PT95728A

PT95728A - Processo para a preparacao de cicloalcano{b}hidroindole sulfonamidas e cicloalcano{b}indole-sulfonamidas substituidas

Info

Publication number: PT95728A
Application number: PT95728A
Authority: PT
Inventors: Horst Boshagen; Ulrich Muller; Ulrich Rosentreter; Erwin Bischoff; Volker-Bernd Fiedler; Elisabeth Perzborn; Joachim Hutter; Peter Norman; Marie G Mckenniff; Nigel J Cuthbert; Hilary P Francis
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1989-10-30
Filing date: 1990-10-29
Publication date: 1991-09-13
Also published as: HUT57190A; NO904487L; PH27484A; IE903869A1; IL96134A0; EP0425906B1; DK0425906T3; EP0425906A2; ATE102185T1; NO904487D0; US5096897A; NZ235860A; ES2062250T3; AU6384890A; KR910007876A; CA2028621A1; ZA908637B; DE59004764D1; AU628665B2; EP0425906A3

Description

0 presente invento diz respeito a cicloalcano/b/di-hidroindole-sulfonamidas e cicloalcano/bjin-dole-sulfonamidas substituídas, a processos para a sua preparação e à sua utilização em medicamentos. É já sabido que as cicloalcano-/b7di-indole-sulfonamidas e cicloalcano/b7indole-sulfonamidas substituídas têm uma acção inibidora da agregação dos trombó-citos Zcf. DOS 36 31 824J.

Foram, agora, descobertas ciclo-alcano/b7di-hidro-indole-sulfonamidas e cicloalcano^b/indole--sulfonamidas substituídas da fórmula geral (I) R1

na qual 12 3 4 R , R , R e R sao iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, nitro, ciano, halogénio, trifluo-rometilo, carboxi, hidroxi ou trifluorometoxi ou 5

- representam um grupo da fórmula -S(O) R

W em que 5 R - significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, -3-

contendo até 8 átomos de carbono, ou arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, é substituído por halogénio, nitro, ciano ou trifluorometilo, e W - significa um número 0, 1 ou 2, ou representam alcoxi de cadeia linear ou ramificado ou alco-xicarbonilo, contendo cada um até 10 átomos de carbono, ou benziloxi, ou 6 7

representam um grupo da fórmula -NR R em que 6 7 R e R são iguais ou diferentes e - significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, ou acilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou - significam arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou - representam cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono ou, - representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou - representam alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcenilo, contendo cada um até 10 átomos de carbono, que são eventualmente, substituídos por halogénio, hidroxi, carboxi, ciano, arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbone, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alco-xicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por um grupo da fórmula -S(O) R5 w ou 6

em que 5 6 7 w, R , R e R têm o significado atrás mencionado,

X - representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que pode ser, eventualmente, substituído, até 5 vezes, por substituintes iguais ou diferentes das séries nitro, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometo-xi, trifluorometiltio, hidroxi, carboxi, arilo ou aril·-oxi, contendo 6 a 10 átomos de carbono, alcoxi de cadeia linear ou ramificado ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, em que o alquilo, por sua vez, pode ser substituído por carboxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, contendo até 6 átomos de carbono, ou por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou pode ser substituído por um grupo da fórmula -S(O) ou -NR^R^, w em que 5 6 7 w, R , R e R' têm o significado atrás mencionado, ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, ou - representa trifluorometilo, m - representa o número 1, 2, 3 ou 4 n - representa o número 0, 1 ou 2, z - representa o número 1, 2, 3 ou 4, A - representa uma ligação ou o grupo -NH, Y - representa hidroxi, alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, ariloxi, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou 6 7 o grupo -NR R em que 6 7 R e R têm o significado atrás mencionado, ou 5 - representa um grupo da fórmula -NH-S02-R em que

R - tem o significado atrás mencionado, com a condição de dois dos substituintes R^-R^ serem sempre diferentes de hidrogénio, quando m significa o número 2 e Y

representa o grupo hidroxilo, ' ‘ eventualmente numa forma isomérica, e sais destes compostos.

As cicloalcano/b7di-hidro-indole--sulfonamidas e cicloalcano/b/indole-sulfonamidas substituídas, de acordo com o invento, têm um ou mais átomos de carbono assimétrico e, por esta razão, podem existir em diversas formas estereoquímicas. Além disso, também podem ocorrer regio-isóme-ros. Quer os isómeros individuais,quer as misturas destes são objecto do presente invento.

Os compostos de acordo com o invento existem em formas estéreoisoméricas, que ou se comportam como objecto e imagem no espelho (enantiómeros) ou não se comportam como objecto e imagem no espelho (diastereómeros). Este invento refere-se tanto aos antípodas, como às formas racémi-cas e ainda às misturas de diastereómeros. As formas racémicas, tal como os diastereómeros, podem ser separados de uma forma conhecida para dar os constituintes estereoisomericamente uniforme (cf. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds ("Estereoquímica dos Compostos Carbono"), MeGraw Hill, 1962).

Apresentam-se, a seguir, exemplos de formas isoméricas das cicloalcano/b7di-hidro-indole-sulfo-namidas e cicloalcano/bjindole-sulfonamidas: a) Cicloalcano/l)7indole-sulfonamidas -6-

n]~^|<cH2>n-A-S02-X (II)

(CH2)n-A-S02-X

(CH2)n-A-S02-X ( III ) ( IV)

//»' (CH2)n-A-S02-X b) Cicloalcano/b7di-hidro~indole-sulfonamidas (V) -7

R1

(VI ) (VII ) 12 3 4 em que R , R ,R ,R , A, X,Y, m, nez têm o significado atrás mencionado.

As cicloalcano/b/di-hidro-indole--sulfonamidas e cicloalcano/b/indole-sulfonamidas substituídas, de acordo com o invento, também podem existir na forma dos seus sais. Em geral, são aqui referidos sais com bases orgânicas ou inorgânicas.

