TW202012386A - 3-(5-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本揭露提供了具有式(I')之化合物：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中Ra、Rb、Rx、R1、R2、X2和q係如本文所定義的；及其製造和使用方法。
Description
本申請要求於2018年7月10日提交的美國臨時申請案號62/695,922(將其全部內容藉由引用以其全文併入本文)的權益。
本揭露涉及3-(5-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物和組成物，以及其用於治療IKAROS家族鋅指2(IKZF2)依賴性疾病或障礙(或其中IKZF2或IKZF4蛋白水平的降低可以減輕疾病或障礙)之用途。
IKAROS家族鋅指2(IKZF2)(也稱為Helios)係哺乳動物中發現的Ikaros轉錄因子家族的五個成員之一。IKZF2含有涉及DNA結合的在N-末端附近的四個鋅指結構域和涉及蛋白二聚化的在C-末端的兩個鋅指結構域。IKZF2與Ikaros家族成員Ikaros(IKZF1)、Aiolos(IKZF3)、和Eos(IKZF4)具有約50%同一性，其中在鋅指區具有最高同源性(80%+同一性)。這四種Ikaros家族轉錄因子與相同的DNA共有位點結合，並且當在細胞中共表現時可 以彼此異二聚體化。第五種Ikaros家族蛋白Pegasus(IKZF5)與IKZF2僅具有25%同一性，與其他Ikaros家族成員結合不同的DNA位點，並且不易與其他Ikaros家族蛋白異二聚體化。IKZF2、IKZF1和IKZF3主要在造血細胞中表現，而IKZF4和IKZF5在多種組織中表現。(John,L.B.等人，(2011),Mol.Immunol.[分子免疫學]48：1272-1278；Perdomo,J.等人，(2000),J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]275：38347-38354)。
據信IKZF2在調節性T細胞(Treg)的功能和穩定性中具有重要作用。IKZF2藉由調節性T細胞群體在mRNA和蛋白水平上高度表現。已經顯示藉由siRNA的IKZF2敲低導致FoxP3的下調並且損害分離的人CD4+ CD25+ Treg在體外阻斷T細胞活化的能力。此外，已經顯示IKZF2在分離的鼠Treg中的過表現增加Treg相關標記如CD103和GITR的表現，並且過表現IKZF2的細胞顯示出對應答T細胞的遏制增加。還發現IKZF2與FoxP3的啟動子(調節性T細胞譜系的限定轉錄因子)結合，並且影響FoxP3表現。
已經顯示小鼠中表現FoxP3的Treg內的IKZF2的敲除導致活化的Treg失去其抑制性特性，以表現T-效應細胞介素，並承擔T-效應功能。IKZF2敲除突變體小鼠在6-8個月齡時發展自身免疫性疾病，其中活化的CD4和CD8 T細胞、濾泡輔助T細胞和生發中心B細胞的數量增加。這種觀察到的作用被認為係細胞內在的，因為給予來自IKZF2敲除小鼠的骨髓但不給予來自IKZF2+/+的骨髓的Rag2-/-小鼠發展自身免疫性疾病。IKZF2影響調節性T細胞功能的直接證據已經在小鼠的分析中顯示，其中IKZF2僅在表現FoxP3的細胞(FoxP3-YFP-Cre Heliosfl/fl)中缺失。結果顯示，小鼠還發展具有與在整個動物IKZF2敲除中觀察到的相似特徵的自身免疫性疾病。此外，CHIP-SEQ實驗的途 徑分析還表明IKZF2影響調節性T細胞中STAT5/IL-2Rα途徑中基因的表現。在免疫攻擊(病毒感染或用綿羊血注射)後，顯示IKZF2損失的這種作用更加明顯，並且注意到在免疫刺激後，IKZF2負調節性T細胞開始承擔效應T細胞的特徵。(Getnet,D.等人，Mol.Immunol.[分子免疫學](2010),47：1595-1600；Bin Dhuban,K.等人，(2015),J.Immunol.[免疫學雜誌]194：3687-96；Kim,H-J.等人，(2015),Science[科學]350：334-339；Nakawaga,H.等人，(2016)PNAS[美國國家科學院院刊],113：6248-6253)
已經顯示缺乏DNA結合區的Ikaros同種型的過表現與多種人血液惡性腫瘤相關。最近，已經在成人T細胞白血病和低亞二倍體急性淋巴母細胞白血病中鑒定出導致異常剪接變體的IKZF2基因中的突變。已經提出該等能夠二聚化的同種型對引起淋巴瘤發展的Ikaros家族轉錄因子具有顯性負面作用。存活到成年期的IKZF2敲除突變體不會發展淋巴瘤，這支持了該假設(Asanuma,S.等人，(2013),Cancer Sci.[癌症科學]104：1097-1106；Zhang,Z.等人，(2007),Blood[血液]109：2190-2197；Kataoka,D.等人，(2015),Nature Genetics[自然遺傳學]47：1304-1315)。
目前，抗CTLA4抗體在臨床中用於靶向腫瘤中的Treg。然而，靶向CTLA4經常引起T效應細胞的全身活化，從而導致過度毒性並限制治療性效用。多達3/4的用抗PD1和抗CTLA4的組合進行治療的患者報告了3級或更高級的不良事件(國家癌症研究所(National Cancer Institute)，癌症治療和診斷部門(Division of Cancer Treatment & diagnosis)，不良事件通用術語(Common Terminology for Adverse Events，CTCAE)， https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm)。因此，強烈需要提供靶向腫瘤中的Treg而不引起T效應細胞的全身活化的化合物。
IKZF2特異性降解劑有可能將增強的免疫應答集中在腫瘤內或腫瘤附近的區域，從而為癌症的治療提供可能更耐受且毒性更小的治療劑。
本揭露的化合物具有作為治療劑之用途，特別是用於癌症和相關疾病。在一方面，本揭露的化合物具有IKZF2降解活性，較佳的是具有等於或低於50μM水平的活性，並且更較佳的是具有等於或低於10μM水平的活性。在另一方面，本揭露的化合物具有針對IKZF2的降解活性，該降解活性對IKZF1、IKZF3、IKZF4和/或IKZF5中的一種或多種具有選擇性。在另一方面，本揭露的化合物具有針對IKZF2和IKZF4兩者的降解活性。本揭露的化合物在治療其中這種降解活性對患者而言有益的癌症和其他疾病方面具備有用性。例如，雖然不旨在受任何理論的束縛，但諸位發明人認為降低腫瘤中Treg中IKZF2的水平可以使患者免疫系統更有效地攻擊疾病。總之，本揭露提供有用於治療癌症和其他疾病的新穎的IKZF2降解劑。
本揭露的第一方面涉及具有式(I')之化合物
其中：
X1和X2各自獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C3-C7)環烷基、鹵素、CN、-OH、或-NH2；
Rx係H或D；
每個Ra和Rb獨立地是H或D，或Ra和Rb與它們所附接的原子一起形成=(O)；
R1係
、
或
；
R2係H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、或(C3-C6)環烷基；或
R2和R7與它們所附接的氮原子一起形成6員或7員雜環烷基環；
每個R3在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、CN、-OH、或-NH2；或
兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C3-C7)環烷基或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成苯基、或5員或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或
R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、和-NH2；
每個R4係(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、或-NH2；
R5係-OR6或-NR7R7'；
R6係H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷基，-C(O)(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基；
R7和R7'各自獨立地是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R11取代；或
R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個R9取代；或
R2和R7與它們所附接的氮原子一起形成6員或7員雜環烷基環；或
R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、和-NH2；
每個R8係-C(O)OH，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R10取代；
每個R9在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、CN、-NR12R13、或-NH2，其中該烷氧基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基；或
兩個R9與它們所附接的原子一起形成(C5-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子；
每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、CN、或-NH2；或
兩個R10與它們所附接的原子一起形成(C4-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子，該環烷基或該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2；
每個R11在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、CN、或-NH2；
R12和R13各自獨立地選自(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基；
m和m1各自獨立地是0、1或2；
n1係0、1、2、或3；
n2和n3各自獨立地是1或2；並且
每個s和n獨立地是1、2、或3，其中s+n
4；
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在一個實施方式中，本揭露涉及具有式(I')之化合物，該化合物具有式(I)之結構：
其中：
Rx係H或D；
R1係
或
；
R2係H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、或(C3-C6)環烷基；或
R2和R7與它們所附接的氮原子一起形成6員或7員雜環烷基環；
每個R3在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、CN、-OH、或-NH2；或
兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C3-C7)環烷基或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成苯基、或5員或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或
R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需 要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、和-NH2；
每個R4係(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、或-NH2；
R5係-OR6或-NR7R7'；
R6係H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷基，-C(O)(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基；
R7和R7'各自獨立地是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代；或
R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個R9取代；或
R2和R7與它們所附接的氮原子一起形成6員或7員雜環烷基環；或
R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、和-NH2；
每個R8係(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R10取代；
每個R9在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2；或
兩個R9與它們所附接的原子一起形成(C5-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子；
每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2；或
兩個R10與它們所附接的原子一起形成(C5-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子，該環烷基或該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2；
m和m1各自獨立地是0、1或2；
n1係0、1、2、或3；並且
每個s和n獨立地是1、2、或3，其中s+n
4；
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在本揭露的一方面，具有式(I')或式(I)之化合物中的氫以其正常同位素豐度存在。在本揭露的較佳的方面，氫同位素地富集氘(D)，並且在本發明的一個特別較佳的方面，位置Rx的氫富集D，如下文關於同位素和同位素富集的更詳細討論。
本揭露的另一方面涉及藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。該藥物組成物在治療IKZF2依賴性疾病或障礙中係有用的。該藥物組成物可以進一步包含至少一種另外的藥物藥劑。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑，用於在藉由降低IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。該藥物組成物在治療IKZF2依賴性疾病或障礙中係有用的。該藥物組成物可以進一步包含至少一種另外的藥物藥劑。
本揭露的另一方面涉及藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。該藥物組成物在治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙中係有用的。該藥物組成物可以進一步包含至少一種另外的藥物藥劑。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑，用於在治療受IKZF2蛋白水平降低影響的疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的 降低治療該疾病或障礙。該藥物組成物可以進一步包含至少一種另外的藥物藥劑。
在另一方面，本揭露涉及降解IKZF2之方法。該方法包括向有需要的患者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
本揭露的另一方面涉及調節IKZF2蛋白水平之方法。該方法包括向有需要的患者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
在另一方面，本揭露涉及降低IKZF2蛋白水平之方法。該方法包括向有需要的患者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
在另一方面，本揭露涉及減少IKZF2蛋白水平之方法。該方法包括向有需要的患者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
本揭露的另一方面涉及降低細胞的增殖之方法。該方法包括向有需要的患者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及降低IKZF2蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及降低IKZF2蛋白水平之方法。該方法包括向有需要的患者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
在另一方面，本揭露涉及治療癌症之方法。該方法包括向有需要的患者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑 化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。在一個實施方式中，該癌症選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在另一個實施方式中，該癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在又另一個實施方式中，該癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。在另一個實施方式中，該癌症係免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本揭露的另一方面涉及藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑，用於在治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物在製造用於治療IKZF2依賴性疾病或障礙的藥物中之用途，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
本揭露的另一方面涉及用於治療IKZF2依賴性疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予藥物組成物的步驟，該藥物組成物包含治 療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
在另一方面，本揭露涉及用於治療IKZF2依賴性疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療IKZF2依賴性疾病或障礙的藥物中之用途。
本揭露的另一方面涉及用於治療受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟。
在另一方面，本揭露涉及用於治療受IKZF2蛋白水平的減少影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟。
本揭露的另一方面涉及用於治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I') 或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病或障礙中使用。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙中使用。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受IKZF2蛋白水平的減少影響的疾病或障礙中使用。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受IKZF2蛋白水平的減少影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
在另一方面，本揭露涉及治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的 鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟，其中該癌症係免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在製造用於治療與IKZF2蛋白水平的調節相關的疾病或障礙的藥物中使用。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在治療與IKZF2蛋白水平的調節相關的疾病或障礙中之用途。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉 瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在製造用於治療與IKZF2蛋白水平的降低相關的疾病或障礙的藥物中使用。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在治療與IKZF2蛋白水平的降低相關的疾病或障礙中之用途。在一個實施方式中，該疾病 或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在製造用於治療與IKZF2蛋白水平的減少相關的疾病或障礙的藥物中使用。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實 施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在治療與IKZF2蛋白水平的減少相關的疾病或障礙中之用途。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
本揭露的另一方面涉及治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟，其中該癌症選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、 滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療癌症中使用，其中該癌症選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療癌症的藥物中之用途，其中該癌症選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵 巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
在另一方面，本揭露涉及治療受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟，其中該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
本揭露的另一方面涉及治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟，其中該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
在另一方面，本揭露涉及治療受IKZF2蛋白水平減少影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟，其中該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、 黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病或障礙中使用，其中該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙中使用，其中該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質 母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受IKZF2蛋白水平減少影響的疾病或障礙中使用，其中該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受IKZF2水平的調節影響的疾病或障礙的藥物中之用途，其中該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙的藥物中之用途，其中該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌 (TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受IKZF2蛋白水平的減少影響的疾病或障礙的藥物中之用途，其中該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。
在另一方面，本揭露涉及治療受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟，其中該疾病或障礙係免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本揭露的另一方面涉及治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟，其中該疾病或障礙係免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本揭露涉及治療受IKZF2蛋白水平的減少影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟，其中該疾病或障礙係免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病或障礙中使用，其中該疾病或障礙係免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙中使用，其中該疾病或障礙係免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受IKZF2蛋白水平的減少影響的疾病或障礙中使用，其中該疾病或障礙係免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病或障礙的藥物中之用途，其中該疾病或障礙係免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙的藥物中之用途，其中該疾病或障礙係免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受IKZF2蛋白水平的減少影響的疾病或障礙的藥物中之用途，其中該疾病或障礙係免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本揭露涉及治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟，其中該癌症係免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症中使用。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症的藥物中之用途。
本揭露的另一方面涉及藉由調節IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藉由降低IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及藉由減少IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟，其中該IKZF2蛋白水平的減少治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及藉由調節IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予藥物組成物的步驟，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藉由降低IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予藥物組成物的步驟， 該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及藉由減少IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予藥物組成物的步驟，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中該IKZF2蛋白水平的減少治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由降低IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由降低IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由調節IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由調節IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由減少IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用，其中該IKZF2蛋白水平的減少治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由減少IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用，其中該IKZF2蛋白水平的減少治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在藉由降低IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中之用途，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及藥物組成物在藉由降低IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中之用途，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在藉由調節IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中之用途，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及藥物組成物在藉由調節IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中之用途，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在藉由減少IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中之用途，其中該IKZF2蛋白水平的減少治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及藥物組成物在藉由減少IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中之用途，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中IKZF2蛋白水平的減少治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及藉由降低IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予藥物組成物的步驟，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、 溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藉由降低IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及藉由調節IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予藥物組成物的步驟，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藉由調節IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及藉由減少IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予藥物組成物的步驟，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中減少IKZF2蛋白水平治療該疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藉由減少IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其 藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的步驟，其中減少IKZF2蛋白水平治療該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由降低IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由降低IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由調節IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由調節IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、 前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由減少IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用，其中減少IKZF2蛋白水平治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由減少IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用，其中減少IKZF2蛋白水平治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由降低IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由降低IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由調節IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、 前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由調節IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由減少IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙中使用，其中減少IKZF2蛋白水平治療該疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由減少IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙中使用，其中減少IKZF2蛋白水平治療該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於藉由降低IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙的藥物中之用途，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物在製造用於藉由降低IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙的藥物中之用途，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用 於藉由調節IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙的藥物中之用途，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物在製造用於藉由調節IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙的藥物中之用途，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於藉由減少IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙的藥物中之用途，其中減少IKZF2蛋白水平治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物在製造用於藉由減少IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙的藥物中之用途，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中減少IKZF2蛋白水平治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於藉由降低IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙的藥物中之用途，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物在製造用於藉由降低IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙的藥物中之用途，該藥物組成物包含治療有效量的具 有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於藉由調節IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙的藥物中之用途，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物在製造用於藉由調節IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙的藥物中之用途，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於藉由減少IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙的藥物中之用途，其中減少IKZF2蛋白水平治療該疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藥物組成物在製造用於藉由減少IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙的藥物中之用途，該藥物組成物包含治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中減少IKZF2蛋白水平治療該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由降低IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由調節IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在藉由減少IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙中使用，其中減少IKZF2蛋白水平治療該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在藉由降低IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙中之用途，其中IKZF2蛋白水平的降低治療該疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在藉由調節IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙中之用途，其中IKZF2蛋白水平的調節治療該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在藉由減少IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙中之用途，其中IKZF2蛋白水平的減少治療該疾病或障礙。
在本揭露的另一方面，將根據本揭露的化合物配製為藥物組成物，該藥物組成物包含有效量、較佳的藥物有效量的根據本揭露的化合物或其 鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及藥學上可接受的賦形劑或載體。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療IKZF2依賴性疾病或障礙的藥物中之用途。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在製造用於治療與調節IKZF2蛋白水平相關的疾病的藥物中使用。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在治療與IKZF2蛋白水平的調節相關的疾病中之用途。
在本文揭露的方法的一些實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的給予係口服地、腸胃外地、皮下地、藉由注射、或藉由輸注進行的。
本揭露提供IKZF2的降解劑，該等降解劑在治療疾病如癌症和轉移、在治療受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病、和在治療IKZF2依賴性疾病或障礙中係治療劑。
在一個實施方式中，可以藉由本揭露的化合物治療的疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤 (RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。在另一個實施方式中，可以藉由本揭露的化合物治療的疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。在另一個實施方式中，可以藉由本揭露的化合物治療的疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)。在另一個實施方式中，該IKZF2依賴性疾病或障礙係免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本揭露提供藥劑，該等藥劑在治療包括癌症和轉移在內的不同類型的疾病、在治療受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病、和在治療IKZF2依賴性疾病或障礙中具有針對IKZF2蛋白而言新穎的作用機制。最終，本揭露為醫學界提供了用於治療與IKZF2蛋白相關的疾病和障礙的新穎的藥理學策略。
本揭露涉及能夠調節IKZF2蛋白水平的化合物和組成物。本揭露的特徵在於治療、預防、或減輕疾病或障礙之方法，其中藉由向有需要的患者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，IKZF2起作用。本揭露的方法可以用於藉由調節IKZF2蛋白水平治療各種IKZF2依賴性疾病和障礙。藉由降解來調節IKZF2蛋白水平提供了用於治療、預防、或減輕疾病(包括但不限於癌症和複分解)和其他IKZF2依賴性疾病或障礙的新穎的途徑。
在一方面，本揭露的化合物具有作為治療劑之用途，特別是用於癌症和相關疾病。在一方面，本揭露的化合物具有IKZF2降解活性，較佳的是具有等於或低於50μM水平的活性，並且更較佳的是具有等於或低於10μM水平的活性。在另一方面，本揭露的化合物具有針對IKZF2的降解活性，該降解活性對IKZF1、IKZF3、IKZF4和/或IKZF5中的一種或多種具有選擇性。在另一方面，本揭露的化合物具有針對IKZF2和IKZF4兩者的降解活性。本揭露的化合物在治療其中這種降解活性對患者而言有益的癌症和其他疾病方面具備有用性。例如，雖然不旨在受任何理論的束縛，但諸位發明人認為降低腫瘤中Treg中IKZF2的水平可以使患者免疫系統更有效地攻擊疾病。總之，本揭露提供有用於治療癌症和其他疾病的新穎的IKZF2降解劑。
在本揭露的第一方面，描述了具有式(I')之化合物：
本揭露的細節陳述於下文所附的說明書中。雖然與本文所述的那些方法和材料類似或等同的方法和材料可以用於本揭露的實踐或測試，但是現在描述說明性方法和材料。根據說明書並且根據申請專利範圍，本揭露的其他特徵、目標和優點將是清楚的。在本說明書和所附申請專利範圍中，單數形式還包括複數，除非上下文另有明確地說明。除非另有定義，否則本文所用的全部技術 和科學術語具有與本揭露所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同的意義。在本說明書中引證的所有專利以及公開文件均藉由引用以其全文併入。
在本文中未明確定義的術語應當被理解為具有熟悉該項技術者根據本揭露和上下文能得出的含義。然而，除非指出與此相反，否則如本說明書和所附申請專利範圍中所使用的以下術語具有所指示的含義並遵守以下慣例。
在下文定義的基團(group，radical)或部分中，通常在基團之前指出碳原子數目，例如(C1-C10)烷基意指具有1至10個碳原子的烷基基團。一般而言，對於包含兩種或兩種以上亞基團的基團，最後提及的基團為基團連接點，例如「烷基芳基」意指式烷基-芳基-的單價基團，而「芳基烷基」意指式芳基-烷基-的單價基團。此外，使用表示單價基團的術語而其中二價基團係合適，則應理解為表示相應的二價基團，反之亦然。除非另有說明，否則假定術語對照的常規定義和常規的穩定原子的原子價，並在全部式和基團中體現。冠詞「一個/種(a/an)」係指一個/種或多於一個/種(例如，至少一個/種)該冠詞的語法賓語。舉例來說，「一個元件」意指一個元件或多於一個元件。
除非另有指示，否則術語「和/或」意指「和」或「或」。
術語「視需要取代的」意指給定的化學部分(例如，烷基基團)可以(但不是必須)與其他取代基(例如，雜原子)鍵合。例如，視需要取代的烷基基團可以是完全飽和的烷基鏈(例如，純烴)。可替代地，相同的視需要取代的烷基基團可以具有不同於氫的取代基。例如，它可以在沿鏈的任何位置與鹵素原子、羥基基團或本文所述的任何其他取代基結合。因此，術語「視需要取代 的」意指給定的化學部分具有含有其他官能基的潛力，但不一定具有任何其他官能基。用於所述的基團的視需要的取代的合適的取代基包括而不限於鹵素、側氧基、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基、和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可以視需要取代的。如本文所使用的「視需要取代的」還是指取代的或未取代的，其含義描述於下文。
術語「取代的」意指特定的基團或部分帶有一個或多個合適的取代基，其中取代基可以在一個或多個位置處與特定的基團或部分連接。例如，被環烷基取代的芳基可以指示環烷基藉由鍵與芳基的一個原子連接或藉由與芳基稠合且共用兩個或更多個共同原子。
術語「未取代的」意指特定的基團不帶取代基。
除非另有特別定義，否則「芳基」意指具有1至3個芳香族環(包括單環或二環基團)的環芳香族烴基團，例如苯基、聯苯基、或萘基。當含有兩個芳香族環(二環等)時，芳基基團的芳香族環視需要在單個點處連接(例如，聯苯基)或稠合(例如，萘基)。芳基基團在任何附接點處視需要被一個或多個取代基取代，例如1至5個取代基。示例性取代基包括但不限於-H、-鹵素、-CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、- S(O)NH(C1-C6)烷基、和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身係視需要取代的。此外，當含有兩個稠合環時，芳基基團視需要具有與完全飽和的環稠合的不飽和的或部分飽和的環。該等芳基基團的示例性環系統包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基、非那烯基、菲基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、四氫苯并輪烯基等。
除非另有特別定義，否則「雜芳基」意指5至24個環原子的單價單環芳香族基團或多環芳香族基團，其含有選自N、O、或S的一個或多個環雜原子，剩餘的環原子係C。如本文所定義的雜芳基還意指二環雜芳香族基團，其中雜原子選自N、O、或S。芳香族基團視需要獨立地被本文所述的一個或多個取代基取代。實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異
唑基、
唑基、
二唑基、吡
基、吲哚基、噻吩-2-基、苯并吡啶基(quinolyl)、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三
基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、氟[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲哚酮基(indolinonyl)、二氫苯并苯硫基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、苯并二氫哌喃基(chromanyl)、硫代苯并二氫哌喃基、四氫喹啉基、二氫苯并噻
、二氫苯
基、喹啉基、異喹啉基、1,6-
啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]
啶基、噻吩并[2,3-b]吡
基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1Δ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、氟[3,2-c]吡啶基、氟[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并 [3,4-b][1,4]噻
基、苯并
唑基、苯并異
唑基、氟[2,3-b]吡啶基、苯并苯硫基、1,5-
啶基、氟[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒
基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]
二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]
基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基、及其衍生物。此外，當含有兩個稠合環時，本文定義的芳基基團可以具有與完全飽和的環稠合的不飽和的或部分飽和的環。該等雜芳基基團的示例性環系統包括二氫吲哚基、吲哚酮基、二氫苯并苯硫基、二氫苯并呋喃、苯并二氫哌喃基、硫代苯并二氫哌喃基、四氫喹啉基、二氫苯并噻
、3,4-二氫-1H-異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃、二氫吲哚基、吲哚基、和二氫苯
基。
鹵素或「鹵代」意指氟、氯、溴、或碘。
「烷基」意指含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈飽和的烴。(C1-C6)烷基基團的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基、新戊基、和異己基。
「烷氧基」意指含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈飽和的烴，其在鏈中含有末端「O」，例如-O(烷基)。烷氧基基團的實例包括而不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、或戊氧基基團。
「烯基」意指含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈不飽和的烴。「烯基」基團在鏈中含有至少一個雙鍵。烯基基團的雙鍵可以是未軛合的或與另一個不飽和基團軛合的(conjugated)。烯基基團的實例包括乙烯基、丙烯基、正丁 烯基、異丁烯、戊烯基、或己烯基。烯基基團可以是未取代的或取代的，並且可以是直鏈或支鏈的。
「炔基」意指含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈不飽和的烴。「炔基」基團在鏈中含有至少一個三鍵。烯基基團的實例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、異丁炔基、戊炔基、或己炔基。炔基基團可以是未取代的或取代的。
「環烷基」或「碳環基」意指含有3-18個碳原子的單環或多環飽和的碳環。環烷基基團的實例包括而不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚並n基、環辛基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、二環[2.2.2]辛基、或二環[2.2.2]辛烯基及其衍生物。(C3-C8)環烷基係含有3至8個之間的碳原子的環烷基基團。環烷基基團可以稠合(例如，十氫化萘)或橋接(例如，降冰片二烯(norbomane))。
「雜環基」或「雜環烷基」意指含有碳和至少一個選自氧、氮或硫(O、N或S)的雜原子的飽和的或部分飽和的單環或多環的環，並且其中在環碳或雜原子之間沒有共用的非定域的n電子(芳香性)。雜環烷基環結構可以被一個或多個取代基取代。取代基本身可以視需要取代的。雜環基環的實例包括但不限於氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、
唑啉基、
唑啶基、噻唑啉基、四氫噻唑基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二
啉基(dioxalinyl)、哌啶基、
啉基、硫代
啉基、硫代
啉基S-氧化物、硫代
啉基S-二氧化物、哌
基、氮呯基、氧氮呯基、二氮呯基、莨菪烷基、
唑啶酮基、1,4-二
基、二氫呋喃基、1,3-二氧戊環基、咪唑啶基、咪唑啉基、二硫戊環基、和同莨菪烷基(homotropanyl)。
「鹵代烷基」意指被一個或多個鹵素取代的烷基基團。鹵代烷基基團的實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
「鹵代烷氧基」意指被一個或多個鹵素取代的烷氧基基團。鹵代烷基基團的實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
「氰基」意指具有藉由三鍵連接氮原子和碳原子的取代基，例如C≡N。
「胺基」意指含有至少一個氮原子的取代基(例如-NH2)。
「前驅藥」或「前驅藥衍生物」意指母體化合物或活性藥物物質的共價鍵合的衍生物或載體，其在展示其一種或多種藥理學作用之前經歷至少一些生物轉化。一般而言，此類前驅藥具有代謝可裂解的基團並在體內快速轉化以產生母體化合物，例如藉由在血液中水解，並且通常包括母體化合物的酯和醯胺類似物。以改善化學穩定性、改善患者的接受度和順應性、改善生體可用率、延長作用時間、改善器官選擇性、改善配製物(例如，增加的水溶性)和/或降低副作用(例如，毒性)目標配製前驅藥。一般而言，前驅藥本身具有弱的生物學活性或不具有生物學活性並且在通常條件下是穩定的。用本領域已知的方法可以容易地從母體化合物製備前驅藥，例如描述於以下中的那些方法：A Textbook of Drug Designand Development[藥物設計與開發教材],Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard(編輯),Gordon & Breach[戈登和布裡奇出版社],1991，特別是第5章：「Designand Applications of Prodrugs[前驅藥的設計和應用]」；Design of Prodrugs[前驅藥的設計],H.Bundgaard(編輯),Elsevier[愛思唯爾集團],1985； Prodrugs：Topical and Ocular Drug Delivery[前驅藥：局部和眼部藥物傳遞],K.B.Sloan(編輯),Marcel Dekker[馬塞爾德克爾公司],1998；Methods in Enzymology[酶學方法],K.Widder等人(編輯)，第42卷，Academic Press[學術出版社],1985，特別是309-396頁；Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery[伯格藥物化學和藥物發現]，第5版，M.Wolff(編輯),John Wiley & Sons[約翰威立父子出版公司],1995，特別是第1卷和172-178頁以及949-982頁；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems[前驅藥作為新穎遞送系統],T.Higuchi和V.Stella(編輯),Am.Chem.Soc.[美國化學會誌],1975；Bioreversible Carriers in Drug Design[藥物設計中的生物可逆性載體],E.B.Roche(編輯),Elsevier[愛思唯爾集團],1987，將其各自藉由引用以其全文併入本文。
如本文所使用的「藥學上可接受的前驅藥」意指本揭露的化合物的前驅藥，其在合理的醫學判斷範圍內，適合用於與人和低等動物的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應等，與合理的利益/風險比相稱，並且在可能的情況下使其預期用途以及兩性離子形式有效。
「鹽」意指母體化合物的離子形式或母體化合物與合適的酸或鹼之間的反應以製備母體化合物的酸式鹽或鹼式鹽的產物。本揭露的化合物的鹽可以藉由傳統化學方法從含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成。一般而言，藉由使游離鹼性或酸性母體化合物與化學計量的量或與過量的所希望的成鹽無機或有機酸或鹼在合適的溶劑或不同的溶劑組合中反應來製備鹽。
「藥學上可接受的鹽」意指本揭露的化合物的鹽，其在合理的醫學判斷範圍內，適合用於與人和低等動物的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應等，與合理的利益/風險比相稱，通常為水溶性或油溶性或可分散的， 並且使其預期用途有效。該術語包括藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的鹼加成鹽。由於本揭露的化合物在游離鹼形式和鹽形式兩者中係有用的，實際上使用鹽形式相當於使用鹼形式。合適的鹽的列表發現於例如，S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.[藥物科學雜誌],1977,66,1-19頁，將其藉由引用以其全文特此併入。
「藥學上可接受的酸加成鹽」意指那些保留游離鹼的生物學有效性和特性且並非係生物學或在其他方面不希望的鹽，該鹽係用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、磷酸等)和有機酸(例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、麩胺酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、富馬酸、2-羥基乙磺酸(羥乙基磺酸)、乳酸、馬來酸、羥基馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、菸酸、2-萘磺酸、草酸、雙羥萘酸、果膠酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對胺基苯磺酸、酒石酸、對甲苯磺酸、十一烷酸等)形成的。
「藥學上可接受的鹼加成鹽」意指那些保留游離酸的生物學有效性和特性且並非係生物學或在其他方面不希望的鹽，該鹽係用無機鹼(例如氨或氫氧化物、碳酸鹽、或碳酸氫銨)或金屬陽離子(如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等)形成的。特別較佳的是銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、和鎂鹽。衍生自藥學上可接受的有機無毒鹼的鹽包括以下物質的鹽：一級胺、二級胺和三級胺化合物，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，環胺和鹼性離子交換樹脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、 乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌
、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基銨化合物、四乙基銨化合物、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基
啉、二環己胺、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N,N'-二苄基乙烯二胺、多胺樹脂等。特別較佳的有機無毒鹼係異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼、和咖啡因。
「溶劑化物」意指由溶質(例如具有式(I')或式(I)之化合物)和溶劑(例如水、乙醇、或乙酸)形成的可變化學計量的複合物。這種物理締合可能涉及不同程度的離子鍵和共價鍵，包括氫鍵。在某些情況下，溶劑化物能夠分離(例如當一種或多種溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時)。一般而言，出於本揭露的目的而選擇的此類溶劑不會干擾溶質的生物學活性。溶劑化物涵蓋溶液相和可分離的溶劑化物兩者。代表性的溶劑化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。
「水合物」意指其中一種或多種溶劑分子係水的溶劑化物。
如下所討論的本揭露的化合物包括其游離鹼或酸，其鹽、溶劑化物和前驅藥，並且可以在其結構中包括氧化的硫原子或季銨化的氮原子(儘管沒有明確說明或顯示)，特別是其藥學上可接受的形式。此類形式(特別是藥學上可接受的形式)旨在包括在所附申請專利範圍中。
「異構物」意指具有相同數量和種類原子、並因此具有相同的分子量，但在空間中原子的排列或組態方面不同的化合物。該術語包括立體異構物和幾何異構物。
「立體異構物」或「光學異構物」意指具有至少一個手性原子或受限旋轉導致具有垂直的不對稱平面(例如，某些聯苯、丙二烯和螺環化合物)並且可以使平面偏振光旋轉的穩定異構物。因為不對稱中心和其他化學結構存在於可以導致立體異構現象的本揭露的化合物中，本揭露考慮了立體異構物及其混合物。本揭露的化合物及其鹽包括不對稱碳原子，因此可以作為單個立體異構物、外消旋體、以及鏡像異構物和非鏡像異構物的混合物存在。典型地，此類化合物將以外消旋混合物進行製備。然而，如果需要，此類化合物可以製備或分離成立體異構物，即作為單獨的鏡像異構物或非鏡像異構物，或作為富集立體異構物的混合物。如下文更詳細討論的，化合物的單獨的立體異構物藉由從含有所希望的手性中心的光學活性起始材料合成來製備，或藉由製備鏡像異構物產物的混合物隨後分離或拆分(如轉化成非鏡像異構物的混合物隨後分離或重結晶、層析技術，使用手性拆分劑、或在手性層析柱上直接分離鏡像異構物)來製備。特定立體化學的起始化合物係可商購的或藉由下文所述之方法製備並藉由本領域熟知的技術拆分的。
「鏡像異構物」意指彼此為不能重疊鏡像的一對立體異構物。
「非鏡像異構物」或「非鏡像異構物」意指彼此之間不構成鏡像的光學異構物。
「外消旋混合物」或「外消旋體」意指含有等份的單獨的鏡像異構物的混合物。
「非外消旋混合物」意指含有不等份的單獨的鏡像異構物的混合物。
「幾何異構物」意指由雙鍵(例如，順式-2-丁烯和反式-2-丁烯)或環結構(例如，順式-1,3-二氯環丁烷和反式-1,3-二氯環丁烷)中的旋轉自由度限制產生的穩定異構物。因為碳-碳雙(烯屬)鍵、C=N雙鍵、環結構等可以存在於本揭露的化合物中，本揭露考慮了由該等雙鍵周圍和該等環結構中的取代基排列產生的不同的穩定的幾何異構物及其混合物中的每一種。使用順式/反式慣例或使用E或Z系統表示取代基和異構物，其中術語「E」意指更高次序的取代基在雙鍵的相對側，術語「Z」意指更高次序的取代基在雙鍵的同一側。有關E和Z異構現象的詳盡討論提供於：J.March,Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure[高等有機化學：反應、機制和結構]，第4版，John Wiley & Sons[約翰威立父子出版公司],1992，將其藉由引用以其全文特此併入。以下若干個實施方式代表單個E異構物、單個Z異構物和E/Z異構物的混合物。E和Z異構物的確定可以藉由分析方法進行，例如X射線晶體學、1H NMR、和13C NMR。
本揭露的一些化合物能以一種以上的互變異構形式存在。如上文所提及的，本揭露的化合物包括所有此類互變異構物。
本領域熟知的是化合物的生物學和藥理學活性對化合物的立體化學敏感。因此，例如，鏡像異構物通常展示出顯著不同的生物學活性，包括藥物動力學特性的差異(包括代謝、蛋白結合等)和藥理學特性(包括所展示的活性類型、活性程度、毒性等)。因此，熟悉該項技術者將理解，當相對於其他鏡像異構物富集時或當與其他鏡像異構物分開時，一種鏡像異構物可以更具活 性或可以展示出有益作用。另外地，熟悉該項技術者將知道如何從本揭露和先前技術的知識中分開、富集或選擇性製備本揭露的化合物的鏡像異構物。
因此，儘管可以使用藥物的外消旋形式，但其通常不如給予等量的鏡像異構物純的藥物有效；實際上，在一些情況下，一種鏡像異構物可以是藥理學上無活性的並且僅僅起簡單的稀釋劑作用。例如，雖然布洛芬先前曾以外消旋體給予，但已經發現只有布洛芬的S-異構物可有效用作抗炎劑(然而在布洛芬的情況下，儘管R-異構物係無活性的，但其在體內轉化為S-異構物，因此該藥物的外消旋形式起效的速度慢於純的S-異構物)。此外，鏡像異構物的藥理學活性可以具有明顯不同的生物學活性。例如，S-青黴胺係用於慢性關節炎的治療劑，而R-青黴胺卻具有毒性。實際上，一些純化的鏡像異構物相對於外消旋體更具優勢，因為已有報導指出，與外消旋混合物相比，純化的單獨的異構物具有更快的經皮滲透速率。參見美國專利號5,114,946和4,818,541。
因此，如果一種鏡像異構物在藥理學上比其他鏡像異構物具有更高的活性、更低的毒性或者具有更較佳的體內分佈，則較佳的是給予這種鏡像異構物在治療上將是更有益的。藉由這種方式，接受治療的患者將暴露於更低總劑量的藥物和更低劑量的可能具有毒性的鏡像異構物或其他鏡像異構物的抑制劑。
純鏡像異構物或者具有所希望的鏡像異構物過量(ee)或鏡像異構物純度的混合物的製備可以藉由一種或多種熟悉該項技術者已知的用於(a)分離或拆分鏡像異構物、或(b)鏡像異構物選擇性合成的許多方法，或用該等方法的組合來完成。該等拆分方法通常依賴於手性識別，包括例如使用手性固定相的層析法、鏡像異構物選擇性主體-客體複合、拆分或使用手性助劑合成、鏡像 異構物選擇性合成、酶促和非酶促動力學拆分、或者自發的鏡像異構物選擇性結晶。此類方法通常揭露於：Chiral Separation Techniques：A Practical Approach[手性分離技術：一種實用的方法](第2版),G.Subramanian(編輯),Wiley-VCH[威利-VCH公司],2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott,Chiral Chromatography[手性層析法],John Wiley & Sons[約翰威立父子出版公司],1999；以及Satinder Ahuja,Chiral Separations by Chromatography[藉由層析法的手性分離],Am.Chem.Soc.[美國化學會誌],2000。此外，存在同樣熟知的用於定量鏡像異構物過量或純度的方法(例如GC、HPLC、CE或NMR)和用於識別絕對組態和構象的方法(例如CD ORD、X射線晶體學、或NMR)。
一般而言，化學結構或化合物的所有互變異構形式和異構形式及混合物，無論是單獨的幾何異構物或立體異構物還是外消旋或非外消旋混合物均係預期的，除非在該化合物名稱或結構中明確指出了具體的立體化學或異構形式。
「患者」或「受試者」係哺乳動物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人靈長類動物，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在某些實施方式中，該受試者係靈長類。在又其他的實施方式中，該受試者係人。
當與化合物一起使用時，「有效量」或「治療有效量」意指本揭露的化合物的如下量，該量(i)治療或預防特定疾病、病症或障礙，(ii)減弱、減輕、或消除特定疾病、病症或障礙的一種或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述的特定疾病、病症或障礙的一種或多種症狀的發作。
術語「藥物有效量」或「治療有效量」意指根據本揭露的化合物的如下量，當向有需要的患者給予時，該量足以實現對其中化合物具有效用的疾病狀態、病症或障礙的治療。這樣的量足以引起研究人員或臨床醫生所尋求的組織、系統或患者的生物學或醫學反應。構成治療有效量的根據本揭露的化合物的量將根據如下因素變化，如化合物及其生物學活性，用於給予的組成物，給予時間，給予途徑，化合物的排泄速率，治療的持續時間，正治療的疾病狀態或障礙的類型及其嚴重程度，與本揭露的化合物組合或一起使用的藥物，以及患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食。這種治療有效量可以由熟悉該項技術者根據他們自己的知識、先前技術和本揭露常規地確定。
如本文所使用的，術語「藥物組成物」係指呈適於口服給予或腸胃外給予的形式的本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及至少一種藥學上可接受的載體。
「載體」涵蓋載體、賦形劑、和稀釋劑，並且意指涉及從一個器官或受試者的身體部分向另一個器官或受試者的身體部分攜帶或運輸藥物藥劑的材料、組成物或媒介，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。
如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則此類受試者係「需要」這種治療的(較佳的是，人)。
如本文所使用的，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指降低或遏制給定病症、症狀或障礙、或疾病，或在生物學活性或過程的基線活性方面的顯著減少。
如本文所使用的，術語任何疾病或障礙的「治療(treat、treating或treatment)」係指緩解或減輕疾病或障礙(即，減慢或阻止疾病或其至少一種臨床症狀的發展)；或緩解或減輕與該疾病或障礙相關的至少一種物理參數或生物標記，包括患者可能無法辨別的那些物理參數或生物標記。
如本文所使用的，術語任何疾病或障礙的「預防(prevent，preventing或prevention)」係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作或進展。
「藥學上可接受的」意指物質或組成物必須在化學和/或毒理學上與包含配製物的其他成分和/或正用其治療的哺乳動物相容。
除非另有指示，否則「障礙」意指術語疾病、病症、或病痛，並且可與該等術語互換地使用。
「給予(administer、administering或administration)」意指將所揭露的化合物、或所揭露的化合物的藥學上可接受的鹽或組成物直接給予至受試者，或將化合物、或化合物的藥學上可接受的鹽或組成物的前驅藥衍生物或類似物給予至受試者，這可在受試者體內形成等量的活性化合物。
「前驅藥」意指如下化合物，該化合物藉由代謝方式(例如，藉由水解)在體內可轉化為所揭露的化合物。
「本揭露的化合物(compounds of the present disclosure)」、「具有式(I')之化合物」、「本揭露的化合物(compounds of the disclosure)」以及等同的表述(除非另有特別指出)係指如本文所述的具有式(I')、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Ia-1)、(Ib-1)、(Ic-1)、(Id-1)、(Ie-1)、(If-1)、(Ig-1)、(Ih-1)、 (Ii-1)、(Ij-1)、(Ik-1)、(Il-1)、(Im-1)、(In-1)、(Io-1)、(Ip-1)、(Iq-1)、(Ir-1)、(Is-1)、(It-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ib-2)、和/或(Ib-3)之化合物，包括其互變異構物、前驅藥、鹽(特別是藥學上可接受的鹽)、和溶劑化物和水合物、(在上下文允許的情況下)以及所有立體異構物(包括非鏡像異構物和鏡像異構物)、旋轉異構物、互變異構物、和同位素標記的化合物(包括氘取代)，以及固有形成的部分(例如，多晶型物，溶劑化物和/或水合物)。出於本揭露的目的，溶劑化物和水合物通常被認為係組成物。一般而言和較佳的是，本揭露的化合物和表示本揭露的化合物的式應理解為僅包括其穩定的化合物並排除不穩定的化合物，即使不穩定的化合物可以被認為係實際上包括在化合物式內。類似地，在上下文允許的情況下，提及中間體(無論它們本身是否被要求保護)都意在包括它們的鹽和溶劑化物。為了清楚起見，有時在文本中指出了上下文允許的特定情況，但該等情況純粹係說明性的，並且並不旨在排除上下文允許的其他情況。
「穩定的化合物」或「穩定的結構」意指足夠穩健以經受從反應混合物中分離至有用純度並配製成有效治療劑或診斷劑的化合物。例如，具有「懸掛化合價(dangling valency)」或係碳負離子的化合物不是本揭露考慮的化合物。
在特定實施方式中，術語「約」或「大約」意指在給定值或範圍的20%以內，較佳的是10%以內，並且更較佳的是5%以內。
本文所述的每個反應的產率表示為理論產率的百分比。「癌症」意指由惡性贅生性細胞增殖引起的任何癌症，例如腫瘤、贅生物、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。例如，癌症包括但不限於間皮瘤、白血病、和淋巴瘤，例如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、非皮膚外周T細胞淋巴瘤、與人T細胞親淋巴性病毒 (HTLV)相關的淋巴瘤(如成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL))、B細胞淋巴瘤、急性非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、急性骨髓細胞性白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病(ALL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、何杰金氏淋巴瘤、柏基特淋巴瘤、成人T細胞白血病淋巴瘤、急性髓樣白血病(AML)、慢性粒細胞白血病(CML)、或肝細胞癌。另外的實例包括骨髓增生異常綜合症、兒童實體瘤(例如腦腫瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、腎母細胞瘤(Wilms' tumor)、骨腫瘤、和軟組織肉瘤)、成人常見實體瘤(例如頭頸癌，例如口腔、喉、鼻咽、和食管的癌)、泌尿生殖系統癌症(例如，前列腺、膀胱、腎、子宮、卵巢、睾丸的癌)、肺癌(例如，小細胞和非小細胞肺癌)、乳腺癌(例如，三陰性乳腺癌(TNBC))、胰腺癌、黑色素瘤、和其他皮膚癌、胃癌、腦腫瘤、與戈林的綜合症(Gorlin's syndrome)相關的腫瘤(例如，成神經管母細胞瘤、腦膜瘤等)以及肝癌。可以由主題化合物治療的癌症的另外的示例性形式包括但不限於骨骼肌或平滑肌的癌症、胃癌、小腸的癌症、直腸癌、唾液腺的癌症、子宮內膜癌症、腎上腺癌、肛門癌、直腸癌症、甲狀旁腺癌、和垂體癌。
本文所述之化合物可以用於預防、治療、和研究的另外的癌症係例如結腸癌、家族性腺瘤性息肉癌、和遺傳性非息肉病性結直腸癌、或黑色素瘤。此外，癌症包括但不限於唇癌、喉癌、下嚥癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺癌(髓質和乳頭狀甲狀腺癌)、腎癌、腎實質癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、睾丸癌、泌尿系統癌、黑色素瘤、腦腫瘤(例如膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、成神經管母細胞瘤和周圍神經外胚層腫瘤)、膽囊癌、支氣管癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡 膜黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、Ewing氏肉瘤、漿細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。
當提及用具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物以及一種或多種第二藥劑的組合的治療方法或治療性用途手段時，「同時地」或「同時的」意指藉由相同途徑和在相同時間給予該化合物和該一種或多種第二藥劑。
當提及用具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物以及一種或多種第二藥劑的組合的治療方法或治療性用途手段時，「分開地」或「分開」意指藉由不同途徑和在大致相同時間給予該化合物和該一種或多種第二藥劑。
當提及用具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物以及一種或多種第二藥劑的組合的治療方法或治療性用途時，「在一段時間」的治療性給予係藉由相同或不同途徑和在不同時間給予該化合物和該一種或多種第二藥劑。在一些實施方式中，化合物或一種或多種第二藥劑的給予係在其他物質的給予開始之前發生。藉由這種方式，在給予一種或多種其他活性成分之前，可以給予數月活性成分(即，具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或一種或多種第二藥劑)中的一種。在這種情況下，不會發生同時的給予。在一段時間的另一種治療性給予由以下組成：隨時間給予組合的兩種或多種活性成分(對於每種活性成分使用不同的給予頻率)，由此在某些時 間點同時給予所有活性成分，而在其他時間點可以僅給予組合的一部分活性成分(像例如，具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及一種或多種第二藥劑，在一段時間的治療性給予可以使得將該具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物每天給予一次，並將該一種或多種第二藥劑每四週給予一次)。
化合物可以同時地(作為單個製劑或單獨製劑)順序地、分開地或在一段時間給予至其他藥物療法或治療方式。一般而言，組合療法設想在單個週期或療程期間給予兩種或更多種藥物。
「IKZF2依賴性疾病或障礙」意指任何直接地或間接地受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病或障礙。
「IKZF4依賴性疾病或障礙」意指任何直接地或間接地受IKZF4蛋白水平的調節影響的疾病或障礙。
本揭露涉及能夠調節IKZF2蛋白水平的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物(有用於治療與IKZF2蛋白水平的調節相關的疾病和障礙)。本揭露進一步涉及化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物(有用於降低或減少IKZF2蛋白水平)。
在一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(Ia)或式(Ia-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在一個實施方式中，具有式(I')之化合物具有如下的結構：式(Ia-2)或式(Ia-3)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')之化合物具有如下的結構：式(Ib-2)或式(Ib-3)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在又另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(lc)或式(lc-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(Id)或式(Id-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(Ie)或式(Ie-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(If)或式(If-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(Ig)或式(Ig-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(Ih)或式(Ih-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(Ii)或式(Ii-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(Ij)或式(Ij-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(Ik)或式(Ik-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(Il)或式(Il-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(Im)或式(Im-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(In)或式(In-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(Io)或式(Io-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(Ip)或式(Ip-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(Iq)或式(Iq-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(Ir)或式(Ir-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(Is)或式(Is-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在另一個實施方式中，具有式(I')或式(I)之化合物具有如下的結構：式(It)或式(It-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
在上式的一些實施方式中(例如，式(I')、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Ia-1)、(Ib-1)、(Ic-1)、(Id-1)、(Ie-1)、(If-1)、(Ig-1)、(Ih-1)、(Ii- 1)、(Ij-1)、(Ik-1)、(Il-1)、(Im-1)、(In-1)、(Io-1)、(Ip-1)、(Iq-1)、(Ir-1)、(Is-1)、(It-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ib-2)、和/或(Ib-3)，
)，R1係
或
。在另一個實施方式中， R1係
或
。在又另一個實施方式中，R1係
在另一個實施方式中，R1係
。在又另一個實施方式 中，R1係
。在另一個實施方式中，R1係
。
在上式的一些實施方式中，每個Ra和Rb獨立地是H或D。在另一個實施方式中，每個Ra和Rb獨立地是H，或Ra和Rb與它們所附接的原子一起形成_(O)。在又另一個實施方式中，每個Ra和Rb獨立地是H。在另一個實施方式中，或Ra和Rb與它們所附接的原子一起形成=(O)。
在上式的一些實施方式中，X1係H、(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C3-C7)環烷基、鹵素、CN、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，X1係H、(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、 (C1-C3)鹵代烷氧基、鹵素、CN、-OH、或-NH2。在又另一個實施方式中，X1係H、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、(C3-C7)環烷基、或鹵素。在另一個實施方式中，X1係H、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、或鹵素。在又另一個實施方式中，X1係H、鹵素、CN、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，X1係H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、鹵素、CN、-OH、或-NH2。在又另一個實施方式中，X1係H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、鹵素、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，X1係H、(C1-C4)烷基、鹵素、-OH、或-NH2。在又另一個實施方式中，X1係H、鹵素、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，X1係H。
在上式的一些實施方式中，X2係H、(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C3-C7)環烷基、鹵素、CN、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，X2係H、(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、鹵素、CN、-OH、或-NH2。在又另一個實施方式中，X2係H、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、(C3-C7)環烷基、或鹵素。在另一個實施方式中，X2係H、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、或鹵素。在又另一個實施方式中，X2係H、鹵素、CN、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，X2係H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、鹵素、CN、-OH、或-NH2。在又另一個實施方式中，X2係H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、鹵素、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，X2係H、(C1-C4)烷基、鹵素、-OH、或-NH2。在又另一個實施方式中，X2係H、鹵素、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，X2係H。
