CN114727963A - 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺的固体药物配制品 - Google Patents

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Abstract

描述了包括AZD4635的固体药物配制品。该固体配制品可以包括聚合物稳定剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、离子表面活性剂(如多库酯钠)和非离子表面活性剂(如泊洛沙姆)。

Description

6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3- 胺的固体药物配制品
多种生理功能的腺苷调节。细胞内，腺苷涉及能量代谢、核酸代谢和甲硫氨酸循环；细胞外腺苷参与细胞间信号传导。例如，细胞外腺苷是强效的免疫抑制剂，能防止炎症和感染期间出现过度免疫反应。腺苷也作用于其它系统，包括心血管系统和中枢神经系统。
腺苷的作用通过G蛋白偶联受体家族介导。已经鉴定出至少四种腺苷受体亚型：A1R、A2aR、A2bR和A3R。A1R和A3亚型抑制腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b亚型则刺激腺苷酸环化酶的活性，从而调节细胞中环AMP的水平。
在免疫系统中，A2a和A2b腺苷受体的接合是保护组织免于过度免疫反应的重要调节机制。在肿瘤中，这一通路被劫持，并阻碍抗肿瘤免疫，从而促进癌症发展。另外，在许多情况下，肿瘤微环境包含高水平的细胞外腺苷。因此，腺苷受体(尤其是A2aR和A2bR)已经被确定为癌症治疗的靶标。
化合物1(6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺)具有以下结构：
Figure BDA0003648073050000011
且披露于WO 2011/095625中。化合物1是用于治疗癌症的临床试验中的有效A2aR拮抗剂。化合物1也称为AZD4635或HTL-1071。
化合物1为弱碱性，其中三嗪部分显示pKa值为1.78。其logP值为2.8。在水性介质中，化合物1的溶解性差，溶解度范围从中性pH下小于5μg/mL至pH 1.2下29.8μg/mL；在模拟禁食肠液中，溶解度为5.8μg/mL。
由于其溶解性差，化合物1的生物利用度有限。其可以制成粉末用于以混合饮料形式给药。然而，混合饮料配制品给药方式相对复杂，给患者造成不愉快的使用体验。因此，仍需然要化合物1的固体药物配制品，其能在维持合适的药代动力学特性的同时方便给药。
在一方面，固体药物配制品包含多个微晶纤维素球粒，每个球粒各自用包含以下的组合物涂覆：6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；聚合物稳定剂；离子表面活性剂；和非离子表面活性剂。
聚合物稳定剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮。
离子表面活性剂可以包括多库酯钠。
非离子表面活性剂可以包括泊洛沙姆或聚乙二醇化的磷脂。
在一些实施例中，聚合物稳定剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮，离子表面活性剂可以包括多库酯钠，非离子表面活性剂包括泊洛沙姆或聚乙二醇化的磷脂。
聚合物稳定剂可以是聚乙烯吡咯烷酮K-30。
离子表面活性剂可以是多库酯钠。
非离子表面活性剂可以是泊洛沙姆407。
在一些实施例中，聚合物稳定剂可以是聚乙烯吡咯烷酮K-30，离子表面活性剂可以是多库酯钠，且非离子表面活性剂可以是泊洛沙姆407。
组合物可以进一步包含海藻糖。
基于w/w％，组合物可以包含：20％至75％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺。
基于w/w％，组合物可以包含：1％至20％的聚乙烯吡咯烷酮K-30。
基于w/w％，组合物可以包含：0.01％至1.00％的多库酯钠。
基于w/w％，组合物可以包含：20％至60％的泊洛沙姆407。
在一些实施例中，基于w/w％，组合物可以包含：20％至75％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；1％至20％的聚乙烯吡咯烷酮K-30；0.01％至1.00％的多库酯钠；和20％至60％的泊洛沙姆407。
基于w/w％，配制品可以包括：10％至50％的微晶纤维素。
基于w/w％，配制品可以包括：20％至50％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺。
基于w/w％，配制品可以包括：0.1％至10％的聚乙烯吡咯烷酮K-30。
基于w/w％，配制品可以包括：0.01％至1.00％的多库酯钠。
基于w/w％，配制品可以包括：10％至40％的泊洛沙姆407。
在一些实施例中，基于w/w％，配制品包括：10％至50％的微晶纤维素；20％至50％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；0.1％至10％的聚乙烯吡咯烷酮K-30；0.01％至1.00％的多库酯钠；和10％至40％的泊洛沙姆407。
配制品可以进一步包含润滑剂。润滑剂可以包括硬脂酰富马酸钠。
基于w/w％，配制品可以包括：25％至40％的微晶纤维素。