No âmbito do presente invento, são preferidos sais fisiológicamente toleráveis. Sais fisiolo-gicamente toleráveis das eicioalcanoZbJdi-hidro-indole-sulfo-namidas e cicloalcano£b7indole-sulfonamidas substituídas podem ser sais de metal ou sais de amónio das substâncias de acordo com o invento, que possuem um grupo carboxilo livre. Especialmente preferidos são, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, assim como sais de amónio, que são deriva- -8-

X / dos de amoníaco ou de aminas orgânicas,'como, por exemplo, etilamina, di- ou trietilamina, di- ou trietanolamina, dici-clo-hexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina ou etile-nodiamina.

Surpreendentemente, as substâncias de acordo com o invento têm uma acção inididora da agregação dos trombócitos e, além disso, provocam uma inibição da sintese de tromboxane em plaquetas isoladas e podem ser utilizadas para o tratamento terapêutico de homens e animais.

Preferem-se os compostos da fórmula geral (I) na qual 12 3 4 R , R , R e R são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, hidroxi ou trifluorome-toxi, - representam um grupo da fórmula -S(0)wR5, em que 5 R - significa alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, ou fenilo, que, por sua vez, pode ser substituído por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano ou trifluorometilo, w - significa um número 0, 1 ou 2, - representam alcoxi de cadeia linear ou ramificado, ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono , ou 6 7

- representam um grupo da fórmula -NR R em que 6 7 R e R são iguais ou diferentes e - significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou fenilo -9-

- representam ciclopropilo, cicloperítilo, ciclo-hexilo ou fenilo, ou - representam alquilo de cadeia linear ou ramificado, ou alcenilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, que são, eventualmente, substituídos por flúor, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, ciano, fenilo, alquilo de cadeia linear ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 6 áto-mos de carbono, ou por um grupo da fórmula -S(0) R ou

-mV em que 5 6 7 w, R , R e R têm o significado atrás mencionado, representa fenilo que pode ser, eventualmente, substituídos, até 4 vezes, por substituintes iguais ou diferentes das séries nitro, hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, carboxi, fenilo, fenoxi, alcoxi de cadeia linear ou ramificado ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou trifluorometilo, representa o número 1, 2, 3, ou 4, representa o número 0 ou 1, representa o número 1, 2 ou 3, representa um ligação directa ou o grupo -NH, representa hidroxi, alcoxi, contendo até 6 átomos de car- 6 7 bono, fenoxi ou o grupo -NR°R' em que R e R têm o significado atrás mencionado ou 5

- representa um grupo da fórmula -NHSQg-R em que

X R3 - tem o significado atrás menciOfiâãò . ~ 14 com a condição de dois dos substituintes R -R serem sempre

diferentes de hidrogénio, quando m significa o número 2 e Y representa o grupo hidroxilo, eventualmente numa forma isomérica, e sais destes compostos. São particularmente preferidos compostos da fórmula geral (I) na qual 12 3 4 R , R , R e R são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, flúor ou cloro, 5 - representam um grupo da fórmula -S(0)w-R em que 5 R - significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou significa feni-lo que, por sua vez, pode ser substituído por flúor, cloro ou bromo e w - significa o número 2, - representam alcoxi de cadeia linear ou ramificado ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 4 átomos de carbono, 6 7

- representam o grupo da fórmula -NR R em que 6 7 R e R são iguais ou diferentes e - significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou significam fenilo - representam alquilo de cadeia linear ou ramificado contendo até 6 átomos de carbono, que são, eventualmente, substituídos por flúor, bromo, hidroxi, ciano ou fenilo, representam fenilo que é, eventualmente, substituído, até 3 vezes, por substituintes iguais ou diferentes da

X -11-

série constituído por flúor, cloro, bromo, ciano, trifluo rometilo, trifluorometoxi, ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 4 átomos de carbono, m - representa o número 1, 2, 3 ou 4, n - representa o número 0 ou 1, z - representa um número 1 ou 2, A - representa o grupo -NH, Y - representa hidroxi, alcoxi, contendo até 4 átomos de car- 6 7 bono, fenoxi ou o grupo da fórmula -NRR , em que 6 7 R e R têm o significado atrás mencionado, ou ς - representa um grupo da fórmula -NHSC^-R em que 5 R tem o significado atrás mencionado, 1 4 com a condição de dois dos substituintes R -R serem sempre diferentes de hidrogénio, quando m significa o número 2 e Y representa o grupo hidroxilo, r eventualmente numa forma isomérica, e sais destes compostos.

Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados, fazendo reagir [hj compostos da fórmula geral (VIII), R1

(VIII) -12-

na qual ' R"^, R^ , , R^ , z, η, A e X têm o significado atrás men cionado , no caso de ra representar o número 2, fazendo reagir, inicialmente, acrilonitrilo em solventes inertes, eventualmente na presença de uma base, para dar os correspondentes compostos de cianoetilo, e, depois, ni drolisado estes compostos para dar os respectivos ácidos (Y=OH) ou /b7 fazendo reagir compostos da fórmula geral (IX)

2 •'m Y· (IX) na qual ft\ , R^, R^ em têm o significado atrás mencionado e Y - representa (C^-C^)-alcoxicarbonilo ou ciano com cicloalaanosulfonamidas da fórmula geral (X)

<CH2)n-A-S02-X (X) 134

na qual ' ^ · z, η, A e X têm o significado atrás mencionado, em solventes inertes, eventualmente na presença de um catalizador, e, além disso, no caso dos ácidos ácidos ÍY=OH), os ésteres são hidrolisados pelos métodos habituais, no caso da variação dos ésteres (Y=alcoxy, C^-Cg fenoxi), faz-se reagir os ácidos com os álcoois correspondentes na presença de um catalisador, por métodos habituais, eventualmente em solventes inertes, 6 7 5 no caso dos amidos e sulfonamidas (Y=NR°R , -NHSC^-R ), ou se faz reagir directamente os ésteres ou os ácidos, pela activação habitual, com as aminas ou sulfonamidas das formulas gerais (Xla) e (Xlb) HNR6R7 (Xla) NH2-S02-R5 (Xlb), na qual 5 6 7 R , R e R têm o significado atrás mencionado, eventualmente na presença de um catalizâaor, no caso das cicloalcanoZbJdi-hidro-indole-sulfonamidas, reduzindo as cicloalcano/b7indole-sulfonamidas na presença de um redutor em solventes inertes, separa, eventualmente, os isómeros e, no caso da preparação dos sais, faz-se reagir o produto com um base adequada. O processo de acordo com o invento pode ser ilustrado, por exemplo, através da seguinte equação:

