PT90718B - Processo de preparacao de 2-etenil-3,4,5,6-tetra hidrofuro{4,3,2-ef} benzazepinas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo do Invento

Este invento descreve a preparação de novos compostos subs tituí dos de 2-etenil-3,4,5,6-tetra-hidro furo/”4,3,2-ef_7/*3_7benzazepina que são antagonistas de receptores «·-adrenérgicos. Antecedentes do Invento sistema nervoso autónomo está separado em dois sistemas nervosos: colinérgico e adrenérgico. A norepinefrina, o neuro. transmissor do sistema nervoso adrenérgico, exerce a sua actividade interagindo com receptores (adreno-receptores) sobre os órgãos efectivos ou sobre os terminais nervosos. Os adreno-re ceptores são de dois tipos principais: e β . Com base na sele_c tividade dos receptores para uma série de agonistas e antagonis tas, os tf -adreno-receptores foram subdivididos nos subtipos e o/.

Uma larga evidencia experimental apoia agora o ponto de vista de que o subtipo c< ₂ & classe de adreno-receptores he terogéneos. (Para uma revisão geral sobre o assunto veja Timmermans e Van Zwieten, J. Med. Chem., 25, 1589 (1982)). Experiências usando a 6-cloro-9-(5-metil-2-buteniloxi)-3-metil-2,3,

4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (SK&P 104078) demonstraram que os adreno-receptores clássicos sSo heterogéneos e podem ser sub divididos em oç₂-adreno-receptores insensíveis ao SK&P 104078 e sensíveis ao SK&P 104078. Os últimos são também referidos como <y«₂-adreno-receptores post-junção ou, de preferência, como o^-adre no-receptores. (Patente americana N² 4 683 229, Julho, 28, 1987)

Por serem um dos principais reguladores do tono vascular periférico, os <*-adreno-receptores têm de há muito sido alvo de esforços para desenvolver agentes eficientes para alterar o tono vascular para uso no tratamento de doenças como a hiper tensão, onde as alterações da resistência vascular produzem be nefícios terapêuticos. Os compostos anti-hipertensores, actual

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-4mente em uso clínico, que funcionam via interacção com os oç-adre no-receptores, incluem o metildopa, clonidina e prasosina. Os esforços para modular o tono simpático por interacções com os (%-adreno-receptores tiveram como resultado vários compostos que de algum modo interagem seiectivamente com os^-ouc^-adreno-receptores. Os agonistas selectivos incluem a fenilefrina e a metoxamina que activam preferencialmente os» ^-receptores; e a clonidina, <x -metilnorepinefrina e a tramazolina que activam pre ferencialmente os c< ^-adreno-receptores. SSo exemplos de antagonistas selectivos de cN-adreno-receptores, a prazozina que tem elevada selectividade para os o^-adreno-receptores; e os bloqueadores cá 2^_sel^eativos yohimbina e rauwolacina.

A patente americana N⁹ 4 469 634, de 4 de Setembro de 1984, descreve aliloxi- e aliltio-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepinas úteis como produtos intermédios para preparar resinas de afinidade ο. ^-adreno-receptores, e como agentes ant i-hipert ensores.

As patentes americanas N⁹ 3 833 591, 3 904 645 e 3 906 000 descrevem compostos substituídos com a seguinte estrutura básica

Estes compostos são úteis como agentes hipoglicémicos.

pedido PCT N⁹ W0 87/00522 descreve uma série de 4-aminotetra-hidrobenz/~c,d__7indol e de tetra-hidroazepino/ 3,4,5-c, d_7indol, de férmula geral:

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onde A-B é -CH₂-CH(NRR)-CH₂ ou -CH₂-CH₂-NR-CH₂.

Estes compostos são agonistas da dopamina úteis como hipotensores.

Resumo do Invento presente invento reside na descoberta de que vários com postos substituídos da 2-etenil-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/^-4,3,2-ef JC 3_7benzazepina são antagonistas de Ok-adreno-receptores. Presentemente os compostos preferidos do invento são:

7-cloro-2-etenil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_73_7benzazepina;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(2-metil-l-propenil)furo/“4,3,2-ef_ _71_ 3__7benzazepina;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/” 3_7 benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/^-4,3,2-ef_7tf3_7benzazezepin-2-il)-2-propenoato de etilo;

(E)-3-/~~7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-propenil)furo/~4,3,23__7benzazepin-2-il )-2-propenoato de etilo;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/ 3_7 benzazepin-2-il)-2-metil-2-propenoato de etilo;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/ 3_7 benzazepin-2-il)-2-propil-2-propenoato de etilo;

(Z)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/~3_7 benzazepin-2-il)-2-fluoro-2-propenoato de etilo; (E)-2-cloro-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/4,3,2-ef_7273_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo; (Z)-2-cloro-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_77^_*3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo;

353

SKB CASE 14344

-6(Z)-2-bromo-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/'^_4,3,2-ef_7/”3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo;

Ácido (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfu.ro/^-4,3,2-ef_7/”3_7henzazepin-2-il)-2-propenóico;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetrs-hidro-4-metilfuro/^—4,3, ~âj~ benzazepin-2-il)-2-propenoato de metilo;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/~3__7benzazepin-2-il)-2-propenamida;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/^-3_7benzazepin-2-il )-N-metil-2-propenamida;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/^—3_7~ benzazepin-2-il)-N,N-dimetil-2-propenamida;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfu.ro/ 4,3,2-ef_7/“3_7benzazepin-2-il)-N,2-dimetil-2-propenamida;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/” 4,3, 2-eíJ/£ benzazepin-2-il)-2-propenonitrilo;

(E)-4-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^— 4,3,2-ef_7/” 3_7benzazepin-2-il)-3-buten-2-ona;

(E)-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/ 2-(metilsulfonil)etenil/Tfuro/^-4,3,2-ef_7/~ 3_7benzazepina;

(E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/^—3_7~ benzazepin-2-il)-N,N-dimetileteno-sulfonamida;

(Ε)-/^-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)etenil_7fosfonato de dietilo;

(Z)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7/^- 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de metilo;

(E)-3-(7-cloro-4-etil-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/^-4,3,2-ef_7/”3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/^—3_7benzazepin-2-il)-2-propen-l-ol;

(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/”2-/^-(fenilmetoxi)metil_7 etenilJfuro/^-4,3,2-ef_7/^—3_7benzazepina;

(E)-l-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/“3 Jbenzazepin-2-il)-l-hexen-3-ona;

(E)-l-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/^—3_769 353

SKB CASE 14344

-«,*'?*·’⁷

-Ίbenzazepin-2-il )-l-hepten-3-ona;

(E)-l-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/ 3_7· benzazepin-2-il)-5-fenil-l-penten-3-ona;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/ 3_7 benzazepin-2-il)-N-metil-2-(2-hidroxietil)-2-propenamida; (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/”3_7 benzazepin-2-il)-N-etil-2-propenamida;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/~3_7 benzazepin-2-il)-N,N-dietil-2-propenamida;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~ 4,3,2-ef_7/~ 3_7 benzazepin-2-il)-N-metil-N-(fenilmetil)-2-propenamida; (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~ 4,3,2-ef_7/~3_7 benzazepin-2-il)-N, N-bis(fenilmetil)-2-propenamida; (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/ 3_7 benzazepin-2-il)-2-propenoato de propilo;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/~3_7 benzazepin-2-il)-2-propenoato de 2-propilo;

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_T/^—3_7 benzazepin-2-il)-2-propenoato de fenilmetilo; (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/ 3_7 benzazepin-2-il)-2-fenil-2-propenoato de etilo; (Z)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_T/ 3_7 benzazepin-2-il)-2-fenil-2-propenoato de etilo;

(E)-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/^—2-/^—1,1-(dimetilotil )301101111-76161111-7^1-0/^- 4,3,2-ef_7/~ 3_7benzazepina; (E)-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/~2-(fenilsulfonil)et enil_7fur o/” 4,3,2-ef JC 3_7benzazepina;

(E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/^_3_7 benzazepin-2-il)-N,N-dietil-eteno-sulfonamida;

(E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/ 3_7 benzazepin-2-il)-N,N-dipropil-eteno-sulfonamida; (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7/~ 3_7 benzazepin-2-il)-N-metil-N-fenil-eteno-sulfonamida; (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/~3_7 benzazepin-2-il)-N-metil-N-fenilmetil-eteno-sulfonamida;

353

SKB GASE 14344

-8(E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/ 3_7 benzazepin-2-il )-N,N-bis(fenilmetil )-eteno-sulfonamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto do invento apresentam-se métodos de antagonizar os (X-adreno-receptores em mamíferos, incluindo o homem, que compreendem administrar intemamente a um paciente ne cessitado desse antagonismo, uma quantidade efectiva de um com posto, substituído, de 2-etenil-3,4,5,6-tetrahidrofuro/~4,3,2-ef_7/~ 3_7benzazepina.

EstSo incluídos no presente invento processos de preparação de composições farmacêuticas que incluem compostos úteis no processo do invento e um veículo farmacêutico adequado.

De preferencia, estas composições usam-se para produzir antagonismo a (λ-adreno-receptores e contém uma quantidade efectiva de compostos úteis no processo do invento.

Descrição Detalhada do Invento

Os compostos preparados pelo invento sSo antagonistas de o\-adreno-receptores e representam-se pela seguinte fórmula (i):

onde

X é H, Gl, Br, Ε, I, CE_5> alquilo em C-_L_g, COR¹⁰, GO₂R¹⁰,

CONR¹^R¹¹, CN, N0₂, NR¹²R¹⁵, OR¹², S(alquilo em C-^), S(arilo em (CH₂)_q_₆), SCE₃ ou qualquer sua combinação acessível até 3 substituintes;

R é H, alquilo em 0^.-6 ^{ou a}lQ^uenil° ^em G₃_₃;

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SKB CASE 14344

-9r! é H ou alquilo em rIQ é alquilo em C]_-6 ^ou ^^CH2^O-6 sril°i

-ι -ι -ι r

R e R sSo, independentemente um do outro, H, alquilo em G₁_g ou (CH₂)₀_g arilo;

r12 é H, alquilo em C^_g, COR^⁴ ou SO₂R^⁵;

R é H ou alquilo em C^_gj

15

R e R sSo, independentemente um do outro, alquilo em ^Cl-6 ^OU ^^CH2^0-6 arilo;

Y e Z são, independentemente um do outro, H, NO^, alquilo em C_1-6, CH₂CH₂0H, CN, CH₂OR², CH2SR², COR², C02R², CONR³R⁴, so₂nr⁵r⁴, so3r², so2r⁵, SOR⁵, P(O)(OR⁵)(OR⁴), P(O)R⁵(OR⁵),

P(O)R⁵R⁶, P(O)(OR²)NR⁵R⁴, P(O)(NR⁵R⁴)₂, P(O)R⁵(NR⁵R⁴), halo,

CP^ ou arilo em (0Η₂)θ_^;

R , R* e R⁴ sSo, independentemente uns dos outros H, alquilo em C₁_g, alquenilo em ou (CH₂)_O_₆ arilo; e

6

R e R são, independentemente um do outro, alquilo em C^_g, alquenilo em ou (CH₂)₀-C arilo;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Alquilo em C-^ θ significa aqui um alquilo, de cadeia linear ou ramificada, de um a seis átomos de carbono, alcenilo em C₃_₃ significa um alquenilo, de cadeia linear ou ramificada, com 3 a 5 átomos de carbono, arilo significa um grupo fenilo nSo substituído ou substituído uma ou duas vezes com alquilo em C^ g, alcóxilo em C^ θ, halo, CF^ ou CN, e uma sua combinação acessível significa qualquer combinação até 3 substituintes na parte fenilo que esteja disponível por síntese química e seja estável.

