CN103396353B - 一种扎鲁司特无定型态及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物领域，特别涉及一种扎鲁司特无定型态及其制备方法。该扎鲁司特无定型态的DSC图谱在190℃～210℃之间有吸热峰。本发明提供的制备方法使扎鲁司特原料有关物质中单个最大杂质含量小于0.1%，提高了扎鲁司特药品的质量。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及一种扎鲁司特无定型态及其制备方法。
背景技术
支气管哮喘（简称哮喘）是一种常见病、多发病，哮喘患者的常见症状包括发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等，少数患者还以胸痛为主要表现。根据临床表现哮喘可分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期。如果对哮喘控制不佳，会影响患者的日常工作和生活，可导致误工、误学，导致活动、运动受限，使患者生命质量下降，并带来经济上的负担；哮喘患者若出现严重急性发作，救治不及时时会危及生命；哮喘反复发作可导致慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺心病、心功能衰竭、呼吸衰竭等并发症。目前，全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万，哮喘成为影响人们身心健康的重要疾病之一。
哮喘的病理生理与半胱氨酰白三烯的形成有关。半胱氨酰白三烯是一种慢反应物质，是由包括肥大细胞和嗜酸性粒细胞在内的多种细胞释放的炎性介质，可使平滑肌缓慢而持久收缩，主要包括白三烯C4（LTC4）、白三烯D4（LTD4）、白三烯E4（LTE4）。在哮喘的病理生理过程中，半胱氨酰白三烯与其受体结合后，会引发与炎症反应相关的气道水肿、平滑肌收缩和细胞活性改变，并引起哮喘的一系列症状和体征。研究发现，与非哮喘患者相比，哮喘患者吸入LTD4后产生的支气管收缩敏感性增高25～100倍。
扎鲁司特是白三烯的选择性和竞争性拮抗剂，CAS编号为107753-78-6，分子式为C31H33N3O6S，分子量为575.68，结构式如式I所示。体外研究显示，扎鲁司特可以拮抗动物和人体内三种白三烯（LTC4，LTD4和LTE4）在控制气道平滑肌时的收缩活性；扎鲁司特可以防止皮内LTD4诱导的表皮血管渗透性增加，并抑制吸入LTD4-诱导的嗜酸性粒细胞内流入动物肺脏；致敏羊吸入激发试验显示扎鲁司特可以抑制对抗原的气道反应，包括早期和晚期反应以及非特异性高反应性；人体中，扎鲁司特可以抑制由几种吸入性激发诱导的支气管收缩，单次口服扎鲁司特可以抑制由二氧化硫和冷空气诱导的哮喘患者支气管收缩，给予单次剂量的扎鲁司特可以抑制吸入多种抗原（包括草、猫毛、豕草和混合抗原）引起的早期和晚期反应，扎鲁司特也可减弱吸入变应原激发后对吸入组胺的支气管高反应性。因此，扎鲁司特可有效治疗哮喘。
目前，在制备扎鲁司特时，采用的方法是由4-[5-环戊氧基羰基（1-甲基-5-氨基吲哚-3-基甲基）]-3-苯甲酸（吲哚酸）和邻甲苯磺酰胺反应，反应产物经纯化制得，但利用这种方法制得的扎鲁司特的原料有关物质中单个最大杂质含量超过0.1%，而单个最大杂质的含量与药品质量密切相关。目前还没有关于使扎鲁司特原料有关物质中单个最大杂质含量低于0.1%的制备方法的报道。因此，如何进一步降低扎鲁司特原料有关物质中单个最大杂质的含量仍然是药学领域研究的热点。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种扎鲁司特无定型态及其制备方法。该方法通过将扎鲁司特粗品经二氯甲烷溶解、氧化铝吸附、乙腈析晶的精制方法，使扎鲁司特原料有关物质中单个最大杂质含量小于0.1%，提高了扎鲁司特药品的质量。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明还提供了由本发明提供的制备方法制得的扎鲁司特无定型态，扎鲁司特无定型态的DSC图谱在190℃～210℃之间有吸热峰。