基于w/w％，配制品可以包括：25％至45％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺。
基于w/w％，配制品可以包括：3％至7％的PVP K30。
基于w/w％，配制品可以包括：0.05％至0.50％的多库酯钠。
基于w/w％，配制品可以包括：15％至35％的泊洛沙姆407。
基于w/w％，配制品可以包括：0.01％至0.5％的硬脂酰富马酸钠。
在一些实施例中，基于w/w％，配制品可以包括：25％至40％的微晶纤维素；25％至45％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；3％至7％的PVPK30；0.05％至0.50％的多库酯钠；15％至35％的泊洛沙姆407；和0.01％至0.5％的硬脂酰富马酸钠。
基于w/w％，配制品可以包括：30％至35％的微晶纤维素。
基于w/w％，配制品可以包括：33％至39％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺。
基于w/w％，配制品可以包括：4.2％至5.2％的PVP K30。
基于w/w％，配制品可以包括：0.2％至0.3％的多库酯钠。
基于w/w％，配制品可以包括：22％至28％的泊洛沙姆407。
基于w/w％，配制品可以包括：0.15％至0.25％的硬脂酰富马酸钠。
在一些实施例中，基于w/w％，配制品可以包括：30％至35％的微晶纤维素；33％至39％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；4.2％至5.2％的PVPK30；0.2％至0.3％的多库酯钠；22％至28％的泊洛沙姆407；和0.15％至0.25％的硬脂酰富马酸钠。
在另一方面，固体药物配制品包含多个微晶纤维素球粒，每个球粒各自用组合物涂覆，其中基于w/w％，该组合物基本上由以下组成：54.44％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；7.08％的PVP K30；0.38％的多库酯钠；和38.1％的泊洛沙姆407。
在另一方面，固体药物配制品包含6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺，其中向人类受试者施用50mg 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺的口服剂量提供了1850ng·h/mL±30％的AUC0-48。该固体药物配制品可包含多个微晶纤维素球粒，每个球粒各自用包含以下的组合物涂覆：6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；聚合物稳定剂；离子表面活性剂；和非离子表面活性剂。聚合物稳定剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮。离子表面活性剂可以包括多库酯钠。非离子表面活性剂可以包括泊洛沙姆或聚乙二醇化的磷脂。在一些实施例中，聚合物稳定剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮，离子表面活性剂可以包括多库酯钠，非离子表面活性剂包括泊洛沙姆或聚乙二醇化的磷脂。在一些实施例中，基于w/w％，配制品包括：10％至50％的微晶纤维素；20％至50％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；0.1％至10％的聚乙烯吡咯烷酮K-30；0.01％至1.00％的多库酯钠；和10％至40％的泊洛沙姆407。
在另一方面，固体药物配制品包含6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺，其中向人类受试者施用50mg 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺的口服剂量提供了352ng/mL±30％的Cmax。该固体药物配制品可包含多个微晶纤维素球粒，每个球粒各自用包含以下的组合物涂覆：6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；聚合物稳定剂；离子表面活性剂；和非离子表面活性剂。聚合物稳定剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮。离子表面活性剂可以包括多库酯钠。非离子表面活性剂可以包括泊洛沙姆或聚乙二醇化的磷脂。在一些实施例中，聚合物稳定剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮，离子表面活性剂可以包括多库酯钠，非离子表面活性剂包括泊洛沙姆或聚乙二醇化的磷脂。在一些实施例中，基于w/w％，配制品包括：10％至50％的微晶纤维素；20％至50％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；0.1％至10％的聚乙烯吡咯烷酮K-30；0.01％至1.00％的多库酯钠；和10％至40％的泊洛沙姆407。