A fórmula (la) inclui os compostos de Fórmula (i) actual mente preferidos:

353

SKB CASE 14344

onde

X é H, Cl, Br, Ρ, I, CP_5> alquilo em C_1-g, COR¹⁰, C0₂R¹⁰

ΟΟΝΗ¹^¹¹, CN, N02, NR¹²R¹⁵, OR¹², S( alquil em C-^), S(aril em (CH2)_o_₆) ou SCP^;

R é H, alquilo em C-^_^ ou alquenilo em C^_^;

R¹ é H ou alquilo em C-^_g;

R¹⁰ é alquilo em ou (CH_?)q_₆ arilo;

R¹¹ e R¹⁵ sâo, independentemente um do outro, H, alquilo em ou (^chs)o-6 ^sril° 5

R¹² é H, alquilo em C^_g, COR¹⁴ ou SO₂R¹⁵;

R é H ou alquilo em

R¹⁴ e R¹⁵ sâo, independentemente um do outro, alquilo em 0_χ_6 ^ou arilo;

Y e Z sâo, independentemente um do outro, H, NC>₂, alquil em C₁_₆, CH₂CH₂0H, CN, CH₂OR², CH²SR², COR², CO2R², CONR³R⁴, so2nr³r⁴, so^r², so₂r⁵, SOR⁵, P(O)(OR³)(OR⁴), P(O)R⁵(OR³),

P(O)R⁵R⁶, P(O)(OR²)NR³R⁴, P(O)(NR³R⁴)2, P(O)R⁵(NR³R⁴), halo, CP^ ou (CH?)₀_₆ arilo;

3 4

R , R e R sâo, independentemente uns dos outros, H, al quilo em C^_g, alquenilo em C^_^ ou (CH₂)₀__fí arilo; e

6

R e R sâo, independentemente um do outro, alquilo em °l-6’ fenilo ^e“ ou (CH_?)₀__fi arilo;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

353

SKB CASE 14344

-11Os compostos de Eórmula (i) preparam-se pelos esquemas de síntese indicados em Esquemas I a III. Nos Esquemas I a III, E?, R⁴, X, Y e Z sSo como foram definidos para a fórmula (I).

Esquema I

OH

D

2)

NaH, CôH^CH^,

2-cloroacetoacetato de etilo

NBS

->

cci₄ peróxido de dibenzoilo &

(2) (3)

H

CH₃NCH₂CH(OCH₅)₂ -->

K₂CO₅ acetona

CE-SO^H 5 3

->

(CP₃S0₂)₂0 (4)

353

SKB CASE 14344

(5) (6)

LiAlH., Et_?O --->

(7)

(8)

X

353

SKB CASE 14 344

-13Esquema II

(8)

(9)

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-14Esquema III

(10) (11) hnr⁵r⁴, etanol

soci₂

(13) (12)

Esquema I mostra a síntese de compostos relacionados com a Fórmula (I) onde o substituinte da posiçSo 2- é COgCH^H^ CHO e CH₂OH que são úteis como produtos intermédios na síntese de compostos de Fórmula (I). De acordo com o Esquema I, trata-se o fenol ou um fenol substituido, com uma base forte como o hidreto de sódio num solvente orgânico adequado como o tolueno. Os fenolatos de sódio resultantes sâo aquecidos a 40°C-120°C,

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SKB CASE 14344

-15de preferência 80°C, com um 2-haloacetoacetato de alquilo em C^ de preferência o 2-cloroacetoacetato de etilo, obtendo-se 2-(fenoxi)acetoacetato de alquilo em C-^_^ (l). Os compos. tos de benzofurano substituídos (2) preparam-se tratando os compostos (l) com um ácido forte, de preferência ácido sulfúrico, desde -40°C - 48°C, de preferência a 0°C.

Os compostos de Fórmula (2) sSo tratados com um agente de halogenação, de preferência a N-bromo-succinimida (NBS) e um iniciador, de preferência dibenzoilperóxido, num solvente orgânico inerte, de preferência tetracloreto de carbono (CCl^), de preferência sob refluxo, produzindo os compostos de Fórmula (3). Preparam-se os compostos de Fórmula (4) dissolvendo os compostos de Fórmula (3) num solvente orgânico como a acetona e juntando uma base adequada, de preferência carbonato de potássio (^CO^) e um N-(alquil em C^_g)-aminoacetaldeido-di(alquil em C-^^)acetal, de preferência o metilaminoacetaldeido-di metilacetal.

Os compostos de Fórmula (4) são tratados com ácido, de pre ferência ácido trifluorometano-sulfónico em anidrido trifluorometano-sulfónico, obtendo-se os compostos de enamina de fórmula (5). Os compostos de Fórmula (5) são tratados com um agente redutor, de preferência diborano, num solvente orgânico iner te como o tetra-hidrofurano ou reduzidos cataliticamente obtendo-se os compostos de benzazepina de Fórmula (6).

Depois os compostos de Fórmula (6) são adicionados a um agente redutor adequado, de preferência hidreto de aluminio e lítio (LAH), num solvente inerte, de preferência éter etílico, obtendo-se os compostos de Fórmula (7). Os compostos de Fórmu la (7) são tratados com um agente oxidante adequado, de preferência dióxido de manganésio, num solvente inerte, de preferên cia diclorometano, obtendo-se os compostos de benzazepina-2-carboxaldeído de Fórmula (8).

Esquema II mostra a preparação de compostos de Fórmula (9) que são compostos de Fórmula (I) excepto aqueles em que o

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-16- ·-··.substituinte na posição 2- é -CH=CH-CHO, -CH=CH-C00H ou

-CH=CHCONR R . No Esquema II, X é definido como para a Fórmula (I). Os compostos de partida do Esquema II são os benzazepina-2-carboxaldeídos de Fórmula (8) preparados pelo Esquema I. De acordo com o Esquema II, o composto de Fórmula (8) reage com um fosfónato ou sal de fosfónio na presença de uma base adequada, de preferencia hidreto de sódio, excepto quando Y ou Z for SOgNR R onde se prefere o metóxido de sódio. 0 fosfonato ou sal de fosfónio é escolhido de modo a que Y e Z sejam iguais no composto pretendido de Fórmula (I). 0 catião metálico (M®) associado com o fosfonato deriva da base usada neste passo de síntese. São iões metálicos adequados o lítio, sódio e potássio

Os compostos de Fórmula (I), onde o substituinte na posição 2- é CH=CH-CHO, são preparados por um processo semelhante ao do Esquema II, fazendo reagir o composto de Fórmula (8) com um dialquilfosfonoacetaldeido-dialquilacetal, de preferencia o dietilfosfonoacetaldeido-dietilacetal, seguindo-se uma hidróli se ácida.

Esquema III apresenta a síntese de compostos de Fórmula (i) onde o substituinte na posição 2- é CH=CH-COOH ou 3 4

CH=CHCONR R . Os compostos de partida, de Fórmula (10) no Esquema III são preparados de acordo com o Esquema II e estão in cluídos nos compostos de Fórmula (9). Os compostos de Fórmula (11) são preparados juntando ácido forte, de preferencia uma mistura de ácidos clorídrico e acético, aos compostos de Fórmu la (10) e aquecendo a mistura aproximadamente a 30°C - 70°C, de preferencia a 50°G. Preparam-se então os compostos de Fórmula (12) fazendo reagir os compostos de Fórmula (11) com um agente halogenador adequado, de preferencia cloreto de tionilo. Os compostos de Fórmula (15), que são -produtos da Fórmula (I) onde Y ou Z é CONR R , são sintetisados fazendo reagir compostos de Fórmula (12) com amónia ou com aminas substituídas onde R^ e são como nos compostos de Fórmula (I) pretendidos. Em alternativa, os compostos de Fórmula (13) são preparados fazen do reagir ésteres de Fórmula (10) com amónia ou com uma amina

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SKB CASE 14344

-17substituída.

Os compostos de Fórmula (I) onde R^ é alquilo em C^ θ são preparados fazendo reagir compostos de Fórmula (6) com um hale to de magnésio e alquilo em C^_g, como o brometo de metilmagné sio, num solvente adequado como o tetra-hidrofurano, seguindo-se a reacção com cloreto de metano-sulfonilo na presença de uma base adequada, como a trietilamina.

Os Esquemas I a III mostram a preparação de compostos de Fórmula (I) em que R é metilo. Os compostos de Fórmula (I) em que R é fiferente de metilo, preparam-se escolhendo o N-(alquil em C^_g)aminoacetaldeido-di(alquil em C^_^)acetal usado na pre paração de compostos de Fórmula (4) do Esquema I de modo a que o azoto seja convenientemente substituido. Em alternativa, os compostos de Fórmula (I) em que R é diferente de metilo são pre parados fazendo reagir um composto de Fórmula (I), onde R seja metilo, com um haloformiato de alquilo, de preferencia o cloroformiato de tricloroetilo, a aproximadamente 50-100°C, para dar o carbamato de trihaloalquilo. A este carbamato, dissolvido num solvente orgânico adequado como o tetra-hidrofurano junta-se um ácido, de preferencia ácido acético, e um agente redutor como o zinco em pó, obtendo-se um produto onde R é hi 7 drogénio. Este reage depois com um composto halo-R , onde 7

R é alquilo em ^ou θΐφίθηίΐθ ^em C^-5’ obtendo-se compostos de Fórmula (I) onde R é alquilo em ^2-6 ou alquenilo em C^_^, respectivamente.

Os fenois substituídos e os (alquil em C-^_^)-2-haloacetoa cetatos usados como materiais de partida no Esquema I, encontram-se no comércio ou podem ser sintetisados a partir de mate riais disponíveis, por métodos já conhecidos. Além disso, os reagentes usados nos Esquemas I a III existem no comércio ou podem ser sintetisados a partir de materiais disponíveis, por métodos já conhecidos.

Os sais ácidos de adição, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, com a utilização das bases livres de Fórmula (i),

353

SKB CASE 14344

são preparados com ácidos orgânicos ou inorgânicos por métodos bem conhecidos na arte. São exemplos representativos de ácidos adequados os ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetileno-salicílico, metano-sulfénico, eta nodi-sulfónico, acético, propionico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicélico, p-aminobenzoico, glutâmico, benzeno-sulfónico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, ciclo-hexilsulfâmico, fosfórico e nítrico.

Como os compostos de Fórmula (I) são antagonistas de «x-adre no-receptores, são úteis no tratamento de doenças cardiovasculares em que se pretendam alterações da resistência vascular, incluindo a hipertensão, hipertensão pulmonar, falência cardía ca congestiva, isquémia do miocárdio, angina pectoris e doença vascular periférica. Os compostos de Fórmula (I) são também úteis no tratamento da hipertrofia benigna prostática, diabetes, glaucoma, hipertensão ocular, obesidade, distúrbios da mobilidade gastrointestinal incluindo o espasmo colónico, sindroma do intestino irritado e a prisão de ventre, impotência e distúrbios do sistema nervoso central como a depressão e a demência senil. Além disso, os compostos preparados pelo invento são úteis para tratar doenças que resultam da agregação inadequada de plaquetas.

A actividade ot-adreno-receptora de certos compostos do presente invento foi determinada usando os seguintes sistemas in vitro.

A actividade antagonista do alfa^-adreno-receptor foi determinada usando a aorta do coelho. Coelhos brancos, machos, da Nova Zelândia (2-4 Kg) foram eutanizados por concussão cer vical. Removeu-se da aorta torácica uma porção de 4 cm e colo cou-se numa placa com solução fria (1O°C) de Krebs-Hensleit.

tecido foi limpo de gordura e de tecido conectivo e cortado em segmentos de aproximadamente 3 mm de comprimento. Estes se gmentos foram suspensos em 10 ml de banho de tecidos por fio

353

SKB CASE 14344 —-«***-H»*<·

-19de tungsténio de 0,25 mm. Um suspensor foi fixado a um suporte no banho e o outro foi ligado por linha de seda a um transdutor de força-deslocamento.

