KR101838093B1 - 1,2,4-트리아진-4-아민 유도체들 - Google Patents

1,2,4-트리아진-4-아민 유도체들 Download PDF

Info

Publication number
KR101838093B1
KR101838093B1 KR1020127023230A KR20127023230A KR101838093B1 KR 101838093 B1 KR101838093 B1 KR 101838093B1 KR 1020127023230 A KR1020127023230 A KR 1020127023230A KR 20127023230 A KR20127023230 A KR 20127023230A KR 101838093 B1 KR101838093 B1 KR 101838093B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
triazine
phenyl
amine
chloro
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
KR1020127023230A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120124480A (ko
Inventor
마일즈 스튜어트 콘그리브
스테픈 필립 앤드루스
조나단 스테픈 메이슨
크리스틴 매리 리차드슨
길스 알버트 브라운
Original Assignee
헵테얼즈 테라퓨틱스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 헵테얼즈 테라퓨틱스 리미티드 filed Critical 헵테얼즈 테라퓨틱스 리미티드
Publication of KR20120124480A publication Critical patent/KR20120124480A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101838093B1 publication Critical patent/KR101838093B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본 발명은 A1 - A2b 수용체, 또는 구체적으로 A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 병태 또는 장애를 치료하는데 유용할 수 있는 식 A1의 화합물을 제공하며, 상기 식 A1의 화합물은, A가 Cy1 또는 HetA이며; Cy1이 1, 2 또는 3개의 고리를 포함하는, 5원 내지 14원의 방향족, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리 시스템이되, 선택적으로 하나 이상의 R4a 치환기로 치환되며; HetA가, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있는, 5원 내지 14원의 헤테로사이클릭기이되, 1, 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있으며, 선택적으로 하나 이상의 R4b 치환기로 치환되며; B가 Cy2 또는 HetB이며; Cy2가 1 또는 2개의 고리를 포함하는, 3원 내지 10원의 방향족, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리 시스템이되, 상기 Cy2 기는 하나 이상의 R4c 치환기로 선택적으로 치환되며; HetB가 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있는, 3원 내지 10원의 헤테로사이클릭기이되, 상기 헤테로사이클릭기는 1 또는 2개의 고리를 포함할 수 있으며, 상기 HetB 기는 하나 이상의 R4d 치환기로 선택적으로 치환되는, 구조를 가진다.