在上式的一些實施方式中，X1係H，並且X2係(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C3-C7)環烷基、鹵素、CN、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，X1係(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C3-C7)環烷基、鹵素、CN、-OH、或-NH2和X2係H。在又另一個實施方式中，X1係H並且X2係H。
在上式的一些實施方式中，Rx係D。在另一個實施方式中，Rx係H。
在上式的一些實施方式中，R2係H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、或(C3-C6)環烷基。在另一個實施方式中，R2係(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、或(C3-C6)環烷基。在又另一個實施方式中，R2係H、(C1-C3)烷基、或(C3-C6)環烷基。在另一個實施方式中，R2係H、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)鹵代烷基。在又另一個實施方式中，R2係H或(C1-C3)烷基。在另一個實施方式中，R2係H、甲基、乙基、正丙基、或異丙基。在又另一個實施方式中，R2係H、甲基、或乙基。在另一個實施方式中，R2係H或甲基。
在上式的一些實施方式中，R2和R7與它們所附接的氮原子一起形成7員雜環烷基環。在另一個實施方式中，R2和R7與它們所附接的氮原子一起形成6員雜環烷基環。
在上式的一些實施方式中，每個R3在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、鹵素、CN、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，R3在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、或鹵素。在又另一個實施方式中，R3在每次出現時獨立地是鹵素、CN、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，R3在 每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、或(C1-C3)鹵代烷氧基。在又另一個實施方式中，R3在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、鹵素、CN、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，R3在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、鹵素、或CN。在又另一個實施方式中，R3在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、鹵素、或CN。在另一個實施方式中，R3在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基或(C1-C3)鹵代烷基。在又另一個實施方式中，R3在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基或CN。在另一個實施方式中，R3在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基。在又另一個實施方式中，R3在每次出現時獨立地是甲基、乙基、正丙基、或異丙基。
在上式的一些實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C3-C7)環烷基或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成苯基、或5員或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C3-C7)環烷基或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在又另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C3-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C3-C7)環烷基或5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在又另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C4-C7)環烷基或5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起 形成(C5-C7)環烷基或5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。
在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C3-C7)環烷基。在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C4-C7)環烷基。在又另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C5-C7)環烷基。在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。
在另一個實施方式中，當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成苯基、或5員或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成苯基或5員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在又另一個實施方式中，當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成苯基或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成苯基。在又另一個實施方式中，當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成5員或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成5員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在又另一個實施方式中，當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。
在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C3-C7)環烷基；或當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成苯基、或5員或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在又另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成苯基、或5員或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C3-C7)環烷基或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子，或當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成苯基。在又另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C3-C7)環烷基或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成5員或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。
在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C3-C7)環烷基或當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成苯基。在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C4-C7)環烷基或當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成苯基。在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C5-C7)環烷基或當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成苯基。
在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成5員或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在又另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或當 兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成5員或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成5員或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。
在另一個實施方式中，當兩個R3附接到相同碳原子時一起形成(C3-C7)螺環烷基或4員至7員螺雜環烷基環，該螺雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，當兩個R3在相鄰碳原子上時形成(C3-C7)環烷基或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成橋接的(C3-C7)環烷基或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。
在上式的一些實施方式中，R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、和鹵素。在另一個實施方式中，R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、和鹵素。在另一個實施方式中，R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子。
在上式的一些實施方式中，每個R4係(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，R4係(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、或鹵素。在另一個實施方式中，R4係(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、或(C1-C3)鹵代烷氧基。在另一個實施方式中，R4係(C1-C6)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、或鹵素。在另一個實施方式中，R4係鹵素、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，R4係(C1-C6)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、鹵素、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，R4係(C1-C6)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、鹵素、或-OH。在另一個實施方式中，R4係(C1-C6)烷基或(C1-C3)鹵代烷基。在另一個實施方式中，R4係(C1-C6)烷基。
在上式的一些實施方式中，R5係-OR6。在另一個實施方式中，R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R6係H，(C1-C3)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，-C(O)(C1-C3)烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，R6係(C1-C3)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，-C(O)(C1-C3)烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。
在另一個實施方式中，R6係H，(C1-C3)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，-C(O)(C1-C3)烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在又另一個實施方式中，R6係(C1-C3)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，-C(O)(C1-C3)烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。
在另一個實施方式中，R6係H，(C1-C3)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，或-C(O)(C1-C3)烷基，其中該烷基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在又另一個實施方式中，R6係(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，或-C(O)(C1-C3)烷基，其中該烷基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，R6係(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。
在另一個實施方式中，R6係H，(C1-C3)烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個取代基取 代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在又另一個實施方式中，R6係H，(C1-C3)烷基，(C3-C7)環烷基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，其中該烷基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。
在另一個實施方式中，R6係H，(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在又另一個實施方式中，R6係H、(C1-C3)烷基、(C3-C7)環烷基、或(C6-C10)芳基，其中該烷基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。
在另一個實施方式中，R6係H、(C1-C3)烷基、(C3-C7)環烷基、或(C6-C10)芳基，其中該烷基視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代。在又另一個實施方式中，R6係H，(C1-C3)烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，R6係H，(C1-C3)烷基，(C3-C7)環烷基，或(C6-C10)芳基，其中該烷基視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代。
在上式的一些實施方式中，R7係H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6- C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R11取代。在另一個實施方式中，R7係H，(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R11取代。在又另一個實施方式中，R7係(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R11取代。在另一個實施方式中，R7係H，(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基係被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R11取代。
在另一個實施方式中，R7係H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在另一個實施方式中，R7係H，(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在又另一個實施方式中，R7係(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷 基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在另一個實施方式中，R7係H，(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基係被一至三個R8取代。
在另一個實施方式中，R7係(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基係被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R11取代。在又另一個實施方式中，R7係H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R11取代。在另一個實施方式中，R7係H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、和雜環烷基視需要被一至四個R11取代。在又另一個實施方式中，R7係H，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該芳基和雜芳基視需要被一至四個R11取代。
在另一個實施方式中，R7係(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基， 或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基係被一至三個R8取代。在又另一個實施方式中，R7係H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在另一個實施方式中，R7係H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在又另一個實施方式中，R7係H，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。
在另一個實施方式中，R7係H，(C1-C6)烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該雜環烷基和雜芳基視需要被一至四個R11取代。在又另一個實施方式中，R7係H、(C1-C6)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C7)環烷基、或(C6-C10)芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在另一個實施方式中，R7係H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、或(C6-C10)芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該環烷基和芳基視需要被一至四個R11取代。
在另一個實施方式中，R7係H，(C1-C6)烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在又另一個實施方式中，R7係H、(C1-C6)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C7)環烷基、或(C6-C10)芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在另一個實施方式中，R7係H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、或(C6-C10)芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。
在上式的一些實施方式中，R7'係H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、雜環烷基、芳基，和雜芳基視需要被一至四個R11取代。在另一個實施方式中，R7'係H，(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R11取代。在又另一個實施方式中，R7'係(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R11取代。在另一個實施方式中，R7'係H，(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R11取代。
在另一個實施方式中，R7'係H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在另一個實施方式中，R7'係H，(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基， (C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在又另一個實施方式中，R7'係(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在另一個實施方式中，R7'係H，(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基被一至三個R8取代。
在另一個實施方式中，R7'係(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R11取代。在又另一個實施方式中，R7'係H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R11取代。在另一個實施方式中，R7'係H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、和雜環烷基視需要被一至四個R11取代。在又另一個實施方式中，R7'係H，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該芳基和雜芳基視需要被一至四個R11取代。
在另一個實施方式中，R7'係(C1-C6)烷基，(C1-C3)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基被一至三個R8取代。在又另一個實施方式中，R7'係H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在另一個實施方式中，R7'係H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在又另一個實施方式中，R7'係H，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。
在另一個實施方式中，R7'係H，(C1-C6)烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該雜環烷基和雜芳基視需要被一至四個R11取代。在又另一個實施方式中，R7'係H、(C1-C6)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C7)環烷基、或(C6-C10)芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在另一個實施方式中，R7'係H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、或(C6-C10)芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該環烷基和芳基視需要被一至四個R11取代。
在另一個實施方式中，R7'係H，(C1-C6)烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在又另一個實施方式中，R7'係H、(C1-C6)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C7)環烷基、或(C6-C10)芳基，其中該 烷基視需要被一至三個R8取代。在另一個實施方式中，R7'係H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、或(C6-C10)芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在又另一個實施方式中，R7'係H或(C1-C6)烷基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代。在另一個實施方式中，R7'係H或(C1-C6)烷基，其中該烷基被一至三個R8取代。在又另一個實施方式中，R7'係H或(C1-C6)烷基。
在上式的一些實施方式中，R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個R9取代。在另一個實施方式中，R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至三個R9取代。在又另一個實施方式中，R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至三個R9取代。在另一個實施方式中，R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成4員或5員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至三個R9取代。在又另一個實施方式中，R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至三個R9取代。
在另一個實施方式中，R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成6員或7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至三個R9取代。在又另一個實施方式中，R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成4員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自 O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至三個R9取代。在另一個實施方式中，R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成5員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至三個R9取代。在又另一個實施方式中，R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至三個R9取代。在另一個實施方式中，R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至三個R9取代。
在上式的一些實施方式中，R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、和鹵素。在另一個實施方式中，R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、和鹵素。在又另一個實施方式中，R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子。
在另一個實施方式中，R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、和鹵素。在又另一個實施方式中，R3和 R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、和鹵素。在另一個實施方式中，R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子。
在另一個實施方式中，R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、和鹵素。在又另一個實施方式中，R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、和鹵素。在另一個實施方式中，R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子。
在上式的一些實施方式中，每個R8係-C(O)OH、(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至三個R10取代。在另一個實施方式中，每個R8係-C(O)OH、(C3-C7)環烷基或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子，其中該環烷基和雜環烷基視需要被一至三個R10取代。在又另一個實施方式中，每個R8係-C(O)OH、(C6-C10)芳基或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該芳基和雜芳基視需要被一至三個R10取代。
在另一個實施方式中，每個R8係(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至三個R10取代。在另一個實施方式中，每個R8係(C3-C7)環烷基或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子，其中該環烷基和雜環烷基視需要被一至三個R10取代。在又另一個實施方式中，每個R8係(C6-C10)芳基或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該芳基和雜芳基視需要被一至三個R10取代。
在另一個實施方式中，每個R8係-C(O)OH、(C3-C7)環烷基或(C6-C10)芳基，其中該環烷基和芳基視需要被一至三個R10取代。在又另一個實施方式中，每個R8係包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該雜環烷基和雜芳基視需要被一至三個R10取代。在另一個實施方式中，每個R8係-C(O)OH、(C3-C7)環烷基或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該環烷基和雜芳基視需要被一至三個R10取代。在又另一個實施方式中，每個R8係-C(O)OH，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，或(C6-C10)芳基，其中該雜環烷基和芳基視需要被一至三個R10取代。
在另一個實施方式中，每個R8係(C3-C7)環烷基或(C6-C10)芳基，其中該環烷基和芳基視需要被一至三個R10取代。在又另一個實施方式中，每個R8係包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該雜環烷基和雜芳基視需要被一至三個R10取代。在另一個實施方式中，每個R8係(C3-C7)環烷基或包含選自O、N和S的 1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該環烷基和雜芳基視需要被一至三個R10取代。在又另一個實施方式中，每個R8係包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，或(C6-C10)芳基，其中該雜環烷基環和芳基視需要被一至三個R10取代。
在另一個實施方式中，每個R8係視需要被一至三個R10取代的-C(O)OH或(C3-C7)環烷基。在又另一個實施方式中，每個R8係被一至三個R10取代的(C3-C7)環烷基。在另一個實施方式中，每個R8係-C(O)OH、或(C3-C7)環烷基。在又另一個實施方式中，每個R8係視需要被一至三個R10取代的(C6-C10)芳基。在另一個實施方式中，每個R8係-C(O)OH、或被一至三個R10取代的(C6-C10)芳基。在又另一個實施方式中，每個R8係-C(O)OH、或(C6-C10)芳基。在另一個實施方式中，每個R8係-C(O)OH。
在另一個實施方式中，每個R8係視需要被一至三個R10取代的(C3-C7)環烷基。在又另一個實施方式中，每個R8係被一至三個R10取代的(C3-C7)環烷基。在另一個實施方式中，每個R8係(C3-C7)環烷基。在又另一個實施方式中，每個R8係視需要被一至三個R10取代的(C6-C10)芳基。在另一個實施方式中，每個R8係被一至三個R10取代的(C6-C10)芳基。在又另一個實施方式中，每個R8係(C6-C10)芳基。
在另一個實施方式中，每個R8係-C(O)OH，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要被一至三個R10取代。在又另一個實施方式中，每個R8係被一至三個R10取代的-C(O)OH或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，每個R8係-C(O)OH或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、 N和S的1-3個雜原子。在又另一個實施方式中，每個R8係-C(O)OH，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，該雜芳基視需要被一至三個R10取代。在另一個實施方式中，每個R8係被一至三個R10取代的-C(O)OH或5員或6員雜芳基，該雜芳基包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在又另一個實施方式中，每個R8係-C(O)OH，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。
在另一個實施方式中，每個R8係包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要被一至三個R10取代。在又另一個實施方式中，每個R8係被一至三個R10取代的4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，每個R8係包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，。在又另一個實施方式中，每個R8係包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，該雜芳基視需要被一至三個R10取代。在另一個實施方式中，每個R8係被一至三個R10取代的5員或6員雜芳基，該雜芳基包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在又另一個實施方式中，每個R8係包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。
在上式的一些實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、-OH、CN、-NR12R13、或-NH2，其中該烷氧基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、CN、-OH、或-NH2，其中該烷氧基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自(C3-C7)環烷基， 包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、CN、-NR12R13、或-OH，其中該烷氧基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。
在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、CN、或-OH，其中該烷氧基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在又另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、鹵素、CN、-NR12R13、或-OH，其中該烷氧基視需要被(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，和(C6-C10)芳基取代。在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、鹵素、CN、或-OH，其中該烷氧基視需要被(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，和(C6-C10)芳基取代。
在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、鹵素、CN、或-OH，其中該烷氧基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選 自(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、鹵素、CN、或-OH，其中該烷氧基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自(C3-C7)環烷基，(C6-C10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、鹵素、CN、或-OH，其中該烷氧基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。
在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、鹵素、CN、或-OH，其中該烷氧基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自(C3-C7)環烷基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，。在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、鹵素、CN、或-OH，其中該烷氧基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。
在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、鹵素、CN、或-OH，其中該烷氧基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，和包含選自O、N和 S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、鹵素、CN、或-OH，其中該烷氧基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自(C3-C7)環烷基和(C6-C10)芳基。
在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、鹵素、CN、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、或-NH2。在又另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、或鹵素。在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、或-OH。在又另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、或-NH2。在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、或-NH2。在又另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、或鹵素。在另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基或鹵素。在又另一個實施方式中，每個R9在每次出現時獨立地是鹵素。
在上式的一些實施方式中，兩個R9與它們所附接的原子一起形成(C5-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R9與它們所附接的原子一起形成(C5-C7)環烷基。在又另一個實施方式中，兩個R9與它們所附接的原子一起形成(C5-C6)環烷基。在另一個實施方式中，兩個R9與它們所附接的原子一起形成(C6-C7)環烷基。在又另一個實施方式中，兩個R9與它們所附接的原子一起形成(C5)環烷基。在另 一個實施方式中，兩個R9與它們所附接的原子一起形成(C6)環烷基。在又另一個實施方式中，兩個R9與它們所附接的原子一起形成(C7)環烷基。
在另一個實施方式中，兩個R9與它們所附接的原子一起形成5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子。在又另一個實施方式中，兩個R9與它們所附接的原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R9與它們所附接的原子一起形成6員或7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子。在又另一個實施方式中，兩個R9與它們所附接的原子一起形成5員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R9與它們所附接的原子一起形成6員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子。在又另一個實施方式中，兩個R9與它們所附接的原子一起形成7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子。
在另一個實施方式中，當兩個R9附接到相同碳原子時一起形成(C5-C7)螺環烷基或5員至7員螺雜環烷基環，該螺雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，當兩個R9在相鄰碳原子上時形成(C5-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R9與它們所附接的碳原子一起形成橋接的(C5-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。
在上式的一些實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、CN、或-NH2。在另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、或CN。在另一個實施 方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、或CN。在又另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、CN、或-NH2。在另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷氧基、或鹵素。在另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、或鹵素。在另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、或鹵素。在又另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、或CN。在另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基或(C1-C3)鹵代烷基。在又另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是鹵素或CN。在另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基或鹵素。在又另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C3)鹵代烷基。
在另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2。在另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、鹵素、或CN。在又另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、CN、或-NH2。在另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、或鹵素。在又另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、或CN。在另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C3)烷基或(C1-C3)鹵代烷基。在又另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是鹵素或CN。在另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1- C3)烷基或鹵素。在又另一個實施方式中，每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C3)鹵代烷基。
在上式的一些實施方式中，兩個R10與它們所附接的原子一起形成(C5-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子，該環烷基或該雜環烷基環視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2。在另一個實施方式中，兩個R10與它們所附接的原子一起形成(C5-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R10與它們所附接的原子一起形成(C5-C7)環烷基。在另一個實施方式中，兩個R10與它們所附接的原子一起形成(C5-C6)環烷基。在又另一個實施方式中，兩個R10與它們所附接的原子一起形成(C6-C7)環烷基。在另一個實施方式中，兩個R10與它們所附接的原子一起形成(C5)環烷基。在又另一個實施方式中，兩個R10與它們所附接的原子一起形成(C6)環烷基。在另一個實施方式中，兩個R10與它們所附接的原子一起形成(C7)環烷基。
在另一個實施方式中，兩個R10與它們所附接的原子一起形成5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R10與它們所附接的原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R10與它們所附接的原子一起形成6員或7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R10與它們所附接的原子一起形成5員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R10與它們所附接的原子一起形成6員雜環烷基環，該雜環烷基環包含 選自O、N和S的1-2個雜原子。在另一個實施方式中，兩個R10與它們所附接的原子一起形成7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子。
在另一個實施方式中，當兩個R10附接到相同碳原子時一起形成(C5-C7)螺環烷基或5員至7員螺雜環烷基環，該螺雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子，該螺環烷基或該螺雜環烷基環視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2。在另一個實施方式中，當兩個R10在相鄰碳原子上時形成(C5-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子，該環烷基或該雜環烷基環視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2。在另一個實施方式中，兩個R10與它們所附接的碳原子一起形成橋接的(C5-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子，該環烷基或該雜環烷基環視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2。
在上式的一些實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2。在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、或鹵素。在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、CN、或-NH2。在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、鹵素、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是(C1-C4)烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2。在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是(C1-C4)烷基、或鹵素。在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨 立地是(C1-C4)鹵代烷基或鹵素。在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是鹵素。
在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、CN、或-NH2。每個R11在每次出現時獨立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、CN、或-NH2。在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷氧基、或鹵素。在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、或鹵素。在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、CN、或-NH2。在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、鹵素、-OH、或-NH2。在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是(C1-C4)烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2。在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是(C1-C4)烷基、或鹵素。在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是(C1-C4)鹵代烷基或鹵素。在另一個實施方式中，每個R11在每次出現時獨立地是鹵素。
在上式的一些實施方式中，R12選自(C1-C6)烷基和(C1-C6)鹵代烷基。在另一個實施方式中，R12選自(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，和(C6-C10)芳基。在另一個實施方式中，R12選自(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，R12選自(C3-C7)環烷基，(C6-C10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。 在另一個實施方式中，R12選自包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。
在另一個實施方式中，R12選自(C3-C7)環烷基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，。在又另一個實施方式中，R12選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，R12選自(C3-C7)環烷基和(C6-C10)芳基。在又另一個實施方式中，R12選自包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，R12選自(C3-C7)環烷基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在又另一個實施方式中，R12選自包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，和(C6-C10)芳基。在另一個實施方式中，R12係(C3-C7)環烷基。在又另一個實施方式中，R12係包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，。在另一個實施方式中，R12係(C6-C10)芳基。在又另一個實施方式中，R12係包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。
在上式的一些實施方式中，R13選自(C1-C6)烷基和(C1-C6)鹵代烷基。在另一個實施方式中，R13選自(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，和(C6-C10)芳基。在另一個實施方式中，R13選自(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，R13選自(C3-C7)環烷基，(C6-C10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，R13選自包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。
在另一個實施方式中，R13選自(C3-C7)環烷基和4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在又另一個實施方式中，R13選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，R13選自(C3-C7)環烷基和(C6-C10)芳基。在又另一個實施方式中，R13選自包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，R13選自(C3-C7)環烷基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在又另一個實施方式中，R13選自包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，和(C6-C10)芳基。在另一個實施方式中，R13係(C3-C7)環烷基。在又另一個實施方式中，R13係4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子。在另一個實施方式中，R13係(C6-C10)芳基。在又另一個實施方式中，R13係包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。
在上式的一些實施方式中，m係0、1、或2。在另一個實施方式中，m係0或1。在又另一個實施方式中，m係1或2。在另一個實施方式中，m係0。在又另一個實施方式中，m係1。在另一個實施方式中，m係2。
在上式的一些實施方式中，m1係0、1、或2。在另一個實施方式中，m1係0或1。在又另一個實施方式中，m1係1或2。在另一個實施方式中，m1係0。在又另一個實施方式中，m1係1。在另一個實施方式中，m1係2。
在上式的一些實施方式中，n1係0、1、或2。在另一個實施方式中，n1係1、2、或3。在另一個實施方式中，n1係0或1。在另一個實施方式中，n1係1或2。在另一個實施方式中，n1係2或3。在另一個實施方式中，n1係0。在另一 個實施方式中，n1係1。在另一個實施方式中，n1係2。在另一個實施方式中，n1係3。
在上式的一些實施方式中，n2係1。在另一個實施方式中，n2係2。
在上式的一些實施方式中，n3係1。在另一個實施方式中，n3係2。
在上式的一些實施方式中，n2係1並且n3係1。在另一個實施方式中，n2係2並且n3係1。在又另一個實施方式中，n2係1並且n3係2。在另一個實施方式中，n2係1或2並且n3係1。在又另一個實施方式中，n2係1或2並且n3係2。在另一個實施方式中，n2係1並且n3係1或2。在又另一個實施方式中，n2係2並且n3係1或2。
在上式的一些實施方式中，每個s和n獨立地是1、2、或3，其中s+n
4。在另一個實施方式中，每個s和n獨立地是1或2，其中s+n
4。在另一個實施方式中，每個s和n獨立地是2或3，其中s+n
4。在另一個實施方式中，s係1並且n係1。在另一個實施方式中，s係2並且n係2。在另一個實施方式中，s係1並且n係2。在另一個實施方式中，s係2並且n係1。在另一個實施方式中，s係3並且n係1。在另一個實施方式中，s係1並且n係3。
在上式的一些實施方式中，R1係
並且R2係H或甲基。
在上式的一些實施方式中，R1係
並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R1係
並且n1係1或2。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，並且R2係H或甲基。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，R2係H或甲基，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，R2係H或甲基，R5係-OR6，X1係H，並且X2係H。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，R2係H或甲基，R5係-OR6，並且X1係H。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，R2係H或甲基，R5係-OR6，並且X2係H。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，R2係H或甲基，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，R2係H或甲基，R5係-NR7R7'，X1係H，並且X2係H。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，R2係H或甲基，R5係-NR7R7'，並且X1係H。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，R2係H或甲基，R5係-NR7R7'，並且X2係H。
在上式的一些實施方式中，n1係1或2，並且R2係H或甲基。
在上式的一些實施方式中，n1係1或2，R2係H或甲基，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，n1係1或2，R2係H或甲基，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，n1係1或2，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，n1係1或2，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，並且m1係0。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，m1係0，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，m1係0，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R2係H或甲基，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R2係H或甲基，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，m1係0，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，m1係0，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，m1係0，並且R2係H或甲基。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，m1係0，R2係H或甲基，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，m1係0，R2係H或甲基，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R1係
並且m1係0。
在上式的一些實施方式中，R1係
，m1係0，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
，m1係0，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R1係
，m1係0，並且R2係H或甲基。
在上式的一些實施方式中，R1係
，m1係0，R2係H或甲基，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
，m1係0，R2係H或甲基，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，n1係1或2，並且m1係0。
在上式的一些實施方式中，n1係1或2，m1係0，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，n1係1或2，m1係0，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，n1係1或2，m1係0，並且R2係H或甲基。
在上式的一些實施方式中，n1係1或2，m1係0，R2係H或甲基，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，n1係1或2，m1係0，R2係H或甲基，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，m1係0，並且R2係H或甲基。
在上式的一些實施方式中，m1係0，R2係H或甲基，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，m1係0，R2係H或甲基，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，並且m1係2。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，m1係2，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n1係1或2，m1係2，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R1係
並且m1係2。
在上式的一些實施方式中，R1係
，m1係2，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
，m1係2，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，n1係1或2，並且m1係2。
在上式的一些實施方式中，n1係1或2，m1係2，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，n1係1或2，m1係2，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，m1係2，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，m1係2，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n係2並且s係1或2。
在上式的一些實施方式中，R1係
並且R2係H或甲基。
在上式的一些實施方式中，R1係
並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n係2，s係1或2，並且m係0或1。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n係2，s係1或2，m係0或1，並且R2係H或甲基。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n係2，s係1或2，m係0或1，R2係H或甲基，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n係2，s係1或2，m係0或1，R2係H或甲基，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n係2，s係1或2，m係0或1，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
，n係2，s係1或2，m係0或1，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R1係
並且m係0或1。
在上式的一些實施方式中，R1係
，m係0或1，並且R2係H或甲基。
在上式的一些實施方式中，R1係
，m係0或1，R2係H或甲基，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
，m係0或1，R2係H或甲基，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R1係
，m係0或1，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
，m係0或1，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，n係2，s係1或2，並且m係0或1。
在上式的一些實施方式中，n係2，s係1或2，m係0或1，並且R2係H或甲基。
在上式的一些實施方式中，n係2，s係1或2，m係0或1，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，n係2，s係1或2，m係0或1，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，n係2，s係1或2，m係0或1，R2係H或甲基，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，n係2，s係1或2，m係0或1，R2係H或甲基，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，n係2，s係1或2，並且R2係H或甲基。
在上式的一些實施方式中，n係2，s係1或2，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，n係2，s係1或2，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，n係2，s係1或2，R2係H或甲基，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，n係2，s係1或2，R2係H或甲基，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，m係0或1，並且R2係H或甲基。
在上式的一些實施方式中，m係0或1，R2係H或甲基，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，m係0或1，R2係H或甲基，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，m係0或1，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，m係0或1，並且R5係-NR7R7'。
在上式的一些實施方式中，R1係
並且R2係H。在另 一個實施方式中，R1係
，R2係H，並且m1係0。在另一個實施方式 中，R1係
，R2係H，m1係0，並且R5係-OR6。在另一個實施方式中， R1係
，R2係H，m1係0，R5係-OR6，並且R6係H或視需要被一至三 個取代基取代的(C1-C6)烷基，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，R1 係
，R2係H，m1係0，R5係-OR6，並且R6係H或視需要被一至三個 (C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2 係H，m1係0，R5係-OR6，R6係H或視需要被一至三個取代基取代的(C1-C6)烷基，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原 子的5員或6員雜芳基，並且n1係1或2。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-OR6，R6係H或視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，並且n1係1或2。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-OR6，R6係H或視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，並且n1係1。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-OR6，R6係H或視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，並且n1係2。
在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，並且R5係-NR7R7'。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-NR7R7'，並且R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6) 烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R8係視需要被一個或兩個R10取代的(C6-C10)芳基。
在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係視需要被一個或兩個R10取代的(C6-C10)芳基，並且n1係1或2。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係視需要被一個或兩個R10取代的(C6-C10)芳基，並且n1係1。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係視需要被一個或兩個R10取代的(C6-C10)芳基，並且n1係2。
在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R8係(C6-C10)芳基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係(C6-C10)芳基，並且n1係1或2。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係(C6-C10)芳基，並且n1係1。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係(C6-C10)芳基，並且n1係2。
在上式的一些實施方式中，R1係
並且R2係甲基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，並且m1係0。在另一個實施 方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，並且R5係-OR6。在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-OR6，並且R6係H或視需要被一至三個取代基取代的(C1-C6)烷基，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-OR6，R6係H或視需要被一至三個取代基取代的(C1-C6)烷基，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，並且n1係1或2。在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-OR6，R6係H或視需要被一至三個取代基取代的(C1-C6)烷基，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，並且n1係1。在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-OR6，R6係H或視需要被一至三個取代基取代的(C1-C6)烷基，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，並且n1係2。
在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-OR6，並且R6係H或視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-OR6，R6係H或視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，並且n1係1或2。在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-OR6，R6係H或視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，並且n1係1。在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-OR6，R6係H或視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，並且n1係2。
在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，並且R5係-NR7R7'。在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，並且R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基。在另一 個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R8係視需要被一個或兩個R10取代的(C6-C10)芳基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係視需要被一個或兩個R10取代的(C6-C10)芳基，並且n1係1或2。在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係視需要被一個或兩個R10取代的(C6-C10)芳基，並且n1係1。在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要 被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係視需要被一個或兩個R10取代的(C6-C10)芳基，並且n1係2。
在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R8係(C6-C10)芳基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係(C6-C10)芳基，並且n1係1或2。在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係(C6-C10)芳基，並且n1係1。 在另一個實施方式中，R1係
，R2係甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係(C6-C10)芳基，並且n1係2。
在上式的一些實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，並且m1係0。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m1係0，並且R5係-OR6。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m1係0，R5係-OR6，並且R6係H或視需要被一至三個取代基取代的(C1-C6)烷基，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m1係0，R5係-OR6，並且R6係H或視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m1係0，R5係-OR6，R6係H或視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，並且n1係1或2。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m1係0，R5係-OR6，R6係H或視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，並且n1係1。在另一 個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m1係0，R5係-OR6，R6係H或視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，並且n1係2。
在上式的一些實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m1係0，並且R5係-NR7R7'。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，並且R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基。 在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R8係視需要被一個或兩個R10取代的(C6-C10)芳基。
在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係視需要被一個或兩個R10取代的(C6-C10)芳基，並且n1係1或2。在另一個實施方式中，R1 係
，R2係H或甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係視需要被一個或兩個R10取代的(C6-C10)芳基，並且n1係1。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係視需要被一個或兩個R10取代的(C6-C10)芳基，並且n1係2。
在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R8係(C6-C10)芳基。
在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係(C6-C10)芳基，並且n1係1或2。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係(C6-C10)芳基，並且n1係1。在另一個實施方式中，R1係 
，R2係H或甲基，m1係0，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R8係(C6-C10)芳基，並且n1係2。
在上式的一些實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係1，並且s係1。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係1，s係1，並且R5係-OR6。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係1，s係1，R5係-OR6，並且R6係H或視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基。
在上式的一些實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係1，s係1，並且R5係-NR7R7'。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係1，s係1，R5係-NR7R7'，並且R7係H或視需要被一至三 個R8取代的(C1-C6)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係1，s係1，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係1，s係1，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R8係(C6-C10)芳基。
在上式的一些實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，並且s係1。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係1，並且R5係-OR6。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係1，R5係-OR6，並且R6係H或視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基。
在上式的一些實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係1，並且R5係-NR7R7'。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係1，R5係-NR7R7'，並且R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係1，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係1，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R8係(C6-C10)芳基。
在上式的一些實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，並且s係2。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基， m係0，n係2，s係2，並且R5係-OR6。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係2，R5係-OR6，並且R6係H或視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基。
在上式的一些實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係2，並且R5係-NR7R7'。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係2，R5係-NR7R7'，並且R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係2，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係2，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R8係(C6-C10)芳基。
在上式的一些實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係1或2，並且R5係-OR6。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係1或2，R5係-OR6，並且R6係H或視需要被一至三個(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基。
在上式的一些實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係1或2，並且R5係-NR7R7'。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係1或2，R5係-NR7R7'，並且R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係1或2，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或甲基，m係0，n係2，s係1或2，R5係-NR7R7'，R7係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，R7'係H或視需要被一至三個R8取代的(C1-C6)烷基，並且R8係(C6-C10)芳基。
在上式的一些實施方式中，R1係
，並且R2係H或(C1-C3)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或(C1-C3)烷基，並且m1係0。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或(C1-C3)烷基，m1係0，並且R5係-NR7R7'。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或(C1-C3)烷基，m1係0，並且R5係-OR6。
在上式的一些實施方式中，R1係
，並且R2係H或(C1-C3)烷基。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或(C1-C3)烷基，並且m1係0。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或(C1-C3)烷基，m1係0，並且R5係-NR7R7'。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H或(C1-C3)烷基，m1係0，並且R5係-OR6。
在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-NR7R7'，R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個R9取代，並且n1係1或2。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-NR7R7'，R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個R9取代，並且n1係1。在另一個實施方式中，R1係
，R2係H，m1係0，R5係-NR7R7'，R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個R9取代，並且n1係2。
實施方式1：一種具有式(I')之化合物，其中：
X1和X2各自獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C3-C7)環烷基、鹵素、CN、-OH、或-NH2；
Rx係H或D；
每個Ra和Rb獨立地是H或D，或Ra和Rb與它們所附接的原子一起形成=(O)；