Os segmentos do tecido foram equilibrados durante 2 horas antes do ensaio com a droga, e manteve-se durante este tempo a tensão basal a 2 g. Lavaram-se os tecidos a intervalos de 30 min. durante este período de equilíbrio. A solução de Krebs-Hensleit continha cocaína (6 /aM) para bloquear a tomada neuronal e propanolol (l/M) para bloquear os beta-adreno-recepto res. Os tecidos foram usualmente testados uma vez com norepi nefrina (0,1 ,αΜ) durante o período de equilíbrio para verificar a sua viabilidade.

De cada segmento aórtico obteve-se uma curva de resposta à concentração cumulativa. Depois da lavagem com norepinefri na, o antagonista de v>-adreno-receptor a ser ensaiado foi adi cionado ao banho. Depois do tecido ter estado em contacto com o antagonista durante 30-60 min. repetiu-se a curva de resposta à concentração de norepinefrina na presença do antagonista. Lavou-se então de novo o tecido e juntou-se uma concentração 10 vezes maior de antagonista. Após equilíbrio (30-60 min.), determinou-se uma terceira curva de resposta à concentração de norepinefrina na presença do antagonista.

A constante de dissociação do receptor (Kp) do antagonista foi determinada usando a relação tt Concentração do Antagonista K_B_

Relação de Dose - 1 (Purchgott, R. Ε., Handbook of Experimental Pharmacology, eds.

Eichler et al., pp. 283-335 (Springer 1972)). Fez-se a média dos valores de Kp obtidos para cada concentração de antagonis ta para se obter ο Κ_Ώ médio de cada exneriencia.

±5

A actividade antagonista de alfa₂ -adreno-receptor dos compostos foi determinado usando o átrio esquerdo, isolado, su perfusado, da cobaia. Remove-se rapidamente o coração do co69 353

SKB CASE 14344 baia-macho anestesiado com pentobarbital. Separa-se o átrio esquerdo, liberta-se por dissecção de tecidos estranhos e mon ta-se numa câmara de superfusão de 2 ml. Regulado o ritmo do tecido a 30 pulsações/minuto, excitaram-se os nervos simpáticos, em intervalos de 6 min., por estímulo de um campo. A res, posta ao estímulo do nervo é medida como a diferença de força contráctil entre a contracção basal e a contracção de pico após estímulo do nervo. Preparou-se uma curva de resposta a concen trações de B-HT 920 (um o^-agonista conhecido) por administração de concentrações crescentes de B-HT 920 após cada estímulo sucessivo. 0 tecido é então superfusado durante 30 min. com o antagonista de <%-adreno-receptor a ser testado e repete-se a curva de efeito da concentração do B-HT 920 na presença do antagonista. Os resultados estão indicados como Kg, acima definido. Mais pormenores sobre este sistema de ensaio podem ser encontrados em Hieble, J. P. e R. G. Pendleton, Arch. Pharmacol., 309: 217-224 (1979).

A actividade do receptor antagonista de alfa^-adreno-receptor foi determinada usando a veia safena do cão (DSV) como sistema de ensaio. Este sistema de ensaio tem mostrado ser uma preparação adequada para caracterizar osetg (<x^) adreno-re ceptores postsinápticos (Sullivan, A. T. e G. M. Drew, Arch. Pharmacol., 314:249-58 (1980). Este sistema de ensaio prepara -se removendo a veia safena lateral de um cão anestesiado e cortando a veia em segmentos de 4 mm de comprimento. Os segmen tos são montados como se descreveu para a aorta isolada do coelho.

A actividade antagonista de oç ^.-adreno-receptor de compostos com interesse determina-se medindo deslocamentos da curva de resposta à droga de um agonista específico induzido pelos compostos ensaiados. 0«₂, <X ^-agonista B-HT 920 foi usado no ensaio dos compostos constantes no Quadro I.

Os compostos de Eórmula (i) representativos que foram en saiados nos sistemas de ensaio in vitro acima descritos, estão

353

SKB CASE 14344 /7

-21indicados no Quadro I. Verificou-se que cada um dos compostos ensaiados tinha actividade em um ou mais subtipos de Λ-adreno-receptores. Os compostos listados no Quadro 1 sSo compostos de Fórmula (la) em que X é cloro e R é metilo, a não ser que se especifique de outro modo.

Quadro 1

Y

GONHCH^ cooc₂h₅ conh₂ ch₃

C0N(CH₃)₂

H

CONHCH, oooo₂h₅ cooc₂h₅

C00C_oH_c 2 5

COOC_OH_c 2 3 cooc₂h₅

S0_oCH,

5

COOH

COGH, ch₂oh

CH₂0CH₂Ph goch₂ch₂ch₅ cogh₂ch₂gh₂oh₃

C00H₂GH₂Ph

CH, ^C3^H7

H

CH,

H

H

H

H

H (R é H)

H (Ré CH₂CH=CH₂)

H (R é OH₂CH₃)

CH,

H

H

H

H

H

H

H

H

353

SKB CASE 14344

-22Quadro 1 (cont.) .7

Ú»

Y

C0NH(CH₅)

C0NHCH_oCH^

5

GON(CH₂CH₅)₂

CON(CH₅)CH₂Ph

CON(CH₂Ph)₂ co₂ch₂ch₂ch₅ co₂ch(ch₅)₂

C0₂CH₂Ph co₂ch₂ch₅

Ph

S0₂C(CH₅)₅

C0₂Ph

SO₂N(CH₂CH₅)₂

SO₂N(CH₂CH₂CH₅)₂ SO₂N(CH₅)Ph SO₂N(CH₅)CH₂Ph SO₂N(CH₂Ph)₂ z

CH₂CH₂0H

H

H

H

H

H

H

H

Ph co₂ch₂ch₅

H

H

H

H

H

H

H

A actividade anti-hipertensora de certos compostos preparados pelo presente invento foi determinada usando o modelo ra to espontaneamente hipertenso. Os pormenores deste sistema de ensaio in vivo encontram-se em Roesler, J. M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 236:1-7 (1986).

Os compostos dos Exemplos 4 e 6 reduziram a pressão sanguínea arterial em ratos espontaneamente hipertensos após infusão intravenosa de 1,5 mg/kg e 4,5 mg/kg, respectivamente,

353

SKB GASE 14344

-23ao longo de 15 minutos. As pressões sanguíneas diastólica e sistólica foram reduzidas em 35-50 mmHg com durações de pelo menos vinte minutos após infusão.

Os compostos dos Exemplos 4 e 6 também reduziram a pressão sanguínea arterial de ratos expontaneamente hipertensos após administração oral de doses de 20 mg/kg. As pressões diastólica e sistólica foram reduzidas em 22-29 mmHg com durações de pelo menos trinta minutos.

Obtêm-se novas composições farmacêuticas quando os compos tos são incorporados com veículos farmacêuticos em formas de dosagem convenientes como cápsulas, pastilhas ou preparações injectáveis. Podem utilizar-se veículos farmacêuticos sólidos ou líquidos. Os veículos sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio di-hidratado, terra alba, sucrose, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os veículos líquidos incluem xarope, óleo de amendoim azeite, soro salino e água. De modo análogo, o veículo ou diluente podem incluir qualquer material de acção retardada como o mono-estearato ou diestearato de glicerilo, sozinho ou com uma cera. A quantidade de veículo varia largamente mas de pre ferência, estará entre cerca de 25 mg até cerca de 1 g por uni dade de dosagem. Quando se usa um veículo líquido, a preparação poderá estar na forma de xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido estéril injectável ou uma suspensão ou solução aquosa ou não aquosa.

As composições farmacêuticas são preparadas pelas seguintes técnicas convencionais de um químico-farmacêutico; mistura, granulação e compressão quando necessária para pastilhas, ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, conforme for apropriado, para se obterem produtos de uso oral ou parentérico

As doses dos actuais compostos, em unidades de dosagem far macêutica, serão numa quantidade eficaz, não tóxica, escolhida na zona de 0,01-100 mg/kg de princípio activo, de preferência

0,1-50 mg/kg. A dose escolhida é administrada a um paciente

353

SKB CASE 14344

-24humano necessitado de tratamento, de 1 a 6 vezes por dia, oral, rectal ou topicamente, por inalação ou injecção ou continuamen te por infusão. Prefere-se contudo a administração oral mais conveniente para o paciente.

Os seguintes exemplos ilustram a preparação de compostos de Férmula (i). Os exemplos não pretendem limitar o âmbito do invento acima definido e adiante reivindicado.

Exemplo 1

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro -4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7Z~ 3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo

i) 2-(4-clorofenoxi)acetoacetato de etilo

Uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (40 g, 1 mol) foi lavada com éter de petróleo seco e suspensa em tolueno seco (700 ml). Agitou-se a suspensão sob argon e tratou-se cuidadosamente com uma solução de 4-clorofenol (128,6 g, 1 mol) em tolueno seco (300 ml) adicionada gota a gota. A suspensão resultante foi agitada durante 1 hora, aquecida a 8O°C e tratada com 2-cloroacetoacetato de etilo (165 g, 1 mol) adicionado gota a gota para manter uma temperatura interna de 80-85°C. A solução resultante foi agitada a 80°C durante 4 horas, arrefecida e cuidadosamente tratada com gelo. A fase orgânica foi lavada com água (3 x 200 ml), hidróxido de sódio a 10% (2 x 75 ml), água (200 ml) e salmoura (100 ml), seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, obtendo-se um óleo.

óleo foi destilado no vácuo fp- eb. 126-132°0 (0,1 mm)_7ob tendo-se 95 g (37%) de 2-(4-clorofenoxi)acetoacetato de etilo.

ii) 5-cloro-3-metil-2-benzofuran-carboxilato de etilo

Juntou-se 2-(4-clorofenoxi)acetoacetato de etilo (90,3 g, 0,353 mol), gota a gota, a ácido sulfúrico (240 ml) agitada a 0°C. A suspensão resultante foi agitada a 0°C durante 3,5 h, vertida sobre gelo moído e agitou-se a mistura durante 0,5 h. Extraiu-se a mistura com tolueno e lavou-se a fase orgânica com bicarbonato de sódio a 5% e com água. Secou-se a fase or69 353

SKB CASE 14344

-25gânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, evaporou-se e cristalizou-se o resíduo em ciclo-hexano, obtendo-se 54,5 g (65%) de 5-cloro-3-metil-2-benzofurancarboxilato de etilo:p.

f. 80-82°C.

iii) 5-bromometil-5-cloro-2-benzofurancarboxilato de etilo

Uma mistura de 5-cloro-3-metil-2-benzofurancarboxilato de etilo (52,5 g, 0,22 mol), N-bromo-succinimida (39,15 g,

0,22 mol) e peróxido de benzoilo (0,4 g) em tetracloreto de carbono (750 ml) foi agitada e submetida a refluxo durante 10 h. A mistura foi arrefecida, filtrada e o filtrado evaporado, obtendo-se uma substância sólida que foi cristalizada em etanol obtendo-se 52,8 g (76%) de 3-bromometil-5-cloro-2-benzofu rancarboxilato de etilo: p.f. 112-114°C.

iv) 5-cloro-3-/”N-(2,2-dimetoxietil)-N-metil(aminometil)_7~

-2-benzofurancarboxilato de etilo

Uma mistura de 3-bromometil-5-cloro-2-benzofurancarboxilato de etilo (52,75 g, 0,166 mol), metilaminoacetaldeido-dimetilacetal (19,0 g, 0,167 mol) e carbonato de potássio (45 g) em acetona seca (600 ml) foi agitada sob argon durante 30 h, filtrada e o filtrado evaporado. 0 resíduo repartido por éter etílico e água, a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, obtendo-se 5-cloro-3-/ N-(2,2-dimetoxietil)-N-metil-(aminometil)_7-2-benzofurancarboxilato de etilo: p.f. 58-60°C.