LV

F

15-

F

[B]

-16-

Solventes para os processos [K] e βϋ podem ser a água e solventes orgânicos, que não se alteram com as condições de reacção. Nestes incluem-se, de preferência, hidrocarbonetos clorados, como, por exemplo, clorofórmio ou cloreto de metileno, álcoois, como metanol, etanol, pro-panol ou isopropanol, éteres, como éter dietílico, tetra-hidro-furano, dioxano, éter glicolmonometílico de glicol, éter dime-tílico de glicol, hidrocarbonetos, tais como, benzeno, tolue-no, xileno, ciclo-hexano, hexano ou fracções de petróleo, di-metilsulfóxido, dimetilformamida, triamida, hexametilfosfóri-ca, acetato de etilo, acetonitrilo ou piridina. Misturas dos solventes mencionados podem ser igualmente utilizadas.

Bases para os processos [K] e /07 de acordo com o invento, podem ser os habituais compostos básicos. Nestes incluem-se, de preferência, hidrogénio e hidróxidos de metal alcalino e hidróxidos de metal alcalino-terroso, tais como, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, hidretos alcalinos, tais como hidreto de sódio, carbonatos alcalinos ou carbonatos alcalinoterrosos, como carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou alcoolatos alcalinos, como, por exemplo, metóxido de sódio ou etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio ou terc.-butóxido de potássio ou ametos, como ameto de sódio ou di-isopropilameto de lítio, ou aminas orgânicas ou sais de amónio, como hidróxido de ben2Íltrimetilamónio, hidróxido de tetrabutilamónio, piridina, trietilamina ou N-me-tilpiperidina.

Os precessos {jCf e de acordo com o invento são, geralmente, efectuados numa gama de temperaturas de 08C a 150SC; de preferência de OSC a 1002C.

Em geral, os processos (jQ e β] são efectuados à pressão normal, no entanto, também é possível trabalhar com pressão reduzida ou com pressão elevada (por exemplo, de 0,5 a 5 bar). -17-

A hidrólise dos ésteres processa--se pelos métodos habituais, tratando os ésteres em solventes inertes com as bases habituais, o que permite converter os sais, que se formam inicialmente, nos ácidos carboxílicos livres mediante tratamento com ácido.

Bases apropriadas para a hidrólise são as habituais bases inorgânicas. Nestas, incluem, de preferência, hidróxidos de metal alcalino ou hidróxidos de metal alcalino-terroso como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos alcalinos, como carbonato de sódio ou carbonato de potássio.

Como solventes adequados para a hidrólise, utiliza-se água ou os solventes orgânicos habituais para hidrólise. Nestes, incluem-se, de preferência, álcoois como metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol, ou éteres, como tetra-hidrofurano ou dioxano, ou dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. São utilizados com particular preferência os álcoois como, metanol, etanol, propanol ou isopropanol. Misturas dos solventes mencionados podem ser igualmente utilizadas. A hidrólise é, geralmente, efec-tuada numa gama de temperaturas de 02C a +140SC; de preferência de +20QC a +100QC.

Em geral, a hidrólise é efectuada à pressão normal, no entanto, também é possível trabalhar com pressão reduzida ou com pressão elevada (por exemplo, de 0,5 a 5 bal).

Quando da execução da hidrólise, a base é, geralmente, utilizada numa quantidade de 1 a 5 moles; de preferência de 1 a 2 moles relativamente a 1 mole do éster. Quantidades molares dos reagentes são utilizadas com particular preferência.

Quando da -execução da reacção, no primeiro passo, formam-se os sais dos compostos de acordo com o invento, como intermediários, que podem ser isolados. Os ácidos de acordo com o invento são obtidos por tratamento dos sais com os ácidos orgânicos habituais. Nestes incluem-se, de preferência, ácidos minerais, como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico.

Na produção dos ácidos carboxílicos, provou-se ser vantajoso acidificar a mistura de reacção básica da hidrólise, num segundo passo, sem isolamento dos ácidos. Os ácidos podem, pois, ser isolados na forma habitual. A esterificação dos ácidos processa-se pelos métodos habituais, fazendo reagir os ácidos com os respectivos álcoois na presença de um catalizador e, eventualmente, num dos solventes atrás mencionados. De preferência, este álcool é também utilizado como solvente.

Como catalisadores, podem ser utilizados ácidos inorgânicos, como, por exemplo, ácido sulfúrico ou cloretos de ácidos inorgânicos, como, por exemplo, cloreto de tionilo.

Em geral, utiliza-se 0,01 a 1, de preferência 0,05 a 0,5 moles de catalisador, relativamente a 1 mmole de reagente. A amidação é efectuada num dos solventes atrás mencionados, de preferência em álcoois, como etanol ou metanol, numa gama de temperaturas de 0SC a +50SC; de preferência de +10 a +30SC e à pressão normal.

Tanto a esterificação como a ami- 6 7 5 dação (y=NR R , -NHSC1R ) podem, eventualmente, processar-se, através da fase activada dos haletos ácidos (I, Y = halogénio), que podem ser preparados a partir do respectivo ácido, por reacção com cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, penta- cloreto de fósforo, triforometo de fósforo ou cloreto oxálico. A amidação com as sulfonamidas da fórmula geral (Xlb) podem também processar-se através da fase dos ácidos (I, y =0H) na presença de agentes de condensação, como, por exemplo, N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida, ou por activação, por exemplo, por reacçao, para formar os res-pectivos imidazolidos, segundo métodos habituais.

Os compostos da fórmula geral (VIII) são, em parte, novos. Eles podem ser preparados, fazendo reagir fenil-hidrazinas da fórmula geral (XII),

(XII ) na qual 1 2 3 4 » R , R , R e R têm o significado atrás mencionado, com cicloalcano-sulfonamidas da fórmula geral (X),

(X) 0

na qual A, X, n e z têm o significado atrás mencionado, na presença dos solventes inertes atrás mencionados, eventualmente na presença de um catalisador. A reacção com fenilhidrazinas da fórmula (XII) processa-se nas condições de reacção descritas no processo /B7.