R1係
、
或
；
R2係H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、或(C3-C6)環烷基；或
R2和R7與它們所附接的氮原子一起形成6員或7員雜環烷基環；
每個R3在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、CN、-OH、或-NH2；或
兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C3-C7)環烷基或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成苯基、或5員或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或
R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、和-NH2；
每個R4係(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、或-NH2；
R5係-OR6或-NR7R7'；
R6係H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷基，-C(O)(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基；
R7和R7'各自獨立地是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自 O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代，並且其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R11取代；或
R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個R9取代；或
R2和R7與它們所附接的氮原子一起形成6員或7員雜環烷基環；或
R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、和-NH2；
每個R8係-C(O)OH，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R10取代；
每個R9在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、CN、-NR12R13、或-NH2，其中該烷氧基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基；或
兩個R9與它們所附接的原子一起形成(C5-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子；
每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、CN、或-NH2；或
兩個R10與它們所附接的原子一起形成(C4-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子，該環烷基或該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2；
每個R11在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、CN、或-NH2；
R12和R13各自獨立地選自(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基；
m和m1各自獨立地是0、1或2；
n1係0、1、2、或3；
n2和n3各自獨立地是1或2；並且
每個s和n獨立地是1、2、或3，其中s+n
4；
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
實施方式2：如實施方式1所述之化合物，該化合物具有式(I)，其 中：
Rx係H或D；
R1係
或
；
R2係H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、或(C3-C6)環烷基；或
R2和R7與它們所附接的氮原子一起形成6員或7員雜環烷基環；
每個R3在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、CN、-OH、或-NH2；或
兩個R3與它們所附接的碳原子一起形成(C3-C7)環烷基或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或當兩個R3在相鄰碳原子上時一起形成苯基、或5員或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或
R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、和-NH2；
每個R4係(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、或-NH2；
R5係-OR6或-NR7R7'；
R6係H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷基，-C(O)(C1-C6)烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個取 代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C6-C10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基；
R7和R7'各自獨立地是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷基，(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R8取代；或
R7和R7'與它們所附接的氮原子一起形成4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個R9取代；或
R2和R7與它們所附接的氮原子一起形成6員或7員雜環烷基環；或
R3和R7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、和-NH2；
每個R8係(C3-C7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C6-C10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R10取代；
每個R9在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2；或
兩個R9與它們所附接的原子一起形成(C5-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子；
每個R10在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2；或
兩個R10與它們所附接的原子一起形成(C5-C7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子，該環烷基或該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH2；
m和m1各自獨立地是0、1、或2；
n1係0、1、2、或3；並且
每個s和n獨立地是1、2、或3，其中s+n
4；
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
實施方式3：如實施方式1或2所述之化合物，其中R1係
實施方式4：如實施方式1-3中任一項所述之化合物，其中n1係1或2。
實施方式5：如實施方式1-4中任一項所述之化合物，其中m1係0。
實施方式6：如實施方式1-5中任一項所述之化合物，其中m1係2。
實施方式7：如實施方式1所述之化合物，其中R1係
。
實施方式8：如實施方式7所述之化合物，其中n係2並且s係1或2。
實施方式9：如實施方式7或8所述之化合物，其中m係0或1。
實施方式10：如實施方式1或2所述之化合物，該化合物具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ia-1)或式(Ib-1)；或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
實施方式11：如實施方式1或2所述之化合物，該化合物具有式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ic-1)、式(Id-1)、式(Ie-1)、式(If-1)、式(Ig-1)、式(Ih-1)、式(Ii-1)、或式(Ij-1)；或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
實施方式12：如實施方式1或2所述之化合物，該化合物具有式(Ik)、式(Il)、式(Im)、式(In)、式(Io)、式(Ip)、式(Ik-1)、式(Il-1)、式(Im-1)、式(In-1)、式(Io-1)、或式(Ip-1)，或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
實施方式13：如實施方式1-12中任一項所述之化合物，其中R5係-OR6。
實施方式14：如實施方式1-12中任一項所述之化合物，其中R5係-NR7R7'。
實施方式15：如實施方式1或2所述之化合物，該化合物具有式(Iq)、式(Ir)、式(Is)、式(It)、式(Iq-1)、式(Ir-1)、式(Is-1)、或式(It-1)；或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。
實施方式16：如實施方式1-15中任一項所述之化合物，其中R2係H或甲基。
實施方式17：如實施方式1所述之化合物，該化合物選自：
實施方式18：一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的如實施方式1-17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
實施方式19：如實施方式18所述之藥物組成物，該藥物組成物進一步包含至少一種另外的藥物藥劑。
實施方式20：如實施方式18或實施方式19所述之藥物組成物，該藥物組成物用於在治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙中使用。
實施方式21：一種降解IKZF2之方法，該方法包括向有需要的患者給予如實施方式1-17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
實施方式22：一種治療受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者給予如實施方式1-17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
實施方式23：一種調節IKZF2蛋白水平之方法，該方法包括向有需要的患者給予如實施方式1-17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
實施方式24：一種降低細胞的增殖之方法，該方法包括將該細胞與如實施方式1-17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物接觸，以及降低IKZF2蛋白水平。
實施方式25：一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要的患者給予如實施方式1-17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
實施方式26：如實施方式25所述之方法，其中該癌症選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。
實施方式27：如實施方式25所述之方法，其中該癌症係免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
實施方式28：一種用於降低受試者中IKZF2蛋白水平之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的如實施方式1-17中任一項所述之化合物或藥學上可接受的鹽的步驟。
實施方式29：如實施方式21-28中任一項所述之方法，其中給予係口服地、腸胃外地、皮下地、藉由注射、或藉由輸注進行的。
實施方式30：如實施方式1-17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙中使用。
實施方式31：如實施方式1-17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
實施方式32：如實施方式1-17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在製造用於治療與IKZF2蛋白水平的降低相關的疾病或障礙的藥物中使用。
實施方式33：如實施方式32所述之化合物，其中該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。
實施方式34：如實施方式1-17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在治療與IKZF2蛋白水平的降低相關的疾病或障礙中之用途。
實施方式35：如實施方式34所述之用途，其中該疾病或障礙選自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌症、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌症、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌症、胰腺癌、 食管癌、膽管癌、胃癌症、和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、和Ewing氏肉瘤。
實施方式36：如實施方式25所述之方法，其中該癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。
實施方式37：如實施方式32所述之化合物，其中該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。
實施方式38：如實施方式34所述之用途，其中該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。
在本揭露的另一個實施方式中，本揭露的化合物係鏡像異構物。在一些實施方式中，化合物係(S)-鏡像異構物。在其他實施方式中，化合物係(R)-鏡像異構物。在又其他實施方式中，本揭露的化合物可以是(+)或(-)鏡像異構物。
應理解的是，所有異構形式包括在本揭露內，包括其混合物。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以處於E或Z組態。如果化合物含有二取代的環烷基，則環烷基取代基可以具有順式-或反式-組態。所有互變異構形式也旨在包括在內。
本揭露的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構物、和前驅藥能以它們的互變異構形式存在(例如，作為醯胺或亞胺醚)。所有此類互變異構形式在本文中都被認為係本揭露的一部分。
本揭露的化合物可以含有不對稱中心或手性中心，並且因此以不同的立體異構形式存在。意圖係本揭露的化合物的所有立體異構形式及其混合物(包括外消旋混合物)均構成本揭露的一部分。此外，本揭露包括所有幾何異構物和位置異構物。例如，如果本揭露的化合物包含雙鍵或稠合環，則順式形式和反式形式兩者以及混合物都包括在本揭露的範圍內。本文揭露的每種化合物包括符合化合物一般結構的所有鏡像異構物。化合物可以處於外消旋或鏡像異構物純的形式，或就立體化學而言的任何其他形式。測定結果可以反映針對外消旋形式、鏡像異構物純的形式或就立體化學而言的任何其他形式收集的數據。
非鏡像混合物可以基於其物理化學差異，藉由熟悉該項技術者熟知的方法(像例如藉由層析法和/或分步結晶)分成其單獨的非鏡像異構物。鏡像異構物可以如下分離：藉由與適當的光學活性化合物(例如，手性助劑，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher's acid chlorid))反應將鏡像異構物混合物轉變成非鏡像混合物，分離該等非鏡像異構物，並將單獨的非鏡像異構物轉變(例如，水解)成對應的純鏡像異構物。此外，本揭露的一些化合物可以是阻轉異構物(例如，取代的聯芳基)並且被認為係本揭露的一部分。還可以使用手性HPLC柱分離鏡像異構物。
本揭露的化合物還可能以不同的互變異構形式存在，並且所有此類形式都包括在本揭露的範圍內以及化學結構和名稱中。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式都包括在本揭露中。
本揭露的化合物(包括那些化合物的鹽、溶劑化物、酯、和前驅藥，以及前驅藥的鹽、溶劑化物和酯)的所有立體異構物(例如，幾何異構物、光學異構物等)，例如由於不同取代基上的不對稱碳而可能存在的那些(包括鏡像形式(甚至可以存在不對稱碳)、旋轉異構形式、阻轉異構物、和非鏡像形式)包括在本揭露的範圍內，位置異構物(像例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也包括在本揭露的範圍內。(例如，如果具有式(I')或式(I)之化合物包含雙鍵或稠合環，則順式形式和反式形式兩者以及混合物都包括在本揭露的範圍內。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式都包括在本揭露中)。本揭露的化合物的單獨的立體異構物可以例如基本上不含其他異構物，或者例如作為外消旋體或與所有其他的、或其他選擇的立體異構物混合。
本揭露的化合物的手性中心可具有IUPAC 1974推薦定義的S組態或R組態。在某些實施方式中，每個不對稱的原子在(R)-組態或(S)-組態中具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量或至少99%鏡像異構物過量。如果可能，在具有不飽和雙鍵的原子上的取代可以按順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
術語「鹽」、「溶劑化物」、「酯」、「前驅藥」等的使用旨在同樣適用於發明化合物的鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、位置異構物、外消旋體、或前驅藥的鹽、溶劑化物、酯、和前驅藥。
本揭露的化合物可以形成鹽，該等鹽也在本揭露的範圍內。除非另有指示，否則提及具有本文的式的化合物通常理解為包括提及其鹽。
可以分離化合物和中間體並將其作為化合物本身使用。本文給出的任何式也旨在代表未標記的形式以及化合物的同位素標記形式。同位素標記的化合物具有由本文給出的式表示的結構，除了一個或多個原子被具有所選原子質量或質量數的原子代替。可以摻入本揭露的化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氯的同位素，以及例如分別是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P。本揭露包括如本文所定義的各種同位素標記的化合物，例如其中存在放射性同位素(例如3H、13C、和14C)的那些化合物。這種同位素標記的化合物可用於代謝研究(用14C)、反應動力學研究(例如，用2H或3H)、包括藥物或底物組織分佈測定的檢測或成像技術(例如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射型電腦斷層成像(SPECT))，或可用於患者的放射性治療。特別地，18F、11C、或標記的化合物對於PET或SPECT研究可能是特別希望的。
此外，用較重的同位素，特別是氘(即，2H或D)取代可以提供來源於更大的代謝穩定性(例如，體內半衰期延長、劑量需求減少、CYP450抑制減少(競爭性的或時間依賴性的)或治療指數的改善)的某些治療優點。例如，用氘取代可以調節未氘代的化合物的不希望的副作用，例如競爭性CYP450抑制、時間依賴性CYP450失活等。應理解的是，在本文上下文中的氘被認為係本揭露的化合物中的取代基。這種較重的同位素(特別是氘)的濃度可以由同位素富集因子來定義。如本文所使用的，術語「同位素富集因子」係指同位素豐度與特定同位素的天然豐度之間的比率。如果本揭露的化合物中的取代基指示氘，這種化合物具有針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500(在每個表示的氘原子上52.5%氘摻入)、至少4000(60%氘摻入)、至少4500(67.5%氘摻入)、至少5000(75%氘摻入)、至少5500(82.5%氘摻入)、至少6000(90%氘 摻入)、至少6333.3(95%氘摻入)、至少6466.7(97%氘摻入)、至少6600(99%氘摻入)、或至少6633.3(99.5%氘摻入)。
本揭露的同位素標記的化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術進行製備，或者藉由使用適當的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑，進行下文所述的方案或實例及製備中揭露的程序進行製備。
根據本揭露的藥學上可接受的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本揭露涉及化合物，該等化合物係IKZF2蛋白水平的調節劑。在一個實施方式中，本揭露的化合物減少IKZF2蛋白水平。在又一個實施方式中，本揭露的化合物降低IKZF2蛋白水平。在另一個實施方式中，本揭露的化合物係IKZF2的降解劑。
本揭露涉及化合物，該等化合物係IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節劑。在一個實施方式中，本揭露的化合物減少IKZF2和IKZF4蛋白水平。在又一個實施方式中，本揭露的化合物降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在另一個實施方式中，本揭露的化合物係IKZF2的降解劑。
在一些實施方式中，本揭露的化合物對其他蛋白質具有選擇性。如本文所使用的，「選擇性調節劑」、「選擇性降解劑」、或「選擇性化合物」意指例如本揭露的化合物，該化合物有效調節、減少、或降低特異性蛋白的水平或降解特異性蛋白(比任何其他蛋白質更大程度)。例如，可以藉由將化合物調節、減少或降低特異性蛋白的水平或降解特異性蛋白的能力與該化合物調節、減少或降低其他蛋白質水平或降解其他蛋白質的能力進行比較，鑒定「選擇性調節 劑」、「選擇性降解劑」、或「選擇性化合物」。在一些實施方式中，可以藉由測量化合物的EC50或IC50鑒定選擇性。
在一些實施方式中，本申請的化合物係選擇性IKZF2調節劑。如本文所使用的，「選擇性IKZF2調節劑」、「選擇性IKZF2降解劑」、或「選擇性IKZF2化合物」係指本申請的化合物，該化合物例如有效調節、減少、或降低IKZF2蛋白的水平或降解IKZF2蛋白(比任何其他蛋白質(特別是來自Ikaros蛋白家族(例如，IKZF1、IKZF3、IKZF4、和IKZF5)的任何蛋白質(轉錄因子))更大程度)。
可以藉由例如將化合物調節IKZF2蛋白水平的能力與該化合物調節Ikaros蛋白家族的其他成員或其他蛋白質的水平的能力進行比較，鑒定「選擇性IKZF2調節劑」、「選擇性IKZF2降解劑」、或「選擇性IKZF2化合物」。例如，可以測定物質調節IKZF2蛋白水平以及IKZF1、IKZF3、IKZF4、IKZF5、和其他蛋白質的能力。在一些實施方式中，可以藉由測量化合物的EC50鑒定選擇性。在一些實施方式中，藉由將化合物降解IKZF2的能力與該化合物降解Ikaros蛋白家族的其他成員或其他蛋白質的能力進行比較，鑒定選擇性IKZF2降解劑。
在某些實施方式中，本申請的化合物係IKZF2降解劑，該等降解劑對IKZF2的降解展示比對其他蛋白質(例如，IKZF1、IKZF3、IKZF4、和IKZF5)的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、或100倍選擇性。在不同實施方式中，本申請的化合物對IKZF2的降解展示比對其他蛋白質的降解高達1000倍選擇性。
在某些實施方式中，本申請的化合物對IKZF2的降解展示比對Ikaros蛋白家族的其他成員(例如，IKZF1、IKZF3、IKZF4、和IKZF5)的降解 至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、或100倍選擇性。在不同實施方式中，本申請的化合物對IKZF2的降解展示比對Ikaros蛋白家族的其他成員(例如，IKZF1、IKZF3、IKZF4、和IKZF5)的降解高達1000倍選擇性。
在某些實施方式中，本申請的化合物對IKZF2的降解展示比對IKZF1的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、或100倍選擇性。在不同實施方式中，本申請的化合物對IKZF2的降解展示比對IKZF1的降解高達1000倍選擇性。
在某些實施方式中，本申請的化合物對IKZF2的降解展示比對IKZF3的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、或100倍選擇性。在不同實施方式中，本申請的化合物對IKZF2的降解展示比對IKZF3的降解高達1000倍選擇性。
在某些實施方式中，本申請的化合物對IKZF2的降解展示比對IKZF4的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍選擇性。在不同實施方式中，本申請的化合物對IKZF2的降解展示比對IKZF4的降解高達1000倍選擇性。
在某些實施方式中，本申請的化合物對IKZF2的降解展示比對IKZF5的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍選擇性。在不同實施方式中，本申請的化合物對IKZF2的降解展示比對IKZF5的降解高達1000倍選擇性。
在某些實施方式中，本申請的化合物對IKZF2和IKZF4的降解展示比對Ikaros蛋白家族的其他成員(例如，IKZF1、IKZF3、和IKZF5)的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、或100倍選擇性。在不同實施方式中，本 申請的化合物對IKZF2和IKZF4的降解展示比對Ikaros蛋白家族的其他成員(例如，IKZF1、IKZF3、和IKZF5)的降解高達1000倍選擇性。
在某些實施方式中，本申請的化合物對IKZF2和IKZF4的降解展示比對IKZF1的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍選擇性。在不同實施方式中，本申請的化合物對IKZF2和IKZF4的降解展示比對IKZF1的降解高達1000倍選擇性。
在某些實施方式中，本申請的化合物對IKZF2和IKZF4的降解展示比對IKZF3的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍選擇性。在不同實施方式中，本申請的化合物對IKZF2和IKZF4的降解展示比對IKZF3的降解高達1000倍選擇性。
在某些實施方式中，本申請的化合物對IKZF2和IKZF4的降解展示比對IKZF5的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍選擇性。在不同實施方式中，本申請的化合物對IKZF2和IKZF4的降解展示比對IKZF5的降解高達1000倍選擇性。
在一些實施方式中，藉由EC50測量IKZF2的降解。
可以藉由EC50值確定效力。如在基本相似的降解條件下所確定的，具有較低EC50值的化合物相對於具有較高EC50值的化合物係更有效的降解劑。在一些實施方式中，基本相似的條件包括確定表現特異性蛋白或其任何片段的細胞中蛋白水平的降解。
本揭露涉及如本文所述之化合物和其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及藥物組成物，該藥物 組成物包含一個或多個如本文所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
可以藉由各種方法(包括標準化學)來製備本揭露的化合物。合適的合成途徑描述於下文給出的方案中。
本揭露的化合物可以藉由有機合成領域中已知的方法製備，如部分藉由以下合成方案闡述的。在下文所述的方案中，很好理解，根據一般原理或化學，在必要時使用敏感基團或反應性基團的保護基團。根據有機合成的標準方法操作保護基團(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團]」，第三版，Wiley[威利]，紐約1999)。使用熟悉該項技術者顯而易見的方法，在化合物合成的方便階段除去該等基團。選擇過程以及反應條件和它們的實施順序應與具有式(I')或式(I)之化合物的製備一致。
熟悉該項技術者將認識到在本揭露的化合物中是否存在立體中心。因此，本揭露包括所有可能的立體異構物(除非在合成中指出)並且不僅包括外消旋化合物，還包括單獨的鏡像異構物和/或非鏡像異構物。當需要化合物作為單一鏡像異構物或非鏡像異構物時，可以藉由立體定向合成或藉由拆分最終產物或任何方便的中間體來獲得。最終產物、中間體或起始材料的拆分可受到本領域已知的任何合適方法的影響。參見，例如，「Stereochemistry of Organic Compounds[有機化合物的立體化學]」，E.L.Eliel,S.H.Wilen，和L.N.Mander(Wiley-Interscience[威利國際科學]，1994)。
本文所述之化合物可以由可商購的起始材料製備或使用已知的有機、無機和/或酶促方法合成。
本揭露的化合物能以有機合成領域技術人員熟知的多種方式製備。舉例來說，本揭露的化合物可以使用下文所述之方法、以及合成有機化學領域中已知的合成方法或熟悉該項技術者所理解的其變體來合成。較佳的方法包括但不限於下文所述的那些方法。
本揭露的化合物可以藉由按照通用方案I、II、III、IV、和V中概述的步驟來合成，該等通用方案包含組裝中間體I-a、I-b、I-c、I-d、II-b、IIIa、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、V-a、V-b、V-c、和V-d的不同序列。起始材料係可商購的或藉由報導文獻中或如說明的已知程序製備的。
藉由使用中間體I-a、I-b、I-c、和I-d製備具有式(I')之化合物(其 中R1係
並且R7'係H或視需要取代的烷基(視需要被一個或多個R8取 代))的通用方法概述於通用方案I中。當Ra和Rb係H時，使用催化劑(例如，CuI或RuPhos環鈀配合物)、鹼(例如，碳酸銫(Cs2CO3)或三級丁醇鈉(t-BuONa))，在溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或1,4-二
)中，視需要在升高的溫度下，I-a與1,2-二胺I-b的偶合產生所希望的具有式(I')之化合物(其中R7'係H)。當Ra和Rb與它們所附接的原子一起形成=(O)時，可以使用鹼(例如，i-Pr2Net)，在溶劑(例如，N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP))中，視需要在升高的溫度下，實現I-a與1,2-二胺I-b的偶合，以得到所希望的具有式(I')之化合物(其中R7'係H)。(I')(其中R7'係H)與醛I-d的還原胺化提供所希望的具有式(I)之化合物(其中R7'係視需要被R8取代的烷基)。可替代地，具有式(I')之化合物(其中R7'係視需要被R8取代的烷基)可以藉由在鹼(例如，Et3N、i-Pr2NEt、Cs2CO3等)的存在下，在溶劑(例如，MeCN、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)等)中，和視需要在升高的溫度下，(I')(其中R7'係H)與烷基鹵化物、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯I-c的烷基化來獲得。
通用方案II 
其中Ra、Rb、Rx、R2、R4、R7、R8、X1、X2、m、s、和n係如式(I')中所定義的。
藉由使用中間體I-a、I-c、I-d、和II-b製備具有式(I')之化合物(其 中R1係
並且R7'係H或視需要取代的烷基(視需要被一個或多個R8取 代))的通用方法概述於通用方案II中。當Ra和Rb係H時，使用催化劑(例如，CuI或RuPhos環鈀配合物)、鹼(例如，碳酸銫(Cs2CO3)或三級丁醇鈉(t-BuONa))，在溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或1,4-二
)中，視需要在升高的溫度下，I-a與1,2-二胺II-b的偶合產生所希望的具有式(I')之化合物(其中R7'係H)。當Ra和Rb與它們所附接的原子一起形成=(O)時，可以使用鹼(例如，i-Pr2NEt)，在溶劑(例如，N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP))中，視需要在升高的溫度下，實現I-a與1,2-二胺II-b的偶合，以得到所希望的具有式(I')之化合物(其中R7'係H)。(I)(其中R7'係H)與醛I-d的還原胺化提供所希望的具有式(I')之化合物(其中R7'係視需要被R8取代的烷基)。可替代地，具有式(I')之化合物(其中R7'係視需要被R8取代的烷基)可以藉由在鹼(例如，Et3N、i-Pr2NEt、Cs2CO3等)的存在下，在溶劑(例如，MeCN、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)等)中，和視需 要在升高的溫度下，(I')(其中R7'係H)與烷基鹵化物、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯I-c的烷基化來獲得。
藉由使用中間體I-a和III-a製備具有式(I')之化合物(其中R1係
，並且R5係-OR6)的通用方法概述於通用方案III中。使用催化劑(例如，RuPhos環鈀配合物)、鹼(例如，碳酸銫(Cs2CO3)或三級丁醇鈉(t-BuONa))，在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或1,4-二
)中，視需要在升高的溫度下，I-a與1,2-胺基醚III-a(其中R6係苄基)的偶合產生所希望的具有式(I')之化合物(其中R5係-OR6並且R6係苄基)。具有式(I')之化合物(其中R6係H)可以藉由在合適的催化劑(例如，Pd/C或PtO2)的存在下，在溶劑(例如，DMF或EtOH)中、和在氫氣的氣氛下的(I')(其中R6係苄基)的氫化來獲得。
通用方案IV 
其中Rx、R2、R3、R7、R8、X1、X2、m1、和n1係如式(I')中所定義的。
可替代地，具有式(I')之化合物(其中R1係
，Ra和Rb係H，並且R7'係H或視需要取代的烷基(視需要被一個或多個R8取代))可以藉由使用中間體I-b、I-c、I-d、IV-a、IV-b、IV-c、和IV-d(概述於通用方案IV中)來製備。在鹼(例如，LiTMP、LDA、TMPMgCl‧LiCl等)的存在下，在溶劑(例如，四氫呋喃(THF)等)中，和視需要在低溫度下，IV-a與二甲基甲醯胺(DMF)的烷基化提供IV-b。在還原劑(例如，三乙醯氧基硼氫化鈉(NaB(OAc)3H)、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)等)的存在下和在溶劑(例如，DMF、THF，等)中，IV-b和IV-c的反應提供IV-d。使用催化劑(例如，CuI或RuPhos環鈀配合物)、鹼(例如，碳酸銫(Cs2CO3)或三級丁醇鈉(t-BuONa))，在溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或1,4-二
)中，視需要在升高的溫度下，IV-d與1,2-二胺I-b的偶合產生所希望的具有式(I')之化合物(其中R7'係H)。(I')(其中R7'係H)與醛I-d的還原胺化提供所希望的具有式(I')之化合物(其中R7'係視需要被R8取代的烷基)。可替代地，具有式(I')之化合物(其中R7'係視需要被R8取代的烷 基)可以藉由在鹼(例如，Et3N、i-Pr2NEt、Cs2CO3等)的存在下，在溶劑(例如，MeCN、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)等)中，和視需要在升高的溫度下，(I')(其中R7'係H)與烷基鹵化物、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯I-c的烷基化來獲得。
藉由使用中間體IV-c、V-a、V-b、V-c、和V-d製備具有式(I')之化合物(其中R1係
，Ra和Rb與它們所附接的原子一起形成=(O)，並且R7'係H或視需要取代的烷基(視需要被一個或多個R8取代))的通用方法概述於通用方案V中。在弱鹼(例如，KOAc)的存在下，在溶劑(例如HOAc)中，視需要在升高的溫度下，V-a與IV-c的反應產生中間體V-b。可以藉由使用鹼(例如，i-Pr2NEt)，在溶劑(例如，N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、異丙醇(i-PrOH)中，視需要在升高的溫度下，實現V-b與1,2-二胺V-c的偶合(如果必要的話，用適當的胺保護基團(例如，Boc、Cbz等)保護)，以得到V-d(其中R7'係H)。可替代地，這種偶合可以使用催化劑(例如，CuI或RuPhos環鈀配合物)、鹼(例 如，碳酸銫(Cs2CO3)或三級丁醇鈉(t-BuONa))，在溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或1,4-二
)中，視需要在升高的溫度下進行。如果V-d上的胺保護基團係Boc基團，可以使用在溶劑(例如，四氫呋喃(THF)、1,4-二
等)中的強酸(例如HCl或三氟乙酸(TFA))實現脫保護，以提供具有(I')之化合物(其中R7'係H)。(I')(其中R7'係H)與醛I-d的還原胺化提供所希望的具有式(I')之化合物(其中R7'係視需要被R8取代的烷基)。可替代地，具有式(I')之化合物(其中R7'係視需要被R8取代的烷基)可以藉由在鹼(例如，Et3N、i-Pr2NEt、Cs2CO3等)的存在下，在溶劑(例如，MeCN、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)等)中，和視需要在升高的溫度下，(I')(其中R7'係H)與烷基鹵化物、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯I-c的烷基化來獲得。
由上文所述之方法得到的鏡像異構物、非鏡像異構物和順式/反式異構物的混合物可以藉由手性鹽技術，使用正常相、反相或手性柱的層析法分離成它們的單一組分，這取決於分離的性質。
可以藉由已知方法將任何所得的本揭露的化合物或中間體的外消旋體拆分成旋光鏡像異構物，例如藉由將用光學活性酸或鹼得到的其非鏡像異構物鹽進行分離，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此可以採用鹼性部分將本揭露的化合物拆分成它們的旋光鏡像異構物，例如藉由用光學活性酸(例如酒石酸、聯苯甲醯酒石酸、二乙醯酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成的鹽的分步結晶。本揭露的外消旋化合物或外消旋中間體還可以藉由手性層析法(例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法(HPLC))拆分。
可以基於組分的物理化學差異，例如藉由層析法和/或分步結晶將任何所得的立體異構物混合物分成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋體。
應理解的是，在上文所示的描述和式中，不同基團Rx、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X1、X2、m、m1、n、n1、和s，以及其他變數係如上文所定義的，除非另有指示。此外，出於合成目的，通用方案I、II、III、IV、和V的化合物僅僅是選自基團的代表，以說明如本文所定義的具有式(I')之化合物的通用合成方法。
本揭露的另一方面涉及治療、預防、抑制、或消除與IKZF2蛋白水平的調節相關的患者中的疾病或障礙之方法。該方法包括向需要治療(針對與IKZF2蛋白水平的調節相關的疾病或障礙)的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及治療、預防、抑制、或消除受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病或障礙之方法。該方法包括向需要治療(針對受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病或障礙)的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及治療、預防、抑制、或消除受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙之方法。該方法包括向需要治療(針對受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙)的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
本揭露的另一方面涉及治療、預防、抑制、或消除受IKZF2蛋白水平的減少影響的疾病或障礙之方法。該方法包括向需要治療(針對受IKZF2蛋白水平的降低或減少影響的疾病或障礙)的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在製造用於治療、預防、抑制或消除受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在製造用於治療、預防、抑制或消除受IKzF2蛋白水平的降低或減少影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療、預防、抑制、或消除受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病或障礙的藥物中使用。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療、預防、抑制、或消除受IKZF2蛋白水平的降低或減少影響的疾病或障礙的藥物中使用。
在另一方面，本揭露涉及調節IKZF2蛋白水平的方法。該方法涉及向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。在一些實施方式中，藉由IKZF2蛋白的降解來調節IKZF2蛋白水平。在其他實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2蛋白的降解來調節IKZF2蛋白水平。
本揭露的另一方面涉及治療、預防、抑制、或消除與IKZF2蛋白水平的降低或減少相關的患者中的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有 式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
本揭露還涉及IKZF2的降解劑用於製備藥物(該藥物用於治療、預防、抑制或消除IKZF2依賴性疾病或障礙)的用途，其中該藥物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及用於治療、預防、抑制、或消除IKZF2依賴性疾病或障礙的方法，其中該藥物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及用於製造藥物(該藥物用於治療、預防、抑制、或消除介導的IKZF2依賴性疾病或障礙)的方法，其中該藥物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療與IKZF2 蛋白水平的調節相關的疾病或障礙的藥物中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF2蛋白的降解來調節IKZF2水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2蛋白的降解來調節IKZF2蛋白水平。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在治療與IKZF2蛋白水平的調節相關的疾病中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF2蛋白的降解來調節IKZF2水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2蛋白的降解來調節IKZF2蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，在治療與IKZF2蛋白水平的調節相關的疾病中之用途。在一些實施方式中，藉由IKZF2蛋白的降解來調節IKZF2蛋白水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2蛋白的降解來調節IKZF2蛋白水平。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療與IKZF2蛋白水平的降低相關的疾病或障礙的藥物中使用。在一些實施方式中，藉由 IKZF2蛋白的降解來降低IKZF2水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2蛋白的降解來降低IKZF2水平。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在治療與IKZF2蛋白水平的降低相關的疾病中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF2蛋白的降解來降低IKZF2水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2蛋白的降解來降低IKZF2水平。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，在治療與IKZF2蛋白水平的降低相關的疾病中之用途。在一些實施方式中，藉由IKZF2蛋白的降解來降低IKZF2蛋白水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2蛋白的降解來降低IKZF2水平。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療與IKZF2蛋白水平的減少相關的疾病或障礙的藥物中使用。在一些實施方式中，藉由 IKZF2蛋白的降解來減少IKZF2水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2蛋白的降解來減少IKZF2蛋白水平。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在治療與IKZF2蛋白水平的減少相關的疾病中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF2蛋白的降解來減少IKZF2水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2蛋白的降解來減少IKZF2蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，在治療與IKZF2蛋白水平的減少相關的疾病中之用途。在一些實施方式中，藉由IKZF2蛋白的降解來降低IKZF2蛋白水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2蛋白的降解來減少IKZF2蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及藉由IKZF2的降解來抑制IKZF2活性之方法。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、 溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)用於藉由IKZF2的降解來抑制IKZF2活性的用途。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在藉由IKZF2的降解來抑制IKZF2活性中使用。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於藉由IKZF2的降解來抑制IKZF2活性的藥物中使用。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及藉由IKZF2和IKZF4的降解來抑制IKZF2和IKZF4活性的方法。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)用於藉由IKZF2和IKZF4的降 解來抑制IKZF2和IKZF4活性的用途。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在藉由IKZF2和IKZF4的降解來抑制IKZF2和IKZF4活性中使用。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於藉由IKZF2和IKZF4的降解來抑制IKZF2和IKZF4活性的藥物中使用。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於藉由IKZF2和IKZF4的降解來抑制IKZF2和IKZF4活性的藥物中使用。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及治療、預防、抑制、或消除與IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節相關的疾病或障礙之方法。該方法包括向需要治療(針對 與IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節相關的疾病或障礙)的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及調節IKZF2和IKZF4蛋白水平的方法。該方法涉及向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。在一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4蛋白的降解來調節IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2和IKZF4蛋白的降解來調節IKZF2和IKZF4蛋白水平。
本揭露的另一方面涉及治療、預防、抑制、或消除與IKZF4蛋白水平的調節、降低、或減少相關的疾病或障礙之方法。該方法包括向需要治療(針對與IKZF4蛋白水平的調節、降低、或減少相關的疾病或障礙)的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。在一些實施方式中，藉由IKZF4蛋白的降解來調節、降低或減少IKZF4蛋白水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF4蛋白的降解來調節、降低或減少IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及調節、降低或減少IKZF4蛋白水平的方法。該方法涉及向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。在一些實施方式中，藉由IKZF4蛋白的降解來調節、降低或減少IKZF4蛋白水平。在其他實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF4蛋白的降解來調節、降低或減少IKZF4蛋白水平。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)用於治療、預防、抑制、或消除與IKZF4蛋白水平的調節、降低、或減少相關的疾病或障礙的用途。在一些實施方式中，藉由IKZF4蛋白的降解來調節、降低或減少IKZF4蛋白水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF4蛋白的降解來調節、降低或減少IKZF4蛋白水平。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在治療、預防、抑制、或消除與IKZF4蛋白水平的調節、降低、或減少相關的疾病或障礙中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF4蛋白的降解來調節、降低或減少IKZF4蛋白水平。在 一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF4蛋白的降解來調節、降低或減少IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療、預防、抑制、或消除與IKZF4蛋白水平的調節、降低或減少相關的疾病或障礙的藥物中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF4蛋白的降解來調節、降低或減少IKZF4蛋白水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF4蛋白的降解來調節、降低或減少IKZF4蛋白水平。
本揭露的另一方面涉及治療、預防、抑制、或消除與IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低相關的疾病或障礙之方法。該方法包括向需要治療(針對與IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低相關的疾病或障礙)的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及降低IKZF2和IKZF4蛋白水平之方法。該方法涉及向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。在一些實施方式中，藉由IKZF2 和IKZF4蛋白的降解來降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2和IKZF4蛋白的降解來降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。
本揭露的另一方面涉及治療、預防、抑制、或消除與IKZF2和IKZF4蛋白水平的減少相關的疾病或障礙之方法。該方法包括向需要治療(針對與IKZF2和IKZF4蛋白水平的減少相關的疾病或障礙)的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及減少IKZF2和IKZF4蛋白水平的方法。該方法涉及向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。在一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4蛋白的降解來減少IKZF2和IKZF4蛋白水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2和IKZF4蛋白的降解來減少IKZF2和IKZF4蛋白水平。
本揭露的另一方面涉及治療、預防、抑制、或消除與IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節相關的患者中的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅 藥、立體異構物、或互變異構物)。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自由癌症和轉移組成的組。
在另一方面，本揭露涉及治療、預防、抑制、或消除與IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低相關的患者中的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自由癌症和轉移組成的組。
本揭露的另一方面涉及治療、預防、抑制、或消除與IKZF2和IKZF4蛋白水平的減少相關的患者中的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。在一個實施方式中，該疾病或障礙選自由癌症和轉移組成的組。
本揭露還涉及IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節劑用於製備藥物(該藥物用於治療、預防、抑制或消除IKZF2和IKZF4依賴性疾病或障礙)的用途，其中該藥物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。在另一方面，本揭露涉及用於製造藥物(該 藥物用於治療、預防、抑制、或消除IKZF2和IKZF4依賴性疾病或障礙)的方法，其中該藥物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療與IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節相關的疾病的藥物中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4蛋白的降解來調節IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2和IKZF4蛋白的降解來調節IKZF2和IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在治療與IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節相關的疾病中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4蛋白的降解來調節IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2和IKZF4蛋白的降解來調節IKZF2和IKZF4蛋白水平。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成 物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療與IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低相關的疾病的藥物中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4蛋白的降解來降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2和IKZF4蛋白的降解來降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在治療與IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低相關的疾病中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4蛋白的降解來降低IKZF2和IKZF4。在其他實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2和IKZF4蛋白的降解來降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療與IKZF2和IKZF4蛋白水平的減少相關的疾病的藥物中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4蛋白的降解來減少IKZF2和IKZF4蛋白水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2和IKZF4蛋白的降解來減少IKZF2和IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在治療與IKZF2和IKZF4蛋白水平的減少相關的疾病中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4蛋白的降解來減少IKZF2和IKZF4。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2和IKZF4蛋白的降解來減少IKZF2和IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，在治療與IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節相關的疾病中之用途。在一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4蛋白的降解來調節IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2和IKZF4蛋白的降解來調節IKZF2和IKZF4蛋白水平。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在藉由降低或減少IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低或減少治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成 物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在藉由降低或減少IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙中之用途，其中IKZF2蛋白水平的降低或減少治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在製造用於藉由降低或減少IKZF2蛋白水平治療IKZF2依賴性疾病或障礙的藥物中之用途，其中IKZF2蛋白水平的降低或減少治療該IKZF2依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在藉由降低或減少IKZF2和IKZF4蛋白水平治療IKZF2和IKZF4依賴性疾病或障礙中使用，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低或減少治療該IKZF2和IKZF4依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在藉由降低或減少IKZF2和IKZF4蛋白水平治療IKZF2和IKZF4依賴性疾病或障礙中之用途，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低或減少治療該IKZF2和IKZF4依賴性疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在製造用於藉由降低或減少IKZF2和IKZF4蛋白水平治療IKZF2和IKZF4依賴性疾病或障礙的藥物中之用途，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低或減少治療該IKZF2和IKZF4依賴性疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及治療癌症之方法。該方法包括向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在治療癌症的治療中之用途。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療癌症的藥物中使用。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在治療癌症中使用。
本揭露的另一方面涉及治療IKZF2依賴性癌症之方法。該方法包括向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在治療IKZF2依賴性癌症的治療中之用途。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療IKZF2依賴性癌症的藥物中使用。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、 溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在治療IKZF2依賴性癌症中使用。
本揭露的另一方面涉及治療IKZF2依賴性和IKZF4依賴性癌症之方法。該方法包括向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在治療IKZF2依賴性和IKZF4依賴性癌症的治療中之用途。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療IKZF2依賴性和IKZF4依賴性癌症的藥物中使用。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在治療IKZF2依賴性和IKZF4依賴性癌症中使用。
本揭露的另一方面涉及治療受IKZF2蛋白水平的調節、降低、或減少影響的癌症之方法。該方法包括向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在治療受IKZF2蛋白水平的調節、降低或減少影響的癌症的治療中之用途。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療受IKZF2蛋白水平的調節、降低或減少影響的癌症的藥物中使用。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在治療受IKZF2蛋白水平的調節、降低或減少影響的癌症中使用。
本揭露的另一方面涉及治療受IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節、降低、或減少影響的癌症之方法。該方法包括向有需要的患者給予有效量的具有 式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在治療受IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節、降低或減少影響的癌症的治療中之用途。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療受IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節、降低或減少影響的癌症的藥物中使用。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在治療受IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節、降低或減少影響的癌症中使用。
本揭露的另一方面涉及降解IKZF2之方法。該方法包括向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含 具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)用於降解IKZF2的用途。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在降解IKZF2中使用。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於降解IKZF2的藥物中使用。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及藉由IKZF2的降解來調節IKZF2蛋白水平的方法。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成 物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)用於藉由IKZF2的降解來調節IKZF2蛋白水平的用途。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在藉由IKZF2的降解來調節IKZF2蛋白水平中使用。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於藉由IKZF2的降解來調節IKZF2蛋白水平的藥物中使用。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及藉由調節IKZF2蛋白水平(藉由IKZF2的降解)治療有需要的患者中的IKZF2依賴性疾病或障礙的方法。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、 溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)用於藉由調節IKZF2蛋白水平(藉由IKZF2的降解)治療有需要的患者中的IKZF2依賴性疾病或障礙的用途。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在藉由調節IKZF2蛋白水平(藉由IKZF2的降解)治療有需要的患者中的IKZF2依賴性疾病或障礙中使用。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於藉由調節IKZF2蛋白水平(藉由IKZF2的降解)治療有需要的患者中的IKZF2依賴性疾病或障礙的藥物中使用。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及降解IKZF2之方法。該方法包括向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物用於降解IKZF2的用途。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在降解IKZF2中使用。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於降解IKZF2的藥物中使用。在一些實施方式中，IKZF2蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及降低細胞的增殖之方法，該方法包括將該細胞與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)接觸，這降低IKZF2蛋白水平。在一些實施方式中，藉由IKZF2蛋白的降解來降低IKZF2蛋白水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2蛋白的降解來降低IKZF2蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成 物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)用於藉由降低IKZF2蛋白水平來降低細胞的增殖的用途。在一些實施方式中，藉由IKZF2蛋白的降解來降低IKZF2蛋白水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2蛋白的降解來降低IKZF2蛋白水平。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在藉由IKZF2蛋白水平來降低細胞的增殖中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF2蛋白的降解來降低IKZF2蛋白水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2蛋白的降解來降低IKZF2蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於藉由降低IKZF2蛋白水平來降低細胞的增殖的藥物中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF2蛋白的降解來降低IKZF2蛋白水平。在一些實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2蛋白的降解來降低IKZF2蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及治療、預防、抑制、或消除受IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節影響的疾病或障礙之方法。該方法包括向需要治療(針對受IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節影響的疾病或障礙)的患者給予有效量的具有 式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
本揭露的另一方面涉及治療、預防、抑制、或消除受IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低或減少影響的疾病或障礙之方法。該方法包括向需要治療(針對受IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低或減少影響的疾病或障礙)的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在製造用於治療、預防、抑制或消除受IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療、預防、抑制、或消除受IKZF2和IKZF4蛋白水平的調節影響的疾病或障礙的藥物中使用。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在製造用於治療、預防、抑制或消除受IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低或減少影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療、預防、抑制、或消除受IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低或減少影響的疾病或障礙的藥物中使用。
本揭露的另一方面涉及降解IKZF2和IKZF4之方法。該方法包括向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、 溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)用於降解IKZF2和IKZF4的用途。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在降解IKZF2和IKZF4中使用。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於降解IKZF2和IKZF4的藥物中使用。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及藉由IKZF2和IKZF4的降解來調節IKZF2和IKZF4蛋白水平的方法。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)用於藉由IKZF2和IKZF4的降解來調節IKZF2和IKZF4蛋白水平的用途。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在藉由IKZF2和IKZF4的降解來調節IKZF2和IKZF4蛋白水平中使用。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於藉由IKZF2和IKZF4的降解來調節IKZF2和IKZF4蛋白水平的藥物中使用。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及藉由調節IKZF2和IKZF4蛋白水平(藉由IKZF2和IKZF4的降解)治療有需要的患者中的IKZF2依賴性和IKZF4依賴性疾病或障礙的方法。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)用於藉由調節IKZF2和IKZF4蛋白水平(藉由IKZF2和IKZF4的降解)治療有需要的患者中的IKZF2依賴性和 IKZF4依賴性疾病或障礙的用途。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在藉由調節IKZF2和IKZF4蛋白水平(藉由IKZF2和IKZF4的降解)治療有需要的患者中的IKZF2依賴性和IKZF4依賴性疾病或障礙中使用。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於藉由調節IKZF2和IKZF4蛋白水平(藉由IKZF2和IKZF4的降解)治療有需要的患者中的IKZF2依賴性或IKZF4依賴性疾病或障礙的藥物中使用。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及降解IKZF2和IKZF4之方法。該方法包括向有需要的患者給予有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)用於降解IKZF2和IKZF4的用途。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在降解IKZF2和IKZF4中使用。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於降解IKZF2和IKZF4的藥物中使用。在一些實施方式中，IKZF2和IKZF4蛋白降解係由E3連接酶介導的。
本揭露的另一方面涉及降低細胞的增殖之方法，該方法包括將該細胞與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)接觸，以及降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4蛋白的降解來降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他實施方式 中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2和IKZF4蛋白的降解來降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)用於藉由降低IKZF2和IKZF4蛋白水平來降低細胞的增殖的用途。在一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4蛋白的降解來降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2和IKZF4蛋白的降解來降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在藉由降低IKZF2和IKZF4蛋白水平來降低細胞的增殖中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4蛋白的降解來降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他實施方式中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2和IKZF4蛋白的降解來降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於藉由降低IKZF2和IKZF4蛋白水平來降低細胞的增殖的藥物中使用。在一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4蛋白的降解來降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他實施方式 中，藉由由E3連接酶介導的IKZF2和IKZF4蛋白的降解來降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本揭露涉及用於治療IKZF2依賴性疾病或障礙之方法。該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)的步驟。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在治療IKZF2依賴性疾病或障礙中使用。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療IKZF2依賴性疾病或障礙的藥物中之用途。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療IKZF2依賴性疾病或障礙的藥物中使用。
在另一方面，本揭露涉及用於治療IKZF2依賴性和IKZF4依賴性疾病或障礙之方法。該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I') 或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)的步驟。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在治療IKZF2依賴性和IKZF4依賴性疾病或障礙中使用。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在製造用於治療IKZF2依賴性和IKZF4依賴性疾病或障礙的藥物中之用途。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在製造用於治療IKZF2依賴性和IKZF4依賴性疾病或障礙的藥物中使用。
在另一方面，本揭露涉及降低IKZF2蛋白水平之方法。該方法包括向有需要的患者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包 含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
本揭露的另一方面涉及降低IKZF2和IKZF4蛋白水平之方法。該方法包括向有需要的患者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在降低IKZF2蛋白水平中使用。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在降低IKZF2和IKZF4蛋白水平中使用。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物、或組成物在製造用於降低IKZF2蛋白水平的藥物中之用途。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成 物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在製造用於降低IKZF2和IKZF4蛋白水平的藥物中之用途。
在另一方面，本揭露涉及降低IKZF2蛋白水平的方法，其中IKZF2蛋白水平的降低治療或減輕該疾病或障礙。該方法包括向有需要的患者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
本揭露的另一方面涉及降低IKZF2和IKZF4蛋白水平之方法，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低治療或減輕該疾病或障礙。該方法包括向有需要的患者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在降低IKZF2蛋白水平中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治療或減輕該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成 物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在降低IKZF2和IKZF4蛋白水平中使用，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低治療或減輕該疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物、或組成物在製造用於降低IKZF2蛋白水平的藥物中之用途，其中IKZF2蛋白水平的降低治療或減輕該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在製造用於降低IKZF2和IKZF4蛋白水平的藥物中之用途，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低治療或減輕該疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及藉由降低IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙的方法，其中IKZF2蛋白水平的降低治療或減輕該疾病或障礙。該方法包括向有需要的患者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
本揭露的另一方面涉及藉由降低IKZF2和IKZF4蛋白水平治療疾病或障礙的方法，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低治療或減輕該疾病或障 礙。該方法包括向有需要的患者給予具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在藉由降低IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治療或減輕該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)，用於在藉由降低IKZF2和IKZF4蛋白水平治療疾病或障礙中使用，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低治療或減輕該疾病或障礙。
在另一方面，本揭露涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物、或組成物在製造用於藉由降低IKZF2蛋白水平治療疾病或障礙的藥物中之用途，其中IKZF2蛋白水平的降低治療或減輕該疾病或障礙。
本揭露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，或組成 物(該組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物)在製造用於藉由降低IKZF2和IKZF4蛋白水平治療疾病或障礙的藥物中之用途，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低治療或減輕該疾病或障礙。
本揭露的化合物可以用於治療如下癌症，該癌症包括但不限於脂肪肉瘤，神經母細胞瘤，膠質母細胞瘤，膀胱癌症，腎上腺皮質癌，多發性骨髓瘤，結直腸癌，非小細胞肺癌，人乳頭瘤病毒相關的子宮頸癌、口咽癌、陰莖癌、肛門癌、甲狀腺癌或陰道癌，或愛潑斯坦-巴爾病毒相關的鼻咽癌、胃癌症、直腸癌症、甲狀腺癌、何杰金氏淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤，前列腺癌，乳腺癌，淋巴瘤，白血病，骨髓瘤，膀胱癌，結腸癌症，皮膚黑色素瘤，肝細胞癌，子宮內膜癌症，卵巢癌，子宮頸癌，肺癌，腎癌症，多形性膠質母細胞瘤，神經膠質瘤，甲狀腺癌，甲狀旁腺腫瘤，鼻咽癌，舌癌症，胰腺癌，食管癌，膽管癌，胃癌症，和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、免疫應答缺陷的癌症、免疫原性癌症、Ewing氏肉瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。
