
Mistura de I-119 & 0,67 65% 0,63 >50 I-121
I-133 0,45 75% >30 NA
I-143 23,1 40% >30 NA
I-138 - 30% >30 NA
I-163 0,066 80% 0,57 NA I-128 >30 30% >30 NA I-10 0,99 50% >30 >50 I-96 1,57 50% 2,37 >50 I-153 0,41 50% >30 >50 I-148 11,3 40% >30 NA Exemplo 34: Quantificação de Potência Supressiva In Vitro de células T Reguladoras Humanas Primárias Expandidas na Presença de Compostos Materiais e métodos Classificação de células Treg:
[1328] Cremes leucocitários humanos são obtidos junto à BioreclamationIVT, nos EUA. As células T CD4 + são isoladas dos ditos cremes leucocitários com o uso do Coquetel de enriquecimento de células T CD4 + RosetteSep Human (Stemcell technologies, EUA) e centrifugação em gradiente sobre Ficoll Paque Plus (GE HealthCare LifeSciences, EUA), de acordo com as recomendações do fabricante. As células são ressuspensas em meio RPMI suplementado com solução de penicilina-Estreptomicina a 1%, Soro Bovino Fetal a 10%, HEPES (10 mM), MEM NEAA (100 nM), piruvato de sódio (1 mM) (todos os suplementos da Thermo Fisher Scientific, EUA) , a seguir denominado como RPMI completo (cRPMI), e repousadas de um dia para o outro a 37 °C, 5% de CO2 na presença de 2U/ml de rhIL-2 (Proleukin, Novartis). As células são coletadas e ressuspensas em autoMACS Running Buffer suplementado com BSA (Miltenyi Biotec, EUA) e marcadas com o uso de anticorpo CD4-FITC (clone RPA-T4), anticorpo CD25-APC (clone M- A251) (Biolegend) e CD25 Microbeads (Miltenyi Biotec, EUA). As células enriquecidas com CD25 são, então, isoladas com o uso do Separador autoMACS Pro. Uma população altamente purificada de células Treg é, então ,obtida por classificação adicional de células CD4 + CD25Hi com o uso de um classificador de células Sony SH800. A população de células Treg resultante é rotineiramente acima de 90% pura de acordo com a expressão de FOXP3. Expansão de células Treg:
[1329] As células Treg purificadas são transferidas para placas em cRPMI em placas de 96 poços de fundo redondo a uma densidade de
25.000 a 50.000 células por poço e ativadas na presença de 500 U/ml de rhIL2, e o expansor Treg Dynabeads (Thermo Fisher Scientific, EUA) de acordo com às recomendações do fabricante, na presença ou ausência de 100 µM de rapamicina (Thermo Fisher Scientific, EUA). Os compostos da presente descrição são, então, adicionados a uma concentração final de 10 μM e DMSO é adicionado como um controle de veículo. As células são incubadas a 37 °C, 5% de CO 2 por um total de 12 a 14 dias. O composto e rhIL2 são reabastecidos a cada 48 horas durante toda a cultura. Análise fenotípica de células Treg expandidas:
[1330] As células são coletadas e contadas e a quantidade de expansão é calculada como (número de células recuperadas)/(número de células transferidas para placas). Uma fração das células é fixada e permeabilizada com o uso do kit Buffer de coloração eBioscience Foxp3 (eBioscience, Thermo Fisher Scientific, EUA) e corada com anticorpo Helios-PECyanine7 (Clone 22F6). Para determinar a expressão de IL2, as células Treg expandidas são adicionalmente incubadas na presença do Coquetel de Estimulação Celular eBioscience com Inibidores de proteína (Thermo Fisher Scientific) por 4 horas, seguido de fixação e coloração com anticorpo IL2-BV711 (clone MQ1-17H12) (Biolegend, EUA). As células são adquiridas em um LSRFortessa (Becton Dickinson, EUA) e a análise é realizada com o uso do software FlowJo (TreeStar, EUA). Análise funcional de células Treg expandidas:
[1331] As CMSPs humanas primárias são obtidas a partir de cremes leucocitários recém-preparados (BioReclamationIVT), com o uso de centrifugação em gradiente sobre Ficoll Paque Plus, de acordo com as recomendações do fabricante. As células são, então, marcadas com éster N-succinimidil de diacetato de CFSE (5 (6)-carboxifluoresceína, Sigma-Aldrich, EUA) e transferidas para placas em cRPMI triplicados em placas de 96 poços de fundo redondo, sozinhas ou com células Treg expandidas em uma razão PBMC:Treg 1:2. Os compostos da presente descrição são, então, adicionados a uma concentração final de 10 μM e DMSO é adicionado como um controle de veículo. As células são ativadas com o uso do anticorpo anti-CD3 solúvel (clone OKT3) (eBioscience, ThermoFisher Scientific, EUA) a uma concentração final de 100 ng/ml. As células são incubadas a 37 °C, 5% de CO2 por um total de 4 a 5 dias. No final da cultura, as células são coradas com o uso do corante de viabilidade azul vivo/morto (Thermo Fisher Scientific, EUA), conforme as instruções do fabricante, seguida de coloração com CD4- BUV737 (Clone SK3) (BD Biosciences, EUA) e CD8-BV711 (clone RPA- T8) (Biolegend, EUA). As células são adquiridas em um LSRFortessa
(Becton Dickinson, EUA) e a análise é realizada com o uso do software FlowJo (TreeStar, EUA). A proliferação é avaliada em cada população como a proporção de células com CFSE diluído. A supressão é avaliada para cada condição em comparação com os respondentes transferidos para placas isoladamente.