Como hidrazinas, são, por exemplo, utilizadas no processo de acordo com o invento; fenil-hidrazi-na, 4-metoxifenil-hidrazina, 4-clorofenil-hidrazina, 4-fluoro-fenil-hidrazina, 4-metilfenil-hidrazina, 2,4-difluorofenil-hidrazina, 3,5-difluorofenil-hidrazina, 3-fluorofenil-hidrazina e 2-fluorofenil-hidrazina.

As fenil-hidrazinas da fórmula geral (XII) são conhecidas, em parte, ou podem ser preparadas pelos métodos habituais /c£. Houben-Weyl, "Methoden der orga-nischem Chemie" (Métodos de Química Orgânica), X/2, página 1, 123, 9637. São conhecidas as cicloalcano--sulfonamidas da fórmula geral (X) e a sua preparação /cf. DOS 36 31 8247.

Os .compostos enantioméricamente puros da fórmula geral (I), de acordo com o invento, podem ser obtidos pelos métodos habituais, por exemplo, à semelhança do processo descrito no DOS 36 31 824.

Os compostos da fórmula geral (IX) são conhecidos de per se ou podem ser preparados pelos métodos habituais /Cf. DOS 23 12 2567.

As aminas de fórmula geral (Xla) são conhecidas /cf. Houben-Weyl, "Methoden der organischen

Chemie"

As suifonamidas da fórmula geral (Xlb) são igualmente conhecidas £ef. Beilstein, 11, 261/.

As cicloalcano/b_7indole-sulfona-midasqe as cicloalcano/b7di-hidroindole-sulfonamidas substituídas ou os sais destas podem ser utilizados como substâncias activas em medicamentos. As substâncias activas têm uma acção inibidora da agregação dos trombócitos e um efeito antagonista A2 do tromboxano e provocam uma inibição da sintase da trom-boxano em plaquetas isoladas. Elas podem ser utilizadas, de preferência, no tratamento de tromboses, tromboembolias, is-quemias, assim como na profilaxia do enfarte do miocárdio, como anti-asmáticos e antialérgicos.

Para determinar a acção inibidora da agregação dos trombócitos, utilizou-se sangue de indivíduos saudáveis de ambos os sexos. Como anticoagulantes, misturam-se 9 partes de sangue a uma parte de uma solução aquosa de citrato de sódio a 3,8%. Por meio de centrifugação, a partir deste sangue obtém-se plasma de citrato (PRP)^ rico em plaquetas (Juergens/Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse (Métodos clínicos na análise de coagulação do sangue); Thieme Verlag, Stuttgart, 1959).

Para estes ensaios, 0,8 ml de (PRP) e 0,1 ml da solução de substância activa foram pré-in-cubados a 37SC, em banho-maria. Em seguida, determinou-se a agregação dos trombócitos pelo método turbidométrico (Born, G.V.R., J. Physiol. (London), 162, 67, 1962) num agregómetro a 37SC (Therapeutische Berichte ("Relatórios de terapêutica") 47, 80-86, 1975). Para este efeito, a amostra pré-incubada foi tratada com 0,1 ml de colagénio, um agente que provoca a agregação. A alteração da densidade óptica na amostra de (PRP)^" foi registada durante um período de 6 minutos e o resultado foi determinante ao fim de 6 minutos. A inibição, relativamen- -22-

te ao controlo, é calculada percentualmente?;A conçentração--limite indicada é a goma da concentração efectiva mínima.

As concentrações-limite situam- -se entre 0,01 - 10 mg/1. EC mg/1

Exemplo NS 4 0,01 - 0,03 8 0,3 - 1,0 15 0,01 - 0,03

Medição da síntese de tromboxano em trombócitos lavados 1. Preparação de suspensões de trombócitos

Sangue de dadores saudáveis é posto em EDTA (1% em 0,9% de NaCl, 9 + 1) e centrifugado, durante 20 minutos, 1000 r.p.m. (150 g). O plasma rico em 2 f plaquetas (PRP) é pipetado e centrifugado durante 20 minu- 2 tos a 2.500 r.p.m. em doses de 10 ml, cada. O plasma rico em plaquetas e decantado. As restantes plaquetas são postas em suspensão em 5 ml de tampão de ressuspensão (0,15 M TRIS/ 0,9/6 NaCl/77 mmol EDTA, 8:91:1: pH 7,4 ajustado com 1 N HC1), centrifugado durante 20 minutos a 2.500 r.p.m. e posto em suspensão em 1 ml de tampão de ressuspensão. 0 índice de trombócitos é fixado em 3 x 10pl.

2. Medição da sintese de tromboxano X ml da suspensão de plaquetas e 0,01 ml do preparado de ensaio numa solução de DMSO a 10% são incuoados durante 2 minutos a 372C. Adicionam-se a isto 0,1 ml de ácido H-araquidónico Amersham tíuchler GmbH e -5

Co.KG (6,6 x 10 mol/1) com uma actividade específica de 140 môq/mmol e incubam-se durante mais 10 minutos a 37SC. A seguir à reacção, a mistura é acidificada com cerca de 0,02 ml de ácido cítrico 0,5 M e extraída, imediatamente, 3 ve2es, utilizando 1 ml de acetato de etilo em cada vez.

Os sobrenadantes são reunidos em tubos de vidros de 10 ml e o acetato de etilo reposto, por sopro, com Na2 a 252C. O resíduo é colocado em 50 jil de MeOH/CHCl^ (1:1) e aplicado em placas de vidro para cromatografia de camada fina (gel de sílica 60 F254 20 x 20 cm, Merck), A separação é feita numa mistura de solvente CHC13/MeOH/ácido acético glacial/H20 (80:8:1: 0,8). A distribuição da radioactividade é registada num "scanner" Ramona-Ls de cromatografia de camada fina, da Fa, Raystest, e avaliada, quantativamente, utilizando um programa de integração. A concentração das substâncias de ensaio que provoca uma inibição de 50% da formação de tromboxane, em relação ao controlo, é determinado. inibição da síntase de troboxano em plaquetad lavadas de sangue humano.