Description

1,2,4-트리아진-4-아민 유도체들 {1,2,4-TRIAZINE-4-AMINE DERIVATIVES}
본 발명은 특히 A1 수용체 또는 A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 병태를 치료하는 특정 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서, 본 출원의 우선일 이전에 공개된 문헌에 대해 기재하고 논의 했다고 하더라도 이들 문헌이 당해 기술 분야의 종래 기술의 일부분이거나 또는 통상적인 일반 지식임을 본 출원인이 인정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
파킨슨 질환 (PD)은 일반적인 진행성 신경퇴행성 장애이며, 모집단에서의 추정 유병률은 0.3%이며, 85세 이상인 집단에서는 5%로 높아진다. 이 질환은 떨림(tremor), 강직성, 및 흑색질 치밀부(substantia nigra pars compacta)에서의 도파민성 뉴런의 변성과 그로 인한 선조체(striatum)에서의 도파민 결핍에 의해 초래되는 운동느림증(bradykinesia)이 특징적이다.
고령화 사회로 인해, 파킨슨 질환의 발병율이 높아지고 있다. 그러나, 이 질환에 대한 가장 효과적인 약리학적 치료제는 항파킨슨제로서 개발된 이래 50년간 여전히 레보도파(L-도파)이다 (Chemical & Engineering News 2005, 83(25)).
L-도파는 도파민 전구체로서, 도파민 전달을 증가시킴으로써 (즉, 선조체내 도파민 수준을 증가시킴으로써) 이의 약리학적 효과를 달성한다. 또한, L-도파의 생리 효과는 브로모크립틴 또는 페르골리드와 같이 직접 작용하는 도파민 작용제의 투여에 의해서도 달성될 수 있다. 이들 치료제는 처음에는 파킨슨 질환의 증상들 중 일부, 특히 강직성을 통제하는데 매우 효과적이지만, 계속 사용하면 환자에게 고통스러울 수 있는 매우 다양한 부작용 (예, 운동 이상이라고 하는 불수의 운동)이 발생된다.
다른 치료법으로는, 도파민 대사 효소, 카테콜-o-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 또는 모노아민 옥시다제 (MAOI)의 저해, 또는 항콜린제의 사용 등이 있다. 그러나, 이들 치료법은 경도 내지 중도 수준의 효능을 제공할 뿐이며, 다양한 유해한 부작용들을 유발한다.
아데노신은 다양한 생리학적 기능들에 대한 내인성 조절자인 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 아데노신은 심혈관계에 작용하며, 강력한 혈관확장제 및 심장 압박제(cardiac depressor)이며, 심장보호 특성이 있는 것으로 알려져 있다 (예, Norton et al. Am J Physiol. 1999; 276(2 Pt 2), H341-9; 및 Auchampach and Bolli Am J Physiol. 1999; 276(3 Pt 2), H1113-6). 중추 신경계에 대한 아데노신 효과는 진정 효과, 불안 완화 효과 및 항전간성 효과이다. 아울러, 아데노신은 기관지 수축을 유발함으로써 호흡계에 작용한다. 아데노신은, 신장에서, 저농도에서의 혈관 수축과 고농도에서의 혈관확장을 비롯하여 2가지 작용을 발휘하는데, 이는 아데노신이 특정 유형의 급성 신부전 병리에 관여할 수 있음을 의미한다 (Costello-Boerrigter, et al. Med Clin North Am. 2003 Mar; 87(2), 475-91; Gottlieb, Drugs. 2001, 61(10), 1387-93). 또한, 아데노신은 지방 세포에 대한 지질분해 저해제(lipolysis inhibitor)로서 작용하며 (Feoktistov, et al., Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402), 혈소판에 대한 항-응고제(anti-aggregant)로서 작용한다.
아데노신의 작용은 G-단백질과 커플링된 수용체 패밀리에 의해 매개된다. 분자 생물학의 진보와 더불어, 생화학 연구 및 약리학적 연구를 통해, 아데노신 A1, A2a, A2b 및 A3로 분류되는 4종 이상의 아데노신 수용체 서브타입들이 동정가능해졌다. A1 수용체와 A3 수용체는 효소 아데닐레이트 사이클라제의 활성을 저해하는 반면, A2a 수용체와 A2b 수용체는 동일한 효소의 활성을 자극하며, 따라서 세포내 사이클릭-AMP의 수준을 조절한다.
중추 신경계에서, 아데노신은, 시냅스 앞부분에서의 다수의 신경전달인자의 분비를 조절하여, 운동 신경의 기능, 수면, 불안, 통증 및 정신운동성 활성에 관여하는, 강력한 내인성 신경조절자이다. 뇌에서 주된 아데노신 수용체 서브타입은 A1과 A2a이다. A1 아데노신 수용체 서브타입은 뇌 전체에서 고밀도로 발견되지만, A2a 수용체는 보다 제한적으로 분포되어 있으며, 선조체 (미상핵-피각, 측중격핵, 후구)에서 고밀도로 발견되며, 선조창백 출력 뉴런 (striatopallidal output neuron) 상에 도파민 D2 수용체와 함께 존재한다. A2a 수용체의 선조체내 불연속적인 국지화와 D2 수용체의 작용을 기능적으로 길항하는 능력으로 인해, 파킨슨 질환의 대증 요법에 있어 A2a 수용체에 대한 길항제의 잠재적인 효용성이 제안되었다 (예, Cunha et al., Curr Pharm Des. 2008, 14(15), 1512-1524).
그래서, A2a 길항제는 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환 및 알츠하이머 질환과 같은 신경퇴행성 질환으로 인한 운동 신경 손상을 개선시킬 수 있다 (Tuite P, et al., J. Expert Opin. Investig. Drugs. 2003; 12, 1335-52; Popoli P. et al. J Neurosci. 2002; 22, 1967-75; 및 Dall'Igna, et al., Experimental Neurology, 2007, 241-245). 아울러, A2a 길항제는, 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD)와 같은 주의력 관련 장애; 정신병; 뇌졸증, 추체외로 증후군 (예, 실조증, 정좌 불능증, 위파킨슨 증상(pseudoparkinsonism) 및 지연성 운동장애 (Jenner P. J Neurol. 2000; 247 Suppl2: 1143-50); 및 하지 불안 증후군 (RLS) 및 수면 중 주기성 사지 운동증 (PLMS)와 같은 이상 운동 장애 (예, WO 02/055083, WO 05/044245, WO 06/132275 및 Happe S, et al., Neuropsychobiology. 2003, 48, 82-6)의 치료에 사용할 수 있다. 아데노신 A2a 길항제는 US 2007037033에 근위축성 측색 경화증의 치료에 유용한 제제로서 기술되어 있다. WO 01/058241에는 아데노신 A2a 길항제를 사용함으로써 간경변, 섬유증 및 지방간을 치료하는 방법이 기술되어 있다. WO 06/009698에는 습관성 행위 완화에 유용한 것으로 아데노신 A2a 길항제가 기술되어 있다. 최근 들어, 아데노신 A2a 길항제는 경피증과 같은 질환에서 피부 섬유증을 치료 및 예방하는데 사용할 수 있는 것으로 입증되고 있다 (Chan et al. Arthritis & Rheumatism, 2006, 54(8), 2632-2642).
아울러, A2a 길항제는 수면 장애 (Dunwiddie TV et al., Ann. Rev. Neurosci. 2001, 24, 31- 55) 및 편두통 (Kurokowa et al., 2009. Program No. 714.4/B101. 2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience)의 치료에, 신경보호제로서 (Stone TW. et al., Drag. Dev. Res. 2001, 52, 323-330), 치료학적 잠재력이 있을 수 있다.
A1 수용체를 표적으로 하는 화합물에 대한 치료학적 용도는 다양하다 (예, Nature Reviews Drug Discovery 5, 2006, 247-264; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 323(2), 2007, 708 - 719; British Journal of Pharmacology, 155, 2008, 475 - 486; Journal of the American College of Cardiology 50(16), 2007, 1551-1560; Pharmacology and Therapeutics 123, 2009, 105 - 116).
아데노신 A1 수용체들은 신장에서 발현되며, 근위 세뇨관 재흡수(proximal tubular reabsorption) 및 세뇨관 사구체 피드백(tubular glomerular feedback) 둘다에 대해 아데노신 작용을 매개한다. 따라서, A1 수용체가 차단되면, 울혈성 심부전, 만성 신장 질환 및 간경변과 같은 질환에 유익할 수 있는 근위 세뇨관에서의 나트륨 재흡수의 저해가 유도될 것이다 (Gellai et al., 1998, J Pharmacol Exp Ther 286, 1191-1196; J Am Coll Cardiol, 2007; 50:1551-1560). 급성 신부전에 대한 아데노신 A1 수용체 길항제로서 개발 중인 화합물로는, Merck 사의 롤로필린(rolofylline)과 Astellas 사의 데레노필린(derenofylline)이 있다. 아데노신 A1 수용체 길항제는 부종 (Satoh et al., 2000. Gastroenterol. 119(3):829-36), 황반 변성 및 간경변을 치료하는데 이용할 수 있다.
복수의 아데노신 수용체 서브타입들에 대해 유의한 생물학적 활성을 가진 화합물들이 치료학적으로 이용가능할 수 있지만, 이들 화합물들은 원치않는 부작용을 초래할 수 있다. 예로 (Gessi S et al. Pharmacol. Ther. 117(1), 2008, 123-140), 아데노신 A3 수용체에 대한 길항작용은, (예로, CSN, 심장, 신장, 폐 및 눈에서의) 허혈증으로 인한 조직 손상 경향 증가, 재관류 손상 증가, 저산소증으로 인한 신경퇴행 증가, 운동 기능 또는 통증 역치에 대한 잠재적인 유해한 효과, 면역억제 또는 면역자극과 같은, 다양한 효과를 발휘한다.
현재, 다수의 화합물들이 파킨슨 질환을 치료하기 위한 A2a 수용체 길항제로서 개발 중에 있다. 이러한 화합물로는, Kyowa Hakko Kogyo 사의 KW6002 (이스트라데필린(istradefylline), 8-[(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐]-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디하이드로-1H-푸린-2,6-디온), Schering-Plough/Merck 사의 SCH-420814 (프렐아데난트(preladenant), 2-(푸란-2-일)-7-[2-[4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라진-1-일]에틸]-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민), Biogen Idec 사의 BIIB014, Lundbeck 사의 Lu AA47070, Sigma-Tau Farm Riunite SpA의 ST-1535, Synosia 사의 SYN 115, 및 Astellas 사의 ASP 5854가 있다.
그러나, 전술한 화합물들은, 낮은 수용성 (KW6002, SCH-420814, BIIB014 및 Lu AA47070), 광민감성 (KW6002), 낮은 선택성 (Lu AA47070 및 ASP 5854), 공지된 잠재적인 톡시코포어(toxicophore)의 함유로 인한 잠재적인 독성 (SCH-420814 및 BIIB014), 및 생체내 제한적인 효능 (KW6002) 등의, 많은 문제점들을 가지고 있다.
국제 특허 WO 92/02513, WO 00/66568, WO 03/077921, WO 2005/117883, WO 2006/051311, WO 2006/113704 및 WO 2009/090431, 미국 특허 공개공보 US 2004/0102436, US 2004/0229873, US 2007/0135437, 유럽 특허 공개공보 1 400 518 및 GB 특허 1,604,085에는 다양한 생물학적 활성을 가진 1,2,4-트리아진 화합물들이 개시되어 있다. 상기 문헌들에는 본원에 필수적인 치환 패턴을 포함하는 1,2,4-트리아진 화합물에 대해서는 암시하거나 기술하고 있지 않거나, 또는 전술한 문헌에 기술된 어떠한 화합물도 A1 또는, 구체적으로 A2a 수용체에 대한 길항제로서 유용할 수도 있다는 점에 대해서 암시하거나 기술하고 있지 않다.
미국 특허 4,008,232 및 프랑스 특허 2,869,906에는 각각 염증 치료용으로, 선블록제로서 여러가지 1,2,4-트리아진 화합물들이 기술되어 있다. Doig et al., Journal of Chromatography 1991 554(1-2), 181-189에는 항경련제 라모트리긴(Lamotrigine)의 대사산물이 기술되어 있다. 항경련 활성을 가진 다수의 1,2,4-트리아진 화합물들이 Mallikarjuna et al. J Zhejian Univ Sci B 2007 8(7), 526-532에 개시되어 있다. 항바이러스 활성을 가진 다수의 1,2,4-트리아진 화합물들은 Davidson et al. Journal of Pharmaceutical Sciences　67(5),　1978, 737-739에 개시되어 있다. Eid et al., Indian Journal of Chemistry, Section B 1990 29B(5) 435-439, Zou et al., Chinese Journal of Chemistry 1998 16(1), 58-64, Lu et al., Youji Huaxue 1992 12(6), 605-607, Lu et al., Organic Preparations and Procedures International 1992 24(3), 358-362 및 Konno et al. Heterocycles 19(10), 1982, 1865-8에 다수의 1,2,4-트리아진 화합물들이 개시되어 있다. 상기 화합물들 중 어떠한 화합물도 A1 또는, 구체적으로 A2a 수용체 길항제로서 유용할 수 있다고 암시되거나 기술된 바 없다.
본 발명자들은, 놀랍게도 특정 치환기를 포함하는 특정 1,2,4-트리아진 화합물들이 A1 또는, 구체적으로 A2a 수용체에 대한 길항제로서 유용하다는 것을 발견하게 되었다.
즉, 본 발명의 제1 측면은, A1 또는, 구체적으로 A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 병태 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 하기 식으로 표시되는, 식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112012071669411-pct00001
상기 식 I에서,
R1은 H, 또는 할로, OR2a 또는 NR2bR2c 중 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-6 알킬이며;
L1 및 L2는 독립적으로 CH=CH, 직접 결합, O, NR3a, S(O)p, CH2 또는 C(O)이며;
R2a, R2b, R2c 및 R3a는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는, C1-6 알킬이며
A는 Cy1 또는 HetA이며;
Cy1은 1, 2 또는 3개의 고리를 포함하는, 5원 내지 14원의 방향족, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리 시스템이되, Cy1기는 선택적으로 하나 이상의 R4a 치환기로 치환되며;
HetA는, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있는, 5원 내지 14원의 헤테로사이클릭기이되, 상기 헤테로사이클릭기는 1, 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있으며, 상기 HetA 기는 선택적으로 하나 이상의 R4b 치환기로 치환되며;
B는 Cy2 또는 HetB이며;
Cy2는 1 또는 2개의 고리를 포함하는, 3원 내지 10원의 방향족, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리 시스템이되, 상기 Cy2 기는 하나 이상의 R4c 치환기로 선택적으로 치환되며;
HetB는 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있는, 3원 내지 10원의 헤테로사이클릭기이되, 상기 헤테로사이클릭기는 1 또는 2개의 고리를 포함할 수 있으며, 상기 HetB 기는 하나 이상의 R4d 치환기로 선택적으로 치환되며;
R4a - R4d는, 각 경우에 독립적으로,
(a) 할로,
(b) CN,
(c) 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 (상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐 기들은 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR5a, S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(G1)-B2-R5i, 아릴 및 Het1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-12 알킬, C2-12 알케닐 및 C2-12 알키닐
(d) 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 (상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐 기들은 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i, 아릴 및 Het2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, Cy3,
(e) 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 (상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐 기들은 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR7a, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i, 아릴 및 Het3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, Heta,
(f) OR8,
(g) S(O)rR9a,
(h) S(O)2N(R9b)(R9c),
(i) N(R9d)S(O)2R9e,
(j) N(R9f)(R9g),
(k) B7-C(G1)-B8-R9h,
(l) =O,
(m) =S,
또는
R4a, R4b, R4c 또는 R4d 기들 중 2개의 기가 Cy1, HetA, Cy2 또는 HetB 기의 비방향족 영역내 동일 탄소 원자에 결합하는 경우, 이들 기는 이들 기에 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택되는 1-3개의 이종원자를 선택적으로 포함하며, 하나 이상의 R9i 치환기로 선택적으로 치환되는, 포화 또는 불포화 3 - 6원 고리를 형성할 수 있으며;
G1은, 각 경우에 독립적으로, O, S 또는 NR5j이며;
R8은, 각 경우에 독립적으로,
H, 또는
각각 할로, -CN, C3-6 사이클로알킬, 아릴, Het4, -C(O)OR10, -C(O)R11, -C(O)N(RN1)(RN2), S(O)rR9aa, S(O)2N(R9ba)(R9ca), N(R9da)S(O)2R9ea 및 N(R9fa)(R9ga)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, Cy3, Heta, 아릴a, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 또는 C3-8 사이클로알킬이며,
Cy3는, 각 경우에 독립적으로, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있는, 3원 내지 6원의 카보사이클릭 고리이고;
Heta는, 각 경우에 독립적으로, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 3원 내지 6원의 헤테로사이클릭 고리이며,
R10 및 R11은 독립적으로,
(a) H,
(b) 할로, 아릴, -N(RN3)(RN4) 및 -ORa로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-6 알킬,
(c) 아릴, 또는
(d) C3-7 사이클로알킬 (상기 C3-7 사이클로알킬 기는 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)이며;
B1 - B8은 독립적으로 각 경우에, 직접 결합, O, S 또는 N(RN3)이며;
각각의 아릴a는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있는 C6-14 카보사이클릭 방향족기이며,
각각의 아릴은, 독립적으로, 1, 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있으며, 하기 치환기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는, C6-14 카보사이클릭 방향족기이며:
할로,
할로, -N(RN4)(RN5) 및 -ORa로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-6 알킬, 및
-ORa;
Het1 - Het4는, 독립적으로, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭기이되, 상기 헤테로사이클릭기는 1, 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있으며, 하기 치환기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며:
할로,
할로, -N(RN6)(RN7) 및 -ORa로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-6 알킬, 및
-ORa;
RN1 - RN7은, 독립적으로,
H,
각각 할로 및 -ORa로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이며;
Ra는, 각 경우에 독립적으로,
(a) H,
(b) 각각 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 (상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 기들은 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR12a, S(O)qR12b, S(O)2N(R12c)(R12d), N(R12e)S(O)2R12f, N(R12g)(R12h), B9-C(G2)-B10-R12i, 아릴1 및 Hetb로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 사이클로알킬, C4-12 사이클로알케닐이되, 상기 C3-12 사이클로알킬 또는 C4-12 사이클로알케닐 기들은 =O로 추가적으로 치환될 수 있음,
(c) S(O)rR13a,
(d) S(O)2N(R13b)(R13c), 또는
(e) C(O)-B11-R13d이며;
R5a - R5j, R6a - R6i, R7a - R7i, R9a - R9i, R9aa - R9ga, R12a - R12i 및 R13a - R13d는 각 경우에 독립적으로,
(a) H,
(b) 각각 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 (상기 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 기들은 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR5aa, S(O)qR5ab, S(O)2N(R5ac)(R5ad), N(R5ae)S(O)2R5af, N(R5ag)(R5ah), B12-C(G2)-B13-R5ai, 아릴1 및 Hetc로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 또는 C2-10 알키닐;
(c) C3-10 사이클로알킬 또는 C4-10 사이클로알케닐 (상기 C3-10 사이클로알킬 또는 C4-10 사이클로알케닐 기들은 할로, OH, =O, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨),
(d) Hetd이며;
G2는, 각 경우에 독립적으로, O, S 또는 NR5aj이며;
R5aa - R5aj는 각 경우에 독립적으로,
(a) H,
(b) 각각 할로, 니트로, CN, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 (상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 기들은 각각 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐,
(c) C3-6 사이클로알킬 또는 C4-6 사이클로알케닐 (상기 2가지 기들은 각각 할로, OH, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨),
(d) Hete이거나,
또는 R5ag 및 R5ah는, 이들과 결합된 질소 원자와 함께, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 추가적으로 포함할 수 있는, 3원 내지 10원의 헤테로사이클릭 고리이되, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 (상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 기들은 각각 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
B9 - B13은 독립적으로 직접 결합, O, S 또는 N(RN8)이며;
아릴1은, 각 경우에 독립적으로, 1 또는 2개의 고리를 포함할 수 있으며, 하기 치환기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는, C6-10 카보사이클릭 방향족기이며:
할로,
할로, -N(RN10)(RN11) 및 C1-6 알콕시 (상기 C1-6 알콕시 기는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-6 알킬, 및
C1-6 알콕시 (상기 C1-6 알콕시 기는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환됨);
RN8, RN10 및 RN11은 독립적으로,
H,
각각 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이며,
Hetb는 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭기이되, 상기 헤테로사이클릭기는 할로, =O 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
Hetc - Hete는, 독립적으로, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 3원 - 6원의 헤테로사이클릭 고리이되, Hetc - Hete 기들은 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 (상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 기들은 각각 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
p, q 및 R는 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2이며; 및
다르게 명시되지 않은 한, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 알콕시기의 알킬 부분은 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다.
식 I의 화합물에 대한 본원에서의 (본 발명의 임의 측면에서 또는 구현예에서) 언급은, 그러한 화합물, 특히 상기 화합물의 호변이성질체, 뿐만 아니라 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기 화합물의 약제학적 기능성 유도체들에 대한 언급도 포함한다.
언급될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염과 염기 부가 염을 포함한다. 이러한 염들은, 통상적인 수단에 의해, 예컨대 식 I의 화합물의 유리 산 또는 유기 염기 형태를 1 당량 이상의 적정 산 또는 염기와, 선택적으로 염이 용해되지 않는 용매 또는 매질 중에서 반응시킨 다음, 표준적인 기법 (예, 진공에서, 동결-건조에 의해 또는 여과에 의해)을 이용하여 상기 용매 또는 매질을 제거함으로써, 만들 수 있다. 또한, 염은, 식 I의 화합물의 반대-이온을 염의 형태로, 다른 반대-이온과, 예컨대 적합한 이온 교환 수지를 이용하여 교환함으로써, 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예로는, 무기 산 및 유기 산으로부터 유래된 산 부가 염과, 소듐, 마그네슘 또는 바람직하게는 포타슘 및 칼슘과 같은 금속으로부터 유래된 염을 포함한다.
산 부가 염의 예로는, 아세트산, 2,2,-디클로로아세트산, 아디픽산, 알긴산, 아릴 설폰산 (예, 벤젠 설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산 및 p-톨루엔설폰산), 아스코르브산 (예, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부타노익산, (+) 캠퍼산, 캠퍼-설폰산, (+)-(1S)-캠퍼-10-설폰산, 카프르산, 카프로익산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설푸르산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 퓨마르산, 갈락타릭산, 겐티직산, 글루코헵톤산, 글루콘산 (예, D-글루콘산), 글루쿠론산 (예, D-글루쿠론산), 글루탐산 (예, L-글루탐산), 알파-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 하이드로클로르산, 하이드로아이딕산, 이세티온산, 락트산 (예, (+)-락트산 및 (±)-DL-락트산) 락토비온산, 말레산, 말산 (예, (-)-L-말산), 말론산, (±)-DL-만델산, 메타포스포르산, 메탄설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 니트르산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모익산, 포스포르산, 프로피온산, L-피로글루탐산, 살리실릭산, 4-아미노-살리실산, 세바식산, 스테아르산, 숙신산, 설퍼산, 탄산, 타르타르산 (예, (+)-L-타르타르산), 티오시안산, 운데실렌산 및 발레르산과 형성된 산 부가 염을 포함한다.
구체적인 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 미네랄 산; 주석산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 퓨마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 아릴설폰산과 같은 유기산; 및 소듐, 마그네슘 또는 바람직하게는 포타슘 및 칼슘과 같은 금속으로부터 유래된 염이 있다.
전술한 바와 같이, 식 I의 화합물에는 화합물의 임의의 용매화물 및 이의 염이 포함된다. 바람직한 용매화물은 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조 (예, 결정 구조)에 무독성 약제학적으로 허용가능한 용매 (이하 용매화 용매라 함)의 분자를 혼입함으로써 제조된 용매화물이다. 상기 용매의 예로는 물, 알코올 (예, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 디메틸설폭사이드를 포함한다. 용매화물은 본 발명의 화합물을 용매 또는 용매화 용매를 함유하는 용매 혼합물과 함께 재결정화함으로써 제조할 수 있다. 임의의 주어진 상황에서 용매화물이 형성되었는지 아닌지는, 열중량 분석 (TGE), 시차 주사 열량법 (DSC) 및 X선 결정학과 같은 잘 공지된 표준 기법을 이용하여 화합물의 구조를 분석함으로써 결정할 수 있다.
용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 용매화물일 수 있다. 특히 바람직한 용매화물은 수화물이며, 수화물의 예로는 반수화물, 일수화물 및 이수화물을 포함한다.
용매화물과 이를 제조 및 특정화하는데 이용되는 방법에 대한 보다 상세한 내용은, Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3을 참조한다.
본원에 정의된 식 I의 화합물의 "약제학적인 기능성 유도체"는 본 발명의 임의의 관련 화합물과 동일한 생물학적 기능 및/또는 활성을 가지거나 제공하는 에스테르 유도체 및/또는 유도체를 포함한다. 즉, 본 발명에서, 이 용어는 식 I의 화합물의 프로드럭을 포함한다.
식 I의 관련 화합물의 용어 "프로드럭"은, 경구 또는 비경구 투여한 후, 실험적으로 검출가능한 양으로, 그리고 사전 결정된 시간내에 (예, 6 - 12시간의 투약 간격내에 (즉, 매일 1 - 4회)) 상기 화합물을 형성하도록 생체내에서 대사되는, 임의 화합물을 포괄한다.
식 I의 화합물의 프로드럭은, 프로드럭을 포유류 개체에게 투여하였을 때, 변형이 생체내에서 절단되는 방식으로, 화합물에 존재하는 관능기들을 변형시킴으로써, 제조할 수 있다. 변형은 전형적으로 프로드럭 치환체를 가진 모 화합물을 합성함으로써 달성된다. 프로드럭은, 식 I의 화합물내 하이드록시기, 아미노기, 설프하이드릴기, 카르복시기 또는 카르보닐기가, 생체내에서 절단되어 각각 유리 하이드록시기, 아미노기, 설프하이드릴기, 카르복시기 또는 카르보닐기가 만들어질 수 있는 임의의 기와 결합된, 식 I의 화합물을 포함한다.
프로드럭의 예로는, 비제한적인 예로서, 하이드록시 관능기의 에스테르 및 카바메이트, 카르복시 관능기의 에스테르기, N-아실 유도체 및 N-만니시 염기를 포함한다. 프로드럭에 대한 일반적인 정보는 예컨대 Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. I-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)에서 확인할 수 있다.
식 I의 화합물, 뿐만 아니라 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 약제학적 기능성 유도체는, 간결화를 위해, 이하 "식 I의 화합물"로도 언급된다.
식 I의 화합물은 이중 결합을 포함할 수 있으며, 따라서, 각각의 개개 이중 결합에 대해 E (entgegen) 및 Z (zusammen) 기하이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체들과 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
식 I의 화합물은 위치이성질체로서 존재할 수 있으며, 또한 호변이성을 보일 수 있다. 모든 호변이성질체 형태들과 이의 혼합물들은 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들어, 아래 호변이성질체들은 본 발명의 범위에 포함된다:
Figure 112012071669411-pct00002
식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭적인 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 따라서 광학이성 및/또는 부분입체이성을 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체들은 통상적인 기법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분획 결정화(fractional crystallisation)를 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체이성질체들은 화합물의 라세믹 또는 기타 혼합물을 통상적인, 예컨대 분획 결정화 또는 HPLC 기법들을 이용하여 분리함으로써, 분리할 수 있다. 다른 예로, 원하는 광학 이성질체들은, 적정 출발 물질을 이후 적정 단계에서 제거시킬 수 있는 '키랄 보조체(chiral auxiliary)'와 반응시킴으로써, 예컨대 호모키랄산과 유도체화 (즉, 동적 해리 (dynamic resolution) 등의 해리)한 다음 크로마토그래피와 같은 통상적인 수단에 의해 부분입체이성질체 유도체를 분리함으로써, 또는 당업자에게 공지된 조건에서 적정 키랄 시약 또는 키랄 촉매와 반응시킴으로써, 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않을 조건 하에 적절한 광학 활성 출발 물질들을 반응시켜 (즉, '키랄 풀' 방법') 제조할 수 있다. 모든 입체이성질체들과 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
의심의 여지를 피하기 위해, 식 I의 화합물은 이의 동위원소 형태들 중 임의 형태로 소정의 원자를 포함할 수 있다. 이러한 점에서, 언급될 수 있는 발명의 구현예들은 하기인 구현예를 포함한다:
(a) 식 I의 화합물은 화합물의 임의 원자에 대해 동위원소적으로 농화되거나 표지되지 않음; 및
(b) 식 I의 화합물은 화합물의 하나 이상의 원자에 대해 동위원소적으로 농화되거나 표지됨.
본 발명의 전술한 측면들에서 언급된 용도의 화합물은 의학적 치료 방법에 활용할 수 있다. 즉, 본 발명의 다른 측면들은, 하기를 제공한다:
(i) A1 또는, 구체적으로 A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 병태 또는 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 식 I의 화합물의 용도; 및
(ii) 식 I의 화합물을 유효량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, A1 또는, 구체적으로 A2a 수용체를 길항화함으로써 완화되는 병태 또는 증상의 치료 방법.
당해 분야의 당업자라면, 용어 "A1 또는, 구체적으로 A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 장애 또는 병태"는, 심부전 (예, 급성 비대상성 심부전 및 울혈성 심부전); 신부전 (예, 심부전에 의해 야기됨); 부종; 암 (예, 전립선, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 특히 유방암, 대장암, 방광암, 뇌암, 신경교암, 흑색종, 솔방울샘암, 보다 상세하게는, 폐암 (예, 유잉 폐 암종)); 당뇨병; 설사; 황반 변성 (예, 혈관신생 (예, 망막 혈관신생)으로 인한 황반 변성); 또는, 구체적으로 (예, A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 장애 또는 병태에서), 우울증, 사고 기능 질환, 신경퇴행성 질환 (예, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환, 근위축성 측색 경화증) 및 정신병과 같은 중추 신경계 질환; 주의력 관련 장애 (예, 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의결 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD)); 추체외로 증후군 (예, 근육긴장이상증, 정좌불능증, 위파킨슨 증상 및 지연성 운동이상증); 이상 운동 장애 (예, 하지불안 증후군 (RLS) 및 수면 중 주기성 사지 운동증 (PLMS)); 간경변; 간 섬유증; 지방간; 피부 섬유증 (예, 경피증과 같은 질환); 수면 장애; 뇌졸증; 뇌 손상 및 신경염증 (예, 편두통 또는 허혈증, 뇌졸증, 머리 상해 또는 CNS 염증에 의해 초래되는 임의 장애 또는 병태); 중독성 행위를 포함하는 것으로 이해할 것이다.
즉, 본 발명의 다른 측면은 하기에 관한 것이다.
(a) 심부전 (예, 급성 비대상성 심부전 및 울혈성 심부전); 신부전 (예, 심부전에 의해 야기됨); 부종; 암 (예, 전립선, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 특히 유방암, 대장암, 방광암, 뇌암, 신경교암, 흑색종, 솔방울샘암, 보다 상세하게는, 폐암 (예, 유잉 폐 암종)); 당뇨병; 설사; 황반 변성 (예, 혈관신생 (예, 망막 혈관신생)으로 인한 황반 변성); 또는, 구체적으로 (예, A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 장애 또는 병태에서), 우울증, 사고 기능 질환, 신경퇴행성 질환 (예, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환, 근위축성 측색 경화증) 및 정신병과 같은 중추 신경계 질환; 주의력 관련 장애 (예, 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의결 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD)); 추체외로 증후군 (예, 근육긴장이상증, 정좌불능증, 위파킨슨 증상 및 지연성 운동이상증); 이상 운동 장애 (예, 하지불안 증후군 (RLS) 및 수면 중 주기성 사지 운동증 (PLMS)); 간경변; 간 섬유증; 지방간; 피부 섬유증 (예, 경피증과 같은 질환); 수면 장애; 뇌졸증; 뇌 손상 및 신경염증 (예, 편두통 또는 허혈증, 뇌졸증, 머리 상해 또는 CNS 염증에 의해 초래되는 임의 장애 또는 병태); 중독성 행위로부터 선택되는 병태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된, 식 I의 화합물.
(b) 심부전 (예, 급성 비대상성 심부전 및 울혈성 심부전); 신부전 (예, 심부전에 의해 야기됨); 부종; 암 (예, 전립선, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 특히 유방암, 대장암, 방광암, 뇌암, 신경교암, 흑색종, 솔방울샘암, 보다 상세하게는, 폐암 (예, 유잉 폐 암종)); 당뇨병; 설사; 황반 변성 (예, 혈관신생 (예, 망막 혈관신생)으로 인한 황반 변성); 또는, 구체적으로 (예, A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 장애 또는 병태에서), 우울증, 사고 기능 질환, 신경퇴행성 질환 (예, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환, 근위축성 측색 경화증) 및 정신병과 같은 중추 신경계 질환; 주의력 관련 장애 (예, 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의결 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD)); 추체외로 증후군 (예, 근육긴장이상증, 정좌불능증, 위파킨슨 증상 및 지연성 운동이상증); 이상 운동 장애 (예, 하지불안 증후군 (RLS) 및 수면 중 주기성 사지 운동증 (PLMS)); 간경변; 간 섬유증; 지방간; 피부 섬유증 (예, 경피증과 같은 질환); 수면 장애; 뇌졸증; 뇌 손상 및 신경염증 (예, 편두통 또는 허혈증, 뇌졸증, 머리 상해 또는 CNS 염증에 의해 초래되는 임의 장애 또는 병태); 중독성 행위로부터 선택되는 병태 또는 장애에 대한 치료용 약제를 제조하기 위한, 본원에 정의된, 식 I의 화합물의 용도.
(c) 심부전 (예, 급성 비대상성 심부전 및 울혈성 심부전); 신부전 (예, 심부전에 의해 야기됨); 부종; 암 (예, 전립선, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 특히 유방암, 대장암, 방광암, 뇌암, 신경교암, 흑색종, 솔방울샘암, 보다 상세하게는, 폐암 (예, 유잉 폐 암종)); 당뇨병; 설사; 황반 변성 (예, 혈관신생 (예, 망막 혈관신생)으로 인한 황반 변성); 또는, 구체적으로 (예, A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 장애 또는 병태에서), 우울증, 사고 기능 질환, 신경퇴행성 질환 (예, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환, 근위축성 측색 경화증) 및 정신병과 같은 중추 신경계 질환; 주의력 관련 장애 (예, 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의결 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD)); 추체외로 증후군 (예, 근육긴장이상증, 정좌불능증, 위파킨슨 증상 및 지연성 운동이상증); 이상 운동 장애 (예, 하지불안 증후군 (RLS) 및 수면 중 주기성 사지 운동증 (PLMS)); 간경변; 간 섬유증; 지방간; 피부 섬유증 (예, 경피증과 같은 질환); 수면 장애; 뇌졸증; 뇌 손상 및 신경염증 (예, 편두통 또는 허혈증, 뇌졸증, 머리 상해 또는 CNS 염증에 의해 초래되는 임의 장애 또는 병태); 중독성 행위로부터 선택되는 장애 또는 병태의 치료 방법.
상기에 언급된 본 발명의 측면들과 관련하여 언급할 수 있는 구체적인 장애 또는 병태는, 중독성 행위, ADHD 및, 특히, 신경퇴행성 질환 (예, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 및 구체적으로, 파킨슨 질환)이다.
언급될 수 있는 본 발명의 구현예는 식 I의 화합물이 A1 및 A2a 수용체 서브타입을 선택적으로 저해하는 것을 포함한다.
A1 또는 A2a 수용체의 저해와 관련하여 본원에 사용될 때, 용어 "선택적인" 및 "선택성"은, A1 또는 보다 구체적으로, A2a 수용체에 대한 화합물의 결합성의 IC50 값이, 동일 온도 (예, 298K과 같은 실온)에서, 동일 화합물의 A3 수용체 서브타입에 대한 결합성의 IC50 값 보다 10배 이상 낮다는 (예, 20배 이상 낮은, 50배 이상 낮은, 100배 이상 낮은, 500배 이상 낮은 또는 1000배 이상 낮은) 의미를 포함한다.
또한 언급될 수 있는 본 발명의 구현예는 식 I의 화합물이 A2a 수용체에 대한 선택적인 저해제인 것을 포함한다.
A2a 수용체의 저해와 관련하여 본원에 사용될 때, 용어 "선택적인" 및 "선택성"은, A2a 수용체에 대한 화합물의 결합성의 IC50 값이, 동일 온도 (예, 298K과 같은 실온)에서, 동일 화합물의 다른 아데노신 수용체 서브타입 (예, A2b, 특히 A1, 또는 보다 구체적으로, A3 수용체 서브타입)에 대한 결합성의 IC50 값 보다 10배 이상 낮다는 (예, 20배 이상 낮은, 50배 이상 낮은, 100배 이상 낮은, 500배 이상 낮은 또는 1000배 이상 낮은) 의미를 포함한다. A2a 수용체에 대한 선택성은 한가지 다른 아데노신 수용체 서브타입을 능가할 수 있으며, 본 발명의 특정 구현예에서는, 2 이상의 (예, 기타 모든) 아데노신 수용체 서브타입들을 능가할 수 있다.
A2a 수용체의 길항화는 신경보호 효과를 가질 수 있다. 즉, 본 발명의 다른 측면은 하기를 제공한다:
(i) 신경보호제로서 이용하기 위한 식 I의 화합물;
(ii) 신경보호제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 식 I의 화합물의 용도; 및
(iii) 신경퇴행성 질환, 뇌졸증 또는 기타 뇌 외상, 신경독소, CNS 감염증 또는 마약 복용으로 인한 뇌 신경 손상 위험성이 있는 환자에게 식 I의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환 (예, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환 또는 근위축성 측색 경화증), 뇌졸증 또는 기타 뇌 외상, 신경독소 (예, 수은 및 이의 화합물, 납 및 이의 화합물, 유기 포스페이트 및 질소 머스타드), CNS 감염증 (예, 수막염, 뇌염, 회색질 척수염, 결핵, 톡소플라스마증, 신경매독) 또는 마약 복용(drug use) (예, 코카인)에 의해 야기되는 뇌 뉴런 손상을 완화시키는 방법.
본원에서 신경퇴행성 질환, 뇌졸증 또는 기타 뇌 외상으로 인한 뇌 뉴런에 손상 위험성이 있는 환자에 대한 언급은, 임상적인 평가에 의해 신경퇴행성 질환 (예, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환 또는 근위축성 측색 경화증)의 평균 발생 위험성 또는 뇌졸증의 평균 발병 위험성 보다 높은 것으로 것으로 확인된 환자에 대한 언급을 포함한다.
A1 수용체의 길항화는 신장 기능에 대한 효과를 가질 수 있다. 이에, 본 발명의 다른 측면은 하기를 제공한다:
(i) 급성 신부전, 부종, 심부전, 만성 신장 질환 및/또는 간경변에 의해 유발되는 신장 손상을 완화시키기 위한, 식 I의 화합물;
(ii) 급성 신부전, 부종, 심부전, 만성 신장 질환 및/또는 간경변에 의해 유발되는 신장 손상을 완화시키기 위한 약제 제조에 있어서의 식 I의 화합물의 용도; 및
(iii) 급성 신부전, 울혈성 심부전, 만성 신장 질환 또는 간경변에 의해 유발되는 신장 기능의 손상 위험성이 있는 환자에게 식 I의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 급성 신부전, 부종, 심부전, 만성 신장 질환 및/또는 간경변에 의해 유발되는 신장 손상을 완화시키는 방법.
본원에서 신장 손상은 특히 급성 신부전에 의해 유발되는 신장 손상을 포함한다.
본원에서, 급성 신부전, 심부전, 만성 신장 질환 또는 간경변에 의해 유발되는 신장 기능의 손상 위험성이 있는 환자는, 급성 신부전, 심부전, 만성 신장 질환 또는 간경변의 (예로, 동일 연령대의 정상 개체와 비교하여 결정됨) 평균적인 발생 위험성 보다 위험성이 높은 것으로 임상적인 평가에 의해 확인된 환자를 포함한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명에서, 용어 "치료(treatment)"는 이러한 치료가 필요한 환자의 치료학적 또는 경감적 치료 뿐만 아니라 해당 질환 상태에 걸리기 쉬운 환자의 예방학적 치료 및/또는 진단을 포괄한다.
용어 "환자" 및 "환자들"은 포유류 (예, 인간) 환자를 포괄한다.
용어 "유효량"은 치료를 받는 환자에게 치료학적 효과를 부여하는 (예, 질환을 치료 또는 예방하는데 충분한) 화합물의 양을 지칭한다. 효과는 객관적 (즉, 특정 테스트 또는 마커로 측정가능함)이거나 주관적 (즉, 개체에서 효과가 나타나거나 느낌)일 수 있다.
용어 "할로"는 본원에서 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 언급을 포괄한다.
다르게 언급되지 않은 한, 용어 "카르보사이클릭"은, 본원에서, 기들 Cy1 및 Cy2와 조합하여 사용되는 경우, 특성 상(in character) 완전 포화되거나, 부분 불포화되거나 또는 전방향족(wholly aromatic)일 수 있는, 일환식, 이환식 또는 삼환식 카르보사이클릭 기 (예, C5-6 카르보사이클릭 기)들에 대한 지칭을 포괄한다. 예컨대, Cy1과 Cy2 기들은 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 특히 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, (1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)-사이클로데카펜타에닐, 보다 특히, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 인다닐, 인데닐, 나프탈레닐 (예, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 및 보다 더 구체적으로, 페닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 카르보사이클릭 기의 결합 지점은 고리 시스템의 임의 원자를 통한 것일 수 있다.
본원에서 다르게 언급되지 않은 한, 용어 "헤테로사이클릭"은, HetA 및 HetB 기들과 함께 본원에서 사용되는 경우, 특성상 완전히 포화되거나, 부분 불포화되거나 또는 전방향족일 수 있는 헤테로사이클릭기에 대한 지칭을 포괄한다.
이에, HetA 및 HetB는, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 1, 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있는, 각각 5원 내지 14원의 또는 3원 내지 10원의 헤테로사이클릭기이되, HetA 또는 HetB 기는 각각 하나 이상의 R4b 또는 R4d 치환기로 선택적으로 치환된다.
헤테로사이클릭기 (예, HetA 또는 HetB)기는 O, N 및 S로부터 선택되는 최대 5개의 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 최대 4개의 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있다. 예컨대, 헤테로사이클릭기는 1, 2 또는 3개의 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, HetA 및 HetB는, 각각, O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는, 일환식, 이환식 또는 삼환식의, 5원 내지 14원의 또는 3원 내지 10원의 헤테로사이클릭기이다. 이러한 서브세트내에서, HetA 또는 HetB (적절한 경우)는, 예컨대, (i) O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는, 5 내지 7원의 단환식 헤테로사이클릭기; (ii) O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는, 9원의 6.5 융합된 이환식 헤테로사이클릭기 ; (iii) O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는, 9원의 6.6 융합된 이환식 헤테로사이클릭기; (iv) O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는, 13원의 6.5.6 융합된 삼환식 헤테로사이클릭기; (v) O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는, 14원의 6.6.6 융합된 삼환식 헤테로사이클릭기; 및 (vi) O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는, 7 또는 8원의 브릿지된 이환식 헤테로사이클릭기로부터 선택될 수 있다.
"브릿지된 고리 시스템"은, 2개의 고리가 2 보다 많은 수의 원자를 공유하는 고리 시스템을 의미하며, 예로, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992를 참조한다.
다른 구현예에서, HetA 및 HetB는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는, 일환식 또는 이환식의 5원 내지 10원 헤테로사이클릭기이다. 이러한 서브세트내에서, HetA 또는 HetB는, 예를 들어, (i) O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는, 5원 내지 7원의 일환식 헤테로사이클릭기; (ii) O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는, 9원의 6.5 융합된 이환식 헤테로사이클릭기; (iii) O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는, 9원의 6.6 융합된 이환식 헤테로사이클릭기; 및 (vi) O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 이종원자 고리 구성원을 포함하는, 7 또는 8원의 브릿지된 이환식 헤테로사이클릭기로부터 선택될 수 있다.
전술한 화합물의 서브세트들 각각에서, HetA가 피리도닐기인 경우, 이는 피리딘-2-온 기 이외의 것일 수 있다 (예, 이는 피리딘-4-온 기일 수 있음).
예를 들어, HetA와 HetB는, 아제피닐, 디아제피닐, 디하이드로푸라닐 (예, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐), 4,5-디하이드로-1H-말레이미도, 디옥솔라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이소티아지올릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,2- 또는 1,3-옥사지나닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 피롤릴, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 티오펜에틸, 트리아졸릴, 보다 구체적으로, 디하이드로피라닐 (예, 3,4-디하이드로피라닐, 3,6-디하이드로피라닐), 디옥사닐, 헥사하이드로피리미디닐, 이소벤조푸라닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 테트라하이드로피라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라메틸렌설폭사이드, 티아졸리디닐, 트리아진아닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 카르보사이클릭 기의 결합 지점은 고리 시스템의 임의 원자를 통해 이루어질 수 있다.
그에 따라 언급될 수 있는 A에 대한 정의는, 인돌린오닐, 피리다진오닐, 옥타하이드로이소퀴놀린-(1H)-일, 2,2,6,6,-테트라메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일, 인돌린오닐, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데카닐, 옥타하이드로퀴이소놀린-(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, 피리다진오닐, 또는 구체적으로, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 디하이드로푸라닐 (예, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐), 4,5-디하이드로-1H-말레이미도, 디옥솔라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 이소티아지올릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피라졸릴, 피롤리닐 (예, 3-피롤리닐), 피롤릴, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라메틸렌설폭사이드, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티에닐, 트리아졸릴 또는 보다 구체적으로, 아크리디닐, 2-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 1-아자바이사이클로-[2.2.2]옥타닐, 아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조[c]이속사졸리디닐, 벤조모르폴리닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐 (3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐), 벤즈옥사졸리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조[e]피리미딘, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 카르바졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, (1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)-사이클로데카펜타에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 데카하이드로이소퀴놀레닐, 디아제피닐, 2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로벤조[b]푸라닐, 1,3-디하이드로벤조-[c]푸라닐, 1,3-디하이드로-2,1-벤즈이속사졸릴, 디하이드로피라닐 (예, 3,4-디하이드로피라닐, 3,6-디하이드로피라닐), 2,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리디닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 헥사하이드로피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 이미다조[2,3-b]티아졸릴, 인다닐, 인다졸릴, 인데닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티오크로마닐, 케토피페리디닐 (예, 2-케토피페리디닐, 3- 케토피페리디닐 또는 4-케토피페리디닐), 모르폴리닐, 나프탈레닐 (예, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 나프토[1,2-b]푸라닐, 나프티리디닐 (1,6-나프티리디닐 또는 구체적으로, 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐 포함), 1,2- 또는 1,3-옥사지나닐, 옥사졸리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페닐, 프탈라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐 (예, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐), 피리디노닐 (예, 5-1H-피리딘-2-오닐, 특히, 1-1H-피리딘-2-오닐, 3-1H-피리딘-2-오닐, 4-1H-피리딘-2-오닐, 6-1H-피리딘-2-오닐 (여기에서, 1-, 3-, 4- 및 6-은 1H-피리딘-2-오닐 기의 분자 나머지 부분과의 결합 지점을 의미함), 또는 구체적으로, 1H-피리딘-4-오닐), 피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조피라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조-[e]피리미딘, 테트라하이드로퀴이소놀리닐 (1,2,3,4-테트라하이드로퀴이소놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴이소놀리닐 포함), 테트라하이드로퀴놀리닐 (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 포함), 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐 (예, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐), 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 티에노[5,1-c]피리디닐, 티오크로마닐, 티오펜에틸, 티오모르폴리닐, 트리아진아닐, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐 또는 크산테닐 등을 포함한다.
아울러, 언급될 수 있는 B에 대한 정의는, 2-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 1-아자바이사이클로-[2.2.2]옥타닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라자닐, 벤조[c]이속사졸리디닐, 벤조모르폴리닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐 (3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐 포함), 벤즈옥사졸리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조[e]피리미딘, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 데카하이드로이소퀴놀레닐, 2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴, 디아제피닐, 디하이드로푸라닐 (예, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐), 2,3-디하이드로벤조[b]푸라닐, 1,3-디하이드로벤조-[c]푸라닐, 디하이드로피라닐 (예, 3,4-디하이드로피라닐, 3,6-디하이드로피라닐), 4,5-디하이드로-1H-말레이미도, 1,3-디하이드로-2,1-벤즈이속사졸릴 2,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리디닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,3-b]티아졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌리닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아지올릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 케토피페리디닐 (예, 2-케토피페리디닐, 3-케토피페리디닐 또는 4-케토피페리디닐), 모르폴리닐, 나프탈레닐 (예, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 나프티리디닐 (1,6-나프티리디닐 또는 구체적으로, 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐 포함), 옥사디아졸릴, 1,2- 또는 1,3-옥사지나닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐 (예, 3-피롤리닐), 피롤릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조피라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조-[e]피리미딘, 테트라하이드로퀴이소놀리닐 (1,2,3,4-테트라하이드로퀴이소놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴이소놀리닐 포함), 테트라하이드로퀴놀리닐 (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 포함), 테트라메틸렌설폭사이드, 테트라졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노[5,1-c]피리디닐, 티오크로마닐, 티오펜에틸, 티오모르폴리닐, 트리아진아닐, 트리아졸리, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐 또는 보다 구체적으로, 벤조푸라닐, 푸라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐 (예, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐), 피리디노닐, 피리미디닐, 피롤로[1,5-a]피리디닐 또는 페닐 및 등을 포함한다.
다르게 언급되지 않은 한, 용어 "아릴"은 본원에서 C6-14 (예, C6-10) 아릴기를 포함한다. 이 기는, 일환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있으며, 하나 이상의 고리가 방향족인, 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 가진다. 아릴기의 결합 지점은 고리 시스템의 임의 원자를 통해 이루어질 수 있다. 그러나, 아릴기가 이환식 또는 삼환식인 경우, 이는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지 부분과 연결된다. C6-14 아릴기는 페닐, 나프틸 등, 예컨대 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 및 플루레닐을 포함한다. 언급될 수 있는 본 발명의 구현예는 아릴인 페닐인 구현예를 포함한다.
Het1 - Het4 기는 특성상 완전 포화된, 부분 불포화된, 전방향족 또는 부분 방향족일 수 있다. 언급될 수 있는 Het1 - Het4 기로는, 아크리디닐, 1-아자바이사이클로-[2.2.2]옥타닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조[c]이속사졸리디닐, 벤조모르폴리닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐 (3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐 포함), 벤즈옥사졸리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조[e]피리미딘, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 카르바졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로벤조[b]푸라닐, 1,3-디하이드로벤조-[c]푸라닐, 1,3-디하이드로-2,1-벤즈이속사졸릴 2,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리디닐, 디옥사닐, 푸라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,3-b]티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아지올릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 말레이미도, 모르폴리닐, 나프토[1,2-b]푸라닐, 나프티리디닐 (1,6-나프티리디닐 또는 구체적으로, 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐 포함), 옥사디아졸릴, 1,2- 또는 1,3-옥사지나닐, 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조피라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조-[e]피리미딘, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로퀴이소놀리닐 (1,2,3,4-테트라하이드로퀴이소놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴이소놀리닐 포함), 테트라하이드로피라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 포함), 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노[5,1-c]피리디닐, 티오크로마닐, 티오펜에틸, 트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
Heta 및 Hetc - Hete 기들은 특성상 완전 포화되거나, 부분 불포화되거나, 전방향족 또는 부분 방향족일 수 있다. 언급될 수 있는 Heta 기로는, 아제티디닐, 아지리디닐, 디옥사닐, 푸라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 말레이미도, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,2- 또는 1,3-옥사지나닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오펜에틸, 트리아졸릴 등을 포함한다.
Hetb 기는 특성상 완전 포화되거나, 부분 불포화되거나, 전방향족 또는 부분 방향족일 수 있다. 언급될 수 있는 Hetb 기로는, 디옥사닐, 푸라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 말레이미도, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,2- 또는 1,3-옥사지나닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오펜에틸, 트리아졸릴 등을 포함한다.
헤테로사이클릭 (HetA, HetB, Het1 - Het4, Heta - Hete) 기에서 치환기는, 적절한 경우, 이종원자를 포함하는 고리 시스템내 임의의 원자에 위치될 수 있다. 헤테로사이클릭 (HetA, HetB, Het1 - Het4, Heta - Hete) 기의 결합 지점은 (적절한 경우) 이종원자 (예, 질소 원자)를 포함하는 고리 시스템내 임의 원자를 통해, 또는 고리 시스템의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카르보사이클릭 고리 상의 원자를 통한 것일 수 있다. 헤테로사이클릭 (HetA, HetB, Het1 - Het4, Heta - Hete) 기는 또한 N- 또는 S-산화된 형태로 있을 수 있다.
언급될 수 있는 본 발명의 구현예는, L1 및 L2가 독립적으로 직접 결합, O, NR3a, S(O)p, CH2 또는 C(O)인 것을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, L1 및 L2는 단일 결합이고, R1은 H이고, 식 I의 화합물은 식 A1의 화합물로서 표시될 수 있다:
Figure 112012071669411-pct00003
상기 식 A1에서,
A는 CyAA 또는 HetAA이며;
CyAA는 6원의 방향족, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리 시스템이되, CyAA 기는 트리아진 고리에 대한 결합 지점에 대하여 3-위치에서 R4a 치환기로 치환되며, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 R4a 치환기로 치환되며;
HetAA는, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 6원 헤테로사이클릭기이되, HetAA 기는 트리아진 고리에 대한 결합 지점에 대하여 3-위치에서 R4b 치환기로 치환되며, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 R4b 치환기로 치환되며;
B는 CyBB 또는 HetBB이며;
CyBB는 하나 이상의 R4c 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이며;
HetBB는 하나 이상의 N 원자를 포함하는 6원의 방향족 헤테로사이클릭기이되, HetBB 기는 하나 이상의 R4d 치환기로 선택적으로 치환되며;
R4a, R4b, R4c 및 R4d는 식 I의 화합물과 관련한 전술한 정의와 동일하다.
언급될 수 있는 본 발명의 구현예는, A가 CyAA', HetAA', HetAA'' 또는 HetAA'''인, 식 I의 화합물 (또는 구체적으로, 식 A1)에 대한 구현예를 포함하되:
CyAA는 6원의 방향족, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리 시스템이며, CyAA' 기는 트리아진 고리에 대한 결합 지점에 대하여 3-위치에서 OR8 치환기로 치환되며, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 R4a 치환기로 추가로 치환되며;
HetAA'는 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 6원의 헤테로사이클릭기이되, HetAA' 기는 트리아진 고리에 대한 결합 지점에 대하여 3-위치에서 R4b 치환기로 치환되고, 트리아진 고리에 대한 결합 지점에 대하여 4-위치에서 OR8 치환기로 치환되며, 며, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 R4b 치환기로 추가로 치환되며;
HetAA''은 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, 트리아진 고리에 대한 결합 지점에 대하여 4-위치에서 N-원자를 포함하며, 선택적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 다른 이종원자 하나 이상을 포함하는, 6원 헤테로사이클릭기이되, HetAA'' 기는 트리아진 고리에 대한 결합 지점에 대하여 3-위치에서 R4b 치환기로 치환되며, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 R4b 치환기로 치환되며; 및
HetAA'''은 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 6원 헤테로사이클릭기이되, HetAA''' 기는 트리아진 고리에 대한 결합 지점에 대하여 3-위치에서 R4b 치환기로, 그리고 트리아진 고리에 대한 결합 지점에 대하여 4-위치에서 oxo (=O) 기로 치환되며, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 R4b 치환기로 추가로 치환된다 (예, HetAA'''은 하나 이상의 R4b 치환기로 선택적으로 치환된 4-피리돈-1-일임).
언급될 수 있는 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같이 정의되는 식 I의 화합물 (또는 구체적으로, 식 A1) 에 대한 구현예를 포함한다:
A가 CyAA 또는 CyAA'이며, 6원 카르보사이클릭 고리는 트리아진 고리에 대한 결합 지점에 대해 5-위치에서 R4a 치환기로 추가로 치환되거나;
A가 HetAA, HetAA', HetAA'' 또는 HetAA'''이면, 6원 헤테로사이클릭 고리는 트리아진 고리에 대한 결합 지점에 대하여 5-위치에서 R4b 치환기로 추가로 치환된다.
언급될 수 있는 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같이 정의되는 식 I의 화합물 (또는 구체적으로, 식 A1) 에 대한 구현예를 포함한다:
(1) HetBB는 3, 2 또는 특히, 1개의 N 원자를 포함하며, 하나 이상의 R4d 치환기로 선택적으로 치환되는, 6원 방향족 헤테로사이클릭기이며;
(2) B는 CyBB이며;
(3) CyBB는 1 또는 2개의 R4c 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이며;
(4) CyAA는 트리아진 고리에 대한 결합 지점에 대하여 3-위치에서 R4a 치환기로 치환되며, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 R4a 치환기로 치환되는, 페닐이며;
(5) HetAA는, 하나 이상 (예, 3, 2 또는 특히 1)의 N 원자를 포함하며, 트리아진 고리에 대한 결합 지점에 대하여 3-위치에서 R4b 치환기로 치환되며, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 R4b 치환기로 치환되는, 6원 방향족 헤테로사이클릭기이며;
(6) B는 피리미디닐 고리, 또는 구체적으로, 페닐 또는 피리디닐 (예, 피리딘-4-일) 고리이되, 고리는 하나 이상의 R4c 또는 R4d 치환기로 선택적으로 치환되며;
(7) R4c 및 R4d는, 각 경우에 독립적으로,
(a) 할로 (예, 클로로 또는 구체적으로, 플루오로),
(b) CN,
(c) 할로 및 OR5a로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환돠는, C1-6 알킬, 또는
(d) OR8이며;
(8) A는, 트리아진 고리에 대한 결합 지점에 대하여 오르소-위치에서 비치환된, CyAA 또는 HetAA 기이며;
(9) R4a 및 R4b는, 각 경우에 독립적으로,
(a) 할로,
(b) CN,
(c) 할로, 니트로, CN, C1-4 알킬 (C1-4 알킬 기는 OH, =O, 할로로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR5a, N(R5g)(R5h), B1-C(G1)-B2-R5i, 아릴 및 Het1로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐,
(d) 할로, 니트로, CN, C1-4 알킬 (C1-4 알킬 기는 OH, =O, 할로로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR6a, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i, 아릴 및 Het2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, Cy3,
(e) 할로, 니트로, CN, C1-4 알킬 (C1-4 알킬 기는 OH, =O, 할로로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR7a, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i, 아릴 및 Het3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, Heta,
(f) OR8,
(g) S(O)rR9a,
(j) N(R9f)(R9g),
(k) B7-C(G1)-B8-R9h,
(l) =O이거나,
또는,
2개의 R4a 또는 R4b 기들이 Cy1, CyAA, HetA 또는 HetAA 기의 비방향족 영역내 동일 탄소 원자에 결합되는 경우, 이들은 이들과 결합된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화된 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며, 이때 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1-3개의 이종원자를 선택적으로 포함하며, 하나 이상의 R9i 치환기로 선택적으로 치환됨.
언급될 수 있는 화합물의 또 다른 구현예는, R4a - R4b가 각 경우에 독립적으로 하기와 같이 정의되는, 식 I의 화합물 (또는 구체적으로, 식 A1)에 대한 구현예를 포함한다:
(a) 할로,
(b) CN,
(c) 각각 할로, C1-4 알킬 및 OR5a로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐,
(d) Cy3,
(e) Heta,
(f) R8이 H 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬인, OR8;
(g) R9a가 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬인, S(O)rR9a;
(h) R9f 및 R9g가 독립적으로 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬인, N(R9f)(R9g);
(i) R9h가 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬인, B7-C(G1)-B8-R9h;
(j) =O, 또는
2개의 R4a 또는 R4b 기들이 Cy1, CyAA, HetA 또는 HetAA 기들의 비방향족 영역내 동일 탄소 원자에 결합되는 경우, 이들이 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 포화된 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있다.
언급될 수 있는 본 발명의 또 다른 구현예는, B가 CyBB 또는 HetBB 기 (예, 페닐)이되, 상기 기는 플루오로, CN, OR8, 또는 할로 및 OR5a로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 R5a 및 R8은 상기 정의된 바와 같이 정의되는, 식 I의 화합물 (또는, 구체적으로 식 A1)에 대한 구현예를 포함한다.
특정 구현예에서, B는 CyBB 또는 HetBB 기(예, 페닐)이되, 상기 기는 (예, 트리아진 고리에 대한 결합 지점에 대하여 4-위치에서) 하나 이상의 플루오로 원자로만 치환 또는 비치환된다.
본 발명의 다른 구현예에서, R8이 CH3인 OR8이 아니라는 점을 제외하고는, R4a는 (또는 R4a 및 R4b는), 상기와 같이 정의된다. 이 경우, R4a (또는 R4a 및 R4b)는, 예컨대, (독립적으로) 각 경우에, 할로, OH, N(H)-C(O)-C1-3 알킬, 또는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 식 I의 화합물은 각각 식 Ix, Iy 또는 Iz의 화합물로 표시될 수 있다:
Figure 112012071669411-pct00004
상기 식에서,
A'은 Cy1' 또는 HetA'이고;
Cy1'은 1, 2, 또는 3개의 고리를 포함하는, 6원의, 방향족, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리 시스템이되, Cy1' 기는 L1에 대한 결합 지점에 대하여 4-위치에서 OR8 치환기로 치환되며, 선택적으로 하나 이상의 R4a 치환기로 추가로 치환되고;
HetA'은 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 1, 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있는, 6원 헤테로사이클릭기이되, 상기 HetA' 기는 L1에 대한 결합 지점에 대하여 4-위치에서 OR8 치환기로 치환되며, 선택적으로 하나 이상의 R4b 치환기로 추가로 치환되며;
(예, A'은, L1에 대한 결합 지점에 대하여 4-위치에서 OR8 치환기로 치환되며, 선택적으로 하나 이상의 R4a 치환기로 추가로 치환되는, 페닐임);
A''은 HetA''이며;
HetA''은, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, L1에 대한 결합 지점에 대하여 4-위치에서 N-원자를 포함하며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 이종원자를 선택적으로 포함하는, 6원의 헤테로사이클릭기이되, 상기 HetA'' 기는 하나 이상의 R4b 치환기로 선택적으로 치환되며;
(예, A''은, L1에 대한 결합 지점에 대하여 4-위치에서 N 원자를 포함하며, 선택적으로 하나 이상의 R4b 치환기로 치환되는, 6원의 방향족 헤테로테로사이클릭기이며);
A'''은 HetA'''이며;
HetA'''은, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 6원의 헤테로사이클릭기이되, 상기 HetA''' 기는 L1에 대한 결합 지점에 대하여 4-위치에서 oxo (=O) 기로 치환되며, 선택적으로 하나 이상의 R4b 치환기로 추가로 치환되며;
(예, A'''은 하나 이상의 R4b 치환기로 선택적으로 치환된 4-피리돈-1-일임); 및
B, L1, L2, R1, R4a, R4b 및 R8은 식 I의 화합물 (또는 A1)에 대한 상기 정의와 동일하다.
언급될 수 있는 본 발명의 구현예는, L1 및 L2 중 적어도 하나는 직접 결합이고, 나머지는 CH=CH 또는 구체적으로, 직접 결합, O, NR3a, S(O)p, CH2 또는 C(O) (예, L1 및 L2 중 적어도 하나는 직접 결합이고, 나머지는 CH=CH, 또는 구체적으로, C(O), 또는 보다 구체적으로, 직접 결합, O, NR3a 또는 S(O)p임)인, 식 I의 화합물에 관한 구현예를 포함한다.
즉, 본 발명의 구현예에에서, L1 및 L2는 둘다 직접 결합이다.
언급될 수 있는 본 발명의 구현예는, L1이 직접 결합이고, L2가 CH=CH 또는 구체적으로, O, NR3a, S(O)p, CH2 및 C(O)로부터 선택되는 (예, L1은 직접 결합이고, L2는 O, CH2 또는 C(O)로부터 선택됨), 식 I의 화합물에 관한 구현예를 포함한다.
아울러, 언급될 수 있는 본 발명의 구현예는, L2가 직접 결합이고, L1이 CH=CH 또는 구체적으로, O, NR3a, S(O)p, CH2 및 C(O)로부터 선택되는 (예, L2는 직접 결합이고, L1은 O, CH2 또는 C(O)로부터 선택됨), 식 I의 화합물에 관한 구현예를 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 구현예는 하기와 같이 정의되는 식 I의 화합물에 관한 구현예를 포함한다:
(1) R1은 H, 또는 하나 이상의 할로, OR2a 또는 NR2bR2c로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬이고;
