JP5914361B2 - 1,2,4−トリアジン−4−アミン含有誘導体 - Google Patents
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Description
(a)ハロゲン、
(b)CN、
(c)C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニルに相当し、後者3群は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択された、1基以上の置換基にて置換可能)OR5a、S(O)qR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(G1)-B2-R5i、アリールおよびHet1から選択された、1基以上の置換基により置換可能である。
(d)Cy3基は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基にて置換可能)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6i、アルキルおよびHet2から選択された、1基以上の置換基にて置換可能。
(e)Heta基は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基にて置換可能)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7i、アリールおよびHet3から選択された、1基以上の置換基にて置換可能。
(f)OR8
(g)S(O)rR9a
(h)S(O)2N(R9b)(R9c)
(i)N(R9d)S(O)2R9e
(j)N(R9f)(R9g)
(k)B7-C(G1)-B8-R9h
(I)=0,
(m)=S,
もしくは、R4a、R4b、R4c、またはR4d基の2つが、Cy1、HetA、Cy2またはHetB基の非芳香族部分の同一炭素原子に結合している場合、それらは結合している炭素原子と一緒に、3員環から6員環を形成することができる。環は、O、S、Nから選択された、1つから3つのヘテロ原子を含むことがあり、1基以上のR9i置換基により、置換可能である。
H、
Cy3、Heta、アリールa、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキルに相当し、後者7群は、ハロゲン、-CN、C3-6シクロアルキル、アリール、Het4、-C(O)OR10、-C(O)R11、-C(O)N(RN1)(RN2)、S(O)rR9aa、S(O)2N(R9ba)(R9ca)、N(R9da)S(O)2R9ea、およびN(R9fa)(R9ga)から選択された、1基以上の置換基によって置換可能。
(a)H、
(b)ハロゲン、アリール、-N(RN3)(RN4)、-ORaから選択された1基以上の置換基にて置換可能なC1-6アルキル
(c)アリールもしくは
(d)OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基によって置換可能なC3-7シクロアルキル
-ハロゲン、
-N(RN4)(RN5)および-ORa、または
-ORaから選択された、1基以上の置換基によって置換可能。
ハロゲン、
C1-6アルキルから選択された1基以上の置換基によって置換できる可能性がある。後者群は、ハロゲン、-N(RN6)(RN7)および-ORa、または
-ORaから選択された、1基以上の置換基によって置換可能。
H、
C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルで、後者2群は、ハロゲンおよび-ORaから選択された、1基以上の置換基によって置換可能。
(a)H、
(b)C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C4-12シクロアルケニルで、後者5群は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(後者4群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基によって置換可能)、OR12a、S(O)qR12b、S(O)2N(R12c)(R12d)、N(R12e)S(O)2R12f、N(R12g)(R12h)、B9-C(G2)-B10-R12i、アリール1およびHetbから選択された、1基以上の置換基によって置換可能。さらに、C3-12シクロアルキルまたはC4-12シクロアルキルグループは、=Oによって置換可能。
(c)S(O)rR13a、
(d)S(O)2N(R13b)(R13c)または
(e)S(O)-B11-R13d
(a)H、
(b)C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニルで、後者3群は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシから選択された1基以上の置換基により置換可能)OR5aa、S(O)qR5ab、S(O)2N(R5ac)(R5ad)、N(R5ae)S(O)2R5af、N(R5ag)(R5ah)、B12-C(G2)-B13-R5ai、アリール1およびHetcから選択された、1基以上の置換基によって置換可能。
(c)C3-10シクロアルキル、またはC4-10シクロアルケニル(後者2群は、、ハロゲン、OH、=O、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択された、1基以上の置換基によって置換可能)
(d)Hetd
(a)H、
(b)C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニルで、後者3群は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基によって置換可能)、
(c)C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル(後者2群は、ハロゲン、OH、=O、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基によって置換可能)から選択された、1基以上の置換基によって置換可能。
(d)Hete
または、R5agおよびR5ahは、結合したニトロ原子と共に、3員環から10員環の芳香族の可能性がある、飽和もしくは不飽和の複素環基に相当する。O、S、Nから選択された、余剰の1つ以上のヘテロ原子を含む可能性があり、複素環基は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された1基以上の置換基によって置換可能)から選択された、1基以上の置換基によって置換可能。
ハロゲン、
C1-6アルキルで、後者群は、ハロゲン、-N(RN10)(RN11)およびC1-6アルコキシ(後者群は、1基以上のハロゲン原子によって置換可能)から選択された、1基以上の置換基によって置換可能、または、
C1-6アルコキシ(後者群は、1基以上のハロゲン原子によって置換可能)
H、
C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルで、後者2群は、1基以上のハロゲン原子によって置換可能。
(a)式Iの化合物は、化合物の任意の原子に対し、同位体的に濃縮された、または標識化されたものではない。
(b)式Iの化合物は、化合物の1つもしくは複数の原子に対し同位体的に濃縮されているか、または標識化されている。
(i)式Iの化合物の使用により、A1または、特にA2a受容体の阻害により、健康状態および障害の治療薬としての製造が可能である。
(ii)A1、または特にA2a受容体の拮抗作用を利用した健康状態や障害の治療法は、治療を必要とする患者に対する式Iの化合物の有効量の投与である。
(a)式Iの化合物を、本明細書中に定義されたように、以下の状態もしくは障害の治療目的で使用する場合。心不全(例急性代償性心不全、鬱血性心不全)、腎不全(例えば、心不全に起因するもの)、浮腫、癌(前立腺、直腸、腎臓、卵巣、子宮内膜、甲状腺、膵臓、特に乳癌、結腸、膀胱、脳、グレア系の組織、メラノーマ、松果体部、さらに局限して肺癌(例えば、ルイス肺癌)など)、糖尿病、下痢、黄斑変性症(血管新生に起因する黄斑変異症(例えば、網膜新生血管)など)、または特に(例えば、A2a受容体の阻害によって改善される障害や健康状態)、鬱病などの中枢神経系の疾患、認知機能疾患、神経変性疾患(例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー、筋萎縮性側索硬化症)および精神症、注意に関連する障害(注意欠陥障害(ADD)および注意欠陥多動性障害(ADHD)など)、錐体多路症候群(ジストニア、アカシジア、偽性振戦麻痺、遅発性ジスネキシア)、異常な運動障害(睡眠中の下肢静止不能症候群(RLS)や周期性四肢運動(PLMS)など)、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症(強皮症などの疾患)、睡眠障害、脳卒中、脳挫傷および神経炎症(例えば、偏頭痛、虚血、脳卒中、頭部外傷、中枢神経系の炎症に起因する障害や状態)、中毒性の行動。
(i)式Iの化合物を神経保護剤として使用
(ii)神経保護剤として使用するため、医薬品製造する目的の、式Iの化合物の使用
(iii)以下によって引き起こされる脳の神経細胞へのダメージ軽減の方法。この方法は、神経変性疾患、脳卒中やその他の脳外傷、神経、中枢神経系感染症や薬物使用による脳の神経細胞への損傷のリスクがある患者への、式Iの化合物の有効量の投与を含む。神経変性疾患(例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症)、脳卒中やその他の脳外傷、神経毒(例えば、水銀およびその化合物、鉛およびその化合物、有機リン、窒素マスタード)、中枢神経系感染症(例えば、髄膜炎、脳炎、ポリオ、結核、トキソプラズマ症、神経梅毒)や薬物使用(例えば、コカイン)。
(i)式Iの化合物の、急性腎不全、浮腫、心不全、慢性腎疾患および(または)肝硬変によって引き起こされる腎臓の損傷を軽減するための使用
(ii)急性腎不全、浮腫、心不全によって引き起こされる腎障害を軽減するための医薬品製造する目的の、式Iの化合物の使用
(iii)慢性腎疾患および(または)肝硬変、および急性腎不全、浮腫、心不全、慢性腎疾患および(または)肝硬変によって引き起こされる腎障害を軽減する方法。この方法には、急性腎不全および鬱血性心不全、慢性腎疾患や肝硬変による腎機能への損傷のリスクがある患者への、式Iの化合物の有効量の投与を含む。
AdvancedOrganicChemistry,byJerryMarch,4thEdition,Wileylnterscience,pages131-133,1992.
AがCyAAまたはCyAA'に相当するとき、6員環の炭素環は、さらにトリアジン環結合部の5位において、R4aの置換基と置換可能。
もしくは、AがHetAA、HetAA'、HetAA''、またはHetAA'''に相当するときは、6員環の複素環は、さらにトリアジン環結合部の5位において、R4b置換基と置換可能。
(1)HetBBは、3,2または1つのN原子を含む6員の芳香族の複素環基に相当し、HetBB基は、任意で、1基以上のR4b置換基と置換可能。
(2)Bは、CyBBに相当する。
(3)CyBBは、フェニル基に相当し、1基以上のR4c置換基と置換可能。
(4)CyAAは、フェニル置換基に相当し、トリアジン環結合部の3位において、R4a置換基と置換可能。また、任意で、1基以上のR4a置換基と置換可能。
(5)HetAAは、1つ以上(例3、2、とりわけ1)のN原子を含む、6員の芳香族の複素環基に相当する。HetAAグループは、3-位のトリアジン環結合部において、R4b置換基と置換可能。また、任意で、1つ以上のR4b置換基と置換することができる。
(6)Bは、ピリミジニル環、または特に、フェニルまたはピリジニル(例ピリジン-4-イル)環に相当し、環は、任意で、1基以上のR4cまたはR4b置換基によって置換可能。
(7)R4cおよびR4dは、それぞれ独立しており、以下に相当する;
(a)ハロゲン(例クロロ、または特にフロロ)、
(b)CN、
(c)ハロゲンおよびOR5aから選択された、1基以上の置換基によって置換可能な、C1-6アルキル、
(d)OR8。
(8)Aは、CyAAもしくはHetAA基に相当し、トリアジン環結合部のオルト位での置換は不可能。
(9)R4aおよびR4dは、それぞれ独立しており、以下に相当する。
(a)ハロゲン、
(b)CN、
(c)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、(後者3群は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-4アルキル(後者群は、OH、=O、ハロゲンから選択された、1つ以上の置換基によって置換可能)から選択された、1基以上の置換基によって、置換可能)OR5a、N(R5g)(R5h)、B1-C(G1)-B2-R5i、アリールおよびHet1
(d)Cy3、Cy3グループは、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-4アルキル(後者群は、OH、=O、ハロゲンから選択された、1基以上の置換基によって置換可能)、OR6a、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6i、アリールおよびHet2
(e)Heta、Hetaグループは、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-4アルキル(後者群
は、OH、=O、ハロゲンから選択された、1基以上の置換基によって置換可能)、OR7a、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7i、アリールおよびHet3、
(f)OR8、
(g)S(O)rR9a、
(j)N(R9f)(R9g)、
(k)B7-C(G1)-B8-R9h、
(l)=O。
もしくは、2つのR4aまたはR4b基がCy1、CyAA、HetA、またはHetAA基の非芳香族の同一炭素原子に結合している場合、結合している炭素原子と共に、O、S、またはNから選択された、1つから3つの複素原子を含む3員環から6員環を形成する場合がある。この環は、1基以上のR9i置換基によって置換可能。
(a)ハロゲン、
(b)CN、
(c)C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル(後者3群は、選択された1基以上のハロゲン、C1-4アルキル、およびOR5aの置換基によって置換可能)、
(d)Cy3、
(e)Heta、
(f)R8が、Hまたは、1つ以上のハロゲン原子によって置換可能なC1-4アルキルに相当するOR8、
(g)R9aが、1つ以上のハロゲン原子によって置換可能なC1-3アルキルに相当するS(O)rR9a、
(h)R9fおよびR9gが、それぞれ1つ以上のハロゲン原子によって置換可能なC1-3アルキルに相当するN(R9f)(R9g)、
(i)R9hが、1つ以上のハロゲン原子によって置換可能なC1-3アルキルに相当するB7-C(G1)-B8-R9h、
(j)=O,
もしくは、R4aまたはR4b基の2つが、Cy1、CyAA、HetAまたはHetAA基の非芳香族の同一炭素原子に結合している場合、それらは結合している炭素原子と一緒に、3員環から6員環を形成することがある。
HetA’は、6員の複素環基に相当し、芳香族の可能性のある、飽和もしくは不飽和の、O、S、Nから選択された1つ以上のヘテロ原子を含む。複素環基は、1環、2環または3環から構成される。HetA’基は、L1結合部の4位において、OR8置換基と置換可能。また、1基以上のR4b置換基と置換することができる。
(例A’は、L1結合部の4位において、OR8置換基と置換可能で、また1基以上のR4a置換基と置換可能な、フェニル基に相当。)
A’’は、HetA’’に相当する。
HetA’’は、6員の複素環基に相当し、芳香族の可能性のある、飽和もしくは不飽和の、O、S、Nから選択された1つ以上のヘテロ原子を含む。HetA’’基は、L1結合部の4位において、N原子を持つ置換基と置換可能。また、HetA’’基は、1つ以上のR4b置換基と置換することができる。
(e.g.(例A’’は、L1結合部の4位でN原子を含み、1基以上のR4b置換基によって置換可能な、6員の芳香族の複素環基(例ピリジル)に相当)
A’’’は、HetA’’’に相当する。
HetA’’’は、O、S、またはNから選択された1つ以上のヘテロ原子を持つ、6員の芳香族の可能性のある、飽和もしくは不飽和の複素環基に相当する。HetA’’’基は、L1結合部の4位において、oxo(=O)置換基と置換可能。また、1基以上のR4b置換基によって置換することができる。
(例A’’’に相当する4-ピリドン-1-イルは、1基以上のR4b置換基によって置換可能)
また、B、L1、L2、R1、R4a、R4b、およびR8については、式I(またはA1)の化学式に関連して、上記で定義済み。
(1)R1は、HまたはC1-3アルキルに相当し、後者群は、1基以上のハロゲン、OR2a、またはNR2bR2c置換基により、置換可能。
(例R1は、HまたはC1-3アルキルに相当し、後者群は、1つ以上のハロゲンまたはNR2bR2c置換基により、置換可能。または特にR1は、HまたはC1-2アルキルに相当し、後者群は、1基以上のハロゲンまたはNR2bR2c置換基により、置換可能)。
(2)L1およびL2は、それぞれ優先度の低い方から、CH=CH、NR3a、S(O)p、CH2、そして直接結合、O、またはC(O)に相当する。
(3)R2a、R2bとR2c、およびR3aは、HまたはC1-3アルキルに相当する。後者群は、1つ以上のハロゲン原子により、置換可能。
(例R2aは、1つ以上のハロゲン原子により置換可能な、C1-3アルキルに相当する。R2bおよびR2cは、それぞれHまたはメチルに相当し、後者群は、1つ以上のハロゲン原子によって置換可能。R2bおよびR2cは、Hまたはメチルに相当し、後者群は、1つ以上のハロゲン原子により、置換可能。R3aは、HまたはC1-3アルキルに相当し、後者群は1つ以上のハロゲン原子により、置換可能)。
(4)Cy1は、5員環から13員環(例5員環から10員環、または特に、6員環から10員環)の芳香族で、飽和もしくは不飽和の、1環から3環(例1環または2環)から構成される炭素環式に相当します。Cy1基は、1基以上のR4a置換基により、置換可能。
(5)HetAは、5員環から13員環(例5員環から10員環、または特に、6員環から10員環)の、芳香族の可能性のある、飽和もしくは不飽和の複素環基に相当する。複素環基は、1環から3環(例1環または2環)で構成され、1つ以上の、O、S、およびNから選択された、ヘテロ原子を含む。HetAは、1基以上のR4b置換基によって置換可能。
(6)Cy2は、5員環から10員環(例5員環から9員環、または特に、6員環から9員環)の芳香族で、飽和もしくは不飽和の、1環または2環から構成される、炭素環式に相当する。Cy2基は、1基以上のR4c置換基により、置換可能。
(7)HetBは、5員環から10員環(例5員環から9員環、または特に、6員環から9員環)の、芳香族の可能性のある、飽和もしくは不飽和の複素環基に相当する。複素環基は、1環から3環(例1環または2環)で構成され、1つ以上の、O、S、およびNから選択された、ヘテロ原子を含む。HetB基は、1基以上のR4d置換基によって置換可能。
(8)R4aからR4dは、それぞれ、
ハロゲン、
CN、
C1-6アルキル(例C2-6アルキル)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルに相当する(後者3群は、1つ以上のハロゲン、ニトロ、CN、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択された1基以上の置換基により、置換可能)、OR5a、S(O)qR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(G1)-B2-R5i、アリールおよびHet1から選択された、1基以上の置換基により、置換可能)。
Cy3基は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された1基以上の置換基により、置換可能)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6i、アリールおよびHet2から選択された、1基以上の置換基により、置換可能。
Heta基は、以下から選択された、1基以上の置換基により、置換可能;ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された1基以上の置換基により、置換可能)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7i、アリールおよびHet3、
OR8
S(O)rR9a
S(O)2N(R9b)(R9c)、
N(R9d)S(O)2R9e、
N(R9f)(R9g)、
B7-C(G1)-B8-R9h
=O,
=S、
もしくは、R4a、R4b、R4c、またはR4d基の2つが、Cy1、HetA、Cy2またはHetB基の非芳香族部分の同一炭素原子に結合している場合、それらは結合している炭素原子と一緒に、3員環から6員環を形成することがある。環は、O、S、Nから選択された、1つから3つのヘテロ原子を含むことがあり、1基以上のR9i置換基により、置換可能。
(9)G1は、それぞれ独立しており、OまたはSに相当する。
(10)R8は、それぞれ独立しており、以下に相当する;
H、
Cy3、Heta、アリールa、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキルに相当し、後者7群は、ハロゲン、-CN、C3-6シクロアルキル、アリール、Het4、-C(O)OR10、-C(O)R11、-C(O)N(RN1)(RN2)、S(O)rR9aa、S(O)2N(R9ba)(R9ca)、N(R9da)S(O)2R9ea、およびN(R9fa)(R9ga)から選択された、1基以上の置換基により、置換可能。
(11)Cy3は、それぞれ独立しており、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニルまたはフェニルに相当する。
(12)Hetaは、それぞれ独立しており、4員環から6員環の、芳香族の可能性のある、飽和もしくは不飽和で、O、SまたはNから選択された1つ以上のヘテロ原子を含む、複素環基に相当する。
(13)R10およびR11は、それぞれ以下に相当する;
H、
ハロゲン、アリール、-N(RN3)(RN4)、および-ORaから選択された1基以上の置換基にて置換可能なC1-3アルキル
フェニル(OH、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基にて置換可能)または、
C3-6シクロアルキル(OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基にて置換可能)。
(14)B1からB8は、それぞれ独立しており、直接結合、O、S、N(RN3)に相当する。
(15)各アリールaは、それぞれ1環または2環によって構成される、C6-10芳香族炭素環式基(例フェニル)に相当する。
(16)各アリールは、それぞれ1環または2環によって構成される、C6-10芳香族炭素環式基(例フェニル)に相当する。また、1基以上の以下から選択された置換基により、置換できる可能性がある;
ハロゲン
ハロゲン、-N(RN4)(RN5)および-ORaから選択された、1基以上の置換基により置換可能な、C1-6アルキル、または、
-ORa、
(17)Het1からHet4は、それぞれ5員環から13員環の炭素環式基で、O、SまたはNから選択された1つ以上のヘテロ原子を含む。この炭素環式基は、1環、2環、または3環から構成され、以下から選択された置換基により、置換できる可能性がある;
ハロゲン、
-N(RN6)(RN7)および-ORaから選択された、1基以上の置換基により置換可能な、C1-6アルキル、または
-ORa、
(18)RN1からRN7は、それぞれ独立しており、以下のものに相当する;
H、
ハロゲンおよび-ORaから選択された、1基以上の置換基によって置換可能な、C1-3アルキルまたはC3-5シクロアルキル。
(19)Raは、それぞれ独立しており、以下のものに相当する;
H、
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル(後者5群は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基により置換可能)、OR12a、S(O)qR12b、S(O)2N(R12c)(R12d)、N(R12e)S(O)2R12f、N(R12g)(R12h)、B9-C(G2)-B10-R12i、アリール1およびHetbから選択された1基以上の置換基により置換可能)。C3-6シクロアルキルまたはC4-6シクロアルケニル基は、さらに=Oによって置換できる可能性がある)、
S(O)rR13a、
S(0)2N(R13b)(R13c)または
C(O)-B13-R13d
(20)R5aからR5l、R6aからR6i、R7aからR7i、R9aからR9i、R9aaからR9ga、R12aからR12i、およびR13aからR13dは、それぞれ独立しており、以下のものに相当する;
H、
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、ハロゲン、OH、およびC1-4アルコキシから選択された1基以上の置換基により置換可能)、
C3-6シクロアルキルまたはC4-6シクロアルケニル(後者2群は、ハロゲン、OH、=O、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択された、1基以上の置換基により置換可能)、
Hetd、
(21)G2は、それぞれ独立しており、OまたはSに相当する。
(22)R5aaからR5ajは、それぞれ独立しており、以下のものに相当する;
H、
C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル(後者3群は、ハロゲン、ニトロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された1基以上の置換基により置換可能)から選択された、1基以上の置換基により選択可能、
C3-5シクロアルキルまたはC4-5シクロアルケニル(後者2群は、ハロゲン、OH、=O、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基により置換可能、
Hete
(23)B9からB13は、それぞれ独立しており、直接結合、またはN(RN8)に相当する。
(24)アリール1は、それぞれ独立しており、以下から選択された、1基以上の置換基によって置換できる可能性のある、フェニルまたはナフチルに相当する;
ハロゲン、
ハロゲン、-N(RN10)(RN11)およびC1-4アルコキシ(後者群は、1つ以上のハロゲン原子により置換可能)から選択された、C1-3アルキル、および、
1つ以上のハロゲン原子により置換可能な、C1-4アルコキシ。
(25)RN8、RN10およびRN11は、独立しており、以下のものに相当する;
H、
C1-3アルキルまたはC3-3シクロアルキル(後者2群は、1つ以上のハロゲン原子により置換可能)。
(26)Hetbは、以下から選択される複素環基に相当する;ジオキサニル、フラニル、フラザニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、マレイミド、モルホリニル、オキサジアゾリル、1,2-または1,3-オキサジナニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、スルホラニル、3-スルホレニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チエニル、チオフェネチル、トリアゾリル。複素環基は、1つ以上の、ハロゲン、=OおよびC1-6アルキルにより置換できる可能性がある。
(27)HetcからHeteは、それぞれ4員環から6員環の、芳香族の可能性のある、飽和もしくは不飽和で、O、SまたはNから選択された1つ以上のヘテロ原子を含む、複素環基に相当する。HetcからHete基は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基により置換可能)から選択された、1基以上の置換基により置換可能。
(1)Cy1は、5員環から10員環(例6員環から10員環)の芳香族で、飽和もしくは不飽和の、1環または2環から構成される、炭素環式に相当する。Cy1基は、1基以上のR4a置換基により置換可能。
(2)HetAは、5員環から10員環(例6員環から10員環)の、芳香族の可能性のある、飽和もしくは不飽和の複素環基に相当する。複素環基は、1環または2環で構成され、1つ以上の、O、S、およびNから選択された、ヘテロ原子を含みます。HetA基は、1基以上のR4b置換基により置換可能。
(3)Bは、以下の基から選択されるものに相当する;2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラザニル、ベンゾ[c]イソオキサゾリジニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、2,3-ジヒドロベンズミダゾリル、ジヒドロフラニル(例2,3-ジヒドロフラニル、(例2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、1,3-ジヒドロベンゾ-[c]フラニル、ジヒドロピラニル(例3,4-ジヒドロピラニル、3,6-ジヒドロピラニル)4,5-ジヒドロ-1H-マレイミド、1,3-ジヒドロ-2,1-ベンジイソオキサゾリル、2,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、フラザニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,3-b]チアゾリル、インダニル、インデニル、インドリニル、イソベンゾフラニル、イソインドリニル、イソチアジオリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、ケトピペリジニル(例2-ケトピペリジニル、3-ケトピペリジニル、または、4-ケトピペリジニル)、モルホリニル、オキサジアゾリル、1,2-または1,3-オキサジナニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル(例ピペリジン-1-イル、または特に、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-5-イルまたは、ピペリジン-6-イル)、ピペラジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピリダジニル、ピロリジノニル、ピロリニル(例3-ピロリニル)、ピロリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[5,1-b〕ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、スルホラニル、3-スルホレニルテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンズミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾピラゾリル、テトラメチレンスルホキシド、テトラゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ[5,1-c]ピリジニル、チオフェネチル、トリアジナニル、トリアゾリル、1,3,4-トリアゾロ[2,3-b」ピリミジニル、さらに限定するならば、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル(例2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル)、ピリジノニ、ピリミジニル、ピロロ[1,5-a]ピリジニル、さらに限定するならば、フェニルなど。Bは、必要な場合には、1基以上のR4cまたはR4d置換基にて、置換可能(例Bは、ベンゾフラニル、フラニル、インダゾリル、インドリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル(例2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル)、ピリジノニル、ピリミジニル、ピロロ[1,5-a]ピリジニル、およびフェニルから選択された基に相当する。Bは、必要に応じて、1基以上のR4cまたはR4d置換基にて置換可能。
(1)R1は、H、CH3、CF3、CH2F、CHF2、CH2CH3、CH2CF3、(CH2)2OCH3、(CH2)20CF3、(CH2)3OCH3、(CH2)3OCF3、(CH2)2NH2、(CH2)2NH(CH3)、(CH2)2N(CH3)2、(CH2)3NH2、(CH2)3NH(CH3)または(CH2)3N(CH3)2;
(2)L1は、S、NH、CH=CHまたは特に、CH2、直接結合、O、またはC(O)に相当する(例L1は、S、CH=CH、直接結合、OまたはC(O)または特に、直接結合、OまたはC(O)に相当。さらに限定するならば、L1は直接結合に相当)。
(3)L2は、CH2、直接結合、O、またはC(O)に相当する(例L2は、直接結合またはOに相当。または特に、L2は、直接結合に相当)。
(4)R2a、R2b、R2cおよびR3aは、それぞれ、H、CH3、CF3、CH2F、CHF2、CH2CH3またはCH2CF3に相当する(例R2aは、CH3、CF3、CH2F、CH2CH3またはCH2CF3に相当する。また、R2b、R2cおよびR3aは、それぞれ、H、CH3、CF3、CH2F、CHF2、CH2CH3またはCH2CF3に相当)。
(5)Aは、以下から選択された基に相当する;2,2,6,6-テトラメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカニル、オクタヒドロイソキノリン-(1H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(1H)-イル、ピリダジノニル、または特に、シクロペンチル、ジヒドロフラニル(例2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、4,5-ジヒドロ-1H-マレイミド、ジオキサニル、フラザニル、ヒダントイニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、イソチアジオリル、ピラゾリル、ピロリニル、(例3-ピロリニル)ピロリル、ピロリジノニル、スルホラニル、3-スルホレニル、テトラヒドロフラニル、テトラメチレンスルホキシド、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チエニル、トリアゾリル、特に、2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾ[c]イソオキサゾリジニル、ベンゾモルホリニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾオキサゾリニジル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ[e]ピリミジン、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、(1Z、2Z、4Z、6Z、8Z)-シクロデカペンタエニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、デカヒドロイソキノレニル、2,3-ジヒドロベンズイミダゾリル、1,3-ジヒドロベンゾ-[c]フラニル、1,3-ジヒドロ-2,1-ベンズイソオキサゾリル、ジヒドロピラニル(例3,4-ジヒドロピラニル、3,6-ジヒドロピラニル)、2,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジニル、ジオキソラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、イミダゾ[2,3-b]チアゾリル、インダニル、インダゾリル、インデニル、インドリニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチオクロマニル、ケトピペリジニル(例2-ケトピペリジニル、3-ケトピペリジニル、または4ケトピペリジニル)、ナフト[1,2-b]フラニル、ナフチリジニル(1,6-ナフチリジニルを含む、または特に、1,5-ナフチリジニルと1,8-ナフチリジニル)、1,2-または1,3-オキサジナニル、オキサゾリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピペラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピリダジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[5,1-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノキサリニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾピラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ-[e]ピリミジン、テトラヒドロイソキノリニル(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルと5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルを含む)、テトラヒドロキノリニル(1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルと5,6,7,8-テトラヒドロキノリニルを含む)、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル(例3,4,5,6-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チエノ[5,1-c]ピリジニル、チオクロマニル、チオフェネチル、トリアジナニル、1,3,4-トリアゾロ[2,3-b]ピリミジニル、特に、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、シクロヘキシル、フラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフタレニル(例1-ナフタレニル、2-ナフタレニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニルピロロ[1,5-a]ピリジニル、ピラジニル、ピリジノニル、(例1-1H-ピリジン-2-オニル、3-1H-ピリジン-2-オニル、4-1H-ピリジン-2-オニル、6-1H-ピリジン-2-オニル、または特に、4-ピリジノニル)、より具体的にはキノリニル、フェニルとピリジニル(例2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル)。環は、必要に応じて、1基以上のR4aまたはR4b置換基により、置換可能。