Exemplo-Nõ 4 IC50 mol/1 1 - 3 x 10 -6

As novas sufc^Çâncias activas podem ser convertidas nas formulações e na forma de todos conhecida, tais como, comprimidos, cápsulas, drageias, pílulas, granulados, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, utilizando solventes ou excipientes inertes, não tóxicos e adequados sob o ponto de vista farmacêutico. Assim, o composto terapêuticamente activo devia existir, em cada caso, com uma concentração de cerca de 0,5 a 90% do peso, de preferência 5 a 70% do peso, relativamente à preparação, que é suficiente i para atingir a gama de doseamento indicada.

As formulações são preparadas, por exemplo, "aumentando" as substâncias activas com solventes e/ou excipientes, para o que, se for conveniente, se utilizam emulsionantes e/ou dispersantes, podendo, no caso de se utilizar água como diluente, usar-se, eventualmente, solventes orgânicos como solventes auxiliares.

Como auxiliares, podem mencionar--se, por exemplo: água, solventes orgânicos não tóxicos, tais como parafinas {por exemplo, fracções de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoím/sésamo), álcoois (por exemplo, álcool etílico, glicerina), glicóis (por exemplo, pro-pilenoglicol, propiletilenoglicol), excipientes sólidos, tais como, minerais naturais moídos (por exemplo, caulinos, argilas, talco, greda), minerais sintéticos moídos (por exemplo, sílica altamente dispersa, silicatos), açucares (por exemplo, sacarose, lactose e dextrose), emulsionantes (por exemplo, ésteres de ácido gordo de polioxietileno, éteres de álcool gordo de polioxietileno, alquilsulfonatos e aril-sulfonatos), dispersantes (por exemplo, líquidos residuais do processo sulfito da lenhina, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estereatos dé magnésio, talco, ácido esteárico e laurilsulfato de sódio). A administração pode ser efectua-da de forma habitual; de preferência, por via oral ou parenté-

-X -25- rica e, especialmente, por via "perlingual" ou intravenosa. No caso da administração oral, evidentemente que os comprimidos, além dos excipientes referidos, também podem conter aditivos, tais como, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato di-cálcico juntamente com diversos aditivos, como amido, de preferência amido de batata, gelatina e afins. Além disso, na preparação de comprimidos, podem também ser utilizados lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. No caso de suspensões aquosas e/ou elixires, que se destinam à administração oral, além dos auxiliares atrás mencionados, podem ser utilizados substâncias activas com diversos agentes para melhorar o sabor, ou corantes.

No caso da administração parenté-rica, podem empregar-se soluções das substâncias activas, uti-liznado-se excipientes liquidos apropriados.

De uma maneira geral, provou-se ser vantajoso, no caso da administração intravenosa, ministrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg do peso do corpo, para se obterem resultados eficazes e, no caso de administração oral, a dèsagem é de cerca de 0,01 a 20 mg/kg, de preferência 0,1 a 10 mg/kg do peso do corpo.

Apesar de tudo, pode, eventualmen te, ser necessário fazer-se um desvio em relação às quantidades referidas, consoante o peso do corpo ou o tipo das vias de aplicação, o comportamento individual perante o medicamento, o tipo da sua formulação e a altura ou intervalo em que se verifica a administração. Assim, em alguns casos, pode ser possível ter-se resultados com menos do que o que é indicado na quantidade mínima, enquanto que noutros casos o limite máximo referido tem de ser ultrapassado. No caso da administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividir estas em várias doses individuais ao longo do dia. -26-

Composto de partida

Exemplo I 3,5-difluorofenil-hidrazina

F 30,50 g (2,363 mmol) de 3,5-diT fluoroanilina são postos em suspensão em 128 ml (700 mmol) de HC1 a 20% e agitados com 14,46 g (236,3 mmol) de nitrilo sódio em 95 ml de água, a temperaturas inferiores a 5SC. Continua-se a agitar a mistura durante 30 minutos, a 02C, até que a substância sólida esteja quase inteiramente dissolvida. A solução fria é adicionada, em porções, a 769 g (2,95 mmol) de uma solução de bissulfato de sódio a 40%, com arrefecimento, sendo o valor pH da mistura mantido em 6,5 com solução de hidróxido de sódio 2 N. A mistura é, agora, submetida a refluxo, durante 4 horas, sendo o valor pH de 6,5 controlado de 30 em 30 minutos e, eventualmente, reajustado. A seguir ao arrefecimento, a mistura é alcalinizada com solução de hidróxido de sódio 1 N e extraída 5 vezes, utilizando-se 400 ml de CH2C12 em cada vez; o extracto é seco com Na2SO^, o solvente é evaporado e o resíduo é agitado em éter de petróleo e seco sob alto vácuo.

Rendimento: 17,34 g (120,3 mmol); 5196 do’Vàlor teórico) Ponto de fusão: 93-95QC Rf= 0,9 (acetato de etilo)

Exemplo II 3-(4-clorofenilsulfonamido)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-carbozole

F

H 14,0 g (97 mmol) do composto do exemplo I e 27,95 g (97 mmol) de 4-cloro-N-(4-oxo-ciclo-hexil) benzenossulfonamida são submetidos a refluxo, durante 5 horas, em 190 ml de etanol e 36 ml de ácido sulfúrico concentrado; depois, a mistura é arrefecida e diluída com 300 ml de água. Faz-se a extracção 4 vezes, utilizando 250 ml de acetato de etilo em cada uma das vezes; seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtra-se com sucção por meio de diatomite e evapora-se. O resíduo é agitado com cloreto de metileno e seco sob alto vácuo.

Rendimento: 37,6 g (95 mmol); 98% do valor teórico) Ponto de fusão: 171 - 174ÕC.

