ES2963695T3 - Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína con dedos de zinc 2 de la familia ikaros (ikzf2) - Google Patents

Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína con dedos de zinc 2 de la familia ikaros (ikzf2) Download PDF

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Rohan Eric John Beckwith
Simone Bonazzi
Artiom Cernijenko
Fupeng Ma
Nathaniel F Ware
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Abstract

La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I'): (I') o una sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ra, Rb, Rx, Ri, R2, X2 y q son, como se definen en el presente documento, métodos de elaboración y su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociada con la reducción de los niveles de proteína IKZF2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína con dedos de zinc 2 de la familia ikaros (ikzf2)
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. N.° 62/695 922, presentada el 10 de julio de 2018.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones de 3-(5-amino-1-oxoisoindolina-2-il)piperidin-2,6-diona y su uso para el tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes de la proteína con dedos de zinc 2 de la familia IKAROS (IKZF2) o donde la reducción de los niveles de la proteína IKZF2 o IKZF4 puede mejorar una enfermedad o trastorno.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La proteína con dedos de zinc 2 de la familia IKAROS (IKZF2) (que también se conoce como Helios) es uno de los cinco miembros de la familia Ikaros de factores de transcripción que se encuentran en los mamíferos. IKZF2 contiene cuatro dominios con dedos de zinc cerca del extremo N que participan en la unión al ADN y dos dominios con dedos de zinc en el extremo C que participan en la dimerización de la proteína. IKZF2 presenta una identidad de aproximadamente un 50 % con los miembros de la familia Ikaros, Ikaros (IKZFl), Aiolos (IKZF3) y Eos (IKZF4) con la homología más alta en las regiones con dedos de zinc (identidad de más de un 80 %). Estos cuatro factores de transcripción de la familia Ikaros se unen al mismo sitio de consenso de ADN y pueden heterodimerizarse entre sí cuando se expresan conjuntamente en las células. La quinta proteína de la familia Ikaros, Pegasus (IKZF5), presenta una identidad de tan solo un 25 % con IKZF2, se une a un sitio de ADN diferente que los otros miembros de la familia Ikaros y no se heterodimeriza fácilmente con las otras proteínas de la familia Ikaros. IKZF2, IKZF1 e IKZF3 se expresan principalmente en las células hematopoyéticas, mientras que IKZF4 e IKZF5 se expresan en una amplia diversidad de tejidos. (John, L.B., et al., (2011), Mol. Immunol.
48:1272-1278; Perdomo, J., et al., (2000), J. Biol. Chem. 275:38347-38354.)
Se cree que IKZF2 tiene un papel importante en la función y estabilidad de los linfocitos T reguladores (Treg). IKZF2 está altamente expresada a nivel de ARNm y proteína por poblaciones de linfocitos T reguladores. Se ha demostrado que la atenuación de IKZF2 por parte de ARNip da como resultado una regulación negativa de FoxP3 y afecta a la capacidad de los Treg CD4+ CD25+ humanos aislados para bloquear la activación de linfocitos T in vitro. Además, se ha demostrado que la sobreexpresión de IKZF2 en linfocitos Treg murinos aislados aumenta la expresión de marcadores relacionados con Treg, tales como CD 103 y GITR, y las células que sobreexpresan IKZF2 mostraron una mayor supresión de los linfocitos T respondedores. También se ha descubierto que IKZF2 se une al promotor de FoxP3, el factor de transcripción que define el linaje de los linfocitos T reguladores, y que afecta a la expresión de FoxP3.
Se ha demostrado que la desactivación de IKZF2 dentro de Treg que expresan FoxP3 en ratones provoca que los Treg activados pierdan sus propiedades inhibidoras, expresen citocinas efectoras T y asuman funciones de efectores T. Los ratones mutados con desactivación de IKZF2 desarrollan una enfermedad autoinmunitaria a los 6-8 meses de edad, con un mayor número de linfocitos T CD4 y CD8 activados, linfocitos T auxiliares foliculares y linfocitos B del centro germinal. Se cree que este efecto observado es intrínseco a la célula, ya que los ratones Rag2-/- que reciben médula ósea de ratones con desactivación de IKZF2, pero no médula ósea de<i>K<z f>2+/+, desarrollan una enfermedad autoinmunitaria. Se ha demostrado una evidencia directa de que IKZF2 afecta a la función de los linfocitos T reguladores en el análisis de ratones en los que se eliminó IKZF2 solo en células que expresaban FoxP3 (FoxP3-YFP-Cre Heliosfl/fl). Los resultados mostraron que los ratones también desarrollan una enfermedad autoinmunitaria con características similares a las observadas en la desactivación de IKZF2 del animal completo. Además, el análisis de la ruta de un experimento CHIP-SEQ también ha sugerido que IKZF2 está afectando a la expresión de genes en la ruta STAT5/IL-2Ra en los linfocitos T reguladores. Se demostró que este efecto de la pérdida de IKZF2 es más evidente después de una exposición inmunitaria (infección viral o inyección de sangre de oveja), y se observó que después de la estimulación inmunitaria, los linfocitos T reguladores negativos para IKZF2 comenzaron a adoptar características de los linfocitos T efectores. (Getnet, D. et al., Mol. Immunol. (2010), 47:1595-1600; Bin Dhuban, K. et al., (2015), J. Immunol. 194 :3687-96; Kim, H-J. et al., (2015), Science 350 :334-339; Nakawaga, H. et al., (2016) PNAS, 113: 6248-6253)
Se ha demostrado que la sobreexpresión de isoformas de Ikaros que carecen de las regiones de unión al ADN está asociada con múltiples neoplasias malignas hematológicas humanas. Recientemente, se han identificado mutaciones en el gen IKZF2, que conducen a variantes de corte y empalme anómalas, en leucemias de linfocitos T en adultos y leucemia linfoblástica aguda de baja hipodiploidía. Se ha propuesto que estas isoformas, que son capaces de dimerizarse, tienen un efecto negativo dominante sobre los factores de transcripción de la familia Ikaros, lo que favorece el desarrollo de linfomas. Los mutantes con desactivación de IKZF2 que sobreviven hasta la edad adulta no desarrollan linfomas, lo que respalda esta hipótesis (Asanuma, S. et al., (2013), Cáncer Sci. 104:1097-1106; Zhang, Z. et al., (2007), Blood 109:2190-2197; Kataoka, D. et al., (2015), Nature Genetics 47:1304-1315).
Actualmente, se usan anticuerpos anti-CTLA4 en los centros hospitalarios para dirigirse a los Treg en tumores. Sin embargo, el direccionamiento a CTLA4 a menudo provoca la activación sistémica de los linfocitos T efectores, lo que da como resultado una toxicidad excesiva y limita la utilidad terapéutica. Hasta 3/4 de los pacientes tratados con una combinación de anti-PD1 y anti-CTLA4 han manifestado eventos adversos de grado 3 o superior (Instituto Nacional del Cáncer, División de Tratamiento y Diagnóstico del Cáncer, Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés), https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm). Por lo tanto, existe una gran necesidad de proporcionar compuestos que se dirijan a los Treg en los tumores sin provocar la activación sistémica de los linfocitos T efectores.
Un degradador específico de IKZF2 tiene el potencial de centrar la respuesta inmunitaria mejorada en áreas dentro o cerca de los tumores y proporcionar así un agente terapéutico potencialmente más tolerable y menos tóxico para el tratamiento del cáncer.
El documento WO 2014/039960 A1 divulga 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindoles sustituidos para el tratamiento del cáncer de mama.
El documento WO 2018/119448 A1 divulga compuestos bifuncionales y su uso en la modulación de la proteína RAF diana. El documento WO 2010/053732 A1 divulga compuestos de isoindolina y su uso en el tratamiento del cáncer.
El documento EP 3214 081 A1 divulga derivados de isoindolina, que regulan la producción o actividad de citocinas, p. ej., TNF-a. Tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres y enfermedades inflamatorias.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de la invención tienen uso como agentes terapéuticos, particularmente para cánceres y enfermedades relacionadas. En un aspecto, los compuestos de la invención tienen actividad de degradación de IKZF2, teniendo preferentemente tal actividad en o por debajo del nivel de 50 ^M, y teniendo más preferentemente tal actividad en o por debajo del nivel de 10 ^M. En otro aspecto, los compuestos de la invención tienen actividad de degradación de IKZF2 que es selectiva sobre uno o más de IKZF1, IKZF3, IKZF4 y/o IKZF5. En otro aspecto, los compuestos de la invención tienen actividad de degradación tanto de IKZF2 como de IKZF4. Los compuestos de la invención tienen utilidad en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades para las que tal actividad de degradación sería beneficiosa para el paciente. Por ejemplo, aunque sin pretender vincularse a ninguna teoría, los inventores creen que la reducción de los niveles de IKZF2 en los Treg en un tumor puede permitir que el sistema inmunitario del paciente ataque la enfermedad de forma más eficaz. En resumen, la presente invención proporciona degradadores de IKZF2 novedosos útiles para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades.
Un primer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I')
X<1>y X<2>son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C6), cicloalquilo (C<3>-C<7>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>;
Rx es H o D;
cada Ra y Rb es independientemente H o D, o Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman =(O); R<1>es
R<2>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros;
cada R<3>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>; o
dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o
R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN y -NH<2>;
cada R<4>es alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH o -NH<2>;
R<5>es -OR6 o -NR<7>R<7>;
R6 es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), -C(O)alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
R<7>y R<7>, son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C6-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>; o
R<7>y R<7>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<9>; o
R<2>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros; o
R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN y -NH<2>;
cada R8 es -C(O)OH, cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<10>;
cada R<9>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno -OH, CN, -NR<12>R<13>o -NH<2>, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o
dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>; o
dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S opcionalmente sustituido con uno o más de entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>;
cada R<11>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>;
R<12>y R<13>se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
m y m1 son cada uno independientemente 0, 1 o 2;
n1 es 0, 1, 2 o 3;
n2 y n3 son cada uno independientemente 1 o 2; y
cada s y n es independientemente 1,2 o 3, en donde s n es < 4;
o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I') que tienen la estructura de Fórmula (I):
R<2>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros;
cada R<3>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>; o
dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o
R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN y -NH<2>;
cada R<4>es alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH o -NH<2>;
R<5>es -OR6 o -NR<7>R<7>;
R6 es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), -C(O)alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
R<7>y R<7>, son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S,
arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8; o
R<7>y R<7>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<9>; o
R<2>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros; o
R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN y -NH<2>;
cada R8 es cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<10>;
cada R<9>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>; o
dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>; o
dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S opcionalmente sustituido con uno o más de entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>;
m y m1 son cada uno independientemente 0, 1 o 2;
n1 es 0, 1, 2 o 3; y
cada s y n es independientemente 1, 2 o 3, en donde s n es < 4;
o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En una realización de la invención, los hidrógenos en el compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I) están presentes en sus abundancias isotópicas normales. En una realización preferida de la invención, los hidrógenos están enriquecidos isotópicamente en deuterio (D) y, en una realización particularmente preferida de la invención, el hidrógeno en la posición Rx está enriquecido en D, tal como se analiza con más detalle en relación con los isótopos y el enriquecimiento isotópico más adelante.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica es útil en el tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes de IKZF2. La composición farmacéutica puede comprender además al menos un agente farmacéutico adicional.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, para su uso en terapia.
En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el cáncer se selecciona entre cáncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de vejiga, cáncer de colon, melanoma cutáneo, carcinoma hepatocelular, cáncer endometrial, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de tiroides, tumor paratiroideo, cáncer nasofaríngeo, cáncer de lengua, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, colangiocarcinoma, cáncer gástrico y sarcomas de tejidos blandos seleccionados entre rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cánceres rabdoides y sarcoma de Ewing. En una realización, el cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés), cáncer de nasofaringe (NPC, por sus siglas en inglés), cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC, por sus siglas en inglés), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés). En otra realización, el cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC) y cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC).
En otro aspecto de la invención, los invención de acuerdo con la invención se formulan en composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz, preferentemente una cantidad farmacéuticamente eficaz, de un compuesto de acuerdo con la invención o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona degradadores de IKZF2 que son agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer y metástasis, en el tratamiento de enfermedades que se ven afectadas por la modulación de los niveles de proteína IKZF2, y en el tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes de IKZF2.
En una realización, la enfermedad o trastorno que se puede tratar con los compuestos de la presente invención se selecciona entre cáncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de vejiga, cáncer de colon, melanoma cutáneo, carcinoma hepatocelular, cáncer endometrial, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de tiroides, tumor paratiroideo, cáncer nasofaríngeo, cáncer de lengua, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, colangiocarcinoma, cáncer gástrico y sarcomas de tejidos blandos seleccionados entre rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cánceres rabdoides y sarcoma de Ewing. En otra realización, la enfermedad o trastorno que se puede tratar con los compuestos de la presente invención se selecciona entre cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST). En otra realización, la enfermedad o trastorno que se puede tratar con los compuestos de la presente invención se selecciona entre cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC) y cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC). En otra realización, la enfermedad o trastorno dependiente de IKZF2 es un cáncer para el que la respuesta inmunitaria es deficiente o un cáncer inmunogénico.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
Varias realizaciones se definen en las reivindicaciones.
La presente invención proporciona agentes con mecanismos de acción novedosos hacia proteínas IKZF2 en el tratamiento de diversos tipos de enfermedades, que incluyen cáncer y metástasis, en el tratamiento de enfermedades que se ven afectadas por la modulación de los niveles de proteína IKZF2, y en el tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes de IKZF2. En última instancia, la presente invención proporciona a la comunidad médica una estrategia farmacológica novedosa para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con las proteínas IKZF2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que son capaces de modular los niveles de proteína IKZF2. La modulación de los niveles de proteína IKZF2 a través de su degradación proporciona una estrategia novedosa para el tratamiento, la prevención o la mejora de enfermedades que incluyen, sin carácter limitante, cáncer y metástasis, y otras enfermedades o trastornos dependientes de IKZF2.
En un aspecto, los compuestos de la invención tienen uso como agentes terapéuticos, particularmente para cánceres y enfermedades relacionadas. En un aspecto, los compuestos de la invención tienen actividad de degradación de IKZF2, teniendo preferentemente tal actividad en o por debajo del nivel de 50 ^M, y teniendo más preferentemente tal actividad en o por debajo del nivel de 10 ^M. En otro aspecto, los compuestos de la invención tienen actividad de degradación de IKZF2 que es selectiva sobre uno o más de IKZF1, IKZF3, IKZF4 y/o IKZF5. En otro aspecto, los compuestos de la invención tienen actividad de degradación tanto de IKZF2 como de IKZF4. Los compuestos de la invención tienen utilidad en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades para las que tal actividad de degradación sería beneficiosa para el paciente. Por ejemplo, aunque sin pretender vincularse a ninguna teoría, los inventores creen que la reducción de los niveles de IKZF2 en los Treg en un tumor puede permitir que el sistema inmunitario del paciente ataque la enfermedad de forma más eficaz. En resumen, la presente invención proporciona degradadores de IKZF2 novedosos útiles para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades.
En un primer aspecto de la invención, se describen los compuestos de Fórmula (I'):
o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables, en donde Ra, Rb, Rx, Ri, R<2>, Xi y X<2>son como se han descrito anteriormente en el presente documento.
Los detalles de la invención se exponen en la siguiente descripción adjunta. Aunque se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento a la hora de poner en práctica o evaluar la presente invención, ahora se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención.
Definición de térm inos y convenciones utilizados
A los términos no definidos específicamente en el presente documento se les deben otorgar los significados que les daría un experto en la técnica teniendo en cuenta la invención y el contexto. Sin embargo, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se cumplen las siguientes convenciones.
A. Nomenclatura química, térm inos y convenciones
En los grupos, radicales o restos definidos a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo después del grupo, por ejemplo, alquilo (C<1>-C<10>) significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo mencionado es el punto de unión del radical, por ejemplo, «alquilarilo» significa un radical monovalente de fórmula alquilaril-, mientras que «arilalquilo» significa un radical monovalente de fórmula arilalquil-. Además, el uso de un término que designe un radical monovalente cuando sea apropiado un radical divalente se interpretará para designar el radical divalente respectivo y viceversa. A menos que se especifique lo contrario, prevalecerán las definiciones convencionales de los términos, y se asumirán y alcanzarán las valencias atómicas estables convencionales en todas las fórmulas y grupos. Los artículos «un» y «una» se refieren a uno/a o más de uno/a (p. ej., al menos uno/a) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, «un elemento» significa un elemento o más de un elemento.
El término «y/o» significa «y» u «o» a menos que se indique lo contrario.
La expresión «opcionalmente sustituido» significa que un resto químico dado (p. ej., un grupo alquilo) puede estar unido (pero no es necesario) a otros sustituyentes (p. ej., heteroátomos). Por ejemplo, un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido puede ser una cadena de alquilo totalmente saturada (p. ej., un hidrocarburo puro). Como alternativa, el mismo grupo alquilo opcionalmente sustituido puede tener sustituyentes diferentes de hidrógeno. Por ejemplo, puede estar unido, en cualquier punto a lo largo de la cadena, a un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o cualquier otro sustituyente descrito en el presente documento. Por lo tanto, la expresión «opcionalmente sustituido» significa que un resto químico dado tiene el potencial de contener otros grupos funcionales, pero no necesariamente tiene más grupos funcionales. Los sustituyentes adecuados utilizados en la sustitución opcional de los grupos descritos incluyen, sin limitación, halógeno, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH<2>CN, -O-alquilo (C<1>-C<6>), alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), -O-alquenilo (C<2>-C<6>), -O-alquinilo (C<2>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), -OH, -OP(<o>)(OH)<2>, -OC(O)alquilo (C<1>-C<6>), -C(O)alquilo (C<1>-C<6>), -OC(O)Oalquilo (C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo (C<1>-C<6>)), - N(alquilo (C<1>-C<6>))<2>, -NHC(O)alquilo (C<1>-C<6>), -C(O)NH-alquilo (C<1>-C<6>), -S(O)<2>-alquilo (C<1>-C<6>), -S(O)NH-alquilo (C<1>-C<6>) y S(O)N(alquilo (C<1>-C<6>))<2>. Los sustituyentes pueden estar a su vez opcionalmente sustituidos. Tal como se utiliza en el presente documento, «opcionalmente sustituido» también se refiere a sustituido o sin sustituir, cuyo significado se describe a continuación.
El término «sustituido» significa que el grupo o resto especificado contiene uno o más sustituyentes adecuados en donde los sustituyentes pueden conectarse al grupo o resto especificado en una o más posiciones. Por ejemplo, un arilo sustituido con un cicloalquilo puede indicar que el cicloalquilo se conecta a un átomo del arilo con un enlace o condensándose con el arilo y compartiendo dos o más átomos comunes.
La expresión «sin sustituir» significa que el grupo especificado no contiene sustituyentes.
A menos que se defina específicamente de otro modo, «arilo» significa un grupo hidrocarbonado aromático cíclico que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos, incluidos los grupos monocíclicos o bicíclicos tales como fenilo, bifenilo o naftilo. Cuando contiene dos anillos aromáticos (bicíclicos, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo están unidos opcionalmente en un solo punto (p. ej., bifenilo) o están condensados (p. ej., naftilo). El grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, p. ej., de 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto de unión. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, sin carácter limitante, -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo (C<1>-C<6>), alquilo (C<1>-C<6>), -O-alquenilo (C<2>-C<6>), -O-alquinilo (C<2>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), -OH, -OP(O)(OH)<2>, -OC(O)-alquilo (C<1>-C<6>), -C(O)-alquilo (C<1>-C<6>), -OC(O)O-alquilo (C<1>-C6), NH<2>, NH(alquilo (C<1>-C<6>)), N(alquilo (C<1>-C<6>))<2>, -S(O)<2>-alquilo (C<1>-C<6>), -S(O)NH-alquilo (C<1>-C<6>) y S(O)N(alquilo (C<1>-C<6>))<2>. Los sustituyentes están a su vez opcionalmente sustituidos. Además, cuando contienen dos anillos condensados, los grupos arilo tienen opcionalmente un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo totalmente saturado. Los sistemas anulares ilustrativos de estos grupos arilo incluyen, sin carácter limitante, fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenalenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftalenilo, tetrahidrobenzoanulenilo y similares.
A menos que se defina específicamente de otro modo, «heteroarilo» significa un radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos anulares o un radical aromático policíclico, que contiene uno o más heteroátomos anulares seleccionados entre N, O o S, siendo los átomos anulares restantes C. Tal como se define en el presente documento, heteroarilo también significa un grupo heteroaromático bicíclico en donde el heteroátomo se selecciona entre N, O o S. El radical aromático está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. Los ejemplos incluyen, sin carácter limitante, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, indolilo, tiofen-2-ilo, quinolilo, benzopiranilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazol, indazol, bencimidazolilo, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolilo, triazinilo, imidazo[1,2-b]pirazolilo, furo[2,3-c]piridinilo, imidazo[1,2-a] piridinilo, indazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, tieno[2,3-b]piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, benzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina, dihidrobenzoxanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,6-naftiridinilo, benzo[de]isoquinolinilo, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinilo, tieno[2,3-b]pirazinilo, quinazolinilo, tetrazolo[1,5-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, isoindolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b] piridinilo, imidazo[5,4-b]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirimidinilo, tetrahidropi rrolo[1,2-a]pirimidinilo, 3,4-dihidro-2H-1A2-pirrolo[2,1-b]pirimidina, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, 1 H-pi rido[3,4-b][1,4]tiazinilo, benzooxazolilo, benzoisoxazolilo, furo[2,3-b]piridinilo, benzotiofenilo, 1,5-naftiridinilo, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pi ridinilo, benzo[1,2,3]triazolilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-dihidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oxazinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, tiazolo[5,4 d]tiazolilo, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolilo, tieno[2,3-b]pirrolilo, 3H-indolilo y sus derivados. Además, cuando contienen dos anillos condensados, los grupos arilo definidos en el presente documento pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo totalmente saturado. Los sistemas anulares ilustrativos de estos grupos de heteroarilo incluyen indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazin,3,4-dihidro-1 H-isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurano, indolinilo, indolilo y dihidrobenzoxanilo.
Halógeno o «halo» significa flúor, cloro, bromo o yodo.
«Alquilo» significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-12 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo (C<1>-C<6>) incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butil, tert-butilo, isopentilo, neopentilo e isohexilo.
«Alcoxi» significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-12 átomos de carbono que contiene un «O» terminal en la cadena, p. ej., -O(alquilo). Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin carácter limitante, grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi o pentoxi.
«Alquenilo» significa un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo «alquenilo» contiene al menos un doble enlace en la cadena. El doble enlace de un grupo alquenilo puede estar conjugado o sin conjugar con otro grupo insaturado. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, nbutenilo, isobutenilo, pentenilo o hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar sustituido o sin sustituir y puede ser lineal o ramificado.
«Alquinilo» significa un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo «alquinilo» contiene al menos un triple enlace en la cadena. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propargilo, n-butinilo, isobutinilo, pentinilo o hexinilo. Un grupo alquinilo puede estar sustituido o sin sustituir.
«Cicloalquilo» o «carbociclilo» significa un anillo de carbono saturado monocíclico o policíclico que contiene 3-18 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin carácter limitante, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, norboranilo, norborenilo, biciclo[2.2.2]octanilo o biciclo[2.2.2]octenilo y sus derivados. Un cicloalquilo (C<3>-C<8>) es un grupo cicloalquilo que contiene entre 3 y 8 átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo puede estar condensado (p. ej., decalina) o puede contener un puente (p. ej., norbornano).
«Heterociclilo» o «heterocicloalquilo» significa un anillo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente saturado que contiene carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre (O, N o S) y en donde no hay n electrones deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre los heteroátomos o átomos de carbono del anillo. La estructura anular del heterocicloalquilo puede estar sustituida con uno o más sustituyentes. Los sustituyentes pueden estar a su vez opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de anillos de heterociclilo incluyen, sin carácter limitante, oxetanilo, azetadinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, tropanilo, oxazolidinonilo, 1,4-dioxanilo, dihidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, ditiolanilo y homotropanilo.
«Haloalquilo» significa un grupo alquilo sustituido con uno o más halógenos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, sin carácter limitante, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, triclorometilo, etc.
«Haloalcoxi» significa un grupo alcoxi sustituido con uno o más halógenos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen, sin carácter limitante, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluoroetoxi, triclorometoxi, etc.
«Ciano» significa un sustituyente que tiene un átomo de carbono unido a un átomo de nitrógeno mediante un triple enlace, p. ej., C<e>N.
«Amino» significa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno (p. ej., -NH<2>).
B. Términos y convenciones de sales, derivados y solvatos
«Sal» significa una forma iónica del compuesto precursor o el producto de la reacción entre el compuesto precursor y un ácido o una base adecuados para obtener la sal de adición de ácido o la sal de adición de base del compuesto precursor. Las sales de los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar a partir de los compuestos precursores que contienen un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales se preparan haciendo reaccionar el compuesto precursor en forma de ácido o base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o base orgánico o inorgánico formador de sales adecuado en un disolvente adecuado o diversas combinaciones de disolventes.
