ES2265447T3 - Agonistas de receptor beta-3 de oxindol-3-sustituido. - Google Patents
Agonistas de receptor beta-3 de oxindol-3-sustituido. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) en el cual: R1 es H, CN, halógeno, alquilo C1-C6, C1-C4 haloalquilo, CO2R8, CONHR8, NHCOR8, NHR8, OR8, SR8, SOR8, SO2R8 o SO2NHR8; R1a es H, halógeno o alquilo C1-C6; R2 es H, alquilo C1-C6 o bencilo; R3 es alquilo C1-C6 o bencilo; o R2 y R3 se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para formar un anillo carbocíclico C3-C7; a condición de que si R3 es C2-C6 alquilo o bencilo, entonces R2 tiene que ser hidrógeno; R4 es H o alquilo C1-C6; R5 y R6 son independientemente H o alquilo C1-C6; o R5 y R6 se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para formar un anillo carbocíclico C3-C6; o R6 se combina con X1, el carbono al cual ambos están unidos y el grupo fenilo al cual se une X1 para formar un resto seleccionado del grupo que consiste en: (Ver fórmula) en las cuales: m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3 a condición de que la suma de n + m es <_ 5 y que R5 es H; R7 es un hidrógeno, un fenilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; R8 es H o alquilo C1-C6; X es OCH2, SCH2 o un enlace; y X1 es un enlace o un resto de hidrocarburo divalente C1-C5; y X2 es O, S, NH, NHSO2, SO2NH, CH2 o un enlace; o una de sus sales farmacéuticas.
Description
Agonistas de receptor \beta_{3} de oxindol
3-sustituido.
La presente invención está en el campo de la
medicina, particularmente en el tratamiento de la diabetes de tipo
II y de la obesidad. Más específicamente, la presente invención se
refiere a los agonistas del receptor adrenérgico \beta_{3},
útiles en el tratamiento de la diabetes de tipo II y de la
obesidad.
El tratamiento actual preferente para la
diabetes de tipo II no dependiente de insulina así como para la
obesidad es la dieta y el ejercicio, con vistas hacia una reducción
de peso y una mejor sensibilidad a la insulina. Sin embargo, la
conformidad del paciente es habitualmente pobre. El problema
consiste en el hecho de que actualmente no hay medicamentos
aprobados que traten adecuadamente tanto la diabetes de tipo II como
la obesidad.
Una oportunidad terapéutica que ha sido
recientemente reconocida implica la relación entre la estimulación
del receptor adrenérgico y los efectos
anti-hiperglucémicos. Se ha mostrado que compuestos
que actúan como agonistas del receptor \beta_{3} exhiben un
efecto marcado sobre la lipolisis, la termogénesis y los niveles de
glucosa en suero en modelos animales de diabetes de tipo II (no
dependientes de insulina).
El receptor \beta_{3,} que se encuentra en
varios tipos de tejido humano, incluido el tejido adiposo, tiene
aproximadamente un 50% de homología con los subtipos de receptor
\beta_{1} y \beta_{2} aunque es considerablemente menos
abundante. La estimulación de los receptores \beta_{1} y
\beta_{2} puede causar efectos adversos, tales como la
taquicardia, la arritmia o temblores. Un agonista que es más
selectivo por el receptor \beta_{3} que por los receptores
\beta_{1} y \beta_{2}, es por lo tanto más deseable para el
tratamiento de la diabetes de tipo II o la obesidad en relación a un
agonista no selectivo.
Sin embargo, los estudios recientes han señalado
la presencia de un receptor beta atípico asociado con taquicardia
atrial en ratas (Br. J. of Pharmacol., 118:
2085-2098, 1996). En otras palabras, los compuestos
que no son agonistas de los receptores \beta_{1} y
\beta_{2} aún pueden modular la taquicardia a través de la
activación de un \beta_{4} todavía no descubierto o a través de
alguna otra ruta desconocida.
Ha aparecido un gran número de publicaciones en
años recientes que han informado sobre éxitos en el descubrimiento
de agentes que estimulan el receptor \beta_{3}. Por ejemplo, las
patentes U. S. nº 5.808.080 y 5.786.356 revelan agonistas
\beta_{3} de fórmula:
en la
cual:
R_{1} puede ser, entre otras cosas, un resto
de fórmula:
A_{1} y A_{2} pueden ser, entre otras cosas,
NH, CH_{2}, NCH_{3} o NCH_{2}CH_{3}; y
R_{4} puede ser, entre otras cosas, un resto
de fórmula:
El documento WO9804526 revela sulfonamidas
sustituidas como agonistas \beta_{3} selectivos.
A pesar de estos descubrimientos recientes, aún
permanece la necesidad de desarrollar un agonista selectivo del
receptor \beta_{3} que tuviese una mínima actividad agonista
frente a los receptores \beta_{1} y \beta_{2} y que
manifestase una mínima propensión a causar taquicardia atrial.
La presente invención se refiere a un compuesto
de la fórmula I:
en la
cual:
R^{1} es H, CN, halógeno,
C_{1}-C_{6} alquilo,
C_{1}-C_{4} haloalquilo, CO_{2}R^{8},
CONHR^{8}, NHCOR^{8}, NHR^{8}, OR^{8}, SR^{8}, SOR^{8},
SO_{2}R^{8} o SO_{2}NHR^{8};
R^{1a} es H, halógeno o
C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
o R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono
al cual cada uno está unido para crear un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{7}; a condición de que si R^{3} es
C_{2}-C_{6} alquilo o bencilo, entonces R^{2}
tiene que ser hidrógeno;
R^{4} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{5} y R^{6} son independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{5} y R^{6} se combinan con el carbono al
cual cada uno está unido para crear un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{6};
o R^{6} se combina con X^{1}, el carbono al
cual ambos están unidos y el grupo fenilo al cual se une X^{1}
para crear un resto seleccionado del grupo que consiste de:
en los
cuales:
m y n son independientemente 0,1, 2 o 3 a
condición de que la suma de n + m es \leq 5 y que R^{5} es
H;
R^{7} es un hidrógeno, un fenilo opcionalmente
sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido;
R^{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
X es OCH_{2}, SCH_{2} o un enlace; y
X^{1} es un enlace o un resto de hidrocarbono
divalente C_{1}-C_{5;} y
X^{2} es O, S, NH, NHSO_{2}, SO_{2}NH,
CH_{2} o un enlace; o su sal farmacéutica.
\newpage
La presente invención asimismo se refiere a los
procedimientos para la preparación, así como a las formulaciones
farmacéuticas novedosas que contienen un compuesto de formula I. En
otra realización, las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden adaptar para su uso en el tratamiento de la
diabetes de tipo II y de la obesidad y para actuar como agonistas
del receptor \beta_{3.}
Además, la presente invención se refiere a un
compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de la diabetes
de tipo II y de la obesidad, así como a un compuesto de fórmula I
para su uso como agonista del receptor \beta_{3}. La presente
invención se refiere además al uso de un compuesto de fórmula I para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes
de tipo II y de la obesidad, así como para su uso como agonista del
receptor
\beta_{3}.
\beta_{3}.
La presente invención se refiere también a un
compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que es útil como un intermediario
para preparar un compuesto de fórmula
I.
Para los objetivos de la presente invención,
como se revela y reivindica aquí, se definen a continuación los
siguientes términos.
El término "halógeno" representa flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo
C_{1}-C_{6}" representa un resto de
hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que tiene de uno a seis
átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, ciclopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo,
hexilo, ciclohexilo y similares. El término
"C_{1}-C_{4} alquilo" se refiere
específicamente a metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo y ciclobutilo.
Un grupo de "C_{1}-C_{4} haloalquilo" es
un resto de alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con
hasta seis átomos de halógeno, preferiblemente de uno a tres átomos
de halógeno. Un ejemplo de un grupo de haloalquilo es el
trifluorometilo. Un grupo de "C_{1}-C_{6}
alcoxi" es un resto de alquilo C_{1}-C_{6}
conectado mediante un enlace éter. Un grupo de
"C_{1}-C_{4} alcoxi" es un resto de alquilo
C_{1}-C_{4} conectado mediante un enlace
éter.
El término "resto de hidrocarburo
divalente" se refiere a una cadena lineal o ramificada de átomos
de carbono que puede tener opcionalmente uno o más puntos de
insaturación. De esta manera, un dirradical de hidrocarburo de
acuerdo con la presente invención incluye restos de alquileno,
alquenileno y alquilideno. Como ejemplos se incluyen pero no
pretenden limitarse a metileno, etileno, propileno, butileno,
-CH(CH_{3})CH_{2}-CH(C_{2}H_{5})CH_{2}-,
-CH(CH_{3})CH(CH_{3})-,
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}-,
CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-,
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-, -CH=CH-,
-C=CCH_{2}- y similares.
El término "sustituido opcionalmente" como
se utiliza aquí significa una sustitución opcional de uno a tres,
preferiblemente uno o dos grupos seleccionados independientemente de
oxo, nitro, ciano, fenilo, bencilo, halógenos,
C_{1}-C_{6} alquilo,
C_{1}-C_{4} haloalquilo, COR^{9},
NR^{10}R^{10}, NR^{10}COR^{9}, NR^{10}SO_{2}R^{11},
OR^{10}, OCOR^{9}, OSO_{2}R^{11},SR^{10}, SOR^{11},
SO_{2}R^{11} o SO_{2}NR^{10}R^{10}; en los cuales
R^{9} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo,
C_{1}-C_{4} haloalquilo, NR^{10a}R^{10a} o
OR^{10a};
R^{10} y R^{10a} son independientemente H,
alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, o cuando dos
grupos de R^{10} o R^{10a} están unidos al mismo átomo de
nitrógeno, dichos grupos R^{10} o R^{10a}, juntos con el
nitrógeno al cual están unidos, pueden combinarse para formar un
anillo de piperidina, pirrolidina, hexametilenoimina o morfolina;
y
R^{11} es alquilo
C_{1}-C_{6}o fenilo.
El término "heterociclo" representa un
anillo estable de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado,
completamente insaturado o aromático, de modo que dicho anillo
contiene de uno a cuatro heteroátomos que son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en azufre, oxígeno y nitrógeno.
El heterociclo se puede unir en cualquier punto que proporcione una
estructura estable. Heterociclos representativos incluyen
1,3-dioxolano,
4,5-dihidro-1H-imidazol,
4,5-dihidrooxazol, furano, imidazol, imidazolidina,
isotiazol, isoxazol, morfolina, oxadiazol, oxazol,
oxazolidinediona, oxazolidona, piperazina, piperidina, pirazina,
pirazol, pirazolina, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol,
pirrolidina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno y triazol.
El término "solvente adecuado" se refiere a
cualquier solvente o mezcla de solventes, inerte a la reacción en
proceso que solubiliza suficientemente los reactantes para conseguir
un medio en el cual efectuar la reacción deseada.
El término "paciente" incluye seres humanos
y animales tales como animales de compañía (perros y gatos y
similares) y ganado. El ganado se compone de animales que se crían
para la producción de alimentos. Los rumiantes o animales "que
mastican" tales como vacas, toros, vaquillas, novillos, ovejas,
búfalos, bisontes, cabras y antílopes son ejemplos de ganado. Otros
ejemplos de ganado incluyen cerdos y aves (aves de corral) tales
como pollos, patos, pavos y gansos. Otros ejemplos de ganado
incluyen peces, marisco y crustáceos criados en acuicultura.
También se incluyen los animales exóticos utilizados en producción
alimenticia tales como caimanes, búfalos de agua y ratites (por
ejemplo, emúes, ñandúes o avestruces). El paciente preferente para
el tratamiento es el ser
humano.
humano.
Los términos "tratamiento" y "tratar"
como se utilizan aquí, incluyen sus significados generalmente
aceptados, por ejemplo, prevención, previsión, calma, alivio,
mejora, reducción, cesación o inversión de la progresión o de la
gravedad de una condición patológica aquí descrita o sus
secuelas.
Los términos "prevención", prevención de,
"profilaxis", "profiláctico" y "prevenir" se utilizan
aquí de manera intercambiable y se refieren a la reducción de la
probabilidad de que el receptor de un compuesto de fórmula I
contraiga o desarrolle cualquier de las condiciones patológicas aquí
descritas o sus secuelas.
Como se utiliza aquí, el término "cantidad
efectiva" significa una cantidad de un compuesto de fórmula I que
es capaz de tratar condiciones descritas aquí o sus efectos
perjudiciales o que es capaz de actuar como agonista del receptor
\beta_{3}.
El término "agonista selectivo del receptor
\beta_{3}" significa un compuesto que actúa preferentemente
como agonista del receptor \beta_{3} respecto a los receptores
\beta_{1} o \beta_{2.} De esta manera, los compuestos
selectivos de \beta_{3} se comportan como agonistas para el
receptor \beta_{3} a concentraciones más bajas que la requerida
para una actividad agonista similar sobre los receptores
\beta_{1} y \beta_{2.} Un compuesto selectivo de
\beta_{3} también incluye compuestos que se comportan como
agonistas para el receptor \beta_{3} y como antagonistas para
los receptores \beta_{1} y \beta_{2.}
El término "farmacéutico", cuando se
utiliza aquí como un adjetivo significa esencialmente no perjudicial
para el paciente receptor.
El término "formulación" como en
formulación farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende
el/los ingrediente/s activo/s (compuesto de fórmula I) y el/los
ingrediente/s inerte/s que integran el vehículo, así como cualquier
producto que resulta, directamente o indirectamente, de la
combinación, acomplejamiento o agregación de cualquiera de dos o
más ingredientes o de la disociación de uno o más ingredientes o de
otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más
ingredientes. De acuerdo con esto, las formulaciones farmacéuticas
de la presente invención abarcan cualquier composición creada por la
mezcla de un compuesto de la presente invención y un vehículo
farmacéutico.
El término "forma de la unidad de
dosificación" se refiere a unidades físicas distintas adecuadas
como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y animales,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material
activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en
conexión con un vehículo farmacéutico ade-
cuado.
cuado.
Puesto que algunos compuestos de la invención
contienen un resto acídico (por ejemplo, carboxi), el compuesto de
fórmula I puede existir como una sal de adición de base
farmacéutica. Tales sales incluyen los derivados de bases
inorgánicas, tales como amonio e hidróxidos de metales alcalinos y
alcalino-térreos, carbonatos, bicarbonatos y
similares, así como sales derivadas de aminas orgánicas básicas,
tales como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas,
hidroxialquilaminas y similares.
Puesto que algunos compuestos de la invención
contienen un resto básico (por ejemplo, amino), el compuesto de
fórmula I puede también existir como una sal de adición de ácido
farmacéutica. Tales sales incluyen el salicilato, sulfato,
pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato
monohidrógeno, fosfato dihidrógeno, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato,
acrilato, formato, isobutirato, heptanoato, propiolato, oxalato,
malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato,
2-butino-1,4-dioato,
3-hexino-2,5-dioato,
benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato,
xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato,
citrato, lactato, hipurato, \beta-hidroxibutirato,
glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, mandelato y
sales similares. Las sales de adición ácidas preferentes incluyen el
hidrocloruro y sales de glicolato.
\newpage
Se reconoce que existen diferentes formas
estereoisoméricas de un compuesto de fórmula I. Los compuestos se
pueden preparar como racematos y pueden ser utilizadas como tales de
manera conveniente. Por tanto, los racematos, enantiómeros
individuales, diastereómeros o sus mezclas forman parte de la
presente invención. Salvo que se especifique de otra manera, cada
vez que se describe o se refiere un compuesto o en esta memoria
descriptiva, todos los racematos, enantiómeros individuales,
diastereómeros o sus mezclas están incluidos en dicha referencia o
descripción.
También se reconoce que pueden existir
diferentes formas tautoméricas de un compuesto de fórmula I y todas
las formas tautoméricas son parte de la presente invención. Salvo
que se especifique de otra manera, cada vez que se describe o se
refiere un compuesto en esta memoria descriptiva, todas las formas
tautoméricas o sus mezclas están incluidas en dicha referencia o
descripción.
Ciertos compuestos de la invención son
particularmente interesantes y son preferentes. La siguiente lista
presenta varios grupos de componentes preferentes. Se entenderá que
cada una de las listas se puede combinar con otras listas para
formar grupos adicionales de compuestos preferentes.
- a)
- R^{1} es H, CN, halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{1}-C_{4} haloalquilo, CO_{2}R^{8}, CONHR^{8}, NHCOR^{8}, NHR^{8}, OR^{8}, SR^{8}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8} o SO_{2}NHR^{8};
- b)
- R^{1} es H, metilo, etilo, CF_{3}, cloro y flúor;
- c)
- R^{1} es H, metilo, cloro o flúor;
- d)
- R^{1} es H o flúor;
- e)
- R^{1} es H;
- f)
- R^{1a} es H, halógeno o C_{1}-C_{4} alquilo;
- g)
- R^{1a} es H, metilo, etilo, cloro y flúor;
- h)
- R^{1a} es H, metilo, cloro y flúor;
- i)
- R^{1a} es H;
- j)
- R^{2} es H y R^{3} es metilo;
- k)
- R^{2} y R^{3} son ambos metilo;
- l)
- R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para crear un anillo pentacíclico o hexacíclico;
- m)
- R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para crear un anillo propacíclico o butacíclico;
- n)
- R^{2} y R^{3} son ambos metilo o se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para crear un anillo pentacíclico;
- o)
- R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para crear un anillo pentacíclico;
- p)
- R^{4} es H o C_{1}-C_{4} alquilo;
- q)
- R^{4} es H;
- r)
- R^{5} es H o C_{1}-C_{4} alquilo;
- s)
- R^{6} es H o C_{1}-C_{4} alquilo;
- t)
- R^{5} es H o metilo;
- u)
- R^{6} es H o metilo;
- v)
- R^{5} y R^{6} son ambos metilo;
- w)
- R^{7} es hidrógeno, fenilo o un heterociclo en el cual dicho fenilo o heterociclo está opcionalmente sustituido de una a tres veces independientemente con hidróxido, oxo, nitro, fenilo, bencilo, C_{1}-C_{4} alcoxi, COR^{8}, NHCO(C_{1}-C_{4} alquilo), NHCO(fenilo), NHCO(bencilo), OCO(C_{1}-C_{4} alquilo), OCO_{2}R^{8} y OCONR^{8}R^{8};
- x)
- R^{7} está seleccionado de hidrógeno, opcionalmente sustituido por fenilo, piridilo, tienilo y furanilo;
- y)
- R^{7} es fenilo, piridilo, tienilo o furanilo en el cual dichos restos R^{7} están sustituidos de una a tres veces con flúor, cloro, ciano, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, amino, CO_{2}CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}, CONR^{8}R^{8}, SCH_{3}, SCH_{2}CH_{3}, SOCH_{3}, SOCH_{2}CH_{3}, SO_{2}CH_{3} o SO_{2}CH_{2}CH_{3};
- z)
- R^{7} es fenilo, piridilo, tienilo o furanilo en el cual dichos restos R^{7} están sustituidos de una a tres veces con flúor, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, carboximetilo, carboxietilo, CONH_{2}, CO_{2}CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}, CONH_{2}, SCH_{3}, SCH_{2}CH_{3}, SOCH_{3}, SOCH_{2}CH_{3}, SO_{2}CH_{3} o SO_{2}CH_{2}CH_{3};
- aa)
- R^{7} es fenilo, piridilo, tienilo o furanilo en el cual dichos restos R^{7} están sustituidos de una a tres veces con flúor, amino, CO_{2}CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}, ciano, CONH_{2}, SO_{2}CH_{3} o SO_{2}CH_{2}CH_{3};
- bb)
- R^{7} es fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo en el cual dichos restos R^{7} están opcionalmente sustituidos una o dos veces con flúor, ciano, CONH_{2} o CO_{2}CH_{3;}
- cc)
- R^{7} es fenilo, piridilo, tienilo o furanilo en el cual dichos restos R^{7} están sustituidos una vez con ciano o CONH_{2;}
- dd)
- R^{7} es fenilo o piridilo en el cual dichos restos R^{7} están sustituidos una vez con ciano o CONH_{2;}
- ee)
- R^{7} es piridilo sustituido una vez con ciano o CONH_{2;}
- ff)
- R^{7} es 5-ciano o 5-carboxamido-pirid-2-il;
- gg)
- R^{7} es 4-ciano o 4-carboxamido-fenilo;
- hh)
- R^{7} es 3-ciano o 3-carboxamido-pirid-2-il;
- ii)
- R^{7} es 2-ciano o 2-carboxamido-fenilo;
- jj)
- R^{8} es H o C_{1}-C_{4} alquilo;
- kk)
- R^{8} es hidrógeno;
- ll)
- X está conectado con el sistema de anillo indol en la posición 4 de dicho sistema;
- mm)
- X es OCH_{2};
- nn)
- X^{1} es un enlace, metileno o etileno;
- oo)
- X^{1} es metileno;
- pp)
- X^{2} está en posición para respecto a X^{1};
- qq)
- X^{2} es un enlace o bien O;
- rr)
- X^{2} es O;
- ss)
- el compuesto de fórmula I es una sal de adición de ácido;
- tt)
- el compuesto de fórmula I es la sal de hidrocloruro;
- uu)
- el compuesto de fórmula I es la sal de glicolato;
\newpage
El compuesto de fórmula I se puede preparar como
se describe en los Esquemas y Ejemplos a continuación:
Esquema
1
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La reacción del Esquema I se puede llevar a cabo
bajo condiciones apreciadas en la técnica para la aminación de
epóxidos. Por ejemplo, el epóxido de la fórmula II se puede combinar
con una amina de fórmula III en un alcohol de bajo peso molecular,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetona, preferiblemente
etanol, isopropanol, n-butanol o
t-butanol a temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente
entre 40ºC - 90ºC. La reacción también puede llevarse a cabo bajo
condiciones generalmente descritas en Atkins et al., Tet.
Let., 27:2451, 1986. Estas condiciones incluyen la mezcla de
reactivos en la presencia de trimetilsilil acetamida en un solvente
aprótico polar, tal como el acetonitrilo, la dimetilformamida, la
acetona, el dimetilsulfóxido, el dioxano, el éter dimetilo de
dietilenglicol, tetrahidrofurano u otros solventes apróticos polares
en los cuales los reactivos sean solubles.
Los materiales epóxidos de partida utilizados en
Esquema 1 se pueden preparar mediante técnicas reconocidas y
apreciadas por un profesional en la técnica. Véase, por
ejemplo, referencias citadas más abajo en la sección de
Preparaciones para procedimientos representativos y/o análogos para
la preparación de los epóxidos de fórmula II. Como ilustración, los
epóxidos de fórmula II en los cuales X es OCH_{2} o SCH_{2} y en
los cuales R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono al cual
cada uno está unido para formar un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{7}, se pueden preparar de acuerdo con
el procedimiento detallado en el Esquema 2 de modo que R^{12} es
cloro, bromo o yodo, X'es O o S y X'' es OCH_{2} o SCH_{2} y p
es 0-4.
Además, los epóxidos de fórmula II, en los
cuales X es OCH_{2} o SCH_{2} y en los cuales R^{2} y R^{3}
no se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para
formar un anillo carbocíclico, se pueden preparar de acuerdo con el
procedimiento detallado en el Esquema 3 que se muestra abajo donde
R^{2'} es C_{1}-C_{6} alquilo o bencilo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
2
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Esquema
3
Los compuestos de fórmula II(a) y
II(b) se pueden preparar mediante reacción de cantidades
equimolares de un compuesto de fórmula VIII o VIII(a),
respectivamente, con (2S) - (+) - glicidil
3-nitrobencenosulfonato. La reacción es típicamente
realizada en un solvente inerte, tal como acetona o en la presencia
de un ligero exceso de una base débil, tal como carbonato de
potasio. Después, la suspensión se puede calentar a reflujo durante
16-20 horas en agitación para proporcionar un
compuesto de formula II(a) o II(b).
Los derivados de ciclopropilo se preparan
mediante un procedimiento ligeramente modificado que involucra el
tratamiento de O- y N- oxindol diacetilado con 1,2 dibromoetano y
carbonato de potasio en dimetilsulfóxido.
Los materiales amino de partida utilizados en el
Esquema 1 (compuesto de fórmula III) también se pueden preparar
mediante técnicas reconocidas y apreciadas por un profesional en la
técnica. Por ejemplo, una amina de fórmula III en la cual X^{2} es
O, se puede preparar de acuerdo con el procedimiento detallado en
Esquema 4.
\newpage
Esquema
4
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Un compuesto de fórmula XII se puede preparar
mediante la reacción de un alcohol arilalquilo de fórmula X con un
exceso (5 moles/equivalente) del compuesto de fórmula X mediante
procedimientos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo,
Sh. Prikl. Kin., 45:1573-77, 1972). La reacción
se puede llevar a cabo también mediante la mezcla de los reactivos
en un solvente aprótico, preferiblemente diglima y añadiendo
t-butóxido de potasio (0,5 moles/equivalente). La
reacción se calienta típicamente a reflujo hasta que el agua
presente en la mezcla de la reacción es eliminada (generalmente
2-8 horas). Un compuesto de fórmula XIII se puede
preparar entonces mediante hidrogenación del compuesto
correspondiente de fórmula XII sobre un catalizador de metal
precioso. La hidrogenación puede realizarse con entre 20 y 60 psi de
hidrógeno (preferiblemente 50 psi) y con una variedad de solventes
(preferiblemente metanol/ ácido acético), temperaturas
(preferiblemente 50ºC) y catalizadores (preferiblemente 5% de
paladio sobre carbono humectado con etanol desnaturalizado con
tolueno) bien conocidos en ésta
técnica.
técnica.
Un profesional preparado apreciará que un
compuesto de fórmula XIII se puede acoplar con una gran variedad de
haluros de arilo para producir los éteres requeridos. El
acoplamiento se puede llevar a cabo de acuerdo con los
procedimientos bien conocidos en esta técnica y se realiza
preferentemente mediante la mezcla de los materiales de partida en
N,N-dimetilacetamida y tolueno en la presencia de
carbonato potásico. Después, la reacción es típicamente calentada a
reflujo de 5 a 24 horas para efectuar la reacción y eliminar el agua
presente en la mezcla de
reacción.
reacción.
Compuestos de fórmula
R^{2'}-I, R^{3}-I, IV, X, XI y
I-CH_{2}-(CH_{2})_{p}-CH_{2}-I
son comercialmente disponibles, conocidos en la técnica o bien se
pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica o
que se describen
aquí.
aquí.
Se proporcionan los siguientes Preparaciones,
Ejemplos y Formulaciones para que la invención pueda ser entendida
en más profundidad. En ningún caso deben ser interpretadas como
limitantes de la invención.
Los epóxidos 1-9 se preparan
para el uso como se ha descrito en el Esquema 1. Estos epóxidos se
presentan a continuación en la Tabla 1.
Epóxido
1
Monohidrato de hidrazina (265 mL, 5,46 moles) se
añade a un matraz que contiene 4-metoxiisatina
(484,26 g, 2,73 moles), acetato de sodio (22,31 g, 0,27 moles) y
dimetilformamida (2,4 L). La temperatura subió de 19,2ºC a 31,9ºC en
5 minutos y cuando la reacción exotérmica ha cesado, la solución se
calienta a 110ºC durante durante de 40 minutos. Se observa una
vigorosa emanación de gases y la temperatura aumenta lentamente por
encima del punto fijado. Después de 30 minutos la temperatura se
estabiliza a 110ºC y la evolución del gas disminuye. La solución se
mantiene a 110ºC durante 40,5 horas y en este punto se quita la
camisa térmica y se deja enfriar la solución. A 40ºC, se añade a la
solución 100 mg de 4-metoxiindol y el contenido se
enfría a 17ºC con un baño de hielo. La mezcla resultante se vierte
en agua (6,2 L) que ha sido previamente preenfriada a 6ºC. El
matraz se aclara con agua (600 mL) y la suspensión densa se enfría a
4ºC antes de ser filtrada a través de polipropileno. La torta de
filtración se lava con agua (3 x 1,5 L) y la mezcla sólida se seca
en un horno a vacío a 50ºC para proporcionar 353 g de
4-metoxiindolin-2-ona.
La mezcla de tetrahidrofurano (990 mL),
4-metoxiindolina-2-ona
(J. Chem. Soc., 3904, 1952; Tetrahedron, 24: 6093,
1968; 39,60 g, 242,7 mmoles) y N,N,N',
N'-tetrametiletilenodiamina (56,40 g, 485,4 mmoles)
se enfría a
-78ºC. Se añade N-butil litio (379,2 mL, 606,7 mmol, 1,6M en hexanos) durante 1 hora para mantener la temperatura de reacción entre -70ºC y -69ºC. Tras agitar la mezcla durante 50 minutos a -78ºC, se añade yodometano (36,17 g, 254,8 mmoles) durante 50 minutos a -78ºC hasta -64ºC. La mezcla de reacción se deja calentar hasta 40ºC y se añade progresivamente yodometano (48,23 g, 0,3398 mol) durante una hora hasta que el material de partida sea menos que el 3 por ciento por HPLC (retención 7,3 minutos; Zorbax SB-Fenil (4,6 mm x 25 cm); solvente A - solución de ácido trifluoroacético (0,1%, v/v); solvente B - acetonitrilo; 1,0 mL/min; 254 nm; procedimiento en gradiente:
0,00 - 2,00 minutos, 30% A, 70% B; 2,00 - 7,00 minutos, rampa lineal de 30% A, 70% B hasta 80% A, 20% B; 7,00 - 15,00 minutos, 80% A, 20% B). Se añade metanol (20 mL) a la mezcla de la reacción durante 15 minutos a -60ºC hasta -50ºC. Se añade ácido clorhídrico acuoso (1N, 250 mL) permitiendo que la temperatura aumente a -4ºC. La solución se transfiere a un embudo separador con acetato de etilo (500 mL), ácido clorhídrico acuoso (1N, 250 mL) y solución de cloruro sódico saturado (250 mL). Después de la separación, se extrae la capa orgánica dos veces con ácido clorhídrico acuoso (1N, 250 mL) y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución de cloruro sódico saturado (250 mL), después se secan sobre sulfato de magnesio. Tras la filtración, los solventes se eliminan mediante evaporación rotatoria para generar 43,58 g (91,6%) de 4-metoxi 3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona como un sólido, mp 128-130ºC. MS (ES+) m/z 178 (M^{+} + 1).
-78ºC. Se añade N-butil litio (379,2 mL, 606,7 mmol, 1,6M en hexanos) durante 1 hora para mantener la temperatura de reacción entre -70ºC y -69ºC. Tras agitar la mezcla durante 50 minutos a -78ºC, se añade yodometano (36,17 g, 254,8 mmoles) durante 50 minutos a -78ºC hasta -64ºC. La mezcla de reacción se deja calentar hasta 40ºC y se añade progresivamente yodometano (48,23 g, 0,3398 mol) durante una hora hasta que el material de partida sea menos que el 3 por ciento por HPLC (retención 7,3 minutos; Zorbax SB-Fenil (4,6 mm x 25 cm); solvente A - solución de ácido trifluoroacético (0,1%, v/v); solvente B - acetonitrilo; 1,0 mL/min; 254 nm; procedimiento en gradiente:
0,00 - 2,00 minutos, 30% A, 70% B; 2,00 - 7,00 minutos, rampa lineal de 30% A, 70% B hasta 80% A, 20% B; 7,00 - 15,00 minutos, 80% A, 20% B). Se añade metanol (20 mL) a la mezcla de la reacción durante 15 minutos a -60ºC hasta -50ºC. Se añade ácido clorhídrico acuoso (1N, 250 mL) permitiendo que la temperatura aumente a -4ºC. La solución se transfiere a un embudo separador con acetato de etilo (500 mL), ácido clorhídrico acuoso (1N, 250 mL) y solución de cloruro sódico saturado (250 mL). Después de la separación, se extrae la capa orgánica dos veces con ácido clorhídrico acuoso (1N, 250 mL) y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución de cloruro sódico saturado (250 mL), después se secan sobre sulfato de magnesio. Tras la filtración, los solventes se eliminan mediante evaporación rotatoria para generar 43,58 g (91,6%) de 4-metoxi 3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona como un sólido, mp 128-130ºC. MS (ES+) m/z 178 (M^{+} + 1).
\newpage
Se desmetila la
4-metoxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
de acuerdo con el Procedimiento Representativo 1 mencionado abajo
para formar
4-hidroxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona.
La
4-hidroxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
se acopla a (2S)-glicidil
3-nitrobencenosulfonato para formar el epóxido del
título de acuerdo con el Procedimiento Representativo 2 a
continuación.
Epóxido
2
Se enfría una solución de
4-metoxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona
(41,73 g, 235,5 mmoles) y tetrahidrofurano (1000 mL) a -78ºC. Se
añade bis (trimetilsilil) amida de potasio (989,0 mL, 494,3 mmoles,
0,5 M en tolueno) durante 45 minutos de modo que la temperatura de
reacción se mantenga entre -71ºC y -66ºC. Se añade yodometano
(36,71 g, 258,7 mmoles) durante 15 minutos entre -75ºC y -70ºC. La
mezcla se mantiene en agitación a -78º C durante una hora y después
a -60ºC durante 30 minutos. Se añade metanol (25 mL) a -60ºC. Se
añade rápidamente ácido clorhídrico acuoso (1N, 420 mL) permitiendo
que la temperatura aumente hasta -7ºC. La solución se transfiere a
un embudo de separación con ácido clorhídrico acuoso (1N, 420 mL) y
tolueno (50 mL). Se extrae la capa orgánica con una solución
saturada de bicarbonato sódico (250 mL), se lava con una solución
saturada de cloruro sódico (200 mL), se seca sobre sulfato de
magnesio y se filtra. El filtrado se mezcla con DARCO (25 g) durante
una hora y después se filtra. El filtrado se concentra mediante
evaporación rotatoria. El residuo se somete a reflujo durante 1
hora en tert-butil metil éter (300 mL). Tras la destilación
de 100 mL de solvente, la suspensión se mantiene en agitación
durante 10 horas a 24ºC. El sólido se aísla mediante filtración a
vacío lavándolo dos veces con tert-butil metil éter frío
(-40ºC). Tras el secado a vacío durante 12 horas a 50ºC/5 Torr, se
obtienen 23,9 g (58%) de
4-metoxi-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona,
mp 143-144ºC, MS (ES+) m/z 192 (M^{+} +1).
Se combinan hidrocloruro de piridina (51,10 g,
442,2 mmoles) y
4-metoxi-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
(21,61 g, 113,0 mmoles) y se agitan en fusión a 220ºC durante 45
minutos. Se elimina el calentamiento y cuando la mezcla se ha
enfriado a 100ºC, se añade agua (60 mL), seguida de acetato de etilo
(150 mL) a 65ºC. Se separan las capas y se extrae la fase acuosa
cinco veces con acetato de etilo (50 mL). Se extraen las capas
orgánicas combinadas, primero con una combinación de ácido
clorhídrico acuoso (1N, 10 mL) y una solución saturada de cloruro
sódico (10 mL), después con una combinación de una solución saturada
de bicarbonato sódico (10 mL) y una solución saturada de cloruro
sódico (10 mL). Tras secar sobre sulfato magnésico, el solvente se
elimina mediante evaporación rotatoria. El material crudo se
disuelve en acetato de etilo (200 mL) y hexano (200 mL) a 60ºC. Se
deja que comience lentamente la cristalización durante 1 hora a
50ºC. Tras agitación durante 12 horas a 24ºC, se enfría la
suspensión a 0ºC durante 1 hora, después se filtra en vacío
lavándola dos veces con 1:1 de acetato de etilo:hexano frío (35 mL,
0ºC) para proporcionar 13,8 g (98,6% de pureza, 68% de rendimiento)
de
4-hidroxi-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona,
mp 224-225ºC. MS (ES+) m/z 178 (M^{+} +1). Del
filtrado se obtiene una segunda producción (5,0 g, 98,4% de pureza,
25% de rendimiento) para dar un rendimiento total de 93%.
Se combinan la acetona (250 mL),
4-hidroxi-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
(17,56 g, 99,1 mmoles), carbonato potásico en polvo (28,70 g, 208,1
mmoles) y (2S)- (+)-glicidil
3-nitrobencenosulfonato (26,20 g, 101,1 mmoles) y
la mezcla resultante se somete a reflujo durante 22,5 horas. Se
elimina el solvente mediante evaporación rotativa y el material
crudo se purifica mediante cromatografía flash (500 g SiO_{2}; 1:1
acetato de etilo:hexano). Durante la eliminación del solvente de
las fracciones del producto, se añade hexano (200 mL) y el producto
se cristaliza en dos tandas. El aislamiento mediante filtración a
vacío seguida de secado a vacío a 50ºC/5 Torr durante 12 horas
proporcionó 11,0 g (47%) del epóxido del título, mp
156-158ºC. MS (ES+) m/z 234 (M^{+} +1).
Epóxido
3
Se calienta a reflujo una mezcla de
4-metoxioxiindol (3,0 g, 18,4 mmoles) y piperdina
(3,5 mL, 36,89 mmoles) en acetona (100 mL) durante 18 horas. La
mezcla se concentra a sequedad y se tritura con metanol (20 mL). La
filtración elimina 800 mg de 4-metoxioxiindol no
reaccionado. El filtrado se preadsorbe sobre silicagel (5 g) y se
purifica mediante cromatografía flash (120 g SiO_{2}, 25% acetato
de etilo:hexano hasta 50% de acetato de etilo:hexano) para
proporcionar 700 mg (19%) de
3-isopropilideno-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona.
MS (ESI+) 204.
Se hidrogena a 413,685 KPa durante la noche una
mezcla de
3-isopropilideno-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(700 mg, 3,4 mmoles) y 5% de paladio sobre carbono (88 mg) en
etanol (25 mL). La filtración y la eliminación del solvente in
vacuo proporcionaron 560 mg (79%) de
3-isopropil-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona.
MS (ESI+) 206.
Se desmetila la
3-isopropil-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
de acuerdo con el Procedimiento Representativo 1 mencionado abajo en
45% de rendimiento. MS (ESI+) 192. La
3-isopropil-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
se acopla a (2S)-glucidil
3-nitrobencenosulfonato para crear el epóxido del
título de acuerdo con el Procedimiento Representativo 2 mencionado
abajo.
Epóxido
4
La
3-isobutil-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
se prepara a partir de 4-metoxioxiindol (3,1 mmoles)
y
1-yodo-2-metilpropano
(3,1 mmoles) esencialmente como se ha descrito arriba para el
Epóxido 1 y el Epóxido 2. El compuesto se purifica mediante
cromatografía flash (SiO_{2}, 25% de acetato de etilo:hexano) para
obtener 180 mg (27%) del compuesto deseado. MS (ESI+) 220.
Se desmetila la
3-isobutil-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
de acuerdo con el Procedimiento Representativo 1 mencionado abajo en
80% de rendimiento. MS (ESI+) 206. La
3-isobutil-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
se acopla a (2S)-glucidil
3-nitrobencenosulfonato para crear el epóxido del
título de acuerdo con el Procedimiento Representativo 2 mencionado
abajo. MS (ESI+) 262.
Epóxido
5
La
3-bencil-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
se prepara a partir de 4-metoxioxiindol (4,8
mmoles) y bromuro de bencilo (5,3 mmoles) esencialmente como se ha
descrito arriba para el epóxido 4. El compuesto se purifica
mediante cromatografía flash (SiO_{2}, 25% de acetato de
etilo:hexano) para obtener el compuesto deseado (36%). MS (ESI+)
254.
Se desmetila la
3-bencil-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
de acuerdo con el Procedimiento Representativo 1 mencionado abajo en
73% de rendimiento. MS (ESI+) 240. La
3-bencil-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
se acopla a (2S)-glucidil
3-nitrobencenosulfonato para crear el epóxido del
título de acuerdo con el Procedimiento Representativo 2 mencionado
abajo. MS (ESI+) 296.
Epóxido
6
A la mezcla de
4-(acetiloxi)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(J. Med. Chem., 38: 2802-2808, 1995; 1,44 g,
7,5 mmoles) y carbonato sódico (5,3 g, 50 mmoles) en
tetrahidrofurano (50 mL) se añade anhídrido acético (4,3 mL, 45
mmoles). La mezcla se mantiene en agitación a temperatura ambiente
durante 18 horas y se separa en fases entre acetato de etilo y
agua. Después de secarse (sulfato de magnesio), el solvente se
elimina in vacuo. El material crudo se
pre-adsorbe sobre silicagel (10 g) y se purifica
mediante cromatografía flash (90 g de SiO_{2}, 10% de acetato de
etilo:hexano hasta 70% de acetato de etilo:hexano, gradiente lineal
durante 30 minutos) para proporcionar 480 mg (27%) de
1-acetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il
éster de ácido acético como un sólido blanco.
Mediante el procedimiento esencialmente similar
al descrito en Heterocyclic Chem., 31: 1513, 1994, una mezcla
de
1-acetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il
éster de ácido acético (0,48 g, 2,1 mmoles) y de carbonato potásico
(0,57 g, 4,1 mmoles) en dimetilsulfóxido (20 mL) se trata con
1,2-dibromoetano (0,39 mL, 4,5 mmoles). La mezcla
se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas y
se separa en fases entre dietiléter y agua. La fase acuosa se
extrae con dietiléter (2x) y la fase orgánica combinada se lava con
solución seca saturada (sulfato de magnesio), se filtra y se
concentra a sequedad. El material crudo se preadsorbe sobre
silicagel (7 g) y se purifica mediante cromatografía flash (90 g de
SiO_{2}, 10% de acetato de etilo:hexano hasta 70% de acetato de
etilo:hexano, gradiente lineal durante 40 minutos) para rendir 420
mg (79%) de
3-espirociclopropano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona.
MS (ESI+) 260.
Se calienta a reflujo durante 2 horas una mezcla
de
3-espirociclopropano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(0,42 g, 1,6 mmoles) en ácido sulfúrico acuoso (3N, 15 mL) y
tetrahidrofurano (15 mL). La mezcla se separa en fases entre
acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae dos veces con
acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lava con una
solución saturada y secado (sulfato de magnesio). Después de la
eliminación del solvente bajo presión reducida, el material crudo
se preadsorbe sobre silicagel (5 g) y se purifica mediante
cromatografía flash (40 g de SiO_{2}, 10% de acetato de
etilo:hexano hasta 70% de acetato de etilo:hexano, gradiente lineal
durante 40 minutos) para rendir 140 mg (50%) de
3-espirociclopropano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona.
MS (ESI+) 176.
La
3-espirociclopropano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
se acopla a (2S)-glucidil
3-nitrobencenosulfonato para formar el epóxido del
título de acuerdo con el Procedimiento Representativo 2 abajo
mencionado. MS (ESI+) 232.
Epóxido
7
Se enfría a -78ºC una suspensión de
4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(3,7 g, 22,9 mmoles) en tetrahidrofurano (110 mL) utilizando un
baño de hielo seco/acetona y se trata con
N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (8,6 mL, 57,1
mmoles). Se añade gota a gota el N-butillitio (36,0
mL, 57,1 mmoles, 1,6 M en hexanos) y la mezcla se mantiene en
agitación a dicha temperatura durante 30 minutos. Se añade
1,3-diyodopropano (13,2 mL, 114,5 mmoles) y la
mezcla se calienta lentamente hasta temperatura ambiente y se
mantiene en agitación durante 18 horas. La reacción se para
mediante la adición de metanol (50 mL), seguido por ácido
clorhídrico acuoso 1N para disolver los sólidos resultantes. La
mezcla resultante se divide entre acetato de etilo y solución salina
saturada. Entonces se extrae dos veces la fase acuosa con acetato
de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución
salina saturada, se secan (sulfato de magnesio) y se concentran. El
material crudo se preadsorbe sobre silicagel (15 g) y se purifica
mediante cromatografía flash (90 g de silicagel, 15% de acetato de
etilo/hexano hasta 50% de acetato de etilo/hexano con un gradiente
lineal durante 45 minutos) para proporcionar 1,55 g de
3-espirociclobutano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(33%). MS (ESI+) 204.
A una solución de
3-espirociclobutano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(1,55 g, 7,6 mmoles) en diclorometano (100 mL) a -78ºC se añade
gota a gota una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1M,
38 mL, 38 mmoles). Después de mantener la mezcla en agitación a
-78ºC durante 1 hora, se elimina el baño refrigerante y la mezcla
se deja calentar hasta temperatura ambiente y se mantiene en
agitación durante la noche. La reacción se para mediante la adición
de hielo y agua. La mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo
y las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato de magnesio) y
se concentran. El material crudo se preadsorbe sobre silicagel (7 g)
y se purifica mediante cromatografía flash (40 g de silicagel, 25%
de acetato de etilo:hexano hasta 60% de acetato de etilo:hexano,
gradiente lineal durante 45 minutos) para rendir 750 mg (52%) de
3-espirociclobutano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona.
MS (ESI+) 190.
La
3-espirociclobutano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
se acopla a (2S)-glucidil
3-nitrobencenosulfonato para crear el epóxido del
título de acuerdo con el Procedimiento Representativo 2 mencionado
abajo. MS (ESI+) 246.
Epóxido
8
A la mezcla de tetrahidrofurano (1000 mL) y de
4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(48,30 g, 296,0 mmoles) enfriada a -65ºC, se añadió
N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (89,02 g, 766,0
mmoles) manteniendo la temperatura entre -65ºC y -63ºC. Tras
enfriar más hasta -75ºC, se añade N-butil litio (478,8 mL,
766,0 mmoles, 1,6 M en hexanos) durante una hora para mantener la
temperatura entre -75ºC y -73ºC. Después de mantener en agitación
la mezcla durante 30 minutos a -72ºC, se añade
1,4-dibromobutano (330,82 g, 1,5321 moles) durante
una hora entre -72ºC y -62ºC. La solución se mantiene en agitación a
-33ºC durante 15 horas, y después de 24ºC a 30ºC durante 5 horas.
Se añade metanol (63 mL) a la mezcla y se ajusta el pH a 6 con ácido
clorhídrico concentrado (50 mL), ácido clorhídrico acuoso 3N (50
mL) y ácido clorhídrico acuoso 1N (500 mL). Se añaden el acetato de
etilo (1000 mL) y una solución saturada de cloruro sódico (300 mL).
Se separa la capa orgánica y se extrae con una combinación de una
solución saturada de bicarbonato sódico (500 mL) más una solución
saturada de cloruro sódico (300 mL) y a continuación se seca sobre
sulfato de magnesio. Tras la filtración, se elimina el solvente
mediante evaporación rotatoria a 44ºC/5 Torr hasta que no se obtenga
más destilado. Se añade heptano (500 mL) y se elimina dos veces
mediante evaporación rotatoria. Se añade heptano (250 mL) y la
mezcla se remueve a 24ºC, tras lo cual se recoge el sólido mediante
filtración a vacío y se lava tres veces con heptano (100 mL). Tras
el secado a vacío a 60ºC/5 Torr durante 14 horas, se obtienen 53,1 g
(94,3% de pureza, rendimiento del 78%) de
3-espirociclopentano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
como un sólido, mp 168-169º C. MS (ES+) m/z 218
(M^{+} + 1). Del filtrado se obtiene una segunda extracción (3,6
g, 96,3% de pureza, rendimiento del 6%) para dar un rendimiento
total del 84%.
Alternativamente, se puede preparar la
3-espirociclopentano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
como se explica a continuación. Una suspensión densa de
4-metoxiindolin-2-ona
(200 g, 1,2 moles) y de tetrahidrofurano (2,6 L) se enfría a -70ºC
en un baño de hielo seco/acetona. Se añade a esta suspensión densa
una solución de bis (trimetilsilil) amida sódica y tetrahidrofurano
(4,9 L, 1M soluc.) pre-enfriada a 4ºC durante 1,5
horas mientras se mantiene una temperatura a \leq -69ºC. La
solución resultante se mantiene a esta temperatura durante 20
minutos tras la adición y en este punto se añade el 1,4
diclorobutano (347 g, 2,7 moles) en una parte. Se elimina el baño
de refrigeración y la solución se deja calentar a 30ºC durante 4,5
horas. Después, la solución se calienta a 35ºC durante 15,5 horas
adicionales. La paración se efectúa con metanol (260 mL), seguida
por agua (3 L) y, finalmente, tras la instalación de un baño de
hielo, con ácido clorhídrico concentrado (640 mL) hasta que el pH
de la mezcla sea 2. Se separan las capas y la capa acuosa se lava
con acetato de etilo (1,6 L) y las capas orgánicas combinadas se
lavan con ácido clorhídrico acuoso 1N/cloruro sódico saturado (1,8
L/1,0 L). Una vez más, se extrae la capa acuosa con acetato de etilo
(1,2 L). Las capas orgánicas combinadas se lavan con bicarbonato
sódico saturado/cloruro sódico saturado (1,2 L/1,2 L), se secan
(sulfato de magnesio, 170 g) y se filtran. Después, el filtrado se
transfiere a un evaporador rotatorio en el cual se realiza un
intercambio de un solvente con heptano (4 L). Cuando el volumen de
la suspensión densa se acerca a 2 L, se enfría, se filtra y se seca
en un horno a vacío a 50ºC durante la noche para proporcionar un
sólido granulado de color naranja (241,3, 91%) que se utiliza sin
más purificación.
El hidrocloruro de piridina (127,6 g, 1,1042
moles) y la
3-espirociclopentano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(48,29 g, 0,2223 moles) se combinan y se mantienen en agitación en
fusión a 220ºC durante 80 minutos. Se elimina el calentamiento y se
añade agua (150 mL) a 100ºC, seguida por acetato de etilo (300 mL) a
60ºC. Se separan las capas y la fase acuosa se extrae cuatro veces
con acetato de etilo (100 mL). Se extraen las capas orgánicas
combinadas, primero con una combinación de ácido clorhídrico acuoso
(1N, 100 mL) y una solución saturada de cloruro sódico (100 mL),
después con una combinación de una solución saturada de bicarbonato
sódico (100 mL), una solución saturada de cloruro sódico (100 mL) y
agua (200 mL). Tras el secado sobre sulfato de magnesio, se elimina
al solvente mediante evaporación rotatoria. El material crudo se
purifica mediante cromatografía flash (5 kg de silicagel; 5,4% de
metanol, 43,3% de heptano, 51,3% de cloruro de metileno) para
proporcionar 38,7 g (85%) de
3-espirociclopentano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
como un sólido, mp 215-216ºC. MS (ES+) m/z 204
(M^{+} + 1).
Se combinan la acetona (750 mL), la
3-espirociclopentano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(37,76 g, 0,1858 moles), el carbonato potásico en polvo (53,92 g,
0,3901 moles) y (2S)-(+)-glucidil
3-nitrobencenosulfonato (50,57 g, 0,1951 moles) y
la mezcla amarilla resultante se mantiene a reflujo durante 20
horas. Tras la eliminación del solvente mediante evaporación
rotatoria, el sólido resultante se disuelve en acetato de etilo (750
mL), agua (2500 mL) y una solución saturada de cloruro sódico (100
mL). Se separa la capa acuosa y se extrae con acetato de etilo (250
mL). Se extraen las capas orgánicas combinadas con una solución
saturada de cloruro sódico (200 mL), se secan sobre sulfato sódico
y se concentran mediante evaporación rotatoria. El material crudo
se purifica mediante cromatografía flash (5 kg de silicagel; 12 L de
3,0% de metanol, 55,0% de heptano, 42,0% de cloruro de metileno;
después 9 L de 5,0% de metanol, 47,5% de heptano, 47,5% de cloruro
de metileno). Tras el secado a vacío a 50ºC/5 Torr durante 12
horas, se obtienen 39,0 g (81%) del epóxido del título como un
sólido, mp 153-154ºC. MS (ES+) m/z 260 (M^{+} +
1).
\newpage
Epóxido
9
Se enfría a -78ºC una suspensión de
4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
(2,0 g, 212,3 mmoles) en tetrahidrofurano (60 mL) utilizando un
baño de hielo seco/acetona y se trata con
N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (3,7 mL, 24,6
mmoles). Se añade gota a gota el N-butil litio (15,4 mL, 24,6
mmoles, 1,6 M en hexanos) y la mezcla se mantiene en agitación a
dicha temperatura durante 30 minutos. La mezcla se calienta a -20ºC
y se añade 1,5-diyodopentano (9,2 mL, 61,5 mmoles),
la mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente y se
mantiene en agitación durante 18 horas. La reacción se para con la
adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se
separa en fases entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso
1N. Después, se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de
etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina
saturada y se secan (sulfato de magnesio). Tras la eliminación del
solvente, el material crudo se purifica mediante cromatografía
flash (90 g de silicagel, hexano hasta 50% de acetato de
etilo:hexano) para rendir 1,13 g (40%) de
3-espirociclohexano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona.
MS (ESI+)
232.
232.
Se desmetila la
3-espirociclohexano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
de acuerdo con el Procedimiento Representativo 1 mencionado a
continuación en un rendimiento del 32%. MS (ESI+) 218. La
3-espirociclohexano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
se acopla a (2S)-glucidil
3-nitrobencenosulfonato para formar el epóxido del
título de acuerdo con el Procedimiento Representativo 2 mencionado a
continuación.
Procedimiento Representativo
1
Se calienta una íntima mezcla de
4-metoxiindol y hidrocloruro de piridina
(aproximadamente 10 g por gramo de oxiindol) durante
15-45 minutos a 210-220ºC en un baño
de aceite. La reacción se enfría a temperatura ambiente y el sólido
se añade a una mezcla de hielo y solución de hidróxido amónico. Esta
mezcla acuosa se evapora y el material crudo se preadsorbe sobre
silicagel. Una columna flash en 25-50% de acetato de
etilo/hexanos proporcionó los fenoles deseados con un rendimiento
del 32-94%.
Procedimiento Representativo
2
Se mantiene a reflujo durante 16 horas una
mezcla de 4-hidroxioxiindol (1 equivalente),
(2S)-glucidil
3-nitrobencenosulfonato (1,2 equivalentes),
carbonato potásico (1,2 equivalentes) y acetona (solución resultante
0,2M en oxiindol), se enfría hasta temperatura ambiente y los
sólidos se eliminan mediante filtración. El filtrado se concentra,
se redisuelto en acetato de etilo y extraído varias veces con agua.
La capa orgánica se concentra y el producto crudo se puede
purificar mediante cromatografía flash (25% de acetato de
etilo/hexanos) para dar los epóxidos deseados. Sin embargo, en la
mayoría de los casos, el epóxido se utiliza en las reacciones
subsiguientes sin una purificación
adicional.
adicional.
Las aminas 1-38 se preparan para
su uso como se ha descrito en el Esquema 1. Estas aminas se ilustran
a continuación en la Tabla 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Las Aminas 1 y 9 se pueden preparar de acuerdo
con los procedimientos detallados en el documento U.S. Nº de serie
09/068.192, cuyas enseñanzas se incorporan aquí por referencia. Las
Aminas 10 y 25 se pueden preparar mediante un procedimiento
esencialmente similar al descrito para la Amina 1. Las Aminas 2, 3 y
8 se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos detallados
en la Patente U.S. Nº 5.977.154, cuyas enseñanzas se incorporan
aquí por referencia. Las Aminas 26, 28 y 37 se pueden preparar
mediante un procedimiento esencialmente similar al descrito para la
Amina 8. La Amina 32 se puede preparar mediante un procedimiento
esencialmente análogo a la Amina 3. La Amina 38 se puede preparar de
acuerdo con los procedimientos detallados en la Patente U.S. Nº
5.840.738, cuyas enseñanzas se incorporan aquí por referencia.
Se combinan y se calientan a reflujo
4-(2-amino-2-metilpropil)
fenol (50,8 g, 225 mmoles),
2-cloro-3-cianopiridina
(30,8 g, 222 mmoles), carbonato potásico (77,7 g, 562 mmoles, en
polvo), N,N-dimetilacetamida (609 ml) e isooctano
(122 ml). El agua formada durante la reacción se elimina
azeotropicamente mediante una trampa de Dean-Stark.
La reacción se completa después de alrededor de 1-2
horas. La suspensión densa se enfría a 30ºC y se filtra. La torta
obtenida tras el filtrado se lava con
N,N-dimetilacetamida (250 ml) y las fracciones
orgánicas combinadas se concentran mediante evaporación rotatoria a
80ºC. El aceite de color verde oscuro resultante se disuelve en
diclorometano (580 ml) y se lava con agua (160 ml). Se separan las
fases y la fase orgánica se lava con agua (250 ml). Se añade el agua
(1 L) a la fase orgánica y se ajusta el pH a 1 con ácido clorhídrico
acuoso 12N (alrededor de 25 ml). Las fases se separan y la capa
ácida acuosa se lava con diclorometano (250 ml). Se añade
diclorometano (1 L) a la fase ácida acuosa y se ajusta el pH a
12-13 con hidróxido sódico acuoso 5N. Se separan
las fases y se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico. Tras la
filtración, se concentra la solución para dar 53 g de la amina del
título (88%).
Se combinan y se calientan a reflujo
4-(2-amino-2-metilpropil)
fenol (3,00 g, 18,2 mmoles), metil 6-cloronicotinato
(3,27 g, 19,1 mmoles), carbonato potásico en polvo (3,76 g, 27,2
mmoles, malla de 300), N,N-dimetilacetamida (60 ml)
y tolueno (15 ml). El agua formada durante la reacción se elimina
azeotrópicamente mediante una trampa de Dean-Stark.
Tras alrededor de 2 horas, la temperatura interna alcanza 154ºC y la
reacción se completa. La suspensión se enfría a 30ºC y se filtra.
La torta de filtro se lava con N,N-dimetilacetamida
y las fracciones orgánicas combinadas se concentran mediante
evaporación rotatoria a 75ºC. El aceite resultante se disuelve en
acetato de etilo (50 ml) y se lava con el agua (30 ml). Se separan
las fases y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (20 ml)
después de añadir algo de solución de cloruro sódico acuoso saturado
(10 ml) para facilitar la separación de las fases. Las fracciones
orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 30 ml) y con cloruro
sódico acuoso (30 ml) y después se secan sobre sulfato sódico. Tras
la filtración, se concentra la solución para proporcionar 4,60 g
(80%) de la amina del título.
Se añaden a N,N-dimetilacetamida
(500 mL) secuencialmente sal acética de
4-(2-amino-2-metilpropil)
fenol (45,1 g, 0,200 moles), carbonato potásico en polvo (58,1 g,
0,420 moles, malla de 300) e isooctano (140 ml) y la mezcla
resultante se calienta a reflujo bajo una trampa de
Dean-Stark hasta que casi cese la producción del
agua (alrededor de 2 horas, temperatura interna de 121ºC). Se añade
una solución de etil 6-cloronicotinato (39,0 g,
0,210 moles) en N,N-dimetilacetamida (50 mL) durante
15 minutos y se calienta la reacción a reflujo, continuando la
eliminación de agua o alcohol según se forman hasta que la reacción
se complete mediante HPLC (alrededor de 2 horas). La suspensión
densa se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una
matriz de un cuarto de pulgada de celite y la torta se lava con
metil tert-butil éter (2 x 75 mL). Después, el filtrado se
concentra mediante evaporación rotatoria a un peso neto de alrededor
de 134 g. El aceite resultante se disuelve en metil
tert-butil éter (315 mL) y se lava con agua (315 mL). El
producto se extrae de la fase orgánica con ácido clorhídrico acuoso
(1N, 220 mL) y con agua (140 mL). Se añade el acetato de etilo (315
mL) a la fase acuosa y la mezcla se basifica con una solución de
carbonato sódico (1,2 equivalentes en 135 mL de agua) en agitación.
Advertencia: puede formarse espuma. Las fases se separan y la fase
orgánica se lava con 10% p/p de solución acuosa de cloruro sódico
(135 mL). Se elimina el solvente mediante la evaporación rotatoria,
el aceite se disuelve en metanol (135 mL) y el solvente se concentra
otra vez. El sólido resultante se seca durante la noche a
temperatura ambiente para proporcionar 61,0 g de la amina del título
(rendimiento del 94%) que se utiliza sin purificación adicional.
Se acopla
2-ciano-3-cloropiridina
(Bremner et al., Syn. Comm., 27: 1535, 1997; Kaneda
et al., Chem. Pharm. Bull., 33: 565, 1985) a
4-(2-amino-2-metilpropil)
fenol para preparar la amina del título mediante un procedimiento
esencialmente similar al arriba descrito para la Amina 4.
Se añade tert-butóxido de
potasio (58,6 ml, 58,6 mmoles, 1M en tertrahidrofurano) a una
solución de 3,4-diclorotiofenol (10,0 g, 55,8
mmoles) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0ºC y la solución se mantiene
en agitación durante 30 minutos. Se añade gota a gota yoduro de
metilo (8,32 g, 58,6 mmoles) y la suspensión densa resultante se
mantiene en agitación durante 16 horas. Los solventes se eliminan
in vacuo y el residuo se disuelve en 150 ml tanto de
metil-t-butil éter como de
NaHSO_{4} 1M. Se separan las fases y la capa orgánica se lava con
150 ml de agua y de cloruro sódico acuoso saturado respectivamente.
La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se
concentra in vacuo para dar 9,67 g de
3,4-diclorofenil metilsulfuro (90%).
El sulfuro arriba mencionado se convierte en la
sulfona correspondiente como se describe abajo para la Amina 37. La
3,4-diclorometil sulfona se acopla a
4-(2-amino-2-metilpropil)
fenilo para preparar la amina del título mediante un procedimiento
esencialmente similar al que se ha descrito anteriormente para la
Amina 4.
A un autoclave de un galón se añaden
2,5-dicloropiridina (123 g, 830 mmoles), acetato de
paladio II (5,6 g, 24,9 mmoles),
1,3-bis(difenilfosfina)propano (20,5
g, 49,8 mmoles), 1,1,1,3,3,3,-hexametildisilazano (700 ml),
acetonitrilo (1180 ml) y dimetilformamida (295 ml). Se presuriza el
autoclave a 482,6332 KPa con monóxido de carbono y se calienta a
80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra y se lava con
acetonitrilo. La mezcla se concentra in vacuo a 590 g y se
añade 1 L de agua. La suspensión densa resultante se enfría a 0ºC y
se filtra para dar 102,6 g (79%) de
2-carboxamido-5-cloropiridina
que se utiliza sin purificaciones adicionales.
Se acopla la
2-carboxamido-5-cloropiridina
a
4-(2-amino-2-metilpropil)
fenol para preparar la amina del título mediante un procedimiento
esencialmente similar al descrito anteriormente para la Amina 4.
Se añade
4-cloro-1,3-bencenoditiol
(3,06 g, 17,3 mmoles) a una mezcla en agitación de carbonato
potásico (5,20 g, 37,7 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida anhidra
a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de
5 minutos, se añade yodometano (7,20 g, 50,7 mmoles) gota a gota
para dar una reacción exotérmica. La mezcla de reacción se mantiene
en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después, la
mezcla se diluye con 50 ml de agua desionizada y se extrae con
hexanos (3 x 30 ml). Los extractos de hexanos combinados se lavan
con solución salina saturada y se secan sobre sulfato de magnesio
anhidro. La filtración y la evaporización del solvente dieron un
aceite. Este aceite se disuelve en 50 ml de ácido acético glacial
mediante agitación y se enfría a 0ºC en un baño de hielo/agua. Se
añade lentamente peróxido de hidrógeno (30%, 8 ml) y la mezcla se
agita a 0ºC durante 15 minutos. Se quita el baño de hielo y la
mezcla se deja atemperar a temperatura ambiente durante una hora.
Después se calienta bajo reflujo durante la noche. La mezcla de
reacción se concentra hasta que se forma un precipitado. Después la
mezcla se diluye con 50 ml de cloruro de metileno y 50 ml de agua,
se neutraliza con una solución de bicarbonato sódico saturado y se
recoge la capa orgánica. La capa acuosa se extrae otra vez con
cloruro de metileno (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se
lavan con solución salina saturada y se secan sobre sulfato de
magnesio anhidro. Tras la filtración y la concentración, se
obtienen 4,29 g de
metil(4-cloro-3-metilsulfonilfenil)sulfona
(92%). La
metil(4-cloro-3-metilsulfonilfenil)sulfona
se convierte en la amina del título mediante un procedimiento
esencialmente análogo al descrito para la Amina 9.
A una solución de n-butil litio
(0,544 moles) en tetrahidrofurano (700 ml) a -78ºC se añade una
solución de 3,4-difluorobromobenceno (100 g, 0,518
moles) en 200 ml de tetrahidrofurano. Tras 10 minutos, se añade una
solución de disulfuro de dimetilo en 100 ml de tetrahidrofurano y la
mezcla de la reacción resultante se calienta a temperatura ambiente
durante 60 minutos. La reacción se concentra in vacuo y el
aceite resultante se separado entre 750 ml de
metil-t-butil éter y 300 ml de agua.
Se separan las fases y la capa orgánica se lava con 300 ml de
cloruro sódico acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio,
se filtra y se concentra in vacuo. El aceite resultante se
purifica mediante destilación a vacío para proporcionar 43,08 g de
3,4-difluorofenil metilsulfuro.
Se añade por porciones ácido
metacloroperbenzoico (60,4 mmoles) a una solución del sulfuro (43 g,
26,8 mmoles) en 1L de diclorometano a 0ºC. Tras 15 minutos, la
mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se mantiene
en agitación durante 1,25 horas. Los sólidos se eliminan mediante
filtración y la solución resultante se lava con 750 ml de
bisulfito sódico 1M, 2L de bicarbonato sódico, 1L de agua y 750 ml
de cloruro sódico acuoso saturado. La capa orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo para
dar 45,17 g (88%) de 2,4-difluorofenil metil
sulfona. La sulfona se convierte en la amina del título mediante un
procedimiento esencialmente análogo al descrito para la Amina 9.
Las Aminas 5, 12-22, 24, 27, 29,
31, 34 y 36 se preparan mediante procedimientos esencialmente
similares al descrito para la Amina 4.
Procedimiento Representativo
3
Un vial está cargado con una solución de una
única amina de fórmula III (0,2M en etanol o
t-butanol, 90 micromolar) y una solución de un
único epóxido de fórmula II (0,2M en dimetilsulfóxido, 80
micromolar). El vial se sella y se calienta a 80ºC durante
24-48 horas. La solución se enfría a temperatura
ambiente, se diluye con metanol y se pasa a través de una columna
de intercambio catiónico eluyendo el material básico con amoníaco 1N
en metanol.
\newpage
Procedimiento Representativo
4
Una mezcla agitada de un epóxido de fórmula II
(1 equivalente) y de una amina de fórmula III (1-2
equivalentes) en etanol, metanol, n-butanol o
t-butanol se calienta a 70-80ºC
durante 2-72 horas. El solvente se evapora hasta
sequedad para dar un aceite crudo que es opcionalmente diluido con
metanol o etanol y pasa a través de una columna de intercambio
catiónico (eluyendo el producto de base libre con con amoníaco 1N en
metanol) antes de una purificación adicional.
Los productos finales preparados mediante los
Procedimientos Representativos 3 o 4 pueden ser adicionalmente
purificados mediante la cromatografía flash o radial. Las
condiciones de cromatografía típicas incluyen:
a) utilización de una mezcla variable de 25:5:1
de cloroformo/metanol/hidróxido amónico y 9:1 de cloroformo/metanol;
b) una mezcla variable de 90:10:1 de CH_{2}Cl_{2}/gradiente de
NH_{3} etanólico; c) diclorometano/metanol al
6-12%, amoníaco 0,15-0,35M en
gradiente de diclorometano; d) cloruro de metileno con un gradiente
progresivo hasta 2-8% de metanol; e)
cloroformo/amoníaco 2,0M en metanol, de 0-10% a
6-20% de elución en gradiente f) amoníaco
isocrático 2M al 6-8% en metanol:
92-94% de diclorometano.
Alternativamente, los productos finales se
pueden purificar sobre silicagel con enlaces C18 utilizando bien
cromatografía líquida de fase reversa basada en masas o por UV
(acetonitrilo/agua con 0,01% de ácido clorhídrico o 0,1% de ácido
trifluoroacético). Cuando la purificación de un compuesto de la
presente invención resulta en la producción de una base libre, la
base libre preparada de esta manera puede ser salificada, por
ejemplo, mediante disolución de la base libre en CH_{2}Cl_{2} o
dietiléter, añadiendo HCl 1M en etanol o una solución de HCl en
dietiléter y evaporando los volátiles o como se describe en más
detalle más adelante.
Por ejemplo, una sal hidrocloruro se puede
preparar mediante disolución de la base libre en diclorometano,
dietiléter o una mezcla de acetato de etilo y metanol y añadiendo
HCl 1M en etanol, una solución de HCl en dietiléter o cloruro
amónico 0,5M. La mezcla resultante se deja en agitación durante un
periodo corto de tiempo, por ejemplo, durante 5 minutos,
antes de evaporar los volátiles y de triturar opcionalmente en
dietil éter para proporcionar la sal hidrocloruro.
Las sales oxalato se pueden preparar mediante
disolución de la base libre en una cantidad pequeña de acetato de
etilo, opcionalmente añadiendo metanol para mejorar la solubilidad.
La solución resultante se trata con 1 equivalente de una solución
0,5M de ácido oxálico en acetato de etilo. La mezcla de reacción es
bien concentrada in vacuo o bien centrifugada, separada y
los sólidos se secan para proporcionar la sal oxalato.
Para preparar una sal succínica, la base libre
se puede disolver en una cantidad pequeña de acetato de etilo o
metanol y después se trata con 1 equivalente de ácido succínico en
metanol. La suspensión densa resultante se disuelve en la cantidad
mínima necesaria de metanol y después se concentra in vacuo
para proporcionar la sal succínica.
Para los productos sintetizados a partir de la
Amina 38, tras la aminación del epóxido, el producto crudo de
etanolamina se trata además con 1M de fluoruro de tetrabutil amonio
(para eliminar el grupo protector
t-butildimetilsililo) en tetrahidrofurano y se
mantiene en agitación a temperatura ambiente en tetrahidrofurano
durante la noche. Después se aísla el producto como se ha descrito
anteriormente.
La tabla a continuación presenta las
combinaciones representativas de Aminas y Epóxidos que se hacen
reaccionar como se ha descrito anteriormente en Procedimientos
Representativos 3 o 4. La preparación del producto deseado se
confirma mediante análisis espectral de masas (MSA). Los datos de
Emax ± la Media de Error Estándar (SEM), discutidos en la sección
de "Demostración de la función" más abajo, se incluyen también
para dichos compuestos cuando estén disponibles. Los valores de
Emax representan el promedio de por lo menos 3 experimentos salvo
que se indique de otra manera.
Preparación Alternativa del Ejemplo
37
Se carga un autoclave de 3,78541 L con el
compuesto del Ejemplo 45 (105 g, 183 mmoles) y metanol (1,2 L). Se
presuriza el tanque con gas de amonio hasta 50 psig y se calienta el
contenido hasta 40ºC. Tras 66 horas, el tanque se enfría a 20ºC y
la solución se filtra a través de celite y papel de fibra de vidrio.
Se aclara el tanque con un total de 1,5 L de metanol y se
concentran los filtrados combinados hasta formar una espuma (105,41
g). MS (ES+) m/z 545.
Preparación Alternativa del Ejemplo
38
El compuesto del Ejemplo 37 (160,20 g, 294,1
mmoles) se disuelve en metanol (1,6 L), se añade ácido clorhídrico
concentrado (24,5 mL) y la solución resultante se calienta hasta
60-65ºC. Se añade entonces
metil-t-butil éter (1,2 L) durante
el transcurso de 2,25 horas manteniendo el reflujo. Cuando se
completa la adición, se deja enfriar la mezcla a 21ºC y en este
punto se sigue enfriando hasta < 2ºC en un baño de hielo. Se
mantiene la mezcla en agitación durante 1 hora y posteriormente se
filtra. Se secan los sólidos en un horno de vacío a 50ºC, lo que
proporciona 133,61 g (78%) de sólido cristalino. MS (ES+) m/z
545.
Preparación Alternativa del Ejemplo
44
Se añaden a un matraz de 3 L de 3 cuellos
Epóxido 8 (122 g, 469 mmoles, 1 equivalente), Amina 7 (250 g, 797
mmoles, 1,7 equivalentes) y etanol desnaturalizado con tolueno (1,5
L, 12 vol.). La reacción se calienta a reflujo y se deja en
agitación a reflujo durante 25 horas. Entonces la reacción se
concentra a vacío hasta generar un aceite. El aceite se extrae en
acetato de etilo (10 volúmenes, 2 x) y se disgrega hasta conseguir
un aceite vítreo. El aceite se disuelve entonces en acetato de etilo
(10 volúmenes) y agua (5 volúmenes). Se separan las dos capas y la
capa orgánica resultante se lava con agua (5 volúmenes, según
producto). La capa orgánica resultante se lava entonces con ácido
clorhídrico acuoso 1N / agua (0,25 equiv. de ácido según el exceso
de amina). La capa orgánica se analiza después mediante HPLC para
detectar cualquier amina en exceso. Si se detecta amina, la capa
orgánica se lava con ácido clorhídrico acuoso 1N / agua (incrementos
de 0,1 equival. de ácido) hasta que se elimine toda la amina. La
capa orgánica se lava con hidróxido sódico acuoso 1N (1 volumen) y
con cloruro sódico acuoso saturado (5 vol.), se seca sobre sulfato
de magnesio, se filtra y se desagrega hasta formar una espuma. La
espuma se somete a cromatografía utilizando 3 kg de silicagel. El
eluente que consiste de 3A
etanol:tetrahidrofurano:heptano:diclorometano (las primeras 8
fracciones, 3:6:31:60, las siguientes 5, 4:8:28:60, las últimas 5
fracciones, 7,5:12,5:20:60). MS (ES+) m/z 574,1.
Los genes que codifican el receptor
\beta1-adrenérgico humano (Frielle et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 7920-7924,
1987), el receptor \beta2-adrenérgico humano
(Kobika et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:
46-50, 1987; Emorine et al., Proc. Natl.
Acad. Sci., 84: 6995-6999, 1987) y el receptor
\beta3-adrenérgico humano (Granneman et
al., Molecular Pharmacology, 44(2):
264-70, 1993) son individualmente subclonados en un
vector de expresión phd (Grinnell et al.,
Bio/Technology, 5: 1189-1192, 1987) y
transfectados en una línea celular de ovario de hámster chino
DXB-11 mediante el procedimiento de precipitación de
fosfato cálcico. Las células transfectadas estables se crecen hasta
un 95% de confluencia en medio de Eagles modificado por Dulbecco
(MEM) al 95%, 5% de suero fetal bovino y 0,01% de prolina. El medio
se elimina y las células se lavan con tampón fosfato (pH 7,4) (sin
magnesio y calcio). Después, las células se depegan utilizando una
solución de disociación de células libre de enzima (Specialty
Media, Lavallette, New Jersey) y se recogen mediante
centrifugación.
Las células de cada una de las líneas celulares
arriba mencionadas se resuspenden y se añaden (20.000/pocillo) a
una placa de 96 pocillos. Las células se incuban a 37ºC con
compuestos representativos de la invención durante 20 minutos en el
tampón (solución de sales equilibrada de Hank, 10 mM HEPES, 0,1%
BSA, ácido L-ascórbico 1 mM, dimetil sulfóxido al
0,2%, 1 mM de
3-isobutil-1-metilxantina,
pH 7,4). Tras detener la incubación con tampón de parada (acetato
Na 50 mM, Triton X-100 al 0,25%, pH 5,8), se
cuantifica el nivel cAMP mediante un ensayo de proximidad de
centelleo (SPA) utilizando una modificación del equipo de
c-AMP comercialmente disponible (Amersham,
Arlington Heights, IL) con anticuerpo anti-cAMP de
conejo (ICN Biomedicals, Aurora, Ohio).
Las curvas sigmoidales de respuesta de dosis
obtenidas del ensayo de c-AMP acoplado al receptor
sobre célula entera se adaptan a una ecuación logística de cuatro
parámetros utilizando una regresión no linear: y =
(a-d)/(1+
(Dosis/c)^{b})+d donde a y d son respuestas a dosis cero y máxima, b es el factor de la pendiente y c es la EC_{50} como se ha descrito anteriormente (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97-E102, 1978). La EC_{50} se valora como la concentración que produce el 50% de la respuesta máxima a cada agonista.
(Dosis/c)^{b})+d donde a y d son respuestas a dosis cero y máxima, b es el factor de la pendiente y c es la EC_{50} como se ha descrito anteriormente (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97-E102, 1978). La EC_{50} se valora como la concentración que produce el 50% de la respuesta máxima a cada agonista.
El isoproterenol se acepta en la técnica como un
agonista \beta3 no selectivo y se utiliza ampliamente como
referencia en la evaluación de la actividad de los compuestos. Véase
Trends in Pharm. Sci., 15: 3, 1994. El % de actividad
intríseca (E_{max}) de los compuestos representativos de la
invención se evalúa en relación con el isoproterenol dividiendo la
respuesta máxima del compuesto por la respuesta máxima del
isoproterenol y multiplicando por 100.
Se sacrifican ratas macho
(250-350 g) (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis,
Indiana, USA) mediante dislocación cervical. Se eliminan los
corazones y se diseccionan los atrios izquierdo y derecho y se
montan con hilo en baños de tejido que contienen 10 mls de solución
de Krebs modificada. La tensión de reposo inicial es
1,5-2,0 g al principio del experimento
(Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol., 320: 145,
1982). Los tejidos se dejan equilibrar durante aproximadamente 30
minutos con oxigenación vigorosa antes de ser expuestas a un
compuesto de la invención.
Para evaluar la capacidad de los compuestos de
prueba para aumentar el ritmo cardiaco, los compuestos
representativos de la presente invención se añaden acumulativamente
una vez que el ritmo atrial ha alcanzado un estado estable a partir
de la adición anterior. Se continúa con la adición del compuesto
hasta que no tiene lugar más aumento del ritmo atrial o hasta que
se alcanza una concentración de 10^{-4} M. Se mide el aumento en
latidos por minuto (lpm) para
cada concentración de compuesto de prueba mediante un BioPac System (Br. J. of Pharmacol., 126: 1018-1024, 1999).
cada concentración de compuesto de prueba mediante un BioPac System (Br. J. of Pharmacol., 126: 1018-1024, 1999).
En relación con un compuesto de fórmula I en la
cual R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógenos,
R^{5} y R^{6} son ambos metilo, X^{2} es O y R^{7} es
5-carboxamido-pirid-2-ilo
(no reivindicado, genéricamente revelado en la patente U.S. Nº
5.786.356), los compuestos correspondientes de la presente invención
exhiben una reducción en la taquicardia atrial.
Como agonistas del receptor \beta_{3}, un
compuesto de la presente invención es útil en el tratamiento de
condiciones en seres humanos y animales en los cuales se ha
demostrado que el receptor \beta_{3} desempeña un papel. Las
enfermedades, los desórdenes o las condiciones para los cuales los
compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o
en la prevención incluyen pero no se limitan a (1) diabetes
mellitus, (2) hiperglucemia, (3) obesidad, (4) hiperlipidemia, (5)
hipertrigliceridemia, (6) hipercolesterolemia, (7) aterosclerosis de
arterias coronarias, cerebrovasculares y periféricas, (8)
desórdenes gastrointestinales que incluyen úlcera péptica,
esofagitis, gastritis y duodenitis (incluyendo la inducida por H.
pylori), ulceras intestinales (incluyendo la enfermedad
inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y
proctitis) y ulceraciones gastrointestinales, (9) inflamación
neurogénica de las vías respiratorias incluyendo la tos, asma, (10)
depresión, (11) enfermedades de próstata tales como hiperplasia
benigna de próstata, (12) síndrome de los intestinos irritables y
otras enfermedades que requieran una reducción de motilidad del
intestino, (13) retinopatia diabética, (14) disfunción neuropática
de la vejiga, (15) presión intraocular elevada y glaucoma y (16)
síndrome de evacuación diarréica no específico.
En el tratamiento de animales que no son de
compañía, los compuestos de la presente invención son útiles para
incrementar la ganancia de el peso y/o para mejorar la eficacia de
utilización de alimentos y/o para aumentar una masa corporal pobre
y/o para reducir la tasa de mortalidad en el nacimiento y para
aumentar la tasa de supervivencia postnatal.
El compuesto de fórmula I se formula
preferiblemente en una forma de dosificación unitaria previa a la
administración. Por esta razón, todavía otra realización de la
presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéutico.
Las formulaciones farmacéuticas presentes se
preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes
conocidos y fácilmente disponibles. Para hacer las formulaciones de
la presente invención, el ingrediente activo (compuesto de fórmula
I) se mezclará generalmente con un vehículo o se diluirá en un
vehículo o se incluirá dentro de un vehículo que puede ser en forma
de una cápsula, sobre, papel u otro contenedor. Cuando el vehículo
sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o
líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el
ingrediente activo. Así, las composiciones pueden ser en forma de
comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, cachés,
elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles
(como un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina
blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y
polvos empaquetados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos adecuados,
excipientes y diluyentes incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa,
sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio,
alginatos, tragacantos, gelatinas, silicato de calcio, celulosa
microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua,
metilcelulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de
magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir
adicionalmente agentes lubrificantes, agentes humectantes, agentes
emulsificantes y suspensores, agentes conservantes, agentes
edulcorantes o agentes saborizantes. Las composiciones de la
invención se pueden formular de modo que proporcionen una liberación
rápida, continua o retardada del ingrediente activo tras la
administración al paciente.
Formulación
1
Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
Ingrediente activo | 5 - 500 |
Celulosa, microcristalina | 200 - 650 |
Dióxido de silicio, vaporizado | 10 - 650 |
Ácido esteárico | 5 - 15 |
Los componentes son mezclados y comprimidos para
formar comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
Ingrediente | Cantidad (mg/5 ml) |
Ingrediente activo | 5 - 500 mg |
Carboximetilcelulosa de sodio | 50 mg |
Jarabe | 1,25 mg |
Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
Sabor | q. v. |
Color | q. v. |
Agua purificada | 5 ml |
El medicamento se hace pasar a través de un
tamiz de malla Nº U.S 45. y se mezcla con la carboximetilcelulosa
de sodio y con el jarabe para formar una pasta suave. La solución de
ácido benzoico, sabor y color se diluyen con algo del agua y se
añaden a la mezcla removiendo. Entonces, se añade suficiente agua
para producir el volumen requerido.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
Ingrediente | Cantidad |
Ingrediente activo | 25 mg |
Solución salina isotónica | 1.000 ml |
La solución de los ingredientes arriba
mencionados se administra por vía intravenosa al paciente a una
velocidad de aproximadamente de 1 ml por minuto.
La dosis específica administrada es determinada
por las circunstancias particulares que rodean cada situación.
Estas circunstancias incluyen la vía de administración, el historial
médico previo del destinatario, la condición patológica o síntoma a
tratar, la gravedad de la condición/síntoma a tratar y la edad y el
sexo del destinatario. Sin embargo, se entenderá que la dosis
terapéutica administrada será determinada por el médico en vista de
las circunstancias relevantes.
Generalmente, una dosis diaria mínima eficaz de
un compuesto de fórmula I es alrededor de 5, 10, 15 o 20 mg.
Típicamente, una dosis diaria máxima eficaz es alrededor de 500,
100, 60, 50 o 40 mg. Más comúnmente, la dosis oscila entre 15 mg y
60 mg. La dosis exacta se puede determinar, de acuerdo con la
práctica estándar en la técnica médica de "valoración de
dosis" para el destinatario; eso es, administrando inicialmente
una dosis baja del compuesto e incrementando gradualmente la dosis
hasta que se observa el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos se pueden administrar por una
variedad de vías incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea,
tópica, intravenosa, intramuscular o intranasal.
Un compuesto de fórmula I se puede utilizar en
combinación con otros fármacos que se utilizan en el
tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o
condiciones para las cuales los compuestos de fórmula I son útiles.
Tal(es) fármaco(s) se puede(n) administrar por
una vía y en una cantidad comúnmente utilizada para ello, de manera
simultánea o consecutiva con un compuesto de fórmula I. Cuando un
compuesto de fórmula I se utiliza simultáneamente con uno o más
fármacos adicionales, se prefiere una forma de dosificación
farmacéutica unitaria que contiene tales fármacos además del
compuesto de fórmula I. De acuerdo con esto, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que
también contienen uno o más ingredientes activos además de un
compuesto de fórmula I. Ejemplos de ingredientes activos adicionales
que se pueden combinar con un compuesto de fórmula I, bien
administrado separadamente o en las mismas composiciones
farmacéuticas, incluyen pero no se limitan a los siguientes:
- (a)
- Sensibilizadores de insulina que incluyen (i) agonistas PPAR\gamma tales como las glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, BRL49653 y similares) y compuestos revelados en los documentos WO97/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847; (ii) biguanidas tales como la metformina y la fenformina;
- (b)
- insulina o miméticos de insulina;
- (c)
- sulfonilureas tales como la tolbutamida y la glipizida;
- (d)
- inhibidores de alfa-glucosidasa (tales como acarbosa);
- (e)
- agentes reductores de colesterol tales como
- i.
- inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas),
- ii.
- secuestrantes (colestiramina, colestipol y un derivado dialquilaminoalquilo de un dextrano entrecruzado),
- iii.
- ácido nicotínico de alcohol nicotinilo o sus sales,
- iv.
- agonistas a de receptores proliferadores-activadores como tales como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato),
- v.
- inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo, beta-sitosterol e inhibidores de la (acil CoA:co- lesterol aciltransferasa), por ejemplo, melinamida,
- vi.
- probucol,
- vii.
- vitamina E y,
- viii.
- tiromiméticos;
- (f)
- agonistas PPAR\delta tales como aquellos revelados en el documento WO97/28149;
- (g)
- compuestos antiobesidad tales como la fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistato y otros agonistas de receptores adrenérgicos \beta3;
- (h)
- agentes modificadores del comportamiento alimenticio tales como antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, el neuropeptido Y5), tales como aquellos que se revelan en los documentos WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822 y WO 97/20823;
- (i)
- agonistas PPAR\alpha tales como se han descrito en el documento WO 97/36579 por Glaxo;
- (j)
- antagonistas PPAR\gamma como se han descrito en el documento WO97/10813; y
- (k)
- inhibidores de la re-captación serotonina tales como la fluoxetina y sertralina.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula I:
en el
cual:
R^{1} es H, CN, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, C_{1}-C_{4}
haloalquilo, CO_{2}R^{8}, CONHR^{8}, NHCOR^{8}, NHR^{8},
OR^{8}, SR^{8}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8} o
SO_{2}NHR^{8};
R^{1a} es H, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
o R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono
al cual cada uno está unido para formar un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{7}; a condición de que si R^{3} es
C_{2}-C_{6} alquilo o bencilo, entonces R^{2}
tiene que ser hidrógeno;
R^{4} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{5} y R^{6} son independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{5} y R^{6} se combinan con el carbono al
cual cada uno está unido para formar un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{6};
o R^{6} se combina con X^{1}, el carbono al
cual ambos están unidos y el grupo fenilo al cual se une X^{1}
para formar un resto seleccionado del grupo que consiste en:
en las
cuales:
m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3 a
condición de que la suma de n + m es \leq 5 y que R^{5} es
H;
R^{7} es un hidrógeno, un fenilo opcionalmente
sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido;
R^{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
X es OCH_{2}, SCH_{2} o un enlace; y
X^{1} es un enlace o un resto de hidrocarburo
divalente C_{1}-C_{5;} y
X^{2} es O, S, NH, NHSO_{2}, SO_{2}NH,
CH_{2} o un enlace; o una de sus sales farmacéuticas.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el
cual:
R^{1} es H, CN, halógeno,
C_{1}-C_{4} alquilo,
C_{1}-C_{4} haloalquilo, CO_{2}R^{8},
CONHR^{8}, NHCOR^{8}, NHR^{8}, OR^{8}, SR^{8}, SOR^{8},
SO_{2}R^{8} o SO_{2}NHR^{8};
R^{1a} es H, halógeno o
C_{1}-C_{4} alquilo;
R^{4} es H o C_{1}-C_{4}
alquilo;
R^{5} y R^{6} son independientemente H o
C_{1}-C_{4} alquilo; o
R^{5} y R^{6} se combinan con el carbono al
cual cada uno está unido;
o R^{6} se combina con X^{1}, el carbono al
cual ambos están unidos y el grupo fenilo al cual X^{1} está
unido;
R^{7} es hidrógeno, fenilo o un heterociclo en
el cual dicho fenil o heterociclo está opcionalmente sustituido de
una a tres veces independientemente con hidroxi, oxo, nitro, fenil,
bencil, C_{1}-C_{4} alcoxi, COR^{8}, NHCO
(C_{1}-C_{4} alquilo), NHCO (fenil), NHCO
(bencil), OCO (C_{1}-C_{4} alquilo),
OCO_{2}R^{8} y OCONR^{8}R^{8}; y
R^{8} es H o C_{1}-C_{4}
alquilo; o una de sus sales farmacéuticas.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2
en el cual:
R^{1} es H;
R^{1a} es H;
R^{2} y R^{3} son ambos metilo o se combinan
con el carbono al cual cada uno está unido para crear un anillo
pentacíclico;
R^{4} es H;
R^{5} y R^{6} son independientemente H o
metilo;
R^{7} es fenilo, piridilo, piridazinilo o
pirimidinilo en el que que dichos restos R^{7} están sustituidos
opcionalmente una o dos veces con cloro, ciano, CONH_{2} o
CO_{2}CH_{3};
X es OCH_{2} y está conectado al sistema del
anillo indol en la posición 4 de dicho sistema;
X^{1} es CH_{2}; y
X^{2} es O; o una de sus sales
farmacéuticas.
4. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 de la fórmula:
en la cual R7 es fenilo o piridilo
y dichos restos R7 está sustituidos una vez con ciano o CONH_{2};
o una de sus sales
farmacéuticas.
5. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 que se selecciona del grupo que
consiste de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticas.
6. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 que es la sal hidrocloruro.
7. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-6 y un vehículo farmacéutico.
8. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo II.
9. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la obesidad.
10. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para su uso en el tratamiento
de la diabetes de tipo II, obesidad o para su uso en como agonista
del receptor \beta_{3}.
11. Un compuesto de fórmula II:
en la
cual:
R^{1} es H, CN, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, C_{1}-C_{4}
haloalquilo, CO_{2}R^{8}, CONHR^{8}, NHCOR^{8}, NHR^{8},
OR^{8}, SR^{8}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8} o
SO_{2}NHR^{8};
R^{2} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}; y
X es OCH_{2}, SCH_{2} o un enlace; o una de
sus sales.
12. El compuesto de la reivindicación 11 de
fórmula:
o una de sus
sales.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-6 que comprende hacer reaccionar de un compuesto
de fórmula II:
con un compuesto de fórmula
III:
en la presencia de un solvente
adecuado.
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TW200526547A (en) * | 2003-09-22 | 2005-08-16 | Theravance Inc | Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists |
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US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
US7317023B2 (en) | 2004-07-21 | 2008-01-08 | Theravance, Inc. | Diaryl ether β2 adrenergic receptor agonists |
WO2006031556A2 (en) * | 2004-09-10 | 2006-03-23 | Theravance. Inc. | Amidine substituted aryl aniline compounds |
MY158766A (en) | 2005-04-11 | 2016-11-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents |
AR053710A1 (es) | 2005-04-11 | 2007-05-16 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos |
EP2061767B1 (de) | 2006-08-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
WO2008046083A2 (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Use of oxindole compounds as therapeutic agents |
CL2007002950A1 (es) | 2006-10-12 | 2008-02-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Uso de compuestos derivados de espiro-oxindol en el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperplasia benigna de prostata, pruritis, cancer |
EP1947103A1 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-23 | 4Sc Ag | Aryloxypropanolamines, methods of preparation thereof and use of aryloxypropanolamines as medicaments |
US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
TW201014822A (en) | 2008-07-09 | 2010-04-16 | Sanofi Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
EP2350091B1 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
US8263606B2 (en) | 2008-10-17 | 2012-09-11 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
EP2348857B1 (en) | 2008-10-22 | 2016-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
CA2741672A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
AR077252A1 (es) | 2009-06-29 | 2011-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos |
DK2470552T3 (en) | 2009-08-26 | 2014-02-17 | Sanofi Sa | NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE |
EP2733145A1 (en) | 2009-10-14 | 2014-05-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Synthetic methods for spiro-oxindole compounds |
US8895596B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
PE20121699A1 (es) | 2010-02-26 | 2012-12-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Composiciones farmaceuticas del compuesto espiro-oxindol para administracion topica |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
MX348131B (es) | 2011-02-25 | 2017-05-26 | Merck Sharp & Dohme | Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos. |
WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
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US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
US20140045746A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
KR20150046330A (ko) * | 2012-10-02 | 2015-04-29 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 닭 생산의 개선 방법 |
US9840512B2 (en) | 2013-02-22 | 2017-12-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
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BR112015030326A2 (pt) | 2013-06-05 | 2017-08-29 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos |
WO2014202580A1 (en) * | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spiro-substituted oxindole derivatives having ampk activity |
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WO2016127068A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound |
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CH624395A5 (es) | 1976-01-08 | 1981-07-31 | Ciba Geigy Ag | |
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DE3310891A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-09-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte |
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DE3426419A1 (de) | 1984-07-18 | 1986-01-23 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte |
US4728651A (en) | 1985-10-24 | 1988-03-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Antihypertensive thieno-isoxazoles and -pyrazoles |
GB8528633D0 (en) | 1985-11-21 | 1985-12-24 | Beecham Group Plc | Compounds |
US5451677A (en) | 1993-02-09 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
TW363959B (en) | 1994-03-23 | 1999-07-11 | Sankyo Co | Thiazolidine and oxazolidine derivatives, their preparation and their medical use |
IL113410A (en) | 1994-04-26 | 1999-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them |
US5705515A (en) * | 1994-04-26 | 1998-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
US6075040A (en) | 1996-09-05 | 2000-06-13 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
ZA967892B (en) | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
AU712057B2 (en) | 1996-06-07 | 1999-10-28 | Merck & Co., Inc. | Oxadiazole benzenesulfonamides as selective beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
ATE215369T1 (de) | 1996-09-05 | 2002-04-15 | Lilly Co Eli | Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten |
US6011048A (en) * | 1997-01-28 | 2000-01-04 | Merck & Co., Inc. | Thiazole benzenesulfonamides as β3 agonists for treatment of diabetes and obesity |
EA199900692A1 (ru) | 1997-01-28 | 2000-02-28 | Мерк Энд Ко., Инк. | БЕНЗОЛСУЛЬФАМИДЫ ТИАЗОЛА КАК βАГОНИСТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА И ОЖИРЕНИЯ |
AUPP796798A0 (en) | 1998-12-30 | 1999-01-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
JP2003055344A (ja) | 1999-01-29 | 2003-02-26 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 3,7−ジ置換インドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
AU6050000A (en) | 1999-07-22 | 2001-02-13 | Eli Lilly And Company | Improved method of treating type ii diabetes and obesity |
WO2001036412A1 (en) | 1999-11-15 | 2001-05-25 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of aryloxy propanolamines |
WO2001035947A2 (en) | 1999-11-15 | 2001-05-25 | Eli Lilly And Company | Treating wasting syndromes with aryloxy propanolamines |
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