在另一方面，固体药物配制品包含6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺，其中向人类受试者施用50mg 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺的口服剂量提供了1850ng·h/mL±30％的AUC0-48和352ng/mL±30％的Cmax。该固体药物配制品可包含多个微晶纤维素球粒，每个球粒各自用包含以下的组合物涂覆：6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；聚合物稳定剂；离子表面活性剂；和非离子表面活性剂。聚合物稳定剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮。离子表面活性剂可以包括多库酯钠。非离子表面活性剂可以包括泊洛沙姆或聚乙二醇化的磷脂。在一些实施例中，聚合物稳定剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮，离子表面活性剂可以包括多库酯钠，非离子表面活性剂包括泊洛沙姆或聚乙二醇化的磷脂。在一些实施例中，基于w/w％，配制品包括：10％至50％的微晶纤维素；20％至50％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；0.1％至10％的聚乙烯吡咯烷酮K-30；0.01％至1.00％的多库酯钠；和10％至40％的泊洛沙姆407。
在另一方面，6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺的固体单位剂型包括以明胶胶囊的1至200mg 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺。6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺的固体单位剂型可以包括50、75或100mg的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺。
根据说明书并且根据权利要求书，其他特征、目标和优点将是清楚的。
图1是显示研磨的(右栏)和再分散的(左栏)API的粒度分布的图表。
图2是显示两种不同的纳米悬浮液配制品的粒度分布的图表。
图3是显示四种不同的片剂配制品的API的％释放的图表。
图4A-4C是显示配制品1(图4A)、配制品3(图4b)和配制品4C(图4C)在狗中的API血浆浓度的时间进程的图表。
图5是用于制备胶囊(如配制品8a)的流程图。
图6A-6D是显示配制品1(图6A)、配制品8b(图6B)、配制品8a(图6C)和配制品7b(图6D)在狗中的API血浆浓度的时间进程的图表。
本文描述了化合物1的固体药物配制品。该固体药物配制品适用于口服给药且能提供合适的质量，如溶解度和吸收度，以便在受试者中提供所需的药物动力学行为。
诸位发明人研究了多种策略来制备有效的固体配制品，包括：
-常规速释片。化合物1的低溶解度限制了整体药物暴露；认为不可行。
-盐形式/共晶体；盐筛选仅显示有强酸盐形成，然后其与水接触时快速离解。共晶体成形分子筛选未能成功识别合适的共晶体形式。
-脂质配制品：化合物1为中性分子，并且不是亲脂性。脂类筛选未显示出在制备真正脂质配制品的合适赋形剂中的显著溶解性。
-介孔二氧化硅配制品：这类配制品需要API在合适的溶剂中有足够的溶解度和无定形稳定性。化合物1的溶解度不足。
-喷雾干燥的无定形固体分散体：化合物1在适合喷雾干燥的溶剂中溶解度有限。
-热熔挤出的无定形固体分散体：筛选显示该固体分散体在低载药水平时具有稳定性。微溶解和溶解显示，与结晶化合物1相比，化合物1的释放增强且持久。
-结晶纳米颗粒：纳米晶体化合物1涂覆在不溶性核上。显示增大表面积，溶解速率增强。
热熔挤出无定形固体分散体配制品和结晶纳米颗粒配制品如下所述进一步发展。
实例1：阶段1a配制品
对于阶段1a研究，开发了混合饮料配制品(配制品1)。将化合物1湿珠研磨得到亚微米粒度。评估聚合、非离子和离子表面活性剂/纳米悬浮液稳定系统的范围。选择喷雾干燥作为将纳米悬浮液转化为固体产品的方法。喷雾干燥前将蔗糖添加至纳米悬浮液配制品中作为基质形成剂，以防止API纳米悬浮液结块，并维持悬浮液重构时颗粒的快速溶解特性。开发1.0％w/w悬液用于喷雾干燥过程，以产生5.5％w/w的用于口服悬浮液的化合物1粉末。给药前，在含有2mg/mL二甲基硅油的水中重建干燥粉末。
表1：配制品1(纳米悬浮液)
组分 ％w/w 功能
化合物1 5.5 药物物质
HPMC 27.6 聚合物稳定剂
蔗糖 38.7 基质形成剂
多库酯钠 0.6 表面活性剂
泊洛沙姆188 27.6 表面活性剂
实例2：配制品2纳米悬浮液
实例2A：可行性研究
通过首先添加多库酯钠、接着溶解PVP K30、然后添加化合物1、紧接着在行星式陶瓷容器研磨机(planetary ceramic vessel mill)中研磨至纳米尺寸悬浮液制作浆料。参见图1。此实验显示用该配制能将化合物1研磨至纳米尺寸颗粒。
表2：配制品2(纳米悬浮液)
Figure BDA0003648073050000081
同时证明使用海藻糖作为基质形成剂在MCC核上喷涂悬浮液是有可能的(但过程具有难度)。喷涂球粒的再分散显示与研磨后悬浮液粒度分布相同。
实例2B：粒度分布
比较配制品3和配制品1的纳米悬浮液的粒度分布。参见图2。相比配制品1，配制品3平均尺寸更小，并且单分散性更优。
表3：配制品3(纳米悬浮液)
组分 ％w/w 功能
化合物1 78.8 药物物质
PVP 5.1 聚合物稳定剂
多库酯钠 0.3 表面活性剂
DSPE-PEG2000 15.8 表面活性剂