v) 7-cloro-3,4-di-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/ 3_7henzazepi na-2-carboxilato de etilo

Juntou-se 5-cloro-3-/~N-(2,2-dimetoxietil)-N-metil(aminometil)_7-2-benzofurancarboxilato de etilo (8,5 g, 24 mmol) a uma mistura de anidrido trifluorometano-sulfónico (3 ml) e è.ci do trifluorometano-sulfónico (30 ml), agitada sob argon em banho-maria, gota a gota, durante 10 minutos, para manter a temperatura interna entre 25 e 30°C. Agitou-se a mistura durante 0,5 h, verteu-se sobre uma mistura agitada de éter etílico

353

SKB GASE 14344

-26(750 ml) e água gelada (200 ml) e alcalinizou-se cuidadosamen te a fase aquosa com carbonato de potássio a pH 9,5. Separaram-se as fases e extraíu-se a fase aquosa com éter etílico (2 x 200 ml). Juntaram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se, obtendo-se 7-cloro-3,4-di-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo.

vi) 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^_4,3,2-ef_7/^_3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo

Uma solução de 7-cloro-3,4-di-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7 [_ 3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo, em tetra-hidrofurano seco (50 ml), foi adicionada a borano em tetra-hidrofurano (l M, 100 ml, 0,1 mol), agitada sob argon a 0°G. A solução resultan te foi submetida a refluxo durante 3,5 h, arrefecida, cuidadosamente tratada com etanol e evaporada. 0 resíduo foi submeti do a refluxo em etanol absoluto (125 ml) durante 1,5 h e evapo rou-se o etanol obtendo-se um óleo residual que foi agitado com éter etílico (500 ml) e filtrado. 0 filtrado foi tratado com cloreto de hidrogénio e o resultante sal cloridrato foi cristã lizado em etanol absoluto, obtendo-se o cloridrato de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo: p.f. 244-247°C.

Exemplo 2

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^— 4,3,2-ef_7/~ 3_7benzazepina-2-metanol

Uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuroj_ 4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo (5,1 g,

17,4 mmol), preparado como no Exemplo 1, em éter etílico (100 ml), foi adicionada gota a gota a uma suspensão de hidreto de alumínio e litio (0,85 g, 23 mmol) em éter etílico (200 ml) agitado a 0°C. A mistura foi submetida a refluxo durante 2 h, arrefecida e tratada cuidadosamente com água (0,9 ml), hidróxido de sódio a 15% (0,9 ml) e água (2,7 ml). A suspensão re69 953

SKB CASE 14344

-27sultante foi agitada durante 15 minutos, filtrada e o solvente evaporado, obtendo-se 2,5 g (57%) de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina-2-metanol: p.f. 124-128°C. A base livre foi dissolvida em éter etílico e tratada com cloreto de hidrogénio obtendo-se o cloridrato de 7-clo ro-3 »4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_72” 3_7benzazepina-2-metanol: p.f. 220-223°C.

Exemplo 3 benzaepina-2-carboxaldeído

Uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,

3,2-ef_7/3_7benzazepina-2-metanol, preparado como no Exemplo 2, (2,5 g, 10 mmol) em diclorometano (100 ml) foi agitada sob argon com dióxido de manganésio activado (25 g) durante 2 h. Filtrou-se a mistura, lavou-se o bolo do filtro com diclorome tano e evaporou-se o filtrado, obtendo-se 2,2 g (88%) de 7-clo ro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef__7/ 3_7^benzazeP^ina-2-carboxaldeído: p.f. 100-102°C; cloridrato: p.f. >240°C (dec.)

Exemplo 4

7-cloro-2-etenil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro4,3,3 7benzazepina

Uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (1,0 g, 25 mmol) foi lavada com éter de petróleo seco e suspen sa em dimetilformamida seca (50 ml) e éter etílico (50 ml). Agitou-se a suspensão sob argon e tratou-se com brometo de metiltrifenilfosfénio (10, 7 g, 30 mmol). Agitou-se a mistura reagente durante 45 min e juntou-se, ao longo de 10 minutos, uma solução de 7-cloro-5,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,5, 2-6^7/^-3__7benzazepina-2-carboxaldeído, preparado como no Exemplo 3, (4,5 g, 18 mmol) em dimetilformamida (40 ml). Agitou -se durante 1 h, verteu-se sobre água gelada e extraiu-se com éter etílico. As fases orgânicas juntas foram secas com sul69 353

SKB CASE 14344

-28fato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo sólido foi dissolvido em hexano (200 ml) e arrefecido a -20°C. Decantou-se o sobrenadante, concentrou-se e tratou-se com cloreto de hidrogénio etéreo, obtendo-se uma subtância sólida que foi filtrada e cris talizada em acetona obtendo-se 1,5 g (30%) de cloridrato de 7-cloro-2-etenil-3,4,5,6-te tra-hidro-4-metilfuro/” 4,3,2-ef__7/” 3_7 benzazepina, p.f. > 25O°C (dec).

Exemplo 5

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(2-metil-l-propenil)furo/^-4,3,2-ef_7/”3_7benzazepina

Uma solução de butil-lítio em hexano (2,6 M; 1,3 ml; 3,4 mmol) foi junta a uma suspensão de iodeto de isopropilfenilfosfónio (1,5 g; 3,4 mmol) em tetra-hidrofurano recentemente destilado (20 ml), agitado sob árgon, a -15°C. A mistura foi agitada a -10°C / -15°C durante 20 minutos e tratada com uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef__7/ 3_7benzazepina-2-carboxaldeido, preparado como no Exemplo 3 (0,8 g; 3,2 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml), adicionada go ta a gota, ao longo de 10 min. Agitou-se a mistura reagente durante 2 horas, parou-se a reacção com etanol (3 ml) e evapo raram-se os solventes. Triturou-se o resíduo com éter etílico e evaporou-se a fase orgânica. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel, eluido com clorofórmio, e as fracções contendo o produto foram juntas, evaporadas, dissolvidas em éter etílico e tratadas com cloreto de hidrogénio, obtendo-se o cloridrato de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(2-metil-l-propenil)furo/ 4,3,3__7benzazepina: p.f. 270-272°0 (dec).

Exemplo 6 (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/”4,3,2-ef_7/”3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo

Uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral

353

SKB CASE 14344

-29(0,82 g, 20,5 mmol) foi lavada com hexano e suspensa em éter etílico (210 ml). Agitou-se a suspensão sob argon e tratou-se com fosfonoacetato de trietilo (4,5 g, 22 mmol). A mistura re sultante foi agitada durante lhe tratada com uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepina-2-carboxaldeído, preparado como no Exemplo 3 (4,9 g, 20 mmol ) em éter etílico (250 ml). Agitou-se a mistura reagente durante 1,5 h, parou-se a reacção com água (25 ml) e separaram se as fases. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente, obtendo-se uma substância sólida, amarela, que foi arrastada com hexano e fil trada, obtendo-se, após cristalização em etanol, 5,2 g (81%) de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro2~4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo: p.f. 118-121°C; cloridrato: p.f. >260°C (dec).

Exemplo 7 (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/^-4,3,2-ef_7[_ 3_7benzazepin-2-il )-2-propenoato de etilo

Uma solução de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil furo/~4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo, preparado como no Exemplo 6, (1,9 g, 5,9 mmol) em 1,2-dicloroetano (75 ml), foi tratada com 2,2,2-tricloroetil-cloroformiato (3,75 g, 17,7 mmol). A suspensão resultante foi submetida a refluxo durante 7 h, evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em etanol quente (200 ml). Concentrou-se a solução etanólica até 70 ml e arrefeceu-se, obtendo-se 2,1 g (73%) do carbamato de tricloroetilo: p.f. 154-155°C.

Uma solução do carbamato de tricloroetilo (2,0 g, 4,16 mmol) em tetra-hidrofurano (70 ml) e ácido acético glacial (10 ml) foi tratada com zinco activado em pó (5,0 g) e agitou-se a suspensão resultante â temperatura ambiente, durante 1 h. Filtrou-se a mistura, concentrou-se e repartiu-se o resíduo por bicarbonato de sódio a 5% e diclorometano. Secou-se a fa69 353

SKB CASE 14344

-30se orgânica com sulfato de magnésio e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em éter etílico, tratou-se com cloreto de hidrogénio e cristalizou-se em etanol, obtendo-se 0,45 g (35%) de cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/^-4,3,2-ef_7/~3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo: p.f.> 285°C (dec).

Exemplo 8 (E)-3-/~ 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-propenil)furo/T*4,3,2^-eí. JC 3__7benzazepin-2-il_7-2-propenoato de etilo

Uma solução de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/ 4,

3,2-ef_7/^—3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo (0,17 g, 0,56 mmol), preparado como no Exemplo 7, em acetona seca (30 ml), foi agitada e tratada com carbonato de potássio (0,5 g) e iodeto de alilo (0,10 g, 0,58 mmol). Agitou-se a mistura reagente durante 16 h, filtrou-se, evaporou-se e partilhou-se o resíduo por éter etílico e água. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e tratou-se com cloreto de hidrogénio, obtendo-se 0,05 g (25%) de (E)-3-/~7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro -4-(2-propenil)furo/^—4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il_7-2-propenoato de etilo: pf>240°C (dec).

Exemplo 9 (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7j_ benzazepin-2-il)-2-metil-2-propenoato de etilo

Usando o processo geral do Exemplo 6, substituindo o fosfonoacetato de trietilo por 2-fosfonopropanoato de trietilo, obteve-se o cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,5,2-ef_7'3_7benzazepin-2-il)-2-metil-2-propenoato de etilo: p.f. 254-256°C (dec).

Exemplo 10 (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7/”3_7 benzazepin-2-il)-2-propil-2-propenoato de etilo

353

SKB CASE 14344

-31Usando o processo geral do Exemplo 6, substituindo o fosfonoacetato de trietilo por 2-fosfonopentanoato de trietilo, após cristalização fraccionada em etanol, obtiveram-se 0,10 g (20%) de cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^- 4,3,2-ef_7/”'3_7'benzazepin-2-il )-2-propil-2-propenoa to de etilo: pf >240°C (dec).

Exemplo 11 (Z)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7Z 3_7benzazepin-2-il)-2-fluoro-2-propenoato de etilo

Uma solução de cloreto de dietilalumínio em hexano (1 M,

4,4 mmol, 4,4 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada de brometo de cobre (I) (58 mg, 0,2 mmol) e zinco activado em pó (0,4 g, 6 mmol) em tetra-hidrofurano recentemente destilado (35 ml). A mistura foi arrefecida até -30°C, agitada vigorosamente e tratada com uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~ 4,3,2-ef_7/~ 3_7benzazepina-2-carboxaldeído (1,0 g, 4,0 mmol), preparado como no Exemplo 3 e juntou-se, go ta a gota, durante 30 min, bromofluoroacetato de etilo (0,74 g, 4,0 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml). Deixou-se a temperatura da reacção subir lentamente até 0°C, ao longo de um período de 40 minutos. Aqueceu-se então a suspensão resultante até tempe ratura ambiente e agitou-se durante 1,5 h. Juntou-se éter etí lico para elevar o volume total até 250 ml e tratou-se a mistu ra com água (10 ml) e bicarbonato de sódio a 5% (15 ml). Filtrou-se a mistura, lavou-se a fase orgânica com água e salmoura, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se. Por croma tografia flash em sílica eluindo com 10% de etanol em diclorometano, o resíduo deu 0,8 g (56%) de uma mistura de isómeros do 3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7Z~ benzazepin-2-il)-2-fluoro-3-hidroxipropanoato de etilo: p.f. 130-140°C.