Exemplo III 3-(4-clorofenilsulfonamido)-9-(2-cianoetil)-5,7-difluoro--1,2,3,4-tetra-hidrocarbozole

F

5,95 g (15,0 mmol) do composto do exemplo II são dissolvidos, sob árgon, em 30 ml“de dimetil-formamida, analiticamente pura, e, sob agitação, à temperatura ambiente, são adicionados a 495 mg (16,5 mmol) de hidreto de sódio a 80% (com óleo de parafina). Depois de ter terminadq o desenvolvimento de hidrogénio, adicionam-se 1,75 g (33,0 mmol) de acrilanitrilo e a mistura é agitada durante 30 minutos. No caso de o composto de partida não ter desaparecido completamente (controlo com cromatografia de camada fina/tolue-no:acetato de etilo = 4:1), adicionam-se mais 0,23 g (4,3 mmol) de acrilonitrilo e agita-se, uma vez mais, durante 30 minutos. Adicionam-se 50 ml de acetato de etilo e a mistura é agitada 3 vezes, utilizando, de cada vez, 50 ml de ácido sulfúrico IN; seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e evapora-se. O resíduo é cromatografado em gel de sílica 60 (Merck/tamanho)das partículas 40-63 pm/ eluente, primeiramente tolueno, depois proporções crescentes de acetato de etilo e, por fim, acetato de etilo, puro).

Rendimento: 4,50 g (10,0 mmol; 67% do valor teórico).

Ponto de fusão: 114-1172C

Rf * 0,24 (tolueno/acetato de etilo » 4:1). -29-

Exemplos de preparação (Fórmula I)

Exemplo 1 3-(4-clorofenilsulfonamido)-9-(2-carfooxietil)-5.7-difluoro -1,2,3,4-tetra-hidrocarbozole

F

3,05 g (6,8 mmol) do composto do exemplo XII são dissolvidos em 20 ml de etanol e, após adição de 100 ml de solução de hidróxido de sódio a 1056, agitados sob refluxo, durante 16 horas. 0 preparado arrefecido e agitado 2 vezes, utilizando-se, de cada vez, 50 ml de cloreto de metile-no, e um pH de 1 é estabelecido a OSC com ácido clorídrico 6 N. O precipitado que se separou é filtrado por sucção, lavado com água até ficar neutro, seco sob alto vácuo, por meio de pentó-xido de fósforo e hidróxido de sódio, e pesado.

Rendimento: 2,73 g (5,8 mmol5 86% do valor teórico)

Ponto de fusão: 134SC.

Os compostos enumerados na quadro 1 podem ser preparados à semelhança do processo utilizado para o exemplo 1: -30-

QUADRO 1

Exemplo N° R1 R2 R3 R4 X Valor 2 F H F H F 0,33 3 H F H F F 0,39 4 H F H F Cl 0,31

Eluente: diclorometano/metanol =10:1 Λ'

Exemplo 5 3-(4-clorofenilsulfonamido)-9-(2-etoxicarbonilmetil)-1,2,3,4--tetra-hidrocarbozolo

6,2 g (21,5 mmol) de 4-cloro-N- -(4-oxo-ciclo-hexil)-benzenosulfonamida e 4,2 g (21,5 mmol) de -31-

-X éster etílico do ácido (1-fenil-hidrazina^jacético, durante 6 horas, submetidos a refluxo, em 30 ml de etanol e 5 ml de áci-jdo sulfúrico concentrado. Depois de a mistura ter arrefecido, adicionam-se 70 ml de água e a mistura é extraída 5 vezes, utilizando-se, de cada vez, 40 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e evaporada. 0 produto em bruto é purificado por cromatografia em gel de sílica 60 (Merck/ tamanho das partículas 63 - 200 um), utilizando cloreto de me-tileno como eluente.

Rendimento: 5,1 g (11,4 mmol); 53% do valor teórico.

Ponto de fusão: 64-662.

Rf = 0,45 (diclorometano).

Exemplo 6 r* 3-(4-clorofenilsulfonamido)-9-(2-carboximetil)-l,2,3,4-tetra--hidrocarbazole

^COOH 3,5 g (7,8 mmol) do composto do exemplo 5, são dissolvidos em 30 ml de etanol; adicionam-se-lhe 16 ml de solução de hidróxido de sódio ΪΝ e agita-se esta mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Evapora-se o solvente, coloca-se o resíduo em 50 ml de água e extrai-se 2 vezes, utilizando-se, de cada vez, 20 ml de cloreto de metileno. A seguir à acidificação com ácido sulfúrico 2N (pH=l), a mistura é extraída 3 vezes, utilizando, de cada vez, 30 ml de acetato de etilo; as fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e o solvente é evaporado. A espuma formada, que solidifica sob alto vácuo, dissolve-se em éter, a a partir do qual se precipita de novo ao ser fricionada.

Rendimento: 2,32 g (5,5 mmol/7156 do valor teórico).

Ponto de fusão: 172 - 1742C

Exemplo 7 3-(4-clorofenilsulfonamido)-6-fluoro-9-(2-metoxicarboniletil)--1,2,3,4-tetra-hidrocarbazole

COOCHg -33-

2,5 g (5,55 mrfiòl) de 3-(4-cloro-fenilsulfonamido)-6-fluoro-9-(2-carboxietil)-1,2,3,4-tetra--hidrocarbazole são tratados com 50 ml de metanol absoluto e 1 ml de ácido sulfúrico concentrado. A mistura é agitada, durante 2 horas, à temperatura de refluxo, e concentrada no eva-porador rotativo. O residuo cristalino obtido da evaporação é agitado com áter, filtrado por sucção e, depois, recristali-zado a partir de metanol. Isto dá 2,0 g de cristais incolores (77,556 do valor teórico).

Ponto de fusão: 1432C.

Cromatografia da camada fina no sistema eluente tolueno/etanol - 6:1 R . 0,23

Os exemplos mencionados no quadro 2 foram preparados à semelhança do exemplo 7: 34-

QUÃDRO 2

Exemplo ΝΩ R? Y X Ponto de fusão/Valor Rf 8 P -oc2h5 Cl 1222C a) f 9 F -0-CH(CH3)2 Cl 152SC b) 10 H -OC3H7-Í F 0,54 a) 11 H -oc2h5 F 0,52 a) 12 H -och3 F 0,52 a) Valores R ^ Rf Sistemas : eluentes: a) tolueno/etanol (6:1) b) tolueno/etanol (10:1)

Rolo de alumínio, Merck, para cromatografia da camada fina; gel de sílica 60, art. NS 5562.