[1332] As pessoas versadas na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar, com o uso de não mais do que experimentação de rotina, inúmeros equivalentes às modalidades específicas descritas especificamente no presente documento. Tais equivalentes devem ser abrangidos pelo escopo das reivindicações a seguir.

Claims (35)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (I') (I'), em que: X1 e X2 são cada um independentemente H, (C1-C4)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C3-C7)cicloalquila, halogênio, -CN, -OH ou -NH2; Rx é H ou D; cada Ra e Rb é independentemente H ou D, ou R a e Rb em conjunto com o átomo ao qual eles são ligados formam =(O); R1 é , ou ; R2 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, ou (C3- C6)cicloalquila; ou R2 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros; cada R3 é independentemente em cada ocorrência, (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, CN, -OH ou -NH2; ou dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R 3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou R3 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN e -NH2; cada R4 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, ou -NH2; R5 é -OR6 ou -NR7R7'; R6 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, -C(O)(C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R7 e R7' são, cada um, independentemente H, (C 1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R8 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R11; ou
R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R9; ou R2 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros; ou R3 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN e -NH2; cada R8 é -C(O)OH, (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R10; cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C 1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, CN, -NR12R13, ou -NH2, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6-C10)arila, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O,
N e S; cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, -CN ou -NH2; ou dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2; cada R11 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, -CN ou -NH2; R12 e R13 são, cada um, independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; m e m1 são, cada um, independentemente 0, 1 ou 2; n1 é 0, 1, 2 ou 3; n2 e n3 são, cada um, independentemente 1 ou 2; e cada s e n é independentemente 1, 2 ou 3, em que s + n é ≤ 4; ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (I):
(I), em que: Rx é H ou D;
R1 é ou ; R2 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, ou (C3- C6)cicloalquila; ou R2 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros; cada R3 é independentemente em cada ocorrência (C 1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -CN, -OH ou -NH2; ou dois R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R 3 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou R3 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN e -NH2;
cada R4 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, ou -NH2; R5 é -OR6 ou -NR7R7'; R6 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, -C(O)(C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R7 e R7' são, cada um, independentemente H, (C 1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R 8; ou R7 e R7' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R9; ou R2 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros; ou R3 e R7 juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN e -NH2; cada R8 é (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila, a heterocicloalquila, a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R10; cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C 1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2; ou dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; cada R10 é independentemente em cada ocorrência (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN ou -NH2; ou dois R10 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, halogênio, -OH, CN ou -NH2; m e m1 são, cada um, independentemente 0, 1, ou 2; n1 é 0, 1, 2 ou 3; e cada s e n são, independentemente, 1, 2 ou 3, em que s + n é ≤ 4; ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,
caracterizado pelo fato de que R1 é .
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que n1 é 1 ou 2.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que m1 é 0.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que m1 é 2.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é .