在上述方法的一些實施方式中，該IKZF2依賴性疾病或障礙係如下疾病或障礙，該疾病或障礙包括但不限於脂肪肉瘤，神經母細胞瘤，膠質母細胞瘤，膀胱癌症，腎上腺皮質癌，多發性骨髓瘤，結直腸癌，非小細胞肺癌，人乳頭瘤病毒相關的子宮頸癌、口咽癌、陰莖癌、肛門癌、甲狀腺癌或陰道癌，或愛潑斯坦-巴爾病毒相關的鼻咽癌、胃癌症、直腸癌症、甲狀腺癌、何杰金氏淋 巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤，前列腺癌，乳腺癌，淋巴瘤，白血病，骨髓瘤，膀胱癌，結腸癌症，皮膚黑色素瘤，肝細胞癌，子宮內膜癌症，卵巢癌，子宮頸癌，肺癌，腎癌症，多形性膠質母細胞瘤，神經膠質瘤，甲狀腺癌，甲狀旁腺腫瘤，鼻咽癌，舌癌症，胰腺癌，食管癌，膽管癌，胃癌症和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、免疫應答缺陷的癌症、免疫原性癌症、Ewing氏肉瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。
在上述方法的一些實施方式中，受IKZF2和/或IKZF4蛋白水平的調節、降低或減少影響的疾病或障礙係如下疾病或障礙，該疾病或障礙包括但不限於脂肪肉瘤，神經母細胞瘤，膠質母細胞瘤，膀胱癌症，腎上腺皮質癌，多發性骨髓瘤，結直腸癌，非小細胞肺癌，人乳頭瘤病毒相關的子宮頸癌、口咽癌、陰莖癌、肛門癌、甲狀腺癌或陰道癌，或愛潑斯坦-巴爾病毒相關的鼻咽癌、胃癌症、直腸癌症、甲狀腺癌、何杰金氏淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤，前列腺癌，乳腺癌，淋巴瘤，白血病，骨髓瘤，膀胱癌，結腸癌症，皮膚黑色素瘤，肝細胞癌，子宮內膜癌症，卵巢癌，子宮頸癌，肺癌，腎癌症，多形性膠質母細胞瘤，神經膠質瘤，甲狀腺癌，甲狀旁腺腫瘤，鼻咽癌，舌癌症，胰腺癌，食管癌，膽管癌，胃癌症，和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣癌、免疫應答缺陷的癌症、免疫原性癌症、Ewing氏肉瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。
在上述方法的一些實施方式中，該IKZF2依賴性癌症以及IKZF2依賴性和IKZF4依賴性癌症係如下癌症，該癌症選自脂肪肉瘤，神經母細胞瘤，膠質母細胞瘤，膀胱癌症，腎上腺皮質癌，多發性骨髓瘤，結直腸癌，非小細胞肺癌，人乳頭瘤病毒相關的子宮頸癌、口咽癌、陰莖癌、肛門癌、甲狀腺癌或陰道癌，或愛潑斯坦-巴爾病毒相關的鼻咽癌、胃癌症、直腸癌症、甲狀腺癌、何杰金氏淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤，前列腺癌，乳腺癌，淋巴瘤，白血病，骨髓瘤，膀胱癌，結腸癌症，皮膚黑色素瘤，肝細胞癌，子宮內膜癌症，卵巢癌，子宮頸癌，肺癌，腎癌症，多形性膠質母細胞瘤，神經膠質瘤，甲狀腺癌，甲狀旁腺腫瘤，鼻咽癌，舌癌症，胰腺癌，食管癌，膽管癌，胃癌症，和軟組織肉瘤，該軟組織肉瘤選自橫紋肌肉瘤(RMS)，滑膜肉瘤，骨肉瘤，橫紋肌樣癌，免疫應答缺陷的癌症，免疫原性癌症，Ewing氏肉瘤，非小細胞肺癌(NSCLC)，黑色素瘤，三陰性乳腺癌(TNBC)，鼻咽癌(NPC)，微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)，胸腺瘤，類癌，急性骨髓細胞性白血病，和胃腸道間質瘤(GIST)。
在上述方法的一些實施方式中，藉由IKZF2的降解來調節IKZF2蛋白水平。在上述方法的一些實施方式中，藉由IKZF2的降解來降低IKZF2蛋白水平。在上述方法的一些實施方式中，藉由IKZF2的降解來減少IKZF2蛋白水平。
在上述方法的一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4的降解來調節IKZF2和IKZF4蛋白水平。在上述方法的一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4的降解來降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在上述方法的一些實施方式中，藉由IKZF2和IKZF4的降解來減少IKZF2蛋白水平。
本揭露的化合物或組成物(該化合物或組成物藉由IKZF2和/或IKZF4的降解來調節IKZF2和/或IKZF4蛋白水平)的一個治療性用途係為患有癌症和轉移的患者或受試者提供治療。
所揭露的本揭露的化合物能以有效量給予，以在受試者中治療或預防障礙和/或預防其發展。
本申請的化合物可以在與一種或多種治療劑(藥物組合)或方式(例如，非藥物療法)的組合療法中以治療有效量給予。例如，其他抗增殖、抗癌、免疫調節或抗炎物質可以發生協同效應。當本申請的化合物與其他療法聯合給予時，共同給予的化合物的劑量當然將根據所用的聯合藥物的類型、所用的特定藥物、所治療的病症等而變化。
組合療法包括將主題化合物進一步與其他生物學活性成分(例如但不限於第二和不同抗腫瘤藥劑，或靶向Helios或另一種癌症靶標的第二藥劑)和非藥物療法(例如但不限於手術或輻射治療)組合給予。例如，本申請的化合物可以與其他藥物活性化合物(較佳的是，能夠增強本申請的化合物的作用的化合物)組合使用。本申請的化合物可以同時地(作為單個製劑或單獨製劑)或順序地給予至其他藥物療法或治療方式。一般而言，組合療法設想在單個週期或療程期間給予兩種或更多種藥物。
所揭露的化合物的給予可以經由治療劑的任何給予方式完成。該等方式包括全身或局部給予，例如口服的、鼻腔的、腸胃外的、經皮的、皮下的、陰道的、頰的、直腸的或局部的給予方式。
取決於預期的給予方式，所揭露的組成物可以處於固體、半固體或液體劑型，像例如，注射劑、片劑、栓劑、丸劑、隨時間釋放的膠囊、酏劑、酊劑、乳液、糖漿、粉末、液體、懸浮液等，有時處於單位劑量，並與常規藥物實踐一致。它們也能以靜脈內(推注和輸注兩者)、腹膜內、皮下或肌內形式給予，並且所有使用的都是藥學領域技術人員熟知的。
說明性藥物組成物係片劑和明膠膠囊，該等片劑和明膠膠囊包含本揭露的化合物和藥學上可接受的載體，例如a)稀釋劑，例如純淨水、甘油三酯油(如氫化或部分氫化的植物油或其混合物、com油、橄欖油、葵花籽油、紅花油、魚油(如EPA或DHA、或其酯或甘油三酯、或其混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物)、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖和/或甘胺酸；b)滑潤劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、和/或聚乙二醇；就片劑而言還包含；c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃茋膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成樹膠(例如阿拉伯樹膠、黃茋膠或海藻酸鈉)、蠟、和/或聚乙烯基吡咯啶酮(如果需要)；d)崩解劑，例如，澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、黃原膠、藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；e)吸收劑、著色劑、調味劑和甜味劑；f)乳化劑或分散劑，例如吐溫80、Labrasol、HPMC、DOSS、己醯基909、中鏈甘油三酯(labrafac)、聚葡糖甘油酯(labrafil)、油酸甘油酯(peceol)、卡必醇(transcutol)、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、甘油酯、維生素E TGPS或其他可接受的乳化劑；和/或g)增強化合物吸收的藥劑，例如環糊精、羥基丙基-環糊精、PEG400、PEG200。
液體(特別是可注射的)組成物可以例如藉由溶解、分散等製備。例如，所揭露的化合物溶解於藥學上可接受的溶劑(像例如，水、鹽水、水性右旋糖、丙三醇、乙醇等)中或與其混合，由此形成可注射的等滲溶液或懸浮液。蛋白質(例如白蛋白、乳糜微滴顆粒、或血清蛋白)可以用於溶解所揭露的化合物。
所揭露的化合物還可以配製成栓劑，該栓劑可以脂肪乳液或懸浮液製備；使用聚伸烷基二醇(例如丙二醇)作為載體。
所揭露的化合物還能以脂質體遞送系統(例如小單層囊泡、大單層囊泡、和多室脂質體)的形式給予。脂質體可以由多種磷脂(含有膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼)形成。
在一些實施方式中，脂質組分的膜與藥物的水溶液水合以形成包封藥物的脂質層，如美國專利號5,262,564(將其藉由引用以其全文特此併入)中所述。
所揭露的化合物還可以藉由使用單株抗體作為與所揭露的化合物偶合的單獨的載體來遞送。所揭露的化合物還可以與作為可靶向藥物載體的可溶性聚合物偶合。此類聚合物可以包括聚乙烯基吡咯啶酮、哌喃共聚合物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥基乙基天冬醯胺苯酚、或被棕櫚醯殘基取代的聚乙烯氧化物聚離胺酸。此外，所揭露的化合物可以與一類可用於實現藥物控制釋放的可生物降解聚合物(例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚乙縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯、和交聯的或兩親性水凝膠的嵌段共聚物)偶合。在一個實施方式中，所揭露的化合物不與聚合物(例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)共價結合。
腸胃外的可注射給予通常用於皮下的、肌內的或靜脈內的注射和輸注。注射劑能以常規形式製備(作為液體溶液或懸浮液，或適於在注射前溶解在液體中的固體形式)。
本揭露的另一方面涉及藥物組成物，該藥物組成物包含具有式(I')或式(I)之化合物和藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體可以進一步包括賦形劑、稀釋劑、或表面活性劑。
組成物可分別根據常規混合、製粒或包衣方法製備，並且本發明的藥物組成物可含有按所揭露的化合物的重量或體積計從約0.1%至約99%、從約5%至約90%、或從約1%至約20%的所揭露的化合物。
在一個實施方式中，本揭露提供了套組(kit)，該套組包含兩種或多種分開的藥物組成物，其中至少一種藥物組成物含有本揭露的化合物。在一個實施方式中，該套組包含用於分別保留該組成物的裝置(例如容器、分開的瓶子、或分開的箔包)。這種套組的實例係泡罩包裝，如典型地用於片劑、膠囊及類似物的包裝。
本揭露的套組可用於給予不同劑型(例如，口服及腸胃外)，用於以不同劑量間隔給予分開的組成物、或用於相對在彼此滴定分開的組成物。為有助在依從性，本揭露的套組典型地包含用於給予的用法說明書。
利用所揭露的化合物的給予方案根據多種因素選擇，該等因素包括患者的類型、種類、年齡、體重、性別和醫療狀況；待治療的病症的嚴重程度；給予途徑；患者的腎功能或肝功能；和使用的所揭露的特定化合物。擁有普通技能的醫師或獸醫都可以容易地確定並在處方中開出預防、對抗或阻止病症進展所需的藥物的有效量。
當用於所指示的作用時，所揭露的化合物的有效劑量範圍為治療該病症所需的從約0.5mg至約5000mg的所揭露的化合物。用於體內或體外使用的組成物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、或5000mg的所揭露的化合物，或劑量列表中從一個量到另一個量的範圍。在一個實施方式中，該組成物處於可以刻痕的片劑的形式。
本揭露的化合物可以在與一種或多種治療劑(藥物組合)或方式(例如，非藥物療法)的組合療法中以治療有效量給予。例如，其他癌症藥劑可以發生協同效應。當本申請的化合物與其他療法聯合給予時，共同給予的化合物的劑量當然將根據所用的聯合藥物的類型、所用的特定藥物、所治療的病症等而變化。
化合物可以同時地(作為單個製劑或單獨製劑)順序地、分開地或在一段時間給予至其他藥物療法或治療方式。一般而言，組合療法設想在單個週期或療程期間給予兩種或更多種藥物。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，當將該治療劑與本揭露的化合物組合給予至患者時，該治療劑具有治療活性或增強治療活性。
在一方面，本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物可以與其他治療劑(例如其他抗癌劑、抗過敏劑、止吐劑(或鎮嘔劑)、止痛劑、細胞保護劑、和其組合)結合。
在一些實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物與 一種或多種第二藥劑(選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、LAG-3抑制劑、細胞介素、A2A拮抗劑、GITR激動劑、TIM-3抑制劑、STING激動劑、和TLR7激動劑)組合給予，以治療疾病(例如癌症)。
在另一個實施方式中，將一個或多個化學治療劑與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合使用，以治療疾病(例如癌症)，其中所述化學治療劑包括但不限於阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex®)、比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex®)、硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)(Blenoxane®)、白消安(busulfan)(Myleran®)、白消安注射液(busulfan injection)(Busulfex®)、卡培他濱(capecitabine)(Xeloda®)、N4-戊氧基羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑(carboplatin)(Paraplatin®)、卡莫司汀(carmustine)(BiCNU®)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)(Leukeran®)、順鉑(cisplatin)(Platinol®)、克拉屈濱(cladribine)(Leustatin®)、環磷醯胺(cyclophosphamide)(Cytoxan®或Neosar®)、阿糖胞苷(cytarabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(Cytosar-U®)、阿糖胞苷脂質體注射液(DepoCyt®)、達卡巴嗪(dacarbazine)( )(DTIC-Dome®)、更生黴素(dactinomycin)(放線菌素D，Cosmegan)、鹽酸柔紅黴素(daunorubicin hydrochloride)(Cerubidine®)、檸檬酸柔紅黴素脂質體注射液(DaunoXome®)、地塞米松(dexamethasone)、多西他賽(docetaxel)(Taxotere®)、鹽酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride)(Adriamycin®，Rubex®)、依託泊苷(etoposide)(Vepesid®)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)(Fludara®)、5-氟尿嘧啶( )(Adrucil®，Efudex®)、氟他胺(5-fluorouracil)(Eulexin®)、tezacitibine、吉西他濱(Gemcitabine)(二氟去氧胞苷( )(difluorodeoxycitidine))、羥基脲(hydroxyurea)(Hydrea®)、 伊達比星(Idarubicin)(Idamycin®)、異環磷醯胺(ifosfamide)(IFEX®)、伊立替康(irinotecan)(Camptosar®)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)(ELSPAR®)、亞葉酸鈣、美法侖(melphalan)(Alkeran®)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)(Purinethol®)、胺甲喋呤(methotrexate)(Folex®)、米托蒽醌(mitoxantrone)(Novantrone®)、米羅他(mylotarg)、紫杉醇(paclitaxel)(Taxol®)、phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)、噴司他汀(pentostatin)、聚苯丙生(polifeprosan)20與卡莫司汀的植入物( )(Gliadel®)、檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)(Nolvadex®)、替尼泊苷(teniposide)(Vumon®)、6-硫代鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、替拉紮明(tirapazamine)(Tirazone®)、注射用鹽酸拓撲替康(topotecan hydrochloride)(Hycamptin®)、長春花鹼(vinblastine)(Velban®)、長春新鹼(vincristine)(Oncovin®)、長春瑞濱(vinorelbine)(Navelbine®)、表柔比星(epirubicin)(Ellence®)、奧沙利鉑(oxaliplatin)(Eloxatin®)、依西美坦(exemestane)(Aromasin®)、來曲唑(letrozole)(Femara®)、和氟維司群(fulvestrant)(Faslodex®)。
在其他實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物與一種或多種其他抗HER2抗體(例如，上文所述的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、瑪格妥昔單抗(margetuximab)、或HT-19)或與其他抗HER2軛合物(例如，ado-曲妥珠單抗(trastuzumab)-那妥昔單抗(emtansine)(也稱為Kadcyla®，或T-DM1))組合使用。
在其他實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物與 一種或多種酪胺酸激酶抑制劑(包括但不限於EGFR抑制劑、Her3抑制劑、IGFR抑制劑、和Met抑制劑)組合使用，以治療疾病(例如癌症)。
例如，酪胺酸激酶抑制劑包括但不限於鹽酸埃羅替尼(erlotinib)(Tarceva®)；利尼法尼(Linifanib)(N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也稱為ABT 869，可購自基因泰克公司(Genentech))；蘋果酸舒尼替尼(Sunitinib malate)(Sutent®)；柏舒替尼(Bosutinib)(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌
-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也稱為SKI-606，並且描述於美國專利號6,780,996中)；達沙替尼(Dasatinib)(Sprycel®)；帕唑帕尼(Pazopanib)(Votrient®)；索拉非尼(Sorafenib)(Nexavar®)；凡德他尼(Zactima)(ZD6474)；和伊馬替尼(Imatinib)或甲磺酸伊馬替尼(Gilvec®和Gleevec®)。
表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑包括但不限於鹽酸埃羅替尼(erlotinib)(Tarceva®)、吉非替尼(Iressa®)；N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3"S")-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺，Tovok®)；凡德他尼(Vandetanib)(Caprelsa®)；拉帕替尼(Tykerb®)；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；二鹽酸卡奈替尼(Canertinib)(CI-1033)；6-[4-[(4-乙基-1-哌
基)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE788，CAS 497839-62-0)；木利替尼(Mubritinib)(TAK165)；培立替尼(EKB569)；阿法替尼(Afatinib)(Gilotrif®)；來那替尼(Neratinib)(HKI-272)；N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]胺基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
-6-基]-胺基甲酸，(3S)-3-
啉基甲酯(BMS599626)；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基 -7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS 781613-23-8)；和4-[4-[[(1R)-1-苯基乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚(PKI166，CAS187724-61-4)。
EGFR抗體包括但不限於西妥昔單抗(Cetuximab)(Erbitux®)；帕尼單抗(Panitumumab)(Vectibix®)；馬妥珠單抗(Matuzumab)(EMD-72000)；尼妥珠單抗(Nimotuzumab)(hR3)；紮妥木單抗(Zalutumumab)；TheraCIM h-R3；MDX0447(CAS 339151-96-1)；和ch806(mAb-806，CAS 946414-09-1)。
其他HER2抑制劑包括但不限於來那替尼(Neratinib)(HKI-272，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺，並且描述於PCT公開案號WO 05/028443)；拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼(Tykerb®)；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺(BIBW-2992，CAS 850140-72-6)；N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]胺基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
-6-基]-胺基甲酸、(3S)-3-
啉基甲酯(BMS 599626，CAS 714971-09-2)；二鹽酸卡奈替尼(PD183805或CI-1033)；和N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS 781613-23-8)。
HER3抑制劑包括但不限於LJM716、MM-121、AMG-888、RG7116、REGN-1400、AV-203、MP-RM-1、MM-111、和MEHD-7945A。
MET抑制劑包括但不限於卡博替尼(Cabozantinib)(XL184，CAS 849217-68-1)；氟列替布(Foretinib)(GSK1363089，以前稱為XL880，CAS 849217-64-7)；替萬替尼(Tivantinib)(ARQ197，CAS 1000873-98-2)；1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺(AMG 458)；克唑替尼(Cryzotinib)(Xalkori®，PF-02341066)；(3Z)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌
-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(SU11271)；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌
-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-N-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-磺醯胺(SU11274)；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-{[3,5-二甲基-4-(3-
啉-4-基丙基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-N-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-磺醯胺(SU11606)；6-[二氟[6-(1-甲基-1H吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]嗒
-3-基]甲基]-喹啉(JNJ38877605，CAS 943540-75-8)；2-[4-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡
-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇(PF04217903，CAS 956905-27-4)；N-((2R)-1,4-二
-2-基甲基)-N-甲基-N'-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯并[4,5]環庚并[1,2-b]吡啶-7-基]磺醯胺(MK2461，CAS 917879-39-1)；6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]嗒
3-基]硫代]-喹啉(SGX523，CAS 1022150-57-7)；和(3Z)-5-[[(2,6-二氯苯基)甲基]磺醯基]-3-[[3,5-二甲基-4-[[(2R)-2-(1-吡咯啶基甲基)-1-吡咯啶基]羰基]-1H-吡咯-2-基]亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(PHA665752，CAS 477575-56-7)。
IGFR抑制劑包括但不限於BMS-754807、XL-228、OSI-906、GSK0904529A、A-928605、AXL1717、KW-2450、MK0646、AMG479、IMCA12、MEDI-573、和BI836845。參見例如，Yee,JNCI[國家癌症研究所雜誌]，104；975(2012)的綜述。
在另一個實施方式中，將具有式(I')或式(I)之本揭露的化合物與一種或多種增殖傳訊途徑抑制劑(包括但不限於MEK抑制劑、BRAF抑制劑、PI3K/Akt抑制劑、SHP2抑制劑、以及還有mTOR抑制劑和CDK抑制劑)組合使用，以治療疾病(例如癌症)。
例如，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑包括但不限於XL-518(也稱為GDC-0973、CAS號1029872-29-4，可從ACC集團(ACC Corp.)獲得)；2-[(2-氯-4-碘苯基)胺基]-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲醯胺(也稱為CI-1040或PD184352，並描述於PCT公開案號WO 2000035436)；N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-苯甲醯胺(也稱為PD0325901，並描述於PCT公開案號WO 2002006213)；2,3-雙[胺基[(2-胺基苯基)硫代]亞甲基]-丁二腈(也稱為U0126，並描述於美國專利號2,779,780)；N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-環丙烷磺醯胺(也稱為RDEA119或BAY869766，並描述於PCT公開案號WO 2007014011)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基胺基)-8,9,16-三羥基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氫-1H-2-苯并氧雜環四癸炔-1,7(8H)-二酮](也稱為E6201，並描述於PCT公開案號WO 2003076424)；2'-胺基-3'-甲氧基黃酮(也稱為PD98059，可從德國比亞芬股份有限公司(Biaffin GmbH & Co.,KG)獲得)；威羅菲尼(Vemurafenib)(PLX-4032，CAS 918504-65-1)；(R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733，CAS 1035555-63-5)；匹瑪舍替(Pimasertib)(AS-703026，CAS 1204531-26-9)；和二甲亞碸曲美替尼(Trametinib)(GSK-1120212，CAS 1204531-25-80)。
BRAF抑制劑包括但不限於威羅菲尼(Vemurafenib)(或Zelboraf®)、GDC-0879、PLX-4720(可從賽門斯公司(Symansis)獲得)、達拉菲尼(Dabrafenib)(或GSK2118436)、LGX 818、CEP-32496、UI-152、RAF 265、瑞戈非尼(Regorafenib)(BAY 73-4506)、CCT239065、或索拉非尼(sorafenib)(或甲苯磺酸索拉非尼或Nexavar®)或伊匹單抗(ipilimumab)(或MDX-010、MDX-101、或Yervoy)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑包括但不限於4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]
啉(也稱為GDC0941、RG7321、GNE0941、皮特裡昔布(Pictrelisib)、或匹替利司(Pictilisib)；並描述於PCT公開案號WO 09/036082和WO 09/055730)；托紮舍替(Tozasertib)(VX680或MK-0457，CAS 639089-54-6)；(5Z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亞甲基]-2,4-四氫噻唑二酮(GSK1059615，CAS 958852-01-2)；(1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(乙醯基氧基)-1-[(二-2-丙烯基胺基)亞甲基]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-八氫-11-羥基-4-(甲氧基甲基)-4a,6a-二甲基環戊[5,6]萘并[1,2-c]哌喃-2,7,10(1H)-三酮(PX866，CAS 502632-66-8)；8-苯基-2-(
啉-4-基)-色原烯-4-酮(LY294002，CAS 154447-36-6)；(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺(也稱為BYL719或阿培利司)；2-(4-(2-(1-異丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺(也稱為GDC0032、RG7604、或他塞利司(Taselisib))。
mTOR抑制劑包括但不限於坦羅莫司(Torisel®)；地磷莫司(ridaforolimus)(正式地稱為deferolimus，(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羥基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五側氧基-11,36-二氧雜-4-氮雜三環[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基環己基二甲基次膦酸酯，也稱為AP23573和MK8669，並描述於PCT公開案號WO 03/064383)；依維莫司(Everolimus)(Afinitor®或RAD001)；雷帕黴素(rapamycin)(AY22989，Sirolimus®)；塞馬莫德(simapimod)(CAS 164301-51-3)；(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基
啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)；2-胺基-8-[反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF04691502，CAS 1013101-36-4)；和N 2 -[1,4-二側氧基-4-[[4-(4-側氧基-8-苯基-4H-1-苯并哌喃-2-基)
啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-L-精胺醯甘胺醯--L-α-天冬胺醯L-絲胺酸-，內鹽(SF1126，CAS 936487-67-1)。
CDK抑制劑包括但不限於帕柏西利(Palbociclib)(也稱為PD-0332991，Ibrance®，6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌
基)-2-吡啶基]胺基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)。
在又另一個實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物與一種或多種促凋亡劑(pro-apoptotics)(包括但不限於IAP抑制劑、BCL2抑制劑、MCL1抑制劑、TRAIL藥劑、CHK抑制劑)組合使用，以治療疾病(例如癌症)。
例如，IAP抑制劑包括但不限於LCL161、GDC-0917、AEG-35156、AT406、和TL32711。IAP抑制劑的其他實例包括但不限於WO 04/005284、WO 04/007529、WO 05/097791、WO 05/069894、WO 05/069888、WO 05/094818、US 2006/0014700、US 2006/0025347、WO 06/069063、WO 06/010118、WO 06/017295、和WO 08/134679(所有該等文獻都藉由引用併入本文)中揭露的那些。
BCL-2抑制劑包括但不限於4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己烯-1-基]甲基]-1-哌
基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-
啉基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基]磺醯基]苯甲醯胺(也稱為ABT-263，並描述於PCT公開案號WO 09/155386)；四制癌素A(Tetrocarcin A)；抗黴素(Antimycin)；棉酚(Gossypol)((-)BL-193)；奧巴妥拉(Obatoclax)；乙基-2-胺基-6-環戊基-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基)-4H色酮-3-甲酸酯(HA14-1)；奧利默森(Oblimersen)(G3139，Genasense®)；Bak BH3肽；(-)-棉酚乙酸(AT-101)；4-[4-[(4'-氯[1,1'-聯苯基]-2-基)甲基]-1-哌
基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基胺基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]胺基]-3-硝基苯基]磺醯基]-苯甲醯胺(ABT-737，CAS 852808-04-9)；和那維托克萊克斯(Navitoclax)(ABT-263，CAS 923564-51-6)。
促凋亡受體激動劑(PARA)包括DR4(TRAILR1)和DR5(TRAILR2)，包括但不限於杜拉樂明(Dulanermin)(AMG-951，RhApo2L/TRAIL)；瑪帕妥木單抗(Mapatumumab)(HRS-ETR1，CAS 658052-09-6)；來沙木單抗(Lexatumumab)(HGS-ETR2，CAS 845816-02-6)；Apomab(Apomab®)；西他土珠(Conatumumab)(AMG655，CAS 896731-82-1)；和替加妥珠單抗(Tigatuzumab)(CS1008，CAS 946415-34-5，可從第一三共株式會社(Daiichi Sankyo)獲得)。
檢查點激酶(CHK)抑制劑包括但不限於7-羥基星形孢菌素(UCN-01)；6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3R)-3-哌啶基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(SCH900776，CAS 891494-63-6)；5-(3-氟苯基)-3-脲基噻吩-2-羧酸N-[(S)-哌啶-3-基]醯胺(AZD7762，CAS 860352-01-8)；4-[((3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)胺基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(CHIR 124，CAS 405168-58-3)；7-胺基更生黴素(7-AAD)、Isogranulatimide、debromohymenialdisine；N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-
啉基甲氧基]-苯基]-N'-(5-甲基-2-吡
基)脲(LY2603618，CAS 911222-45-2)；蘿蔔硫素(Sulforaphane)(CAS 4478-93-7、4-甲基亞磺醯基丁基異硫氰酸鹽)；9,10,11,12-四氫-9,12-環氧-1H-二吲哚[1,2,3-fg：3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮芳辛-1,3(2H)-二酮(SB-218078，CAS 135897-06-2)；和TAT-S216A(YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL(SEQ ID NO：33))、和CBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr)。
在另外的實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物與一種或多種免疫調節劑(例如，共刺激分子的活化劑或免疫檢查點分子的抑制劑中的一種或多種)組合使用，以治療疾病(例如癌症)。
在某些實施方式中，該免疫調節劑係共刺激分子的活化劑。在一個實施方式中，共刺激分子的激動劑選自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位基的激動劑(例如，激動性抗體或其抗原結合片段、或可溶性融合物)。
在一些實施方式中，將GITR激動劑與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，該GITR激動劑係GWN323(諾華公司(Novartis))、BMS-986156、MK-4166或MK-1248(默克公司(Merck))、TRX518(利普治療公司(Leap Therapeutics))、INCAGN1876(因賽特公司/艾吉納斯公司(Incyte/Agenus))、AMG 228(美商安進公司(Amgen))或INBRX-110(印希彼公司(Inhibrx))。
在一個實施方式中，該GITR激動劑係抗GITR抗體分子。在一個實施方式中，該GITR激動劑係抗GITR抗體分子，如題為「Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy[用於增強免疫應答和癌症治療的組成物和方法]」的2016年4月14日公佈的WO 2016/057846(將其藉由引用以其全文併入)中所述。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個、或六個互補決定區(CDR)(或總體上全部CDR)，該重鏈和輕鏈可變區包含表1(例如，來自表1中揭露的MAB7的重鏈和輕鏈可變區序列)中所示的胺基酸序列、或由表1中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特(Kabat)定義(例如，如表1中所列出的)。在一些實施方式中，CDR根據喬西亞(Chothia)定義(例如，如表1中所列出的)。在一個實施方式中，相對於表1中所示的胺基酸序列、或由表1中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中的一種或多種(或 總體上全部CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代(例如，保守胺基酸取代)或缺失。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO：9的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：13的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；以及含有SEQ ID NO：14的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：16的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：18的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭露於表1中。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO：1的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：1具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO：2的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：2具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO：1的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：2的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：5的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：5具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：6的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：6具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：5的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：6的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO：3的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：3具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高 同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO：4的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：4具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO：3的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：4的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：7的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：7具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：8的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：8具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：7的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：8的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文所述的抗體分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在WO 2016/057846(將其藉由引用以其全文併入)中所述之方法製得。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係BMS-986156(百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb))，也稱為BMS 986156或BMS986156。BMS-986156和其他抗GITR抗體揭露於例如US 9,228,016和WO 2016/196792(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：BMS-986156的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表2中所揭露的。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係MK-4166或MK-1248(默克公司)。MK-4166、MK-1248、和其他抗GITR抗體揭露於例如US 8,709,424、WO 2011/028683、WO 2015/026684、以及Mahne等人，Cancer Res.[癌症研究]2017；77(5)：1108-1118(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：MK-4166或MK-1248的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係TRX518(利普治療公司)。TRX518和其他抗GITR抗體揭露於例如US 7,812,135、US 8,388,967、US 9,028,823、WO 2006/105021、以及Ponte J等人(2010)Clinical Immunology[臨床免疫學]；135：S96(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：TRX518的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係INCAGN1876(因賽特公司/艾吉納斯公司)。INCAGN1876和其他抗GITR抗體揭露於例如US 2015/0368349和WO 2015/184099(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：INCAGN1876的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係AMG 228(美商安進公司)。AMG 228和其他抗GITR抗體揭露於例如US 9,464,139和WO 2015/031667(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：AMG 228的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係INBRX-110(印希彼公司)。INBRX-110和其他抗GITR抗體揭露於例如US 2017/0022284和WO 2017/015623(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該GITR激動劑包含以下中的一種或多種：INBRX-110的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該GITR激動劑(例如，融合蛋白)係MEDI1873(英商梅迪繆思有限公司(MedImmune))，也稱為MEDI1873。MEDI 1873和其他GITR激動劑揭露於例如US 2017/0073386、WO 2017/025610，以及Ross等人，Cancer Res[癌症研究]2016；76(14增刊)：摘要nr 561(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該GITR激動劑包含MEDI 1873的IgG Fc結構域、功能性多聚化結構域、和糖皮質激素誘導的TNF受體配位基(GITRL)的受體結合結構域中的一種或多種。
另外的已知GITR激動劑(例如，抗GITR抗體)包括例如在WO 2016/054638(將其藉由引用以其全文併入)中所述的那些。
在一個實施方式中，該抗GITR抗體係與本文所述的抗GITR抗體之一競爭與GITR上的相同表位結合和/或結合至GITR上的相同表位的抗體。
在一個實施方式中，該GITR激動劑係活化GITR傳訊途徑的肽。在一個實施方式中，該GITR激動劑係與恒定區(例如，免疫球蛋白序列的Fc區)融合的免疫黏附素結合片段(例如，包含GITRL的細胞外或GITR的結合部分的免疫黏附素結合片段)。
在某些實施方式中，該免疫調節劑係免疫檢查點分子的抑制劑。在一個實施方式中，該免疫調節劑係PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ的抑制劑。在一個實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4、或其任何組合。術語「抑制」或「抑制劑」包括給定分子(例如免疫檢查點抑制劑)的某些參數(例如活性)的降低。例如，該術語包括至少5%、10%、20%、30%、40%、50%或更多的活性(例如PD-1或PD-L1活性)的抑制。因此，抑制不必是100%。
抑制性分子的抑制可以在DNA、RNA或蛋白水平進行。在一些實施方式中，抑制性核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可以用於對抑制性分子的表現進行抑制。在其他實施方式中，抑制訊號的抑制劑係多肽，例如，可溶性配位基(例如，PD-1-Ig或CTLA-4 Ig)或與抑制性分子結合的抗體或其抗原結合片段；例如，與PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFR β、或其組合結合的抗體或其片段(在本文中也稱為「抗體分子」)。
在一個實施方式中，該抗體分子係完全抗體或其片段(例如，Fab、F(ab')2、Fv、或單鏈Fv片段(scFv))。在又其他實施方式中，該抗體分子具有重鏈恒定區(Fc)，該重鏈恒定區選自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、和IgE的重鏈恒定區；特別地，選自例如IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4的重鏈恒定區，更特別地，IgG1或IgG4(例如，人IgG1或IgG4)的重鏈恒定區。在一個實施方式中，該重鏈恒定區係人IgG1或人IgG4。在一個實施方式中，將恒定區改變(例如突變)以修飾抗體分子的特性(例如，以增加或減少Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基數目、效應細胞功能、或補體功能中的一種或多種)。
在某些實施方式中，該抗體分子處於雙特異性或多特異性抗體分子的形式。在一個實施方式中，雙特異性抗體分子具有針對PD-1或PD-L1的第一結合特異性，和第二結合特異性，例如針對TIM-3、LAG-3、或PD-L2的第二結合特異性。在一個實施方式中，該雙特異性抗體分子與PD-1或PD-L1和TIM-3結合。在另一個實施方式中，該雙特異性抗體分子與PD-1或PD-L1和LAG-3結合。在另一個實施方式中，該雙特異性抗體分子與PD-1和PD-L1結合。在又 另一個實施方式中，該雙特異性抗體分子與PD-1和PD-L2結合。在另一個實施方式中，該雙特異性抗體分子與TIM-3和LAG-3結合。上述分子的任何組合可以在多特異性抗體分子(例如，包含針對PD-1或PD-1的第一結合特異性，以及針對TIM-3、LAG-3、或PD-L2中的兩種或更多種的第二和第三結合特異性的三特異性抗體)中製備。
在某些實施方式中，該免疫調節劑係PD-1(例如，人PD-1)的抑制劑。在另一個實施方式中，該免疫調節劑係PD-L1(例如，人PD-L1)的抑制劑。在一個實施方式中，PD-1或PD-L1的抑制劑係PD-1或PD-L1的抗體分子。PD-1或PD-L1抑制劑可以單獨給予、或與其他免疫調節劑組合給予，例如與LAG-3、TIM-3或CTLA4的抑制劑組合給予。在示例性實施方式中，將PD-1或PD-L1的抑制劑(例如，抗PD-1或PD-L1抗體分子)與LAG-3抑制劑(例如，抗LAG-3抗體分子)組合給予。在另一個實施方式中，將PD-1或PD-L1的抑制劑(例如，抗PD-1或PD-L1抗體分子)與TIM-3抑制劑(例如，抗TIM-3抗體分子)組合給予。在又其他實施方式中，將PD-1或PD-L1的抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)與LAG-3抑制劑(例如，抗LAG-3抗體分子)和TIM-3抑制劑(例如，抗TIM-3抗體分子)組合給予。
免疫調節劑與PD-1抑制劑(例如，PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFR中的一種或多種)的其他組合也包含在本揭露內。本領域已知的或本文揭露的任何抗體分子均可用於上述檢查點分子抑制劑的組合中。
在一些實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物與PD-1抑制劑組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，PD-1抑制劑選自PDR001(諾華公司)、納武單抗(百時美施貴寶公司)、帕姆單抗(Pembrolizumab)(默克公司(Merck & Co))、匹地利珠單抗(Pidilizumab)(治療科技公司(CureTech))、MEDI0680(英商梅迪繆思有限公司)、REGN2810(再生元公司(Regeneron))、TSR-042(泰薩羅公司(Tesaro))、PF-06801591(輝瑞公司(Pfizer))、BGB-A317(百濟神州公司(Beigene))、BGB-108(百濟神州公司)、INCSHR1210(因賽特公司)、或AMP-224(安普利公司(Amplimmun))。
在一個實施方式中，該PD-1抑制劑係抗PD-1抗體分子。在一個實施方式中，PD-1抑制劑係抗PD-1抗體分子，如題為「PD-1的抗體分子及其用途」的2015年7月30日公佈的US 2015/0210769(將其藉由引用以其全文併入)中所述。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區(CDR)(或總體上全部CDR)，該重鏈和輕鏈可變區包含表3(例如，來自表3中揭露的BAP049-殖株-E或BAP049-殖株-B的重鏈和輕鏈可變區序列)中所示的胺基酸序列，或由表3中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特定義(例如，如表3中所列出的)。在一些實施方式中，CDR根據喬西亞定義(例如，如表3中所列出的)。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特和喬西亞兩者的組合CDR定義(例如，如表3中所列出的)。在一個實施方式中，VH CDR1的卡 巴特和喬西亞CDR的組合包含胺基酸序列GYTFTTYWMH(SEQ ID NO：213)。在一個實施方式中，相對於表3中所示的胺基酸序列，或由表3中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中的一種或多種(或總體上全部CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代(例如，保守胺基酸取代)或缺失。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：22的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：23的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：24的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；以及含有SEQ ID NO：31的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：32的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：286的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭露於表3中。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：含有由SEQ ID NO：45的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO：46的核苷酸序列編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO：47的核苷酸序列編碼的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO：50的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO：51的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO：52的核苷酸序列編碼的VLCDR3的VL，各自揭露於表3中。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：27的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：27具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：41的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：41具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：37具有至少85%、 90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：27的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：41的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：27的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：28的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：28具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：42或38的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：42或38具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO：28的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：42或38的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：29的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：29具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：43的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：43具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：39具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：29的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：43的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：29的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：30的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：30具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：44或40的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：44或40具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：30的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：44或40的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文所述的抗體分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在US 2015/0210769(將其藉由引用以其全文併入)中所述之方法製得。
在一些實施方式中，該抗PD-1抗體係納武單抗(Nivolumab)(CAS登記號：946414-94-4)。納武單抗的替代性名稱包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或OPDIVO®。納武單抗係特異性阻斷PD1的完全人IgG4單株抗體。納武單抗(殖株5C4)和特異性結合PD1的其他人單株抗體揭露於美國專利號8,008,449和PCT公開案號WO 2006/121168(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一 種或多種：納武單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表4中所揭露的。
在其他實施方式中，該抗PD-1抗體係帕姆單抗。帕姆單抗(pembrolizumab)(商品名KEYTRUDA，以前稱為Lambrolizumab，也稱為Merck 3745、MK-3475或SCH-900475)係與PD1結合的人源化IgG4單株抗體。帕姆單抗(pembrolizumab)揭露於例如Hamid,O.等人(2013)New England Journal of Medicine[新英格蘭醫學期刊]369(2)：134-44,PCT公開案號WO 2009/114335，以及美國專利號8,354,509(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：帕姆單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表4中所揭露的。
在一些實施方式中，該抗PD-1抗體係匹地利珠單抗(Pidilizumab)。匹地利珠單抗(CT-011；治療科技公司(Cure Tech))係與PD1結合的人源化IgG1k單株抗體。匹地利珠單抗和其他人源化抗PD-1單株抗體揭露於PCT公開案號WO 2009/101611(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：匹地利珠單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表4中所揭露的。
其他抗PD1抗體揭露於美國專利號8,609,089、美國公開案號2010028330、和/或美國公開案號20120114649(將其藉由引用以其全文併入)中。其他抗PD1抗體包括AMP 514(安普利公司)。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子係MEDI0680(英商梅迪繆思有限公司)，也稱為AMP-514。MEDI0680和其他抗PD-1抗體揭露於US 9,205,148和WO 2012/145493(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：MEDI0680的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子係REGN2810(再生元公司)。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：REGN2810的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子係PF-06801591(輝瑞公司)。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：PF-06801591的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子係BGB-A317或BGB-108(百濟神州公司)。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：BGB-A317、或BGB-108的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子係INCSHR1210(因賽特公司)，也稱為INCSHR01210或SHR-1210。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：INCSHR1210的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子係TSR-042(泰薩羅公司)，也稱為ANB011。在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：TSR-042的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
其他已知的抗PD-1抗體包括描述於例如以下中的那些：WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731、和US 9,102,727(將其藉由引用以其全文併入)。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體係與本文所述的抗PD-1抗體之一競爭PD-1上的相同表位結合和/或結合至PD-1上的相同表位的抗體。
在一個實施方式中，該PD-1抑制劑係抑制PD-1傳訊途徑的肽，例如，如US 8,907,053(將其藉由引用以其全文併入)中所述。在一些實施方式中，PD-1抑制劑係免疫黏附素(例如包含融合到恒定區(例如免疫球蛋白序列的Fc區)的PD-L1或PD-L2的細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素)。在一些實施方式中，該PD-1抑制劑係AMP-224(B7-DCIg(安普利公司)，例如，揭露於WO 2010/027827和WO 2011/066342(將其藉由引用以其全文併入)中。
在一些實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物與PD-L1抑制劑組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，該PD-L1抑制劑選自FAZ053(諾華公司)、阿特珠單抗(atezolizumab)(基因泰克公司/羅氏公司(Genentech/Roche))、阿維魯單抗(Avelumab)(默克雪蘭諾公司(Merck Serono)和輝瑞公司)、度伐魯單抗(Durvalumab)(英商梅迪繆思有限公司/阿斯利康公司(MedImmune/AstraZeneca))或BMS-936559(百時美施貴寶公司)。
在一個實施方式中，該PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體分子。在一個實施方式中，該PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體分子，如題為「PD-L1的抗體分子及其用途」的2016年4月21日公開的US 2016/0108123(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的。
在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個、或六個互補決定區(CDR)(或總體上全部CDR)，該重鏈和輕鏈可變區包含表5(例如，來自表5中揭露的BAP058-殖株O、或BAP058-殖株N的重鏈和輕鏈可變區序列)中所示的胺基酸序列、或由表5中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中，CDR根據卡 巴特定義(例如，如表5中所列出的)。在一些實施方式中，CDR根據喬西亞定義(例如，如表5中所列出的)。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特和喬西亞兩者的組合CDR定義(例如，如表5中所列出的)。在一個實施方式中，VH CDR1的卡巴特和喬西亞CDR的組合包含胺基酸序列GYTFTSYWMY(SEQ ID NO：214)。在一個實施方式中，相對於表5中所示的胺基酸序列，或由表5中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中的一種或多種(或總體上全部CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代(例如，保守胺基酸取代)或缺失。
在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：62的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：63的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：64的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；以及含有SEQ ID NO：70的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：71的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：72的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭露於表5中。
在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有由SEQ ID NO：89的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO：90的核苷酸序列編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO：91的核苷酸序列編碼的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO：94的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO：95的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO：96的核苷酸序列編碼的VLCDR3的VL，各自揭露於表5中。
在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：67的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：67具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含 有SEQ ID NO：77的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：77具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：81的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：81具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：85的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：85具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：67的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：77的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：81的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：85的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：68的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：68具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：78的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：78具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：82的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：82具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：86的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：86具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：68的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：78的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：82的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：86的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：69的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：69具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：79的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：79具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：83的胺基酸序列、或與SEQ D NO：83具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：87的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：87具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：69的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：79的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：83的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：87的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：76的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：76具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：80的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：80具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：84的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：84具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：88的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：88具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式 中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：76的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：80的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：84的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：88的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文所述的抗體分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在US 2016/0108123(將其藉由引用以其全文併入)中所述之方法製得。
在一些實施方式中，該PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體。在一些實施方式中，該抗PD-L1抑制劑選自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、或MDX-1105MSB-0010718C(也稱為A09-246-2)，揭露於例如WO 2013/0179174中，並且具有本文揭露的序列(或與其基本上相同或相似的序列，例如與指定序列具有至少85%、90%、95%、或更高同一性的序列)。
在一個實施方式中，該PD-L1抑制劑係MDX-1105。MDX-1105(也稱為BMS-936559)係抗PD-L1抗體，描述於PCT公開案號WO 2007/005874中。
在一個實施方式中，該PD-L1抑制劑係YW243.55.S70。該YW243.55.S70抗體係抗PD-L1，描述於PCT公開案號WO 2010/077634中。
在一個實施方式中，該PD-L1抑制劑係MDPL3280A(基因泰克公司/羅氏公司)，也稱為阿特利朱單抗(Atezolizumabm)、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70、或TECENTRIQ(tm)。MDPL3280A係與PD-L1結合的人Fc優化的IgG1單株抗體。MDPL3280A和針對PD-L1的其他人單株抗體揭露於美國專利號：7,943,743和美國公開案號：20120039906(將其藉由引用以其全文併入)。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或多種：阿特珠單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表6中所揭露的。
在其他實施方式中，該PD-L2抑制劑係AMP-224。AMP-224係PD-L2 Fc融合可溶性受體，其阻斷PD1和B7-H1之間的相互作用(B7-DCIg；安普利公司；例如，揭露於PCT公開案號WO 2010/027827和WO 2011/066342中)。
在一個實施方式中，該PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體分子。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子係阿維魯單抗(默克雪蘭諾公司和輝瑞公司)，也稱為MSB0010718C。阿維魯單抗和其他抗PD-L1抗體揭露於WO 2013/079174(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或多種：阿維魯單抗的CDR序列(或總體上全部 CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表6中所揭露的。
在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子係度伐魯單抗(英商梅迪繆思有限公司/阿斯利康公司)，也稱為MEDI4736。度伐魯單抗和其他抗PD-L1抗體揭露於US 8,779,108(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或多種：度伐魯單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表6中所揭露的。
在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子係BMS-936559(百時美施貴寶公司)，也稱為MDX-1105或12A4。BMS-936559和其他抗PD-L1抗體揭露於US 7,943,743和WO 2015/081158(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或多種：BMS-936559的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表6中所揭露的。
其他已知的抗PD-L1抗體包括描述於例如以下中的那些：WO 2015/181342、WO 2014/100079、WO 2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO 2013/079174、WO 2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927、和US 9,175,082(將其藉由引用以其全文併入)。
在一個實施方式中，該抗PD-1抗體係與本文所述的抗PD-L1抗體之一競爭與PD-L1上的相同表位結合和/或結合至PD-L1上的相同表位的抗體。
在一些實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物與LAG-3抑制劑組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，該LAG-3抑制劑選自LAG525(諾華公司)、BMS-986016(百時美施貴寶公司)或TSR-033(泰薩羅公司)。