Exemplo 13 3-(4-fluorofenilsulfonamido)-9-(2-carbamoiletil)-1,2,3,4-tetra--hidrocarbazole

1 g (2,28 mmol) do composto do exemplo 11 são tratados com 20 ml de uma solução de amoníaco 6 N em metanol e deixa-se a mistura, em repouso, durante 3 f dias, à temperatura ambiente. A mistura é, depois, concentrada e o resíduo é purificado através de uma coluna carregada com 40 g de gel de sílica 60, por cromatografia "flash", no sistema de eluente tolueno/acetato de etilo (3:1, 1:1) e, depois, no sistema do eluente tolueno/etanol (10:1, 5:1). As fracções são concentradas e obtém-se uma espuma incolor.

Rendimento: 0,52 g (55,9% do valor teórico)

Valor = 0,26 (tolueno/etanol 6:1, rolo de alumínio, Merck, para cromatografia de camada fina, gel de sílica 60, art. NS 5562).

Os compostos enumerados no quadro 3 foram preparados a partir dos ésteres correspondentes, à semelhança do processo do exemplo 13.

QUADRO 3

Exemplo N2

Y

Ponto de fusão (9C) 14 -N(CH3)2 224 15 -nh2 214

Exemplo 16 3-(R)-(4-fluorof enilsulfonamido)-9-[2-(N-f enilsulfonocarfoa-moil)-etil7-l,2,3,4-tetra-hidrocarbazolo

4,16 g (10,0 mmol) de (R)-3-(4- -fluorofenilsulfonamido)-9-(2-carboxietil)-1,2,3,4-tetra-hidro-carbazolo são dissolvidos em 70 ml de cloreto de metileno, analiticamente puro, e a solução é tratada com 1,58 g (10 mmol) de sulfonamida de benzeno, 2 ml de dimetilformamida, juntamente com 2,3 g (12,0 mmol) de hidrocloreto de N-(3-dimetilalipo-propiD-N'-etilcarbodi-iraida em 25 ml de cloreto de metileno e 1,7 ml (12 mmol) de trietilamina são, depois, adicionados para dissolução e a mistura é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é lavada duas vezes, utilizando-se, de cada vez, 40 ml de ácido sulfúrico 2N; outra vez, utilizando-se 50 ml de solução saturado de bicarbonato de sódio e uma outra vez, utilizando-se, solução saturada de cloreto de sódio. Por fim, esta mistura é seca por meio de sulfato de sódio, concentrada e libertada do solvente residual sob alto vácuo. A seguir à cromatografia de coluna (gel de sílica Merck, 40-63 um/cloreto de metileno: metanol = 15:1) obtêm-se 2,56 g (4,6 mmol) de produto.

Rf = 0,62 (cloreto de metileno/metanol = 10:1). -38-

Os exemplos enumerados no quadro 4 foram preparados à semelhança do processo do exemplo 16: QUADRO 4

f r

Exemplo N9 R Rf Eluente 17 “ch3 0,45 tolueno/acetona 4:1 18 -0° 0,29 tolueno/acetona 3:1

Os exemplos enumerados no quadro 5 foram preparados à semelhança do processo do exemplo 6. -39

QUADRO 5

COOH

Exemplo NQ 19 20 m 3 4

Rf eluente 0,49 diclorometano:metanol 10:1 0,66 acetato de etilo

Claims

40-

REIVINDICAÇÕES; li. - Processo para a preparação de cicloalcano/í>7-di-hidro-indole-sulfonamidas e cicloalcano-£jfc>7indole-sulfonamidas substituídas da fórmula geral

(I) na qual ,· 12 3 4 R , R , R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, nitro, ciano, halogénio, trifluo-rometilo, carboxi, hidroxi ou trifluorometoxi, ou 5 representam um grupo da fórmula -S(0)wR em que 5 R - significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até δ átomos de carbono, ou arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que por sua vez, é substituída por halogénio, nitro, ciano ou trifluorometilo e w - significa um número 0, 1 ou 2, ou - representam alcoxi de cadeia linear ou ramificado ou al- -41-

coxicarbonilo, contendo cada ura até 10 átomos de carbono ou benziloxi, ou 6 7 representa um grupo da fórmula -NR R em que 6 7 R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado ou acilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono ou significam arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou representam cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono , ou - representam arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, - representam alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcenilo, contendo cada um até 10 átomos de carbono que são, eventualmente, substituídos por halogénio, hidroxi, carboxi, ciano, arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alco-xicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por um grupo da fórmula -s(o) r5 w ou

em que cg ? w, R , R e R têm o significado atrás mencionado, representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que pode ser, eventualmente, substituído até 5 vezes, por nitro, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometo- x

-42-

xi, trifluorometiltio, hidroxi, carboxi, arilo ou arilo-xi, contendo 6 a 10 átomos de carbono, alcoxi de cadeia linear ou ramificado ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, sendo estes substituintes iguais ou diferentes, e em que, por sua vez, o alquilo pode ser substituído por carboxi hidroxi, alcoxicarbonilo, contendo até 6 átomos de carbono, ou por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou pode ser substituído por um grupo da fórmula -S(O) R ou c n W nr°r' em que 5 6 7 w, R ”, R e R têm o significado atrás mencionado ou representam alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, ou - representam trifluorometilo, m - representa o número 1, 2, 3 ou 4, n - representa o número 0, 1 ou 2, z - representa o número 1, 2, 3 ou 4 A - representa uma ligação ou representa o grupo NH, Y - representa hidroxi, alcoxi, contendo até 8 átomos de car- 6 7 bono, ou o grupo -NR R em que 6 7 , R e R têm o significado atrás mencionado, ou 5 representa um grupo da fórmula -NH-SO^-R em que 5 R - tem o significado atrás mencionado com a condição de dois 1 4 dos substituintes R -R serem sempre outros que não hidrogénio, quando m significa o número 2 e Y representa o grupo hidroxilo eventualmente numa forma isomérica e os sais destes compostos caracterizado por: -43-

/a7 se fazer reagir compostos da fórmula geral (VIII)

na qual R·^, R^, R^, r\ X, A, n e z têm o significado atrás mencionado, no caso de m representar o número 2, primeiramente, com acrilonitrilo em solventes inertes, eventualmente na presença de uma base, para dar os correspondentes compostos cianoetilo e se hidrolisar depois para dar os ácidos correspondentes (Y=QH) ou então [èj se fazer reagir compostos da fórmula geral (IX) R1