作为优选，扎鲁司特无定型态的红外光谱图在波数σ±2cm-1位置有峰，σ为3860、3370、2961、2872、1692、1581、1535、1495、1454、1429、1339、1265、1227、1165、1128、1062、1040、968、935、871、804、759、692、591、553、495、431。
作为优选，扎鲁司特无定型态的TGA图谱在175℃失重0.15%。
本发明还提供了一种扎鲁司特无定型态的制备方法，包括如下步骤：
步骤A：获得扎鲁司特粗品；
步骤B：取扎鲁司特粗品与二氯甲烷经第一混合，获得扎鲁司特溶液；取扎鲁司特溶液与氧化铝经第二混合、过滤，取滤液，再经浓缩，获得扎鲁司特浓缩液；取扎鲁司特浓缩液与乙腈经第三混合、析晶，得到扎鲁司特初级产品，纯化后得到扎鲁司特无定型态。
在本发明提供的一些实施例中，扎鲁司特粗品的制备方法为：取4-[5-环戊氧基羰基（1-甲基-5-氨基吲哚-3-基甲基）]-3-苯甲酸和邻甲苯磺酰胺在催化剂的催化作用下经缩合反应，制得扎鲁司特粗品。
为了保证扎鲁司特粗品充分溶解，作为优选，以g/mL计，扎鲁司特粗品与二氯甲烷的质量体积比为1:（6.67～8.00）。
为了保证氧化铝充分吸附扎鲁司特粗品中的杂质，作为优选，扎鲁司特粗品与氧化铝的质量比为1:（2.67～3.33）。
为了使扎鲁司特无定型态充分析出，作为优选，以g/mL计，扎鲁司特粗品与乙腈的质量体积比为1:（4.67～5.33）。
作为优选，步骤B中第一混合的温度为28℃～32℃。
作为优选，步骤B中第二混合的温度为28℃～32℃。
作为优选，步骤B中析晶的温度为0℃～3℃。
在本发明提供的一些实施例中，析晶后还包括第一真空干燥的步骤。
作为优选，第一真空干燥的温度为40℃～50℃。
作为优选，第一真空干燥的时间为4h～8h。
在本发明提供的一些实施例中，缩合反应中用到的催化剂包括二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶。
作为优选，在缩合反应中，4-[5-环戊氧基羰基（1-甲基-5-氨基吲哚-3-基甲基）]-3-苯甲酸、邻甲苯磺酰胺、二环己基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶的质量比为1:（0.40～0.47）:（0.53～0.60）:（0.27～0.33）。
在本发明提供的一些实施例中，步骤B中纯化具体为取扎鲁司特初级产品、活性炭、丙酮和第一用水进行第四混合，经抽滤，得到滤液，取滤液与第二用水进行第五混合，加热，降温，抽滤，第二真空干燥。
作为优选，以g/g/g/mL计，在步骤B第四混合过程中，扎鲁司特初级产品、活性炭、第一用水与丙酮的质量体积比为1:（0.09～0.10）:（0.45～0.55）:（9.09～10.39）。
作为优选，在步骤B第五混合过程中，扎鲁司特初级产品与第二用水的质量比为1:（4.5～5.5）。
本发明还提供了由本发明提供的制备方法制得的扎鲁司特无定型态。
本发明还提供了一种药物制剂，由本发明提供的扎鲁司特无定型态与药学上可接受的辅料组成。
其中，该扎鲁司特无定型态的DSC图谱在190℃～210℃之间有吸热峰；其红外光谱图在波数σ±2cm-1位置有峰，σ为3860、3370、2961、2872、1692、1581、1535、1495、1454、1429、1339、1265、1227、1165、1128、1062、1040、968、935、871、804、759、692、591、553、495、431；其TGA图谱在175℃失重0.15%；该扎鲁司特无定型态的制备方法为：获得扎鲁司特粗品；取扎鲁司特粗品与二氯甲烷经第一混合，获得扎鲁司特溶液；取扎鲁司特溶液与氧化铝经第二混合、过滤，取滤液，再经浓缩，获得扎鲁司特浓缩液；取扎鲁司特浓缩液与乙腈经第三混合、析晶，得到扎鲁司特初级产品，纯化后得到扎鲁司特无定型态；扎鲁司特粗品的制备方法为：取4-[5-环戊氧基羰基（1-甲基-5-氨基吲哚-3-基甲基）]-3-苯甲酸和邻甲苯磺酰胺在催化剂的催化作用下经缩合反应，制得扎鲁司特粗品；以g/mL计，扎鲁司特粗品与二氯甲烷的质量体积比为1:（6.67～8.00）；扎鲁司特粗品与氧化铝的质量比为1:（2.67～3.33）；以g/mL计，扎鲁司特粗品与乙腈的质量体积比为1:（4.67～5.33）；第一混合的温