在一個實施方式中，該LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子。在一個實施方式中，該LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子，如題為「LAG-3的抗體分 子及其用途」的2015年9月17日公開的US 2015/0259420(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個、或六個互補決定區(CDR)(或總體上全部CDR)，該重鏈和輕鏈可變區包含表7(例如，來自表7中揭露的BAP050-殖株I、或BAP050-殖株J的重鏈和輕鏈可變區序列)中所示的胺基酸序列、或由表7中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特定義(例如，如表7中所列出的)。在一些實施方式中，CDR根據喬西亞定義(例如，如表7中所列出的)。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特和喬西亞兩者的組合CDR定義(例如，如表7中所列出的)。在一個實施方式中，VH CDR1的卡巴特和喬西亞CDR的組合包含胺基酸序列GFTLTNYGMN(SEQ ID NO：173)。在一個實施方式中，相對於表7中所示的胺基酸序列，或由表7中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中的一種或多種(或總體上全部CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代(例如，保守胺基酸取代)或缺失。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：108的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：109的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：110的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；以及含有SEQ ID NO：117的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：118的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：119的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭露於表7中。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有由SEQ ID NO：143或144的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO：145或146的核苷酸序列 編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO：147或148的核苷酸序列編碼的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO：153或154的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO：155或156的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO：157或158的核苷酸序列編碼的VLCDR3的VL，各自揭露於表7中。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有由SEQ ID NO：165或144的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO：166或146的核苷酸序列編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO：167或148的核苷酸序列編碼的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO：153或154的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO：155或156的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO：157或158的核苷酸序列編碼的VLCDR3的VL，各自揭露於表7中。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：113的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：113具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：125的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：125具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：131的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：131具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：137的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：137具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：113的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：125的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中， 該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：131的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：137的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：114或115的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：114或115具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：126或127的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：126或127具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：132或133的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：132或133具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：138或139的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：138或139具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：114或115的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：126或127的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：132或133的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：138或139的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：116的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：116具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：128的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：128具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：134的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：134具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實 施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：140的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：140具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：116的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：128的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：134的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：140的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：123或124的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：123或124具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：129或130的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：129或130具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：135或136的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：135或136具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：141或142的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：141或142具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：123或124的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：129或130的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：135或136的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：141或142的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文所述的抗體分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在US 2015/0259420(將其藉由引用以其全文併入)中所述之方法製得。
[表7].示例性抗LAG-3抗體分子的胺基酸和核苷酸序列
在一個實施方式中，該LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子。在一個實施方式中，該LAG-3抑制劑係BMS-986016(百時美施貴寶公司)，也稱為BMS986016。BMS-986016和其他抗LAG-3抗體揭露於WO 2015/116539和US 9,505,839(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：BMS-986016的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表8中所揭露的。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子係TSR-033(泰薩羅公司)。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：TSR-033的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子係IMP731或GSK2831781(GSK公司和普瑞馬生物醫藥公司(Prima BioMed))。IMP731和其他抗LAG-3抗體揭露於WO 2008/132601和US 9,244,059(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：IMP731的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表8中所揭露的。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：GSK2831781的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子係IMP761(普瑞馬生物醫藥公司)。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種： IMP761的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
其他已知的抗LAG-3抗體包括在例如WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839(將其藉由引用以其全文併入)中所述的那些。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體係與本文所述的抗LAG-3抗體之一競爭與LAG-3上的相同表位結合和/或結合至LAG-3上的相同表位的抗體。
在一個實施方式中，該抗LAG-3抑制劑係可溶性LAG-3蛋白，例如，IMP321(普瑞馬生物醫藥公司)，例如，如WO 2009/044273(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的。
在某些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係TIM-3的抑制劑。在一些實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物與TIM-3抑制劑組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，該TIM-3抑制劑係MGB453(諾華公司)或TSR-022(泰薩羅公司)。
在一個實施方式中，該TIM-3抑制劑係抗TIM-3抗體分子。在一個實施方式中，該TIM-3抑制劑係抗TIM-3抗體分子，如題為「TIM-3的抗體分子及其用途」的2015年8月6日公開的US 2015/0218274(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的。
在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個、或六個互補決定區(CDR)(或總體上全部CDR)，該重鏈和輕鏈可變區包含表9(例如，來自表9中揭露的ABTIM3-hum11、或ABTIM3-hum03的重鏈和輕鏈可變區序列)中所示的胺基酸序列、或由表9中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特定義(例如，如表9中所列出的)。在一些實施方式中，CDR根據喬西亞定義(例如，如表9中所列出的)。在一個實施方式中，相對於表9中所示的胺基酸序列，或由表9中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中的一種或多種(或總體上全部CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代(例如，保守胺基酸取代)或缺失。
在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：174的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：175的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：176的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；以及含有SEQ ID NO：183的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：184的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：185的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭露於表9中。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：174的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：193的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：176的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；以及含有SEQ ID NO：183的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：184的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：185的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭露於表9中。
在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：179的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：179具有至少85%、90%、95%、或99%、或 更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：189的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：189具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：195的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：195具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：199的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：199具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：179的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：189的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：195的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：199的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：180的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：180具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：190的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：190具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：196的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：196具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：200的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：200具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：180的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO： 190的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：196的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：200的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：181的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：181具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：191的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：191具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：197的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：197具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：201具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：181的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：191的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO：197的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：182的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：182具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：192的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：192具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：198的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：198具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，該抗體分 子包含：由SEQ ID NO：202的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：202具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：182的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：192的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO：198的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：202的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文所述的抗體分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在US 2015/0218274(將其藉由引用以其全文併入)中所述之方法製得。
在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子係TSR-022(安奈普泰斯生物有限公司/泰薩羅公司(AnaptysBio/Tesaro))。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：TSR-022的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：APE5137、或APE5121的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表10中所揭露的。APE5137、APE5121和其他抗TIM-3抗體揭露於WO 2016/161270(將其藉由引用以其全文併入)中。
在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子係抗體殖株F38-2E2。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：F38-2E2的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
其他已知的抗TIM-3抗體包括例如在WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418、和US 9,163,087(將其藉由引用以其全文併入)中所述的那些。
在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體係與本文所述的抗TIM-3抗體之一競爭與TIM-3上的相同表位結合和/或結合至TIM-3上的相同表位的抗體。
在又另一個實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物與一種或多種細胞介素(包括但不限於干擾素、IL-2、IL-15、IL-7、或IL21) 組合使用。在某些實施方式中，將具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物與IL-15/IL-15Ra複合物組合給予。在一些實施方式中，該IL-15/IL-15Ra複合物選自NIZ985(諾華公司)、ATL-803(亞拉斯托公司(Altor))或CYP0150(賽騰製藥(Cytune))。
在一個實施方式中，該細胞介素係與可溶形式的IL-15受體α(IL-15Ra)複合的IL-15。該IL-15/IL-15Ra複合物可以包含共價或非共價結合至IL-15Ra的可溶形式的IL-15。在具體的實施方式中，人IL-15非共價地與可溶形式的IL-15Ra結合。在特定實施方式中，配製物的人IL-15包含表11中的SEQ ID NO：207的胺基酸序列或與SEQ ID NO：207具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列，並且可溶形式的人IL-15Ra包含表11中的SEQ ID NO：208的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：208具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列，如WO 2014/066527(將其藉由引用以其全文併入)中所述。本文所述的分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在WO 2007084342(將其藉由引用以其整體併入)中所述之方法製得。
在一個實施方式中，該IL-15/IL-15Ra複合物係ALT-803(IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白(IL-15N72D：IL-15RaSu/Fc可溶性複合物))。ALT-803描述於WO 2008/143794(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白包含如表12中所揭露的序列。
在一個實施方式中，該IL-15/IL-15Ra複合物包含與IL-15Ra的sushi結構域融合的IL-15(CYP0150，賽騰製藥)。IL-15Ra的sushi結構域係指在IL-15Ra的訊息肽之後的第一半胱胺酸殘基處開始並且在所述訊息肽之後的第四個半胱胺酸殘基處結束的結構域。與IL-15Ra的sushi結構域融合的IL-15的複合物描述於WO 2007/04606和WO 2012/175222(將其藉由引用以其全文併入)中。在一個實施方式中，該IL-15/IL-15Ra sushi結構域融合物包含如在表12中所揭露的序列。
在又另一個實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物與一種或多種toll樣受體(TLR，例如TLR7、TLR8、TLR9)的激動劑組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，將本揭露的化合物可以與TLR7激動劑或TLR7激動劑軛合物進行組合使用。在一些實施方式中，該TLR7激動劑包含國際申請公開案號WO 2011/049677(將其藉由引用以其全文特此併入)中所揭露的化合物。在一些實施方式中，該TLR7激動劑包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]
啶-8-基)丙酸。在一些實施方式中，該TLR7激動劑包含具有以下式的化合物：
在另一個實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物與一種或多種血管生成抑制劑組合使用，以治療癌症，例如貝伐珠單抗(Avastin®)、阿西替尼(axitinib)(Inlyta®)；丙胺酸布立尼布(Brivanib alaninate)(BMS-582664，(S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸)；索拉非尼(Nexavar®)；帕唑帕尼 (Votrient®)；蘋果酸舒尼替尼(Sutent®)；西地尼布(Cediranib)(AZD2171，CAS 288383-20-1)；維加特(Vargatef)(BIBF1120，CAS 928326-83-4)；氟列替布(GSK1363089)；替拉替尼(Telatinib)(BAY57-9352，CAS 332012-40-5)；阿帕替尼(Apatinib)(YN968D1，CAS 811803-05-1)；伊馬替尼(Imatinib)(Gleevec®)；普納替尼(Ponatinib)(AP24534，CAS 943319-70-8)；替沃紮尼(Tivozanib)(AV951，CAS 475108-18-0)；瑞戈非尼(Regorafenib)(BAY73-4506，CAS 755037-03-7)；二鹽酸瓦他拉尼(Vatalanib)(PTK787，CAS 212141-51-0)；布立尼布(Brivanib)(BMS-540215，CAS 649735-46-6)；凡德他尼(Caprelsa®或AZD6474)；莫特塞尼二磷酸鹽(Motesanib diphosphate)(AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，描述於PCT公開案號WO 02/066470中)；多韋替尼二乳酸(Dovitinib dilactic acid)(TKI258，CAS 852433-84-2)；林夫尼(Linfanib)(ABT869，CAS 796967-16-3)；卡博替尼(XL184，CAS 849217-68-1)；來他替尼(Lestaurtinib)(CAS 111358-88-4)；N-[5-[[[5-(1,1-二甲基乙基)-2-
唑基]甲基]硫代]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(BMS38703，CAS 345627-80-7)；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS 781613-23-8)；4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲醯胺(BHG712，CAS 940310-85-0)；或阿蒲賽柏(Eylea®)。
在另一個實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物 與一種或多種熱休克蛋白抑制劑組合使用，以治療癌症，例如坦螺旋黴素(17-烯丙胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(geldanamycin)，也稱為KOS-953和17-AAG，可從西格瑪公司(SIGMA)獲得，並描述於美國專利號4,261,989中)；瑞他黴素(Retaspimycin)(IPI504)、加特司匹(Ganetespib)(STA-9090)；[6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基]胺(BIIB021或CNF2024，CAS 848695-25-0)；反式-4-[[2-(胺基羰基)-5-[4,5,6,7-四氫-6,6-二甲基-4-側氧基-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯基]胺基]環己基甘胺酸酯(SNX5422或PF04929113，CAS 908115-27-5)；5-[2,4-二羥基-5-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-4-[4-(4-
啉基甲基)苯基]-3-異
唑甲醯胺(AUY922，CAS 747412-49-3)；或17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-DMAG)。
在又另一個實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物與一種或多種HDAC抑制劑或其他表觀修飾劑組合使用。示例性HDAC抑制劑包括但不限於伏立諾他(Voninostat)(Zolinza®)；洛米迪星(Romidepsin)(Istodax®)；曲古抑菌素A(Treichostatin A)(TSA)；Oxamflatin；伏立諾他(Vorinostat)(Zolinza®，辛二醯苯胺異羥肟酸)；Pyroxamide(syberoyl-3-胺基吡啶醯胺異羥肟酸)；Trapoxin A(RF-1023A)；Trapoxin B(RF-10238)；環[(αS,2S)-α-胺基-η-側氧基-2-環氧乙烷辛醯基-O-甲基-D-酪胺醯-L-異亮胺醯基-L-脯胺醯](Cyl-1)；環[(αS,2S)-α-胺基-η-側氧基-2-環氧乙烷辛醯基-O-甲基-D-酪胺醯-L-異亮胺醯基-(2S)-2-哌啶羰基](Cyl-2)；環[L-丙胺醯-D-丙胺醯-(2S)-η-側氧基-L-α-胺基環氧乙烷辛醯基-D-脯胺醯](HC-毒素)；環[(αS,2S)-α-胺基-η-側氧基-2-環氧乙烷辛醯基-D-苯基丙胺醯-L-亮胺醯基-(2S)-2-哌啶羰基](WF- 3161)；氯潔黴素(Chlamydocin)((S)-環(2-甲基丙胺醯-L-苯基丙胺醯-D-脯胺醯-η-側氧基-L-α-胺基環氧乙烷辛醯基)；組蛋白脫乙醯酶抑制劑(Apicidin)(環(8-側氧基-L-2-胺基癸醯基-1-甲氧基-L-色胺醯基-L-異亮胺醯基-D-2-哌啶羰基)；洛米迪星(Istodax®，FR-901228)；4-苯基丁酸酯；Spiruchostatin A；Mylproin(丙戊酸)；恩諾司他(Entinostat)(MS-275，N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基-甲氧基羰基)-胺基-甲基]-苯甲醯胺)；Depudecin(4,5：8,9-雙酐-1,2,6,7,11-五去氧-D-蘇式-D-ido-十一-1,6-二烯醇)；4-(乙醯基胺基)-N-(2-胺基苯基)-苯甲醯胺(也稱為CI-994)；N1-(2-胺基苯基)-N8-苯基-辛二醯胺(也稱為BML-210)；4-(二甲基胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)苯甲醯胺(也稱為M344)；(E)-3-(4-(((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)(2-羥基乙基)胺基)-甲基)苯基)-N-羥基丙烯醯胺；帕比司他(Farydak®)；莫諾司他(Mocetinostat)和貝利司他(也稱為PXD101、Beleodaq®、或(2E)-N-羥基-3-[3-(苯基胺磺醯基)苯基]丙-2-烯醯胺)或西達本胺(chidamide)(也稱為CS055或HBI-8000，(E)-N-(2-胺基-5-氟苯基)-4-((3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺基)甲基)苯甲醯胺)。其他表觀修飾劑包括但不限於EZH2的抑制劑(zeste同源物2的增強劑)、EED(胚胎外胚層發育)或LSD1(離胺酸特異性組蛋白去甲基化酶1A或KDM1A)。
在又另一個實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物與一種或多種吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶(IDO)(例如，英多莫德(也稱為NLG-8189)、α-環己基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-乙醇(也稱為NLG919)或(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亞硝基亞甲基]-1,2,5-
二唑-3-胺(也稱為INCB024360))的抑制劑組合使用，以治療癌症。
本揭露提供具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在與過繼免疫療法方法和試劑(例如嵌合抗原受體(CAR)免疫效應細胞(如T細胞)、或嵌合TCR轉導的免疫效應細胞(如，T細胞)組合中使用。本節描述了通常用於與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合的CAR技術，以及描述了CAR試劑，例如細胞和組成物、以及方法。
一般而言，本揭露的方面涉及或包括編碼嵌合抗原受體(CAR)的分離的核酸分子，其中該CAR包含與如本文所述的腫瘤抗原結合的抗原結合結構域(例如，抗體或抗體片段、TCR或TCR片段)、跨膜結構域(例如，本文所述的跨膜結構域)、和細胞內傳訊結構域(例如，本文所述的細胞內傳訊結構域)(例如，包含共刺激結構域(例如，本文所述的共刺激結構域)的細胞內傳訊結構域和/或初級傳訊結構域(例如，本文所述的初級傳訊結構域)。在其他方面，本揭露包括：含有上述核酸和由此類核酸分子編碼的分離的蛋白質的宿主細胞。與本揭露有關的CAR核酸構建體、編碼的蛋白質、含有運載體、宿主細胞、藥物組成物以及給予和治療的方法在國際專利申請公開案號WO 2015142675(將其藉由引用以其全文併入)中詳細地揭露。
在一方面，本揭露涉及編碼嵌合抗原受體(CAR)的分離的核酸分子，其中該CAR包含與支持腫瘤的抗原(例如，如本文所述的支持腫瘤的抗原)結合的抗原結合結構域(例如，抗體或抗體片段、TCR或TCR片段)、跨膜結構域(例如，本文所述的跨膜結構域)、和細胞內傳訊結構域(例如，本文所 述的細胞內傳訊結構域)(例如，包含共刺激結構域(例如，本文所述的共刺激結構域)的細胞內傳訊結構域和/或初級傳訊結構域(例如，本文所述的級傳訊結構域)。在一些實施方式中，該支持腫瘤的抗原係存在於基質細胞或骨髓源性抑制細胞(MDSC)上的抗原。在其他方面，本揭露的特徵在於由此類核酸編碼的多肽以及含有此類核酸和/或多肽的宿主細胞。
可替代地，本揭露的方面涉及編碼嵌合T細胞受體(TCR)(包含TCR α和/或TCR β可變結構域，針對本文所述的癌症抗原具有特異性)的分離的核酸。參見例如，Dembic等人，Nature[自然]，320,232-238(1986)，Schumacher,Nat.Rev.Immunol.[免疫學自然綜述]，2,512-519(2002)，Kershaw等人，Nat.Rev.Immunol.[免疫學自然綜述]，5,928-940(2005)，Xue等人，Clin.Exp.Immunol.[臨床與實驗免疫學]，139,167-172(2005)，Rossig等人，Mol.Ther.[分子療法]，10,5-18(2004)，以及Murphy等人，Immunity[免疫學]，22,403-414(2005)；(Morgan等人J.Immunol.[免疫學雜誌]，171,3287-3295(2003),Hughes等人，Hum.Gene Ther.[人類基因治療]，16,1-16(2005)，Zhao等人，J.Immunol.[免疫學雜誌]，174,4415-4423(2005)，Roszkowski等人，Cancer Res.[癌症研究]，65,1570-1576(2005)，以及Engels等人，Hum.Gene Ther.[人類基因治療]，16,799-810(2005)；US 2009/03046557，將其內容藉由引用以其全文特此併入。此類嵌合TCR可以識別例如癌症抗原，如MART-1、gp-100、p53、和NY-ESO-1、MAGE A3/A6、MAGEA3、SSX2、HPV-16 E6或HPV-16 E7。在其他方面，本揭露的特徵在於由此類核酸編碼的多肽以及含有此類核酸和/或多肽的宿主細胞。
可以是CAR的一部分的不同組分的非限制性實例的序列在表11a中列出，其中「aa」代表胺基酸，並且「na」代表編碼相應肽的核酸。
本揭露提供細胞，例如包含或在任何時間包含如本文所述的gRNA分子或CRISPR系統的免疫效應細胞(例如，T細胞、NK細胞)，將該等免疫效應細胞進一步工程化以含有將免疫效應細胞導向不希望的細胞(例如，癌細胞)的一個或多個CAR。這藉由CAR上的抗原結合結構域實現，該抗原結合結構域對癌症相關抗原具有特異性。存在兩類可以藉由本揭露的CAR靶向的癌症相關抗原(腫瘤抗原)：(1)在癌細胞表面上表現的癌症相關抗原；和(2)本身在細胞內的癌症相關抗原，然而，這種抗原(肽)的片段藉由MHC(主要組織相容性複合物)呈遞在癌細胞的表面上。
在一些實施方式中，該腫瘤抗原選自以下中的一種或多種：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1(也稱為CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319和19A24)；C型凝集素樣分子-1(CLL-1或CLECL1)；CD33；表皮生長因子受體變體III(EGFRvIII)；神經節苷脂G2(GD2)；神經節苷脂GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer)；TNF受體家族成員B細胞成熟(BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GalNAcα-Ser/Thr))；前列腺特異性膜抗原(PSMA)；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1(ROR1)；Fms樣酪胺酸激酶3(FLT3)；腫瘤相關糖蛋白72(TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)； 上皮細胞黏附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白細胞介素-13受體亞基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；間皮素；白細胞介素11受體α(IL-11Ra)；前列腺幹細胞抗原(PSCA)；蛋白酶絲胺酸21(睾蛋白或PRSS21)；血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)；Lewis(Y)抗原；CD24；血小板衍生的生長因子受體β(PDGFR-β)；階段特異性胚胎抗原-4(SSEA-4)；CD20；葉酸受體α；受體酪胺酸蛋白激酶ERBB2(Her2/neu)；黏蛋白1，細胞表面相關的(MUC1)；表皮生長因子受體(EGFR)；神經細胞黏附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；突變的延伸因子2(ELF2M)；肝配蛋白B2；成纖維細胞活化蛋白α(FAP)；胰島素樣生長因子1受體(IGF-I受體)，碳酸酐酶IX(CAIX)；蛋白酶體(Prosome，Macropain)亞基，β型，9(LMP2)；糖蛋白100(gp100)；由斷裂點簇集區(BCR)和Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1(Abl)組成的致癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪胺酸酶；肝配蛋白A型受體2(EphA2)；海藻糖基GM1；唾液酸Lewis黏附分子(sLe)；神經節苷脂GM3(aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer)；轉穀胺醯胺酶5(TGS5)；高分子量-黑素瘤相關抗原(HMWMAA)；o-乙醯基-GD2神經節苷脂(OAcGD2)；葉酸受體β；腫瘤內皮標記1(TEM1/CD248)；腫瘤內皮標記7相關的(TEM7R)；密封蛋白6(CLDN6)；促甲狀腺激素受體(TSHR)；G蛋白偶合受體C類5組，成員D(GPRC5D)；染色體X開放閱讀框61(CXORF61)；CD97；CD179a；間變性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盤特異性1(PLAC1)；globoH糖基神經醯胺(GloboH)的六糖部分；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿溶蛋白2(UPK2)；甲型肝炎病毒細胞受體1(HAVCR1)；腎上腺素受體β 3(ADRB3)；泛連接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶合受體20(GPR20)；淋巴細胞抗原6複合物，基因座 K 9(LY6K)；嗅覺受體51E2(OR51E2)；TCR γ替代性閱讀框蛋白(TARP)；腎母細胞瘤蛋白(WT1)；癌/睾丸抗原1(NY-ESO-1)；癌/睾丸抗原2(LAGE-1a)；黑色素瘤相關抗原1(MAGE-A1)；ETS易位變異基因6，位於染色體12p上(ETV6-AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族，成員1A(XAGE1)；血管生成素結合細胞表面受體2(Tie 2)；黑素瘤癌睾丸抗原-1(MAD-CT-1)；黑素瘤癌睾丸抗原-2(MAD-CT-2)；Fos相關的抗原1；腫瘤蛋白p53(p53)；p53突變體；前列腺特異性蛋白(prostein)；存活蛋白(surviving)；端粒酶；前列腺癌腫瘤抗原-1(PCTA-1或半乳凝素(Galectin)8)、T細胞1識別的黑色素瘤抗原(MelanA或MART1)；大鼠肉瘤(Ras)突變體；人端粒酶逆轉錄酶(hTERT)；肉瘤易位中斷點；黑素瘤的細胞凋亡抑制劑(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶、絲胺酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙醯葡糖胺基轉移酶V(NA17)；配對盒蛋白Pax-3(PAX3)；雄激素受體；細胞週期蛋白B1；v-myc禽類骨髓細胞瘤病毒致癌基因神經母細胞瘤衍生同源物(MYCN)；Ras同源物家族成員C(RhoC)；酪胺酸酶相關蛋白2(TRP-2)；細胞色素P450 1B1(CYP1B1)；CCCTC-結合因子(鋅指蛋白)樣(BORIS或印記位點調節因子樣蛋白(Brother of the Regulator of Imprinted Sites))，T細胞3識別的鱗狀細胞癌抗原(SART3)；配對盒蛋白Pax-5(PAX5)；前頂體蛋白結合蛋白sp32(OY-TES1)；淋巴細胞特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)；激酶錨蛋白4(AKAP-4)；滑膜肉瘤，X中斷點2(SSX2)；晚期糖基化終產物受體(RAGE-1)；腎遍在蛋白1(RU1)；腎遍在蛋白2(RU2)；豆莢蛋白；人乳頭狀瘤病毒E6(HPVE6)；人乳頭狀瘤病毒E7(HPV E7)；腸羧酸酯酶；突變的熱休克蛋白70-2(mut hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白血球相關的免疫球蛋白樣受體1(LAIR1)；IgA受體的Fc片段 (FCAR或CD89)；白血球免疫球蛋白樣受體亞家族A成員2(LILRA2)；CD300分子樣家族成員f(CD300LF)；C型凝集素結構域家族12成員A(CLEC12A)；骨髓基質細胞抗原2(BST2)；含EGF樣模組的黏蛋白樣激素受體樣2(EMR2)；淋巴細胞抗原75(LY75)；磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)；Fc受體樣5(FCRL5)；以及免疫球蛋白λ樣多肽1(IGLL1)。
本文所述的CAR可以包含與支持腫瘤的抗原(例如，如本文所述的支持腫瘤的抗原)結合的抗原結合結構域(例如，抗體或抗體片段，TCR或TCR片段)。在一些實施方式中，該支持腫瘤的抗原係存在於基質細胞或骨髓源性抑制細胞(MDSC)上的抗原。基質細胞可以分泌生長因子以促進微環境中的細胞分裂。MDSC細胞可以抑制T細胞增殖和活化。不希望受理論束縛，在一些實施方式中，表現CAR的細胞破壞支持腫瘤的細胞，從而間接地抑制腫瘤生長或存活。
在實施方式中，基質細胞抗原選自以下中的一種或多種：骨髓基質細胞抗原2(BST2)、成纖維細胞活化蛋白(FAP)和腱生蛋白。在實施方式中，FAP特異性抗體係西羅珠單抗，與西羅珠單抗競爭結合、或具有與西羅珠單抗相同的CDR。在實施方式中，MDSC抗原選自以下中的一種或多種：CD33、CD11b、C14、CD15和CD66b。因此，在一些實施方式中，該支持腫瘤的抗原選自以下中的一種或多種：骨髓基質細胞抗原2(BST2)、成纖維細胞活化蛋白(FAP)或腱生蛋白、CD33、CD11b、C14、CD15、以及CD66b。
在一些實施方式中，編碼的CAR分子的抗原結合結構域包含抗體、抗體片段、scFv、Fv、Fab、(Fab')2、單結構域抗體(SDAB)、VH或VL結 構域、駱駝科VHH結構域或雙功能(例如雙特異性)雜合抗體(例如，Lanzavecchia等人，Eur.J.Immunol.[免疫學雜誌]17,105(1987))。
在一些情況下，可以根據本領域已知的方法製備scFv(參見例如，Bird等人，(1988)Science[科學]242：423-426和Huston等人，(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]85：5879-5883)。可以藉由使用柔性多肽接頭將VH和VL區連接在一起來產生ScFv分子。scFv分子包含具有優化的長度和/或胺基酸組成的接頭(例如，Ser-Gly接頭)。接頭長度可以極大地影響scFv的可變區折疊和相互作用的方式。事實上，如果採用短多肽接頭(例如，在5-10個胺基酸之間)，則可以防止鏈內折疊。還需要鏈間折疊以將兩個可變區組合在一起以形成功能性表位結合位點。對於接頭取向和大小的實例，參見例如，Hollinger等人1993 Proc Natl Acad.Sci.U.S.A.[美國國家科學院院刊]90：6444-6448，美國專利申請公開案號2005/0100543、2005/0175606、2007/0014794，以及PCT公開案號WO2006/020258和WO2007/024715(將其藉由引用併入本文)。
scFv可以在其VL與VH區之間包含具有至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、或更多個胺基酸殘基的接頭。接頭序列可以包含任何天然存在的胺基酸。在一些實施方式中，接頭序列包含胺基酸甘胺酸和絲胺酸。在另一個實施方式中，該接頭序列包含甘胺酸和絲胺酸重複序列組，如(Gly4Ser)n，其中n為等於或大於1的正整數(SEQ ID NO：217)。在一個實施方式中，該接頭可以是(Gly4Ser)4(SEQ ID NO：215)或(Gly4Ser)3(SEQ ID NO：216)。接頭長度的變化可以保留或增強活性，從而在活性研究中產生優異的功效。
在另一方面，抗原結合結構域係T細胞受體(「TCR」)或其片段，例如單鏈TCR(scTCR)。用於製備此類TCR的方法係本領域中已知的。參見例如Willemsen RA等人，Gene Therapy[基因療法]7：1369-1377(2000)；Zhang T等人，Cancer Gene Ther[癌症基因療法]11：487-496(2004)；Aggen等人，Gene Ther.[基因療法]19(4)：365-74(2012)(將參考文獻以其全文併入本文)。例如，scTCR可以工程化為含有來自藉由接頭(例如柔性肽)連接的T細胞選殖的Vα和Vβ基因。此途徑對於本身在細胞內的與癌症相關的靶標非常有用，然而，這種抗原(肽)的片段藉由MHC呈遞在癌細胞的表面上。
在某些實施方式中，編碼的抗原結合結構域具有10-4M至10-8M的結合親和力KD。
在一個實施方式中，編碼的CAR分子包含如下抗原結合結構域，該抗原結合結構域對靶抗原的結合親和力KD為10-4M至10-8M，例如10-5M至10-7M，例如10-6M或10-7M。在一個實施方式中，該抗原結合結構域的結合親和力比參考抗體(例如本文所述的抗體)的結合親和力低至少5倍、10倍、20倍、30倍、50倍、100倍或1,000倍。在一個實施方式中，編碼的抗原結合結構域的結合親和力比參考抗體(例如，該抗原結合結構域所衍生的抗體)的結合親和力低至少5倍。在一方面，此類抗體片段係功能性的，因為它們提供生物學應答，該生物學應答可以包括但不限於免疫應答的活化、起源於其靶抗原的訊號轉導的抑制、激酶活性的抑制等，如熟練技術人員所理解的那樣。
在一方面，CAR的抗原結合結構域係scFv抗體片段，該抗體片段與它所衍生的scFv的鼠序列相比係人源化的。
在一方面，本揭露的CAR的抗原結合結構域(例如，scFv)由核酸分子編碼，該核酸分子的序列已進行密碼子優化以在哺乳動物細胞中表現。在一方面，本揭露的整個CAR構建體由核酸分子編碼，該核酸分子的整個序列已進行密碼子優化以在哺乳動物細胞中表現。密碼子優化係指如下發現：在編碼DNA中同義密碼子(即編碼相同胺基酸的密碼子)的出現頻率在不同物種中有偏差。這種密碼子簡並性允許相同的多肽由各種核苷酸序列編碼。各種密碼子優化方法係本領域已知的，並且包括例如在至少美國專利號5,786,464和6,114,148中揭露的方法。
在一個實施方式中，針對CD19的抗原結合結構域係描述於例如以下中的CAR、抗體或其抗原結合片段的抗原結合部分(例如CDR)：PCT公開WO 2012/079000；PCT公開WO 2014/153270；Kochenderfer,J.N.等人，J.Immunother.[免疫療法雜誌]32(7),689-702(2009)；Kochenderfer,J.N.等人，Blood[血液]，116(20),4099-4102(2010)；PCT公開WO 2014/031687；Bejcek,Cancer Research[癌症研究]，55,2346-2351,1995；或美國專利號7,446,190。
在一個實施方式中，針對間皮素的抗原結合結構域係描述於例如PCT公開WO 2015/090230中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分(例如CDR)。在一個實施方式中，針對間皮素的抗原結合結構域係描述於例如PCT公開WO 1997/025068、WO 1999/028471、WO 2005/014652、WO 2006/099141、WO 2009/045957、WO 2009/068204、WO 2013/142034、WO 2013/040557、或WO 2013/063419中的抗體、抗原結合片段、或CAR的抗原結合部分(例如CDR)。 在一個實施方式中，針對間皮素的抗原結合結構域係描述於WO/2015/090230中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對CD123的抗原結合結構域係描述於例如PCT公開WO 2014/130635中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分(例如CDR)。在一個實施方式中，針對CD123的抗原結合結構域係描述於例如PCT公開WO 2014/138805、WO 2014/138819、WO 2013/173820、WO 2014/144622、WO 2001/66139、WO 2010/126066、WO 2014/144622、或US2009/0252742中的抗體、抗原結合片段、或CAR的抗原結合部分(例如CDR)。在一個實施方式中，針對CD123的抗原結合結構域係描述於WO/2016/028896中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對EGFRvIII的抗原結合結構域係描述於例如WO/2014/130657中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對CD22的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：Haso等人，Blood[血液]，121(7)：1165-1174(2013)；Wayne等人，Clin Cancer Res[臨床癌症研究]16(6)：1894-1903(2010)；Kato等人，Leuk Res[白血病研究]37(1)：83-88(2013)；Creative BioMart[創意生物公司](creativebiomart.net)：MOM-18047-S(P)。
在一個實施方式中，針對CS-1的抗原結合結構域係埃洛妥珠單抗(BMS)的CDR抗原結合部分(例如CDR)，參見例如，Tai等人，2008,Blood[血液]112(4)：1329-37；Tai等人，2007,Blood[血液].110(5)：1656-63。
在一個實施方式中，針對CLL-1的抗原結合結構域係可從R & D公司、電子生物科學公司(ebiosciences)、艾博抗公司(Abcam)獲得的抗體的抗 原結合部分(例如CDR)，該抗體為例如PE-CLL1-hu目錄號353604(百進生物科技公司(BioLegend))；和PE-CLL1(CLEC12A)目錄號562566(BD)。在一個實施方式中，針對CLL-1的抗原結合結構域係描述於WO/2016/014535中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對CD33的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：Bross等人，Clin Cancer Res[臨床癌症研究]7(6)：1490-1496(2001)(吉妥珠單抗奧佐米星，hP67.6)；Caron等人，Cancer Res[癌症研究]52(24)：6761-6767(1992)(林妥珠單抗，HuM195)；Lapusan等人，Invest New Drugs[新藥物研究]30(3)：1121-1131(2012)(AVE9633)；Aigner等人，Leukemia[白血病]27(5)：1107-1115(2013)(AMG330，CD33 BiTE)；Dutour等人，Adv hematol[血液學進展]2012：683065(2012)；以及Pizzitola等人，Leukemia[白血病]doi：10.1038/Lue.2014.62(2014)。在一個實施方式中，針對CD33的抗原結合結構域係描述於WO/2016/014576中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對GD2的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：Mujoo等人，Cancer Res[癌症研究]47(4)：1098-1104(1987)；Cheung等人，Cancer Res[癌症研究]45(6)：2642-2649(1985)；Cheung等人，J Clin Oncol[臨床腫瘤學雜誌]5(9)：1430-1440(1987)；Cheung等人，J Clin Oncol[臨床腫瘤學雜誌]16(9)：3053-3060(1998)；Handgretinger等人，Cancer Immunol Immunother[癌症免疫學和免疫療法]35(3)：199-204(1992)。在一些實施方式中，針對GD2的抗原結合結構域係選自以下的抗體的抗原結合部分：mAb 14.18、14G2a、ch14.18、hu14.18、3F8、hu3F8、 3G6、8B6、60C3、10B8、ME36.1、和8H9，參見例如WO 2012033885、WO 2013040371、WO 2013192294、WO 2013061273、WO 2013123061、WO 2013074916、和WO 201385552。在一些實施方式中，針對GD2的抗原結合結構域係描述於以下中的抗體的抗原結合部分，美國公開案號：20100150910或PCT公開案號：WO 2011160119。
在一個實施方式中，針對BCMA的抗原結合結構域係描述於例如WO 2012163805、WO200112812、和WO 2003062401中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。在一個實施方式中，針對BCMA的抗原結合結構域係描述於WO/2016/014565中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對Tn抗原的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：US8,440,798；Brooks等人，PNAS[美國國家科學院院刊]107(22)：10056-10061(2010)；以及Stone等人，OncoImmunology[腫瘤免疫學]1(6)：863-873(2012)。
在一個實施方式中，針對PSMA的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：Parker等人，Protein Expr Purif[蛋白表現與純化]89(2)：136-145(2013),US 20110268656(J591 ScFv)；Frigerio等人，European J Cancer[歐洲癌症雜誌]49(9)：2223-2232(2013)(scFvD2B)；WO 2006125481(mAbs 3/A12，3/E7和3/F11)和單鏈抗體片段(scFv A5和D7)。
在一個實施方式中，針對ROR1的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：Hudecek等人，Clin Cancer Res[臨床癌症研究]19(12)：3153-3164(2013)；WO 2011159847；和US 20130101607。
在一個實施方式中，針對FLT3的抗原結合結構域係描述於例如WO 2011076922、US 5777084、EP 0754230、US 20090297529中的抗體以及若干種商業目錄抗體(R&D公司、電子生物科學公司、艾博抗公司)的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對TAG72的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：描述於例如Hombach等人，Gastroenterology[腸胃病學]113(4)：1163-1170(1997)中的抗體；和Abcam ab691。
在一個實施方式中，針對FAP的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：描述於例如Ostermann等人，Clinical Cancer Research[臨床癌症研究]14：4584-4592(2008)(FAP5)，美國專利公開案號2009/0304718中的抗體；西羅珠單抗(參見例如，Hofheinz等人，Oncology Research and Treatment[腫瘤學研究和治療]26(1),2003)；和Tran等人，J Exp Med[實驗醫學雜誌]210(6)：1125-1135(2013)。
在一個實施方式中，針對CD38的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：達雷木單抗(daratumumab)(參見例如，Groen等人，Blood[血液]116(21)：1261-1262(2010)；MOR202(參見例如，US 8,263,746)；或描述於US 8,362,211中的抗體。
在一個實施方式中，針對CD44v6的抗原結合結構域係描述於例如Casucci等人，Blood[血液]122(20)：3461-3472(2013)中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對CEA的抗原結合結構域係描述於例如Chmielewski等人，Gastoenterology[腸胃病學]143(4)：1095-1107(2012)中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對EPCAM的抗原結合結構域係選自以下的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：MT110、EpCAM-CD3雙特異性Ab(參見例如clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596)；依決洛單抗；3622W94；ING-1；和阿德木單抗(MT201)。
在一個實施方式中，針對PRSS21的抗原結合結構域係描述於以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：美國專利號：8,080,650。
在一個實施方式中，針對B7H3的抗原結合結構域係抗體MGA271(宏觀基因公司(Macrogenics))的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對KIT的抗原結合結構域係描述於例如US 7915391、US 20120288506中的抗體和若干種商業目錄抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對IL-13Ra2的抗原結合結構域係描述於例如WO 2008/146911、WO 2004087758中的抗體、若干種商業目錄抗體和WO 2004087758中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對CD30的抗原結合結構域係描述於例如US 7090843 B1和EP 0805871中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對GD3的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：US 7253263；US 8,207,308；US 20120276046；EP1013761；WO 2005035577；以及US 6437098。
在一個實施方式中，針對CD171的抗原結合結構域係描述於例如Hong等人，J Immunother[免疫療法雜誌]37(2)：93-104(2014)中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對IL-11Ra的抗原結合結構域係可從艾博抗公司(目錄號ab55262)或羅福斯生物製劑公司(Novus Biologicals)(目錄號EPR5446)獲得的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。在另一個實施方式中，針對IL-11Ra的抗原結合結構域係肽，參見例如Huang等人，Cancer Res[癌症研究]72(1)：271-281(2012)。
在一個實施方式中，針對PSCA的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：Morgenroth等人，Prostate[前列腺]67(10)：1121-1131(2007)(scFv 7F5)；Nejatollahi等人，J of Oncology[腫瘤學雜誌]2013(2013)，文章ID 839831(scFv C5-II)；和美國專利公開案號20090311181。
在一個實施方式中，針對VEGFR2的抗原結合結構域係描述於例如Chinnasamy等人，J Clin Invest[臨床研究雜誌]120(11)：3953-3968(2010)中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對LewisY的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：Kelly等人，Cancer Biother Radiopharm[癌症生物治療和放射性藥物]23(4)：411-423(2008)(hu3S193 Ab(scFvs))；Dolezal等人，Protein Engineering[蛋白質工程]16(1)：47-56(2003)(NC10 scFv)。
在一個實施方式中，針對CD24的抗原結合結構域係描述於例如Maliar等人，Gastroenterology[腸胃病學]143(5)：1375-1384(2012)中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對PDGFR-β的抗原結合結構域係抗體Abcam ab32570的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對SSEA-4的抗原結合結構域係抗體MC813(細胞傳訊公司(Cell Signalling))、或其他可商購的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對CD20的抗原結合結構域係抗體利妥昔單抗、奧法木單抗、奧瑞珠單抗、維妥珠單抗、或GA101的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對葉酸受體α的抗原結合結構域係抗體IMGN853或描述於以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：US 20120009181；US 4851332，LK26：US 5952484。
在一個實施方式中，針對ERBB2(Her2/neu)的抗原結合結構域係抗體曲妥珠單抗、或帕妥珠單抗的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對MUC1的抗原結合結構域係抗體SAR566658的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對EGFR的抗原結合結構域係抗體西妥昔單抗、帕尼單抗、紮妥木單抗、尼妥珠單抗、或馬妥珠單抗的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對NCAM的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：抗體殖株2-2B：MAB5324(EMD密理博公司(EMD Millipore))。
在一個實施方式中，針對肝配蛋白B2的抗原結合結構域係描述於例如Abengozar等人，Blood[血液]119(19)：4565-4576(2012)中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對IGF-I受體的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：US 8344112 B2；EP2322550 A1；WO 2006/138315、或PCT/US2006/022995。
在一個實施方式中，針對CAIX的抗原結合結構域係抗體殖株303123(R&D系統公司(R&D Systems)的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對LMP2的抗原結合結構域係描述於例如US 7,410,640、或US 20050129701中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對gp100的抗原結合結構域係抗體HMB45、NKIβB、或描述於WO 2013165940或US 20130295007中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對酪胺酸酶的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：US 5843674；或US 19950504048。
在一個實施方式中，針對EphA2的抗原結合結構域係描述於例如Yu等人，Mol Ther[分子療法]22(1)：102-111(2014)中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對GD3的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：US 7253263；US 8,207,308；US 20120276046；EP 1013761 A3；20120276046；WO 2005035577；或US 6437098。
在一個實施方式中，針對海藻糖基GM1的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：US 20100297138；或WO 2007/067992。
在一個實施方式中，針對sLe的抗原結合結構域係抗體G193(對於lewis Y)的抗原結合部分(例如CDR)，參見Scott AM等人，Cancer Res[癌症研究]60：3254-61(2000)，也如Neeson等人，J Immunol[免疫學雜誌]2013年5月190(會議摘要補充)177.10中所述。
在一個實施方式中，針對GM3的抗原結合結構域係抗體CA 2523449(mAb 14F7)的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對HMWMAA的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：Kmiecik等人，Oncoimmunology[腫瘤免疫學]3(1)：e27185(2014)(PMID：24575382)(mAb9.2.27)；US 6528481；WO 2010033866；或US 20140004124。
在一個實施方式中，針對o-乙醯基-GD2的抗原結合結構域係抗體8B6的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對TEM1/CD248的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：Marty等人，Cancer Lett[癌症快報]235(2)：298-308(2006)；Zhao等人，J Immunol Methods[免疫法雜誌]363(2)：221-232(2011)。
在一個實施方式中，針對CLDN6的抗原結合結構域係抗體IMAB027(咖尼米德製藥公司(Ganymed Pharmaceuticals))的抗原結合部分(例如CDR)，參見例如clinicaltrial.gov/show/NCT02054351。
在一個實施方式中，針對TSHR的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：US 8,603,466；US 8,501,415；或US 8,309,693。
在一個實施方式中，針對GPRC5D的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：抗體FAB6300A(R&D系統公司)；或LS-A4180(萊仕邦生物科技公司(Lifespan Biosciences))。
在一個實施方式中，針對CD97的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：US 6,846,911；de Groot等人，J Immunol[免疫學雜誌]183(6)：4127-4134(2009)中所述的抗體；或來自R&D：MAB3734的抗體。
在一個實施方式中，針對ALK的抗原結合結構域係描述於例如Mino-Kenudson等人，Clin Cancer Res[臨床癌症研究]16(5)：1561-1571(2010)中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對聚唾液酸的抗原結合結構域係描述於例如Nagae等人，J Biol Chem[生物化學雜誌]288(47)：33784-33796(2013)中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對PLAC1的抗原結合結構域係描述於例如Ghods等人，Biotechnol Appl Biochem[生物化學生物技術應用]2013 doi：10.1002/bab.1177中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對GloboH的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分：抗體VK9；或描述於例如Kudryashov V等人，Glycoconj J.[糖軛合物雜誌]15(3)：243-9(1998)，Lou等人，Proc Natl Acad Sci USA[美國國家科學院 院刊]111(7)：2482-2487(2014)中的抗體；MBrl：Bremer E-G等人J Biol Chem[生物化學雜誌]259：14773-14777(1984)。
在一個實施方式中，針對NY-BR-1的抗原結合結構域係描述於例如Jager等人，Appl Immunohistochem Mol Morphol[應用免疫組織化學分子形態學]15(1)：77-83(2007)中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對WT-1的抗原結合結構域係描述於以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：例如Dao等人，Sci Transl Med[科學轉化醫學]5(176)：176ra33(2013)；或WO 2012/135854。
在一個實施方式中，針對MAGE-A1的抗原結合結構域係描述於例如Willemsen等人，J Immunol[免疫學雜誌]174(12)：7853-7858(2005)(TCR樣scFv)中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對sperm蛋白17的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：Song等人，Target Oncol[靶標腫瘤學]2013年8月14日(PMID：23943313)；Song等人，Med Oncol[醫學腫瘤學]29(4)：2923-2931(2012)。
在一個實施方式中，針對Tie 2的抗原結合結構域係抗體AB33(細胞傳訊技術公司(Cell Signaling Technology))的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對MAD-CT-2的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：PMID：2450952；US 7635753。
在一個實施方式中，針對Fos相關抗原1的抗原結合結構域係抗體12F9(羅福斯生物製劑公司)的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對MelanA/MART1的抗原結合結構域係描述於以下中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)：EP 2514766 A2；或US 7,749,719。
在一個實施方式中，針對肉瘤易位中斷點的抗原結合結構域係描述於例如Luo等人，EMBO Mol.Med.[EMBO分子醫學]4(6)：453-461(2012)中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對TRP-2的抗原結合結構域係描述於例如Wang等人，J Exp Med.[實驗醫學雜誌]184(6)：2207-16(1996)中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對CYP1B1的抗原結合結構域係描述於例如Maecker等人，Blood[血液]102(9)：3287-3294(2003)中的抗體的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對RAGE-1的抗原結合結構域係抗體MAB5328(EMD密理博公司)的抗原結合部分(例如CDR)。在一個實施方式中，針對人端粒酶逆轉錄酶的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：抗體目錄號：LS-B95-100(萊仕邦生物科技公司)
在一個實施方式中，針對腸道羧基酯酶的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：抗體4F12：目錄號：LS-B6190-50(萊仕邦生物科技公司)。
在一個實施方式中，針對mut hsp70-2的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：抗體(萊仕邦生物科技：單株：目錄號：LS-C133261-100(萊仕邦生物科技公司))。
在一個實施方式中，針對CD79a的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：可從艾博抗公司獲得的抗體抗CD79a抗體[HM47/A9](ab3121)；可從細胞傳訊技術公司獲得的抗體CD79A抗體號3351；或產生自兔的、可從西格瑪奧德里奇公司(Sigma Aldrich)獲得的抗體HPA017748-抗CD79A抗體。
在一個實施方式中，針對CD79b的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：抗體維汀-珀拉妥珠單抗(polatuzumab vedotin)(抗CD79b)(描述於Dornan等人，「Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate,anti-CD79b-vc-MMAE,for the treatment of non-Hodgkin lymphoma[抗CD79b抗體-藥物偶合物抗CD79b-vc-MMAE用於治療非何杰金氏淋巴瘤的治療潛力]」Blood[血液].2009年9月24日；114(13)：2721-9.doi：10.1182/blood-2009-02-205500.Epub 2009年7月24日中)，或雙特異性抗體抗CD79b/CD3(描述於「4507 Pre-Clinical Characterization of T Cell-Dependent Bispecific Antibody Anti-CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B Cell Malignancies[4507 T細胞依賴性雙特異性抗體抗CD79b/CD3的臨床前表徵作為B細胞惡性腫瘤的潛在療法]」Abstracts of 56th ASH Annual Meeting and Exposition[第56屆ASH年會和博覽會摘要]，加利福尼亞州三藩市2014年12月6日至9日中)。
在一個實施方式中，針對CD72的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：抗體J3-109(描述於Myers和Uckun,「An anti-CD72 immunotoxin against therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia[抗CD72免疫毒素抗治療難治性B譜系急性淋巴細胞白血病]」Leuk Lymphoma.[白血病淋巴瘤]1995年6月；18(1-2)：119-22中)或抗CD72(10D6.8.1，mIgG1)(描述於 Polson等人，「Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma：Target and Linker-Drug Selection[用於治療非何杰金氏淋巴瘤的抗體-藥物軛合物：靶標和接頭-藥物選擇]」Cancer Res[癌症研究]2009年3月15日69；2358中)。
在一個實施方式中，針對LAIR1的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：可從ProSpec公司獲得的抗體ANT-301 LAIR1抗體；或可從百進生物科技公司獲得的抗人CD305(LAIR1)抗體。
在一個實施方式中，針對FCAR的抗原結合結構域係可從北京義翹神州科技有限公司(Sino Biological Inc.)獲得的抗體CD89/FCAR抗體(目錄號10414-H08H)的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對LILRA2的抗原結合結構域係可從亞諾法公司(Abnova)獲得的抗體LILRA2單株抗體(M17)(殖株3C7)，或可從萊仕邦生物科技公司獲得的小鼠抗LILRA2抗體(單株(2D7))的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對CD300LF的抗原結合結構域係可從百進生物科技公司獲得的抗體小鼠抗CMRF35樣分子1抗體(單株[UP-D2])；或可從R & D系統公司獲得的大鼠抗CMRF35樣分子1抗體(單株[234903])的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對CLEC12A的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：抗體雙特異性T細胞銜接器(BiTE)scFv-抗體和ADC(描述於Noordhuis等人，「Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugates and Bispecific CLL-1xCD3 BiTE Antibody[藉由抗體 -藥物-軛合物和雙特異性CLL-1xCD3 BiTE抗體靶向急性骨髓性白血病中的CLEC12A]」53rd ASH Annual Meeting and Exposition[第53屆ASH年會和博覽會]，2011年12月10日至13日中)，以及MCLA-117(梅魯斯公司(Merus))。
在一個實施方式中，針對BST2(也稱為CD317)的抗原結合結構域係可從抗體線上(Antibodies-Online)獲得的抗體小鼠抗CD317抗體(單株[3H4])或可從R & D系統公司獲得的小鼠抗CD317抗體(單株[696739])的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對EMR2(也稱為CD312)的抗原結合結構域係可從萊仕邦生物科技公司獲得的抗體小鼠抗CD312抗體(單株[LS-B8033])或可從R & D系統公司獲得的小鼠抗CD312抗體(單株[494025])的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對LY75的抗原結合結構域係可從EMD密理博公司獲得的抗體小鼠抗淋巴細胞抗原75抗體(單株[HD30])或可從生命科技公司(Life Technologies)獲得的小鼠抗淋巴細胞抗原75抗體(單株[A15797])的抗原結合部分(例如CDR)。
在一個實施方式中，針對GPC3的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：抗體hGC33(描述於Nakano K,Ishiguro T,Konishi H等人.Generation of a humanized anti-glypican 3 antibody by CDR grafting and stability optimization.[藉由CDR移植和穩定性優化產生人源化抗磷脂醯肌醇蛋白聚糖3抗體]Anticancer Drugs.[抗癌藥物]2010年11月；21(10)：907-916)，或MDX-1414、HN3或YP7(這三種抗體都描述於Feng等人，「Glypican-3 antibodies：a new therapeutic target for liver cancer.[磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3抗體：肝癌的新治療靶標]」FEBS Lett.[歐洲生化學會聯合會快報]2014年1月21日；588(2)：377-82)。
在一個實施方式中，針對FCRL5的抗原結合結構域係描述於以下中的抗FcRL5抗體的抗原結合部分(例如CDR)：Elkins等人，「FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myeloma[FcRL5作為抗體-藥物軛合物的靶標用於治療多發性骨髓瘤]」Mol Cancer Ther.[分子癌症治療學]2012年10月；11(10)：2222-32。在一個實施方式中，針對FCRL5的抗原結合結構域係描述於以下中的抗FcRL5抗體的抗原結合部分(例如CDR)：例如，WO 2001/038490、WO/2005/117986、WO 2006/039238、WO 2006/076691、WO 2010/114940、WO 2010/120561、或WO 2014/210064。
在一個實施方式中，針對IGLL1的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分(例如CDR)：可從萊仕邦生物科技公司獲得的抗體小鼠抗免疫球蛋白λ樣多肽1(單株[AT1G4])，可從百進生物科技公司獲得的小鼠抗免疫球蛋白λ樣多肽1抗體(單株[HSL11])。
在一個實施方式中，該抗原結合結構域包含來自上文列出的抗體的一個、兩個、三個(例如全部三個)重鏈CDR(HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3)，和/或來自上文列出的抗體的一個、兩個、三個(例如全部三個)輕鏈CDR(LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3)。在一個實施方式中，該抗原結合結構域包含上文列出抗體的重鏈可變區和/或可變輕鏈區。
在另一方面，該抗原結合結構域包含人源化抗體或抗體片段。在一些方面，非人抗體係人源化的，其中抗體的特定序列或區域被修飾以增加與在 人中天然產生的抗體或其片段的相似度。在一方面，該抗原結合結構域係人源化的。
