JPH0232081A - α―アドレナリン作動性受容体拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はａ−アドレナリン作動性受容体拮抗剤である新
規なＩｔ換−２−エテニル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
化合物に関する。

発明の背景 自律神経系は、コリン作動性とアドレナリン作動性神経
系に分けられる。アドレナリン作動性神経系の神経伝達
物質であるノルエピネフリン（Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒ
ｉｎｅ）は、効果器官または神経終末における受容体（
アドレノセプター）との相互作用によりその活性を発揮
する。アドレノセプターには、σおよびβの２つの主要
なタイプがある。

連の作動剤および拮抗剤についての受容体選択性に基づ
き、アドレノセフリーはσ、およびσ２サブタイプに細
分割される。

今日、多くの実験証拠は、σ２サブタイプが異種起源の
アドレノセブタ一種であるという見解を支持している。

（一般的な総説としては、チメルマンスおよびヴアン・
ツヴイーテン（Ｔ　ｉｍｍｅｆｍａｎｓおよびＶ　ａｎ
　Ｚ　ｗｉｅｔｅｎ）、ジャーナル・オブ・メゾインナ
ル・ケミストリー（Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、■、
＋３８９　（１９８２）参照）。６−クロロ−９−（３
−メチル−２−ブテニルオキシ）−３−メチル−２，３
，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ブンズアゼビンを
用いる実験（ＳＫ＆Ｆ　　１０４０７８）は、古典的ア
ドレノセプターが異種起源であり、それはＳＫ＆Ｆ１０
４０７８−鈍感とＳＫ＆Ｆ１０４０７８−敏感σ２アド
レノセブターに分けうろことを示している。後者は、種
々、接合後（ｐｏｓｔｊｕｎｅｔｉｏｎａｌ）α、アド
レノセブターまたは、好ましくは、α、アドレノセブタ
ーと称される。米国特許第４６８３２２９号、１９８７
年、６月２８日。

末梢血Ｖ＋−−ンの主要な調節剤の１つとして、σアド
レノセブターは、長い間、高血圧のような疾患の治療に
おいて、その使用が血管の１・−ンを変え、その血管抵
抗の変化が治療的有益性をもたらすにおける有効な薬剤
を開発する際の対象であった。現在、αアドレノセブタ
ーとの相互作用を介して作用する臨床的使用における抗
高血圧化合物は、メチルドパ、クロニジンおよびプラゾ
シンを包含する。σアドレノセブターとの相互作用を介
して交感神経性のトーンを変える試みが、σ、まｌ；は
α２アドレノセプターと幾分選択的に相互に作用するい
くつかの化合物をもたらした。選択的作動剤は、５優先
的にσ、受容体を活性化するフェニレフリンおよびメト
キサミンならびにクロニジン、α−メチル−ノルエピネ
フリンおよび優先的にα、アドレノセブターを活性化す
るドラマゾリンを包含する。選択的σ−アドレノセブタ
ー拮抗剤の例は、σ、アドレノセプターに対して高選択
性を有する７リゾシン、およびσ、−選択的遮断剤のヨ
ヒンビンおよびラウポルスシン（ｒａｕｗｏｌｓｅｉｎ
ｅ）を包含する。

１９８４年、９月４日付の米国特許第４４６９６３４号
は、α、アドレノセプター親和性樹脂の調製用中間体と
して、かつ抗高血圧剤として有用なアリルオキシ−およ
びアリルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズアゼピンを記載している。

米国特許第３８３３５９１号、第３９０４６４５号およ
び第３９０６０００号は、以下の基本構造を有する置換
化合物を開示している：これらの化合物は、血糖降下剤
として有用である。

ＰＣＴ出願番号Ｗ０　８７１００５２２は、運の４−ア
ミノテトラヒドロベンズ［ｅ、ｄｌインド〜ルおよび一
般式： ［式中、Ａ−Ｂは−ＣＨ，−ＣＨＣＮＲＲ＞−ＣＨ２ま
たは−ＣＨ２−ＣＨｚ−Ｎ　Ｒ−ＣＨｔを意味する］で
示されるテトラヒドロアゼピノ［３，４，５−Ｃ。

ｄ］インドールを記載している。これらの化合物は降圧
剤として有用なドーパミン作動剤である。

及肌ＯＶａ 本発明は、種々の置換−２−エテニル−３，４，５゜６
−チトラピドロフ’ニア［４，３，２−ｅ　ｆＪ［３］
ベンズアゼピン化合物がσ−アドレノセプター拮抗剤で
あるという知見にある。本発明の好ましい化合物は、以
下の化合物ニ チークロロ−２−エテニル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［３］
ベンズアゼピン、 ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ル−２−（２−メチル−１〜プロペニル）フロ［４，３
，２−ｅｆｔ］ベンズアゼピン、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，ｆ３−テトラ
ヒドロ−４−メチルフロＣ４，３，２−ｅ　ｆＪ［３］
ベンズアゼピン〜２−イル）−２−プロペン酸エチル、
（Ｅ）３〜（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロフロ（４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−
２−イル）−２−プロペン酸エチル、 （Ｅ）−３−［７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒ
ド０−４−（２−プロペニル）フロ［４，３，２−ｅ　
ｆ］［３’１ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペ
ン酸エチル、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−メチルフロし４，３．２−ｅ　
ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−メチル−
２−プロペン酸エチル、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆＨ３］ベン
ズアゼピン−２−イル）−２−プロピル−２−プロペン
酸エチル、 （Ｚ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン〜２−イル）−２−フルオロ−２−プロペ
ン酸エチル、 ぐＥ）−２−クロロ−３−（７−クロロ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　
ｆＪ［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン
酸エチル、（Ｚ）−２−クロロ−３−（７−クロロ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３
，２−ｅ　ｆＪ［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２
−プロペン酸エチル、（Ｚ）−２−ブロモ−３−（７−
クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフ
ロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イ
ル）−２−プロペン酸エチル、（Ｅ）−３−（７−クロ
ロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［
４，３，２−ｅ　ｆＪ［３］ベンズアゼピン−２−イル
）−２−プロペン酸、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，
２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−
プロペン酸メチル、（Ｅ　）−３−（７−クロロ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，
２−ｅ　ｆＪ［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−
プロペンアミド、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−
ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−Ｎ−メチ
ル−２−プロペンアミド、（Ｅ）−３−（７−クロロ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，
３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−
Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミ　ド、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イノリーＮ、２−ジメチルー２−プ
ロペンアミド、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−プロペンニトリル、（
Ｅ）−４−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベン
ズアゼピン−２−イル）−３−ブテン−２−オン、（Ｅ
）７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チル−２−［２−（メチルスルホニル）エチニル］フロ
［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼヒン、（Ｅ）
−２−（７−クロ１７１〜３．４．５．６−テトラヒド
ロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベン
ズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルエテンスル
ホンアミド、 （Ｅ）−［２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−メチルフ’（４，３，２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）エチニル１ホスホン酸ジエ
チル、（Ｚ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［
３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸メチ
ル、（Ｅ）−３−（７−クロロ−４−エチル−３，４，
５，６−テトラヒドロフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３
］ベンズアゼピン−２−イル）２−プロペン酸エチル、
（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン−１〜オール
、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チル−２−［２−［（フェニルメトキシ）メチルスルホ
ニル１フロ［４，３，２−ｅ　Ｎ［３］ベンズアゼピン
、（Ｅ）−１〜（７−クロロ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）−１〜ヘキセン−３−オン
、（Ｅ）−１〜（７−クロＩ：’−３．４，５．６−テ
トラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］
［］３］ベンズアゼピン−２−イル−１〜へブテン−３
−オン、（Ｅ）−１〜（７−クロロ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−メチルフロ［４、３、２−ｅ　ｆ　
］［］３］ベンズアゼピン−２−イル−５−フェニル−
ｌ−ペンテン−３−オン、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフｏ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−プロペンアミド、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ−エチル−２−プロペン
アミド、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］
［３］ベンズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジエチル
−２−プロペンアミド、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ（４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニ
ルメチル）２−プロペンアミド、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ビス（フェニルメ
チル）−２−プロペンアミド、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３
］ベンズアゼピン−２−イル−２−プロペン酸プロピル
、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−メ天ルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸２−７’
口ピル、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］
［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸フ
ェニルメチル、（Ｅ　）−３−（７−クロロ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−
ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−フェ
ニル−２−プロペン酸工チル、 （Ｚ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メヂルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）〜２−フェニルー２−プロペ
ン酸エチル、 （Ｅ）７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
メチル−２−［２−［（１，１〜ジメチルエチル）スル
ホニル］エテニル］フロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン、 （Ｅ）７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
メヂルー２−［２−（フェニルスルホニル）エテニル］
フロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン、（
Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｒ］［３１ベン
ズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−エテンス
ルホンアミド、 （Ｅ）−２−（７−クロロ−３、４、５、６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジブロピルーエテ
ンスルホンアミド、 （Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テ］・ラ
ヒドロー４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ
ル−エテンスルホンアミド、 （Ｅ）−２−（７〜クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎメチル−Ｎ−フェニルメ
チル−エテンスルホンアミド、または （Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ビス（フェニルメ
チル）エテンスルホンアミドまたはその医薬上許容され
る塩を包含する。

さらなる態様において、本発明は、有効量の置換−２−
エテニル−３，４，５，６−チトラヒドロフロ［４，３
，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン化合物を、かかる
拮抗作用を必要とする患者に内服投与することからなる
ヒトを包含する哺乳動物におけるαアドレノセプターを
拮抗する方法を提供する。

本発明はまた、本発明の方法において有用な化合物と適
当な医薬担体を有する医薬組成物を包含する。好ましく
は、これらの組成物は、アドレノセブター拮抗作用を発
現し、本発明の方法において有効量の有用な化合物を含
有するように使用することである。

発明の詳説 σ−アドレノセブター拮抗剤である本発明の化合物は、
次式（Ｉ）： ［式中、Ｘは水素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ＣＦ
、、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ”ＣＯ：　Ｒ”　
、　ＣＯＮ　Ｒ”　Ｒ”　、　ＣＮ　、　Ｎ　Ｏｘ、Ｎ
　ＲＩ　２　ＲＩ　Ｚ、ＯＲ＋２、Ｓ−炭素数１〜４の
アルキノ呟　５（ＣＨ，）。−。アリール、５ＣＦ３ま
たはこれらの３個までの置換基のいずれか可能な組合せ
；Ｒは水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜
５のアルケニル、Ｒ１は水素または炭素数１〜６のアル
キル、ＲＩＧは炭素数１〜６のアルキルまたは（ＣＨ２
）。−、アリール、Ｒ１１およびＲＩＭは独立して水素
、炭素数１〜６のアルキルまｊ−は（ＣＨ２）。−、ア
リール、Ｒ１２は水素、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯ
Ｒ”またはＳＯ□Ｒ１６，Ｒ１３は水素または炭素数１
〜６のアルキル；Ｒ１４およびＲ１５は独立して炭素数
１〜６のアルキルまたは（ＣＨ２）。−、アリール；Ｙ
および２は独立して水素、Ｎｏ、、炭素数１〜６のアル
キル、ＣＨユＣＨ，ＯＨ。

ＣＮ、ＣＨ，ＯＲ２、ＣＨ，ＳＲ”、Ｃ０Ｒ２、Ｃｏ２
Ｒ”、Ｃ０ＮＲゝＲ４、ＳＯ，ＮＲ３Ｒ’、Ｓｏ、Ｒ２
、Ｓｏ、Ｒ’。

ＳＯＲ’、Ｐ（ＯＸＯＲ’ＸＯＲつ、 Ｐ（０）Ｒ″（ＯＲつ、Ｐ（０）Ｒ’Ｒ’、Ｐ（ＯＸＯ
Ｒ２）ＮＲ３Ｒ’、Ｐ（ＯＸＮＲ”Ｒ’）ｚ、Ｐ（０）
Ｒ’（ＮＲ”Ｒつ、ハロゲン、ＣＦｌま／：は（ＣＨｚ
）ｏ−ｓアリール、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は独立して水
素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜５のアルケニ
ルまたは（ＣＨ２）６−８アリール：およびＲ８および
Ｒ６は独立して炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜５
のアルケニルまたは（ＣＨ２）。−Ｇアリールを意味す
る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
。