度为28℃～32℃；第二混合的温度为28℃～32℃；析晶的温度为0℃～3℃；析晶后还包括第一真空干燥的步骤；第一真空干燥的温度为40℃～50℃；第一真空干燥的时间为4h～8h；缩合反应中用到的催化剂包括二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶；在缩合反应中，4-[5-环戊氧基羰基（1-甲基-5-氨基吲哚-3-基甲基）]-3-苯甲酸、邻甲苯磺酰胺、二环己基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶的质量比为1:（0.40～0.47）:（0.53～0.60）:（0.27～0.33）；纯化具体为取扎鲁司特初级产品、活性炭、丙酮和水进行第四混合，经抽滤，得到滤液，取滤液与水进行第五混合，加热，降温，抽滤，第二真空干燥；以g/g/g/mL计，在步骤B第四混合过程中，扎鲁司特初级产品、活性炭、第一用水与丙酮的质量体积比为1:（0.09～0.10）:（0.45～0.55）:（9.09～10.39）；在步骤B第五混合过程中，扎鲁司特初级产品与第二用水的质量比为1:（4.5～5.5）。
作为优选，药物制剂的剂型为片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。
本发明提供了一种扎鲁司特无定型态的制备方法。该扎鲁司特无定型态的DSC图谱在190℃～210℃之间有吸热峰。通过原料有关物质的检测结果可知，利用本发明提供的制备方法获得的扎鲁司特无定型态原料有关物质中单个最大杂质含量为0.02%，小于0.1%，总杂质为0.06%，而利用现有的制备方法制得的扎鲁司特无定型态原料有关物质中单个最大杂质含量为0.22%，大于0.1%，总杂质为0.83%。由此可见，本发明提供的制备方法通过将扎鲁司特粗品经二氯甲烷溶解、氧化铝吸附、乙腈析晶，使扎鲁司特原料有关物质中单个最大杂质含量小于0.1%，提高了扎鲁司特药品的质量。
附图说明
图1示实施例2提供的扎鲁司特无定型态对照品-1的含量测定图谱；
图2示实施例2提供的扎鲁司特无定型态对照品-2的含量测定图谱；
图3示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品-1的含量测定图谱；
图4示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品-2的含量测定图谱；
图5示实施例2提供的扎鲁司特无定型态对照品的原料有关物质测定图谱；
图6示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的原料有关物质测定图谱；
图7示实施例2提供的聚苯乙烯薄膜的红外图谱；
图8示实施例2提供的扎鲁司特无定型态对照品的红外图谱；
图9示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的红外图谱；
图10示实施例2提供的扎鲁司特无定型态对照品的紫外图谱（乙醇溶液）；
图11示实施例2提供的扎鲁司特无定型态对照品的紫外图谱（0.1M盐酸乙醇溶液）；
图12示实施例2提供的扎鲁司特无定型态对照品的紫外图谱（0.1M氢氧化钠乙醇溶液）；
图13示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的紫外图谱（乙醇溶液）；
图14示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的紫外图谱（0.1M盐酸乙醇溶液）；
图15示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的紫外图谱（0.1M氢氧化钠乙醇溶液）；
图16示实施例2提供的扎鲁司特无定型态对照品的核磁共振氢谱；
图17示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的核磁共振氢谱；
图18示实施例2提供的扎鲁司特无定型态对照品的重水交换核磁共振氢谱；
图19示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的重水交换核磁共振氢谱；