Agitou-se a -20°C uma solução de 3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuroZ~ 4,3,2-ef_7/ 3_7henzazepin-2-il)-2-fluoro-3-hidroxipropanoato de etilo (0,65 g, 1,8 mmol) e trietilamina

353

SKB CASE 14-344

-32(3 ml) em diclorometano seco (35 ml), e juntou-se, gota a gota, durante 2-3 minutos, uma solução de cloreto de metano-sulfonilo (0,21 g, 1,9 mmol) em cloreto de metileno (5 ml). A mistura reagente foi agitada a -20°C durante 20 min e depois à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi tratada com bicarbonato de sódio a 5% (5 ml) e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi flash-croma tografado sobre sílica, eluindo com 10% de etanol em diclorometano, obtendo-se 0,33 g (52%) de (z)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/”4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-fluoro-2-propenoato de etilo: p.f. 138-140°C.

Exemplo 12 (E)-2-cloro-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/”’ 4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo e (Z)-2-cloro-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/”4,3,2-ef_7/~3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo

Bavou-se sob argon, com hexano, uma dispersão de 50% de hidreto de sódio em óleo mineral (92 mg, 1,9 mmol) e suspendeu-se em 1,2-dimetoxietano seco (l ml). Agitou-se a suspensão sob argon, arrefeceu-se a 10°C, e tratou-se com uma solução de fosfono-2-cloroacetato de trietilo (450 mg, 1,7 mmol) em 1,2-dimetoxietano seco (2 ml). Aqueceu-se a mistura até 20°G, tra tou-se com uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/^—3_7benzazepina-2-carboxaldeído (435 mg, 1,7 mmol), preparado como no Exemplo 3, em 1,2-dimetoxietano (4 ml) e agitou-se durante 2,5 h. A mistura reagente foi vertida sobre gelo e a mistura extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica, eluindo com 3% de metanol em clorofórmio, obtendo-se duas fracções. As fracções individuais foram ainda purificadas por cromatografia em camada fina de fa se inversa, sobre sílica C-18 eluida com 10% de água em metanol,

353

SKB CASE 14344

-33obtendo-se os isómeros puros E e Z. Estes, separadamente, foram dissolvidos em metanol e tratados com cloreto de hidrogénio etéreo, obtendo-se 19 mg (3,0%) de (E)-2-cloro-3-(7-cloro^-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-efJ[_ 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo, como cloridrato p.f. 221-222°C (dec) e 65 mg (11%) de cloridrato de (Z)-2-cloro-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~ 4,3,2-ef_7/^_3_7^l3enzazePiⁿ“2-il )-2-propenoato de etilo: p.f.>255°C (dec).

Exemplo 13 (Z)-2-bromo-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo lavou-se, sob argon, com hexano, uma suspensão a 50% de hidreto de sódio em óleo mineral (0,1 g, 2 mmol) e suspendeu-se em 2-etoxietiléter seco (2 ml). Agitou-se a suspensão sob argon, tratou-se gota a gota com uma solução de fosfonoacetato de trietilo (450 mg, 2 mmol) e agitou-se até cessar a libertação de hidrogénio. A mistura resultante foi tratada com bromo (320 mg, 2 mmol) adicionado gota a gota, a uma velocidade tal que a temperatura interna se mantivesse abaixo de 25°G. Aqueceu-se a mistura até 40°C por um curto período, arrefeceu-se a 10°C, tratou-se com hidreto de sódio (0,1 g, 2 mmol) e agitou-se até cessar a libertação de hidrogénio e até que a temperatura interna alcançasse 20°G. A mistura resultante foi agitada e tratada com uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^_4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepina-2-carboxaldeído (0,05 g, 2,0 mmol), preparado como no Exemplo 3, em 2-etoxietiléter (4 ml), adicionada gota a gota de modo a manter a temperatura interna abaixo de 30°C. Agitou-se a mistura reagente durante 2 h, tratou-se com água (60 ml) e extraiu-se com éter etílico. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, evaporou-se e cromatografou-se sobre sílica, eluindo com 3:1:1 tolueno/ace tato de etilo/etanol. As fracções contendo o produto foram misturadas, evaporadas e tratadas com cloreto de hidrogénio.

cloridrato foi cristalizado em etanol, obtendo-se 268 mg

353

SKB CASE 14344

-34(34%) de (Z)-2-bromo-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7/^_3_7'benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo: p.f. 245°C (dec).

Exemplo 14

Ácido (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7 [_ 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoico (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_77~3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo (0,4 g, 1,25 mmol), preparado como no Exemplo 6, foi suspenso em ácido clorídrico 6 N (10 ml) e ácido acético (10 ml) e a mistura foi agitada a 50°C durante 18 h, arrefecida e filtrada, obtendo-se 0,3 g (75%) de cloridrato de ácido (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-bidro-4-me tilfuro/4,3,2-ef_7/ 3_7teuzazepin-2-il)-2-propenoico: p.f. >29O°C (dec).

Exemplo 15 (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/”3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de metilo

Usando o processo geral do Exemplo 6, substituindo o fos. fonoacetato de trietilo por dietilfosfonoacetato de metilo, ob teve-se o cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/. 3_7t>enzazepin-2-il)-2-propenoato de me tilo: p.f. 252-253°G (dec).

Exemplo 16 (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7~ l_ 3_7benzazepin-2-il)-2-propenamida

Misturaram-se o ácido (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoico (0,8 g, 2,4 mmol), preparado como no Exemplo 14 e o cloreto de tionilo (15 ml), agitaram-se sob árgon, e foram submetidos a refluxo durante 1,5 h. Evaporou-se o cloreto de tionilo obten do-se o cloridrato de cloreto de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra69 353

SKB CASE 14344

-35-hidro-4-metilfuro/4,3,2-ef_7/” 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoílo cloreto de propenoílo foi suspenso em tetra-hidrofurano (50 ml), agitou-se, arrefeceu-se a -50°C e tratou-se com uma cor rente de amoníaco durante 15 minutos. Deixou-se a mistura aque cer até temperatura ambiente e agitou-se durante 0,5 h. Evaporou-se o solvente e partilhou-se o resíduo por diclorometano e água. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, evapo rou-se, suspendeu-se o resíduo em etanol e filtrou-se. 0 bolo do filtro foi dissolvido em clorofórmio e tratado com cloreto de hidrogénio obtendo-se 0,25 g (33%) de cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-propenamida: p.f.>260°C.

Exemplo 17 (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-N-metil-2-propenamida

Juntou-se (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro[_ 4,3,2-ef_7/~3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo (0,5 g,

1,6 mmol), preparado como no Exemplo 6, a uma solução de etanol absoluto (30 ml) saturado com metilamina e selou-se o balão.

Após 18 h, evaporou-se o solvente e cristalizou-se o resíduo em etanol absoluto obtendo-se 0,35 g (65%) de (E)-3-(7-cloro3.4.5.6- tetra-hidro-4-metilfuro/^_’4,3,2-ef__7/^_ 3,J'benzazepin-2-il)-N-metil-2-propenamida: p.f.>280°0 (dec).

Exemplo 18 (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7~ /” 3_7benzazepin-2-il)-N,N-dimetil-2-propenamida

Usando o processo do Exemplo 16, substituindo o amoníaco por dimetilamina obteve-se o cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,

5.6- tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3, 2-ef_7/~3_7benzazepin-2-il)-N,N-dimetil-2-propenamida: p.f. 258-26O°C.

Exemplo 19

353

SKB CASE 14344

-36(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro2~4,3,2-ef_7£ 3_7benzazepin-2-il)-N,2-dimetil-2-propenamida

i) Ácido (E)-3-(7-cloro-5,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro2~4,3, 2-ef _7Z ’3__7benzazepin-2-il )-2-metil-2-propenoico

Usando o processo geral do Exemplo 14, substituindo o (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/” 4,3,2-efJTZ^-5_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo por (E)-3-(7-cloro-3,4,

5.6- tetra-hidro-4-metilfuro/”4,3,2-ef_7/~ 3_7benzazepin-2-il) -2-metil-2-propenoato de etilo, preparado como no Exemplo 9, obteve-se um rendimento quantitativo de cloridrato de ácido (E)—3— ( 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metij.furo/ 4,3,2-ef_7£7^7J~ benzazepin-2-il)-2-metil-2-propenoico: p.f.>26O°C (dec).

ii) (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^- 4,3,2-ef_73 7benzazepin-2-il)-N,2-dimetil-2-propenamida

Usando o processo geral do Exemplo 16, substituindo o áci do (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro_jiT^— 4,3,2-ef_7~ /—3_7benzazepin-2-il)-2-propenoico por ácido (E)-3-(7-cloro-3,

4.5.6- tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7j_ 3_7benzazepin-2-il)-2-metil-2-propenoico e o amoníaco pela metilamina, após cristalização em etanol, obtiveram-se 0,15 g (50%) de cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/^-3_7benzazepin-2-il)-N,2-dimetil-2-propenamida: p.f.> 296°O (dec).

Exemplo 20 (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-propenonitrilo

Usando o processo geral do Exemplo 6, substituindo fosfonoacetato de trietilo por cianometilfosfonato de dietilo obteve-se o cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/^_3_7benzazepin-2-il )-2-propenonitrilo p.f. 259-260°C (dec).

353

SKB CASE 14344

-37Exemplo 21 (E)-4-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/” 4,3,2-ef_7“

2~ 5_7benzazepin-2-il)-3-buten-2-ona

Uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/”4,

3,2-ef_7/,^—3_7benzazepina-2-carboxaldeido (423 mg, 1,3 mmol), preparada como no Exemplo 3, em etanol absoluto (20 ml) foi agitada sob argon e tratada com uma solução de 1-trifenilfosforamilideno-2-propanona (300 mg, 1,2 mmol) em etanol absoluto (10 ml). A mistura reagente foi agitada durante 17 h, evapora da e cromatografada sobre sílica-gel eluída com 5% de metanol em acetato de etilo. As fracções que continham o produto foram misturadas, evaporadas e o resíduo foi dissolvido em meta nol e tratado com cloreto de hidrogénio etéreo, obtendo-se 75 mg de cloridrato de (E)-4-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil furo/”4,3,2-ef_7/”3_/benzazepin-2-il)-3-buteno-2-ona p.f. 160-161°C.

Exemplo 22 (Ξ)-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/~2-(metilsulfonil)etenil_7furo/ 4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepina

Usando o processo geral do Exemplo 6, substituindo o fosfonoacetato de trietilo por metilsulfonilmetilfosfonato de dimetil, obteve-se a (E)-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/” 2-(metilsulf onil )etenil_7furo/“4,3,2-ef_7/“ 3_7benzazepina: p.f. 113-115°C.

Exemplo 23 (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/”3_ybenzazepin-2-il)-N,N-dimetil-eteno-sulfonami d a

Uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/”4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina-2-carboxaldeido (337 mg, 1,3 mmol) preparado como no Exemplo 3 e /”/”dimetil(amino)sulfonil_7metil_7 fosfonato de dietilo (382 mg, 1,5 mmol) em metanol seco (10 ml),

353

SKB CASE 14344

-38foi agitada sob argon e tratada com metóxido de sódio metanólico, preparado por dissolução de sódio (30 mg, 1,3 mmol) em metanol (0,75 ml). A mistura de reagente foi agitada durante 5 horas e tratada gota a gota com água (10 ml) obtendo-se uma substância sólida que foi filtrada e cristalizada em metanol, obtendo-se a (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/”4,

3,2-ef_7/”3_7benzazepin-2-il)-N,N-dimetileno-sulfonamida: p.f. 171-171,5°G.

Exemplo 24 (E)-/“2-(7-cloro-3,4,5»6-tetra-hidro-4-metilfuro/^— 4,3,2-ef_73 7benzazepin-2-il)etenil 7fosfonato de etilo

Usando o processo geral do Exemplo 6, substituindo o fos fonoacetato de trietilo por metilenobisfosfonato de tetraetilo obteve-se o cloridreto de (E)-/^-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7/^—3_7benzazepin-2-il)etenil_7fosfonato de dietilo: p.f. 186-187°C.