本願明細書で用いる炭素数１〜６のアルキルなる語は、
炭素数１〜＝　６の直鎖または分枝鎖アルカリを意味し
、炭素数３〜５のアルケニルなる語は、炭素数３〜５の
直鎖または分枝鎖アルケニルを意味し、アリールなる語
は、非置換まＩ−は炭素数１〜６のアルカリ、炭素数１
〜６のアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ、またはＣＮにより
ｌまたは２回置換されたフェニル基を意味し、「その可
能な組合せ」とは、化学合成により可能であり、かつ安
定しているフェニル基上、３個までの置換基のいずれか
の組合せを意味する。

本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：［
式中、Ｘは水素、塩素、臭素、７）素、ヨウ素、ＣＦ３
、炭素数１〜６のアルギル、ＣＯＲ”Ｃｏ、Ｒ”、ＣＯ
Ｎ　Ｒ”Ｒ口、ＣＮ％Ｎｏ、、Ｎ　ＲＩ　２　Ｒ＋　３
、ＯＲ＋　２、Ｓ−炭素数１〜４のアルキル、Ｓ　（Ｃ
Ｈ：）。１アリールまたは５ＣＦ３；　Ｒは水素、炭素
数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜５のアルケニル、
Ｒ１は水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ１０は炭
素数１〜６のアルキルまたは（ＣＨ２）。−、アリール
、Ｒ１１およびＲ目は独立して水素、炭素数１〜６のア
ルキルまたは（ＣＨ，）。−、アリール；Ｒ１２は水素
、炭素数１〜６ノアルキル、ＣＯＲＩ４またｌ１ＳＯ，
ＲｌＳ；　Ｒ１３は水素または炭素数１〜６のアルキル
、Ｒ１１およびＲｌＳは独立して炭素数１〜６のアルキ
ルまたは（ＣＨ２）。−。アリール：ＹおよびＺは独立
して水素、Ｎｏ、、炭素数１〜６のアルキル、ＣＨ２Ｃ
Ｈ，ＯＨ。

ＣＮ、ＣＨ，ＯＲ’、ＣＨ２５Ｒ”、ＣＯＲ”、Ｃｏ、
Ｒ２、Ｃ０ＮＲ”Ｒ’、Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｒ３Ｒ’、５Ｏ３
Ｒ’、Ｓｏ、Ｒ’、ＳＯＲ’、Ｐ（ＯＸＯＲ’ＸＯＲつ
、 Ｐ（０）Ｒ’（ＯＲす、Ｐ（０）Ｒ’Ｒ’、Ｐ（ＯＸＯ
Ｒ”）ＮＲ’Ｒ’、Ｐ（ＯＸＮＲ”Ｒ’）２、Ｐ　（０
）Ｒ’（Ｎ　Ｒ”Ｒつ、ハロゲン、ＣＦ３まＩ；は（Ｃ
Ｈ２）。−、アリール、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立し
て水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜５のアル
ケニルまたは（ｅ　Ｈ、）。−、アリール；およびＲ５
およびＲ６は独立して炭素数１〜６のアルキル、炭素数
３〜５のアルケニルまたは（ＣＨｚ）。−。

アリールを意味する１ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を包含
する。

式（Ｉ）の化合物は、反応式１〜■において示される合
成経路により調製される。反応式Ｉ〜■において、Ｒ１
、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺは式（Ｉ）における記載と同じ
である。

反応式Ｉは、式（Ｉ）の化合物の６成における中間体と
して有用な２−位の置換基が Ｃｏ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＯおよびＣＨ２０Ｈである式
ＣＩ）の関連化合物の合成を示す。反応式Ｉに従って、
フェノールまたは置換フェノールヲ、トルエンのような
適当な有機溶媒中、水素化ナトリウムのような強塩基で
処理する。得られたすトリウムフェノラートを、４０℃
〜１２０℃、好ましくは８０°Ｃにて、２−ハロアセト
酢酸炭素数１〜４のアルキル、好ましくは、２−クロロ
アセト酢酸エチルと一緒に加熱し、２−（フェノキシ）
アセト酢酸炭素数１〜４のアルキル化合物（１）を得る
。置換ベンゾフラン化合物（２）は、−４０℃〜４８°
Ｃ１好ましくは０℃にて、化合物（１）を強酸、好まし
くは、硫酸で処理することにより調製する。

式（２）の化合物を、不活性有機溶媒、好ましくは、四
塩化炭素（ＣａＣ２）中、好ましくは還流温度にて、ハ
ロゲン化剤、好ましくは、Ｎ−ブロモスクシンイミド（
ＮＢＳ）および開始剤、好ましくは、ジベンゾイルパー
オキシドで処理し、式（３）の化合物を得る。式（４）
の化合物は、式（３）の化合物をア七トンのような有機
溶媒に溶かし５、適当な塩基、好ましくは、炭酸カリウ
ム（Ｋ２ｃｏｘ）およびＮ−（炭素数ｌ〜６のアルキル
）−アミノアセトアルデヒドジ（炭素数１〜４のアルキ
ル）アセタール、好ましくは、メチルアミノアセトアル
デ１ニドジメチルアセタールを加えることにより調製す
る。

式（４）の化合物を、無水トリフルオロメタンスルホン
酸中、酸、好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸
で処理し、式（５）のエナミン化合物を得る。式（５）
の化合物を、テトラヒドロフランのような不活性有機溶
媒中、還元剤、好ましくは、ジボランで処理するか、ま
たは触媒的に還元し、式（６）のベンズアゼピン化合物
を得る。

その後、式（６）の化合物を、不活性溶媒、好ましくは
、エチルエーテル中、適当な還元剤、好ましくは、水素
化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）に加え、式（７）の
化合物を得る。式（７）の化合物を、不活性溶媒、好ま
しくは、ジクロロメタン中、適当な酸化剤、好ましくは
、二酸化マンガンで処理し、式（８）のベンズアゼピン
−２−カルボキシアルデヒド化合物を得る。

反応式■は、２−位の置換基が −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨｏ、　−ＣＨ零ＣＨ−Ｃ○○Ｈまｊ
；よ−ＣＨ−ＣＨＣ０ＮＲ３Ｒ’である化合物以外の式
（１）の化合物である式（９）の化合物の形成を示す。

反応式■において、Ｘは式（Ｉ）の記載と同意義である
。反応式Ｈの出発物質は、反応式Ｉにおいて調製した式
（８）のベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒドで
ある。反応式■に従い、式（８）の化合物を、Ｙまたは
ＺがＳ○、ＮＲ’Ｒ’である場合、ナトリウムメトキシ
ドが好ましいことを除いて、適当な塩基、好ましくは、
水素化ナトリウムの存在下、ホスホネートまｔ；はホス
ホニウム塩と反応させる。ホスホネートまたはホスホニ
ウム塩は、ＹおよびＺが所望の式（Ｉ）の化合物と同一
であるように選択する。ホスホネートに対応する金属カ
チオン（Ｍ■）は、この合成工程において用いた塩基か
ら誘導される。適当な金属イオンはリチウム、ナトリウ
ムおよびカリウムを包含する。

２−位の置換基がＣＨ−ＣＨ−ＣＨＯである式ＣＩ）の
化合物は、式（８）の化合物をジアルキルホスホ／アセ
トアルデヒドデアルキルアセタール、好ましくは、ジエ
チルホスホノアセトアルデヒドジエチルアセタールと反
応させ、つづいて酸加水分解することにより、反応式■
と同様の方法にて調製する。

反応式■は、２−位の置換基が ＣＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ又はＣＨ−ＣＨＣＯＮＲ’Ｒ’で
ある式（Ｉ）の化合物の合成の概略を示す。反応式ｍの
方法における式（ｌＯ）の出発物質は、反応式■に従っ
て調製し、それは式（９）の化合物に包含される。式（
１１）の化合物は、強酸、好ましくは、塩酸と酢酸の混
合物を、式（１０）の化合物に加え、該混合物を約３０
℃〜フロ℃、好ましくは、５０℃に加熱することにより
形成させる。ついで、式（１２）の化合物は、式（１１
）の化合物を適当なハロゲン化、好ましくは、塩化チオ
ニルと反応させることにより調製する。、ＹまたはＺが
ＣＯＮＲ３Ｒ４である式（Ｉ）の化合物である式（１３
）の化合物は、式（１２）の化合物をアンモニアまたは
Ｒ１およびＲ４が所望の式（Ｉ）の化合物と同意義の置
換アミンと反応させることにより合成する。また、式（
１３）の化合物は、式（ｌＯ）のエステルをアンモニア
または置換アミンと反応させることにより調製する。

Ｒ１が炭素数１〜６のアルキルである式（Ｉ）の化合物
は、式（６）の化合物を、テトラヒドロフランのような
適当な溶媒中、臭化メチルマグネシウムのようなハロゲ
ン化炭素数１〜６のアルキルマグネシウムと反応させ、
つづいてトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下
、塩化メタンスルホニルと反応させることにより調製す
る。

反応式１〜■は、Ｒがメチルである式（Ｉ）の化合物の
調製の概略を示す。Ｒがメチル以外の基でわる式（Ｉ）
の化合物は、窒素が所望により置換されるように、反応
式Ｉの式（４）の化合物を調製するのに用いたＮ−（炭
素数１〜６のアルキル）アミノアセトアルデヒドジ（炭
素数ｌ〜４のアルキル）アセタールを選択することによ
り形成する。また、Ｒがメチル以外の基である式（Ｉ）
の化合物は、Ｒがメチルである式（Ｉ）の化合物を、ハ
ロギ酸アルキル、好ましくは、クロロギ醜ｌ・リクロロ
エチルと約５０’Ｃ〜１００℃にて反応させることによ
り調製し、カルバミン酸トリハロアルキルを得る。

テトラヒドロフランのような適当な有機溶媒に溶かした
このカルバミン酸エステルに酸、好ましくは、酢酸およ
び亜鉛粉末のような還元剤を加え、Ｒが水素である生成
物を得る。つづいて、この物質を、Ｒ７が炭素数２〜６
のアルキルまたは炭素数３〜５のアルケニルであるハロ
ーＲ７化合物と反応させ、Ｒが、各々、炭素数２〜６の
アルキルまたは炭素数３〜５のアルケニルである式（１
）の化合物を得る。

反応式■において出発物質として用いた置換フェノール
および２−ハロアセト酢酸炭素数１〜４のアルキルは商
業上入手可能であるか、または公知方法により入手可能
な物質から合成できる。また、反応式１〜ｍにおいて用
いた反応体は、入手可能であるか、・または公知方法に
より入手可能な物質から合成できる。

式（Ｉ）の遊離塩基の有用性を有する医薬上許容される
非毒性の酸付加塩は、当業者によく知られた方法により
無機または有機酸とで形成される。

適当な酸の代表例は、マレイン酸、フマール酸、安息香
Ｌアスコルビン酸、バーモ酸、スクシン酸、ビスメチレ
ンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸
、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸
、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、バルミ
チン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香
酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、シクロへキシルスルファミン酸、リン酸お
よび硝酸である。

式（Ｈの化合物は、σ−アドレノセブター拮抗剤である
ため、該化合物は、高血圧、肺動脈高血圧、うっ血性心
不全、心筋虚血、狭心症および末梢血管疾患を包含する
血管抵抗の変化が望ましい心臓血管疾患を治療するのに
有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、良性前立腺肥大
、糖塚病、線内症、眼窩血圧、肥満症、結腸痙季、感応
性腸症候群および便秘症を包含する胃腸運動の障害、不
能症およびうつ病および老人痴呆のような中枢神経系疾
患を治療するのに有用である。加えて、本発明の化合物
は、不適当な血小板凝集から生じる疾患を治療するにお
いて有用である。