发现配制品3在USP2条件下快速(10min内，＞90％)、完全(98％)溶解(pH 1.2、2％SDS、50rpm，使用100mg化合物1)。
实例2C：挤出物
根据表4A-4D制备了一系列挤出片剂配制品。图3显示相应的表1-4的禁食状态模拟肠液(FaSSIF V2)的溶解曲线。
表4A：配制品4A(片剂1)
组分 ％w/w 功能
挤出物(15∶85的化合物1∶Soluplus) 50 药物物质聚合物载体
乳糖 38 可溶性填料
交聚维酮 10 崩解剂
CSD 1 助流剂
SSF 1 滑润剂
表4B：配制品4B(片剂2)
组分 ％w/w 功能
挤出物(15∶85的化合物1∶Soluplus) 50 药物物质聚合物载体
甘露醇 30.4 可溶性填料
DCPA 7.6 可溶性填料
交聚维酮 10 崩解剂
CSD 1 助流剂
SSF 1 滑润剂
表4C：配制品4C(片剂3)
组分 ％w/w 功能
挤出物(15∶85的化合物1∶Soluplus) 50 药物物质聚合物载体
甘露醇 19 可溶性填料
MCC 19 不可溶性填料
交聚维酮 10 崩解剂
CSD 1 助流剂
SSF 1 滑润剂
挤出物粒度(μm)：D0.5＝47.6；D0.9＝194
片剂崩解时间＜1min
表4D：配制品4D(片剂4)
Figure BDA0003648073050000091
Figure BDA0003648073050000101
片剂1-4在30min内达到小于70％释放，并且在90min内达到约80％最大释放。参见图3。
实例3：狗研究1
比较了狗中配制品1(图4A)和配制品3(图4B)和配制品4C(图4C)的药代动力学参数。配制品4C显示较差且不一致的药代动力学。表4总结了配制品1和3的结果，表示为配制品3：配制品1的相对比率。
表4：狗研究1
动物 Rel Cmax＊ Rel AUC 0-t＊ Rel AUC 0-inf＊
1 0.74 0.61 1.04
2 0.52 0.78 0.81
3 0.54 0.91 0.98
4 0.44 0.54 0.68
平均值 0.71 0.89
与配制品1相比，配制品3的暴露更低。据推测，可能的原因是：
·配制品3在胃和小肠中聚合导致溶解速率下降，这限制吸收。
·配制品1的赋形剂提供化合物1的额外的溶解，这增加了向细胞壁的转运(Ullevi效应)。
·配制品1的赋形剂增强了化合物1的吸收。
实例4：球粒的工艺流程
图5描述了用于生产涂覆的微晶球粒的工艺流程以及如果适用，随后将球粒装入胶囊。最初，API(化合物1)可在任选的PIN研磨工艺中进行干磨。然后将研磨后的化合物1与水、离子表面活性剂和聚合物稳定剂混合以形成浆料。湿磨浆料，得到纳米悬浮液。然后将纳米悬浮液与额外的水和非离子表面活性剂混合。然后将所得悬浮液在流化床涂覆过程中涂覆在微晶纤维素上。然后可以将球粒按原样使用，或者如果适用，进一步加工装入胶囊中。对于胶囊装载，在填充胶囊前将球粒与润滑剂(如硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁)共混。
实例5：配制品5球粒
球粒配制品(配制品5)是基于配制品3，将DSPE-PEG2000改变为泊洛沙姆407并且调整各组分的比率开发的。接着通过涂覆微晶纤维素将配制品5制成球粒。
表5：配制品5
涂覆悬浮液组合物的球粒(干基的) ％w/w
化合物1 31.9
PVP K30 4.1
多库酯钠 0.2
泊洛沙姆407 31.9
海藻糖 31.9
实例6：微晶纤维素纳米球粒
按照实例4的方法制备涂覆悬浮液(配制品6)并在流化床涂覆过程涂覆于微晶纤维素上(Vivapur 350，粒度约450μm)，原样使用(配制品7a)或与海藻糖一起(配制品7b)。研磨后的API合适的粒度为颗粒D90＜5μm及D50＜2μm和更小。
表6：配制品6
组分 ％w/w 功能
化合物1 54.44 药物物质
PVPK30 7.08 聚合物稳定剂
多库酯钠 0.38 离子表面活性剂
泊洛沙姆407 38.1 非离子表面活性剂
表7：配制品7a和7b
Figure BDA0003648073050000111
Figure BDA0003648073050000121
根据配制品8a和8b，将配制品7a和7b的球粒与润滑剂(硬脂酰富马酸钠)共混，并以每胶囊50mg化合物1的剂量包封进明胶胶囊中。
表8：配制品8a和8b
组分 8a，％w/w 8b，％w/w 功能
化合物1 36.220 25.232 药物物质
PVPK30 4.709 3.28 聚合物稳定剂
多库酯钠 0.254 0.177 离子表面活性剂
泊洛沙姆407 25.354 25.232 非离子表面活性剂
海藻糖 0.000 12.616 基质形成剂
mcc球粒 33.263 33.263 球粒核
硬脂酰富马酸钠 0.200 0.200 滑润剂
实例7：狗研究2
测量了狗中配制品1、配制品8a的胶囊、配制品8b的胶囊及作为纳米悬浮液的配制品7b的药代动力学特性(口服给药，狗经奥美拉唑预处理)。结果总结在表9(AUC，与配制品1相比，以Frel％表示)和表10(Cmax，与配制品1相比，以％表示)中。时间进程显示在图6A(配制品1)、图6B(配制品8b)、图6C(配制品8a)和图6D(配制品7b)中。
表9：狗研究2，AUC Frel，％
狗1 狗2 狗3 狗4 平均值
8b 0.76 0.78 0.78 0.77 0.77
8a 0.91 0.98 0.76 0.91 0.89
7b 1.22 1.32 0.93 1.14 1.15
表10：狗研究2，Cmax，％
狗1 狗2 狗3 狗4 平均值
8b 0.82 0.56 0.85 0.82 0.76