(예, R1은 H, 또는 하나 이상의 할로 또는 NR2bR2c로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬이거나, 또는 구체적으로, R1은 H, 또는 하나 이상의 할로 또는 NR2bR2c로 선택적으로 치환되는 C1-2 알킬임);
(2) L1 및 L2는 독립적으로 CH=CH이거나, 또는 구체적으로, NR3a, S(O)p이거나, 또는 보다 구체적으로, CH2이거나, 보다 더 구체적으로, 직접 결합, O 또는 C(O)이고;
(3) R2a, R2b 및 R2c 및 R3a는 H, 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이고
(예, R2a는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이고; R2b 및 R2c는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 메틸이고; 및 R3a는 H, 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬임);
(4) Cy1은, 1 내지 3개 (예, 1 또는 2개)의 고리를 포함하는, 5원 내지 13원의 (예, 5원 내지 10원 또는 보다 구체적으로 6원 내지 10원의) 방향족, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리 시스템이되, 상기 Cy1 기는 하나 이상의 R4a 치환기로 선택적으로 치환되고;
(5) HetA는, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 1 내지 3개 (예, 1 또는 2개)의 고리를 포함할 수 있는, 5원 내지 13원의 (예, 5원 내지 10원 또는 보다 구체적으로 6원 내지 10원의) 헤테로사이클릭기이되, 상기 HetA 기는 하나 이상의 R4b 치환기로 선택적으로 치환되고;
(6) Cy2는, 1 또는 2개의 고리를 포함하는, 5원 내지 10원의 (예, 5원 내지 9원, 또는 구체적으로, 6원 내지 9원의) 방향족, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리 시스템이되, 상기 Cy2 기는 하나 이상의 R4c 치환기로 선택적으로 치환되고;
(7) HetB는, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 1 내지 3개 (예, 1 또는 2개)의 고리를 포함할 수 있는, 5원 내지 10원의 (예, 5원 내지 9원, 또는 구체적으로, 6원 내지 9원의) 헤테로사이클릭기이되, 상기 HetB 기는 하나 이상의 R4d 치환기로 선택적으로 치환되며;
(8) R4a - R4d는, 각 경우에 독립적으로,
할로,
CN,
각각 할로, 니트로, CN, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 (상기 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 기들은 OH, =O, 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR5a, S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(G1)-B2-R5i, 아릴 및 Het1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-6 알킬 (예, C2-6 알킬), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐,
할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 (상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 기들은 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i, 아릴 및 Het2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, Cy3,
할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 (C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 기들은 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR7a, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i, 아릴 및 Het3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, Heta,
OR8,
S(O)rR9a,
S(O)2N(R9b)(R9c),
N(R9d)S(O)2R9e,
N(R9f)(R9g)
B7-C(G1)-B8-R9h,
=O,
=S이거나,
또는, R4a, R4b, R4c 또는 R4d 중 2개의 기들이 Cy1, HetA, Cy2 또는 HetB 기의 비방향족 영역내 동일한 탄소 원자에 결합된 경우, 이들은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택되는 1-3개의 이종원자를 선택적으로 포함하며, 선택적으로 하나 이상의 R9i 치환기로 치환된, 포화 또는 불포화 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며;
(9) G1은, 각 경우에 독립적으로, O 또는 S이고;
(10) R8은, 각 경우에 독립적으로,
H,
각각 할로, -CN, C3-6 사이클로알킬, 아릴, Het4, -C(O)OR10, -C(O)R11 및 -C(O)N(RN1)(RN2), S(O)rR9aa, S(O)2N(R9ba)(R9ca), N(R9da)S(O)2R9ea 및 N(R9fa)(R9ga)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, Cy3, Heta, 아릴a, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬이고;
(11) Cy3는, 각 경우에 독립적으로, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알케닐 또는 페닐이고;
(12) Heta는, 각 경우에 독립적으로, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 고리이며;
(13) R10 및 R11은, 독립적으로,
H,
할로, 아릴, -N(RN3)(RN4) 및 -ORa로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-3 알킬,
페닐 (페닐기는 OH, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), 또는
C3-6 사이클로알킬 (상기 C3-6 사이클로알킬 기는 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)이고;
(14) B1 - B8은, 독립적으로, 각 경우에, O이거나, 또는 구체적으로, 직접 결합 또는 N(RN3)이고;
(15) 각각의 아릴a는, 독립적으로, 1 또는 2개의 고리를 포함할 수 있는, C6-10 카보사이클릭 방향족기 (예, 페닐)이고;
(16) 각각의 아릴은, 독립적으로, 하기 치환기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 1 또는 2개의 고리를 포함할 수 있는, C6-10 카보사이클릭 방향족기 (예, 페닐)이고:
할로,
할로, -N(RN4)(RN5) 및 -ORa로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-6 알킬, 및
-ORa;
(17) Het1 - Het4는, 독립적으로, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 1, 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있으며, 하기 치환기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는, 5원 내지 13원의 헤테로사이클릭기이고:
할로,
할로, -N(RN6)(RN7) 및 -ORa로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-6 알킬; 및
-ORa;
(18) RN1 - RN7은, 독립적으로,
H,
각각 할로 및 -ORa로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-3 알킬 또는 C3-5 사이클로알킬이고;
(19) Ra는, 각 경우에 독립적으로,
H,
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C4-6 사이클로알케닐 (상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C4-6 사이클로알케닐 기들은 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 (상기 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 기들은 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR12a, S(O)qR12b, S(O)2N(R12c)(R12d), N(R12e)S(O)2R12f, N(R12g)(R12h), B9-C(G2)-B10-R12i, 아릴1 및 Hetb로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 C3-6 사이클로알킬 또는 C4-6 사이클로알케닐 기들은 =O로 추가로 치환될 수 있음),
S(O)rR13a,
S(O)2N(R13b)(R13c), 또는
C(O)-B13-R13d이고;
(20) R5a - R5l, R6a - R6i, R7a - R7i, R9a - R9i, R9aa - R9ga, R12a - R12i 및 R13a - R13d는, 각 경우에 독립적으로,
H,
각각 할로, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐,
각각 할로, OH, =O, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C3-6 사이클로알킬 또는 C4-6 사이클로알케닐,
Hetd이고;
(21) G2는, 각 경우에 독립적으로, O 또는 S이고;
(22) R5aa - R5aj는 각 경우에 독립적으로 하기와 같으며,
H,
각각 할로, 니트로, CN, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 (상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 기들은 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐,
각각 할로, OH, =O, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C3-5 사이클로알킬 또는 C4-5 사이클로알케닐,
Hete;
(23) B9 - B13은 독립적으로 직접 결합 또는 N(RN8)이고;
(24) 아릴1은, 각 경우에 독립적으로, 하기 치환기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는, 페닐 또는 나프틸이고:
할로,
할로, -N(RN10)(RN11) 및 C1-4 알콕시 (C1-4 알콕시 기는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-3 알킬, 및
하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는, C1-4 알콕시;
(25) RN8, RN10 및 RN11은, 독립적으로,
H,
각각 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된, C1-3 알킬 또는 C3-3 사이클로알킬이고;
(26) Hetb는, 디옥사닐, 푸라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 말레이미도, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,2- 또는 1,3-옥사지나닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오펜에틸, 트리아졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클릭기이되, 상기 헤테로사이클릭기는 할로, =O 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
(27) Hetc - Hete는, 독립적으로, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 고리이되, 상기 Hetc - Hete 기들은 할로, 니트로, CN, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 (상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 기들은 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨.
언급될 수 있는 본 발명의 구현예는, 하기와 같이 정의되는 식 I의 화합물에 관한 구현예를 포함한다:
(1) Cy1은, 1 또는 2개의 고리를 포함하는, 5원 내지 10원의 (예, 6원 내지 10원의) 방향족, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리 시스템이되, 상기 Cy1 기는 하나 이상의 R4a 치환기로 선택적으로 치환되고;
(2) HetA는, 방향족이거나, 완전히 포화된 또는 부분 불포화된 것일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 1 또는 2개의 고래를 포함할 수 있는, 5원 내지 10원의 (예, 6원 내지 10원) 헤테로사이클릭기이되, 상기 HetA 기는 하나 이상의 R4b 치환기로 선택적으로 치환되고;
(3) B는, 2-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 1-아자바이사이클로-[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라자닐, 벤조[c]이속사졸리디닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴, 디하이드로푸라닐 (예, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐), 2,3-디하이드로벤조[b]푸라닐, 1,3-디하이드로벤조-[c]푸라닐, 디하이드로피라닐 (예, 3,4-디하이드로피라닐, 3,6-디하이드로피라닐), 4,5-디하이드로-1H-말레이미도, 1,3-디하이드로-2,1-벤즈이속사졸릴 2,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리디닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,3-b]티아졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌리닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소티아지올릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 케토피페리디닐 (예, 2-케토피페리디닐, 3- 케토피페리디닐 또는 4-케토피페리디닐), 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,2- 또는 1,3-옥사지나닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페리디닐 (예, 피페리딘-1-일 또는 구체적으로, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-5-일 또는 피페리딘-6-일), 피페라지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐 (예, 3-피롤리닐), 피롤릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조피라졸릴, 테트라메틸렌설폭사이드, 테트라졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노[5,1-c]피리디닐, 티오펜에틸, 트리아진아닐, 트리아졸리, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐, 보다 구체적으로, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐 (예, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐), 피리디노닐, 피리미디닐, 피롤로[1,5-a]피리디닐, 및 보다 더 구체적으로, 페닐로부터 선택되는 기이되, 상기 B는 적절한 경우 선택적으로 하나 이상의 R4c 또는 R4d 치환기로 치환됨 (예, B는 벤조푸라닐, 푸라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐 (예, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐), 피리디노닐, 피리미디닐, 피롤로[1,5-a]피리디닐, 및 페닐로부터 선택되는 기이되, 상기 B는 필요에 따라 선택적으로 하나 이상의 R4c 또는 R4d 치환기로 치환됨).
본 발명의 특정 구현예에서, B는 페닐이며, 식 I의 화합물은 식 Ia의 화합물로 표시될 수 있다:
Figure 112012071669411-pct00005
상기 식에서, s는 0 - 5 (예, 0 - 3 또는 구체적으로, 0 - 2)이고, 및 R4c, A, L1, L2 및 R1은 식 I의 화합물에 대한 상기 정의된 바와 같이 정의되는 바와 같다.
본 발명의 특정 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 Ixa, Iya 또는 Iza의 화합물로 각각 표시될 수 있다:
Figure 112012071669411-pct00006
상기 식에서, s1, s2 및 s3는 독립적으로 0 - 5 (예, 0 - 3 또는 구체적으로, 0 - 2)이고, A', A'', A''', L1, L2, R4c 및 R1 은 식 I의 화합물 (또는 A1 또는 특히 Ix, Iy 또는 Iz)에 대한 상기 정의와 동일하다.
언급될 수 있는 본 발명의 구현예는, 하기와 같이 정의되는, 식 I의 화합물 (또는 A1 또는 구체적으로, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya 및 Iza, 또는 보다 구체적으로, Ia)에 관한 구현예를 포함한다:
(1) R1은, H, CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3, CH2CF3, (CH2)2OCH3, (CH2)2OCF3, (CH2)3OCH3, (CH2)3OCF3, (CH2)2NH2, (CH2)2NH(CH3), (CH2)2N(CH3)2, (CH2)3NH2, (CH2)3NH(CH3) 또는 (CH2)3N(CH3)2이고;
(2) L1은 S, NH, CH=CH이거나, 또는 구체적으로, CH2, 직접 결합, O 또는 C(O)이고 (예, L1은 S, NH, CH=CH, 직접 결합, O 또는 C(O)이거나, 또는 구체적으로, 직접 결합, O 또는 C(O)이거나, 또는 보다 구체적으로, L1은 직접 결합임);
(3) L2는 CH2, 직접 결합, O 또는 C(O)이고 (예, L2는 직접 결합 또는 O이거나, 또는 구체적으로, L2는 직접 결합임);
(4) R2a, R2b, R2c 및 R3a는, 독립적으로, H, CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CH2CF3이고 (예, R2a는 CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CH2CF3이고, R2b, R2c 및 R3a는, 독립적으로, H, CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CH2CF3임);
(5) A는, 2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데카닐, 옥타하이드로퀴이소놀린-(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, 피리다진오닐, 또는 구체적으로, 사이클로펜틸, 디하이드로푸라닐 (예, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐), 4,5-디하이드로-1H-말레이미도, 디옥사닐, 푸라자닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 이소티아지올릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤리닐 (예, 3-피롤리닐), 피롤릴, 피롤리디노닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라메틸렌설폭사이드, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 특히 2-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 1-아자바이사이클로-[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조[c]이속사졸리디닐, 벤조모르폴리닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐 (3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐 포함), 벤즈옥사졸리디닐, 벤조피라졸릴, 벤조[e]피리미딘, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 카르바졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, (1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)-사이클로데카펜타에닐, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 데카하이드로이소퀴놀레닐, 2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디하이드로벤조-[c]푸라닐, 1,3-디하이드로-2,1-벤즈이속사졸릴, 디하이드로피라닐 (예, 3,4-디하이드로피라닐, 3,6-디하이드로피라닐), 2,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리디닐, 디옥솔라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 이미다조[2,3-b]티아졸릴, 인다닐, 인다졸릴, 인데닐, 인돌리닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소티오크로마닐, 케토피페리디닐 (예, 2-케토피페리디닐, 3- 케토피페리디닐 또는 4-케토피페리디닐), 나프토[1,2-b]푸라닐, 나프티리디닐 (1,6-나프티리디닐 또는 구체적으로, 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐 포함), 1,2- 또는 1,3-옥사지나닐, 옥사졸리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조피라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조-[e]피리미딘, 테트라하이드로퀴이소놀리닐 (1,2,3,4-테트라하이드로퀴이소놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴이소놀리닐 포함), 테트라하이드로퀴놀리닐 (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 포함), 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐 (예, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐), 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 티에노[5,1-c]피리디닐, 티오크로마닐, 티오펜에틸, 트리아진아닐, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐, 특히, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[b]푸라닐, 사이클로헥실, 푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 나프탈레닐 (예, 1-나프탈레닐, 2-나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 피페리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐 피롤로[1,5-a]피리디닐, 피라지닐, 피리디노닐 (예, 1-1H-피리딘-2-오닐, 3-1H-피리딘-2-오닐, 4-1H-피리딘-2-오닐, 6-1H-피리딘-2-오닐, 또는 구체적으로, 4-피리디노닐), 퀴놀리닐, 보다 구체적으로, 페닐 및 피리디닐 (예, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐)으로부터 선택되는 기이되, 상기 사이클릭 시스템은 필요에 따라 선택적으로 하나 이상의 R4a 또는 R4b 치환기로 치환됨;
(6) R4a - R4d는, 각 경우에 독립적으로,
할로,
CN,
C1-6 알킬 (상기 C1-6 알킬 기는 할로, 니트로, CN, C1-3 알킬 (상기 C1-3 알킬 기는 OH, =O, 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR5a, S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h) 및 B1-C(G1)-B2-R5i)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨,
사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 페닐 및 구체적으로, 사이클로프로필로부터 선택되는 기인, Cy3이되, 할로, 니트로, CN, C1-3 알킬 (C1-3 알킬 기는 OH, =O, 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, Cy3,
아제티디닐, 디하이드로푸라닐 (예, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐), 디하이드로피라닐 (예, 3,4-디하이드로피라닐, 3,6-디하이드로피라닐), 4,5-디하이드로-1H-말레이미도, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이소티아지올릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 1,2- 또는 1,3-옥사지나닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리닐 (예, 3-피롤리닐), 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 3-설폴레닐, 설폴라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐 (예, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐), 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라메틸렌설폭사이드, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티에닐, 티오펜에틸, 트리아졸릴 및 트리아진아닐로부터 선택되는, Heta이되, 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 (상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 기들은 OH, =O, 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR7a, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, Heta,
OR8,
S(O)rR9a,
S(O)2N(R9b)(R9c),
N(R9d)S(O)2R9e,
N(R9f)(R9g)
B7-C(O)-B8-R9h,
B7-C(G1)-B8-R9h,
=O이거나,
또는 R4a, R4b, R4c 또는 R4d 기들 중 2개의 기가 Cy1, HetA, Cy2 또는 HetB 기의 비방향족 영역내 동일 탄소에 결합되는 경우, 이들은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1-3개의 이종원자를 포함하며, 선택적으로 하나 이상의 R9i 치환기로 치환되는, 포화 또는 불포화된 3-6원 고리 (예, 디옥솔라닐 또는 1,4-디옥사닐)를 형성할 수 있으며,
(7) G1은, 각 경우에 독립적으로, O이고;
(8) R8은, 각 경우에 독립적으로,
H,
할로, -CN, C3-6 사이클로알킬, 아릴, Het4, -C(O)OR10, -C(O)R11 및 -C(O)N(RN1)(RN2)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-6 알킬이고,
(예, R8은, 각 경우에 독립적으로, H 또는 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 (예, CH2F, CHF2, CH2CH3, CH2CF3 또는 특히 CH3 또는 CF3)임);
(9) 각각의 아릴은 독립적으로 페닐기이며, 하기 치환기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고:
할로,
할로, -N(RN4)(RN5) 및 -ORa로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-3 알킬, 및
-ORa;
(10) Ra는, 각 경우에 독립적으로,
H,
C1-3 알킬, (C1-3 알킬 기는 할로, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), 또는
C3-6 사이클로알킬 (C3-6 사이클로알킬 기는 할로, OH, =O, C1-6 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)임.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, B는 페닐이고, L2는 직접 결합이며, 식 I의 화합물은 식 Ib의 화합물로 표시될 수 있다:
Figure 112012071669411-pct00007
상기 식에서, R4c, A 및 L1은 식 I의 화합물 (또는 A1, 또는 구체적으로, Ia)에 대한 상기 정의와 동일하며, t는 0 - 5 (예, 0 - 3, 또는 특히 0 - 2)이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 식 I의 화합물은 각각 식 Ixb, Iyb 또는 Izb로 표시될 수 있으며,
Figure 112012071669411-pct00008
상기 식에서, t1, t2 및 t3는 독립적으로 0 - 5 (예, 0 - 3 또는 구체적으로, 0 - 2)이고, A', A'', A''', R4c 및 L1은 식 I의 화합물 (또는 A1, 또는 구체적으로, Ix, Iy, Iz, Ia, Ixa, Iya 또는 Iza)에 대한 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 특정 구현예에서, 식 I의 화합물 (또는 A1, 또는 구체적으로, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, 또는 보다 구체적으로, Ia 또는 Ib)은 하기와 같이 정의된다:
(1) L1은 S, NH, CH=CH, 또는 구체적으로, 직접 결합 또는 O이고 (예, L1은 직접 결합임);
(2) A는 푸라닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 특히, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[b]푸라닐, 사이클로헥세닐, 데카하이드로이소퀴놀레닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 나프탈레닐 (예, 1-나프탈레닐, 2-나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 피페리디닐, 피리미디닐, 피롤로[1,5-a]피리디닐, 피라지닐, 피리디노닐 (예, 1-1H-피리딘-2-오닐, 3-1H-피리딘-2-오닐, 4-1H-피리딘-2-오닐, 6-1H-피리딘-2-오닐, 또는 구체적으로, 4-피리디노닐), 퀴놀리닐, 특히, 페닐 및 피리디닐 (예, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐)로부터 선택되는 기로서, 상기 A 기는 필요에 따라 하나 이상의 R4a 또는 R4b 치환기로 선택적으로 치환되며;
(3) R4a 및 R4b는, 각 경우에 독립적으로,
할로 (예, 요오도 또는 구체적으로, 클로로, 브로모 또는 플루오로),
CN,
C1-6 알킬, (C1-6 알킬 기는 아릴, 또는 구체적으로, 할로 및 OR5a로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨),
사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 페닐 및 구체적으로, 사이클로프로필로부터 선택되는 Cy3로서, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며 할로, 니트로, CN, C1-3 알킬 (상기 C1-3 알킬 기는 OH, =O, 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i 및 아릴 중 하나 이상의 치환기로 선택되는 치환되는, Cy3,
아제티딘 및 구체적으로, 디옥사닐 및 디옥솔라닐로부터 선택되는 Heta로서, 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 (상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 기들은 OH, =O, 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR7a, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, Heta,
OR8,
S(O)rR9a,
N(R9f)(R9g),
B7-C(G1)-B8-R9h,
=O이거나,
또는, 2개의 R4a 또는 R4b 기들이 Cy1 또는 HetA 기의 비방향족 영역내 동일 탄소 원자에 결합되는 경우, 이들은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 O 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 포함하며, 선택적으로 하나 이상의 R9i 치환기로 치환되는, 포화 또는 불포화 5원 고리 (예, 디옥솔라닐)를 형성할 수 있으며,
(예, R4a 또는 R4B는, 각 경우에 독립적으로, CH2F, 또는 구체적으로, 요오도, 부틸, CH(CH3)OH, OCH2CH2CH3, NH(CH3), NHC(O)O-tert-부틸, 모르폴리노, 페닐, 또는 보다 구체적으로, 브로모, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤질, 또는 구체적으로, 클로로, 플루오로, CN, 에틸, 메틸, 이소프로필, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, OCH3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH, CH2OCH3, N(CH3)2, 사이클로프로필, 디옥솔라닐, SCH3, SCH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH2CH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, NHC(O)CH3, NHS(O)2CH3, =O이거나, 또는 2개의 R4a 또는 R4b 기들이 Cy1 또는 HetA 기의 비방향족 영역내 동일 탄소 원자에 결합된 경우, 이들은 선택적으로 O 및 N으로부터 선택되는 1 - 2개의 이종 원자를 포함하며, 선택적으로 하나 이상의 R9i 치환기로 치환되는, 디옥솔라닐을 형성할 수 있으며);
(4) R4c 또는 R4d는, 각 경우에 독립적으로,
할로,
CN,
C1-3 알킬, (C1-3 알킬 기는 할로 및 OR5a로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨),
OR8,
N(R9f)(R9g), 또는
B7-C(G1)-B8-R9h이다
(예, R4c 또는 R4d는, 각 경우에 독립적으로, CH2OCH3 또는 구체적으로, 브로모 이미다졸릴, S(O)2CH3, =O, 또는 보다 구체적으로, 클로로, 플루오로, CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, CF3, CHF2, CH2CF3, OH, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, OCH3, OCF3, N(CH3)2, CH2OH, CH2OCH3, CH2CN, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, NHC(O)CH3임).
본 발명의 특정 구현예에서, 식 Ixb, Iyb 또는 Izb의 화합물은 각각 식 Ixb1, Iyb1 또는 Izb1의 화합물로 표시될 수 있으며,
Figure 112012071669411-pct00009
상기 식에서, u1, u2 및 u3는, 독립적으로, 0 - 4 (예, 0 - 3 또는 구체적으로 1 또는 2)이고, L1, R4a, R4b, R4c, R8 t1, t2 및 t3는 식 I의 화합물 (또는 A1, 또는 구체적으로, Ix, Iy, Iz, Ia, Ixa, Iya, Iza, Ib, Ixb, Iyb 또는 Izb)에 대한 상기 정의와 동일하다 (예, L1은 결합이고, R4a, R4b, R4c 및 R8은 식 I의 화합물 (또는 A1, 또는 구체적으로, Ix, Iy, Iz, Ia, Ixa, Iya, Iza, Ib, Ixb, Iyb 또는 Izb)에 대한 상기 정의와 동일함).
본 발명의 특정한 다른 구현예에서, 식 Ib, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1 또는 Izb1의 화합물 (예, Iyb1의 화합물)은 하기와 같이 정의되는 화합물이다:
(1) t, t1, t2 또는 t3는 3, 또는 구체적으로, 2, 1 또는 0이고; 및
(2) 1,2,4-트리아진기에 대한 결합 지점에 대하여 오르소-위치에서 (R4c)t, (R4c)t1, (R4c)t2 또는 (R4c)t3로 치환되거나 비치환된, 페닐기임.
본 발명의 특정 다른 구현예에서, B는 비치환된 페닐이고, L2는 직접 결합이고, 식 I의 화합물은 식 Ic로 표시될 수 있으며,
Figure 112012071669411-pct00010
상기 식에서, A 및 L1은 식 I의 화합물 (또는 A1, 또는 구체적으로, Ia 또는 Ib)에 대한 상기 정의와 동일하다.
언급될 수 있는 본 발명의 구현예는, 식 I의 화합물 (또는 A1, 또는 구체적으로, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, 또는 보다 구체적으로, Ia, Ib 또는 Ic)이 하기와 같이 정의되는 것을 포함한다:
(1) L1은 결합 또는 O이고 (예, L1은 직접 결합임);
(2) A는 푸라닐, 이미다졸릴, 케토피페리디닐 (예, 2-케토피페리디닐, 3- 케토피페리디닐 또는 4-케토피페리디닐), 피라지닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 구체적으로, 사이클로헥세닐, 피리디노닐 (예, 1-1H-피리딘-2-오닐, 3-1H-피리딘-2-오닐, 4-1H-피리딘-2-오닐, 6-1H-피리딘-2-오닐, 또는 구체적으로, 4-피리디노닐) 또는 보다 구체적으로 모르폴리닐, 피페리디닐, 페닐 또는 피리디닐 (예, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐)이되, 상기 A 기는 필요에 따라 하나 이상의 R4a 또는 R4b 치환기로 선택적으로 치환되며;
(3) R4a 또는 R4B는, 각 경우에 독립적으로, CH2F, 사이클로프로필, N(Me)2, Br, =O, 아제티딘, 또는 구체적으로, 클로로, 플루오로, 에틸, 메틸, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, OCH3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH 또는 CH2OCH3 임 (예, R4a 또는 R4B는, 각 경우에 독립적으로, 클로로, 플루오로, 에틸, 메틸, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3임).
언급될 수 있는 본 발명의 다른 구현예는 하기로 정의된 식 I의 화합물 (또는 A1, 또는 구체적으로, Ia, Ib 또는 보다 구체적으로, Ic)에 관한 것이다:
(1) L1은 직접 결합이고;
(2) A는 하나 이상의 N 원자를 포함하는 비방향족의 6원 HetA 고리이되, 상기 HetA 기는 하나 이상의 R4b 치환기로 선택적으로 치환되며, HetA 고리는 필수 N 원자에 의해 나머지 분자와 결합됨.
이들 구현예들은, L1이 직접 결합이고, A가 하나 이상의 R4b 치환기로 선택적으로 치환되는, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이고, R1이 H이고, L2가 직접 결합이고, B가 하나 이상의 R4c 치환기로 선택적으로 치환된 페닐인, 구현예를 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같이 정의되는 식 I의 화합물 (또는 A1, 또는 구체적으로, Ia, Ib 또는 보다 구체적으로, Ic)에 관한 것이다:
(1) L1은 O이고;
(2) A는 하나 이상의 R4a 치환기로 선택적으로 치환되는, 6원 Cy1 기임.
이들 구현예는, L1이 O이고, A가 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 구체적으로, 하나 이상의 R4a 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고, R1이 H이고, L2가 직접 결합이고, B가 하나 이상의 R4c 치환기로 선택적으로 치환된 페닐인, 구현예를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서, B는 페닐이고, L1 및 L2는 직접 결합이고, 식 I의 화합물은 식 Iyc로 표시될 수 있으며,
Figure 112012071669411-pct00011
상기 식에서, v1은 0 - 4 (예, 0 - 3 또는 구체적으로 1 또는 2)이고, w1은 독립적으로 0 - 5 (예, 0 - 3 또는 구체적으로, 0 - 2)이고, 및 R4b와 R4c는 식 I의 화합물 (또는 A1, 또는 구체적으로, Iy, Ia, Iya, Ib, Iyb, Iyb1 또는 Ic)에 대한 상기 정의와 동일하다.
언급될 수 있는 본 발명의 구현예는 하기와 같이 정의되는 식 Iyc의 화합물에 관한 것이다:
(1) R4b는, 각 경우에 독립적으로, NMe2, Br, 아제티딘-1-일, CH2F 또는 구체적으로, 클로로, 플루오로, 에틸, 메틸, 사이클로프로필, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3 또는 OCH3이고;
(2) R4c는, 각 경우에 독립적으로, CN, 클로로, 플루오로, 에틸, 메틸, CH2OCH3, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, OCH3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH 또는 CH2OCH3이고;
(3) v1은 0 - 4이고;
(4) w1은 0 - 3임.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같이 정의되는 식 Iyc의 화합물에 관한 것이다:
(1) R4b는, 각 경우에 독립적으로, NMe2, Br, 아제티딘-1-일, CH2F, CHF2 또는 구체적으로, 사이클로프로필, OCH3 또는 보다 구체적으로, 클로로, 메틸 또는 CF3이고;
(2) R4c는, 각 경우에 독립적으로, CN, 클로로, 플루오로, CH2OCH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2F 또는 OCHF2이고;
(3) v1은 1 또는 2이고;
(4) w1은 0 - 3 (예, 3 또는 구체적으로, 2, 1 또는 0)이고;
(5) R4b 치환기(들)는 1,2,4-트리아진기에 대한 결합 지점에 대하여 피리딜기의 3- 및/또는 5-위치에 결합되며;
(6) 1,2,4-트리아진기에 대한 결합 지점에 대하여 메타- 및/또는 파라-위치에 결합된 1-3개의 R4c 치환기로 치환 또는 비치환된, 페닐 고리임.
언급될 수 있는 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같이 정의되는 식 Iyc의 화합물에 관한 것이다:
(1) R4b는, 각 경우에 독립적으로, NMe2, Br, 아제티딘-1-일, CH2F, CHF2 또는 구체적으로, 사이클로프로필, OCH3 또는 보다 구체적으로, 클로로, 메틸 또는 CF3이고;
(2) R4c는, 각 경우에 독립적으로, CN, 클로로, 플루오로, CH2OCH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2F 또는 OCHF2이고;
(3) v1은 1 또는 2이고;
(4) w1은 0 - 3 (예, 3 또는 구체적으로, 2, 1 또는 0)이고;
(5) R4b 치환기(들)는 1,2,4-트리아진기에 대한 결합 지점에 대하여 피리딜기의 3- 및/또는 5-위치에 결합되며;
(6) 1,2,4-트리아진기에 대한 결합 지점에 대하여 메타- 및/또는 파라-위치에 결합된 1-3개의 R4c 치환기로 치환 또는 비치환된, 페닐 고리임.
언급될 수 있는 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같이 정의되는 식 Iyc의 화합물에 관한 것이다:
(1) v1은 1이고, R4b 치환기는 1,2,4-트리아진기에 대한 결합 지점에 대하여 피리딜기의 3-위치에 결합되되거나;
(2) v1은 2이고, R4b 치환기는 1,2,4-트리아진기에 대한 결합 지점에 대하여 피리딜기의 3- 및 5-위치에 결합됨.
언급될 수 있는 식 I의 화합물 (또는 Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1 및 Iyc, 또는 보다 구체적으로, Ia, Ib 또는 Ic)은, A', A'', A''', 또는 구체적으로, A가 치환된 6원 Cy1 또는 HetA 기인 경우 (또는 Cy1', HetA', HetA'' 또는 HetA''' 기임), 치환기(들)는 분자 나머지 부분에 대한 결합 지점에 대하여 메타- 또는 파라-위치(들)로 존재하는 (예, A가 치환된 6원 Cy1 또는 HetA 기인 경우, 메타- 또는 파라-위치에 하나 이상의 치환기가 있으며, 선택적으로 A의 오르소-위치에 치환기가 있거나, 또는 보다 구체적으로, 메타- 또는 파라-위치에 하나 이상의 치환기가 있고 분자의 나머지 부분에 대한 결합 지점에 대하여 A의 오르소-위치에서는 치환기가 없음) 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 6원 Cy1, Cy1', HetA, HetA', HetA'' 또는 HetA''' 기는:
- 오르소-위치에 치환기가 없으며;
- 메타-위치들 중 하나 또는 둘다에, 및 선택적으로, Cy1, Cy1' 또는 HetA에 대한 메타-위치들 중 하나 또는 둘다에 치환을 포함하며;
- 파라-위치에 치환기를 가진다.
예를 들어, 본 발명의 특정 구현예에서, 식 I의 화합물 (또는 A1, 또는 구체적으로, Ix, Iy Iz, Ia, Ixa, Iya, Iza, Ib, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Ic 또는 Iyc)은 각각 식 Ixd, Iyd 또는 Izd의 화합물로서 표시될 수 있으며,
Figure 112012071669411-pct00012
,
상기 식에서,
rr1은 0 - 3 (예, 1 또는 구체적으로 0)이고;
rr2 및 rr3는 독립적으로 0 - 2 (예, 1 또는 구체적으로 0)이고;
ss 및 tt는 독립적으로 각 경우에 0 또는 1이되, ss와 tt 둘다가 0은 아니며;
R4a'은 R4a에 대한 정의와 동일하며;
R4b'은 R4b에 대한 정의와 동일하며; 및
B, L1, L2, R4a 및 R4b는 식 I의 화합물 (또는 A1, 또는 구체적으로, Ix, Iy Iz, Ia, Ixa, Iya, Iza, Ib, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Ic 또는 Iyc)에 대한 상기 정의와 동일하다.
언급될 수 있는 본 발명의 구현예는, R4a, R4a', R4b 및 R4b'이 독립적으로 사이클로프로필, 요오도, 브로모, 클로로, 플루오로, 에틸, 메틸, d3-메틸, 이소-프로필, -C=CH, 페닐, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CF2CF3, CN, =O, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CF3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH 또는 CH2OCH3, CH(CH3)OH, C(CH3)3OH, CH2CH2OH, NH2, N(CH3)2, N(H)CH2CH3, N(H)C(O)CH3, C(O)CH3, C(O)N(CH3)2, S(O)2CH3, S(O)CH3, SCH3, S(O)2CF3, 아제티딘, 모르폴린 또는 디옥솔란 (예, OH, 클로로, 플루오로, 브로모, 에틸, 메틸, d3-메틸, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CF2CF3 또는 N(H)C(O)CH3)인, 식 Ixd, Iyd 및 Izd의 화합물에 관한 것이다.
언급될 수 있는 본 발명의 구현예는, R4a, R4a', R4b 및 R4b'이, 각 경우에 독립적으로 하기와 같이 정의되는, 식 Ixd, Iyd 및 Izd의 화합물에 관한 것이다:
(a) 할로,
(b) CN,
(c) 각각 할로, 니트로, CN, OR5a, S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(G1)-B2-R5i 및 Het1로부터 선택되는 하나 이상의 치환기 (예, 니트로, CN, OR5a, S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(G1)-B2-R5i 및 Het1으로부터 선택됨되는 하나 이상의 치환기)로 선택적으로 치환되는, C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐,
(d) 니트로, CN, OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i 및 Het2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, Cy3,
(e) 할로, 니트로, CN, OR7a, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i 및 Het3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, Heta,
(f) OR8,
(g) S(O)rR9a,
(h) S(O)2N(R9b)(R9c),
(i) N(R9d)S(O)2R9e,
(j) N(R9f)(R9g) 또는
(k) B7-C(G1)-B8-R9h이며,
여기서 R5a - R5i, R6a - R6i, R7a - R7i, R8, R9a - R9h, Cy3, Het1 - Het3, Heta, B1 - B8, G1, q 및 R은 상기와 같이 정의됨.
언급될 수 있는 본 발명의 구현예는 하기와 같이 정의되는 식 Ixd, Iyd 및 Izd의 화합물에 관한 것이다:
(1) R4a와 R4b는, 각 경우에 독립적으로, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, OCH3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH 또는 CH2OCH3, NH2, NHCH(CH3)2, NHCH3, NHCH2CH3, NHCH2CH3, NH(CH(CH3)2)2, NH(CH3)2, NH(CH2CH3)2 또는 NH(CH2CH3)2)이고;
(2) ss와 tt의 합은 1이고;
(3) rr1, rr2 및 rr3는 0이고;
(4) L1과 L2 둘다 직접 결합임.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같이 정의되는 식 Ixd, Iyd 및 Izd의 화합물에 관한 것이다:
(1) R4a 및 R4b는, 각 경우에 독립적으로, CH2F, 또는 구체적으로, 사이클로프로필, 클로로, 플루오로, 에틸, 메틸, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, OCH3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH 또는 CH2OCH3이고;
(2) ss와 tt는 둘다 1이고;
(3) rr1은 1, 또는 구체적으로, 0이고;
(4) rr2 및 rr3는 0이고;
(5) 존재하는 경우, R4a'은 L1에 대한 4-위치에 결합되며, 사이클로프로필, 클로로, 플루오로, 에틸, 메틸, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, OCH3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH 또는 CH2OCH3이고;
(6) L1 및 L2는 둘다 직접 결합임.
언급될 수 있는 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같이 정의되는 식 Ixd, Iyd 및 Izd의 화합물에 관한 것이다:
(1) R4a 및 R4b는, 각 경우에 독립적으로, CH2F이거나, 또는 구체적으로, 사이클로프로필, 클로로, 플루오로, 에틸, 메틸, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, OCH3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH 또는 CH2OCH3 (예, 클로로, 플루오로, 에틸, 메틸, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3)이고;
(2) ss와 tt는 둘다 1이고;
(3) rr1, rr2 및 rr3는 0이고; 및
(4) L1 및 L2는 둘다 직접 결합임.
언급될 수 있는 본 발명의 구현예는, R4a, R4a', R4b 및 R4b'이 전술한 바와 같이 정의되는 식 Ixd, Iyd 및 Izd의 화합물에 관한 것이며, 상기 화합물은 식 A1의 화합물이다 (즉, L1 및 L2는 둘다 직접 결합이고; 및 B는 CyBB 또는 HetBB는 상기와 같이 정의됨). 본 발명의 이러한 구현예에서, R4a, R4a', R4b 및 R4b'은 독립적으로 사이클로프로필, 요오도, 브로모, 클로로, 플루오로, 에틸, 메틸, d3-메틸, 이소-프로필, -C=CH, 페닐, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CF2CF3, CN, =O, OH, OCH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, OCH2F, OCHF2, OCH2CF3, OCF3, (CH2)3OH, CH2OH 또는 CH2OCH3, CH(CH3)OH, C(CH3)3OH, CH2CH2OH, NH2, N(CH3)2, N(H)CH2CH3, N(H)C(O)CH3, C(O)CH3, C(O)N(CH3)2, S(O)2CH3, S(O)CH3, SCH3, S(O)2CF3, 아제티딘, 모르폴린 또는 디옥솔란 (예, OH, 클로로, 플루오로, 브로모, 에틸, 메틸, d3-메틸, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CF2CF3 또는 N(H)C(O)CH3)이다.
언급될 수 있는 식 I의 다른 구현예는 후술되는 실시예의 화합물을 포함한다. 즉, 언급될 수 있는 본 발명의 구현예는 식 I의 화합물이 아래 리스트로부터 선택되는 화합물인 구현예를 포함한다:
(i) 5,6-디페닐-1,2,4-트리아진-3-아민; 또는 구체적으로,
(ii) 6-(2-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(iii) 6-(3-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(iv) 6-(4-플루오로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(v) 6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(vi) 6-(3-클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(vii) 6-(4-클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(viii) 5-페닐-6-(피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ix) 6-(2-클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(x) 6-(푸란-2-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xi) 6-페녹시-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xii) 6-(모르폴린-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xiii) 6-(3-메틸피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xiv) 6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xv) 6-(3-플루오로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xvi) 6-(4-플루오로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xvii) 6-(2-플루오로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xviii) 6-(4-메톡시페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xix) 6-(3-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xx) 5-페닐-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxi) 6-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxii) 5-페닐-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxiii) 6-(3-클로로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxiv) 5-페닐-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxv) 6-(3,5-디플루오로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxvi) 5-페닐-6-[2-(프로판-2-일)페녹시]-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxvii) 6-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxviii) 6-(3,5-디클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxix) 6-(5-클로로피리딘-3-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxx) 6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxxi) 6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxxii) 6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxxiii) 5-페닐-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxxiv) 6-(3-클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxxv) 6-(3-클로로-5-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxxvi) 6-(3-아미노페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxxvii) 6-(3-클로로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxxviii) 6-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xxxix) 6-(3-브로모페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xl) 6-(3,5-디클로로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xli) 5-페닐-6-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xlii) 6-(1H-인돌-6-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xliii) 6-(3,5-디플루오로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xliv) 6-(옥타하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xlv) 6-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xlvi) 6-(3-플루오로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xlvii) 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xlviii) 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)벤조나이트릴;
(xlix) 6-(3,5-디메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(l) 6-(3,5-디메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(li) 6-(3,4-디메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lii) 6-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(liii) N-[3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)페닐]아세트아미드;
(liv) N-[3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)페닐]메탄설폰아미드;
(lv) 6-(3-트리플루오로메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lvi) 6-(1-벤조푸란-5-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lvii) 5-페닐-6-[3-(프로판-2-일)페닐]-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lviii) 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lix) 6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lx) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-메톡시페놀;
(lxi) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸페놀;
(lxii) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-클로로페놀;
(lxiii) 6-(2-클로로피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxiv) 6-(3-(메틸설포닐)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxv) 6-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxvi) 6-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxvii) 6-(3-클로로-5-(디메틸아미노)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxviii) 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴;
(lxix) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
(lxx) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxxi) 6-(3-클로로-5-메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxxii) 6-(3-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxxiii) 6-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxxiv) 6-(3-에톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxxv) 6-(3-tert-부틸-5-메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxxvi) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxxvii) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-클로로벤조나이트릴;
(lxxviii) 6-(3-에틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxxix) 6-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxxx) 6-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxxxi) 6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxxxii) 5-페닐-6-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxxxiii) 6-(3-(메톡시메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxxxiv) 5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
(lxxxv) 6-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxxxvi) 6-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(lxxxvii) 1-(3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)페닐)에타논;
(lxxxviii) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)벤즈아미드;
(lxxxix) 6-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xc) 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xci) 6-(3-브로모-5-클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xcii) 6-(나프탈렌-2-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xciii) 5-페닐-6-m-톨릴-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xciv) 5-페닐-6-(피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xcv) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)페놀;
(xcvi) 6-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xcvii) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xcviii) 5-페닐-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(xcix) 6-(2-사이클로프로필피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(c) 5-페닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ci) 6-(5-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cii) 6-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ciii) 6-(3-브로모-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(civ) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-클로로-6-메톡시페놀;
(cv) 6-(3,5-디클로로-4-에톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cvi) 6-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cvii) 4-(3-아미노-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
(cviii) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cix) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cx) 4-(3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
(cxi) 6-(3-클로로-5-프로폭시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxii) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxiii) 6-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxiv) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxv) 4-(3-아미노-5-(4-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
(cxvi) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxvii) 5-(4-클로로페닐)-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxviii) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxix) 4-(3-아미노-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
(cxx) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxxi) 5-(3-클로로페닐)-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxxii) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxxiii) 4-(3-아미노-6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-5-일)벤조나이트릴;
(cxxiv) 4-(3-아미노-6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-5-일)벤조나이트릴;
(cxxv) 4-(3-아미노-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
(cxxvi) 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxxvii) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxxviii) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxxix) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxxx) 4-(3-아미노-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
(cxxxi) 4-(3-아미노-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
(cxxxii) 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxxxiii) 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxxxiv) 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxxxv) 4-(3-아미노-5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
(cxxxvi) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxxxvii) 6-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxxxviii) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxxxix) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(4-(메톡시메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxl) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-(메톡시메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxli) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxlii) 6-(3-클로로-5-메틸페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxliii) 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxliv) 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxlv) 6-(3,5-디이소프로필페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxlvi) 6-(3-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxlvii) N-(4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
(cxlviii) 5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴;
(cxlix) 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-N,N-디메틸벤즈아미드;
(cl) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cli) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
(clii) 6-(3-(모르폴린-4-일)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cliii) 6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cliv) 6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clv) 6-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clvi) 6-(3-(메틸설피닐)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clvii) 4-(3-아미노-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-5-일)벤조나이트릴;
(clviii) 4-(3-아미노-5-(4-(메톡시메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
(clix) 6-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(4-(메톡시메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clx) 6(E)-5-페닐-6-스티릴-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxi) 6-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)인돌린-2-온;
(clxii) tert-부틸 5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피리딘-2-일(메틸)카바메이트;
(clxiii) 6-(3-메톡시피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxiv) 6-(3-에티닐피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxv) 6-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxvi) 6-(2-에틸모르폴리노)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxvii) 5-페닐-6-(6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxviii) 6-(2,2-디에틸모르폴리노)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxix) 6-(2,2-디메틸모르폴리노)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxx) (1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-3-메틸피페리딘-3-일)메탄올;
(clxxi) 6-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxxii) 1-(1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피페리딘-3-일)에탄올;
(clxxiii) (1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피페리딘-3-일)메탄올;
(clxxiv) 1-(1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피페리딘-3-일)에타논;
(clxxv) 6-(옥타하이드로퀴이소놀린-2(1H)-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxxvi) N6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3,6-디아민;
(clxxvii) 5-페닐-6-[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxxviii) 5-페닐-6-(3-페닐피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxxix) (4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)모르폴린-2-일)메탄올;
(clxxx) 5-페닐-6-(3-(프로폭시메틸)피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxxxi) 2-(1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피페리딘-3-일)프로판-2-올;
(clxxxii) 6-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxxxiii) 1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-3-에틸피페리딘-3-올;
(clxxxiv) 2-(4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)모르폴린-2-일)에탄올;
(clxxxv) 6-(3,5-디메틸페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxxxvi) 6-(3-클로로-5-메톡시페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxxxvii) 1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피리딘-4(1H)-온;
(clxxxviii) 6-(4-메틸페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(clxxxix) 6-(4-클로로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxc) 6-(3,4-디플루오로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxci) 6-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 ;
(cxcii) 6-[(2-메틸피리딘-3-일)옥시]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxciii) 6-[(6-클로로피리딘-3-일)옥시]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxciv) 4-[(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)옥시]벤조나이트릴;
(cxcv) 6-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]oxy}-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxcvi) 6-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cxcvii) 1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피리다진-4(1H)-온;
(cxcviii) 1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-3,5-디클로로피리딘-4(1H)-온;
(cxcix) 6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cc) 5-페닐-6-(피리딘-3-일옥시)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cci) 6-[(4-메틸피리딘-3-일)옥시]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccii) 5-페닐-6-(p-톨릴티오)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cciii) 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-클로로페놀;
(cciv) 6-(3-클로로-5-에테닐페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccv) 6-(3-클로로-5-사이클로프로필페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccvi) 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(3-메틸피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccvii) 6-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccviii) 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccix) 6-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccx) 4-(3-아미노-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
(ccxi) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxii) 6-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxiii) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxiv) 5-(3-아미노-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2-클로로페놀;
(ccxv) 4-[3-아미노-6-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1,2,4-트리아진-5-일]벤조나이트릴;
(ccxvi) 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메톡시)페놀;
(ccxvii) 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxviii) 5-(3,5-디플루오로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxix) 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxx) 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxxi) 5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxxii) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxxiii) 5-(4-클로로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxxiv) 4-(3-아미노-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-5-일)벤조나이트릴;
(ccxxv) 5-(3-클로로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxxvi) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(4-(메톡시메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxxvii) 4-(3-아미노-6-(3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-5-일)벤조나이트릴;
(ccxxviii) 5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-클로로페놀;
(ccxxix) 6-(6-클로로피리딘-2-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxxx) 6-(4-사이클로프로필피리딘-2-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxxxi) 5-페닐-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxxxii) 5-페닐-6-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxxxiii) 6-(6-사이클로프로필피리딘-2-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxxxiv) 5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피라진-2-올;
(ccxxxv) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디요오도페놀;