在實施方式中，CAR(例如由本揭露的細胞表現的CAR)的抗原結合結構域結合CD19。在從前/祖B細胞階段直到終末分化的漿細胞階段的整個譜系分化中，在B細胞上發現CD19。在實施方式中，該抗原結合結構域係結合人CD19的鼠scFv結構域，例如CTL019的抗原結合結構域(例如SEQ ID NO：218)。在實施方式中，該抗原結合結構域係衍生自鼠CTL019 scFv的人源化抗體或抗體片段(例如scFv結構域)。在實施方式中，該抗原結合結構域係與人CD19結合的人抗體或抗體片段。表12a中提供了結合CD19的示例性scFv結構域(及其序列，例如CDR、VL和VH序列)。表12a中提供的scFv結構域序列包括輕鏈可變區(VL)和重鏈可變區(VH)。VL和VH藉由包含序列GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO：216)的接頭附接，例如，處於以下方向：VL-接頭-VH。
表12a中提供的CD19抗原結合結構域的scFv結構域的CDR序列的序列示於表12b(針對重鏈可變結構域)和表12c中(針對輕鏈可變結構域)。「ID」代表每個CDR的相應SEQ ID NO。
在實施方式中，該抗原結合結構域包含抗CD19抗體或其片段(例如scFv)。例如，抗原結合結構域包含表12d中列出的可變重鏈和可變輕鏈。連接可變重鏈和可變輕鏈的接頭序列可以是本文所述的接頭序列中的任一個、或可替代地可以是GSTSGSGKPGSGEGSTKG(SEQ ID NO：233)。scFv的輕鏈可變區和重鏈可變區可以是例如處於以下取向中的任一個：輕鏈可變區-接頭-重鏈可變區或重鏈可變區-接頭-輕鏈可變區。
在一個實施方式中，CD19結合結構域包含本文所述的CD19結合結構域(例如在表12a或15中提供的)的一個或多個(例如全部三個)輕鏈互補決定區1(LC CDR1)、輕鏈互補決定區2(LC CDR2)和輕鏈互補決定區3(LC CDR3)，和/或本文所述的CD19結合結構域(例如在表12a或16中提供的)的一個或多個(例如全部三個)重鏈互補決定區1(HC CDR1)、重鏈互補決定區2(HC CDR2)和重鏈互補決定區3(HC CDR3)。在一個實施方式中，CD19結合結構域包含具有如表12c中提供的任何胺基酸序列的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3中的一個、兩個、或全部，將該等胺基酸序列藉由引用併入本文；以及具有如表12b中提供的任何胺基酸序列的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3中的一個、兩個或全部。
可以根據本揭露使用本領域中任何已知的CD19 CAR，例如任何已知CD19 CAR的CD19抗原結合結構域來構建CAR。例如，LG-740；CD19 CAR，描述於美國專利號8,399,645；美國專利號7,446,190；Xu等人，Leuk Lymphoma.[白血病淋巴瘤]2013 54(2)：255-260(2012)；Cruz等人，Blood[血液]122(17)：2965-2973(2013)；Brentjens等人，Blood[血液]118(18)：4817-4828(2011)；Kochenderfer等人， Blood[血液]116(20)：4099-102(2010)；Kochenderfer等人，Blood[血液]122(25)：4129-39(2013)；以及第16屆美國基因與細胞治療學會年會(Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther(ASGCT))(5月15日至18日，鹽湖城(Salt Lake City))2013，摘要10。在一個實施方式中，針對CD19的抗原結合結構域係描述於例如以下中的CAR、抗體或其抗原結合片段的抗原結合部分(例如CDR)：PCT公開WO 2012/079000；PCT公開WO 2014/153270；Kochenderfer,J.N.等人，J.Immunother.[免疫療法雜誌]32(7),689-702(2009)；Kochenderfer,J.N.等人，Blood[血液]，116(20),4099-4102(2010)；PCT公開WO 2014/031687；Bejcek,Cancer Research[癌症研究]，55,2346-2351,1995；或美國專利號7,446,190。
在實施方式中，CAR(例如由本揭露的細胞表現的CAR)的抗原結合結構域結合BCMA。發現BCMA優先在成熟B淋巴細胞中表現。在實施方式中，該抗原結合結構域係與人BCMA結合的鼠scFv結構域。在實施方式中，該抗原結合結構域係結合人BCMA的人源化抗體或抗體片段(例如scFv結構域)。在實施方式中，該抗原結合結構域係與人BCMA結合的人抗體或抗體片段。在實施方式中，使用來自PCT公開WO 2012/0163805(將其內容藉由引用以其整體特此併入)的VH和VL序列產生另外的示例性BCMA CAR構建體。在實施方式中，使用來自PCT公開WO 2016/014565(將其內容藉由引用以其整體特此併入)的VH和VL序列產生另外的示例性BCMA CAR構建體。在實施方式中，使用來自PCT公開WO 2014/122144(將其內容藉由引用以其全文特此併入)的VH和VL序列產生另外的示例性BCMA CAR構建體。在實施方式中，使用來自PCT公開WO 2016/014789(將其內容藉由引用以其全文特此併入)的CAR分子和/或VH和VL序列產生另外的示例性BCMA CAR構建體。在實施方式中，使用來自PCT公開 WO 2014/089335(將其內容藉由引用以其全文特此併入)的CAR分子和/或VH和VL序列產生另外的示例性BCMA CAR構建體。在實施方式中，使用來自PCT公開WO 2014/140248(將其內容藉由引用以其全文特此併入)的CAR分子和/或VH和VL序列產生另外的示例性BCMA CAR構建體。
可以根據本揭露使用本領域中任何已知的BCMA CAR，例如任何已知BCMA CAR的BMCA抗原結合結構域。例如，本文所述的那些。
在一方面，CAR(例如由本揭露的細胞表現的CAR)包含CAR分子，該分子含有與B細胞抗原(例如，如本文所述的例如CD19或BCMA)結合的抗原結合結構域。
在一個實施方式中，該CAR包含CAR分子，該分子包含CD19抗原結合結構域(例如，特異性結合CD19的鼠、人或人源化抗體或抗體片段)、跨膜結構域、和細胞內傳訊結構域(例如，包含共刺激結構域和/或初級傳訊結構域的細胞內傳訊結構域)。
表12e中提供了本文所述的示例性CAR分子。表12e中的CAR分子包含CD19抗原結合結構域，例如表12a中提供的任何CD19抗原結合結構域的胺基酸序列。
在一方面，CAR(例如由本揭露的細胞表現的CAR)包含CAR分子，該分子包含與BCMA結合的抗原結合結構域，例如包含BCMA抗原結合結構域(例如，特異性結合BCMA(例如，人BCMA)的鼠、人或人源化抗體或抗體片段)、跨膜結構域、和細胞內傳訊結構域(例如，包含共刺激結構域和/或初級傳訊結構域的細胞內傳訊結構域)。
WO 2016/014565(將其藉由引用併入本文)的表1中提供了本文所述的CAR的示例性CAR分子。
關於跨膜結構域，在各種實施方式中，CAR可以設計成包含附接至CAR的細胞外結構域的跨膜結構域。跨膜結構域可以包括與跨膜區相鄰的一個或多個另外的胺基酸，例如與跨膜衍生的蛋白質的細胞外區域相關的一個或多個胺基酸(例如該細胞外區域的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10至15個胺基酸)和/或與跨膜蛋白衍生的蛋白質的細胞內區域相關的一個或多個另外的胺基酸(例如該細胞內區域的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10至15個胺基酸)。在 一方面，跨膜結構域係與CAR的其他結構域之一相關的結構域，例如，在一個實施方式中，跨膜結構域可以來自衍生出傳訊結構域、共刺激結構域或鉸鏈結構域的相同蛋白質。在另一方面，跨膜結構域不衍生自衍生出CAR的任何其他結構域的相同蛋白質。在一些情況下，可以選擇或藉由胺基酸置換修飾跨膜結構域，以避免此類域與相同或不同表面膜蛋白的跨膜結構域結合，例如以最小化與受體複合物的其他成員的相互作用。在一方面，跨膜結構域能夠與表現CAR的細胞的細胞表面上的另一種CAR同源二聚化。在不同的方面，可以修飾或取代跨膜結構域的胺基酸序列，以便最小化與存在於相同表現CAR的細胞中的天然結合配偶體的結合結構域的相互作用。
跨膜結構域可以衍生自天然來源或重組來源。在來源係天然的情況下，該結構域可以衍生自任何膜結合或跨膜蛋白。在一方面，每當CAR結合靶標時，跨膜結構域能夠將傳訊至一個或多個細胞內結構域。在本揭露中特別使用的跨膜結構域可以至少包括例如T細胞受體的α、β或ζ鏈、CD28、CD27、CD3 ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154的一個或多個跨膜區。在一些實施方式中，跨膜結構域可至少包括例如KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1(CD11a、CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD160、CD19、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96 (Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKG2D、NKG2C的一個或多個跨膜區。
在一些情況下，跨膜結構域可以藉由鉸鏈(例如來自人蛋白質的鉸鏈)附接到CAR的細胞外區域(例如CAR的抗原結合結構域)。例如，在一個實施方式中，鉸鏈可以是人Ig(免疫球蛋白)鉸鏈(例如IgG4鉸鏈、IgD鉸鏈)、GS接頭(例如本文所述的GS接頭)、KIR2DS2鉸鏈或CD8a鉸鏈。在一個實施方式中，該鉸鏈或間隔子包含SEQ ID NO：250的胺基酸序列(例如由其組成)。在一方面，跨膜結構域包含SEQ ID NO：251的跨膜結構域(例如由其組成)。
在某些實施方式中，編碼的跨膜結構域包含具有SEQ ID NO：251的胺基酸序列的至少一個、兩個或三個修飾、但不超過20、10或5個修飾的CD8跨膜結構域的胺基酸序列，或與SEQ ID NO：251的胺基酸序列具有至少95%同一性的序列。在一個實施方式中，編碼的跨膜結構域包含SEQ ID NO：251的序列。
在其他實施方式中，編碼CAR的核酸分子包含CD8跨膜結構域的核苷酸序列，例如包含SEQ ID NO：252或SEQ ID NO：289的序列，或其具有至少95%同一性的序列。
在某些實施方式中，編碼的抗原結合結構域藉由鉸鏈區與跨膜結構域連接。在一個實施方式中，編碼的鉸鏈區包含CD8鉸鏈的胺基酸序列，例如SEQ ID NO：250；或IgG4絞鏈的胺基酸序列，例如SEQ ID NO：253，或與SEQ ID NO：250或SEQ ID NO：253具有至少95%同一性的序列。在其他實施方式中，編 碼鉸鏈區的核酸序列包含分別對應於CD8鉸鏈或IgG4鉸鏈的SEQ ID NO：254或SEQ ID NO：255的序列，或與SEQ ID NO：254或255具有至少95%同一性的序列。
在一方面，鉸鏈或間隔子包含IgG4鉸鏈。例如，在一個實施方式中，該鉸鏈或間隔子包含胺基酸序列 
(SEQ ID NO：253)的鉸鏈。在一些實施方式 中，該絞鏈或間隔子包含由 
(SEQ ID NO：255)的核苷酸序列編碼的絞鏈。
在一方面，鉸鏈或間隔子包含IgD鉸鏈。例如，在一個實施方式中，該鉸鏈或間隔子包含 
的胺基酸序列(SEQ ID NO：256)的鉸鏈。在 一些實施方式中，該絞鏈或間隔子包含由 
(SEQ ID NO：257)的核苷酸序列編碼的鉸鏈。
在一方面，跨膜結構域可以是重組的，在這種情況下其將主要包含疏水性殘基，如亮胺酸和纈胺酸。在一方面，可以在重組跨膜結構域的每個末端處發現苯丙胺酸、色胺酸和纈胺酸的三聯體。
視需要，長度在2與10個胺基酸之間的短的寡肽或多肽接頭可以在CAR的跨膜結構域與胞質區域之間形成鍵聯。甘胺酸-絲胺酸雙聯體提供特別適合的接頭。例如，在一方面，接頭包含GGGGSGGGGS(SEQ ID NO：258)的胺基酸序列。在一些實施方式中，該接頭由GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC(SEQ ID NO：259)的核苷酸序列編碼。
在一方面，鉸鏈或間隔子包含KIR2DS2鉸鏈。
在具有細胞內傳訊結構域的本揭露的實施方式中，這種結構域可以含有例如初級傳訊結構域和/或共刺激傳訊結構域中的一個或多個。在一些實施方式中，該細胞內傳訊結構域包含編碼初級傳訊結構域的序列。在一些實施方式中，該細胞內傳訊結構域包含共刺激傳訊結構域。在一些實施方式中，該細胞內傳訊結構域包含初級傳訊結構域和共刺激傳訊結構域。
本揭露的CAR的胞質部分內的細胞內傳訊序列可以按隨機或指定的順序彼此連接。視需要，短的寡肽或多肽接頭，例如，長度在2與10個胺基酸之間(例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸)可以形成細胞內傳訊序列之間的鍵聯。在一個實施方式中，甘胺酸-絲胺酸雙聯體可以用作適合的接頭。在一個實施方式中，單個胺基酸(例如丙胺酸、甘胺酸)可以用作適合的接頭。
在一方面，該細胞內傳訊結構域被設計成包含兩個或更多個(例如2、3、4、5、或更多個)共刺激傳訊結構域。在實施方式中，兩個、或更多個(例如2、3、4、5、或更多個)共刺激傳訊結構域藉由接頭分子(例如本文所述的接頭分子)分開。在一個實施方式中，該細胞內傳訊結構域包含兩個共刺激傳訊結構域。在一些實施方式中，該接頭分子係甘胺酸殘基。在一些實施方式中，該接頭係丙胺酸殘基。
初級傳訊結構域以刺激方式、或以抑制方式調控TCR複合物的初級活化。以刺激方式起作用的初級細胞內傳訊結構域可以含有被稱為基於免疫受體酪胺酸的活化模體或ITAM的傳訊模體。
含有在本發明中特別使用的初級細胞內傳訊結構域的ITAM的實例包括以下的那些：CD3 ζ、常見FcR γ(FCER1G)、Fc γ RIIa、FcR β(Fc ε R1b)、CD3 γ、CD3 δ、CD3 ε、CD79a、CD79b、DAP10、以及DAP12。在一個實施方式中，本揭露的CAR包含細胞內傳訊結構域，例如CD3-ζ的初級傳訊結構域。
在一個實施方式中，編碼的初級傳訊結構域包含CD3 ζ的功能性傳訊結構域。編碼的CD3 ζ初級傳訊結構域可以包含具有SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261的胺基酸序列的至少一個、兩個或三個修飾、但不超過20、10或5個 修飾的胺基酸序列，或與SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261的胺基酸序列具有至少95%同一性的序列。在一些實施方式中，編碼的初級傳訊結構域包含SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261的序列。在其他實施方式中，編碼初級傳訊結構域的核酸序列包含SEQ ID NO：262、SEQ ID NO：291、或SEQ ID NO：263的序列，或其具有至少95%同一性的序列。
在一些實施方式中，編碼的細胞內傳訊結構域包含共刺激傳訊結構域。例如，細胞內傳訊結構域可以包含初級傳訊結構域和共刺激傳訊結構域。在一些實施方式中，編碼的共刺激傳訊結構域包含選自以下中的一種或多種的蛋白質的功能性傳訊結構域：CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、特異性結合CD83的配位基、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8 α、CD8 β、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、或NKG2D。
在某些實施方式中，編碼的共刺激傳訊結構域包含具有SEQ ID NO：264或SEQ ID NO：265的胺基酸序列的至少一個、兩個或三個修飾、但不超過20、10或5個修飾的胺基酸序列，或與SEQ ID NO：264或SEQ ID NO：265的胺基酸序列具有至少95%同一性的序列。在一個實施方式中，編碼的共刺激傳訊結構域包含SEQ ID NO：264或SEQ ID NO：265的序列。在其他實施方式中，編碼共刺激傳訊結構域的核酸序列包含SEQ ID NO：266、SEQ ID NO：290、或SEQ ID NO：267的序列，或其具有至少95%同一性的序列。
在其他實施方式中，編碼的細胞內結構域包含SEQ ID NO：264或SEQ ID NO：265的序列，和SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261的序列，其中包含細胞內傳訊結構域的序列在同一框架中表現並且表現為單個多肽鏈。
在某些實施方式中，編碼細胞內傳訊結構域的核酸序列包含SEQ ID NO：266、SEQ ID NO：290、或SEQ ID NO：267的序列或其具有至少95%同一性的序列，以及SEQ ID NO：262、SEQ ID NO：291、或SEQ ID NO：263的序列或其具有至少95%同一性的序列。
在一些實施方式中，該核酸分子進一步編碼前導序列。在一個實施方式中，該前導序列包含SEQ ID NO：268的序列。
在一方面，該細胞內傳訊結構域被設計成包含CD3-ζ的傳訊結構域和CD28的傳訊結構域。在一方面，該細胞內傳訊結構域被設計成包含CD3-ζ的傳訊結構域和4-1BB的傳訊結構域。在一方面，4-1BB的傳訊結構域係SEQ ID NO：264的傳訊結構域。在一方面，CD3-ζ的傳訊結構域係SEQ ID NO：260的傳訊結構域。
在一方面，該細胞內傳訊結構域被設計成包含CD3-ζ的傳訊結構域和CD27的傳訊結構域。在一方面，CD27的傳訊結構域包含QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP(SEQ ID NO：265)的胺基酸序列。在一方面，CD27的傳訊結構域由Caacgaaggaaatatagatcaaacaaaggagaaagtcctgtggagcctgcagagccttgtcgttacagctgccccagggaggaggagggcagcaccatccccatccaggaggattaccgaaaaccggagcctgcctgctccccc的核酸序列(SEQ ID NO：267)編碼。
在另一方面，本揭露涉及包含編碼本文所述的CAR的核酸序列的運載體。在一個實施方式中，該運載體選自DNA運載體、RNA運載體、質粒、慢病毒運載體、腺病毒運載體或逆轉錄病毒運載體。在一個實施方式中，該運載體係慢病毒運載體。該等運載體或其部分除其他之外可以用於產生模板核酸，如本文所述的用於與本文所述的CRISPR系統一起使用。可替代地，該運載體可以用於將核酸直接遞送至細胞，例如免疫效應細胞，例如T細胞，例如同種異體T細胞(獨立於CRISPR系統)。
本揭露還提供了插入本揭露的DNA的運載體。衍生自逆轉錄病毒如慢病毒的運載體係實現長期基因轉移的合適工具，因為它們允許轉基因的長期穩定整合及其在子細胞中的繁殖。慢病毒運載體相對於衍生自腫瘤逆轉錄病毒如鼠白血病病毒的運載體具有附加優點，因為它們可以轉導非增殖性細胞，例如肝細胞。它們還具有低免疫原性的附加優點。逆轉錄病毒運載體還可以是例如γ逆轉錄病毒運載體。γ逆轉錄病毒運載體可以包括例如啟動子、包裝訊號(ψ)、引物結合位點(PBS)、一個或多個(例如兩個)長末端重複序列(LTR)、和 感興趣的轉基因(例如編碼CAR的基因)。γ逆轉錄病毒運載體可能缺少病毒結構基因(如gag、pol、和env)。示例性γ逆轉錄病毒運載體包括鼠白血病病毒(MLV)、形成脾臟病灶病毒(SFFV)、和骨髓增生性肉瘤病毒(MPSV)，以及由其衍生的運載體。其他γ逆轉錄病毒運載體描述於例如Tobias Maetzig等人，「γretroviral Vectors：Biology,Technology and Application[γ逆轉錄病毒載體：生物學/技術和應用]」Viruses.[病毒]2011年6月；3(6)：677-713。
在另一個實施方式中，包含編碼本揭露所希望CAR的核酸的運載體係腺病毒運載體(A5/35)。在另一個實施方式中，編碼CAR的核酸的表現可以使用轉座子如睡美人系統、crisper、CAS9和鋅指核酸酶完成。參見下文June等人2009 Nature Reviews Immunology[自然免疫學綜述]9.10：704-716(將其藉由引用併入本文)。
可以將核酸選殖至許多類型的運載體中。例如，可以將核酸選殖到運載體中，該運載體包括但不限於質粒、噬菌粒、噬菌體衍生物、動物病毒和黏粒。特別感興趣的運載體包括表現運載體、複製運載體、探針生成運載體和測序運載體。
本文揭露了用於產生體外轉錄的RNA CAR的方法。本揭露還包括CAR編碼RNA構建體，其可以直接轉染到細胞中。產生用於在轉染中使用的mRNA的方法可以包括用特別設計的引物對模板進行體外轉錄(IVT)，隨後添加polyA，以產生含有3'和5'非翻譯序列(「UTR」)、5'帽和/或內部核糖體進入位點(IRES)、有待表現的核酸、和polyA尾的構建體，典型地長度為50-2000個鹼基(SEQ ID NO：269)。這樣產生的RNA可以有效地轉染不同類型的細胞。在一方面，模板包括CAR的序列。
在一些方面，可以使用非病毒方法將編碼本文所述的CAR的核酸遞送至細胞或組織或受試者中。
在一些實施方式中，非病毒方法包括使用轉座子(也稱為轉座元件)。在一些實施方式中，轉座子係可以將自身插入基因組中一位置的一條DNA，例如，能夠自我複製並將其拷貝插入基因組的一條DNA，或者係可以從較長的核酸中剪接出並插入基因組中的另一個位置的一條DNA。例如，轉座子包含由側接基因的用於轉座的反向重複序列構成的DNA序列。
在一些實施方式中，藉由使用基因插入(使用SBTS)和基因編輯(使用核酸酶(例如，鋅指核酸酶(ZFN)、轉錄活化子樣效應子核酸酶(TALEN)、CRISPR/Cas系統、或工程化大範圍核酸酶重新工程化的歸巢內切核酸酶))的組合產生表現本文所述的CAR的細胞，例如T細胞或NK細胞。
在一些實施方式中，藉由將細胞與(a)包含(例如，如本文所述的)一個或多個gRNA分子和(例如，如本文所述的)一個或多個Cas分子(例如，Cas9分子)的組成物，和(b)包含編碼(例如，本文所述的)CAR序列的核酸(例如，如本文所述的模板核酸分子)進行接觸，產生本揭露的細胞，例如T或NK細胞，例如同種異體T細胞(例如，本文所述的)(例如，表現本文所述的CAR)。不受理論束縛，上述(a)之所述組成物將在一個或多個gRNA分子的靶向結構域靶向的基因組DNA處或附近誘導斷裂，並且(b)之核酸將在所述斷裂處或附近摻入(例如，部分或全部地)基因組中，使得在整合時，表現編碼的CAR分子。在實施方式中，CAR的表現將由基因組內源的啟動子或其他調節性元件(例如，控制來自插入(b)之核酸的基因的表現的啟動子)控制。在其他實施方式中，(b)之 核酸進一步包含(例如，如本文所述的)啟動子和/或其他調節性元件(例如EF1-α啟動子)，其可操作地連接至編碼CAR的序列)，使得在整合時CAR的表現受該啟動子和/或其他調節元件的控制。關於使用(例如，如本文所述的)CRISPR/Cas9系統以指導編碼(例如，如本文所述的)CAR的核酸序列的摻入，本揭露的另外的特徵描述於本申請的其他地方，例如在關於基因插入和同源重組的部分中。在實施方式中，上述a)之組成物係包含RNP(含有一個或多個gRNA分子)的組成物。在實施方式中，將包含靶向獨特靶序列的gRNA的RNP同時地引入細胞中，例如，作為包含一個或多個gRNA的RNP的混合物。在實施方式中，將包含靶向獨特靶序列的gRNA的RNP順序地引入細胞中。
在一些實施方式中，使用非病毒遞送方法允許細胞例如T細胞或NK細胞的重程式設計，並且將該等細胞直接輸注到受試者體內。非病毒運載體的優點包括但不限於容易且相對低成本地產生滿足患者群體所需的足夠量、儲存期間的穩定性和缺乏免疫原性。
在一個實施方式中，該運載體進一步包含啟動子。在一些實施方式中，該啟動子選自EF-1啟動子、CMV IE基因啟動子、EF-1α啟動子、泛素C啟動子、或磷酸甘油酸激酶(PGK)啟動子。在一個實施方式中，該啟動子係EF-1啟動子。在一個實施方式中，該EF-1啟動子包含SEQ ID NO：270的序列。
如上所述的，在一些方面，本發明涉及細胞，例如免疫效應細胞(例如，細胞群體，例如免疫效應細胞群體)，該細胞包含如本文所述的核酸分子、CAR多肽分子或運載體。
在本揭露的某些方面，可以使用任何數量的熟悉該項技術者已知的技術(如Ficoll(tm)分離)從自受試者收集的血液單位獲得免疫效應細胞，例如T細胞。在一個較佳的方面，藉由單采血液成分術獲得來自個體的循環血液的細胞。單采血液成分術產物典型地含有淋巴細胞，包括T細胞、單核細胞、粒細胞、B細胞、其他有核白血球、紅血球、和血小板。在一方面，可以洗滌藉由單采血液成分術收集的細胞以除去血漿部分並且視需要將細胞置於適當的緩衝液或培養基中用於後續加工步驟。在本發明的一個實施方式中，使用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌該等細胞。在替代性實施方式中，洗滌溶液缺少鈣並且可能缺少鎂，或者可能缺少許多(如果不是全部)二價陽離子。
在不存在鈣的情況下的初始活化步驟可以導致放大的活化。如熟悉該項技術者將容易理解的，洗滌步驟可以藉由熟悉該項技術者已知的方法完成，如藉由根據製造商的說明使用半自動「流通」離心機(例如，Cobe 2991細胞處理器、Baxter CytoMate、或Haemonetics Cell Saver 5)。在洗滌後，可以將細胞重懸於多種生物相容性緩衝液中，例如像無Ca、無Mg的PBS、勃脈力-A(PlasmaLyte A)、或者含有或不含緩衝液的其他鹽溶液。可替代地，可以除去單采血液成分術樣品中不希望的組分，並將細胞直接重懸於培養基中。
應當認識到，本申請的方法可利用包含5%或更少(例如2%)的人AB血清的培養基條件，並使用已知的培養基條件和組成物，例如描述於以下的那些：Smith等人，「Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement[使用新型無Xeno CTS免疫細胞血清替代物進行過繼免疫治療的人T細胞的離體擴增]」Clinical & Translational Immunology[臨床和移植免疫學](2015)4,e31；doi：10.1038/cti.2014.31。
在一方面，藉由例如藉由PERCOLLTM梯度離心或藉由逆流離心淘洗來裂解紅血球和耗減單核細胞，從外周血淋巴細胞分離T細胞。
本文所述之方法可以包括，例如使用例如(例如本文所述的)陰性選擇技術選擇免疫效應細胞(例如T細胞)的特定亞群，該亞群係T調節性細胞耗減的群體，CD25+耗減的細胞。較佳的是，T調節性耗減的細胞群體含有少於30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%的CD25+細胞。
在一個實施方式中，使用抗CD25抗體或其片段、或CD25結合配位基IL-2從該群體除去T調節性細胞(例如CD25+ T細胞)。在一個實施方式中，將抗CD25抗體或其片段、或CD25結合配位基與底物(例如珠)軛合、或以其他方式包被在底物(例如珠)上。在一個實施方式中，將抗CD25抗體或其片段與如本文所述的底物軛合。
在一個實施方式中，使用來自MiltenyiTM的CD25耗減藥劑從該群體除去T調節性細胞(例如CD25+ T細胞)。在一個實施方式中，細胞與CD25耗減藥劑的比率係1e7個細胞至20uL、或1e7個細胞至15uL、或1e7個細胞至10uL、或1e7個細胞至5uL、或1e7個細胞至2.5uL、或1e7個細胞至1.25uL。在一個實施方式中，例如對於T調節性細胞(例如CD25+)耗減，使用大於5億個細胞/ml。在另外的方面，使用600、700、800、或900百萬個細胞/ml的細胞濃度。
在一個實施方式中，有待耗減的免疫效應細胞群體包括約6 x 109個CD25+ T細胞。在其他方面，有待耗減的免疫效應細胞群體包括約1 x 109至1 x 1010個CD25+ T細胞，以及其間的任何整數值。在一個實施方式中，所得群體T 調節性耗減的細胞具有2 x 109個T調節性細胞(例如，CD25+細胞)或更少(例如，1 x 109個、5 x 108個、1 x 108個、5 x 107個、1 x 107個或更少的CD25+細胞)。
在一個實施方式中，使用具有耗減管組(例如像管162-01)的CliniMAC系統從該群體除去T調節性細胞(例如CD25+細胞)。在一個實施方式中，將CliniMAC系統在耗減設置(例如像DEPLETION2.1)上運行。
不希望受特定理論的束縛，在單采血液成分術之前或在製造表現CAR的細胞產物期間降低受試者中免疫細胞的陰性調節劑水平(例如，減少不需要的免疫細胞(例如TREG細胞)的數量)可以降低受試者復發的風險。例如，耗減TREG細胞的方法係本領域已知的。減少TREG細胞的方法包括但不限於環磷醯胺、抗GITR抗體(本文所述的抗GITR抗體)、CD25耗減、及其組合。
在一些實施方式中，製造方法包括在製造表現CAR的細胞之前降低例如，耗減)TREG細胞的數量。例如，製造方法包括使樣品(例如單采血液成分術樣品)與抗GITR抗體和/或抗CD25抗體(或其片段、或CD25結合配位基)接觸，例如以在製造表現CAR的細胞(例如T細胞、NK細胞)產物之前耗減TREG細胞。
在實施方式中，在收集用於表現CAR的細胞產物製造的細胞之前，用一種或多種減少TREG細胞的療法預先治療受試者，從而降低受試者對表現CAR的細胞治療復發的風險。在實施方式中，減少TREG細胞的方法包括但不限於向受試者給予環磷醯胺、抗GITR抗體、CD25耗減、或其組合中的一種或多種。給予環磷醯胺、抗GITR抗體、CD25耗減、或其組合中的一種或多種可以在輸注表現CAR的細胞產物之前、期間、或之後發生。
在實施方式中，在收集用於表現CAR的細胞產物製造的細胞之前，用環磷醯胺預先治療受試者，從而降低受試者對表現CAR的細胞治療復發的風險。在實施方式中，在收集用於表現CAR的細胞產物製造的細胞之前，用抗GITR抗體預先治療受試者，從而降低受試者對表現CAR的細胞治療復發的風險。
在一個實施方式中，有待除去的細胞群體既不是調節性T細胞、或腫瘤細胞，也不是以其他方式對CART細胞的擴增和/或功能產生負面影響的細胞(例如表現CD14、CD11b、CD33、CD15、或由潛在免疫抑制性細胞表現的其他標記的細胞)。在一個實施方式中，設想將此類細胞與調節性T細胞和/或腫瘤細胞並行除去、或者在所述耗減之後、或以另一種順序除去。
本文所述之方法可以包括多於一個的選擇步驟，例如多於一個的耗減步驟。可以例如用針對陰性選擇的細胞特有的表面標記的抗體組合來完成藉由陰性選擇富集T細胞群體。一種方法係藉由負磁性免疫吸附或流式細胞術進行細胞分選和/或選擇，該負磁性免疫吸附或流式細胞術使用針對存在於陰性選擇的細胞上的細胞表面標記的單株抗體的混合物。例如，為了藉由陰性選擇富集CD4+細胞，單株抗體混合物可以包括針對CD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DR、和CD8的抗體。
本文所述之方法可以進一步包括從表現腫瘤抗原(例如不包含CD25的腫瘤抗原，例如CD19、CD30、CD38、CD123、CD20、CD14或CD11b)的群體除去細胞，從而提供T調節性耗減的(例如CD25+耗減的)和腫瘤抗原耗減的細胞群體，該細胞群體適於表現CAR(例如本文所述的CAR)。在一個實施方式中，將表現腫瘤抗原的細胞與T調節性例如CD25+細胞同時除去。例如，抗CD25抗體或其片段、和抗腫瘤抗原抗體或其片段可以附接至可以用於除去細胞、 或抗CD25抗體或其片段、或抗腫瘤抗原抗體或其片段的同一底物(例如珠)，可以附接至分開的珠(其混合物可以用於除去細胞)。在其他實施方式中，T調節性細胞(例如CD25+細胞)的除去和表現腫瘤抗原的細胞的除去係連續的，並且可以例如以任何順序發生。
還提供了包括以下的方法：從表現檢查點抑制劑(例如本文所述的檢查點抑制劑)的群體除去細胞(例如PD1+細胞、LAG3+細胞、和TIM3+細胞中的一種或多種)，從而提供T調節性耗減的(例如CD25+耗減的)細胞和檢查點抑制劑耗減的細胞(例如PD1+、LAG3+和/或TIM3+耗減的細胞)的群體。示例性檢查點抑制劑包括B7-H1、B7-1、CD160、P1H、2B4、PD1、TIM3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、LAG3、TIGIT、CTLA-4、BTLA和LAIR1。在一個實施方式中，將表現檢查點抑制劑的細胞與T調節性例如CD25+細胞同時除去。例如，抗CD25抗體或其片段、和抗檢查點抑制劑抗體或其片段可以附接至可以用於除去細胞、或抗CD25抗體或其片段、和抗檢查點抑制劑抗體或其片段的同一珠，可以附接至分開的珠(其混合物可以用於除去細胞)。在其他實施方式中，T調節性細胞(例如CD25+細胞)的除去和表現檢查點抑制劑的細胞的除去係連續的，並且可以例如以任何順序發生。
本文所述之方法可以包括陽性選擇步驟。例如，可以藉由與抗CD3/抗CD28(例如3x28)軛合的珠(如DYNABEADS® M-450 CD3/CD28 T)孵育足以陽性選擇所希望的T細胞的時間段來分離T細胞。在一個實施方式中，該時間段係約30分鐘。在另外的實施方式中，該時間段的範圍為從30分鐘至36小時或更長以及其間的所有整數值。在另外的實施方式中，該時間段係至少1、2、3、4、5、或6小時。在又另一個實施方式中，該時間段係10至24小時，例如24小時。 與其他細胞類型相比，在存在較少T細胞的任何情況下，如從腫瘤組織或免疫受損個體分離腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)，可以使用更長的孵育時間來分離T細胞。此外，使用更長的孵育時間可以提高CD8+ T細胞捕獲的效率。因此，藉由簡單地縮短或延長使T細胞與CD3/CD28珠結合的時間和/或藉由增加或減少珠與T細胞的比率(如本文進一步所述的)，可以在培養起始時或在該過程期間的其他時間點優先地選擇或針對T細胞亞群。另外，藉由增加或減少抗CD3和/或抗CD28抗體在珠或其他表面上的比率，可以在培養起始時或在其他希望的時間點優先地選擇或針對T細胞亞群。
在一個實施方式中，可以選擇表現以下中的一種或多種的T細胞群體：IFN-γ、TNFα、IL-17A、IL-2、IL-3、IL-4、GM-CSF、IL-10、IL-13、顆粒酶B、和穿孔素、或其他適當的分子(例如其他細胞介素)。用於篩選細胞表現的方法可以藉由例如PCT公開案號：WO 2013/126712中所述之方法確定。
為了藉由陽性或陰性選擇分離希望的細胞群體，可以改變細胞和表面(例如顆粒(如珠))的濃度。在某些方面，可能希望顯著減小其中珠和細胞混合在一起的體積(例如，增加細胞的濃度)，以確保細胞和珠的最大接觸。例如，在一方面，使用100億個細胞/ml、90億/ml、80億/ml、70億/ml、60億/ml、或50億/ml的濃度。在一方面，使用10億個細胞/ml的濃度。在又一個方面，使用75、80、85、90、95、或100百萬個細胞/ml的細胞濃度。在另外的方面，可以使用125或150百萬個細胞/ml的濃度。
使用高濃度可以導致細胞產量增加、細胞活化、和細胞擴增。此外，使用高細胞濃度允許更有效地捕獲可能弱表現感興趣的靶抗原的細胞(如CD28陰性T細胞)、或來自存在許多腫瘤細胞的樣品(例如白血病的血、腫瘤組 織等)的細胞。此類細胞群體可能具有治療價值，並且是希望獲得的。例如，使用高濃度的細胞允許更有效地選擇通常具有較弱CD28表現的CD8+T細胞。
在相關方面，可能希望使用較低的細胞濃度。藉由顯著稀釋T細胞和表面的混合物(例如顆粒(如珠))，使顆粒與細胞之間的相互作用最小化。這選擇了表現大量有待結合顆粒的所希望抗原的細胞。例如，CD4+ T細胞表現較高水平的CD28，並且在稀釋濃度下比CD8+ T細胞更有效地捕獲。在一方面，所使用的細胞的濃度係5 x 106/ml。在其他方面，所使用的濃度可以是從約1 x 105/ml至1 x 106/ml，以及其間的任何整數值。
在其他方面，可以將該等細胞在旋轉器上以不同的速度在2℃-10℃或室溫孵育不同的時間長度。
用於刺激的T細胞也可以在洗滌步驟後冷凍。不希望受理論束縛，冷凍和隨後的解凍步驟藉由在細胞群體中去除粒細胞及在一定程度上去除單核細胞提供更均勻的產物。在除去血漿和血小板的洗滌步驟之後，可以將細胞懸浮在冷凍溶液中。雖然許多冷凍溶液和參數係本領域已知的並且在這種情況下將是有用的，但一種方法涉及使用含有20% DMSO和8%人血清白蛋白的PBS，或含有10%葡聚糖40和5%葡萄糖、20%人血清白蛋白和7.5% DMSO的培養基，或含有31.25%勃脈力-A、31.25%葡萄糖5%、0.45% NaCl、10%葡聚糖40和5%葡萄糖、20%人血清白蛋白和7.5% DMSO的培養基，或含有例如Hespan和勃脈力-A的其他適合的細胞冷凍培養基，然後將細胞以每分鐘1°的速率冷凍至-80℃並儲存在液氮儲罐的氣相中。可以使用其他控制冷凍的方法以及在-20℃或液氮中立即不受控制的冷凍。
在某些方面，如本文所述的將冷凍保存的細胞解凍並洗滌，並在使用本揭露的方法活化之前將其在室溫靜置1小時。
在本揭露的上下文中還考慮了在可能需要如本文所述的擴增細胞之前的時間段從受試者收集血液樣品或單采血液成分術產物。因此，可以在任何必要的時間點收集待擴增細胞的來源，並且分離和冷凍所需的細胞(如T細胞)以便後續用於免疫效應細胞療法中，以用於將受益於免疫效應細胞療法的任意數目的疾病或病症，如本文所述的那些。在一方面，血液樣品或單采血液成分術取自基本健康的受試者。在某些方面，血液樣品或單采血液成分術取自基本健康的受試者，該受試者處於發展疾病的風險中，但尚未患發展疾病，並且將感興趣的細胞分離並冷凍供以後使用。在某些方面，T細胞可以擴增、冷凍，並在以後使用。在某些方面，在診斷如本文所述的特定疾病之後但在任何治療之前不久從患者收集樣品。在另外的方面，在任何數量的相關治療方式之前，從受試者的血液樣品或單采血液成分術分離細胞，該等相關治療方式包括但不限於用以下進行治療：藥劑(如那他珠單抗(natalizumab)、依法珠單抗、抗病毒劑)、化療、放射、免疫抑制性劑(如環孢菌素、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、黴酚酸酯、和FK506)、抗體或其他免疫清除劑(如CAMPATH、抗CD3抗體、環磷醯胺、氟達拉濱(fludarabine)、環孢菌素、FK506、雷帕黴素、黴酚酸、類固醇、FR901228)、和照射。
在本揭露的另外的方面，在使受試者離開功能性T細胞的治療之後直接從患者獲得T細胞。在這點上，已觀察到在某些癌症治療(特別是使用破壞免疫系統的藥物的治療)之後，在患者通常將從治療恢復期間治療後不久，所獲得的T細胞的品質因其離體擴增的能力可能是最佳或改善的。同樣地，在使用 本文所述之方法進行離體操作之後，該等細胞可以處於較佳的狀態以增強植入和體內擴增。因此，在本揭露的上下文中考慮了在該恢復階段期間收集血細胞，包括T細胞、樹突細胞、或造血譜系的其他細胞。此外，在某些方面，動員(例如，用GM-CSF動員)和調整方案可以用於在受試者中產生病狀，其中特定細胞類型的再增殖、再循環、再生、和/或擴增係有利的，尤其是在治療後確定的時間視窗。說明性細胞類型包括免疫系統的T細胞、B細胞、樹突細胞、和其他細胞。
在一個實施方式中，表現CAR分子(例如，本文所述的CAR分子)的免疫效應細胞獲自已接受低免疫增強劑量的mTOR抑制劑的受試者。在實施方式中，在足夠的時間後(或在足夠劑量的低免疫增強劑量的mTOR抑制劑後)收穫被工程化以表現CAR的免疫效應細胞(例如T細胞)的群體，使得受試者中或從受試者收穫的PD1陰性免疫效應細胞(例如T細胞)的水平、或PD1陰性免疫效應細胞(例如T細胞)/PD1陽性免疫效應細胞(例如T細胞)的比率已經至少係短暫的增加了。
在其他實施方式中，已經被、或將被工程化以表現CAR的免疫效應細胞(例如T細胞)的群體可以藉由接觸一定量的mTOR抑制劑離體進行處理，該mTOR抑制劑增加PD1陰性免疫效應子細胞(例如T細胞)的數量、或增加PD1陰性免疫效應細胞(例如T細胞)/PD1陽性免疫效應細胞(例如T細胞)的比率。
在一個實施方式中，T細胞群體係二醯基甘油激酶(DGK)缺陷型。DGK缺陷型細胞包括不表現DGK RNA、或蛋白質、或具有降低、或抑制的DGK活性的細胞。DGK缺陷型細胞可以藉由遺傳方法產生，例如給予RNA干擾 劑(例如siRNA、shRNA、miRNA)以降低或預防DGK表現。可替代地，可以藉由用本文所述的DGK抑制劑處理產生DGK缺陷型細胞。
在一個實施方式中，T細胞群體係Ikaros缺陷型。Ikaros缺陷型細胞包括不表現Ikaros RNA、或蛋白質、或具有降低或抑制的Ikaros活性的細胞，Ikaros缺陷型細胞可以藉由遺傳方法產生，例如給予RNA干擾劑(例如siRNA、shRNA、miRNA)以減少或預防Ikaros表現。可替代地，可以藉由用Ikaros抑制劑(例如，來那度胺(lenalidomide))處理產生Ikaros缺陷型細胞。
在實施方式中，T細胞群體係DGK缺陷型且Ikaros缺陷型的，例如不表現DGK和Ikaros、或者具有降低、或抑制的DGK和Ikaros活性。可以藉由本文所述的任何方法產生此類DGK和Ikaros缺陷型細胞。
在實施方式中，從受試者獲得NK細胞。在另一個實施方式中，NK細胞係NK細胞系，例如NK-92細胞系(Conkwest公司)。
在一些方面，本揭露的細胞(例如，本揭露的免疫效應細胞，例如，本揭露的CAR-表現細胞)係誘導的多能幹細胞(「iPSC」)或胚胎幹細胞(ESC)，或係從所述iPSC和/或ESC(例如，區別於其)產生的T細胞。例如，可以藉由本領域已知的方法從外周血T淋巴細胞(例如從健康志願者分離的外周血T淋巴細胞)產生iPSC。同樣，此類細胞可以藉由本領域已知的方法分化成T細胞。參見例如，Themeli M.等人，Nat.Biotechnol.[自然生物技術]，31,928-933頁(2013)；doi：10.1038/nbt.2678；WO 2014/165707(將其各自的全部內容以其全文併入本文)。
在另一個實施方式中，將本揭露的具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物 與表13中列出的或表13中引用的專利和專利申請中列出的治療劑中的一種或多種組合使用，以治療癌症。表13中列出的每個出版物藉由引用以其全文併入本文，包括其中的所有結構式。
在一些實施方式中，將雌激素受體(ER)拮抗劑與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，該雌激素受體拮抗劑係選擇性雌激素受體降解劑(SERD)。SERD係與受體結合並導致例如受體的降解或下調的雌激素受體拮抗劑(Boer K.等人，(2017)Therapeutic Advances in Medical Oncology[腫瘤醫學治療進展]9(7)：465-479)。ER係激素活化的轉錄因子，其對於例如人生殖系統的生長、發育和生理學係重要的。ER被例如激素雌激素(17β雌二醇)活化。ER表現和傳訊涉及癌症(例如，乳腺癌)，例如ER陽性(ER+)乳腺癌。在一些實施方式中，該SERD選自LSZ102、氟維司群、布利司群(brilanestrant)、或依拉司群(elacestrant)。
在一些實施方式中，該SERD包含國際申請公開案號WO 2014/130310(將其藉由引用以其全文特此併入)中所揭露的化合物。在一些實 施方式中，該SERD包含LSZ102。LSZ102具有化學名稱：(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸。
在一些實施方式中，該SERD包含氟維司群(CAS登記號：129453-61-8)或國際申請公開案號WO 2001/051056(將其藉由引用以其全文特此併入)中所揭露的化合物。氟維司群也稱為ICI 182780、ZM 182780、FASLODEX®、或(7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亞磺醯基]壬基}雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇。氟維司群係具有0.29nM的IC50的高親和力的雌激素受體拮抗劑。
在一些實施方式中，該SERD包含依拉司群(CAS登記號：722533-56-4)或美國專利號7,612,114(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的化合物。依拉司群也稱為RAD1901、ER-306323或(6R)-6-{2-[乙基({4-[2-(乙基胺基)乙基]苯基}甲基)胺基]-4-甲氧基苯基}-5,6,7,8-四氫萘-2-醇。依拉司群係口服生物可利用的、非甾體結合選擇性雌激素受體調節劑(SERM)和SERD。依拉司群還揭露於例如Garner F等人，(2015)Anticancer Drugs[抗癌藥物]26(9)：948-56中。
在一些實施方式中，該SERD係布利司群(CAS登記號：1365888-06-7)或國際申請公開案號WO 2015/136017(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的化合物。布利司群也稱為GDC-0810、ARN810、RG-6046、RO-7056118或(2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基]苯基}丙-2-烯酸。布利司群係具有0.7nM的IC50的下一代口服生物可利用的選擇性SERD。布利司群係還揭露於例如Lai A.等人(2015)Journal of Medicinal Chemistry[醫藥化學雜誌]58(12)：4888-4904中。
在一些實施方式中，該SERD選自RU 58668、GW7604、AZD9496、巴多昔芬、哌噴昔芬(pipendoxifene)、阿佐昔芬、OP-1074、或阿考比芬，例如，如McDonell等人(2015)Journal of Medicinal Chemistry[醫藥化學雜誌]58(12)4883-4887中所揭露的。其他示例性雌激素受體拮抗劑揭露於例如WO 2011/156518、WO 2011/159769、WO 2012/037410、WO 2012/037411、和US 2012/0071535(所有該等文獻都藉由引用以其全文特此併入)中。
在一些實施方式中，將細胞週期蛋白依賴性激酶4或6(CDK4/6)的抑制劑與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，該CDK4/6抑制劑選自利波西利、阿貝西利(abemaciclib)(禮來公司(Eli Lilly))或帕柏西利。
在一些實施方式中，該CDK4/6抑制劑包含利波西利(CAS登記號：1211441-98-3)或美國專利號8,415,355和8,685,980(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的化合物。
在一些實施方式中，該CDK4/6抑制劑包含國際申請公開案號WO 2010/020675，以及美國專利號8,415,355和8,685,980(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的化合物。
在一些實施方式中，該CDK4/6抑制劑包含利波西利(CAS登記號：1211441-98-3)。利波西利也稱為LEE011、KISQALI®、或7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌
-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺。
在一些實施方式中，該CDK4/6抑制劑包含阿貝西利(CAS登記號：1231929-97-7)。阿貝西利也稱為LY835219或N-[5-[(4-乙基-1-哌
基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺。阿貝西利係對CDK4和CDK6具有選擇性的CDK抑制劑，並揭露於例如Torres-Guzman R等人(2017)Oncotarget[腫瘤靶標]10.18632/oncotarget.17778中。
在一些實施方式中，該CDK4/6抑制劑包含帕柏西利(CAS登記號：571190-30-2)。帕柏西利也稱為PD-0332991、IBRANCE®或6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌
基)-2-吡啶基]胺基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。帕柏西利抑制CDK4(具有11nM的IC50)和抑制CDK6(具有16nM的IC50)，並揭露於例如Finn等人(2009)Breast Cancer Research[乳腺癌研究]11(5)：R77中。
在一些實施方式中，將趨化因子(C-X-C模體)受體2(CXCR2)的抑制劑與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，該CXCR2抑制劑選自6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊烷-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺、達尼利星(danirixin)、瑞帕利星(reparixin)、或那伐利星(navarixin)。
在一些實施方式中，該CXCR2抑制劑包含美國專利號7989497、8288588、8329754、8722925、9115087，美國申請公開案號US 2010/0152205、US 2011/0251205和US 2011/0251206，以及國際申請公開案號WO 2008/061740、WO 2008/061741、WO 2008/062026、WO 2009/106539、WO 2010/063802、WO 2012/062713、WO 2013/168108、WO 2010/015613和WO 2013/030803中所揭露的化合物。在一些實施方式中，該CXCR2抑制劑包含6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊烷-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺或其膽鹼鹽。在一些實施方式中，該CXCR2抑制劑包含6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊烷-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽。在一些實施方式中，該CXCR2抑制劑係2-羥基-N,N,N-三甲基乙-1-銨3-氯-6-({3,4-二側氧基-2-[(戊烷-3-基)胺基]環丁-1-烯-1-基}胺基)-2-(N-甲氧基-N-甲基胺磺醯基)苯酚酯(即，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊烷-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)並具有以下化學結構：
在一些實施方式中，該CXCR2抑制劑包含達尼利星(CAS登記號：954126-98-8)。達尼利星也稱為GSK1325756或1-(4-氯-2-羥基-3-哌啶-3-基磺醯基苯基)-3-(3-氟-2-甲基苯基)脲。達尼利星揭露於例如Miller等人Eur J Drug Metab Pharmacokinet[歐洲藥物代謝和藥物動力學雜誌](2014)39：173-181；和Miller等人BMC Pharmacology and Toxicology[BMC藥理學和毒理學](2015),16：18。
在一些實施方式中，該CXCR2抑制劑包含瑞帕利星(CAS登記號：266359-83-5)。瑞帕利星也稱為repertaxin或(2R)-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-N-甲基磺醯基丙醯胺。瑞帕利星係CXCR1/2的非競爭性變構抑制劑。瑞帕利星揭露於例如Zarbock等人Br J Pharmacol.[英國藥理學雜誌]2008；155(3)：357-64。
在一些實施方式中，該CXCR2抑制劑包含那伐利星。那伐利星也稱為MK-7123、SCH 527123、PS291822、或2-羥基-N,N-二甲基-3-[[2-[[(1R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基]-3,4-二側氧基環丁烯-1-基]胺基]苯甲醯胺。那伐利星揭露於例如Ning等人Mol Cancer Ther.[分子癌症治療學]2012；11(6)：1353-64。
在一些實施方式中，將CSF-1/1R結合劑與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，該CSF-1/1R結合劑選自巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)的抑制劑，例如，M-CSF的單株抗體或Fab(例如，MCS110)，CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑(例如，4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺或BLZ945)，受體酪胺酸激酶抑制劑(RTK)(例如，培達替尼)或靶向CSF-1R的抗體(例如，依米妥珠單抗(emactuzumab)或FPA008)。在一些實施方式中，該CSF-1/1R抑制劑係BLZ945。在一些實施方式中，該CSF-1/1R結合劑係MCS110。在其他實施方式中，該CSF-1/1R結合劑係培達替尼。
在一些實施方式中，該CSF-1/1R結合劑包含巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)的抑制劑。M-CSF有時也稱為CSF-1。在某些實施方式中，該CSF- 1/1R結合劑係CSF-1的抗體(例如，MCS110)。在其他實施方式中，該CSF-1/1R結合劑係CSF-1R的抑制劑(例如，BLZ945)。
在一些實施方式中，該CSF-1/1R結合劑包含M-CSF的單株抗體或Fab(例如，MCS110/H-RX1)或CSF-1的結合劑，揭露於國際申請公開案號WO 2004/045532和WO 2005/068503(包括H-RX1或5H4，例如，針對M-CSF的抗體分子或Fab片段)和US 9079956中，將該等申請和專利藉由引用以其全文併入。
在另一個實施方式中，該CSF-1/1R結合劑包含CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑，4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺(BLZ945)，或國際申請公開案號WO 2007/121484和美國專利號7,553,854、8,173,689和8,710,048(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的化合物。
在一些實施方式中，該CSF-1/1R結合劑包含培達替尼(CAS登記號1029044-16-3)。培達替尼也稱為PLX3397或5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺。培達替尼係KIT、CSF1R和FLT3的小分子受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑。FLT3、CSF1R和FLT3在許多癌細胞類型中過表現或突變，並且在腫瘤細胞增殖和轉移中起主要作用。PLX3397可以結合並抑制幹細胞因子受體(KIT)、集落刺激因子-1受體(CSF1R)和FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)的磷酸化，這可能導致抑制腫瘤細胞增殖和下調參與溶骨性轉移性疾病的巨噬細胞、破骨細胞和肥大細胞。
在一些實施方式中，該CSF-1/1R結合劑係依米妥珠單抗。依米妥珠單抗也稱為RG7155或RO5509554。依米妥珠單抗係人源化IgG1 mAb靶向的CSF1R。在一些實施方式中，該CSF-1/1R結合劑係FPA008。FPA008係抑制CSF1R的人源化mAb。
在一些實施方式中，將腺苷A2a受體(A2aR)拮抗劑(例如，A2aR途徑的抑制劑，例如腺苷抑制劑，例如A2aR或CD-73的抑制劑)與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，該A2aR拮抗劑選自PBF509/NIR178(帕羅生物製藥公司/諾華公司(Palobiofarma/Novartis))、CPI444/V81444(卡沃斯公司/基因泰克公司(Corvus/Genentech))、AZD4635/HTL-1071(阿斯利康公司/海普泰公司(AstraZeneca/Heptares))、維帕迪南(Vipadenant)(雷達思公司/朱諾公司(Redox/Juno))、GBV-2034(Globavir公司)、AB928(阿克斯生物科學公司(Arcus Biosciences))、茶鹼、伊曲茶鹼(協和發酵工業株式會社(Kyowa Hakko Kogyo))、托紮迪南/SYN-115(阿索爾公司(Acorda))、KW-6356(協和發酵工業株式會社)、ST-4206(理地安生物科學公司(Leadiant Biosciences))、和普瑞迪南/SCH 420814(默克公司/謝林公司(Merck/Schering))。
在一些實施方式中，該A2aR拮抗劑包含PBF509(NIR178)或美國專利號8,796,284或國際申請公開案號WO 2017/025918(將其藉由引用以其全文併入本文)中所揭露的化合物。PBF509(NIR178)也稱為NIR178。
在某些實施方式中，該A2aR拮抗劑包含CPI444/V81444。CPI-444和其他A2aR拮抗劑揭露於國際申請公開案號WO 2009/156737(將其藉由引用以其全文併入本文)中。在某些實施方式中，該A2aR拮抗劑係(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。在某些實施方式中，該A2aR拮抗劑係(R)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺、或其外消旋體。在某些實施方式中，該A2aR拮抗劑係7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。
在某些實施方式中，該A2aR拮抗劑係AZD4635/HTL-1071。A2aR拮抗劑揭露於國際申請公開案號WO 2011/095625(將其藉由引用以其全文併入本文)中。在某些實施方式中，該A2aR拮抗劑係6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
-3-胺。
在某些實施方式中，該A2aR拮抗劑係ST-4206(理地安生物科學公司)。在某些實施方式中，該A2aR拮抗劑係描述於美國專利號9,133,197(將其藉由引用以其全文併入本文)中的A2aR拮抗劑。
在某些實施方式中，該A2aR拮抗劑係描述於美國專利號8,114,845和9,029,393、美國申請公開案號2017/0015758和2016/0129108(將其藉由引用以其全文併入本文)中的A2aR拮抗劑。
在一些實施方式中，該A2aR拮抗劑係伊曲茶鹼(CAS登記號：155270-99-8)。伊曲茶鹼也稱為KW-6002或8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]- 1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮。例如，在LeWitt等人，(2008)Annals of Neurology[神經病學年鑒]63(3)：295-302)中揭露了伊曲茶鹼。
在一些實施方式中，該A2aR拮抗劑係托紮迪南(Biotie公司)。托紮迪南也稱為SYN115或4-羥基-N-(4-甲氧基-7-
啉-4-基-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺。托紮迪南阻斷在A2a受體上的內源性腺苷的作用，導致多巴胺對D2受體的作用增強，並抑制mGluR5受體上的麩胺酸的作用。在一些實施方式中，該A2aR拮抗劑係普瑞迪南(Preladenant)(CAS登記號：377727-87-2)。普瑞迪南也稱為SCH 420814或2-(2-呋喃基)-7-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-哌
基]乙基]7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺。普瑞迪南被開發為一種藥物，可作為腺苷A2A受體的有效的和選擇性的拮抗劑。
在一些實施方式中，該A2aR拮抗劑係維帕迪南。維帕迪南也稱為BIIB014、V2006、或3-[(4-胺基-3-甲基苯基)甲基]-7-(呋喃-2-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。其他示例性A2aR拮抗劑包括，例如ATL-444、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、VER-6623、VER-6947、VER-7835、CGS-15943、和ZM-241,385。
在一些實施方式中，該A2aR拮抗劑係A2aR途徑拮抗劑(例如，CD-73抑制劑，例如抗CD73抗體)係MEDI9447。MEDI9447係對CD73具有特異性的單株抗體。藉由CD73靶向腺苷的細胞外產生可降低腺苷的免疫抑制性作用。MEDI9447報導為具有一系列活性，例如，抑制CD73外核苷酸酶活性、減輕AMP介導的淋巴細胞抑制、以及抑制同基因腫瘤生長。MEDI9447可以驅動腫瘤微環境中骨髓和淋巴浸潤白血球群體兩者的變化。該等變化包括例如CD8效應細胞和 活化的巨噬細胞的增加，以及骨髓源性抑制細胞(MDSC)和調節性T淋巴細胞的比例的降低。
在一些實施方式中，將吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)和/或色胺酸2,3-雙加氧酶(TDO)的抑制劑與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，該IDO抑制劑選自(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亞硝基亞甲基]-1,2,5-
二唑-3-胺(也稱為依多司他(epacadostat)或INCB24360)、英多莫德( )，(1-甲基-D-色胺酸)，α-環己基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-乙醇(也稱為NLG919)、英多莫德、和BMS-986205(以前稱為F001287)。
在一些實施方式中，該IDO/TDO抑制劑係英多莫德(紐琳基因公司(New Link Genetics))。英多莫德(1-甲基-色胺酸的D異構物)係口服給予的小分子吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)途徑抑制劑，該抑制劑破壞了由腫瘤逃避免疫介導的破壞的機制。
在一些實施方式中，該IDO/TDO抑制劑係NLG919(紐琳基因公司)。NLG919係有效的IDO(吲哚胺-(2,3)-雙加氧酶)途徑抑制劑，在無細胞測定中具有7nM/75nM的Ki/EC50。
在一些實施方式中，該IDO/TDO抑制劑係依多司他(CAS登記號：1204669-58-8)。依多司他也稱為INCB24360或INCB024360(因賽特公司)。依多司他係有效的和選擇性的吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO1)抑制劑，具有10nM的IC50，對其他相關酶(例如IDO2或色胺酸2,3-雙加氧酶(TDO))具有高選擇性。
在一些實施方式中，該IDO/TDO抑制劑係F001287(福克斯公司/BMS公司(Flexus/BMS))。F001287係吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)的小分子抑制劑。
在一些實施方式中，將STING激動劑與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，該STING激動劑係環二核苷酸，例如包含嘌呤或嘧啶核鹼基(例如，腺苷、鳥嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶、或胞嘧啶核鹼基)的環二核苷酸。在一些實施方式中，該環二核苷酸的核鹼基包含相同核鹼基或不同核鹼基。
在一些實施方式中，該STING激動劑包含腺苷或鳥苷核鹼基。在一些實施方式中，該STING激動劑包含一個腺苷核鹼基和一個鳥苷核鹼基。在一些實施方式中，該STING激動劑包含兩個腺苷核鹼基或兩個鳥苷核鹼基。
在一些實施方式中，該STING激動劑包含修飾的環二核苷酸，例如包含修飾的核鹼基、修飾的核糖、或修飾的磷酸酯鍵。在一些實施方式中，該修飾的環二核苷酸包含修飾的磷酸酯鍵，例如硫代磷酸鍵。
在一些實施方式中，該STING激動劑包含具有2',5'或3',5'磷酸酯鍵的環二核苷酸(例如，修飾的環二核苷酸)。在一些實施方式中，該STING激動劑包含在磷酸酯鍵周圍具有Rp或Sp立體化學的環二核苷酸(例如，修飾的環二核苷酸)。
在一些實施方式中，該STING激動劑係MK-1454(默克公司)。MK-1454係活化STING途徑的干擾素基因(STING)激動劑的環二核苷酸刺激劑。示例性STING激動劑揭露於例如PCT公開案號WO 2017/027645中。
在一些實施方式中，將半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)抑制劑與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，該組合包含半乳凝素-1抑制劑和半乳凝素-3抑制劑。在一些實施方式中，該組合包含靶向半乳凝素-1和半乳凝素-3兩者的雙特異性抑制劑(例如，雙特異性抗體分子)。在一些實施方式中，該半乳凝素抑制劑選自抗半乳凝素抗體分子、GR-MD-02(半乳凝素治療學公司(Galectin Therapeutics))、半乳凝素-3C(曼德勒醫學院(Mandal Med))、Anginex、或OTX-008(翁科埃斯克斯公司(OncoEthix)，默克公司)。半乳凝素係與β-半乳糖苷酶糖結合的蛋白質家族。
蛋白質的半乳凝素家族包含至少半乳凝素-1、半乳凝素-2、半乳凝素-3、半乳凝素-4、半乳凝素-7、和半乳凝素-8。半乳凝素也稱為S型凝集素，並且是具有例如細胞內和細胞外功能的可溶性蛋白質。
半乳凝素-1和半乳凝素-3在不同腫瘤類型中高度表現。半乳凝素-1和半乳凝素-3可以促進血管生成和/或將骨髓細胞重程式設計為前腫瘤表型，例如增強骨髓細胞的免疫抑制。可溶性半乳凝素-3也可以結合和/或滅活浸潤性T細胞。
在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係抗體分子。在實施方式中，該抗體分子係單特異性抗體分子並結合單一表位。例如，具有多個免疫球蛋白可變結構域序列的單特異性抗體分子，每個免疫球蛋白可變結構域序列結合相同的表位。在實施方式中，該半乳凝素抑制劑係抗半乳凝素(例如抗半乳凝素-1或抗半乳凝素-3)抗體分子。在一些實施方式中，該半乳凝素抑制劑係抗半乳凝素-1抗體分子。在一些實施方式中，該半乳凝素抑制劑係抗半乳凝素-3抗體分子。
在實施方式中，抗體分子係多特異性抗體分子，例如它包含多個免疫球蛋白可變結構域序列，其中該多個中的第一免疫球蛋白可變結構域序列對第一表位具有結合特異性並且該多個中的第二免疫球蛋白可變結構域序列對第二表位具有結合特異性。在實施方式中，第一和第二表位在相同的抗原(例如相同的蛋白質(或多聚體蛋白質的亞基))上。在實施方式中，第一表位和第二表位重疊。在實施方式中，第一表位和第二表位不重疊。在實施方式中，第一和第二表位在不同的抗原(例如不同的蛋白質(或多聚體蛋白質的不同亞基))上。在實施方式中，多特異性抗體分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可變結構域。在實施方式中，多特異性抗體分子係雙特異性抗體分子、三特異性抗體分子、或四特異性抗體分子。
在實施方式中，該半乳凝素抑制劑係多特異性抗體分子。在實施方式中，多特異性抗體分子係雙特異性抗體分子。雙特異性抗體對不多於兩種抗原具有特異性。雙特異性抗體分子的特徵在於具有對第一表位的結合特異性的第一免疫球蛋白可變結構域序列、和具有對第二表位的結合特異性的第二免疫球蛋白可變結構域序列。在實施方式中，第一和第二表位在相同的抗原(例如相同的蛋白質(或多聚體蛋白質的亞基))上。在實施方式中，第一表位和第二表 位重疊。在實施方式中，第一表位和第二表位不重疊。在實施方式中，第一和第二表位在不同的抗原(例如不同的蛋白質(或多聚體蛋白質的不同亞基))上。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的重鏈可變結構域序列和輕鏈可變結構域序列以及對第二表位具有結合特異性的重鏈可變結構域序列和輕鏈可變結構域序列。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的半抗體和對第二表位具有結合特異性的半抗體。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的半抗體或其片段，以及對第二表位具有結合特異性的半抗體或其片段。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的scFv或其片段，以及對第二表位具有結合特異性的scFv或其片段。在實施方式中，該半乳凝素抑制劑係雙特異性抗體分子。在實施方式中，第一表位位於半乳凝素-1上，並且第二表位位於半乳凝素-3上。
用於產生雙特異性或異源二聚體抗體分子的方案在本領域中係已知的；該等方案包括但不限於：「球狀突起於孔中(knob in a hole)」途徑，例如在US 5731168中所述；靜電導向Fc配對，如例如在WO 09/089004、WO 06/106905和WO 2010/129304中所述；股交換工程化結構域(SEED)異源二聚體形成，如例如在WO 07/110205中所述；Fab臂交換，如例如在WO 08/119353、WO 2011/131746和WO 2013/060867中所述；雙抗體軛合物，例如使用具有胺反應性基團和巰基反應性基團的異雙官能試劑，藉由抗體交聯以產生雙特異性結構，如例如在US 4433059中所述；藉由對兩條重鏈之間的二硫鍵進行還原和氧化的循環，藉由重組來自不同抗體的半抗體(重-輕鏈對或Fab)產生的雙特異性抗體決定簇，如例如在US 4444878中所述；三功能抗體，例如藉由巰基反應性基團交聯 的三個Fab'片段，如例如在US 5273743中所述；生物合成結合蛋白，例如藉由C-末端尾較佳的是藉由二硫鍵或胺反應性化學交聯作用交聯的scFv對，如例如在US 5534254中所述；雙功能抗體，例如具有不同結合特異性的Fab片段，該等Fab片段藉由已經替代恒定結構域的亮胺酸拉鍊(例如，c-fos和c-jun)二聚化，如例如在US 5582996中所述；如例如US 5591828中所述的雙特異性和寡特異性單價和低價受體，例如藉由一個抗體的CH1區與典型地具有相關輕鏈的另一個抗體的VH區之間的多肽間隔區連接的兩個抗體(兩個Fab片段)的VH-CH1區；雙特異性DNA-抗體軛合物，例如抗體或Fab片段藉由DNA的雙股段交聯，如例如在US 5635602中所述；雙特異性融合蛋白，例如含有兩個scFv(它們之間具有親水性螺旋肽接頭)和一個完全恒定區的表現構建體，如例如在US 5637481中所述；多價和多特異性結合蛋白，例如具有Ig重鏈可變區結合區的第一結構域和Ig輕鏈可變區結合區的第二結構域的多肽二聚體，通常稱為雙體抗體(也揭露了更高級結構，產生雙特異性、三特異性或四特異性分子)，如例如在US 5837242中所述；具有連接的VL和VH鏈(它們進一步用肽間隔區連接至抗體鉸鏈區和CH3區)的微型抗體構建體，其可以二聚化形成雙特異性/多價分子，如例如在US 5837821所述；用短肽接頭(例如5或10個胺基酸)連接的或在任一取向上完全沒有接頭連接的VH和VL結構域，該等VH和VL結構域可以形成二聚體以形成雙特異性雙體抗體；三聚體和四聚體，如例如在US 5844094中所述；VH結構域(或家族成員中的VL結構域)的串，其藉由肽鍵與C-末端的可交聯基團連接，該等可交聯基團進一步與VL結構域相關聯以形成一系列FV(或scFv)，如例如在US 5864019中所述；以及具有經肽接頭連接的VH和VL結構域兩者的單鏈結合多肽藉由非共價或化學交聯組合成多價結構，以使用scFV或雙體抗體類型形式形成例如同二 價、異二價、三價和四價結構，如例如在US 5869620中所述。另外的示例性多特異性和雙特異性分子及其製備方法發現於例如US 5910573、US 5932448、US 5959083、US 5989830、US 6005079、US 6239259、US 6294353、US 6333396、US 6476198、US 6511663、US 6670453、US 6743896、US 6809185、US 6833441、US 7129330、US 7183076、US 7521056、US 7527787、US 7534866、US 7612181、US 2002/004587 A1、US 2002/076406 A1、US 2002/103345 A1、US 2003/207346 A1、US 2003/211078 A1、US 2004/219643 A1、US 2004/220388 A1、US 2004/242847 A1、US 2005/003403 A1、US 2005/004352 A1、US 2005/069552 A1、US 2005/079170 A1、US 2005/100543 A1、US 2005/136049 A1、US 2005/136051 A1、US 2005/163782 A1、US 2005/266425 A1、US 2006/083747 A1、US 2006/120960 A1、US 2006/204493 A1、US 2006/263367 A1、US 2007/004909 A1、US 2007/087381 A1、US 2007/128150 A1、US 2007/141049 A1、US 2007/154901 A1、US 2007/274985 A1、US 2008/050370 A1、US 2008/069820 A1、US 2008/152645 A1、US 2008/171855 A1、US 2008/241884 A1、US 2008/254512 A1、US 2008/260738 A1、US 2009/130106 A1、US 2009/148905 A1、US 2009/155275 A1、US 2009/162359 A1、US 2009/162360 A1、US 2009/175851 A1、US 2009/175867 A1、US 2009/232811 A1、US 2009/234105 A1、US 2009/263392 A1、US 2009/274649 A1、EP 346087A2、WO 00/06605 A2、WO 02/072635 A2、WO 04/081051 A1、WO06/020258 A2、WO 2007/044887 A2、WO 2007/095338 A2、WO 2007/137760 A2、WO 2008/119353 A1、WO 2009/021754 A2、WO 2009/068630 A1、WO 91/03493 A1、WO 93/23537 A1、WO 94/09131 A1、WO 94/12625 A2、 WO 95/09917 A1、WO 96/37621 A2、WO 99/64460 A1。上述申請的內容藉由引用以其全文併入本文。
在其他實施方式中，該抗半乳凝素(例如抗半乳凝素-1或抗半乳凝素-3)抗體分子(例如，單特異性、雙特異性、或多特異性抗體分子)與另一個配偶體(蛋白質，例如作為融合分子，如融合蛋白)共價地連接(例如融合)。在一個實施方式中，雙特異性抗體分子對第一靶標(例如，針對半乳凝素-1)具有第一結合特異性，對第二靶標(例如，半乳凝素-3)具有第二結合特異性。
本發明提供了分離的核酸分子，該分離的核酸分子編碼上述抗體分子、其運載體和宿主細胞。核酸分子包括但不限於RNA、基因組DNA和cDNA。
在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係可以結合和抑制半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)功能的肽，例如蛋白質。在一些實施方式中，該半乳凝素抑制劑係可以結合和抑制半乳凝素-3功能的肽。在一些實施方式中，該半乳凝素抑制劑係肽半乳凝素-3C。在一些實施方式中，該半乳凝素抑制劑係美國專利6,770,622(將其藉由引用以其全文特此併入)中所揭露的半乳凝素-3抑制劑。
半乳凝素-3C係半乳凝素-3的N-末端截短的蛋白質，並且例如作為半乳凝素-3的競爭性抑制劑起作用。半乳凝素-3C預防內源性半乳凝素-3與例如癌細胞(例如表面上的層黏連蛋白)和細胞外基質(ECM)上的其他β-半乳糖苷酶的糖軛合物結合。半乳凝素-3C和其他示例性半乳凝素抑制肽揭露於美國專利6,770,622中。
在一些實施方式中，半乳凝素-3C包含SEQ ID NO：279或與其基本相同(例如，90%、95%或99%同一性)的胺基酸的胺基酸序列。
在一些實施方式中，該半乳凝素抑制劑係可以結合並抑制半乳凝素-1功能的肽。在一些實施方式中，該半乳凝素抑制劑係肽Anginex：Anginex係結合半乳凝素-1的抗血管生成肽(Salomonsson E，等人，(2011)Journal of Biological Chemistry[生物化學雜誌]，286(16)：13801-13804。Anginex與半乳凝素-1的結合可以干擾例如半乳凝素-1的促血管生成作用。
在一些實施方式中，該半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)抑制劑係非肽的拓撲模擬(topomimetic)分子。在一些實施方式中，該非肽的拓撲模擬(topomimetic)半乳凝素抑制劑係OTX-008(OncoEthix)。在一些實施方式中，該非肽的拓撲模擬(topomimetic)係揭露於美國專利8,207,228(將其藉由引用以其全文併入本文)中的非肽的拓撲模擬(topomimetic)。OTX-008(也稱為PTX-008或Calixarene 0118)係半乳凝素-1的選擇性變構抑制劑。OTX-008具有化學名稱：N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-{[26,27,28-三({[2-(二甲基胺基)乙基]胺基甲醯基}甲氧基)五環[19.3.1.1,7.1,.15,]二十八-1(25),3(28),4,6,9(27),1012,15,17,19(26),21,23-十二烯-25-基]氧基}乙醯胺。
在一些實施方式中，該半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)抑制劑係基於碳水化合物的化合物。在一些實施方式中，該半乳凝素抑制劑係GR-MD-02(半乳凝素治療學公司(Galectin Therapeutics))。
在一些實施方式中，GR-MD-02係半乳凝素-3抑制劑。GR-MD-02係半乳糖-叉狀多糖，也稱為例如半乳糖阿拉伯-鼠李半乳糖醛酸酯。GR-MD-02和其他半乳糖-叉狀聚合物(例如，半乳糖阿拉伯-鼠李半乳糖醛酸酯)揭露於美國專利8,236,780和美國申請2014/0086932(將其全部內容藉由引用以其全文併入本文)中。
在一些實施方式中，將MEK抑制劑與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，該MEK抑制劑選自曲美替尼、司美替尼、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963、或G02443714。在一些實施方式中，該MEK抑制劑係曲美替尼。
在一些實施方式中，該MEK抑制劑係曲美替尼。曲美替尼也稱為JTP-74057、TMT212、N-(3-{3-環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙醯胺、或Mekinist(CAS號871700-17-3)。
在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含司美替尼，其具有化學名稱：(5-[(4-溴-2-氯苯基)胺基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑e-6-甲醯胺。司美替尼也稱為AZD6244或ARRY 142886，例如，如PCT公開案號WO 2003077914中所述。
在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含AS703026、BIX 02189或BIX 02188。
在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含2-[(2-氯-4-碘苯基)胺基]-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲醯胺(也稱為CI-1040或PD184352)，例如，如PCT公開案號WO 2000035436中所述)。
在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-苯甲醯胺(也稱為PD0325901)，例如，如PCT公開案號WO 2002006213中所述)。
在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含2'-胺基-3'-甲氧基黃酮(也稱為PD98059)，其可從德國比亞芬股份有限公司(Biaffin GmbH & Co.,KG)獲得。
在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含2,3-雙[胺基[(2-胺基苯基)硫代]亞甲基]-丁二腈(也稱為U0126)，例如，如美國專利號2,779,780中所述)。
在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含XL-518(也稱為GDC-0973)，其具有CAS號1029872-29-4，並且可從ACC集團(ACC Corp.)獲得。
在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含G-38963。
在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含G02443714(也稱為AS703206)。
MEK抑制劑的另外的實例揭露於WO 2013/019906、WO 03/077914、WO 2005/121142、WO 2007/04415、WO 2008/024725和WO 2009/085983(將其內容藉由引用以其全文併入本文)中。MEK抑制劑另外的實例包括但不限於2,3-雙[胺基[(2-胺基苯基)硫代]亞甲基]-丁二腈(也稱為U0126， 並描述於美國專利號2,779,780中)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基胺基)-8,9,16-三羥基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氫-1H-2-苯并氧雜環四癸炔-1,7(8H)-二酮](也稱為E6201，描述於PCT公開案號WO 2003076424中)；威羅菲尼(PLX-4032，CAS 918504-65-1)；(R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733，CAS 1035555-63-5)；匹瑪舍替(pimasertib)(AS-703026，CAS 1204531-26-9)；2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(AZD 8330)；和3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-N-(2-羥基乙氧基)-5-[(3-側氧基-[1,2]
烷-2-基)甲基]苯甲醯胺(CH 4987655或Ro 4987655)。
在一些實施方式中，將c-MET抑制劑與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合使用，以治療疾病(例如癌症)。c-MET(在許多腫瘤細胞類型中過表現或突變的受體酪胺酸激酶)在腫瘤細胞增殖、存活、侵襲、轉移和腫瘤血管生成中起關鍵作用。c-MET的抑制可以在過表現c-MET蛋白或表現組成型活化的c-MET蛋白的腫瘤細胞中誘導細胞死亡。
在一些實施方式中，該c-MET抑制劑選自卡瑪替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼(crizotinib)、替萬替尼、或戈伐替尼(golvatinib)。
在一些實施方式中，該c-MET抑制劑包含卡瑪替尼(INC280)或描述於美國專利號7,767,675、和US 8,461,330(將其藉由引用以其全文併入)中的化合物。
在一些實施方式中，該c-MET抑制劑包含JNJ-38877605。JNJ-38877605係口服可用的c-Met的小分子抑制劑。JNJ-38877605選擇性結合c-MET，從而抑制c-MET磷酸化並破壞c-Met訊號轉導途徑。
在一些實施方式中，該c-Met抑制劑係AMG 208。AMG 208係c-MET的選擇性小分子抑制劑。AMG 208抑制c-MET的配位基依賴性和配位基非依賴性活化，抑制其酪胺酸激酶活性，這可能導致過表現c-Met的腫瘤中的細胞生長抑制。
在一些實施方式中，該c-Met抑制劑包含AMG 337。AMG 337係c-Met的口服生物可利用的抑制劑。AMG 337選擇性結合c-MET，從而破壞c-MET訊號轉導途徑。
在一些實施方式中，該c-Met抑制劑包含LY2801653。LY2801653係口服可用的c-Met的小分子抑制劑。LY2801653選擇性結合c-MET，從而抑制c-MET磷酸化作用並破壞c-Met訊號轉導途徑。
在一些實施方式中，c-Met抑制劑包含MSC2156119J。MSC2156119J係口服生物可利用的c-Met抑制劑。MSC2156119J選擇性結合c-MET，抑制c-MET磷酸化作用並破壞c-Met介導的訊號轉導途徑。
在一些實施方式中，該c-MET抑制劑係卡瑪替尼。卡瑪替尼也稱為INCB028060。卡瑪替尼係口服生物可利用的c-MET抑制劑。卡瑪替尼選擇性結合c-Met，從而抑制c-Met磷酸化作用並破壞c-Met訊號轉導途徑。
在一些實施方式中，該c-MET抑制劑包含克唑替尼。克唑替尼也稱為PF-02341066。克唑替尼係口服可用的受體酪胺酸激酶間變性淋巴瘤激酶(ALK)和c-Met/肝細胞生長因子受體(HGFR)的基於胺基吡啶的抑制劑。克唑替尼以ATP競爭方式結合並抑制ALK激酶和ALK融合蛋白。此外，克唑替尼抑制c-Met激酶，並破壞c-Met傳訊途徑。總之，該藥劑抑制腫瘤細胞生長。
在一些實施方式中，該c-MET抑制劑包含戈伐替尼。戈伐替尼係口服生物可利用的c-MET和VEGFR-2的雙激酶抑制劑，該抑制劑具有潛在的抗腫瘤活性。戈伐替尼結合並抑制c-MET和VEGFR-2兩者的活性，這可能抑制腫瘤細胞生長和過表現該等受體酪胺酸激酶的腫瘤細胞的存活。
在一些實施方式中，該c-MET抑制劑係替萬替尼。替萬替尼也稱為ARQ 197。替萬替尼係口服生物可利用的c-MET小分子抑制劑。替萬替尼結合c-MET蛋白並破壞c-Met訊號轉導途徑，可在過表現c-MET蛋白或表現組成型活化的c-Met蛋白的腫瘤細胞中誘導細胞死亡。
在一些實施方式中，將轉化生長因子β(也稱為TGF-β TGFβ、TGFb、或TGF-β，可在本文互換地使用)抑制劑與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在某些實施方式中，本文所述的組合包 含轉化生長因子β(也稱為TGF-β TGFβ、TGFb、或TGF-β，可在本文互換地使用)抑制劑。
TGF-β屬於結構相關的細胞介素的大家族，包括例如骨形態發生蛋白(BMP)、生長和分化因子、活化素和抑制素。在一些實施方式中，本文所述的TGF-β抑制劑可以結合和/或抑制TGF-β的一種或多種同種型(例如，TGF-β1、TGF-β2、或TGF-β3中的一種、兩種、或全部)。
在正常條件下，TGF-β維持體內平衡並限制上皮細胞、內皮細胞、神經細胞和造血細胞譜系的生長(例如藉由誘導抗增殖和凋亡反應)。典型和非典型傳訊途徑參與細胞對TGF-β的反應。TGF-β/Smad典型途徑的活化可介導TGF-β的抗增殖作用。非典型TGF-β途徑可以活化另外的細胞內途徑，例如促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂醯肌醇3激酶/蛋白激酶B、Rho樣GTP酶(Tian等人Cell Signal.[細胞傳訊]2011；23(6)：951-62；Blobe等人N Engl J Med.[新英格蘭醫學雜誌]2000；342(18)：1350-8)，因此調節上皮細胞向間充質細胞轉變(EMT)和/或細胞運動。
TGF-β傳訊途徑的改變與人疾病(例如癌症、心血管疾病、纖維化、生殖障礙和傷口癒合)相關。不希望受理論束縛，據信在一些實施方式中，TGF-β在癌症中的作用取決於疾病背景(例如，腫瘤階段和遺傳改變)和/或細胞環境。例如，在癌症的晚期階段，TGF-β可以調節癌症相關過程，例如藉由促進腫瘤生長(例如，誘導EMT)、阻斷抗腫瘤免疫應答、增加腫瘤相關纖維化或增強血管生成(Wakefield和Hill Nat Rev Cancer.[癌症自然評論]2013；13(5)：328-41)。在某些實施方式中，包含本文所述的TGF-β抑制劑的組合用於治療末期轉移性癌症或晚期癌症。