图20示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的1H-1HCOSY谱；
图21示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的1H-1HCOSY谱局部放大图；
图22示实施例2提供的扎鲁司特无定型态对照品的核磁共振碳谱；
图23示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的核磁共振碳谱；
图24示实施例2提供的扎鲁司特无定型态对照品的DEPT谱；
图25示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的DEPT谱；
图26示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的HMQC谱；
图27示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的HMBC谱；
图28示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的HMBC谱局部放大图；
图29示实施例2提供的扎鲁司特无定型态对照品的高分辨质谱；
图30示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的高分辨质谱；
图31示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品-1的粉末X-射线衍射谱；
图32示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品-2的粉末X-射线衍射谱；
图33示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品-3的粉末X-射线衍射谱；
图34示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的DSC图谱；
图35示实施例2提供的扎鲁司特无定型态供试品的TGA图谱；
图36示实施例3提供的扎鲁司特无定型态对照品-1的含量测定图谱；
图37示实施例3提供的扎鲁司特无定型态对照品-2的含量测定图谱；
图38示实施例3提供的扎鲁司特无定型态供试品-1的含量测定图谱；
图39示实施例3提供的扎鲁司特无定型态供试品-2的含量测定图谱；
图40示对比例1提供的扎鲁司特无定型态原料有关物质测定图谱；其中，标号1～10为峰1～10。
具体实施方式
本发明公开了一种扎鲁司特无定型态及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
高效液相色谱采用依特利E2113739，流动相：磷酸盐缓冲液（0.02mol/L磷酸钠溶液及0.02mol/L磷酸溶液按1:1混合）-乙腈（28:72）（用磷酸调pH至3.0）；溶剂为80%乙腈溶液、50%乙腈溶液。
元素分析采用Carlo-Erba 1112型元素分析仪，检测条件：He气（99.999%），流速140mL/min；高纯氧99.995%，流速250mL/min；分解炉温度900℃。硫测定：氧瓶法，硝酸铅标准溶液0.02296mol/L。
本发明提供的扎鲁司特无定型态及其制备方法中所用试剂、原料药或辅料均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 扎鲁司特粗品的制备
将750g 4-[5-环戊氧基羰基（1-甲基-5-氨基吲哚-3-基甲基）]-3-苯甲酸（吲哚酸，分子量为422.5）加入到20L反应瓶中，加入7000～8000mL二氯甲烷，搅拌溶解，加入300～350g邻甲苯磺酰胺（分子量为171.2），400～450g二环己基碳二亚胺（DCC）和200～250g 4-二甲氨基吡啶（DMAP），室温反应24小时，反应结束，用8000～9000mL 5%盐酸水溶液洗涤，静置分层，分出有机层，加入300～350g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加入2000～3000mL无水甲醇，室温搅拌1小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，抽干，滤饼45℃减压干燥6小时，制得扎鲁司特（分子量为575.7）粗品777g，收率达76.0%。
