CN104649968B - 一种孟鲁司特钠倍半水合物化合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及孟鲁司特钠倍半水合物及其制备方法，本发明得到的孟鲁司特钠倍半水合物，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗呼吸系统疾病的应用。

Description

一种孟鲁司特钠倍半水合物化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及孟鲁司特钠倍半水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗呼吸系统疾病的应用。

背景技术

哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分（cellular elements）参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。根据临床表现哮喘可分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期。哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发；慢性持续期是指每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）；临床缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。哮喘患者若出现严重急性发作，救治不及时可能致命。哮喘控制不佳对患者的日常工作及生活都造成影响，可导致误工、误学，活动、运动受限，使生命质量下降，并给家庭及社会带来额外的经济负担。

近年来，从全球范围来看，哮喘患病率在世界大部分地区正在以惊人的速度上升，尤其在儿童中。有关哮喘的人群患病率国内外报道差别较大，但多数资料显示许多地区在10~20岁哮喘患病率增加了1倍，全球儿童哮喘患病率为3.3%-29.0%，成人哮喘患病率在1.2%-25.5%。我国城市0-14岁儿童哮喘患者患病情况调查发现，1990年患病率为0.91%，2000年平均累计患病率高达1.50%，10年间上升64.84%以上，上述统计数据说明我国的儿童哮喘患病率有明显上升趋势。辽宁省成人患病率为0.90%，与云南省的0.92%、广东省的0.99%、河南省的0.82%调查结果均非常接近，但目前缺乏全国范围内成人哮喘患病情况的流行病学资料。虽然在国际间儿童哮喘与过敏性疾病的研究（ISAAC）中发现，英国、澳大利亚和新西兰的哮喘患病率最高，发展中国家的哮喘发病率相对较低，但在我国现有的哮喘流行病学调查资料显示，上海市哮喘儿童的患病率高达4.52%，而粤西农村成人哮喘患病率也高达6.0%。

孟鲁司特钠口服后吸收迅速，绝对生物利用度约为70%。在研究的剂量范围内（≤200mg），孟鲁司特钠的药代动力学曲线呈线性。服药时间及性别对其药代动力学均无显著性影响。

体外受体结合试验结果显示，孟鲁司特钠能够与豚鼠肺细胞、羊肺细胞、人类dU937细胞及豚鼠体内获得豚鼠气管细胞中的CysLT1受体特异性结合。体内药效学试验结果显示，经口、静脉或吸入途径给予经白三烯D4激发支气管收缩的豚鼠、松鼠猴及羊孟鲁司特钠后，其症状获得特异性缓解，而对其他支气管收缩剂激发的豚鼠的支气管收缩症状无效。

体内药效学试验结果显示，经口途径给予经单抗激发呼吸抑制的大鼠、蛔虫性支气管收缩的松鼠猴、羊及过敏性支气管收缩的松鼠猴孟鲁司特钠后，其症状均能获得显著缓解。

上述实验结果证实，孟鲁司特钠是一种能显著改善哮喘炎症指标的强效口服制剂，对CysLT1受体有高度的亲和性和选择性，其能有效地抑制半胱氨酰白三烯与CysLT1受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。

孟鲁司特钠由默沙东公司开发，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物，已经在世界多国有上市销售本品，国内现有的剂型有薄膜衣片、咀嚼片和颗粒。

孟鲁司特钠在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，孟鲁司特钠制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高和有一定的吸湿增重等问题。

本发明人在大量实验的基础上得到的孟鲁司特钠倍半水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量（孟鲁司特钠倍半水合物折合为孟鲁司特钠）的孟鲁司特钠倍半水合物片剂和孟鲁司特钠片剂，对白三烯受体的拮抗作用前者高出后者约20％。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种孟鲁司特钠倍半水合物。

本发明的另一个目的，公开了孟鲁司特钠倍半水合物的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含孟鲁司特钠倍半水合物的药物组合物。