«Sal farmacéuticamente aceptable» significa una sal de un compuesto de la invención que es, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuada para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, generalmente soluble o dispersable en agua o aceite, y eficaz para su uso previsto. La expresión incluye sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Dado que los compuestos de la presente invención son útiles tanto en forma de base libre como salina, en la práctica, el uso de la forma salina equivale al uso de la forma de base. Se encuentran listas de sales adecuadas, p. ej., en S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, págs. 1-19.
«Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable» significa aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otro tipo, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecanoico y similares.
«Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable» significa aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otro tipo, formadas con bases inorgánicas tales como amoniaco o hidróxido, carbonato, o bicarbonato de amonio o un catión metálico tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales obtenidas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de amina cuaternaria, aminas sustituidas, que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilendiamina, resinas de poliamina y similares. Las bases no tóxicas orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
«Solvato» significa un complejo de estequiometría variable formado por un soluto, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I)) y un disolvente, por ejemplo, agua, etanol o ácido acético. Esta asociación física puede implicar diversos grados de enlace iónico y covalente, incluidos los puentes de hidrógeno. En determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. En general, tales disolventes seleccionados para los fines de la invención no interfieren con la actividad biológica del soluto. Los solvatos abarcan tanto los solvatos se en fase de solución como los aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos y similares.
«Hidrato» significa un solvato en donde la(s) molécula(s) de disolvente es (son) agua.
Los compuestos de la presente invención, tal como se analiza más adelante, incluyen su base o ácido libre, sus sales y solvatos, y pueden incluir átomos de azufre oxidados o átomos de nitrógeno cuaternizados en su estructura, aunque no se indique o muestre explícitamente, particularmente sus formas farmacéuticamente aceptables. Se pretende que tales formas, particularmente las formas farmacéuticamente aceptables, estén englobadas en las reivindicaciones adjuntas.
C. Términos y convenciones de los isómeros
«Isómeros» significa compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos y, por lo tanto, el mismo peso molecular, pero que difieren con respecto a la disposición o configuración de los átomos en el espacio. El término incluye estereoisómeros e isómeros geométricos.
«Estereoisómero» o «isómero óptico» significa un isómero estable que tiene al menos un átomo quiral o una rotación restringida que da lugar a planos asimétricos perpendiculares (p. ej., determinados bifenilos, alenos y compuestos espiránicos) y puede girar el plano de luz polarizada. Debido a que existen centros asimétricos y otras estructuras químicas en los compuestos de la invención, que pueden dar lugar a la estereoisomería, la invención contempla estereoisómeros y sus mezclas. Los compuestos de la invención y sus sales incluyen átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros individuales, racematos y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Habitualmente, tales compuestos se prepararán como una mezcla racémica. Sin embargo, si se desea, tales compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas en un estereoisómero. Como se analiza con más detalle posteriormente, los estereoisómeros individuales de los compuestos se preparan mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos que contienen los centros quirales deseados o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos seguida de separación o resolución, tal como la conversión en una mezcla de diastereómeros seguida de separación o recristalización, técnicas cromatográficas, uso de agentes de resolución quiral, o separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están disponibles comercialmente o se preparan mediante los métodos descritos más adelante y se resuelven mediante técnicas muy conocidas en la materia.
«Enantiómeros» significa un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
«Diastereoisómeros» o «diastereómeros» significa isómeros ópticos, que no son imágenes especulares entre sí.
«Mezcla racémica» o «racemato» significa una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales.
«Mezcla no racémica» significa una mezcla que contiene partes desiguales de enantiómeros individuales.
«Isómero geométrico» significa un isómero estable que es resultado de la libertad de rotación restringida en torno a los dobles enlaces (p. ej., cis-2-buteno y trans-2-buteno) o en una estructura cíclica (p. ej., cis-1,3-diclorociclobutano y trans-1,3-diclorociclobutano). Debido a que puede haber dobles enlaces carbono-carbono (olefínicos), dobles enlaces C=N, estructuras cíclicas y similares presentes en los compuestos de la invención, la invención contempla cada uno de los diversos isómeros geométricos estables y sus mezclas resultantes de la disposición de sustituyentes en torno a estos dobles enlaces y en estas estructuras cíclicas. Los sustituyentes y los isómeros se designan utilizando la convención cis/trans o utilizando el sistema E o Z, en donde el término «E» significa sustituyentes de orden superior en lados opuestos del doble enlace, y el término «Z» significa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del doble enlace. Se proporciona una discusión detallada de la isomería E y Z en J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4.a ed., John Wiley & Sons, 1992. Varios de los siguientes ejemplos representan isómeros E individuales, isómeros Z individuales y mezclas de isómeros E/Z. La determinación de los isómeros E y Z se puede llevar a cabo mediante métodos analíticos tales como cristalografía de rayos X, 1H RMN y 13C RMN.
Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en más de una forma tautomérica. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención incluyen todos estos tautómeros.
Es bien sabido en la técnica que la actividad biológica y farmacológica de un compuesto es sensible a la estereoquímica del compuesto. Por lo tanto, por ejemplo, los enantiómeros a menudo muestran una actividad biológica sorprendentemente diferente, que incluye diferencias en las propiedades farmacocinéticas, que incluyen el metabolismo, la unión a proteínas y similares, y las propiedades farmacológicas, que incluyen el tipo de actividad mostrada, el grado de actividad, la toxicidad y similares. Por lo tanto, un experto en la técnica apreciará que un enantiómero puede ser más activo o puede presentar efectos beneficiosos cuando está enriquecido con respecto al otro enantiómero o cuando está separado del otro enantiómero. Adicionalmente, un experto en la técnica sabría cómo separar, enriquecer o preparar selectivamente los enantiómeros de los compuestos de la invención a partir de esta invención y el conocimiento de la técnica anterior.
Por lo tanto, aunque se puede utilizar la forma racémica del fármaco, a menudo es menos eficaz que administrar una cantidad equivalente de fármaco enantioméricamente puro; de hecho, en algunos casos, un enantiómero puede ser farmacológicamente inactivo y serviría simplemente como un simple diluyente. Por ejemplo, aunque el ibuprofeno se ha administrado previamente como un racemato, se ha demostrado que solo el isómero S del ibuprofeno es eficaz como agente antiinflamatorio (en el caso del ibuprofeno, sin embargo, aunque el isómero R es inactivo, se convierte in vivo en el isómero S, por lo que la rapidez de acción de la forma racémica del fármaco es menor que la del isómero S puro). Además, las actividades farmacológicas de los enantiómeros pueden tener una actividad biológica distinta. Por ejemplo, la penicilamina S es un agente terapéutico para la artritis crónica, mientras que la penicilamina R es tóxica. De hecho, algunos enantiómeros purificados tienen ventajas en comparación con los racematos, ya que se ha puesto de manifiesto que los isómeros individuales purificados tienen tasas de penetración transdérmica más rápidas en comparación con la mezcla racémica. Véanse las Pat. de EE. UU. N.os 5114946 y 4818 541.
Por lo tanto, si un enantiómero es farmacológicamente más activo, menos tóxico o tiene una disposición preferida en el cuerpo que el otro enantiómero, sería terapéuticamente más beneficioso administrar ese enantiómero preferentemente. De esta manera, el paciente en tratamiento estaría expuesto a una menor dosis total del fármaco y a una menor dosis de un enantiómero posiblemente tóxico o inhibidor del otro enantiómero.
La preparación de enantiómeros puros o mezclas con exceso enantiomérico (e.e.) o pureza enantiomérica deseados se logra mediante uno o más de los muchos métodos de (a) separación o resolución de enantiómeros, o (b) síntesis enantioselectiva conocida por los expertos en la materia, o una combinación de estos. Estos métodos de resolución generalmente se basan en el reconocimiento quiral e incluyen, por ejemplo, cromatografía que utiliza fases estacionarias quirales, complejación huésped-hospedador enantioselectiva, resolución o síntesis que utiliza auxiliares quirales, síntesis enantioselectiva, resolución cinética enzimática y no enzimática o cristalización enantioselectiva espontánea. Tales métodos se exponen de forma general en Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2.a Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley y R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; y Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Además, existen métodos igualmente conocidos para la cuantificación de la pureza o el exceso enantiomérico, por ejemplo, GC, HPLC, CE o RMN, y para la asignación de la conformación y configuración absoluta, por ejemplo, CD ORD, cristalografía de rayos X o RMN.
En general, se pretende incluir todas las formas tautoméricas y formas isoméricas y mezclas, ya sean estereoisómeros o isómeros geométricos individuales o mezclas racémicas o no racémicas, de una estructura química o compuesto, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica específica en el nombre o estructura del compuesto.
D. Términos y convenciones de la administración farmacéutica y el tratamiento
Un «paciente» o «sujeto» es un mamífero, p. ej., un ser humano, ratón, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino o macaco Rhesus. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.
Una «cantidad eficaz» o «cantidad terapéuticamente eficaz», cuando se utiliza en relación con un compuesto, significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular que se describe en el presente documento.
Las expresiones «cantidad farmacéuticamente eficaz» o «cantidad terapéuticamente eficaz» significan una cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención que, cuando se administra a un paciente que lo necesita, es suficiente para efectuar el tratamiento de patologías, afecciones o trastornos para los que los compuestos tienen utilidad. Tal cantidad sería suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o paciente que busca un investigador o médico. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el compuesto y su actividad biológica, la composición utilizada para la administración, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de patología o trastorno que se está tratando y su gravedad, los fármacos utilizados en combinación o de forma coincidente con los compuestos de la invención, y la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente. Tal cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada de forma rutinaria por un experto en la técnica teniendo en cuenta su propio conocimiento, la técnica anterior y la presente invención.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «composición farmacéutica» se refiere a un compuesto de la invención, o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, en una forma adecuada para administración oral o parenteral.
«Portador» abarca portadores, excipientes y diluyentes y significa un material, composición o vehículo, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación, involucrado en portar o transportar un agente farmacéutico desde un órgano, o parte del cuerpo, hasta otro órgano, o parte del cuerpo de un sujeto.
Un sujeto «necesita» un tratamiento si tal sujeto se beneficiaría biológica, médicamente o en la calidad de vida de tal tratamiento (preferentemente, un ser humano).
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «inhibir», «inhibición» o «que inhibe» se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma, trastorno o enfermedad determinados, o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «tratar», «que trata» o «tratamiento» de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a aliviar o mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus síntomas clínicos); o aliviar o mejorar al menos un parámetro físico o biomarcador asociado con la enfermedad o trastorno, incluidos aquellos que pueden no ser perceptibles para el paciente.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «prevenir», «que previene» o «prevención» de cualquier enfermedad o trastorno se refiere al tratamiento profiláctico de la enfermedad o trastorno; o al retraso del inicio o la progresión de la enfermedad o trastorno.
«Farmacéuticamente aceptable» significa que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con los demás ingredientes que se comprenden en una formulación, y/o el mamífero que se trata con ella.
«Trastorno» significa, y se utiliza indistintamente con, los términos enfermedad, afección o dolencia, a menos que se indique lo contrario.
«Administrar», «que se administra» o «administración» significa administrar directamente un compuesto divulgado o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto divulgado o una composición a un sujeto, que puede formar una cantidad equivalente de compuesto activo dentro del cuerpo del sujeto.
«Compuestos de la presente invención», «Compuestos de Fórmula (I')», «compuestos de la invención» y expresiones equivalentes (a menos que se identifique específicamente de otro modo) se refieren a compuestos de Fórmulas (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im) (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is), (It), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Id-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ii-1), (Ij-1), (Ik-1), (Il-1), (Im-1), (In-1), (Io-1), (Ip-1), (Iq-1), (Ir-1), (Is-1), (It-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ib-2) y/o (Ib-3), tal como se describe en el presente documento, que incluyen sus tautómeros, sus sales en particular las sales farmacéuticamente aceptables, y sus solvatos e hidratos, cuando el contexto así lo permite, así como todos los estereoisómeros (que incluyen diastereoisómeros y enantiómeros), rotámeros, tautómeros y compuestos marcados isotópicamente (que incluyen sustituciones con deuterio), así como restos formados inherentemente (p. ej., polimorfos, solvatos y/o hidratos). Para los propósitos de la presente invención, los solvatos e hidratos generalmente se consideran composiciones. En general y preferentemente, se entiende que los compuestos de la invención y las fórmulas que designan los compuestos de la invención solo incluyen los compuestos estables de estos y excluyen los compuestos inestables, incluso si se puede considerar que un compuesto inestable está literalmente incluido en la fórmula del compuesto. De manera similar, se pretende que la referencia a los intermedios, tanto si estos se reivindican como si no, englobe sus sales y solvatos, en donde lo permita el contexto. En aras de la claridad, a veces se indican en el texto casos particulares cuando el contexto lo permita, pero estos casos son puramente ilustrativos y no se pretende que excluyan otros casos cuando el contexto lo permita.
«Compuesto estable» o «estructura estable» significa un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico o de diagnóstico eficaz. Por ejemplo, un compuesto , que tuviera una «valencia incompleta» o que fuera un carbanión no estaría contemplado por la invención.
En una realización específica, el término «alrededor de» o «aproximadamente» significa dentro de un 20 %, preferentemente dentro de un 10 % y más preferentemente dentro de un 5 % de un valor o intervalo dado.
El rendimiento de cada una de las reacciones descritas en el presente documento se expresa como porcentaje del rendimiento teórico.
«Cáncer» significa cualquier cáncer provocado por la proliferación de células neoplásicas malignas, tal como tumores, neoplasias, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas y similares. Por ejemplo, los cánceres incluyen, sin carácter limitante, mesotelioma, leucemias y linfomas tales como linfomas cutáneos de linfocitos T (CTCL, por sus siglas en inglés), linfomas periféricos no cutáneos de linfocitos T, linfomas asociados con el virus linfotrófico de linfocitos T humano (HTLV, por sus siglas en inglés), tales como leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto (ATLL, por sus siglas en inglés), linfoma de linfocitos B, leucemias no linfocíticas agudas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia mielógena aguda, linfomas y mieloma múltiple, linfoma no hodgkiniano, leucemia linfática aguda (ALL, por sus siglas en inglés), leucemia linfática crónica (CLL, por sus siglas en inglés), linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto, leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés), leucemia mieloide crónica (CML, por sus siglas en inglés) o carcinoma hepatocelular. Otros ejemplos incluyen síndrome mielodisplásico, tumores sólidos infantiles tales como tumores cerebrales, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms, tumores óseos y sarcomas de tejidos blandos, tumores sólidos comunes de adultos, tales como cánceres de cabeza y cuello (p. ej., oral, de laringe, nasofaríngeo y de esófago), cánceres genitourinarios (p. ej., de próstata, vejiga, renal, útero, ovario, testicular), cáncer de pulmón (p. ej., microcítico y no microcítico), cáncer de mama (p. ej., cáncer de mama triple negativo (TNBC)), cáncer de páncreas, melanoma y otros cánceres cutáneos, cáncer de estómago, tumores cerebrales, tumores relacionados con el síndrome de Gorlin (p. ej., meduloblastoma, meningioma, etc.) y cáncer de hígado. Las formas ilustrativas adicionales de cáncer que se pueden tratar con los compuestos en cuestión incluyen, sin carácter limitante, cáncer de músculo esquelético o liso, cáncer de estómago, cáncer del intestino delgado, carcinoma de recto, cáncer de la glándula salival, cáncer de endometrio, cáncer suprarrenal, cáncer anal, cáncer rectal, cáncer de paratiroides y cáncer de hipófisis.
Los cánceres adicionales en los que los compuestos descritos en el presente documento pueden ser útiles para prevenir, tratar y estudiar son, por ejemplo, carcinoma de colon, carcinoma de poliposis adenomatosa familiar y cáncer colorrectal hereditario sin poliposis o melanoma. Además, los cánceres incluyen, sin carácter limitante, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de lengua, carcinoma de las glándulas salivales, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, cáncer de tiroides (carcinoma de tiroides medular y papilar), carcinoma renal, carcinoma parenquimal de riñón, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de cuerpo del útero, carcinoma de endometrio, carcinoma coriónico, carcinoma de testículo, carcinoma urinario, melanoma, tumores cerebrales tales como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma y tumores neuroectodérmicos periféricos, carcinoma de vesícula biliar, carcinoma bronquial, mieloma múltiple, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma coroideo, seminoma, rabdomiosarcoma, craneofaringioma, osteosarcoma, condrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, sarcoma de Ewing, plasmocitoma, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST).
«Simultáneamente» o «simultáneo», cuando se refiere a un método de tratamiento o a un uso terapéutico, significa con una combinación de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, y uno o más agentes secundarios, siendo la administración del compuesto y el uno o más agentes secundarios mediante la misma vía y al mismo tiempo.
«De forma separada» o «por separado», cuando se refiere a un método de tratamiento o a un uso terapéutico, significa con una combinación de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, y uno o más agentes secundarios, siendo la administración del compuesto y el uno o más agentes secundarios mediante vías diferentes aproximadamente al mismo tiempo.
Una administración terapéutica «a lo largo de un periodo de tiempo» significa, cuando se refiere a un método de tratamiento o a un uso terapéutico, con una combinación de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, y uno o más agentes secundarios, siendo la administración del compuesto y el uno o más agentes secundarios mediante la misma vía o vías diferentes y en momentos diferentes. En algunas realizaciones, la administración del compuesto o el uno o más agentes secundarios se produce antes de que comience la administración del otro. De esta manera, es posible administrar uno de los principios activos (es decir, un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, o uno o más agentes secundarios) durante varios meses antes de administrar el (los) otro(s) principio(s) activo(s). En este caso, no se produce ninguna administración simultánea. Otra administración terapéutica a lo largo de un período de tiempo consiste en la administración a lo largo del tiempo de los dos o más principios activos de la combinación utilizando diferentes frecuencias de administración para cada uno de los principios activos, con lo que en determinados momentos tiene lugar una administración simultánea de todos los principios activos, mientras que en otros momentos solo se puede administrar una parte de los principios activos de la combinación (p. ej., a modo de ejemplo, para un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, y el uno o más agentes secundarios, la administración terapéutica a lo largo de un período de tiempo podría ser tal que un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, se administre una vez al día y el uno o más agentes secundarios se administren una vez cada cuatro semanas).
Los compuestos se pueden administrar simultáneamente (como un solo preparado o un preparado por separado), secuencialmente, por separado, o durante un período de tiempo respecto a la otra modalidad de tratamiento o terapia farmacológica. En general, una terapia combinada contempla la administración de dos o más fármacos durante un solo ciclo o curso de terapia.
«Enfermedad o trastorno dependiente de IKZF2» significa cualquier enfermedad o trastorno que se ve afectado directa o indirectamente por la modulación de los niveles de proteína IKZF2.
«Enfermedad o trastorno dependiente de IKZF4» significa cualquier enfermedad o trastorno que se ve afectado directa o indirectamente por la modulación de los niveles de proteína IKZF4.
D. Realizaciones y métodos específicos para evaluar los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I)
La presente invención se refiere a compuestos, o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, capaces de modular los niveles de proteína IKZF2, que son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la modulación de los niveles de proteína IKZF2. La invención se refiere además a compuestos, o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, que son útiles para reducir o disminuir los niveles de proteína IKZF2.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ia) o Fórmula (Ia-1):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ib) o Fórmula (Ib-1):
o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I') tienen la estructura de Fórmula (Ia-2) o Fórmula (Ia-3):
o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') tienen la estructura de Fórmula (Ib-2) o Fórmula (Ib-3):
o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (lc) o Fórmula (lc-1):
o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Id) o Fórmula (Id-1):
o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ie) o Fórmula (Ie-1):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (If) o Fórmula (If-1):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ig) o Fórmula (Ig-1):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ih) o Fórmula (Ih-1):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ii) o Fórmula (Ii-1):
o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ij) o Fórmula (Ij-1):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ik) o Fórmula (Ik-1):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Il) o Fórmula (Il-1):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Im) o Fórmula (Im-1):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (In) o Fórmula (In-1):
o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Io) o Fórmula (Io-1):
o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ip) o Fórmula (Ip-1):
o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Iq) o Fórmula (Iq-1):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ir) o Fórmula (Ir-1):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Is) o Fórmula (Is-1):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (It) o Fórmula (It-1):
i es
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada Ra y Rb es independientemente H o D. En otra realización, cada Ra y Rb es independientemente H, o Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman =(O). En otra realización más, cada Ra y Rb es independientemente H. En otra realización, Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman =(O).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X<1>es H, alquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>. En otra realización, X<1>es H, alquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), haloalcoxi (C<1>-C<3>), halógeno CN, -OH o -NH<2>. En otra realización más, X<1>es H, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o halógeno. En otra realización, X<1>es H, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>) o halógeno. En otra realización más, X<1>es H, halógeno, CN, -OH o -NH<2>. En otra realización, X<1>es H, alquilo (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>. En otra realización más, X<1>es H, alquilo (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), halógeno, -OH o -NH<2>. En otra realización, X<1>es H, alquilo (C<1>-C<4>), halógeno, -OH o -NH<2>. En otra realización más, X<1>es H, halógeno, -OH o -NH<2>. En otra realización, X<1>es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X<2>es H, alquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>. En otra realización, X<2>es H, alquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), haloalcoxi (C<1>-C<3>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>. En otra realización más, X<2>es H, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o halógeno. En otra realización, X<2>es H, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>) o halógeno. En otra realización más, X<2>es H, halógeno, CN, -OH o -NH<2>. En otra realización, X<2>es H, alquilo (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>. En otra realización más, X<2>es H, alquilo (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), halógeno, -OH o -NH<2>. En otra realización, X<2>es H, alquilo (C<1>-C<4>), halógeno, -OH o -NH<2>. En otra realización más, X<2>es H, halógeno, -OH o -NH<2>. En otra realización, X<2>es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X<1>es H y X<2>es alquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>. En otra realización, X<1>es alquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C6), haloalquilo (C<1>-C<3>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>y X<2>es H. En otra realización más, X<1>es H y X<2>es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Rx es D. En otra realización, Rx es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<2>es H, alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>) o cicloalquilo (C<3>-C<6>). En otra realización, R<2>es alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>) o cicloalquilo (C<3>-C<6>). En otra realización más, R<2>es H, alquilo (C<1>-C<3>) o cicloalquilo (C<3>-C<6>). En otra realización, R<2>es H, alquilo (C<1>-C<3>) o haloalquilo (C<1>-C<3>). En otra realización más, R<2>es H o alquilo (C<1>-C<3>). En otra realización, R<2>es H, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. En otra realización, R<2>es H, metilo o etilo. En otra realización, R<2>es H o metilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<2>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 7 miembros. En otra realización, R<2>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R<3>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), haloalcoxi (C<1>-C<3>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>. En otra realización, R<3>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), haloalcoxi (C<1>-C<3>) o halógeno. En otra realización, R<3>es independientemente en cada aparición halógeno, CN, -OH o -NH<2>. En otra realización, R<3>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>) o haloalcoxi (C<1>-C<3>). En otra realización más, R<3>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>. En otra realización, R<3>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), halógeno o CN. En otra realización más, R<3>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), halógeno o CN. En otra realización, R<3>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>) o haloalquilo (C<1>-C<3>). En otra realización más, R<3>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>) o CN. En otra realización, R<3>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>). En otra realización más, R<3>es independientemente en cada aparición metilo, etilo n-propilo o isopropilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<4>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>). En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<4>-C<7>). En otra realización más, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>). En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo. En otra realización más, dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un anillo de heteroarilo de 5 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un anillo de heteroarilo de 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>), o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo. En otra realización más, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>), o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo. En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<4>-C<7>), o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo. En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>), o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo.
En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, dos R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o dos R3 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, dos R<3>juntos, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, forman un cicloalquilo espiránico
(C<3>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo espiránico de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<3>, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>) con puente o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y
S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) y halógeno. En otra realización, R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) y halógeno. En otra realización, R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R<4>es alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), haloalcoxi (C<1>-C<3>), halógeno, -OH o -NH<2>. En otra realización, R<4>es alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), haloalcoxi (C<1>-C<3>) o halógeno. En otra realización, R<4>es alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>) o haloalcoxi
(C<1>-C<3>). En otra realización, R<4>es alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>) o halógeno. En otra realización, R<4>es halógeno, -OH o -NH<2>. En otra realización, R<4>es alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), halógeno, -OH o -NH<2>. En otra es alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), halógeno u -OH. En otra realización, R<4>es alquilo (C<1>-C<6>) o haloalquilo (C<1>-C<3>). En otra realización, R<4>es alquilo (C<1>-C<6>).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<5>es -OR6. En otra realización, R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R6 es H, alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), -C(O)alquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y
S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R6 es alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), -C(O)alquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, R6 es H, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), -C(O)alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R6 es alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), -C(O)alquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1
3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, R6 es H, alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>) o -C(O)alquilo (C<1>-C<3>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, R6 es alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) o -C(O)alquilo (C<1>-C<3>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R6 es cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, R6 es H, alquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, R6 es H, alquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, R6 es H, alquilo (C<1>-C<3>), arilo (C<6>-C<10>), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, R6 es H, alquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o arilo (C<6>-C<10>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, R6 es H, alquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o arilo (C<6>-C<10>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C<6>-C<10>). En otra realización más, R6 es H, alquilo (C<1>-C<3>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R6 es H, alquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o arilo (C<6>-C<10>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C<6>-C<10>).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>. En otra realización, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>. En otra realización más, R<7>es alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>. En otra realización, R7 es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>.