实施例2 扎鲁司特无定型态的制备
取实施例1制得的750g扎鲁司特粗品和5000mL二氯甲烷加入到20L反应瓶中，加热至30±2℃，搅拌至全部溶解；加入2000g氧化铝，保温搅拌1小时；抽滤；用二氯甲烷淋洗；将滤液减压浓缩，滴加入3500mL乙腈，降温，控温0℃，搅拌析晶1小时，过滤，洗涤，滤饼于45℃真空干燥6小时，制得扎鲁司特初级产品387g，收率为51.6%。
向20L反应瓶中加入385g上述扎鲁司特初级产品和3500mL丙酮，加热回流溶解；加入192.5g纯化水、35g活性炭，回流15分钟，抽滤，滤液转移至另一反应瓶中，搅拌，加热，控温43℃，滴加1732.5g纯化水，滴毕，自然降温至室温，于室温搅拌2小时，抽滤，滤饼于45℃真空干燥6小时，升温至120℃再真空干燥6小时，制得扎鲁司特无定型态318g，收率为82.6%。
对上述制得的扎鲁司特无定型态（供试品）及其对照品进行含量、有关物质、结构方面的检测。在进行含量测定时，对照品分为2份，分别命名为对照品-1、对照品-2，其含量检测图谱分别见图1、图2，相应数据见表1、表2；供试品分为2份，分别命名为供试品-1、供试品-2，其含量检测图谱分别见图3、图4，相应数据见表3、表4；对照品和供试品的有关物质检测图谱分别见图5、图6，相关数据见表5、表6；聚苯乙烯薄膜、对照品和供试品的红外图谱见图7～9；对照品的紫外图谱见图10～12，供试品的紫外图谱见图13～15；对照品和供试品的核磁共振氢谱图见图16、图17；对照品和供试品的重水交换核磁共振氢谱图见图18、图19；供试品的1H-1HCOSY谱及其局部放大图分别见图20、图21；对照品和供试品的核磁共振碳谱见图22、图23；对照品和供试品的DEPT谱见图24、图25；供试品的HMQC谱见图26；供试品的HMBC谱及其局部放大图分别见图27、图28；对照品和供试品的高分辨质谱见图29、图30，相关数据见表8；在粉末X-射线衍射检测中，供试品分为3份，分别命名为供试品-1、供试品-2、供试品-3，粉末X-射线衍射谱分别见图31～33；供试品的DSC图谱见图34；供试品的TGA图谱见图35；供试品的元素分析检测结果见表7；供试品的质量检测相关的数据见表9。
表1 扎鲁司特无定型态对照品-1的含量测定结果
| 峰＃ | 保留时间 | 面积 | 理论塔板＃ | 拖尾因子 | 分离度 | 面积% |
| 1 | 3.637 | 1594690 | 6957.329 | 1.174 | 0.000 | 100.000 |
| 总计 | —— | 1594690 | —— | —— | —— | 100.000 |
表2 扎鲁司特无定型态对照品-2的含量测定结果
| 峰＃ | 保留时间 | 面积 | 理论塔板＃ | 拖尾因子 | 分离度 | 面积% |
| 1 | 3.654 | 1599736 | 6997.914 | 1.176 | 0.000 | 100.000 |
| 总计 | —— | 1599736 | —— | —— | —— | 100.000 |
表3 扎鲁司特无定型态供试品-1的含量测定结果
| 峰＃ | 保留时间 | 面积 | 理论塔板＃ | 拖尾因子 | 分离度 | 面积% |
| 1 | 0.305 | 1306 | 18.453 | 0.000 | 0.000 | 0.087 |
| 2 | 3.641 | 1496891 | 6990.182 | 1.183 | 14.573 | 99.913 |
| 总计 | —— | 1498197 | —— | —— | —— | 100.000 |
表4 扎鲁司特无定型态供试品-2的含量测定结果
| 峰＃ | 保留时间 | 面积 | 理论塔板＃ | 拖尾因子 | 分离度 | 面积% |
| 1 | 2.242 | 78 | 6030.437 | 1.043 | 0.000 | 0.005 |
| 2 | 2.482 | 2086 | 1262.637 | 0.898 | 1.219 | 0.140 |