臨床前證據指示TGF-β在免疫調節中起重要作用(Wojtowicz-Praga Invest New Drugs.[試驗性新藥]2003；21(1)：21-32；Yang等人Trends Immunol.[趨勢免疫]2010；31(6)：220-7)。TGF-β可以經由若干種機制下調宿主免疫應答，例如，T輔助平衡轉向Th2免疫表型；抑制抗腫瘤Th1型反應和M1型巨噬細胞；抑制細胞毒性CD8+T淋巴細胞(CTL)、NK淋巴細胞和樹突細胞功能，產生CD4+CD25+ T-調節性細胞；或促進具有促腫瘤活性(藉由分泌免疫抑制性細胞介素(例如IL10或VEGF)、促炎細胞介素(例如IL6、TNFα或IL1)和產生具有遺傳毒性活性的活性氧(ROS)介導)的M2型巨噬細胞(Yang等人Trends Immunol.[趨勢免疫]2010；31(6)：220-7；Truty和Urrutia Pancreatology.[胰腺學]2007；7(5-6)：423-35；Achyut等人Gastroenterology.[腸胃病學]2011；141(4)：1167-78)。
在一些實施方式中，該TGF-β抑制劑包含XOMA 089或國際申請公開案號WO 2012/167143(將其藉由引用以其全文併入)中所揭露的化合物。
XOMA 089也稱為XPA.42.089。XOMA 089係完全人單株抗體，該抗體特異性結合並中和TGF-β 1和2配位基。
XOMA 089的重鏈可變區具有以下胺基酸序列： 
(SEQ ID NO：284)(在WO 2012/167143中揭露為SEO ID NO：6)。XOMA 089的輕鏈可變區具有以下胺基酸序列： 
(SEQ ID NO：285)(在WO 2012/167143中揭露為SEQ ID NO：8)。
XOMA 089以高親和力結合人TGF-β同種型。一般而言，XOMA 089以高親和力結合TGF-β1和TGF-β2，並且在較小程度上結合TGF-β3。在Biacore測定中，人TGF-β上的XOMA 089的KD係14.6pM(對於TGF-β1)、67.3pM(對於TGF-β2)、和948pM(對於TGF-β3)。鑒於與所有三種TGF-β同種型的高親和力結合，在某些實施方式中，預期XOMA 089以如本文所述的XOMA 089的劑量結合TGF-β1、2和3。XOMA 089與齧齒動物和食蟹猴TGF-β交叉反應，並在體外和體內顯示出功能活性，製作齧齒動物和食蟹猴相關物種用於毒理學研究。
在一些實施方式中，該TGF-β抑制劑包含夫蘇木單抗(fresolimumab)(CAS登記號：948564-73-6)。夫蘇木單抗也稱為GC1008。夫蘇木單抗係結合和抑制TGF-β同種型1、2和3的人單株抗體。
夫蘇木單抗的重鏈具有以下胺基酸序列： 
(SEQ ID NO：280)。
夫蘇木單抗的輕鏈具有以下胺基酸序列： 
(SEQ ID NO：281)。
夫蘇木單抗揭露於例如國際申請公開案號WO 2006/086469、和美國專利號8,383,780和8,591,901(將其藉由引用以其全文併入)中。
白細胞介素-1(IL-1)細胞介素家族係一組分泌型多效性細胞介素，在炎症和免疫應答中起重要作用。在包括癌症的多種臨床背景中觀察到IL-1的增加(Apte等人(2006)Cancer Metastasis Rev.[癌症和轉移綜述]387-408頁；Dinarello(2010)Eur.J.Immunol.[歐洲免疫學雜誌]599-606頁)。IL-1家族尤其包含IL-1β(IL-1b)和IL-1α(IL-1a)。IL-1b在肺癌、乳腺癌和結腸直腸癌中升高(Voronov等人(2014)Front Physiol.[生物學前沿]114頁)並且與預後不良相關(Apte等人(2000)Adv.Exp.Med.Biol.[實驗醫學與生物學進展]277-88頁)。不希望受理論束縛，據信在一些實施方式中，衍生自腫瘤微環境和藉由惡性細胞的分泌型IL-1b促進腫瘤細胞增殖、增加侵襲性並抑制抗腫瘤免疫應答(部分藉由招募抑制性嗜中性粒細胞)(Apte等人(2006)Cancer Metastasi sRev.[癌症和轉移綜述]387-408頁；Miller等人(2007)J.Immunol.[免疫學雜誌]6933-42頁)。實驗數 據指示IL-1b的抑制導致腫瘤負荷和轉移的減少(Voronov等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.[美國國家科學院院刊]U.S.A.2645-50頁)。
在一些實施方式中，將白細胞介素-1 β(IL-1β)抑制劑與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合使用，以治療疾病(例如癌症)。在一些實施方式中，該IL-1β抑制劑選自卡那單抗(canakinumab)、格沃吉珠單抗(gevokizumab)、阿那白滯素、或利納西普(Rilonacept)。在一些實施方式中，該IL-1β抑制劑係卡那單抗。
在一些實施方式中，該IL-1β抑制劑係卡那單抗。卡那單抗也稱為ACZ885或ILARIS®。卡那單抗係人單株IgG1/κ抗體，其中和人IL-1β的生物活性。
卡那單抗揭露於例如WO 2002/16436、US 7,446,175、和EP 1313769中。卡那單抗的重鏈可變區具有以下胺基酸序列： 
(SEQ ID NO：282)(在US 7,446,175中揭露為SEQ ID NO：1)。卡那單抗的輕鏈可變區具有以下胺基酸序列： 
(SEQ ID NO：283)(在US 7,446,175中揭露為SEQ ID NO：2)。
卡那單抗已被用於例如成人和兒童中的Cryopyrin蛋白相關週期綜合症(CAPS)的治療、用於系統性幼年型特發性關節炎(SJIA)的治療、用於成人中急性痛風性關節炎發作的對症治療、和用於其他IL-1β驅動的炎性疾病。不希望受理論束縛，據信在一些實施方式中，IL-1β抑制性劑(例如，卡那單抗)可以增加抗腫瘤免疫應答，例如藉由阻斷IL-1b的一種或多種功能，包括例如募集免疫抑制性中性粒細胞對腫瘤微環境的影響、刺激腫瘤血管生成和/或促進轉移(Dinarello(2010)Eur.J.Immunol.[歐洲免疫學雜誌]599-606頁)。
在一些實施方式中，本文所述的組合包括IL-1β抑制劑、卡那單抗或WO 2002/16436中所揭露的化合物、以及免疫檢查點分子的抑制劑(例如，PD-1的抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子))。IL-1係分泌型多效性細胞介素，在炎症和免疫應答中起重要作用。在包括癌症的多種臨床背景中觀察到IL-1的增加(Apte等人(2006)Cancer Metastasis Rev.[癌症和轉移綜述]387-408頁；Dinarello(2010)Eur.J.Immunol.[歐洲免疫學雜誌]599-606頁)。IL-1b在肺癌、乳腺癌和結腸直腸癌中升高(Voronov等人(2014)Front Physiol.[生物學前沿]114頁)並且與預後不良相關(Apte等人(2000)Adv.Exp.Med.Biol.[實驗醫學與生物學進展]277-88頁)。不希望受理論束縛，據信在一些實施方式中，衍生自腫瘤微環境和藉由惡性細胞的分泌型IL-1b促進腫瘤細胞增殖、增加侵襲性並抑制抗腫瘤免疫應答(部分藉由招募抑制性嗜中性粒細胞)(Apte等人(2006)Cancer Metastasis Rev.[癌症和轉移綜述]387-408頁；Miller等人(2007)J.Immunol.[免疫學雜誌]6933-42頁)。實驗數據指示IL-1b的抑制導致腫瘤負荷和轉移的減少(Voronov等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.[美國國家科學院院刊]U.S.A.2645-50頁)。卡那單抗可以結合IL-1b並抑制IL-1介導的傳訊。因此，在某些實施方式中，IL-1β抑制 劑(例如，卡那單抗)增強或用於增強PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)的免疫介導的抗腫瘤作用。
在一些實施方式中，該IL-1β抑制劑、卡那單抗或WO 2002/16436中所揭露的化合物、以及免疫檢查點分子的抑制劑(例如，PD-1的抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子))各自以劑量和/或時間表給予，組合以實現所希望的抗腫瘤活性。
在一些實施方式中，將小鼠微小體2同源物(MDM2)抑制劑與具有式(I')或式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物組合使用，以治療疾病(例如癌症)。MDM2的人同源物也稱為HDM2。在一些實施方式中，本文所述的MDM2抑制劑也稱為HDM2抑制劑。在一些實施方式中，該MDM2抑制劑選自HDM201或CGM097。
在實施方式中，MDM2抑制劑包含(S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-側氧基哌
-1-基)環己基)甲基)胺基)苯基)-1,2-二氫異喹啉-3(4H)-酮(也稱為CGM097)或PCT公開案號WO 2011/076786中所揭露的化合物，以治療障礙，例如本文所述的障礙)。在一個實施方式中，將本文揭露的治療劑與CGM097組合使用。
在實施方式中，MDM2抑制劑包含p53和/或p53/Mdm2相互作用的抑制劑。在實施方式中，該MDM2抑制劑包含(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(也稱為HDM201)或PCT公開案號WO 2013/111105中所揭 露的化合物，以治療障礙，例如本文所述的障礙。在一個實施方式中，將本文揭露的治療劑與HDM201組合使用。在一些實施方式中，HDM201係口服給予的。
在一個實施方式中，本文揭露的組合適用於體內癌症的治療。例如，該組合可用於抑制癌性腫瘤的生長。該組合還可以與以下中的一種或多種組合使用：護理標準治療(standard of care treatment)(例如，用於癌症或感染性障礙)、疫苗(例如治療性癌症疫苗)、細胞療法、放射療法、手術或任何其他治療劑或方式，以治療本文的障礙。例如，為了實現免疫的抗原特異性增強，可以將該組合與感興趣的抗原一起給予。
藉由以下實例和合成方案進一步說明本揭露，該等實例和合成方案不應被解釋為將本揭露的範圍或精神限制於本文所述的特定程序。應理解的是，提供該等實例係為了說明某些實施方式，並且不旨在由其限制本揭露的範圍。應進一步理解的是，可以採用多種其他實施方式、修改及其等效物，熟悉該項技術者可以想到該等實施方式、修改及其等效物，而不脫離本揭露的精神和/或所附申請專利範圍的範圍。
本揭露的化合物可以藉由有機合成領域已知的方法製備。在所有方法中，應理解的是，根據一般化學原理，在必要時使用敏感基團或反應性基團的保護基團。根據有機合成的標準方法(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團]，第3版，John Wiley & Sons[約翰威立父子出版公司])操作保護基團。使用熟悉該項技術者顯而易見的方法，在化合物合成的方便階段除去該等基團。
除非另有說明，否則使用從商業供應商處收到的試劑和溶劑。除非另有說明，否則在Bruker Avance光譜儀或Varian Oxford 400MHz光譜儀上獲得質子核磁共振(NMR)光譜。光譜以ppm(δ)給出，並且以赫茲報告耦合常數J。將四甲基矽烷(TMS)用作內標。相對於二甲亞碸(δ 2.50)、甲醇(δ 3.31)、氯仿(δ 7.26)或如NMR光譜數據中所指示的其他溶劑，以ppm報告化學位移。將少量乾燥樣品(2mg至5mg)溶解於適當的氘代溶劑(1mL)中。化學名稱使用來自劍橋軟體(CambridgeSoft)的ChemBioDraw Ultra v14生成。
使用沃特世系統(Waters System)(Acquity UPLC和Micromass ZQ質譜儀)或Agilent-1260 Infinity(6120四極桿)收集質譜(ESI-MS)；除非另有說明，否則報告的所有質量均為質子化的母離子的m/z。將樣品溶解於可獲得的溶劑(例如MeCN、DMSO或MeOH)中，並使用自動化樣品處理器直接注入柱中。
以下實例和本文其他地方使用的縮寫詞係：
向3L三頸圓底燒瓶(用氮惰性氣氛吹掃並維持)中放置甲基4-碘-2-甲基苯甲酸酯(1-1a，170g，616mmol)、MeCN(1.0L)、AIBN(10.1g，61.5mmol)、和NBS(131.56g，739.18mmol)。將所得溶液在80℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並將固體過濾掉。然後將所得混合物濃縮至乾燥。將粗材料藉由矽膠層析法(用0%至10% EtOAc/石油醚洗脫)進行純化，並將收集的級分在減壓下濃縮，以得到呈白色固體的1-2a(50g，141mmol，23%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.04-8.01(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.67-7.59(m,1H),4.96(s,2H),3.87(s,3H)。
向1L三頸圓底燒瓶中填充1-2a(50g，141mmol)、3胺基哌啶-2,6-二酮CF3CO2H鹽(1-3a，34.18g，141.2mmol)、DMF(500mL)、和Et3N(42.4g，419mmol)，並將所得溶液在60℃攪拌48h。然後將反應混合物冷卻至室溫，並藉由添加500mL的水/冰猝滅。將溶液的pH值調節至5(用1M水性 HCl)。將所得固體藉由過濾收集，用3 x 500mL的EtOAc洗滌，並真空乾燥，以得到呈灰色固體的1-4a(13g，35mmol，25%產率)。[M+H]+=371.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.00(s,1H),8.06(s,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),5.14-5.08(m,1H),4.47-4.28(m,2H),2.97-2.85(m,1H),2.73-2.01(m,2H),1.98-1.20(m,1H)。
在氮氣氛下向1-4a(60mg，0.16mmol)、CuI(9mg，0.05mmol)和Cs2CO3(106mg，0.324mmol)中添加DMF(4mL)和外消旋反式-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(1-5a，132mg，0.928mmol)，並將所得反應混合物在室溫攪拌48h。然後將反應混合物用MeCN：DCM(v/v=2：1)稀釋，過濾，並在減壓下濃縮。將粗材料藉由反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1%甲酸)洗脫)進行純化。將含有產物的級分合併並凍乾，以得到呈白色粉末的I-9的甲酸鹽(5.0mg，0.011mmol，7%)。MS[M+H]+=385.1。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 8.36(s,1H),7.52(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.08(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),7.03(dt,J=8.6,2.4Hz,1H),5.00(dd,J=13.4,5.1Hz,1H),4.29(d,J=16.5Hz,1H),4.19(d,J=16.4Hz,1H),3.90(td,J=11.1,4.0Hz,1H),2.99-2.89(m,1H),2.81(s,3H),2.80-2.66(m,2H),2.44(s,3H),2.42-2.30(m,1H),2.24-2.14(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.84-1.64(m,3H),1.64-1.50(m,1H),1.50-1.20(m,3H)。
在7h的時間內，向5-溴苯酞(2-1，1200g，5.633mol)在加熱至68-72℃的EtOH(12L)中的攪拌的懸浮液裡逐滴添加SOCl2(2.40L，33.0mol)。將反應混合物在減壓下濃縮至約4L，然後添加水(5L)，隨後添加MTBE(5L)，並將所得混合物攪拌40min。分離各層，並將水層用MTBE萃取(1 x 5L)。將合併的有機層用5%水性NaHCO3(5L)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮至乾燥，以得到呈淺棕色固體的2-2(1450g，5.25mol，93%產率)。MS[M+Na]+=298.9。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.52(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),5.00(s,2H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)。
向3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(1-3a，596.3g，3.623mol)和
i-Pr2NEt(2.50L，14.3mol)在DMF(5.0L)中的攪拌的懸浮液裡添加2-2(1000g，3.623mmol)，並將所得反應混合物在85℃-90℃攪拌24h。允許反應混合物冷卻至室溫，然後添加水(20L)，並將所得混合物攪拌12h。將所得沈澱過濾，並用水(5L)、隨後用MeOH(2L)洗滌。將粗固體在MeOH (5L)中漿化1h。過濾，並用MeOH(2L)洗滌。然後將固體置於EtOAc(10L)中並攪拌1h。然後將所獲得的懸浮液過濾，用EtOAc(5L)洗滌，並在減壓下在45℃-50℃乾燥，以得到呈灰白色固體的2-3(740g，2.29mol，63%產率)。MS[M+H]+=323.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.99(s,1H),7.91-7.88(m,1H),7.72(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),5.11(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.47(d,J=17.7Hz,1H),4.34(d,J=17.7Hz,1H),2.98-2.83(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.45-2.29(m,1H),2.01(dtd,J=12.7,5.3,2.3Hz,1H)。
在氮氣氛下，向3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(2-3，200mg，0.619mmol)、CuI(35.4mg，0.186mmol)、Cs2CO3(403mg，1.24mmol)和(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺((S,S)-1-5a，132mg，0.928mmol)中添加DMF(4mL)，並將所得反應混合物在室溫攪拌72h。然後將反應混合物加熱至85℃，並在此溫度攪拌另外的72小時。然後將所得混合物過濾、濃縮、並重新溶解於DMSO中。將所得DMSO溶液藉由反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1%甲酸)洗脫)直接純化。將含有產物的級分合併並凍乾，以得到呈白色粉末的I-8的甲酸鹽(14.1mg，0.032mmol，5%產率)。MS[M+H]+=385.1。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ 7.73-7.67(m,1H),7.16-7.10(m,2H),5.12(dd,J=13.3,5.3Hz,1H),4.65-4.38(m,2H),3.95(td,J=11.2,4.0Hz,1H),3.50(td,J=11.2,4.2Hz,1H),3.00-2.83(m,2H),2.89(s,3H),2.71(s,3H),2.57-2.45(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.29-2.22(m,1H),1.94-1.76(m,3H),1.72-1.61(m,1H),1.57-1.44(m,1H),1.43-1.32(m,2H)。
在氮氣氛下，向3-(5-碘-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1-4a，60mg，0.16mmol)、CuI(9mg，0.05mmol)、Cs2CO3(106mg，0.324mmol)和DMF(1mL)的攪拌的懸浮液中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺((R,R)-1-5a，69mg，0.49mmol)，並將所得反應混合物在室溫攪拌48h。然後將反應混合物用MeCN：DCM(v/v=3：1)稀釋，過濾，並濃縮至乾燥。將所得粗材料藉由反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1%甲酸)洗脫)進行純化。將含有所希望的產物的級分合併並凍乾，以得到呈白色固體的I-2的甲酸鹽(15.1mg，0.034mmol，21%產率)。MS[M+H]+=385.3。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ 8.46(s,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.20-7.07(m,2H),5.11(dd,J=13.3,5.2Hz,1H),4.54(dd,J=17.3,4.3Hz,1H),4.44(dd,J=17.3,5.2Hz,1H),3.94(td,J=11.2,3.9Hz,1H),3.47(td,J=11.1,4.1Hz,1H),2.99-2.84(m,2H),2.89(s,3H),2.70(s,3H),2.52(qd,J=13.0,5.3Hz,1H),2.39-2.31(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.01-1.74(m,3H),1.72-1.60(m,1H),1.55-1.43(m,1H),1.43-1.31(m,2H)。
向I-8(62.3mg，0.162mmol)和苯甲醛(4-1，0.10mL，0.97mmol)在DMF(2mL)中的攪拌的溶液裡一次性添加NaBH(OAc)3(206mg，0.972mmol)，並將所得反應混合物在室溫劇烈攪拌過夜。然後將反應混合物濃縮至乾燥。將所獲得的粗材料藉由反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1%甲酸)洗脫)進行純化。將含有所希望的產物的級分合併並凍乾，以得到呈白色固體的I-6的甲酸鹽(7.1mg，0.014mmol，8%產率)。MS[M+H]+=475.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.92(s,1H),7.44(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.21-7.10(m,3H),7.10-7.02(m,2H),6.97-6.86(m,2H),5.13-4.89(m,1H),4.29(dd,J=21.7,16.6Hz,1H),4.18(dd,J=16.6,9.3Hz,1H),3.98-3.88(m,1H),3.56(d,J=13.2Hz,1H),2.95-2.84(m,1H),2.83(s,3H),2.64-2.53(m,1H),2.42-2.27(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.94(s,3H),1.82-1.65(m,3H),1.59-1.29(m,3H),1.30-1.16(m,1H)。
在氮氣氛下，向3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(2-3，100mg，0.309mmol)、CuI(17.7mg，0.093mmol)、Cs2CO3(202mg，0.619mmol)和(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(5-1，70.7mg，0.619mmol)中添加DMF(2 mL)，並將所得反應混合物在70℃攪拌24h。將反應混合物用MeCN稀釋，並添加甲酸(0.05mL)。然後將反應混合物過濾並濃縮至乾燥。將所獲得的粗材料藉由反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1%甲酸)洗脫)進行純化。將含有所希望的產物的級分合併並凍乾，以得到呈白色固體的I-7的甲酸鹽(43.1mg，0.107mmol，35%產率)。MS[M+H]+=357.2。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ 8.36(s,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),6.89-6.70(m,2H),4.99(dd,J=13.3,5.2Hz,1H),4.40(d,J=17.4Hz,1H),4.30(d,J=17.1Hz,1H),3.53-3.35(m,1H),3.02(td,J=11.1,3.8Hz,1H),2.91-2.70(m,2H),2.40(qd,J=12.9,5.2Hz,1H),2.19-1.99(m,3H),1.82-1.62(m,2H),1.52-1.37(m,1H),1.35-1.25(m,2H),1.23-1.08(m,1H)。
向I-7(55mg，0.14mmol)和苯甲醛(4-1，0.014mL，0.14mmol)在DMF(1mL)中的攪拌的溶液裡添加NaBH(OAc)3(87mg，0.41mmol)，並將所得混合物在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物猝滅(用1M水性甲酸(0.4mL))，並將所獲得的溶液藉由反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1%甲酸)洗脫)直接純化。將含有所希望的產物的級分合併並凍乾，以得到呈白色粉末的I-3的甲酸鹽(5.4mg，0.011mmol，8%產率)。MS[M+H]+=447.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 和1滴D2O)δ 7.42(d,J=8.9Hz,1H),7.35-7.18(m,5H),6.84-6.63(m,2H),5.05-4.92(m,1H),4.29(dd,J=16.9,11.5Hz,1H),4.15(dd,J=16.9,7.4 Hz,1H),3.85(dd,J=13.1,2.6Hz,1H),3.47-3.26(m,1H),2.87(ddd,J=18.0,13.6,5.4Hz,1H),2.72-2.55(m,2H),2.35(qd,J=13.2,4.5Hz,1H),2.12-1.90(m,3H),1.78-1.59(m,2H),1.48-1.06(m,4H)。
在氮氣氛下，向2-3(120mg，0.371mmol)、(1S,2S)-2-(苄氧基)環己烷-1-胺(7-1，107mg，0.520mmol)和RuPhos Pd G2催化劑(28.8mg，0.037mmol)在1,4-二
(6mL)中的攪拌的混合物裡添加在THF(0.85mL，0.85mmol)中的1M t-BuONa，並將所得反應混合物在80℃攪拌過夜。然後將反應混合物通過Celite®過濾，並用EtOAc、然後用DCM/i-PrOH洗滌。然後將濾液濃縮至乾燥，並將所獲得的粗材料藉由反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1%甲酸)洗脫)進行純化。將含有所希望的產物的級分合併並凍乾，以得到呈白色固體的I-4(18mg，0.037mmol，10%產率)。MS[M+H]+=448.5。1H NMR(400MHz,乙腈-d 3 )δ 8.82(br s,1H),7.54-7.39(m,1H),7.30-7.15(m,5H),6.83-6.62(m,2H),5.13-4.87(m,2H),4.65-4.62(m,1H),4.49-4.45(m,1H),4.29-4.25(m,1H),3.59-3.22(m,2H),3.00-2.68(m,2H),2.50-2.26(m,2H),2.14-2.06(m,2H),1.83-1.65(m,2H),1.48-1.27(m,4H)。
將I-4在EtOH(6mL)中的溶液(6mg，0.013mmol)流過H-Cube(25℃，5atm，1h,Pd/C，1ml/min)。將所得含有所希望的產物的溶液濃縮至乾燥。將粗材料藉由矽膠層析法(用在庚烷中的0%至100% EtOAc洗脫)進行純化，以得到呈白色固體的I-1(1.4mg，3.7μmol，29%產率)。MS[M+H]+=358.5。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3 )δ 8.65(br s,1H),7.34(d,J=8.31Hz,1H),6.76-6.49(m,2H),5.03-4.71(m,2H),4.24-3.98(m,2H),3.38-3.22(m,1H),3.17-3.01(m,1H),2.63-2.52(m,2H),2.28-2.25(m,2H),1.99-1.92(m,3H),1.63-1.50(m,2H),1.38-1.15(m,3H)。
在氮氣氛下，將3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(2-3，2000mg，6.19mmol)、CuI(354mg，1.86mmol)、Cs2CO3(4.03g，12.4 mmol)和(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(5-1，1.41g，12.4mmol)合併，並添加DMF(25mL)。將所得混合物70℃攪拌過夜，然後通過Celite®墊過濾並濃縮至乾燥。將粗材料經由矽膠層析法(用在DCM中的0至100% EtOH(含1% Et3N作為修飾劑)洗脫)進行純化，以得到呈淺綠色固體的I-7(1273mg，3.45mmol，56%產率)。MS[M+H]+=357.1。
在氮氣氛下，向在TFE(1.0mL)中的3-(5-(((1S,2S)-2-胺基環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-7，100mg，0.281mmol)和NaBH(OAc)3(119mg，0.561mmol)裡一次性添加苯甲醛(4-1，0.086mL，0.84mmol)。將所得混合物在rt攪拌過夜，隨後添加在H2O(37wt.%，0.031mL，0.42mmol)中的甲醛，隨後添加另一部分NaBH(OAc)3(89mg，0.42mmol)。將反應混合物在rt攪拌30分鐘，然後用DCM和H2O稀釋。將水相用飽和的NaHCO3水溶液處理，以使pH達到約8-9。將所獲得的混合物用DCM萃取(x3)，並將合併的有機萃取物濃縮至乾燥。將粗材料經由矽膠層析法(用在DCM中的0至100% EtOAc：EtOH(v/v=3：1)洗脫)進行純化，以得到呈白色固體的I-11(26mg，0.056mmol，20%產率)。MS[M+H]+=461.5。
在氮氣氛下，向在乙酸(6μL，0.1mmol)和DMF(1.0mL)中的3-(5-(((1S,2S)-2-(苄基(甲基)胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-11，24mg，0.052mmol)添加Pd/C(10% wt，10.1mg，9.5μmol)， 隨後添加三乙基矽烷(0.025mL，0.16mmol)。將所獲得的反應混合物在室溫攪拌過夜，然後通過Celite®墊過濾。將Celite®餅用DCM洗滌(2 x 5mL)，並將濾液濃縮至乾燥。將粗材料藉由反相HPLC進行純化(柱：Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50mm；條件：水/乙腈(含5mM NH4OH)，75mL/min；1.5mL注射；梯度：15-40% MeCN，經3.5min)，收集到含有2滴甲酸的管中，以得到呈白色粉末的I-10的甲酸鹽(2.4mg，5.5μmol，11%產率)。MS[M+H]+=371.1。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ 8.44(s,2H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),6.96-6.83(m,2H),5.14-5.07(m,1H),4.51(d,J=17.3Hz,1H),4.41(d,J=17.3Hz,1H),3.62(td,J=10.8,4.2Hz,1H),3.09(td,J=11.1,4.0Hz,1H),3.00-2.82(m,2H),2.72(s,3H),2.51(qd,J=13.0,5.3Hz,1H),2.37-2.11(m,3H),1.97-1.85(m,1H),1.86-1.72(m,1H),1.59-1.44(m,1H),1.44-1.33(m,2H),1.34-1.19(m,1H)。
向3-(5-(((1S,2S)-2-胺基環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-7，100mg，0.281mmol)在DMF(1.4mL)中的溶液裡添加環己烷甲醛(0.041mL，0.34mmol)。將所得混合物在rt攪拌15分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089g，0.42mmol)。將反應混合物在rt攪拌1hr，然後在Celite®上濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法(用在庚烷中的0至100% EtOAc：EtOH(v/v= 3：1，含1% Et3N作為修飾劑)洗脫)進行純化。將所獲得的材料進一步藉由反相HPLC(柱：X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50mm；條件：水/乙腈(含0.1%甲酸)，75mL/min；1.5mL注射；梯度：10%-30% MeCN 3.5min梯度)純化，以得到呈白色固體的I-12的甲酸鹽(23mg，0.041mmol，15%產率)。MS[M+H]+=453.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.92(s,1H),8.19(s,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),6.77-6.64(m,2H),6.12(d,J=8.9Hz,1H),5.01(dd,J=13.2,5.0Hz,1H),4.26(dd,J=16.7,10.0Hz,1H),4.13(dd,J=16.7,8.1Hz,1H),3.25-3.17(m,1H),2.89(ddd,J=17.2,13.6,5.5Hz,1H),2.63-2.54(m,1H),2.46-2.26(m,4H),2.01-1.88(m,3H),1.75-1.53(m,7H),1.36-1.03(m,8H),0.90-0.72(m,2H)。
在氮氣氛下合併3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(2-3，1000mg，3.09mmol)、CuI(177mg，0.928mmol)、Cs2CO3(3025mg，9.28mmol)和(1S,2S)-環戊烷-1,2-二胺(11-1，803mg，4.64mmol)，並添加DMF(12mL)。將所得混合物在70℃攪拌2天，然後在Celite®上濃縮。將粗產物經由矽膠層析法(用在DCM中的0至100% EtOH(含1% TEA修飾劑)洗脫)進行純化，以得到呈綠色固體的I-13(174mg，0.508mmol，16%產率)。MS[M+H]+=343.1。
在氮氣氛下，向在DMF(1.0mL)中的3-(5-(((1S,2S)-2-胺基環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-13，173mg，0.457mmol)和NaBH(OAc)3(290mg，1.37mmol)裡一次性添加在H2O(0.10mL，0.55mmol)中的戊二醛。將所得混合物在rt攪拌5分鐘，然後濃縮至乾燥。將粗材料藉由反相HPLC(柱：X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50mm；條件：水/乙腈(含0.1%甲酸)，75mL/min；1.5mL注射；梯度：2%-12% MeCN 3.5min梯度)純化，以得到呈白色粉末的I-14的甲酸鹽(11.2mg，0.025mmol，5%產率)。MS[M+H]+=411.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.92(s,1H),8.15(s,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),6.72-6.63(m,2H),6.41(d,J=7.1Hz,1H),5.01(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.27(dd,J=16.7,7.4Hz,1H),4.13(dd,J=16.7,6.1Hz,1H),3.74-3.65(m,1H),2.89(ddd,J=18.0,13.5,5.4Hz,1H),2.80-2.72(m,1H),2.60(s,1H),2.57-2.42(不對稱DMSO訊號指示未整合的1H),2.34(qd,J=13.2,4.5Hz,1H),2.04-1.89(m,2H),1.89-1.79(m,1H),1.70-1.43(m,7H),1.42-1.29(m,3H)。
向3-(5-(((1S,2S)-2-胺基環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-7，100mg，0.281mmol)在DMF(1.4mL)中的溶液裡添加異丁 醛(0.031mL，0.34mmol)。將所得混合物在rt攪拌15分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089g，0.42mmol)。將反應混合物在rt攪拌1h，並在Celite®上濃縮。將粗材料經由矽膠層析法(用在庚烷中的0至100% EtOAc：EtOH(v/v=3：1，含1% Et3N作為修飾劑)洗脫)進行純化，以得到呈白色固體的I-15(29.9mg，0.067mmol，24%產率)。MS[M+H]+=413.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.92(s,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),6.81-6.63(m,2H),6.12(d,J=8.8Hz,1H),5.01(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.26(dd,J=16.7,9.2Hz,1H),4.13(dd,J=16.7,7.8Hz,1H),3.25-3.15(m,1H),2.89(ddd,J=17.4,13.6,5.4Hz,1H),2.58(ddd,J=17.3,4.3,2.2Hz,1H),2.47-2.26(m,4H),2.02-1.90(m,3H),1.72-1.49(m,3H),1.36-1.07(m,4H),0.81(dd,J=6.6,5.1Hz,6H)。
將二-三級丁基-二碳酸酯(1.57mL，6.75mmol)添加至外消旋-(反式)-環己-4-烯-1,2-二鹽酸二胺(13-1a和13-1b，500mg，2.70mmol)和Et3N(2.0mL，14mmol)在DCM(20mL)中的混合物裡。將所得混合物在rt攪拌2天。然後將反應溶液傾倒入飽和的水性NH4Cl(20mL)中。分離各相，並將水 相用DCM萃取(3 x 20mL)。將合併的有機相用鹽水洗滌，通過相分離柱，並濃縮至乾燥，以得到呈黃褐色固體的13-2(908mg，2.70mmol，定量產率)。將產物不經進一步純化用於下一步驟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.62-5.52(m,2H),4.87(s,2H),3.66(s,2H),2.48(d,J=16.7Hz,2H),1.97(dt,J=15.5,4.8Hz,2H),1.43(s,18H)。
在0℃，將LiHMDS(在THF中1M)(4.60mL，4.60mmol)添加至二-三級丁基外消旋-((反式)-環己-4-烯-1,2-二基)二胺基甲酸酯(13-2，575mg，1.84mmol)在THF(12.0mL)中的溶液裡，並攪拌15min。然後添加MeI(0.35mL，5.5mmol)，並允許所得混合物溫熱至rt，然後在rt攪拌17h。將反應溶液冷卻至0℃，用飽和的水性NH4Cl(10mL)猝滅，並分離各相。將水相將用EtOAc萃取(3 x 10mL)。將合併的有機相鹽水用洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮至乾燥。將粗材料經由矽膠層析法(用在庚烷中的0-60% EtOAc洗脫)進行純化，以得到呈白色固體的13-3(254mg，0.747mmol，41%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.65-5.50(m,2H),4.44(s,1H),4.22(s,1H),2.77-2.62(m,6H),2.22(s,4H),1.46(d,J=4.7Hz,18H)。
將在Et2O(2.04mL，2.04mmol)中的1M HCl添加至二-三級丁基((反式)-環己-4-烯-1,2-二基)雙(甲基胺基甲酸酯)(13-3，139mg，0.408mmol)在Et2O(2mL)中的溶液裡。將所得混合物在室溫攪拌17h。然後添加在Et2O(2.0mL，2.0mmol)中的另外的1M HCl，並將溶液在rt攪拌24h。將混合物濃縮，添 加4M HCl二
(2.0mL，8.0mmol)，並將反應混合物在rt攪拌5天。將反應混合物用Et2O稀釋並過濾。將所得沈澱用Et2O洗滌並在真空下在50℃乾燥，以得到呈白色固體的13-4的二鹽酸鹽(83mg，0.39mmol，96%產率)。MS[M+H]+=141.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.32(s,4H),5.67(d,J=1.6Hz,2H),3.67(s,2H),2.62(s,8H),2.40(d,J=18.6Hz,2H)。
將3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(2-3，50mg，0.155mmol)、外消旋-反式-N1,N2-二甲基環己-4-烯-1,2-二胺(13-4，83mg，0.39mmol)、碘化銅(I)(8.8mg，0.046mmol)和Cs2CO3(202mg，0.619mmol)合併並用氮氣沖洗。添加DMF(1mL)，並將所得混合物在70℃攪拌22h。將反應混合物然後冷卻至室溫，並在Celite®上濃縮。將粗材料經由矽膠層析法(用在庚烷中的0至100% EtOAc/EtOH(v/v=3：1，含1% Et3N作為修飾劑)洗脫)進行純化。將粗材料進一步藉由反相HPLC(柱：X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50mm；條件：水/乙腈(含0.1%甲酸)，75mL/min；1.5mL注射；梯度：5%-20% MeCN 3.5min梯度)純化，以得到呈白色固體的I-16和I-17的混合物甲酸鹽(10.5mg，0.023mmol，15%產率)。MS[M+H]+=383.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.93(s,1H),8.25(s,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.06-6.88(m,2H),5.76-5.53(m,2H),5.03(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.30(d,J=17.8Hz,1H),4.18(d,J=16.3Hz,1H),3.99(td,J=10.3,5.5Hz,1H),3.05-2.95(m,1H),2.90(ddd,J=17.1,13.5, 5.3Hz,1H),2.82(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.40-2.22(m,5H),2.16-2.06(m,1H),2.06-1.90(m,2H)。
在氮氣氛下，在0℃，向TMP(57mL，57mmol)在THF(40mL)中的攪拌的溶液裡逐滴添加BuLi(在庚烷中的2.7M，20.3mL，54.7mmol)，並將所得混合物在0℃攪拌30min。然後將反應混合物冷卻至約-45℃(使用乾冰/MeCN浴)並逐滴添加溶解於THF(15mL)中的4-溴-3-氟苯甲酸(14-1，4.99g，22.8mmol)並在-45℃繼續攪拌5h。然後逐滴添加DMF(2.65mL，34.2mmol)，並允許反應混合物溫熱至rt並攪拌過夜。將反應混合物用水性3M HCl(40mL)在0℃猝滅，並用DCM萃取(x3)。將合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮至乾燥。將粗產物經由矽膠層析法(用在庚烷中的0至100% EtOAc洗脫)進行純化，以得到呈淺棕色固體的14-2(2.91g，11.4mmol，50%產率)。MS[M+H]+=247.0。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3 )δ 7.90(dd,J=8.0,5.8Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),6.72(s,1H),5.92(br s,1H)。
向14-2(2.90g，11.7mmol)在DMF(20mL)中的攪拌的溶液裡添加3-胺基哌啶-2,6-二酮HCl鹽(1-3a，2.90g，17.6mmol)和NaBH(OAc)3(6.22g，29.3mmol)，並將所得混合物在rt攪拌2天。將反應混合物用H2O(50mL)稀釋，並用水/冰浴冷卻至0℃，這導致形成沈澱。將所得混合物過濾，並將深藍色固體用Et2O洗滌(x3)。將所獲得的固體在真空烘箱中乾燥，以得到呈灰色固體的14-3(1.89g，5.31mmol，45%產率)。MS[M+H]+=341.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.02(s,1H),7.88(dd,J=8.0,6.0Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),5.12(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.62(d,J=17.6Hz,1H),4.45(d,J=17.6Hz,1H),2.99-2.85(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.05-1.96(m,1H)。
在氮氣氛下，向含有14-3(200mg，0.586mmol)、CuI(33.5mg，0.176mmol)、Cs2CO3(382mg，1.17mmol)和(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺((S,S)-1-5a，167mg，1.17mmol)的小瓶中添加DMF(3mL)，並將所得混合物在90℃攪拌過夜。然後添加Celite®，並將反應混合物濃縮至乾燥。將粗產物藉由反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1%甲酸)洗脫)進行純化。將含有所希望的產物的級分合併並凍乾，以得到呈白色固體的I-163的甲酸鹽(8.0mg，0.017mmol，3%產率)。MS[M+H]+=403.4。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3 +1滴D2O)δ 8.32(s,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.20(t,J=7.9Hz,1H),4.97(dd,J=13.4,5.2Hz,1H),4.38(d,J=16.9Hz,1H),4.32(d,J=17.0Hz,1H),3.27(td,J=11.3,3.9Hz,1H),2.84-2.72(m,1H),2.68(s,3H),2.67-2.62(m,1H),2.57(s,3H), 2.36(qd,J=13.3,5.0Hz,1H),2.21-2.14(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.76-1.59(m,3H),1.51(q,J=12.0Hz,1H),1.37-1.25(m,1H),1.23-1.13(m,2H)。
向外消旋-反式-二環[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二羧酸(15-1，400mg，2.20mmol)和PhMe(20mL)的攪拌的溶液中在氮氣氛下順序地添加i-Pr2NEt(0.96mL，5.5mmol)和DPPA(0.95mL，4.4mmol)，並將所得混合物在rt攪拌4h。然後添加BnOH(0.57mL，5.5mmol)並在90℃繼續攪拌12h，然後在100℃繼續攪拌24h。將反應混合物冷卻至0℃，藉由緩慢地添加1M NaOH(6mL)猝滅，並允許伴隨攪拌溫熱至rt。然後將反應混合物用EtOAc萃取(x3)，並將合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮至乾燥。將粗產物藉由矽膠層析法(用在庚烷中的0至100% EtOAc洗脫)進行純化，以得到呈白色固體的外消旋-15-2(356mg，0.889mmol，41%產率)。MS[M+H]+=393.4。1H NMR(400MHz，氯仿-d) δ 7.40-7.29(m,10H),6.41-6.27(m,1H),6.16(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),5.12-5.05(m,4H),4.72-4.57(m,1H),3.85(s,1H),3.17(s,1H),2.97(s,1H),2.87(s,1H),1.75-1.66(m,1H)。
在氮氣氛下，在0℃，向外消旋-15-2(264mg，0.673mmol)在THF(2mL)中的攪拌的溶液裡逐滴添加在THF中的LiAlH4(2.0mL，4.0mmol)，並將所得混合物在rt攪拌過夜。然後將反應混合物冷卻至0℃，用THF(20mL)稀釋，並緩慢地滴加Na2SO4‧10H2O(200mg x 4)。攪拌10min後，添加另一部分Na2SO4‧10H2O(大約500mg)。將反應混合物攪拌30min，通過Celite®墊過濾，並濃縮至乾燥。將粗產物溶解於THF(5mL)中，並添加二
(2mL)中的4M HCl。白色沈澱立即形成，將其藉由過濾收集，用Et2O洗滌並在高真空下乾燥，以得到呈白色粉末的外消旋-15-3(144mg，0.640mmol，95%產率)。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ 6.56(dd,J=5.8,3.5Hz,1H),6.41(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),3.94(t,J=3.2Hz,1H),3.49-3.40(m,1H),3.38-3.31(m,1H),3.21(t,J=2.5Hz,1H),2.90(s,3H),2.82(s,3H),1.98(dq,J=10.8,2.0Hz,1H),1.88-1.82(m,1H)。
在200℃，將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(15-4，220mg，0.796mmol)、外消旋-15-3(179mg，0.796mmol)和DIPEA(0.28mL，1.6mmol)在NMP(1.5mL)中的懸浮液在微波中攪拌3h。將粗產物藉由反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1% NH3作為修飾劑)洗脫)進行純化，將級分收集至含有約1滴甲酸的管中。將含有所希望的產物的級分藉由凍乾器濃 縮，以得到呈黃色粉末的I-158的甲酸鹽(2.2mg，4.7μmol，0.6%產率)。該化合物在橋頭位置以約5：1的非鏡像異構物混合物形式獲得。MS[M+H]+=409.3。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3 ，主要非鏡像異構物)δ 8.19(s,1H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),7.30(t,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.31(dd,J=5.7,3.3Hz,1H),6.15(dd,J=5.7,2.8Hz,1H),5.02-4.86(m,1H),4.17(t,J=3.4Hz,1H),3.09(s,1H),3.04(s,1H),2.92-2.89(m,3H),2.86(s,3H),2.74-2.70(m,3H),2.36(s,3H),2.13-2.05(m,1H),1.56(dd,J=9.2,2.0Hz,1H)。
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(15-4，200mg，0.724mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺((S,S)-1-5a，0.24mL，1.5mmol)和DIPEA(0.63mL，3.6mmol)在NMP(3.0mL)中的混合物在180℃在微波中攪拌6h。將反應混合物濃縮，並將所得殘餘物藉由反相HPLC(用5%-100%水/MeCN(含0.1% TFA作為修飾劑)洗脫)進行純化。將所希望的級分進行收集，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，用DCM萃取，然後藉由矽膠層析法(用在DCM中的0-40% EtOAc：EtOH(v/v=3：7，2% Et3N作為修飾劑)洗脫)進一步純化，以得到呈淺黃色固體的所希望的產物I-114(230mg，0.577mmol，80%產率)。MS[M+H]+=399.6。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=2.5Hz,1H),7.09(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),4.99-4.91(m,1H), 2.93(s,3H),2.82-2.55(m,4H),2.29(s,3H),2.23-2.05(m,3H),1.83-1.56(m,4H),1.53-1.06(m,3H)。
向在EtOH(30mL)中的三級丁基((1S,2S)-2-胺基環已基)胺基甲酸酯(17-1，1.00g，4.67mmol)、(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲醇(17-2，0.696g，4.67mmol)和在二
(1.17mL，4.67mmol)中的4M HCl裡添加硼氫化鈉(0.353g，9.33mmol)，並將所得混合物攪拌過夜。將反應混合物濃縮，並將所得殘餘物藉由反相RP-C18柱層析法(用在水中的5%至60% MeCN洗脫)進行純化，以提供呈白色固體的17-3(230mg，1.03mmol，22%產率)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 4.85-4.39(m,1H),3.26-2.87(m,1H),2.27(s,3H),2.13-1.92(m,3H),1.68-1.54(m,2H),1.34(s,9H),1.25-0.92(m,4H)。
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(15-4，800mg，2.90mmol)、三級丁基((1S,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基甲酸酯(17-3，1323mg，5.79mmol)和DIPEA(4.05mL，23.2mmol)在NMP(3.5mL)中的混合物在170℃在微波中攪拌4h。將反應混合物濃縮，並將所得殘餘物藉由反相RP-C18柱層析法(用在水中的在MeCN中的5%至100%(含0.1% TFA修飾劑)洗脫)進行純化。將含有所希望的產物的級分進行收集並用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將混合物用DCM萃取，然後藉由矽膠柱層析法(用0-100% EtOAc/庚烷洗脫)進一步純化，以提供呈黃色固體的所希望的產物17-4(160mg，0.348mmol，12%產率)。MS[M+H]+=485.7。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.90(d,J=5.7Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),6.77(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),4.83(dt,J=12.4,5.4Hz,1H),4.24(d,J=8.8Hz,1H),3.69-3.39(m,2H),2.80(s,3H),2.77-2.56(m,3H),2.12-1.97(m,2H),1.84-1.58(m,4H),1.57-1.35(m,1H),1.14(s,9H)。
向在DCE(4mL)中的三級丁基((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚-5-基)(甲基)胺基)環己基)胺基甲酸酯(17-4，160mg，0.330mmol)裡添加在二
(1.65mL，6.60mmol)中的4M HCl，並將所得混合物在40℃攪拌30min。將反應混合物濃縮至乾燥，以提供呈淺黃色固體的I-99的鹽酸鹽(150mg，0.31mmol，94%產率)。MS[M+H]+=385.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),8.09-7.82(m,3H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d, J=2.4Hz,1H),7.20(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),5.08(dd,J=13.0,5.4Hz,1H),3.94(m,1H),3.83-3.63(m,1H),2.90(m,4H),2.65-1.95(m,3H),1.81-1.28(m,7H)。
將乙酸(痕量)添加至5-(((1S,2S)-2-胺基環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽(I-99，30mg，0.066mmol)和乙醛(18-1，4.33mg，0.098mmol)在TFE(1mL)和DCM(1mL)中的混合物裡。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(27.8mg，0.131mmol)，並將所得混合物在rt攪拌過夜。添加另外的乙醛(18-1，20當量)和三乙醯氧基硼氫化鈉(10當量)，並繼續攪拌1天。將反應混合物濃縮，並將所得殘餘物在DCM和飽和的氯化銨水溶液之間分配。將水相用DCM萃取(x3)，並將合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法(用在DCM中的0至30% EtOAc：EtOH(v/v=3：7，含2% Et3N作為修飾劑)洗脫)進行純化，以提供呈黃色固體的所希望的產物I-104(13mg，0.03mmol，46%產率)。MS[M+H]+=413.5 1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.26(d,J=2.6Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),5.19-4.72(m,1H),3.86-3.64(m,1H),2.93(s,3H),2.83-2.61(m,5H),2.49(m,1H),1.83-1.55(m,5H),1.46-1.42(m,1H),1.37-1.08(m,3H),0.96(t,J=7.1Hz,3H)。
將三乙醯氧基硼氫化鈉(27.8mg，0.131mmol)添加至5-(((1S,2S)-2-胺基環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽(I-99，30mg，0.066mmol)、乙酸(痕量)和菸鹼醛(19-1，10.5mg，0.098mmol)在TFE(1mL)和DCM(1mL)中的混合物裡。將所得混合物在rt攪拌過夜。添加另外的菸鹼醛(18-1，3當量)和三乙醯氧基硼氫化鈉(5當量)，並繼續攪拌1天。將反應混合物濃縮，並將所得殘餘物在DCM和飽和的氯化銨水溶液之間分配。將水相用DCM萃取(x3)，並將合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法(用在DCM中的0至40% EtOAc：EtOH(v/v=3：7，含2% Et3N作為修飾劑)洗脫)進行純化，以提供呈淺黃色固體的所希望的產物I-143(8mg，0.017mmol，25%產率)。MS[M+H]+=476.4。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 8.89(s,1H),8.47-8.32(m,2H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.58(dt,J=7.8,2.0Hz,1H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.24(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),5.03-4.88(m,1H),3.89-3.73(m,2H),3.67(d,J=13.7Hz,1H),2.83(s,3H),2.80-2.65(m,4H),1.83-1.68(m,3H),1.66-1.38(m,3H),1.29-1.17(m,3H)。
向在TFE(1mL)中的5-(((1S,2S)-2-胺基環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽(I-99，30mg，0.066mmol)和2-側氧基乙酸(20-1，120mg，1.32mmol)裡添加三乙醯氧基硼氫化鈉(139mg，0.65mmol)，並將所得混合物在rt攪拌過夜。將反應混合物濃縮，並將粗產物藉由反相RP-C18柱層析法(用在水中的5%至60% MeCN洗脫)進行純化，以提供呈淺黃色固體的所希望的產物I-148(1.4mg，0.003mmol，4.6%產率)。MS[M+H]+=443.5。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.45(d,J=2.6Hz,1H),7.20(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),5.08-4.95(m,1H),4.11-3.89(m,1H),3.47-3.26(m,3H),3.15-2.77(m,5H),2.25-1.83(m,4H),1.67-1.58(m,3H),1.28-1.08(m,3H),
實例21：5-(((1S,2S)-2-(苄基胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(I-133)。
將三乙醯氧基硼氫化鈉(42mg，0.20mmol)添加至5-(((1S,2S)-2-胺基環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽(I-99，30mg，0.066mmol)、乙酸(痕量)和苯甲醛(4-1，10mg，0.098mmol)在TFE(1mL)和DCM(1mL)中的混合物裡。將所得反應混合物在rt攪拌過 夜。添加另外的苯甲醛(4-1，3當量)和三乙醯氧基硼氫化鈉(5當量)，並繼續攪拌1天。將反應混合物濃縮，並將所得殘餘物在DCM和飽和的氯化銨水溶液之間分配。將水相用DCM萃取(x3)，並將合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法(用在DCM中的0至30% EtOAc：EtOH(v/v=3：7，含2% Et3N作為修飾劑)洗脫)進行純化，以提供呈淺黃色固體的所希望的產物I-133(3mg，0.007mmol，10%產率)。MS[M+H]+=475.4。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 8.88(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.20(m,6H),7.13(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),5.16-4.84(m,1H),3.88-3.77(m,2H),3.67(d,J=13.3Hz,1H),2.84(s,3H),2.80-2.68(m,4H),1.88-1.72(m,3H),1.67-1.39(m,3H),1.30-1.17(m,3H)。
將三乙醯氧基硼氫化鈉(42mg，0.20mmol)添加至5-(((1S,2S)-2-胺基環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽(I-99，30mg，0.066mmol)、乙酸(痕量)和1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醛(22-1，14mg，0.098mmol)在TFE(1mL)和DCM(1mL)中的混合物裡。將所得反應混合物在rt攪拌過夜。添加另外的1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醛(22-1，3當量)和三乙醯氧基硼氫化鈉(5當量)，並繼續攪拌1天。將反應混合物濃縮，並將所得殘餘物在DCM和飽和的氯化銨水溶液之間分配。將水相用DCM萃取 (x3)，並將合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法(用在DCM中的0至20% EtOAc：EtOH(v/v=3：7，含2% Et3N作為修飾劑)洗脫)進行純化，以提供呈淺黃色固體的所希望的產物I-138(4mg，0.008mmol，12%產率)。MS[M+H]+=507.2。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.09(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),5.10-4.89(m,1H),3.87-3.52(m,1H),2.93(s,3H),2.92-2.77(m,3H),2.77-2.64(m,3H),1.84-1.56(m,6H),1.53-1.26(m,4H),1.21-1.05(m,3H)
將5,6-二氟異苯并呋喃-1,3-二酮(23-1，1.00g，5.43mmol)、3-胺基哌啶-2,6-二酮HCl鹽(1-3a，0.939g，5.70mmol)和乙酸鉀(0.586g，5.98mmol)在乙酸(20mL)中的混合物在90℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt、濃縮，並將所得殘餘物在20mL的水中攪拌3h。收集形成的沈澱，以提供呈深棕色固體的粗產物23-2(1.5g，5.1mmol，94%產率)，將該粗產物不經純化用於下一步驟。MS[M-H]-=293.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.15(s,1H),8.16 (t,J=7.7Hz,2H),5.17(dd,J=12.8,5.4Hz,1H),2.89(ddd,J=17.1,13.9,5.5Hz,1H),2.70-2.52(m,1H),2.07(dtd,J=13.1,5.4,2.3Hz,1H)。
在0℃，將(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺((S,S)-1-5a，1g，7.03mmol)添加至濃HCl(0.58mL，7.03mmol)和MeOH(15mL)的溶液中。然後所得溶液溫熱至室溫，並經20min逐滴添加在MeOH(15mL)中的Boc酸酐(1.63mL，7.03mmol)。將反應混合物攪拌過夜，濃縮，然後用1M水性NaOH處理，以使pH達到8-9。然後將所得混合物用DCM(3 x 30mL)萃取，並將合併的有機相用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由反相RP-C18柱層析法(用在水中的10%至80% MeCN(含0.1% NH4OH作為修飾劑)洗脫)進行純化，以提供呈白色固體的所希望的產物23-3(665mg，2.74mmol，39%產率)。MS[M+H]+=243.2。
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5,6-二氟異吲哚啉-1,3-二酮(23-2，100mg，0.340mmol)、三級丁基甲基((1S,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基甲酸酯(23-3，165mg，0.680mmol)和DIPEA(0.30mL，1.7mmol)在i-PrOH(3mL)中的混合物在150℃在微波中攪拌2h。將反應混合物濃縮，並將粗殘餘物藉由反相RP-C18柱層析法(用在水中的在MeCN中的5%至100%(含0.1% TFA作為修飾劑)洗脫)進行純化。將含有所希望的產物的級分進行收集並用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將所獲得的混合物用DCM萃取，然後藉由矽膠柱層析法(用在庚烷中0至100% EtOAc洗脫)進一步純化，以提供呈淺黃色固體的所希望的 產物23-4(25mg，0.048mmol，14%)。MS[M+H]+=517.5。1H NMR(400MHz,乙腈-d 3)δ 8.85(s,1H),7.44(d,J=12.1Hz,1H),7.23(dd,J=7.5,2.9Hz,1H),4.91(dd,J=12.4,5.2Hz,1H),4.41-3.95(m,1H),3.60(br,1H),2.88(s,3H),2.77-2.55(m,4H),2.29-2.19(m,2H),2.15(s,3H),1.66-1.80(m,4H),1.64-1.48(m,2H),1.24(s,9H)。
向在DCE(1mL)中的三級丁基((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二側氧基異吲哚-5-基)(甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基甲酸酯(23-4，24mg，0.046mmol)中添加在二
(0.23mL，0.93mmol)中的4M HCl，並將所得混合物在40℃攪拌30min。然後將反應混合物濃縮至乾燥，以得到呈淺黃色固體的I-168的鹽酸鹽(18mg，0.037mmol，81%)。MS[M+H]+=417.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),8.47(s,1H),8.26(s,1H),7.82(d,J=11.9Hz,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),5.12(dd,J=12.8,5.5Hz,1H),3.76-3.60(m,1H),2.87(s,3H),2.77-2.65(m,3H)2.56(s,3H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.97(m,1H),1.68-1.48(m,4H),1.31(m,3H)。
將在H2O中的甲醛(37wt.%，90μL，1.3mmol)添加至2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-異吲哚啉-1,3-二 酮(I-114，25mg，0.063mmol)和乙酸(4μL，0.06mmol)在DCE(2mL)中的混合物裡，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(200mg，0.94mmol)。將所得混合物在rt攪拌過夜，然後濃縮至乾燥。將粗殘餘物在DCM和飽和的氯化銨水溶液之間分配。將水相用DCM萃取(x3)，並將合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法(用在DCM中的0至30% EtOAc：EtOH(v/v=3：7，含2% Et3N作為修飾劑)洗脫)進行純化，以提供呈淺黃色固體的所希望的產物I-96(19mg，0.043mmol，69%產率)。MS[M+H]+=413.5。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 8.89(s,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.19(d,J=2.4Hz,1H),7.03(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),5.05-4.86(m,1H),3.87(td,J=11.0,3.8Hz,1H),2.90(s,3H),2.82-2.65(m,4H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.95-1.72(m,4H),1.67-1.55(m,1H),1.52-1.41(m,1H),1.38-1.20(m,3H)。
向在EtOH(30mL)中的三級丁基((1S,2S)-2-胺基環己基)胺基甲酸酯(17-1，500mg，2.33mmol)裡添加(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲醇(17-2，750mg，4.67mmol)，並將所得混合物攪拌3h。然後添加硼氫化鈉(265mg，7.00mmol)，並繼續攪拌過夜。將反應混合物濃縮，然後用水猝滅。將水相用DCM萃取(x3)，並將合併的有機相經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由反相RP-C18柱層析柱(用在水中的10%至100% MeCN(含0.1% NH4OH作為修飾劑)洗脫)進行純化，以提供呈白色固體的產物25-1(250mg，1.03mmol，44%產率)。MS[M+H]+=243.2。
向在DCE(3mL)中的三級丁基((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基甲酸酯(25-1，170mg，0.701mmol)裡添加在二
(1.75mL，7.01mmol)中的4M HCl，並將所得混合物攪拌過夜，然後濃縮以提供粗產物，將該粗產物不經純化用於下一步驟。
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(15-4，30mg，0.11mmol)、(1S,2S)-N1,N1-二甲基環己烷-1,2-二胺(25-2，31mg，0.22mmol)和DIPEA(0.095mL，0.54mmol)在i-PrOH(1mL)中的混合物在170℃在微波中攪拌4h。將反應混合物濃縮，並將所得殘餘物藉由反相RP-C18柱層析法(用在水中的MeCN中的5%至100%(含0.1% TFA作為修飾劑)洗脫)進行純化。將含有所希望的產物的級分進行收集並用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將所得混合物用DCM萃取，然後藉由矽膠柱層析法(用在DCM中的0至40% EtOAc：EtOH(v/v=3：7，含2% Et3N作為修飾劑)洗脫)進一步純化，以提供呈淺黃色固體的所希望的產物I-153(4mg，0.01mmol，9%產率)。MS[M+H]+=399.4。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 8.88(s,1H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),6.99(d,J=2.3Hz,1H),6.88(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),5.80(d,J=5.2Hz,1H),5.09-4.82(m,1H),3.35-3.28(m,1H),2.86-2.64(m,3H),2.52-2.45(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.22(s,6H),2.14-2.06(m,2H),1.75-1.68(m,1H),1.50-1.26(m,3H),1.26-1.09(m,2H)。
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(15-4，50mg，0.18mmol)、外消旋-反式-十氫喹
啉(51mg，0.36mmol)和DIPEA(0.25mL，1.4mmol)在i-PrOH(2mL)中的混合物在200℃在微波中拌4h。將反應混合物濃縮至乾燥，並將殘餘物藉由反相RP-C18柱層析法(用在水中的5%至100% MeCN(含0.1% TFA作為修飾劑)洗脫)進行純化，以提供呈黃色固體的作為TFA鹽的產物I-282(5mg，0.01mmol，5%產率)。MS[M+H]+=397.1。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 8.83(s,1H),8.44(br,2H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.35(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),5.01-4.83(m,1H),3.44-3.17(m,4H),2.77-2.50(m,4H),2.09-1.90(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.65-1.43(m,2H),1.39-1.19(m,3H),1.16-0.99(m,1H)。
在0℃，向外消旋-反式-環庚烷-1,2-二胺(27-1，250mg，1.24mmol)在DCM(10mL)中的溶液裡添加Et3N(1.73ml，12.4mmol)，隨後添加4-硝基苯磺醯氯(27-2，661mg，2.98mmol)。將所得混合物在rt攪拌3h，然後用水猝滅。將所得沈澱經由過濾收集，以提供呈米色固體的所希望的產物27-3(450mg，0.907mmol，73%產率)。將產物不經純化用於下一步驟。MS[M-H]-=497.1。
(27-3，450mg，0.903mmol)在DMF(5mL)中的溶液裡添加碳酸銫(1765mg，5.42mmol)，隨後添加碘甲烷(0.45mL，7.2mmol)。將所得混合物在rt攪拌2h，然後用水猝滅。將所得沈澱經由過濾進行收集，以提供呈米色固體的所希望的產物27-4(450mg，0.858mmol，95%產率)。將產物不經純化用於下一步驟。MS[M+H]+=527.3。
向外消旋-N,N'-(反式-環庚烷-1,2-二基)雙(N-甲基-4-硝基苯磺醯胺)(450mg，0.855mmol)在MeCN(30mL)和MeOH(5.0mL)中的懸浮液裡逐滴添加碳酸銫(3340mg，10.3mmol)，隨後逐滴添加巰基乙酸(0.48mL，6.8mmol)。將所得混合物攪拌4h，然後濃縮至乾燥。將殘餘物在DCM和飽和的氯化銨水溶液之間分配，並將有機相用飽和的碳酸鈉水溶液洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮，以提供呈灰白色固體的粗產物27-5(80mg，0.51mmol，60%產率)，將該粗產物不經進一步純化用於下一步驟。MS[M+H]+=157.1。
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(15-4，80mg，0.29mmol)、外消旋-反式-N1,N2-二甲基環庚烷-1,2-二胺(27-5，54mg，0.377mmol)和DIPEA(0.40mL，2.3mmol)在NMP(0.3mL)中的混合物在180℃在微波中攪拌6h。將所得混合物濃縮，並將粗殘餘物藉由反相RP-C18柱層析法(用在水中的5%至100% MeCN(含0.1% TFA作為修飾劑)洗脫)進行純化。將含有所希望的產物的級分進行收集並用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。將所得混合物用DCM萃取，然後藉由矽膠柱層析法(用在DCM中的0至40% EtOAc：EtOH(v/v=3：7，含2% Et3N作為修飾劑)洗脫)進一步純化，以提供呈黃色固體的所希望的產物I-109(3mg，0.06mmol，2%產率)。MS[M+H]+=413.5。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),7.08(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),5.05-4.86(m,1H),3.81(td,J=9.5,3.2Hz,1H),2.93(s,3H),2.83-2.64(m,5H),2.29(s,3H),2.15-2.07(m,2H),1.91-1.64(m,3H),1.64-1.47(m,3H),1.37-1.05(m,3H)。
在0℃，將在DCM(10mL)中的Boc-酸酐(0.64mL，2.8mmol)添加至三級丁基((1S,2S)-2-胺基環戊基)胺基甲酸酯(28-1，500mg，2.50mmol)在DCM(5mL)中的混合物裡，並將所得混合物溫熱至高達rt。然後將反應混合物用1M HCl溶液、水和鹽水洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以提供呈灰白色固體的粗產物28-2(750mg，2.50mmol，100%產率)。將產物不經純化用於下一步驟。MS[M+H]+=301.6。
在0℃，將三級丁醇鉀(2.56mL，2.56mmol)添加至二-三級丁基((1S,2S)-環戊烷-1,2-二基)二胺基甲酸酯(28-2，350mg，1.17mmol)和碘甲烷(0.22mL，3.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物裡，並將所得混合物攪拌過夜。添加另外的三級丁醇鉀(2.56mL，2.56mmol)和碘甲烷(0.22mL，3.5mmol)，並繼續攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，然後用1M HCl、水和鹽水洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以提供呈灰白色固體的粗產物28- 3(380mg，1.16mmol，100%產率)。將產物不經純化用於下一步驟。MS[M+H]+=329.6。
將在二
(2.91mL，11.7mmol)中的4M HCl添加至二-三級丁基((1S,2S)-環戊烷-1,2-二基)雙(甲基胺基甲酸酯(28-3，0.383g，1.17mmol)在EtOAc(4mL)中的溶液裡，並將所得混合物攪拌過夜。將反應混合物濃縮以提供粗產物28-4，將該粗產物不經純化用於下一步驟。
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(15-4，60mg，0.22mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環戊烷-1,2-二胺28-4(55.7mg，0.434mmol)和DIPEA(0.27mL，1.5mmol)在i-PrOH(2mL)中的混合物在170℃在微波中攪拌4h。將反應混合物濃縮，並將殘餘物用反相C18層析法(用5%-100% MeCN/水(含0.1% TFA作為修飾劑)洗脫)純化。將所希望的級分進行收集並用飽和的水性碳酸氫鈉溶液中和。將混合物用DCM萃取，然後用快速層析法(用在DCM中的0-40% EtOAc：EtOH(v/v=3：7，含1% Et3N作為修飾劑)洗脫)進一步純化，以提供呈淺黃色粉末的所希望的產物I-128(4mg，0.009mmol，4%)。MS[M+H]+=385.3。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.09(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),5.09-4.84(m,1H),4.15(q,J=8.5Hz,1H),3.10(q,J=8.1Hz,1H),2.96(s,3H),2.84-2.62(m,4H),2.30(s,3H),1.82-1.64(m,4H),1.47-1.39(m,2H)。
將丙酮(0.062mL，0.84mmol)添加至I-7(120mg，0.337mmol)、MgSO4(81mg，0.67mmol)和乙酸(1滴)在DMF(2.0mL)中的混合物裡，並在rt攪拌30min。然後將反應混合物冷卻至0℃，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(143mg，0.673mmol)。允許混合物經4h溫熱至室溫，然後濃縮至乾燥。將粗材料經由矽膠層析法(用在DCM中的0至100% EtOAc：EtOH(v/v=3：1，1% Et3N作為修飾劑)洗脫)進行純化，以得到呈淺綠色固體的I-45(86.4mg，0.195mmol，58%產率)。MS[M+H]+=399.4 1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 7.44(s,1H),6.75(s,1H),6.65(d,J=8.5Hz,1H),5.14-4.99(m,1H),4.23(s,2H),3.31(s,1H),3.17(s,1H),2.91-2.64(m,3H),2.41-2.24(m,1H),2.24-2.04(m,4H),1.86-1.66(m,2H),1.46-1.28(m,3H),1.26-1.05(m,8H)。
將乙醛(0.024mL，0.42mmol)添加至I-7(60mg，0.17mmol)、MgSO4(40.5mg，0.337mmol)和乙酸(1滴)在DMF(1.0mL)中的混合物 裡，並在rt攪拌30min。然後將所得混合物冷卻至0℃，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(71mg，0.38mmol)。允許反應溫熱至室溫並攪拌29h。添加另外的乙醛(0.095mL，1.68mmol)，將混合物在rt攪拌19h，然後濃縮至乾燥。將粗材料藉由反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1% NH4OH作為修飾劑)洗脫)進行純化。將所獲得的材料藉由反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1%甲酸作為修飾劑)洗脫)進一步純化，以得到呈白色固體的I-40的甲酸鹽(1.7mg，4.2μmol，2.5%產率)。MS[M+H]+=385.2。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 9.27(d,J=45.4Hz,1H),8.80(s,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),6.83(s,1H),6.75(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),5.29(s,1H),5.01(dd,J=13.4,5.1Hz,1H),4.36-4.08(m,2H),3.76-3.58(m,1H),3.22-3.10(m,1H),3.10-2.92(m,2H),2.81(ddd,J=18.3,13.3,5.3Hz,1H),2.71(ddd,J=17.6,4.8,2.5Hz,1H),2.37(qd,J=13.2,4.8Hz,3H),2.25-2.13(m,2H),1.79-1.69(m,1H),1.60(q,J=12.4,11.3Hz,1H),1.37(qd,J=11.4,9.8,2.9Hz,2H),1.31-1.12(m,4H)。