本発明のある化合物のσ−アドレノセブター活性は、以
下のｉｎ　ｖｉｔｒｏ系を用いて測定した。

α、アドレノセブター拮抗剤活性は、ウサギの大動脈を
用いて測定しｌ；ｏ雄の二二一ジランド（Ｎｅｗ　Ｚｅ
ａｌａｎｄ）自ウサギ（２−４ｋｇ）を須部振盪により
殺した。胸部大動脈４ｃｍ部を摘出１，２、冷たい（１
０℃）クレープスーヘンゼライト（Ｋ　ｒｅｂｓ−Ｈｅ
ｎｓｌｅｉｔ）溶液の皿に置いた。組織を脂肪および連
結ｍ織についてぬぐい去り、約３ｍｍの長さのセグメン
トに切断した。これらのセグメントを、０．２５ｍｍの
タングステンワイヤーで構成されたハンガーを介してｌ
Ｏ−の組織浴に吊り下げた。

■方のハンガーを浴の支持体に固定し、他方を絹糸を介
して応力−置換変換器に取り付けた。

組織セグメントは、薬剤試験の２時間前に平衡状態にし
、その間は基礎張力を２ｇｍに維持した。

組織を、この平衡状態の期間、３０分間の間隔で洗浄し
た。該クレープスーヘンゼライト溶液は、ニューロンの
摂取を遮断するＩ；めコカイン（ｃｏｅａｉｎｅ）（６
μＭ）およびβアドレノセプターを遮断するためプロプ
ラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌＸ　１　ｐ　Ｍ）
を含有１．た。組織は、通常、生存能力をチエツクする
ｌ二め、平衡状態の期間にノルエピネフリン（０，ｌ／
Ｉ　Ａ１１　）で−回免疫反応試験を行なった。

ノルエピネフリンに対する累積濃度一応答曲線を、各大
動脈セグメントにて得た。ノルエピネフリンを洗い流し
た後、試験αアドレノセプター拮抗剤を該浴に加えた。

該組織を３０〜６０分間拮抗剤と接触させた後、拮抗剤
の存在下、ノルエピネフリン濃度応答曲線の操作を繰り
返した。ついで、該組織を再度洗浄し、ＩＯ倍高濃度の
拮抗剤を加えた。平衡状態後（３０〜６０分間）、該拮
抗剤の存在下にて第３のノルエピネフリン濃度一応答曲
線を測定した。

拮抗剤についての受容体解離定数（ＫＢ）を、関連式： ％式％ ａ１．）編、２８３−３３５頁（スブリンガー１９７２
））。各拮抗剤濃度にて得られたに、値を平均化し、各
実験についての平均に、を得た。

化合物のび、アドレノセブター拮抗剤活性を、単離した
適冷モルモットの左心房を用いて測定した。簡単に、ベ
ントパルビタールー麻酔した雄のモルモットから心臓を
摘出した。左心房を分離１７、異質組織を離して切開き
、２ｍＱの適冷チャンバーに封入した。組織を３０パル
ス／分にて整調し、交感神経をフィールド刺激により６
分間隔にて興奮させた。神経刺激に対する応答を、基本
収縮ど神経刺激後のピーク収縮の間の収縮応力にむける
差異として測定する。Ｂ−ＨＴ９２０（公知のσ２作動
剤）についての濃度一応答曲線を、各連続刺激の後、増
加する濃度のＢ−ＨＴ９２０を投与することにより作成
する。一ついで、組織を試験α−アドレノセブター拮抗
剤と一緒に３０分間過冷却し、拮抗剤の存在下にてＢ−
ＨＴ９２０濃度−効果曲線操作を繰り返した。データー
は前記と同様にに、′として報告する。この試験システ
ムのさらなる詳細は、ヒーブル・ジェイ・ビーおよびア
ール・シイ・ペンドルトン（Ｈ１ｅｂｌｅ、　Ｊ　、　
Ｐ　、およびＲ，Ｇ。

Ｐ　ｅｎｄｌｅｔｏｎ）、アーカイブス・オブ・ファー
マコロジー（Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、ユ
立ｌ’　２１７〜２２４（１９７９）に示されている。

σ、アドレノセブター拮抗剤受容体活性を、試験システ
ムとしてイヌの伏在静脈（Ｄ　Ｓ　Ｖ）を用いて測定し
た。この試験システムは、シナプス後部σ２（σ、）ア
ドレノセプターに特徴がある適当な調製を示している。

サリバン・エイ・ティーおよびシイ・エム・ドロー（Ｓ
ｕｌｌｉｖａｎ、Ａ、Ｔ、およびＧ、Ｍ。

Ｄ　ｒｅｗ）、アーカイブス・オブ・ファーマコロジー
３１４：２４９〜５８（１９８０）。この試験システム
は、麻酔したイヌから外側伏在静脈を摘出し、該静脈を
４ｍｍの長さのセグメントに切断することにより調製す
る。セグメントを単離したウサギ大動脈における記載の
ように封入する。

問題の化合物のσ、アドレノセブター拮抗剤活性は、試
験化合物により誘発されＩ；特異的作動剤の用量一応答
曲線におけるシフトを測定することにより決定する。Ｃ
５、α５作動剤、Ｂ−ＨＴ９２０を用い、第１表に列挙
した化合物を試験した。

前記ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験システムを用いて試験した代
表的な式（Ｉ）の化合物を第１表に列挙する。各試験化
合物は、１以上のαアドレノセブターサブタイプにて活
性を有することが見いだされＩ；。第１表に列挙した各
化合物は、他に断らない限り、ＸがクロロおよびＲがメ
チルである式（Ｉ　ａ）の化合物である。

８１表 Ｃ０ＮＨＣＨ５ ＣＯＯＣ，Ｈ。

ＣＯＮ　Ｈ。

　Ｈ３ ＣＯＮ（Ｃ１（ｓ）ｚ Ｃ０ＮＨＣＨ。

ＣＯＯＣ２Ｈｓ ＣＯＯＣ，Ｈ。

Ｃ００Ｃ，Ｈ。

ＣＯＯＣ２Ｈｓ ＣＯＯＣ２Ｈｓ ＳＯ２ＣＨ３ ０ＯＨ ＣＯＣＨ。

Ｈ２０Ｈ ＣＨｚＯＣＨｚＰ　ｈ ＣＯＣＨＩＣＨ２ＣＨ３ ＨＩ Ｃｓ　Ｈｔ ＣＨ。

Ｈ（ＲはＨ） Ｈ（ＲはＣＨ２ＣＨ＝ＣＨｚ） Ｈ（ＲはＣＨ２ＣＨ３） ＣＨ。

ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ５ ＣＯＣＨ２ＣＨ！Ｐｈ Ｃ０ＮＨＣＨ。

Ｃ０ＮＨＣＨ２ＣＨ。

Ｃ０Ｎ（ＣＨｚＣＨｘ）ｚ ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ　ｈ ＣＯＮ　（ＣＨｘ　Ｐ　ｈ　）ｚ ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓ ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２ ｃｏ２ｃＨ，ｐｈ ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ。

ｐｈ ５Ｑ、Ｃ（ＣＨｓ）ｘ ＣＯ，Ｐｈ Ｓ　Ｏｚ　Ｎ　（ＣＨ！　ＣＨｓ　）　！５ＯｚＮ（Ｃ
ＨｚＣＨｚＣＨｉ）ｚ ＳＯｚＮ（ＣＨｘ）Ｐ　ｈ ＳＯ３Ｍ（ＣＨ３）ＣＨ！Ｐｈ Ｓ　Ｏ２Ｎ　（ＣＨ２Ｐ　ｈ　）２ 本発明のある化合物の抗高血圧活性を自発的高血圧ラッ
トのモデルを用いて測定した。この１ｎｖｉｖｏ試験シ
ステムの詳細は、ロエスラー・ジエイ・エムら（Ｒｏｅ
ｓｌｅｆ、　Ｊ　、Ｍ、、　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナ
ル−オフ・ファーマコロジ・アンド・エクスベリメンタ
ル・テラボーティックス（Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｅｏ
ｌ、　Ｅ　ｘｐ。

Ｔｈｅｆ、）、２３６．１〜７　（１９８６）に示され
ている。

実施例４および６の化合物は、１５分間にわたって、各
々、１．５ｍｇ／ｋｇおよび４．５ｍｇ／ｋｇを静脈内
に注入した後、自発的高血圧ラットの動脈血圧を減少さ
せた。拡張期および収縮期の血圧は、注入後、少なくと
も２０分の期間では３５〜５０ｍｍＨｇだけ減少した。

実施例４および６の化合物はまた、２０　ｍｇ／　ｋｇ
の用量にて経口投与した後、自発的高血圧ラットの動脈
血圧を減少させた。拡張期および収縮期の血圧は、少な
くとも、３０分の期間では２２〜２９ｍｍＨｇだけ減少
しｔ；。

化合物を医薬担体と共にカプセルのような都合のよい投
与形に、または注射ｖＩ４製物に配合１．た場合、新規
な医薬組成物が得られる。固体まｊ；は液体医薬担体を
用いることができる。固体担体は、澱粉、ラクトース、
硫酸カルシウムニ水和物、白土、シュークロース、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン
酸マグネシウムおよびステアリン酸を包含する。液体担
体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、セイラインお
よび水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、単独
で、まＩ；はワックスと共に、モノステアリン酸グリセ
リルまたはジステアリン酸グリセリルのようないずれの
長期放出物質をも包含する。固体担体の量は大きく変わ
るが、好ましくは、投与単位当たり、約２５ｍｇから約
１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ
、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル
、滅菌注射液体または水性または非水性液体懸濁液また
は溶液の形態である。

医薬調製物は、錠剤形では、混合し、顆粒化し、要すれ
ば圧縮し、または適宜、混合し、充填ｊ２、成分を溶か
すことを包含する製薬化学の通常の方法に従い製造し、
所望の経口または非経口生成物を得る。

医薬投与単位における本発明の化合物の投与量よ、活性
化合物０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択した
効能のある非毒性量、好ましくは、０゜１〜５０ｍｇ／
ｋｇである。選択した投与量を、１日に１〜６回、治療
を必要とするヒト患者に、経口的、直腸的、局所的、吸
入により、注射により、または注入により連続的に投与
する。しかしながら、患者にとっては経口投与が都合が
よいため、経口投与を用いることが好ましい。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例 実施例１ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−
２−カルボン酸エチル １）２−（４−クロロフェノキシ）アセト酢酸エチ鉱油
中、水素化ナトリウムの６０５分散液４０ｇ（１モル）
を、乾燥石油エーテルで洗浄し、乾燥トルエンフロ〇−
中に懸濁させた。該懸濁液をアルゴン下にて撹拌し、乾
燥トルエン３００ｍ！２中、４−クロミツエノール１２
８．６　ｇ（１モル）の溶液で注意して滴下処理した。

得られた懸濁液を１時間撹拌し、８０°Ｃに加温し、２
−クロロアセト酢酸エチル１６５ｇ（１モル）で滴下処
理し、内部温度を８０〜８５°Ｃの間に維持した。得ら
れた溶液を８０℃にて４時間撹拌し、冷却し、氷で注意
して処理した。有機相を水（３Ｘ２０Ｏｆｆ＋ｆ２）、
１０％水酸化ナトリウム（２Ｘ７５ｍｉ２）、水（２０
０ｍ１２）およびブライン１００−で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物を得た。

核油状物を真空下にて蒸留し［沸点１２６〜１３２°Ｃ
（０、１ｍｍ）］、２−（４−クロロフェノキシ）アセ
ト酢酸エチル９５ｇ（収率３７％）を得た。

１ｊ）５−クロロ−３−メチル−２−ベンゾフランカル
ボン酸エチル ２−（４−クロロフェノキシ）アセト酢酸エチｊｌ、　
９０．３　ｇ（０，３５３モル）を、０°Ｃにて撹拌し
た硫酸２４０−に滴下した。得られた懸濁液を０℃にて
３．５時間撹拌し、クラッシコ氷上に注ぎ、該混合物を
０．５時間撹拌した。該混合物をトルエンで抽出し、有
機相を５％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、
残渣をシクロヘキサンから再結晶して５−クロロ−３−
メチル−２−ベンゾフランカルボン酸エチル５４．５　
ｇ（ＩＩＹ率６５％）を得た。融点８０〜８２°Ｃ０ １ｉ）３−ブロモメチル−５−クロロ−２−ベンゾフラ
ンカルボン酸エチル 四塩化炭素７５０ｍ１２中、５−クロロ−３−メチル−
２−ベンゾフランカルボン酸エチル５２．５　ｇ（０゜
２２モル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド３９．１５ｇ（
０，２２モル）および過酸化ベンゾイル０．４ｇの混合
物を撹拌し、１０時間還流した。該混合物を冷却し、濾
過し、濾液を蒸発させて固体を得、それをエタノールか
ら再結晶し、３−ブロモメチル−５−クロロ−２−ベン
ゾフランカルボン酸エチル５２．８　ｇ（収率７６％）
を得た。融点＋１２−１１４℃。