(6)R4aからR4dは、それぞれ独立しており、以下に相当する、
ハロゲン、
CN、
C1-6アルキル(後者群は、1基以上のハロゲン、ニトロ、CN、C1-3アルキル(後者群は、OH、=O、ハロゲン、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択された、1基以上の置換基により置換可能)、OR5a、S(O)qR5b、S(0)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(0)2R5f、N(R5g)(R5h)およびB1-C(G1)-B2-R5i)、
Cy3、Cy3は、以下から選択される基である;シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、および特に、シクロプロピル。Cy3基は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-3アルキル(後者群は、OH、=O、ハロゲン、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択された、1基以上の置換基により置換可能)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6iおよびアリールから選択された、1基以上の置換基により置換可能、
Heta、Hetaは、以下から選択される基である;アゼチジニル、ジヒドロフラニル(例2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、ジヒドロピラニル、(例3,4-ジヒドロピラニル、3,6-ジヒドロピラニル)、4,5-ジヒドロ-1H-マレイミド、ジオキサニル、ジオキソラニル、フラニル、フラザニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イソチアジオリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、1,2-または1,3-オキサジナニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリニル(例3-ピロリニル)、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジノニル、3-スルホレニル、スルホラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル(例3,4,5,6-テトラヒドロピリジニル)、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラメチレンスルホキシド、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チエニル、チオフェネチル、トリアゾリルおよびトリアジナニル。Heta基は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、OH、=0、ハロゲン、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択された、1基以上の置換基により置換可能)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7iおよびアリールから選択された、1基以上の置換基により置換可能、
OR8、
S(O)rR9a、
S(O)2N(R9b)(R9c)、
N(R9d)S(O)2R9e、
N(R9f)(R9g)、
B7-C(O)-B8-R9h、
B7-C(G1)-B8-R9h、
=O、
もしくは、R4a、R4b、R4c、またはR4d基の2つが、Cy1、HetA、Cy2またはHetB基の非芳香族部分の同一炭素原子に結合している場合、それらは結合している炭素原子と一緒に、3員環から6員環を形成することがある(例ジオキソラニルまたは1,4-ジオキサニル)。環は、O、S、Nから選択された、1つから3つのヘテロ原子を含むことがあり、1基以上のR9i置換基により置換可能
(7)G1は、それぞれ独立しており、Oに相当する、
(8)R8は、それぞれ独立しており、以下に相当する;
H
C1-6アルキル(後者群は、ハロゲン、-CN、C3-6シクロアルキル、アリール、Het4、-C(O)OR10、-C(O)R11および-C(O)N(RN1)(RN2)
(例R8は、それぞれ独立しており、HまたはC1-3アルキルに相当する。R8は、フルオロ(例CH2F、CHF2、CH2CH3、CH2CF3、または特に、CH3またはCF3)から選択された、1基以上の置換基により置換可能、
(9)各アリールは、それぞれ、フェニル基に相当する。また、以下から選択された、1基以上の置換基により置換可能;
ハロゲン、
C1-3アルキル(後者群は、ハロゲン、-N(RN4)(RN5)および-ORaから選択された、1基以上の置換基により置換可能)、および、
-ORa
(10)Raは、それぞれ独立しており、以下のものに相当する;
H、
C1-3アルキル(後者群は、ハロゲン、OHおよびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基により置換可能)、また、
C3-6シクロアルキル(後者群は、ハロゲン、OH、C1-6アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基により置換可能)。
(1)L1は、S、NH、CH=CHまたは特に、直接結合、またはOに相当(例L1は、直接結合に相当)、
(2)Aは、以下から選択される基に相当する;フラニル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、特に、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、シクロヘキセニル、デカヒドロイソキノレニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフタレニル(例1-ナフタレニル、2-ナフタレニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロロ[1,5-a]ピリジニル、ピラジニル、ピリジノニル、(例1-1H-ピリジン-2-オニル、3-1H-ピリジン-2-オニル、4-1H-ピリジン-2-オニル、6-1H-ピリジン-2-オニル、または特に、4-ピリジノニル)、キノリニル、より具体的にはフェニルとピリジニル(例2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル)。A基は、1基以上のR4aまたはR4bにより置換可能、
(3)R4aおよびR4dは、それぞれ独立しており、以下に相当する;
ハロゲン(例ヨード、または特にフロロ、ブロモ、フルオロ)、
CN、
C1-6アルキル(後者群は、アリール、または特に、ハロゲンおよびOR5aから選択された、1基以上の置換基により置換可能)、
Cy3は、以下の基から選択される;シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、および特に、シクロプロピル。Cy3基は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-3アルキル(後者群は、OH、=O、ハロゲン、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択された、1基以上の置換基により置換可能)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6iおよびアリールから選択された、1基以上の置換基により置換可能、
Hetaは、以下の基から選択される;アゼチジン、および特に、ジオキサニルとジオキソラニル。Heta基は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択された、1基以上の置換基により置換可能)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7iおよびアリールから選択された、1基以上の置換基により置換可能、
OR8、
S(O)rR9a、
N(R9f)(R9g)、
B7-C(G1)-B8-R9h、
=O、
もしくは、R4aまたはR4b基の2つが、Cy1、またはHetA基の非芳香族の同一炭素原子に結合している場合、それらは結合している炭素原子と一緒に、5員環(例ジオキソラニル)を形成することができる。環は、OおよびNから選択された、1つから2つのヘテロ原子を含むことがあり、1基以上のR9i置換基により、置換可能、
(例R4aまたはR4bは、それぞれ独立しており、以下に相当します;CH2Fまたは特に、ヨード、ブチル、CH(CH3)OH、OCH2CH2CH3、NH(CH3)、NHC(O)O-タート-ブチル、モルホリノ、フェニル、またはさらに具体的に、ブロモ、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンジル、または特に、クロロ、フルオロ、CN、エチル、メチル、イソプロピル、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OH、CH2OCH3、N(CHY3)2、シクロプロピル、ジオキソラニル、SCH3、SCH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH2CH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、NHC(O)CH3、NHS(O)2CH3、=O。もしくは、R4aまたはR4b基の2つが、Cy1またはHetA基の非芳香族部分の同一炭素原子に結合している場合、それらは結合している炭素原子と一緒に、ジオキソラニルを形成することがある。環は、OおよびNから選択された、1つから2つのヘテロ原子を含むことがあり、1基以上のR9i置換基により、置換可能、
(4)R4cまたはR4dは、それぞれ独立しており、以下に相当する;
ハロゲン、
CN、
C1-3アルキル(後者群は、ハロゲンおよびOR5aから選択された、1基以上の置換基により、置換可能)、
OR8、
N(R9f)(R9g)または
B7-C(G1)-B8-R9h、
(例R4cまたはR4dは、それぞれ独立しており、以下に相当する;CH2OCH3、または特に、ブロモ、イミダゾリル、S(O)2CH3、=O、さらに具体的に、クロロ、フルオロ、CN、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、CF3、CHF2、CH2CF3、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、CH2CN、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、NHC(O)CH3)。
u1、u2およびu3は、それぞれ独自に、0から4(例0から3、または特に、1または2)に相当する。また、L1、R4a、R4b、R4c、R8、t1、t2、およびt3は、は、式I(またはA1、または特に、lx、ly、lz、Ia、lxa、lya、lza、Ib、Ixb、Iyb、またはIzb)の化合物に関連して、上記で定義されたとおり。
(1)t、t1、t2、またはt3は、3または特に、2、1、または0に相当する。また、
(2)(R4c)t、(R4c)t1、(R4c)t2または、(R4c)t3により置換可能なフェニル基は、1,2,4-トリアジン基結合部のオルト位での置換は不可能。
(1)L1は、結合またはOに相当します(例L1は、直接結合に相当)、
(2)Aは、フラニル、イミダゾリル、ケトピペリジニルに相当します(例2-ケトピペリジニル、3-ケトピペリジニル、4-ケトピペリジニル)、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、特に、シクロヘキセニル、ピリジノニル(例1-1H-ピリジン-2-オニル、3-1H-ピリジン-2-オニル、4-1H-ピリジン-2-オニル、6-1H-ピリジン-2-オニル、または特に、4-ピリジノニル)、より具体的には、モルホリニル、ピペリジニル、フェニルまたはピリジニル(例2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル)。A基は、必要に応じて、1基以上のR4aまたはR4b置換基により置換可能、
(3)R4aまたはR4bは、それぞれ独立しており、以下に相当する;CH2F、シクロプロピル、N(Me)2、Br、=O、アゼチジン、または特に、クロロ、フルオロ、エチル、メチル、CF3、CHF2、CH2CH3、CF2CF3、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OHまたはCH2OCH3(例R4aまたはR4bは、それぞれ独立しており、クロロ、フルオロ、エチル、メチル、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3に相当)。
(1)L1は、直接結合に相当、
(2)Aは、非芳香族の6員HetA環に相当し、最低でも1つのN原子を含有する。HetA基は、1つ以上のR4b置換基により置換可能です。HetA環は、必須のN原子により、分子の残存部分に結合している。
(1)L1は、Oに相当する、
(2)Aは、6員環のCy1基に相当し、1基以上のR4a置換基により置換可能。
(1)R4bは、それぞれ独立しており、NMe2、Br、アゼチジン-1-イル、CH2F、または特に、クロロ、フルオロ、エチル、メチル、シクロプロピル、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3またはOCH3に相当する、
(2)R4cは、それぞれ独立しており、CN、クロロ、フルオロ、エチル、メチル、CH2OCH3、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OHまたはCH2OCH3に相当する、
(3)v1は、0から4に相当する、
(4)w1は、0から3に相当する、
(1)R4bは、それぞれ独立しており、NMe2、Br、アゼチジン-1-イル、CH2F、CHF2、または特にシクロプロピル、OCH3、より具体的には、クロロ、メチルまたはCF3に相当する、
(2)R4cは、それぞれ独立しており、CN、クロロ、フルオロ、CH2OCH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2FまたはOCHF2に相当する、
(3)v1は、1もしくは2に相当する、
(4)w1は、0から3に相当する(例3、または特に、2、1、またはO)、
(5)R4b置換基は、1,2,4-トリアジン基の結合部を基準にして、ピリニル基の3位および(または)5位に結合する。
(6)フェニル環は、1,2,4-トリアジン基の結合部を基準にして、メタ位および(または)パラ位に接続する1基から3基のR4c置換基置による置換は、不可能もしくは可能。
(1)R4bは、それぞれ独立しており、NMe2、Br、アゼチジン-1-イル、CH2F、CHF2、または特にシクロプロピル、OCH3、より具体的には、クロロ、メチルまたはCF3に相当する、
(2)R4cは、それぞれ独立しており、CN、クロロ、フルオロ、CH2OCH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2FまたはOCHF2に相当する、
(3)v1は、1もしくは2に相当する、
(4)w1は、0から3に相当する(例3、または特に、2、1、またはO)、
(5)R4b置換基は、1,2,4-トリアジン基の結合部を基準にして、ピリジル基の3位および(または)5位に結合する。
(6)フェニル環は、1,2,4-トリアジン基の結合部を基準にして、メタ位および(または)パラ位に接続する1基から3基のR4c置換基置による置換は、不可能もしくは可能。
(1)v1は、1に相当し、R4b置換基は、1,2,4-トリアジン基の結合部を基準にして、ピリジル基の3位に結合する、
(2)v1は2に相当し、R4b置換基は、1,2,4-トリアジン基の結合部を基準にして、ピリジル基の3位および(または)5位に結合する。
-オルト位には置換基がない、
-メタ位およびCy1、Cy1’またはHetAの片方または両方に置換基がある
-パラ位に置換基がある。
rr1は、0から3に相当する(例1または特に、0)、
rr2およびrr3は、0から2に相当する(例1または特に、0)、
ssおよびttは、それぞれ独立しており、0または1に相当します。ssとttが、同時に0に相当することはない。
R4a’は、R4aの定義と同様。
R4b’は、R4bの定義と同様。
また、B、L1、L2、R4aおよびR4bについては、式I(もしくはA1、または特に、lx、ly、lz、la、lxa、lya、lza、Ib、lxb、lyb、lzb、lxb1、lyb1、lzb1、Icまたはlyc)の化学式に関連して、上記で定義済み。
(a)ハロゲン、
(b)CN、
(c)C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル(後者3群は、ハロゲン、ニトロ、CN、OR5a、S(O)qR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(G1)-B2-R5iおよびHet1から選択された、1基以上の置換基により置換可能(例ニトロ、CN、OR5a、S(O)qR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(G1)-B2-R5iおよびHet1
(d)Cy3。Cy3基は、ニトロ、CN、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6iおよびHet2から選択された、1基以上の置換基により置換可能、
(e)Heta。Heta基は、ニトロ、CN、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7iおよびHet3から選択された、1基以上の置換基により置換可能、
(f)OR8、
(g)S(O)rR9a、
(h)S(O)2N(R9b)(R9c)、
(i)N(R9d)S(0)2R9e
(j)N(R9f)(R9g)、または
(k)B7-C(G1)-B8-R9h、
R5aからR5i、R6aからR6i、R7aからR7i、R8、R9aからR9h、Cy3、Het1からHet3、Heta、B1からB8、G1、qおよびrは、上記にて定義されているとおり。
(1)R4aおよびR4bは、それぞれ独立しており、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OHまたはCH2OCH3、NH2、NHCH(CH3)2、NHCH3、NHCH2CH3、CNHCH2CH3、NH(CH(CH3)2)2、NH(CH3)2、NH(CH2CH3)2またはNH(CH2CH3)2)に相当する。
(2)ssとttの合計数は、1である、
(3)rr1、rr2およびrr3は0である、
(4)L1およびL2は、共に、直接結合に相当する。
(1)R4aおよびR4bは、それぞれ独立しており、CH2Fまたは特に、クロロ、フルオロ、エチル、メチル、CF3、CHF2、CH2CF3、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OHまたはCH2OCH3に相当する、
(2)ssおよびttは、共に1である、
(3)rr1は、1または特に、0である、
(4)rr2およびrr3は0である、
(5)もし存在するならば、L1を基準にして、R4a’は4位に結合する。また、R4a’は、シクロプロピル、クロロ、フルオロ、エチル、メチル、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3、CF2CF3、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OHまたはCH2OCH3に相当する、
(6)L1およびL2は、共に、直接結合に相当する、
(1)R4aおよびR4bは、それぞれ独立しており、CH2Fまたは特に、シクロプロピル、クロロ、フルオロ、エチル、メチル、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OHまたはCH2OCH3に相当する(例クロロ、フルオロ、エチル、メチル、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3)、
(2)ssおよびttは、共に1である、
(3)rr1、rr2およびrr3は0である、
(4)L1およびL2は、共に、直接結合に相当する。
(i)5,6-ジフェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;または特に、
(ii)6-(2-メトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(iii)6-(3-メトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(iv)6-(4-フルオロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン3-アミン;
(v)6-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(vi)6-(3-クロロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(vii)6-(4-クロロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(viii)5-フェニル-6-(ピペリジン-1-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ix)6-(2-クロロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(x)6-(フラン-2-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xi)6-フェノキシ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xii)6-(モルホリン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xiii)6-(3-メチルピペリジン-1-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xiv)6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xv)6-(3-フルオロフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xvi)6-(4-フルオロフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xvii)6-(2-フルオロフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xviii)6-(4-メトキシフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xix)6-(3-クロロフェニル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xx)5-フェニル-6-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxi)6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxii)5-フェニル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxiii)6-(3-クロロフェニル)-5-(3-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxiv)5-フェニル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxv)6-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン3-アミン;
(xxvi)5-フェニル-6-[2-(プロパン-2-イル)フェノキシ]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxvii)6-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxviii)6-(3,5-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxix)6-(5-クロロピリジン-3-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxx)6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxxi)6-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxxii)6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxxiii)5-フェニル-6-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxxiv)6-(3-クロロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxxv)6-(3-クロロ-5-メトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxxvi)6-(3-アミノフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxxvii)6-(3-クロロフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxxviii)6-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xxxix)6-(3-ブロモフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xl)6-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン3-アミン;
(xli)5-フェニル-6-[3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xlii)6-(1H-インドール-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xliii)6-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン3-アミン;
(xliv)6-(オクタヒドロキノリン-1(2H)-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xlv)6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xlvi)6-(3-フルオロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xlvii)6-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xlviii)3-(3-アミノ-5-フェニル-1、2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾニトリル;
(xlix)6-(3,5-ジメトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(l)6-(3,5-ジメチルフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン3-アミン;
(li)6-(3,4-ジメチルフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン3-アミン;
(Iii)6-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(liii)N-[3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)フェニル]アセトアミド;
(liv)N-[3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(lv)6-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lvi)6-(1-ベンゾフラン-5-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lvii)5-フェニル-6-[3-(プロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lviii)6-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lix)6-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lx)4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-メトキシフェノール;
(lxi)4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2,6-ジメチル;
(lxii)4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-クロロフェノール;
(lxiii)6-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxiv)6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxv)6-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxvi)6-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxvii)6-(3-クロロ-5-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxviii)3-(3-アミノ-5-フェニル-1、2,4-トリアジン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(lxix)4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
(lxx)6-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxi)6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxii)6-(3-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxiii)6-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;6-(3-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxv)6-(3-タート-ブチル-5-メチルフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxvi)6-(2-クロロ-6-メチル-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxvii)4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-クロロベンゾニトリル;
(lxxviii)6-(3-エチルフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxix)6-(2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxx)6-(3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxxi)6-(3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxxii)5-フェニル-6-(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxxiii)6-(3-(メトキシメチル)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxxiv)5-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン;
(lxxxv)6-(3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxxvi)6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxxvii)1-(3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)フェニル)エタノン;
(lxxxviii)4-(3-アミノ-5-フェニル-1、2,4-トリアジン-6-イル)ベンズアミド;
(lxxxix)6-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xc)6-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xci)6-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xcii)6-(ナフタレン-2-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xciii)5-フェニル-6-m-トリル-1,2,4-トリアジン-3-アミン
(xciv)5-フェニル-6-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xcv)4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)フェノール;
(xcvi)6-(2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xcvii)6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xcviii)5-フェニル-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xcix)6-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(c)5-フェニル-6-(2,2,6,6-テトラメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ci)6-(5-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cii)6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ciii)6-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(civ)4-(3-アミノ-5-フェニル-1、2,4-トリアジン-6-イル)-2-クロロ-6-メトキシフェノール;
(cv)6-(3,5-ジクロロ-4-エトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cvi)6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cvii)4-(3-アミノ-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
(cviii)6-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(3-フルオロフェニルフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cix)6-(2-クロロ-6-メチル-4-イル)-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cx)4-(3-アミノ-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
(cxi)6-(3-クロロ-5-プロポキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxii)6-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxiii)6-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxiv)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxv)4-(3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
(cxvi)6-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxvii)5-(4-クロロフェニル)-6-(2-クロロピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxviii)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-クロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxix)4-(3-アミノ-5-(3-クロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
(cxx)6-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(3-クロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxi)5-(3-クロロフェニル)-6-(2-クロロピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxii)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(3-クロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxiii)4-(3-アミノ-6-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-5-イル)ベンゾニトリル;