本发明还公开了孟鲁司特钠倍半水合物在制备治疗应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种孟鲁司特钠倍半水合物（式Ⅰ所示），

（式I）

热重分析法是一种测定物质中水分的化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经多个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在4.30%—4.50% (重量百分比)之间。孟鲁司特钠倍半水合物中水的理论含量为4.40%，可以认定发明化合物含有一个半结晶水。

其中6个批次的测定结果如下：

该孟鲁司特钠倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，

No.	d（Å）	2θ	I/I0
				1	15.3	5.3	42
2	14.2	7.9	92
				3	13.8	9.1	31
4	12.3	11.3	82
				5	10.8	12.9	10
6	9.6	14.2	100
				7	8.1	15.9	19
8	7.1	17.3	28
				9	5.8	19.5	73
10	4.13	21.5	62

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为169℃-178℃。

本发明的另外一个目的，公开了孟鲁司特钠倍半水合物晶体的制备方法，通过将孟鲁司特钠在正己醇—呋喃—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。

具体包括下列步骤：孟鲁司特钠加入7-9倍（重量—体积比）正己醇—呋喃—水=3.4-5.6：0.2-0.6：6-9的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

大量的实验证明：呋喃的加入、混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明孟鲁司特钠倍半水合物晶体至关重要。

本发明的又一个目的，提供了包含孟鲁司特钠倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的孟鲁司特钠倍半水合物的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。

让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量（孟鲁司特钠倍半水合物折合为孟鲁司特钠）的孟鲁司特钠倍半水合物片剂和孟鲁司特钠片剂，对白三烯受体的拮抗作用前者高出后者约20％。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。

本发明还提供了孟鲁司特钠倍半水合物在制造治疗呼吸系统疾病的药物中的应用。

孟鲁司特钠倍半水合物和孟鲁司特钠对哮喘大鼠肺组织、脾脏，胸腺的病理变化研究。

1 动物分组及哮喘模型的建立 48只大鼠随机分成正常对照组( A 组)、哮喘组(B组)孟鲁司特组( C组)及孟鲁司特倍半水合物组, 每组12只老鼠。实验第1、7 d B组及C组行OVA混悬液腹腔注射致敏1.0 m l/只/次( 0.08% OVA 和佐剂10%明矾混合液), 第14 d起将其放入40 * 40 *50 cm³ 纸箱内, 以压缩雾化器为动力, 雾化吸入1% OVA 溶液20ml进行激发, 每日一次, 每次60 min。观察大鼠反应, 以烦躁不安, 呼吸急促, 腹肌抽搐为阳性反应, 表明模型建立成功, 出现阳性反应后持续雾化7 d。A组予实验第1、7 d 行生理盐水溶解的氢氧化铝腹腔致敏, 第14 d以生理盐水连续雾化7 d, 60 min /次/d。

2 干预措施B组于首次OVA 雾化前一天始, 每次OVA雾化前给予生理盐水( NS)灌胃, 持续至最后一次雾化。C组自第一次OVA雾化激发前一天始, 每日给予孟鲁司特0.2mL( 6 m g /kg, NS 溶解) 灌胃, D组给予孟鲁司特钠倍半水合物0.2 mL( 6 m g /kg,NS 溶解) 灌胃，持续至最后一次雾化。所有动物在最后一次雾化后48 h内处死。

3 取材与实验方法 颈椎脱臼法处死大鼠, 快速分离肺脏、脾脏、胸腺取部分称重冰冻切片后保存至- 20℃冰箱。取部分肺脏、脾脏组织4%多聚甲醛固定, 石蜡包埋、切片,HE染色镜检。

四、统计学分析 采用SPSS for Windows 13.0 统计软件进行分析, 计量资料以均数±标准差(x±s )表示, 符合正态分布的多重组间的比较采用方差分析, 以P < 0.05 差异有统计学意义。