１ｖ）５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエ
チル）−Ｎ−メチル（アミノメチル）］−］２−ベンゾ
フランカルボン酸エチ ル燥アセトン６０〇−中、３−ブロモメチル−５クロロ
−２−ベンゾフランカルボン酸エチル５２゜７５ｇ（０
，１６６モル）、メチルアミノアセトアルデヒドジメチ
ルアセタール１９．０ｇ（０，１６７モル）および炭酸
カリウム４５ｇの混合物を、アルゴン下、３０分間撹拌
し、濾過し、濾液を蒸発させた。・残渣をエチルエーテ
ルと水の間に分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過１〜１蒸発させて５−クロロ−３−［Ｎ−（２
，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル（アミノメチル
）］−］２−ベンゾフランカルボン酸エチを得た。融点
５８〜６０℃。

ｖ）？−クロロー３．４−ジヒドロー４−メチルフロ［
４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カル
ボン酸エチル ５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）
−Ｎ−メチル（アミノメチル）］−］２−ベンゾフラン
カルボン酸エチル８５ｇ（２４ミリモル）を、アルゴン
下、水浴中にて撹拌した無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸３−およびトリフルオロメタンスルホン酸３０−の
混合物に、１０分間にわたって滴下し、内部温度を２５
〜３０℃の間に維持した。

該混合物を０．５時間撹拌し、エチルエーテル７５０ｄ
および氷水２００ｍ１２の撹拌混合物中に注ぎ、水相を
炭酸カリウムで注意してｐＨ９，５に塩基性化しｔ；。

相を分離し、水相をエチルエーテル（２Ｘ２００ｍ１２
）で抽出した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させて７−クロロ−３，４−ジヒドロ
−４−メチルフロー［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−カルボン酸エチルを得た。

ｖｌ）７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼ
ピン−２−カルボン酸エチル 乾燥テトラヒドロフラン５〇−中、７−クロロ−３，４
−ジヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［
３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルの溶液を、
アルゴン下、０℃にて撹拌したテトラヒドロフラン中の
ポラン（ｌｏｏｍＧ、ＬＭ、０．１モル）に加えた。得
られｊ；溶液を３．５時間還流し、冷却し、エタノール
で注意して処理し、蒸発させた。

残渣を無水エタノール１２５ｍ１２中にて１．５時間還
流し、エタノールを蒸発させ、残りの油状物を得、それ
をエチルエーテル５００＋ｎ１２と共に撹拌し、濾過し
た。濾液を塩化水素で処理し、得られた塩酸塩を無水エ
タノールから再結晶し、７−クロロ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３゜２−ｅｆ］［
３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル塩酸塩を得
Ｉ；。融点２４４〜２４７°Ｃ０実施例２ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−
２−メタノール エチルエーテル１００−中、実施例１において製造した
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［３］ベンズアゼピン
〜２〜カルボン酸エチル５．１　ｇ（１７，４ミリモル
）の溶液を、０°Ｃにて撹拌したエチルエーテル２０〇
−中、水素化アルミニウムリチウム０．８５　ｇ（２３
ミリモル）の懸濁液に滴下した。該混合物を２時間還流
し、冷却１２、水０．９ｍｌ、１５％水酸化すトリウム
Ｏ，Ｍおよび水２，７−で注意して処理した。得られた
懸濁液を１５分間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させ、７
−クロロ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−４−メチル
フロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２
−メタノール２．５ｇ（収率５７％）を得た。融点１２
４〜１２８℃。該遊離塩基をエチルエーテルに溶かし、
塩化水素で処理し、７−クロロ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３
］ベンズアゼピン−２メタノール塩酸塩を得た。融点２
２０〜２２３℃。

実施例３ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−
２−カルボキシアルデヒド ジクロロメタン１００ｍ（！中、実施例２において製造
した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ４−メ
チルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタノール２．５　ｇ（１０ミリモル）の溶液を
、アルゴン下、活性二酸化マンガン２５ｇと一緒に２時
間撹拌した。、混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロ
メタンで洗浄し、濾液を蒸発さゼ、７−クロロ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２
−ｅ　ｆ　］［］３］ベンズアゼピン−２−カルボキシ
アルデヒド２２ｇ（収率８８％）、融点ｔｏｏ−１０２
°Ｃ；塩酸塩、融点〉２４０°Ｃ（分解）６ 実施例４ ７−クロロ−２−エテニル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン 鉱油中、水素化ナトリウムの６０％分散液ｌ、Ｏｇ（２
５ミリモル）を、乾燥石油エーテルで洗浄し、乾燥ジメ
チルホルムアミド５０−およびエチルエーテル５０ｍ４
中に懸濁させた。該懸濁液をアルゴン下にて撹拌し、臭
化メチルトリフェニルホスホニウムｌ　Ｏ，７ｇ（３０
ミリモル）で処理した。

反応物を４５分間撹拌し、ジメチルホルムアミド４０ｍ
１２中、実施例３において製造した７−クロロ３．４．
５．６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３゜２−
ｅ　ｆ　］［］３］ベンズアゼピン−２−カルボキシア
ルデヒド４５ｇ（１８：、リモル）の溶液を１０分間に
わたって加えｌ−０反応物を１時間撹拌し、氷水中に注
ぎ、エチルエーテルで抽出した。合した有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させた。

残りの固体をヘキサン２００顧に溶かし、−２０°Ｃに
冷却した。上澄液をデカントし、濃縮し、エーテル性塩
化水素で処理し、固体を得、それを濾過し、アセトンか
ら再結晶し、７−クロロ−２−エテニル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３：２−ｅ　
ｆ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩１．５ｇ（収率３０％
）を得た。融点〉２５０℃（分解）ａ実施例５ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ル−２−（２−メチル−ｌ−プロペニル）フロ［４，３
，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン ヘキサン中、ブチルリチウムの溶液（２，６Ｍ。

１．３ｍＱ、３．４ミリモル）の溶液を、アルゴン下、
−１５°Ｃにて撹拌した、新たに蒸留したテトラヒドロ
フラン２Ｍ中、ヨウ化イソプロピルトリフェニルホスホ
ニウム１．５ｇ（３，４ミリモル）の懸濁液に加えた。

混合物を−ｌＯ°Ｃ〜−１５°Ｃにて２０分間撹拌し、
テトラヒドロフラン１５−中、実施例３において製造し
た７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−カルボキシアルデヒド０，８ｇ（３，２ミ＝リモ
ル）の溶液で１０分間にわたって滴下処理した。反応物
を２時間撹拌し、エタノール３−でクエンチし、溶媒を
蒸発させた。残渣をエチルエーテルでトリチコレ−１・
シ、有機相を蒸発させた。残渣をシリカゲル上、クロロ
ホルムで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を
含有する７ラクシヨンを合し、蒸発させ、エチルエーテ
ルに溶かし、塩化水素で処理し、７−クロロー３．４．
５．６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（２−メチル
−１〜プロペニル）フロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン塩酸塩を得た。融点２フロ〜２７２’Ｃ
（分解）。

実施例６ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチル鉱油
中、水素化ナトリウムの６０％分散液０゜８２　ｇ（２
０゜５ミリモル）を、ヘキサンで洗浄し、エチルエーテ
ル２１０埴に懸濁させた。該懸濁液をアルゴン下にて撹
拌し、ホスホノ酢酸トリエチル４．５ｇ（２２ミリモル
）で処理した。得られた混合物を１時間撹拌し、エチル
エーテル２５０＋ｎＣ中、実施例３において製造しｊｈ
７−クロロ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−４−メチ
ルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２
−カルボキシアルデヒド４−９　ｇ（２０ミリモル）の
溶液で処理した。反応物を１．５時間撹拌し、水２５ｍ
１でクエンチし、相を分離しｔ；。有機相を水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、黄色固
体を得、それをヘキサンでスラリー化し、濾過し、エタ
ノールから再結晶後、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，
４゜５．６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，
２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プ
ロペン酸エチル５．２ｇ（収率８１％）を得た。融点ｌ
１８〜１２１’ｃ；塩酸塩、融点〉２６０°Ｃ（分解）
。

実施例７ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］Ｉ３］ベンズアゼピン
−２−イル）−２−プロペン酸エチル １．２−ジクロロエタン７５−中、実施例６において製
造した（Ｅ）〜３−（７−クロロ−３，４゜５，６−テ
トラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［
３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチ
ル１．９ｇ（５，９ミリモル）の溶液を、クロロギ酸２
２．２−トリクロロエチル３．７５　ｇ（１７，７ミリ
モル）で処理した。得られた懸濁液を７時間還流し、溶
媒を蒸発させ、残渣を熱エタノール２００ｄに溶かした
。エタノール性溶液をフロ−に濃縮し、冷却し、カルバ
ミン酸ｌ・リクロロエチル２．１ｇ（収率７３％）を得
た。融点１５４〜１５５°Ｃ０デトラヒドロフランフロ
−および氷酢酸１０ｍＱ中、該カルバミン酸トリクロロ
エチル２−Ｏｇ（４。

１６ミリモル）の溶液を、活性亜鉛粉末５．０ｇで処理
し、得られた懸濁液を室温にて１時間撹拌した。混、金
物を濾過し、濃縮１７、残渣を５％炭酸水素ナトリウム
とジクロロメタンの間に分配した。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。

残渣をエチルエーテルに溶かし、塩化水素で処理し、エ
タノールから再結晶し、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３
゜４，５．６−テトラヒドロフロ［４，３，２−ｅｆ］
［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エ
チル塩酸塩０．４５　ｇ（収率３５％）を得た。融点〉
２８５℃（分解）。

実施例８ （Ｅ）−３−［７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−（２−プロペニル）フロ［４，３，２−ｅ　
ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル］−２−プロペン
酸エチル乾燥アセトン３〇−中、実施例７において製造
した（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−チト
ラヒドロフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベンズ
アゼピン−２−イル−２−プロペン酸エチル０．１７　
ｇ（０，５６ミリモル）の溶液を撹拌し、炭酸カリウム
０．５ｇおよびヨウ化アリル０．１０　ｇ（０，５８ミ
リモル）で処理した。反応物を１６時間撹拌し、濾過し
、蒸発させ、残渣をエチルエーテルと水の間に分配した
。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化水素で処理
し、（Ｅ）−３−［７−クロロ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−４−（２−プロペニル）フロＣ４，３゜２−
ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル］−２−プロペ
ン酸エチル０．０５　ｇ（収率２５％）を得た。融点〉
２４０℃（分解）。

実施例９ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３
］ベンズアゼピン−２−イル−２−メチル−２−プロペ
ン酸エチル ホスホノ酢酸Ｉ・リエチルの代わりに２−ホスホノプロ
パン酸トリエチルを用い、実施例６の一般操作に従って
、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）−２−メチル−２−プロペ
ン酸エチル塩酸塩を得た。融点２５４〜２５６°Ｃ（分
解）。

実施例１０ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−プロピル−２−プロペ
ン酸エチル ホスホノ酢酸トリエチルの代わりに２−ホスホノペンタ
ン酸トリエチルを用い、実施例６の一般操作に従って、
エタノールからの分別再結晶後、（Ｅ）−３−（７−ク
ロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ
［４，３，２−ｅ　ｆＨ３］ベンズアゼピン−２−イル
）−２−プロピル−２−プロペン酸エチル塩酸塩０．ｌ
Ｏｇ（収率２０％）を得た。融点〉２４０°Ｃ（分解）
。