(cxxiv)4-(3-アミノ-6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-5-イル)ベンゾニトリル;
(cxxv)4-(3-アミノ-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
(cxxvi)5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxvii)6-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxviii)6-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxix)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxx)4-(3-アミノ-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
(cxxxi)4-(3-アミノ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
(cxxxii)5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxxiii)5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(2-クロロピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxxiv)5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxxv)4-(3-アミノ-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
(cxxxvi)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxxvii)6-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxxviii)6-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxxix)6-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxl)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxli)6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxlii)6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxliii)6-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxliv)6-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxlv)6-(3,5-ジイソプロピルフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン3-アミン;
(cxlvi)6-(3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxlvii)N-(4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
(cxlviii)5-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-フルオロベンゾニトリル;
(cxlix)3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-N、N-ジメチルベンズアミド;
(cl)6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cli)4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン;
(clii)6-(3-(モルホリン-4-イル)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cliii)6-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cliv)6-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clv)6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clvi)6-(3-メチルスルフィニル)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clvii)4-(3-アミノ-6-(2-クロロピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-5-イル)ベンゾニトリル;
(clviii)4-(3-アミノ-5-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
(clix)6-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clx)6(E)-5-フェニル-6-スチリル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxi)6-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)インドリン-2-オン;
(clxii)タート-ブチル5-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)ピリジン-2-イル(メチル)カルバメート;
(clxiii)6-(3-メトキシピペリジン-1-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxiv)6-(3-エチニルピペリジン-1-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxv)6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxvi)6-(2-エチルモルホリノ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxvii)5-フェニル-6-(6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン-9-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxviii)6-(2,2-ジエチルモルホリノ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxix)6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxx)(1-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)メタノール;
(clxxi)6-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxxii)1-(1-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)ピペリジン-3-イル)エタノール;
(clxxiii)(1-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール;
(clxxiv)1-(1-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)ピペリジン-3-イル)エタノン;
(clxxv)6-(オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxxvi)N6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3,6-ジアミン;
(clxxvii)5-フェニル-6-[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxxviii)5-フェニル-6-(3-フェニルピペリジン-1-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxxix)(4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)モルホリン-2-イル)メタノール;
(clxxx)5-フェニル-6-(3-(プロポキシメチル)ピロリジン-1-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxxxi)2-(1-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
(clxxxii)6-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxxxiii)1-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-3-エチルピペリジン-3-オール;
(clxxxiv)2-(4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)モルホリン-2-イル)エタノール;
(clxxxv)6-(3,5-ジメチルフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxxxvi)6-(3-クロロ-5-メトキシフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxxxvii)1-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)ピリジン-4(1H)-オン;
(clxxxviii)6-(4-メチルフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clxxxix)6-(4-クロロフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxc)6-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン3-アミン;
(cxci)6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxcii)6-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxciii)6-[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxciv)4-[(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
(cxcv)6-{[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]オキシ}-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxcvi)6-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)オキシ]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxcvii)1-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)ピリダジン-4(1H)-オン;
(cxcviii)1-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-3,5-ジクロロピリジン-4(1H)-オン;
(cxcix)6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン3-アミン;
(cc)5-フェニル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cci)6-[(4-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccii)5-フェニル-6-(P-トリルチオ)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cciii)3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-5-クロロフェノール;
(cciv)6-(3-クロロ-5-エテニルフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccv)6-(3-クロロ-5-シクロpロピルフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccvi)6-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(3-メチルピペリジン-1-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccvii)6-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccviii)5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-(2-クロロピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccix)6-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccx)4-(3-アミノ-5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
(ccxi)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxii)6-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxiii)6-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxiv)5-(3-アミノ-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-クロロフェノール;
(ccxv)4-[3-アミノ-6-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-トリアジン-5-イル]ベンゾニトリル;
(ccxvi)3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
(ccxvii)5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxviii)5-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxx)5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxi)5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxii)6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxiii)5-(4-クロロフェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxiv)4-(3-アミノ-6-(2.6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-5-イル)ベンゾニトリル;
(ccxxv)5-(3-クロロフェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxvi)6-(2.6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxvii)4-(3-アミノ-6-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジン-5-イル)ベンゾニトリル;
(ccxxviii)5-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-クロロフェノール;
(ccxxix)6-(6-クロロピリジン-2-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxx)6-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxxi)5-フェニル-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxxii)5-フェニル-6-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxxiii)6-(6-シクロプロピルピリジン-2-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxxiv)5-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)ピラジン-2-オール;
(ccxxxv)4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2,6-ジメチルフェノール;
(ccxxxvi)4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-ジヨードフェノール;
(ccxxxvii)6-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxxviii)4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェノール;
(ccxxxix)5-(3-フルオロフェニル)-6-(2-クロロピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxl)6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxli)6-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxlii)6-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-(3.5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxliii)6-[2-(エチルアミノ)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxliv)6-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxlv)6-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxlvi)6-{2-[エチル(メチル)アミノ]-6-メチルピリジン-4-イル}-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxlvii)6-[2-(ジメチルアミノ)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxlviii)1-[6-(2,6-d6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxlix)6-[2-d3-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccl)5-(4-フルオロフェニル)-6-[2-d3-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccli)6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclii)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccliii)6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccliv)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclv)6-[2-(ジフルオロメチル)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclvi)6-[2-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclvii)6-[2-クロロ-6-(フルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclviii)6-[2-(ジフルオロメチル)-6-メチル-4-イル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclix)6-[2,6-ビス(フルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclx)6-[2-(フルオロメチル)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxi)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxii)6-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-(2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxiii)6-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxiv)6-[2-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxv)6-[2-エチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxvi)6-(2-シクロプロピル-6-メチルピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxvii)5-(2-フルオロフェニル)-6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxviii)5-(3-フルオロフェニル)-6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxix)5-(4-フルオロフェニル)-6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxx)5-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxi)5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxii)5-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxiii)6-[2-(アゼチジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxiv)6-[2-メチル-6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxv)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-エチルフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxvi)5-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxvii)6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxviii)6-[2-(ジフルオロメチル)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxix)6-[2-(ジフルオロメチル)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-(2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxx)6-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxxi)6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxxii)6-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxxiii)6-[2,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxxiv)6-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(ピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxxv)6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxxvi)6-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxxvii)6-[2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxxviii)6-(2-ブロモ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxxix)6-(2,6-ジメチル-1,4-オキシドピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxc)4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-カルボニトリル;
(ccxci)6-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxcii)6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-5-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxciii)6-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(ピリミジン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxciv)6-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(ピリミジン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxcv)6-[2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxcvi)6-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxcvii)6-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-5-(ピリミジン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxcviii)N-[5-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-メトキシフェニル]アセトアミド;
(ccxcix)N-[5-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-ヒドロキシフェニル]アセトアミド;
(ccc)6-(2-メチル-6-d3-メチル-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccci)1-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン;
(cccii)6-[2-(アゼチジン-1-イル)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccciii)6-[2-(アゼチジン-1-イル)-6-メチル-4-イル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;および
(ccciv)6-[2-(アゼチジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン。
-化合物(ii)から(ccxl)まで(例(ii)から(lxvii)まで)、および
-化合物(lxxvi)、(cix)、(xcvii)、(cxiv)、(cxli)、(ccxvii)、(ccxviii)、(ccxxii)、(ccxxiii)および(ccxxv)まで。
(a)5,6-ジフェニル-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン;
(b)5-(2-クロロフェニル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン;
(c)5,6-di-p-トリル-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン;
(d)5-(4-ジメチルアミノフェニル)-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン;
(e)6-(4-クロロフェニル)-5-(4-ジメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン;
(f)5-(2-クロロフェニル)-6-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン;
(g)N*5*-(2,4-ジクロロフェニル)-6-フェニル-[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(h)N*5*-(4-クロロフェニル)-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(i)N*5*-(4-ブロモフェニル)-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(j)6フェニル-N*5*-p-トリル-[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(k)N*5*-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(I)2-[5,6-ビス(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミノ]-エタノール;
(m)1-[5-(4-ジメチルアミノフェニル)-6-(4-メタンスルフィニルフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミノ]-ブタン-2-オール;
(n)2-[5-(4-ジメチルアミノフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミノ]エタノール;
(o)2-[6-(4-フルオロフェニル)-5-(4-プロポキシフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミノ]-エタノール;
(p)1-[5-(4-ジメチルアミノフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミノ]-ブタン-2-オール;
(q)2-[5-(4-ジメチルアミノフェニル)-6-(4-メタンスルフィニルフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミノ]-エタノール;
(r)1-[6-(4-エトキシフェニル)-5-(4-メタンスルフィニルフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミノ]-ブタン-2-オール;
(s)1-[5,6-ビス-(4-メタンスルフィニルフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミノ]-プロパン-2-オール;
(t)1-[5,6-ビス-(4-メタンスルフィニルフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミノ]-ブタン-2-オール;
(u)2-[5-(4-ジメチルアミノフェニル)-6-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミノ]-エタノール;
(v)6-ベンジル-5-ピペリジン-1-イル-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン;
(w)6ベンジル-N*5*-フェニル[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(x)5-ベンジル-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン;
(y)N*5*-(2,4-ジクロロフェニル)-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(z)6フェニル-N*5*-o-トリル-[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(aa)N*5*-(4-ブロモフェニル)-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(bb)N*5*-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(cc)N*5*-(2-ブロモフェニル)-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(dd)N*5*-(2-クロロフェニル)-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(ee)N*5*-(4-ヨードフェニル)-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(ff)N*5*-(4-クロロフェニル)-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(gg)N*5*-(4-フルオロフェニル)-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(hh)N*5*-(4-クロロフェニル)-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(ii)N*5*-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(jj)N*5*-(4-メチルフェニル)-6-フェニル[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(kk)6,N*5*-ジフェニル-[1,2,4]トリアジン-3,5-ジアミン;
(II)(2S、4S、3S、5R、6R)-6-[3-アミノ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-[1,2,4]トリアジ-5-イルアミノ]-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロピラン-2-カルボン酸;
(mm)(5,6-ジフェニル-[1,2,4]トリアジン-3-イル)-メチルアミン;
(nn)(5,6-ジフラン-2-イル-[1,2,4]トリアジン-3-イル)-メチルアミン;
(oo)5,6-ビス(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン;
(pp)ブチル-(5,6-ジフェニル-[1,2,4]triazin3-イル)-アミン;
(qq)N*4*-[5,6-ビス-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イル]-N*1*,N*1*-ジエチルペンタン-1、4-ジアミン;
(rr)N'-[5,6-ビス-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イル]-N,N-ジエチルプロパン-1,3-ジアミン;
(ss)N'-[5,6-ビス-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イル]-N,N-ジエチルプロパン1-1,3-ジアミン;;
(tt)3-[5,6-ビス-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミノ]-プロパン-1-オール;
(uu)N,N-ジブチル-N'-(5,6-ジフェニル-[1,2,4]トリアジン-3-イル)-プロパン-1,3-ジアミン;;
(vv)N'-(5,6-ジフェニル-[1,2,4]トリアジン-3-YI)-N,N-ジエチルプロパン-1,3-ジアミン;
(ww)3-(5,6-ジフェニル-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミノ)-プロパン-1-オール;
(a)2-(5,6-ジフェニル-[1,2,4]トリアジン-3-イルアミノ)-エタン-1-オール;
(b)3-アミノ-5,6-ビス(2-クロロフェニル)-1,2,4-トリアジン;および
(c)3-アミノ-5,6-ビス(フラン-2-イル)-1,2,4-トリアジン。
(i)L1が直接結合またはCH2に相当するとき、L2は、単結合、CH2またはNHに相当し、Bは、置換不可能なフェニル、Aはフェニルに相当する。Aは、1基以上のR4a置換基により置換可能;
(ii)L1が単結合に相当するとき、L2は、単結合またはNHに相当し、Bはフェニル(パラ位でCH3、OCH3、N(CH3)2またはClにより単置換可能、もしくはオルト位でClにより単置換可能、あるいはオルト位およびパラ位でClにより二置換可能)、また、Aは、1基以上のR4a置換基により置換可能なフェニルに相当する。Aは、パラ位でのCH3、OCH3、N(CH3)2またはClによる単置換は不可能;