(ccxxxvi) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-요오도페놀;
(ccxxxvii) 6-(3-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxxxviii) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-(프로판-2-일옥시)페놀;
(ccxxxix) 5-(3-플루오로페닐)-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxl) 6-(2,4-디클로로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxli) 6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxlii) 6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxliii) 6-[2-(에틸아미노)-6-메틸피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxliv) 6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxlv) 6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxlvi) 6-{2-[에틸(메틸)아미노]-6-메틸피리딘-4-일}-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxlvii) 6-[2-(디메틸아미노)-6-메틸피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxlviii) 1-[6-(2,6-d6-디메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxlix) 6-[2-d3-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccl) 5-(4-플루오로페닐)-6-[2-d3-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccli) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclii) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccliii) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccliv) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclv) 6-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclvi) 6-[2-클로로-6-(디플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclvii) 6-[2-클로로-6-(플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclviii) 6-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일]-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclix) 6-[2,6-비스(플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclx) 6-[2-(플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxi) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxii) 6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxiii) 6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxiv) 6-[2-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxv) 6-[2-에틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxvi) 6-(2-사이클로프로필-6-메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxvii) 5-(2-플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxviii) 5-(3-플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxix) 5-(4-플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxx) 5-(2,5-디플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxi) 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxii) 5-(3,5-디플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxiii) 6-[2-(아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxiv) 6-[2-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxv) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-에틸페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxvi) 5-(2,5-디플루오로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxvii) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(4-메틸페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxviii) 6-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일]-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxix) 6-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일]-5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxx) 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(피리딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxxi) 6-(3-클로로-5-메틸페닐)-5-(피리딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxxii) 6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxxiii) 6-[2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxxiv) 6-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(피리딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxxv) 6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxxvi) 6-(3,5-디메틸페닐)-5-(피리딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxxvii) 6-[2-(디메틸아미노)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxxviii) 6-(2-브로모-6-메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(cclxxxix) 6-(2,6-디메틸-1-옥사이도피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxc) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-6-메틸피리딘-2-카르보나이트릴;
(ccxci) 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxcii) 6-(3-클로로-5-메틸페닐)-5-(피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxciii) 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxciv) 6-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxcv) 6-[2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxcvi) 6-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxcvii) 6-(3-클로로-5-메틸페닐)-5-(피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccxcviii) N-[5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-메톡시페닐]아세트아미드;
(ccxcix) N-[5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-하이드록시페닐]아세트아미드;
(ccc) 6-(2-메틸-6-d3-메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccci) 1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온;
(cccii) 6-[2-(아제티딘-1-일)-6-메틸피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
(ccciii) 6-[2-(아제티딘-1-일)-6-메틸피리딘-4-일]-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민; 및
(ccciv) 6-[2-(아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민.
언급될 수 있는 구체적인 화합물은 상기 화합물들 (iii) , (v) , (vi) , (xiii) , (xix) - (xxi) , (xxiii) - (xxv) , (xxvii) - (xxxi) , (xxxiv) , (xxxv) , (xxxviii) , (xxxix) , (xli) , (xlv) , (xlvi) , (xlviii) - (lv) , (lvii) - (lxxxvii) , (lxxxix) - (xci) , (xciii) , (xcvi) - (cxlii) , (cxlv) - (cxlix) , (cli) , (clii) , (clvi) - (clix) - (clxxiv) , (clxxviii) , (clxxix) , (clxxxi) , (clxxxiii) , (clxxxiv) , (clxxxvii) , (cxcvii) , (cxcviii) , (cciii) - (ccv) , (ccviii) - (ccxxxiii) , (ccxxxv) - (ccxxxix) , 및 (ccxli) - (ccciv) 를 포함한다.
언급될 수 있는 다른 구체적인 화합물로는, 상기 화합물들 (iii) , (v) , (vi) , (xiii) , (xix) - (xxi) , (xxiii) - (xxv) , (xxvii) - (xxxi) , (xxxiv) , (xxxv) , (xxxviii) , (xxxix) , (xli) , (xlv) , (xlvi) , (xlviii) - (lv) , (lvii) to (lxxxvii) , (lxxxix) - (xci) , (xciii) , (xcvi) - (cxlii) , (cxlv) to (cxlix) , (cli) , (clii) , (clvi) - (clix) , (clxiii) - (clxxiv) , (clxxviii) , (clxxix) , (clxxxi) , (clxxxiii) , (clxxxiv) , (clxxxvii) , (cxcvii) , (cxcviii) , (cciii) - (ccv) , (ccviii) - (ccxxxiii) , (ccxxxv) - (ccxxxix) , 및 (ccxli) - (ccciv)를 포함한다.
언급될 수 있는 보다 구체적인 화합물로는, 상기 화합물들 (xxviii) , (lix) , (lxi), (lxiii) , (lxxi) , (lxxvi) , (lxxxv) , (lxxxvi) , (xci) , (xcvii) , (xcviii) , (xcix) , (cii) , (cviii) , (cix) , (cxii) , (cxiv) , (cxvi) , (cxvii) , (cxx) , (cxxi) , (cxxviii) , (cxxxiii) , (cxli) , (cxlii) , (clxxxvii) , (ccxvi) , (ccxviii) , (ccxxii) , (ccxxiii) , (ccxxvii) , (ccxxx) , (ccxxxvi) , (ccxxxviii) , (ccxxxix) , (ccxlv) , (ccxlix) , (ccl) , (cclii) , (cclv) , (cclvi) , (cclvii) , (cclx) , (cclxii) , (cclxiii) , (cclxvi) , (cclxvii) , (cclxviii) , (cclxix) , (cclxxii) , (cclxxxii) , (cclxxxv) , (cclxxxviii) , (ccxcv) , (ccxcix) 및 (cccii) 를 포함한다.
언급될 수 있는 또 다른 구체적인 화합물로는, 상기 화합물들 (lxi) , (cxiv) , (ccl) , (cclv) - (cclvii) , (cclx) , (cclxxxv) , (cclxxxviii) 및 (ccxcix) 을 포함한다.
언급될 수 있는 그외 화합물로는 하기를 포함한다:
- 상기 화합물들 (ii) - (ccxl) (예, 상기 화합물들 (ii) - (lxvii)); 및
- 상기 화합물들 (lxxvi), (cix), (xcvii), (cxiv), (cxli), (ccxvii), (ccxviii), (ccxxii), (ccxxiii) 및 (ccxxv).
의심의 여지를 피하기 위해, 식 I의 화합물에 대한 언급은, 문맥상 허용되는 경우, 식 I, A1, Ia, Ib 또는 Ic, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iyc, Ixd, Iyd 또는 Izd의 화합물들 (또는, 특정 구현예에서, 식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물들) 중 임의의 화합물에 대한 언급을 포함한다. 아울러, 식 I, A1, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물들 중 임의의 화합물에 대한 언급은, 특히 상기 화합물 자체, 상기 화합물의 호변이성질체 뿐만 아니라 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 약제학적인 기능성 유도체에 대한 언급을 포괄한다.
본원에 기술된 특정 화합물들은 신규할 수 있다. 이에, 본 발명의 다른 측면은, 식 I의 화합물 (또는 A1, Ia, Ib, Ic, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iyc, Ixd, Iyd 또는 Izd (또는, 특정 구현예에서, 식 I, A1, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물)), 또는 전술한 바와 같이, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 약제학적인 기능성 유도체에 관한 것이되, 단, 상기 화합물은 하기 화합물이 아니다:
(a) 5,6-디페닐-[1,2,4]트리아진-3-일아민;
(b) 5-(2-클로로페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일아민;
(c) 5,6-디-p-톨릴-[1,2,4]트리아진-3-일아민;
(d) 5-(4-디메틸아미노페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3-일아민;
(e) 6-(4-디메틸아미노페닐)-5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일아민;
(f) 5-(2-클로로페닐)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일아민;
(g) N*5*-(2,4-디클로로페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(h) N*5*-(4-클로로페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(i) N*5*-(4-브로모페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(j) 6-페닐-N*5*-p-톨릴-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(k) N*5*-(4-메톡시페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(l) 2-[5,6-비스-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일아미노]-에탄올;
(m) 1-[5-(4-디메틸아미노페닐)-6-(4-메탄설피닐페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일아미노]-부탄-2-올;
(n) 2-[5-(4-디메틸아미노페닐)-6-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일아미노]-에탄올;
(o) 2-[6-(4-플루오로페닐)-5-(4-프로폭시페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일아미노]-에탄올;
(p) 1-[5-(4-디메틸아미노페닐)-6-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일아미노]-부탄-2-올;
(q) 2-[5-(4-디메틸아미노페닐)-6-(4-메탄설피닐페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일아미노]-에탄올;
(r) 1-[6-(4-에톡시페닐)-5-(4-메탄설피닐페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일아미노]-부탄-2-올;
(s) 1-[5,6-비스-(4-메탄설피닐페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일아미노]-프로판-2-올;
(t) 1-[5,6-비스-(4-메탄설피닐페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일아미노]-부탄-2-올;
(u) 2-[5-(4-디메틸아미노페닐)-6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일아미노]-에탄올;
(v) 6-벤질-5-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아진-3-일아민;
(w) 6-벤질-N*5*-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(x) 5-벤질-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3-일아민;
(y) N*5*-(2,4-디클로로페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(z) 6-페닐-N*5*-o-톨릴-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(aa) N*5*-(4-브로모페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(bb) N*5*-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(cc) N*5*-(2-브로모페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(dd) N*5*-(2-클로로페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(ee) N*5*-(4-요오도페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(ff) N*5*-(4-클로로페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(gg) N*5*-(4-플루오로페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(hh) N*5*-(4-클로로페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(ii) N*5*-(4-메톡시페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(jj) N*5*-(4-메틸페닐)-6-페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(kk) 6,N*5*-디페닐-[1,2,4]트리아진-3,5-디아민;
(ll) (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[3-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아진-5-일아미노]-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로피란-2-카르복시산;
(mm) (5,6-디페닐-[1,2,4]트리아진-3-일)-메틸아민;
(nn) (5,6-디푸란-2-일-[1,2,4]트리아진-3-일)-메틸아민;
(oo) 5,6-비스-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일아민;
(pp) 부틸-(5,6-디페닐-[1,2,4]트리아진3-일)-아민;
(qq) N*4*-[5,6-비스-(4-클로로페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일]-N*1*,N*1*-디에틸펜탄-1,4-디아민;
(rr) N'-[5,6-비스-(4-클로로페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일]-N,N-디부틸프로판-1,3-디아민;
(ss) N'-[5,6-비스-(4-클로로페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일]-N,N-디에틸프로판-1,3-디아민;
(tt) 3-[5,6-비스-(4-클로로페닐)-[1,2,4]트리아진-3-일아미노]-프로판-1-올;
(uu) N,N-디부틸-N'-(5,6-디페닐-[1,2,4]트리아진-3-일)-프로판-1,3-디아민;
(vv) N'-(5,6-디페닐-[1,2,4]트리아진-3-일)-N,N-디에틸프로판-1,3-디아민; 및
(ww) 3-(5,6-디페닐-[1,2,4]트리아진-3-일아미노)-프로판-1-올.
본 발명의 측면에서, 화합물은 식 I의 화합물 (또는 A1, 또는 구체적으로, Ia, Ib, Ic, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iyc, Ixd, Iyd 또는 Izd (또는, 특정 구현예에서, 식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물)) 또는 전술한 바와 같이, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 약제학적 기능성 유도체일 수 있으나, 단 상기 화합물은 하기 화합물이 아니다:
(a) 2-(5,6-디페닐-[1,2,4]트리아진-3-일아미노)-에탄-1-올;
(b) 3-아미노-5,6-비스(2-클로로페닐)-1,2,4-트리아진; 및
(c) 3-아미노-5,6-비스(푸란-2-일)-1,2,4-트리아진.
유사하게, 식 I의 다른 화합물들이 신규할 수 있다. 이러한 측면에서, 본 발명의 다른 측면은, 전술한 바와 같이, 하기와 같이 정의되는, 식 I의 화합물 (또는 Ia, Ib, Ic, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iyc, Ixd, Iyd 또는 Izd (또는, 특정 구현예에서, 식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물))에 관한 것이다:
(i) L1이 결합 또는 CH2이고, L2가 결합, CH2 또는 NH이고, B가 비치환된 페닐이고, A가 페닐이면, A는 하나 이상의 R4a 치환기로 치환되며;
(ii) L1이 결합이고, L2이 결합이거나 NH이고, B가 파라-위치에서 CH3, OCH3, N(CH3)2 또는 Cl로 단일-치환되거나, 오르소-위치에서 Cl로 단일-치환되거나, 또는 오르소- 및 파라-위치에서 Cl로 이중-치환된, 페닐이고, A가 페닐이면, A는 하나 이상의 R4a 치환기로 치환되되, 단 A는 파라-위치에서 CH3, OCH3, N(CH3)2 또는 Cl로 단일-치환되지 않으며;
(iii) L1이 결합이고, L2가 결합이고, R1이 -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3 또는 -CH2CH(OH)CH2CH3이고, A가 파라-위치에서 OR7, N(CH3)2, F 또는 S(O)CH3로 치환된 페닐이고, B가 페닐이면, B는 페닐 고리의 파라-위치에서 OR7, N(CH3)2, F 또는 S(O)CH3로 치환되지 않으며;
(iv) L1이 CH2이고, L2가 결합이고, B가 피페리디닐기의 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 비치환된 피페리디닐이고, A가 페닐이면, A는 하나 이상의 R4a 치환기로 치환되며;
(v) L1이 결합이고, L2가 NH이고, B가 할로, CH3 및 OCH3로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐이고, A가 페닐이면, A는 하나 이상의 R4a 치환기로 치환되며;
(vi) L1이 결합이고, L2가 NH이고, A가 2,3-디클로로페닐이면, B는 3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로피란-2-카르복시산이 아니며;
(vii) L1은 결합이고, L2가 결합이고, B가 비치환된 푸라닐이고, A가 푸라닐이면, A는 하나 이상의 R4a 치환기로 치환되며;
(viii) A가, A의 분자의 다른 부분에 대한 결합 지점에 대하여, 메타-위치들 두곳에서 치환기 R4a를 가지고 있으며, 파라-위치에서 비치환된, 페닐 고리이면, B는 비치환된 페닐일 수 있음.
식 I의 또 다른 화합물들이 신규할 수 있다. 이러한 점에서, 본 발명의 또 다른 측면은, L1이 결합 또는 CH2이고, L2이 결합 또는 NH이면, A와 B 중 하나 이상은 페닐이 아닌, 전술한 식 I의 화합물 (또는 A1, 또는 구체적으로, Ia, Ib, Ic, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iyc, Ixd, Iyd 또는 Izd (또는, 특정 구현예에서, 식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물))에 관한 것이다.
식 I의 또 다른 화합물이 신규할 수 있다. 이에, 본 발명의 다른 측면에서, 하기와 같이 정의되는 식 I의 화합물에 대한, 식 I의 화합물을 제공한다:
(1) R1은 H이고;
(2) L1은 CH2, NR3a, S(O)p 또는 구체적으로, 직접 결합, O 또는 C(O)이고;
(3) L2는 CH2, S(O)p, 또는 구체적으로, 직접 결합, O 또는 C(O)이고;
(4) A는 사이클로펜틸, 디하이드로푸라닐 (예, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐), 4,5-디하이드로-1H-말레이미도, 디옥사닐, 푸라자닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 이소티아지올릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤리닐 (예, 3-피롤리닐), 피롤릴, 피롤리디노닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라메틸렌설폭사이드, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 구체적으로, 2-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 1-아자바이사이클로-[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조[c]이속사졸리디닐, 벤조모르폴리닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐 (3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐 포함), 벤즈옥사졸리디닐, 벤조피라졸릴, 벤조[e]피리미딘, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 카르바졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, (1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)-사이클로데카펜타에닐, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 데카하이드로이소퀴놀레닐, 2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디하이드로벤조-[c]푸라닐, 1,3-디하이드로-2,1-벤즈이속사졸릴, 디하이드로피라닐 (예, 3,4-디하이드로피라닐, 3,6-디하이드로피라닐), 2,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리디닐, 디옥솔라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 이미다조[2,3-b]티아졸릴, 인다닐, 인다졸릴, 인데닐, 인돌리닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소티오크로마닐, 케토피페리디닐 (예, 2-케토피페리디닐, 3- 케토피페리디닐 또는 4-케토피페리디닐), 나프토[1,2-b]푸라닐, 나프티리디닐 (1,6-나프티리디닐 또는 구체적으로, 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐 포함), 1,2- 또는 1,3-옥사지나닐, 옥사졸리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조피라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조-[e]피리미딘, 테트라하이드로퀴이소놀리닐 (1,2,3,4-테트라하이드로퀴이소놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴이소놀리닐 포함), 테트라하이드로퀴놀리닐 (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 포함), 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐 (예, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐), 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 티에노[5,1-c]피리디닐, 티오크로마닐, 티오펜에틸, 트리아진아닐, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐, particularly, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[b]푸라닐, 사이클로헥실, 푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 나프탈레닐 (예, 1-나프탈레닐, 2-나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 피페리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐 피롤로[1,5-a]피리디닐, 피라지닐, 피리디노닐 (예, 1-1H-피리딘-2-오닐, 3-1H-피리딘-2-오닐, 4-1H-피리딘-2-오닐, 6-1H-피리딘-2-오닐, 또는 구체적으로, 4-피리디노닐), 퀴놀리닐, 보다 구체적으로, 피리디닐 (예, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐) (상기 기술된 기들은 필요에 따라 하나 이상의 R4a 또는 R4b 치환기로 선택적으로 치환됨), 및 하나 이상의 R4a 치환기로 치환된 페닐로부터 선택되는 기이고;
(5) B는 피페리딘, 또는 구체적으로, 하나 이상의 R4c 치환기로 치환된 페닐이고;
(6) R4c는, 각 경우에 독립적으로,
Cl, 또는 구체적으로, Br, F, I,
CN,
할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 (상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 기들은 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR5a, S(O)qR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(G1)-B2-R5i, 아릴 및 Het1로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 각각의 C2-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐,
할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 (상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 기들은 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR6a, S(O)qR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(G1)-B4-R6i, 아릴 및 Het2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, Cy3,
할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 (상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 기들은 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), OR7a, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(G1)-B6-R7i, 아릴 및 Het3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, Heta,
OR8,
B의 분자의 나머지 부분과의 결합 지점에 대한 메타- 또는 오르소-메톡시;
S(O)rR9a,
S(O)2N(R9b)(R9c),
N(R9d)S(O)2R9e,
N(R9f)(R9g),
B7-C(G1)-B8-R9h,
=O,
=S이거나,
또는, 2개의 R4c 기들이 Cy1, HetA, Cy2 또는 HetB 기의 비방향족 영역내 동일 탄소 원자에 결합된 경우, 이들은, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택되는 1-3개의 이종원자를 선택적으로 포함하며, 하나 이상의 R9i 치환기로 선택적으로 치환되는, 포화 또는 불포화 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며;
(7) R8은, 각 경우에 독립적으로,
H,
할로, -CN, C3-6 사이클로알킬, 아릴, Het4, -C(O)OR10, -C(O)R11,
-C(O)N(RN1)(RN2), S(O)rR9aa, S(O)2N(R9ba)(R9ca), N(R9da)S(O)2R9ea 및 N(R9fa)(R9ga)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 각각의 Cy3, Heta, 아릴a, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-8 사이클로알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는, L1이 직접 결합, O, NH, S, SO2 또는 C(O)이고, L2가 직접 결합인 (예, L1이 직접 결합 또는 O이고, L2이 직접 결합인) 구현예를 포함한다.
식 I의 또 다른 화합물은 신규일 수 있다. 즉, 본 발명의 또 다른 측면에서, 하기와 같이 정의되는 식 I의 화합물에 관한, 식 I의 화합물을 제공한다:
(1) L1은 직접 결합, O, NR3a, S(O)p 또는 C(O)이고;
(2) L2는 직접 결합, O, S(O)p, NR3a, CH2 또는 C(O)이고;
(3) B는 2-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 1-아자바이사이클로-[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라자닐, 벤조[c]이속사졸리디닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴, 디하이드로푸라닐 (예, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐), 2,3-디하이드로벤조[b]푸라닐, 1,3-디하이드로벤조-[c]푸라닐, 디하이드로피라닐 (예, 3,4-디하이드로피라닐, 3,6-디하이드로피라닐), 4,5-디하이드로-1H-말레이미도, 1,3-디하이드로-2,1-벤즈이속사졸릴 2,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리디닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,3-b]티아졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌리닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소티아지올릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 케토피페리디닐 (예, 2-케토피페리디닐, 3- 케토피페리디닐 또는 4-케토피페리디닐), 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,2- 또는 1,3-옥사지나닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페리디닐 (예, 피페리딘-1-일 또는 구체적으로, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-5-일 또는 피페리딘-6-일), 피페라지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐 (예, 3-피롤리닐), 피롤릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조피라졸릴, 테트라메틸렌설폭사이드, 테트라졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노[5,1-c]피리디닐, 티오펜에틸, 트리아진아닐, 트리아졸리, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐, 보다 구체적으로, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐 (예, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐), 피리디노닐, 피리미디닐 및 피롤로[1,5-a]피리디닐로부터 선택되는 기이되, 상기 B는 필요에 따라 선택적으로 하나 이상의 R4c 또는 R4d 치환기로 치환됨.
본 발명은, (본원에 기술된 본 발명의 측면에서), 식 A1의 화합물, 또는 구체적으로, I, Ia, Ib, Ic, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iyc, Ixd, Iyd 또는 Izd (또는, 특정 구현예에서, 식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물)가, 식 A1의 화합물 또는 구체적으로, I, Ia, Ib, Ic, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iyc, Ixd, Iyd 또는 Izd (또는, 특정 구현예에서, 식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물)에 대한 전술한 임의의 치환기 정의들 중 임의의 상호적으로 사용가능한 조합으로부터 유래되는 A, B, L1, L2 및 R1의 정의를 가지는, 구현예를 포함한다.
본 발명에서, 식 I (예, 식 A1)의 화합물은 (즉, A1 또는 구체적으로, A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 병태 또는 장애의 단일 요법과 같이, 단일요법으로서) 단독으로 투여할 수 있다. 그러나, 본 발명의 다른 구현예에서, 식 I (예, 식 A1)의 화합물은 다른 치료제 (예, A1 또는 구체적으로, A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 병태 또는 장애를 치료하기 위한 다른 치료제)와 병용하여 투여할 수 있다.
이에, 본 발명의 다른 측면은 하기에 관한 것이다:
(a) 전술한 바와 같은 식 I (예, 식 A1)의 화합물, 및 A1 또는 구체적으로, A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 병태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 다른 치료제.
본 발명의 이러한 측면에서, 전술한 정의에 따른 식 I의 화합물은 다른 치료제와 순차적으로, 한번에(simutlaneously) 또는 동시에(concomitantly)로 투여될 수 있다.
(b) 식 I의 화합물이 다른 치료제와 순차적으로, 한번에 또는 동시에 투여되는, A1 또는 구체적으로, A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 병태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 전술한 바와 같이 정의되는 식 I (예, 식 A1)의 화합물.
(c) 식 I의 화합물이 다른 치료제와 순차적으로, 한번에 또는 동시에 투여되는, A1 또는 구체적으로, A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 병태 또는 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, 전술한 바와 같이 정의되는 식 I (예, 식 A1)의 화합물 및 다른 치료제의 용도.
(d) 다른 치료제와 병용하여 투여되는, A1 또는 구체적으로, A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 병태 또는 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, 전술한 바와 같이 정의되는 식 I (예, 식 A1)의 화합물의 용도.
(e) 유효량의 전술한 바와 같이 정의되는 식 I (예, 식 A1)의 화합물과 다른 치료제를, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, A1 수용체 또는 구체적으로, A2a 수용체를 길항함으로써 완화되는 병태 또는 장애를 치료하는 방법.
(f)
(A) 전술한 바와 같이 정의되는 식 I (예, 식 A1)의 화합물, 및
(B) 다른 치료제를 포함하며,
성분 (A)와 (B)가 각각 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합물로 제형화된, 조합 산물(combination product).
(g) A1 또는 구체적으로, A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 병태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 상기 (f)에 따른 조합 산물.
(h) A1 또는 구체적으로, A2a 수용체의 저해에 의해 완화되는 병태 또는 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 (f)에 따른 조합 산물의 용도.
(i) 상기 (f)에 따른 조합 산물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, A1 또는 구체적으로, A2a 수용체의 길항화에 의해 완화되는 병태 또는 장애의 치료 방법.
본원에서, 용어 "다른 치료제"는, 심부전 (예, 급성 비대상성 심부전 및 울혈성 심부전); 신부전 (예, 심부전에 의해 야기됨); 부종; 암 (예, 전립선, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 특히 유방암, 대장암, 방광암, 뇌암, 신경교암, 흑색종, 솔방울샘암, 보다 상세하게는, 유잉 폐 암종; 당뇨병; 설사; 황반 변성 (예, 혈관신생 (예, 망막 혈관신생)으로 인한 황반 변성); 또는, 구체적으로, 우울증, 사고 기능 질환, 신경퇴행성 질환 (예, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환, 근위축성 측색 경화증) 및 정신병과 같은 중추 신경계 질환; 주의력 관련 장애 (예, 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의결 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD)); 추체외로 증후군 (예, 근육긴장이상증, 정좌불능증, 위파킨슨 증상 및 지연성 운동이상증); 이상 운동 장애 (예, 하지불안 증후군 (RLS) 및 수면 중 주기성 사지 운동증 (PLMS)); 간경변; 간 섬유증; 지방간; 피부 섬유증 (예, 경피증과 같은 질환); 수면 장애; 뇌졸증; 및 중독성 행위의 치료에 유용한 것으로 알려진 (예, 유효한 것으로 알려진) 하나 이상의 (예, 하나의) 치료제에 대한 언급을 포괄한다. 언급될 수 있는 본 발명이 특정 구현예에서, 상기 하나 이상의 치료제는 아데노신 수용체(예, A2a 수용체)에 결합하는 방식으로 치료학적 효과를 발휘하지 않는다.
언급될 수 있는 구체적인 다른 치료제로는, 예를 들어, 레보도파 (l-DOPA), 도파민 작용제 (예, 프라미펙솔(pramipexole), 로피니롤(ropinirole) 또는 로티고틴(rotigotine)), 모노아민 옥시다제 B 저해제 (예, 셀레길린(selegiline) 또는 라사길린(rasagiline)), 카테콜 O-메틸 트랜스퍼라제 저해제 (예, 엔타카폰(entacapone) 또는 톨카폰(tolcapone)), 아만타딘(amantadine), 아세틸콜린에스테라제 저해제 (예, 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine) 또는 갈란타민) 및 글루타메이트 저해제 (예, 메만틴)를 포함한다.
본원에서, 용어 "순차적으로, 한번에 또는 동시에 투여"는 하기에 대한 언급을 포괄한다:
개별 약학 제형 (식 I의 화합물을 포함하는 제형, 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 하나 이상의 다른 제형)의 투여; 및
식 I의 화합물과 다른 치료제(들)를 포함하는 단일 약학 제형의 투여.
전술한 조합 산물은, 성분 (A)를 성분 (B)와 함께 투여하기 위해 제공되며, 따라서, 이들 제형들 중 한가지 이상의 제형이 성분 (A)와 하나 이상의 성분 (B)가 조합된 조제물 (즉, 성분 (A) 및 성분 (B)를 포함하는 단일 제형으로서 존재)로서 존재할 수 있는, 개별 제형으로서 존재할 수 있다.
이에, 하기를 추가로 제공한다:
(i)본원에 정의된 식 I (예, 식 A1)의 화합물과 다른 치료제를, 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합물로 포함하는 약학 제형 (이하 "조합 조제물"로 언급됨); 및
(II)
(i)전술한 식 I (예, 식 A1)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합물 형태로 포함하는 약학 제형;
(ii) 다른 치료제를 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합물 형태로 포함하는 제형을 포함하며,
성분 (i) 및 성분 (ii)는 각각 다른 것과 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공되는 것인, 성분 키트(kit of parts).
즉, 성분 키트의 성분 (i)는 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합물 형태의 성분 (A)이다. 마찬가지로, 성분 (ii)는 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합물 형태의 성분 (B)이다.
식 I (예, 식 A1)의 화합물은, 임의의 적정 경로로 투여할 수 있으며, 구체적으로 경구로, 정맥내로, 근육내로, 피부에, 피하로, 경점막으로 (예, 설하 또는 볼로), 직장내, 경피적으로, 코로, 폐로 (예, 기관으로 또는 기관지로), 국소적으로, 임의의 다른 비경구 경로로, 약제학적으로 허용가능한 투약 형태로 화합물을 포함하는 약학 조제물 형태로 투여할 수 있다. 언급될 수 있는 구체적인 투여 방식으로는 경구, 정맥내, 피부로, 피하로, 코로, 근육내로 또는 복막내 투여를 포함한다.
식 I (예, 식 A1)의 화합물은 일반적으로 의도한 투여 경로 및 표준 약학 실무에 관한 이유로 선택될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합물로 약학 제형으로서 투여될 것이다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 담체는 활성 화합물에 화학적으로 불활성일 수 있으며, 사용 조건에서 유해한 부작용이나 독성이 없을 수 있다. 적합한 약학 제형은, 예로, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995)에서 찾아볼 수 있다. 비경구 투여를 위해, 발열성 물질이 없으며, 필요한 pH, 등장성 및 안정성을 갖춘 비경구적으로 허용가능한 수성 용액을 취할 수 있다. 적정 용액은 문헌에 기술된 다수의 방법으로 이용하여 당업자들에게 잘 알려져 있을 것이다. 또한, 약물 전달 방법에 대한 간단한 리뷰도 예로 Langer, Science (1990) 249, 1527에서 찾아볼 수 있다.
또는, 적정 제형의 제조는 일상적인 기법을 이용하거나 및/또는 표준 및/또는 공인된 약학 실무에 따라 당업자가 통상적으로 달성할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 임의의 약학 제형에서 식 I (예, 식 A1)의 화합물의 양은, 치료할 병태의 중증도, 치료할 개별 환자 뿐만 아니라 적용되는 화합물(들)과 같은 다양한 인자들에 따라 결정될 것이다. 임의의 경우, 제형내 식 I의 화합물의 양은 당업자가 통상적으로 걸정할 수 있다.
예로, 정제 또는 캡슐제와 같은 고형 경구 조성물은 활성 성분 1 - 99 % (w/w); 희석제 또는 충전재 0 - 99% (w/w); 붕해제 0 - 20% (w/w); 윤활제 0 - 5% (w/w); 유동 보조제 0 - 5% (w/w); 과립화제 또는 결합제 0 - 50% (w/w); 항산화제 0 - 5% (w/w); 및 색소 0 - 5% (w/w)를 포함할 수 있다. 조절형 방출 정제(controlled release tablet)는 추가로 방출 조절 폴리머 0 - 90% (w/w)를 포함할 수 있다.
비경구 제형 (예, 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주입용 용액)은 활성 성분 1 - 50 % (w/w); 및 액체 또는 반고체 담체 또는 비히클 (예, 물과 같은 용매) 50% (w/w) - 99% (w/w); 및 완충화제, 항산화제, 현탁 안정제, 긴장성 조정제 및 보존제와 같은 하나 이상의 다른 부형제 0-20% (w/w)를 포함할 수 있다.
장애, 치료할 환자, 뿐만 아니라 투여 경로에 따라, 식 I (예, 식 A1)의 화합물을 이를 필요로하는 환자에게 다양한 치료학적 유효량으로 투여할 수 있다.
그러나, 본 발명에서 포유류, 특히 인간에게 투여되는 투여량은 합리적인 기간 동안에 포유류에 치료학적 반응을 발휘할 만큼 충분하여야 한다. 당해 기술 분야의 당업자는, 정확한 투여량과 조성물 및 가장 적합한 전달 요법의 선택도, 특히 제형의 약리학적 특성, 치료 중인 병태의 성질과 중증도, 수여자의 신체 상태와 정신적 예민함, 뿐만 아니라 특정 화합물의 효능, 치료할 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 반응, 및 질환의 등급/중증도에 따라 영향을 받을 것임을 알 것이다.
투여는 연속 또는 간헐적 (예, 볼루스 주입에 의함)일 수 있다. 또한, 투여량은 투여 타이밍과 횟수에 따라 결정될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여의 경우, 투여량은 1일 당 식 I (예, 식 A1)의 화합물 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg으로 다양할 수 있다.
임의 경우에, 의학 실무자 또는 다른 당업자는 개별 환자에게 가장 적합할 실제 투여량을 통상적으로 결정할 수 있을 것이다. 전술한 투여량은 평균 사례의 예이며, 물론 높거나 낮은 투여량 범위가 좋은 각 경우가 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 포함된다.
전술한 바와 같이, 식 A1 또는 구체적으로, Ix, Iy, Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iyc, Ixd, Iyd 또는 Izd (또는 구체적으로, 식 I, Ia, Ib 또는 Ic)의 화합물은 A1 또는 구체적으로, A2a 수용체에 선택적으로 결합할 수 있으며, 따라서, 아데노신 A1 또는 구체적으로, A2a 수용체의 존재 및/또는 위치 (생체내 또는 시험관내)를 보기 위한 진단제로서 용도를 가질 수 있다.
이에, 본 발명의 또 다른 측면은, 조직 샘플에 식 A1 또는 구체적으로, Ix, Iy, Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iyc, Ixd, Iyd 또는 Izd (또는 구체적으로, 식 I, Ia, Ib 또는 Ic)의 화합물을 접촉시키는 단계 및 상기 샘플에서 식 I의 화합물의 위치를 가시화하는 방법에 의해 검출하는 단계를 포함하는, 조직 샘플에서 아데노신 A2a 수용체의 존재 및/또는 위치를 결정하는 방법 (예, 생체내 또는 구체적으로, 생체외 방법)을 제공한다.
언급될 수 있는 가시화 방법으로는 현미경 검출 방법 (예, 형광 검출, 자기 공명 이미징 등), 또는 식 I의 화합물을 동위원소로 표지하거나 또는 방사선 동위원소 (예, 3H, 11C, 35S, 18F 또는 125I)로 농화시키는 경우, 방사성 검출 방법 (예, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 표준 오토라디로그라피, 포스포르 또는 신틸레이션 방법에 의한 알파, 베타 또는 감마 검출 또는 양전자 방출 토모그라피 (이 방법은, 식 I의 화합물을 11C, 또는 구체적으로, 18F로 동위원소로 표지하거나 농화시킨 경우에 적용할 수 있음))을 포함한다.
본원에 기술된 본 발명의 측면들 (예, 전술한 화합물, 조합, 방법 및 용도)은, 본원에 기술된 병태의 치료에 있어서, 그러한 병태 등의 치료에 사용하기 위한 종래에 공지된 유사 화합물, 조합, 방법 (치료법) 또는 용도에 비해, 의사 및/또는 환자에게 보다 편기하거나, 보다 유효하거나, 독성이 낮거나, 선택성이 우수하거나, 활성 범위가 넓거나, 보다 강력하거나, 더 적은 수의 부작용을 발생시키거나, 또는 다른 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있다.
이러한 측면에서 언급될 수 있는 부작용은, A3 수용체 길항 작용에 의해 초래되는 부작용들 (예, 허혈증 (예, CNS, 심장, 신장, 폐 및 눈에서)으로 인한 조직 손상 경향 증가, 재관류 손상 증가, 저산소증으로 인한 신경퇴행 증가, 운동 기능 또는 통증 역치에 대한 잠재적인 유해 효과, 면역억제 또는 면역자극)을 포함한다.
식 I의 화합물은 공지되어 있거나 및/또는 상업적으로 이용가능할 수 있다. 식 I의 다른 (예, 상업적으로 이용가능하지 않은) 화합물은 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 기법에 따라, 예컨대 후술되는 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은, 하기 단계를 포함하는 식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(ia) R1이 CH2-R1a이고, R1a가 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬인 식 I의 화합물의 경우,
당해 기술 분야에 잘 알려진 반응 조건 하에, 예컨대, 2가지 단계가 반응 혼합물의 분리 또는 정제와 더불어 또는 분리 또는 정제와 없이 수행될 수 있는 조건 하에서, R1이 H인 식 I의 화합물과 식 IIa의 화합물을 반응시킨 후, 제조되는 이민을 적정 환원제 (예, LiBH4, NaBH4, NaBH(OAc)3, LiAlH4)로 환원:
Figure 112012071669411-pct00013
상기 식에서, R1a는 H 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-5 알킬임:
(ib) R1이 하나 이상의 할로 OR2a 또는 NR2bR2c 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인 식 I의 화합물의 경우,
R1이 H인 식 I의 화합물과 식 IIb의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대, 적정 염기(예, Hunig's base, 트리에틸아민, 피리딘)의 존재 하에, 적정 용매 (예, 피리딘, 트리에틸아민, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란) 중에서, 적정 온도 (예, 실온 내지 약 180℃)에서, 반응:
Lxaa-R1x IIb
상기 식에서, Lxaa는 적정 이탈기 (예, 클로로, 브로모 또는 바람직하게는 요오도)이고, R1x는 하나 이상의 할로 OR2a 또는 NR2bR2c 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬임;
(ii) L1이 직접 결합인 식 I의 화합물인 경우,
(a) 식 III의 화합물과,
Figure 112012071669411-pct00014
상기 식에서, Lx1a는 금속 할라이드 (예, 아연 할라이드 (예, -ZnCl) 또는 마그네슘 할라이드 (예, -MgBr)), -Sn(Rx1)3, 유기보론산 (예, 알킬-사이클로트리보록산 유도체 또는 구체적으로 -B(OH)2 또는 -B(ORx1)2) 또는 유기실란 (예, -Si(OEt)3)이며, 각각의 Rx1은 독립적으로 C1-6 알킬 기이거나, 또는 -B(ORx1)2의 경우, 2개의 Rx1 기가 함께 연결되어 4원 - 6원 사이클릭 기 (예, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 기)를 형성할 수 있으며, L2, B, 및 R1은 전술한 바와 같이 정의됨,
식 IV의 화합물의:
A-X1a IV
상기 식에서 X1a는 적정 이탈기 (예, 클로로, 브로모 또는 바람직하게는 요오도)이고, A는 전술한 바와 같이 정의됨,
당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 적정 금속 촉매 (또는 이의 염 또는 복합체, 예를 들어, Cu, Cu(OAc)2, CuI (또는 CuI/디아민 복합체), 구리 트리스(트리페닐-포스핀)브로마이드, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 또는 NiCl2) 및 임의 첨가제 (예, Ph3P, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 크산트포스(크산트포스), NaI 또는 18-크라운-6-벤젠과 같은 적정 크라운 에테르)의 존재 하에, 적정 염기 (예, NaH, Et3N, 피리딘, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 트리에탄올아민, N-메틸디에탄올아민, N,N-디이소프로필에탄올아민, 트리이소프로판올아민, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, t-BuONa 또는 t-BuOK 또는 이들의 혼합물, 선택적으로 4Å 분자체의 존재 하에)의 존재 하에, 적정 용매 (예, 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 믈, 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 프로프리오나이트릴, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 또는 이의 혼합물) 중에서, 적정 온도 (예, 실온 내지 약 180℃)에서 반응;
(b) 식 V의 화합물과, 식 VI의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (ii) (a)의 반응에서 기술된 조건 하에, 반응:
Figure 112012071669411-pct00015
상기 식에서, X1B는 적정 이탈기 (예, 클로로, 브로모 또는 바람직하게는 요오도)이고, L2, B, 및 R1은 전술한 바와 같이 정의됨,
A-Lx1b VI
상기 식에서, Lx1B는 금속 할라이드 (예, 아연 할라이드 (예, -ZnCl) 또는 마그네슘 할라이드 (예, -MgBr)), -Sn(Rx1)3, 유기보론산 (예, 알킬-사이클로트리보록산 유도체 또는 구체적으로, -B(OH)2 또는 -B(ORx1)2) 또는 유기실란 (예, -Si(OEt)3)이고, 각각의 Rx1은 상기와 같이 정의되며, A는 상기와 같이 정의됨;
(iii) L1이 -NR3a-인 식 I의 화합물의 경우,
(a) 식 VII의 화합물과, 식 VIII의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대, 적정 염기 (예, NaH, Et3N, 피리딘, N,N'-디메틸에틸렌디아민, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, t-BuONa 또는 t-BuOK 또는 이의 혼합물, 선택적으로 4Å 분자체의 존재 하에)의 존재 하에, 선택적으로 적정 용매 (예, 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라하이드로푸란 또는 이의 혼합물)의 존재 하에, 적정 온도 (예, 실온 내지 약 180℃)에서의 반응:
Figure 112012071669411-pct00016
상기 식에서, X2a는 적정 이탈기 (예, 클로로, 브로모, 요오도 또는 설포네이트 기 (예, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 또는 -OS(O)2PhMe))이고, L2, B, 및 R1은 상기 정의와 동일함,
A-NHR3a VIII
상기 식에서, A 및 R3a는 상기 정의와 동일함;
(b) 식 IX의 화합물과, 식 X의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 (iii) (a) 단계의 방법에서 기술된 조건에서의 반응:
Figure 112012071669411-pct00017
상기 식에서, R3a, L2, B, 및 R1 은 상기와 같이 정의됨,
A-X2b X
상기 식에서, X2B는 적정 이탈기 (예, 클로로, 브로모, 요오도 또는 설포네이트 기 (예, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 또는 -OS(O)2PhMe))이고, A는 상기와 같이 정의된 Cy1 또는 HetA이되, Cy1 또는 HetA 기는 X2b에 결합된 완전 포화된 탄소 원자를 포함함;
(c) 상기와 같이 정의된 식 IX의 화합물의, 식 XI의 화합물과, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 적정 금속 촉매 (또는 이의 염 또는 복합체, 예로 Cu, Cu(OAc)2, CuI (또는 CuI/디아민 복합체), 구리 트리스(트리페닐-포스핀)브로마이드)의 존재 하에, 적정 용매 (예, 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라하이드로푸란 또는 이의 혼합물) 중에서, 적정 온도 (예, 실온 내지 약 180℃)에서, 예로, Quach et al. Org. Lett., 2003, 5, 4397-4400 또는 Wolfe et al. 2004. Org. Synth.; Coll. Vol. 10: 423에 기술된 조건에서의, 반응:
A-Lx2a XI
상기 식에서, Lx2a는 적정 이탈기 (예, 클로로, 브로모, 요오도 또는 설포네이트 기 (예, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 또는 -OS(O)2PhMe), -B(OH)2 또는 -B(ORx1)2이되, 각각의 Rx1은 상기와 같이 정의되며, A는 상기와 같이 정의되되 탄소 원자를 통해 Lx2a에 결합된 방향족 고리를 포함하는, Cy1 또는 HetA임;
(d) 식 XII의 화합물과, 상기와 같이 정의되는 식 VIII의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (iii) (c)의 방법에서 기술된 조건에서의, 반응:
Figure 112012071669411-pct00018
상기 식에서, Lx2B는 적정 이탈기 (예, 클로로, 브로모, 요오도 또는 설포네이트 기 (예, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 또는 -OS(O)2PhMe), -B(OH)2 또는 -B(ORx1)2이고, 각각의 Rx1는 상기와 같이 정의되고, L2, B, 및 R1은 상기와 같이 정의됨;
(iv) L1이 -O- 또는 -S-인 식 I의 화합물의 경우,
(a) 상기와 같이 정의되는 식 VII의 화합물과, 식 XIII의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에서의 반응으로서, 예컨대 본 반응은 적정 온도 (예, 실온 내지 약 180℃)에서, 적정 염기 (예, 세슘 카르보네이트, 소듐 하이드라이드, 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 피롤리디노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아미노피리딘, 이이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, 소듐 하이드록사이드, N-에틸디이소프로필아민, N-(메틸폴리스티렌)-4-(메틸아미노)피리딘, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 tert-부톡사이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 또는 그 혼합물)의 존재 하에 또는 다른 예로, 적정 커플링제 (예, 트리알킬 또는 트리아릴 포스핀 (예, PPh3)와 함께, 디알킬아조디카르복실레이트 (예, 디에틸아조디카르복실레이트))의 존재 하에, 적정 용매 (예, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토나이트릴, 디메틸포름아미드, 트리플루오로메틸벤젠, 디옥산 또는 트리에틸아민) 중에서 수행될 수 있음:
A-Qa-H XIII
상기 식에서, Qa는 O 또는 S이고, A는 상기와 같이 정의됨;
(b) 식 XIV의 화합물과, 상기와 같이 정의되는 식 X의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (iv)(a)의 방법에서 기술된 조건에서의, 반응:
Figure 112012071669411-pct00019
상기 식에서, Qb는 O 또는 S이고, L2, B 및 R1은 상기와 같이 정의됨;
(v) L1이 -O-이고, Cy1 또는 HetA가 완전 포화된 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분과 직접 결합되는 것을 제외하고는 A는 상기와 같이 정의되는 Cy1 또는 HetA인 식 I의 경우,
Qa가 O이고, A가 상기와 같이 정의되는 식 XIII의 화합물과, Qb가 O이고, L2, B 및 R1이 상기와 같이 정의되는 식 XIV의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에서의, 반응, 예컨대 본 반응은 적정 온도 (예, 실온 내지 약 180℃)에서, 적정 커플링제 (예, 트리알킬 또는 트리아릴 포스핀 (예, PPh3)과 함께, 디알킬아조디카르복실레이트 (예, 디에틸아조디카르복실레이트))의 존재 하에, 적정 용매 (예, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토나이트릴, 디메틸포름아미드, 트리플루오로메틸벤젠, 디옥산 또는 트리에틸아민) 중에서 수행될 수 있음;
(vi) L1이 -S(O)- 또는 -S(O)2-인 식 I의 화합물의 경우,
적정 산화제 (예, meta-클로로페록시벤조산, KMnO4, t-부틸암모늄페리오데이트 및/또는 포타슘 페록시모노설페이트 (예, Oxone®)의 존재하의, L1이 -S-인 식 I의 화합물의 산화. L1이 -S(O)- 또는 -S(O)2-인 식 I의 화합물을 제공하기 위한 선택적 산화를 제공하기 위해, 당업자는 시간 기간 (및 산화제의 당량 수) 또는 특정 산화제의 사용이 우수한 선택성을 제공할 수 있음을 알 것이다. 예로, L1이 -S(O)-인 식 I의 화합물의 형성을 위해, 선택 산화는 바람직하게는 t-부틸암모늄페리오데이트 (및 바람직하게는 1당량 또는 약간 과잉이 사용됨)이다. 이러한 반응은 디클로로메탄과 같은 적정 용매의 존재 하에서, 선택적으로 5,10,15,20-테트라페닐-21H,23H-포르핀 철(III) 클로라이드와 같은 촉매의 존재 중에서, 불활성 대기에서 이루어질 수 있다. L1이 -S(O)2-인 식 I의 화합물의 형성을 위해, 산화제는 바람직하게는 포타슘 퍼옥시모노설페이트 (예, Oxone®, 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적정 용매 중에서 수행될 수 있음)이다;
(vii) L2가 직접 결합인 식 I의 화합물인 경우,
(a) 식 XV의 화합물과, 식 XVI의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (ii) (a)의 방법에서 기술된 조건에서의, 반응:
Figure 112012071669411-pct00020
상기 식에서, Lx3a는 금속 할라이드 (예, 아연 할라이드 (예, -ZnCl) 또는 마그네슘 할라이드 (예, -MgBr)), -Sn(Rx1)3, 유기보론산 (예, 알킬-사이클로트리보록산 유도체 또는 구체적으로, -B(OH)2 또는 -B(ORx1)2) 또는 유기실란 (예, -Si(EtO)3)이고, 각각의 Rx1은 상기와 같이 정의되며, L1, A, 및 R1은 상기와 같이 정의됨,
B-X3a XVI
상기 식에서, X3a는 적정 이탈기, 예로 클로로, 브로모 또는 바람직하게는 요오도이고, B는 상기와 같이 정의됨;
(b) 식 XVII의 화합물과, 식 XVIII의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (ii) (a)의 방법에서 기술된 조건에서의, 반응:
Figure 112012071669411-pct00021
상기 식에서, X3B는 클로로, 브로모 또는 바람직하게는 요오도와 같은 적정 이탈기이고, L1, A, 및 R1은 상기와 같이 정의됨,
B-Lx3b XVIII
상기 식에서, Lx3B는 금속 할라이드 (예, 아연 할라이드 (예, -ZnCl) 또는 마그네슘 할라이드 (예, -MgBr)), -Sn(Rx1)3, 유기보론산 (예, 알킬-사이클로트리보록산 유도체 또는 구체적으로, -B(OH)2 또는 -B(ORx1)2) 또는 유기실란 (예, -Si(EtO)3)이고, 각각의 Rx1은 상기와 같이 정의되며, B는 상기와 같이 정의됨;
(viii) L2가 -NR3a-인 식 I의 화합물의 경우,
(a) 식 XIX의 화합물과, 식 XX의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (iii) (a)의 방법에서 기술된 조건에서의 반응:
Figure 112012071669411-pct00022
상기 식에서, X4a는 적정 이탈기 (예, 클로로, 브로모, 요오도 또는 설포네이트 기 (예, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 또는 -OS(O)2PhMe))이고, L1, A, 및 R1은 상기와 같이 정의됨,
B-NHR3a XX
상기 식에서, B 및 R3a는 상기와 같이 정의됨;
(b) 식 XXI의 화합물과, 식 XXII의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (iii) (a)의 방법에서 기술된 조건에서의 반응:
Figure 112012071669411-pct00023
상기 식에서, R3a, L1, A, 및 R1은 상기와 같이 정의됨,
B-X4b XXII
상기 식에서, X4B는 적정 이탈기 (예, 클로로, 브로모, 요오도 또는 설포네이트 기 (예, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 또는 -OS(O)2PhMe))이고, B는 Cy2 또는 HetB 기가 상기 X4b에 결합된 완전 포화된 탄소 원자를 포함하는 경우를 제외하고는, 상기 정의된 Cy2 또는 HetB임;
(c) 상기와 같이 정의된 식 XXI의 화합물과, 식 XXIII의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (iii) (c)의 방법에서 기술된 조건에서의, 반응:
B-Lx4a XXIII
상기 식에서, Lx4a는 적정 이탈기, -B(OH)2 또는 -B(ORx1)2이되, 각각의 Rx1은 상기와 같이 정의되며, B는 Cy2 또는 HetB 기가 탄소 원자를 통해 Lx4a에 결합된 방향족 고리를 포함하는 경우를 제외하고는, 상기 정의된 Cy2 또는 HetB임;
(d) 식 XXIV의 화합물과, 상기와 같이 정의된 식 XX의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (iii) (c)의 방법에서 기술된 조건에서의, 반응:
Figure 112012071669411-pct00024
상기 식에서, Lx4B는 -B(OH)2 또는 -B(ORx1)2이고, 각각의 Rx1은 상기와 같이 정의되며, L1, A, 및 R1은 상기와 같이 정의됨;
(ix) L2가 -O- 또는 -S-인, 식 I의 화합물인 경우,
(a) 상기와 같이 정의되는 식 XIX과, 식 XXV의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (iv)(a)의 방법에서 기술된 조건에서의, 반응:
B-Qc-H XXV
상기 식에서, Qc는 O 또는 S이고, B는 상기와 같이 정의됨;
(b) 식 XXVI의 화합물과, 상기와 같이 정의된 식 XXII의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (iv)(a)의 방법에서 기술된 조건에서의, 반응:
Figure 112012071669411-pct00025
상기 식에서, Qd는 O 또는 S이고, L1, A 및 R1은 상기와 같이 정의됨;
(x) L2가 -O-이고, B가 Cy2 또는 HetB 기가 완전 포화된 탄소 원자를 통해 나머지 분자에 직접 결합된 경우를 제외하고는 상기와 같이 정의된 Cy2 또는 HetB인 식 I의 화합물의 경우,
Qc가 O이고, B가 상기와 같이 정의된 식 XXV의 화합물과, Qd가 O이고, L1, A 및 R1이 상기와 같이 정의된 식 XXVI의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에서의, 반응, 예컨대 본 반응은 적정 온도 (예, 실온 내지 약 180℃)에서, 적정 커플링제 (예, 트리알킬 또는 트리아릴 포스핀 (예, PPh3)과 함께, 디알킬아조디카르복실레이트 (예, 디에틸아조디카르복실레이트))의 존재 하에, 적정 용매 (예, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토나이트릴, 디메틸포름아미드, 트리플루오로메틸벤젠, 디옥산 또는 트리에틸아민) 중에서 수행될 수 있음;
(xi) L2가 -S(O)- 또는 -S(O)2-인 식 I의 화합물의 경우,
L2이 -S-이고, A, L1, B, 및 R1이 상기와 같이 정의된 식 I의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (vi)의 방법에서 기술된 조건에서, 적정 산화제의 존재 하에서의, 산화 반응;
(xii) L1 및/또는 L2가 N(R3x)이고, R3x가 상기 R3a와 같이 정의되나, R3x가 H는 아닌 식 I의 화합물의 경우,
L1 및/또는 L2가 NH인 식 I의 화합물과, 식 XXVII의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에서의, 반응:
X5a-R3x XXVII
상기 식에서, X5a는 X2a에 대해 상기에서 정의된 기 또는 -Sn(Rx1)3와 같은 적정 이탈기이고, R3x와 각각의 Rx1은 상기와 같이 정의됨;
예컨대, X5a가 이탈기 (예, 요오도, 브로모, 클로로 또는 설포네이트 기)인 경우, 반응은 적정 온도 (예, 실온 내지 약 180℃)에서, 선택적으로 적정 염기 (예, 소듐 하이드라이드, 소듐 비카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 피롤리디노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, 소듐 하이드록사이드, N-에틸디이소프로필아민, N-(메틸폴리스티렌)-4-(메틸아미노)피리딘, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 tert-부톡사이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 또는 그 혼합물)의 존재 하에, 적정 용매 (예, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토나이트릴, 디메틸포름아미드, 트리플루오로메틸벤젠, 디옥산 또는 트리에틸아민) 중에서 이루어질 수 있다. X5a가 -B(OH)2 또는 -Sn(알킬)3인 경우, 반응은, 적정 촉매 시스템 (예, 금속 (또는 이의 염 또는 복합체), 예로 CuI (또는 CuI/디아민 복합체), Cu, Cu(OAc)2, 구리 트리스(트리페닐-포스핀)브로마이드, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4, Pd2(dba)3 또는 NiCl2 및 리간드, 예로, t-Bu3P, (C6H11)3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1,2-비스(디페닐포스피노) 에탄, 2,2'-비스(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-bi-페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-bi-나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센), 1,3-비스(디페닐포스피노)-프로판, 크산트포스 또는 이의 혼합물)의 존재 하에, 적정 염기 (예, Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa 또는 t-BuOK, NaH, Et3N, 피리딘, N,N'-디메틸에틸렌디아민, (또는 그 혼합물, 선택적으로 4Å 분자체의 존재 하에))와 함께, 적정 용매 (예, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라하이드로푸란 또는 그 혼합물) 중에서 이루어질 수 있다;
(xiii) 식 XXVIII의 화합물과, 식 XXIX의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (iii) (a)의 방법에서 기술된 조건에서의, 반응:
Figure 112012071669411-pct00026
상기 식에서, X6는 적정 이탈기 (예, 클로로, 브로모, 요오도, 설포네이트 기 (예, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 또는 -OS(O)2PhMe), 설폰기 (예, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3 또는 -S(O)2-PhMe) 또는 -OR4x이며, R4x는 아릴 또는 헤테로아릴기임)이고, A, B, L1 및 L2는 상기와 같이 정의됨,
R1NH2 XXIX
상기 식에서, R1은 상기와 같이 정의됨;
(xiv) 식 I의 화합물인 경우,
식 XXX의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와, R1이 상기와 같이 정의되는 식 XXIX의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 조건 하에서의, 반응, 예로, 반응은 약 실온 또는 그 이상 (예, 최대 40 - 180℃)에서, 디옥산, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란 또는 그 혼합물과 같은 적정 용매 중에서 이루어질 수 있음:
Figure 112012071669411-pct00027
상기 식에서, Rx2는 적정 이탈기 (예, 토실, 메실레이트기 또는 전자 결핍 아릴 또는 헤테로아릴기 (예, 펜타플루오로페닐))이고, A, B, L1 및 L2는 상기와 같이 정의됨;
(xv) L1 및 L2 둘다 직접 결합인 식 I의 화합물의 경우,
식 XXXI의 화합물과, 식 XXXII의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 WO 92/02513에 기술된 바와 같은 조건에서의 반응;
Figure 112012071669411-pct00028
상기 식에서, A 및 B는 상기와 같이 정의됨,
Figure 112012071669411-pct00029
상기 식에서, R1이 상기와 같이 정의됨;
(xvi) L1이 직접 결합이고 A가 고리 시스템내 질소 원자를 통해 결합된 질소 함유 HetA 기인 식 I의 화합물의 경우,
상기와 같이 정의된 식 VII의 화합물과, 식 XXXIII의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (iii) (a)의 방법에서 기술된 조건에서의 반응;
HetA1-H XXXIII
상기 식에서, HetA1이 헤테로사이클내 질소 원자를 통해 식 XXXIII의 화합물에 도시된 H-원자에 결합된 질소 함유 헤테로사이클이라는 점을 제외하고는, HetA1은 상기와 같이 정의된 HetA와 동일하게 정의됨;
(xvii) L2이 직접 결합이고 B가 고리 시스템내 질소 원자를 통해 결합된 질소 함유 HetB 기인 식 I의 화합물의 경우,
상기와 같이 정의된 식 XIX의 화합물과, 식 XXXIV의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (iii) (a)의 방법에서 기술된 조건에서의 반응;
HetB2-H XXXIV
상기 식에서, HetB2가 헤테로사이클내 질소 원자를 통해 식 XXXIV의 화합물에 도시된 H-원자에 결합된 질소 함유 헤테로사이클이라는 점을 제외하고는, HetB2는 상기와 같이 정의된 HetB와 동일하게 정의됨;
(xviii) L1이 직접 결합이고 A가 하나 이상의 R4a 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기인 식 I의 화합물의 경우,
식 XXXV의 화합물과, 식 XXXVI의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에서의, 예컨대 WO 00/66568에 기술된 바와 같은, 반응;
Figure 112012071669411-pct00030
상기 식에서, X7은 적정 이탈기 (예, 클로로, 브로모, 요오도, 설포네이트 기 (예, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 또는 -OS(O)2PhMe)이고, L2, B 및 R4a는 상기와 같이 정의됨,
Figure 112012071669411-pct00031
상기 식에서, R1은 상기와 같이 정의됨;
(xix) L1이 -CH=CH-인 식 I의 화합물의 경우,
상기와 같이 정의된 식 V의 화합물과, 식 XXXVII의 화합물의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (ii) (a)의 방법에서 기술된 조건에서의 반응:
A-CH=CH-Lx5a XXXVII
상기 식에서, Lx5a는 금속 할라이드 (예, 아연 할라이드 (예, -ZnCl) 또는 마그네슘 할라이드 (예, -MgBr)), -Sn(Rx1)3, -B(OH)2, -B(ORx1)2 또는 유기실란 (예, -Si(OEt)3)이고, 각각의 Rx1은 상기와 같이 정의되고, A는 상기와 같이 정의됨;
(xx) R4a - R4d 중 하나는 -OH인 식 I의 화합물의 경우,
R4a - R4d 중 하나는 -OR4y이고, R4y는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬이되 이들 기들은 할로, C1-4 알킬 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 식 I의 화합물과, 적정 탈알킬화제 (예, 보론 트리브로마이드, 2-(디에틸아미노)에탄티올 또는 하이드로겐 할라이드 (예, HBr))의, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 적정 용매 (예, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란 또는 이의 혼합물 또는 이온성 액체 (예, [bmim][BF4])) 중에, 및 적정 온도 (예, 실온 내지 약 180℃)에서의, 예로, I. Ryu et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 12946-12947; J.　Magano et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7103-7105; 또는 S. K. Boovanahalli et al., J.　Org. Chem., 2004, 69, 3340-3344에 기술된 바와 같이 이루어지는, 반응.
X6가 OR4x인 식 XXVIII의 화합물은, 식 XXXVIII의 화합물을 식 XXXIXa의 화합물과 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 프랑스 특허 2,485,531에 기술된 바와 같이 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112012071669411-pct00032
상기 식에서, A, B, L1 및 L2는 상기와 같이 정의됨,
R4x-OH XXXIXa
상기 식에서, R4x는 상기와 같이 정의됨.
L1이 직접 결합이고 X6가 설폰기 (예, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3 또는 -S(O)2-PhMe)인 식 XXVIII의 화합물은, 식 XXXIXb의 화합물과, 상기와 같이 정의된 식 VI의 화합물을, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (ii) (a)의 방법에서 기술된 조건에서 반응시켜, 제조할 수 있다:
Figure 112012071669411-pct00033
상기 식에서, L1aa는 할로겐 원자 (예, 클로로, 브로모, 또는 바람직하게는, 요오도)이고, X6는 설폰기이고, A, B 및 L2는 상기와 같이 정의됨.
L2가 직접 결합이고 X6가 설폰기 (예, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3 또는 -S(O)2-PhMe)인 식 XXVIII의 화합물은, 식 XXXIXc의 화합물을, 상기와 같이 정의된 식 XVIII의 화합물과, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 상기 단계 (ii) (a)의 방법에서 기술된 조건에서 반응시켜, 제조할 수 있다:
Figure 112012071669411-pct00034