実施例１１ （Ｚ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−フルオロ−２−プロペ
ン酸エチル ヘキサン中、塩化ジエチルアンモニウムの溶液（ＩＭ、
４．４ミリ七）呟　４．、ｌ）を、新たに蒸留したテト
ラヒドロフラン３５ｍ＋２中、Ａ化銅（Ｉ　）　５８ｍ
ｇ（０−２ミリモル）および活性亜鉛粉末Ｏ０４ｇ（６
ミリモル）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を一３０℃に
冷却し、激しく撹拌し、テトラヒドロ７ラン１５−中、
実施例３において製造した７−クロロ−３、４，、５、
６−テトラヒドロ−４−メヂルフロ［４，３，２−ｅ　
ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒド
１．ｏｇ（４−０ミリモル）およびブロモフルオロ酢酸
エチル０−７４ｇ（４，０ミリモル）の溶液で３０分間
にわたって滴下処理した。

反応温度を４０分間にわたって０℃までゆっくりと上昇
させｊ；。ついで、得られた懸濁液を室温に加温し、１
．５時間撹拌した。エチルエーテルを加え、総容量を２
５０−にし、混合物を水１０顧および５％炭酸水素ナト
リウム１５−で処理した。

混合物を濾過し、有機相を水およびブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。

残渣をシリカ上、ジクロロメタン中、１０％エタノール
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−
（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベンズアゼ
ピン−２−イル−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロパ
ン酸エチルの異性体混合物０．８ｇ（収率５６％）を得
た。、融点１３０〜１４０℃。

乾燥ジクロロメタン３５−中、３−（７−クロロ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３゜
２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−
フルオロ−３−ヒドロキシプロパン酸エチル０．６５ｇ
（ｌ、８ミリモル）およびトリエチルアミン３−の溶液
を、−２０℃にて撹拌し、塩化メチレン５−中、塩化メ
タンスルホニル０．２１　ｇ（１，９ミリモル）の溶液
を２〜３分間にわたって滴下した。

反応物を一２０°Ｃにて２０分間、ついで室温にて２時
間撹拌した。、混合物を５％炭酸水素すトリウム５−で
処理し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
た。残渣をシリカ上、ジクロロメタン中、１０％エタノ
ールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、
（Ｚ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４゜３．２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２〜フルオロ−２−プロペ
ン酸エチル０．３３　ｇ（収率５２％）を得た。遊点１
３８〜１４０°Ｃ０実施例１２ （Ｅ）−２−クロロ−３−（７−クロロ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　
ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン
酸エチルおよび （Ｚ）−２−クロロ−３−（７−クロロ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　
ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン
酸エチル鉱油中、水素化ナトリウムの５０％分散液９２
ｍｇ（１、９ミリモル）を、アルゴン下、ヘキサンで洗
浄し、乾燥１．２−ジメトキシエタンｌ−に懸濁さゼた
。懸濁液をアルゴン下にて撹拌し、ｌＯｏＣに冷却し、
乾燥１，２−ジメトキシエタン２ｍｆ２、ホスホノ−２
−クロロ酢酸トリエチル４５０ｍｇ（１〜７ミリモル）
の溶液で処理し！−０混合物を２０℃に加温し、１．２
−ジメトキシエタン４−中、実施例３において製造した
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルフロ［４，３，２−ｅ　ｆＨ３］ベンズアゼピン−２
−カルボキシアルデヒド４３５ｍｇ（１，Ｌミリモル）
の溶液で処理し、２．５時間撹拌した。反応物を水中に
注ぎ、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカ上
、クロロホルム中、３％メタノールで溶出するクロマト
グラフィーに付し、２つのフラクションを得た。個々の
フラクションをさらに、Ｃ−１８シリカ上、メタノール
中、１０％水で溶出する逆相薄層クロマトグラフィーに
より精製し、純粋なＥおよびＺ異性体を得た。これらを
メタノールに別々に溶かし、エーテル性塩化水素で処理
し、（Ｅ）−２−クロロ−３−（７−クロロ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４フメチルフロ（４，３，２−
ｅ　ｆ　］［］３］ベンズアゼピン−２−イル−２−プ
ロペン酸エチル塩酸塩１９ｍｇ（収率３゜０％）；融点
２２１〜２２２℃（分解）および（２）−２−クロロ−
３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼ
ピン−２−イル）−２−プロペン酸エチル塩酸塩６５ｍ
ｇ（収率１１％）：融点〉２５５℃（分解）を得！：。

実施例１３ （Ｚ）−２−ブロモ−３−（７−クロロ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−メチルフｏ［４，３，２−ｅ　
ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン
酸エチル鉱油中、水素化す１〜リウムの５０％懸濁液０
７１ｇ（２ミリモル）を、アルゴン下、ヘキサンで洗浄
し、乾燥２−エトキシエチルエーテル２−に懸濁させた
。該懸濁液をアルゴン下にて撹拌し、ホスホノ酢酸トリ
エチル４５０ｍｇ（２ミリモル）の溶液で滴下処理し、
水素の発生が止むまで撹拌した。

得られた混合物を、内部温度２５℃以下に維持する速度
にて、臭素３２０ｍｇ（２ミリモル）で滴下処理した。

混合物を短時間４０℃に加温し、ｌｏ’ｃに冷却し、水
素化ナトリウムＯ，１ｇ（２ミリモル）で処理し、水素
の発生が止み、内部温度が２０°Ｃに達するまで撹拌し
た。得られた混合物を撹拌し、内部温度を３０℃以下に
維持する速度にて、２−工ｌ・キシエチルエーテル４−
１実施例３において製造した７−クロロ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ
］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒド０
．０５　ｇ（２，０ミリモル）で滴下処理した。反応物
を２時間撹拌し、水６０ｍｆｆで処理し、エチルエーテ
ルで抽出した。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、シリカ
上、トルエン：酢酸エチル：エタノール（３：ｌ：ｌ）
で溶出するクロマトグラフィーに付した。生成物を有す
るフラクションをプールし、蒸発さ＋１１塩化水素で処
理した。該塩酸塩をエタノールから再結晶し、（Ｚ）−
２−ブロモ−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−４−メチルフロ［４゜３．２−ｅ　ｆ］［３
］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチル
２６８　ｍｇ（収率３４％）を得た。融点２４５℃（分
解）。

実施例１４ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフｌ：＋［４，３，２−ｅ　ｆ］［３
］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸 実施例６にて製造した（Ｅ）−３−（７−クロロ−３゜
４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７１’（４，３
，２ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プ
ロペン酸エチル０．４　ｇ（１，２５ミリモル）を、６
Ｎ塩酸１０ｍ１２および酢酸１０−に懸濁させ、混合物
を５０°Ｃにて１８時間撹拌し、冷却し、濾過し、（Ｅ
）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
４−メチルフロ［４，３，２〜ｅｆ］［３］ベンズアゼ
ピン−２−イル）−２−プロペン酸塩酸塩０．３ｇ（収
率７５％）を得た。融点〉２９０°Ｃ（分解）。

実施例１５ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｒ〕［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸メチルホス
ホノ酢酸トリエチルの代わりにメチルジエチルホスホノ
アセテートを用い、実施例６の一般操作に従って、（Ｅ
）−３−（７−クロロ−３，４，５゜６−テトラヒドロ
−４−メヂルフロ　［４，３，２−ｅ　ｒ］［３］ベン
ズアゼピン−２−イル）−２−７”ロベン酸メチル塩酸
塩を得た。融点２５２〜２５３°Ｃ（分解）。

実施例１６ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフｏ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−プロペンアミド実施例
１４において製造した（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４゜３．
２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−
プロペンＭＯ，８ｇ（２，４ミリモル）と塩化チオニル
１５＋ｎｆ２を混合し、アルゴン下にて撹拌し、１．５
時間還流した。塩化チオニルを蒸発させ、塩化（Ｅ　’
）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）−２−プロペン酸塩酸塩を得た。

該塩化プロペノイルをテトラヒドロフラン５〇−に懸濁
させ、撹拌し、−５０°Ｃに冷却し、アンモニア流で１
５分間処理した。、混合物を室温」−で加温し、０．５
時間撹拌１．た。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタ
ンと水の間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させ、残渣をエタノール中にてスラリー化さ
せ、濾過した。

濾過ケーキをクロロホルムに溶かし、塩化水素で処理し
、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペンアミド塩酸
塩０．２５ｇ（収率３３％）を得た。融点〉２６０℃。

実施例１７ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３
］ベンズアゼピン−２−イル−Ｎ−メチル−２−プロペ
ンアミド実施例６にて製造しｌ：：（Ｅ）−３−（７−
クロロ−・３゜４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル
フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−
イル）−２−プロペン酸エチルＯ−５ｇ（１，６ミリモ
ル）を、メチルアミンで飽和にした無水エタノール３０
−の溶液に加え、フラスコを密封した。１８時間後、溶
媒を蒸発させ、残渣を無水エタノールから再結晶し、（
Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］
ベンズアゼピン−２−イル−Ｎ−メチル−２−プロペン
アミド０．３５ｇ（収率６５％）を得た。融点〉２８０
℃（分解）。

実施例１８ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テＩ・ラ
ヒドロー４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−
プロペンアミド アンモニアの代わりにジメチルアミンを用い、実施例１
６の操作に従い、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３゜２−
ｅ　ｆ　］［］３］ベンズアゼピン−２−イル−Ｎ、Ｎ
−ジメチル−２−プロペンアミド塩酸塩を得た。融点２
５８〜２６０°Ｃ０ 実施例１９ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ　、　２−ジメチル−２
−プロペンアミド １）（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３
］ベンズアゼピン−２−イル）−２−メチル−２−プロ
ペン酸（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４゜５．６−テ
トラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］
［］３］ベンズアゼピン−２−イル−２−プロペン酸エ
チルの代わりに、実施例９において製造した（Ｅ）−３
−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−
メチルフロ［４゜３．２−ｅ　ｆ　］［］３］ベンズア
ゼピン−２−イル−２−メチル−２−プロペン酸エチル
を用い、実施例１４の一般操作に従って、定収量の（Ｅ
）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−４−メチルフロ［４゜３．２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）−２−メチル−２−プロペン酸塩
酸塩を得た。融点〉２６０’Ｃ（分解）。

１ｉ）（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［
３］ベンズアゼピン−２−イル）−Ｎ　、　２−ジメチ
ル−２−プロベンアミド （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ（４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸の代わりに
、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３コ
ベンズアゼビンー２−イル）−２−メチル−２−プロペ
ン酸を用い、かつアンモニアの代わりにメチルアミンを
用い、実施例１６の一般操作に従い、エタノールから再
結晶後、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］
［３］ベンズアゼピン−２−イル）−Ｎ　、　２−ジメ
チル−２−プロペンアミド塩酸塩０．１５ｇ（収率５０
％）を得た。融点〉２９６°Ｃ（分解）。

実施例２０ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−プロペンニトリルホス
ホノ酢酸トリエチルの代わりにジエチルシアノメチルホ
スホネートを用い、実施例６の一般操作に従い、（Ｅ）
−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベン
ズアゼピン−２−イル−２−７’ロベンニトリル塩酸塩
を得た。融点２５９〜２６０℃（分解）。

実施例２１ （Ｅ）−４−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−３−ブテン−２−オン無水
エタノール２０ｍ１２中、実施例３において製造した７
−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４メチルフ
ロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−
カルボキシアルデヒド４２３ｍｇ（１，３ミリモル）の
溶液を、アルゴン下にて撹拌し、無水エタノール１Ｍ中
、ｌ−トリフェニルホスホルアニリデンー２−プロパノ
ン３００ｍｇ（１，２ミリモル）の溶液で処理した。反
応物を１７時間撹拌し、蒸発させ、シリカゲル上、酢酸
エチル中、５％メタノールで溶出するクロマトグラフィ
ーに付した。

生成物を含有するフラクシヨンをプールし、蒸発させ、
残渣をメタノールに溶かし、エーテル性塩化水素で処理
し、（Ｅ）−４−（７−クロロ−３，４，５゜６−テト
ラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］（３］
ベンズアゼピン−２−イル）−３−ブテン−２−オン塩
酸塩７５ｍｇを得た。融点１６０〜１６１°Ｃ０実施例
２２ （Ｅ）−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エチニル
］フロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピンホ
スホノ酢酸）・ジエチルの代わりにジメチルメチルスル
ホニルメチルホスホネートを用い、実施例６の一般操作
に従い、（Ｅ）−７−クロロ−３，４゜５．６−テ）・
ラヒドロー４−メチル−２−［２−（メチルスルホニル
）エチニル］フロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピンを得Ｉ；。融点１１３〜１１５℃。