(iii)L1が単結合に相当するとき、L2は単結合、R1は、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3または-CH2CH(OH)CH2CH3、Aは、パラ位でOR7、N(CH3)2、FまたはS(O)CH3により置換可能なフェニル、Bはフェニルに相当する。Bは、フェニル環のパラ位での、OR7、N(CH3)2、FまたはS(O)CH3による置換は不可能;
(iv)L1がCH2に相当するとき、L2は単結合、Bは、置換不可能な残りの分子に窒素原子を介して接続するピペリジニル、Aはフェニルに相当する。Aは、1基以上のR4a置換基により置換可能。
(v)L1が単結合に相当するとき、L2はNH、Bはハロゲン、CH3およびOCH3から選択された1つ以上の置換基により置換可能なフェニル、Aはフェニルに相当する。Aは、1基以上のR4a置換基により置換可能。
(vi)L1が単結合に相当するとき、L2はNH、Aは2,3-ジクロロフェニルに相当し、Bは、3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロピラン-2-カルボン酸には相当しない。
(vii)L1が単結合に相当するとき、L2は単結合、Bは置換不可能なフラニル、Aはフラニルに相当する。Aは、1基以上のR4a置換基により置換可能。
(viii)Aが残りの分子とAの接合部分を基準にして、メタ位にR4a置換基を持ち、同時にパラ位での置換が不可能なフェニル環のとき、Bは置換不可能なフェニルになる。
(1)R1は、Hに相当する;
(2)L1は、CH2、NR3a、S(O)pまたは特に、直接結合、OまたはC(O)に相当する;
(3)L2は、CH2、S(O)pまたは特に直接結合、OまたはC(O)に相当する;
(4)Aは、シクロペンチル、ジハイドロフラニル(例2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、4,5-ジヒドロ-1H-マレイミド、ジオキサニル、フラザニル、ヒダントイニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジル、ピロリニル、(例 3-ピロリニル)ピロリル、ピロリジノニル、スルホラニル、3-スルホレニル、テトラヒドロフラニル、テトラメチレンスルホキシド、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チエニル、トリアゾリル、特に、2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾ[c]イソオキサゾリジニル、ベンゾモルホリニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾオキサゾリニジル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ[e]ピリミジン、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、(1Z、2Z、4Z、6Z、8Z)-シクロデカペンタエニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、デカヒドロイソキノレニル、2,3-ジヒドロベンズイミダゾリル、1,3-ジヒドロ-[C]フラニル、1,3-ジヒドロ-2,1-ベンズイソオキサゾリルジヒドロピラニル(例3,4-ジヒドロピラニル、3,6-ジヒドロピラニル)、2,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジニル、ジオキソラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、イミダゾ[2,3-b]チアゾリル、インダニル、インダゾリル、インデニル、インドリニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチオクロマニル、ケトピペリジニル(例2-ケトピペリジニル、3-ケトピペリジニル、4-ケトピペリジニル)、ナフト[1,2-b]フラニル、ナフチリジニル(1,6-ナフチリジニルを含む、または特に、1,5-ナフチリジニルと1,8-ナフチリジニル)、1,2-または1,3-オキサジナニル、オキサゾリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピペラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピリダジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[5,1-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-C]ピリジニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノキサリニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾリル、4,5,6,7-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾピラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ-[e]ピリミジン、テトラヒドロイソキノリニル、(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、および、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルを含みます)、テトラヒドロキノリニル(1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、および5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル)、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル(例3,4,5,6-テトラヒドロピリジニル)、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チエノ[5,1-C]ピリジニル、チオクロマニル、チオフェネチル、トリアジナニル、1,3,4-トリアゾロ[2,3-b]ピリミジニル、特に、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、シクロヘキシル、フラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフタレニル(例 1-ナフタレニル、2-ナフタレニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニルピロロ[1,5-a]のピリジニル、ピラジニル、ピリジノニル(例1-1H-ピリジン-2-オニル、3-1H-ピリジン-2-オニル、4-1H-ピリジン-2-オニル、6-1H-ピリジン-2-オニル、または特に、4-ピリジノニル)、キノリニル、より具体的には、ピリジニル(例2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル)から選択された基に相当する。Aは、1基以上のR4aまたはR4b置換基により、置換可能。
(5)Bは、ピペリジンまたは特に、フェニルに相当し、1基以上のR4c置換基により置換可能。
(6)R4cは、それぞれ独立して、
Clまたは特に、Br、F、I、
CN、
C2-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル(後者3群は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された1基以上の置換基により置換可能)、OR5a、S(O)qR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(G1)-B2-R5i、アリールおよびHet1から選択された、1基以上の置換基により置換可能;
Cy3。Cy3基は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基により置換可能)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6i、アリールおよびHet2から選択された、1基以上の置換基により置換可能、
Heta。Heta基は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基により置換可能)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7i、アリールおよびHet3から選択された、1基以上の置換基により置換可能、
OR8、
Bの残りの分子との結合部を基準にして、メタ-またはオルト-メトキシ;
S(O)rR9a、
S(O)2N(R9b)(R9c)
N(R9d)S(O)2R9e、
N(R9f)(R9g)、
B7-C(G1)-B8-R9h、
=O、
=S、
もしくは、2つのR4c基がCy1、HetA、Cy2またはHetB基の非芳香族の同一の炭素原子に結合している場合、結合している炭素原子と共に、O、S、またはNから選択された、1つから3つの複素原子を含む飽和または不飽和の3員環から6員環を形成することができる。この環は、1つ以上のR9i置換基によって置換可能、
(7)R8は、それぞれ独立しており、以下に相当する;
H
Cy3、Heta、アリールa、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル。後者7群は、ハロゲン、-CN、C3-6 シクロアルキル、アリール、Het4、-C(O)OR10、-C(O)R11、-C(O)N(RN1)(RN2)、S(O)rR9aa、S(O)2N(R9ba)(R9ca)、N(R9da)S(O)2R9eaおよびN(R9fa)(R9ga)から選択された、1基以上の置換基により置換可能、
(1)L1は、直接結合、O、NR3a、S(O)pまたはC(O)に相当する;
(2)L2は、直接結合、O、S(O)p、NR3a、CH2またはC(O)に相当する;
(3)Bは、以下から選択された基に相当する;2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラザニル、ベンゾ[c]イソオキサゾリジニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、2,3-ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロフラニル(例2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、1,3-ジヒドロ-[c]フラニル、ジヒドロピラニル(例3,4-ジヒドロピラニル、3,6-ジヒドロピラニル)、4,5-ジヒドロ-1H-マレイミド、1,3-ジヒドロ-2,1-ベンジイソオキサゾリル、2,3-ジヒドロピロロ[2,3-[b]ピリジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、フラザニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]のピリジニル、イミダゾ[2,3-b]-チアゾリル、インダニル、インデニル、インドリニル、イソベンゾフラニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアジオリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、ケトピペリジニル、(例2-ケトピペリジニル、3-ケトピペリジニルまたは4-ケトピペリジニル)、モルホリニル、オキサジアゾリル、1,2-または1,3-オキサジナニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル(例ピペリジン-1-イル、または特に、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-5-イルまたはピペリジン-6-イル)、ピペラジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピリダジニル、ピロリジノニル、ピロリニル(例3-ピロリニル)、ピロリル、ピロロ[5,1-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、スルホラニル、3-スルホレニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾピラゾリル、テトラメチレンスルホキシド、テトラゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ[5,1-c]ピリジニル、チオフェネチル、トリアジナニル、トリアゾリル、1,3,4-トリアゾロ[2,3-b]ピリミジニル、より具体的には、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル(例2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル)、ピリジノニル、ピリミジニルおよびピロロ[1,5-a]ピリジニル。Bは、必要に応じて、1基以上のR4cまたはR4d置換基により置換可能。
本発明の様態において、式Iの化合物は、本明細書中で定義されているように、他の治療剤と連続的、同時、付随的に投与することができる。
(A)本明細書中で定義されているように、式I(例式A1)の化合物、および
(B)他の治療剤、
(A)および(B)の両方を含有する、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤化されたもの。
別々の医薬製剤(式Iの化合物を含む医薬製剤と、1つ以上の、他の治療剤を含む医薬製剤)の投与、および
式Iの化合物と他の治療剤(複数可)を含む、単一の医薬製剤の投与。
(i)医薬製剤には、上記で定義された、式I(例式A1)の化合物で、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体の混合物を含む;また
(ii)医薬製剤には、他の治療剤で、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体の混合物を含む。
(i)および(ii)の成分は、もう一方の製剤と一緒に投与するのに適した形で提供される。
医薬製剤に含まれる成分(i)は、したがって、成分(A)の薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体の混合物になる。同様に、医薬製剤に含まれる成分(ii)は、成分(B)の薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体の混合物になる。
Lxaa-R1x IIb
Lxaaは、1基の好適な脱離基(例えば、クロロ、ブロモまたは特に、ヨード)に相当し、R1xは1つ以上のハロゲンOR2aまたはNR2bR2cにより置換可能なC1-6アルキルに相当する。これらは、当業者に公知の反応条件下、例えば、適切な塩基の介在(例えば、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、ピリジンなど)、適切な溶媒の介在(例えばピリジン、トリエチルアミン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン)、および適当な温度(例えば室温から約180度まで)で発生する。
(a)式Illの化合物の化学反応。
A-X1a IV
X1aは、適当な脱離基(例えば、クロロ、ブロモまたは好ましくはヨード)に相当する。Aは、本明細書中で定義されているとおり。これらは、当業者に公知の反応条件下、例えば適切な金属溶媒の介在(または塩やその複合体、Cu、Cu(OAc)2、Cul(またはCul/ジアミン複合体、銅トリス(トリフェニルホスフィン)ブロミド、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3またはNiCI2)、および任意の添加剤(例えば、Ph3P、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、キサントホス、Nalまたは18-クラウン-6-ベンゼンなどの適切なクラウンエーテル)、適切な塩基の介在(例えば、NaH、Et3N、ピリジン、N,N-ジメチルエチレンジアミン、トリエタノールアミン、N-メチルジエタノールアミン、N,N-ジイソプロピルエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、t-BuONaまたはt-BuOKもしくはそれらの混合物、4Aモレキュラーシーブの存在が必要な場合有)、適当な溶媒和物(例ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロプリオニトリル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはこれらの混合物)および適当な温度(例えば、室温から約180度まで)により発生する。
(b)式Vの化合物の化学反応、
A-Lx1b VI
Lx1bは金属ハロゲン化合物に相当する(例えば、ハロゲン化亜鉛(例-ZnCl)または、ハロゲン化マグネシウム(例-MgBr-Sn(Rx1)3、有機ボロン酸(例アルキル-シクロトリボロキサン誘導体または特に、-B(OH)2もしくは-B(ORx1)2)、またはオルガノシラン(例-Si(OEt)3)。各Rx1は上記で定義されているとおりです。Aは、本明細書中で定義されているとおりです。これらは、例えば、上記手順(ii)(a)に述べられているような、当業者に公知の反応条件下で発生します。
(a)式VIIの化合物の化学反応、
A-NHR3a VIII
AおよびR3aは、本明細書中で定義されているとおり。これらは、当業者に公知の反応条件下、例えば、適切な塩基(例えば、NaH、Et3N、ピリジン、N,N-ジメチルエチレンジアミン、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、t-BuONaまたはt-BuOKもしくはそれらの混合物、4Aモレキュラーシーブの存在が必要な場合有)、適当な溶媒和物の介在(例ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物)および適当な温度(例えば、室温から約180度まで)によって発生する。
(b)式IXの化合物の反応、
A-X2b X
X2bは適当な脱離基(例えば、クロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネート基(例-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3または-OS(O)2PhMe))に相当します。Aは、Cy1またはHetAに相当し、Cy1またはHetA基が、X2bに結合した飽和炭素原子を含むということ以外では、本明細書中に定義されたとおり。これらは、例えば、上記手順(iii)(a)に述べられたような、当業者に公知の反応条件下で発生する。
(c)上記に定義された式IXの化合物と式XIの化合物の化学反応。
A-Lx2a XI
LX2aは、適当な脱離基(例えば、クロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネート基(例-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3、-OS(O)2PhMe))、-B(OH)2または-B(ORx1)2に相当する。Rx1については、上記で定義されているとおり。Aは、Cy1またはHetAに相当し、Cy1またはHetA基が芳香環を有し、LX2aに炭素原子を介して結合すること以外では、本明細書中に定義されたとおり。これらは、例として、下記の文献に述べられているように、当業者に公知の反応条件下、例えば適切な金属溶媒の介在(または塩やその複合体、Cu、Cu(OAc)2、Cul(またはCul/ジアミン複合体、銅トリス(トリフェニルホスフィン)ブロミド)、適当な溶媒和物中(例ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物)および適当な温度(例えば、室温から約180度まで)で発生する。Quachetal.Org.Lett.,2003,5,4397-4400orWolfeetal.2004.Org.Synth.;Coll.Vol.10:423;
(d)式XIIの化合物の化学反応、
(a)上記に定義された式VIIの化合物と、式XIIIの化合物の化学反応。
A-Qa-H XIII
QaはOまたはSに相当する。Aは、本明細書中で定義されているとおり。これらは、当業者に公知の反応条件下、例えば、適当な温度(例室温から約180度まで)、適当な塩基の介在(炭酸セシウム、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、水酸化ナトリウム、N-エチルジイソプロピルアミン、N-(メチルポリスチレン)-4-(メチルアミノ)ピリジン、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムタート-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジンまたはそれらの混合物)、または代替として、適当な溶剤の介在(例えば、アゾジカルボン酸ジアルキル(例アゾジカルボン酸ジエチル)およびトリアルキルまたはトリアリールホスフィン(例PPh3)を一緒に)、および適切な溶媒和物(例ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチル、ジオキサンまたはトリエチルアミン)で発生する。
(b)式XIVの化合物の化学反応、
(a)式XVの化合物の化学反応、
B-X3a XVI
X3aは適当な脱離基(例えば、クロロ、ブロモまたは好ましくはヨード)に相当する。Bは、本明細書中で定義されているとおり。これらは、例えば、上記手順(ii)(a)に述べられたような、当業者に公知の反応条件下で発生する。
(b)式XVIIの化合物の化学反応、
B-Lx3b XVIII
Lx3bは金属ハロゲン化合物に相当する(例えば、ハロゲン化亜鉛(例-ZnCl)または、ハロゲン化マグネシウム(例-MgBr))、-Sn(Rx1)3、有機ボロン酸(例アルキル-シクロトリボロキサン誘導体または特に、-B(OH)2もしくは-B(ORx1)2)、またはオルガノシラン(例-Si(OEt)3)。各Rx1は上記で定義されているとおり。Bは、本明細書中で定義されているとおり。これらは、例えば、上記手順(ii)(a)に述べられたように、当業者に公知の反応条件下で発生する。
(a)式XIXの化合物の化学反応、
B-NHR3a XX
BおよびR3aは、本明細書中で定義されているとおり。これらは、例えば、上記手順(iii)(a)に述べられたように、当業者に公知の反応条件下で発生する。
(b)式XXIの化合物の化学反応、
B-X4b XXII
X4bは適当な脱離基(例えば、クロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネート基(例-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3または-OS(O)2PhMe))に相当します。Bは、Cy2またはHetBに相当し、Cy2またはHetB基が、X4bに接続する飽和炭素原子を有するするということ以外では、本明細書中に定義されたとおり。これらは、例えば、上記手順(iii)(a)に述べられたような、当業者に公知の反応条件下で発生する。
(c)上記に定義された式XXIの化合物と式XXIIIの化合物の化学反応、
B-Lx4a XXIII
LX4aは、適当な脱離基、-B(OH)2または-B(ORx1)2に相当する。Bは、Cy2またはHetBに相当し、Cy2またはHetB基が芳香環を有し、Lx4aと炭素原子を介して結合するということ以外では、本明細書中に定義されたとおり。これらは、例えば、上記手順(iii)(c)に述べられたような、当業者に公知の反応条件下で発生する。
(d)式XXIVの化合物の化学反応、
(a)式XXVの化合物と、上記に定義された式XIXの化合物の化学反応、
B-Qc-H XXV
Qcは、OまたはSに相当する。Bは、本明細書中で定義されているとおり。これらは、例えば、上記手順(iv)(a)に述べられたように、当業者に公知の反応条件下で発生する。
(b)式XXVIの化合物の化学反応、
X5a-R3X XXVII
X5aは、本明細書で定義されているように、X2aまたは-Sn(Rx1)3などの好適な脱離基に相当する。R3xと各Rx1は、上記で定義されているとおり。当業者に公知の反応条件下では、例えば、X5aが脱離基(例ヨード、ブロモ、クロロまたはスルホン酸基など)に相当する場合、化学反応は、適当な温度(例室温から約180度)で、必要に応じて適当な塩基および適切な溶媒和物の介在下で行うことができる(適当な塩基の例;水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、水酸化ナトリウム、N-エチルジイソプロピルアミン、N-(メチルポリスチレン)-4-(メチルアミノ)ピリジン、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムタート-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジンまたはそれらの混合物)(適切な溶媒和物の例;テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチル、ジオキサンまたはトリエチルアミン)。X5aが、-B(OH)2または-Sn(アルキル)3に相当する時、適当な触媒システム、配位子、適切な塩基および適切な溶媒和物の介在下で化学反応を行うことができる。(触媒の例;Cul(もしくはCul/ジアミン複合体)、Cu、Cu(OAc)2、銅、トリス(トリフェニルホスフィン)ブロミド、Pd/C、PdCI2、Pd(OAc)2,Pd(Ph3P)2CI2、Pd(Ph3P)4、Pb2(dba)3またはNiCl2)のような金属(もしくは塩またはその複合体))および、(配位子の例;t-Bu3P、(C6H11)3P、Ph3P、AsPh3、P(o-Tol)3、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、2,2'-ビス(ジ-terl-ブチルホスフィノ)-1,1'-ビ-フェニル、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビ-ナフチル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)-プロパン、キサントホス、またはこれらの混合物)、(適切な塩基の例;Na2CO3、K3PO4、Cs2CO3、水酸化ナトリウム、KOH、K2CO3、CsF、Et3N、(I-Pr)2NEt、t-BuONaまたはt-BuOK、またはEt3N、ピリジン、N,N'-ジメチルエチレンジアミン、(またはこれらの混合体、4Aモリキュラーシーブの介在が必要な場合有))(適切な溶媒和物の例;ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物);
R1NH2 XXIX
R1は、本明細書で定義されているとおり。これらは、例えば、上記手順(iii)(a)に述べられたような、当業者に公知の反応条件下で発生する。
HetA1-H XXXIII
HetA1は、HetA1が複素環の窒素原子を介して式XXXIIIの化合物で示されたH-原子に結合している含窒素複素環であるということ以外は、本明細書中に定義されたHetAの定義と同じ定義。これらは、例えば、上記手順(iii)(a)に述べられた、当業者に公知の反応条件下で発生する。
HetB2-H XXXIV
HetB2は、複素環の窒素原子を介して式XXXIVの化合物で示されたH-原子に結合している含窒素複素環であるということ以外は、本明細書中に定義されたHetB2の定義と同じ定義。これらは、例えば、上記手順(iii)(a)に述べられたように、当業者に公知の反応条件下で発生する。
A-CH=CH-Lx5a XXXVII
Lx5aは、金属ハロゲン化合物に相当します(例えば、ハロゲン化亜鉛(例-ZnCl)または、ハロゲン化マグネシウム(例-MgBr))、Sn(Rx1)3、-B(OH)2、-B(ORx1)2、もしくはオルガノシラン(例-Si(OEt)3)。各Rx1は上記で定義されているとおり。Aは、本明細書で定義されているとおり。これらは、例えば、上記手順(ii)(a)に述べられたような、当業者に公知の反応条件下で発生しする。
R4x-OH XXXIXa
R4xは、本明細書中で定義されているとおり。これらは、例えば、フランス特許2,485,531当号に述べられたような、当業者に公知の反応条件下で発生する。
A-H XLI
Aは、本明細書中に定義されたとおり。ボロン酸誘導体(例えば、ビス(ピナコラト)ジボロン、トリメチルボレートなど)と一緒に、当業者に公知の反応条件下、例えば、適切な金属触媒の介在下(もしくは塩またはそれらの混合体、例えば[Ir(COD)(OMe)]2、[RH(COD)(OMe)]2、[RH(COD)CI]2、Cu、Cu(OAc)2、Cul(またはCul/ジアミン複合体)銅トリス(トリフェニルホスフィン)ブロミデ、Pd(OAc)2またはPd2(dba)3)、および任意の添加剤(例えば、4,4'-ジ-タート-ブチル-2,2'-ビピリジン(dtbpy)、Ph3P、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、キサントホス、Nalまたは18-クラウン-6-ベンゼンなどの適切なクラウンエーテル)、適切な塩基の介在(例えば、NaH、Et3N、ピリジン、N,N-ジメチルエチレンジアミン、トリエタノールアミン、N-メチルジエタノールアミン、N,N-ジイソプロピルエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、CS2CO3、t-BuONaまたはt-BuOKもしくはそれらの混合物、4Aモレキュラーシーブの介在が必要な場合有)、適当な溶媒中(例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物、もしくはイオン液体(例[bmim][BF4]))、および適当な温度(例室温から約180度)で発生する。例は、以下の文献を参照。J.M.Murphy,C.C.Tzschucke,J.F.Hartwig,Org.Lett.,2007,9,757-760.
下記の細胞株は、すべてEuropeanCollectionofCellCultures(ECACC: http://www.hpacultures.org.uk/collections/ecacc.jsp)から購入された。
HEK293-hA2a[3H]-ZM241385/CHO-hA1[3H]DPCPX結合アッセイ
すべての試験化合物は、10mMの100%DMSO原液として調製された。
CatalepsyReversalTest
市販の試薬は、特に精製せずに使用された。室温は20〜27℃。報告された融点は、未訂正である。1H-NMRスペクトルは、Brukerの機器で、400MHzで記録された。化学シフト値は、百万分の一、すなわち(δ)の値で表される。以下の略語は、NMRシグナルで多用される:s=シングレット(一重線)、b=ブロード、d=ダブレット(二重線)、t=トリプレット(三重線)、q=カルテット(四重線)、qui=クインテット(五重線)、h=ヘプテット(七重線)、dd=ダブルダブレット、dt=ダブルトリプレット、m=マルチプレット。カップリング定数は、Hzで測定し、J値として記載する。NMRおよび質量分析の結果は、バックグラウンドのピークを考慮して修正された。クロマトグラフィーは、60-120メッシュのシリカゲルとを使用して行われたカラムクロマトグラフィーと、窒素圧力(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実行されたものを指す。反応を監視するためのTLCとは、指定された移動相と、MerckのシリカゲルF254による固定相を使用したTLCの実行を意味する。マイクロ波照射による反応は、バイオタージ社のイニシエーターにより行われた。HPLC純度は、以下の条件で測定した:
機器:ウォーターズアライアンス2695。カラム:サンファイアC-18、250×4.6mm、5μm、またはそれに相当。グラデーション[時間(分)/溶媒A中のB%]:0.00/10、9.00/90、11.00/100、20.00/100、20.01/10、25.00/10(溶媒A=水中のギ酸0.1%、溶媒B=アセトニトリル中のギ酸0.1%)。1ml/分;詳細な実験項で、各化合物に指定された検出波長。
質量分析は、詳細な実験項で各化合物に指定されたエレクトロスプレーの条件を使用して、島津製作所のLCMS-2010EVで行われた。
LCMS実験は、詳細な実験項で各化合物に指定されたように、方法AからCを用いて、以下の条件を使用して行った:
LCMS方法A:機器:ウォーターズアライアンス2795、ウォーターズ2996PDA検出器、マイクロマスZQ.カラム:ウォーターズX-BridgeC-18、2.5μ、2.1x20mmまたはPhenomenexGemini-NXC-18、3μ、2.0x30mm。グラデーション[時間(分)/溶媒C中のD%]:0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2(溶媒C=2.5Lの水に対し1.58gのギ酸アンモニウム+2.7mlのアンモニア溶液;溶媒D=2.5Lアセトニトリル+132ml(5%)溶媒C+2.7mlのアンモニア溶液)。注入量5μL、UV検出230〜400nm;カラム温度45℃。
LCMS方法B:機器:ウォーターズSemi-PrepLCMSおよびZQMS。カラム:アジレントプレップ-C18スカラー、5μm、4.6×50mm 検出波長:254nmと215nm。グラデーション[時間(分)/溶媒A中のB%、流量]:0.00/5(2.5ml/分)、0.10/5(2.5ml/分)、5.0/95(2.5ml/分)、5.50/95(2.5ml/分)、5.60/95(3.5ml/分)、6.60/95(3.5ml/分)、6.75/5(3.5ml/分)6.90/5(3.5ml/分)、7.00/5(2.5ml/分)、(溶媒A:0.1%NH4OHと水;溶媒B:0.1%NH4OHとMeOH)。
LCMS方法C:機器:ウォーターズ社アライアンス2795、ウォーターズ2996PDA検出器、マイクロマスZQ。カラム:ウォーターズX-BridgeC-18、2.5μ、2.1x20mmまたはPhenomenexGemini-NXC-18、3μ、2.0x30mm。グラデーション[時間(分)/溶媒C中のD%]:0.00/2,0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2(溶媒C=2.5Lの水に対し1.58gのギ酸アンモニウム+2.7mlのアンモニア溶液;溶媒D=2.5Lアセトニトリル+132ml(5%)溶媒C+2.7mlのアンモニア溶液)。注入量5μL、UV検出230〜400nm;カラム温度45℃;1.5ml/分。
分取HPLCは、通常、酸性メソッド(アセトニトリルと水の勾配は、それぞれ0.1%のギ酸を含む)または基本メソッド(メタノールと水の勾配は、それぞれ0.1%のNH4OHを含む)を使用し、AまたはBの機器で行われた。
機器Aの条件:ウォーターズデルタ600HPLC。カラム:X-bridgeC-18、250X19mm、5μmまたは同等。流量:19ml/min。
機器B:GilsonHPLC。カラム:アジレントZorbaxExtendCartridge、5μm、21.2x100mm。ガードカラム:アジレントプレップ-C18ガードカートリッジ、10μm。流量:28ml/min。
[メチルヒドラジンカルボジチオアートの調製のための手順]
メチルヒドラジンカルボジチオアートは、エタノール(50ml)中のチオセミカルバジド溶液(1.80g、19.75mmol)にヨウ化メチルを滴下添加(2.80g、19.8mmol)をすることにより調製した。調製された混合物は、TLCモニタリング下で(methanol/DCM、1:9)で2.5時間還流。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製化合物(1.80g、90%)を更に精製することなく次の工程で使用した。
二酸化セレン(6.70g、61.0mmol)をジオキサン(100ml)と水(3ml)の溶液中の4-フルオロアセトフェノン(8.43g、61.0mmol)に添加し、得られた混合物は、二酸化セレンが完全に溶解するまで55℃で加熱した。反応物質は、次に、5-6時間還流。反応(TLC)の終了後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮、粘性油を得ました。水(50ml)を加え、得られた混合物を12時間にわたり撹拌した後、水(25ml)で洗浄し、固体をフィルター上に回収。真空下で乾燥させ、4-フルオロフェニルグリオキサール(6.60g、85%)を得た。
1HNMR:(400MHz、CDCl3)δ:7.18(m、2H)、8.11(d、2H)、アルデヒドCHOシグナルは認められず。
調製1で使用された一般的な手順に従って、(3-クロロ-5-フルオロフェニル)(オキソ)アセトアルデヒド(27g、84%)を3-クロロ-5-フルオロアセトフェノン(30.0g、174.4mmol)および二酸化セレン(21.28g、191.8mmol)から調製。
調製1で使用された一般的な手順に従って、(3,5-ジフルオロフェニル)(オキソ)アセトアルデヒド(28g、84%)を、3,5-ジフルオロアセトフェノン(30.0g、192.3mmol)および二酸化セレン(23.55g、214.0mmol)から調製。
ステップ1:4-(メトキシメチル)ベンゾニトリルの調製
4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(6.0g、45.09mmol)をTHF(60ml)中でに溶解、-5℃〜-10℃に冷却し、水素化ナトリウム(2.16g、90.19mmol)で処理。得られた混合物を30分間に渡り撹拌し、次いでヨウ化メチル(9.6g、67.65mmol)で処理し、室温で2時間置いた。反応(TLC、酢酸エチル/ヘキサン、5:5)完了後、混合物を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×25ml)で抽出。分離した有機層は混合し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製化合物は、ヘキサンに5%酢酸エチルを加えて溶出し、勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製、(メトキシメチル)ベンゾニトリル(6.7g、90%)を得た。
HPLC純度:99.20%(232nm)
質量分析:(ESI+ve)148.0[M+H]+.