En otra realización, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización más, R<7>es alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R8.
En otra realización, R<7>es alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>. En otra realización más, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>. En otra realización más, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>. En otra realización más, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>.
En otra realización, R<7>es alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R8. En otra realización más, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización más, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización más, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8.
En otra realización más, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>. En otra realización más, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o arilo (C<6>-C<10>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o arilo (C<6>-C<10>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>.
En otra realización, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización más, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o arilo (C<6>-C<10>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o arilo (C<6>-C<10>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<7>' es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>. En otra realización, R<7>' es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>. En otra realización más, R<7>' es alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>. En otra realización, R7' es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>.
En otra realización, R<7>' es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<7>' es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización más, R<7>’ es alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R8.
En otra realización, R<7>' es alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>. En otra realización más, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>. En otra realización más, R<7>' es H, alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>. En otra realización más, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>.
En otra realización, R<7>' es alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R8. En otra realización más, R<7>es H, alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<7>' es H, alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización más, R<7>' es H, alquilo (C<1>-C<6>), arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8.
En otra realización, R<7>' es H, alquilo (C<1>-C<6>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>. En otra realización más, R<7>' es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o arilo (C<6>-C<10>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<7>' es H, alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o arilo (C<6>-C<10>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>.
En otra realización, R<7>' es H, alquilo (C<1>-C<6>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización más, R<7>' es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o arilo (C<6>-C<10>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<7>' es H, alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o arilo (C<6>-C<10>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización más, R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R8. En otra realización más, R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>).
En algunas de las fórmulas anteriores, R<7>y R<7>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<9>. En otra realización, R<7>y R<7>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<9>. En otra realización más, R<7>y R<7>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<9>. En otra realización, R<7>y R<7>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<9>. En otra realización más, R<7>y R<7>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres Rg.
En otra realización, R<7>y R<7>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres Rg. En otra realización más, R<7>y R<7>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres Rg. En otra realización, R<7>y R<7>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres Rg. En otra realización más, R<7>y R<7>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres Rg. En otra realización, R<7>y R<7>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres Rg.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) y halógeno. En otra realización, R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) y halógeno. En otra realización más, R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) y halógeno. En otra realización más, R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) y halógeno. En otra realización, R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) y halógeno. En otra realización más, R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) y halógeno. En otra realización, R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R8 es -C(O)OH, cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es -C(O)OH, cicloalquilo (C<3>-C<7>) o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es -C(O)OH, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R<10>.
En otra realización, cada R8 es cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es cicloalquilo (C3-C7) o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R<10>.
En otra realización, cada R8 es -C(O)OH, cicloalquilo (C<3>-C<7>) o arilo (C<6>-C<10>), en donde el cicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es -C(O)OH, cicloalquilo (C<3>-C<7>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el cicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R<10>. En otra realización más, cada R8 es -C(O)OH, anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o arilo (C<6>-C<10>), en donde el heterocicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R<10>.
En otra realización, cada R8 es cicloalquilo (C<3>-C<7>) o arilo (C<6>-C<10>), en donde el cicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es cicloalquilo (C<3>-C<7>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el cicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R<10>. En otra realización más, cada R8 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o arilo (C<6>-C<10>), en donde el heterocicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R<10>.
En otra realización, cada R8 es -C(O)OH o cicloalquilo (C<3>-C<7>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización más, cada R8 es cicloalquilo (C<3>-C<7>) sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es -C(O)OH o cicloalquilo (C<3>-C<7>). En otra realización más, cada R8 es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es -C(O)OH o arilo (C<6>-C<10>) sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización más, cada R8 es -C(O)OH o arilo (C<6>-C<10>). En otra realización, cada R8 es -C(O)OH.
En otra realización, cada R8 es cicloalquilo (C<3>-C<7>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización más, cada R8 es cicloalquilo (C<3>-C<7>) sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es cicloalquilo (C<3>-C<7>). En otra realización más, cada R8 es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es arilo (C<6>-C<10>) sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización más, cada R8 es arilo (C<6>-C<10>).
En otra realización, cada R8 es -C(O)OH o anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización más, cada R8 es -C(O)OH o anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es -C(O)OH o anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, cada R8 es -C(O)OH o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es -C(O)OH o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización más, cada R8 es -C(O)OH o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, cada R8 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización más, cada R8 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, cada R8 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización, cada R8 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, sustituido con de uno a tres R<10>. En otra realización más, cada R8 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R<9>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), -OH, CN, -NR<12>R<13>o -NH<2>, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C6-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, cada R<9>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), CN, -OH o -NH<2>, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, cada R<9>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), CN, -NR<12>R<13>u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, cada Rg es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, cada R<9>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), halógeno, CN, -NR<12>R<13>u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y arilo (C<6>-C<10>). En otra realización, cada R<9>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), halógeno, CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y arilo (C<6>-C<10>).
En otra realización, cada R<9>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), halógeno, CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, cada R<9>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), halógeno, CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo (C<3>-C<7>), arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, cada R<9>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), halógeno, CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, cada R<9>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), halógeno, CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo (C<3>-C<7>) y anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, cada R<9>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), halógeno, CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, cada R<9>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), halógeno, CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, cada R<9>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), halógeno, CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo (C3-C7) y arilo (C<6>-C<10>).
En otra realización, cada R<9>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>. En otra realización, cada R<9>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH o -NH<2>. En otra realización más, cada R<9>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) o halógeno. En otra realización, cada R<9>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno u -OH. En otra realización más, cada R<9>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno o -NH<2>. En otra realización, cada R<9>es independientemente en cada aparición halógeno, -OH o -NH<2>. En otra realización más, cada R<9>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>) o halógeno. En otra realización, cada R<9>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>) o halógeno. En otra realización más, cada R<9>es independientemente en cada aparición halógeno.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>). En otra realización más, dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<6>). En otra realización, dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<6>-C<7>). En otra realización más, dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>). En otra realización, dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C6). En otra realización más, dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<7>).
En otra realización, dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, dos Rg juntos, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, forman un cicloalquilo espiránico (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo espiránico de 5 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos Rg, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos Rg junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) con puente o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>. En otra realización, cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno o CN. En otra realización, cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C6), halógeno o CN. En otra realización más, cada R<10>es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, CN o -NH<2>. En otra realización, cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>) o halógeno. En otra realización, cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<6>) o halógeno. En otra realización, cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>) o halógeno. En otra realización más, cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>) o CN. En otra realización, cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>) o haloalquilo (C<1>-C<3>). En otra realización más, cada R<10>es independientemente en cada aparición halógeno o C<n>. En otra realización, cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>) o halógeno. En otra realización más, cada R<10>es independientemente en cada aparición haloalquilo (C<1>-C<3>).
En otra realización, cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>. En otra realización, cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), halógeno o CN. En otra realización más, cada R<10>es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, CN o -NH<2>. En otra realización, cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>) o halógeno. En otra realización más, cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>) o CN. En otra realización, cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>) o haloalquilo (C<1>-C<3>). En otra realización más, cada R<10>es independientemente en cada aparición halógeno o CN. En otra realización, cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>) o halógeno. En otra realización más, cada R<10>es independientemente en cada aparición haloalquilo (C<1>-C<3>).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>. En otra realización, dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>). En otra realización, dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<6>). En otra realización más, dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<6>-C<7>). En otra realización, dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>). En otra realización más, dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C6). En otra realización, dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<7>).
En otra realización, dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, dos Río juntos, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, forman un cicloalquilo espiránico (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo espiránico de 5 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>. En otra realización, dos R<10>, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>. En otra realización, dos R<10>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) con puente o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R<11>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>. En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>) o halógeno. En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, CN o -NH<2>. En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), halógeno, -OH o -NH<2>. En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>. En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<4>) o halógeno. En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición haloalquilo (C<1>-C<4>) o halógeno. En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición halógeno.
En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>. cada R<11>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), halógeno, -O<h>, CN o - NH<2>. En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>) o halógeno. En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>) o halógeno. En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, CN o -NH<2>. En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), halógeno, -OH o -NH<2>. En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>. En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<4>) o halógeno. En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición haloalquilo (C<1>-C<4>) o halógeno. En otra realización, cada R<11>es independientemente en cada aparición halógeno.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<12>se selecciona independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>) y haloalquilo (C<1>-C<6>). En otra realización, R<12>se selecciona entre cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y arilo (C<6>-C<10>). En otra realización, R<12>se selecciona entre cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R<12>se selecciona entre cicloalquilo (C<3>-C<7>), arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R<12>se selecciona entre anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, R<12>se selecciona entre cicloalquilo (C<3>-C<7>) y anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, R<12>se selecciona entre arilo (C6-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R<12>se selecciona entre cicloalquilo (C<3>-C<7>) y arilo (C<6>-C<10>). En otra realización más, R<12>se selecciona entre anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R<12>se selecciona entre cicloalquilo (C<3>-C<7>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, R<12>se selecciona entre anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y arilo (C<6>-C<10>). En otra realización, R<12>es cicloalquilo (C<3>-C<7>). En otra realización más, R<12>es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R<12>es arilo (C<6>-C<10>). En otra realización más, R<12>es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<13>se selecciona independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>) y haloalquilo (C<1>-C<6>). En otra realización, R<13>se selecciona entre cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y arilo (C<6>-C<10>). En otra realización, R<13>se selecciona entre cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R<13>se selecciona entre cicloalquilo (C<3>-C<7>), arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R<13>se selecciona entre anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En otra realización, R<13>se selecciona entre cicloalquilo (C<3>-C<7>) y anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, R<13>se selecciona entre arilo (C6-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R<13>se selecciona entre cicloalquilo (C<3>-C<7>) y arilo (C<6>-C<10>). En otra realización más, R<13>se selecciona entre anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R<13>se selecciona entre cicloalquilo (C<3>-C<7>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización más, R<13>se selecciona entre anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y arilo (C<6>-C<10>). En otra realización, R<13>es cicloalquilo (C<3>-C<7>). En otra realización más, R<13>es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R<13>es arilo (C<6>-C<10>). En otra realización más, R<13>es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m es 0, 1 o 2. En otra realización, m es 0 o 1. En otra realización más, m es 1 o 2. En otra realización, m es 0. En otra realización más, m es 1. En otra realización, m es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m1 es 0, 1 o 2. En otra realización, m1 es 0 o 1. En otra realización más, m1 es 1 o 2. En otra realización, m1 es 0. En otra realización más, m1 es 1. En otra realización, m1 es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n1 es 0, 1 o 2. En otra realización, n1 es 1, 2 o 3. En otra realización, n1 es 0 o 1. En otra realización, n1 es 1 o 2. En otra realización, n1 es 2 o 3. En otra realización, n1 es 0. En otra realización, n1 es 1. En otra realización, n1 es 2. En otra realización, n1 es 3.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n2 es 1. En otra realización, n2 es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n3 es 1. En otra realización, n3 es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n2 es 1 y n3 es 1. En otra realización, n2 es 2 y n3 es 1. En otra realización más, n2 es 1 y n3 es 2. En otra realización, n2 es 1 o 2 y n3 es 1. En otra realización más, n2 es 1 o 2 y n3 es 2. En otra realización, n2 es 1 y n3 es 1 o 2. En otra realización más, n2 es 2 y n3 es 1 o 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada s y n es independientemente 1,2 o 3, donde s n es < 4. En otra realización, cada s y n es independientemente 1 o 2, donde s n es < 4. En otra realización, cada s y n es independientemente 2 o 3, donde s n es < 4. En otra realización, s es 1 y n es 1. En otra realización, s es 2 y n es 2. En otra realización, s es 1 y n es 2. En otra realización, s es 2 y n es 1. En otra realización, s es 3 y n es 1. En otra realización, s es 1 y n es 3.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
y R<2>es H o metilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
R<2>es H o metilo y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
R<2>es H o metilo y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
ni es 1 o 2 y R<2>es H o metilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
ni es i o 2, R<2>es H o metilo y R5 es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
ni es 1 o 2, R<2>es H o metilo, R<5>es -OR6, Xi es H y X<2>es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
ni es i o 2, R<2>es H o metilo, R<5>es -OR6 y Xi es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
ni es i o 2, R<2>es H o metilo, R5 es -OR6 y X<2>es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
ni es i o 2, R<2>es H o metilo y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
ni es i o 2, R<2>es H o metilo, R<5>es -NR<7>R<7>', Xi es H y X<2>es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
ni es i o 2, R<2>es H o metilo, R<5>es -NR<7>R<7>' y Xi es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
ni es 1 o 2, R<2>es H o metilo, R<5>es -NR<7>R<7>' y X<2>es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, ni es 1 o 2 y R<2>es H o metilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, ni es 1 o 2, R<2>es H o metilo y R<5>es -OR6. En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, ni es 1 o 2, R<2>es H o metilo y R<5>es -NR<7>R<7>'. En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n1 es 1 o 2 y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n1 es 1 o 2 y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
n1 es 1 o 2 y m1 es 0.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
n1 es 1 o 2, m1 es 0 y R5 es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
n1 es 1 o 2, m1 es 0 y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<2>es H o metilo y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<2>es H o metilo y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m1 es 0 y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m1 es 0 y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
ni es 1 o 2, mi es 0 y R<2>es H o metilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
ni es 1 o 2, mi es 0, R<2>es H o metilo y R<5>es -OR<6>.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
ni es i o 2, mi es 0, R<2>es H o metilo y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
mi es 0 y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
mi es 0 y R<2>es H o metilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
mi es 0, R<2>es H o metilo y R<5>es -OR<6>.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
mi es 0, R<2>es H o metilo y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, ni es i o<2>y m i es<0>.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n i es i o<2>, m i es<0>y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, ni es i o<2>, m i es<0>y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n i es i o 2, m i es 0 y R<2>es H o metilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, ni es i o 2, m i es 0, R<2>es H o metilo y R5 es -OR6. En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, ni es i o 2, m i es 0, R<2>es H o metilo y R<5>es -NR<7>R<7>'. En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m i es 0 y R<2>es H o metilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, mi es 0, R<2>es H o metilo y R5 es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, mi es 0, R<2>es H o metilo y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
n<1>es<1>o<2>y m<1>es<2>.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
ni es 1 o 2, mi es 2 y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
ni es 1 o 2, mi es 2 y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
y m i es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, ni es 1 o 2 y m i es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, ni es 1 o 2, m i es 2 y R<5>es -OR6. En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, ni es 1 o 2, m i es 2 y R<5>es -NR<7>R<7>'. En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, mi es 2 y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, mi es 2 y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
n es 2 y s es 1 o 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
y R<5>es -OR<6>.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
n es 2, s es 1 o 2 y m es 0 o 1.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
n es 2, s es i o 2, m es 0 o i y R<2>es H o metilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
n es 2, s es 1 o 2, m es 0 o 1, R<2>es H o metilo y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
n es 2, s es 1 o 2, m es 0 o 1, R<2>es H o metilo y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
n es 2, s es 1 o 2, m es 0 o 1 y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
n es 2, s es 1 o 2, m es 0 o 1 y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
m es 0 o 1 y R<2>es H o metilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
m es 0 o 1, R<2>es H o metilo y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
m es 0 o 1, R<2>es H o metilo y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
m es 0 o 1 y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
m es 0 o 1 y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2 y m es 0 o 1.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2, m es 0 o 1 y R<2>es H o metilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2, m es 0 o 1 y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2, m es 0 o 1 y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2, m es 0 o 1, R<2>es H o metilo y R<5>es -OR6. En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2, m es 0 o 1, R<2>es H o metilo y R<5>es -NR<7>R<7>'. En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2 y R<2>es H o metilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2 y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2 y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2, R<2>es H o metilo y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2, R<2>es H o metilo y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m es 0 o 1 y R<2>es H o metilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m es 0 o 1, R<2>es H o metilo y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m es 0 o 1, R<2>es H o metilo y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m es 0 o 1 y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m es 0 o 1 y R<5>es -NR<7>R<7>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
y R<2>es H. En otra realización, R<1>es
R<2>es H y m1 es 0. En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0 y R<5>es -OR<6>. En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0, R<5>es -OR6 y R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0, R<5>es -OR6 y R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C<6>-C<10>). En otra realización, R<1>es
R<2>es H, mi es 0, R<5>es -OR6, R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y n1 es 1 o 2. En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0, R<5>es -OR<6>, R<6>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C<6>-C<10>), y n1 es 1 o 2. En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0, R<5>es -OR6, R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C<6>-C<10>), y n1 es 1. En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0, R<5>es -OR6, R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C<6>-C<10>), y n1 es 2.
En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0 y R<5>es -NR<7>R<7>'. En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>' y R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R<7>, es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<1>es
R<2>es H, mi es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>, es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R8 es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<10>.
En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>, es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<10>y n1 es 1 o 2. En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>, es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<10>y n1 es 1. En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>, es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<10>y n1 es 2.
En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>, es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R8 es arilo (C<6>-C<10>). En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>, es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 1 o 2. En otra realización, R<1>es
R<2>es H, mi es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>, es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 1. En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>, es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C<10>) y n<1>es<2>.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
y R<2>es metilo. En otra realización, R<1>es
R<2>es metilo y m1 es 0. En otra realización, R<1>es
R<2>es metilo, m1 es 0 y R<5>es -OR<6>. En otra realización, R<1>es
R<2>es metilo, m1 es 0, R<5>es -OR6 y R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o<6>miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, R<1>es
R<2>es metilo, m i es 0, R<5>es -OR6, R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y n1 es 1 o 2. En otra realización, R<1>es
R<2>es metilo, m1 es 0, R<5>es -OR<6>, R<6>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y n1 es 1. En otra realización, R<1>es
R<2>es metilo, m1 es 0, R<5>es -OR6, R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y n1 es 2.
En otra realización, R<1>es
R<2>es metilo, m1 es 0, R<5>es -OR<6>y R<6>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C6-C<10>). En otra realización, R<1>es
R<2>es metilo, m1 es 0, R<5>es -OR<6>, R<6>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C6-C<10>), y n1 es 1 o 2. En otra realización, R<1>es
R<2>es metilo, m1 es 0, R<5>es -OR6, R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C6-C<10>), y n1 es 1. En otra realización, R<1>es
R<2>es metilo, m1 es 0, R<5>es -OR6, R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C6-C<10>), y n1 es 2.
En otra realización, Ri es
R<2>es metilo, m i es 0 y R<5>es -NR<7>R<7>'. En otra realización, Ri es
R<2>es metilo, m i es 0, R<5>es -NR<7>R<7>' y R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, Ri es
R<2>es metilo, m i es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R<7>, es H o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, Ri es
R<2>es metilo, m i es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>' es H o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R8 es arilo (C<6>-C i<0>) opcionalmente sustituido con uno o dos Ri<0>. En otra realización, Ri es
R<2>es metilo, m i es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>' es H o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C i<0>) opcionalmente sustituido con uno o dos Ri<0>y ni es i o 2. En otra realización, Ri es
R<2>es metilo, m i es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>' es H o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C i<0>) opcionalmente sustituido con uno o dos Ri<0>y ni es i. En otra realización, Ri es
R<2>es metilo, m i es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<10>y n1 es 2.
En otra realización, R<1>es
R<2>es metilo, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R8 es arilo (C<6>-C<10>). En otra realización, R<1>es
R<2>es metilo, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 1 o 2. En otra realización, R<1>es
R<2>es metilo, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 1. En otra realización, R<1>es
R<2>es metilo, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
R<2>es H o metilo y m1 es 0. En otra realización, R<1>es
R<2>es H o metilo, m i es 0 y R<5>es -OR6. En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m i es 0, R<5>es -OR6 y R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m i es 0, R<5>es -OR6 y R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C<6>-C<10>). En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m i es 0, R<5>es -OR6, R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C<6>-C<10>), y ni es 1 o 2. En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m i es 0, R<5>es -OR6, R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C<6>-C<10>), y ni es 1. En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m i es 0, R<5>es -OR6, R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C<6>-C<10>), y ni es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
R<2>es H o metilo, m i es 0 y R<5>es -NR<7>R<7>'. En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m i es 0, R<5>es -NR<7>R<7>' y R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m i es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m i es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R8 es arilo (Ce-Ci<0>) opcionalmente sustituido con uno o dos Ri<0>.
En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m i es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (Ce-Ci<0>) opcionalmente sustituido con uno o dos Ri<0>y ni es i o 2. En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m i es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (Ce-Ci<0>) opcionalmente sustituido con uno o dos Ri<0>y ni es i. En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m i es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<10>y n1 es 2.
En otra realización, R<1>es
R<2>es H o metilo, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R8 es arilo (C<6>-C<10>).
En otra realización, R<1>es
R<2>es H o metilo, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 1 o 2. En otra realización, R<1>es
R<2>es H o metilo, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 1. En otra realización, R<1>es
R<2>es H o metilo, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R8 es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 1 y s es 1. En otra realización, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 1, s es 1 y R<5>es -OR6. En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 1, s es 1, R<5>es -OR6 y R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C<6>-C<10>).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 1, s es 1, R<5>es -NR<7>R<7>' y R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 1, s es 1, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 1, s es 1, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R8 es arilo (C<6>-C<10>).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2 y s es 1. En otra realización, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2, s es 1 y R<5>es -OR6. En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2, s es 1, R<5>es -OR6 y R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C<6>-C<10>).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2, s es 1, R<5>es -NR<7>R<7>' y R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2, s es 1, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2, s es 1, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R8 es arilo (C<6>-C<10>).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2 y s es 2. En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2, s es 2 y R<5>es -OR6. En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2, s es 2, R<5>es -OR<6>y R<6>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C<6>-C<10>).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2, s es 2, R<5>es -NR<7>R<7>' y R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2, s es 2, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R<7>' es H o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, Ri es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2, s es 2, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R8 es arilo (C<6>-C<10>).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2, s es 1 o 2, R<5>es -OR6 y R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos arilo (C<6>-C<10>).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2, s es 1 o 2 y R<5>es -NR<7>R<7>'. En otra realización, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2, s es 1 o 2, R<5>es -NR<7>R<7>' y R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2, s es 1 o 2, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8. En otra realización, R<1>es
R<2>es H o metilo, m es 0, n es 2, s es 1 o 2, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, R<7>' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y R8 es arilo (C<6>-C<10>).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
y R<2>es H o alquilo (C<1>-C<3>). En otra realización, Ri es
R<2>es H o alquilo (C<1>-C<3>) y mi es 0. En otra realización, Ri es
R<2>es H o alquilo (C<1>-C<3>), m i es 0 y R<5>es -NR<7>R<7>'. En otra realización, Ri es
R<2>es H o alquilo (Ci-C3), m i es 0 y R<5>es -OR6.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
y R<2>es H o alquilo (Ci-C3). En otra realización, Ri es
R<2>es H o alquilo (Ci-C3) y mi es 0. En otra realización, Ri es
R<2>es H o alquilo (Ci-C3), m i es 0 y R<5>es -NR<7>R<7>'. En otra realización, Ri es
R<2>es H o alquilo (C<1>-C<3>), m i es 0 y R<5>es -OR6.
En otra realización, Ri es
R<2>es H, mi es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>y R<7>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<9>, y n1 es 1 o 2. En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>y R<7>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<9>, y n1 es 1. En otra realización, R<1>es
R<2>es H, m1 es 0, R<5>es -NR<7>R<7>', R<7>y R<7>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<9>, y n<1>es<2>.
Realización 1: Un compuesto de Fórmula (I'), en donde:
X<1>y X<2>son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C6), cicloalquilo (C<3>-C<7>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>;
Rx es H o D;
cada Ra y Rb es independientemente H o D, o Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman =(O); R<1>es
R<2>es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) o cicloalquilo (C<3>-C<6>); o
R<2>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros;
cada R<3>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>),
haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>; o
dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o
R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN y -NH<2>;
cada R<4>es alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH o -NH<2>;
R<5>es -OR6 o -NR<7>R<7>';
R6 es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), -C(O)alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
R<7>y R<7>son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C6-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>; o
R<7>y R<7>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<9>; o
R<2>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros; o
R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN y -NH<2>;
cada R8 es -C(O)OH, cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<10>;
cada R<9>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno -OH, CN, -NR<12>R<13>o -NH<2>, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o
dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>; o
dos Río junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>.
cada R<11>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>;
R<12>y R<13>se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
m y m1 son cada uno independientemente 0, 1 o 2;
n1 es 0, 1, 2 o 3;
n2 y n3 son cada uno independientemente 1 o 2; y
cada s y n es independientemente 1, 2 o 3, en donde s n es < 4;
o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
Realización 2: El compuesto de la realización 1, que tiene una Fórmula (I), en donde:
Rx es H o D;
R<1>es
R<2>es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) o cicloalquilo (C<3>-C<6>); o
R<2>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros;
cada R<3>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>; o
dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o
R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN y -NH<2>;
cada R<4>es alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH o -NH<2>;
R<5>es -OR6 o -NR<7>R<7>';
R6 es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), -C(O)alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; R<7>y R<7>' son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8; o
R<7>y R<7>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<9>; o
R<2>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros; o
R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN y -NH<2>;
cada R8 es cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<10>;
cada R<9>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>; o
dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>; o
dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>.
m y m1 son cada uno independientemente 0, 1 o 2;
n1 es 0, 1, 2 o 3; y
cada s y n es independientemente 1,2 o 3, en donde s n es < 4;
o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
Realización 3: El compuesto de la Realización 1 o 2, en donde R<1>es
Realización 4: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1-3, en donde n1 es 1 o 2.