実施例２３ （Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルーエテン
スルホンアミド 乾燥メタノール１０ｍ＋２中、実施例３において製造し
た７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４メチ
ルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベンズアゼピ
ン−２−カルボキシアルデヒド３３７ｍｇ１．３ミリモ
ル）およびジエチル［［ジメチル（アミノ）スルホニル
］メチル］ホスホネ−１・３８２ｍｇ（１，５ミリモル
）の溶液を、アルゴン下にて撹拌し、メタノール０゜７
５ｍ１にナトリウム３０ｍｇ（１，３ミリモル）を溶か
すことにより調製したメタノール性ナトリウムメトキシ
ドで処理した。反応物を５時間撹拌し、水１０＋ｎｆｆ
で滴下処理し、固体を得、それを濾過し、メタノールか
ら再結晶し、（Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３゜２−ｅｆ
］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルーエテンスルホンアミドを得た。融点１７１〜１７１
．５℃。

実施例２４ （Ｅ）−［２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｒ］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）エチニル］ホスホン酸ジエ
チルホスホノ酢酸トリエチルの代わりにテトラエチルメ
チレンビスホスホ不−１・を用い、実施例６の一般操作
に従い、（Ｅ）−［２−（７−クロロ−３＋４＋５＋６
−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］
［３］ベンズアゼピン−２−イル）エチニル］ホスホン
酸ジエチル塩酸塩を得た。融点１８６〜１８７°Ｃ０実
施例２５ （Ｅ）−３−（７−ジアツー３．４．５．６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチル４−
クロロフェノールの代わりに４−ブロモフェノールを用
い、実施例１の一般操作に従い、７−ブロモ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−
ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル
を得Ｉ；。該ブロモ化合物を、ジメチルホルムアミド中
、シアン化第１銅と共に加熱し、７−ジアツー３．４，
５．６−テトラヒドロ−４−メチルフｏ［４，３，２−
ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル
を得た。

実施例２．３および６の一般操作に従い、シアノ−カル
ボン酸エステルを水素化ホウ素リチウムで還元し、二酸
化マンガンで酸化し、ホスホノ酢酸トリエチルで縮合し
、（Ｅ）−３−（７−シアツー３゜４．５．６−テトラ
ヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチルを得
た。

実施例２６ （Ｅ）−３−（７−フルオロ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチル４
−クロロフェノールの代わりに４−フルオロフェノール
を用い、実施例１の一般操作に従い、７−フルオロ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３
，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベンズアゼピン−２−カルボ
ン酸エチを得た。

実施例２．３および６の一般操作に従い、７フルオロー
３．４，５．６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，
３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン
酸エチルを還元し、酸化し、ホスホノ酢酸トリエチルで
縮合し、（Ｅ）−３＝（７−フルオロ−３゜４．５．６
−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２ｅｆ］［
３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチ
ルを得た。

実施例２７ （Ｚ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸メチル乾燥
テトラヒドロフラン中、ホスホノ酢酸メチルビス（２，
２，２−１〜リフルオロエチル）０．８ｇ（２，５ミリ
モル）および１８−クラウン−６（０，６６ｇ、２．５
ミリモル）の溶液を、−７８°Ｃにて撹拌し、トルエン
中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（
０，５Ｍ、５．Ｑｍｆ２，２．５ミリモル）で処理した
。乾燥テトラヒドロフランｌＱｍＱ中、実施例３におい
て製造した７−クロロ−３゜４．５６−テトラヒドロ−
４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼ
ピン−２−カルボキシアルデヒド０．６２ｇ（２，５ミ
リモル）の溶液を５分間にわたって滴下した。反応物を
０．５時間撹拌し、室温にて４５分間加温し、飽和塩化
アンモニウム４ｍＱでクエンチした。得られ１こ懸濁液
をエチルエーテル１００ｍ１で希釈し、水（２Ｘ１０ｄ
）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発させ、油状物を得、それをシリカ上、ジクロロメタン
の５％ユタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、無電油と１７で（Ｚ）３−（７−ク
ロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４メチルフｏ（
４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン２−イル）
−２−プロペン酸メチル塩酸塩０．３９　ｇ（収率５２
％）を得た。融点〉２２５℃（分解）。

実施例２８ （Ｅ）−３−（７−クロロ−４−エチル−３，４，５，
６テトラヒドロフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベン
ズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチル１）７
−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロフロ［４，３
，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベンズアゼピン−２−カルボ
ン酸エチ ルＥ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ、ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチルの代
わりに、実施例１において製造した７−クロロ−３，４
゜５．６−テ）・ラヒドロー４−メチルフロ［４，３，
２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチ
ルを用い、実施例７の一般操作に従い、所望のカルバミ
ン酸２．２．２〜トリクロロエチル（収率８３％）を得
た。融点１５４〜１５６°Ｃ０ 該カルバミン酸エステルを亜鉛−酢酸で処理し、７−ク
ロロ−３，４，５，６−テトラヒドロフロ［４，３゜２
−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル
（収率７４％）を得た。融点１１２〜１１５℃。

】ｊ）７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−エチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼ
ピン−２−メタノール 乾燥テトラヒビ０フ９２２５ ３、４，５．６−テトラヒドロフロ［４，３．２−ｅ　
ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル０．
７５ｇ（２．７ミリモル）およびｌ・ジエチルアミン３
埴の溶液を攪拌し、塩化アセチル１．０ｇ（１２。

７ミリモル）で−度に処理しｔ；。２０分後、反応混合
物を濾過し、蒸発させ、残渣をアセトン中にてスラリー
状にした。濾過を行ない、４−アセチル−７−クロロ−
３．４，５．６ーテｉ・う１ニトロフロ［４。

３、２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン
酸エチル０．５　４　ｇ（収率７５％）を得た。融点１
５４〜１５６℃。

テトラヒドロフラン２５−中、４−アセチル−７−り四
［＝ｌー３．４，５．６ーチトラヒドロフロ［４，３。

２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチ
ル０．５　４　ｇ（１。ロアミリモル）の溶液を、エチ
ルエーテル２５−中、水素化アルミニウムリチウム０、
１　２　６　ｇ（３．３　：、　！Ｊモル）の撹拌懸濁
液に滴下した。標準的な後処理をした後、生成物を、シ
リカ上、ジクロロメタンの１０％エタノールで溶出する
調製薄層クロマトグラフィーにより精製し、無電油とし
て７−クロロ−４−エチル−３．４，５．６−テトラヒ
ドロフロ［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタノール０．１６ｇ（収率２２％）を得Ｉこ。

１ｉｉ）７−クロロ−４−エチル−３．４．５．６−テ
トラヒドロフロ［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−カルボキシアルデヒド ７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒドロ−４−メチ
ルフロ［４，３．２−ｅ　ｆ］［：３］ベンズアゼピン
−２−メタノールの代わりに、７−クロロ−４−エチル
−３４、５．６−テトラヒドロフロ［４，３．２−ｅ　
ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−メタノールを用い、実
施例３の一般操作に従い、７−クロロ−４−エチル−３
，４。

５、６−テトラヒドロフロ［４，３．２−ｅ　ｆ］［３
］ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒド０．１６
ｇ（収率１００％）を得た。融点６０〜６２℃。

１ｖ）３−（７−クロロ−４−エチル−３．４，５．６
−テトラヒドロフロ［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ベン
ズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチル７−ク
ロロ−３．４，５．６−テトラヒドロ−４−メチルフロ
［４．３．２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カ
ルボキシアルデヒドの代わりに、７−クロロ−４−エチ
ル−３．４，５．６−テトラヒドロフロ［４，３。

２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアル
デヒドを用い、実施例６の一般操作に従い、（Ｅ）−３
−（７−クロロ−４−エチル−３．４．５．６−’テト
ラヒドロフ［：’［４．３．２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチル０．１１
ｇ（収率５５％）を得た。融点〉２４５℃（分解）。

実施例２９ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−プロペンアミド ホスホノ酢酸トリエチルの代わりに、４−ヒドロキン−
２−ホスホノブタン酸トリエチルを用い、（Ｅ）−３−
（７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒドロ４−メチ
ルフロ［４．３．２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−
２−イル”）−　２　−（　２−ヒドロキシエチル）−
２−プロペン酸エチルを得る。（Ｅ）−３−（７−クロ
ロ−３．４。

５、６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４．３．２−
ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペ
ン酸エチルの代わりに、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３
．４。

５、６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３．２−
ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−　２　−（
　２−ヒドロキシエチル）−２〜プロペン酸エチルを用
い、実施例１７の一般操作に従い、（Ｅ）−３−（７−
クロロー３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルフ
ロ［４，３゜２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−
イル）−Ｎ−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−
２−プロペンアミドを得る。

実施例３０ （Ｅ）−３−（９−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３
］ベンズアゼピン−２−イル−２−プロペン酸エチル４
−クロロフェノールの代わりに２−クロロフェノールを
用い、実施例１の一般操作に従い、９−クロロ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２
−ｅ　ｆＨ３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル
を得る。

実施例２．３および６の一般操作に従い、９−クロロ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，
３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン
酸エチルを還元し、酸化し、ホスホノ酢酸トリエチルで
縮合し、（Ｅ）−３−（９−クロロ−３，４゜５．６−
テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［
３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチ
ルを得る。

実施例３１ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３
］ベンズアゼピン〜２−イル−２−プロペン−１〜オー
ルトルエン中、水素化ジイソブチルアルミニウム（１，
５Ｍ、５ｍＱ、７，５ミリモル）を、アルゴン下、０℃
にて撹拌したトルエン５０−中の実施例６１：おいて製
造した（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−メチルフロ［４，３゜２−ｅｆ］［３
］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチル
Ｉｇ（２，９ミリモル）の溶液に加えた。混合物を２５
℃にて２時間撹拌し、水でクエンチし、トルエンで抽出
した。有機相をｒｔ酸マグネシウムで乾燥し、真空下に
て濃縮し、生成物を得、それを塩化水素で処理し、（Ｅ
）−３−（７−クロロ−３，４゜５．６−テトラヒドロ
−４−メチルフロ　［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）−２−プロペン−１〜オール塩酸
塩を得た。融点１４０〜１４２℃。

実施例３２ ７．９−ジクロロ−２−エテニル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−メチルフロＥ４．３．２−ｅ　ｆ］［
３］ベンズアゼピン ４−クロロフェノールの代わりに、２，４−ジクロロフ
ェノールを用い、実施例１の一般操作に従い、７．９−
ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メヂル
フロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２
−カルボン酸エチルを得る。

７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−
２−カルボン酸エチルの代わりに、７，９−ジクロロ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，
３゜２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸
エチルを用い、実施例２の一般操作に従い、７．９−ジ
クロロ−２−エテニル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベ
ンズアゼピン−２−メタノーを得る。

７−りｌニア１１７〜３．４．５．６−テトラヒドロ−
４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−メタノールの代わりに、７，９−ジクロロ
−３，４゜５．６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４
，３，２−ｅｆＨ３］ベンズアゼピン−２−メタノール
を用い、実施例３の一般操作に従い、７，９−ジクロロ
−３゜４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４
，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボ
キシアルデヒドを得る。

７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−
２カルボキシアルデヒドの代わりに、７．９−ジクロロ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４
□３．２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボ
キシアルデヒドを用い、実施例４の一般操作に従い、７
．９−ジクロロ−２−エテニル−３，４，５，６−テ１
へラヒドロー４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［
３］ベンズアゼピンを得る。

実施例３３ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチル７ｒｙＥ４，３．２−ｅ　ｆＨ３］ベ
ンズアゼピン〜２−イル）−２〜フェニル−２−７’ロ
ペン酸工チル、および ｃｚ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−フェニル−２−プロペ
ン酸エチル ホスホノ酢酸トリエチルの代わりに、ホスホノ２−フェ
ニル酢酸トリエチルを用い、実施例６の一般操作に従い
： （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフｏ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−フェニル−２−プロペ
ン酸エチル塩酸塩、融点２３９〜２４０°Ｃ１および（
Ｚ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベン
ズアゼピン−２−イル）２−フェニル−２−プロペン酸
エチル塩酸塩、融点２４２〜２４３°Ｃを得た。