4-(メトキシメチル)ベンゾニトリル(6.0g、40.82mmol)をTHF/ジエチルエーテル(1:1、60ml)に溶解し、得られた溶液を-10℃に冷却。メチルマグネシウムヨージド(13.57g、81.63mmol)の3M溶液を添加し、得られた混合物を5時間この温度で攪拌した。反応(TLC;トルエン/メタノール、97:3)終了後、混合物を酸性の水に注ぎ入れ(50ml、pH3-4)、酢酸エチル(3×50ml)で抽出。分離した有機層は混合し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製化合物は、ヘキサンに8%酢酸エチルを加えて溶出し、勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製、標的化合物(3.7g、55%)を得た。
質量分析:(ESI+ve)165.0[M+H]+.
二酸化セレン(3.53g、31.84mmol)を1,4-ジオキサン(50ml)および水(0.5ml)に溶解。(0.5溶液は-40℃まで加温し、1-(4-(メトキシメチル)フェニル)エタノン(3.9g、26.53mmol)で処理した。得られた混合物は、TLC(クロロホルム/メタノール、95:5)で6時間還流し、モニターした。反応終了後、混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物は、ヘキサンに15%酢酸エチルを加えて溶出し、勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製、標的グリオキサール(4.0g、85%)を得た。
質量分析:(ESI+ve)179.0[M-H]+
ステップ1:1-(ピリミジン-2-イル)エタノンの調製
THF(100ml)中の2-シアノピリミジン(10.0g、95.2mmol)の溶液を-5℃に冷却し、THF(38.0mL、98.4mmol)中の臭化メチルマグネシウムの3M溶液で処理。TLC(クロロホルム/メタノール、9:1)が反応の完了を確認するまで、2時間に渡り0℃で撹拌した。水に反応混合物を注ぎ、pHを5-6に調整し、水層を酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。混合された有機層を減圧下で濃縮し、粗製化合物をクロロホルムで溶出し、カラムクロマトグラフィーにより精製、標的化合物(6.5g、48%)を得た。
HPLC純度:97.2%(223nm)
質量分析:(ESI+ve)123.1[M+H]+
エタノール(150ml)中の二酸化セレン(15g、135mmol)溶液を、透明な溶液が得られるまで50℃で撹拌。得られた混合物に、1-(ピリミジン-2-イル)エタノン(10g、82.0mmol)を加え、TLCでモニタリングしながら、78℃で6時間撹拌した。この粗製混合物は、さらに精製することなく次の工程で使用された。
質量分析:(ESI+ve)137.1[M+H]+。
TLCRf:0.3(クロロホルム/メタノール、9:1)
調製1で使用される一般的な手順に従って、2-ピリジングリオキサール(8.0グラム、粗製)を二酸化セレン(15g、135mmol)および2-アセチルピリジン(10g、82mmol)から調製。
TLCRf:0.1(酢酸エチル)
質量分析:(ESI+ve)136.1[M+H]+。
調製1で使用される一般的な手順に従って、3-ピリジングリオキサール(5.0グラム、粗製)を二酸化セレン(6.82g、61.4mmol)および2-アセチルピリジン(5g、41.0mmol)から調製。
質量分析:(ESI+ve)136.1[M+H]+。
TLCRf:0.1(酢酸エチル)
フェニルグリオキサール一水和物は、シグマアルドリッチ社から市販されている。2,4-ジフルオロフェニルグリオキサールおよび3-メトキシフェニルグリオキサールは、ManchesterOrganicsLtd.から市販されている。
ステップ1:エタノール(50ml)とアリールグリオキサール誘導体(19.7mmol)の溶液を、炭酸水素ナトリウム(3.32g、39.5mmol)と、エチルヒドラジンカルビミドチオエート(19.7mmol)で処理し、得られた混合物を3時間還流した。反応(TLC)の完了後、混合物は、減圧下で濃縮され、水(50ml)に注ぎ、DCMまたは酢酸エチル(2×25ml)で抽出。混合された有機抽出物は、その後Na2SO4上で乾燥、減圧下で濃縮し、勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製、中間体Aである、3-(メチルスルファニル)-5-アリール-1,2,4-トリアジン誘導体を得た。
ステップ1:調製2の一般的な手順に従って、3-(メチルスルファニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン(2.93g、73%)をメチルヒドラジンカルビミドチオエート(2.07g、19.7mmol)およびフェニルグリオキサール一水和物(2.89g、19.7mmol)から調製。
質量分析:(ESI+ve)204[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CDCI3)δ:2.73(s、3H)、7.53-7.60(m、3H)、8.14-8.17(m、2H)、9.38(s,1H)。
質量分析:(ESI+ve)236.9[M+H]+
質量分析:(ESI+ve)172.9[M+H]+
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:7.30(brs、2H)、7.53-7.60(m、3H)、8.19-8.21(dd、2H)、9.20(s、1H)。
ステップ1:調製2の一般的な手順に従って、3-(メチルスルファニル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン(1.00g、78%)を、メチルヒドラジンカルビミドチオエート(0.63g、6.0mmol)および2,4-ジフルオロフェニルグリオキサール一水和物(1.00g、6.0mmol)から調製。
質量分析:(ESI+ve)239.9[M+H]+
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:2.69(s、3H)、6.96-7.02(m、1H)、7.06-7.11(m、1H)、8.27-8.33(m、1H)、9.46(s、1H)。
質量分析:(ESI+ve)271.9[M+H]+
質量分析:(ESI+ve)208.9[M+H]+
ステップ1:調製2の一般的な手順に従って、3-(メチルスルファニル)-5-(3-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジン(1.01g、79%)を、メチルヒドラジンカルビミドチオエート(0.58g、5.50mmol)および3-メトキシフェニルグリオキサール一水和物(1.00g、5.50mmol)から調製。
質量分析:(ESI+ve)233.9[M+H]+
質量分析:(ESI+ve)265.9[M+H]+
質量分析:(ESI+ve)202.9[M+H]+
ステップ1:調製2の一般的な手順に従って、3-(メチルスルファニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン(6.00g、69%)を、メチルヒドラジンカルビミドチオエート(4.51g、43.0mmol)および4-フルオロフェニルグリオキサール一水和物(6.60g、43.0mmol)から調製。
質量分析:(ESI+ve)221.9[M+H]+
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:2.73(s、3H)、7.24(d、2H)、8.18(d、2H)、9.34(s、1H)。
質量分析:(ESI+ve)253.9[M+H]+
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:3.55(s、3H)、7.34(d、2H)、8.33(d、2H)、9.82(s、1H)。
質量分析:(ESI+ve)191.0[M+H]+
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:6.79(s、2H)、7.40(m、2H)、8.23(m、2H)、9.21(s、1H)。
質量分析:(ESI+ve)248.0[M-H]+
質量分析:(ESI+ve)279.9[M-H]+
質量分析:(ESI+ve)217.0[M+H]+.
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:3.32(s、3H)、4.48(s、2H)、7.22(s、2H)、7.47(d、2H)、8.14(d、2H)、9.2(s、1H)。
ステップ1:調製2の一般的な手順に従って、3-(メチルスルファニル)-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン(16g、38.4%)を、メチルヒドラジンカルビミドチオエート(25.5g、243mmol)および2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソアセトアルデヒド(30g、162mmol)から調製。
質量分析:(ESI+ve)255.9[M-H]+
質量分析:(ESI+ve)287.9[M-H]+
質量分析:(ESI+ve)224.9[M-H]+
ステップ1:調製2の一般的な手順に従って、3-(メチルスルファニル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン(28g、80.0%)を、メチルヒドラジンカルビミドチオエート(20.68g、197.4mmol)および2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソアセトアルデヒド(25g、147.0mmol)から調製。
質量分析:(ESI+ve)240.0[M-H]+
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:2.74(s、3H)、7.02-7.07(m、1H)、7.69(d、2H)、9.32(s、1H)。
質量分析:(ESI+ve)271.9[M-H]+
質量分析:(ESI+ve)209.0[M+H]+.
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:7.37(bs、2H)、7.4(m、3H)、9.29(s、1H)。
ステップ1:調製2の一般的な手順に従い、3-(メチルスルファニル)-5-(ピリミジン-2-イル)-1,2,4-トリアジン(5.0g、67%)を、メチルヒドラジンカルビミドチオエート(4.8g、44.1mmol)および2-ピリミジングリオキサール(5.0g、37mmol)から調製。
質量分析:(ESI+ve)206.0[M+H]+.
質量分析:(ESI+ve)237.0[M+H]+.
TLCRf:0.5(クロロホルム/メタノール、9:1)
質量分析:(ESI+ve)175[M+H]+.
(ix)5-(ピリジン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(1.5g、8% 2段階以上)は、粗製サンプルの2-ピリジルグリオキサール(8.0g)およびアミノグアニジン炭酸水素(6.0g、44mmol)から調製。試薬は、EtOH(100ml)中で、4時間に渡り還流。その後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮、勾配フラッシュクロマトグラフィー(0〜30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製。サンプルは、この段階では異性体の混合物を含有し、さらに精製することなく使用された。
HPLC純度:35%(265nm)
質量分析:(ESI+ve)174[M+H]+。
質量分析:(ESI+ve)174[M+H]+.
TLCRf=0.2(エチルアセテート)
5-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
5-(3-クロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
5-(4-クロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
4-(3-アミノ-1,2,4-トリアジン-5-イル)ベンゾニトリル;
5-(4-エチルフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
5-(4-メチルフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
5-(2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン および
5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン。
[方法1]
中間体Cの溶液、DMF(15ml)中で、5-アリール-1,2,4-トリアジン-3-アミン誘導体(8.70mmol)を-25℃まで冷却し、N-クロロスクシンイミドまたはN-ブロモスクシンイミド(26.6mmol)の溶液をDMF(10ml)に滴下添加して処理。反応は、TLC(methanol/DCM、1:9)で一晩撹拌、モニターされた。反応終了後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(25×3ml)で抽出。有機相は混合し、Na2SO4上で乾燥、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、ヘキサンに酢酸エチルを加えた混合物(例ヘキサン中に10%酢酸エチル)で溶出し、勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製、標的化合物である中間体Dを得た。
中間体Cの溶液、DMF(15ml)中で、5-アリール-1,2,4-トリアジン-3-アミン誘導体(8.70mmol)を-25℃まで冷却し、N-クロロスクシンイミドまたはN-ブロモスクシンイミド(26.6mmol)の溶液をDMF(10ml)中に滴下添加し、処理。反応物を室温で撹拌し、TLCまたはLCMSによってモニターした。反応終了後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)に注ぎ、ジエチルエーテルや酢酸エチルなどの有機溶剤で抽出。有機相を混合し、Na2SO4上で乾燥、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、ヘキサンに酢酸エチルを加えた混合物、またはDCM中のメタノールで溶離、勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標的化合物の中間体Dを得た。
調製3の一般的な手順に従って、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(1.40g、64%)を、5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(1.50g、8.70mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(4.50g、26.6mmol)から調製。
質量分析:(ESI+ve)251.9[M+H]+
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:5.49(s、2H)、7.49-7.58(m、3H)、7.82-7.85(m、2H)。
調製3の一般的な手順に従って、6-クロロ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.38g、65%)を、5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.50g、1.99mmol)およびN-クロロスクシンイミド(0.50g、3.7mmol)から調製。
質量分析:(ESI+ve)207.9[M+H]+
調製3の一般的な手順に従って、6-ブロモ-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.13g、21%)を、5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.45g、2.1mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(0.49g、2.80mmol)から調製。
質量分析:(ESI+ve)286.8[M+H]+
調製3の一般的な手順に従って、6-ブロモ-5-(3-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.18g、42%)を、5-(3-methoxphenyl)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.31g、1.50mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(0.35g、1.99mmol)から調製。
質量分析:(ESI+ve)280.9[M+H]+
調製3の一般的な手順に従って、6-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(1.95g、49%)を、5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(2.8g、14.00mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(7.87g、44.00mmol)から調製。
質量分析:(ESI+ve)268.9[M+H]+
1HNMR:(400MHz、CDCl3)δ:5.43(s、2H)、7.19(d、2H)、7.87(d、2H)。
[4a:アミンと2-クロロピリジン誘導体のSNAr変位の一般的な手順]
2-クロロピリジン誘導体(1当量)とアミン(通常、5当量)をMeCN中に溶解し、マイクロ波バイアルに密封。混合物は、マイクロ波照射(通常、160〜180℃)下で、最長1時間加熱し、LCMSでモニターした。必要な場合には、さらにアミンの当量を追加し、この手順を繰り返した。反応終了後、混合物を減圧下で留去し、酢酸エチル/ヘキサン混合物で溶出するか、分取HPLCにより、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製。
(i)2,6-d6-ジメチルピリジンの調製
メチル-d3-マグネシウムヨウ化物溶液(9.60ml、ジエチルエーテル中1M、9.60mmol)を、2,6-ジブロモピリジン(947mg、4.00mmol)の溶液およびTHF(30ml)中の鉄(lll)アセチルアセトナート(141mg、0.40mmol)そしてNMP(3ml)にN2下で10分間にわたり滴下添加した。40分間室温で撹拌した後、1MHCl水溶液(10ml)を添加し、混合物を5分間撹拌。ジエチルエーテル(20ml)を添加し、相を分離した。有機相を水(2×10ml)で抽出し、混合された水溶液相はその後、1MNaOH水溶液(15ml)の添加により塩基性にされた。水溶液相をDCM(3×25mL)および減圧下で濃縮し、混合した有機相を抽出。勾配フラッシュクロマトグラフィー素(SiO2、5〜20%のイソヘキサンに酢酸エチルを加えた混合物)により精製し、表題の化合物を、透明な油(430mg、95%)として得た。
1HNMR:(400MHz,CDCI3)δ:6.95(d、J7.8、2H)、7.45(t、J=7.8、1H)。
TLCRf:0.30(酢酸エチル:イソヘキサン1:4)
2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(2.69g、14.8mmol)との混合物およびTHF(100ml)中の鉄(lll)アセチルアセトナート(523mg、1.48mmol)そしてNMP(10ml)をN2下で0℃で5分間撹拌した。メチル-d3-マグネシウムヨウ化物溶液(18.0ml、ジエチルエーテル中1M、18.0mmol)を10分間にわたり滴下添加し、混合物をN2下で0℃で5分間、その後周囲温度で75分間撹拌した。1MHCl水溶液(50ml)を添加し、混合物は、ジエチルエーテル(50ml)の添加と相分離前に、5分間撹拌した。有機相を0.5MHCl水溶液(50ml)および水(50ml)で洗浄し、混合した水溶液相をジエチルエーテル(2×50ml)で抽出した。混合された有機相は、約25mlに濃縮され、短路蒸留(35mbar、bp28〜30℃)により透明な油が精製され、DCM(5ml)と水(5ml)に添加された。相を分離し、水溶液相をDCM(2×5ml)で抽出。混合した有機相は減圧下で濃縮され、透明な油として表題の化合物(639mg、26%)を得た。
1HNMR:(400MHz、CDCl3)δ:7.34(d、J7.8、1H)、7.49(d、J7.8、1H)、7.75(t、J7.8、1H)。
Bp:35mbarで28-30°C
2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン(451mg、2.5mmol)、シクロプロピル トリフルオロボレートカリウム塩(373mg、2.52mmol)、酢酸パラジウム(11mg、0.05mmol)、ジ(1-アダマンチル)-n-ブチルホスフィン(27mg、0.075mmol)、および炭酸セシウム(2.4g、7.5mmol)をトルエンと水(10:1、10ml)の混合物に懸濁した。5分間窒素ガス気流下で容器をフラッシュした後、反応チューブを密封し、100℃で18時間加熱。その後冷却し、混合物をDCM(15ml)および水(15ml)に分けた。分離した水溶液相をDCM(2×15ml)で抽出。混合した有機相を相分離器に通過させ、減圧下で濃縮し、黄色油(423mg、原油)を得た。この黄色油は、さらに精製することなく使用された。
LCMS:主要なピークは、1.77分で観察された。イオン化は乏しい(方法A)
TLCRf:0.6(酢酸エチル:イソヘキサン1:9)
2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン(451mg、2.5mmol)、シクロプロピル トリフルオロボレートカリウム塩(374mg、2.75mmol)、パラジウム(11mg、0.05mmol)、ジ(1-アダマンチル)-Nブチルホスフィン(27mg、0.075mmol)および炭酸セシウム(2.4g、7.5mmol)を、トルエンと水(10:1、10ml)の混合物に懸濁しました。5分間窒素ガス気流下で容器をフラッシュした後、反応チューブを密封し、100℃で18時間加熱。その後冷却し、混合物をDCM(15ml)および水(15ml)に分けた。分離した水溶液相をDCM(2×15ml)で抽出。混合した有機相を相分離器に通過させ、減圧下で濃縮し、黄色油(460mg、原油)を得た。この黄色油は、さらに精製することなく使用された
LCMS:主要なピークは、1.53分で観察された。イオン化は乏しい(方法A)
TLCRf:0.55(酢酸エチル:イソヘキサン1:9)
2-アミノ-6-メチルピリジン(1.00g、9.25mmol)およびアセトアルデヒド(0.52ml、9.34mmol)を窒素雰囲気下、室温において、無水メチルアルコール中で1時間撹拌。次に、この混合物を水素化ホウ素ナトリウム(7.84g、37.0mmol)および酢酸5滴で処理し、その後継続して、4時間撹拌した。反応混合物は、減圧下で濃縮された。残留物を、水とDCMに分け、分離した水溶液相をDCMで2回抽出した。混合した有機層を、MgSO4で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製されたモビル油を、2%MeOH/DCMで溶離し、2-エチルアミノ-6-メチルピリジン(636mg、51%)を得た。
LCMS:137.0[M+H]+(ES+)1.17分、100%(方法A)。
[2-フルオロメチルピリジン誘導体を調製するための一般的な手順]
(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(1.0ml、7.7mmol)を、DCM(30ml、無水)中の2-ピリジニルメタノール誘導体(7.0mmol)に、アセトン/二酸化炭素槽内の窒素下-20℃で滴下添加しました。得られた溶液を周囲温度まで温め、その後、完全に変化が終わるまで、TLCで観察しながら撹拌した。反応物を氷でクエンチし、次いで固体炭酸水素ナトリウムでpHを8-10塩基性にした。そして層を分離し、有機相を水で洗浄し、さらに飽和ブライン溶液で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮、勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2-フルオロメチルピリジン誘導体を得た。
[2-ジフルオロメチルピリジン誘導体を調製するための一般的な手順]
(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(2.4ml、18.3mmol)を、DCM(30ml、無水)中の2-ピリジニルカルボキシアルデヒド誘導体(8.3mmol)に、アセトン/二酸化炭素槽内の窒素下-20℃で滴下添加した。得られた溶液を周囲温度まで温め、その後、完全に変化が終わるまで、TLCで観察しながら撹拌した。反応物を氷でクエンチし、次いで固体炭酸水素ナトリウムでpHを8-10塩基性にした。その後層を分離し、有機相を水で洗浄し、さらに飽和ブライン溶液で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮、勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2-フルオロメチルピリジン誘導体を得た。
[2,6-二置換ピリジン誘導体の4-ボリル化の一般的な手順]
メトキシ(シクロオクタジエン)ロジウム(l)ダイマー(0.05mmol当量のRh)、4,4'-ジ-タート-ブチル-2,2'-ビピリジン(dtbpy)(0.05mmol当量)、およびビス(ピナコラト)ジボロン(2mmol当量)を、徹底的に窒素でパージされたフラスコに加えた。フラスコは、シリンジを経由してヘキサンを追加する前に、再度パージされた(最終濃度約0.5mMのピリン)。得られた混合物は、50℃で10分間、溶液の外観が暗赤色と視認されるまで加熱された。ピリジン誘導体(1mmol当量)をシリンジで添加し、さらに6時間加熱を続けた。室温に冷却した後、粗製反応混合物を減圧下で濃縮。得られた残渣は、酢酸エチル/ヘキサン混合物で溶出、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標的化合物を得た。
中間体Dの溶液、ジオキサン(2ml)中の6-ハロ-5-アリール-1,2,4-トリアジン-3-アミン誘導体(0.80mmol)を、アリールボロン酸(0.92mmol)およびK2CO3(0.23g、1.67mmol)で処理。得られた混合物を、水(1.0ml)で希釈、脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.05g、0.04mmol)で処理し、150℃で2時間15分にわたり、TLC(ヘキサン/酢酸エチル、5:5)のモニター下で撹拌。反応終了後、混合物を水(30ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出。混合した有機抽出物は、その後Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮された。粗製化合物である生成物Aは、勾配フラッシュクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより精製した。
5,6-ジフェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(86.0mg、42%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.21g、0.8mmol)およびフェニルボロン酸(0.11g、0.92mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99.6%(261nm)
質量分析:(ESI+ve)249.0[M+H]+。
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:5.49(s、2H)、7.30-7.37(m、5H)、7.40-7.43(m、3H)、7.45-7.46(m、1H)、7.47-7.51(m、1H)。
6-(3-メトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(106mg、47%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.21g、0.8mmol)および3-メトキシフェニルボロン酸(0.137g、0.90mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99.58%(223nm)
質量分析:(ESI+ve)278.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:3.72(s、3H)、5.47(s、2H)、6.88-6.94(m、2H)、
7.03(m、1H)7.20(t、1H)、7.33(m、2H)、7.40(m、1H)7.44(m、2H)。
6-(4-フルオロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(99mg、46%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.21g、0.80mmol)および4-フルオロフェニルボロン酸(0.112g、0.80mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99.93%(261nm)
質量分析:(ESI+ve)267.0[M+H]+
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:5.49(s、2H)、6.99(m、2H)、7.31-7.37(m、2H)、7.37-7.46(m、5H)。
6-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(57mg、22%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.21g、0.80mmol)および5-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸(0.15g、0.80mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:98.73%(229nm)
質量分析:(ESI+ve)312.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:3.16(s、3H)、5.46(s、2H)、6.62(d、1H)、7.26-7.33(m、3H)、7.37(m、1H)、7.44(m、2H)、7.66(d、1H)。
6-(2-クロロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(103mg、45%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.21g、0.80mmol)および2-クロロフェニルボロン酸(0.125g、0.80mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99.27%(245nm)
質量分析:(ESI+ve)282.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:5.62(s、2H)、7.26-7.32(m、2H)、7.33-7.36(m、4H)7.43-7.45(m、2H)、7.52(m、1H)。
6-(3-クロロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(110mg、49%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.21g、0.80mmol)および3-クロロフェニルボロン酸(0.12g、0.80mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:93.7%(261nm)
質量分析:(ESI+ve)282.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:5.50(s、2H)、7.18-7.26(m、2H)、7.30-7.36(m、3H)、7.42-7.47(m、3H)、7.53(s、1H)。
6-(4-クロロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(125mg、56%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.21g、0.80mmol)および4-クロロフェニルボロン酸(0.12g、0.80mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:97.7%(264nm)
質量分析:(ESI+ve)282.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:5.46(s、2H)、7.28-7.33(m、2H)、7.35-7.38(m、5H)7.42-7.46(m、2H)。
6-(フラン-2-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(100mg、35%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.3g、1.19mmol)および2-フランボロン酸(0.16g、1.428mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:95.03%(290nm)
質量分析:(ESI+ve)239.0[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:5.58(s、2H)、6.43(m、1H)、6.55(m、1H)7.40-7.47(m、3H)、7.47-7.59(m、3H)。
5-フェニル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン(120mg、31%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.30g、1.19mmol)および3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.25g、1.30mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99.4%(262nm)
質量分析:(ESI+ve)316.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz,DMSO)δ:7.36(m、4H)、7.42(m、2H)、7.51(s、2H)
7.56(m、1H)、7.63(m、3H)。
6-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(149mg、37%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.30g、1.19mmol)および3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.27g、1.30mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:94.3%(265nm)
質量分析:(ESI+ve)335.0[M+H]+。
1HNMR:(400MHz,DMSO)δ:7.36(m、4H)、7.45(m、3H)、7.61(s、2H)7.64(d、1H)。
5-フェニル-6-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(131mg、37%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.30g、1.19mmol)および3,4,5-トルフルオロフェニルボロン酸(0.23g、1.30mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99.6%(262nm)
質量分析:(ESI+ve)303.0[M+H]+、(ESI-ve)301.2[M-H]-
1HNMR:(400MHz,DMSO)δ:7.24(t、2H)、7.38(m、4H)、7.44(m、1H)、
7.56(s、2H)。