상기 식에서, L2aa는 할로겐 원자 (예, 클로로, 브로모, 또는 바람직하게는, 요오도)이고, X6는 설폰기이고, A, B 및 L1은 상기와 같이 정의됨.
식 I의 화합물에 공통된 1,2,4-트리아진 코어를 포함하는 그외 중간체 화합물들 (예, 중간체 XXVIII)은, 상기와 같이 정의된 식 XXXI의 화합물을, 식 XL의 화합물과, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 WO 92/02513에 기술된 바에 따라 반응시킨 다음, 선택적으로 황 원자를 바람직한 산화 상태로 산화시킴으로써, 제조할 수 있다:
Figure 112012071669411-pct00035
상기 식에서, R7x는 대응되는 C1-6 알킬 또는 아릴기임.
Lx1b가 B(OH)-2인 식 VI의 화합물은, 식 XLI의 화합물을, 보론산 유도체 (예, 비스(피나콜라토)디보란, 트리메틸보레이트)와, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 예컨대 적정 금속 촉매 (또는 이의 염 또는 복합체, 예로, [Ir(COD)(OMe)]2, [Rh(COD)(OMe)]2, [Rh(COD)Cl]2, Cu, Cu(OAc)2, CuI (또는 CuI/디아민 복합체), 구리 트리스(트리페닐-포스핀)브로마이드, Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3)의 존재 하에, 선택적인 첨가제 (예, 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(dtbpy), Ph3P, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 크산트포스, NaI 또는 적정 크라운 에테르, 예로 18-크라운-6-벤젠)의 존재 하에, 적정 염기 (예, NaH, Et3N, 피리딘, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 트리에탄올아민, N-메틸디에탄올아민, N,N-디이소프로필에탄올아민, 트리이소프로판올아민, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, t-BuONa 또는 t-BuOK 또는 이의 혼합물, 선택적으로 4Å 분자체의 존재 하)의 존재 하에, 적정 용매 (예, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란 또는 이의 혼합물 또는 이온성 액체 (예, [bmim][BF4])) 중에서, 적정 온도 (예, 실온 내지 약 180℃)에서, 예로, J. M. Murphy, C. C. Tzschucke, J. F. Hartwig, Org. Lett., 2007, 9, 757-760에 기술된 바와 같이 반응시켜, 제조할 수 있다:
A-H XLI
상기 식에서, A는 상기와 같이 정의됨.
식 IIa, IIb, III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIXa, XXXIXb, XXXIXc, XL 및 XLI의 화합물들은, 상업적으로 구입가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 본원에 기술된 방법과 유사한 방법 (또는 본원에 포함된 문헌에 기술된 방법) 또는 통상적인 합성 방법에 의해, 적정 시약 및 반응 조건을 이용하여 이용가능한 출발 물질로부터 표준 기법에 따라 수득할 수 있다.
식 I의 최종 화합물 (또는 이의 전구체 또는 그외 관련 중간체)에서 R3a, R4a, R4b, R4c 및 R4d와 같은 치환기는, 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 방법에 의해 전술한 공정 동안에 또는 이후에 1회 이상 변형될 수 있다. 이러한 방법의 예는 팔라듐-매개 가교 커플링제, 또는 구체적으로 치환, 환원 (예, 적정, 및 필요한 경우, 화학학선택적인, 환원제, 예로 LiBH4 또는 NaBH4의 존재 하에서의 카르보닐 결합 환원), 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해, 에스테르화 및 에테르화를 포함한다. 전구체 기들은 반응이 순차적으로 이루어지는 동안 임의 시점에 식 I에서 정의된 기 또는 다른 기로 바뀔 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 기법 (예, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 분취용 HPLC 등)을 이용하여 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.
앞에서, 그리고 아래에 기술된 방법들에서, 중간체 화합물의 관능기들은 보포기에 의해 보호해야 할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 전술한 반응식의 반응 수행 전 또는 후에 이루어질 수 있다.
보호기는 당해 기술 분야의 당업자에 잘 공지된 기법과 본원의 하기에 기술된 기법에 따라 제거할 수 있다. 예로, 본원에 기술된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기법을 이용하여 탈보호된 화합물로 화학적으로 변환될 수 있다.
사용되는 화합물 타입이 보호기의 필요성 및 타입 뿐만 아니라 합성을 달성하기 위한 배열을 결정할 것이다.
보호기의 사용은, "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973), and "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)에 충분히 기술되어 있다.
본원에서, 용어 "관능기"는 비보호된 관능기의 경우, 하이드록시-, 티올로-, 아미노기능, 카르복시산을 의미하며, 보호된 관능기의 경우, 저급 알콕시, N-, O-, S- 아세틸, 카르복시산 에스테르를 의미한다.
상기에서 언급된 일부 중간체들은 신규하다. 본 발명의 다른 측면에 따라, 즉, (a) X6가 SO2Rx6이고, Rx6가 하나 이상의 할로 (예, 플루오로) 원자로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬이거나, 또는 Rx6가 C1-6 알킬 (예, 메틸), 니트로 및 할로 (예, 브로모)는 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기인, 식 XXVIII의 화합물 또는 이의 보호된 유도체; (b) 식 XXXIXb의 화합물 또는 이의 보호된 유도체; 및 (c) 식 XXXIXc의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 제공한다.
생물학적 검사
후술되는 세포주들은 모두 European Collection of Cell Cultures (ECACC: http://www.hpacultures.org.uk/collections/ecacc.jsp)에서 구입하였다.
검사 A
HEK293-hA 2a [ 3 H]-ZM241385 / CHO-hA 1 [ 3 H]DPCPX 결합 분석
테스트 화합물
테스트 화합물 모두 100% DMSO에 10 mM의스톡 용액으로서 준비하였다.
저해 결합 분석은 인간 아데노신 A2a 수용체로 일시적으로 형질전환된 HEK293 세포로부터 제조된 막 2.5 ㎍ 또는 인간 아데노신 A1 수용체로 안정적으로 형질전환된 CHO 세포로부터 제조된 막 10 ㎍을 이용하여 수행하였다. 막을 50 mM Tris-HCl (HEK293-hA2a; pH 7.4) 또는 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2 (CHO-hA1; pH 7.4) 중에 다양한 농도의 테스트 화합물과 1 nM [3H]ZM241385 (HEK293-hA2a) 또는 [3H]DPCPX (CHO-hA1)의 존재 하에 1시간 동안 25℃에서 인큐베이션하였다. 그런 후, TomTec 세포 수확기를 이용하여 GF/B 등급의 Unifilter 플레이트에서 신속하게 여과하여, 반응을 종결시킨 후, 2차 증류수 H2O로 5 x 0.5 ml 세척하였다. 비특이 결합은, 1 μM CGS15943 (HEK293-hA2a) 또는 1 μM DPCPX (CHO-hA1)의 존재로 한정하였다. 결합 방사성은 액체 신틸레이션 카운팅(Trilux Microbeta® Counter)에 의해 측정하고, 4-파라미터 로지스틱 등식을 이용하여 저해 그래프를 분석하였다. IC50 값을 포화 결합 실험으로 구한 KD 값을 이용하여 Cheng-Prusoff 등식으로 Ki 값으로 변환하였다.
검사 B
강직증 회복 검사
도파민 D2 수용체 길항제, 할로페리돌은 인간에서 파킨슨증을 유발하며, 강직증과 같이 랫에서 운동 효과를 유도한다. 아데노신 A2A 수용체 길항제는 전임상 실험에서 할로페리돌-유발된 운동 작용을 반전시키는 상당한 증거가 있다. 이러한 작용을 매개하는 것으로 제안된 기전은, D2 수용체가 A2A 수용체 길항제의 존재 하에 선조체(striatal) 도파민에 대해 증가된 민감성을 나타내도록, A2A 수용체 길항성은 D2 수용체 민감성을 조절한다는 가설을 포함한다. 본 연구를 통해, 신규한 A2A 수용체 길항제에 의한 랫에서의 할로페리돌-유발성 강직증의 반전 능력을 결정한다.
강직증은, 큰 고무 마개에 차례대로 각 발을 조심스럽게 둠으로써, Sprague-Dawley 랫 (Charles River, UK; 200-250 g; n=8 /그룹)에서 개개 모니터링하였다. 15초간 위치를 유지하는 발은 스코어 1이며, 각 랫에서 최대 스코어는 4이다. 할로페리돌 (0.82 mg/kg, i.p.; 검사 전 150분)은 랫에서 유의한 강직성 행태를 유발한다 (평균 스코어 3.1). 본 발명의 선택 화합물(2　- 10 mg/kg 또는 0.3 - 3 mg/kg, p.o.; 검사 전 120분)의 강직증에 대한 효과는, 상기 화합물을 전술한 바와 같이 할로페리돌로 사전 처리된 랫에 투여함으로써, 확립하였다.
유사한 검사에 대한 상세 내용은 예컨대 Hodgson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 330, 2009, 294-303에서 찾아볼 수 있다.
실시예
제조 경로가 포함되어 있지 않은 경우, 해당 중간체는 상업적으로 구입가능한 것이다 (예, Sigma Aldrich 또는 Manchester Organics Ltd).
일반 방법
시판 시약을 추가적인 정제없이 이용하였다. 실온은 20-27℃를 지칭한다. 기록된 어떤 경우들에서도 융점은 교정된 것이 아니다. 1H-NMR 스펙트럼은 Bruker 장치에서 400 MHz에서 기록하였다. 화학적 쉬프트 값은 ppm(parts per million)으로, 즉 (δ)-값으로 표시한다. 아래 약어들을 NMR 신호에 대한 다중성에 대해 사용한다: s=단일, b=넓음, d=이중, t=삼중, q=사중, qui=5중, h=7중, dd=이중의 이중(doublet of doublets), dt=삼중의 이중(double of triplets), m=다중. 커플링 상수는 Hz로 측정한 J 값으로 열거한다. NMR 및 질량 분광학 결과들은 백그라운드 피크를 고려하여 보정하였다. 크로마토그래피는 60 - 120 메쉬의 실리카 겔을 이용하고 질소 압력 (플래시 크로마토그래피) 조건을 적용하여 수행되는 컬럼 크로마토그래피를 지칭한다. 반응을 모니터링하기 위한 TLC는, 명시된 이동상과 정지상으로서 머크사의 실리카 겔 F254를 이용한 TLC 운행을 의미한다. 마이크로웨어-매개의 반응을 Biotage Initiator에서 수행하였다.
HPLC 순도는 하기 조건에서 측정하였다:
장치: Waters Alliance 2695. 컬럼: Sunfire C-18, 250 x 4.6 mm, 5 ㎛ 또는 등가. 농도 구배 [시간 (분)/ A 중의 % B 용매]: 0.00/10, 9.00/90, 11.00/100, 20.00/100, 20.01/10, 25.00/10 (A 용매 = 수중 0.1% 포름산; B 용매 = 아세토나이트릴 중의 0.1% 포름산). 1 mL/min; 상세한 실험 섹션에서 각 화합물에 대해 명시된 검출 파장.
질량 분광학은 상세한 실험 섹션에서 각 화합물에 대해 명시된 전자분무 조건을 이용하여 Shimadzu LCMS-2010 EV에서 수행하였다.
LCMS 실험은 하기 조건을 이용하여 상세한 실험 섹션에서 각 화합물에 대해 명시된 바와 같이, 방법 A-C로 수행하였다:
LCMS 방법 A: 장치: Waters Alliance 2795, Waters 2996 PDA 검출기, Micromass ZQ. 컬럼: Waters X-Bridge C-18, 2.5micron, 2.1 x 20mm 또는 Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 micron, 2.0 x 30mm. 농도 구배[시간(분)/ C 중의 D 용매 (%)]: 0.00/2, 0.10/2, 2.50/95, 3.50/95, 3.55/2, 4.00/2 (C 용매 = 수 2.5 L 중의 1.58g 암모늄 포르메이트 + 2.7 mL 암모니아 용액; D 용매 = 2.5 L 아세토나이트릴 + 132 mL (5%) C 용매 + 2.7 mL 암모니아 용액). 주입 부피 5 uL; UV 검출 230 - 400nM; 컬럼 온도 45℃.
LCMS 방법 B: 장치: Waters Semi-Prep LCMS + ZQ MS. 컬럼: Agilent Prep-C18 Scalar, 5 ㎛, 4.6 x 50 mm 검출 파장: 254 nm 및 215 nm. 농도 구배 [시간 (분)/ A 중의 용매 B (%), 유속]: 0.00/5 (2.5 mL/min), 0.10/5 (2.5 mL/min), 5.0/95 (2.5 mL/min), 5.50/95 (2.5 mL/min), 5.60/95 (3.5 mL/min), 6.60/95 (3.5 mL/min), 6.75/5 (3.5 mL/min) 6.90/5 (3.5 mL/min), 7.00/5 (2.5 mL/min), (A 용매: 물 + 0.1% NH4OH; B 용매: MeOH + 0.1% NH4OH).
LCMS 방법 C: 장치: Waters Alliance 2795, Waters 2996 PDA detector, Micromass ZQ. 컬럼: Waters X-Bridge C-18, 2.5micron, 2.1 x 20mm 또는 Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 micron, 2.0 x 30mm. 농도 구배 [시간 (분)/ C 중의 D 용매 (%)]: 0.00/2, 0.10/2, 8.40/95, 9.40/95, 9.50/2, 10.00/2 (C 용매 = 2.5 L 수 중의 1.58g 암모늄 포르메이트 + 2.7 mL 암모니아 용액; D 용매 = 2.5 L 아세토나이트릴 + 132 mL (5%) C 용매 + 2.7 mL 암모니아 용액). 주사 부피 5 uL; UV 검출 230 - 400nM; 컬럼 온도 45℃; 1.5 mL/min.
분취용 HPLC는 전형적으로 산성 방법 (아세토나이트릴 및 물의 농도 구배, 각각 0.1% 포름산 함유) 또는 염기성 방법 (메탄올 및 물의 농도 구배, 각각 0.1% NH4OH 함유)을 이용하여 장치 A 또는 B에서 수행하였다.
장치 A 조건: Waters delta 600 HPLC. 컬럼: X-bridge C-18, 250 X 19 mm, 5 ㎛ 또는 등가. 유속: 19 mL/min.
장치 B: Gilson HPLC. 컬럼: Agilent Zorbax Extend Cartridge, 5 ㎛, 21.2x100 mm. 가드 컬럼: Agilent Prep-C18 Guard Cartridge, 10 ㎛. 유속: 28 mL/min.
제조 1
메틸 하이드라진카르브이미도티오에이트의 제조 공정
메틸 하이드라진카르브이미도티오에이트는, 에탄올 (50 mL) 중의 티오세미카르바지드 (1.80 g, 19.75 mmol) 용액에 메틸 아이오다이드 (2.80 g, 19.8 mmol)를 점적 첨가하여, 제조하였다. 이 제조되는 혼합물을 TLC로 모니터링 (메탄올/DCM, 1:9)하면서 2.5시간 동안 환류하였다. 그런 후, 반응 혼합물은 진공 농축하고, 조산물 화합물 (1.80 g, 90%)을 임의의 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 106 [M-H]+
(i) 4-플루오로페닐글리옥살으로 예시되는, 아릴글리옥살 유도체를 제조하기 위한 전형적인 공정
셀레늄 디옥사이드 (6.70 g, 61.0 mmol)를 디옥산 (100 mL) 및 물 (3 mL) 중의 4-플루오로아세토페논 (8.43 g, 61.0 mmol) 용액에 첨가하고, 제조되는 혼합물을 셀레늄 디옥사이드가 완전히 용해될 때까지 55℃로 가열하였다. 그런 후, 반응 매스를 5-6시간 동안 환류하였다. 반응 완료 (TLC) 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하여, 점성 오일을 수득하였다. 여기에 물 (50 mL)을 첨가하고, 제조되는 반응물을 2시간 교반한 다음, 필터로 고체를 수집하여, 물 (25 mL)로 세척한 후 진공 건조하여, 4-플루오로페닐글리옥살 (6.60 g, 85%)을 수득하였다.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.18 (m, 2H), 8.11 (d, 2H), 알데하이드 CHO 신호는 관찰되지 않음.
(ii) (3-클로로-5-플루오로페닐)(옥소)아세트알데하이드
(3-클로로-5-플루오로페닐)(옥소)아세트알데하이드 (27 g, 84%)는, 제조 1에 사용된 전형적인 공정에 따라 3-클로로-5-플루오로 아세토페논 (30.0 g, 174.4mmol) 및 셀레늄 디옥사이드 (21.28 g, 191.8 mmol)로부터 제조하였다.
(iii) (3,5-디플루오로페닐)(옥소)아세트알데하이드
(3,5-디플루오로페닐)(옥소)아세트알데하이드 (28 g, 84%)는, 제조 1에 사용된 전형적인 공정에 따라, 3,5-디플루오로 아세토페논 (30.0 g, 192.3 mmol) 및 셀레늄 디옥사이드 (23.55 g, 214.0 mmol)로부터 제조하였다.
(iv) 4-(메톡시메틸)페닐글리옥살
공정 1: 4-(메톡시메틸)벤조나이트릴의 제조
4-(하이드록시메틸) 벤조나이트릴 (6.0 g, 45.09 mmol)을 THF (60 mL)에 용해하여, -5℃에서 -10℃로 냉각시킨 다음, 소듐 하이드라이드 (2.16 g, 90.19 mmol)를 처리하였다. 제조되는 혼합물을 30분간 교반한 다음, 메틸 아이오다이드 (9.6 g, 67.65 mmol)를 2시간 동안 RT에서 처리하였다. 반응을 종료 (TLC; 에틸 아세테이트/헥산, 5:5)한 후, 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 분리한 유기층을 조합하여, Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 농축하였다. 조산물 화합물을농도구배 플래시 크로마토그래피로 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출시켜 정제하여, 4-(메톡시메틸)벤조나이트릴 (6.7 g, 90%)을 수득하였다.
HPLC 순도: 99.20% (232 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 148.0 [M+H]+.
공정 2: 1-[4-(메톡시메틸)페닐]에타논의 제조
4-(메톡시메틸)벤조나이트릴 (6.0 g, 40.82 mmol)을 THF/디에틸 에테르 (1:1, 60 mL)에 용해하고, 제조되는 용액을 -10℃로 냉각하였다. 3 M 메틸 마그네슘 아이오다이드 (13.57 g, 81.63 mmol) 용액을 첨가하고, 제조되는 혼합물을 5시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 반응을 종료한 후 (TLC; 톨루엔/메탄올, 97:3), 혼합물은 산성화된 물 (50 mL; pH 3-4)에 붓고, 에틸 아세테이트로 (3 x 50 mL) 추출하였다. 분리되는 유기층을 조합하여, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 조산물 화합물을 헥산 중의 8% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 농도구배 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 타겟 화합물을 수득하였다 (3.7 g, 55%).
질량 분광학: (ESI +ve) 165.0 [M+H]+.
공정 3: 4-(메톡시메틸)페닐글리옥살의 제조
셀레늄 디옥사이드 (3.53 g, 31.84 mmol)를 1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해하였다. 용액을 40℃로 가열하고, 1-(4-(메톡시메틸)페닐)에타논 (3.9 g, 26.53 mmol)을 처리한 다음; 제조되는 혼합물을 6시간 환류하고, TLC (클로로포름/메탄올, 95:5)로 모니터링하였다. 반응을 종료한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 진공 농축하였다. 조산물 화합물을 헥산 중의 최대 15% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 타겟 글리옥살 (4.0 g, 85%)을 수득하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 179.0[M-H]+
(v) 2-피리미딘글리옥살
공정 1: 1-(피리미딘-2-일)에타논의 제조
THF (100 mL) 중의 2-시아노-피리미딘 (10.0 g, 95.2 mmol) 용액을 -5℃로 냉각시키고, THF (38.0 mL, 98.4 mmol) 중의 3 M 메틸 마그네슘 브로마이드 용액을 처리하였다. 반응물을, TLC (클로로포름/메탄올, 9:1)에 의해 완료가 관찰될 때까지, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고; pH를 5-6으로 조절한 다음, 수층을 에틸 아세테이트로 (3 x 150 mL) 추출하였다. 조합한 유기층을 감압하에 농축하고, 조산물 화합물을 클로로포름으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 타겟 화합물을 수득하였다 (6.5 g, 48%).
HPLC 순도: 97.2% (223 nm).
질량 분광학: (ESI +ve) 123.1 [M+H]+
공정 2: 2-피리미딘글리옥살의 제조
에탄올 (150 mL) 중의 셀레늄 디옥사이드 (15 g, 135 mmol) 용액을 맑은 용액이 관찰될 때까지 50℃에서 교반하였다. 1-(피리미딘-2-일)에타논 (10 g, 82.0 mmol)을 제조되는 혼합물에 첨가하고, TLC로 모니터링하면서 78℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 조산물 혼합물은 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 137.1 [M+H]+ .
TLC R f : 0.3 (클로로포름/메탄올, 9:1)
(vi) 2-피리딜글리옥살
2-피리딜글리옥살 (8.0 g, 조산물)은, 제조 1에 사용된 전형적인 공정에 따라, 셀레늄 디옥사이드 (15 g, 135 mmol) 및 2-아세틸 피리딘 (10 g, 82 mmol)으로부터 제조하였다.
TLC R f : 0.1 (에틸 아세테이트)
질량 분광학: (ESI +ve) 136.1 [M+H]+ .
(vii) 3-피리딜글리옥살
3-피리딜글리옥살 (5.0 g, 조산물)은, 제조 1에 사용된 전형적인 공정에 따라, 셀레늄 디옥사이드 (6.82 g, 61.4 mmol) 및 3-아세틸 피리딘 (5.0 g, 41.0 mmol)으로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 136.1 [M+H]+ .
TLC R f : 0.1 (에틸 아세테이트)
페닐글리옥살 모노하이드레이트는 시그마 알드리치로부터 구입가능하다. 2,4-디플루오로페닐글리옥살 및 3-메톡시페닐글리옥살은 Manchester Organics Ltd.로부터 구입가능하다.
제조 2
Figure 112012071669411-pct00036
아릴글리옥살 유도체로부터 5-아릴-1,2,4-트리아진-3-아민 유도체를 제조하기 위한 일반 공정
공정 1: 에탄올 (50 mL) 중의 아릴글리옥살 유도체 (19.7 mmol) 용액에, 소듐 바이카르보네이트 (3.32 g, 39.5 mol) 및 메틸 하이드라진카르브이미도티오에이트(19.7 mmol)를 순차적으로 처리하고, 제조되는 혼합물을 3시간 동안 환류한다. 반응을 종료한 후 (TLC), 혼합물을 진공 농축하고, 물 (50 mL)에 부은 후, DCM 또는 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 그런 후, 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축한 다음, 농도구배 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 A, 3-(메틸설파닐)-5-아릴-1,2,4-트리아진 유도체를 수득하였다.
공정 2: m-CPBA (7.44 g, 43.3 mmol)를 DCM (50 mL) 중의 중간체 A (14.4 mmol)의 용액에 -20 - -15℃에서 첨가하고, 제조되는 혼합물을 TLC로 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 (전형적으로 8시간) 이 온도에서 교반하였다. 그런 후, 포화된 수성 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 반응을 퀀칭한 다음 에틸 아세테이트로 (2 x 25 mL) 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 증발시켰다. 조산물, 중간체 B, 3-(메틸설포닐)-5-아릴-1,2,4-트리아진 유도체를 농도구배 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
공정 3: THF (100 mL, 500 mmol) 중의 0.5 M 암모니아 용액을 -33℃로 냉각시키고, 페릭 나이트레이트 (5.50 g, 13.6 mmol)를 10분간 처리하였다. THF (15 mL) 중의 중간체 B (13.6 mmol) 용액을 점적 첨가 방식으로 투입하고, 혼합물을 TLC (메탄올/DCM, 1:9)로 모니터링하면서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후, 혼합물을 물 (150 mL)에 붓고, DCM 또는 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 그런 후, 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축한 다음 4N HCl 수용액 (40-50 mL)을 10분간 처리하였다. 그 후, 수상을 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하고, K2CO3 수용액 (90-100 mL)으로 중성화한 다음 에틸 아세테이트 (100 mL)로 재추출하였다. 그 후, 유기 추출물 모두 합하여, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 농축하여, af중간체 C, 5-아릴-1,2,4-트리아진-3-아민 유도체를 수득하였다.
(i) 5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
공정 1: 3-(메틸설파닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진 (2.93 g, 73%) 은, 일반 제조법 2에 따라, 메틸 하이드라진카르브이미도티오에이트(2.07 g, 19.7 mmol) 및 페닐글리옥살 모노하이드레이트 (2.89 g, 19.7 mmol) 로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 204 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 2.73 (s, 3H), 7.53-7.60 (m, 3H), 8.14-8.17 (m, 2H), 9.38 (s, 1H).
공정 2: 3-(메틸설포닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진 (3.20 g, 96%)은, 일반 제조법 2에 따라, 3-(메틸설파닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진 (2.93 g, 14.4 mmol) 및 m-CPBA (7.44 g, 43.3 mmol)로부터 제조하였다 .
질량 분광학: (ESI +ve) 236.9 [M+H]+
공정 3: 5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (1.70 g, 73%)은, 일반 제조법 2에 따라, 3-(메틸설포닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진 (3.20 g, 13.6 mmol) 및 THF (100 mL, 500 mmol) 중의 0.5 M 암모니아 용액으로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 172.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (br s, 2H), 7.53-7.60 (m, 3H), 8.19-8.21 (dd, 2H), 9.20 (s, 1H).
(ii) 5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
공정 1: 3-(메틸설파닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (1.00 g, 78%)은, 일반 제조법 2에 따라, 메틸 하이드라진카르브이미도티오에이트(0.63 g, 6.0 mmol) 및 2,4-디플루오로페닐글리옥살 모노하이드레이트 (1.00 g, 6.0 mmol) 로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 239.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 2.69 (s, 3H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 8.27-8.33 (m, 1H), 9.46 (s, 1H).
공정 2: 3-(메틸설포닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (1.1 g, 97%)는, 일반 제조법 2에 따라, 3-(메틸설파닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (1.00 g, 4.17 mmol) 및 m-CPBA (2.16 g, 4.17 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 271.9 [M+H]+
공정 3: 5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.45 g, 53%)는, 일반 제조법 2에 따라, 3-(메틸설포닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (1.10 g, 4.05 mmol) 및 0.5 M 암모니아/ THF (50 mL, 25 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 208.9 [M+H]+
(iii) 5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
공정 1: 3-(메틸설파닐)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진 (1.01 g, 79%)은, 일반 제조법 2에 따라, 메틸 하이드라진카르브이미도티오에이트(0.58 g, 5.50 mmol) 및 3-메톡시페닐글리옥살 모노하이드레이트 (1.00 g, 5.50 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 233.9 [M+H]+
공정 2: 3-(메틸설포닐)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진 (0.90 g, 79%)은, 일반 제조법 에 따라, 로부터 제조하였다.3-(메틸설파닐)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진 (1.00 g, 4.20 mmol) 및 m-CPBA (2.30 g, 12.8 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 265.9 [M+H]+
공정 3: 5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.31 g, 45%)은, 일반 제조법 2에 따라, 3-(메틸설포닐)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진 (0.90 g, 3.39 mmol) 및 0.5 M 암모니아 / THF (50 mL, 25.0 mmol)로부터 제조하였다
질량 분광학: (ESI +ve) 202.9 [M+H]+
(iv) 5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
공정 1: 3-(메틸설파닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (6.00 g, 69%)은, 일반 제조법 2에 따라, 메틸 하이드라진카르브이미도티오에이트(4.51 g, 43.0 mmol) 및 4-플루오로페닐글리옥살 모노하이드레이트 (6.60 g, 43.0 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 221.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 2.73 (s, 3H), 7.24 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 9.34 (s, 1H).
공정 2: 3-(메틸설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (5.00 g, 72%)은, 일반 제조법 2에 따라, 3-(메틸설파닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (6.00 g, 27.0 mmol) 및 m-CPBA (12.4 g, 81.0 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 253.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 3.55 (s, 3H), 7.34 (d, 2H), 8.33 (d, 2H), 9.82 (s, 1H).
공정 3: 5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (2.80 g, 74%)는, 일반 제조법 2에 따라, 3-(메틸설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (5.00 g, 19.7 mmol) 및 0.5 M 암모니아 / THF (100 mL, 50.0 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 191.0[M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 6.79 (s, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.23 (m, 2H), 9.21 (s, 1H).
(v) 5-[4-(메톡시메틸)페닐]-1,2,4-트리아진-3-아민
공정 1: 5-[4-(메톡시메틸)페닐]-3-(메틸설파닐)-1,2,4-트리아진 (4.0 g, 72%)은, 일반 제조법 2에 따라, 메틸 하이드라진카르브이미도티오에이트(7.33 g, 31.46 mmol) 및 4-(메톡시메틸)페닐글리옥살 (4 g, 22.47 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 248.0 [M-H]+
공정 2: 5-[4-(메톡시메틸)페닐]-3-(메틸설포닐)-1,2,4-트리아진 (3.5 g, 83%)은, 일반 제조법 2에 따라, 5-[4-(메톡시메틸)페닐]-3-(메틸설파닐)-1,2,4-트리아진 (3.75 g, 15.2 mmol) 및 m-CPBA (7.92 g, 45.6 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 279.9 [M-H]+
공정 3: 5-[4-(메톡시메틸)페닐]-1,2,4-트리아진-3-아민 (2.2 g, 85%)은, 일반 제조법 2와 유사하게, THF (35 mL) 중의 5-[4-(메톡시메틸)페닐]-3-(메틸설포닐)-1,2,4-트리아진 (3.40 g, 12.2 mmol)으로부터 제조하고, 30분간 퍼징에 의해 NH3 기체를 처리하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 217.0 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.32 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 9.2 (s, 1H).
(vi) 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
공정 1: 3-(메틸설파닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (16 g, 38.4%)은, 일반 제조법 2에 따라, 메틸 하이드라진카르브이미도티오에이트 (25.5 g, 243 mmol) 및 2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소아세트알데하이드 (30 g, 162 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 255.9 [M-H]+
공정 2: 3-(메틸설포닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (16 g, 88%)은, 일반 제조법 2에 따라, 3-(메틸설파닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (16 g, 62.7 mmol) 및 m-CPBA (16.18 g, 94.11 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 287.9 [M-H]+
공정 3: 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (1.70 g, 73%)은, 일반 제조법 2에 따라, 3-(메틸설포닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (16.0 g, 55.5 mmol) 및 암모니아 가스로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 224.9 [M-H]+
(vii) 5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
공정-1: 3-(메틸설파닐)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (28 g, 80.0%)은, 일반 제조법 2에 따라, 메틸 하이드라진 카르브이미도티오에이트(20.68 g, 197.4 mmol) 및 2-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소아세트알데하이드 (25 g, 147.0 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 240.0 [M-H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 2.74 (s, 3H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.69 (d, 2H), 9.32 (s, 1H).
공정-2: 3-(메틸설포닐)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (31 g, 97.7%)은, 일반 제조법 2에 따라, 3-(메틸설파닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (28.0 g, 117.0 mmol) 및 m-클로로 퍼벤조산 (40 g, 234 mmol)으로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 271.9 [M-H]+
공정-3: 5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (18 g, 74%)은, 일반 제조법 2에 따라, 3-(메틸설포닐)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진 (31.0 g, 115.0 mmol) 및 암모니아 가스로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 209.0 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.37 (bs, 2H), 7.4 (m, 3H), 9.29 (s, 1H).
(viii) 5-(피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민
공정 1: 3-(메틸설파닐)-5-(피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아진 (5.0 g, 67%)은, 일반 제조법 2에 따라, 메틸하이드라진카르브이미도티오에이트(4.8 g 44.1 mmol) 및 2-피리미딘글리옥살 (5.0 g, 37 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ES+I +ve) 206.0 [M+H]+ .
공정 2: 3-(메틸설포닐)-5-(피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아진 (5.0 g, 조산물)은, 일반 제조법 2에 따라, 3-(메틸설파닐)-5-(피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아진 (5.0 g, 24.3 mmol) 및 m-CPBA (10.5 g, 58.0 mmol)로부터 제조하였고, 크로마토그래피 정제는 수행하지 않았다.
질량 분광학: (ESI +ve) 237.0 [M+H]+ .
TLC R f : 0.5 (클로로포름/메탄올, 9:1)
공정 3: 5-(피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민 (1.0 g, 23%)은, 일반 제조법 2에 따라, 3-(메틸설포닐)-5-(피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아진 (5.0 g, 조산물) 및 0.5 M 암모니아 / THF (20 mL)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 175 [M+H]+ .
하기 트리아진 중간체는 아미노구아니딘과의 축합에 의한 한단계로 아릴글리옥살 유도체로부터 제조하였다.
(ix) 5-(피리딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민 (2 단계 동안 1.5 g, 8%)은, 조산물 샘플 2-피리딜글리옥살 (8.0 g) 및 아미노구아니딘 하이드로겐 카르보네이트 (6.0 g, 44 mmol)로부터 제조하였다. 반응물을 EtOH (100 mL) 중에서 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 감압 농축하고, 농도구배 플래시 크로마토그래피로 정제 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)하였다. 이 단계에서 샘플에는 이성질체 혼합물이 포함되어 있었고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
HPLC 순도: 35%, (265 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 174 [M+H]+ .
(x) 5-(피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-3-아민 (2 단계 동안 1.5 g, 16%)은, 조산물 샘플 3-피리딜글리옥살 (10.0 g) 및 아미노구아니딘 하이드로겐 카르보네이트 (3.0 g, 22 mmol)으로부터 제조하였다. 반응물을 EtOH (100 mL) 중에서 4시간 환류하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 농축한 다음, 농도구배 플래시 크로마토그래피로 정제 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 174 [M+H]+ .
TLC R f = 0.2 (에틸 아세테이트)
아래 3-아미노-5-아릴-1,2,4-트리아진 화합물들은 UkrOrgSynth로부터 구입가능하다:
5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-트리아진-3-아민;
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
5-(3-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
5-(4-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
4-(3-아미노-1,2,4-트리아진-5-일)벤조나이트릴;
5-(4-에틸페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
5-(4-메틸페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민, 및
5-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민.
제조 3
Figure 112012071669411-pct00037
5-아릴-1,2,4-트리아진-3-아민 유도체의 할로겐화를 위한 일반 공정
방법 1
DMF (15 mL) 중의 중간체 C, 5-아릴-1,2,4-트리아진-3-아민 유도체 (8.70 mmol) 용액을 -25℃로 냉각시키고, DMF (10 mL) 중의 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드 (26.6 mmol) 용액을 점적 첨가하에 의해 처리하였다. 반응물을 밤새 교반하고, TLC (메탄올/DCM, 1:9)로 모니터링하였다. 반응을 종료한 후, 혼합물을 바이카르보네이트 포화 용액 (50 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (25 x 3mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하여, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 조산물 화합물을 헥산 중의 에틸 아세테이트 혼합물 (예, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 용출시켜 농도구배 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 타겟 화합물, 중간체 D를 수득하였다.
방법 2
DMF (15 mL) 중의 중간체 C 5-아릴-1,2,4-트리아진-3-아민 유도체 (8.70 mmol) 용액을 -25℃로 냉각하고, DMF (10 mL) 중의 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드 (26.6 mmol) 용액을 점적 첨가에 의해 처리하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, TLC 또는 LCMS로 모니터링하였다. 반응을 종료한 후, 혼합물을 바이카르보네이트 포화 용액 (50 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출하였다. 유기상을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 농축하였다. 조산물 화합물을 헥산 붕의 에틸 아세테이트 혼합물 또는 DCM 중의 메탄올 혼합물로 용출시켜 농도구배 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 타겟 화합물, 중간체 D를 수득하였다.
(i) 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (1.40 g, 64%)은, 일반 제조법 3에 따라, 5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (1.50 g, 8.70 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (4.50 g, 26.6 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 251.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.49 (s, 2H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.82-7.85 (m, 2H).
(ii) 6-클로로-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-클로로-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.38 g, 65%)은, 일반 제조법 3에 따라, 5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.50 g, 1.99 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.50 g, 3.7 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 207.9 [M+H]+
(iii) 6-브로모-5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
6-브로모-5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.13 g, 21%)은, 일반 제조법 3에 따라, 5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.45 g, 2.1 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (0.49 g, 2.80 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 286.8 [M+H]+
(iv) 6-브로모-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
6-브로모-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.18 g, 42%)은, 일반 제조법 3에 따라, 5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.31 g, 1.50 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (0.35 g, 1.99 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 280.9 [M+H]+
(v) 6-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
6-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (1.95 g, 49%)은, 일반 제조법 3에 따라, 5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (2.8 g, 14.00 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (7.87 g, 44.00 mmol)로부터 제조하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 268.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.43 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.87 (d, 2H).
아래 중간체 화합물 역시 일반 제조법 3에 따라 제조하였다:
Figure 112012071669411-pct00038
Figure 112012071669411-pct00039
Figure 112012071669411-pct00040
제조 4
4a: 아민을 이용한 2-클로로피리딘 유도체의 S N Ar 치환을 위한 일반 공정
2-클로로피리딘 유도체 (1 당량) 및 아민 (전형적으로, 5 당량)을 MeCN에 용해하고, 마이크로웨이브 바이얼에 넣고 밀봉하였다. 혼합물을 최대 1ㅣ간 동안 LCMS로 모니터링하면서 마이크로웨이브 조사 하에 가열(전형적으로 160 - 180℃) 하였다. 필요한 경우, 아민을 추가 당량으로 첨가하고, 공정을 반복하였다. 반응 종료시, 혼합물을 감압 증발시키고, 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출시켜 플래시 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
아래 중간체 화합물들은 제조 4a의 일반 공정에 따라 제조하였다:
Figure 112012071669411-pct00041
4b: 다른 피리딘 유도체의 제조
(i) 2,6-d6-디메틸피리딘의 제조
메틸-d3-마그네슘 아이오다이드 용액 (9.60 mL, 디에틸 에테르 중의 1 M, 9.60 mmol)을, 10분에 걸쳐 THF (30 mL) 및 NMP (3 mL) 중의 2,6-디브로모피리딘 (947 mg, 4.00 mmol) 및 철(III)아세틸아세토네이트 (141 mg, 0.40 mmol) 용액에, N2 하에 점적 첨가하였다. 주위 온도에서 40분간 교반한 후, 1 M HCl 수용액 (10 mL)을 첨가하여, 혼합물을 5분간 교반하였다. 여기에 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 물 (2 x 10 mL)로 추출하고, 조합한 수상을 1M NaOH 수용액 (15 mL)을 첨가하여 염기성화하였다. 수상을 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하고, 유기상을 조합하여 진공 농축하였다. 농도 구배 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 (SiO2, 이소헥산 중의 5 - 20% EtOAc)를 통해, 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (430 mg, 95%).
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 6.95 (d, J7.8, 2H), 7.45 (t, J = 7.8, 1H).
TLC R f : 0.30 (EtOAc/이소헥산, 1:4)
(ii) 2-d3-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
THF (100 mL) 및 NMP (10 mL) 중의 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.69 g, 14.8 mmol) 및 철(III)아세틸아세토네이트 (523 mg, 1.48 mmol) 혼합물을 N2 하에 5분간 0℃에서 교반하였다. 메틸-d3-마그네슘 아이오다이드 용액 (18.0 mL, 디에틸 에테르 중의 1M, 18.0 mmol)을 10분간 점적 첨가하고, 혼합물을 N2 하 0℃에서 5분간 교반한 다음, 75분간 주위 온도에서 교반하였다. 여기에, 1 M HCl 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분간 교반한 다음 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하여 층 분리하였다. 유기상을 0.5 M HCl 수용액 (50 mL)과 물 (50 mL)로 세척하고, 수상을 모아 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 약 25 mL 부피로 농축하고, 단경로 증류 (bp 28-30℃, 35 mbar)하여, 투명한 오일을 수득하였고, 여기에 DCM (5 mL)과 H2O (5 mL)를 첨가하였다. 상을 분리한 다음, 수상을 DCM (2 x 5 mL)으로 추출하고; 조합한 유기상을 진공 농축하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (639 mg, 26%).
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (d, J 7.8, 1H), 7.49 (d, J 7.8, 1H), 7.75 (t, J 7.8, 1H).
Bp: 28-30℃, 35 mbar
(iii) 2-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
2-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 (451 mg, 2.5 mmol), 사이클로프로필트리플루오로보레이트 포타슘 염 (373 mg, 2.52 mmol), 팔라듐 아세테이트 (11 mg, 0.05 mmol), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (27 mg, 0.075 mmol), 및 세슘 카르보네이트 (2.4 g, 7.5 mmol)를 톨루엔과 물 혼합물 (10:1, 10 mL)에 현탁하였다. 바셀을 5분간 질소 기체 하에 플러싱한 후, 반응 튜브를 밀봉한 다음, 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각되면, 혼합물을 DCM (15 mL)과 물 (15 mL)로 분할하였다. 분리된 수상을 DCM (2 x 15 mL)으로 추출하고, 조합한 유기상을 상 분리기를 통해 통과시킨 다음, 진공 농축하여, 노란색 오일을 수득하였고, 이는 추가적인 정제없이 사용하였다 (423 mg, 조산물).
LCMS: 1.77분에서 주 피크가 관찰됨; 이온화 불량 (방법 A)
TLC R f : 0.6 (EtOAc/헥산, 1:9).
(iv) 2-에틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
2-클로로-6-트리플루오로메틸 피리딘 (451 mg, 2.5 mmol), 에틸트리플루오로보레이트 포타슘 염 (374 mg, 2.75 mmol), 팔라듐 아세테이트 (11 mg, 0.05 mmol), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (27 mg, 0.075 mmol), 및 세슘 카르보네이트 (2.4 g, 7.5 mmol)를 톨루엔과 물 혼합물 (10:1, 10 mL)에 현탁하였다. 바셀은 5분간 질소 기체 스트림으로 플러싱한 후, 반응 튜브를 밀봉하여 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 DCM (15 mL)과 물 (15 mL)로 분할하였다. 분리된 수상을 DCM (2 x 15 mL)으로 추출하고, 조합한 유기상을 상 분리기를 통과시킨 다음 진공 농축하여, 노란색 오일을 수득하여고, 이를 추가적인 정제없이 사용하였다 (460 mg, 조산물)
LCMS: 주 피크는 1.53분에서 관찰됨; 이온화 불량 (방법 A)
TLC R f : 0.55 (EtOAc/헥산, 1:9).
(v) 2-에틸아미노-6-메틸피리딘의 제조
2-아미노-6-메틸피리딘 (1.00 g, 9.25 mmol) 및 아세트알데하이드 (0.52 mL, 9.34 mmol)를 무수 메틸 알코올 중에서 함께 실온에서 1시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 그런 후, 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (7.84 g, 37.0 mmol)와 아세트산 5방울을 처리하였고, 모두 4시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 물과 DCM으로 분할한 다음, 수상을 분리하여 DCM으로 2번 추출하였다. 유기상을 조합하여 MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하여, 이동상을 수득하였고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 2% MeOH/DCM으로 용출하여 정제함으로써, 2-에틸아미노-6-메틸피리딘 (636 mg, 51 %)을 수득하였다.
LCMS: 137.0 [M+H]+ (ES+), 1.17 분, 100% (방법 A).
제조 5
2-플루오로메틸피리딘 유도체를 제조하기 위한 일반 공정
(디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 (1.0 mL, 7.7 mmol)를 DCM (30 mL, 무수) 중의 2-피리디닐메탄올 유도체 (7.0 mmol) 용액에, 질소 하에, 아세톤/CO2 조에서 -20℃에서 점적 첨가하였다. 제조되는 용액이 주위 온도로 승온되게 둔 다음, TLC에 의해 완전한 변환이 관찰될 때까지 교반하였다. 반응은 얼음을 사용하여 퀀칭하고, 고체 소듐 하이드로겐 카르보네이트를 사용하여 pH 8-10으로 염기성화하였다. 그런 후, 층을 분리한 다음, 유기상을 물과 브린 포화 용액으로 순차적으로 세척한 다음, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하고, 농도구배 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-플루오로메틸피리딘 유도체를 수득하였다.
아래 중간체 화합물들은 제조 5의 일반 공정에 따라 제조하였다:
Figure 112012071669411-pct00042
제조 6
2-디플루오로메틸피리딘 유도체를 제조하기 위한 일반 공정
(디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 (2.4 mL, 18.3 mmol)를 DCM (30 mL, 무수) 중의 2-피리딘카르복스알데하이드 유도체 (8.3 mmol) 용액에, 질소 하, -20℃에서, 아세톤 /CO2 조에서 점적 첨가하였다. 제조되는 용액은 주위 온도로 승은시킨 후, TLC에 의해 완전한 변환이 관찰될 때까지 교반하였다. 반응은 얼음으로 퀀칭시키고, 고체 소듐 하이드로겐 카르보네이트로 pH 8-10로 염기성화하였다. 그 후, 층 분리하고, 유기상을 물과 브린 포화 용액으로 순차적으로 세척한 다음, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하고, 농도구배 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-플루오로메틸피리딘 유도체를 수득하였다.
아래 중간체 화합물들은 제조 6의 일반 공정에 따라 제조하였다:
Figure 112012071669411-pct00043
제조 7
2,6-이중 치환된 피리딘유도체의 4-보릴화를 위한 일반 공정
메톡시(사이클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.05 molar 당량 Rh), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(dtbpy) (0.05 molar 당량) 및 비스(피나콜라토)디보란 (2 molar 당량)을 질소로 충분히 퍼징시킨 플라스크에 넣었다. 이 플라스크를 1회 이상 퍼징한 후, 시린지를 통해 헥산을 첨가하였다 (피린의 최종 농도는 약 0.5 mM). 제조되는 혼합물을 검붉은 색 용액이 관찰될 때까지 10분간 50℃로 가열하였다. 그런 후, 피리딘 유도체 (1 molar 당량)를 시린지에 의해 첨가하고, 다시 6시간 동안 계속 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조산물 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 제조되는 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출시켜 정제하여, 타겟 화합물을 수득하였다.
아래 화합물은, 달리 언급되지 않은 한, 50℃에서 6시간 동안 기재된 출발 물질들을 반응시켜, 제조 7의 일반 공정에 따라 제조하였다:
Figure 112012071669411-pct00044
Figure 112012071669411-pct00045
Figure 112012071669411-pct00046
Figure 112012071669411-pct00047
실시예 1
Figure 112012071669411-pct00048
5,6-비아릴-3-아미노-1,2,4-트리아진을 제조하기 위한 일반 공정
디옥산 (2 mL) 중의 중간체 D, 6-할로-5-아릴-1,2,4-트리아진-3-아민 유도체 (0.80 mmol) 용액에, 아릴보론산 (0.92 mmol) 및 K2CO3 (0.23 g, 1.67 mmol)를 처리하였다. 제조되는 혼합물을 물 (1.0 mL)로 희석하고, 탈기한 다음 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0.05 g, 0.04 mmol)을 처리하고, TLC (헥산/에틸 아세테이트, 5:5)로 모니터링하면서 2.25시간 동안 150℃에서 교반하였다. 반응이 종료되면, 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출 (3 x 20 mL)한 다음; 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 농축하였다. 조산물 화합물 산물 A를 농도구배 플래시 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC로 정제하였다.
(i) 5,6-디페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
5,6-디페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (86.0 mg, 42%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.21 g, 0.8 mmol) 및 페닐 보론산 (0.11 g, 0.92 mmol) 으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.6% (261 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 249.0 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.49 (s, 2H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.40-7.43 (m, 3H,) 7.45-7.46 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H).
(ii) 6-(3-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (106 mg, 47%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.21 g, 0.8 mmol) 및 3-메톡시페닐 보론산 (0.137 g, 0.90 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.58% (223 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 278.9 [M+H] +.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 3.72 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.44 (m, 2H).
(iii) 6-(4-플루오로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(4-플루오로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (99 mg, 46%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.21 g, 0.80 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산 (0.112 g, 0.80 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.93% (261 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 267.0 [M+H] +.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.49 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 5H).
(iv) 6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (57 mg, 22%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.21 g, 0.80 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시페닐보론산 (0.15 g, 0.80 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 98.73% (229 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 312.9 [M] +,
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 3.16 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.66 (d, 1H).
(v) 6-(2-클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(2-클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (103 mg, 45%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.21 g, 0.80 mmol) 및 2-클로로페닐보론산 (0.125 g, 0.80 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.27% (245 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 282.9 [M] +.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.62 (s, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 4H) 7.43-7.45 (m, 2H), 7.52 (m, 1H).
(vi) 6-(3-클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (110 mg, 49%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.21 g, 0.80 mmol) 및 3-클로로페닐보론산 (0.12 g, 0.80 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 93.7% (261 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 282.9 [M] +.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.50 (s, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 3H) 7.42-7.47 (m, 3H), 7.53 (s,1H).
(vii) 6-(4-클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(4-클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (125 mg, 56%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.21 g, 0.80 mmol) 및 4-클로로페닐보론산 (0.12 g, 0.80 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 97.7% (264 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 282.9 [M]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.46 (s, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 5H) 7.42-7.46 (m, 2H).
(viii) 6-(푸란-2-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(푸란-2-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (100 mg, 35%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.3 g, 1.19 mmol) 및 2-푸란보론산 (0.16 g, 1.428 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 95.03 % (290 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 239.0 [M+H] +
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.58 (s, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.55 (m, 1H) 7.40-7.47 (m, 3H), 7.47-7.59 (m, 3H).
(ix) 5-페닐-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-트리아진-3-아민
5-페닐-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-트리아진-3-아민 (120 mg, 31%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.30 g, 1.19 mmol) 및 3-트리플루오로메틸페닐보론산 (0.25 g, 1.30 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.4 % (262 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 316.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.36 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 7.51 (s, 2H) 7.56 (m, 1H), 7.63 (m, 3H).
(x) 6-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (149 mg, 37%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.30 g, 1.19 mmol) 및 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (0.27 g, 1.30 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 94.3 % (265 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 335.0 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.36 (m, 4H), 7.45 (m, 3H), 7.61 (s, 2H) 7.64 (d, 1H).
(xi) 5-페닐-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
5-페닐-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (131 mg, 37%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.30 g, 1.19 mmol) 및 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 (0.23 g, 1.30 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.6 % (262 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 303.0 [M+H]+, (ESI -ve) 301.2 [M-H]-
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.24 (t, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.56 (s, 2H).
(xii) 6-(3,5-디플루오로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3,5-디플루오로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (160 mg, 47%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.30 g, 1.19 mmol) 및 3,5-디플루오로페닐보론산 (0.20 g, 1.30 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.3 % (262 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 284.9[M+H]+, (ESI -ve) 283.1 [M-H]-
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 6.99 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.40 (m, 5H) 7.56 (s, 2H).
(xiii) 6-(3,5-디클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3,5-디클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (130 mg, 34%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.30 g, 1.19 mmol) 및 3,5-디클로로페닐보론산 (0.42 g, 2.19 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 90% (245 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 316.9[M+H]+, (ESI -ve) 315.1 [M-H]-
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.55 (s, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.38 (m, 2H) 7.49 (m, 3H).
(xiv) 6-(5-클로로피리딘-3-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(5-클로로피리딘-3-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (35 mg, 10%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.30 g, 1.19 mmol) 및 5-클로로피리딘-3-일보론산 (0.20 g, 1.30 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 98.9% (262 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 283.9 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.38 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.87 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.55 (d, 1H).
(xv) 6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (140 mg, 29%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.40 g, 1.59 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 (0.33 g, 1.91 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 93.7% (261 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 300.9 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.49 (s, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H).
(xvi) 6-(3-클로로-5-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-클로로-5-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (36 mg, 9%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.30 g, 1.19 mmol) 및 3-클로로-5-메톡시페닐보론산 (0.27 g, 1.43 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99% (254 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 312.9 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.63 (s, 3H), 6.78 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.49 (bs, 2H).
(xvii) 6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (193 mg, 32%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.50 g, 1.99 mmol) 및 3-플루오로-5-메톡시 페닐보론산 (0.37 g, 2.19 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.6% (263 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 296.9 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 3.69 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.59 (d, 1H) 6.70 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 3H).
(xviii) 6-(1H-인돌-6-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(1H-인돌-6-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (107 mg, 23%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.4 g, 1.59 mmol) 및 인돌-6-보론산 (0.256 g, 1.59 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 97.75% (222 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 288.0 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 6.38 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.26-7.40 (m, 3H), 7.42-7.62 (m, 5H), 11.12 (s, 1H).
(xix) 6-(3-브로모페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-브로모페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (218 mg, 52%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.4 g, 1.59 mmol) 및 3-브로모페닐보론산 (0.32 g, 1.59 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 95.65% (262 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 326.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.61 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.69 (t, 1H).
(xx) 6-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (52 mg, 54%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (75 mg, 0.299 mmol) 및 3,4-디클로로페닐보론산 (65.5 mg, 0.344 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.2% (254nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 317.1/319.1/321.1 (M+H)+
1 H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.24 (dd, 1H), 7.35-7.47 (m, 5H), 7.53 (bs, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.63 (d, 1H).
(xxi) 6-(3-플루오로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-플루오로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (49 mg, 62%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (75 mg, 0.299 mmol) 및 3-플루오로페닐보론산 (48.1 mg, 0.344 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 100% (254nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 267.1 (M+H)+
1 H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ:7.10-7.20 (m, 3H), 7.31-7.44 (m, 6H), 7.45 (bs, 2H).
(xxii) 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (54 mg, 62%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (75 mg, 0.299 mmol) 및 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일보론산 (57.0 mg, 0.344 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 100% (254nm)
질량 분광학: 293.2 (M+H)+
1 H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ: 6.05 (s, 2H), 6.52 (dd, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.32 (bs, 2H), 7.35-7.43 (m, 5H).
(xxiii) 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)벤조나이트릴
3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)벤조나이트릴 (20 mg, 25%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (75 mg, 0.299 mmol) 및 3-시아노페닐보론산 (50.5 mg, 0.344 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 96.0% (254nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 274.2 (M+H)+
1 H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.30-7.35 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.54 (bs, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.82 (m, 2H).