在氮氣氛下，向3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(2-3，40mg，0.12mmol)、CuI(7mg，0.04mmol)、Cs2CO3(161mg，0.495mmol)和(1S,2S)-N1,N2-二乙基環己烷-1,2-二鹽酸二胺(S,S-31-1，60mg，0.25mmol)中添加DMF(0.7mL)，並將所得反應混合物在90℃攪拌72h。將反應混合物用 DMSO(0.7mL)稀釋，過濾並藉由反相HPLC(用MeCN/H2O)含0.1%甲酸)洗脫)直接純化。將含有所希望的產物的級分合併並凍乾，以得到呈白色固體的I-55的甲酸鹽(5.4mg，0.012mmol，10%產率)。MS[M+H]+=413.5。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2 )δ 8.27(s,1H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),7.14-7.01(m,1H),6.97(dt,J=8.6,2.1Hz,1H),5.06(ddd,J=13.3,5.2,2.8Hz,1H),4.27(s,2H),3.99-3.74(m,1H),3.47-3.20(m,2H),3.06-2.84(m,2H),2.83-2.61(m,3H),2.37-2.24(m,1H),2.22-2.06(m,2H),1.91-1.73(m,3H),1.66-1.45(m,2H),1.42-1.20(m,2H),1.18-1.10(m,6H)。
將2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(15-4，100mg，0.362mmol)、外消旋-反式-N1,N2-二甲基環己-4-烯-1,2-二胺(13-4，146mg，0.685mmol)和DIPEA(0.32mL，1.8mmol)在i-PrOH(1mL)中的混合物在180℃在微波中攪拌6h。將Celite®添加至溶液，並將混合物濃縮至乾燥。將粗產物藉由矽膠層析法(用在DCM中的0至100% EtOAc：EtOH(v/v=3：1，含0.5% Et3N)洗脫)進行純化。將所獲得的材料藉由反相HPLC(用H2O/MeCN(含0.1% TFA作為修飾劑)洗脫)進一步純化，以得到呈亮黃色固體的I-119和I-121的混 合物的CF3C(O)OH鹽(9.4mg，0.017mmol，5%產率)。MS[M+H]+=397.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.08(s,1H),8.59(s,2H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.43(d,J=2.4Hz,1H),7.25(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),5.80-5.57(m,2H),5.08(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),4.38(td,J=10.4,5.8Hz,1H),3.76(s,1H),2.96-2.82(m,4H),2.74-2.63(m,1H),2.58(q,J=6.6Hz,4H),2.36(d,J=13.2Hz,2H),2.19(d,J=17.1Hz,1H),2.07-1.96(m,1H)。
根據本揭露的化合物的活性可借由以下體外方法進行評估。
將來自DiscoverX公司的Prolabel系統用於開發高通量和定量分析，以測量IKZF1、IKZF2和GSPT1蛋白水平對化合物的響應變化。prolabel標籤衍生自β半乳糖苷酶的α片段，並且具有以下蛋白質序列：mssnslavvlqrrdwenpgvtqlnrlaahppfaswrnseeartdrpsqqlrslnge。將β-半乳糖苷酶(來自DiscoverX公司)的互補片段添加到prolabel標籤中以形成活性β半乳糖苷酶，其活性可以精確測量。以這種方式，可以在細胞裂解物中定量具有prolabel標籤的融合蛋白的水平。
構建慢病毒運載體(基於英傑公司(Invitrogen)pLenti6.2/V5 DEST骨架)，使其將prolabel標籤置於IKZF1、IKZF2或GSPT1的上游並表現來自CMV啟動子的融合蛋白。
為了確保prolabel融合蛋白在群體中的所有細胞中的適度和一致的表現，從表現單拷貝構建體的細胞構建穩定的細胞系。使用來自英傑公司的Virapower套組製備與構建體一起包裝的慢病毒。在低感染複數下，將來自賽默 飛世爾科技公司(Thermo Fisher Scientific)的強黏附293GT細胞(GripTite 293 MSR細胞(目錄號：R79507))用病毒感染，並藉由5μg/mL殺稻瘟素選擇2週。如下測量化合物處理的細胞系中prolabel標記的融合蛋白的水平：第1天，將細胞在正常生長培養基中稀釋至1.0 x 106個細胞/ml。將17.5μL的細胞接種到固體白色384孔板的每個孔中。將板在37℃組織培養箱中孵育過夜。
第2天，在來自10mM儲備液的384孔板中製備連續稀釋的化合物。將15μL的DMSO添加至384孔板的每個孔中。在第一柱中添加15μL的儲備化合物。將溶液混合並將15μL轉移至下一柱。重複該過程直至製備20個兩倍稀釋液。將2.5μL稀釋的化合物轉移到另一個384孔板中的60μL細胞培養基中，並充分混合。將2.5μL的該混合物添加到接種的細胞中。最終DMSO濃度為0.5%，並且化合物的最高濃度為50μM。將板在37℃組織培養箱中孵育過夜(例如，約14h、18h、或24h)。
第3天，將板從培養箱中取出並使允許在rt平衡30分鐘。如製造商方案所述的，添加Prolabel底物(DiscoverX PathHunter Prolabel檢測套組，用戶手冊：93-0180)。將板在rt孵育三小時，並使用Envision讀數器(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer))讀取發光。使用Spotfire套裝軟體分析數據並使其視覺化。
表14顯示了293GT細胞中Pro標記測定中本揭露的化合物的Helios(IKZF2)，Ikaros(IKZF1)和G1至S相轉變1蛋白(GSPT1)降解活性(%降解為10μM)。
人血沈棕黃層獲自美國的BioreclamationIVT公司。按照製造商的推薦，使用RosetteSep人CD4+T細胞富集混合物(幹細胞技術公司(Stemcell technologies)，美國)並藉由Ficoll Paque Plus(GE醫療生命科學集團(GE HealthCare LifeSciences)，美國)梯度離心，從所述血沈棕黃層中分離CD4+ T細胞。將細胞重懸於補充有1%青黴素-鏈黴素溶液，10%胎牛血清、HEPES(10mM)，MEM NEAA(100nM)、丙酮酸鈉(1mM)(所有補充物來自賽默飛世爾科技公司，美國)的RPMI培養基(此後稱為完全RPMI(cRPMI))中，並在2U/mL rhIL-2(阿地白介素(Proleukin)，諾華公司)存在下於37℃，5% CO2下靜置過夜。將細胞進行收集並重懸於補充有BSA(美天旎生物技術公司(Miltenyi Biotec)，美國)的autoMACS運行緩衝液中，並使用CD4-FITC抗體(殖株RPA-T4)、CD25-APC抗體(殖株M-A251)(百進生物科技)和CD25微珠(美天旎生物技術公司，美國)進行標記。然後使用autoMACS專業分離器(Pro Separator)分離富集CD25的細胞。然後藉由使用Sony SH800細胞分選儀進一步分選CD4+ CD25Hi細胞獲得高度純化的Treg細胞群體。根據FOXP3表現，所得Treg細胞群體通常純度高於90%。
在存在或不存在100μM雷帕黴素(賽默飛世爾科技公司，美國)的情況下，根據製造商的推薦，將純化的Treg細胞以每孔25000-50000個細胞的密度接種在96孔圓底板中的cRPMI中，並在500U/mL rhIL2和Treg擴增器Dynabeads(賽默飛世爾科技公司，美國)的存在下活化。然後添加終濃度為10μM的本揭露的化合物，並添加DMSO作為媒介對照。將細胞在37℃、5% CO2下孵育總共12-14天。在整個培養期間每48小時補充化合物和rhIL2。
將細胞進行收集並計數，並將倍數擴增計算為(回收的細胞數)/(接種的細胞數)。將一部分細胞使用電子生物科學公司的Foxp3染色緩衝液套組(電子生物科學公司，賽默飛世爾科技公司，美國)固定並透化，並用Helios-PECyanine7抗體(殖株22F6)染色。為了確定IL2表現，將擴增的Treg細胞在具有蛋白質抑制劑(賽默飛世爾科技公司)的電子生物科學公司的Cell Stimulation Cocktail存在下進一步孵育4小時，隨後固定並用IL2-BV711抗體(殖株MQ1-17H12)(百進生物科技，美國)染色。在LSRFortessa(貝迪公司(Becton Dickinson)，美國)上獲得細胞，並使用FlowJo軟體(翠絲塔公司(TreeStar)，美國)進行分析。
按照製造商的推薦，使用Ficoll Paque Plus上的梯度離心，從新製備的血沈棕黃層(BioReclamationIVT公司)獲得原代人PBMC。然後將細胞用CFSE(5(6)-羧基螢光素二乙酸酯N-琥珀醯亞胺酯，西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)，美國)標記，並在圓底96孔板中一式三份地接種cRPMI(單獨的，或以1：2 PBMC：Treg比率與擴增的Treg細胞一起)。然後添加終濃度為10μM的本揭露的化合物，並添加DMSO作為媒介對照。使用可溶性抗CD3抗體(殖株OKT3)(電子生物科學公司，賽默飛世爾科技公司(ThermoFisher Scientific)，美國)以100ng/ml的終濃度活化細胞。將細胞在37℃、5% CO2下孵育總共4-5天。在培養結束時，按照製造商的說明，將細胞使用活/死藍活力染色劑(Live/dead Blue viability stain)(賽默飛世爾科技公司，美國)進行染色，隨後用CD4-BUV737(殖株SK3)(BD生物科學公司(BD Biosciences)，美國)和CD8-BV711(殖 株RPA-T8)(百進生物科技，美國)染色。在LSRFortessa(貝迪公司(Becton Dickinson)，美國)上獲得細胞，並使用FlowJo軟體(翠絲塔公司(TreeStar)，美國)進行分析。將增殖在每個群體中評估為具有稀釋的CFSE的細胞的比例。與單獨接種的應答者相比，評估每種病症的遏制。
熟悉該項技術者僅使用常規實驗就將認識到或能夠確定本文特別所述的特定實施方式的許多等效物。此類等效物旨在涵蓋於以下申請專利範圍的範圍內。
<110> 諾華公司(NOVARTIS AG)
<120> 3-(5-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
<130> PAT058179-WO-PCT
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<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 173
<210> 174
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 174
<210> 175
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 175
<210> 176
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 176
<210> 177
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 177
<210> 178
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 178
<210> 179
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 179
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<211> 354
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<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 180
<210> 181
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
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<211> 1332
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 182
<210> 183
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 183
<210> 184
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 184
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 185
<210> 186
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<400> 186
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 187
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 188
<210> 189
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
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<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<211> 654
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 193
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<221> 來源
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 197
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 198
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 199
<210> 200
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 200
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 201
<210> 202
<211> 654
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 202
<210> 203
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 203
<210> 204
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 204
<210> 205
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 205
<210> 206
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 206
<210> 207
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 207
<210> 208
<211> 170
<212> PRT
<213> 智人
<400> 208
<210> 209
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 209
<210> 210
<211> 297
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 210
<210> 211
<211> 114
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> 變體
<222> (93)..(93)
<223> /替換="Lys"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(114)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中沒有偏好"
<400> 211
<210> 212
<211> 77
<212> PRT
<213> 智人
<400> 212
<210> 213
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 213
<210> 214
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 214
<210> 215
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 215
<210> 216
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 216
<210> 217
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 217
<210> 218
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 218
<210> 219
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 219
<210> 220
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 220
<210> 221
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 221
<210> 222
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 222
<210> 223
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 223
<210> 224
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 224
<210> 225
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 225
<210> 226
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 226
<210> 227
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 227
<210> 228
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 228
<210> 229
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 229
<210> 230
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 230
<210> 231
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 231
<210> 232
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 232
<210> 233
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 233
<210> 234
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 234
<210> 235
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 235
<210> 236
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 236
<210> 237
<211> 486
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 237
<210> 238
<211> 486
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 238
<210> 239
<211> 486
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 239
<210> 240
<211> 486
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 240
<210> 241
<211> 486
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 241
<210> 242
<211> 491
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 242
<210> 243
<211> 491
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 243
<210> 244
<211> 491
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 244
<210> 245
<211> 491
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 245
<210> 246
<211> 491
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 246
<210> 247
<211> 491
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 247
<210> 248
<211> 491
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 248
<210> 249
<211> 486
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 249
<210> 250
<211> 45
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 250
<210> 251
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 251
<210> 252
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"
<400> 252
<210> 253
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 253
<210> 254
<211> 135
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 254
<210> 255
<211> 690
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 255
<210> 256
<211> 282
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 256
<210> 257
<211> 847
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 257
<210> 258
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 258
<210> 259
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"
<400> 259
<210> 260
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 260
<210> 261
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 261
<210> 262
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 262
<210> 263
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 263
<210> 264
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 264
<210> 265
<211> 48
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 265
<210> 266
<211> 126
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 266
<210> 267
<211> 144
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 267
<210> 268
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 268
<210> 269
<211> 2000
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<220>
<221> 尚未歸類的特徵
<222> (1)..(2000)
<223> /注釋="此序列可以涵蓋50-2000個核苷酸
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<210> 270
<211> 1184
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 270
<210> 271
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
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<210> 272
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 272
<210> 273
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 273
<210> 274
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 277
<210> 278
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 278
<210> 279
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 279
<210> 280
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 280
<210> 281
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 281
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 282
<210> 283
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 283
<210> 284
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 284
<210> 285
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 285
<210> 286
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 286
<210> 287
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"
<400> 287
<210> 288
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"
<400> 288
<210> 289
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"
<400> 289
<210> 290
<211> 126
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 290
<210> 291
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 291
<210> 292
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 292
<210> 293
<211> 150
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 293
<210> 294
<211> 450
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 294
<210> 295
<211> 394
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 295
<210> 296
<211> 1182
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 296
<210> 297
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 297
<210> 298
<211> 5000
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<220>
<221> 尚未歸類的特徵
<222> (1)..(5000)
<223> /注釋="此序列可以涵蓋50-5000個核苷酸
<400> 298
<210> 299
<211> 373
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 299
<210> 300
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 300
<210> 301
<211> 105
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 301
<210> 302
<211> 69
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 302
<210> 303
<211> 207
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 303
<210> 304
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 304
<210> 305
<211> 123
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 305
<210> 306
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 306
<210> 307
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 307
<210> 308
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 308
<210> 309
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 309
<210> 310
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 310
<210> 311
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 311
<210> 312
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 312
<210> 313
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(40)
<223> /注釋="此序列可以涵蓋1-10個'Gly Gly Gly Ser'重複單元"
<400> 313
<210> 314
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"
<400> 314
Claims (34)
- 一種具有式(I')之化合物
其中：X 1和X 2各自獨立地是H、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 4)鹵代烷基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基、(C 3-C 7)環烷基、鹵素、CN、-OH、或-NH 2；R x係H或D；每個R a和R b獨立地是H或D，或R a和R b與它們所附接的原子一起形成=(O)；R 1係、
或
；
R 2係H、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、或(C 3-C 6)環烷基；或R 2和R 7與它們所附接的氮原子一起形成6員或7員雜環烷基環；每個R 3在每次出現時獨立地是(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基、鹵素、CN、-OH、或-NH 2；或兩個R 3與它們所附接的碳原子一起形成(C 3-C 7)環烷基或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或當兩個R 3在相鄰碳原子上時一起形成苯基、或5員或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或R 3和R 7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需 要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、和-NH 2；每個R 4係(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、或-NH 2；R 5係-OR 6或-NR 7R 7'；R 6係H，(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)鹵代烷基，-C(O)(C 1-C 6)烷基，(C 3-C 7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C 6-C 10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C 6-C 10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基；R 7和R 7'各自獨立地是H，(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)鹵代烷基，(C 3-C 7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C 6-C 10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R 8取代，並且其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R 11取代；或R 7和R 7'與它們所附接的氮原子一起形成4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個R 9取代；或R 2和R 7與它們所附接的氮原子一起形成6員或7員雜環烷基環；或R 3和R 7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、和-NH 2；每個R 8係-C(O)OH，(C 3-C 7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C 6-C 10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R 10取代；每個R 9在每次出現時獨立地是(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、CN、-NR 12R 13、或-NH 2，其中該烷氧基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基獨立地選自(C 3-C 7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C 6-C 10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基；或兩個R 9與它們所附接的原子一起形成(C 5-C 7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子；每個R 10在每次出現時獨立地是(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、CN、或-NH 2；或兩個R 10與它們所附接的原子一起形成(C 4-C 7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子，該環烷基或該雜環烷基環視需要被一個或多個(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH 2取代；每個R 11在每次出現時獨立地是(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、CN、或-NH 2；R 12和R 13各自獨立地選自(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)鹵代烷基，(C 3-C 7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C 6-C 10)芳基，和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基；m和m1各自獨立地是0、1或2；n1係0、1、2、或3；n2和n3各自獨立地是1或2；並且每個s和n獨立地是1、2、或3，其中s+n4；
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。 - 如申請專利範圍第1項所述之化合物，該化合物具有式(I)：
其中：R x係H或D；R 1係或
；
R 2係H、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、或(C 3-C 6)環烷基；或R 2和R 7與它們所附接的氮原子一起形成6員或7員雜環烷基環；每個R 3在每次出現時獨立地是(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基、鹵素、CN、-OH、或-NH 2；或兩個R 3與它們所附接的碳原子一起形成(C 3-C 7)環烷基或4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或當兩個R 3在相鄰碳原子上時一起形成苯基、或5員或6員雜芳基環，該雜芳基環包含選自O、N和S的1-3個雜原子；或R 3和R 7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、和-NH 2；每個R 4係(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基、鹵素、-OH、或-NH 2；R 5係-OR 6或-NR 7R 7'；R 6係H，(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)鹵代烷基，-C(O)(C 1-C 6)烷基，(C 3-C 7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C 6-C 10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自(C 6-C 10)芳基和包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基；R 7和R 7'各自獨立地是H，(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)鹵代烷基，(C 3-C 7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜環烷基，(C 6-C 10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該烷基視需要被一至三個R 8取代；或R 7和R 7'與它們所附接的氮原子一起形成4員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個R 9取代；或R 2和R 7與它們所附接的氮原子一起形成6員或7員雜環烷基環；或R 3和R 7與它們所附接的氮原子和碳原子一起形成5員或6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要包含選自O、N和S的1至2個另外的雜原子，該雜環烷基環視需要被一至四個取代基取代，該一至四個取代基各自獨立地選自(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、和-NH 2；每個R 8係(C 3-C 7)環烷基，包含選自O、N和S的1-3個雜原子的4員至7員雜環烷基環，(C 6-C 10)芳基，或包含選自O、N和S的1-3個雜原子的5員或6員雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基視需要被一至四個R 10取代；每個R 9在每次出現時獨立地是(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH 2；或兩個R 9與它們所附接的原子一起形成(C 5-C 7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子；每個R 10在每次出現時獨立地是(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH 2；或兩個R 10與它們所附接的原子一起形成(C 5-C 7)環烷基或5員至7員雜環烷基環，該雜環烷基環包含選自O、N和S的1-2個雜原子，該環烷基或該雜環烷基環視需要被一個或多個(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、鹵素、-OH、CN、或-NH 2取代；m和m1各自獨立地是0、1、或2；n1係0、1、2、或3；並且每個s和n獨立地是1、2、或3，其中s+n4；
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。 - 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其中，R 1係
- 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之化合物，其中，n1係1或2。
- 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，m1係0。
- 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物，其中，m1係2。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R 1係。
- 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中，n係2並且s係1或2。
- 如申請專利範圍第7項或第8項所述之化合物，其中，m係0或1。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，該化合物具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ia-1)或式(Ib-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。 - 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，該化合物具有式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ic-1)、式(Id-1)、式(Ie-1)、式(If-1)、式(Ig-1)、式(Ih-1)、式(Ii-1)、或式(Ij-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。 - 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，該化合物具有式(Ik)、式(Il)、式(Im)、式(In)、式(Io)、式(Ip)、式(Ik-1)、式(Il-1)、式(Im-1)、式(In-1)、式(Io-1)、或式(Ip-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。 - 如申請專利範圍第1-12項中任一項所述之化合物，其中，R 5係-OR 6。
- 如申請專利範圍第1-12項中任一項所述之化合物，其中，R 5係-NR 7R 7'。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，該化合物具有式(Iq)、式(Ir)、式(Is)、式(It)、式(Iq-1)、式(Ir-1)、式(Is-1)、或式(It-1)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。 - 如申請專利範圍第1-15項中任一項所述之化合物，其中，R 2係H或甲基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，該化合物選自：3-(5-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-羥基環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-羥基環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-羥基環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基((1R,2R)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基((1S,2R)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基((1R,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基((1S,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基(2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-(苄基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-(苄基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-(苄基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-(苄基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-(苄基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-(苄氧基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-(苄氧基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-(苄氧基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-(苄氧基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-(苄氧基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-(苄基(甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-(苄基(甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-(苄基(甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-(苄基(甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-(苄基(甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-胺基環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-胺基環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-胺基環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-胺基環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-(乙基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-(乙基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-(乙基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-(乙基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-(乙基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-(異丙基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-(異丙基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-(異丙基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-(異丙基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-(異丙基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((4aS,8aS)-八氫喹啉-1(2H)-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-((4aR,8aS)-八氫喹啉-1(2H)-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-((4aR,8aR)-八氫喹啉-1(2H)-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-((4aS,8aR)-八氫喹啉-1(2H)-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(八氫喹啉-1(2H)-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(乙基((1S,2S)-2-(乙基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(乙基((1S,2R)-2-(乙基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(乙基((1R,2R)-2-(乙基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(乙基((1R,2S)-2-(乙基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(乙基(2-(乙基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-(乙基胺基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-(乙基胺基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-(乙基胺基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-(乙基胺基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-(乙基胺基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基((1S,2S)-2-(甲基胺基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基((1S,2R)-2-(甲基胺基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基((1R,2R)-2-(甲基胺基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基((1R,2S)-2-(甲基胺基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基(2-(甲基胺基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(乙基((1S,2S)-2-(乙基胺基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮3-(5-(乙基((1S,2R)-2-(乙基胺基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮3-(5-(乙基((1R,2R)-2-(乙基胺基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮3-(5-(乙基((1R,2S)-2-(乙基胺基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(乙基(2-(乙基胺基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-(苄基(甲基)胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-((環己基甲基)胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-((環己基甲基)胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-((環己基甲基)胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-((環己基甲基)胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-((環己基甲基)胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)環戊基)胺基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(1-側氧基-5-(((1S,2R)-2-(哌啶-1-基)環戊基)胺基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(1-側氧基-5-(((1R,2R)-2-(哌啶-1-基)環戊基)胺基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-(哌啶-1-基)環戊基)胺基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(1-側氧基-5-((2-(哌啶-1-基)環戊基)胺基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-(異丁基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-(異丁基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-(異丁基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-(異丁基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-(異丁基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基((1S,6S)-6-(甲基胺基)環己-3-烯-1-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基((1S,6R)-6-(甲基胺基)環己-3-烯-1-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基((1R,6R)-6-(甲基胺基)環己-3-烯-1-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基((1R,6S)-6-(甲基胺基)環己-3-烯-1-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基(6-(甲基胺基)環己-3-烯-1-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；5-(((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2R)-2-(二甲基胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-((2-(二甲基胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2S)-2-胺基環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2R)-2-胺基環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2R)-2-胺基環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2S)-2-胺基環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-((2-胺基環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1S,2S)-2-(乙基胺基)環己基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1S,2R)-2-(乙基胺基)環己基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1R,2R)-2-(乙基胺基)環己基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1R,2S)-2-(乙基胺基)環己基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((2-(乙基胺基)環己基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2S)-2-(甲基胺基)環庚基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2R)-2-(甲基胺基)環庚基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2R)-2-(甲基胺基)環庚基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2S)-2-(甲基胺基)環庚基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基(2-(甲基胺基)環庚基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2R)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2R)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基(2-(甲基胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,6S)-6-(甲基胺基)環己-3-烯-1-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,6R)-6-(甲基胺基)環己-3-烯-1-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,6R)-6-(甲基胺基)環己-3-烯-1-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,6S)-6-(甲基胺基)環己-3-烯-1-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基(6-(甲基胺基)環己-3-烯-1-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-胺基環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-胺基環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-胺基環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-胺基環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2S)-2-(甲基胺基)環戊基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2R)-2-(甲基胺基)環戊基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2R)-2-(甲基胺基)環戊基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2S)-2-(甲基胺基)環戊基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基(2-(甲基胺基)環戊基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2S)-2-(苄基胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2R)-2-(苄基胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2R)-2-(苄基胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2S)-2-(苄基胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-((2-(苄基胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2S)-2-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2R)-2-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2R)-2-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2S)-2-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基(2-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2S)-2-((吡啶-3-基甲基)胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2R)-2-((吡啶-3-基甲基)胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2R)-2-((吡啶-3-基甲基)胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2S)-2-((吡啶-3-基甲基)胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基(2-((吡啶-3-基甲基)胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚-5-基)(甲基)胺基)環己基)甘胺酸((1R,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚-5-基)(甲基)胺基)環己基)甘胺酸((1R,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚-5-基)(甲基)胺基)環己基)甘胺酸((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚-5-基)(甲基)胺基)環己基)甘胺酸(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚-5-基)(甲基)胺基)環己基)甘胺酸5-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2R)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-((2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基(3-(甲基胺基)二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((2S,3S)-3-(甲基胺基)二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((2S,3R)-3-(甲基胺基)二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((2R,3R)-3-(甲基胺基)二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((2R,3S)-3-(甲基胺基)二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-氟-5-(甲基((1S,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(4-氟-5-(甲基((1S,2R)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(4-氟-5-(甲基((1R,2R)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(4-氟-5-(甲基((1R,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(4-氟-5-(甲基(2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-6-(甲基((1S,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-6-(甲基((1S,2R)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-6-(甲基((1R,2R)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-6-(甲基((1R,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-6-(甲基(2-(甲基胺基)環己基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1S,2S)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環己基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1S,2R)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環己基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1R,2R)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環己基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1R,2S)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環己基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環己基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；5-(((1S,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-((2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-二氟環丁基)甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-(((3,3-二氟環丁基)甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-(((3,3-二氟環丁基)甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-(((3,3-二氟環丁基)甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-(((3,3-二氟環丁基)甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；5-(((1S,2S)-2-(((3,3-二氟環丁基)甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2R)-2-(((3,3-二氟環丁基)甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2R)-2-(((3,3-二氟環丁基)甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2S)-2-(((3,3-二氟環丁基)甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-((2-(((3,3-二氟環丁基)甲基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；3-(5-(甲基((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基((1S,2R)-2-(哌啶-1-基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基((1R,2R)-2-(哌啶-1-基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基((1R,2S)-2-(哌啶-1-基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(甲基(2-(哌啶-1-基)環戊基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2S)-2-(哌啶-1-基)環戊基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2R)-2-(哌啶-1-基)環戊基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2R)-2-(哌啶-1-基)環戊基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2S)-2-(哌啶-1-基)環戊基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基(2-(哌啶-1-基)環戊基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2S)-2-(二乙基胺基)環戊基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2R)-2-(二乙基胺基)環戊基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2R)-2-(二乙基胺基)環戊基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2S)-2-(二乙基胺基)環戊基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-((2-(二乙基胺基)環戊基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1S,2S)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環戊基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1S,2R)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環戊基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1R,2R)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環戊基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1R,2S)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環戊基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環戊基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-((1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1S,2S)-1-(乙基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1R,2S)-1-(乙基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1R,2R)-1-(乙基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1S,2R)-1-(乙基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((1-(乙基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2S)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2S)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2R)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2R)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基(1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2R)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2R)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-((2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2S)-2-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2R)-2-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2R)-2-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1R,2S)-2-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基(2-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1S,2S)-2-(乙基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1S,2R)-2-(乙基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1R,2R)-2-(乙基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(((1R,2S)-2-(乙基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((2-(乙基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-胺基-5-(((1S,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(4-胺基-5-(((1S,2R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(4-胺基-5-(((1R,2R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(4-胺基-5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(4-胺基-5-((2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-4-羥基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-4-羥基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-4-羥基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-4-羥基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-4-羥基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；4-胺基-5-(((1S,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；4-胺基-5-(((1S,2R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；4-胺基-5-(((1R,2R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；4-胺基-5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；4-胺基-5-((2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-羥基異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1S,2R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-羥基異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-羥基異吲哚啉-1,3-二酮；5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-羥基異吲哚啉-1,3-二酮；5-((2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-羥基異吲哚啉-1,3-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-(3-乙氧基氮雜環丁-1-基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1S,2R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(5-((2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；外消旋-反式-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(八氫喹啉-1(2H)-基)異吲哚啉-1,3-二酮；
反式-3-(5-(甲基(-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；和2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(甲基((1S,2S)-2-(甲基胺基)環戊基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮；或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、和互變異構物。 - 一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的如申請專利範圍第1-17項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
- 如申請專利範圍第18項所述之藥物組成物，該藥物組成物進一步包含至少一種另外的藥物藥劑。
- 如申請專利範圍第18項或申請專利範圍第19項所述之藥物組成物，該藥物組成物用於在治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙中使用。
- 如申請專利範圍第1-17項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於降解IKZF2的藥物中之用途。
- 如申請專利範圍第1-17項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受IKZF2蛋白水平的調節影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
- 如申請專利範圍第1-17項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於調節IKZF2蛋白水平的藥物中之用途。
- 如申請專利範圍第1-17項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於降低細胞的增殖的藥物中之用途，其中，降低了IKZF2蛋白水平。
- 如申請專利範圍第1-17項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療癌症的藥物中之用途。
- 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中，該癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。
- 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中，該癌症係免疫應答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
- 如申請專利範圍第1-17項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於降低受試者中的IKZF2蛋白水平的藥物中之用途。
- 如申請專利範圍第21-28項中任一項所述之用途，其中，給予係口服地、腸胃外地、皮下地、藉由注射、或藉由輸注進行的。
- 如申請專利範圍第1-17項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙中使用。
- 如申請專利範圍第1-17項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受IKZF2蛋白水平的降低影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
- 如申請專利範圍第1-17項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在製造用於治療與IKZF2蛋白水平的降低相關的疾病或障礙的藥物中使用。
- 如申請專利範圍第32項所述之化合物，其中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。
- 如申請專利範圍第31項所述之用途，其中，該疾病或障礙選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓細胞性白血病、和胃腸道間質瘤(GIST)。
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