6-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(160mg、47%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.30g、1.19mmol)および3,5-ジフルオロフェニルボロン酸(0.20g、1.30mmol)から、例1の一般的な手順に従い調製した。
HPLC純度:99.3%(262nm)
質量分析:(ESI+ve)284.9[M+H]+、(ESI-ve)283.1[M-H]-
1HNMR:(400MHz,DMSO)δ:6.99(d、2H)、7.12(t、1H)、7.40(m、5H)7.56(s、2H)。
6-(3,5-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(130mg、34%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.30g、1.19mmol)および3,5-ジフルオロフェニルボロン酸(0.42g、2.19mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:90%(245nm)
質量分析:(ESI+ve)316.9[M+H]+、(ESI-ve)315.1[M-H]-
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:5.55(s、2H)、7.33(m、3H)、7.38(m、2H)、7.49(m、3H)。
6-(5-クロロピリジン-3-イル)- 5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(35mg、10%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.3g、1.19mmol)および5-クロロ-3-イルボロン酸(0.20g、1.30mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。98.9%(262nm)
質量分析:(ESI+ve)283.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz,DMSO)δ:7.38(m、4H)、7.45(m、1H)、7.61(s、2H)、7.87(t、1H)、8.35(d、1H)、8.55(d、1H)。
6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(140mg、29%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.40g、1.59mmol)および3-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸(0.33g、1.91mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:93.7%(261nm)
質量分析:(ESI+ve)300.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:5.49(s、2H)、7.04(t、1H)、7.18(m、1H)、7.37(m、2H)、7.45(m、3H)、7.60(dd、1H)。
6-(3-クロロ-5-メトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(36mg、9%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.30g、1.19mmol)および3-クロロ-5-メトキシフェニルボロン酸(0.27g、1.43mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99%(254nm)
質量分析:(ESI+ve)312.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz,DMSO)δ:3.63(s、3H)、6.78(m、1H)、6.94(m、2H)、7.34-7.45(m、5H)、7.49(bs、2H)。
6-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(193mg、32%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.50g、1.99mmol)および
3-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸(0.37g、2.19mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99.6%(263nm)
質量分析:(ESI+ve)296.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:3.69(s、3H)、5.56(s、2H)、6.59(d、1H)、6.70(d、1H)、6.78(s、1H)、7.35(m、2H)、7.45(m、3H)。
6-(1H-インドール-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(107mg、23%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4--トリアジン-3-アミン(0.4g、1.59mmol)およびインドール-6-ボロン酸(0.256g、1.59mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:97.75%(222nm)
質量分析:(ESI+ve)288.0[M+H]+。
1HNMR:(400MHz,DMSO)δ:6.38(m、1H)、6.89(dd、1H)、7.26-7.40(m、3H)、7.42-7.62(m、5H)、11.12(s、1H)。
6-(3-ブロモフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(218mg、52%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.4g、1.59mmol)および3-ブロモフェニルボロン酸(0.32g、1.59mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:95.65%(262nm)
質量分析:(ESI+ve)326.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:5.61(s、2H)、7.15(t、1H)、7.24(m、1H)、7.35(m、2H)、7.47(m、4H)、7.69(t、1H)。
6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1、2,4-トリアジン-3-アミン(52mg、54%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(75mg、0.299mmol)および3,4-ジクロロフェニルボロン酸(65.5mg、0.344mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99.2%(254nm)
質量分析:(ESI+ve)317.1/319.1/321.1[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、d6-DMSO)δ:7.24(dd、1H)、7.35-7.47(m、5H)、7.53(bs、2H)、7.57(m、1H)、7.63(d、1H)。
6-(3-フルオロフェニル)-5-フェニル-1、2,4-トリアジン-3-アミン(49mg、62%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(75mg、0.299mmol)および3-フルオロフェニルボロン酸(48.1mg、0.344mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:100%(254nm)
質量分析:(ESI+ve)267.1[M+H]+。
1HNMR:(400MHz,d6-DMSO)δ:7.10-7.20(m、3H)、7.31-7.44(m、6H)、
7.45(bs、2H)。
6-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(54mg、62%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(75mg、0.299mmol)およびベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルボロン酸(57.0mg、0.344mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:100%(254nm)
質量分析:293.2[M+H]+
1HNMR:(400MHz、d6-DMSO)δ:6.05(s、2H)、6.52(dd、1H)、6.83(m、1H)、6.87(m、1H)、7.32(bs、2H)、7.35-7.43(m、5H)。
3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾニトリル(20mg、25%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(75mg、0.299mmol)および3-シアノフェニルボロン酸(50.5mg、0.344mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:96.0%(254nm)
質量分析:(ESI+ve)274.2[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、d6-DMSO)δ:7.30-7.35(m、4H)、7.52(m、1H)、7.52(m、1H)、7.54(bs、2H)、7.63(m、1H)、7.82(m、2H)。
6-(3,5-ジメトキシフェニル)-5-フェニル-1、2,4-トリアジン-3-アミン(55mg、60%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(75mg、0.299mmol)および3,5-ジメトキシフェニルボロン酸(62.5mg、0.344mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:100%(254nm)
質量分析:(ESI+ve)309.2[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、d6-DMSO)δ:3.70(s、6H)、6.54(m、3H)、7.42-7.54(m、7H)。
6-(3,5-ジメチルフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(54mg、65%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(75mg、0.299mmol)および3,5-ジメチルフェニルボロン酸(51.5mg、0.344mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:100%(254nm)
質量分析:(ESI+ve)277.2[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、d6-DMSO)δ:2.06(s、6H)、6.82(m、3H)、7.18-7.27(m、7H)。
6-(3,4-ジメチルフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(55mg、67%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(75mg、0.299mmol)および3,4-ジメチルフェニルボロン酸(51.5mg、0.344ミリモル)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:100%(254nm)
質量分析:(ESI+ve)277.2[M+H]+。
HNMR:(400MHz、d6-DMSO)δ:2.15(s、3H)、2.17(s、3H)、6.88(m、1H)、7.02(m、1H)、7.23(m、1H)、7.32(bs、2H)、7.34(m、2H)、7.87-7.42(m、3H)。
6-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(53mg、60%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(75mg、0.299mmol)および3-(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸(56.7mg、0.344mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:98.3%(254nm)
質量分析:(ESI+ve)292.2[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、d6-DMSO)δ:2.77(s、6H)、6.58(m、1H)、6.67(m、2H)、7.09(m、1H)、7.32(bs、2H)、7.34(m、2H)、7.40(m、3H)。
N-[3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)フェニル]アセトアミド(59mg、62%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(75mg、0.299mmol)および3-アセトアミドフェニルボロン酸(61.5mg、0.344mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:100%(254nm)
質量分析:(ESI+ve)306.2[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、d6-DMSO)δ:1.95(s、3H)、6.70(m、1H)、7.07(m、1H)、7.25-7.35(m、6H)、7.52(m、2H)、7.64(m、1H)、9.89(s、1H)。
N-[3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(42mg、41%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(75mg、0.299mmol)およびN-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド(102mg、0.344mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:100%(254nm)
質量分析:(ESI+ve)342.2[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、d6-DMSO)δ:2.79(s、3H)、7.02(m、1H)、7.36(m、1H)、7.26(m、2H)、7.35-70.48(m、7H)、9.78(s、1H)。
6-(3-クロロフェニル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(23mg、15%)は、6-ブロモ-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.13g、0.40mmol)および3-クロロフェニルボロン酸(0.07g、0.40mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:98.7%(260nm)
質量分析:(ESI+ve)318.9[M+H]+、(ESI-ve)317.1[M-H]-
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:5.64(s、2H)、6.75(m、1H)、7.01(m、1H)7.20(m、2H)7.32(m、1H)、7.48(s、1H)、7.54(m、1H)。
6-(3-クロロフェニル)-5-(3-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(18mg、9%)は、6-ブロモ-5-(3-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.18g、0.60mmol)および3-クロロフェニルボロン酸(0.10g、0.60mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:88%(258nm)
質量分析:(ESI+ve)313.0[M+H]+、(ESI-ve)311.1[M-H]-
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:3.72(s、3H)、6.53(s、2H)、7.04(m、3H)、7.23-7.30(m、3H)、7.37(d、1H)、7.49(s、1H)。
6-(3-クロロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(65.0mg、19%)は、6-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.30g、1.11mmol)および3-クロロフェニルボロン酸(0.19g、1.23mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:98%(261nm)
質量分析:(ESI+ve)300.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:5.47(s、2H)、7.03(m、2H)、7.19-7.26(m、3H)、7.33(m、1H)、7.47(m、2H)、7.53(m、1H)。
6-(2-メトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(108mg、48%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.21g、0.80mmol)および2-メトキシフェニルボロン酸(0.137g、0.90mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。HPLC純度:99.28%(223nm)
質量分析:(ESI+ve)278.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:3.20(s、3H)、5.49(s、2H)、6.70(t、1H)7.10(m、2H)、7.26(m、1H)、7.32-7.39(m、2H)、7.43(m、2H)、7.64(dd、1H)。
6-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(170mg、25%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.50g、1.99mmol)および3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(0.44g、2.13mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99%(262nm)
質量分析:(ESI+ve)332.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:5.46(s、2H)、7.19(m、1H)、7.25(m、1H)7.36(m、3H)、7.43(t、4H)。
6-(1-ベンゾフラン-5-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(225mg、47%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.50g、1.99mmol)およびベンゾフラン-5-ボロン酸(0.32g、1.99mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99.61%(245nm)
質量分析:(ESI+ve)288.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz,DMSO)δ:6.92(m、1H)、7.20(m、1H)、7.27(m、2H)、7.36(m、5H)、7.52(d、1H)、7.66(d、1H)、7.98(d、1H)。
5-フェニル-6-[3-(プロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン(110mg、33%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.3g、1.19mmol)および3-イソプロピルフェニルボロン酸(0.215g、1.31mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99.78%(262nm)
質量分析:(ESI+ve)291.0[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:1.09(d、6H)、2.79(m、1H)、5.48(bs、2H)、7.19(m、2H)、7.31(m、4H)、7.44(m、3H)。
6-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.11g、17.6%)は、6-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.5g、1.18mmol)および3,5-ジクロロフェニルボロン酸(0.47mg、2.4mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:97.46%(225nm)
質量分析:(ESI+ve)334.9[M]+。
1HNMR:(400MHz,DMSO)δ:7.24(m、2H)、7.34(m、2H)、7.45(m、2H)、7.58(m、3H)。
4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェノール(0.450g、18%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(1.9g、7.52mmol)および3-イソプロポキシ-4-ヒドロキシフェニル酸ピナコールエステル(2.5g、9.02mmol)から、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:94.14%(290nm)
質量分析:(ESI+ve)323.1[M+H]+(ESI-ve)321.1[M+H]+。
1HNMR:(400MHz,DMSO)δ:1.04(d、6H)、4.20(m、1H)、6.68(m、1H)、6.70(m、1H)、6.84(m、1H)、7.26(bs、2H)、7.32-7.44(m、5H)、9.01(s、1H)。
鈴木反応が形成される5,6-ビアリール-3-アミノ-1,2,4-トリアジンの代替として、パラジウムを含む触媒、例えば、ジクロロビス[ジ-タート-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィノ]パラジウム(II)またはジクロロ[1,1'-ビス(ジ-タート-ホスフィノ)]フェロセンパラジウム(II)などを用いて実施することができる。残留パラジウム種は、例えば、メルカプトプロピル官能化シリカなどの適切な捕捉剤(Quadrasil-MP;ジョンソン・マッセイから入手可能)またはマクロポーラスポリスチレンに結合した2,4,6-トリメルカプトトリアジン(MP-TMT;バイオタージから入手可能)などで処理することにより、トリアジンの溶液から除去することができる。
6-ブロモ-5-(4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(1モル当量)および2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-メチルピリジン(1モル当量)およびK2CO3(1.5モル当量)を、1,4-ジオキサンと水の混合物(2:1;ブロモトリアジン/1グラム当たりの溶剤10ml)に懸濁させる。得られた混合物を、脱気し、ジクロロビス[ジ-タート-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィノ]パラジウム(II)(2mol%)で処理した。そして、ブロモトリアジンの全消費が観察されるまで、LCMSによって還流した。冷却した反応混合物を、次に水で希釈し、DCMで抽出し、相分離器を通過させた。有機相を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルとヘキサンの混合物で溶出して勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製。6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(61%)を得た。
6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(1モル当量)、2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(1モル当量)およびK2CO3(1.5モル当量)を、1,4-ジオキサンと水の混合物(2:1;ブロモトリアジン/1グラム当たりの溶剤10ml)に懸濁させる。得られた混合物を、脱気し、ジクロロビス[ジ-タート-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィノ]パラジウム(II)(2mol%)で処理した。そして、ブロモトリアジンの全消費が観察されるまで、LCMSによって還流した。冷却した反応混合物を、次に水で希釈し、DCMで抽出し、相分離器を通過させた。有機相を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルとヘキサンの混合物で溶出して勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製。6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(90%)を得た。
DCMにおける5,6-ビアリール-3-アミノ-1,2,4-トリアジン誘導体(100mg)の溶液(1.5ml)をQuadrasil-MP(42mg)またはMP-TMT(35mg)で処理する。得られた混合物を50℃で最長24時間加熱し、その後濾過する。そして、濾過物を減圧下で濃縮。必要に応じて手順を繰り返す。
Quadrasil-MPは、ジョンソン・マッセイから入手可能。MP-TMTはバイオタージから入手可能。
中間体D、6-ハロ-5-アリール-1,2,4-トリアジン-3-アミン誘導体(0.80ミリモル)は、ジオキサンまたはN-メチル-2-ピロリドン(5ml)に溶解させ、アミン(1.60mmol)およびK2CO3(0.22g、水0.5mlに1.60mmol)の水溶液で処理した。混合物は、TLCモニタリング(ヘキサン/酢酸エチル、1:1)のモニター下で、マイクロ波で140℃2時間加熱された。1:1).反応終了後、混合物を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×100ml)で抽出。有機相は混合し、Na2SO4上で乾燥、減圧下で濃縮した。粗製化合物である生成物Bは、勾配フラッシュクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより精製された。
5-フェニル-6-(ピペリジン-1-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(18mg、18%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.21g、0.80mmol)およびピペリジン(0.14g、1.60mmol)から、例2の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:96.95%(264nm)
質量分析:(ESI+ve)256.0[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CDCI3)δ:1.56-1.62(m、6H)、3.03(m、4H)、4.89(s、2H)、7.44-7.55(m、3H)、8.12(m、2H)。
6-(モルホリン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(50mg、20%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.21g、0.80mmol)およびモルホリン(0.126g、1.44mmol)から、例2の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:94.87%(265nm)
質量分析:(ESI+ve)257.9[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CDCI3)δ:2.88(t、4H)、3.59(t、4H)、6.75(s、2H)、7.54(m、3H)、8.06(m、2H)。
6-(3-メチルピペリジン-1-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(30mg、14%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.21g、0.80mmol)および3-メチルピペリジン(0.21g、1.92mmol)から、例2の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:98.87%(215nm)
質量分析:(ESI+ve)270.0[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CDCI3)δ:0.75(d、3H)、0.97(m、1H)、1.45(m、2H)、1.65(m、2H)、2.20(m、2H)、3.14(m、2H)、6.65(s、2H)、7.49(m、3H)、8.04(m、2H)。
6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(35mg、10%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.30g、1.19mmol)および2,6-ジメチルモルホリン(0.27g、2.39mmol)から、例2の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:90%(271nm)
質量分析:(ESI+ve)286.0[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CDCI3)δ:1.10(s、6H)、2.52(t、2H)、3.23(d、2H)、3.71(m、2H)、5.06(b、2H)、8.07(m、3H)、8.07(d、2H)。
6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(39mg、14%)は、6-クロロ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.20g、0.96mmol)、K2CO3(0.23g、1.67mmol)および4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(0.22g、1.45mmol)から、例2の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:98.48%(262nm)
質量分析:(ESI+ve)292.0[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CDCI3)δ:1.97(m、4H)、3.04(m、4H)、6.76(s、2H)、7.51(m、3H)、8.06(m,2H)。
6-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(54mg、10%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.50g、1.99mmol)3,3-ジメチルピペリジン(0.27g、2.39mmol)から、例2の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:88%(274nm)
質量分析:(ESI+ve)284.1[M+H]+
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:0.89(s、6H)、1.24(m、2H)、1.40(m、2H)、2.65(m、2H)、2.70(m、2H)、6.67(s、2H)、7.49(m、3H)、7.94(m、2H)。
5-フェニル-6-[3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン(50mg、8%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.50g、1.99mmol)および3-(トリフルオロメチル)ピペリジン(0.40g、2.58mmol)から、例2の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:97.6%(263nm)
質量分析:(ESI+ve)324.1[M+H]+
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:1.35(m、1H)、1.48(m、1H)、1.57(m、1H)、1.90(m、1H)、2.48(m、2H)、2.73(m、1H)、3.05(m、1H)、3.50(m、1H)、6.74(s、2H)、7.50(s、3H)、8.02(m、2H)。
6-(オクタヒドロキノリン-1(2H)-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(39mg、7%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(1.00g、3.96mmol)およびデカヒドロキノリン(0.60g、4.36mmol)から、例2の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:98.75%(282nm)
質量分析:(ESI+ve)310.1[M+H]+
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:0.83(m、1H)、1.41(m、6H)、1.54(m、6H)、2.62(m、1H)、2.80(m、2H)、6.93(bs、2H)、7.47(m、3H)、8.15(m、2H)。
6-(3-メトキシピペリジン-1-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(33mg、4%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.70g、2.78mmol、K2CO3(0.80g、5.85mmol)および3-メトキシピペリジンHCl(0.52g、3.34mmol)から、例2の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99.32%(266nm)
質量分析:(ESI+ve)286.0[M+H]+
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:1.36(m、1H)、1.45(m、1H)、1.59(m、1H)、1.84(m、1H)、2.48(m、1H)、2.60(m、1H)、3.03(m、4H)、3.25(m、2H)、7.57(m、3H)、7.26(bs、2H)、7.99(m、2H)。
6-(3-エチニルピペリジン-1-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミ(10mg、2%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.60g、2.40mmol)および3-エチニルピペリジンHCl(0.42g、2.87mmol)から、例2の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:95.99%(266nm)
質量分析:(ESI+ve)280.0[M+H]+
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:1.08-1.80(m、5H)、2.64(m、2H)、2.86(m、2H)、3.23(t、1H)、6.7(bs、2H)、7.48(m、3H)、8.06(d、2H)。