| 3 | 3.649 | 1487765 | 7050.525 | 1.178 | 5.147 | 99.855 |
| 总计 | —— | 1489929 | —— | —— | —— | 100.000 |
表5 扎鲁司特无定型态对照品的原料有关物质测定结果
表6 扎鲁司特无定型态供试品的原料有关物质测定结果
表7 扎鲁司特无定型态的元素分析检测结果
表8 扎鲁司特无定型态供试品、对照品高分辨质谱数据
| 样品 | 相对分子质量（M） | 分子式 |
| 供试品 | 575.2090 | C31H33N3O6S |
| 对照品 | 575.2088 | C31H33N3O6S |
表9 扎鲁司特无定型态检测结果
由上述试验结果可知，扎鲁司特无定型态的图谱与对照图谱一致，结果符合预期。其中，扎鲁司特无定型态的DSC图谱在190℃～210℃之间有吸热峰，吸热最高温度为197.5℃；扎鲁司特无定型态的红外光谱图在3860.32、3370.19、2961.22、2872.74、1691.88、1581.09、1534.76、1494.67、1453.93、1429.12、1339.00、1264.51、1226.88、1165.41、1128.40、1062.35、1040.39、968.14、934.72、870.73、804.15、758.92、692.25、591.44、552.90、494.90、431.17cm-1位置有峰；扎鲁司特无定型态的TGA图谱在175℃失重0.15%。扎鲁司特原料有关物质中单个最大杂质含量为0.02%，小于0.1%，总杂质为0.06%；药品质量符合标准。
实施例3 扎鲁司特无定型态的制备
取实施例1制得的750g扎鲁司特粗品和5500mL二氯甲烷加入到20L反应瓶中，加热至30℃，搅拌至全部溶解；加入2300g氧化铝，保温搅拌1小时；抽滤；用二氯甲烷淋洗；将滤液减压浓缩，滴加入3800mL乙腈，降温，控温2℃，搅拌析晶1小时，过滤，洗涤，滤饼于45℃真空干燥6小时，制得扎鲁司特初级产品389g，收率为51.9%。
向20L反应瓶中加入385g上述扎鲁司特初级产品和3800mL丙酮，加热回流溶解；加入173.25g纯化水、38g活性炭，回流15分钟，抽滤，滤液转移至另一反应瓶中，搅拌，加热，控温45℃，滴加1925g纯化水，滴毕，自然降温至室温，于室温搅拌2小时，抽滤，滤饼于40℃真空干燥8小时，升温至120℃再真空干燥6小时，制得扎鲁司特无定型态315g，收率为81.8%。
对上述制得的扎鲁司特无定型态（供试品）及其对照品进行含量、有关物质、结构方面的检测，检测图谱、数据与实施例2测定的结果一致。在进行含量测定时，对照品分为2份，分别命名为对照品-1、对照品-2，其含量检测图谱分别见图36、图37，相应数据见表10、表11；供试品分为2份，分别命名为供试品-1、供试品-2，其含量检测图谱分别见图38、图39，相应数据见表12、表13。
表10 扎鲁司特无定型态对照品-1的含量测定结果
| 峰＃ | 保留时间 | 面积 | 理论塔板＃ | 拖尾因子 | 分离度 | 面积% |
| 1 | 0.908 | 48 | 528.137 | 1.112 | 0.000 | 0.003 |
| 2 | 3.642 | 1578371 | 7035.120 | 1.177 | 16.477 | 99.997 |
| 总计 | —— | 1578419 | —— | —— | —— | 100.000 |
表11 扎鲁司特无定型态对照品-2的含量测定结果
| 峰＃ | 保留时间 | 面积 | 理论塔板＃ | 拖尾因子 | 分离度 | 面积% |
| 1 | 0.580 | 2039 | 57.252 | 0.000 | 0.000 | 0.129 |
| 2 | 0.861 | 1078 | 167.372 | 0.000 | 0.984 | 0.068 |
| 3 | 3.640 | 1580090 | 6995.653 | 1.182 | 12.619 | 99.803 |
| 总计 | —— | 1583207 | —— | —— | —— | 100.000 |
表12 扎鲁司特无定型态供试品-1的含量测定结果
| 峰＃ | 保留时间 | 面积 | 理论塔板＃ | 拖尾因子 | 分离度 | 面积% |