Realización 5: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1-4, en donde m1 es 0.
Realización 6: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1-5, en donde m1 es 2.
Realización 7: El compuesto de la Realización 1, en donde Ri es
Realización 8: El compuesto de la Realización 7, en donde n es 2 y s es 1 o 2.
Realización 9: El compuesto de la Realización 7 u 8, en donde m es 0 o 1.
Realización 10: El compuesto de la Realización 1 o 2, que tiene una Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (Ia-1) o Fórmula (Ib-1); o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
Realización 11: El compuesto de la Realización 1 o 2, que tiene una Fórmula (Ic), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (1h), Fórmula (Ii), Fórmula (Ij), Fórmula (Ic-1), Fórmula (Id-1), Fórmula (Ie-1), Fórmula (If-1), Fórmula (Ig-1), Fórmula (Ih-1), Fórmula (Ii-1) o Fórmula (Ij-1); o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
Realización 12: El compuesto de la Realización 1 o 2, que tiene una Fórmula (Ik), Fórmula (Il), Fórmula (Im), Fórmula (In), Fórmula (Io), Fórmula (Ip), Fórmula (Ik-1), Fórmula (Il-1), Fórmula (Im-1), Fórmula (In-1), Fórmula (Io-1) o Fórmula (Ip-1), o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
Realización 13: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1-12, en donde R<5>es -OR6.
Realización 14: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1-12, en donde R<5>es -NR<7>R<7>'.
Realización 15: El compuesto de la Realización 1 o 2, que tiene una Fórmula (Iq), Fórmula (Ir), Fórmula (Is), Fórmula (It), Fórmula (Iq-1), Fórmula (Ir-1), Fórmula (Is-1) o Fórmula (It-1); o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.
Realización 16: El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1-15, en donde R<2>es H o metilo.
Realización 17: El com uesto de la Realización 1 seleccionado entre:
ohexohexohex-
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Realización 18: Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-17, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Realización 19: La composición farmacéutica de la Realización 18 comprende además al menos un agente farmacéutico adicional.
Realización 20: La composición farmacéutica de la Realización 18 o la Realización 19 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se ve afectado por la reducción de los niveles de proteína IKZF2.
Realización 21: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-17, o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se ve afectado por la reducción de los niveles de proteína IKZF2.
En otra realización de la invención, los compuestos de la presente invención son enantiómeros. En algunas realizaciones, los compuestos son el enantiómero (S). En otras realizaciones, los compuestos son el enantiómero (R). En otras realizaciones más, los compuestos de la presente invención pueden ser enantiómeros (+) o (-).
Debe entenderse que todas las formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención, incluidas sus mezclas. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
Los compuestos de la invención y sus sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como amida o imino éter). Todas estas formas tautoméricas se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. Cada compuesto divulgado en el presente documento incluye todos los enantiómeros que están conformes con la estructura general del compuesto. Los compuestos pueden estar en forma racémica o enantioméricamente pura, o cualquier otra forma en términos de estereoquímica. Los resultados de los ensayos pueden reflejar los datos recopilados para la forma racémica, la forma enantioméricamente pura o cualquier otra forma en términos de estereoquímica.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos muy conocidos por los expertos en la técnica tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (p. ej., un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (p. ej., hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de la invención pueden ser atropisómeros (p. ej., biarilos sustituidos) y se consideran parte de la presente invención. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
También es posible que los compuestos de la invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas se incluyen dentro del alcance de la invención y las estructuras y nombres químicos. Además, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluidos los de las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluidas las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros y las formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de la presente invención ya que son isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como las formas trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. Además, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.) Por ejemplo, los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar sustancialmente exentos de otros isómeros, o están mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados.
Los centros quirales de los compuestos de la invención pueden tener la configuración S o R como se define en las Recomendaciones IUPAC 1974. En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50 % de exceso enantiomérico, al menos un 60 % de exceso enantiomérico, al menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos un 80 % de exceso enantiomérico, al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico o al menos un 99 % de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en los átomos con dobles enlaces insaturados pueden estar presentes, si es posible, en forma cis-(Z) o trans-(E).
Se pretende que el uso de los términos «sal», «solvato» y similares se aplique igualmente a la sal, solvato de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales racematos de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención pueden formar sales, que también están dentro del alcance de la presente invención. Generalmente se entiende que la referencia a un compuesto de la Fórmula en el presente documento incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos y los intermedios se pueden aislar y utilizar como el compuesto per se. Se pretende que cualquier fórmula dada en el presente documento también represente formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno y flúor, y tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente tal como se definen en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de la cinética de la reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), que incluyen ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado o con 18F, 11C puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo, requisitos de dosificación reducidos, inhibición reducida de CYP450 (competitiva o dependiente del tiempo) o una mejora en el índice terapéutico. Por ejemplo, la sustitución con deuterio puede modular los efectos secundarios no deseados del compuesto no deuterado, tales como la inhibición competitiva de CYP450, la inactivación de CYP450 dependiente del tiempo, etc. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en los compuestos de la presente invención. La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente el deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. La expresión «factor de enriquecimiento isotópico», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denomina deuterio, tal compuesto tendrá un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).
Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o realizando los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones que se describen más adelante utilizando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado isotópicamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, p. ej., D<2>O, d6-acetona, d6-DMSO.
La presente invención se refiere a compuestos que son moduladores de los niveles de proteína IKZF2.
La presente invención se refiere a compuestos que son moduladores de los niveles de proteína IKZF2 e IKZF4.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son selectivos sobre otras proteínas. Tal como se utiliza en el presente documento, «modulador selectivo», «degradador selectivo» o «compuesto selectivo» significa, por ejemplo, un compuesto de la invención, que modula, disminuye o reduce eficazmente los niveles de una proteína específica o degrada una proteína específica en mayor medida que cualquier otra proteína. Un «modulador selectivo», «degradador selectivo» o «compuesto selectivo» puede identificarse, por ejemplo, comparando la capacidad de un compuesto para modular, disminuir o reducir los niveles de o degradar una proteína específica con su capacidad para modular, disminuir o reducir los niveles de o degradar otras proteínas. En algunas realizaciones, la selectividad puede identificarse midiendo la CE<50>o la CI<50>de los compuestos.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente solicitud son moduladores selectivos de IKZF2. Tal como se utiliza en el presente documento, «modulador selectivo de IKZF2», «degradador selectivo de IKZF2» o «compuesto selectivo para IKZF2» se refiere a un compuesto de la solicitud, por ejemplo, que modula, disminuye o reduce eficazmente los niveles de proteína IKZF2 o degrada la proteína IKZF2 en mayor medida que cualquier otra proteína, particularmente cualquier proteína (factor de transcripción) de la familia de proteínas Ikaros (p. ej., IKZF<1>, IKZF3, IKZF4 e IKZF5).
Se puede identificar un «modulador selectivo de IKZF2», «degradador selectivo de IKZF2» o «compuesto selectivo para IKZF2», por ejemplo, comparando la capacidad de un compuesto para modular los niveles de proteína IKZF2 con su capacidad para modular los niveles de otros miembros de la familia de proteínas Ikaros u otras proteínas. Por ejemplo, se puede evaluar una sustancia para determinar su capacidad para modular los niveles de proteína IKZF2, así como IKZF1, IKZF3, IKZF4, IKZF5 y otras proteínas. En algunas realizaciones, la selectividad puede identificarse midiendo la CE<50>de los compuestos. En algunas realizaciones, un degradador selectivo de IKZF2 se identifica comparando la capacidad de un compuesto para degradar IKZF2 con su capacidad para degradar otros miembros de la familia de proteínas Ikaros u otras proteínas.
La potencia de puede determinarse mediante el valor de CE<50>. Un compuesto con un valor de CE<50>más bajo, según lo determinado en condiciones de degradación sustancialmente similares, es un degradador más potente en relación con un compuesto con un valor de CE<50>más alto. En algunas realizaciones, las condiciones sustancialmente similares comprenden determinar la degradación de los niveles de proteína en células que expresan la proteína específica, o un fragmento de cualquiera de ellas.
La invención se refiere a compuestos tal como se describen en el presente documento y sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, y a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos tal como se describen en el presente documento, o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
E. Métodos de síntesis de los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I)
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante una diversidad de métodos, incluida la química estándar. Las rutas sintéticas adecuadas se representan en los Esquemas que se proporcionan más adelante.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se expone en parte mediante los siguientes esquemas sintéticos. En los esquemas que se describen más adelante, se entiende bien que se emplean grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales o la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos estándar de síntesis orgánica (T.W. Greene y P.G.M. Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis», Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto utilizando métodos que resultan muy evidentes para los expertos en la técnica. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, deberán concordar con la preparación de los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I).
Los expertos en la técnica reconocerán si existe un centro estereogénico en los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles (a menos que se especifique en la síntesis) e incluye, no solo compuestos racémicos, sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Cuando se desea obtener un compuesto como un enantiómero o diastereómero individual, este se puede obtener mediante una síntesis estereoespecífica o mediante la resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente.
La resolución del producto final, un intermedio o un material de partida se puede llevar a cabo mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, «Stereochemistry of Organic Compounds» de E.L. Eliel, S.H. Wilen y L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar a partir de materiales de partida disponibles comercialmente o se pueden sintetizar utilizando procesos orgánicos, inorgánicos y/o enzimáticos conocidos.
Preparación de los compuestos
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias formas muy conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los métodos que se describen a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de estos, como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, sin carácter limitante, los métodos que se describen a continuación.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar siguiendo los pasos que se exponen en los Esquemas generales I, II, III, IV y V que comprenden diferentes secuencias de acoplamiento de los intermedios I-a, I-b, I-c, I-d, II-b, Illa, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, V-a, V-b, V-c y V-d . Los materiales de partida se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la bibliografía publicada o tal como se ilustra.
Esquema general I
en donde Ra, Rb, Rx, R<2>, R<3>, R<7>, R8, X<1>, X<2>, m1 y n1 son como se definen en la Fórmula (I').
La forma general para preparar los compuestos de Fórmula (I') en donde R<1>es
y R<7>' es H o alquilo opcionalmente sustituido (opcionalmente sustituido con uno o más R8) utilizando los intermedios I-a, I-b, I-c y I-d se expone en el Esquema general I. Cuando Ra y Rb son H, el acoplamiento de I-a con la 1,2-diamina I-b utilizando un catalizador (p. ej., paladaciclo RuPhos o CuI), una base (p. ej., carbonato de cesio (Cs2CO3) o terf-butóxido de sodio (t-BuONa)), en un disolvente, (p. ej., N,N-dimetilformamida (DMF) o 1,4-dioxano), opcionalmente a temperatura elevada proporciona los compuestos deseados de Fórmula (I') en donde R<7>' es H. Cuando Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman =(O), el acoplamiento de I-a con la 1,2-diamina I-b se puede conseguir utilizando una base (p. ej., /-Pr<2>Net) en un disolvente (p. ej., N-metil-2-pirrolidona (NMP)), opcionalmente a temperatura elevada para proporcionar los compuestos deseados de Fórmula (I') en donde R<7>' es H. La aminación reductiva de (I') en donde R<7>' es H con el aldehído I-d proporciona los compuestos deseados de Fórmula (I) en donde R<7>' es un alquilo opcionalmente sustituido con R8. Como alternativa, los compuestos de Fórmula (I') en donde R<7>' es un alquilo opcionalmente sustituido con R8 se pueden obtener mediante la alquilación de (I') en donde R<7>' es H con un haluro de alquilo, tosilato o mesilato I-c en presencia de una base (p. ej., Et3N, /-Pr<2>NEt, CS<2>CO<3>, etc.), en un disolvente (p. ej., MeCN, N,N-dimetilformamida (DMF), etc.) y opcionalmente a temperatura elevada.
en donde Ra, Rb, Rx, R<2>, R<4>, R<7>, R8, X<1>, X<2>, m, s y n son como se definen en la Fórmula (I').
La forma general para preparar los compuestos de Fórmula (I') en donde R<1>es
y R<7>' es H o alquilo opcionalmente sustituido ( opcionalmente sustituido con uno o más R8) utilizando los intermedios I-a, I-c, I-d y II-b, se expone en el Esquema general II. Cuando Ra y Rb son H, el acoplamiento de I-a con la 1,2-diamina II-b utilizando un catalizador (p. ej., paladaciclo RuPhos o CuI), una base (p. ej., carbonato de cesio (Cs2CO3) o ferf-butóxido de sodio (t-BuONa)), en un disolvente, (p. ej., N,N-dimetilformamida (DMF) o 1,4-dioxano), opcionalmente a temperatura elevada proporciona los compuestos deseados de Fórmula (I') en donde R<7>' es H. Cuando Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman =(O), el acoplamiento de I-a con la 1,2-diamina II-b se puede conseguir utilizando una base (p. ej., /-Pr<2>NEt) en un disolvente (p. ej., N-metil-2-pirrolidona (NMP)), opcionalmente a temperatura elevada para proporcionar los compuestos deseados de Fórmula (I') en donde R<7>' es H. La aminación reductiva de (I) en donde R<7>' es H con el aldehído I-d proporciona los compuestos deseados de Fórmula (I') en donde R<7>' es un alquilo opcionalmente sustituido con R8. Como alternativa, los compuestos de Fórmula (I') en donde R<7>' es un alquilo opcionalmente sustituido con R8 se pueden obtener mediante la alquilación de (I') en donde R<7>' es H con un haluro de alquilo, tosilato o mesilato I-c en presencia de una base (p. ej., Et3N, /-Pr<2>NEt, Cs2CO3, etc.), en un disolvente (p. ej., MeCN, N,N-dimetilformamida (DMF), etc.) y opcionalmente a temperatura elevada.
en donde Ra, Rb, Rx, R<2>, R<3>, R6, X<1>, X<2>, m1 y n1 son como se definen en la Fórmula (I').
La forma general para preparar los compuestos de Fórmula (I') en donde Ri es
y R<5>es -OR6 utilizando los intermedios I-a y III-a se expone en el Esquema general III. El acoplamiento de I-a con el 1,2-aminoéter III-a en donde R6 es bencilo utilizando un catalizador (p. ej., paladaciclo RuPhos), una base (p. ej., carbonato de cesio (Cs2CO3) o terf-butóxido de sodio (t-BuONa)), en un disolvente (p. ej., N,N-dimetilformamida (DMF) o 1,4-dioxano), opcionalmente a temperatura elevada proporciona los compuestos deseados de Fórmula (I') en donde R5 es -OR6 y R6 es bencilo. Los compuestos de Fórmula (I') en donde R6 es H se pueden obtener mediante la hidrogenación de (I') en donde R6 es bencilo en presencia de un catalizador adecuado (p. ej., Pd/C o PtO<2>), en un disolvente (p. ej., DMF o EtOH) y en atmósfera de hidrógeno gaseoso.
en donde Rx, R<2>, R<3>, R<7>, R8, X<1>, X<2>, m1 y n1 son como se definen en la Fórmula (I').
Como alternativa, los compuestos de Fórmula (I') en donde R<1>es
Ra y Rb es H, y R<7>' es H o alquilo opcionalmente sustituido (opcionalmente sustituido con uno o más R8) se pueden preparar utilizando los intermedios I-b , I-c, I-d, IV-a, IV-b, IV-c y IV-d como se expone en el Esquema general IV. La alquilación de IV-a con dimetilformamida (DMF) en presencia de una base (p. ej., LiTMP, LDA, TMPMgCl^LiCl, etc.), en un disolvente (p. ej., tetrahidrofurano (THF), etc.) y opcionalmente a temperatura baja proporciona IV-b. La reacción de IV-b y IV-c en presencia de un agente reductor (p. ej., triacetoxiborohidruro de sodio (NaB(OAc)3H), cianoborohidruro de sodio (NaBH<3>CN), etc.) y en un disolvente (p. ej., DMF, THF, etc.) proporciona IV-d. El acoplamiento de IV-d con la 1,2-diamina I-b utilizando un catalizador (p. ej., paladaciclo RuPhos o CuI), una base (p. ej., carbonato de cesio (Cs2CO3) o tertbutóxido de sodio (t-BuONa)), en un disolvente (p. ej., N,N-dimetilformamida (DMF) o 1,4-dioxano), opcionalmente a temperatura elevada proporciona los compuestos deseados de Fórmula (I') en donde R<7>' es H. La aminación reductiva de (I') en donde R<7>' es H con el aldehido I-d proporciona los compuestos deseados de Fórmula (I') en donde R<7>' es un alquilo opcionalmente sustituido con R8. Como alternativa, los compuestos de Fórmula (I') en donde R<7>' es un alquilo opcionalmente sustituido con R8 se pueden obtener mediante la alquilación de (I') en donde R<7>' es H con un haluro de alquilo, tosilato o mesilato I-c en presencia de una base (p. ej., Et3N, /-Pr<2>NEt, Cs2CO3, etc.), en un disolvente (p. ej., MeCN, N,N-dimetilformamida (DMF), etc.) y opcionalmente a temperatura elevada.
en donde Rx, R<2>, R<3>, R<7>, R8, Xi, X<2>, m i y n i son como se definen en la Fórmula (I').
La forma general para preparar los compuestos de Fórmula (I') en donde R<1>es
Ra y Rb junto con el atomo al que están unidos forman =(O), y R<7>' es H o alquilo opcionalmente sustituido (opcionalmente sustituido con uno o más R8) utilizando los intermedios IV-c, V-a, V-b, V-c y V-d se expone en el Esquema general V. La reacción de V-a con IV-c en presencia de una base suave (p. ej., KOAc) en un disolvente (p. ej., HOAc), opcionalmente a temperatura elevada proporciona el intermedio V-b. El acoplamiento de V-b con la 1,2-diamina V-c, protegida con un grupo protector de aminas adecuado si es necesario (p. ej., Boc, Cbz, etc.), se puede conseguir utilizando una base (p. ej., /-Pr<2>NEt) en un disolvente (p. ej., N-metil-2-pirrolidona (NMP), isopropanol (i-PrOH)), opcionalmente a temperatura elevada para proporcionar V-d en donde R<7>es H. Como alternativa, tal acoplamiento se puede llevar a cabo utilizando un catalizador (p. ej., paladaciclo RuPhos o CuI), una base (p. ej., carbonato de cesio (Cs2CO3) o ferf-butóxido de sodio (f-BuONa)), en un disolvente (p. ej., N,N-dimetilformamida (DMF) o 1,4-dioxano)), opcionalmente a temperatura elevada. Si el grupo protector de aminas en V-d es un grupo Boc, la desprotección se puede conseguir utilizando un ácido fuerte (p. ej., HCl o ácido trifluoroacético (TFA)) en un disolvente (p. ej., tetrahidrofurano (THF),1,4-dioxano, etc.) para proporcionar los compuestos de Fórmula (I') en donde R<7>' es H. La aminación reductiva de (I') en donde R<7>' es H con el aldehído I-d proporciona los compuestos deseados de Fórmula (I') en donde R<7>' es un alquilo opcionalmente sustituido con R8. Como alternativa, los compuestos de Fórmula (I') en donde R<7>' es un alquilo opcionalmente sustituido con R8 se pueden obtener mediante la alquilación de (I') en donde R<7>' es H con un haluro de alquilo, tosilato o mesilato I-c en presencia de una base (p. ej., Et3N, /-Pr<2>NEt, Cs2CO3, etc.), en un disolvente (p. ej., MeCN, N,N-dimetilformamida (DMF), etc.) y opcionalmente a temperatura elevada.
Una mezcla de enantiómeros, diastereómeros e isómeros cis/trans resultante del proceso descrito anteriormente se puede separar en sus componentes individuales mediante la técnica de sal quiral, cromatografía que utiliza fase normal, fase inversa o columna quiral, dependiendo de la naturaleza de la separación.
Cualquier racemato resultante de los compuestos de la presente invención o de los intermedios se puede resolver en los enantiómeros ópticos mediante métodos conocidos, p. ej., mediante la separación de sus sales diastereoméricas, obtenidas con una base o ácido ópticamente activo, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear, por lo tanto, un resto básico para resolver los compuestos de la presente invención en sus enantiómeros ópticos, p. ej., mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, p. ej., ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-O,O'-p-toluoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los compuestos racémicos de la presente invención o los intermedios racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, p. ej., cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
Cualesquiera mezclas resultantes de estereoisómeros se pueden separar, en función de las diferencias fisicoquímicas de los componentes, en racematos, diastereómeros, isómeros ópticos o geométricos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Debe entenderse que en la descripción y las fórmulas mostradas anteriormente, los diversos grupos Rx, R<2>, R<3>, R<4>, R6, R<7>, R8, X<1>, X<2>, m, m1, n, n1 y s y otras variables son como se han definido anteriormente, excepto que se indique lo contrario. Además, para fines sintéticos, los compuestos de los Esquemas generales I, II, III, IV y V son meramente representativos con radicales elegidos para ilustrar la metodología sintética general de los compuestos de Fórmula (I') tal como se define en el presente documento.
F. Métodos de uso de los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I)
La presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, o una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la modulación de los niveles de proteína IKZF2. En algunas realizaciones, los niveles de IKZF2 se modulan a través de la degradación de la proteína IKZF2. En algunas realizaciones, los niveles de proteína IKZF2 se modulan a través de la degradación de la proteína IKZF2 mediada por una ligasa E3.
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, o una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la reducción de los niveles de proteína IKZF2. En algunas realizaciones, los niveles de IKZF2 se reducen a través de la degradación de la proteína IKZF2. En algunas realizaciones, los niveles de IKZF2 se reducen a través de la degradación de la proteína IKZF2 mediada por una ligasa E3.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, o una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, o una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de un cáncer dependiente de IKZF2.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, o una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de un cáncer dependiente de IKZF2 y dependiente de IKZF4.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, o una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de IKZF2 y dependiente de IKZF4.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de cánceres que incluyen, sin carácter limitante, liposarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer suprarrenal cortical, mieloma múltiple, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de cuello uterino, orofaríngeo, de pene, anal, de tiroides o vaginal asociado al virus del papiloma humano o carcinoma nasofaríngeo asociado al virus de Epstein-Barr, cáncer gástrico, cáncer rectal, cáncer de tiroides, linfoma de Hodgkin o linfoma difuso de linfocitos B grandes, cáncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de vejiga, cáncer de colon, melanoma cutáneo, carcinoma hepatocelular, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de tiroides, tumor paratiroideo, cáncer de nasofaringe, cáncer de lengua, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, colangiocarcinoma, cáncer gástrico y sarcomas de tejidos blandos seleccionados entre rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cánceres rabdoides, cáncer para el cual la respuesta inmunitaria es deficiente, un cáncer inmunogénico, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST).
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno dependiente de IKZF2 es una enfermedad o trastorno que incluye, sin carácter limitante, liposarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer suprarrenal cortical, mieloma múltiple, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de cuello uterino, orofaríngeo, de pene, anal, de tiroides o vaginal asociado al virus del papiloma humano o carcinoma nasofaríngeo asociado al virus de Epstein-Barr, cáncer gástrico, cáncer rectal, cáncer de tiroides, linfoma de Hodgkin o linfoma difuso de linfocitos B grandes, cáncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de vejiga, cáncer de colon, melanoma cutáneo, carcinoma hepatocelular, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de tiroides, tumor paratiroideo, cáncer de nasofaringe, cáncer de lengua, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, colangiocarcinoma, cáncer gástrico y sarcomas de tejidos blandos seleccionados entre rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cánceres rabdoides, cáncer para el cual la respuesta inmunitaria es deficiente, un cáncer inmunogénico, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST).
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno que se ve afectado por la modulación, reducción o disminución de los niveles de proteína IKZF2 y/o IKZF4 es una enfermedad o trastorno que incluye, sin carácter limitante, liposarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer suprarrenal cortical, mieloma múltiple, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de cuello uterino, orofaríngeo, de pene, anal, de tiroides o vaginal asociado al virus del papiloma humano o carcinoma nasofaríngeo asociado al virus de Epstein-Barr, cáncer gástrico, cáncer rectal, cáncer de tiroides, linfoma de Hodgkin o linfoma difuso de linfocitos B grandes, cáncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de vejiga, cáncer de colon, melanoma cutáneo, carcinoma hepatocelular, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de tiroides, tumor paratiroideo, cáncer de nasofaringe, cáncer de lengua, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, colangiocarcinoma, cáncer gástrico y sarcomas de tejidos blandos seleccionados entre rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cánceres rabdoides, cáncer para el cual la respuesta inmunitaria es deficiente, un cáncer inmunogénico, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST).
En algunas realizaciones, el cáncer dependiente de IKZF2 y el cáncer dependiente de IKZF2 y dependiente de IKZF4 es un cáncer seleccionado entre liposarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer suprarrenal cortical, mieloma múltiple, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de cuello uterino, orofaríngeo, de pene, anal, de tiroides o vaginal asociado al virus del papiloma humano o carcinoma nasofaríngeo asociado al virus de Epstein-Barr, cáncer gástrico, cáncer rectal, cáncer de tiroides, linfoma de Hodgkin o linfoma difuso de linfocitos B grandes, cáncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de vejiga, cáncer de colon, melanoma cutáneo, carcinoma hepatocelular, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de tiroides, tumor paratiroideo, cáncer de nasofaringe, cáncer de lengua, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, colangiocarcinoma, cáncer gástrico y sarcomas de tejidos blandos seleccionados entre rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cánceres rabdoides, cáncer para el cual la respuesta inmunitaria es deficiente, un cáncer inmunogénico, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST).