6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(110mg、20%)は、6-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.50g、1.87mmol)および2,6-ジメチルモルホリン(1.06g、9.36mmol)から、例2の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:93.61%(264nm)
質量分析:(ESI+ve)304[M+H]+
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:1.12(d、6H)、2.54(m、2H)、3.19(d、2H)、3.30(m、2H)、5.13(bs、2H)、7.16(m、2H)、8.16(m、2H)。
中間体Dの溶液、DMSO(5mL)中の6-ハロ-5-アリール-1,2,4-トリアジン-3-アミン(1.99mmol)を、フェノール誘導体(7.90mmol)、水酸化ナトリウム(0.31g、7.9mmol)および炭酸セシウム(0.64g、1.99mmol)で順次処理した。得られた混合物を、TLCのモニター下(ヘキサン/酢酸エチル、7:3)で、90℃で一晩撹拌。反応終了後、混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮。粗製生成物、生成物Cは、ヘキサン中酢酸エチル(例15%)の混合物または分取HPLCにより溶出、勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
6-フェノキシ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(78mg、14%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.5g、1.99mmol)およびフェノール(0.74g、7.90mmol)から、例3の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99.67%(210nm)
質量分析:(ESI+ve)265.0[M+H]+。
1HNMR:(400MHz,CDCI3)δ:7.08(s、2H)、7.13(m、3H)、7.36(m、2H)、7.52(m、3H)、8.07(m、2H)。
6-(3-アミノフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(25mg、8%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.30g、1.19mmol)および3-アミノフェノール(0.19g、1.78mmol)から、例3の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:89.7%(238nm)
質量分析:(ESI+ve)338.0[M+H]+
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:5.19(s、2H)、6.15(m、2H)、6.27(m、1H)6.93(m、1H)、7.10(s、2H)、7.48-7.56(m、3H)、8.04(d、2H)。
6-(3-フルオロフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(78mg、23%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.30g、1.19mmol)および3-フルオロフェノール(0.27g、2.39mmol)から、例3の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99.67%(244nm)
質量分析:(ESI+ve)283.1[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CDCI3)δ:5.29(s、2H)、6.87-6.95(m、3H)、7.33(m、1H)、7.48-7.58(m、3H)、8.23(m、2H)。
5-フェニル-6-[2-(プロパン-2-イル)フェノキシ]-1,2,4-トリアジン-3-アミン(20mg、7%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.40g、1.59mmol)および2-イソプロピルフェノール(0.43g、3.18mmol)から、例3の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:96.5%(245nm)
質量分析:(ESI+ve)307.1[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CDCI3)δ:1.25(d、6H)、3.16(m、1H)、5.19(s、2H)、7.00(m、1H)、7.20(m、2H)、7.36(m、1H)、7.38-7.59(m、3H)、8.31(m、2H)。
5-フェニル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1,2,4-トリアジン-3-アミン(21mg、4%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.40g、1.59mmol)および3-(トリフルオロメチル)フェノール(0.52g、3.18mmol)から、例3の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:88.72%(245nm)
質量分析:(ESI+ve)332.9[M+H]+
1HNMR:(400MHz、d6-DMSO)δ:7.10(s、2H)、7.49-7.63(m、5H)、7.61-7.63(m、2H)、8.07-8.09(m,2H)。
6-(4-フルオロフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(35mg、8%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.40g、1.59mmol)および4-フルオロフェノール(0.36g、3.18mmol)から、例3の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:96.39%(244nm)
質量分析:(ESI+ve)283.1[M+H]+
1HNMR:(400MHz、d6-DMSO)δ:7.03(s、2H)、7.20-7.22(m、4H)、7.50-7.56(m、3H)、8.08(dd、2H)。
6-(2-フルオロフェノキシ)-5-フェニル-1、2,4-トリアジン-3-アミン(44mg、10%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.40g、1.59mmol)および2-フルオロフェノール(0.36g、3.18mmol)から、例3の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:90.06%(244nm)
質量分析:(ESI+ve)283.1[M+H]+
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:7.04(s、2H)、7.25(m、2H)、7.37(m、2H)、7.53-8.11(m、3H)、8.12(m、2H)。
6-(4-メトキシフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミンた(45mg、13%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.30g、1.19mmol)および4-メトキシフェノール(0.30g、2.39mmol)から、例3の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:92.08%(218nm)
質量分析:(ESI+ve)295.1[M+H]+
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:3.81(s、3H)、5.29(s、2H)、6.92(d、2H)、7.08(d、2H)、7.50-7.59(m、3H)、8.29(m、2H)。
6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(198mg、36%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.40g、1.59mmol)および4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(0.57g、3.18mmol)から、例3の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:95%(235nm)
質量分析:(ESI+ve)350.9[M+H]+、(ESI-ve)349.1[M-H]-
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:7.05(s、2H)、7.50-7.62(m、5H)、7.75(m、1H)、8.10(m、2H)。
5-フェニル-6-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1,2,4-トリアジン-3-アミン(22mg、3%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.50g、1.99mmol)および3-(トリフルオロメトキシ)フェノール(0.42g、2.39mmol)から、例3の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:95.6%(235nm)
質量分析:(ESI+ve)348.9[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:5.17(s、2H)、7.08(m、3H)、7.39(t、1H)、7.54(m、3H)、8.21(d、2H)。
6-(3-クロロフェノキシ)-5-フェニル-1、2,4-トリアジン-3-アミン(147mg、31%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.40g、1.58mmol)、3-クロロ-フェノール(0.40g、3.16mmol)およびK2CO3(432mg、3.15mmol)から、例3の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:98%(245nm)
質量分析:(ESI+ve)298.9[M+H]+
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:7.12(s、2H)、7.14(m、1H)、7.21(m、1H)7.35(m、1H)、7.40(m、1H)、7.55(m、3H)、8.06(m、2H)。
6-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(89mg、17%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.40g、1.59mmol)および3-5-ジクロロフェノール(0.52g、3.18mmol)から、例3の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:99.03%(246nm)
質量分析:(ESI+ve)332.9[M+H]+
1HNMR:(400MHz,DMSO)δ:7.15(s、2H)、7.40(m、3H)、7.54(m、3H)、8.02(d、2H)。
6-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(101mg、17%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.50g、1.99mmol)および3,5-ジフルオロフェノール(0.31g、3.98mmol)から、例3の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:90.33%(244nm)
質量分析:(ESI+ve)300.9[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CDCI3)δ:5.46(bs、2H)、6.65(m、1H)、6.71(m、2H)、7.50(m、2H)、7.58(m、1H)、8.12(m、2H)。
[3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-5-クロロフェノールおよび(ii)3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-5-クロロフェニルトリフルオロ-メタンスルフォネートの調製]
ステップ1:3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-5-クロロフェノール
3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-5-クロロフェノール(890mg、85%)は、6-(3-クロロ-5-メトキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(1.2g、3.84mmol;上記参照)をBBr3(5mL)により脱メチル化し、-70℃で2時間、次いで室温でさらに16時間おいた。次いで、得られた混合物を水(25mL)に注ぎ、DCM(3×30mL)で抽出した。混合した有機抽出物は、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮。粗製化合物を、ヘキサン中酢酸エチル30%で溶出し、勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標的化合物を得た。
HPLC純度:96.94%(262nm)
質量分析:(ESI+ve)298.9[M+H]+
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:6.68(m、1H)、6.75(m、2H)、7.35-7.45(m、7H)、9.98(s、1H)。
質量分析:(ESI+ve)431.0[M+H]+、(ESI-ve)429.0[M-H]+。
6-(3-クロロ-5-エテニルフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(54mg、11%)は、3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-5-クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸(0.65g、1.51mmol)およびトリ-n-ブチル(ビニル)スズ(0.57g、1.81mmol)から、例4の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:98.35%(248nm)
質量分析:(ESI+ve)309.0[M+H]+
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:5.27(d、1H)、5.72(d、1H)、6.62(dd、1H)、7.23(m、1H)、7.44(m、6H)、7.51(m、1H)、7.57(bs、2H)。
6-(3-クロロ-5-シクロプロピルフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(20mg、7%)は、3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-5-クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸(0.40g、0.93mmol)およびトリ-n-ブチル(シクロプロピル)スズ(0.37g、1.11mmol)から、例4の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:95.98%(227nm)
質量分析:(ESI+ve)322.9[M+H]+
1HNMR:(400MHz、CDCI3)δ:0.47(m、2H)、0.87(m、2H)、1.36(m、1H)、5.58(bs、2H)、6.84(s、1H)、7.06(s、1H)、7.26(s、1H)、7.37(m、2H)、7.45(m、3H)。
(i)6-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(3-メチルピペリジン-1-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン
質量分析:(ESI-ve)217[M-H]-
質量分析:(ESI+ve)287.9[M+H]+、(ESI-ve)286.0[M-H]+。
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:2.49(s、3H)、7.73(m、1H)、8.05(d、2H)、14.32(s、1H)。
質量分析:(ESI+ve)366.9[M-H]+
質量分析:(ESI+ve)369.0[M+H]+
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:0.67(m、3H)、1.07(m、2H)、1.35(m、1H)、1.53
(m、2H)、1.67(m、1H)、2.45(s、3H)、2.74(m、1H)、3.64(m、1H)、3.76(s、1H)、7.60(d、2H)、7.64(m、1H)。
HPLC純度:88.07%(218nm)
質量分析:(ESI+ve)338.9[M+H]+
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:0.90(m、2H)、1.16(m、2H)、1.42(m、2H)、1.58(s、1H)、1.72(m、1H)、2.52(m、3H)、2.61(m、1H)、2.79(m、1H)、7.64(s、2H)、7.76(s、1H)、7.64(bs、2H)。
6-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(49.5mg、0.177mmol、71.4%)を、5-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)ピリジン-2-イル(メチル)カルバメート(上記参照)から、室温1時間で、ジクロロメタン(1.6mL)中のトリフルオロ酢酸(0.4mL)のBOC脱保護により調製した。
HPLC純度:99.7%(254nm)3.45分
質量分析:(ESI+ve)279.8[M+H]+
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:2.74(d、J4.8、3H)、6.36(dd、J8.7、0.7、1H)、6.62-6.75(m、1H)、7.27(s、2H)、7.30(dd、J8.7、2.4、1H)、7.36-7.47(m、5H)、7.90(dd、J2.4、0.6、1H)。
4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-フェノール(上記参照;140mg、0.530mmol)を、酢酸(2mL)および1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(119mg、0.530mmol)と反応させた。混合物を室温で1時間撹拌し、その後減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(88mg、64%)で精製した。
HPLCpurity:99%(254nm)3.1分
質量分析:(ESI+ve)517[M+H]+、(ESI-ve)515[M-H]-
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:7.35-7.50(m、7H)、7.64(s、2H)、9.69(s、1H)。
4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-フェノール(上記参照;140mg、0530mmol)を、酢酸(2mL)および1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(119mg、0.530mmol)と反応させた。混合物を室温で1時間撹拌し、その後減圧下で濃縮。カラムクロマトグラフィー(35mg、32%)により精製した。
HPLC純度:99%(254nm)2.7分
質量分析:(ESI+ve)391[M+H]+、(ESI-ve)389[M-H]-。
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:6.77(d、J4.8Hz、1H)、7.06(dd、J8.4、2.2Hz、1H)、7.28-7.47(m、7H)、7.68(d、J2.2Hz、1H)、10.51(s、1H)。
6-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン3を、3-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール(100mg、0.287mmol)から調製した。フェノールをTHF(2mL)に溶解し、0℃でヨードメタン(17.87μL、0.287mmol)で処理した。15分後、混合物をゆっくりと室温まで温めた。
溶媒を減圧下で除去し、水(2mL)およびDCM(2ml)を加え、混合層を相分離カートリッジにより分離した。有機物を減圧下で濃縮、乾燥し、カラムクロマトグラフィー(33mg、32%)により精製した。
HPLC純度:100%(254nm)4.82分
質量分析:(ESI+ve)363[M+H]+、(ESI-ve)361[M-H]-。
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:3.71(s、3H)、6.75-6.76(m、1H)、6.89-6.90(m、1H)、7.00-7.01(m、1H)、7.32-7.48(m、5H)、7.53(s、2H)
ステップ1:N-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミドの調製
2-アミノ-4-ブロモフェノール(1g、5.32mmol)をDCM(10mL)に溶解し、10℃に冷却した。トリエチルアミン(0.65g、6.38mmol)を滴下添加し、5分間撹拌した後、塩化アセチル(0.54g、6.91mmol)を加えた。反応混合物は、終了するまでTCL(ヘキサン/酢酸エチル、7:3)によってモニターされ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチした。水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、混合した有機相をNa2SO4上で乾燥、減圧下で濃縮した。粗製残留物(0.57g、47%)は、さらなる精製を経ずに、次のステップで使用された。
TLCRf:0.6(ヘキサン/酢酸エチル、7:3)
質量分析:(ESI+ve)230.9[M+H]+、(ESI-ve)229.0[M+H]+
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:2.07(s、3H)、6.78(d、1H)、7.04(d、1H)、8.04(d、1H)、9.26(s、1H)、10.15(s、1H)。
N-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(0.56g、2.43mmol)を無水DMF(7.0mL)に溶解し、K2CO3(0.85g、6.09mmol)で処理した。次いで、得られた混合物を70℃で30分間加熱し、ヨウ化メチル(0.69g、4.87mmol)で処理した。さらに60℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水(25mL)でクエンチし、水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。混合した有機層は、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物(0.54g、92%)は、さらなる精製を経ずに、次のステップで使用された。
質量分析:(ESI+ve)244.9[M+H]+。
TLCRf:0.8(ヘキサン/酢酸エチル、7:3)
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)アセトアミド(0.52g、2.13mmol)をDME(10mL)に溶解し、パラジウム(II)ベンジリデンアセトン(65mg、0.11mmol)、トリフェニルホスフィン(40mg、0.15mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.65g、2.56mmol)および酢酸カリウム(0.63g、6.4mmol)で処理した。得られた混合物を150℃に加熱した後、一晩水(30mL)でクエンチした。水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、混合した有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮。粗製残留物(1.08g、91%)は、さらなる精製を経ずに、次のステップで使用された。
質量分析:(ESI+ve)292.1[M+H]+。
TLCRf:0.5(ヘキサン/酢酸エチル、7:3)
N-[5-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-メトキシフェニル]アセトアミド(0.170g、25%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.5G、1.99mmol)およびN-[2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルオキシ)フェニル]アセトアミドから、例1の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:97.62%(283nm)
質量分析:(ESI+ve)336.1[M+H]+。
NMR:(400MHz、DMSO)δ:2.04(s、3H)、3.79(s、3H)、6.82(d、1H)、6.90(d、1H)、7.33(m、4H)、7.39(m、3H)、8.13(s、1H)9.13(s、1H)。
N-[5-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-ヒドロキシフェニル]アセトアミドは、N-O-脱メチル[5-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-メトキシフェニル]アセトアミド(0.05g、0.15mmol;上記参照)によって調製された。メチルエーテルをDCM(5mL)に溶解、-78℃に冷却し、ボロントリブロミド(5.25mmol、1.32g)で処理した。得られた混合物を徐々に室温まで温め、さらにこの温度で16時間撹拌した。混合物を水(15mL)に注ぎ、DCM(3×15mL)で抽出。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮。ヘキサン中酢酸エチル30%で溶出、勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物(0.30g、85%)を得た。
HPLC純度:96.15%(219nm)
質量分析:(ESI+ve)322.0[M+H]+。
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:2.05(s、3H)、6.71(m、2H)、7.43(m、5H)、8.00(m、1H)、8.49(bs、2H)、9.26(s、1H)、10.26(bs、1H)。
ステップ1:2,4,6-トリ(d3-メチル)シクロトリボロキサン-ピリジン錯体の調製
THF(100mL)中のホウ酸トリメチルの溶液(10.0mL)をN2下で-78℃まで冷却し、メチル-d3-ヨウ化マグネシウムの溶液(50.0mL、ジエチルエーテル中1M、50.0mmol)を1時間かけて滴下添加した。さらに-78℃で1.5時間撹拌した後、1MHCl水溶液(25mL)を、約5分間かけて滴下添加し、混合物を室温まで温めた。食塩水(20mL)を加え、混合物をジエチルエーテル(50mL)で洗浄した短いパッドのセライトを通して濾過した。相を分離し、水相をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出。混合した有機相を水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄した後、減圧下で約25ml量になるまで濃縮した。ピリジン(10mL)を加え、淡黄色の溶液を周囲温度で19.5時間撹拌。その後減圧下で濃縮。精製を経ずに、淡黄色の半固体として表題の化合物(1.39g、粗製)を得た。
LCMS:m/z214.1(M+H)+(ESI+ve)、0.3分(方法A)。
6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(70.4mg、0.236mmol)、粗製2,4,6-トリ(d3)メチルシクロトリボロキサン-ピリジン錯体(504mg、約2.36mmol)、1M炭酸ナトリウム水溶液(0.59mL、0.59mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(27.2mg、0.024mmol)と1,4-ジオキサン(3mL)と水(2mL)を密封したバイアルを150℃で20分間、マイクロ波反応器中で加熱した。減圧下で濃縮した後、DCM(10mL)および水(10mL)を加え、相を分離した。水溶液相をDCM(2×5mL)で抽出し、混合した有機相を減圧下で濃縮。勾配フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶液B中の溶液A5-40%。溶液A:CH2Cl2、溶液B:MeOH/MeOH/CH2Cl25:5:90中7NNH3)で精製し、表題化合物として黄色固体(30.5mg、46%)を得た。
LCMSm/z281.1(M+H)+(ES+)、2.26分、100%(方法C)。
NMR(400MHz、CDCl3)δ:2.47(s、3H)、5.44(s、2H)、7.02(s、2H)、7.33-7.39(m、2H)、7.43-7.49(m、3H)。
ステップ1:1-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-3,5-ジメチルピリジニウムクロリドの調製
3,5-ルチジン(1.0g、9.3mmol)を、SOCl2(2.0mL、27.9mmol)に-10℃で添加。得られた混合物を120℃に加熱し、さらに2〜3時間撹拌した。反応はTLC(酢酸エチル/ヘキサン、1:1)によって終了するまでモニターされ、次いで酢酸エチルで沈殿させた。所期の生成物を濾過によって回収し、さらに精製することなく次のステップで使用した(1.79g、90%)。
質量分析:(ESI+ve)214.1[M+H]+
TLCRf:0.05(クロロホルム/メタノール、3:7)
1-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-3,5-ジメチルピリジニウムクロリド(1.0g、4.7mmol)および無水H3PO3(0.97g、11.7mmol)を無水混合物として、密閉チューブ中で150〜160℃まで、TLCのモニター下(メタノール/クロロホルム5:5)で8時間加熱。反応終了後、混合物を、エタノールおよびアセトン(1:1、50mL)で希釈、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物は、Dowex50樹脂を用いて精製した。
質量分析:(ESI+ve)124.0[M+H]+
TLCRf:0.38(クロロホルム/メタノール、2:8)
1-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(40mg、5%)は、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(0.70g、2.7mmol)、3,5-ジメチルピリジン-4-オール(0.45g、3.7mmol)およびK2CO3(0.93g、6.7mmol)から、例3の一般的な手順に従って調製した。
HPLC純度:92.33%(286nm)
質量分析:(ESI+ve)294.1[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CDCI3)δ:1.77(s、6H)、7.44(m、5H)、7.66(s、2H)、7.74(bs,2H)。
6-[2-(アゼチジン-1-イル)-6-メチル-4-イル]-5-フェニル-1、2,4-トリアジン-3-アミンは、5-フェニル-6-(2-クロロ-6-メチル-ピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(100mg、0.34mmol)およびアゼチジン(96mg、0.11mL、1.69mmol)から、例4aの一般的な手順に従って調製した。
LCMS:(ES+)319.1(M+H)+4.02分、99%(方法C)。
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:2.22(s、3H)、2.22-2.28(m、2H)、3.76(t、J7.3、4H)、5.99(s、1H)、6.47(s、1H)、7.39-7.50(m、5H)、7.52(bs、2H)。
6-[2-(アゼチジン-1-イル)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(6.0g、4%)は、5-(4-フルオロフェニル)-6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(150mg、0.48mmol)およびアゼチジン(136mg、0.16mL、2.38mmol)から、例4aの一般的な手順に従って調製した。
LCMS:(ES+)337.1(M+H)+4.18分、97%(方法C)。
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:2.23(s、3H)、2.24-2.30(m、2H)、3.79(t、J7.6、4H)、6.52(s、1H)、6.86(s、1H)、7.24-7.29(m、2H)、7.48-7.50(m、2H)、7.55(bs、2H)。
6-[2-(アゼチジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(20.0mg、19%)は、5-フェニル-6-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(100mg、0.28mmol)およびアゼチジンから、例4aの一般的な手順に従って調製した。
LCMS:(ES+)373.0(M+H)+4.52分、99%(方法C)。
1HNMR:(400MHz、DMSO)δ:2.27-2.35(m、2H)、3.89(t、J7.5、4H)、6.03(s、1H)、6.46(s、1H)、7.41-7.53(m、5H)、7.69(br.s、2H)。
例1から5の化合物は、上記の生物学的試験において活性を有することが判明した。テストAによって決定された生物学的活性は、ヒトA2aおよびA1受容体へのIC50およびpKi値を含む。また、例1から5の化合物は、これらの受容体のうち最低でも1つに対して、5(または6)以上のpKi値を有することが判明した。例として、特定の化合物について以下の表に記す。
例1(vi)および例1(xliii)の化合物(それぞれ、用量2-10mg/kgまたは0.3-3mg/kg、経口投与、テスト120分前)は、用量依存的様式でED50の9.8および0.27mg/kg(経口投与)のハロペリドールで前処置されたラットにおいて、カタレプシー動作を逆にすることが見出された。これらは、それぞれ、上記のテストBを用いた。同様に、例1(xiii)、1(li)、1(lvi)、1(lxxvii)、1(xc)、1(xcv)、1(cliv)、1(clviii)、1(clix)、1(ccix)、1(cxci)、1(cxciii)、1(clxix)、1(clxxix)、1(clxxxiv)、1(ccxii)および5(x)の化合物は、用量1mg/kg(経口投与)により、統計的に優位な様式でハロペリドールで前処置されたラットにおいて、カタレプシー動作を逆にすることが見出された(上記テストBに従って、120分前に投与)。
m-CPBA=m-クロロ過安息香酸
bmim=1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム
DCM=ジクロロメタン
DME=ジメトキシエタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
ESI=エレクトロスプレーイオン化
EtOAc=酢酸エチル
FT=フーリエ変換
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