Exemplo 25 (E)-3-(7-ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7/~3_7tenzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo

Usando o processo geral do Exemplo 1, substituindo 4-clorofenol por 4-bromofenol, obtém-se 7-bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfu.ro/ 4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo. 0 composto de bromo foi aquecido com cianeto cuproso em dimetilformamida obtendo-se o 7-ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7/~3_7oenzazepina-2-carboxilato de etilo.

Usando o processo geral dos Exemplos 2, 3 e 6, o ciano-carboxilato é reduzido com borohidreto de lítio, oxidado com dióxido de manganésio e condensado com fosfonoacetato de trie. tilo, obtendo-se o (E)-3-(7-ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/~3_7benzazepin-2-il)-2 -propenoato de etilo.

Exemplo 26

353

SKB CASE 14344 y?

t “

-39(E)-3-(7-fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuroZ~4,5,2-ef_7Z”3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo

Usando o processo geral do Exemplo 1, substituindo o 4-clo rofenol por 4-fluorofenol, obtem-se o 7-fluoro-3,4,5,6-tetra-hi dro-4-metilfuroZ”4,3,2-ef_7Z^-'3_7f^)enzazeP^ana“2-carboxilato de etilo.

Usando o processo geral dos Exemplos 2, 3 e 6, o 7-fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7Z 3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo é reduzido, oxidado e condensado com fos fonoacetato de trietilo, obtendo-se (E)-3-(7-fluoro-3,4,5,6-te tra-hidro-4-metilfuroZ”4,3,2-ef_7Z”3_7lenzazepin-2-il)-2-prope noato de etilo.

Exemplo 27 (Z)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuroZ~ 4,3,2-ef_7Z 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de metilo

Uma soluçSo de bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonoacetato de metilo (0,8 g, 2,5 mmol) e 18-coroa-6 (0,66 g, 2,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco (35 ml) a -7θ°0, foi agitada e tratada com uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio (0,5 Ii, 5,0 ml, 2,5 mmol) em tolueno. Juntou-se gota a gota, ao longo de 5 minutos, uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuroZ*4,3,2-ef_TZ 3_7benzazepina-2-carboxaldeido (0,62 g,

2,5 mmol), preparado como no Exemplo 3, em tetra-hidrofurano seco (10 ml). A mistura reagente foi agitada por 0,5 h, aquecida até temperatura ambiente durante 45 minutos e parou-se a reacção com cloreto de amónio saturado (4 ml). A suspensão re sultante foi diluída com éter etílico (100 ml) e extraída con água (2 x 10 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sédio e evaporada, obtendo-se um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica eluida com etanol a 5% em diclorometano, obtendo-se 0,39 g (52%) de (Z)-3-(7-cloro-3,4,

5,6-tetra-hidro-4-metilfuroT~ 4,3,2-ef_7/“ 3_7Uenzazepin-2-il )-2-propenoato de metilo como um óleo incolor ; cloridrato:p.f.

353

SKB CASE 14344

-40>225°C (dec).

Exemplo 28 (E)-3-(7-cloro-4-etil-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/^-4,5,2-ef_7/~3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo

i) 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/~4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo

Usando o processo geral do Exemplo 7, substituindo (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/^_ 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo por 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo, preparado como no Exemplo 1, obteve-se um rendimento de 85% do 2,2,2-tricloroetilcarbamato pretendido: p.f. 154-156°C.

carbamato foi tratado com zinco/ácido acético para dar um rendimento de 74% em 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/^-4,3, 2-elJC3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo: p.f. 112-115°C.

ii) 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-etilfuro/~4,3,2--eíJ benzazepina-2-metanol

Uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/^-4,3,2-ef_7 [_ 3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo (0,75 g, 2,7 mmol) e trietilamina (3 ml) em tetra-hidrofurano seco (25 ml), foi agi tada e tratada com cloreto de acetilo (1,0 g, 12,7 mmol) numa sé porção. 20 minutos depois, a mistura reagente foi filtrada, evaporada, e o resíduo foi suspenso em acetona. Por filtração obteve-se 0,54 g (75%) de 4-acetil-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro furo/ 4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo: p.f. 154-156°c.

Uma solução de 4-acetil-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/^—4,3,2-ef__7/~3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo (0,54 g,

1,67 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml), foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e litio

353

SKB CASE 14344 c-41(0,126 g, 3,3 mmol) em éter etílico (25 ml). Seguindo o tratamento clássico, o produto foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina sobre sílica eluida com 10% de eta nol em diclorometano obtendo-se 0,16 g (22%) de 7-cloro-4-etil -3,4,5,6-tetra-hidrofuro/”4,3,2-ef_73_7benzazepina-2-metanol como um óleo incolor.

iii) 7-cloro-4-etil-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/^—4,3,2-ef_7/ 3_7~ benzazepina-2-carboxaldeído

Usando o processo geral do Exemplo 3, substituindo o 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~ 4,3,2-ef_7/~ 3,Jbenzazepina-2-metanol por 7-cloro-4-etil-3,4,5,6-tetra-bidrofuro/~4,

3.2- ef_7/~3_7benzazepina-2-metanol, obteve-se 0,16 g (100%) de 7-cloro-4-etil-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/^-4,3,2-ef_7/7” 3_7benzazepina-2-carboxaldeído, p.f. 6O-62°C.

iv) 3-(7-cloro-4-etil-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/^— 4,3,2-ef_7/~5_7 benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo

Usando o processo geral do Exemplo 6, substituindo 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/”4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina-2-carboxaldeído por 7-cloro-4-etil-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/^-4,

5.2- ef__7/ 3_7benzazepina-2-carboxaldeído, obtém-se 0,11 g (55%) de (E)-3-(7-cloro-4-etil-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/”4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo: p.f. 100-102°C; cloridrato : p.f. >245°C (dec).

Exemplo 29 (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/~3_7 benzazepin-2-il )-N-metil-2-(2-h.idroxietil )-2-propenamida

Usando o processo geral do Exemplo 6, substituindo o fosfonoacetato de trietilo por 4-hidroxi-2-fosfonobutirato de tri etilo, obteve-se (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef__7/ 3_7k^enzazePÍ^n-2-il)-2-(2-hidroxietil)-2-propenoato de etilo. Usando 0 processo geral do Exemplo 17, substituindo (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/—4,3,69 353

SKB CASE 14344

-422-ef_7/”3_7benzazepin-2-il )-2-propenoato de etilo por (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/”4,5,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-(2-hidroxietil)-2-propenoato de etilo, obtém-se (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/^-3_7benzazepin-2-il)-N-metil-2-(2-hidroxietil)-2-propenamida.

Exemplo 30 (E) -3- (9-cloro-3,4,5,6-t etra-hidro-4-me tilfuro/^-4, 3,2-ef_7/^—3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo

Usando o processo geral do Exemplo 1, substituindo 4-clorofenol por 2-clorofenol, obtém-se 9-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo

Usando os processos gerais dos Exemplos 2, 3 e 6, o 9-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7/~ 3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo é reduzido, oxidado e condensado com fosfonoacetato de trietilo, obtendo-se (E)-3-(9-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7/~3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo.

Exemplo 31 (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^— 4,3,2-ef_7/^-3_7benzazepin-2-il)-2-propen-l-ol

Juntou-se hidreto de diisobutilalumínio em tolueno (1,5 M, 5 ml, 7,5 mmol) a uma solução de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoa to de etilo, preparado como no Exemplo 6, (l g, 2,9 mmol) em

de magnésio e concentrou-se no vácuo obtendo-se um produto que foi tratado com cloreto de hidrogénio, obtendo-se o cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/”'4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-propen-l-ol: p.f. 140-142°C.

353

SKB CASE 14344

-43Exemplo 32

7,9-dicloro-2-etenil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro, 3,2-ef_7/~3_7benzazepina

Usando o processo geral do Exemplo 1, substituindo 4-clorofenol por 2,4-diclorofenol, obtem-se 7,9-dicloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/—4,3,2-eí_7/ 3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo.

Usando o processo geral do Exemplo 2, substituindo 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/. 3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo por 7,9-dicloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/”3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo, obtém-se 7,9-dicloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7

3_7benzazepina-2-metanol.

Usando o processo geral do Exemplo 3, substituindo 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7[_ 3_7benzazepina-2-metanol por 7,9-dicloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/””4,

3,2-ef_7/~3_7benzazepina-2-metanol, obtém-se 7,9-dicloro-3,4,5,

6-tetra-hidro-4-metilfuro/^— 4,3,2-ef_7/~ 3_7benzazepina-2-carboxaldeído.

Usando o processo geral do Exemplo 4, substituindo 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~ 4,3,2-eí_7/~3_7benzazepina-2-carboxaldeído por 7,9-dicloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/“4,3,2-ef_7/~ 3_7benzazepina-2-carboxaldeído, obtém-se 7,9-dicloro-2-etenil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/*~4,3,2-ef_7/ 3_/benzazepina.

Exemplo 33 (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-fenil-2-propenoato de etilo e

(Z)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^— 4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-fenil-2-propenoato de etilo

353

SKB CASE 14344

-44Usando o processo geral do Exemplo 6, substituindo fosfonoacetato de trietilo por fosfono-2-fenilacetato de trietilo obtém-se:

cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7/^_3_7t>enzazepin-2-il)-2-fenil-2-propenoato de etilo p.f. 239-240°C e cloridrato de (Z)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/~3_7Lenzazepin-2-il)-2-fenil-2-propenoato de etilo p.f. 242-243°C.

Exemplo 34

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(l-metiletenil)furo/^-4,3,2-ef_7/^—3_7benzazepina

Juntou-se brometo de metilmagnésio em tetra-hidrofurano (3 M, 45 mmol) a uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4^611111^0^4,3,2-6^7/ 3_7t>enzazepina-2-carboxilato de etilo, preparado como no Exemplo 1, (10 mmol) em tetra-hidrofurano (60 ml), agitado sob árgon. Agitou-se a mistura durante 1 h, tratou-se com água e extraiu-se com éter etílico. Secou-se a fase organica com sulfato de magnésio e concentrou-se, obtendo-se um óleo que foi cromatografado sobre sílica-gel eluída com metanol/cloreto de metileno, obtendo-se 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro- <x , (λ , 4-trimetilfuro/ 4,3,2-ef__7/ 3_7benzazepina-2-metanol.

Juntaram-se trietilamina (2 ml) e cloreto de metano-sulfo nilo (10 mmol) a uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro- <x , c\,4-trimetilfuro/^-4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina-2-netanol (2,3 mmol) em cloreto de metileno (50 ml) agitado a 0°G. A mistura foi agitada durante 3 h, diluída com água e alcalinizada com hidro. xido de sódio 10% aquoso. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se no vácuo, obtendo-se um óleo. Dissolveu-se o óleo em éter etílico e tratou-se com cloreto de hidrogénio, obtendo-se o cloridrato de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(l-metiletenil)furo/“4,3,2-ef_7/^_3_7benzazepina.

353

SKB CASE 14344 . Λ

X Z ___

-45- -

Exemplo 35 (E)-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/^— 2-/^—(fenilmetoxi)metil)etenil_7furo/^-4,3,2- ef J/_ 3_7benzazepina

Uma mistura de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,

3,2-ef__7/~3_7Benzazepina-2-carboxaldeido, preparado como no Exem pio 3, (0,2 g, 0,8 mmol), cloreto de (2-hidroxietil)trifenilfo£ fénio (0,34 g, 10 mmol) e carbonato de potássio (1,4 g, 10 mmol) em álcool benzílico (8 ml), foi agitada a 100°G durante 3 h. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com éter etílico e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com ácido clorídrico 3N (20 ml), alcalinizou-se a fase aquosa, extraiu-se com éter etílico, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se no vácuo, obtendo-se um éleo. Lissolveu-se o óleo em éter etílico e tratou-se com cloreto de hidrogénio etéreo, obtendo-se o cloridrato de (E)-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/^—2-/^-(fenilmetoxi)metil_7etenil_7furo/^—4,3,2-6^7/^- 3_7t>enzazepina.