実施例３４ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ル−２−（１〜メチルエチニル）フロ［４，３，２−ｅ
　ｆ］［３］ベンズアゼピン テトラヒドロフラン中、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ
、４５ミリモル）を、アルゴン下、撹拌したテトラヒド
ロフラン６〇−中、実施例１において製造しに７−りク
ロー３．４．５．６−テトラヒドロ４−メチルフロ［４
，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボ
ン酸エチル１ミリモルの溶液に加える。混合物を１時間
撹拌し、水で洗浄し、エチルエーテルで抽出する。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、油状物を得、
それをシリカゲル上、メタノール−塩化メチレンで溶出
するクロマトグラフィーに付し、７−クロロ−３，４゜
５゜６−テトラヒドロ−α、ａ、４−トリメチルフロ［
４゜３．２−ｅ　ｆ−］［］３］ベンズアゼピン−２−
メタノーを得る。

トリエチルアミン２威および塩化メタンスルホニル１０
３９モルを、０℃にて撹拌した塩化メチレン５０艷中、
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ａ、ｔｒ
、４−トリメチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−メタノール２．３ミリモルの溶液に
加える。混合物を３時間撹拌し、水で希釈し、１０％水
性水酸化ナトリウムで塩基性化する。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空下にて濃縮し、油状物を得る。

核油状物をエチルエーテルに溶かし、塩化水素で処理し
、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チル−２−（ｌメチルエチニル）フロ［４，３，２−ｅ
　ｆ　］［３］ベンズアゼピン塩酸塩を得る。

実施例３５ （Ｅ）−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチル−２−［２−［（フェニルメトキシ）メチル
エテニル］フロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピンベンジルアルコ一ルＳｍｆｌ中、実施例３におい
て製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベ
ンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒド０２ｇ（０，
８ミリモル）、塩化（２−ヒドロキシエチル）トリフェ
ニルホスホニウム０．３４　ｇ（１０ミリモル）および
炭酸カリウム１．４　ｇ（１０ミリモル）の混合物を、
１００°Ｃにて３時間撹拌した。混合物を冷却し、エチ
ルエーテルで希釈し、濾過した。濾液を３Ｎ塩酸２０−
で洗浄し、水相をアルカリ性にし、エチルエーテルで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥じ、真空下にて濃縮し、
油状物を得た。該油状物をエチルエーテルに溶かし、エ
ーテル性塩化水素で処理し、（Ｅ）−７−クロロ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［２−［
（フェニルメトキシ）メチル］エチニル］フロ［４，３
，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩を得た。

実施例３６ （Ｅ）−１〜（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−１〜ヘキセン−３−オン塩
化メチレン４ｍ１２に溶かしｔ；実施例３にて製造した
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ル７ｏ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−
２−カルボキシアルデヒド０．８　ｇ（３，２ミリモル
）、１〜（２−オキソペンチル）ホスホン酸ジエチル０
゜７５ｇ（３，８ミリモル）および水１ｆｆ１１２に溶
かしＩ；炭酸カリウム０．８８ｇ（６，４ミリモル）の
混合物を１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下にて濃縮した。

残渣を酢酸エチルおよびエチルエーテルから再結晶し、
１〜（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼ
ピン−２−イル）−１〜ヘキセン−３−オンを得た。融
点１１８〜１１８．５℃。

実施例３７ （Ｅ）−１〜（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３
］ベンズアゼピン−２−イル−１〜へブテン−３−オン
、および（Ｅ）−１〜（７−クロロ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　
］［］３］ベンズアゼピン−２−イル−５−フェニル−
１〜ペンテン３−オン ｌ−トリフェニルホスホルアニリデン−２−７’ロバノ
ンの代わりに、ｌ−トリフェニルホスホルアニリデン−
２−ヘキサノンまたは４−フェニル−１トリフエニルホ
スホルアニリデン−２−ブタノンを用い、実施例２１の
一般操作に従い、各々＝（Ｅ）−１〜（７−クロロ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３
，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−１
〜へブテン−３−オン塩酸塩、融点２３５°Ｃ（分解）
、および （Ｅ）−１〜（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆＨ３］ベン
ズアゼピン−２−イル）−５−フェニル−１〜ペンテン
−３−オン塩酸塩を得た。

実施例３８ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフ’［４，３，２−ｅ　ｆ：］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）Ｎ−エチル−２−プロペン
アミド、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　
］［］３］ベンズアゼピン−２−イル−Ｎ、Ｎ−ジエチ
ル−２−プロペンアミド、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアセヒン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニ
ルメチル）−２−プロペンアミド、および （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ビス（フェニルメ
チル）−２−プロペンアミド アンモニアの代わりに、エチルアミン、ジエチルアミン
、Ｎ−メチルベンジルアミンまたはＮ、Ｎ−ジベンジル
アミンを用い、実施例１６の一般操作に従い、各々： （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ−エチル−２−プロペン
アミド塩酸塩、融点２４１〜２４２℃（分解）、（Ｅ）
−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−プロペン
アミド塩酸塩、融点２３３〜２３４℃（分解）、（Ｅ）
−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチ
ル）−２−プロペンアミド塩酸塩、融点２１７〜２１９
℃、および （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ビス（フェニルメ
チル）−２−プロペンアミド塩酸塩、融点２３０〜２３
３℃（分解）、。

実施例３９ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
ズアゼピン−２−イル）−２−７’ロペン酸フエニルメ
チルベンジルアルコール２−中、実施例６において調製
しｆ；３−Ｃ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］
ベンズアゼピン−２フィル−２−プロペン酸エチルの溶
液を、鉱油中、水素化ナトリウムの６０５分散液１４ｍ
ｇで処理し、１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過
ケーキを乾燥し、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４゜
５．６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−
ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペ
ン酸フェニルメチルを得た。融点２４０℃。

実施例４０ （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３
］ベンズアゼピン−２−イル−２−プロペン酸プロピル
、および （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフ’［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸２−プロピ
ルベンジルアルコールの代わりに、プロパツールまたは
２−プロパツールを用い、実施例３９の一般操作に従い
、各々： （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸プロピル塩
酸塩、融点２３４〜２３５．５°Ｃ（分解）、および（
Ｅ）−３−（７−クロＯ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベン
ズアゼピン−２−イル）−２−７”ロベンｆｉ２−７”
ロビル塩酸塩、融点２４６．５〜２４８℃（分解）。

実施例４１ （Ｅ）〜７−クロロー：３．４，５．６−テトラヒドロ
−４−メチル−２−［２−［（１，１〜ジメチルエチル
）スルホニル］エチニル１フ’［４，３，２−ｅ　ｆ］
［３］ベンズアゼピン、および （Ｅ）−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４メチル−２−［２−（フェニルスルホニル）エチニル
］フロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピンジ
メチル［（メチルスルホニル）メチル１ホスホネートの
代わりに、ジエチル［［（１，１〜ジメチルエチル）ス
ルホニル］メチル］ホスホネートまたはジエチル［（フ
ェニルスルボニル）メチル１ホスホネートを用い、実施
例２２の一般操作に従い、各々： （Ｅ）−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチル−２−［２−［（１，１〜ジメチルエチル）
スルホニル〕エチニルコア０［４，３，２−ｅ　ｆＨ：
３）べ〉・ズアゼピン、融点２７５℃（分解）、および
（Ｅ）−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチル−２−［２−（フェニルスルホニル）エチニ
ル］フロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
塩酸塩、融点〉２３５℃（分解）を得た。

実施例４２ （Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−エテン
スルホンアミド テトラヒド口７ラン５〇−中、Ｎ、Ｎ−ジエチルメタン
スルホンアミド４．７ｇの溶液を一２０℃にて撹拌し、
ヘキサン中のブチルリチウム（２，６Ｎ、２７．９ｍＱ
）およびクロロリン酸ジエチル５゜２ｍ１２で処理しｌ
；。冷却浴を取り外し、混合物を１゜５時間撹拌し、氷
上に注いだ。得られた混合物を炭酸水素ナトリウムで飽
和させ、塩化メチレンで抽出し、有機相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空下にて濃縮し、ジエチル［［（ジエチルアミノ
）スルホニルコメチル１ホスホネートを得た。

１．２−ジメトキシエタン１ｍ１２中、　［［（ジエチ
ルアミノ）スルホニルコメチル１ホスホネート０゜４４
ｇ（１，５ミリモル）の溶液を、０℃にで撹拌した１、
２−ジメトキシエタン４ｍｊ２の水素化ナトリウム４６
ｍｇ（２ミリモル）の懸濁液に加えた。冷却浴を取り外
し、混合物を２５°Ｃにて撹拌し、ｌ。

２−ジメトギシエタン４ｍ！２中、実施例３において製
造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ４−
メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピ
ン−２−カルボキシアルデヒド０．４３　ｇ（１，７ミ
リモル）の溶液で処理した。該混合物を１６時間撹拌し
、氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。

有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮しｌ；。残渣
を、シリカゲル上、メタノール：酢酸エチル（３：９７
）で溶出するクロマトグラフィーに付した。３所望の生
成物を含有するフラクションをプールし、真空下にて濃
縮し、塩化メチレン−メタノールに溶かし、エーテル性
塩化水素で処理し、得られＩ；固体をメタノールから再
結晶し、（Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　
］［］３］ベンズアゼピン−２−イル−Ｎ、Ｎ−ジエチ
ル−エテンスルホンアミドを得た。融点２６７°Ｃ（分
解）。

実施例４３ （Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−エテ
ンスルホンアミド、 （Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
−エテンスルホンアミド、 （Ｅ）−２−（７〜クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニ
ルメチル）−エテンスルホンアミド、および （Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ビス（フェニルメ
チル）−エテンスルホンアミド ジエチルアミンの代わりに、ジプロピルアミン、Ｎ−メ
チルアニリン、Ｎ−メチルベンジルアミンまｆ：、　Ｉ
−ｊ：　Ｎ　、　Ｎ−ジベンジルアミンを用い、実施例
４２の一般操作に従い： （Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジブロピルーユテ
ンスルホンアミド、融点２４３°Ｃ（分解）、（Ｅ）−
２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベンズ
アゼピン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−エテ
ンスルホンアミド、融点２５１〜２５２℃（分解）、（
Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３１ベンズ
アゼピン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメ
チル）−エテンスルホンアミド、融点２３２〜２３２．
５℃（分解）、および （Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ビス（フェニルメ
チル）エテンスルホンアミド、融点２２９〜２３０．５
’ｃ（分解）を得た。

実施例４４ 本願発明の化合物を投与するための経口投与形は、スク
リーニングし、混合し、以下の第２表に示す割合にてハ
ードゼラチンカプセルに成分を充填することにより調製
する。

第　　　２　　　表 成分　　　　　　　　　　配合量 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５゜６−テトラヒ
ドロ−４−メチルフロ　　　５０ｍｇ［４，３，２−ｅ
　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）２−プロペン
酸エチルステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５ｍ
ｇラクトース　　　　　　　　　　　　７５ｍｇ実施例
４５ ンユークロース、硫酸カルシウムニ水和物および次の第
３表に示す式（Ｉ）の化合物を混合し、１０％ゼラチン
溶液と一緒に顆粒化する。湿式顆粒をスクリーニングし
、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、
スクリーニングし、錠剤に圧縮した。

第　　　３　　　表 成分　　　　　　　　　配合量 ７−クロロ−３，４，５，６−テトラ ヒドロ−４−メチル−２−（２−メチル−２−プロペニ
ル）フロ［４，３，２−エフ１［３］ベンズアゼピン 硫酸カルシウムニ水和物 シュークロース 澱粉 タルク ステアリン酸 実施例４６ ツークロロ−２−エテニル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メ・チルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン塩酸塩７５．ｍｇを、正常な生理食塩水
２５−に分散させ注射用調製物を調製する。

式（Ｉ）の化合物を均等であると考えられる化合物は、
ヒトを包含する哺乳動物への投与の際、式（１）の化合
物の生理学活性を得るのに十分な速度および十分な量に
て式（Ｉ）の化合物に代謝され、または式（１）の化合
物の活性代謝産物に代謝され５０ｍｇ ０ｍｇ ０ｍｇ ｍｇ ｍｇ ００ｍｇ るものである。