IR=赤外線
LC=液体クロマトグラフィー
MS=質量分析
NMP=N-メチルピロリジノン
NMR=核磁気共鳴
rt=室温
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
接頭辞n-、s-、i-、t-およびtert(タート)-は一般的な用法と同様の意味を持つ:ノーマル、セカンダリー、iso、およびターシャリ。
Claims (20)
- 式1ydの化合物:
上記式中;
Bは、CyBBまたはHetBBに相当する;
CyBBは、フェニル基に相当し、任意で1つ以上のR4c置換基と置換可能;
HetBBは、6員の芳香族で1つ以上のN原子を含む複素環基に相当し、HetBB基は、任意で、1基以上のR4d置換基と置換可能;
R 4b 、R 4b' 、R4cおよびR4d置換基は、それぞれ独立して、
(a)ハロゲン、
(b)CN、
(c)C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、後者3群は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基によって置換可能)、OR5a、S(O)qR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(G1)-B2-R5i、アリールおよびHet1から選択された1基以上の置換基によって置換可能;
(d)Cy3;Cy3基は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C 1-4 アルキルおよびC 1-4 アルコキシから選択された1基以上の置換基によって置換可能)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f,N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6i、アリールおよびHet2から選択された1基以上の置換基によって置換可能;
(e)Heta;Heta基は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された1基以上の置換基によって置換可能)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f,N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7i、アリールおよびHet3から選択された1基以上の置換基によって置換可能;
(f)OR8、
(g)S(O)rR9a、
(h)S(O)2N(R9b)(R9c)、
(i)N(R9d)S(O)2R9e、
(j)N(R9f)(R9g)、
(k)B7-C(G1)-B8-R9h、
(l)=0,
(m)=S、
rr2は、0から2に相当する、;
ssおよびttは、それぞれ独立しており、0または1に相当し、ssとttが、同時に0に相当することはない、;
L1およびL2は、共に、直接結合に相当する;
G1は、それぞれ独立して、O、S、またはNR5jに相当する;
R8は、それぞれ独立した、
H、
Cy3、Heta、アリールa、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキルに相当し、後者7群は、ハロゲン、-CN、C3-6、シクロアルキル、アリール、Het4、-C(O)OR10、-C(O)R11、-C(O)N(RN1)(RN2)、S(O)rR9aa、S(O)2N(R9ba)(R9ca)、N(R9da)S(O)2R9eaおよびN(R9fa)(R9ga)に相当する;
Cy3は、それぞれ独立して、3員から6員の芳香族、飽和もしくは不飽和の炭素環式に相当する;
Hetaは、それぞれ独立して、3員から6員の、芳香族の可能性のある、飽和もしくは不飽和で、O、SまたはNから選択された1つ以上のヘテロ原子を含む、複素環基に相当する;
R10およびR11は、それぞれ以下に相当する;
(a)H、
(b)ハロゲン、アリール、N(RN3)(RN4)、-ORaから選択された1基以上の置換基にて置換可能なC1-6アルキル
(c)アリールもしくは
(d)OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基によって置換可能なC3-7シクロアルキル
B1からB8は、それぞれ独立して、直接結合、O、S、N(RN3)に相当する;
各アリールaは、それぞれC6-14炭素環式の芳香族基に相当し、各基は1、2、3環から構成される;
各アリールは、それぞれC6-14炭素環式の芳香族基に相当し、各基は1、2、3環から構成され、以下から選択された1基以上の置換基により置換可能;
ハロゲン、
ハロゲン、N(RN4)(RN5)、-ORaから選択された1基以上の置換基にて置換可能なC1-6アルキル
-ORa;
Het1からHet4は、それぞれ、4員から14員の、1つ以上のO、SまたはNから選択されたヘテロ原子を含有する複素環基に相当する;複素環基は、1、2、3環から構成され、以下から選択された1基以上の置換基にて置換可能;
ハロゲン、
ハロゲン、N(RN6)(RN7)、-ORaから選択された1基以上の置換基にて置換可能なC1-6アルキル
-ORa;
RN1からRN7は、それぞれ以下に相当する;
H、
C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキル、後者2群は、ハロゲンおよび-ORaから選択された1基以上の置換基にて置換可能;
Raは、それぞれ独立して、以下のものに相当する;
(a)H、
(b)C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C4-12シクロアルケニル(後者5群は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(後者4群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基により置換可能)、OR12a、S(O)qR12b、S(O)2N(R12c)(R12d)、N(R12e)S(O)2R12f、N(R12g)(R12h)、B9-C(G2)-B10 -R12i、アリール1およびHetbから選択された1基以上の置換基によって置換可能);C3-12シクロアルキルまたはC4-12シクロアルケニル基は、さらに=Oによって置換可能;
(c)S(O)rR13a、
(d)S(O)2N(R13b)(R13c)または
(e)C(O)-B11-R13d
R5aからR5j、R6aからR6i、R7aからR7i、R9aからR 9h 、R9aaからR9ga、R12aからR12i、およびR13aからR13dは、それぞれ、独立して以下に相当する;
(a)H、
(b)C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、後者3群は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基によって置換可能)、OR5aa、S(O)qR5ab、S(O)2N(R5ac)(R5ad)、N(R5ae)S(O)2R5af、N(R5ag)(R5ah)、B12-C(G2)-B13-R5ai、アリール1およびHetcから選択された1基以上の置換基によって置換可能;
(c)C3-10シクロアルキル、またはC4-10シクロアルケニル(後者2群は、ハロゲン、OH、=O、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択された、1基以上の置換基によって置換可能)、
(d)Hetd、
G2は、それぞれ独立しており、O、SまたはNR5ajに相当する;
R5aaからR5ajは、それぞれ独立しており、以下のものに相当する;
(a)H、
(b)C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル(後者3群は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された1基以上の置換基により置換可能)
(c)C3-6シクロアルキルまたはC4-6シクロアルケニル(後者2群は、ハロゲン、OH、=O、C1-4アルキル、C1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基により置換可能)、
(d)Hete
R5agおよびR5ahは、結合している窒素原子と共に、3員から10員の芳香族で飽和もしくは不飽和の可能性のある、複素環基に相当することがある;複素環基は、O、SまたはNから選択された1つ以上の複素原子を含むことがあり、また、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシから選択された1基以上の置換基によって置換可能)から選択された1基以上の置換基により置換可能;
B9からB13は、それぞれ独立して、直接結合、O、S、またはN(RN8)に相当する;
アリール1は、それぞれ独立した、C6-10芳香族炭素環式で、1環または2環で構成されており、以下から選択された、1基以上の置換基によって置換可能;
ハロゲン、
C1-6アルキルで、後者群は、ハロゲン、-N(RN10)(RN11)およびC1-6アルコキシ(後者は、1つ以上のハロゲン原子によって置換可能)から選択された、1基以上の置換基によって置換可能;C1-6アルコキシ(後者群は、1つ以上のハロゲン原子によって置換可能)
RN8、RN10およびRN11は、独立しており、以下のものに相当する;
H、
C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキル、後者2群は、1基以上のハロゲン原子によって置換可能;
Hetbは、5員から6員の、芳香族で飽和もしくは不飽和の可能性がある、O、SまたはNから選択された、1つ以上のヘテロ原子を含む複素環基に相当する;この複素環基は、ハロゲン、=O、C1-6アルキルから選択された、1基以上の置換基によって置換可能;
HetcからHeteは、それぞれ、3員から6員の、芳香族で飽和もしくは不飽和の可能性がある、O、SまたはNから選択された、1つ以上のヘテロ原子を含む複素環基に相当する;HetcからHeteの基は、ハロゲン、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者3群は、OH、=O、ハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシから選択された、1基以上の置換基にて置換可能)から選択された、1基以上の置換基にて置換可能;
qおよびrは、それぞれ独立して、0、1または2に相当する;また、特別の指定がない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシ基のアルキル部は、1つ以上のハロゲン原子により置換可能;
または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R4bおよびR4b’が、それぞれ独立しており、以下に相当する、請求項1に記載の化合物;
(a)ハロゲン、
(b)CN、
(c)C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル(後者3群は、ハロゲン、ニトロ、CN、OR5a、S(O)qR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(G1)-B2-R5iおよびHet1から選択された、1基以上の置換基により置換可能)、
(d)Cy3。Cy3基は、ニトロ、CN、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6iおよびHet2から選択された、1基以上の置換基により置換可能、
(e)Heta。Het a 基は、ニトロ、CN、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7iおよびHet3から選択された、1基以上の置換基により置換可能、
(f)OR8、
(g)S(O)rR9a、
(h)S(O)2N(R9b)(R9c)、
(i)N(R9d)S(O)2R9e
(j)N(R9f)(R9g)、または
(k)B7-C(G1)-B8-R9h、
R5aからR5i、R6aからR6i、R7aからR7i、R8、R9aからR9h、Cy3、Het1からHet3、Heta、B1からB8、G1、qおよびrは、上記にて定義されているとおり。 - R 4b およびR 4b' は、それぞれ独立して、シクロプロピル、ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ、エチル、メチル、d3-メチル、イソ-プロピル、-C≡CH、フェニル、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CN、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CF3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OHまたはCH2OCH3、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、NH2、N(CH3)2、N(H)CH2CH3、N(H)C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、S(O)2CH3、S(O)CH3、SCH3、S(O)2CF3、アゼチジン、モルホリンまたはジオキソランである、請求項1または2に記載の化合物。
- (A)R4bは、それぞれ独立しており、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CF3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OHまたはCH2OCH3、NH2、NHCH(CH3)2、NHCH3、またはNHCH 2 CH 3 に相当する;
ssおよびttの合計は1である;
rr2は0である、
または、
(B)R4bは、それぞれ独立しており、CHF2、シクロプロピル、クロロ、フルオロ、エチル、メチル、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3、CF2CF3、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OHまたはCH2OCH3に相当する;
ssおよびttは、共に1である;
rr2は0である、
である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - 式1ydの化合物が以下から選ばれる請求項1に記載の化合物:
(lxiii)6-(2-クロロピリジン-2-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxvi)6-[2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxix)6-(2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(lxxxvi)6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン
(xcvi)6-(2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xcvii)6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xcviii)5-フェニル-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(xcix)6-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cii)6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cix)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxiii)6-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxiv)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxvii)5-(4-クロロフェニル)-6-(2-クロロピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxviii)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-クロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxi)5-(3-クロロフェニル)-6-(2-クロロピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxii)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(3-クロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxiv)4-(3-アミノ-6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-5-イル)ベンゾニトリル;
(cxxvi)5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxix)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxxii)5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxxiii)5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(2-クロロピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxxvi)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxxxvii)6-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxl)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cxli)6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(clvii)4-(3-アミノ-6-(2-クロロピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-5-イル)ベンゾニトリル;
(clix)6-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccviii)5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-(2-クロロピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccix)6-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxi)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxii)6-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxvii)5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxviii)5-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxix)5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxx)5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxi)5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxii)6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxiii)5-(4-クロロフェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxiv)4-(3-アミノ-6-(2.6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-5-イル)ベンゾニトリル;
(ccxxv)5-(3-クロロフェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxvi)6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxxxix)5-(3-フルオロフェニル)-6-(2-クロロピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxli)6-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxlii)6-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxliii)6-[2-(エチルアミノ)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxliv)6-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxlv)6-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxlvi)6-{2-[エチル(メチル)アミノ]-6-メチルピリジン-4-イル}-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxlvii)6-[2-(ジメチルアミノ)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxlviii)1-[6-(2,6-d6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxlix)6-[2-d3-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccl)5-(4-フルオロフェニル)-6-[2-d3-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccli)6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclii)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccliii)6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccliv)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclv)6-[2-(ジフルオロメチル)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclvi)6-[2-クロロ-6-(ジトリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclvii)6-[2-クロロ-6-(フルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclviii)6-[2-(ジフルオロメチル)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclix)6-[2,6-ビス(フルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclx)6-[2-(フルオロメチル)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxi)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxii)6-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-(2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxiii)6-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxiv)6-[2-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxv)6-[2-エチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxvi)6-(2-シクロプロピル-6-メチルピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxvii)5-(2-フルオロフェニル)-6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxviii)5-(3-フルオロフェニル)-6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxix)5-(4-フルオロフェニル)-6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxx)5-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxi)5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxii)5-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxiii)6-[2-(アゼチジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxiv)6-[2-メチル-6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxv)6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-エチルフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxvi)5-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxvii)6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxviii)6-[2-(ジフルオロメチル)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxix)6-[2-(ジフルオロメチル)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-(2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxxii)6-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxxiii)6-[2,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxxv)6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxxvii)6-[2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxxviii)6-(2-ブロモ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cclxxxix)6-(2,6-ジメチル-1-オキシドピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccxc)4-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-カルボニトリル;
(ccxcv)6-[2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(ccc)6-(2-メチル-6-d3-メチルピリジン-4-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;
(cccii)6-[2-(アゼチジン-1-イル)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン;および
(ccciii)6-[2-(アゼチジン-1-イル)-6-メチルピリジン-4-イル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン。 - 6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミンおよび
6-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン、
または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むグループから選択された、請求項1に記載の化合物。 - A1受容体またはA2a受容体を阻害することにより改善された状態または障害の治療のための薬剤を製造するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の式1ydの化合物の使用であって、
前記状態または障害が、心不全、腎不全、浮腫、癌、糖尿病、下痢、黄斑変性症、うつ病、認知機能障害、疾患、神経変性疾患、注意関連障害、錐体外路症候群、異常な運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮線維症、睡眠障害、脳卒中、脳損傷または神経炎症、および常習行為から選択される、前記化合物の使用。 - 前記状態または障害が偏頭痛である、請求項7に記載の使用。
- 前記神経変性疾患がパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、または、筋萎縮性側索硬化症である、請求項7に記載の使用。
- A1受容体を阻害することにより改善された状態または障害が、急性腎不全、浮腫、心不全、慢性腎疾患および(または)肝硬変に起因する腎臓障害の軽減である、請求項7に記載の使用。
- 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合された、請求項1から6のいずれか一項に記載の式1ydの化合物を含む医薬製剤。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の式1ydの化合物の調製方法;方法には、以下を含む:
(i)(a)式IIIの化合物と式IVの化合物の反応、
式IIIの化合物において、Lx1aは、金属ハロゲン化物、-Sn(RX1)3、アルキル-シクロトリボロキサン誘導体、-B(OH)2、-B(ORx1)2、または有機シランに相当する;各Rx1は、それぞれ、C1-6アルキル基に相当する;または、-B(ORx1)2の場合、2つのRx1基はお互いに結合して4員から6員の環基を形成することがある;L2は直接結合に相当する;R1はHに相当する;Bは、請求項1で定義されたとおり;式IVの化合物、
A-X1a IV
式IVの化合物において、X1aは、適当な脱離基に相当し、Aは、置換ピリジン−4−イル基である。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の式1ydの化合物の調製方法;方法には、以下を含む:
(b)式Vの化合物と式VIの化合物の反応、
式Vの化合物において、X1bは、適当な脱離基に相当し、L2は直接結合に相当;R1はHに相当し、Bは請求項1で定義されたとおり;式VIの化合物、
A-Lx1b VI
式VIの化合物において、Lx1bは金属ハロゲン化物、-Sn(RX1)3、アルキル-シクロトリボロキサン誘導体、-B(OH)2、-B(ORx1)2または有機シランに相当;各Rx1は、それぞれ、C1-6アルキル基に相当する;または、-B(ORx1)2の場合、2つのRx1基はお互いに結合して4員から6員の環基を形成することがある;Aは、置換ピリジン−4−イル基である。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の式1ydの化合物の調製方法;方法には、以下を含む:
(ii)(a)式XVの化合物と式XVIの化合物の反応、
式XVの化合物において、Lx3aは金属ハロゲン化物、-Sn(RX1)3、アルキル-シクロトリボロキサン誘導体、-B(OH)2、-B(ORx1)2または有機シランに相当;各Rx1は、それぞれ、C1-6アルキル基に相当する;または、-B(ORx1)2の場合、2つのRx1基はお互いに結合して4員から6員の環基を形成することがある;L1は直接結合に相当する;R1はHに相当し、Aは、置換ピリジン−4−イル基である;式XVIの化合物、
B-X3a XVI
式VXIの化合物において、X3aは、適当な脱離基に相当し、Bは請求項1で定義されたとおり。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の式1ydの化合物の調製方法;方法には、以下を含む:
(b)式XVIIの化合物と式XVIIIの化合物の反応、
式XVIIの化合物において、X3bは、適当な脱離基に相当し、L1は直接結合に相当;R1はHに相当し、Aは、置換ピリジン−4−イル基である;式XVIIIの化合物、
B-Lx3b XVIII
式XVIIIの化合物において、Lx3bは金属ハロゲン化物、-Sn(RX1)3、アルキル-シクロトリボロキサン誘導体、-B(OH)2、-B(ORx1)2または有機シランに相当;各Rx1は、それぞれ、C1-6アルキル基に相当する;または、-B(ORx1)2の場合、2つのRx1基はお互いに結合して4員から6員の環基を形成することがある;Bは、請求項1に定義されたとおり。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の式1ydの化合物の調製方法;方法には、以下を含む:
(iii)式XXVIIIの化合物と式XXIXの化合物の反応、
式XXVIIIの化合物において、X6は、適当な脱離基に相当し、L1およびL2は直接結合に相当;Aは、置換ピリジン−4−イル基であり、Bは請求項1で定義されたとおり;式XXIXの化合物、
R1NH2 XXIX
式XXIXの化合物において、R1はHである。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の式1ydの化合物の調製方法;方法には、以下を含む:
(iv)式XXXの化合物とXXIXの化合物の反応、
式XXXの化合物において、Rx2は適当な脱離基に相当し、L1およびL2は直接結合に相当;Aは、置換ピリジン−4−イル基であり、Bは、請求項1で定義された通り、もしくは、それらの保護誘導体;式XXIXの化合物、
R1NH2 XXIX
式XXIXの化合物において、R1はHである。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の式1ydの化合物の調製方法;方法には、以下を含む:
(v)式XXXIの化合物と式XXXIIの化合物の反応、
式XXXIの化合物において、Aは、置換ピリジン−4−イル基であり、Bは、請求項1で定義されているとおり;式XXXIIの化合物、
において、R1はHである。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の式1ydの化合物の調製方法;方法には、以下を含む:
(vii)Bが、環式内の窒素原子を介して結合している請求項1で定義された窒素含有HetBB基に相当する式1ydの化合物、式XIXの化合物と式XXXIVの化合物の反応、
式XIXの化合物において、X4aは適当な脱離基に相当し、L1は直接結合に相当;R1はHに相当し、Aは、置換ピリジン−4−イル基である;
式XXXIVの化合物、
HetB1-H XXXIV
式XXXIVの化合物において、HetB1は、HetB1が複素環の窒素原子を介して式XXXIVの化合物で示されたH-原子に結合している含窒素複素環であるということ以外は、上記で定義されたHetBBと同じ定義である。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の式1ydの化合物の調製方法;前記方法には、以下を含む:
(ix)R 4b 、R 4b' 、R 4c およびR4dの1つが-OHに相当する式1ydの化合物を得る反応であって、
R 4b 、R 4b' 、R 4c およびR4dのうち1つが-OR4yに相当し、R4yが、1つ以上のハロゲン、C 1-4 アルキルおよびアリールにより置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキルに相当する式1ydの化合物と、脱アルキル化剤との反応。
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