(IX)

na qual 1 2 3 4 a , R , R , R , R em têm o significado atrás mencionado e Y' - representa (c1“c4)-alcoxicarbonilo ou ciano, com cicloalcano-sulfonamidas da fórmula geral (X) <CH2>n"A”802"x (X) (CH2); na qual z, η, A e x têm o significado atrás mencionado, em solventes inertes, eventualmente na presença de um catalisador, r e, além disso, no caso dos ácidos (Y = OH), se hidrolisarem os ésteres por um método nabitual, no caso da variação dos esteres (Y=alcoxi, C^-Cg-fenoxi) se fazerem reagir os ácidos com os respdtfcivos álcoois por um método habitual, na presença de um catalisador e, eventualmente, em solventes inertes, 6 7 5 no caso das amidas e sulfonamidas (Y=NR R , -NHS02-R ), se fazer reagir quer directamente os ésteres quer os ácidos após a activação habitual, com as aminas ou com as sulfonamidas das fórmulas gerais (Xla) e (Xlb) (Xlb) hnr6r7 (xia) nh2-so2-r5 na qual

5 6 7 14 ·· ν . · R , R e R têm o significado atrás mencionado, eventualmente na presença de um catalisador, no caso das cicloalcano/£>7di-hidro-indQle-sulfonamidas, se reduzirem as cicloalcano^b7indole~sulfonamidas em solventes inertes na presença de um agente de redução, se separar os isómeros, se apropriado, e no caso da formação de sais, se fazer reagir o produto com a base correspondente. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem cicloalcano-£57di-hidro-indole-sulfonamidas e cicloalcano/bjindole-sulfo-namidas substituídas, em que, na fórmula X: 12 3 4 R , R , R e R sao iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, hidroxi ou trifluorometoxi, r 5 - representam um grupo da fórmula -S(0) R W em que 5 R - significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou fenilo, que, por sua vez, pode ser substituído por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano ou trifluorometilo, w - significa um número 0, 1 ou 2, representam alcoxi de cadeia linear ou ramificada ou al-coxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou 6 7 representam um grupo da fórmula -NR R em que 6 7 R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou rami- -46-

- ficado, contendo até 6 átomos de carbono, ou fenilo - representam ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou fenilo, ou representam alquilo de cadeia linear ou ramificado ou al-cenilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, que são eventualmente, substituídos por flúor, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, ciano, fenilo, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou por um grupo da fórmula -(S(0)wR5 ou -NR6R7 em que 5 6 7 · w, R , R° e R têm o significado atrás mencionado representa fenilo, que é, eventualmente, substituído até 4 vezes, por nitro, hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, trifluorometoxi, hidroxi, carboxi, fenilo, fenoxi, alcoxi de cadeia linear ou ramificado ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, sendo os substi-tuintes iguais ou diferentes, - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou trifluorometilo, m - representa o número 1, 2, 3 ou 4, n - representa o número 0 ou 1, z - representa o número 1, 2 ou 3, A - representa uma ligação directa ou representa o grupo -NH-, Y - representa hidroxi, alcoxi, contendo até 6 átomos de car- 6 7 bono, fenoxi ou o grupo -NR R em que 6 7 R e R têm o significado atrás mencionado ou representa um grupo da fórmula -NHS02-R em que 5 -47-

e R - tem o significado atrás mencionado. - 1 4 com a condição de dois dos substituintes R -R serem sempre diferentes de hidrogénio, quando m significa o número 2 e Y representa o grupo hidroxilo, 5 R - tem o significado atrás mencionado 1 4 com a condição de dois dos substituintes R -R serem sempre diferentes de hidrogénio, quando m significa o número 2 e Y representa o grupo hidroxilo, eventualmente numa forma isomé-rica e os sais destes compostos. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem cicloalcano-$>7di-hidro-indole-sulfonamidas e cicloalcano^b7indole-sulfo-namidas em que n,a fórmula I: R1

12 3 4 R , R , R e R são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio flúor ou cloro 5 - representam um grupo da fórmula -S(0) -R W em que 5 R -significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou fenilo que, por sua vez, pode -48- ser substituído por flúor, cloro ou.bromo, e w

significa o número 2, representa alcoxi de cadeia linear ou ramificado ou al-coxicarbonilo, contendo cada um até 4 átomos de carbono, # 6 7 representam o grupo da formula -NR R em que 6 7 R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou fenilo, representam alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, que são, eventualmente substituídos por flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano ou fenilo, X - representa fenilo que é, eventualmente substituído até 3 vezes por flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 4 átomos de carbono, sendo os substituintes iguais ou diferentes, m - representa o número 1, 2, 3 ou 4, n - representa o número 0 ou 1, z - representa o número 1 ou 2, A - representa o grupo -NH, Y - representa hidroxi, alcoxi contendo até 4 átomos de car- 6 7 bono, fenoxi ou o grupo da fórmula -NR R em que 6 7 R e R tem o significado atrás mencionado ou - representa um grupo da fórmula -NHSOg-R 5 -49-

em que 5 R tem o significado atrás mencionado, 1 4 com a condição de dois dos substituintes R -R serem sempre outros que não hidrogénio, quando m significa o número 2 e Y representa o grupo hidroxilo, eventualmente numa forma isomérica e os sais destes compostos. 4â# - Processo para a preparação de um medicamento, caracterizado por, cicloalcanoZb7dihidro--indole-sulfonamidas ou cicloalcano/b7-sulfonamida substituídas, de acordo com a reivindicação 1, se apropriado com a ajuda de produtos auxiliares e excipientes habituais, serem transformados numa forma adequada por administração. 5i. - Método para a utilização das cicloalcanoZb^di-hidro-indole-sulfonamidas e cicloalcano-/b7indole-sulfonamidas substituídas, de acordo com a reivindicação 1, no combate a doenças, nomeadamente para o tratamento de tromboses, tromboembolias, isquémias, asma e alergias , assim como na profilaxia do enfarte do miocárdio, caracterizado por se administrar a um paciente um dos compostos -50- referidos, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 1 mg por quilograma de peso corporal. Lisboa, 29 de Outubro de 1990 * J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.® 1200 USBOA