(xxiv) 6-(3,5-디메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3,5-디메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (55 mg, 60%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (75 mg, 0.299 mmol) 및 3,5-디메톡시페닐보론산 (62.5 mg, 0.344 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 100% (254nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 309.2 (M+H)+
1 H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ: 3.70 (s, 6H), 6.54 (m, 3H), 7.42-7.54 (m, 7H).
(xxv) 6-(3,5-디메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3,5-디메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (54 mg, 65%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (75 mg, 0.299 mmol) 및 3,5-디메틸페닐보론산 (51.5 mg, 0.344 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 100% (254nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 277.2 (M+H)+
1 H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ: 2.06 (s, 6H), 6.82 (m, 3H), 7.18-7.27 (m, 7H).
(xxvi) 6-(3,4-디메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3,4-디메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (55 mg, 67%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (75 mg, 0.299 mmol) 및 3,4-디메틸페닐보론산 (51.5 mg, 0.344 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 100% (254nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 277.2 (M+H)+
1 H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ: 2.15 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 6.88 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.32 (bs, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.87-7.42 (m, 3H).
(xxvii) 6-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (53 mg, 60%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (75 mg, 0.299 mmol) 및 3-(디메틸아미노)페닐보론산 (56.7 mg, 0.344 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 98.3% (254nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 292.2 (M+H)+
1 H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ: 2.77 (s, 6H), 6.58 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.32 (bs, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.40 (m, 3H).
(xxviii) N-[3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)페닐]아세트아미드
N-[3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)페닐]아세트아미드 (59 mg, 62%)는, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (75 mg, 0.299 mmol) 및 3-아세트아미도페닐보론산 (61.5 mg, 0.344 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 100% (254nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 306.2 (M+H)+
1 H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.95 (s, 3H), 6.70 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 6H), 7.52 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 9.89 (s, 1H).
(xxix) N-[3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)페닐]메탄설폰아미드
N-[3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)페닐]메탄설폰아미드 (42 mg, 41%)는, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (75 mg, 0.299 mmol) 및 N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄설폰아미드 (102 mg, 0.344 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 100% (254nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 342.2 (M+H)+
1 H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ: 2.79 (s, 3H), 7.02 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 7H), 9.78 (s, 1H).
(xxx) 6-(3-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (23 mg, 15%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.13 g, 0.40 mmol) 및 3-클로로페닐보론산 (0.07g, 0.40 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 98.7% (260 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 318.9 [M+H]+, 317.1 [M-H]-.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.64 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.54 (m, 1H).
(xxxi) 6-(3-클로로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-클로로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (18 mg 9%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.18 g, 0.60 mmol) 및 3-클로로페닐보론산 (0.10 g, 0.60 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 88% (258 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 313.0 [M+H]+, 311.1 [M-H]-.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 3.72 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 7.04 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (s, 1H).
(xxxii) 6-(3-클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (65.0 mg, 19%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.30 g, 1.11 mmol) 및 3-클로로페닐보론산 (0.19 g, 1.23 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 98% (261 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 300.9 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.47 (s, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.53 (m, 1H).
(xxxiii) 6-(2-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(2-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (108 mg, 48%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.21 g, 0.80 mmol) 및 2-메톡시페닐 보론산 (0.137 g, 0.90 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.28% (223 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 278.9 [M+H] +.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 3.20 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 6.70 (t, 1H) 7.10 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H).
(xxxiv) 6-(3-트리플루오로메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-트리플루오로메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (170 mg, 25%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.50 g, 1.99 mmol) 및 3-(트리플루오로메톡시)페닐 보론산 (0.44 g, 2.13 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99% (262 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 332.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.46 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.25 (m, 1H) 7.36 (m, 3H), 7.43 (t, 4H).
(xxxv) 6-(1-벤조푸란-5-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(1-벤조푸란-5-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (225 mg, 47%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.50 g, 1.99 mmol) 및 벤조푸란-5 보론산 (0.32 g, 1.99 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.61 % (245 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 288.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 6.92 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.36 (m, 5H), 7.52 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.98 (d, 1H).
(xxxvi) 5-페닐-6-[3-(프로판-2-일)페닐]-1,2,4-트리아진-3-아민
5-페닐-6-[3-(프로판-2-일)페닐]-1,2,4-트리아진-3-아민 (110 mg, 33%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.3 g, 1.19 mmol) 및 3-이소프로필 페닐 보론산 (0.215 g, 1.31 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.78 % (262 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 291.0 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (d, 6H), 2.79 (m, 1H), 5.48 (bs, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.44 (m, 3H).
(xxxvii) 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3,5-디클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.11 g, 17.6%)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.5 g, 1.18 mmol) 및 3,5-디클로로 페닐보론산 (0.47 mg, 2.4 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 97.46% (225 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 334.9 [M] +.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.24 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.58 (m, 3H).
(xxxviii) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-(프로판-2-일옥시)페놀
4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-(프로판-2-일옥시)페놀 (0.450 g, 18 %)은, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (1.9 g, 7.52 mmol) 및 3-이소프로폭시-4-하이드록시페닐보론산 피나콜 에스테르 (2.5 g, 9.02 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 94.14% (290 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 323.1 [M+H] + (ESI -ve) 321.1 [M+H] +.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.04 (d, 6H), 4.20 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.26 (bs, 2H), 7.32-7.44 (m, 5H), 9.01 (s, 1H).
아래 표의 화합물들은, 1시간 동안 140℃에서 해당 출발물질들은 반응시킴으로써, 실시예 1에 개괄된 일반 공정으로 제조하였다.
Figure 112012071669411-pct00049
Figure 112012071669411-pct00050
Figure 112012071669411-pct00051
Figure 112012071669411-pct00052
Figure 112012071669411-pct00053
Figure 112012071669411-pct00054
Figure 112012071669411-pct00055
Figure 112012071669411-pct00056
Figure 112012071669411-pct00057
Figure 112012071669411-pct00058
Figure 112012071669411-pct00059
Figure 112012071669411-pct00060
Figure 112012071669411-pct00061
Figure 112012071669411-pct00062
Figure 112012071669411-pct00063
Figure 112012071669411-pct00064
Figure 112012071669411-pct00065
Figure 112012071669411-pct00066
Figure 112012071669411-pct00067
Figure 112012071669411-pct00068
Figure 112012071669411-pct00069
Figure 112012071669411-pct00070
Figure 112012071669411-pct00071
Figure 112012071669411-pct00072
Figure 112012071669411-pct00073
Figure 112012071669411-pct00074
Figure 112012071669411-pct00075
Figure 112012071669411-pct00076
Figure 112012071669411-pct00077
Figure 112012071669411-pct00078
Figure 112012071669411-pct00079
Figure 112012071669411-pct00080
Figure 112012071669411-pct00081
Figure 112012071669411-pct00082
아래 화합물들은 실시예 1에 기술된 일반 공정의 변형 버전에 따라 제조하였다. 이 경우, 반응은 팔라듐 아세테이트 (1.5 mol%), dppf (3.0 mol%), 구리 브로마이드 (1.5 eq.), 세슘 카르보네이트 (2.0 eq.) 및 DMF (0.8 mL)를 이용하여 수행하였다.
Figure 112012071669411-pct00083
5,6-비아릴-3-아미노-1,2,4-트리아진을 제조하기 위한 다른 공정
5,6-비아릴-3-아미노-1,2,4-트리아진을 제조하기 위한 스즈키 반응은, 다른 방법으로, 디클로로비스[di-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스피노]팔라듐(II) 또는 디클로로[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)]페로센 팔라듐(II)과 같은 팔라듐 함유 촉매를 이용하여 수행할 수 있다. 잔류하는 팔라듐 종들은 머캅토프로필-관능화된 실리카 (Quadrasil-MP; Johnson Matthey) 또는 마크로포러스 폴리스티렌-결합된 2,4,6-트리머캅토트리아진 (MP-TMT; Biotage)과 같은 적정 포착제로 처리함으로써, 트리아진의 용액으로부터 제거할 수 있다.
실시예 1(xcv)에 예시된 바와 같은, 일반 공정에 대한 전형적인 다른 예:
6-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (1 molar eq.), 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-메틸피리딘 (1 molar eq.) 및 K2CO3 (1.5 molar eq.)를 1,4-디옥산 및 물 혼합물 (2:1; 브로모트리아진 g 당 용매 10 mL)에 현탁하였다. 제조되는 혼합물을 탈기하고, 디클로로비스[di-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스피노]팔라듐(II) (2 mol%) 을 처리한 다음, LCMS로 브로모트리아진의 완전 소비가 관찰될 때까지 환류하였다. 그런 후, 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출한 후, 상 분리기를 통과시켰다. 유기상을 감압 농축하고, 농도구배 플래시 크로마토그래피에서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용출시켜 정제함으로써, 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (61%)을 수득하였다.
실시예 1(ccix)로 예시된 일반 공정에 대한 전형적인 다른 예:
6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (1 molar eq.), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (1 molar eq.) 및 K2CO3 (1.5 molar eq.)를 1,4-디옥과 물의 혼합물 (2:1; 브로모트리아진 g 당 용매 10 mL)에 현탁하였다. 제조되는 혼합물을 탈기하고, 디클로로비스[di-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스피노]팔라듐(II) (2 mol%)을 처리한 다음, LCMS로 브로모트리아진의 완전 소비가 관찰될 때까지 환류하였다. 그런 후, 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출한 다음 상 분리기를 통과시켰다. 유기상을 감압 농축하고, 농도구배 플래시 크로마토그래피에서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용출시켜 정제함으로써, 6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (90%)을 수득하였다.
5,6-비아릴-3-아미노-1,2,4-트리아진으로부터 팔라듐 오염원을 제거하기 위한 일반 공정
DCM (1.5 mL) 중의 5,6-비아릴-3-아미노-1,2,4-트리아진 유도체 (100 mg) 용액에, Quadrasil-MP (42 mg) 또는 MP-TMT (35 mg)를 처리하였다. 제조되는 혼합물을 최대 24시간 동안 50℃로 가열한 다음, 여과하였다. 그 후, 여과물을 감압 농축하고, 필요에 따라 공정을 반복하였다.
Quadrasil-MP는 Johnson Matthey에서 구입가능하며, MP-TMT는 Biotage에서 구입가능하다.
실시예 2
Figure 112012071669411-pct00084
5-아릴-3,6-디아미노-1,2,4-트리아진을 제조하기 위한 일반 공정
중간체 D, 6-할로-5-아릴-1,2,4-트리아진-3-아민 유도체 (0.80 mmol)를 디옥산 또는 N-메틸-2-피롤리돈 (5 mL)에 용해하고, 아민 (1.60 mmol)과 K2CO3 수용액 (0.22 g, 0.5 mL 수중 1.60 mmol)을 처리하였다. 혼합물을 TLC (헥산/에틸 아세테이트, 1:1)로 모니터링하면서 140℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응을 종료한 후, 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하여, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 농축하였다. 조산물 화합물, 산물 B를 농도구배 플래시 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC로 정제하였다.
(i) 5-페닐-6-(피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-3-아민
5-페닐-6-(피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-3-아민 (18 mg, 18%)은, 실시예 2의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.21 g, 0.80 mmol) 및 피페리딘 (0.14 g, 1.60 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 96.95 % (264 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 256.0 [M+H] +
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 1.56-1.62 (m, 6H), 3.03 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 7.44-7.55 (m, 3H), 8.12 (m, 2H).
(ii) 6-(모르폴린-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(모르폴린-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (50 mg, 20%)은, 실시예 2의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.21 g, 0.80 mmol) 및 모르폴린 (0.126 g, 1.44 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 94.87% (265 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 257.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 2.88 (t, 4H), 3.59 (t, 4H), 6.75 (s, 2H), 7.54 (m, 3H), 8.06 (m, 2H).
(iii) 6-(3-메틸피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-메틸피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (30 mg, 14%)은, 실시예 2의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.21 g, 0.80 mmol) 및 3-메틸피페리딘 (0.21 g, 1.92 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 98.87% (215 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 270.0 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 0.75 (d, 3H), 0.97 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 6.65 (s, 2H), 7.49 (m, 3H), 8.04 (m, 2H).
(iv) 6-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (35 mg, 10%)은, 실시예 2의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.30 g, 1.19 mmol) 및 2,6-디메틸모르폴린 (0.27 g, 2.39 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 90% (271 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 286.0 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10 (s, 6H), 2.52 (t, 2H), 3.23 (d, 2H), 3.71 (m, 2H), 5.06 (b, 2H), 8.07 (m, 3H), 8.07 (d, 2H).
(v) 6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (39 mg, 14%)은, 실시예 2의 일반 공정에 따라, 6-클로로-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.20 g, 0.96 mmol), K2CO3 (0.23 g, 1.67 mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (0.22 g, 1.45 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 98.48% (262 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 292.0 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 1.97 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 6.76 (s, 2H), 7.51 (m, 3H), 8.06 (m, 2H).
(vi) 6-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (54 mg, 10%)은, 실시예 2의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.50 g, 1.99 mmol) 및 3,3-디메틸피페리딘 (0.27 g, 2.39 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 88% (274 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 284.1 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 0.89 (s, 6H), 1.24 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.94 (m, 2H).
(vii) 5-페닐-6-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1,2,4-트리아진-3-아민
5-페닐-6-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1,2,4-트리아진-3-아민 (50 mg, 8%)은, 실시예 2의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.50 g, 1.99 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)피페리딘 (0.40 g, 2.58 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 97.6% (263 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 324.1 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.35 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.50 (s, 3H), 8.02 (m, 2H).
(viii) 6-(옥타하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(옥타하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (39 mg, 7%)은, 실시예 2의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (1.00 g, 3.96 mmol) 및 데카하이드로퀴놀린 (0.60 g, 4.36 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 98.75% (282 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 310.1 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 0.83 (m, 1H), 1.41 (m, 6H), 1.54 (m, 6H), 2.62 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 6.93 (bs, 2H), 7.47 (m, 3H), 8.15 (m, 2H).
(ix) 6-(3-메톡시피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-메톡시피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (33 mg, 4%)은, 실시예 2의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.70 g, 2.78 mmol), K2CO3 (0.80 g, 5.85 mmol) 및 3-메톡시 피페리딘 HCl (0.52 g, 3.34 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.32 % (266 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 286.0 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.36 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.26 (bs, 2H), 7.99 (m, 2H).
(x) 6-(3-에티닐피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-에티닐피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (10 mg, 2%)은, 실시예 2의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.60 g, 2.40 mmol) 및 3-에티닐 피페리딘 HCl (0.42 g, 2.87 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 95.99 % (266 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 280.0 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.08-1.80 (m, 5H), 2.64 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.23 (t, 1H), 6.7 (bs, 2H), 7.48 (m, 3H), 8.06 (d, 2H).
(xi) 6-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (110 mg, 20%)은, 실시예 2의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.50 g, 1.87 mmol) 및 2,6-디메틸모르폴린 (1.06 g, 9.36 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 93.61% (264 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 304 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.12 (d, 6H), 2.54 (m, 2H), 3.19 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 5.13 (bs, 2H), 7.16 (m, 2H), 8.16 (m, 2H).
아래 화합물들은 기재된 출발 물질을 포타슘 카르보네이트 (83 mg, 0.60 mmol)와 1,4-디옥산 (0.8 mL) 및 물 (0.2 mL) 중에서 더 짧게 명시된 경우를 제외하고는 18시간 동안 140℃에서 반응시켜 제조하였다:
Figure 112012071669411-pct00085
Figure 112012071669411-pct00086
Figure 112012071669411-pct00087
Figure 112012071669411-pct00088
실시예 3
Figure 112012071669411-pct00089
3-아미노-5-아릴-6-아릴옥시-1,2,4-트리아진을 제조하기 위한 일반 공정
DMSO (5 mL) 중의 중간체 D, 6-할로-5-아릴-1,2,4-트리아진-3-아민 (1.99 mmol) 용액에, 페놀 유도체 (7.90 mmol), NaOH (0.31 g, 7.9 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (0.64 g, 1.99 mmol)를 순차적으로 처리하였다. 제조되는 혼합물을 TLC (헥산/에틸 아세테이트, 7:3)로 모니터링하면서 밤새 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 조산물, 산물 C를 농도구배 플래시 크로마토그래피에 의해 헥산 중의 에틸 아세테이트 혼합물 (예, 15%)로 용출시킴으로써, 또는 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
(i) 6-페녹시-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-페녹시-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (78 mg, 14%)은, 실시예 3의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.5 g, 1.99 mmol) 및 페놀 (0.74 g, 7.90 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.67% (210 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 265.0 [M+H] +.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (s, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 8.07 (m, 2H).
(ii) 6-(3-아미노페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-아미노페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (25 mg, 8%)은, 실시예 3의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.30 g, 1.19 mmol) 및 3-아미노 페놀 (0.19 g, 1.78 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 89.7% (238 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 338.0 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 5.19 (s, 2H), 6.15 (m, 2H), 6.27 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.48-7.56 (m, 3H), 8.04 (d, 2H).
(iii) 6-(3-플루오로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-플루오로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (78 mg, 23%)은, 실시예 3의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.30 g, 1.19 mmol) 및 3-플루오로 페놀 (0.27 g, 2.39 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.67 % (244 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 283.1 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.29 (s, 2H), 6.87-6.95 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 3H), 8.23 (m, 2H).
(iv) 5-페닐-6-[2-(프로판-2-일)페녹시]-1,2,4-트리아진-3-아민
5-페닐-6-[2-(프로판-2-일)페녹시]-1,2,4-트리아진-3-아민 (20 mg, 7%)은, 실시예 3의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.40 g, 1.59 mmol) 및 2-이소프로필 페놀 (0.43 g, 3.18 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 96.5% (245 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 307.1 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (d, 6H), 3.16 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.38-7.59 (m, 3H), 8.31 (m, 2H).
(v) 5-페닐-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1,2,4-트리아진-3-아민
5-페닐-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1,2,4-트리아진-3-아민 (21 mg, 4%)은, 실시예 3의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.40 g, 1.59 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)페놀 (0.52 g, 3.18 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 88.72 % (245 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 332.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, d 6-DMSO) δ: 7.10 (s, 2H), 7.49-7.63 (m, 5H), 7.61-7.63 (m, 2H), 8.07-8.09 (d, 2H).
(vi) 6-(4-플루오로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(4-플루오로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (35 mg, 8%)은, 실시예 3의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.40 g, 1.59 mmol) 및 4-플루오로페놀 (0.36 g, 3.18 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 96.39 % (244 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 283.1 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, d 6-DMSO) δ: 7.03 (s, 2H), 7.20-7.22 (m, 4H), 7.50-7.56 (m, 3H), 8.08 (dd, 2H).
(vii) 6-(2-플루오로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(2-플루오로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (44 mg, 10%)은, 실시예 3의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.40 g, 1.59 mmol) 및 2-플루오로페놀 (0.36 g, 3.18 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 90.06 % (244 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 283.1 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.04 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.53-8.11 (m, 3H), 8.12 (m, 2H).
(viii) 6-(4-메톡시페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(4-메톡시페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (45 mg, 13%)은, 실시예 3의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.30 g, 1.19 mmol) 및 4-메톡시페놀 (0.30 g, 2.39 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 92.08 % (218 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 295.1 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 3.81 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.50-7.59 (m, 3H), 8.29 (m, 2H).
(ix) 6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (198 mg, 36%)은, 실시예 3의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.40 g, 1.59 mmol) 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (0.57 g, 3.18 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 95% (235 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 350.9 [M+H]+, (ESI -ve) 349.1[M-H]-.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.05 (s, 2H), 7.50-7.62 (m, 5H), 7.75 (m, 1H), 8.10 (m, 2H).
(x) 5-페닐-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,2,4-트리아진-3-아민
5-페닐-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,2,4-트리아진-3-아민 (22 mg, 3%)은, 실시예 3의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.50 g, 1.99 mmol) 및 3-(트리플루오로메톡시)페놀 (0.42 g, 2.39 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 95.6% (235 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 348.9 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.17 (s, 2H), 7.08 (m, 3H), 7.39 (t, 1H) 7.54 (m, 3H), 8.21 (d, 2H).
(xi) 6-(3-클로로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-클로로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (147 mg, 31%)은, 실시예 3의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.40 g, 1.58 mmol), 3-클로로 페놀 (0.40 g, 3.16 mmol) 및 K2CO3 (432 mg, 3.15 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 98% (245 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 298.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.12 (s, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 8.06 (m, 2H).
(xii) 6-(3,5-디클로로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3,5-디클로로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (89 mg, 17%)은, 실시예 3의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.40 g, 1.59 mmol) 및 3-5-디클로로페놀 (0.52 g, 3.18 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 99.03% (246 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 332.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.15 (s, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.54 (m, 3H), 8.02 (d, 2H).
(xiii) 6-(3,5-디플루오로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3,5-디플루오로페녹시)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (101 mg, 17%)은, 실시예 3의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.50 g, 1.99mmol) 및 3,5-디플루오로페놀 (0.31 g, 3.98 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 90.33 % (244 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 300.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.46 (bs, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 8.12 (m, 2H).
아래 화합물들은 실시예 3의 일반 공정에 따라 표시된 출발 물질들을 반응시켜 제조하였다.
Figure 112012071669411-pct00090
아래 화합물들은 (명시된) 페놀 유도체와 브로모트리아진 유도체의 neat 혼합물을 DBU (270 ㎕, 1.792 mmol)와 함께 밤새 110℃에서 가열함으로써 제조하였다:
Figure 112012071669411-pct00091
Figure 112012071669411-pct00092
Figure 112012071669411-pct00093
실시예 4
(i) 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-클로로페놀; 및 (ii) 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-클로로페닐트리플루오로-메탄설포네이트의 제조
공정 1: 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-클로로페놀
3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-클로로페놀 (890 mg, 85%)은, BBr3 (5 mL)를 이용하여, 2시간 동안 -70℃에서, 이후 RT에서 16시간 동안, 6-(3-클로로-5-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (1.2 g, 3.84 mmol; vide supra)을 탈메틸화함으로써 제조하였다. 제조되는 혼합물을 물 (25 mL)에 붓고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 조산물 화합물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 농도구배 플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, 헥산 타겟 화합물을 수득하였다.
HPLC 순도: 96.94% (262 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 298.9 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 6.68 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 7H), 9.98 (s, 1H).
공정 2: 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-클로로페닐 트리플루오로메탄설포네이트
3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-클로로페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (2.5 g, 90%)는, 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-클로로페놀 (1.5 g, 5.03 mmol)로부터 제조하였다. 알코올을 DCM (15 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각한 후, 10분간 트리에틸아민 (0.66 g)을 처리하였다. 그 후, 트리플루오로메탄 설포닐 클로라이드를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 RT로 승온시킨 후, 이 온도에서 1.5시간 동안 유지하였다. 그런 다음, 혼합물을 물 (25 mL)에 붓고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출한 후, 조합한 유기 추출물들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 조산물 화합물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 431.0 [M+H]+, (ESI -ve) 429.0 [M-H]+.
3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-클로로페닐트리플루오로메탄설포네이트의 Pd-매개 교차 커플링의 일반 공정
Figure 112012071669411-pct00094
3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-클로로페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.65 g, 1.51 mmol)를 DMF (10 mL)에 용해하고, 제조되는 용액에 LiCl (0.21 g) 및 적정 유기-스타난 또는 -보론산 커플링 파트너 (1.81 mmol)를 순차적으로 처리하였다. 제조되는 혼합물을 실온에서 5-10분간 교반한 후, 팔라듐(0) 테트라키스 트리페닐포스핀 (0.087 g, 0.075 mmol)을 4-5시간 동안 환류 (90℃) 하에 처리하였다. 이 후, 혼합물을 물 (25 mL)에 붓고, DCM 또는 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)와 같은 유기 용매로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공 농축한 다음, 분리된 타겟 화합물을 농도구배 플래시 크로마토그래피에서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출시켜 정제하였다.
(i) 6-(3-클로로-5-에테닐페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-클로로-5-에테닐페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (54 mg, 11%)은, 실시예 4의 일반 공정에 따라, 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-클로로페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.65 g, 1.51 mmol) 및 트리i-n-부틸(비닐) tin (0.57 g, 1.81 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 98.35% (248 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 309.0 [M+H] +.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 5.27 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.44 (m, 6H), 7.51 (m, 1H), 7.57 (bs, 2H).
(ii) 6-(3-클로로-5-사이클로프로필페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-클로로-5-사이클로프로필페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (20 mg, 7%)은, 실시예 4의 일반 공정에 따라, 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-클로로페닐 트리플루오로메탄-설포네이트 (0.40 g, 0.93 mmol) 및 트리-n-부틸(사이클로프로필) tin (0.37 g, 1.11 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 95.98% (227 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 322.9 [M+H] +.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 0.47 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 5.58 (bs, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.45 (m, 3H).
실시예 5: 기타 합성 방법
(i) 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(3-메틸피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-3-아민
Figure 112012071669411-pct00095
공정 1: 셀레늄 디옥사이드 (30.0 g 270 mmol)를 디옥산 (450 mL)에 용해하여, 50℃로 승온하였다. 3,5-디클로로아세토페논 (30.0g, 158 mmol)을 상기 온도에서 첨가하고, 제조되는 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 반응을 종료한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하여, 진공 농축하였다. (3,5-디클로로페닐)(옥소)아세트산을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피에서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물 (28 g, 80%)로 용출시켜, 정제하였다.
질량 분광학: (ESI -ve) 217 [M-H]-
공정 2: (3,5-디클로로페닐)(옥소)아세트산 (28.0 g 129.0 mmol)을 에탄올 (280 mL)에 용해하고, 촉매량의 황산 및 메틸 하이드라진카르브이미도티오에이트(20.5 g, 193.5 mmol)를 순차적으로 처리하였다. 제조되는 혼합물을 78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 (TLC)을 종료한 후, 혼합물을 진공 농축하고, 물 (150 mL)에 부은 후, DCM (3 x 250 ml)으로 추출하였다. 그 후, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축한 다음, 농도구배 플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-(3,5-디클로로페닐)-3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진-5-올 (19 g, 46%)을 수득하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 287.9 [M-H]+, (ESI -ve) 286.0 [M-H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.49 (s, 3H), 7.73 (m, 1H), 8.05 (d, 2H), 14.32 (s, 1H).
공정 3: 6-(3,5-디클로로페닐)-3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진-5-올 (2.0 g, 6.96 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL)에 용해하고, 15℃로 냉각하였다. 이 용액에 TEA (1.76 g, 17.4 mmol)를 점적 첨가한 다음, 5분 후 메탄설포닐 클로라이드 (1.99 g, 17.42 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 6-(3,5-디클로로페닐)-3-(메틸설파닐)-1,2,4-트리아진-5-일 메탄설포네이트가 LCMS로 검출되어, 조산물 혼합물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 366.9 [M-H]+
공정 4: 디옥산 (3 mL) 중의 6-(3,5-디클로로페닐)-3-(메틸설파닐)-1,2,4-트리아진-5-일 메탄설포네이트 (5.43 mmol)의 조산물 용액에, K2CO3 (1.0 g, 7.2 mmol) 및 3-메틸 피페리딘 (1.68 g, 16.9 mmol)을 처리하고, 제조되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 (TLC, 에틸 아세테이트/헥산, 1:1)이 완료된 후, 혼합물을 물 (25 mL)에 부은 다음, DCM 또는 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축한 다음, 플래시 크로마토그래피에서 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트로 용출시켜 정제함으로써, 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(3-메틸피페리딘-1-일)-3-(메틸설파닐)-1,2,4-트리아진 (0.8 g, 40 %)을 수득하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 369.0 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 0.67 (m, 3H), 1.07 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.64 (m,1H).
공정 5: m-CPBA (0.654 g, 3.78 mmol)을, DCM (5 mL) 중의 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(3-메틸피페리딘-1-일)-3-(메틸설파닐)-1,2,4-트리아진 (0.4 g, 1.08 mmol) 용액에 -15℃에서 첨가하고, 제조되는 혼합물을 반응이 TLC에 의해 완료된 것으로 판단될 때까지 (8시간) 상기 온도에서 교반하였다. 그 후, 반응을 NaHCO3 포화 수용액 (15 ml)으로 퀀칭한 다음, 에틸 아세테이트로 (3 x 15 ml) 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 증발시켜, 조산물 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(3-메틸피페리딘-1-일)-3-(메틸설포닐)-1,2,4-트리아진 (1.0 g, 91%)을 수득하였고, 이는 추가적인 정제없이 사용하였다.
공정 6: 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(3-메틸피페리딘-1-일)-3-(메틸설포닐)-1,2,4-트리아진 (0.25 g, 0.625 mmol)을 THF (5 mL)에 용해하고, 용액을 1시간 동안 무수 NH3 기체로 퍼징하였다. (TLC) 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고, DCM 또는 에틸 아세테이트 (3 x 15 ml)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축한 다음, 10분간 1N HCl 용액을 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수층을 K2CO3로 중화한 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 150 ml)로 추출하였고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농도구배 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(3-메틸피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.01 g, 1 %)을 수득하였다.
HPLC 순도: 88.07% (218 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 338.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 0.90 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (bs, 2H).
(ii) 6-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (49.5 mg, 0.177 mmol, 71.4%)은, 5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피리딘-2-일(메틸)카바메이트 (vide supra)로부터, 실온에서 1시간 동안 디클로로메탄 (1.6 mL) 중의 트리플루오로아세트산 (0.4 mL)을 이용한 BOC 탈보호화에 의해 제조하였다.
HPLC 순도: 99.7% (254 nm), 3.45 min
질량 분광학: (ESI +ve) 279.8 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.74 (d, J 4.8, 3H), 6.36 (dd, J 8.7, 0.7, 1H), 6.62 - 6.75 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.30 (dd, J 8.7, 2.4, 1H), 7.36 - 7.47 (m, 5H), 7.90 (dd, J 2.4, 0.6, 1H).
(iii) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디요오도페놀
4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-페놀 (vide supra; 140 mg, 0.530 mmol)을 AcOH (2 mL) 및 1-요오도피롤리딘-2,5-디온 (119 mg, 0.530 mmol)과 반응시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 진공 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (88 mg, 64%).
HPLC 순도:, 99% (254 nm), 3.1 min
질량 분광학: (ESI +ve) 517 [M+H]+; (ESI -ve) 515 [M-H]-
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.35 - 7.50 (m, 7H), 7.64 (s, 2H), 9.69 (s, 1H).
(iv) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-요오도페놀
4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-페놀 (vide supra; 140 mg, 0.530 mmol)을 AcOH (2 mL) 및 1-요오도피롤리딘-2,5-디온 (119 mg, 0.530 mmol)과 반응시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 진공 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (35 mg, 32%).
HPLC 순도: 99% (254 nm), 2.7 min
질량 분광학: (ESI +ve) 391 [M+H]+; (ESI -ve) 389 [M-H]-
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 6.77 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.47 (m, 7H), 7.68 (d, J 2.2 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H).
(v) 6-(3-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-(3-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민은, 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메톡시)페놀 (100 mg, 0.287 mmol)로부터 제조하였다. 페놀을 THF (2 mL)에 용해하고, 요오도메탄 (17.87 ㎕, 0.287 mmol)을 0℃에서 처리하였다. ~15분 후, 혼합물을 서서히 RT로 승온시켰다.
용매는 진공에서 제거하였고; 물 (2ml) 및 DCM (2ml)을 첨가하고, 상 분리기 카트리지를 통해 층을 분리하였다. 유기층을 진공 건조하여 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (33 mg, 32%).
HPLC 순도: 100% (254 nm), 4.82 min
질량 분광학: (ESI +ve) 363 [M+H]+; (ESI -ve) 361 [M-H]-
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.71 (s, 3H), 6.75 - 6.76 (m, 1H), 6.89 - 6.90 (m, 1H), 7.00 - 7.01 (m, 1H), 7.32 - 7.48 (m, 5H), 7.53 (s, 2H)
(vi) N-[5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-메톡시페닐]아세트아미드
공정 1: N-(5-브로모-2-하이드록시페닐)아세트아미드의 제조
2-아미노-4-브로모페놀 (1 g, 5.32 mmol)을 DCM (10 mL)에 용해하고, 10℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (0.65 g, 6.38 mmol)을 점적 첨가하고, 5분간 계속 교반한 다음, 아세틸 클로라이드 (0.54 g, 6.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC (헥산/에틸 아세테이트, 7:3)에 의해 완료 여부를 모니터링하였고, 소듐 바이카르보네이트 포화 용액 (30 mL)으로 퀀칭하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출 (3 x 30 mL)하고, 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 조산물 잔류물 (0.57 g, 47%)을 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
TLC R f : 0.6 (헥산/에틸 아세테이트, 7:3)
질량 분광학: (ESI +ve) 230.9 [M+H] +, (ESI -ve) 229.0 [M+H] +.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.07 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.15 (s, 1H).
공정 2: N-(5-브로모-2-메톡시페닐)아세트아미드의 제조
N-(5-브로모-2-하이드록시페닐)아세트아미드 (0.56 g, 2.43 mmol)을 무수 DMF (7.0 mL)에 용해하고, K2CO3 (0.85 g, 6.09 mmol)를 처리하였다. 제조되는 혼합물을 30분간 70℃에서 가열한 다음, 메틸 아이오다이드 (0.69 g, 4.87 mmol)를 처리하였다. 60℃에서 다시 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 퀀칭하고, 수층을 에틸 아세테이트로 (3 x 30 mL) 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 제조되는 잔류물 (0.54 g, 92%)을 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 244.9 [M+H] +.
TLC R f : 0.8 (헥산/에틸 아세테이트, 7:3)
공정 3: N-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드의 제조
N-(5-브로모-2-메톡시페닐) 아세트아미드 (0.52 g, 2.13 mmol)을 DME (10 mL)에 용해하고, 팔라듐(II) 디벤질리덴 아세톤 (65 mg, 0.11 mmol), 트리페닐 포스핀 (40 mg, 0.15 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (0.65 g, 2.56 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (0.63 g, 6.4 mmol)를 처리하였다. 제조되는 혼합물을 밤새 150℃에서 가열한 다음, 물 (30 mL)로 퀀칭하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 (3 x 30 mL) 추출하고, 유기층을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 조산물 잔류물 (1.08 g, 91%)은 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
질량 분광학: (ESI +ve) 292.1 [M+H] +.
TLC R f : 0.5 (헥산/에틸 아세테이트, 7:3)
공정 4: N-[5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-메톡시페닐]아세트아미드의 제조
N-[5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-메톡시페닐]아세트아미드 (0.170 g, 25%)는, 실시예 1의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.5 g, 1.99 mmol) 및 N-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 97.62% (283 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 336.1 [M+H] +.
NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.04 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.39 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 9.13 (s, 1H).
(vii) N-[5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-하이드록시페닐]아세트아미드
N-[5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-하이드록시페닐]아세트아미드는, N-[5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-메톡시페닐]아세트아미드 (0.05 g, 0.15 mmol; vide supra)의 O-탈메틸화에 의해 제조하였다. 메틸 에테르를 DCM (5 mL)에 용해하고, -78℃로 냉각한 후, 보론트리브로마이드 (5.25 mmol, 1.32 g)를 처리하였다. 제조되는 혼합물을 점차적으로 RT로 승온시킨 후, 이 온도에서 다시 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고, DCM (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하여, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축한 다음, 농도구배 플래시 크로마토그래피에서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출시켜 정제함으로써, 헥산 타겟 화합물을 수득하였다 (0.30 g, 85%).
HPLC 순도: 96.15% (219 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 322.0 [M+H] +.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.05 (s, 3H), 6.71 (m, 2H), 7.43 (m, 5H), 8.00 (m, 1H), 8.49 (bs, 2H), 9.26 (s, 1H), 10.26 (bs, 1H).
(viii) 6-(2-메틸-6-d3-메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
공정 1: 2,4,6-트리(d3-메틸)사이클로트리보록산-피리딘 복합체의 제조
THF (100 mL) 중의 트리메틸 보레이트 (10.0 mL) 용액을 N2 하에 -78℃로 냉각시키고, 메틸-d3-마그네슘 아이오다이드 (50.0 mL, 디에틸 에테르 중의 1 M, 50.0 mmol) 용액을 1시간 동안 점적 첨가하였다. 다시 1.5시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 1 M HCl 수용액 (25 mL)을 약 5분간 점적 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 브린 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하였다. 상을 분리한 다음, 수상을 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 물 (50 mL)과 브린 (50 mL)으로 세척한 다음 약 25 mL로 진공 농축하였다. 여기에 피리딘 (10 mL)을 첨가하였고, 밝은 노란색 용액을 19.5시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 진공 농축하여, 표제 화합물을 밝은 노란색 반고체 (1.39 g, 조산물)로서 수득하였고, 이는 정제없이 사용하였다.
LCMS: m/z 214.1 [M+H]+ (ESI +ve), 0.3 min (방법 A).
공정 2: 6-(2-메틸-6-d3-메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민의 합성
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (2 mL) 중의, 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (70.4 mg, 0.236 mmol), 조산물 2,4,6-트리(d3)메틸사이클로트리보록산-피리딘 복합체 (504 mg, 약 2.36 mmol), 1 M 소듐 카르보네이트 수용액 (0.59 mL, 0.59 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (27.2 mg, 0.024 mmol)의 혼합물을, 밀폐된 바이얼에 넣은 상태로, 마이크로웨이브 반응기에서 20분간 150℃로 가열하였다. 진공에서 농축한 후, DCM (10 mL)와 물 (10 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수층을 DCM (2 x 5 mL)로 추출하고, 유기층을 조합하여 진공 농축하였다. 이를 농도구배 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, B 용매 중의 A 용매 5 -> 40%. A 용매: CH2Cl2, B 용매: MeOH / MeOH / CH2Cl2 5:5:90 중의 7N NH3), 표제 화합물을 노란색 고체 (30.5 mg, 46%)로 수득하였다.
LCMS m/z 281.1 (M+H)+ (ES+), 2.26 분, 100% (방법 C).
NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.47 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 3H).
(ix) 1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온
공정 1: 1-(3,5-디메틸피리딘-4-일)-3,5-디메틸피리디늄 클로라이드의 제조
3,5-루티딘 (1.0 g, 9.3 mmol)을 SOCl2 (2.0 mL, 27.9 mmol)에 -10℃에서 첨가하였다. 제조되는 혼합물을 120℃로 가열하고, 다시 2-3시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC (에틸 아세테이트/헥산, 1:1) 완료 여부를 모니터링한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하여 석출시켰다. 바람직한 산물은 여과에 의해 수집하고, 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다 (1.79 g, 90%).
Mass: (ESI +ve) 214.1 [M+H] +
TLC R f : 0.05 (메탄올/클로로포름, 3:7).
공정 2: 3,5-디메틸피리딘-4-올의 제조
1-(3,5-디메틸피리딘-4-일)-3,5-디메틸피리디늄 클로라이드 (1.0 g, 4.7 mmol) 및 무수 H3PO3 (0.97 g, 11.7 mmol)를 neat 혼합물로서, 밀봉된 튜브 안에서 8시간 동안 TLC (메탄올/클로로포름 5:5)로 모니터링하면서 150-160℃로 가열하였다. 반응이 종료되면, 혼합물을 에탄올 및 아세톤 (1:1, 50 mL)로 희석하고, 여과한 다음, 진공 농축하였다. 산물을 Dowex 50 수지를 이용하여 정제하였다.
Mass: (ESI +ve) 124.0 [M+H] +
TLC R f : 0.38 (메탄올/클로로포름, 2:8).
공정 3: 1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온의 제조
1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온 (40 mg, 5%)은, 실시예 3의 일반 공정에 따라, 6-브로모-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.70 g, 2.7 mmol), 3,5-디메틸피리딘-4-올 (0.45 g, 3.7 mmol) 및 K2CO3 (0.93g, 6.7 mmol)로부터 제조하였다.
HPLC 순도: 92.33 % (286 nm)
질량 분광학: (ESI +ve) 294.1 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 1.77 (s, 6H), 7.44 (m, 5H), 7.66 (s, 2H), 7.74 (bs, 2H).
(x) 6-[2-(아제티딘-1-일)-6-메틸피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-[2-(아제티딘-1-일)-6-메틸피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민은, 제조 4a의 일반 공정에 따라, 5-페닐-6-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민 (100mg, 0.34mmol) 및 아제티딘 (96mg, 0.11ml, 1.69mmol)으로부터 제조하였다.
LCMS: (ES+) 319.1 (M+H)+ at 4.02 분, 99%　 (방법 C).
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.22 (s, 3H), 2.22 - 2.28 (m, 2H), 3.76 (t, J 7.3, 4H), 5.99 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.39 - 7.50 (m, 5H), 7.52 (bs, 2H).
(xi) 6-[2-(아제티딘-1-일)-6-메틸피리딘-4-일]-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민
6-[2-(아제티딘-1-일)-6-메틸피리딘-4-일]-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민 (6.0 mg, 4%)은, 제조 4a의 일반 공정에 따라, 5-(4-플루오로페닐)-6-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민 (150mg, 0.48mmol) 및 아제티딘 (136mg, 0.16ml, 2.38mmol)으로부터 제조하였다.
LCMS: (ES+) 337.1 (M+H)+ at 4.18 분, 97%　 (방법 C).
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.23 (s, 3H), 2.24 - 2.30 (m, 2H), 3.79 (t, J 7.6, 4H), 6.52 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 7.48 - 7.50 (m, 2H), 7.55 (bs, 2H).
(xii) 6-[2-(아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민
6-[2-(아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민 (20.0mg, 19%)은, 제조 4a의 일반 공정에 따라, 5-페닐-6-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민 (100mg, 0.28mmol) 및 아제티딘으로부터 제조하였다.
LCMS: (ES+) 373.0 (M+H)+ at 4.52 분, 99%　 (방법 C).
1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.27 - 2.35 (m, 2H), 3.89 (t, J 7.5, 4H), 6.03 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 5H), 7.69 (br. s, 2H).
실시예 6
실시예 1-5의 화합물들은 전술한 생물학적 검사에서 활성을 가지고 있는 것으로 확인되었다. 검사 A로 측정한 생물학적 활성은 인간 A2a 및 A1 수용체에 대한 IC50 값과 pKi 값을 포함하며, 실시예 1-5의 화합물들은 (예, 아래 표에 특정 화합물에 대해 예시된 바와 같이) 이들 수용체들 중 하나 이상에 대한 pKi 값이 5 (또는 6) 이상인 것으로 확인되었다.
Figure 112012071669411-pct00096
Figure 112012071669411-pct00097
실시예 7
실시예 1(vi) 의 화합물과 실시예 1 (xliii) 의 화합물 (용량: 각각 2 - 10 mg/kg 또는 0.3 - 3 mg/kg, p.o.; 검사 전 120분)이, 상기 검사 B에 기술될 방법을 이용하여, 용량-의존적인 방식으로 할로페리돌로 사전 처리된 랫에서, 강직성 행동을 회복시키는 것으로 확인되었으며, ED50 값은 각각 9.8 및 0.27 mg/kg (p.o.)이었다. 마찬가지의 방식에서, 실시예 1(xiii) , 1(li) , 1(lvi) , 1(lxxvii) , 1(xc) , 1(xcv) , 1(cliv) , 1(clviii) , 1(clix) , 1(ccix) , 1(cxci) , 1(cxciii) , 1(clxix) , 1(clxxix) , 1(clxxxiv) , 1(ccxii) 및 5(x) 의 화합물들도 투여량 1 mg/kg (p.o.)에서 통계적으로 유의한 방식으로 (상기 검사 B에 따라 수행됨, 검사 전 120분) 할로페리돌로 사전 처리된 랫에서 강직성 행동을 회복시키는 것으로 확인되었다.
약어들
m-CPBA = m-클로로퍼옥시벤조산
bmim = 1-부틸-3-메틸이미다졸리움
DCM = 디클로로메탄
DME = 디메톡시에탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
ESI = 전자분무 이온화
EtOAc = 에틸 아세테이트
FT = 푸리에 변환
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
IR = 적외선
LC = 액체 크로마토그래피
MS = 질량 분광법
NMP = N-메틸 피롤리디논
NMR = 핵 자기 공명
rt = 실온
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박막 크로마토그래피
접두사 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 각각의 통상적인 의미를 가진다: 노멀(normal), 2차(secondary), 이소(iso) 및 3차(tertiary).