Exemplo 36 (E)-l-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/^-3_7benzazepin-2-il)-l-hexen-3-ona

Agitou-se, durante 16 horas uma mistura de 7-cloro-3,4,5,

6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef__T/”3_7benzazepin-2-carboxaldeido, preparado como no Exemplo 3, (0,8 g, 3,2 mmol), dis solvido em cloreto de metileno (4 ml), l-(2-oxopentil)fosfona to de dietilo (0,75 g, 3,8 mmol) e carbonato de potássio (0,88 g, 6,4 mmol) dissolvido em água (1 ml). Diluiu-se a mistura com água, secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentrou-se no vácuo. Cristalizou-se o resíduo em acetato de etilo e éter etílico, obtendo-se l-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^— 4,3,2-ef_7/”~ 3_7t>enzazepin-2-il )-l-hexen-3-ona: p.f. 118-118,5°C.

Exemplo 37 (E)-l-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_769 353

SKB CASE 14344

-46[tf 3_7benzazepin-2-il )-l-h.epten-3-ona e

(E)-l-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro7^_ 4,3,2-ef_7£ 3_7benzazepin-2-il)-5-fenil-l-penten-3-ona

Usando o processo geral do Exemplo 21, substituindo 1-tri fenilfosforanilideno-2-propanona por 1-trifenilfosforanilideno -2-hexanona ou 4-fenil-l-trifenilfosforanilideno-2-butanona, obteve-se, respectivamente:

cloridrato de (E)-l-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7/~3_7benzazepin-2-il)-l-hepten-3-ona: p.f. 235°C (d). e cloridrato de (E)-l-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-5-fenil-l-penten-3-ona.

Exemplo 38 (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^- 4,3,2-ef_73_7benzazepin-2-il)-N-etil-2-propenamida (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-N,N-dietil-2-propenamida (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro7 4,3,2-ef_7Γ3 7benzazenin-2-il)-N-metil-N'-(f enilmetil)-2-pronenamida e

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef 77~ 3_7benzazepin-2-il)-N,N-bis(fenilmetil)-2-propenamida

Usando o processo geral do Exemplo 16, substituindo amoní aco por etilamina, dietilamina, N-metilbenzilamina ou N,N-dibenzilamina, obteve-se, respectivamente:

cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_77~ 3_7benzazepin-2-il)-N-etil-2-propenamida:p.f 241-242°C (d), cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/” 3_7benzazepin-2-il)-N,N-dietil-2-propenamida

p.f. 233-234°C (d),

353

SKB CASE 14344

-47cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~ 4,3, 5. 7benzazepin-2-il) -N-metil -N-(fenilme til )-2-propenamida: p.f. 217-219°C (d) e cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/*~ 3_7henzazepin-2-il)-N,M-bis(fenilmetil )-2-propenamida: p.f. 23O-233°C (d).

Exemplo 39 (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/~3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de fenilmetilo

Uma solução de 3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro Γ4 , 3,2-ef_7/3_7benzazepin-2-il )-2-propenoato de etilo, preparado como no Exemplo 6, em álcool benzílico (2 ml), foi tratada com uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mine ral (14 mg) e agitada durante 16 h. Eiltrou-se a mistura e secou-se o bolo do filtro, obtendo-se (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~ 4,3,2-ef_7/^_3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de fenilmetilo: p.f. 240°C.

Exemplo 40 (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/~3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de propilo e

(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/~3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de 2-propilo

Usando o processo geral do Exemplo 39, substituindo álcool benzílico por propanol ou 2-propanol, obtiveram-se, respectivamente :

cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de propilo: p.f. 234-235,5°C (d) e cloridrato de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/ 3_7henzazepin-2-il)-2-propenoato de 2-propilo: p.f. 246,5-248°C (d).

353

SKB CASE 14344 Λ· /?

i ,'⁷ * ,_x'

-48Exemplo 41 (E)-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/”2-/ (1,1-dimetiletil)sulfonil 7etenil 7furo/~4,3,2-ef 7/ 5 7benzazepina e

(E)-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/ 2-(fenilsulfonil)etenil_7furo_/” 4,3,2-ef_7/~ 3_7benzazepina

Usando o processo geral do Exemplo 22, substituindo /~(metilsulfonil )metil_7fosfonato de dimetilo por //-(ijl-dimetiletil)sulfonil_7metil_7fosfonato de dietilo ou por /”(fenilsulfonil)metil_7fosfonato de dietilo, obtiveram-se respectivamente:

(E)-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/^—2-/”(1,1-dimetiletil)sulfonil__7etenil_7furo/^— 4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina: p.f. 275°(d) e cloridrato de (E)-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/ 2-(fenilsulfonil)etenil__7furo/^-4,3,2-ef_7/3_7benzazepina: p.f. ^>235°C (d).

Exemplo 42 (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_73 7benzazepin-2-il)-N,N-dietil-eteno-sulfonamida

Uma solução de N,N-dietilmetano-sulfonamida (4,7 g) em tetra-hidrofurano (50 ml), foi agitada a -20°C e tratada com butil-lítio em hexano (2,6 N, 27,9 ml) e clorofosfato de dietilo (5,2 ml). Retirou-se o banho de arrefecimento, agitou-se a mistura durante 1,5 h e verteu-se sobre gelo. A mistura resultante foi saturada com bicarbonato de sódio, extraída com cloreto de metileno, a fase orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de sódio e sulfato de magnésio, filtrada e concentrada no vácuo obtendo-se o (dietilamino )sulfonil_7metil_7fosfonato de dietilo.

Juntou-se uma solução de CC (dietilamino)sulfonil_7metil_7 fosfonato de dietilo (0,44 g, 1,5 mmol) em 1,2-dimetoxietano (1 ml), a uma suspensão de hidreto de sódio (46 mg), 2 mmol)

353

SKB CASE 14344

-49en 1,2-dimetoxietano (4 ml) agitado a 0°C. Retirou-se o banho de arrefecimento, agitou-se a mistura a 25°C e tratou-se com uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/“4,3,2-ef_7/~3_7benzazepin-2-carboxaldeído, preparado como no Exemplo 3, (0,43 g, 1,7 mmol) em 1,2-dimetoxietano (4 ml). Agitou-se a mistura durante 16 h, verteu-se sobre gelo e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se com sulfato de sódio e sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel eluída com metanol/acetato de etilo (3:97). Misturaram-se as fracções que continham o produto pretendido, concentraram-se no vácuo, dissolveram-se em cloreto de metileno/metanol, trataram-se com cloreto de hidrogénio etéreo e a substância sólida resultante foi cristalizada em metanol, obtendo-se (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,

3,2-ef_7/~3_7benzazepin-2-il)-N,N-dietil-eteno-sulfonamida, p.f. 267°C (d).

Exemplo 43 (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-N,N-dipropil-eteno-sulfonamida (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7/ 3__7benzazepin-2-il)-N-metil-N-fenil-eteno-sulfonamida (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-N-metil-N-(fenilmetil)-eteno-sulfonamida e (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/~ 3__7benzazepin-2-il )-N,N-bis(fenilmetil)-eteno-sulfonamida

Usando o processo geral do Exemplo 42, substituindo a die tilamina por dipropilamina, N-metilamilina, N-metilbenzilamina ou Ν,Ν-dibenzilamina, obtiveram-se:

(E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef__7 /~3_7benzazepin-2-il)-N,N-dipropil-eteno-sulfonamida: p.f.

353

SKB CASE 14344 •z.

-50243°C (d) (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/“4,3,2-ef_7 3_7benzazepin-2-il)-N-metil-N-fenil-eteno-sulfonamida: p.f.

251-252°C (d), (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^- 4,3,2-ef_7 Z~ 3_7henzazepin-2-il)-N-metil-N-(fenilmetil)-eteno-sulfonamida: p.f. 232-232,5°C (d) e (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/”4,3,2-ef_7 Γ3. _7benzazepin-2-il)-N,N-bis(fenilmetil)-eteno-sulfonamida: p.f. 229-230,5°0 (d)

Exemplo 44

Preparou-se uma forma de dosagem oral, para administrar os compostos do presente invento, por peneiração, mistura e enchimento numa cápsula de gelatina dura, dos ingredientes nas proporções do Quadro II, abaixo

Quadro II

Ingredientes (E)-3-(7~cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/7’ 4,3,2-ef_7/ 3_7henzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo estearato de magnésio lactose

Quantidades mg 5 mg mg

Exemplo 45

I-íisturam-se sacarose, sulfato de cálcio di-hidratado e o composto de Eórmula (I) indicados no Quadro III abaixo, e gra nulam-se com uma solução a 10% de gelatina. Os grânulos húmi dos são peneirados, secos, misturados com o amido, talco e áci. do esteárico, peneirados e comprimidos numa pastilha.

353

SKB CASE 14344

-51Quadro III

Ingredientes Quantidades

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(2-metil-2-propenilJfuro/^-4,5,2-ef_7-

3_7benzazepina	100	mg
sulfato de cálcio di-hidratado	150	mg
sacarose	20	mg
amido	10	mg
talco	5	mg
ácido esteárico	3	mg

Exemplo 46

Dispersaram-se 75 mg de cloridrato de 7-cloro-2-etenil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^- 4,3, 5_7tenzazepina em 25 ml de soro salino normal para preparar um produto injectável.

Consideram-se compostos equivalentes de Fórmula (i) os que, após administração a mamíferos, incluindo o homem, são metabolizados em compostos de Fórmula (I) ou metabolizados em quaisquer metabolitos activos de compostos de Fórmula (I), a uma velocidade e numa quantidade tais que produzem a activida de fisiológica dos compostos de Fórmula (I). Estes compostos estão também incluídos nas composições farmacêuticas preparadas pelo invento e são usados nos processos do invento.

Ainda que os arranjos preferidos do invento estejam ilus trados acima, o invento não fica limitado às instruções preci sas aqui reveladas e mantém-se reservado o direito a todas as modificações que possam estar dentro do âmbito das seguintes reivindicações.