哮喘组大鼠肺脏及脾脏病理变化

1 肺脏 气管上皮杯状细胞增多, 黏膜下层淋巴细胞浸润增多。肺内气道上皮内杯状细胞增多, 周围间质中淋巴细胞和嗜酸性粒细胞中重度浸润, 肺泡隔明显增宽, 肺泡腔有红细胞、淋巴细胞渗出。

2 脾脏 脾脏红髓正常, 白髓扩大, 白髓淋巴细胞区中度增生。

孟鲁司特组肺脏及脾脏病理变化

1 肺脏 气管上皮杯状细胞增多, 黏膜下层淋巴细胞浸润较少。肺内气道上皮内杯状细胞增多, 周围间质中淋巴细胞和嗜酸性粒细胞轻中度浸润, 肺泡隔增宽不明显,肺泡腔有红细胞、淋巴细胞渗出。

2 脾脏 脾脏红髓正常, 白髓轻度扩大, 白髓淋巴细胞区轻中度增生。

孟鲁司特倍半水合物组肺脏及脾脏病理变化

1 肺脏 气管上皮杯状细胞增多, 黏膜下层淋巴细胞浸润最。肺内气道上皮内杯状细胞未见增加, 周围间质中淋巴细胞和嗜酸性粒细胞轻度浸润, 肺泡隔增宽不明显,肺泡腔有淋巴细胞渗出。

2 脾脏 脾脏红髓正常, 白髓轻度扩大, 白髓淋巴细胞区轻度增生。

稳定性试验

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明水合物晶体中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

在装有搅拌、温度计、冷凝器的10L反应釜中，加入400克孟鲁司特钠和970.0ml正己醇，16.5ml四氢呋喃，980.0ml水，开动搅拌，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温4小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到孟鲁司特钠倍半水合物白色结晶254.6克, 测得的熔点为169℃-178℃，含量99.76%，单一杂质小于0.06%。经热重分析法测定，含有4.40%(重量百分比)的水分。

使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例2

含有孟鲁司特钠倍半水合物的片剂

处方：孟鲁司特钠倍半水合物 10.7克，微晶纤维素12 g，预胶化淀粉16g，羧甲淀粉钠5 g，乳糖210克，25克PEG-4000，硬脂酸镁6克，30克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠33克，蒸馏水适量，制成10000片。

工艺：

片芯的制备:按所确定的处方将主药与辅料混合均匀，制粒，颗粒在40℃ 以下通风干燥，以l6目筛整粒，加入硬脂酸镁和剩余淀粉，压片，即得。

隔离层包衣: 将滑石粉加入5％ 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)无水乙醇液中，搅拌均匀，配制成20％的混悬液作为隔离层包衣液。在流化床中进行包衣，其工艺条件如下：喷雾压力0.3 MPa，进液速度5mL/min，进口温度37℃ ，出口温度31℃ ，干燥空气流量200 m³ /h,隔离层增重为原素片片重的9％ 。

Claims (6)

1.式Ⅰ所示孟鲁司特钠的倍半水合物，

（Ⅰ）

用热重法测定，所述水合物含有重量百分比4.30%—4.50%的水分；

所述孟鲁司特钠倍半水合物为晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，晶面间距(d值)和相对强度（I/I₀），

2θ衍射角的误差为±0.2。

2.权利要求1所述孟鲁司特钠倍半水合物的制备方法，通过将孟鲁司特钠在正己醇—四氢呋喃—水溶液中加热溶解，自然冷却至25℃-30℃，再保温一段时间得到。

3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：孟鲁司特钠加入7-9倍重量—体积比正己醇—四氢呋喃—水=3.4-5.6：0.2-0.6：6-9的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

4.一种含有权利要求1所述的孟鲁司特钠倍半水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成孟鲁司特钠倍半水合物的组合物。

5.权利要求4所述的孟鲁司特钠倍半水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。

6.权利要求1所述孟鲁司特钠倍半水合物在制造哮喘疾病的药物中的应用。