| 1 | 3.647 | 1489267 | 7006.663 | 1.182 | 0.000 | 100.000 |
| 总计 | —— | 1489267 | —— | —— | —— | 100.000 |
表13 扎鲁司特无定型态供试品-2的含量测定结果
| 峰＃ | 保留时间 | 面积 | 理论塔板＃ | 拖尾因子 | 分离度 | 面积% |
| 1 | 1.277 | 1336 | 506.161 | 0.763 | 0.000 | 0.090 |
| 2 | 2.225 | 81 | 6280.880 | 1.680 | 5.588 | 0.005 |
| 3 | 3.646 | 1485680 | 6999.386 | 1.178 | 9.917 | 99.905 |
| 总计 | —— | 1487097 | —— | —— | —— | 100.000 |
由试验结果可知，扎鲁司特无定型态的图谱与对照图谱一致，结果符合预期；扎鲁司特原料有关物质中单个最大杂质含量为0.02%，小于0.1%，总杂质为0.06%；药品质量符合标准。
实施例4 扎鲁司特无定型态的制备
取实施例1制得的750g扎鲁司特粗品和6000mL二氯甲烷加入到20L反应瓶中，加热至32℃，搅拌至全部溶解；加入2500g氧化铝，保温搅拌1小时；抽滤；用二氯甲烷淋洗；将滤液减压浓缩，滴加入4000mL乙腈，降温，控温3℃，搅拌析晶1小时，过滤，洗涤，滤饼于45℃真空干燥6小时，制得扎鲁司特初级产品391g，收率为52.1%。
向20L反应瓶中加入385g上述扎鲁司特初级产品和4000mL丙酮，加热回流溶解；加入211.75g纯化水、40g活性炭，回流15分钟，抽滤，滤液转移至另一反应瓶中，搅拌，加热，控温47℃，滴加2117.5g纯化水，滴毕，自然降温至室温，于室温搅拌2小时，抽滤，滤饼于50℃真空干燥4小时，升温至120℃再真空干燥6小时，制得扎鲁司特无定型态316g，收率为82.1%。
对上述制得的扎鲁司特无定型态进行含量、有关物质、结构方面的检测，检测图谱、数据与实施例2测定的结果一致。
由试验结果可知，扎鲁司特无定型态的图谱与对照图谱一致，结果符合预期；扎鲁司特原料有关物质中单个最大杂质含量为0.02%，小于0.1%，总杂质为0.06%；药品质量符合标准。
实施例5 扎鲁司特片剂的制备
将实施例2制备的扎鲁司特无定型态过100目筛，将72.9g羟丙纤维素、90g无水碳酸钠、15.2g羧甲淀粉钠、1.9g硬脂酸镁分别过80目筛，备用；取10g上述扎鲁司特无定型态与15.2g羧甲淀粉钠混合30min，加入25.2g羟丙纤维素混合30min，再加入47.7g羟丙纤维素混合30min，最后加入90g无水碳酸钠和1.9g硬脂酸镁混合60min；将混合粉取样进行检测，按检测的含量计算片重；压片，制得1000片扎鲁司特片剂，每片含扎鲁司特无定型态10mg。扎鲁司特片剂的处方见表14。
表14 扎鲁司特片剂的处方
| 原辅料名称 | 用量（g） |
| 实施例2制备的扎鲁司特无定型态 | 10 |
| 羟丙纤维素 | 72.9 |
| 无水碳酸钠 | 90 |
| 羧甲淀粉钠 | 15.2 |
| 硬脂酸镁 | 1.9 |
实施例6 扎鲁司特胶囊剂的制备
取实施例3制备的扎鲁司特无定型态过100目筛，将72.9g羟丙纤维素、90g无水碳酸钠、15.2g羧甲淀粉钠、1.9g硬脂酸镁分别过80目筛，备用；取10g上述扎鲁司特无定型态与15.2g羧甲淀粉钠混合30min，加入25.2g羟丙纤维素混合30min，再加入47.7g羟丙纤维素混合30min，最后加入90g无水碳酸钠和1.9g硬脂酸镁混合60min；将混合粉取样进行检测，按检测的含量计算每粒胶囊的中心装量；开启充填设备，根据充填指令调节装量，合格后开始充填。将充填后的半成品进行抛光，装袋，制得1000粒扎鲁司特胶囊剂，每粒含扎鲁司特无定型态10mg。扎鲁司特胶囊剂的处方见表15。
将装袋后的扎鲁司特胶囊剂进行装桶、过秤、贴签，密封；开启铝/塑包装设备，对设备进行调节，合格后，领取相应批号的半成品，装好后进行铝/塑包装，在包装过程中检查包装情况；按包装指令领取、核对并检查说明书，采用打印有批号、有效期号的盒子进行外包装。
表15 扎鲁司特胶囊剂的处方