Claims (8)

1. REIVINDICAgÕES

   1&. - Processo de preparação de um composto de fórmula (I) onde:

   X ê H, Gl, Br, Ε, I, CE^, alquilo em C₁_g, COR¹⁰, C0₂R¹⁰,

   CONR¹⁶R^1:L, CN, N02, NR¹²R¹³, OR¹², S-alquilo em C^, S(CH2)_Q_₆ arilo, SCE^ ou qualquer sua combinação acessível de até três substituintes;

   R é H, alquilo em C-^_g ou alcenilo em C^_^;

   P? é H ou alquilo em C^_gj é alquilo em C^-6 ^ou ^^CH2^0-6 ^arll°>

   R·^ e rI^ são, independentemente um do outro, H, alquilo em G₁_g ou (CH₂)_Q_g arilo;

   R¹² é H, alquilo em C1_é> COR¹⁴ ou SO2R¹⁵;

   R é H ou alquilo em C^_g;

   14 15

   R e R são, independentemente um do outro, alquilo em ^Gl-6 ^ou ®^H2^O-6 ^32:110 ’

   Y e Z são, independentemente um do outro, H, N0₂, alquilo em C₁_₆, CH₂CH₂OH, CN, CH₂OR², CH2SR², COR², CO2R², GONR⁵R⁴, so3r², sc2r⁵, sor⁵, p(o)(or²)(or⁴), p(o)r⁵(or⁵), P(O)R⁵R⁶, P(0)(0R²)NR⁵R⁴, P(O)(NR⁵R⁴)2, P(O)R⁵(NR⁵R⁴), halo, CE5 ou ^^CH2^0-6 ^33:110 ’

   69 353

   SKB GASE 14344

   -532 3 4

   R , R e R sâo, independentemente uns dos outros, H, alquilo em alcenilo em ou arilo; e

   5 6

   R e R são, independentemente um do outro, alquilo em C-^_g, alcenilo em ou arilo;

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:

   (a) para compostos em que R é alquilo em G^_g, diferentes daqueles em que o substituinte em 2- é -CH=CH-CHO, -CH=CH-COOH, 3 4ou -CH=CHCONR R, a reacção de um composto de fórmula (8):

   Sr onde X é definido como acima e R é alquilo em ^com ©Θ , .. í? Θ © ©

   Ph^P-CYZ ou (alcoxi em C-^_^) P-CYZ M onde M é um catião metá lico escolhido entre sódio, potássio ou lítio, e Y e Z são definidos como acima excepto que -CYZ não é -CH-CHO, -CH-COOH ou -CHCONR⁵R⁴, (b) para compostos em que R é alquilo em C^_g e o substituinte em 2- é -CH-CH-GHO, a reacção de um composto de fórmu la (3) como atrás se definiu, com um dialquil fosfonoacetaldeí do dialquil acetal, seguida de hidrólise ácida;

   (c) para compostos em que R ê alquilo em e o substi tuinte em 2- é -CH=CH-COOH, a hidrólise de um composto de fórmula (10)

   69 353

   SKB CASE 14344 ./ onde X e R são definidos como atrás; ou (d) para compostos em que R é alquilo em C. < e o subs3 4 ^{Λ D} tituinte em 2- é -CH=CHCONR R , a reacção de um composto de fórmula (A):

   (A)

   3.

   onde X e R sSo definidos como atrás e 1 é alcoxi em 0_Ί . ou 3 4 3 4 -L-4 halo, com NHR R onde R e R são definidos como atrás e depois, se necessário, ’ a conversão de um composto onde R é metilo, no composto correspondente onde R é H, por reacção com um haloforma to de alquilo seguida por reacção com um agente redutor, sob condiçães ácidas;

   ’ a conversão de um composto onde R é H, no composto correspondente onde R é alcenilo em G, por reacção com γτ γ i um composto halo-R onde R é alcenilo em e a formação de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. 2-, - Processo de preparação de um composto de acordo com a

   69 353

   SKB CASE 14344 /₁

   -55reivindicação 1, de fórmula (la):

   onde

   X é H, Cl, Br, Ρ, I, GE-, alquilo em C^g, COR¹⁰, C02R¹⁰, GONR¹⁶R^1:L, CN, N02, NR¹²R¹⁵, OR¹², S-alquilo em C-^, S(CH₂)_Q_g arilo ou SGP^;

   R é H, alquilo em G^_g ^{ou 310611110 em} °5_5’

   T_

   R é H ou alquilo em C-^_g;

   R¹⁰ é alquilo em C-^_g ou (CH₂)g_g arilo;

   11 16

   R e R são, independentemente um do outro, H, alquilo em G^_g ou (0Η₂)θ_θ arilo;

   R¹² é H, alquilo em G₁_g, COR¹⁴ ou SOgR¹⁵;

   R é H ou alquilo em C^_gj

   R¹⁴ e R¹⁵ são, independentemente um do outro, alquilo em °l-6 ^ou ^^CH2^0-6 ^33:110’

   Y e Z são, independentemente um do outro, H, N0₂, alquilo em 0₁_g, CH₂CH₂OH, ON, CH₂0R², CH2SR², COR², G02R², CONR⁵R⁴, so^r², so2r⁵, sor⁵, p(o)(or²)(or⁴), p(o)r⁵(or⁵), p(o)r⁵r⁶, P(O)(OR²)NR⁵R⁴, P(O)(HR⁵R⁴)2, P(0)R⁵(NR⁵R⁴), halo, GF^, ou (^ch2^o-6 ^arll°;

   2 3 4

   R , R' e R^ são, independentemente uns dos outros, H, al69 353

   SKB CASE 14344 tf

   -56quilo em alcenilo em C₃_₃ on (CH₂)q_£ arilo; e

   5 6

   R e R são, independentemente um do outro, alquilo em C^_g, alcenilo em 0^_₃ ou (CH₂)Q_g arilo; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:

   (a) para compostos em que R ê alquilo em C-^_g, diferentes daqueles em que o substituinte em 2- é -CH=CH-CHO, -CH=CH-COOH •Z / ou -CHsCHCONR^R^, a reacção de um composto de fórmula (8a):

   cl onde X é definido como acima e R é alquilo em g, com ©Θ jj Θ © ©

   Ph^P-CYZ ou (alcoxi em C^_^)₂P-CYZ Μ , onde M é um catiSo metálico escolhido entre sódio, potássio ou lítio e Y e Z são definidos como acima, excepto em que -CYZ não é -CH-CHO, -CH-COOH ou -CHCONR⁵R⁴, (b) para compostos onde R é alquilo em g e o substituinte em 2- é -CH-CH-CHO, a reacção de um composto de fórmula (8a) como atrás se definiu, com um dialquil fosfonoacetaldeído dialquil acetal, seguida por hidrólise ácida;

   (c) para compostos onde R é alquilo em C^_g e o substituinte em 2- é -CH=CH-COOH, a hidrólise de um composto de fór mula (10a):

   69 353

   SKB CASS 14344 o

   onde X e R são definidos como atrás; ou (d) para compostos onde R é alquilo em C, < e o substi^x 3 A xo tuinte em 2- é -CH=CHCONR^>R , a reacção de um composto de fór mula (B):

   (B) onde

   X e R^ssão definidos como atrás e L é alcoxi em C, . ou
3. 3 4 3 4 ^1-4 balo, com 1IHR R , onde R e R são definidos como acima, e de pois, se nacessário:

   a conversão de um composto onde R é metilo no composto correspondente onde R é H, por reacção com um haloformato de alquilo, seguida por reacção com um agente redutor, sob condiçbes ácidas;

   a conversão de um composto onde R ê H no composto correspondente onde R é alcenilo em ç-, por reacção com οι ti 5-7 um composto halo-R onde R é alcenilo em C-. _c; e

   5-7 a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

   3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte69 353

   SKB CASE 14344

   -58rizado por se preparar um composto em que X é um ou dois substituintes escolhidos entre os do grupo Cl, Br, Ε, I, CN ou NR¹²R¹³.
4. 4- . - Processo de acordo com qualquer das reivindicações

   1 a 3, caracterizado por se preparar um composto em que R é

   CH,, H, CH_OCH, ou CH_OCH=CH_O.
5. 5 2 5 2 2

   5- . - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto preparado ser 7-cloro-2-etenil-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/^-4,3,2-ef_7/^_3_/benzazepina ou um seu sal far maceuticamente aceitável.
6. 6§. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto preparado ser:
7. 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(2-metil-l-propenil) furo/^-4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7 / 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/^-4,3,2-ef_// 3_7ben zazepin-2-il)-2-propenoato de etilo;

   (E)-3-/ 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-propenil)furo/^—4,

   3.2- ef 7Γ 3_7benzazepin-2-il_7-2-propenoato de etilo;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef7/^-3_7benzazepin-2-il)-2-metil-2-propenoato de etilo;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7 /^_3_7benzazepin-2-il)-2-propil-2-propenoato de etilo;

   (Z)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7 / 3_7benzazepin-2-il)-2-fluoro-2-propenoato de etilo;

   (E)-2-cloro-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,

   3.2- ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo;

   (Z)-2-cloro-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^— 4,

   3.2- ef_7/~3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo;

   (Z)-2-bromo-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,

   3.2- ef_7/^—3_7bensazepin-2-il)-2-propenoato de etilo;

   ácido (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3, 3_7benzazepin-2-il )-2-propenóico;

   69 353

   SKB CASE 14344

   -59(E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7 / 3_7benzazepin-2-il)-2-pro peno ato de metilo;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7 / 3_7benzazepin-2-il)-2-propenamida;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~ 4,3,2-ef_7 / 3_7benzazepin-2-il)-N-metil-2-propenamida;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~ 4,3,2-ef_7 / 3_7benzazepin-2-il)-N,N-dimetil-2-propenamida;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/4,3,2-ef_7 / 3_7benzazepin-2-il)-N,2-dimetil-2-propenamida;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7 [_ 3_7henzazepin-2-il)-2-propenonitrilo;

   (E)-4-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7 /~ 3_7benzazepin-2-il )-3-buten-2-ona;

   (E)-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/^— 2-(metilsulfonil)etenil_7furo/ 4,3,2-ef_7/ 3_7henzazepina;

   (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7 /~ 3_7benzazepin-2-il)-N,N-dimetiletenosulfonamida;

   (E)-/ 2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7/^—3_7benzazepin-2-il)etenil_7fosfonato de dietilo;

   (Z)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7 ff3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de metilo;

   (E)-3-(7-cloro-4-etil-3,4,5,6-tetra-hidrofuro/ 4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de etilo;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7 / 3_7benzazepin-2-il)-2-propen-l-ol;

   7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/^-2-/^—(fenilmetoxi)metil_7etenil_7furo/~4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepina;

   (S)-l-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7· /~ 3_7benzazepin-2-il )-l-hexen-3-ona;

   (E)-l-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7 /~3_7benzazepin-2-il)-l-hepten-3-ona;

   (E)-l-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7 / 3_7henzazepin-2-il)-5-fenil-l-penten-3-ona;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/~4,3,2-ef_7 /”3_7benzazepin-2-il)-N-metil-2-(2-hidroxietil)-2-propenamida;

   69 353

   SKB CASE 14344

   -60(E)-3-(7-cloro-5,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7· /” 3_7benzazepin-2-il)-N-etil-2-propenamida;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^- 4,3,2-ef__7 /~ 3_7benzazepin-2-il)-N,N-dietil-2-propenamida;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7 /” 3_7benzazepin-2-il)-N-metil-N-(fenilmetil)-2-propenamida;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7 /~ 3_7benzazepin-2-il )-N,N-bis (fenilmetil )-2-propenamida;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7 /^-3__7benzazepin-2-il)-2-propenoato de propilo;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7 /^-3_7benzazepin-2-il)-2-propenoato de 2-propilo;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7 /^-3__7benzazepin-2-il)-2-propenoato de fenilmetilo;

   (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,5,2-ef_7 /-3_7benzazepin-2-il)-2-fenil-2-propenoato de etilo;

   (Z)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7 /^-3_7benzazepin-2-il)-2-fenil-2-propenoato de etilo;

   (E)-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/~ 2-/^—(l,l-dimetiletil)sulfonil_7-etenil_7furo/ 4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepina;

   (E)-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/^—2-(fenilsulfonil)etenil_7furo/74,3,2-ef_7/ 3_7benzazepina;

   (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7 / 3_7benzazepin-2-il)-N,N-dietil-etenosulfonamida;

   (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7 /”3_7benzazepin-2-il)-N,N-dipropil-etenosulfonamida;

   (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7 /^-3_7benzazepin-2-il)-N-metil-N-fenil-etenosulfonamida;

   (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^-4,3,2-ef_7 /” 3__7benzazepin-2-il )-N-metil-N-(fenilmetil)-et eno sulf onamida;

   (E)-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/ 4,3,2-ef_7 / 3_7benzazepin-2-il)-N,N-bis(fenilmetil)-etenosulfonamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   7-. - Processo de preparaçSo da 7-cloro-2-etenil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metilfuro/^—4,3,2-ef_7/ 3_7benzazepina, caracte69 353

   SKB CASE 1434-4

   -61rizado por compreender a reacção de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro -4-metilfuro/^-4,3,2-eí_7/ 3_7denzazepina-2-carboxaldeído com metileto de trifenilfosfónio.
8. 8ã. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, definidos na reivin dicação 1, com um veículo farmacêuticamente aceitável.

   Lisboa, ^{L ϋ}'!...