Un uso terapéutico de los compuestos o composiciones de la presente invención, que modulan los niveles de proteína IKZF2 y/o IKZF4 mediante la degradación de IKZF2 y/o IKZF4, es proporcionar tratamiento a pacientes o sujetos que padecen cáncer y metástasis.
Los compuestos divulgados de la invención se pueden administrar en cantidades eficaces para tratar o prevenir un trastorno y/o prevenir su desarrollo en los sujetos.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces en una terapia combinada con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas) o modalidades, p. ej., terapias no farmacológicas. Por ejemplo, pueden producirse efectos sinérgicos con otras sustancias antiproliferativas, anticancerosas, inmunomoduladoras o antiinflamatorias. Cuando los compuestos de la invención se administran junto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos administrados conjuntamente variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la afección que se esté tratando, etc.
La terapia combinada incluye la administración de los compuestos en cuestión combinados adicionalmente con otros principios biológicamente activos (tales como, sin carácter limitante, un agente antineoplásico secundario y diferente o un agente secundario que se dirige a Helios u otra diana del cáncer) y terapias no farmacológicas (tales como, sin carácter limitante, cirugía o radioterapia). Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden utilizar combinados con otros compuestos farmacéuticamente activos, preferentemente compuestos que pueden potenciar el efecto de los compuestos de la solicitud. Los compuestos de la invención se pueden administrar simultáneamente (como un preparado único o un preparado por separado) o secuencialmente respecto a la otra terapia farmacológica o modalidad de tratamiento. En general, una terapia combinada contempla la administración de dos o más fármacos durante un solo ciclo o curso de terapia.
G. Administración, composiciones farmacéuticas y dosificación de los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) La administración de los compuestos divulgados se puede conseguir a través de cualquier modo de administración de agentes terapéuticos. Estos modos incluyen la administración sistémica o local, por ejemplo, modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica.
Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones divulgadas pueden estar en una forma farmacéutica sólida, semisólida o líquida tal como, por ejemplo, inyectables, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de liberación prolongada, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones o similares, a veces en dosis unitarias y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales. Asimismo, también se pueden administrar en forma intravenosa (tanto en bolo como en infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, y todo ello utilizando formas muy conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica.
Algunas composiciones farmacéuticas ilustrativas son comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable, tal como a) un diluyente, p. ej., agua purificada, aceites de triglicéridos, tales como aceite vegetal hidrogenado o parcialmente hidrogenado, o sus mezclas, aceite de maíz , aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceites de pescado, tales como EPA o DHA, o sus ésteres o triglicéridos o sus mezclas, ácidos grasos omega-3 o sus derivados, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o polietilenglicol; para comprimidos, también; c) un aglutinante, p. ej., silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbonato de magnesio, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, ceras, y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un disgregante, p. ej., almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma xantana, ácido álgico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; e) agente absorbente, colorante, saborizante y edulcorante; f) un agente emulsionante o dispersante, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproílo 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS u otro emulsionante aceptable; y/o g) un agente que mejora la absorción del compuesto tal como ciclodextrina, hidroxipropilciclodextrina, PEG400, PEG200.
Las composiciones líquidas, particularmente inyectables, se pueden preparar, por ejemplo, por disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, el compuesto divulgado se disuelve en o se mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar así una solución o suspensión isotónica inyectable. Se pueden utilizar proteínas tales como albúmina, partículas de quilomicrones o proteínas de suero para solubilizar los compuestos divulgados.
Los compuestos divulgados también se pueden formular como un supositorio que se puede preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas; utilizando polialquilenglicoles tales como propilenglicol, como portador.
Los compuestos divulgados también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos que contienen colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
En algunas realizaciones, una película de componentes lipídicos se hidrata con una solución acuosa de fármaco para formar una capa lipídica que encapsula el fármaco, tal como se describe en la Pat. de EE. UU. N.° 5262 564.
Los compuestos divulgados también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acoplan los compuestos divulgados. Los compuestos divulgados también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspanamidafenol, o polietilenoxidopolilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos divulgados se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos. En una realización, los compuestos divulgados no están unidos covalentemente a un polímero, p. ej., un polímero de ácido policarboxílico o un poliacrilato.
La administración parenteral inyectable se utiliza generalmente para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas o formas sólidas adecuadas para disolverse en líquido antes de la inyección.
Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, diluyente o tensioactivo.
Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 99 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 90 %, o de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 20 % del compuesto divulgado en peso o volumen.
En una realización, la divulgación proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la presente invención. En una realización, el kit comprende medios para conservar por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, como se utiliza habitualmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la divulgación se puede utilizar para administrar formas farmacéuticas diferentes, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas en intervalos de dosificación diferentes, o para titular las composiciones separadas unas frente a otras. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la divulgación comprende habitualmente instrucciones para su administración.
La pauta posológica que utiliza el compuesto divulgado se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la vía de administración; la función renal o hepática del paciente; y el compuesto divulgado particular empleado. Un médico o veterinario con experiencia en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la afección.
Las cantidades de dosificación eficaces de los compuestos divulgados, cuando se utilizan para los efectos indicados, varían de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5000 mg del compuesto divulgado según sea necesario para tratar la afección. Las composiciones para su uso in vivo o in vitro pueden contener aproximadamente 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 o 5000 mg del compuesto divulgado o, en un intervalo de una cantidad a otra cantidad en la lista de dosis. En una realización, las composiciones están en forma de un comprimido que se puede ranurar.
H. Terapia combinada
Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces en una terapia combinada con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas) o modalidades, p. ej., terapias no farmacológicas. Por ejemplo, se pueden producir efectos sinérgicos con otros agentes contra el cáncer. Cuando los compuestos de la solicitud se administran junto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos administrados conjuntamente variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la afección que se esté tratando, etc.
Los compuestos se pueden administrar simultáneamente (como un solo preparado o un preparado por separado), secuencialmente, por separado, o durante un período de tiempo respecto a la otra modalidad de tratamiento o terapia farmacológica. En general, una terapia combinada contempla la administración de dos o más fármacos durante un solo ciclo o curso de terapia. Un agente terapéutico es, por ejemplo, un compuesto químico, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo o ácido nucleico, que es terapéuticamente activo o potencia la actividad terapéutica cuando se administra a un paciente combinado con un compuesto de la presente invención.
En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, de la presente invención se puede combinar con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes anticancerosos, agentes antialérgicos, agentes contra las náuseas (o antieméticos), analgésicos, agentes citoprotectores y sus combinaciones.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, de la presente invención se administran combinados con uno o más agentes secundarios seleccionados entre un inhibidor de PD-1, un inhibidor de PD-L1, un inhibidor de LAG-3, una citocina, un antagonista de A2A, un agonista de GITR, un inhibidor de TIM-3, un agonista de STING y un agonista TLR7, para tratar una enfermedad, p. ej., un cáncer.
En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, de la presente invención se utilizan combinados con uno o más anticuerpos anti-HER2 diferentes, p. ej., trastuzumab, pertuzumab, margetuximab o HT-19 que se han descrito anteriormente, o con otros conjugados anti-HER2, p. ej., ado-trastuzumab emtansina (que también se conoce como Kadcyla® o T-DM1).
En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, de la presente invención se utilizan combinados con uno o más inhibidores de la tirosina cinasa, que incluyen, sin carácter limitante, inhibidores de EGFR, inhibidores de HER3, inhibidores de IGFR e inhibidores de MET, para tratar una enfermedad, p. ej., un cáncer.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) de la presente invención se utilizan combinados con uno o más inhibidores de la vía de señalización de la proliferación, que incluyen, sin carácter limitante, inhibidores de MEK, inhibidores de BRAF, inhibidores de PI3K/Akt, inhibidores de SHP2, y también inhibidores de mTOR e inhibidores de CDK, para tratar una enfermedad, p. ej., un cáncer.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, de la presente invención se utilizan combinados con uno o más agentes proapoptóticos, que incluyen, sin carácter limitante, inhibidores de IAP, inhibidores de BCL2, inhibidores de MCL1, agentes TRAI<l>, inhibidores de CHK, para tratar una enfermedad, p. ej., un cáncer.
En una realización adicional, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, de la presente invención se utilizan combinados con uno o más inmunomoduladores (p. ej., uno o más de entre un activador de una molécula coestimuladora o un inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario), para tratar una enfermedad, p. ej., un cáncer.
En una realización, la combinación divulgada en el presente documento es adecuada para el tratamiento del cáncer in vivo. Por ejemplo, la combinación se puede utilizar para inhibir el crecimiento de tumores cancerosos. La combinación también se puede utilizar combinada con uno o más de entre: un tratamiento asistencial habitual (p. ej., para cánceres o trastornos infecciosos), una vacuna (p. ej., una vacuna terapéutica contra el cáncer), una terapia celular, una radioterapia, una cirugía o cualquier otro agente o modalidad terapéutica, para tratar un trastorno del presente documento. Por ejemplo, para conseguir una mejora de la inmunidad específica de un antígeno, la combinación se puede administrar junto con un antígeno de interés.
EJEMPLOS
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y esquemas de síntesis, que no deben interpretarse como limitantes del alcance de la presente invención a los procedimientos específicos descritos en el presente documento. Se debe entender que los ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas realizaciones y que mediante ellos no se pretende limitar el alcance de la divulgación.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica. En todos los métodos, se entiende que se pueden emplear grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos estándar de síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a edición, John Wiley & Sons). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto utilizando métodos que resultan muy evidentes para los expertos en la técnica.
Métodos analíticos, materiales e instrumentación
A menos que se indique de otro modo, los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de los proveedores comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Avance o un espectrómetro Varian Oxford de 400 MHz, a menos que se indique de otro modo. Los espectros se proporcionan en ppm (5) y las constantes de acoplamiento, J, se indican en Hercios. Se utilizó tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los desplazamientos químicos se indican en ppm respecto al sulfóxido de dimetilo (52,50), metanol (53,31), cloroformo (5 7,26) u otro disolvente según se indica en los datos de los espectros de RMN. Se disuelve una pequeña cantidad de la muestra seca (2-5 mg) en un disolvente deuterado adecuado (1 mL). Los nombres químicos se generaron utilizando ChemBioDraw Ultra v14 de Cambridge Soft.
Los espectros de masas (ESI-MS) se registraron utilizando un sistema Waters (Acquity UPLC y un espectrómetro de masas Micromass ZQ) o Agilent-1260 Infinity (6120 Quadrupole); todas las masas se indican como la m/z de los iones precursores protonados a menos que se registre de otro modo. La muestra se disolvió en un disolvente adecuado para la adquisición, tal como MeCN, DMSo o MeOH, y se inyectó directamente en la columna utilizando un manipulador de muestras automatizado.
Las abreviaturas utilizadas en los siguientes ejemplos y en otras partes del presente documento son:
AIBN
azobisisobutironitrilo
ac.
acuoso
Bn
bencilo
a
ancho
d
doblete
DCE
1,2-dicloroetano
DCM
diclorometano
dd
doblete de dobletes
ddd
doblete de doblete de dobletes
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina
DPPA
azida difenil fosforílica
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
sulfóxido de dimetilo
dc
doblete de cuadrupletes
dt
doblete de tripletes
dtd
doblete de triplete de dobletes
CE<50>
concentración que produce la mitad del efecto máximo (relativa)
Et
etilo
Et2O
éter dietílico
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol o alcohol etílico
EtsN
trietilamina
equiv.
equivalentes
h
hora
hept.
heptuplete
HPLC
cromatografía líquida de alta resolución
HRMS
espectrometría de masas de alta resolución
g
gramo
i-Pr
isopropilo
i-PrOH
isopropanol o alcohol isopropílico
/-Pr2NEt
N,N-diisopropiletilamina
LCMS
cromatografía líquida-espectrometría de masas
LiAlH4
hidruro de aluminio y litio
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
m
multiplete
M
molar
Me
metilo
MeCN
acetonitrilo
mg
miligramo
MHz
megahercios
min
minutos
mL
mililitros
mmol
milimol
MS
espectrometría de masas
MTBE
éter ferf-butil metílico
NaBH(OAc)3
triacetoxiborohidruro de sodio
NBS
N-bromosuccinimida
RMN
resonancia magnética nuclear
NMP
N-metil-2-pirrolidona
PhMe
tolueno
c
cuadruplete
quint.
quintuplete
quintd.
quintuplete de dobletes
ta
temperatura ambiente
tR
tiempo de retención
RuPhos
2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo
RuPhos Pd G2
Cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) s
singlete
sat.
saturado
SFC
cromatografía de fluidos supercríticos
SPA
ensayo de proximidad de centelleo
t-Bu
ferf-butilo
t
triplete
t-BuONa
ferf-butóxido de sodio
tdd
triplete de doblete de dobletes
TEA
trietilamina
TFA
ácido trifluoroacético
TFE
2,2,2-trifluoroetanol
THF
tetrahidrofurano
TMP
2,2,6,6-tetrametilpiperidina
ttd
triplete de triplete de dobletes
UPLC
cromatografía líquida de ultrarresolución
Ejemplo 1: Sal racémica de trans-3-(5-(metil(-2-(metilamino)ciclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y HC(O)OH (I-9)
Paso<1. 3-(5-yodo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-1)>
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 L, purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se introdujo 4-yodo-2-metilbenzoato de metilo (1-1a, 170 g, 616 mmol), MeCN (1,0 L), AIBN (10,1 g, 61,5 mmol) y NBS (131,56 g, 739,18 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los sólidos se separaron por filtración. A continuación, la mezcla resultante se concentró a sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con de un 0 % a un 10 % de EtOAc/éter de petróleo y las fracciones recolectadas se concentraron a presión reducida para proporcionar 1-2a (50 g, 141 mmol, 23 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,67 -7,59 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Paso 2.<3-(5-yodo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-4a)>
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 L, se introdujo 1-2a (50 g, 141mmol), sal de 3 aminopiperidin-2,6-diona y CF<3>CO<2>H (1-3a, 34,18 g, 141,2 mmol), DMF (500 mL) y Et3N (42,4 g, 419 mmol) y la solución resultante se agitó durante 48 h a 60 °C. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se desactivó mediante la adición de 500 mL de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 5 con HCl ac. 1 M. Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración, se lavaron con 3 x 500 mL de EtOAc y se secaron al vacío para proporcionar 1-4a (13 g, 35 mmol, 25 % de rendimiento) como un sólido de color gris. [M+H]+ = 371,0. 1H RMN (300 Mh z , DMSO-cfe) 5 11,00 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,14 - 5,08 (m, 1H), 4,47 - 4,28 (m, 2H), 2,97 - 2,85 (m, 1H), 2,73 - 2,01 (m, 2H), 1,98 - 1,20 (m, 1H). Paso 3. Sal racémica de trans-3-(5-(metil(-2-(metMammo)ciclohexM)ammo)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona y HC(O)OH (I-9)
A 1-4a (60 mg, 0,16 mmol), CuI (9 mg, 0,05 mmol) y CS<2>CO<3>(106 mg, 0,324 mmol) en atmósfera de nitrógeno, se añadió DMF (4 mL) y frans-N1,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamina racémica (1-5a, 132 mg, 0,928 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con MeCN:DCM (v/v = 2:1), se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLc de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con un 0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de tipo formiato de I-9 (5,0 mg, 0,011 mmol, 7 %) como un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 385,1. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-ds) 58,36 (s, 1H), 7,52 (dd, J=<8>,<6>, 1,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (dt, J =<8>,<6>, 2,4 Hz, 1H), 5,00 (dd, J = 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,90 (td, J= 11,1, 4,0 Hz, 1H), 2,99 - 2,89 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,80 - 2,66 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,24 -2,14 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,84 - 1,64 (m, 3H), 1,64 - 1,50 (m, 1H), 1,50 - 1,20 (m, 3H).
Ejemplo 2: sal de 3-(5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y HC(O)OH (I-8)
Paso 1.<4-Bromo-2-(clorometil)benzoato de etilo (2-2)>
A una suspensión agitada de 5-bromoftalida (2-1, 1200 g, 5,633 mol) en EtOH (12 L) calentada hasta 68-72 °C, se añadió SOCl<2>(2,40 L, 33,0 mol) gota a gota durante un período de 7 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 4 L y a continuación se añadió agua (5 L) seguida de MTBE (5 L) y la mezcla resultante se agitó durante 40 min. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con MTBE (1 x 5 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO<3>ac. al 5 % (5 L), se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar 2-2 (1450 g, 5,25 mol, 93 % de rendimiento) como un sólido de color marrón pálido. MS [M+Na]+ = 298,9. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,85 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,38 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 2.<3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (2-3)>
A una suspensión agitada de clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-3a, 596,3 g, 3,623 mol) y /-Pr<2>NEt (2,50 L, 14,3 mol) en DMF (5,0 L), se añadió 2-2 (1000 g, 3,623 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 85-90 °C durante 24 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, a continuación se añadió agua (20 L) y la mezcla resultante se agitó durante 12 h. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (5 L), seguida de MeOH (2 L). El sólido crudo se suspendió en MeOH (5 L) durante 1 h, se filtró y se lavó con MeOH (2 L). A continuación, el sólido se arrastró con EtOAc (10 L) y se agitó durante 1 h. A continuación, la suspensión obtenida se filtró, se lavó con EtOAc (5 L) y se secó a presión reducida a 45-50 °C para proporcionar 2-3 (740 g, 2,29 mol, 63 % de rendimiento) como un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 323,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,99 (s, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,45 - 2,29 (m, 1H), 2,01 (dtd, J = 12,7, 5,3, 2,3 Hz, 1H).
Paso 3.<sal de 3-(5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y>HC(O)OH (I-8)
A 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (2-3, 200 mg, 0,619 mmol), CuI (35,4 mg, 0,186 mmol), Cs<2>CO<3>(403 mg, 1,24 mmol) y (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamina ((S,S)-1-Sa, 132 mg, 0,928 mmol) en atmósfera de nitrógeno, se añadió DMF (4 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 72 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta 85 °C y se agitó a esta temperatura durante 72 horas adicionales. A continuación, la mezcla resultante se filtró, se concentró y se disolvió de nuevo en DMSO. La solución en DMSO resultante se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con un 0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de tipo formiato de I-8 (14,1 mg, 0,032 mmol, 5 % de rendimiento) como un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 385,1. 1H RMN (400 MHz, óxido de deuterio) 57,73 - 7,67 (m, 1H), 7,16 -7,10 (m, 2H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,3 Hz, 1H), 4,65 - 4,38 (m, 2H), 3,95 (td, J= 11,2, 4,0 Hz, 1H), 3,50 (td, J= 11,2, 4,2 Hz, 1H), 3,00 - 2,83 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,57 - 2,45 (m, 1H), 2,40 -2,32 (m, 1H), 2,29 - 2,22 (m, 1H), 1,94 - 1,76 (m, 3H), 1,72 - 1,61 (m, 1H), 1,57 - 1,44 (m, 1H), 1,43 - 1,32 (m, 2H).
Ejemplo 3: sal de 3-(5-(metil((1R,2R)-2-(metilamino)ciclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y HC(O)OH (I-2)
A una suspensión agitada de 3-(5-yodo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-4a, 60 mg, 0,16 mmol), Cul (9 mg, 0,05 mmol), Cs<2>COa (106 mg, 0,324 mmol) y DMF (1 mL) en atmósfera de nitrógeno, se añadió (1R,2r )-N1,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamina ((R,R)-1-5a, i resultante se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con MeCN:DCM (v/v = 3:1), se filtró y se concentró a sequedad. El material crudo resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con un 0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de tipo formiato de I-2 (15,1 mg, 0,034 mmol, 21 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 385,3. 1H RMN (400 MHz, óxido de deuterio) 5 8,46 (s, 1H), 7,69 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,07 (m, 2H), 5,11 (dd, J= 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,54 (dd, J= 17,3, 4,3 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 17,3, 5,2 Hz, 1H), 3,94 (td, J= 11,2, 3,9 Hz, 1H), 3,47 (td, J= 11,1, 4,1 Hz, 1H), 2,99 - 2,84 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,52 (cd, J= 13,0, 5,3 Hz, 1H), 2,39 -2,31 (m, 1H), 2,29 - 2,20 (m, 1H), 2,01 - 1,74 (m, 3H), 1,72 - 1,60 (m, 1H), 1,55 - 1,43 (m, 1H), 1,43 - 1,31 (m, 2H).
Ejemplo 4: sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(bencM(metM)ammo)ciclohexM)(metM)ammo)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona y HC(O)OH (I-6)
A una solución agitada de I-8 (62,3 mg, 0,162 mmol) y benzaldehído (4-1, 0,10 mL, 0,97 mmol) en DMF (2 mL), se añadió NaBH(OAc)3 (206 mg, 0,972 mmol) en una porción y la mezcla de reacción resultante se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El material crudo obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con un 0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de tipo formiato de I-6 (7,1 mg, 0,014 mmol, 8 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 475,4. 1H<r>M<n>(400 MHz, DMSO-de) 5 10,92 (s, 1H), 7,44 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,10 (m, 3H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 6,97 - 6,86 (m, 2H), 5,13 - 4,89 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 21,7, 16,6 Hz, 1H), 4,18 (dd, J= 16,6, 9,3 Hz, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 1H), 3,56 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 2,42 - 2,27 (m, 1H), 2,00 - 1,95 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,82 - 1,65 (m, 3H), 1,59 - 1,29 (m, 3H), 1,30 - 1,16 (m, 1H).
Ejemplo 5: sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y HC(O)OH (I-7)
A 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (2-3, 100 mg, 0,309 mmol), CuI (17,7 mg, 0,093 mmol), CS<2>CO<3>(202 mg, 0,619 mmol) y (1S,2S)-ciclohexan-1,2-diamina (5-1, 70.7 mg, 0,619 mmol) en atmósfera de nitrógeno, se añadió DMF (2 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 24 h a 70 °C. La mezcla de reacción se diluyó con MeCN y se añadió ácido fórmico (0,05 mL). A continuación, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. El material crudo obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con un 0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de tipo formiato de I-7 (43,1 mg, 0,107 mmol, 35 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 357,2. 1H RMN (400 MHz, óxido de deuterio) 58,36 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 - 6,70 (m, 2H), 4,99 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J= 17,1 Hz, 1H), 3,53 - 3,35 (m, 1H), 3,02 (td, J= 11,1, 3,8 Hz, 1H), 2,91 - 2,70 (m, 2H), 2,40 (cd, J= 12,9, 5,2 Hz, 1H), 2,19 - 1,99 (m, 3H), 1,82 - 1,62 (m, 2H), 1,52 - 1,37 (m, 1H), 1,35 - 1,25 (m, 2H), 1,23 - 1,08 (m, 1H).
Ejemplo 6: sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(bencilamino)ciclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y HC(O)OH (I-3)
A una solución agitada de I-7 (55 mg, 0,14 mmol) y benzaldehído (4-1, 0,014 mL, 0,14 mmol) en DMF (1 mL), se añadió NaBH(OAc)3 (87 mg, 0,41 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se desactivó con ácido fórmico ac. 1 M (0,4 mL) y la solución obtenida se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con un 0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de tipo formiato de I-3 (5,4 mg, 0,011 mmol,<8>% de rendimiento) como un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 447,2. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d<6>y 1 gota de D<2>O) 5 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,18 (m, 5H), 6,84 - 6,63 (m, 2H), 5,05 - 4,92 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 16,9, 11,5 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 16,9, 7,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 13,1, 2,6 Hz, 1H), 3,47 - 3,26 (m, 1H), 2,87 (ddd, J= 18,0, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,55 (m, 2H), 2,35 (cd, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,12 - 1,90 (m, 3H), 1,78 - 1,59 (m, 2H), 1,48 - 1,06 (m, 4H).
Ejemplo 7: sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(benciloxi)ciclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y HC(O)OH (I-4)
A una mezcla agitada de 2-3 (120 mg, 0,371 mmol), (1S,2S)-2-(benciloxi)ciclohexan-1-amina (7-1, 107 mg, 0,520 mmol) y catalizador RuPhos Pd G2 (28,8 mg, 0,037 mmol) en 1,4-dioxano<( 6>mL) en atmósfera de nitrógeno, se añadió t-BuONa 1 M en THF (0,85 mL, 0,85 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a 80 °C. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOAc y a continuación DCM//-PrOH. A continuación, la solución filtrada se concentró a sequedad y el material crudo obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con un 0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-4 (18 mg, 0,037 mmol, 10 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 448,5. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 58,82 (s a, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 5H), 6,83 - 6,62 (m, 2H), 5,13 - 4,87 (m, 2H), 4,65 - 4,62 (m, 1H), 4,49 - 4,45 (m, 1H), 4,29 - 4,25 (m, 1H), 3,59 - 3,22 (m, 2H), 3,00 - 2,68 (m, 2H), 2,50 - 2,26 (m, 2H), 2,14 - 2,06 (m, 2H), 1,83 - 1,65 (m, 2H), 1,48 - 1,27 (m, 4H).