Claims (32)

  1. 아래 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    (iii) 6-(3-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (v) 6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (vi) 6-(3-클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xiii) 6-(3-메틸피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xix) 6-(3-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xx) 5-페닐-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xxi) 6-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xxiii) 6-(3-클로로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xxiv) 5-페닐-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xxv) 6-(3,5-디플루오로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xxvii) 6-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xxviii) 6-(3,5-디클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xxix) 6-(5-클로로피리딘-3-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xxx) 6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xxxi) 6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xxxiv) 6-(3-클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xxxv) 6-(3-클로로-5-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xxxviii) 6-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xxxix) 6-(3-브로모페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xli) 5-페닐-6-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xlv) 6-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xlvi) 6-(3-플루오로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xlviii) 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)벤조나이트릴;
    (xlix) 6-(3,5-디메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (l) 6-(3,5-디메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (li) 6-(3,4-디메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lii) 6-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (liii) N-[3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)페닐]아세트아미드;
    (liv) N-[3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)페닐]메탄설폰아미드;
    (lv) 6-(3-트리플루오로메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lvii) 5-페닐-6-[3-(프로판-2-일)페닐]-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lviii) 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lix) 6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lx) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-메톡시페놀;
    (lxi) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸페놀;
    (lxii) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-클로로페놀;
    (lxiii) 6-(2-클로로피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxiv) 6-(3-(메틸설포닐)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxv) 6-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxvi) 6-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxvii) 6-(3-클로로-5-(디메틸아미노)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxviii) 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴;
    (lxix) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
    (lxx) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxxi) 6-(3-클로로-5-메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxxii) 6-(3-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxxiii) 6-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxxiv) 6-(3-에톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxxv) 6-(3-tert-부틸-5-메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxxvi) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxxvii) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-클로로벤조나이트릴;
    (lxxviii) 6-(3-에틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxxix) 6-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxxx) 6-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxxxi) 6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxxxii) 5-페닐-6-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxxxiii) 6-(3-(메톡시메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxxxiv) 5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    (lxxxv) 6-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxxxvi) 6-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (lxxxvii) 1-(3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)페닐)에타논;
    (lxxxix) 6-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xc) 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xci) 6-(3-브로모-5-클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xciii) 5-페닐-6-m-톨릴-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xcvi) 6-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xcvii) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xcviii) 5-페닐-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (xcix) 6-(2-사이클로프로필피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (c) 5-페닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ci) 6-(5-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cii) 6-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ciii) 6-(3-브로모-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (civ) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-클로로-6-메톡시페놀;
    (cv) 6-(3,5-디클로로-4-에톡시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cvi) 6-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cvii) 4-(3-아미노-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
    (cviii) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cix) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cx) 4-(3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
    (cxi) 6-(3-클로로-5-프로폭시페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxii) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxiii) 6-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxiv) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxv) 4-(3-아미노-5-(4-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
    (cxvi) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxvii) 5-(4-클로로페닐)-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxviii) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxix) 4-(3-아미노-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
    (cxx) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxxi) 5-(3-클로로페닐)-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxxii) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxxiii) 4-(3-아미노-6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-5-일)벤조나이트릴;
    (cxxiv) 4-(3-아미노-6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-5-일)벤조나이트릴;
    (cxxv) 4-(3-아미노-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
    (cxxvi) 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxxvii) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxxviii) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxxix) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxxx) 4-(3-아미노-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
    (cxxxi) 4-(3-아미노-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
    (cxxxii) 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxxxiii) 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxxxiv) 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxxxv) 4-(3-아미노-5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
    (cxxxvi) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxxxvii) 6-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxxxviii) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxxxix) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(4-(메톡시메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxl) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-(메톡시메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxli) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxlii) 6-(3-클로로-5-메틸페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxlv) 6-(3,5-디이소프로필페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxlvi) 6-(3-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cxlvii) N-(4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    (cxlviii) 5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴;
    (cxlix) 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    (cli) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    (clii) 6-(3-(모르폴린-4-일)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (clvi) 6-(3-(메틸설피닐)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (clvii) 4-(3-아미노-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-5-일)벤조나이트릴;
    (clviii) 4-(3-아미노-5-(4-(메톡시메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
    (clix) 6-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(4-(메톡시메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (clxiii) 6-(3-메톡시피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (clxiv) 6-(3-에티닐피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (clxv) 6-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (clxvi) 6-(2-에틸모르폴리노)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (clxvii) 5-페닐-6-(6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸-9-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (clxviii) 6-(2,2-디에틸모르폴리노)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (clxix) 6-(2,2-디메틸모르폴리노)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (clxx) (1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-3-메틸피페리딘-3-일)메탄올;
    (clxxi) 6-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (clxxii) 1-(1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피페리딘-3-일)에탄올 ;
    (clxxiii) (1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피페리딘-3-일)메탄올;
    (clxxiv) 1-(1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피페리딘-3-일)에타논;
    (clxxviii) 5-페닐-6-(3-페닐피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (clxxix) (4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)모르폴린-2-일)메탄올;
    (clxxxi) 2-(1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피페리딘-3-일)프로판-2-올;
    (clxxxiii) 1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-3-에틸피페리딘-3-올;
    (clxxxiv) 2-(4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)모르폴린-2-일)에탄올;
    (clxxxvii) 1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피리딘-4(1H)-온;
    (cxcvii) 1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피리다진-4(1H)-온;
    (cxcviii) 1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-3,5-디클로로피리딘-4(1H)-온;
    (cciii) 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-클로로페놀;
    (cciv) 6-(3-클로로-5-에테닐페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccv) 6-(3-클로로-5-사이클로프로필페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccviii) 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccix) 6-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccx) 4-(3-아미노-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸벤조나이트릴;
    (ccxi) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxii) 6-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxiii) 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxiv) 5-(3-아미노-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)-2-클로로페놀;
    (ccxv) 4-[3-아미노-6-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1,2,4-트리아진-5-일]벤조나이트릴 ;
    (ccxvi) 3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메톡시)페놀;
    (ccxvii) 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxviii) 5-(3,5-디플루오로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxix) 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxx) 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxxi) 5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxxii) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxxiii) 5-(4-클로로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxxiv) 4-(3-아미노-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-5-일)벤조나이트릴;
    (ccxxv) 5-(3-클로로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxxvi) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(4-(메톡시메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxxvii) 4-(3-아미노-6-(3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-5-일)벤조나이트릴;
    (ccxxviii) 5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-클로로페놀;
    (ccxxix) 6-(6-클로로피리딘-2-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxxx) 6-(4-사이클로프로필피리딘-2-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxxxi) 5-페닐-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxxxii) 5-페닐-6-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxxxiii) 6-(6-사이클로프로필피리딘-2-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxxxv) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디요오도페놀;
    (ccxxxvi) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-요오도페놀;
    (ccxxxvii) 6-(3-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxxxviii) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-(프로판-2-일옥시)페놀;
    (ccxxxix) 5-(3-플루오로페닐)-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxli) 6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxlii) 6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxliii) 6-[2-(에틸아미노)-6-메틸피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxliv) 6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxlv) 6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxlvi) 6-{2-[에틸(메틸)아미노]-6-메틸피리딘-4-일}-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxlvii) 6-[2-(디메틸아미노)-6-메틸피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxlviii) 1-[6-(2,6-d6-디메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxlix) 6-[2-d3-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccl) 5-(4-플루오로페닐)-6-[2-d3-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccli) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclii) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccliii) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccliv) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclv) 6-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclvi) 6-[2-클로로-6-(디플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclvii) 6-[2-클로로-6-(플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclviii) 6-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일]-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclix) 6-[2,6-비스(플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclx) 6-[2-(플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxi) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxii) 6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxiii) 6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxiv) 6-[2-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxv) 6-[2-에틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxvi) 6-(2-사이클로프로필-6-메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxvii) 5-(2-플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxviii) 5-(3-플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxix) 5-(4-플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxx) 5-(2,5-디플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxi) 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxii) 5-(3,5-디플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxiii) 6-[2-(아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxiv) 6-[2-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxv) 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-에틸페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxvi) 5-(2,5-디플루오로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxvii) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(4-메틸페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxviii) 6-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일]-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxix) 6-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일]-5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxx) 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(피리딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxxi) 6-(3-클로로-5-메틸페닐)-5-(피리딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxxii) 6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxxiii) 6-[2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxxiv) 6-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(피리딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxxv) 6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxxvi) 6-(3,5-디메틸페닐)-5-(피리딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxxvii) 6-[2-(디메틸아미노)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxxviii) 6-(2-브로모-6-메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (cclxxxix) 6-(2,6-디메틸-1-옥사이도피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxc) 4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-6-메틸피리딘-2-카르보나이트릴;
    (ccxci) 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxcii) 6-(3-클로로-5-메틸페닐)-5-(피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxciii) 6-(3,5-디클로로페닐)-5-(피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxciv) 6-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxcv) 6-[2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxcvi) 6-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxcvii) 6-(3-클로로-5-메틸페닐)-5-(피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccxcviii) N-[5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-메톡시페닐]아세트아미드;
    (ccxcix) N-[5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-하이드록시페닐]아세트아미드;
    (ccc) 6-(2-메틸-6-d3-메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccci) 1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온;
    (cccii) 6-[2-(아제티딘-1-일)-6-메틸피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    (ccciii) 6-[2-(아제티딘-1-일)-6-메틸피리딘-4-일]-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민; 및
    (ccciv) 6-[2-(아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민.
  2. 아래 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    6-(3,5-디클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(2-클로로피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(3-클로로-5-메틸페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(3-브로모-5-클로로페닐)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    5-페닐-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(2-사이클로프로필피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    5-(4-클로로페닐)-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    5-(3-클로로페닐)-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(3-클로로-5-메틸페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    1-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)피리딘-4(1H)-온;
    3-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메톡시)페놀;
    5-(3,5-디플루오로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    5-(4-클로로페닐)-6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    4-(3-아미노-6-(3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-5-일)벤조나이트릴;
    6-(4-사이클로프로필피리딘-2-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-요오도페놀;
    4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-(프로판-2-일옥시)페놀;
    5-(3-플루오로페닐)-6-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-[2-d3-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(2-사이클로프로필-6-메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    5-(2-플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
    5-(3-플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
    5-(4-플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
    5-(3,5-디플루오로페닐)-6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-[2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-[2-(아제티딘-1-일)-6-메틸피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    4-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2,6-디메틸페놀;
    6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    5-(4-플루오로페닐)-6-[2-d3-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-[2-클로로-6-(디플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-[2-클로로-6-(플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-[2-(플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민;
    6-(2-브로모-6-메틸피리딘-4-일)-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민; 및
    N-[5-(3-아미노-5-페닐-1,2,4-트리아진-6-일)-2-하이드록시페닐]아세트아미드.
  3. 아래 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민; 및
    6-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-5-페닐-1,2,4-트리아진-3-아민.
  4. 화합물 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
KR1020127023230A 2010-02-05 2011-02-07 1,2,4-트리아진-4-아민 유도체들 KR101838093B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30206010P 2010-02-05 2010-02-05
US61/302,060 2010-02-05
US38176410P 2010-09-10 2010-09-10
US61/381,764 2010-09-10
PCT/EP2011/051755 WO2011095625A1 (en) 2010-02-05 2011-02-07 1,2,4-triazine-4-amine derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187006509A Division KR101993867B1 (ko) 2010-02-05 2011-02-07 1,2,4-트리아진-4-아민 유도체들