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que n é 2 e s é 1 ou 2.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que m é 0 ou 1.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que tem uma Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula (Ia-1) ou Fórmula (Ib-1): (Ia), (Ib),
(Ia-1), ou (Ib-1), ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que tem uma Fórmula (Ic), Fórmula (Id), Fórmula (Ie), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (Ii), Fórmula (Ij), Fórmula (Ic-1), Fórmula (Id-1), Fórmula (Ie-1), Fórmula (If- 1), Fórmula (Ig-1), Fórmula (Ih-1), Fórmula (Ii-1) ou Fórmula (Ij-1): (Ic), (Id), (Ie), (If),
(Ig),
(Ih),
(Ii),
(Ij),
(Ic-1),
(Id-1),
(Ie-1),
(If-1),
(Ig-1), (Ih-1), (Ii-1) ou (Ij-1), ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que tem uma Fórmula (Ik), Fórmula (Il), Fórmula (Im), Fórmula (In), Fórmula (Io), Fórmula (Ip), Fórmula (Ik-1), Fórmula (Il-1), Fórmula (Im-1), Fórmula (In-1), Fórmula (Io-1) ou Fórmula (Ip-1): (Ik), (Il),
(Im),
(In),
(Io),
(Ip),
(Ik-1),
(Il-1),
(Im-1),
(In-1), (Io-1) ou (Ip-1), ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R 5 é -OR6.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R 5 é -NR7R7'.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que tem uma Fórmula (Iq), Fórmula (Ir), Fórmula (Is), Fórmula (It), Fórmula (Iq-1), Fórmula (Ir-1), Fórmula (Is-1) ou Fórmula (It-1): (Iq), (Ir), (Is), ou
(It), (Iq-1), (Ir-1), (Is-1) ou (It-1), ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R2 é H ou metila.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 3-(5-(((1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin-
2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-hidroxiciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,2R)-2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1S,2R)-2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,2S)-2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil(2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(benzilamino)ciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(benziloxi)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(benziloxi)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(benziloxi)ciclo-hexil)amino)-1-
oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(benziloxi)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(benziloxi)ciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzil(metil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(benzil(metil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(benzil(metil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(benzil(metil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(benzil(metil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-aminociclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-aminociclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-aminociclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etilamino)ciclo-hexil)amino)-1-
oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(etilamino)ciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(isopropilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(isopropilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(isopropilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(isopropilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(isopropilamino)ciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((4aS,8aS)-octa-hidroquinoxalin-1(2H)-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((4aR,8aS)-octa-hidroquinoxalin-1(2H)-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((4aR,8aR)-octa-hidroquinoxalin-1(2H)-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((4aS,8aR)-octa-hidroquinoxalin-1(2H)-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(octa-hidroquinoxalin-1(2H)-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(etil((1S,2S)-2-(etilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(etil((1S,2R)-2-(etilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(etil((1R,2R)-2-(etilamino)ciclo-hexil)amino)-1-
oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(etil((1R,2S)-2-(etilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(etil(2-(etilamino)ciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etilamino)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etilamino)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(etilamino)ciclopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1S,2R)-2-(metilamino)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,2R)-2-(metilamino)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,2S)-2-(metilamino)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil(2-(metilamino)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(etil((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(etil((1S,2R)-2-(etilamino)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(etil((1R,2R)-2-(etilamino)ciclopentil)amino)-1-
oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(etil((1R,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(etil(2-(etilamino)ciclopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzil(metil)amino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((ciclo-hexilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((ciclo-hexilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((ciclo-hexilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((ciclo-hexilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((ciclo-hexilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(piperidin-1- il)ciclopentil)amino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(piperidin-1-
il)ciclopentil)amino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(piperidin-1- il)ciclopentil)amino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(piperidin-1- il)ciclopentil)amino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(piperidin-1-il)ciclopentil)amino)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(isobutilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(isobutilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(isobutilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(isobutilamino)ciclo-hexil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1S,6S)-6-(metilamino)ciclo-hex-3-en-1- il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1S,6R)-6-(metilamino)ciclo-hex-3-en-1- il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,6R)-6-(metilamino)ciclo-hex-3-en-1- il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,6S)-6-(metilamino)ciclo-hex-3-en-1- il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil(6-(metilamino)ciclo-hex-3-en-1-il)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 5-(((1R,2R)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)(metil)amino)-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)(metil)amino)-2-
(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)(metil)amino)-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)(metil)amino)-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-((2-(dimetilamino)ciclo-hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2S)-2-aminociclo-hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-aminociclo-hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2R)-2-aminociclo-hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2-aminociclo-hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-((2-aminociclo-hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclo- hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2R)-2-(etilamino)ciclo- hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2R)-2-(etilamino)ciclo- hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2S)-2-(etilamino)ciclo- hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(etilamino)ciclo- hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2- (metilamino)ciclo-heptil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2R)-2-
(metilamino)ciclo-heptil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2R)-2- (metilamino)ciclo-heptil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2S)-2- (metilamino)ciclo-heptil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2-(metilamino)ciclo- heptil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2R)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2R)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2S)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,6S)-6- (metilamino)ciclo-hex-3-en-1-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,6R)-6- (metilamino)ciclo-hex-3-en-1-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,6R)-6- (metilamino)ciclo-hex-3-en-1-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,6S)-6- (metilamino)ciclo-hex-3-en-1-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(6-(metilamino)ciclo-hex- 3-en-1-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-aminociclopentil)amino)-1-oxoisoindolin-
2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-aminociclopentil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-aminociclopentil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-aminociclopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2- (metilamino)ciclopentil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2R)-2- (metilamino)ciclopentil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2R)-2- (metilamino)ciclopentil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2S)-2- (metilamino)ciclopentil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2- (metilamino)ciclopentil)amino)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2S)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2R)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-((2-(benzilamino)ciclo-hexil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3- diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2R)-2-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3- diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2R)-2-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3- diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2S)-2-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3- diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3- diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2-((piridin-3- ilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2R)-2-((piridin-3- ilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2R)-2-((piridin-3- ilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2S)-2-((piridin-3- ilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2-((piridin-3- ilmetil)amino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 5-il)(metil)amino)ciclo-hexil)glicina; ((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 5-il)(metil)amino)ciclo-hexil)glicina; ((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 5-il)(metil)amino)ciclo-hexil)glicina; ((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 5-il)(metil)amino)ciclo-hexil)glicina;
(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)(metil)amino)ciclo-hexil)glicina; 5-(((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2R)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-((2-(dimetilamino)ciclo-hexil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(3- (metilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((2S,3S)-3- (metilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((2S,3R)-3- (metilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((2R,3R)-3- (metilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((2R,3S)-3- (metilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 3-(4-fluoro-5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(4-fluoro-5-(metil((1S,2R)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(4-fluoro-5-(metil((1R,2R)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(4-fluoro-5-(metil((1R,2S)-2-(metilamino)ciclo- hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;
3-(4-fluoro-5-(metil(2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6-(metil((1S,2S)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6-(metil((1S,2R)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6-(metil((1R,2R)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6-(metil((1R,2S)-2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6-(metil(2- (metilamino)ciclo-hexil)amino)isoindolina-1,3-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)(metil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1- il)ciclo-hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1- il)ciclo-hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1- il)ciclo-hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1- il)ciclo-hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo- hexil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-((2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-((2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 5-(((1S,2S)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2R)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-((2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 3-(5-(metil((1S,2S)-2-(piperidin-1-il)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1S,2R)-2-(piperidin-1-il)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,2R)-2-(piperidin-1-il)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,2S)-2-(piperidin-1-il)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(metil(2-(piperidin-1-il)ciclopentil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2-(piperidin-1- il)ciclopentil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2R)-2-(piperidin-1- il)ciclopentil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2R)-2-(piperidin-1- il)ciclopentil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2S)-2-(piperidin-1- il)ciclopentil)amino)isoindolina-1,3-diona;
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2-(piperidin-1- il)ciclopentil)amino)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)ciclopentil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)ciclopentil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-((2-(dietilamino)ciclopentil)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1- il)ciclopentil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1- il)ciclopentil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1- il)ciclopentil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1- il)ciclopentil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(3-etoxiazetidin-1- il)ciclopentil)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2S)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2- il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2- il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2R)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2- il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2- il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona;
5-((1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2S)-1-(etilamino)-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2S)-1-(etilamino)-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2R)-1-(etilamino)-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2R)-1-(etilamino)-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((1-(etilamino)-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-1-(metilamino)- 2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2S)-1-(metilamino)- 2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2R)-1-(metilamino)- 2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2R)-1-(metilamino)- 2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(1-(metilamino)-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2S)-2-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2R)-2-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona;
5-((2-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)(metil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2R)-2-(metilamino)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2R)-2-(metilamino)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2S)-2-(metilamino)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2-(metilamino)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2S)-2-(etilamino)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2R)-2-(etilamino)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2R)-2-(etilamino)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2S)-2-(etilamino)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(etilamino)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)(metil)amino)isoindolina-1,3-diona; 3-(4-amino-5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(4-amino-5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(4-amino-5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-
diona; 3-(4-amino-5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)ciclo-hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(4-amino-5-((2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 4-amino-5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 4-amino-5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 4-amino-5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 4-amino-5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 4-amino-5-((2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona; 5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidroxi-isoindolina-1,3- diona; 5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo-
hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidroxi-isoindolina-1,3- diona; 5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidroxi-isoindolina-1,3- diona; 5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidroxi-isoindolina-1,3- diona; 5-((2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidroxi-isoindolina-1,3- diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo- hexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)ciclo-hexil)amino)-1-
oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; rac-trans-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(octa- hidroquinoxalin-1(2H)-il)isoindolina-1,3-diona; trans-3-(5-(metil(-2-(metilamino)ciclo-hexil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; and 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2- (metilamino)ciclopentil)amino) isoindolina-1,3-diona; ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
18. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelo menos um agente farmacêutico adicional.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizada pelo fato de que serve para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
21. Método para degradar IKZF2 caracterizado pelo fato de que compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a
17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Método para modular os níveis de proteína IKZF2 caracterizado pelo fato de que compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Método para reduzir a proliferação de uma célula, caracterizado pelo fato de que compreende colocar a célula em contato com um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e reduzir os níveis de proteína IKZF2.
25. Método para tratar câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
27. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
28. Método para reduzir os níveis de proteína IKZF2 em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 28, caracterizado pelo fato de que a administração é realizada por via oral, parental, subcutânea, por injeção ou por infusão.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que se destina ao uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
31. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que se destina ao uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associado à redução de níveis de proteína IKZF2.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
34. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado à redução de níveis de proteína IKZF2.
35. Uso, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
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