Ejemplo 8: 3-(5-(((1S,2S)-2-hidroxiddohexM)ammo)-1-oxoisomdoMn-2-M)piperidm-2,6-diona (I-1)
Se hizo fluir una solución de I-4 (6 mg, 0,013 mmol) en EtOH (6 mL) a través de un H-Cube (25 °C, 5 atm, 1 h, Pd/C, 1 mL/min). La solución resultante que contenía el producto deseado se concentró a sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con de un 0 % a un 100 % de EtOAc en heptano para proporcionar I-1 (1,4 mg, 3,7 |jmol, 29 % de rendimiento) como un sólido de color blanco MS [M+H]+ = 358,5. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 58,65 (s a, 1H), 7,34 (d, J= 8,31 Hz, 1H), 6,76 - 6,49(m, 2H), 5,03 - 4,71 (m, 2H), 4,24 - 3,98 (m, 2H), 3,38 - 3,22 (m, 1H), 3,17 - 3,01 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,28 - 2,25 (m, 2H), 1,99 - 1,92 (m, 3H), 1,63 - 1,50 (m, 2H), 1,38 - 1,15 (m, 3H).
Ejemplo 9: sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(metilamino)ciclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y HC(O)OH (I-10)
Se combinó 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (2-3, 2000 mg, 6,19 mmol), Cul (354 mg, 1,86 mmol), Cs<2>COa (4,03 g, 12,4 mmol) y (1S,2S)-ciclohexan-1,2-diamina (5-1, 1,41 g, 12,4 mmol) en atmósfera de nitrógeno y se añadió DMF (25 mL). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche y a continuación se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró a sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 100 % de EtOH (con un 1 % de Et3N como modificador) en DCM para proporcionar I-7 (1273 mg, 3,45 mmol, 56 % de rendimiento) como un sólido de color verde claro. MS [M+H]+ = 357,1.
Paso 2.<3-(5-(((1S,2S)-2-(bendl(metM)ammo)ddohexM)ammo)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-11)>
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-7, 100 mg, 0,281 mmol) y NaBH(oAc)3 (119 mg, 0,561 mmol) en T<f>E (1,0 mL), en atmósfera de nitrógeno, se añadió benzaldehído (4-1, 0,086 mL, 0,84 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche y a continuación se añadió formaldehído en H<2>O (al 37 % p, 0,031 mL, 0,42 mmol) seguido de otra porción de NaBH(OAc)3 (89 mg, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 minutos y a continuación se diluyó con DCM y H<2>O. La fase acuosa se trató con NaHCO3 acuoso saturado para llevar el pH hasta ~8-9. La mezcla obtenida se extrajo con DCM (x3) y los extractos orgánicos combinados se concentraron a sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 100 % de EtOAc:EtOH (v/v= 3:1) en DCM para proporcionar I-11 (26 mg, 0,056 mmol, 20 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 461,5.
Paso 3.<3-(5-(((1S,2S)-2-(metMammo)ddohexM)ammo)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-10)>
A 3-(5-(((1S,2S)-2-(bencil(metil)amino)ciclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-11, 24 mg, 0,052 mmol) en ácido acético (6 jL , 0,1 mmol) y DMF (1,0 mL) en atmósfera de nitrógeno, se añadió Pd/C (al 10 % p, 10,1mg, 9,5 jmol), seguido de trietilsilano (0,025 mL, 0,16 mmol). La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se filtró a través de un lecho de Celite®. La masa húmeda de Celite® se lavó con DCM (2 x 5 mL) y el filtrado se concentró a sequedad. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; condiciones: agua/acetonitrilo con NH<4>OH 5 mM, 75 mL/min; inyección de 1.5 mL; gradiente: 15-40 % de MeCN en 3.5 min) recolectando en tubos que contenían ~2 gotas de ácido fórmico para proporcionar la sal de tipo formiato de I-10 (2,4 mg, 5,5 |jmol, 11 % de rendimiento) como un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 371,1. 1H RMN (400 MHz, óxido de deuterio) 58,44 (s, 2H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 - 6,83 (m, 2H), 5,14 -5,07 (m, 1H), 4,51 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,62 (td, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 3,09 (td, J = 11,1,4,0 Hz, 1H), 3,00 - 2,82 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,51 (cd, J = 13,0, 5,3 Hz, 1H), 2,37 - 2,11 (m, 3H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,59 - 1,44 (m, 1H), 1,44 - 1,33 (m, 2H), 1,34 - 1,19 (m, 1H).
Ejemplo 10: sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-((ciclohexNmetM)ammo)ciclohexM)ammo)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona y HC(O)OH (I-12)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-7, 100 mg, 0,281 mmol) en DMF (1,4 mL), se añadió ciclohexanocarbaldehído (0,041 mL, 0,34 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos y a continuación se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,089 g, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h y a continuación se concentró sobre Celite®. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 100 % de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, con un 1 % de Et3N como modificador) en heptano. El material obtenido se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (columna: X-bridge C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; condiciones: agua/acetonitrilo con un 0,1 % de ácido fórmico, 75 mL/min; inyección de 1,5 mL; gradiente: 10-30 % de MeCN, gradiente de 3,5min) para proporcionar la sal de tipo formiato de I-12 (23 mg, 0,041 mmol, 15 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 453,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,92 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 - 6,64 (m, 2H), 6,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 16,7, 10,0 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 16,7, 8,1 Hz, 1H), 3,25 - 3,17 (m, 1H), 2,89 (ddd, J = 17,2, 13,6, 5,5 Hz, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,46 - 2,26 (m, 4H), 2,01 - 1,88 (m, 3H), 1,75 - 1,53 (m, 7H), 1,36 - 1,03 (m, 8H), 0,90 - 0,72 (m, 2H).
Ejemplo 11: sal de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(piperidin-1-il)ciclopentil)amino)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y HC(O)OH (I-14)
Paso 1.<3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-13)>
Se combinó 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (2-3, 1000 mg, 3,09 mmol), Cul (177 mg, 0,928 mmol), Cs<2>COa (3025 mg, 9,28 mmol) y (1S,2S)-ciclopentan-1,2-diamina (11-1, 803 mg, 4,64 mmol) en atmósfera de nitrógeno y se añadió DMF (12 mL). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 días y a continuación se concentró sobre Celite®. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 100 % de EtOH (con un 1 % de TEA como modificador) en DCM para proporcionar I-13 (174 mg, 0,508 mmol, 16 % de rendimiento) como un sólido de color verde. MS [M+H]+ = 343,1.
Paso 2.<3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(piperidin-1-il)ciclopentil)amino)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-14)>
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-13, 173 mg, 0,457 mmol) y NaBH(oAc)3 (290 mg, 1,37 mmol) en DMF (1,0 mL) en atmósfera de nitrógeno, se añadió glutaraldehído en H<2>O (0,10 mL, 0,55 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a ta durante 5 minutos y a continuación se concentró a sequedad. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna: X-bridge C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; condiciones: agua/acetonitrilo con un 0,1 % de ácido fórmico, 75 mL/min; inyección de 1,5 mL; gradiente: 2-12 % de MeCN, gradiente de 3,5min) para proporcionar la sal de tipo formiato de I-14 (11,2 mg, 0,025 mmol, 5 % de rendimiento) como un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 411,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,92 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,72 - 6,63 (m, 2H), 6,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 16,7, 7,4 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 16,7, 6,1 Hz, 1H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 2,89 (ddd, J = 18,0, 13,5, 5,4 Hz, 1H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 2,60 (s, 1H), 2,57-2,42 (la señal asimétrica de DMSO indica 1H no integrado), 2,34 (cd, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,04 - 1,89 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 1H), 1,70 - 1,43 (m, 7H), 1,42 - 1,29 (m, 3H).
Ejemplo 12: 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutMammo)ciclohexil)ammo)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona (I-15)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-7, 100 mg, 0,281 mmol) en DMF (1,4 mL), se añadió isobutiraldehído (0,031 mL, 0,34 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos y a continuación se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,089 g, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h y se concentró sobre Celite®. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 100 % de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, con un 1 % de Et3N como modificador) en heptano para proporcionar I-15 (29,9 mg, 0,067 mmol, 24 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 413,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,92 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 - 6,63 (m, 2H), 6,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 16,7, 9,2 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 16,7, 7,8 Hz, 1H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 2,89 (ddd, J = 17,4, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,58 (ddd, J = 17,3, 4,3, 2,2 Hz, 1H), 2,47 - 2,26 (m, 4H), 2,02 - 1,90 (m, 3H), 1,72 - 1,49 (m, 3H), 1,36 - 1,07 (m, 4H), 0,81 (dd, J = 6,6, 5,1 Hz, 6H).
Ejemplo 13: sal de 3-(5-(metil((1S,6S)-6-(metMammo)ciclohex-3-en-1-il)ammo)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona y HC(O)OH (I-16), y sal de 3-(5-(metil((1R,6R)-6-(metilammo)ciclohex-3-en-1-M)ammo)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona y H<c>(O)OH (I-17)
Paso 1.<Rac-((trans)-ciclohex-4-en-1,2-diil)dicarbamato de di-ferf-butilo (13-2)>
Se añadió dicarbonato de di-fed-butilo (1,57 mL, 6,75 mmol) a una mezcla de diclorhidrato de rac-(trans)-ciclohex-4-en-1,2-diamina (13-1a y 13-1b, 500 mg, 2,70 mmol) y Et3N (2,0 mL, 14 mmol) en DCM (20 mL). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 días. A continuación, la solución de la reacción se vertió sobre NH4Cl acuoso saturado (20 mL). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a sequedad para proporcionar 13-2 (908 mg, 2,70 mmol, rendimiento cuantitativo) como un sólido de color tostado. El producto se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 5,62 - 5,52 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,48 (d, J = 16,7 Hz, 2H), 1,97 (dt, J = 15,5, 4,8 Hz, 2H), 1,43 (s, 18H).
Paso 2.<Rac-((trans)-ciclohex-4-en-1,2-diil)bis(metilcarbamato) de di-ferf-butilo (13-3)>
Se añadió LiHMDS (1 M en THF) (4,60 mL, 4,60 mmol) a una solución de rac-((trans)-ciclohex-4-en-1,2-diil)dicarbamato de di-fed-butilo (13-2, 575 mg, 1,84 mmol) en THF (12,0 mL) a 0 °C y se agitó durante 15 min. A continuación, se añadió Mel (0,35 mL, 5,5 mmol) y se permitió que la mezcla resultante se calentara hasta ta y a continuación se agitó a ta durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se desactivó con NH4Cl (10 mL) acuoso saturado y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-60 % de EtOAc en heptano para proporcionar 13-3 (254 mg, 0,747 |jmol, 41 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 55,65 - 5,50 (m, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 2,77 -2,62 (m, 6H), 2,22 (s, 4H), 1,46 (d, J= 4,7 Hz, 18H).
Paso 3.<D iclorhidrato de rac-trans-N1,N2-dimetNciclohex-4-en-1,2-diamina (13-4)>
Se añadió HCl 1 M en Et<2>O (2,04 mL, 2,04 mmol) a una solución de ((frans)-ciclohex-4-en-1,2-diil)bis(metilcarbamato) de di-fed-butilo (13-3, 139 mg, 0,408 mmol) en Et<2>O (2 mL). La mezcla resultante se agitó a ta durante 17 h. A continuación, se añadió HCl 1 M en Et<2>O (2,0 mL, 2,0 mmol) adicional y la solución se agitó a ta durante 24 h. La mezcla se concentró, se añadió HCl 4 M en dioxano (2,0 mL, 8,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 días. La mezcla de reacción se diluyó con Et<2>O y se filtró. El precipitado resultante se lavó con Et<2>O y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar la sal de tipo clorhidrato de 13-4 (83 mg, 0,39 mmol, 96 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 141,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,32 (s, 4H), 5,67 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,62 (s, 8H), 2,40 (d, J = 18,6 Hz, 2H).
Paso 4:<sal de 3-(5-(metil((1S,2S)-6-(metilamino)ciclohex-3-en-1-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona>y HC(O)OH (I-16), y sal de 3-(5-(metM((1R,6R)-6-(metilammo)ciclohex-3-en-1-M)ammo)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona y HC(O)OH (I-17)
Se combinó 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (2-3, 50 mg, 0,155 mmol), rac-trans-N1,N2-dimetilciclohex-4-en-1,2-diamina (13-4, 83 mg, 0,39 mmol), yoduro de cobre (I) (8,8 mg, 0,046 mmol) y Cs2CO3 (202 mg, 0,619 mmol) y se purgó con nitrógeno gaseoso. Se añadió DMF (1 mL) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 22 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró sobre Celite®. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 100 % de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, con un 1 % de Et3N como modificador) en heptano. El material crudo se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (columna: X-bridge C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; condiciones: agua/acetonitrilo con un 0,1 % de ácido fórmico, 75 mL/min; inyección de 1,5 mL; gradiente: 5-20 % de MeCN, gradiente de 3,5min) para proporcionar la sal de tipo formiato de una mezcla de I-16 y I-17 (10,5 mg, 0,023 mmol, 15 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 383,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,93 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 - 6,88 (m, 2H), 5,76 -5,53 (m, 2H), 5,03 (dd, J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,30 (d, J= 17,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,99 (td, J= 10,3, 5,5 Hz, 1H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,90 (ddd, J = 17,1, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,40 - 2,22 (m, 5H), 2,16 - 2,06 (m, 1H), 2,06 - 1,90 (m, 2H).
Ejemplo 14: sal de 3-(4-fluoro-5-(metN((1S,2S)-2-(metNammo)ciclohexM)ammo)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona y HC(O)OH (I-163)
Paso 1.<5-bromo-4-fluoro-3-hidroxiisobenzofuran-1(3H)-ona (14-2):>
A una solución agitada de TMP (57 mL, 57 mmol) en THF (40 mL) en atmósfera de nitrógeno, se añadió BuLi (2,7 M en heptano, 20,3 mL, 54,7 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente -45 °C (utilizando un baño de nieve carbónica/MeCN) y se añadió ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (14-1, 4,99 g, 22,8 mmol), disuelto en THF (15 mL), gota a gota y se continuó agitando a -45 °C durante 5 h. A continuación, se añadió DMF (2,65 mL, 34,2 mmol) gota a gota y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta ta y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con HCl ac. 3 M (40 mL) a 0 °C y se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 100 % de EtOAc en heptano para proporcionar 14-2 (2,91 g, 11,4 mmol, 50 % de rendimiento) como un sólido de color marrón pálido. MS [M+H]+ = 247,0. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 57,90 (dd, J = 8,0, 5,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,92 (s a, 1H).
Paso 2.<3-(5-bromo-4-fluoro-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (14-3):>
A una solución agitada de 14-2 (2,90 g, 11,7 mmol) en DMF (20 mL), se añadió la sal de 3-aminopiperidin-2,6-diona y HCl (1-3a, 2,90 g, 17,6 mmol) y NaBH(OAc)3 (6,22 g, 29,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 días a ta. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (50 mL) y se enfrió hasta 0 °C con un baño de agua/hielo, lo que dio como resultado la formación de un precipitado. La mezcla resultante se filtró y el sólido de color azul oscuro se lavó con Et<2>O (x3). El sólido obtenido se secó en un horno al vacío para proporcionar 14-3 (1,89 g, 5,31 mmol, 45 % de rendimiento) como un sólido de color gris. MS [M+H]+ = 341,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 11,02 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,99-2,85 (m, 1H), 2,66 2,55 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H).
Paso 3.<sal de 3-(4-fluoro-5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona>y HC(O)OH (I-163):
A un vial que contenía 14-3 (200 mg, 0,586 mmol), Cul (33,5 mg, 0,176 mmol), Cs2CO3 (382 mg, 1,17 mmol) y (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamina ((S,S)-1-Sa, 167 mg, 1,17 mmol) en atmósfera de nitrógeno, se añadió DMF (3 mL) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 90 °C. A continuación, se añadió Celite® y la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con un 0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de tipo formiato de I-163 (8,0 mg, 0,017 mmol, 3 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 403,4. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-d3 1 gota de D<2>O) 58,32 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,97 (dd, J= 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J= 16,9 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,27 (td, J= 11,3, 3,9 Hz, 1H), 2,84 - 2,72 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,67 - 2,62 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,36 (cd, J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,76 - 1,59 (m, 3H), 1,51 (c, J = 12,0 Hz, 1H), 1,37 - 1,25 (m, 1H), 1,23 - 1,13 (m, 2H).
Ejemplo 15: sal de 2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-5-(metM(3-(metMammo)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-N)ammo)isomdoNn-1,3-diona y HC(O)OH (I-158)
A una solución agitada de ácido rac-frans-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2,3-dicarboxílico (15-1, 400 mg, 2,20 mmol) y PhMe (20 mL) en atmósfera de nitrógeno, se añadió secuencialmente /-Pr<2>NEt (0,96 mL, 5,5 mmol) y DPPA (0,95 mL, 4,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 4 h a ta. A continuación, se añadió BnOH (0,57 mL, 5,5 mmol) y se continuó agitando a 90 °C durante 12 h, a continuación a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se desactivó añadiendo NaOH 1 M (6 mL) lentamente y se permitió que se calentara hasta ta con agitación. A continuación, se extrajo la mezcla de reacción (x3) con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 100 % de EtOAc en heptano para proporcionar rac-15-2 (356 mg, 0,889 mmol, 41 % de rendimiento) como un sólido de color blanco MS [M+H]+ = 393,4. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,40 - 7,29 (m, 10H), 6,41 - 6,27 (m, 1H), 6,16 (dd, J = 5,8, 2,8 Hz, 1H), 5,12 - 5,05 (m, 4H), 4,72 - 4,57 (m, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 1,75 - 1,66 (m, 1H).
Paso 2.<rac-frans-N2,N3-dimetilbicido[2.2.1]hept-5-ene-2,3-diamma (rac-15-3):>
A una solución agitada de rac-15-2 (264 mg, 0,673 mmol) en THF (2 mL) en atmósfera de nitrógeno, se añadió LiAlH4 en THF (2,0 mL, 4,0 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante la noche a ta. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con THF (20 mL) y se añadió Na2SO4^10H2O (200 mg x 4) lentamente en porciones. Después de agitar durante 10 min, se añadió otra porción de Na2SO4^10H2O (aprox. 500 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró a sequedad. El producto crudo se disolvió en THF (5 mL) y se añadió HCl 4 M en dioxano (2 mL). Se formó un precipitado blanco inmediatamente y se recolectó mediante filtración, se lavó con Et<2>O y se secó en un horno al vacío para proporcionar rac-15-3 (144 mg, 0,640 mmol, 95 % de rendimiento) como un polvo de color blanco. 1H RMN (400 MHz, óxido de deuterio) 56,56 (dd, J = 5,8, 3,5 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 5,8, 2,7 Hz, 1H), 3,94 (t, J= 3,2 Hz, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,21 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,98 (dc, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H).
Paso 3.<sal de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(3-(metilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)amino)isoindolin-1,3->diona y HC(O)OH (I-158):
Una suspensión de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolin-1,3-diona (15-4, 220 mg, 0,796 mmol), rac-15-3 (179 mg, 0,796 mmol) y DIPEA (0,28 mL, 1,6 mmol) en NMP (1,5 mL) se agitó durante 3 h a 200 °C en un microondas. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con un 0,1 % de NH<3>como modificador) recolectando las fracciones en tubos que contenían ~1 gota de ácido fórmico. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron con un liofilizador para proporcionar la sal de tipo formiato de I-158 (2,2 mg, 4,7 ^mol, 0,6 % de rendimiento) como un polvo de color amarillo. El compuesto se obtuvo como una mezcla ~5:1 de diastereoisómeros en la posición de la punta del puente. MS [M+H]+ = 409,3. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-d3, diastereoisómero principal) 58,19 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 5,7, 3,3 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 5,02 - 4,86 (m, 1H), 4,17 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 3,09 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 2,92 - 2,89 (m, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,74 - 2,70 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 1,56 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 16: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona (I-114)
Una mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolin-1,3-diona (15-4, 200 mg, 0,724 mmol), (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamina ((S,S)-1-Sa, 0,24 mL, 1,5 mmol) y DIPEA (0,63 mL, 3,6 mmol) en NMP (3,0 mL) se agitó a 180 °C durante 6 h en un microondas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con un 5-100 % de agua/MeCN con un 0,1% de TFA como modificador. Las fracciones deseadas se recolectaron, se neutralizaron con una solución ac. sat. de bicarbonato de sodio, se extrajeron con DCM y a continuación se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un 0-40 % de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, con un 2 % de Et<3>N como modificador) en DCM para proporcionar el producto deseado I-114 (230 mg, 0,577 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. MS [M+H]+ = 399,6. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-cfe) 57,63 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J= 8,7, 2,5 Hz, 1H), 4,99-4,91 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,82-2,55 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,23-2,05 (m, 3H), 1,83-1,56 (m, 4H), 1,53-1,06 (m, 3H).
Ejemplo 17: clorhidrato de 5-(((1S,2S)-2-ammocidohexM)(metM)ammo)-2-(2,6-dioxopiperidm-3-M)isomdolm-1,3-diona (I-99)
Paso 1.<((1S,2S)-2-(metilamino)cidohexil)carbamato de ferf-butilo (17-3)>
A ((1S,2S)-2-aminocidohexil)carbamato de íerf-butilo (17-1, 1,00 g, 4,67 mmol), (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)metanol (17-2, 0,696 g, 4,67 mmol) y HCl 4 M en dioxano (1,17 mL, 4,67 mmol) en EtOH (30 mL), se añadió borohidruro de sodio (0,353 g, 9,33 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna RP-C18 de fase inversa eluyendo con de un 5 a un 60 % de MeCN en agua para proporcionar 17-3 (230 mg, 1,03 mmol, 22 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, cloruro de m etileno-*) 54,85-4,39 (m, 1H), 3,26-2,87 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,13-1,92 (m, 3H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,25-0,92 (m, 4H).
Paso 2.<((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)(metil)amino)cidohexil)carbamato de>tertbutilo (17-4)
Una mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolin-1,3-diona (15-4, 800 mg, 2,90 mmol), ((1S,2S)-2-(metilamino)ciclohexil)carbamato de fe/f-butilo (17-3, 1323 mg, 5,79 mmol) y DIPEA (4,05 mL, 23,2 mmol) en NMP (3,5 mL) se agitó a 170 °C durante 4 h en un microondas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna RP-C18 de fase inversa eluyendo con de un 5 a un 100 % de MeCN en agua con un 0,1% de TFA como modificador. Las fracciones que contenían el producto deseado se recolectaron y se neutralizaron con una solución ac. sat. de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con DCM y a continuación se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un 0-100 % de EtOAc/heptano para proporcionar el producto deseado 17-4 (160 mg, 0,348 mmol, 12 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. MS [M+H]+ = 485,7.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,90 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,83 (dt, J= 12,4, 5,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,69-3,39 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,77-2,56 (m, 3H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,84-1,58 (m, 4H), 1,57-1,35 (m, 1H), 1,14 (s, 9H).
Paso 3.<clorhidrato de 5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona>(I-99)
A ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)(metil)amino)ciclohexil)carbamato de fe/f-butilo (17-4, 160 mg, 0,330 mmol) en DCE (4 mL), se añadió HCl 4 M en dioxano (1,65 mL, 6,60 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para proporcionar la sal de tipo clorhidrato de I-99 (150 mg, 0,31 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. MS [M+H]+ = 385,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 11,08 (s, 1H), 8,09-7,82 (m, 3H), 7,71 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,0, 5,4 Hz, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,83-3,63 (m, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,65-1,95 (m, 3H), 1,81-1,28 (m, 7H).
Ejemplo 18: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2S)-2-(etilamino)cidohexil)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona (I-104)
Se añadió ácido acético (trazas) a una mezcla de clorhidrato de 5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (I-99, 30 mg, 0,066 mmol) y acetaldehído (18-1, 4,33 mg, 0,098 mmol) en TFE (1 mL) y DCM (1 mL). A continuación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (27,8 mg, 0,131 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a ta. Se añadió acetaldehído (18-1, 20 equiv.) y triacetoxiborohidruro de sodio (10 equiv.) adicional y se continuó agitando durante 1 día. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se repartió entre DCM y una solución ac. sat. de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrajo con DCM (x3) y las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 30 % de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, con un 2 % de Et3N como modificador) en DCM para proporcionar el producto deseado I-104 (13 mg, 0,03 mmol, 46 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. MS [M+H]+ = 413.5 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-ds) 57,64 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,19-4,72 (m, 1H), 3,86-3,64 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,83-2,61 (m, 5H), 2,49 (m, 1H), 1,83-1,55 (m, 5H), 1,46-1,42 (m, 1H), 1,37-1,08 (m, 3H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 19: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1 S,2S)-2-((piridin-3-NmetN)amino)ddohexN)amino)isoindoNn-1,3-diona (I-143)
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (27,8 mg, 0,131 mmol) a una mezcla de clorhidrato de 5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (I-99, 30 mg, 0,066 mmol), ácido acético (trazas) y nicotinaldehído (19-1, 10,5 mg, 0,098 mmol) en TFE (1 mL) y DCM (1 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a ta. Se añadió nicotinaldehído (18-1, 3 equiv.) y triacetoxiborohidruro de sodio (5 equiv.) adicional y se continuó agitando durante 1 día. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se repartió entre DCM y una solución ac. sat. de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrajo con DCM (x3) y las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 40 % de EtOAc: EtOH (v/v = 3:7, con un 2 % de Et3N como modificador) en DCM para proporcionar el producto deseado I-143 (8 mg, 0,017 mmol, 25 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. MS [M+H]+ = 476,4. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 58,89 (s, 1H), 8,47-8,32 (m, 2H), 7,63 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,58 (dt, J= 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J= 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 5,03-4,88 (m, 1H), 3,89-3,73 (m, 2H), 3,67 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,80-2,65 (m, 4H), 1,83-1,68 (m, 3H), 1,66-1,38 (m, 3H), 1,29 1,17 (m, 3H).