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120124480A KR20120124480A (ko) 2012-11-13
KR101838093B1 true KR101838093B1 (ko) 2018-03-13

Family

ID=43837724

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127023230A KR101838093B1 (ko) 2010-02-05 2011-02-07 1,2,4-트리아진-4-아민 유도체들
KR1020187006509A KR101993867B1 (ko) 2010-02-05 2011-02-07 1,2,4-트리아진-4-아민 유도체들

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187006509A KR101993867B1 (ko) 2010-02-05 2011-02-07 1,2,4-트리아진-4-아민 유도체들

Country Status (24)

Country Link
US (6) US8809525B2 (ko)
EP (1) EP2531492B1 (ko)
JP (1) JP5914361B2 (ko)
KR (2) KR101838093B1 (ko)
CN (1) CN102822150B (ko)
AU (1) AU2011212430B2 (ko)
BR (1) BR112012019540B1 (ko)
CA (1) CA2789279C (ko)
CY (1) CY1117780T1 (ko)
DK (1) DK2531492T3 (ko)
ES (1) ES2579949T3 (ko)
HR (1) HRP20160636T1 (ko)
HU (1) HUE028640T2 (ko)
IL (1) IL221160A (ko)
MX (1) MX352415B (ko)
MY (1) MY180024A (ko)
PL (1) PL2531492T3 (ko)
PT (1) PT2531492T (ko)
RU (1) RU2625791C2 (ko)
SG (1) SG183146A1 (ko)
SI (1) SI2531492T1 (ko)
SM (1) SMT201600198B (ko)
WO (1) WO2011095625A1 (ko)
ZA (1) ZA201205788B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180028550A (ko) * 2010-02-05 2018-03-16 헵테얼즈 테라퓨틱스 리미티드 1,2,4-트리아진-4-아민 유도체들

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201391041A1 (ru) 2011-02-23 2014-04-30 Массачусетс Инститьют Оф Текнолоджи Растворимые в воде мембранные белки и способы их получения и применения
CN104341386A (zh) * 2013-07-23 2015-02-11 中国科学院上海药物研究所 一类芳基杂环小分子化合物、其衍生物及其制备方法和用途
US10373702B2 (en) 2014-03-27 2019-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Water-soluble trans-membrane proteins and methods for the preparation and use thereof
US10184794B2 (en) * 2015-07-01 2019-01-22 Makita Corporation Laser marker
US11014904B2 (en) 2017-01-13 2021-05-25 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. 1,2,4-triazine-3-amine derivative, preparation method therefor, and use thereof in medicine
CN108467386B (zh) * 2017-02-23 2020-11-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂芳基取代的1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2018233367B2 (en) 2017-03-16 2021-08-12 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Heteroaryl[4,3-c]pyrimidine-5-amine derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof
EA202090104A1 (ru) 2017-06-22 2020-04-09 Новартис Аг Молекулы антител к cd73 и пути их применения
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
EP3654978A4 (en) 2017-07-18 2021-03-31 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ADENOSIN ANTAGONISTS
JP2020527593A (ja) 2017-07-18 2020-09-10 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッドＮｕｖａｔｉｏｎ Ｂｉｏ Ｉｎｃ． １，８−ナフチリジノン化合物およびその使用
CN111499615B (zh) 2017-08-04 2024-02-02 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
WO2019099838A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Novartis Ag Combination therapies
AU2018375738A1 (en) 2017-11-30 2020-06-11 Novartis Ag BCMA-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof
JP2021512959A (ja) 2018-02-06 2021-05-20 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン誘導体、その製造法、およびその医薬用途
WO2019158070A1 (zh) * 2018-02-15 2019-08-22 杭州阿诺生物医药科技有限公司 A2a和/或a2b受体拮抗剂
CN111440148B (zh) * 2018-02-15 2021-07-30 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种腺苷受体拮抗剂的制备方法
MA52022A (fr) 2018-03-14 2021-01-20 Surface Oncology Inc Anticorps qui se lient à cd39 et leurs utilisations
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CR20200571A (es) 2018-06-01 2021-01-18 Novartis Ag Moléculas de únion contra bcma y usos de las mismas
CN110655509B (zh) * 2018-06-29 2023-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CN111094254B (zh) * 2018-07-12 2022-07-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020011245A1 (zh) * 2018-07-13 2020-01-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物的晶型及制备方法
BE1026612B1 (fr) 2018-09-27 2020-07-02 Iteos Therapeutics S A Utilisation d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ent dans le traitement du cancer et combinaison de celui-ci avec un antagoniste de recepteur de l’adenosine
CN112955441A (zh) * 2018-10-24 2021-06-11 里德埃克斯普洛股份公司 官能化氨基三嗪
JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ
CN111377873B (zh) * 2018-12-28 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
WO2020135210A1 (zh) 2018-12-28 2020-07-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代芳基化合物及其制备方法和用途
EP3904348A4 (en) 2018-12-28 2022-10-19 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. AMINOPYRIDINE COMPOUND, METHOD FOR PREPARATION AND USE
US11254670B2 (en) 2019-01-18 2022-02-22 Nuvation Bio Inc. 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
CA3126702A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
JP2022519296A (ja) * 2019-02-04 2022-03-22 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022521467A (ja) * 2019-02-05 2022-04-08 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022519311A (ja) * 2019-02-05 2022-03-22 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
EP3920919A4 (en) * 2019-02-05 2023-03-29 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE
CN113677344A (zh) 2019-02-06 2021-11-19 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
JP7488826B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-22 ノバルティス アーゲー 置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
WO2020165833A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN112574214B (zh) 2019-07-30 2021-09-28 杭州阿诺生物医药科技有限公司 腺苷受体拮抗剂的制备方法
CN112592354B (zh) 2019-07-30 2022-05-27 厦门宝太生物科技股份有限公司 一种异噁唑并嘧啶类杂环化合物的制备方法
MX2022003005A (es) 2019-09-16 2022-04-07 Surface Oncology Inc Composiciones y metodos de anticuerpos anti-cd39.
WO2021053559A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
KR20220066346A (ko) 2019-09-25 2022-05-24 서피스 온콜로지, 인크. 항-il-27 항체 및 이의 용도
WO2021071984A1 (en) * 2019-10-08 2021-04-15 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for modulating splicing
CN114727963A (zh) 2019-12-02 2022-07-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺的固体药物配制品
US20230056470A1 (en) 2019-12-20 2023-02-23 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
JPWO2021193982A1 (ko) * 2020-03-27 2021-09-30
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
TW202216697A (zh) * 2020-08-05 2022-05-01 美商史凱霍克醫療公司 用於調節剪接之組成物
CA3199095A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
CA3199909A1 (en) * 2020-11-23 2022-05-27 Steven HOCHWALD Compounds and methods to target glucose-stimulated phosphohistidine signaling and esophageal cancer growth
JP2024505049A (ja) 2021-01-29 2024-02-02 ノバルティス アーゲー 抗ｃｄ７３及び抗ｅｎｔｐｄ２抗体のための投与方式並びにその使用
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN114113628A (zh) * 2021-11-08 2022-03-01 华东师范大学 多巴胺d2受体在嗅觉外周调控及制备治疗嗅觉异常药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016605A1 (en) 2002-08-19 2004-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-aminopyrimidine derivatives as adenosine a1 and a2a receptor antagonists
WO2005040151A1 (en) 2003-10-27 2005-05-06 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
WO2009090431A1 (en) 2008-01-16 2009-07-23 University Of Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4008232A (en) 1975-06-23 1977-02-15 Eli Lilly And Company 3-Amino-5,6-diaryl-1,2,4-triazines
GB1604085A (en) 1977-05-17 1981-12-02 Diamond Shamrock Corp Pharmaceutical preparations containing 1,2,4-triazine derivatives
FR2485531A1 (fr) 1980-06-25 1981-12-31 Fabre Sa Pierre Nouveaux n-oxydes de diaryl-5,6 as triazines 1-2-4, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US4513135A (en) 1982-03-05 1985-04-23 Eli Lilly And Company Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
WO1992002513A1 (en) 1990-08-06 1992-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
CO5210943A1 (es) 1999-05-04 2002-10-30 Novartis Ag Compuestos plaguicidas derivados de triazina, composiciones para el control de plagas que comprenden dicho compuesto y cuando menos un auxiliar y metodos para controlar plagas
WO2001058241A2 (en) 2000-02-10 2001-08-16 New York University Adenosine a2a receptor antagonists for treating and preventing hepatic fibrosis, cirrhosis and fatty liver
GB0100624D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
TWI316055B (ko) 2001-04-26 2009-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd
TWI301834B (en) * 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
ATE466580T1 (de) 2002-03-15 2010-05-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
NZ540493A (en) 2002-12-19 2008-04-30 Schering Corp Uses of adenosine A2a receptor antagonists
GB0300783D0 (en) 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
US7049318B2 (en) * 2003-07-25 2006-05-23 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
JP2005123160A (ja) 2003-09-22 2005-05-12 Nissan Motor Co Ltd 燃料電池用セパレータ、燃料電池スタック及び燃料電池用セパレータの製造方法並びに燃料電池車両
CN1871231A (zh) * 2003-10-27 2006-11-29 安斯泰来制药有限公司 吡嗪衍生物及其医药用途
FR2869906B1 (fr) 2004-05-05 2006-08-11 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Derives monomeriques de 5,6-diphenyl-1,2,4-triazine et leurs utilisations
JP2008501031A (ja) 2004-05-28 2008-01-17 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ムスカリン受容体のモジュレーター
CN101060841A (zh) 2004-06-17 2007-10-24 加利福尼亚大学董事会 拮抗腺苷a2a受体来改善成瘾行为的一种或多种构成
EP1814856A1 (en) 2004-11-12 2007-08-08 Galapagos N.V. Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
US20070135437A1 (en) 2005-03-04 2007-06-14 Alsgen, Inc. Modulation of neurodegenerative diseases
US20070078135A1 (en) 2005-04-18 2007-04-05 Neurogen Corporation Substituted heteroaryl CB1 antagonists
EP2258372B8 (en) 2005-06-07 2012-12-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. A2A antagonists for use in the treatment of motor disorders
ES2270715B1 (es) * 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
PT2010514E (pt) * 2006-04-12 2011-02-23 Basf Se 3-(piridino-2-il)-[1,2,4]-triazinas utilizadas como fungicidas
DK2531492T3 (en) * 2010-02-05 2016-07-04 Heptares Therapeutics Ltd 1,2,4-triazin-4-amine derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016605A1 (en) 2002-08-19 2004-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-aminopyrimidine derivatives as adenosine a1 and a2a receptor antagonists
WO2005040151A1 (en) 2003-10-27 2005-05-06 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
WO2009090431A1 (en) 2008-01-16 2009-07-23 University Of Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180028550A (ko) * 2010-02-05 2018-03-16 헵테얼즈 테라퓨틱스 리미티드 1,2,4-트리아진-4-아민 유도체들
KR101993867B1 (ko) * 2010-02-05 2019-06-27 헵테얼즈 테라퓨틱스 리미티드 1,2,4-트리아진-4-아민 유도체들

Also Published As

Publication number Publication date
US10988455B2 (en) 2021-04-27
HRP20160636T1 (hr) 2016-07-29
MY180024A (en) 2020-11-19
US20160175314A1 (en) 2016-06-23
SI2531492T1 (sl) 2016-08-31
US20150005276A1 (en) 2015-01-01
CN102822150B (zh) 2014-12-03
US9249130B2 (en) 2016-02-02
MX2012009073A (es) 2012-12-17
ES2579949T3 (es) 2016-08-17
KR20180028550A (ko) 2018-03-16
PT2531492T (pt) 2016-07-07
CA2789279C (en) 2018-12-11
RU2017123949A (ru) 2019-01-30
RU2017123949A3 (ko) 2020-09-25
US10112923B2 (en) 2018-10-30
KR101993867B1 (ko) 2019-06-27
ZA201205788B (en) 2015-05-27
US8809525B2 (en) 2014-08-19
EP2531492A1 (en) 2012-12-12
RU2625791C2 (ru) 2017-07-19
JP5914361B2 (ja) 2016-05-11
JP2013518864A (ja) 2013-05-23
US20230021177A1 (en) 2023-01-19
CA2789279A1 (en) 2011-08-11
SMT201600198B (it) 2016-08-31
PL2531492T3 (pl) 2016-10-31
CY1117780T1 (el) 2017-05-17
KR20120124480A (ko) 2012-11-13
HUE028640T2 (en) 2016-12-28
US20170291888A1 (en) 2017-10-12
BR112012019540B1 (pt) 2021-09-28
RU2012137779A (ru) 2014-03-10
IL221160A (en) 2015-09-24
CN102822150A (zh) 2012-12-12
WO2011095625A1 (en) 2011-08-11
AU2011212430A1 (en) 2012-08-23
DK2531492T3 (en) 2016-07-04
US20130029963A1 (en) 2013-01-31
US20190047978A1 (en) 2019-02-14
EP2531492B1 (en) 2016-04-13
MX352415B (es) 2017-11-22
SG183146A1 (en) 2012-09-27
AU2011212430B2 (en) 2014-05-29
BR112012019540A2 (pt) 2017-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101838093B1 (ko) 1,2,4-트리아진-4-아민 유도체들
AU2016282837B2 (en) New aminoacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20110037962A (ko) 2－플루오로－Ｎ－메틸－４－[7－（퀴놀린－6－일－메틸)－이미다조[1,2-ｂ][１,２,４]트리아진－２－일]벤즈아미드의 염 및 이의 제조 방법
JP2009507896A (ja) ヒスタミンｈ４受容体活性の調節剤としての２−アミノピリミジン誘導体
EP1799652A1 (en) N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
CN111601809A (zh) 三唑并-嘧啶化合物和其用途
KR102470130B1 (ko) 아폽토시스 억제제
CN112313207A (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
RU2771819C2 (ru) Производные 1,2,4-триазин-3-амина
CN113004252B (zh) 一种芳基并咪唑类衍生物及其用途
AU2022221663A1 (en) Pyrimidine compound as wee-1 inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant