JPH06279404A - 新規ニトロインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式αの新規ニトロインドール誘導体。 【効果】 一般式αの化合物は、式Ｉのロイコトリエン
拮抗作用を有する化合物の製造のための中間体である。 【化１】 〔式αにおいて、Ｒａ＝Ｈ；Ｒｄ＝Ｈ，ＣＨ_３；Ｒ^２＝
Ｈ；Ｑ＝Ａ^１に対してのオルト位にメトキシ基を有する
８−フェニレン；Ａ^１＝ＣＨ_２；Ａ^２＝直結；Ｔ＝ＣＯ
ＯＲｈ；Ｒｈ＝Ｈ，Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル〕〔式Ｉにお
いて、Ｚ−Ｙ−Ｘ＝ベンゼン環と結合している、１乃至
３個の窒素を含有する５員複素環を形成するための基；
Ｒ^１＝Ｃ_１〜Ｃ_１０−（フルオロ）アルキル等；Ｒ^２＝
Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ア
ルコキシ；Ｌ＝Ｗ−ＣＺ−ＮＨ；Ｗ＝Ｏ，Ｓ，ＮＨ、直
結；Ｚ＝Ｏ，Ｓ；Ａ^１＝Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキレン、ビニ
レン；Ａ^２＝直結；Ｍ＝カルボキシ、１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル等〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規のヘテロ環式アミ
ド誘導体、殊に、ロイコトリエン（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅ
ｎｅ）として公知の１種以上のアラキドン酸代謝生成物
の薬物学的作用に拮抗する（以後これをロイコトリエン
拮抗特性と称する）、ベンゾヘテロサイクリルアルカノ
イック酸から誘導された新規アミド（及び関連テトラゾ
ール及びアシルスルホンアミド）製造用中間体に関す
る。この新規ヘテロ環式アミド誘導体は、このような拮
抗作用が望ましいところで有用である。従って、このよ
うな化合物は、ロイコトリエンと密接な関係のある疾
病、例えばアレルギー又は炎症性疾患又は内毒素性又は
外傷性ショック状態の治療に有効であり得る。

【０００２】

【従来の技術】米国特許第３２７１４１６号及び同第３
４７０２９８号明細書中には、５−アセタミド−１−ベ
ンジル−α，２−ジメチルインドール−３−酢酸誘導体
及び（５−アセタミド−１−ベンジル−１Ｈ−インダゾ
ール−３−イル）オキシ酢酸誘導体がそれぞれ抗炎症性
化合物として記載されており、６−アミノ−１−ベンジ
ルインダゾールのＮ−アシル誘導体が記載されており
［Ｅ．ヘニング（Ｈｅｎｎｉｎｇ）等によるファルマツ
イ（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ）（１９７４）、２９、６８５
〜７参照］及び６−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−プロパノ
イック酸メチルエステルが登録されている［ケミカル・
アブストラクツ登録番号２７８０２−５３−５：Ｃｈｅ
ｍ．Ａｂｓ．７４、４６３５（Ｍ）］。

【０００３】

【発明を達成するための手段】ところで、ベンゼノイド
環中に１個のアミド性置換分を有し、ロイコトリエンと
して公知のアラキドン酸代謝生成物１種以上に拮抗する
予想外の特性を有する一連のベンゾヘテロ環式誘導体製
造用の中間体は新規化合物であることを発見した。

【０００４】この新規化合物は、次式：

【０００５】

【化２】

【０００６】［式中Ｒａは水素を表わし、Ｒｄは水素又
はメチルを表わし、Ｒ²は水素を表わし、ＱはＡ¹に対し
てオルト位にメトキシ置換基を有するｐ−フェニレンを
表わし、Ａ¹はメチレンを表わし、Ａ²はＴへの直接結合
であり、Ｔはカルボキシ又は式ＣＯＯＲｈの基を表わ
し、ここでＲｈはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わす］の化合
物である。

【０００７】この化合物のうち有利な化合物は次のもの
である。

【０００８】３−メトキシ−４−（５−ニトロインドー
ル−３−イルメチル）安息香酸メチル、３−メトキシ−
４−（１−メチル−５−ニトロインドール−３−イルメ
チル）安息香酸メチル及び４−（５−ニトロインドール
−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸。

【０００９】本発明の化合物から、Ｉ式：

【００１０】

【化３】

【００１１】［式中基＞Ｘ−Ｙ−Ｚは、次の群： （ａ） ＞ＣＲｃ−ＣＲａＲｂ−ＮＲｄ−、（ｂ） ＞
Ｃ＝Ｎ−Ｚａ−、（ｃ） ＞Ｃ＝ＣＲａ−Ｚｂ−、
（ｄ） ＞Ｎ−ＣＲａ＝Ｎ−、（ｅ） ＞Ｎ−ＣＲｂＲ
ｅ−ＣＲｃＲｆＺｂ−、（ｆ） Ｎ−Ｎ＝Ｎ−、（ｇ）
＞Ｎ−ＮＲｇ−ＣＯ−、（ｈ） ＞Ｎ−Ｎ＝Ｃ．ＯＲｄ
−から選択したものであり、ここで＞は２本の別々の結
合を意味し、Ｒａは水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであ
り、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ水素又は存在する炭素−炭
素結合と一緒になって不飽和結合を形成しており、Ｒｄ
は水素又は１個又は２個の二重結合又は三重結合を有し
ていてもよく、中の１個の炭素原子は酸素又は硫黄で換
えられていてもよいＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル基（このＣ₁〜
Ｃ₁₀−アルキルは付加的に、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、シ
アノ、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、カ
ルバモイル、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
［Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル］カルバモイル及びＣ₁〜Ｃ₄−ア
ルコキシカルボニルよりなる群から選択した置換分１個
を有していてもよい）であるか、又はＲｄはＣ₃〜Ｃ₈−
シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄
−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−カルカノイル及びフェニル−Ｃ
₁〜Ｃ₄−アルキル基（このフェニル分は、シアノ、ハロ
ゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ及び
トリフルオロメチルより選択した置換分を有していても
よい）よりなる群から選択されたものであり、Ｒｅ及び
Ｒｆは独立に水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒｇ
はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｚａは式：−Ｎ（Ｒｄ）
−（ここでＲｄは前記のものを表わす）の置換イミノで
あり、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が＞Ｎ−ＣＲｂＲｅ−ＣＲｃＲｆ
Ｚｂ−である場合にはＺｂはオキシであるか又は−Ｘ−
Ｙ−Ｚ−が＞Ｃ＝ＣＲａ−Ｚｂ−である場合には、Ｚｂ
はチオであり、基：Ｒ¹．Ｌ−は式：Ｒ¹．Ｗ．ＣＯ．Ｎ
Ｈ−又はＲ¹．Ｗ．ＣＳ．ＮＨ−のアミド性残基を表わ
し、ここで、Ｒ¹は１個以上の弗素置換分を有していて
もよいＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキル基であるか又はＲ¹はＣ₁〜
Ｃ₆−アルキル分が１個の弗素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキ
シ置換分を有していてもよく、フェニル分がハロゲン、
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ及びトリフ
ルオロメチルから選択した１個の置換分を有していても
よいフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基であるか又はＲ¹
は環式分が１個の不飽和結合を有していてもよく、１個
又は２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル置換分を有していてもよ
いＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル又はＣ₃〜Ｃ₈−シクロアル
キル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基であり、Ｗはオキシ、チ
オ、イミノ又はＲ¹への直接結合であり、Ｒ²は水素、ハ
ロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ
であり、Ｑは、独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄
−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ及びトリフルオルメ
チルよりなる群から選択した１個以上の置換分を有して
いてもよいフェニレンであり、Ａ¹はＣ₁〜Ｃ₂−アルキ
レン又はビニレンであり、Ａ²はＭへの直接結合であ
り、Ｍはカルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル及
び式：−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯｍＲ³（ここで、ｍは１又は
２の整数であり、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈
−シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂−アリール、原子数５〜
１２を有し、その少なくとも１個が炭素原子で、その少
なくとも１個が酸素、硫黄及び窒素から選択したものよ
りなるヘテロアリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂−アリール−Ｃ₁〜Ｃ
₄−アルキルであり、これらの中で芳香族又はヘテロ芳
香族基はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア
ルコキシ、トリフルオルメチル、ニトロ及びアミノ基よ
りなる群から選択した１個又は２個の置換分を有してい
てよい）のアシルスルホンアミド残基よりなる群から選
択した酸基である］の化合物又はその薬物学的に認容性
の塩が得られる。

【００１２】特定のＩ式の化合物例えばＲ¹が非対称的
に置換された炭素原子を有する化合物は、光学活性形及
びラセミ形で存在することができ、単離されることが認
められる。更に、特定のＩ式の化合物例えばＲｄは連鎖
−Ａ¹．Ｑ．Ａ²−がビニレン基を有する化合物は、この
基のまわりの別個の立体異性形（Ｅ及びＺ）で存在する
ことができ、単離されうることも明らかである。いくつ
かの化合物は、１以上の互変異性形で存在することがで
きる。いくつかの化合物は多形を示すことができる。Ｉ
式の化合物は任意のラセミ形、光学活性形、互変異性
形、多形又は立体異性形又はこれらの混合物を包含し、
これは、ロイコトリエン拮抗特性を有し、光学活性形を
得る方法（例えばラセミ形の分割又は光学活性出発物質
からの合成による）及び個々の「Ｅ」及び「Ｚ」立体異
性体を得る方法（例えばこれら混合物のクロマトグラフ
ィによる分離）及び後に記載の標準試験によるロイコト
リエン拮抗特性の測定法は文献中に公知である。

【００１３】本明細書中で、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ等は一般
的な基を意味し、他の意味を有しない。一般的な「Ｃ₁
〜Ｃ₆−アルキル」には直鎖及び分枝鎖のアルキル基が
包含されるが、個々のアルキル基例えば「プロピル」に
は単なる直鎖（ノルマル）基のみが包含され、分枝鎖異
性体、例えば「イソプロピル」は、特別に指示されてい
る。他の一般的な基例えば「アルキレン」及び「アルケ
ニレン」等に対しても同様な規定を適用する。

【００１４】前記範囲のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ等の一般的な
基の特別有用なものは次のとおりである：Ｒａ、Ｒｅ、
Ｒｆ、Ｒｇ又はＲ²がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである場合の
特に有用なものの例は、メチル、エチル又はプロピルで
ある。

【００１５】Ｒ²がＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである特に有
用なものの例は、メトキシ又はエトキシであり、それが
ハロゲンである場合の例は弗素、塩素又は臭素である。

【００１６】ＲｄがＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキルである特に有
用なものの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、３−メチルブ
チル、ペンチル又はヘキシルであり、１個又は２個の二
重結合又は三重結合を有するアルキル基である場合の例
はビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチルアリ
ル、３−メチルブテ−２−エニル、１，３−ペンタジエ
ニル、２−プロピニル又は３−ブチリルであり、１個又
は２個の炭素原子が酸素又は硫黄で換えられているアル
キルである場合の例は、２−メトキシエチル又は２−メ
チルチオエチルである。

【００１７】Ｒｄ上に場合により存在する置換分の特に
有用なものの例は次のとおりである：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ
キシの例はメトキシ又はエトキシ；Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アル
キルカルバモイルの例はＮ−メチル−又はＮ−エチル−
カルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバ
モイルの例はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル；Ｃ₁〜Ｃ₄
−アルコキシカルボニルの例はメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルである。

【００１８】ＲｄがＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルである場
合の特に有利なものの例は、シクロプロピル、シクロペ
ンチル又はシクロヘキシルであり；これがＣ₃〜Ｃ₈−シ
クロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである場合の特に有
利なものの例は、シクロプロピルメチル、シクロペンチ
ルメチル又はシクロヘキシルメチルであり；これがＣ₂
〜Ｃ₆−アルカノイルである場合の有利なものの例はア
セチル又はプロピオニルであり、これがフェニル−Ｃ₁
〜Ｃ₄−アルキルである場合の有利なものの例はベンジ
ル、１−フェニルエチル又は２−フェニルエチルであ
る。

【００１９】Ｒ¹がＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキルである場合の有
利なものの例は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、１−エ
チルペンチル又はノニルであり、これが１個以上の弗素
置換分を有する場合の特に有利なものの例は、２，２，
２−トリフルオルエチル又はヘプタフルオルプロピルで
ある。

【００２０】Ｒ¹がフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであ
る場合の特に有用なものには、例えばベンジル、１−フ
ェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロ
ピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、
１−メチル−１−フェニルエチル、１−フェニルブチル
及び１−フェニルペンチルが包含され、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル
キル分上の場合により存在するＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ置
換分の特別なものの例はメトキシ又はエトキシである。

【００２１】前記定義におけるようにＲ¹又はＲｄのフ
ェニル分又はその部分上に存在しうる場合による置換分
としては、例えば次のものが包含される：ハロゲンに関
しては弗素、塩素及び臭素よりなる群から選択したもの
であり；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルに関してはメチル及びエチ
ルよりなる群から選択したもの；Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ
に関しては、メトキシ及びエトキシよりなる群から選択
したもの。

【００２２】Ｒ¹がＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルである特
に有用なものの例は、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル又はシクロヘプチルであり、これがＣ₃
〜Ｃ₈−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルである場
合の特に有用なものの例は、シクロブチルメチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロ
ペンチルエチル、２−シクロペンチルエチル、１−シク
ロペンチルプロピル、１−シクロヘキシルプロピル、１
−シクロペンチルブチル、１−シクロヘキシルブチルで
あり、シクロアルキル環中に１個の不飽和結合を有する
基の特別なものの例は、シクロヘキセニル又はシクロヘ
キセニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（例えばシクロヘキセニ
ルメチル又は１−（シクロヘキセニル）ブチル）であ
り；このような基の環状分上に場合により存在するＣ₁
〜Ｃ₄−アルキル置換分の特別な例は、メチル、エチル
又はイソプロピルである。

【００２３】Ｑの特別に有用なものは、有利に弗素、塩
素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたは
トリフルオルメチル置換分を有しているｍ−フェニレン
又はｐ−フェニレンである。

【００２４】Ａ¹がＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンである場合の
特別な例はメチレン、エチレン又はエチリデンである。

【００２５】Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである特別なも
のの例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又は
ブチルであり；Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルである場合の
特別に有利なものの例は、シクロペンチル又はシクロヘ
キシルであり；これがＣ₆〜Ｃ_{1 2}−アリールである場合
の特に有利なものの例は、フェニル、１−ナフチル又は
２−ナフチルであり；これがヘテロアリールである場合
の特に有利なものの例は、フリール、チエニル又はピリ
ジルであり；これがＣ₆〜Ｃ₁₂−アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−
アルキルである場合の特に有利なものの例はベンジル、
１−ナフチルメチル又は２−ナフチルメチルであり；こ
れがヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである場合の
特に有利なものの例はフリールメチル、チエニルメチル
又はピリジルメチルである。

【００２６】Ｒ³の芳香族又はヘテロ芳香族分又はその
１部上に場合により存在しうる置換分の特に有利なもの
には、Ｒ¹におけるフェニル分と関連している前記定義
のものを包含する。

【００２７】前記の基に関するより有利なものの例に
は、次の群より選択したものが包含される：Ｒ¹に関し
て：エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−エチル
プロピル、ヘキシル、ヘプチル、１−エチルペンチル、
ノニル、ヘプタフルオルプロピル、ベンジル、４ークロ
ルベンジル、４ートリフルオルメチルベンジル、４−メ
チルベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチ
ル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−フェニルプ
ロピル、１−フェニルペンチル、α−フルオルベンジ
ル、α−メトキシベンジル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロ
ヘキシルメチル、２−シクロペンチルエチル、１−シク
ロペンチルブチル、１−シクロヘキシルプロピル、１−
シクロヘキシルブチル、５−メチル−２−（１−メチル
エチル）−シクロヘキシル及び１−シクロヘキセニル−
４−イル；Ｒ²に関して：水素、弗素、塩素、臭素、メ
チル及びメトキシ；Ｒ³に関して：メチル、イソプロピ
ル、ブチル、シクロペンチル、フェニル、４−シクロフ
ェニル、４−メチルフェニル、２−メチルフェニル、ナ
フチル、チエニ−２−イル及び６−クロルピリジ−３−
イル；Ｒａに関して：水素及びメチル；Ｒｂ及びＲｃに
関して：水素、ＲｂとＲｃは存在する炭素−炭素結合と
一緒になって不飽和結合を形成；Ｒｄに関して：水素、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、アリル、プロパルギル、３−メチルブチル、３−メ
チルブテ−２−エニル、３−カルバモイルエチル、カル
ボキシメチル、カルボキシエチル、Ｎ−エチルカルバモ
イルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルメチル、
２−カルボキシビニル、２−（メトキシカルボニル）−
ビニル、メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シク
ロペンチル、シクロプロピルメチル、アセチル、ベンジ
ル、３−シアノベンジル及び４−クロルベンジル；Ｒｅ
及びＲｆに関して：水素、メチル及びエチル；Ｒｇに関
して：メチル、エチル及びプロピル；Ａ¹に関して：メ
チレン及びエチレン；Ａ²に関して：直接結合及びメチ
レン；Ｑに関して：ｍ−フェニレン及びｐ−フェニレン
（場合によっては弗素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ
又はトリフルオルメチル置換分を有する）；Ｗに関し
て：オキシ、イミノ、チオ及び直接結合。

【００２８】特に重要な特定の基の例には、次の群より
選択したものを包含する：Ｒ¹に関して：ブチル、ペン
チル、１−エチルペンチル、１−フェニルプロピル、α
−フルオルベンジル、α−メトキシベンジル、シクロペ
ンチル及びシクロペンチルメチル；Ｒ²に関して：水
素；Ｒ³に関して：フェニル及び２−メチルフェニル；
Ｒａに関して：水素；Ｒｂ及びＲｃに関して：水素及び
ＲｂとＲｃが存在する炭素−炭素結合と一緒になって不
飽和結合を形成；Ｒｄに関して：水素、メチル、エチ
ル、プロピル、ヘキシル、アリル、プロパルギル、３−
メチルブチル、３−メチルブテ−２−エニル、カルボキ
シメチル、カルボキシエチル、Ｎ−エチルカルバモイル
メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−メ
トキシエチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチ
ル、アセチル、ベンジル及び３−シアノベンジル；Ｒｅ
又はＲｆに関して：水素；Ｒｇに関して：プロピル；Ａ
¹に関して：メチレン；Ａ²に関して：直接結合；Ｑに関
して：ｍ−フェニレン及びｐ−フェニレン（場合により
ヒドロキシ又はメチレン置換分を有する）；Ｗに関し
て：オキシ、イミノ及び直接結合。

【００２９】前記定義内に、多くの亜群の化合物例えば
次のもの： （ｉ） Ｉａ式：

【００３０】

【化４】

【００３１】のインドール及びインドリン； （ii） Ｉｂ式：

【００３２】

【化５】

【００３３】のベンズイソオキサゾール、ベンズイソチ
アゾール及びインダゾール； （iii） Ｉｃ式：

【００３４】

【化６】

【００３５】のベンゾ［ｂ］フラン及びベンゾ［ｂ］チ
オフェン； （iv） Ｉｄ式：

【００３６】

【化７】

【００３７】のベンズイミダゾール； （ｖ） Ｉｅ式：

【００３８】

【化８】

【００３９】の１，４−ベンズオキサジン及び１，４−
ベンゾチアジン； （vi） Ｉｆ式：

【００４０】

【化９】

【００４１】のベンゾトリアゾール； （vii） Ｉｇ式：

【００４２】

【化１０】

【００４３】のインダゾロン及び （viii） Ｉｈ式：

【００４４】

【化１１】

【００４５】のインダゾール；（ここで、各亜群の中で
ｍ、Ｒ¹〜Ｒ³、Ｒａ〜Ｒｇ、Ｚａ、Ｚｂ、Ａ¹、Ａ²、
Ｑ、Ｗ及びＭは前記の定義の任意のものを表わす）がこ
れらの薬物学的に認容性の塩と共に包含される。

【００４６】前記亜群内で更にＩ式の亜群の化合物は次
のもの： （ix） 式中のＲｂ及びＲｃが存在する炭素−炭素結合
と一緒になって不飽和結合を形成しているＩａ式の化合
物； （ｘ） 式中のＺｂがオキシ又はチオであり、Ｒｂ及び
Ｒｃが水素であるＩｅ式の化合物（ここで各々の亜群
（ix）及び（ｘ）において、残りの一般的な基は前記の
定義の任意のものである）；及び薬物学的に認容性の塩
よりなる。

【００４７】前記の亜群において、Ａ¹の有利なものの
例は、メチレンであり、Ａ²の有利なものの例はＭへの
直接結合であり；Ｑの有利なものの例はｐ−フェニレン
（場合によってはメトキシ、殊にＡ¹に対してオルト位
のメトキシで置換されている）；及びＭの有利なものの
例はカルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は式
−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ₂Ｒ⁴の基であり、ここでＲ⁴は、場
合によりＲ³に関する定義と同様に置換されていてよい
フェニル例えば２−メチルフェニルである。一般に、Ｉ
式のベンゼン分に結合すべき基Ｒ¹．Ｌ−に関しては、
基Ｘに対してメタ−関係を有するが基Ｚに対してはオル
ト関係を有しないようであるのが有利である。Ｒ¹．Ｌ
−に関する有利なものの例は、Ｒ¹．Ｗ．ＣＯ．ＮＨ−
であり、Ｗに関する有利なものの例は、オキシ、イミノ
又は直接結合であり、Ｗがオキシ又はイミノである場合
のＲ¹の有利なものの例はシクロペンチルであり、Ｗが
直接結合である場合のＲ¹の有利なものの例はシクロペ
ンチルメチルである。

【００４８】Ｉ式の化合物の有利な群は、次のもの： ＩＩａ式：

【００４９】

【化１２】

【００５０】のインドール誘導体、 ＩＩｂ式：

【００５１】

【化１３】

【００５２】のインダゾール誘導体、 ＩＩｃ式：

【００５３】

【化１４】

【００５４】のベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、 ＩＩｄ式：

【００５５】

【化１５】

【００５６】のベンズイミダゾール誘導体、 ＩＩｅ式：

【００５７】

【化１６】

【００５８】の２，３−ジヒドロベンズ−１，４−オキ
サジン誘導体、 ＩＩｆ式：

【００５９】

【化１７】

【００６０】のベンゾトリアゾール誘導体、及び ＩＩｇ式：

【００６１】

【化１８】

【００６２】のインダゾール誘導体（ここでＲ¹、Ｒ²、
Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｗ、Ｑ、Ａ²及びＭは前記定
義の任意のものを有する）及びこれらの薬物学的に認容
性の塩よりなる。

【００６３】ＩＩａ及びＩＩｂ式の誘導体のＭがカルボ
キシである場合のＲｄの特に有用なものには、メチル、
エチル、プロピル、２−メトキシエチル、Ｎ−エチルカ
ルバモイルメチル及びシクロペンチルが包含される。Ｉ
Ｉａ及びＩＩｂの誘導体でＭが式−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ₂
Ｒ⁴であり、Ｒ⁴がフェニルである場合のＲｄの特に有用
なものには、水素、メチル、２−メトキシエチル及びＮ
−エチルカルバモイルメチルが包含される。ＩＩａ及び
ＩＩｂ式の誘導体のＭが式：−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ₂Ｒ⁴の
基であり、Ｒ⁴が２−メチルフェニルである場合のＲｄ
の特に有利なものには、メチル及びＮ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルメチルが包含される。ＩＩｇ式の誘導体のＲ
¹．Ｌ−がＲ¹．Ｗ．ＣＯ．ＮＨ−（ここでＲ¹、Ｗはシ
クロペンチルオキシである）で、Ｍがカルボキシ又は−
ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ₂Ｒ⁴（ここでＲ⁴はフェニルである）
である場合のＲｄの特に有利なものは、メチルである。
ＩＩｇの誘導体のＲ¹．Ｌ−がＲ¹．Ｗ．ＣＯ．ＮＨ−
（ここでＲ¹はシクロペンチルメチルであり、Ｗは直接
結合であり、Ｍはカルボキシ又は−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ₂
Ｒ⁴（ここでＲ⁴は２−メチルフェニルである）である場
合のＲｄの特に有利なものはＮ−エチルカルバモイルメ
チルである。

【００６４】Ｉ式の化合物のうち次のもの：Ｎ−［４−
［５−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１
−メチルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ
ベンゾイル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−［５
−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−１−
（Ｎ−エチルカルバモイルメチル）インドール−３−イ
ルメチル］−３−メトキシベンゾイル］ベンゼンスルホ
ンアミド、Ｎ−［４−［５−（シクロペンチルオキシカ
ルボニル）アミノ−１−メチルインダゾール−３−イル
メチル］−３−メトキシベンゾイル］ベンゼンスルホン
アミド、Ｎ−［４−［５−（シクロペンチルオキシカル
ボニル）アミノ−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル］−３−メトキシベンゾイル］−２−メチルベンゼン
スルホンアミド、Ｎ−［４−［５−（２−シクロペンチ
ルアセタミド）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
イルメチル）インドール−３−イルメチル］−３−メト
キシベンゾイル］−２−メチルベンゼンスルホンアミ
ド、Ｎ−［４−［６−（シクロペンチルオキシカルボニ
ル）アミノ−２，３−ジヒドロベンズ−１，４−オキサ
ジン−４−イルメチル］−３−メトキシベンゾイル］ベ
ンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−［６−（２−シクロ
ペンチルアセタミド）−２，３−ジヒドロベンズ−１，
４−オキサジン−４−イルメチル］−３−メトキシベン
ゾイル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−［５−
（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノベンゾ
［ｂ］チエン−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾ
イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−［６−（２
−シクロペンチルアセタミド）ベンズイミダゾール−１
−イルメチル］−３−メトキシベンゾイル］−ベンゼン
スルホンアミド、Ｎ−［４−［６−（２−シクロペンチ
ルアセタミド）−２，３−ジヒドロベンズ−１，４−オ
キサジン−４−イルメチル］−メトキシベンゾイル］−
２−メチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−［６−
（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノ−３−メト
キシインダゾール−１−イルメチル］−３−メトキシベ
ンゾイル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−［５−
（Ｎ′−シクロペンチルウレイド）−１−メチルインド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾイル］−
２−メチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−［６−
（２−シクロペンチルアセタミド）ベンゾトリアゾール
−１−イルメチル］−３−メトキシベンゾイル］ベンゼ
ンスルホンアミド、Ｎ−［４−［５−（シクロペンチル
オキシカルボニル）アミノインダゾール−３−イルメチ
ル］−３−メトキシベンゾイル］ベンゼンスルホンアミ
ド、Ｎ−［４−［５−（シクロペンチルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−（２−メトキシエチル）インドール−
３−イルメチル］−３−メトキシベンゾイル］−ベンゼ
ンスルホンアミド、Ｎ−［４−［５−（２−シクロペン
チルアセタミド）−１−メチルインドール−３−イルメ
チル］−３−メトキシベンゾイル］ベンゼンスルホンア
ミド、Ｎ−［４−［６−（２−シクロペンチルアセタミ
ド）−３−（Ｎ−エチルカルバモイルメトキシ）インダ
ゾール−１−イルメチル−３−メトキシベンゾイル］−
２−メチルベンゼンスルホンアミド及びＮ−［４−［６
−（シクロペンチルオキシカルボニル）アミノベンズイ
ミダゾール−１−イルメチル］−３−メトキシベンゾイ
ル］ベンゼンスルホンアミドは特に有利であり、遊離酸
の形でも、それらの相応する薬物学的に認容性の塩とし
ても使用できる。

【００６５】Ｉ式の化合物の好適な薬物学的に認容性の
塩の例は、生理学的に認容性の陽イオンを形成する塩基
で形成された塩例えばアルカリ金属（殊にナトリウム及
びカリウム）、アルカリ土類金属（殊にカルシウム及び
マグネシウム）、アルミニウム及びアンモニウムの塩並
びに適当な有機塩基例えばトリエチルアミン、モルホリ
ン、ピペリジン及びトリエタノールアミンで形成される
塩である。充分に塩基性であるＩ式の化合物に関して、
好適な薬物学的に認容性の塩の例には、酸付加塩、例え
ば強酸例えば塩酸、硫酸又は燐酸とから形成されるよう
なものが包含される。

【００６６】Ｉ式の化合物は、構造的に類似のヘテロ環
式化合物の製造のために化学文献に公知の方法で製造で
きる。前記定義のＩ式の化合物を製造するこのような方
法は、本発明のもう１つの目的であり、次の方法で説明
され、ここで一般的な基の定義は前記のとおりであり、
ＴはＣＯＯＲｈ（ここでＲｈは以下に記載のものであ
る）、ＣＮ及びＭに関する前記定義のものよりなる群か
ら選択した基として定義されており、Ｕは好適な離脱し
うる基、例えばハロゲン（殊に塩素、臭素又は沃素）又
はアルカン−又はアレン−スルホニルオキシ（殊にメタ
ンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）として定義され、Ｈａｌは、ハロゲン殊に、塩素、
臭素又は沃素として定義されている。

【００６７】（Ａ） 式中のＭがカルボン酸基である化
合物を得るために、ＩＩＩ式：

【００６８】

【化１９】

【００６９】［式中Ｒｈは有利に除去される酸保護基例
えば、アセトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄
−アルキルチオ置換分を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆−ア
ルキル又はフェニル又はベンジル基である］の好適なエ
ステルを分解する。

【００７０】Ｒｈの特に有利なものの例は、メチル、エ
チル、プロピル、ｔ−ブチル、アセトキシメチル、メト
キシメチル、２−メトキシエチル、メチルチオメチル又
はフェニル又はベンジルである。

【００７１】ＩＩＩ式の特定の出発エステルは、ロイコ
トリエン拮抗体としてのそれら自身で活性であり得（例
えば生体内で相応するカルボン酸に変換することによ
る）、例えばＲｈがＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、これら
は本発明の範囲内に包含される。

【００７２】この分解は、有機化学の文献に公知の種々
の方法の任意の１方法を用いて実施することができる。
従って、例えば必要に応じ、分子内の他の官能基の加水
分解による除去を最底にするように調節された酸性又は
塩基性条件下に慣用の加水分解により実施できる。Ｒｈ
がメチルである場合にも、エステルは、例えばＮ，Ｎ′
−ジメチルプロピレン尿素中のリチウムトリエトキシド
を用いて親核性脱メチル化により分解できる。特定の状
況下で、例えばＲｈがｔ−ブチルである場合に、熱的手
段で例えば１００〜１５０℃の温度でＩＩＩ式のエステ
ルを単独で又は適当な溶剤又は希釈剤例えばジフェニル
エーテル中で加熱することにより分解することもでき
る。付加的に、Ｒｈがｔ−ブチルである場合に、この分
解は例えばトリメチルシリルトリフレートを用い、次い
で水を用いて慣用方法で実施することができる。更に、
特定の状況下で、例えばＲｈがベンジルである場合、こ
の分解を還元的手段で例えば大気圧下で、適当な触媒例
えば有利に担体としての獣炭上のパラジウム又は白金の
存在で水素を用いて実施することができる。

【００７３】ＩＩＩ式のエステルを分解するための有利
な方法は、このエステルと適当な塩基例えばアルカリ金
属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩（例えば
水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カルシウム又は炭酸カリウム）とを、適当な水性
溶剤又は希釈剤例えば、場合によっては水と混じりうる
アルカノール、グリコール、ケトン又はエーテル（例え
ばメタノール、エタノール、エチレングリコール、２−
メトキシエタノール、アセトン、メチルエチルケトン、
テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタン）と
一緒にした水中で、例えば１５〜１００℃の温度でかつ
有利に室温又は室温付近の温度で反応させることよりな
る。このような方法を用いる際に、生じるＩ式の生成カ
ルボン酸（ここでＭはカルボキシ基）は、まず、加水分
解のために使用された塩基の相応する塩として得られ、
それ自体として単離できるか又は慣用の酸性化法によ
り、例えば適当な強酸例えば塩酸又は硫酸との反応によ
り遊離酸形に変えることができる。

【００７４】（Ｂ） ＩＶ式：

【００７５】

【化２０】

【００７６】［式中ＴはＭに関する定義から選択され
る］のアミンをアシル化する。

【００７７】Ｗがオキシ、チオ又は直接結合である場合
の好適なアシル化剤の例は、式：Ｒ¹．Ｘａ．ＣＯ．Ｈ
ａｌ（ここでＸａはＷに対する前記定義の１つである）
の酸ハロゲン化物である。

【００７８】Ｗがイミノである好適なアシル化剤の例
は、式Ｒ¹．ＮＣＯのイソシアネートである。

【００７９】酸ハロゲン化物をアシル化剤として使用す
る際に、好適な塩基例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン又は４−
（ジメチルアミノ）ピリジンが有利に、適当な不活性溶
剤又は希釈剤例えば、ジクロルメタン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタン
と一緒にも使用される。イソシアネート又はイソチオシ
アネートをアシル化剤として使用する際に、同じ又は類
似の不活性溶剤又は希釈剤を用いることができる。

【００８０】Ｗが直接結合である場合、アシル化剤は
式：Ｒ¹．ＣＯ₂Ｈのカルボン酸であってもよい。この場
合、適当な縮合剤例えばカルボジイミド（例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド又はこれらの
塩）又は１，１′−カルボニルジイミダゾールも有利
に、適当な不活性溶剤又は希釈剤例えば酸ハロゲン化物
と共に使用するための前記のものの１種と共に使用され
る。

【００８１】一般に、アシル化は、−２０〜６０℃の範
囲の温度、有利に室温付近の温度で実施される。

【００８２】（Ｃ） 式中の＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−が前記定義
の（ａ）又は（ｂ）に記載のものであるがＺａが式−Ｎ
（Ｒｄ）−の置換イミノであるＩ式の化合物を得るため
に、Ｖ式：

【００８３】

【化２１】

【００８４】［式中＞Ｄ−Ｅ−Ｇ−は式：＞ＣＲｃ−Ｃ
ＲｂＲａ−ＮＨ−又は＞Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−であり、ＴはＭ
の定義から選択したものである］のイミノ化合物を式：
Ｒｄ．Ｕのアルキル化剤と反応させる。

【００８５】この方法は、例えばＩＩａ式の化合物の製
造に特に好適である。

【００８６】この反応は有利に適当な塩基例えばアルカ
リ金属水素化物例えば水素化ナトリウム又は水素化カリ
ウムの存在で適当な溶剤又は稀釈剤中例えばテトラヒド
ロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピロ
リドン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施する
のが有利である。Ｖ式の化合物は、予め適当な塩基例え
ば、ナトリウム又はカリウムのメトキシド、ｔ−ブトキ
シド又はヒドリド又はブチルリチウムとの反応で予め形
成された無水のアルカリ金属塩の形で使用することもで
き、この場合、慣用の広範な溶剤又は稀釈剤をアルキル
化剤との反応に使用することができる。

【００８７】双方の場合に、このアルキル化は、一般
に、−１０〜４０℃の範囲の温度で、有利には室温付近
の温度で実施する。

【００８８】（Ｄ） 式中の＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−が前記定義
の（ａ）のものであり、ＲｂとＲｃが存在する炭素−炭
素結合と一緒になって不飽和結合を形成しているＩ式の
化合物を得るために、ＶＩ式：

【００８９】

【化２２】

【００９０】のインドールと式：Ｕ．Ａ¹．Ｑ．Ａ²．Ｍ
のアルキル化剤とを、適当なルイス酸の存在で反応させ
る。

【００９１】特に好適なルイス酸は、例えば酸化銀、炭
酸銀、フルオルホウ酸銀、トリフルオルホウ酸銀、トリ
フルオル酢酸銀、トリフルオルメタンスルホン酸銀、塩
化亜鉛、塩化第二鉄又は塩化第二錫である。

【００９２】この方法は、一般に、適当な溶剤又は稀釈
剤例えばアセトン、ジクロルメタン、アセトニトリル又
はエーテル系溶剤例えば場合により炭化水素稀釈剤例え
ばトルエン又はキシレンと一緒にされた１，２−ジメト
キシエタン、ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で、
１５〜１００℃、より有利には４０〜８０℃の範囲の温
度で最も良好に実施される。

【００９３】（Ｅ） 式中のＭが１Ｈ−テトラゾール−
５−イル基であるＩ式の化合物を得るために、ＶＩＩ
式：

【００９４】

【化２３】

【００９５】のシアノ誘導体とアジドとを反応させる。

【００９６】特に好適なアジドは、例えばアルカリ金属
アジド例えば、有利にハロゲン化アンモニウム、例えば
塩化アンモニウム又は臭化アンモニウム又は殊にトリエ
チルアンモニウムクロリドと一緒にされたナトリウム又
はカリウムのアジドである。この反応は、適当な極性溶
剤例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル
ピロリドン中で、有利には例えば５０〜１６０℃の範囲
の温度で実施するのが有利である。

【００９７】（Ｆ） 式中のＲ¹．Ｌ−が式：Ｒ¹．Ｗ
ａ．ＣＯ．ＮＨ−又はＲ¹．Ｗａ．ＣＳ．ＮＨ−であ
り、ここでＷａがオキシ、イミノ又はチオであるＩ式の
化合物を得るために、ＶＩＩＩ式：

【００９８】

【化２４】

【００９９】［式中ＴはＭの定義のものから選択したも
のであり、Ｘｂは酸素又は硫黄である］のイソシアネー
ト又はイソチオシアネートと式：Ｒ¹．ＷａＨの適当な
化合物例えばＲ¹．ＮＨ₂のアミン、式：Ｒ¹．ＯＨのア
ルコール又は式：Ｒ¹．ＳＨのチオールとを反応させ
る。

【０１００】一般に、この方法は０〜６０℃の範囲の温
度で、有利に適当な不活性稀釈剤又は溶剤例えばジクロ
ルメタン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で実施する。
ＶＩＩＩ式の出発イソシアネート又はイソチオシアネー
トは、慣用法で有利にＩＶ式の相応するアミンとホスゲ
ン又はチオホスゲン（又は均等な試薬例えばイソシアネ
ートの製造用にはトリクロルメチルクロロホルメート）
との反応により得ることができる。

【０１０１】（Ｇ） 式中のＭが式：ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ
ｍＲ³の基であるＩ式の化合物を得るために、Ｍがカル
ボキシであるＩ式の化合物（この化合物を以後Ｉ式の酸
と称する）と式：Ｒ³．ＳＯｍ．ＮＨ₂のスルホンアミド
誘導体とを脱水剤の存在で反応させる。

【０１０２】従って、Ｉ式の遊離酸と適当な脱水剤例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド又は
その塩酸塩又は臭化水素酸塩とを、場合によって有機塩
基例えば、４−（ジメチルアミノ）ピリジンと共に、適
当な溶剤又は稀釈剤例えばジクロルメタンの存在で、例
えば１０〜５０℃の範囲の温度で、有利に室温付近の温
度で、反応させることができる。

【０１０３】Ｉ式の酸の反応性誘導体例えば酸ハライド
（例えば酸クロリド）、酸無水物又は混合酸無水物（例
えばＮ，Ｎ−ジフエニルカルバミン酸及びＩ式の酸か
ら、後者の酸とＮ，Ｎ−ジフエニルカルバモイルピリジ
ニウムクロリドとの反応により形成されるようなもの）
と式：Ｒ⁴．ＳＯ₂．ＮＨ₂の適当なスルホンアミドのア
ルカリ金属塩（例えばリチウム、ナトリウム又はカリウ
ム塩）とを、有利に室温付近の温度でかつ適当な溶剤又
は稀釈剤例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド又はジクロルメタン中で、反応させること
ができる。

【０１０４】（Ｈ） 式中の＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−が（ａ）の
定義のものであり、ＲｂとＲｃが存在する炭素−炭素結
合と一緒になって不飽和結合を形成しているＩ式の化合
物を得るための、前記（Ｄ）法の変形法は、ＶＩ式のイ
ンドールと式：Ｕ．Ａ¹．Ｑ．Ａ²．Ｍのアルキル化剤と
を反応させる。

【０１０５】この方法は、一般に、適当な溶剤又は稀釈
剤例えば極性溶剤（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素又はＮ−メチル
ピロリドン）中又はエーテル性溶媒（例えばジオキサン
又は１，２−ジメトキシエタン）中で、場合によっては
炭化水素稀釈剤例えばトルエン又はキシレンと一緒にさ
れた中で、最良に実施される。

【０１０６】このアルキル化は、例えば５０〜１６０
℃、有利に７０〜１００℃の温度で最良に実施される。

【０１０７】（Ｉ） 式中の＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−が（ｂ）で
定義されたものであり、Ｚａが式：−Ｎ（Ｒｄ）−の置
換イミノであるＩ式の化合物を得るため、まず、ＩＸ
式：

【０１０８】

【化２５】

【０１０９】［式中ＴはＭの定義のものから選択された
ものである］のアミノ−オキシムとまず適当な縮合剤例
えば無水カルボン酸（例えば酢酸又は無水プロピオン
酸）とを、有利に適当な溶剤又は稀釈剤例えば塩素化さ
れた炭化水素溶媒（例えばジクロルメタン又はジクロル
エタン）と共に、有機溶剤（例えば４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン）の存在で反応させ、引続き、生じるＯ−
アシロキシムを有利に溶剤又は稀釈剤の不存在下に加熱
するが、この加熱は適当な不活性溶剤又は稀釈剤例えば
炭化水素溶剤（例えばトルエン又はキシレン）中で、８
０〜２５０℃の範囲の温度、有利に１４０〜２００℃の
範囲の温度で実施してＩＸ式アミノ−オキシムを脱水す
る。

【０１１０】ＩＸ式の化合物の脱水は、予めアシル誘導
体まで誘導体化することなく溶剤又は稀釈剤の不存在に
おける加熱によっても実施できるがこの加熱は、前記の
ような適当な溶剤中又は稀釈剤中で、１５０〜３００℃
有利に、１５０〜２５０℃の範囲の温度で実施すること
もできる。式中のＴがＭの定義のものから選択されてい
るＩＸ式の化合物は、文献に公知の標準法で、Ｘ式：

【０１１１】

【化２６】

【０１１２】［式中ＴはＭの定義のものから選択したも
のである］の化合物から得ることができ、このようなＸ
式の化合物は、式中のＲｃとＲｃが存在する炭素−炭素
結合と一緒になって、不飽和の結合を形成しているＩａ
式の化合物から、文献に公知の方法を用いて前記不飽和
結合の酸化的開裂により得られている。

【０１１３】（Ｊ） 式中の＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−が前記の
（Ｃ）の定義のものであり、ＺｂがオキシであるＩ式の
化合物を得るため、ＸＩ式：

【０１１４】

【化２７】

【０１１５】［式中ＴはＭの定義から選択したものであ
る］のヒドロキシ化合物を、適当な溶剤又は稀釈剤例え
ば炭化水素溶剤（例えばトルエンまたはキシレン）中又
はエーテル系溶剤（例えばジオキサン又はテトラヒドロ
フラン）中で酸（例えばパラトルエンスルホン酸又は塩
酸）で処理することによって、脱水する。

【０１１６】一般に、この反応は、例えば５０〜１５０
℃有利に８０〜１２０℃の範囲の温度で実施することが
できる。

【０１１７】ＸＩ式の化合物は、文献に公知の標準的な
酸化法で、ＸＩＩ式：

【０１１８】

【化２８】

【０１１９】［式中ＴはＭの定義のものから選択したも
のである］の相応する化合物から得ることができる。

【０１２０】（Ｋ） 式中の＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−が前記の
（ｂ）に定義されたものであり、ＺａがオキシであるＩ
式の化合物を得るために、ＸＩＩＩ式：

【０１２１】

【化２９】

【０１２２】［式中Ｔは定義から選択したものである］
のヒドロキシ−オキシムを前記（Ｉ）法と同様な方法で
脱水する。

【０１２３】式中のＴがＭの定義から選択したものであ
るＸＩＩＩ式の化合物は、文献に公知の標準的方法で、
ＸＩＶ式：

【０１２４】

【化３０】

【０１２５】［式中ＴはＭの定義のものから選択したも
のである］の化合物から得ることができ、これ自体は、
式中のＺｂがオキシであるＩｃ式の化合物から、文献に
公知の方法を用いて、Ｒａを有する不飽和結合の酸化的
開裂により得られる。

【０１２６】（Ｌ） 式中の＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−が前記の
（Ｃ）の定義のものであり、Ｚｂがオキシ又はチオであ
るＩ式の化合物を得るため、ＸＶ式：

【０１２７】

【化３１】

【０１２８】のベンゾフラン又はベンゾチオフエンと
式：Ｕ．Ａ¹．Ｑ．Ａ²．Ｍのアルキル化剤とを前記
（Ｄ）法に記載と同様な方法で反応させる。

【０１２９】（Ｍ） 式中の＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−が前記
（ａ）の定義のものであり、Ｒｂ及びＲｃは水素である
Ｉ式の化合物を得るために、式中＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−が前記
（ａ）の定義のものであり、ＲｂとＲｃが存在する炭素
−炭素結合と一緒になって不飽和結合を形成しているＩ
式のインドールを接触的に水素化する。

【０１３０】特に好適な接触的水素化条件は、パラジウ
ム−活性炭（１０ｗ／ｗ％）及びギ酸（９９％）、例え
ば１５〜１００℃有利には７０〜８５℃の範囲の温度で
の触媒伝達水素化の条件である。

【０１３１】（Ｎ） 式中の＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−が前記の
（ｂ）の定義されたものであり、Ｚａが−Ｎ（Ｒｄ）−
であり、Ａ¹がメチレンであるＩ式の化合物を得るた
め、前記（Ａ）又は（Ｅ）法の変形法で、ＸＶＩ式：

【０１３２】

【化３２】

【０１３３】のインダゾールを式：Ｈａｌ．ＣＨ₂．
Ｑ．Ａ²．Ｔ（ここでＴはＣＯＯＲｈ又はＣＮであり、
ＨａｌはＸＶＩ式のものと同じ又は異なるものである）
の化合物とカップリングさせて、相応するＩＩＩ又ＶＩ
Ｉ式の化合物とし（ここで＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−は前記の
（ｂ）の定義のもであり、Ｚａは−Ｎ（Ｒｄ）−であ
り、Ａ¹はメチレンである）、引続き、ＣＯＯＲｈ基又
はＣＮ基をそれぞれ（Ａ）又は（Ｅ）法の適用により、
Ｍの定義の１つに変換する。

【０１３４】この方法は、例えば化学量論的量の活性化
された亜鉛粉末及び接触量の遷移金属触媒例えばジクロ
ル［１，１′−ビス（ジフエニルホスフイノ）フエロセ
ン］パラジウム（ＩＩ）又はジクロルビス−（トリフエ
ニルホスフイン）ニッケル（ＩＩ）を用いて実施するこ
とができ、例えば３−ブロム−５−（シクロペンチルオ
キシカルボニル）アミノ−１−メチルインダゾールと例
えば４−ブロムメチル−３−メトキシ安息香酸メチルと
をカップリングさせて、４−［５−（シクロペンチルオ
キシカルボニル）アミノ−１−メチルインダゾール−３
−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルを生じ、
引続きこのエステルを分解して４−［５−（シクロペン
チルオキシカルボニル）アミノ−１−メチルインダゾー
ル−３−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸とする。

【０１３５】（Ｏ） 式中の＞Ｘ−が基＞Ｈを表わすＩ
式の化合物を得るため、ＸＶＩＩ式：

【０１３６】

【化３３】

【０１３７】のアミノ化合物を式：Ｕ．Ａ¹．Ｑ．Ａ²．
Ｍのアルキル化剤を用いて、適当な塩基例えば炭酸カリ
ウム又はナトリウムメトキシドの存在で、溶剤例えばア
セトン、メタノール又はジメチルホルムアミド中で、ア
ルキル化する。

【０１３８】一般に、式中のＭがカルボン酸であるＩ式
の化合物が所望である場合には、前記の（Ｂ）、
（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｆ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）、
（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）及び（Ｏ）の１方法
を、適当なカルボン酸エステルを用いて実施し、前記
（Ａ）法を用いて、最終工程として所望の酸を生じる。

【０１３９】薬物学的に認容性の塩は、文献に公知の標
準的方法を用いて、例えばＩ式の化合物と生理学的に認
容性の陽イオンを与える好適な塩基との反応で、又は、
Ｉ式の充分に塩基性の化合物と生理学的に認容性の陰イ
オンを与える適当な酸との反応により得ることができ
る。

【０１４０】前記方法に必要な出発物質は、ヘテロ環化
学の標準的な方法、公知の構造的に類似の化合物の合成
のための類似の方法及び前記方法と類似の方法から選択
されている方法で製造できる。従って、例えば、ＩＩＩ
式の特定の出発エステル及びＶＩＩ式の特定の出発ニト
リルは、それぞれ、（Ｄ）、（Ｈ）、（Ｌ）及び（Ｏ）
に記載と同様な一般的方法を用いて、それぞれ、アルキ
ル化剤として、Ｕ．Ａ¹．Ｑ．Ａ²．ＣＯＯＲｈ及びＵ．
Ａ¹．Ｑ．Ａ²ＣＮを用いて、製造することができる。Ｉ
ＩＩ式の特定の出発エステル及びＶＩＩ式の特定の出発
ニトリルは、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｆ）、（Ｉ）、（Ｊ）
及び（Ｋ）に記載の類似の一般的方法で、相応する中間
体ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸＩＩＩを用いても製
造でき、ここで前記中間体中でＴはＣＯＯＲｈ及びＣＮ
が適当である。ＴがＣＯＯＲｈ及びＣＮである中間体Ｉ
Ｘは、それぞれ相応する中間体Ｘ（ここでＴはＣＯＯＲ
ｈ及びＣＮである）から得ることができ、中間体Ｘ（こ
こでＴはＣＯＯＲｈ及びＣＮである）は、それぞれ相応
する化合物ＩＩＩ及びＶＩＩ（ここで＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
＞ＣＲｃ−ＣＲａＲｂ−ＮＲｄ−であり、ＲｂとＲｃは
存在する炭素−炭素結合と一緒になって不飽和結合を形
成している）から得ることができる。中間体ＸＩ（ここ
でＴはＣＯＯＲｈ及びＣＮである）は、それぞれ、相応
する中間体ＸＩＩ（ここでＴはＣＯＯＲｈ及びＣＮであ
る）から得ることができる。中間体ＸＩＩＩ（ここでＴ
はＣＯＯＲｈ及びＣＮである）は、それぞれ、相応する
中間体ＸＩＶ（ここでＴはＣＯＯＲｈ及びＣＮである）
から得ることができ、中間体ＸＩＶ（ここでＴはＣＯＯ
Ｒ及びＣＮである）は、それぞれ相応する中間体ＩＩＩ
及びＶＩＩ（ここで＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−は＞Ｃ＝ＣＲｂ−Ｚ
ｂ−であり、Ｚｂはオキシである）から得ることができ
る。

【０１４１】実例として、式中の＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−が基＞
Ｃ＝ＣＲａ−ＮＲｄ−であるＩＶ式のアミンは、例えば
ＸＶＩＩＩ式：

【０１４２】

【化３４】

【０１４３】の適当なニトロインドールを、式：Ｕ．Ａ
¹．Ｑ．Ａ²．Ｔの相応するアルキル化剤を用いて、適当
なルイス酸例えば酸化銀の存在で、かつ溶剤例えばジオ
キサン中でのアルキル化、引続く実施例に示されている
ような慣用の還元により得ることができる。付加的な同
様な実例として、ＩＶ式のアミン（ここでＴはＣＯＯＲ
ｈ、ＣＮ又はＭの定義の１つであり、＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−は
＞Ｃ−ＣＲａ−Ｚｂ−であり、ＺｂはＳである）は、例
えば、構造ＸＩＸ：

【０１４４】

【化３５】

【０１４５】の適当なニトロベンゾチエピンを、式：
Ｕ．Ａ¹．Ｑ．Ａ²．Ｔの相応するアルキル化剤を用い
て、適当なルイス酸例えば塩化第二錫の存在で、かつ溶
剤例えばジクロルメタン中でアルキル化し、引続き実施
例に示すように常法で還元することにより得ることがで
きる。更に説明するように、式中の＞Ｘ−が＞Ｎ−であ
るＩＶ式のアミンは、例えば、ＸＸ式：

【０１４６】

【化３６】

【０１４７】の適当なニトロベンズイミダゾール、ニト
ロベンズオキサジン、ニトロベンゾトリアゾール又はニ
トロインダゾールを、式Ｕ．Ａ¹．Ｑ．Ａ²．Ｔの相応す
るアルキル化剤を用いて、適当な塩基例えば炭酸カリウ
ム又はナトリウムメトキシドの存在で、溶剤、例えばア
セトン又はメタノール中でアルキル化し、引続き、実施
例に示されているように常法で還元してＩＶ式の所望ア
ミンを生じることにより、得ることができる。

【０１４８】ＶＩＩ式のニトリルは、式中のＭがカルボ
キシであるＩ式の相応する化合物から、例えばクロルス
ルホニルイソシアネート及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドで処理することにより得ることができる。ＶＩＩ式
のシアノ化合物は、式中のＭがカルボキシであるＩ式の
相応するカルボン酸の１級アミドの常法による脱水によ
り得ることもできる。

【０１４９】（Ｃ）法のＶ式の出発物質は、Ｒｄが水素
であるＩ式の化合物であるとも認められ、このような化
合物を得るための前記の任意の方法で得ることもでき
る。

【０１５０】ＶＩ式の出発物質は、ＸＶＩＩＩ式の適当
なニトリルを接触的に還元し、引続き、生成アミノイン
ドールを前記（Ｂ）に記載と同じ一般的方法を用いてア
シル化することにより得ることができる。

【０１５１】ＸＶ式の出発ニトリル（ここでＺｂはチオ
である）は、ＸＩＸ式の相応するニトロベンゾチオフエ
ンのニトロ基を常法で還元し、引続き生成アミノベンゾ
チオフエンを（Ｂ）法又は（Ｅ）法に記載と類似の方法
でＸＶ式の出発物質に変換することにより得ることがで
きる。

【０１５２】ＸＶＩ式の出発物質は、ＸＸＩ式：

【０１５３】

【化３７】

【０１５４】の適当なニトロインダゾールのニトロ基を
常法で還元し、引続き、生成アミノインダゾールを
（Ｂ）法及び（Ｆ）法に記載と同じ方法で該出発物質Ｘ
ＶＩに変じることにより得ることができる。

【０１５５】ＩＩＩ式、ＩＶ式（及びこのニトロ前駆物
質）、ＶＩ式（Ｒｄは水素以外）、ＶＩＩ式、ＶＩＩＩ
式、ＩＸ式、Ｘ式、ＸＩ式、ＸＩＩ式、ＸＩＩＩ式、Ｘ
ＩＶ式、ＸＶ式、ＸＶＩ式及びＸＶＩＩ式の出発物質の
多くは新規であり、化学的中間体としてのその使用性に
基づき、本発明のもう１つの態様を提供する。

【０１５６】前記のように、Ｉ式の化合物は、ロイコト
リエン拮抗剤特性を有する。従って、これらは、ロイコ
トリエンとして公知のアラキドン酸代謝生成物例えば、
血管浸透性を増大することが公知であり、喘息及び炎症
［Ｊ．Ｌ．マルクス（Ｍａｒｘ）によるサイエンス（Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ）、１９８２、２１５、１３８０〜１３８
３参照］並びに内毒性ショック［Ｊ．Ａ．クック（Ｃｏ
ｏｋ）等によるＪ．フアルマコロ．エクスペ．テラ．
（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）１９
８５、２３５、４７０参照］及び外傷性ショック［Ｃ．
デンツリンガー（Ｄｅｎｚｌｉｎｇｅｒ）等による、サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）１９８５、２３０、３３０
参照］の病因論に密接に関係しているＣ₄、Ｄ₄の／又は
Ｅ₄の作用に拮抗する。従って、Ｉ式の化合物は、ロイ
コトリエンが関係している病気及びその作用の拮抗が望
まれる病気の治療に有用である。このような病気には例
えば、アレルギー性肺疾患、例ば喘息、枯草熱及びアレ
ルギー性鼻炎及び特定の炎症性疾患例えば気管支炎、変
位性及びアトピー性湿疹、乾癬並びに血管痙攣性心臓脈
管系疾患及び内毒素性及び外傷性ショック状態が包含さ
れる。

【０１５７】Ｉ式の化合物は、強力なロイコトリエン拮
抗剤であり、このような作用が望ましい場合に有用であ
る。例えば、Ｉ式の化合物は、ロイコトリエンに関係す
る疾病の治療のための新規薬剤の開発に使用するための
新規疾病モデル及び検定の開発及び標準化のための薬物
学的標準として有用である。

【０１５８】前記疾病の１種以上の治療に使用する際
に、前記定義のＩ式の化合物を薬物学的に認容性の稀釈
剤又は担持剤と一緒にして、特別に選択された特定の適
用経路に合されている適当な医薬組成物として一般に適
用される。このような組成物も本発明のもう１つの態様
を提供する。これらは慣用の方法及び賦形剤を用いて得
られ、種々の適用形にすることができる。例えば、これ
らは、経口適用のための錠剤、カプセル、溶液又は懸濁
液の形、直腸適用のための座剤の形、静脈内又は筋肉内
注射又は輸注のための無菌溶液又は懸濁液の形、吸入の
ためのエーロゾル又は噴霧器用溶液又は懸濁液の形及び
通気法のための薬物学的に認容性の不活性個体稀釈剤例
えば乳糖と一緒にした粉末の形であってよい。

【０１５９】経口適用のために、Ｉ式の化合物２５０ｍ
ｇまで（典型的には５〜１００ｍｇ）を含有する錠剤又
はカプセルを使用するのが有利である。同様に、静脈又
は筋肉注射又は輸注のために、Ｉ式の化合物１０ｗ／ｗ
％まで（典型的には０．０５〜５ｗ／ｗ％）を含有する
無菌の溶液又は懸濁液を使用するのが有利である。

【０１６０】適用すべきＩ式の化合物の適用量は、文献
に公知の原理に依り、治療下の適用経路及び病状の重度
及び患者の体寸法及び年令を考慮して換える必要があ
る。しかしながら、Ｉ式の化合物は、一般に、温血動物
（例えばヒト）に適用され、例えば、０．０５〜２５ｍ
ｇ／ｋｇ（通例０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ）の範囲の適用
量が受け入れられる。

【０１６１】Ｉ式のロイコトリエン拮抗剤特性は標準試
験を用いて示すことができる。従って、例えば、これら
は、クレル（ｋｒｅｌｌ）による標準モルモット気管片
プレパレーション［ジャーナル・オブ・フアルマコロギ
イ・アンドエクスペリメンタル・テラポイティクス
（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）１９
７９、２１１、４３６参照］を用いて試験管内で示すこ
とができる。この方法を用いて、気管組織片を８群で、
即ち４群を時間／ベヒクル対照として、４群を各試験化
合物に対してセットする。すべての片をロイコトリエン
Ｅ（ＬＴＥ₄）８×１０~⁹Ｍに、かつ引き５分間平衡期
に呈し、応答を記録する。このＬＴＥ₄の８×１０~⁹Ｍ
は、これがこの組織内にアゴニストの最大効果の約７０
〜８０％に等しい濃度を生じるものである。このＬＴＥ
₄を４０〜４５分間洗浄し、再現可能な応答がＬＴＥ₄で
得られることを確保するように、この工程を２回繰り返
す。この同じ方法で、８×１０~⁹Ｍの濃度でのロイコト
リエンＣ₄（ＬＴＣ₄）又はＤ₄（ＬＴＤ₄）をＬＴＥ₄に
代えることができる。

【０１６２】一旦、組織再現性が確立されたら、４浴に
試験化合物を添加し、引続き４０〜４５分間洗浄する。
験化合物又はベヒクルとの１０分間のインキューベート
の後に、ＬＴＥ₄、ＬＴＤ₄又はＬＴＣ₄８×１０~⁹Ｍを
添加し、応答を記録する。試験化合物での抑制率又は、
ベヒクル対照中での変化率を各組織に対して、次の式に
従って計算する：

【０１６３】

【外１】

【０１６４】ベヒクル対照及び試験化合物に関する平均
変化率（％）を計算し、有意義な差を孤立データーに関
するスチュデントｔ−テストにより評価する。試験化合
物に露呈された組織をＬＴＥ₄、ＬＴＤ₄又はＬＴＣ₄に
対する応答に関し、再試験し、引続き４５分間洗浄し
た。組織応答が試験化合物に予め露呈した応答に等しい
場合は、付加的研究を行なった。応答が洗浄工程により
元に戻らなかったら、組織を捨てた。すべての測定にお
いて、シクロオキシゲナーゼ抑制剤インドメタシンは、
５×１０~⁶Ｍで存在する。

【０１６５】一般に、Ｉ式の化合物は、前記試験で、約
１０~⁵Ｍ又はそれより低い濃度で、ＬＴＣ₄、ＬＴＤ₄及
び／又はＬＴＥ₄拮抗剤として統計的に重大な活性を示
す。

【０１６６】非特異的な平滑筋抑制剤に対向するロイコ
トリエン拮抗剤としての作用の選択性は、前記の試験管
内方法を非特異的痙攣惹起剤塩化バリウムを１．５×１
０~³Ｍの濃度で用いて、インドメタシン５×１０~⁶Ｍの
存在で実施することにより示すことができる。

【０１６７】ロイコトリエン拮抗剤としての作用の選択
性は、実験動物の生体内で例えばモルモットエーロゾル
テストで示すことができ、ここでは、モルモットにロイ
コトリエンＬＴＤ₄（３０μｇ／ｍｌ）のエーロゾル攻
撃の前に（約１５分〜１時間）試験化合物を前投与し、
呼吸型におけるロイコトリエン誘起変化（例えば呼吸困
難の開始）の平均時間での試験化合物の作用効果を記録
し、未適用対照モルモットにおけるそれと比較した。一
般に、Ｉ式の化合物は、１００ｍｇ／ｋｇ又はそれより
少ない適用量での経口又は静脈内適用又は吸入に引続く
ロイコトリエン誘起呼吸変化の開始の時間を著るしく増
大させ、最小有効量の数倍でも不都合な副作用を示さな
い。

【０１６８】次に実施例につき、本発明を説明するが、
特に記載のないかぎりこれに限定されるものではない。

【０１６９】（ｉ） すべての操作は、室温又は環境温
度即ち１８〜２５℃の温度で実施した； （ｉｉ） 溶剤の蒸発は減圧下（６００〜４０００パス
カル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）に、６０℃までの浴温で
回転蒸発器を用いて実施した； （ｉｉｉ） メルク・シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ； Ａｒｔ９３８５）上でフラッシュクロ
マトグラフィをかつ、メルク・シリカゲル６０（Ａｒｔ
７７３４）上でのカラムクロマトグラフィを実施し［こ
れらの材料は西ドイツ在Ｅ．メルク社（Ｍｅｒｃｋ，Ｄ
ａｒｍｓｔａｄｔ）から入手］、アナルテック・ネワー
ク（Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ、Ｕ．Ｓ．
Ａ）から得られるアナルテック０．２５ｍｍ．シリカゲ
ルＧＨＬＦプレート（Ａｒｔ２１５２１）上での薄層ク
ロマトグラフィ（ＴＬＣ）を実施した。

【０１７０】（ｉｖ） 反応の経過をＴＬＣで追跡し、
反応時間を説明のためだけに示す； （ｖ） 融点は未修正のままであり、「ｄ」は「分解」
を意味し、記載の融点は、記載方法で製造した物質に対
して得たものであり；多形は、いくつかの製造での異な
る融点を有する物質の単離の結果でありうる； （ｖｉ） すべての最終生成物は本質的にＴＬＣで純粋
であり、満足しうる核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及
びマイクロ分析データを有した； （ｖｉｉ） 収率を再結晶した固体の重量に関して、結
晶最終生成物に対してのみ説明のために挙げる； （Ｖｉｉｉ） ＮＭＲデータは、８０ＭＨｚ又は２５０
ＮＨｚで、溶剤としてのＣＤＣｌ₃、ＤＭＳＯ−ｄ₆又は
ＣＤ₃ＯＤを用いて測定した内部標準としてのテトラメ
チルシラン（ＴＭＳ）に対する主要特徴的プロトンのデ
ルタ値（ｐｐｍ）の形であり；信号形に関する通常の略
字例えばｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｍ＝マル
チプレット、ｂｒ＝広幅、等で示し、［Ａｒ］は芳香性
信号を意味する。

【０１７１】（ｉｘ） 減圧は、絶対値としてパスカル
で示し、他の圧力はゲージ圧としてバールで示す； （ｘ） 化学的な略字は通常の意味を有する；次の略字
も用いられている；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｍ．ｐ．
（融点）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ
（グラム）。

【０１７２】実施例 例１ ４−（５−ヘキサンアミドインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシ安息香酸メチル 窒素雰囲気下にジクロルメタン（５ｍｌ）中の４−（５
−アミノインドール−３−イルメチル）−３−メトキシ
安息香酸メチル（Ａ）（０．２ｇ）の撹拌溶液をＮ−メ
チルモルホリン（０．２５ｇ）、次いで塩化ヘキサノイ
ル（０．１０３ｇ）で処理した。２時間撹拌した後、該
混合物を１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）中に注いだ。該混合物を
酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍｌ）。合した有機抽
出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶剤を蒸発させた。得
られた黄色油状物質を、シリカゲル（７５ｍｌ）上での
酢酸エチル：ヘキサン（６：４ｖ／ｖ）で溶離するフラ
ッシュ・クロマトグラフィーにより精製すると、表題化
合物（０．２４ｇ、９２％）が無色油状物質として得ら
れた；ＮＭＲ：０．８３（ｔ，３Ｈ、ＣＨ₂・ＣＨ ₃）、
１．３６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ ₂・ＣＨ ₂・ＣＨ₃）、１．５
７（５重線、２Ｈ、ＣＨ ₂・ＣＨ₂・ＣＯＮ）、２．２４
（ｔ、２Ｈ、ＣＨ₂・ＣＯＮ）、３．８０（ｓ、３Ｈ、
ＣＯＯＣＨ₃）、３．９０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．
９９（ｓ、２Ｈ，ＣＨ ₂・Ａｒ）、７．１（ｍ、２
Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、
７．６９（ｓ、１Ｈ、Ｈ⁴−インドール）、９．５９
（ｓ、１Ｈ、ＣＯＮＨ）、１０．７７（ｓ、１ｈ、Ｈ¹
−インドール）。

【０１７３】アミノエステル（Ａ）は次のように得られ
た： （ａ） 酸化銀（Ｉ）（７．１５ｇ）をジオキサン（３
０ｍｌ）中の５−ニトロインドール（５ｇ）及び４−ブ
ロムメチル−３−メトキシ安息香酸メチル（Ｂ）（７．
９９ｇ）の溶液に窒素雰囲気下に添加した。該混合物を
６０℃で２０時間撹拌し、ジオキサンを蒸発により除去
し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を残分に加えた。生じた懸
濁液を珪藻土を介して濾過することにより分離した。濾
液を蒸発させると暗色粘性油状物質が得られ、これをシ
リカゲル（６００ｍｌ）上、酢酸エチル：ヘキサン
（３：７ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュ・クロマトグラ
フィーにより精製した。得られた粘性黄色油状物質をジ
クロルメタン及びヘキサンの混合物で結晶化させると３
−メトキシ−４−（５−ニトロインドール−３−イルメ
チル）安息香酸メチル（４．６ｇ、４５％）が融点１５
３〜１５５℃の黄色針状晶として得られた。ＮＭＲ３．
８３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ₃）、３．９３（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ₃）、４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂・Ａｒ）、
７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．４
９（ｍ，３Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ⁶−インド
ール）、８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｈ⁴−インドール）、１
１．６５（幅広ｓ，１Ｈ，Ｈ¹−インドール）。

【０１７４】（ｂ）パラジウム／炭素（１０％ｗ／ｗ；
０．２５ｇ）を水素化瓶中のテトラヒドロフラン（５０
ｍｌ）中の（Ｃ）（１．５ｇ）の溶液に添加した。該混
合物を３．４５バールで２時間水素添加した。触媒を珪
藻土を介して濾過することにより除去し、濾液を蒸発さ
せた。残留油状物質をシリカゲル（２００ｍｌ）上、酢
酸エチル：ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で溶離するフラッ
シュ・クロマトグラフィーにより精製すると、４−（５
−アミノインドール−３−イルメチル）−３−メトキシ
安息香酸メチル（Ａ）（１．１２ｇ、８２％）が粘性油
状物質として得られた；ＮＭＲ：３．２９（ｂｒ，２
Ｈ，ＮＨ₂）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ・ＯＣＨ₃）、
３．９１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、４．０３（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ ₂・Ａｒ）、６．６４（ｄｄ，１Ｈ）、６．７
８（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．４４
（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｂｒ，１Ｈ，Ｈ¹−インドー
ル）。

【０１７５】ブロムメチル出発物質（Ｂ）自体は次のよ
うに得られた： （ｃ）メタノール（１２０ｍｌ）中の３−メトキシ−４
−メチル安息香酸（６．０ｇ）の溶液を塩化アセチル
（６ｍｌ）で処理し、３６時間撹拌した。該溶液を蒸発
させた。残分をメタノール（１００ｍｌ）中に溶かし、
該溶液を蒸発させた。この工程を繰り返すと、３−メト
キシ−４−メチル安息香酸メチル（６．３４ｇ、９８
％）が無色油状物質として得られた；ＮＭＲ：２．２
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、３．９（２ｓ，６Ｈ，２ｘ ＯＣ
Ｈ₃）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）。

【０１７６】（ｄ）四塩化炭素（１．４ ｌ）中の
（ｃ）のからのエステル（１２１．２ｇ）の撹拌溶液を
３５０ワットタングステンランプでおだやかな還流下に
加熱し、水アスピレーターに取り付けたＴ管を用いて空
気パージをほどこした。四塩化炭素（５００ｍｌ）中の
臭素（１０７．２ｇ）の溶液を４時間にわたって滴加し
た。溶剤を蒸発させると、淡黄色固体が得られ、これを
エーテル：ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）５００ｍｌと共に
磨砕した。該固体を濾過により集めると、４−ブロムメ
チル−３−メトキシ安息香酸メチル（Ｂ）（１１１．７
ｇ、６４％）が融点８７〜９０℃の淡黄色固体として得
られた。ＮＭＲ：３．９（２ｓ，６Ｈ，２ｘＯＣ
Ｈ₃）、４．５（ｓ，２Ｈ，ＢｒＣＨ₂）、７．４（ｍ，
３Ｈ）。

【０１７７】例２ ４−（５−ヘキサンアミド−１−メチルインドール−３
−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチル 塩化ヘキサノイル（０．０２９ｇ）をジクロルメタン
（３ｍｌ）中の４−（５−アミノ−１−メチルインドー
ル−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチル
（Ｄ）（０．０５ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．
０５ｇ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下に加えた。該混合
物を２時間撹拌し、次いで１Ｍ塩酸（１５ｍｌ）中に注
いだ。該混合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し
た。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ
た。残留油状物質をシリカゲル（５０ｍｌ）上、酢酸エ
チル：ヘキサン（４：６ｖ／ｖ）での溶離によるフラッ
シュ・クロマトグラフィーにより精製すると、無色油状
物質が得られ、これをトルエン及びヘキサンの混合物か
ら結晶化させると、表題化合物（０．０５ｇ、６５％）
が白色粉末物質として得られた；ＮＭＲ：０．８６
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₂・ＣＨ ₃）、１．２８（ｍ，４Ｈ，Ｃ
Ｈ ₂・ＣＨ ₂・ＣＨ₃）、１．５７（５重線，２Ｈ，ＣＨ ₂
・ＣＨ₂・ＣＯＮ）、２．２５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂・ＣＨ
₂・ＣＯＮ）、３．６９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃）、３．８
２（ｓ，３Ｈ，ＣＯ・ＯＣＨ₃）、３．９２（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ₃）、３．９７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂・Ａｒ）、
７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．２
７（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ
ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１
Ｈ）、９．６１（ｓ，１Ｈ）。

【０１７８】アミノエステル（Ｄ）は次のように製造さ
れた： （ａ）窒素雰囲気下に、３−メトキシ−４−（５−ニト
ロインドール−３−イル−メチル）安息香酸メチル
（Ｃ）（０．４４ｇ）に無水テトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）中の油分不含水素化ナトリウム（０．０３１ｇ）
の撹拌懸濁液を添加した。暗赤色溶液を１０分間撹拌
し、沃化メタン（０．１８ｇ）を添加した。該混合物を
３０分間撹拌し、１Ｍ塩酸（３０ｍｌ）中に注いだ。得
られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し
た。合した抽出物を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、次いで
乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。得られた黄色油状
物質をシリカゲル（５０ｍｌ）上でヘキサン：ジクロル
メタン：酢酸エチル（５０：４５：５）で溶離するフラ
ッシュ・クロマトグラフィーにより精製すると、３−メ
トキシ−４−（１−メチル−５−ニトロインドール−３
−イルメチル）安息香酸メチル（Ｅ）（０．３３ｇ、７
２％）が黄色油状物質として得られ、これをジクロルメ
タン／ヘキサンから結晶化し、融点１４４〜１４６℃黄
色固体を得た；ＮＭＲ：３．８１（ｓ，３Ｈ，Ｎ・ＣＨ
₃）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ・ＯＣＨ₃）、３．９２
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、４．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂・
Ａｒ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ，
Ｈ²−インドール）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．６０
（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ⁶−インドー
ル）、８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｈ⁴−インドール）。

【０１７９】（ｂ）テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中
の（Ｅ）（０．５６ｇ）の溶液を、例１中のアミノエス
テル（Ａ）に関して記載されているようにパラジウム／
炭素（１０％ｗ／ｗ；０．１ｇ）の存在で水素添加する
と、４−（５−アミノ−１−メチルインドール−３−イ
ルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチル（Ｄ）（０．
５０ｇ、９８％）が淡黄色泡状物として得られた；ＮＭ
Ｒ：３．６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃）、３．８（ｓ，３
Ｈ．ＣＯ・ＯＣＨ₃）、３．９（幅広ｓ，５Ｈ，ＯＣＨ₃
及びＣＨ ₂・Ａｒ）、４．４５（幅広，２Ｈ，ＮＨ₂）、
６．５４（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、７．０
４（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）。

【０１８０】例３ ４−［１−アセチル−５−（２−シクロペンチルアセト
アミド）インドール−３−イルメチル］−３−メトキシ
安息香酸 窒素雰囲気下に、ジクロルメタン（２０ｍｌ）中の４−
（１−アセチル−５−アミノインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシ安息香酸（Ｚ）（０．３１ｇ）、シ
クロペンチル酢酸（０．１１７ｇ）、４−（ジメチルア
ミノ）ピリジン（０．２３３ｇ）及び１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（０．３５ｇ）の溶液を周囲温度で２時間撹拌した。該
混合物を塩酸（１Ｎ，３０ｍｌ）で酸性とし、酢酸エチ
ル（３×５０ｍｌ）で抽出し、かつ合した抽出物を乾燥
させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留油分は５
０：４５：５ｖ／ｖ／ｖヘキサン：ジクロルメタン：酢
酸エチルで溶離するシリカゲル（１００ｍｌ）上でのフ
ラッシュ・クロマトグラフィーにより精製すると生成物
が得られ、これをテトラヒドロフラン及びエーテルの混
合物から次いでエタノール及び水の混合物から再結晶す
ると、表題化合物（０．０５５ｇ、１４％）が融点２４
５〜２４７℃の白色固体として得られた。

【０１８１】出発アミノ酸（Ｚ）自体はニトロエステル
（Ｃ）から次のように製造された： （ａ） 水（２０ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物
（１．２ｇ）の溶液をメタノール（３０ｍｌ）中のニト
ロエステル（Ｃ）（２．０ｇ）の懸濁液に加えた。該混
合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで塩酸（１Ｎ、
５０ｍｌ）で酸性にした。黄色沈殿物を濾過により単離
し、水で洗浄し、かつ乾燥させると４−（５−ニトロイ
ンドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸が
得られた；部分ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＭＳＯ−
ｄ₆）：３．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＭｅ）；４．１２
（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ ₂）；１１．６４（ｂｒ ｓ，１
Ｈ，ＮＨ）。

【０１８２】（ｂ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）（３ｍｌ）中の４−（５−ニトロインドール
−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸（０．６
ｇ）の溶液を周囲温度で窒素雰囲気下にＤＭＦ（８ｍ
ｌ）中の油分不含水素化ナトリウム（０．０８８ｇ）の
撹拌懸濁液に添加した。赤色溶液を２０分間撹拌し、酢
酸無水物（０．１８７ｇ）を加えた。１時間後に、該混
合物を塩酸（１Ｎ、３０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル
（３×５０ｍｌ）で抽出し、合した抽出物を水（２×２
０ｍｌ）、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、か
つ蒸発させた。生成物をテトラヒドロフラン及びエーテ
ルの混合物から結晶化すると４−（１−アセチル−５−
ニトロインドール−３−イルメチル）−３−メトキシ安
息香酸（０．４５５ｇ、６７％）が黄色粉末として得ら
れた；部分ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯＯ−
ｄ₆）：２．６８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＯＣＨ₃）；３．９５
（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）；４．１３（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ
₃）。

【０１８３】（ｃ） 窒素ガス流を通過させることによ
り脱酸素させた、１：１ｖ／ｖメタノール：テトラヒド
ロフラン（５０ｍｌ）の混合物中の４−（１−アセチル
−５−ニトロインドール−３−イルメチル）−３−メト
キシ安息香酸（０．３５ｇ）の溶液にパラジウム／炭素
（１０％ｗ／ｗ、０．１ｇ）を添加し、該混合物を開始
圧５０ｐｓｉで水素添加した。２４時間後、触媒を珪藻
土を介して濾過することにより除去し、該濾液を蒸発さ
せて、４−（１−アセチル−５−アミノインドール−３
−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸（Ｚ) (０．３
１ｇ、９１％)を得た；部分ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｃ
Ｄ₃ＯＤ）：２．５３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＯＣＨ₃）；３．
９４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）；４．００(ｓ，２Ｈ，Ａｒ
ＣＨ ₂)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピーター ロバート バーンスタイン アメリカ合衆国 デラウエア ウイルミン トン コンコード パイク アンド ニユ ー マーフイ ロード （番地なし) (72)発明者 ヴイクター ジユリオ マタツサ アメリカ合衆国 デラウエア ウイルミン トン コンコード パイク アンド ニユ ー マーフイ ロード （番地なし) (72)発明者 イン クワン エー アメリカ合衆国 デラウエア ウイルミン トン コンコード パイク アンド ニユ ー マーフイ ロード （番地なし)

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中Ｒａは水素を表わし、Ｒｄは水素又はメチルを表
   わし、Ｒ²は水素を表わし、ＱはＡ¹に対してオルト位に
   メトキシ置換基を有するｐ−フェニレンを表わし、Ａ¹
   はメチレンを表わし、Ａ²はＴへの直接結合であり、Ｔ
   はカルボキシ又は式ＣＯＯＲｈの基を表わし、ここでＲ
   ｈはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わす］の化合物。
2. 【請求項２】 ３−メトキシ−４−（５−ニトロインド
   ール−３−イルメチル）安息香酸メチル、３−メトキシ
   −４−（１−メチル−５−ニトロインドール−３−イル
   メチル）安息香酸メチル及び４−（５−ニトロインドー
   ル−３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸から選択
   された、請求項１に記載の化合物。