8a 1.02 0.77 0.51 0.89 0.80
7b 1.43 1.38 0.87 1.13 1.21
与配制品1相比，两种胶囊配制品8a和8b的相对AUC＞0.7，并且与配制品1相比相对Cmax＞0.7。配制品8a显示比8b更高的AUC。另外，配制品8b在50℃的温度下存储时会发生降解。配制品8a的球粒比配制品8b的球粒能重新分散至更小的颗粒。对配制品8a进行了人类相对生物利用度研究。
实例8：人类相对生物利用度研究
在禁食状态下向人类受试者施用AZD4635纳米悬浮液(配制品1)后，从所有受试者给药后0.25小时的第一个采样时间点对血浆AZD4635浓度进行量化。之后，浓度保持可量化直到给药后24至48小时。给药后0.5小时和2小时之间出现最大血浆浓度(中位数tmax为1小时)。Cmax、AUC0-t和AUC的几何平均数(CV％)值分别为276ng/mL(16.7)、1670ng·h/mL(29.4)和1760ng·h/mL(29.8)(参见表11)。
在禁食状态下向人类受试者施用AZD4635固体口服胶囊配制品(配制品8a胶囊)后，在给药后0.25小时和0.5小时之间对血浆AZD4635浓度进行量化。之后，浓度保持可量化直到给药后48小时的最后一次取样。给药后1小时和2小时之间出现最大血浆浓度(中位数tmax为1.5小时)。Cmax、AUC0-t和AUC的几何平均数(CV％)值分别为352ng/mL(31.0)、1850ng·h/mL(28.3)和1940ng·h/mL(29.0)(参见表11)。
基于Cmax和AUC0-48的AZD4635的相对生物利用度分别为128％和110％。Cmax和AUC0-48的几何平均比率(GMR)的统计比较分别为126.71％(90％置信区间[CI]：111.12％至144.48％)和110.21％(104.33％至116.42％)，表明该固体口服胶囊配制品(配制品8a)的峰和整体暴露水平平均为27％和10％，比纳米悬浮液(配制品1)高。固体配制品的吸收率较高，并导致较高的峰浓度。
表11：人类相对生物利用度研究的概括
Figure BDA0003648073050000141
a中位数(范围)
tmax＝给药间隔期采样最大观察到的浓度的时间
Cmax＝tmax时出现的最大浓度
AUC0-t＝药物浓度-从零到最后一个时间点的时间曲线下的面积
AUC0-48＝药物浓度-从零到48小时的时间曲线下的面积
AUC＝药物浓度-时间曲线下的面积
t1/2λZ＝与多指数方程z分量相关的半衰期
Frel＝相对生物利用度
其他实施例在以下权利要求的范围内。

Claims (16)

1.一种包含多个微晶纤维素球粒的固体药物配制品，每个球粒各自用包含以下的组合物涂覆：
6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；
聚合物稳定剂；
离子表面活性剂；以及
非离子表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的配制品，其中：
该聚合物稳定剂包括聚乙烯吡咯烷酮；
该离子表面活性剂包括多库酯钠；并且
该非离子表面活性剂包括泊洛沙姆或聚乙二醇化的磷脂。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的配制品，其中：
该聚合物稳定剂是聚乙烯吡咯烷酮K-30；
该离子表面活性剂是多库酯钠；并且
该非离子表面活性剂是泊洛沙姆407。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的配制品，其中该组合物进一步包含海藻糖。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的配制品，其中基于w/w％，该组合物包含：
20％至75％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；
1％至20％的聚乙烯吡咯烷酮K-30；
0.01％至1.00％的多库酯钠；以及
20％至60％的泊洛沙姆407。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的配制品，其中基于w/w％，该配制品包括：
10％至50％的微晶纤维素；
20％至50％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；
0.1％至10％的聚乙烯吡咯烷酮K-30；
0.01％至1.00％的多库酯钠；并且
10％至40％的泊洛沙姆407。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的配制品，其中该配制品进一步包含润滑剂。
8.根据权利要求7所述的配制品，其中该润滑剂包括硬脂酰富马酸钠。
9.根据权利要求7至8中任一项所述的配制品，其中基于w/w％，该配制品包括：
25％至40％的微晶纤维素；
25％至45％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；
3％至7％的PVP K30；
0.05％至0.50％的多库酯钠；
15％至35％的泊洛沙姆407；以及
0.01％至0.5％的硬脂酰富马酸钠。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的配制品，其中基于w/w％，该配制品包括：
30％至35％的微晶纤维素；
33％至39％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；
4.2％至5.2％的PVP K30；
0.2％至0.3％的多库酯钠；
22％至28％的泊洛沙姆407；以及
0.15％至0.25％的硬脂酰富马酸钠。
11.一种包含多个微晶纤维素球粒的固体药物配制品，每个球粒各自用组合物涂覆，其中基于w/w％，该组合物基本上由以下组成：
54.44％的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；
7.08％的PVP K30；
0.38％的多库酯钠；以及
38.1％的泊洛沙姆407。
12.一种包含6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺的固体药物配制品，其中向人类受试者施用50mg 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺的口服剂量提供了1850ng·h/mL±30％的AUC0-48。
13.一种包含6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺的固体药物配制品，其中向人类受试者施用50mg 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺的口服剂量提供了352ng/mL±30％的Cmax。
14.一种包含6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺的固体药物配制品，其中向人类受试者施用50mg 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺的口服剂量提供了1850ng·h/mL±30％的AUC0-48和352ng/mL±30％的Cmax。
15.一种6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺的固体单位剂型，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的配制品，其中该固体单位剂型包括以明胶胶囊的1至200mg的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺。
16.一种6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺的固体单位剂型，其包含根据权利要求1至15中任一项所述的配制品，其中该固体单位剂型包括以明胶胶囊的50mg、75mg或100mg的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101516870A (zh) * 2006-08-30 2009-08-26 诺瓦提斯公司 苯并咪唑基吡啶基醚的盐以及其制剂
US20130029963A1 (en) * 2010-02-05 2013-01-31 Heptares Therapeutics Limited 1,2,4-triazine-4-amine derivatives
CN104936589A (zh) * 2013-01-22 2015-09-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 具有改善的生物利用度的药物组合物
WO2018237157A1 (en) * 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag CD73 BINDING ANTIBODY MOLECULES AND USES THEREOF

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020065036A1 (en) * 2018-09-27 2020-04-02 Iteos Therapeutics S.A. Use of an inhibitor of an ent family transporter in the treatment of cancer and combination thereof with an adenosine receptor antagonist

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101516870A (zh) * 2006-08-30 2009-08-26 诺瓦提斯公司 苯并咪唑基吡啶基醚的盐以及其制剂
US20130029963A1 (en) * 2010-02-05 2013-01-31 Heptares Therapeutics Limited 1,2,4-triazine-4-amine derivatives
CN104936589A (zh) * 2013-01-22 2015-09-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 具有改善的生物利用度的药物组合物
WO2018237157A1 (en) * 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag CD73 BINDING ANTIBODY MOLECULES AND USES THEREOF

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