Ejemplo 20: ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)(metil)amino)cidohexil)glicina (I-148)
A clorhidrato de 5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (I-99, 30 mg, 0,066 mmol) y ácido 2-oxoacético (20-1, 120 mg, 1,32 mmol) en TFE (1 mL), se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (139 mg, 0,65 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna RP-C18 de fase inversa eluyendo con de un 5 a un 60 % de MeCN en agua para proporcionar el producto deseado I-148 (1,4 mg, 0,003 mmol, 4,6 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. MS [M+H]+ = 443,5. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-dj) 57,77 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,08-4,95 (m, 1H), 4,11-3,89 (m, 1H), 3,47-3,26 (m, 3H), 3,15-2,77 (m, 5H), 2,25-1,83 (m, 4H), 1,67-1,58 (m, 3H), 1,28-1,08 (m, 3H),
Ejemplo 21: 5-(((1S,2S)-2-(bencilamino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (I-133).
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg, 0,20 mmol) a una mezcla de clorhidrato de 5-(((1S,2S)-2-aminocidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (I-99, 30 mg, 0,066 mmol), ácido acético (trazas) y benzaldehído (4-1, 10 mg, 0,098 mmol) en TFE (1 mL) y DCM (1 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a ta. Se añadió benzaldehído (4-1, 3 equiv.) y triacetoxiborohidruro de sodio (5 equiv.) adicional y se continuó agitando durante 1 día. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se repartió entre DCM y una solución ac. sat. de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrajo con DCM (x3) y las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 30 % de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, con un 2 % de Et3N como modificador) en DCM para proporcionar el producto deseado I-133 (3 mg, 0,007 mmol, 10 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. MS [M+H]+ = 475,4. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-A) 5 8,88 (s, 1H), 7,64 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,20 (m, 6H), 7,13 (dd, J= 8,4, 2,5 Hz, 1H), 5,16-4,84 (m, 1H), 3,88-3,77 (m, 2H), 3,67 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,80 2,68 (m, 4H), 1,88-1,72 (m, 3H), 1,67-1,39 (m, 3H), 1,30-1,17 (m, 3H).
Ejemplo 22: 2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-5-(metM((1S,2S)-2-(((1-(trifluorom etil)cidopropil)m etil)am ino)ciclohexil)am ino)isoindolin-1,3-diona (I-138)
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg, 0,20 mmol) a una mezcla de clorhidrato de 5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (I-99, 30 mg, 0,066 mmol), ácido acético (trazas) y 1-(trifluorometil)ciclopropan-1-carbaldehído (22-1, 14 mg, 0,098 mmol) en TFE (1 mL) y DCM (1 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a ta. Se añadió 1-(trifluorometil)ciclopropan-1-carbaldehído (22-1,3 equiv.) y triacetoxiborohidruro de sodio (5 equiv.) adicional y se continuó agitando durante 1 día. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se repartió entre DCM y una solución ac. sat. de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrajo con DCM (x3) y las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 20 % de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, con un 2 % de Et3N como modificador) en DCM para proporcionar el producto deseado I-138 (4 mg, 0,008 mmol, 12 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. MS [M+H]+ = 507,2. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-A) 57,63 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 5,10-4,89 (m, 1H), 3,87 3,52 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,92-2,77 (m, 3H), 2,77-2,64 (m, 3H), 1,84-1,56 (m, 6H), 1,53-1,26 (m, 4H), 1,21-1,05 (m, 3H)
Ejemplo 23: clorhidrato de 2-(2,6-dioxopiperidm-3-M)-5-fluoro-6-(metM((1S,2S)-2-(metilamino)ciclohexil)amino)isoindolin-1,3-diona (I-168)
Paso 1.<2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5,6-difluoroisoindolin-1,3-diona (23-2)>
Una mezcla de 5,6-difluoroisobenzofuran-1,3-diona (23-1, 1,00 g, 5,43 mmol), sal de 3-aminopiperidin-2,6-diona y HCl (1-3a, 0,939 g, 5,70 mmol) y acetato de potasio (0,586 g, 5,98 mmol) en ácido acético (20 mL) se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta, se concentró y el residuo resultante se agitó en 20 mL de agua durante 3 h. El precipitado formado se recolectó para proporcionar el producto crudo 23-2 (1,5 g, 5,1 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido de color marrón oscuro, el cual se llevó al siguiente paso sin purificación. MS [M-H] = 293,3.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,15 (s, 1H), 8,16 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 12,8, 5,4 Hz, 1H), 2,89 (ddd, J= 17,1, 13,9, 5,5 Hz, 1H), 2,70-2,52 (m, 1H), 2,07 (dtd, J = 13,1, 5,4, 2,3 Hz, 1H).
Paso 2.<metil((1S,2S)-2-(metilammo)ciclohexil)carbamato de ferf-butilo (23-3)>
Se añadió (1S,2S)-N1,N2-dimetilcidohexan-1,2-diamina ((S,S)-1-5a, 1 g, 7,03 mmol) a una solución de HCl conc. (0,58 mL, 7,03 mmol) y MeOH (15 mL) a 0 °C. A continuación, la solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se añadió anhídrido de Boc (1,63 mL, 7,03 mmol) en MeOH (15 mL) gota a gota a lo largo de 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se concentró y a continuación se trató con NaOH ac. 1 M para llevar el pH hasta 8-9. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 30 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna RP-C18 de fase inversa eluyendo con de un 10 a un 80 % de MeCN en agua con un 0,1 % de NH<4>OH como modificador para proporcionar el producto deseado 23-3 (665 mg, 2,74 mmol, 39 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. MS [M+H]+ =243,2.
Paso 3.<((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-6-fluoro-1,3-dioxoisomdolm-5->il)(metil)amino)ciclohexil)(metil)carbamato de ferf-butilo (23-4)
Una mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5,6-difluoroisoindolin-1,3-diona (23-2, 100 mg, 0,340 mmol), metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclohexil)carbamato de tert-butilo (23-3, 165 mg, 0,680 mmol) y DIPEA (0,30 mL, 1,7 mmol) en /-PrOH (3 mL) se agitó a 150 °C durante 2 h en un microondas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna RP-C18 de fase inversa eluyendo con de un 5 a un 100 % de MeCN en agua con un 0,1 % de TFA como modificador. Las fracciones que contenían el producto deseado se recolectaron y se neutralizaron con una solución ac. sat. de bicarbonato de sodio. La mezcla obtenida se extrajo con DCM y a continuación se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con de un<0>a un<1 0 0>% de EtOAc en heptano para proporcionar el producto deseado 23-4 (25 mg, 0,048 mmol, 14 %) como un sólido de color amarillo claro. MS [M+H]+= 517,5. 1H RMN(400 MHz, Acetonitrilo-ds) 58,85 (s, 1H), 7,44 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,5, 2,9 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 12,4, 5,2 Hz, 1H), 4,41-3,95 (m, 1H), 3,60 (a, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,77-2,55 (m, 4H), 2,29-2,19 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,66-1,80 (m, 4H), 1,64-1,48 (m, 2H), 1,24 (s, 9H).
Paso 4.<clorhidrato de 2-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-5-fluoro-6-(metil((1S,2S)-2->(metilamino)ciclohexil)amino)isoindolin-1,3-diona (I-168)
A ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-il)(metil)amino)ciclohexil)(metil)carbamato de tertbutilo (23-4, 24 mg, 0,046 mmol) en D<c>E (1 mL), se añadió HCl 4 M en dioxano (0,23 mL, 0,93 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a sequedad para proporcionar la sal de tipo clorhidrato de I-168 (18 mg, 0,037 mmol, 81 %) como un sólido de color amarillo claro. MS [M+H]+= 417,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 11,11 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,82 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 12,8, 5,5 Hz, 1H), 3,76-3,60 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,77-2,65 (m, 3H) 2,56 (s, 3H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,68-1,48 (m, 4H), 1,31 (m, 3H).
Ejemplo 24: 5-(((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (I-96)
Se añadió formaldehído en H<2>O (al 37 % p, 90 |<j>L, 1,3 mmol) a una mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclohexil)amino)isoindolin-1,3-diona (I-114, 25 mg, 0,063 mmol) y ácido acético (4 j L, 0,06 mmol) en DCE (2 mL), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (200 mg, 0,94 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a ta y a continuación se concentró a sequedad. El residuo crudo se repartió entre DCM y una solución ac. sat. de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrajo con DCM (x3) y las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 30 % de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, con un 2 % de Et3N como modificador) en DCM para proporcionar el producto deseado I-96 (19 mg, 0,043 mmol, 69 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. Ms [M+H]+= 413,5. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-da) 58,89 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J =<8>,<8>, 2,5 Hz, 1H), 5,05-4,86 (m, 1H), 3,87 (td, J = 11,0, 3,8 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,82-2,65 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,95-1,72 (m, 4H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,52-1,41 (m, 1H), 1,38-1,20 (m, 3H).
Ejemplo 25: 5-(((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclohexil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (I-153)
Paso 1.<((1S,2S)-2-(dimetilamino)cidohexil)carbamato de ferf-butilo (25-1)>
A ((1S,2S)-2-aminocidohexil)carbamato de íerí-butilo (17-1, 500 mg, 2,33 mmol) en EtOH (30 mL), se añadió (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)metanol (17-2, 750 mg, 4,67 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. A continuación, se añadió borohidruro de sodio (265 mg, 7,00 mmol) y se continuó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y a continuación se desactivó con agua. La fase acuosa se extrajo con DCM (x3) y las fases orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna RP-C18 de fase inversa eluyendo con de un 10 a un 100 % de MeCN en agua con un 0,1 % de NH<4>OH como modificador para proporcionar el producto 25-1 (250 mg, 1,03 mmol, 44 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 243,2.
Paso 2.<C lorhidrato de (1S,2S)-N1,N1-dimetilciclohexan-1,2-diamina (25-2)>
A ((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclohexil)carbamato de fe/f-butilo (25-1, 170 mg, 0,701 mmol) en DCE (3 mL), se añadió HCl 4 M en dioxano (<1>,75 mL, 7,01 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche y a continuación se concentró para proporcionar el producto crudo, el cual se llevó al siguiente paso sin purificación.
Paso 3.<5-(((1 S,2S)-2-(dimetilamino)ciclohexil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (I-153)>
Una mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolin-1,3-diona (15-4, 30 mg, 0,11 mmol), (1S,2S)-N1,N1-dimetilciclohexan-1,2-diamina (25-2, 31 mg, 0,22 mmol) y DI<p>E<a>(0,095 mL, 0,54 mmol) en /-PrOH<(1>mL) se agitó a 170 °C durante 4 h en un microondas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna RP-C18 de fase inversa eluyendo con de un 5 a un 100 % de MeCN en agua con un 0,1% de TFA como modificador. Las fracciones que contenían el producto deseado se recolectaron y se neutralizaron con una solución ac. sat. de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se extrajo con DCM y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 40 % de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, con un 2 % de Et3N como modificador) en DCM para proporcionar el producto deseado I-153 (4 mg, 0,01 mmol, 9 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. MS [M+H]+ = 399,4. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-ds) 58,88 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,09-4,82 (m, 1H), 3,35-3,28 (m, 1H), 2,86-2,64 (m, 3H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,50-1,26 (m, 3H), 1,26-1,09 (m, 2H).
Ejemplo 26: sal de rac-frans-2-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-5-(octahidroqumoxalm-1(2H)-M)isomdolm-1,3-diona y CF3C(O)OH (I-282)
Una mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolin-1,3-diona (15-4, 50 mg, 0,18 mmol), rac-transdecahidroquinoxalina (51 mg, 0,36 mmol) y DIPEA (0,25 mL, 1,4 mmol) en /-PrOH (2 mL) se agitó a 200 °C durante 4 h en un microondas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna RP-C18 de fase inversa eluyendo con de un 5 a un 100 % de MeCN en agua con un 0,1 % de TFA como modificador para proporcionar el producto I-282 como una sal de TFA (5 mg, 0,01 mmol, 5 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. MS [M+H]+= 397,1. 1H RMN(400 MHz, Acetonitrilo-da) 58,83 (s, 1H), 8,44 (a, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 5,01-4,83 (m, 1H), 3,44-3,17 (m, 4H), 2,77-2,50 (m, 4H), 2,09-1,90 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,65-1,43 (m, 2H), 1,39-1,19 (m, 3H), 1,16-0,99 (m, 1H).
Ejemplo 27: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)cicloheptil)amino)isoindolin-1,3-diona (I-109)
A una solución de rac-trans-cicloheptan-1,2-diamina (27-1, 250 mg, 1,24 mmol) en DCM (10 mL) a 0 °C, se añadió Et3N (1,73 mL, 12,4 mmol) y a continuación cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (27-2, 661 mg, 2,98 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h y a continuación se desactivó con agua. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración para proporcionar el producto deseado 27-3 (450 mg, 0,907 mmol, 73 % de rendimiento) como sólido de color beige. El producto se llevó al siguiente paso sin purificación. MS [M-H]' = 497,1. Paso 2. Rac-N,N'-(frans-cicloheptan-1,2-dMl)bis(N-metil-4-nitrobencenosulfonamida) (27-4)
A una solución de rac-N,N'-(trans-cicloheptan-1,2-diil)bis(4-nitrobencenosulfonamida) (27-3, 450 mg, 0,903 mmol) en DMF (5 mL), se añadió carbonato de cesio (1765 mg, 5,42 mmol) seguido de yodometano (0,45 mL, 7,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h y a continuación se desactivó con agua. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración para proporcionar el producto deseado 27-4 (450 mg, 0,858 mmol, 95 % de rendimiento) como sólido de color beige. El producto se llevó al siguiente paso sin purificación. MS [M+H]+= 527,3.
Paso 3.<Rac-f/ans-N1,N2-dimetMcicloheptan-1,2-d¡amma (27-5)>
A una suspensión de rac-N,N'-(trans-cicloheptan-1,2-diil)bis(N-metil-4-nitrobencenosulfonamida) (450 mg, 0,855 mmol) en MeCN (30 mL) y MeOH (5.0 mL), se añadió carbonato de cesio (3340 mg, 10,3 mmol) seguido de ácido mercaptoacético (0,48 mL, 6,8 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 4 h y a continuación se concentró a sequedad. El residuo se repartió entre DCM y una solución ac. sat. de cloruro de amonio y la fase orgánica se lavó con una solución ac. sat. de carbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo 27-5 (80 mg, 0,51 mmol, 60 % de rendimiento) como un sólido de color blanquecino, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS [M+H]+= 157,1.
Paso 4.<2-(2,6-dioxopiperidm-3-M)-5-(metil((1S,2S)-2-(metMammo)cicloheptN)ammo)isomdolm-1,3-diona (I-109)>
Una mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolin-1,3-diona (15-4, 80 mg, 0,29 mmol), rac-trans-N1,N2-dimetilcicloheptan-1,2-diamina (27-5, 54 mg, 0,377 mmol) y DIPEA (0,40 mL, 2,3 mmol) en NMP (0,3 mL) se agitó a 180 °C durante 6 h en un microondas. La mezcla resultante se concentró y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna RP-C18 de fase inversa eluyendo con de un 5 a un 100 % de MeCN en agua con un 0,1% de TFA como modificador. Las fracciones que contenían el producto deseado se recolectaron y se neutralizaron con una solución ac. sat. de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se extrajo con DCM y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 40 % de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, con un 2 % de Et3N como modificador) en DCM para proporcionar el producto deseado I-109 (3 mg, 0,06 mmol, 2 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. MS [M+H]+ = 413,5. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 57,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,05-4,86 (m, 1H), 3,81 (td, J = 9,5, 3,2 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,83-2,64 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,15-2,07 (m, 2H), 1,91-1,64 (m, 3H), 1,64-1,47 (m, 3H), 1,37-1,05 (m, 3H).
Ejemplo 28: 2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-5-(metM((1S,2S)-2-(metMammo)ciclopentN)ammo)isomdoNn-1,3-diona (I-128)
Se añadió anhídrido de Boc (0,64 mL, 2,8 mmol) en DCM (10 mL) a una mezcla de ((1S,2S)-2-aminociclopentil)carbamato de ferí-butilo (28-1, 500 mg, 2,50 mmol) en DCM (5 mL) a 0 °C y la mezcla resultante se calentó hasta ta. A continuación, la mezcla de reacción se lavó con una solución de HCl 1 M, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo 28-2 (750 mg, 2,50 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido de color blanquecino. El producto se llevó al siguiente paso sin purificación. MS [M+H]+= 301,6.
Paso 2:<((1S,2S)-ciclopentan-1,2-diil)bis(metilcarbamato) de d i-ferí-butilo (28-3)>
Se añadió ferí-butóxido de potasio (2,56 mL, 2,56 mmol) a una mezcla de ((1S,2S)-ciclopentan-1,2-diil)dicarbamato de di ferí-butilo (28-2, 350 mg, 1,17 mmol) y yodometano (0,22 mL, 3,5 mmol) en DMF (5 mL) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se añadió ferí-butóxido de potasio (2,56 mL, 2,56 mmol) y yodometano (0,22 mL, 3,5 mmol) adicional y se continuó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y a continuación se lavó con HCl 1 M, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo 28-3 (380 mg, 1,16 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido de color blanquecino. El producto se llevó al siguiente paso sin purificación. MS [M+H]+ = 329,6.
Paso 3:<(1S,2S)-N1,N2-dimetilciclopentan-1,2-diamina (28-4)>
Se añadió HCl 4 M en dioxano (2,91 mL, 11,7 mmol) a una solución de ((1S,2S)-ciclopentan-1,2-diil)bis(metilcarbamato de di-ferí-butilo (28-3, 0,383 g, 1,17 mmol) en EtOAc (4 mL) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto crudo 28-4, el cual se llevó al siguiente paso sin purificación.
Paso 4:<2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)ciclopentil)amino)isoindolin-1,3-diona (I-128)>
Una mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolin-1,3-diona (15-4, 60 mg, 0,22 mmol), (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclopentan-1,2-diamina 28-4 (55,7 mg, 0,434 mmol) y DIPEA (0,27 mL, 1,5 mmol) en i-PrOH (2 mL) se agitó a 170 °C durante 4 h en un microondas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía C18 de fase inversa eluyendo con un 5-100 % de MeCN/agua (con un 0,1% de TFA como modificador). Las fracciones deseadas se recolectaron y se neutralizaron con una solución ac. saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con DCM, a continuación se purificó adicionalmente con cromatografía ultrarrápida eluyendo con un 0-40 % de EtOAc:EtOH (v/v = 3:7, con un 1 % de Et3N como modificador) en DCM para proporcionar los productos deseados I-128 (4 mg, 0,009 mmol, 4 %) como un polvo de color amarillo claro. MS [M+H]+ = 385,3. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-cfe) 5 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 5,09 - 4,84 (m, 1H), 4,15 (c, J = 8,5 Hz, 1H), 3,10 (c, J = 8,1 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,84 - 2,62 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,82 - 1,64 (m, 4H), 1,47-1,39 (m, 2H).
Ejemplo 29: 3-(5-(((1S,2S)-2-(isopropilamino)ciclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-45)
Se añadió acetona (0,062 mL, 0,84 mmol) a una mezcla de I-7 (120 mg, 0,337 mmol), MgSO<4>(81 mg, 0,67 mmol) y ácido acético (1 gota) en DMF (2,0 mL) y se agitó a ta durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, a continuación se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (143 mg, 0,673 mmol). Se permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente a lo largo de 4 h y a continuación se concentró a sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con de un 0 a un 100 % de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, con un 1 % de Et<3>N como modificador) en DCM para proporcionar I-45 (86,4 mg, 0,195 mmol, 58 % de rendimiento) como un sólido de color verde claro. MS [M+H]+ = 399,4 1H RMN (400 Mhz, cloruro de metileno-cfe) 57,44 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,14 - 4,99 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,31 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,91 - 2,64 (m, 3H), 2,41 - 2,24 (m, 1H), 2,24 - 2,04 (m, 4H), 1,86 - 1<, 6 6>(m, 2H), 1,46 - 1,28 (m, 3H), 1,26 - 1,05 (m,<8>H).
Ejemplo 30: sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y HC(O)OH (I-40)
Se añadió acetaldehído (0,024 mL, 0,42 mmol) a una mezcla de I-7 (60 mg, 0,17 mmol), MgSO<4>(40,5 mg, 0,337 mmol) y ácido acético (1 gota) en DMF (1,0 mL) y se agitó a ta durante 30 min. A continuación, la mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C, a continuación se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (71 mg, 0,38 mmol). Se permitió que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 29 h. Se añadió acetaldehído adicional (0,095 mL, 1,68 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 19 h y a continuación se concentró a sequedad. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con un 0,1 % de NH<4>OH como modificador). El material obtenido se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con un 0,1 % de ácido fórmico como modificador) para proporcionar la sal de tipo formiato de I-40 (1,7 mg, 4,2 ^mol, 2,5 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 385,2. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 59,27 (d, J = 45,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 5,01 (dd, J = 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,36 - 4,08 (m, 2H), 3,76 - 3,58 (m, 1H), 3,22 - 3,10 (m, 1H), 3,10 - 2,92 (m, 2H), 2,81 (ddd, J= 18,3, 13,3, 5,3 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 17,6, 4,8, 2,5 Hz, 1H), 2,37 (cd, J = 13,2, 4,8 Hz, 3H), 2,25 - 2,13 (m, 2H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 1,60 (c, J = 12,4, 11,3 Hz, 1H), 1,37 (qd, J = 11,4, 9,8, 2,9 Hz, 2H), 1,31 - 1,12 (m, 4H).
Ejemplo 31: sal de 3-(5-etM(((1S,2S)-2-(etMammo)cidohexM)ammo)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona y HC(O)OH (I-55)
A 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (2-3, 40 mg, 0,12 mmol), Cul (7 mg, 0,04 mmol), Cs<2>CO<3>(161 mg, 0,495 mmol) y sal de tipo diclorhidrato de (1S,2S)-N1,N2-dietilciclohexan-1,2-diamina (S,S-31-1, 60 mg, 0,25 mmol) en atmósfera de nitrógeno, se añadió DMF (0,7 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 72 h a 90 °C. La mezcla de reacción se diluyó con DMSO (0,7 mL), se filtró y se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con un 0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de tipo formiato de I-55 (5,4 mg, 0,012 mmol, 10 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. M<s>[<m>+H]+ = 413,5. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-tá) 58,27 (s, 1H), 7,59 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 7,14 - 7,01 (m, 1H), 6,97 (dt, J =<8>,<6>, 2,1 Hz, 1H), 5,06 (ddd, J = 13,3, 5,2, 2,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,99 -3,74 (m, 1H), 3,47 - 3,20 (m, 2H), 3,06 - 2,84 (m, 2H), 2,83 - 2,61 (m, 3H), 2,37 - 2,24 (m, 1H), 2,22 - 2,06 (m, 2H), 1,91 -1,73 (m, 3H), 1,66 - 1,45 (m, 2H), 1,42 - 1,20 (m, 2H), 1,18 - 1,10 (m,<6>H).
Ejemplo 32: Sal de 3-(5-(metil((1S,6S)-6-(metMammo)ciclohex-3-en-1-il)ammo)-1-oxoisomdolm-2-M)pipendm-2,6-diona y CF3C(O)OH (I-119), y sal de 2-(2,6-dioxopipendm-3-il)-5-(metil((1R,6R)-6-(metilammo)ciclohex-3-en-1-il)amino)isoindolin-1,3-diona y CF3C(O)OH (I-121)
Una mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolin-1,3-diona (15-4, 100 mg, 0,362 mmol), rac-trans-N1,N2-dimetilcidohex-4-en-1,2-diamina (13-4, 146 mg, 0,685 mmol) y DIPEA (0,32 mL, 1,8 mmol) en /-ProH (1 mL) se agitó a 180 °C en un microondas durante 6 h. Se añadió Celite® a la solución y la mezcla se concentró a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con de un 0 un 100 % de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, con un 0,5 % de Et3N) en DCM. El material obtenido se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con H<2>O/MeCN con un 0,1 % de TFA como modificador) para proporcionar la sal de CF3C(O)OH de una mezcla de I-119 y I-121 (9,4 mg, 0,017 mmol, 5 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo intenso. Ms [M+H]+ = 397,4. 1H RMN(400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,08 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,80 - 5,57 (m, 2H), 5,08 (dd, J = 12,9, 5,4 Hz, 1H), 4,38 (td, J = 10,4, 5,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,96 - 2,82 (m, 4H), 2,74 - 2,63 (m, 1H), 2,58 (c, J = 6,6 Hz, 4H), 2,36 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,07 - 1,96 (m, 1H).
Ensayos y datos biológicos
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar mediante los siguientes métodos /n v/tro.
Ejemplo 33: Cuantificación Prolabel de los niveles de proteína IKZF1, IKZF2 o GSPT1 en células 293GT
Se utilizó el sistema Prolabel de DiscoverX con el fin de desarrollar ensayos cuantitativos y de alto rendimiento para medir los cambios en los niveles de proteína IKZF1, IKZF2 y GSPT1 como respuesta a los compuestos. La etiqueta Prolabel se obtuvo del fragmento alfa de la beta galactosidasa y tiene la siguiente secuencia de proteína: mssnslavvlqrrdwenpgvtqlnrlaahppfaswmseeartdrpsqqlrslnge. Se añade el fragmento complementario de betagalactosidasa (de DiscoverX) a la etiqueta Prolabel para formar una enzima beta galactosidasa activa cuya actividad se puede medir con precisión. De esta forma, los niveles de una proteína de fusión con la etiqueta Prolabel pueden cuantificarse en lisados celulares.
Se construyeron vectores lentivirales, basados en la cadena principal de Invitrogen pLenti6.2/V5 DEST, que colocaron la etiqueta Prolabel cadena arriba de IKZF1, IKZF2 o GSPT1 y expresaron la proteína de fusión de un promotor CMV.
Para garantizar una expresión moderada y constante de las proteínas de fusión Prolabel en todas las células de la población, se construyeron líneas celulares estables a partir de células que expresan una sola copia del constructo. El lentivirus empaquetado con los constructos se preparó utilizando el kit Virapower de Invitrogen. Se infectaron células 293GT fuertemente adherentes, células GripTite 293 MSR de Thermo Fisher Scientific (número de catálogo: R79507), con el virus a baja multiplicidad de infección y se seleccionaron con 5 |jg/mL de blasticidina durante 2 semanas.
Los niveles de proteínas de fusión marcadas con Prolabel en líneas celulares tratadas con compuesto se midieron de la siguiente manera:
Día 1, las células se diluyeron hasta 1,0 x 106 células/mL en medio de crecimiento normal. Se sembraron 17,5 jL de células en cada pocillo de una placa de color blanco sólida de 384 pocillos. Las placas se incubaron durante una noche en una incubadora de cultivo tisular a 37 °C.
Día 2, se realizaron diluciones en serie de los compuestos en placas de 384 pocillos a partir de soluciones madre 10 mM. Se añadieron 15 jL de DMSO a cada pocillo de una placa de 384 pocillos. En la primera columna se añadieron 15 jL del compuesto madre. La solución se mezcló y se transfirieron 15 jL a la siguiente columna. Esto se repitió hasta que se prepararon 20 diluciones con un factor de dos. Se transfirieron 2,5 jL de compuestos diluidos a 60 jL de medio de cultivo celular en otra placa de 384 pocillos y se mezclaron bien. Se añadieron 2,5 jL de esta mezcla a las células sembradas. La concentración final de DMSO fue de un 0,5 % y la concentración más alta del compuesto fue de 50 jM . Las placas se incubaron durante una noche (p. ej., aproximadamente 14 h, 18 h o 24 h) en una incubadora de cultivo tisular a 37 °C.
Día 3, las placas se retiraron de la incubadora y se dejaron equilibrar a ta durante 30 minutos. Se añadió sustrato Prolabel (kit de detección de Prolabel DiscoverX PathHunter, manual del usuario: 93-0180) como se describe en los protocolos del fabricante. Las placas se incubaron a ta durante tres horas y se leyó la luminiscencia utilizando un lector Envision (Perkin Elmer). Los datos se analizaron y se visualizaron utilizando el paquete de software Spotfire.
La Tabla 14 muestra la actividad de degradación de Helios (IKZF2), Ikaros (IKZF1) y proteína de transición de fase 1 de G1 a S (GSPT1) de los compuestos de la invención en ensayos Pro-label en células 293GT (el % de degradación es a 10 |jM).
Ejemplo 34: Cuantificación de la potencia supresora in v itro de linfocitos T reguladores humanos primarios expandidos en presencia de los compuestos
M ateriales y m étodos
Clasificación de linfocitos Treg:
Se obtienen capas leucocitarias humanas en BioreclamationlVT, en EE. UU. Los linfocitos T CD4+ se aíslan de dichas capas leucocitarias utilizando el cóctel de enriquecimiento de linfocitos T CD4+ humanos RosetteSep (Stemcell technologies, EE. UU.) y centrifugación en gradiente sobre Ficoll Paque Plus (GE HealthCare LifeSciences, EE. UU.) según las recomendaciones del fabricante. Las células se suspenden de nuevo en medio RPMI complementado con una solución de penicilina-estreptomicina al 1 %, suero fetal bovino al 10 %, HEPES (10 mM), MEM NE<a>A (100 nM), piruvato de sodio (1 mM) (todos los complementos son de Thermo Fisher Scientific, EE. UU.), que se denomina en lo sucesivo RPMI completo (cRPMI), y se dejan en reposo durante una noche a 37 °C, con un 5 % de CO<2>en presencia de 2 U/mL de rhIL-2 (Proleucina, Novartis). Las células se recolectan y se suspenden de nuevo en tampón de procesamiento autoMACS complementado con BSA (Miltenyi Biotec, EE. UU.) y se marcan utilizando anticuerpo CD4-FITC (clon RPA-T4), anticuerpo CD25-APC (clon M-A251) (Biolegend) y microperlas CD25 (Miltenyi Biotec, EE. UU.). A continuación, las células enriquecidas con CD25 se aíslan utilizando el separador autoMACS Pro. A continuación, se obtiene una población altamente purificada de linfocitos Treg clasificando adicionalmente las células CD4+ CD25Hi utilizando un clasificador de células Sony SH800. La población de linfocitos Treg resultante tiene habitualmente una pureza superior a un 90 % de acuerdo con la expresión de FOXP3.
Expansión de linfocitos Treg:
Los linfocitos Treg purificados se siembran en cRPMI en placas de fondo redondo de 96 pocillos con una densidad de 25 000-50 000 células por pocillo y se activan en presencia de 500 U/mL de rhIL2 y expansor de Treg Dynabeads (Thermo Fisher Scientific, e E. UU.) según las recomendaciones del fabricante, en presencia o ausencia de rapamicina 100 |jM (Thermo Fisher Scientific, EE. UU.). A continuación, se añaden los compuestos de la presente invención con una concentración final de 10 j M y se añade DMSO como control de vehículo. Las células se incuban a 37 °C, con un 5 % de CO<2>durante un total de 12-14 días. El compuesto y la rhIL2 se reponen cada 48 horas durante todo el cultivo.
Análisis fenotípico de linfocitos Treg expandidos:
Se recolectan y se cuentan las células y se calcula el factor de expansión como (número de células recuperadas)/(número de células sembradas). Una fracción de las células se fija y se permeabiliza utilizando el kit de tampón de tinción eBioscience Foxp3 (eBioscience, Thermo Fisher Scientific, EE. UU.) y se tiñe con el anticuerpo Helios-PECyanine7 (clon 22F6). Para determinar la expresión de IL2, los linfocitos Treg expandidos se incuban adicionalmente en presencia del cóctel de estimulación celular eBioscience con inhibidores de proteínas (Thermo Fisher Scientific) durante 4 horas, seguido de fijación y tinción con el anticuerpo IL2-BV711 (clon MQ1-17H12) (Biolegend, EE. UU.). Las células se adquieren en un LSRFortessa (Becton Dickinson, EE. UU.) y el análisis se realiza con el software FlowJo (TreeStar, EE. UU.).
Análisis funcional de linfocitos Treg expandidos:
Se obtienen PBMC humanas primarias a partir de capas leucocitarias recién preparadas (BioReclamationlVT) utilizando centrifugación en gradiente sobre Ficoll Paque Plus según las recomendaciones del fabricante. A continuación, las células se marcan con CFSE (éster N-succinimidílico del diacetato de 5(6)-carboxifluoresceína, Sigma-Aldrich, EE. UU.) y se siembran por triplicado con cRPMI en placas de 96 pocillos de fondo redondo, solas o con linfocitos Treg expandidos en una relación de 1:2 de PBMC:Treg. A continuación, se añaden los compuestos de la presente invención con una concentración final de 10 j M y se añade DMSO como control de vehículo. Las células se activan utilizando anticuerpo anti CD3 soluble (clon OKT3) (eBioscience, ThermoFisher Scientific, EE. UU.) con una concentración final de 100 ng/mL. Las células se incuban a 37 °C, con un 5 % de CO<2>durante un total de 4-5 días. Al final del cultivo, las células se tiñen utilizando la tinción de viabilidad Live/dead Blue (Thermo Fisher Scientific, EE. UU.) según las instrucciones del fabricante, seguida de la tinción con CD4-BUV737 (clon<s>K3) (BD Biosciences, EE. UU.) y CD8-BV711 (clon RPA-T8) (Biolegend, EE. UU.). Las células se adquieren en un LSRFortessa (Becton Dickinson, EE. UU.) y el análisis se realiza con el software FlowJo (TreeStar, EE. UU.). La proliferación se evalúa en cada población como la proporción de células que tenían CFSE diluido. La supresión se evalúa para cada condición en comparación con los respondedores sembrados solos.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    Xi y X<2>son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>; Rx es H o D; cada Ra y Rb es independientemente H o D, o Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman =(O);
    R<2>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros; cada R<3>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>; o dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN y -NH<2>; cada R<4>es alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH o -NH<2>; R<5>es -OR6 o -NR<7>R<7>'; R6 es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), -C(O)alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; R<7>y R<7>' son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<11>; o R<7>y R<7>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<9>; o R<2>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros; o R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN y -NH<2>; cada R8 es -C(O)OH, cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<10>; cada R<9>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno -OH, Cn , -NR<12>R<13>o -NH<2>, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, C<n>o -NH<2>; o dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S opcionalmente sustituido con uno o más de entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>; cada R<11>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>; R<12>y R<13>se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; m y m1 son cada uno independientemente 0, 1 o 2; n1 es 0, 1, 2 o 3; n2 y n3 son cada uno independientemente 1 o 2; y cada s y n es independientemente 1,2 o 3, en donde s n es < 4; o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una Fórmula (I):
    R<2>es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) o cicloalquilo (C<3>-C<6>); o R<2>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros; cada R<3>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, CN, -OH o -NH<2>; o dos R<3>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o dos R<3>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN y -NH<2>; cada R<4>es alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH o -NH<2>; R<5>es -OR6 o -NR<7>R<7>'; R6 es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), -C(O)alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; R<7>y R<7>' son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8; o R<7>y R<7>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R9; o R<2>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros; o R<3>y R<7>junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN y -NH<2>; cada R8 es cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<10>; cada R<9>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>; o dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; cada R<10>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>; o dos R<10>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S opcionalmente sustituido con uno o más de entre alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, CN o -NH<2>; m y m1 son cada uno independientemente 0, 1 o 2; n1 es 0, 1, 2 o 3; y cada s y n es independientemente 1,2 o 3, en donde s n es < 4; o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde R<1>es
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde m1 es 0 o m1 es 2.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<1>es
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde m es 0 o 1.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, que tiene una Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (Ia-1), Fórmula (Ib-1), Fórmula (Ic), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ic-1), Fórmula (Id-1), Fórmula (Ie-1), Fórmula (If-1), Fórmula (Ig-1), Fórmula (Ih-1), Fórmula (Ii-1), Fórmula (Ij-1), Fórmula (Ik), Fórmula (II), Fórmula (Im), Fórmula (In), Fórmula (Io), Fórmula (Ip), Fórmula (Ik-1), Fórmula (Il-1), Fórmula (Im-1), Fórmula (In-1), Fórmula (Io-1), Fórmula (Ip-1), Fórmula (Iq), Fórmula (Ir), Fórmula (Is), Fórmula (It), Fórmula (Iq-1), Fórmula (Ir-1), Fórmula ls-1 o Fórmula lt-1 :
    ���
    o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R<5>es -OR6.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R<5>es -NR<7>R<7>'.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R<2>es H o metilo.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre: 3-(5-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-hidroxiddohexN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-hidmxiddohexN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-hidroxiddohexN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-((2-hidroxicidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-i)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,2R)-2-(metilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metil((1S,2R)-2-(metilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,2S)-2-(metilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metil(2-(metilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(bencilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(bendlammo)ddohexN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(bencilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(bencilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(bencilamino)cidohexilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(benciloxi)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(bendloxi)ddohexN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(benciloxi)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(benciloxi)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(benciloxi)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(bencil(metil)amino)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(bendl(metN)ammo)ddohexN)(metN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(bencil(metil)amino)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(bencil(metil)amino)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(bencil(metil)amino)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-ammoddohexN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-aminocidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-aminocidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-aminocidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etNammo)ddohexN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(etilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(isopropilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(isopropNammo)ddohexN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(isopropilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(isopropilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(isopropilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((4aS,8aS)-octahidroquinoxalin-1(2H)-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((4aR,8aS)-octahidroquinoxalin-l(2H)-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((4aR,8aR)-octahidroquinoxalin-l(2H)-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((4aS,8aR)-octahidroquinoxalin-1(2H)-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(octahidroquinoxalin-1(2H)-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(etil((1S,2S)-2-(etilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(etN((1S,2R)-2-(etNammo)ddohexN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(etil((1R,2R)-2-(etilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(etil((1R,2S)-2-(etilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(etil(2-(etilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)cidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etNammo)ddopentN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etilamino)cidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etilamino)cidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(etilamino)cidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)cidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metN((1S,2R)-2-(metNammo)ddopentN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,2R)-2-(metilamino)cidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,2S)-2-(metilamino)cidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metil(2-(metilamino)cidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(etil((1S,2S)-2-(etilamino)cidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(etN((1S,2R)-2-(etNammo)ddopentN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(etil((1R,2R)-2-(etilamino)cidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(etil((1R,2S)-2-(etilamino)cidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(etil(2-(etilamino)cidopentilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(bencil(metil)amino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(metNammo)ddohexN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(metNammo)ddohexN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendrn-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(metNammo)ddohexN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendrn-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(metilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(metilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((ddohexNmetN)ammo)ddohexN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((cidohexilmetil)amino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((cidohexilmetil)amino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((cidohexilmetil)amino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(cidohexilmetil)amino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolina2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(piperidm-1-N)ddopentN)ammo)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(piperidin-1-il)cidopentil)amino)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(piperidin-1-il)cidopentil)amino)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(piperidin-1-il)cidopentil)amino)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(piperidin-1-il)cidopentil)amino)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutNammo)ddohexN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(isobutilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(isobutilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(isobutilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(isobutilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metN((1S,6S)-6-(metNammo)ddohex-3-en-1-N)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(metil((1S,6R)-6-(metilamino)cidohex-3-en-1-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,6R)-6-(metilamino)cidohex-3-en-1-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,6S)-6-(metilamino)cidohex-3-en-1-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metil(6-(metilamino)cidohex-3-en-1-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 5-(((1R,2R)-2-(dimetNammo)ddohexN)(metN)ammo)-2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)isomdolm-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2-(dimetilamino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((1S,2S)-2-(dimetilamino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-(dimetilamino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-((2-(dimetilamino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((1S,2S)-2-ammoddohexN)(metN)ammo)-2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)isomdolm-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-aminocidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((1R,2R)-2-aminocidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2-aminocidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-((2-aminocidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-5-(((1S,2S)-2-(etNammo)ddohexN)(metN)ammo)isomdolm-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2R)-2-(etilamino)cidohexil)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2R)-2-(etilamino)cidohexil)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2S)-2-(etilamino)cidohexil)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(etilamino)cidohexil)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-5-(metN((1S,2S)-2-(metNammo)ddoheptN)ammo)isomdolm-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2R)-2-(metilamino)cidoheptil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2R)-2-(metilamino)cidoheptil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2S)-2-(metilamino)cidoheptil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-5-(metN(2-(metNammo)ddoheptN)ammo)isomdolm-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2R)-2-(metilamino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2R)-2-(metilamino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2S)-2-(metilamino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-5-(metN(2-(metNammo)ddohexN)ammo)isomdolm-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,6S)-6-(metilamino)cidohex-3-en-1-il)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,6R)-6-(metilamino)cidohex-3-en-1-il)amino)isoindolin-1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,6R)-6-(metilamino)cidohex-3-en-1-il)amino)isoindolin-1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,6S)-6-(metilamino)cidohex-3-en-1-il)amino)isoindolin-1,3-diona 2- (2,6-dioxopiperidm-3-N)-5-(metN(6-(metNammo)ddohex-3-en-1-N)ammo)isomdolm-1,3-diona; 3- (5-(((1S,2S)-2-aminocidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-aminocidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-aminocidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-aminocidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-ammoddopentN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2-(metilamino)cidopentil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2R)-2-(metilamino)cidopentil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2R)-2-(metilamino)cidopentil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2S)-2-(metilamino)cidopentil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-5-(metN(2-(metNammo)ddopentN)ammo)isomdolm-1,3-diona; 5-(((1S,2S)-2-(bendlammo)ddohexN)(metN)ammo)-2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)isomdolm-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-(bendlammo)ddohexN)(metN)ammo)-2-(2,6-dioxopipendm-3-N)isomdolm-1,3-diona; 5-(((1R,2R)-2-(bendlammo)ddohexN)(metN)ammo)-2-(2,6-dioxopipendm-3-N)isomdolm-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2-(bencilamino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-((2-(bencilamino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopipendm-3-N)-5-(metN((1S,2S)-2-(((1-(tnfluorometN)ddopmpN)metN)ammo)ddohexN)ammo)isomdolm-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2R)-2-(((1-(trifluorometil)cidopropil)metil)amino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2R)-2-(((1-(trifluorometil)cidopropil)metil)amino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2S)-2-(((1-(trifluorometil)cidopropil)metil)amino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2-(((1-(trifluorometil)cidopropil)metil)amino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-5-(metN((1S,2S)-2-((piridm-3-NmetN)ammo)ddohexN)ammo)isomdolm-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2R)-2-((piridin-3-ilmetil)amino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2R)-2-((piridin-3-ilmetil)amino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2S)-2-((piridin-3-ilmetil)amino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2-((piridin-3-ilmetil)amino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-1,3-dioxoisomdolm-5-N)(metN)ammo)ddohexN)gNdna; ((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)(metil)amino)cidohexil)glicina; ((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)(metil)amino)cidohexil)glicina; ((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)(metil)amino)cidohexil)glicina; (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)(metil)amino)cidohexil)glicina; 5-(((1S,2S)-2-(dimetNammo)ddohexN)ammo)-2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)isomdolm-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-(dimetilamino)cidohexil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((1R,2R)-2-(dimetilamino)cidohexil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2-(dimetilamino)cidohexil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-((2-(dimetilamino)cidohexil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopipendm-3-N)-5-(metN(3-(metNammo)bidido[2.2.1]hept-5-en-2-N)ammo)isomdolm-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((2S,3S)-3-(metilamino)bicido[2.2.1]hept-5-en-2-il)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((2S,3R)-3-(metilamino)bicido[2.2.1]hept-5-en-2-il)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((2R,3R)-3-(metilamino)bicido[2.2.1]hept-5-en-2-il)amino)isoindolin-1,3-diona; 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((2R,3s)-3-(metilamino)[2.2.1]hept-5-en-2-il)amino)isoindolin-1,3-diona; 3- (4-fluon>5-(metN((1S,2S)-2-(metNammo)ddohexN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(4-fluoro-5-(metil((1S,2R)-2-(metilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(4-fluoro-5-(metil((1R,2R)-2-(metilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(4-fluoro-5-(metil((1R,2S)-2-(metilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(4-fluoro-5-(metil(2-(metilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 2-(2,6-dioxopipendm-3-N)-5-fluom-6-(metN((1S,2S)-2-(metNammo)ddohexN)ammo)isomdolm-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6-(metil((1S,2R)-2-(metilamino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6-(metil((1R,2R)-2-(metilamino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6-(metil((1R,2S)-2-(metilamino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoro-6-(metil(2-(metilamino)cidohexil)amino)isoindolin-1,3-diona; 3- (5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidm-1-N)ddohexN)(metN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 2-(2,6-dioxopipendm-3-N)-5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidm-1-N)ddohexN)(metN)ammo)isomdolm-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 3- (5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluoroddohexN)ammo)ddohexN)(metN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluoroddohexN)ammo)ddohexN)(metN)ammo)-2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)isomdolm-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-((2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-difluoroddobutN)metN)ammo)ddohexN)(metN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendrn-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3,3-difluoroddobutN)metN)ammo)ddohexN)(metN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3,3-difluomddobutN)metN)ammo)ddohexN)(metN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3,3-difluomddobutN)metN)ammo)ddohexN)(metN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3,3-difluorocidobutil)metil)amino)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 5-(((1S,2S)-2-(((3,3-difluorocidobutil)metil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona 5-(((1S,2R)-2-(((3,3-difluomddobutN)metN)ammo)ddohexN)(metN)ammo)-2-(2,6-dioxopipendm-3-N)isomdolm-1,3-diona 5-(((1R,2R)-2-(((3,3-difluorocidobutil)metil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona 5-(((1R,2S)-2-(((3,3-difluorocidobutil)metil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona 5-((2-(((3,3-difluorocidobutil)metil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 3-(5-(metil((1S,2S)-2-(piperidin-1-il)cidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metN((1S,2R)-2-(piperidm-1-N)ddopentN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,2R)-2-(piperidin-1-il)cidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metil((1R,2S)-2-(piperidin-1-il)cidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(metil(2-(piperidin-1-il)cidopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-2-(piperidin-1-il)cidopentil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-5-(metN((1S,2R)-2-(piperidm-1-N)ddopentN)ammo)isomdolm-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2R)-2-(piperidin-1-il)cidopentil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2S)-2-(piperidin-1-il)cidopentil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2-(piperidin-1-il)cidopentil)amino)isoindolin-1,3-diona; 5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)cidopentil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-(dietNammo)ddopentN)(metN)ammo)-2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)isomdolm-1,3-diona; 5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)cidopentil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)cidopentil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-((2-(dietilamino)cidopentil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidopentil)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopipendm-3-N)-5-(((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidm-1-N)ddopentN)(metN)ammo)isomdolm-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidopentil)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidopentil)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidopentil)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 5-(((1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((lR,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((lR,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((lS,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-((1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2S)-1-(etilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1R,2S)-1-(etilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((lR,2R)-1-(etilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((lS,2R)-1-(etilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((1-(etilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1S,2S)-1-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((lR,2S)-1-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((lR,2R)-1-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((lS,2R)-1-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(1-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)isoindolin-1,3-diona; 5-(((1S,2S)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((lS,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((lR,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-(((lR,2S)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5-((2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((lS,2S)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((lS,2R)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((lR,2R)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil((1R,2S)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(metil(2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1S,2s)-2-(etilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((lS,2R)-2-(etilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((lR,2R)-2-(etilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((lR,2S)-2-(etilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(etilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(metil)amino)isoindolin-1,3-diona; 3- (4-amino-5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(4-ammo-5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluoroddohexN)ammo)ddohexN)(metN)ammo)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(4-amino-5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(4-amino-5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(4-amino-5-((2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((4,4-dif\uorocic\ohexi\)amino)cic\ohexi\)(meti\)amino)-4-hidroxi-1-oxoisoindo\in-2-i\)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-dif\uorocic\ohexi\)amino)cic\ohexi\)(meti\)amino)-4-hidroxi-1-oxoisoindo\in-2-i\)piperidin-2,6-diona; 3- (5-((2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- amino-5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 4-amino-5-(((1S,2R)-2-((4,4-dif\uorocic\ohexi\)amino)cic\ohexi\)(meti\)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-i\)isoindo\in-1,3-diona; 4-amino-5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopi peridin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 4-amino-5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 4- amino-5-((2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona; 5- (((1S,2S)-2-((4,4-dif\uorocic\ohexi\)amino)cic\ohexi\)(meti\)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-i\)-4-hidroxiisoindo\in-1,3-diona; 5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidroxiisoindolin-1,3-diona; 5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidroxiisoindolin-1,3-diona; 5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidroxiisoindolin-1,3-diona; 5-((2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)(metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidroxiisoindolin-1,3-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-i\)cic\ohexi\)amino)-1-oxoisoindo\in-2-i\)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-dif\uorocic\ohexi\)amino)cic\ohexi\)amino)-1-oxoisoindo\in-2-i\)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; rac-trans-2-(2,6-dioxopiperidin-3-i\)-5-(octahidroquinoxa\in-1(2H)-i\)isoindo\in-1,3-diona; Trans-3-(5-(metil(-2-(metilamino)ddohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;-3-(5-(meii\(-2-(metilamino)cidohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-i\)-5-(meti\((1S,2S)-2-(meti\amino)cidopenti\)amino)isoindo\in-1,3-diona; o una de sus sa\es, hidratos, so\vatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptab\es.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica de acuerdo con \a reivindicación 12, para su uso en e\ tratamiento del cáncer.
  14. 14. E\ compuesto para su uso de acuerdo con \a reivindicación 13, o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, o \a composición farmacéutica para su uso de acuerdo con \a reivindicación 13, en donde e\ cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST).
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, para su uso en terapia.
  16. 16. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, y uno o más agentes terapéuticos.
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