| 原辅料名称 | 用量（g） |
| 实施例3制备的扎鲁司特无定型态 | 10 |
| 羟丙纤维素 | 72.9 |
| 无水碳酸钠 | 90 |
| 羧甲淀粉钠 | 15.2 |
| 硬脂酸镁 | 1.9 |
实施例7 扎鲁司特丸剂的制备
取实施例4制备的扎鲁司特无定型态与常规辅料混合，按照常规方法制备获得扎鲁司特丸剂。
实施例8 扎鲁司特散剂的制备
取实施例2制备的扎鲁司特无定型态与常规辅料混合，按照常规方法制备获得扎鲁司特散剂。
实施例9 扎鲁司特颗粒剂的制备
取实施例3制备的扎鲁司特无定型态与常规辅料混合，按照常规方法制备获得扎鲁司特颗粒剂。
实施例10 扎鲁司特注射剂的制备
取实施例4制备的扎鲁司特无定型态与常规辅料混合，按照常规方法制备获得扎鲁司特注射剂。
对比例1 扎鲁司特无定型态的制备
向20L反应瓶中加入385g实施例1制备的扎鲁司特粗品和3500mL丙酮，加热回流溶解；加入192.5g纯化水、35g活性炭，回流15分钟，抽滤，滤液转移至另一反应瓶中，搅拌，加热，控温43℃，滴加1732.5g纯化水，滴毕，自然降温至室温，于室温搅拌2小时，抽滤，滤饼于45℃真空干燥6小时，升温至120℃再真空干燥6小时，制得扎鲁司特无定型态320g，收率为83.1%。
对上述制得的扎鲁司特无定型态进行原料有关物质等方面的检测，其原料有关物质检测图谱见图40，原料有关物质检测数据见表16。
表16 扎鲁司特无定型态原料有关物质测定结果
| 峰＃ | 保留时间（min） | 半峰宽 | 峰面积 | 面积% |
| 1 | 3.463 | 0.208 | 8994 | 0.0375 |
| 2 | 3.927 | 0.148 | 5899 | 0.0246 |
| 3 | 4.688 | 0.215 | 35057 | 0.1461 |
| 4 | 5.028 | 0.277 | 47777 | 0.1991 |
| 5 | 5.300 | 0.208 | 15358 | 0.0640 |
| 6 | 5.693 | 0.218 | 15964 | 0.0665 |
| 7 | 6.582 | 0.285 | 9486 | 0.0395 |
| 8 | 9.578 | 0.302 | 23793000 | 99.1690 |
| 9 | 15.833 | 0.348 | 8088 | 0.0337 |
| 10 | 18.158 | 0.405 | 52750 | 0.2199 |
| 总计 | —— | —— | 23992371 | 100.000 |
由上述试验结果可知，扎鲁司特无定型态原料有关物质中单个最大杂质含量为0.22%，大于0.1%，总杂质为0.83%；而利用本发明提供的制备方法制得的扎鲁司特无定型态的原料有关物质中单个最大杂质含量可降低至0.02%。由此可见，本发明提供的制备方法可显著降低扎鲁司特原料有关物质中单个最大杂质含量，可提高扎鲁司特药品的质量。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种扎鲁司特无定型态的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤A：获得扎鲁司特粗品；
步骤B：取所述扎鲁司特粗品与二氯甲烷经第一混合，获得扎鲁司特溶液；取所述扎鲁司特溶液与氧化铝经第二混合、过滤，取滤液，再经浓缩，获得扎鲁司特浓缩液；取所述扎鲁司特浓缩液与乙腈经第三混合、析晶，得到扎鲁司特初级产品，纯化后得到扎鲁司特无定型态；
所述扎鲁司特粗品的制备方法为：取4-[5-环戊氧基羰基(1-甲基-5-氨基吲哚-3-基甲基)]-3-苯甲酸和邻甲苯磺酰胺在催化剂的催化作用下经缩合反应，制得所述扎鲁司特粗品；
以g/mL计，所述扎鲁司特粗品与所述二氯甲烷的质量体积比为1:(6.67～8.00)；
所述扎鲁司特粗品与所述氧化铝的质量比为1:(2.67～3.33)；
以g/mL计，所述扎鲁司特粗品与所述乙腈的质量体积比为1:(4.67～5.33)；
步骤B中所述第一混合的温度为28℃～32℃；
步骤B中所述第二混合的温度为28℃～32℃；
步骤B中所述析晶的温度为0℃～3℃。
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