かかる化合物はまた本発明の医薬 組成物を包含し、 本発明の方法において用いられ る。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは水素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ＣＦ
   ＿１、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ＾１＾０、ＣＯ
   ＿２Ｒ＾１＾０、ＣＯＮＲ＾１＾６Ｒ＾１＾１、ＣＮ、
   ＮＯ＿２、ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３、ＯＲ＾１＾２、Ｓ
   −炭素数１〜４のアルキル、Ｓ（ＣＨ＿２）＿０＿−＿
   ６、アリール、ＳＣＦ＿３またはこれらの３個までの置
   換基のいずれか可能な組合せ；Ｒは水素、炭素数１〜６
   のアルキルまたは炭素数３〜５のアルケニル；Ｒ＾１は
   水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ＾１＾０は炭素
   数１〜６のアルキルまたは（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６ア
   リール；Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾６は独立して水素、
   炭素数１〜６のアルキルまたは（ＣＨ＿２）＿０＿−＿
   ６アリール；Ｒ＾１＾２は水素、炭素数１〜６のアルキ
   ル、ＣＯＲ＾１＾４またはＳＯ＿２Ｒ＾１＾５；Ｒ＾１
   ＾３は水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ＾１＾４
   およびＲ＾１＾５は独立して炭素数１〜６のアルキルま
   たは（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール；ＹおよびＺは
   独立して水素、ＮＯ＿２、炭素数１〜６のアルキル、Ｃ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ＿２ＯＲ＾２、ＣＨ＿
   ２ＳＲ＾２、ＣＯＲ＾２、ＣＯ＿２Ｒ＾２、ＣＯＮＲ＾
   ３Ｒ＾４、ＳＯ＿２ＮＲ＾３Ｒ＾４、ＳＯ＿３Ｒ＾２、
   ＳＯ＿２Ｒ＾５、ＳＯＲ＾５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＾３）（
   ＯＲ＾４）、Ｐ（Ｏ）Ｒ＾５（ＯＲ＾３）、Ｐ（Ｏ）Ｒ
   ＾５Ｒ＾６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＾２）ＮＲ＾３Ｒ＾４、Ｐ
   （Ｏ）（ＮＲ＾３Ｒ＾４）＿２、Ｐ（Ｏ）Ｒ＾５（ＮＲ
   ＾３Ｒ＾４）、ハロゲン、ＣＦ＿３または（ＣＨ＿２）
   ＿０＿−＿６、アリール；Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４
   は独立して水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜
   ５のアルケニルまたは（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリー
   ル；およびＲ＾５およびＲ＾６は独立して炭素数１〜６
   のアルキル、炭素数３〜５のアルケニルまたは（ＣＨ＿
   ２）＿０＿−＿６アリールを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. （２）式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、Ｘは水素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ＣＦ
   ＿３、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ＾１＾０、ＣＯ
   ＿２Ｒ＾１＾０、ＣＯＮＲ＾１＾６Ｒ＾１＾１、ＣＮ、
   ＮＯ＿２、ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３、ＯＲ＾１＾２、Ｓ
   −炭素数１〜４のアルキル、Ｓ（ＣＨ＿２）＿０＿−＿
   ６アリールまたはＳＣＦ＿３；Ｒは水素、炭素数１〜６
   のアルキルまたは炭素数３〜５のアルケニル；Ｒ＾１は
   水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ＾１＾０は炭素
   数１〜６のアルキルまたは（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６ア
   リール；Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾６は独立して水素、
   炭素数１〜６のアルキルまたは （ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール；Ｒ＾１＾２は水素
   、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ＾１＾４またはＳＯ
   ＿２Ｒ＾１＾５；Ｒ＾１＾３は水素または炭素数１〜６
   のアルキル；Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５は独立して炭
   素数１〜６のアルキルまたは（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６
   アリール；ＹおよびＺは独立して水素、ＮＯ＿２、炭素
   数１〜６のアルキル、ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ
   Ｈ＿２ＯＲ＾２、ＣＨ＿２ＳＲ＾２、ＣＯＲ＾２、ＣＯ
   ＿２Ｒ＾２、ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４、ＳＯ＿２ＮＲ＾３Ｒ
   ＾４、ＳＯ＿３Ｒ＾２、ＳＯ＿２Ｒ＾５、ＳＯＲ＾５、
   Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＾３）（ＯＲ＾４）、Ｐ（Ｏ）Ｒ＾５（
   ＯＲ＾３）、Ｐ（Ｏ）Ｒ＾５Ｒ＾６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＾
   ２）ＮＲ＾３Ｒ＾４、Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＾３Ｒ＾４）＿２
   、Ｐ（Ｏ）Ｒ＾５（ＮＲ＾３Ｒ＾４）、ハロゲン、ＣＦ
   ＿３または（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール；Ｒ＾２
   、Ｒ＾３およびＲ＾４は独立して水素、炭素数１〜６の
   アルキル、炭素数３〜５のアルケニルまたは（ＣＨ＿２
   ）＿０＿−＿６アリール；およびＲ＾５およびＲ＾６は
   独立して炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜５のアル
   ケニルまたは（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリールを意味
   する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
   請求項（１）記載の化合物。
3. （３）Ｘが塩素、臭素、フッ素またはヨウ素である請求
   項（１）記載の化合物。
4. （４）ＲがＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＣＨ＿３、水素または−
   ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２である請求項（１）〜請求項（
   ３）記載のいずれか１つの化合物。
5. （５）７−クロロ−２−エテニル−３，４，５，６−テ
   トラヒドロフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼ
   ピンまたはその医薬上許容される塩である請求項（４）
   記載の化合物。
6. （６）７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
   −メチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）フロ［
   ４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチル、（Ｅ
   ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
   フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−
   イル）−２−プロペン酸エチル、 （Ｅ）−３−［７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−（２−プロペニル）フロ［４，３，２−ｅｆ
   ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸
   エチル、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−
   テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［
   ３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−メチル−２−プ
   ロペン酸エチル、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−２−プロピル−２−プロペン
   酸エチル、 （Ｚ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−２−フルオロ−２−プロペン
   酸エチル、 （Ｅ）−２−クロロ−３−（７−クロロ−３，４，５，
   ６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ
   ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸
   エチル、（Ｚ）−２−クロロ−３−（７−クロロ−３，
   ４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，
   ２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プ
   ロペン酸エチル、（Ｚ）−２−ブロモ−３−（７−クロ
   ロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［
   ４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）
   −２−プロペン酸エチル、（Ｅ）−３−（７−クロロ−
   ３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，
   ３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２
   −プロペン酸、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸メチル、（Ｅ
   ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
   −４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズア
   ゼピン−２−イル）−２−プロペンアミド、（Ｅ）−３
   −（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−
   メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン
   −２−イル）−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド、（Ｅ
   ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
   −４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズア
   ゼピン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペン
   アミド、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチル−２−プロ
   ペンアミド、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−２−プロペンニトリル、（Ｅ
   ）−４−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
   −４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズア
   ゼピン−２−イル）−３−ブテン−２−オン、（Ｅ）−
   ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
   ル−２−［２−（メチルスルホニル）エテニル］フロ［
   ４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン、（Ｅ）−２
   −（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−
   メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン
   −２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンスルホンアミド
   、 （Ｅ）−［２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラ
   ヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベ
   ンズアゼピン−２−イル）エテニル］ホスホン酸ジエチ
   ル、（Ｚ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テト
   ラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］
   ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸メチル、
   （Ｅ）−３−（７−クロロ−４−エチル−３，４，５，
   ６−テトラヒドロフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチル、（Ｅ
   ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
   −４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズア
   ゼピン−２−イル）−２−プロペン−１−オ−ル、（Ｅ
   ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
   −４−メチル−２−［２−［（フェニルメトキシ）メチ
   ル］エテニル］フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズ
   アゼピン、 （Ｅ）−１−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−１−ヘキセン−３−オン、（
   Ｅ）−１−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
   ロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズ
   アゼピン−２−イル）−１−ヘプテン−３−オン、（Ｅ
   ）−１−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
   −４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズア
   ゼピン−２−イル）−５−フェニル−１−ペンテン−３
   −オン、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（２−ヒド
   ロキシエチル）−２−プロペンアミド、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−Ｎ−エチル−２−プロペンア
   ミド、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テ
   トラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３
   ］ベンズアゼピン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２
   −プロペンアミド、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニル
   メチル）−２−プロペンアミド、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチ
   ル）−２−プロペンアミド、 （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸プロピル、（
   Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
   ロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズ
   アゼピン−２−イル）−２−プロペン酸２−プロピル、
   （Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸フェニルメチ
   ル、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テト
   ラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］
   ベンズアゼピン−２−イル）−２−フェニル−２−プロ
   ペン酸エチル、 （Ｚ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−２−フェニル−２−プロペン
   酸エチル、 （Ｅ）−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
   ４−メチル−２−［２−］（１，１−ジメチルエチル）
   スルホニル］エテニル］フロ［４，３，２−ｅｆ］［３
   ］ベンズアゼピン、 （Ｅ）−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
   ４−メチル−２−［２−（フェニルスルホニル）エテニ
   ル］フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン、
   （Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エテンス
   ルホンアミド、 （Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−エテン
   スルホンアミド、 （Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−
   エテンスルホンアミド、 （Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−Ｎメチル−Ｎ−フェニルメチ
   ル−エテンスルホンアミド、または （Ｅ）−２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
   ドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチ
   ル）−エテンスルホンアミドまたはその医薬上許容され
   る塩である請求項（４）記載の化合物。
7. （７）請求項（１）〜請求項（６）記載のいずれか１つ
   の化合物と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物
   。
8. （８）（ａ）Ｒが炭素数１〜６のアルキル、２−置換基
   が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨまた
   は−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４以外の基である化合
   物については、式（８）： ▲数式、化学式、表等があります▼（８） ［式中、Ｘは請求項（１）と同じ、Ｒ＾ａは炭素数１〜
   ６のアルキルを意味する］ で示される化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼、または （炭素数１〜４のアルコキシ）＿２▲数式、化学式、表
   等があります▼ ［式中、Ｍ＾■はナトリウム、カリウムまたはリチウム
   から選択された金属カチオン、ＹおよびＺは−ＣＹ−Ｚ
   が−ＣＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ−ＣＯＯＨまたは−ＣＨＣＯ
   ＮＲ＾３Ｒ＾４ではないということ以外は請求項（１）
   と同じ］ で示される化合物と反応させ、 （ｂ）Ｒが炭素数１〜６のアルキル、２−置換基が−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−ＣＨＯである化合物については、前記式（８
   ）の化合物を、ジアルキルホスホノアセトアルデヒドジ
   アルキルアセタ−ルと反応させ、ついで酸加水分解を行
   ない、 （ｃ）Ｒが炭素数１〜６のアルキル、２−置換基が−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−ＣＯＯＨである化合物については、式（１０
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１０） ［式中、ＸおよびＲ＾ａは前記と同じ］ で示される化合物を加水分解し、 （ｄ）Ｒが炭素数１〜６のアルキル、２−置換基が−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４である化合物については、
   式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） ［式中、ＸおよびＲ＾ａは前記と同じ、Ｌは炭素数１〜
   ４のアルコキシまたはハロゲンを意味する］で示される
   化合物を、ＮＨＲ＾３Ｒ＾４（Ｒ＾３およびＲ＾４は請
   求項（１）と同じ）と反応させ、その後、要すれば、ハ
   ロゲンギ酸アルキルと反応させ、つづいて酸性条件下に
   て還元剤と反応させることによって、化合物（Ｒがメチ
   ル）を化合物（Ｒが水素）に変え、ハロゲン−Ｒ＾７’
   化合物（Ｒ＾７’は炭素数３〜５のアルケニル）と反応
   させることによって、化合物（Ｒが水素）を対応する化
   合物（Ｒが炭素数３〜５のアルケニル）に変え、医薬上
   許容される塩を形成させることを特徴とする請求項（１
   ）記載の式（ I ）の化合物またはその医薬上許容され
   る塩を製造する方法。
9. （９）α−アドレナリン作動性受容体拮抗作用が要因で
   ある疾患の治療用の医薬の製造において、前記請求項（
   １）の式（ I ）の化合物またはその医薬上許容される
   塩の使用。