ITMI941868A1 - Derivati del 2-ammino-1, 2, 3, 4-tetraidronaftalene attivi sul sistema cardiovascolare - Google Patents

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Cristina Fraire
Gian Carlo Grancini
Stefania Montanari
Mauro Napoletano
Francesco Santangelo
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Description

"Derivati del 2-ammino-1 ,2,3,4-tetraidronaftalene- attivi sul sistema cardiovascolare"
Descrizione
La presente invenzione riguarda composti attivi sul cardiovascolare ed in particolare riguarda derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene ed il loro uso in campo terapeutico.
E' noto che diversi 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftaleni ossij drilati sono agonisti dei recettori dopaminergici e sono statil condotti molti studi di relazione attività-struttura per indii viduare le caratteristiche strutturali in grado di assicurare la migliore attività dopaminergica ed evitare, nello stesso tempo, gli effetti indesiderati della dopamina.
Un'interessante raccolta di questi studi è contenuta nel lavoro pubblicato da H.E. Katerinopoulos e D.I. Schuster in Drugs of the Future,voi. 12(3),pagg.223-253, (1987).
Tuttavia,nonostante i numerosi studi la topologia dei recettori dopaminergici non è stata ancora chiarita ed una serie di modelli recettoriali è stata proposta nell'ultimo decennio. Nel campo dei composti strutturalmente correiabili alla dopamina e/o al 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene,alcuni autori hanno individuato nella presenza di un gruppo alchilico c-c sulla funzione amminica uno dei requisiti per l’attività dopaminergica mentre i requisiti strutturali del secondo sostituente sull'animino gruppo non sono stati ancora identificati.
Ci sono però numerosi esempi in letteratura che mostrano come, in realtà, le caratteristiche strutturali dei due sostituent sull’amminogruppo possano essere estremamente,varie e come piccole variazioni della molecola possano influenzare notevolmente l'attività farmacologica sia in termini quantitativi sia in termini qualitativi.
Tra gli esempi più significativi citiamo i seguenti.
La domanda di brevetto europeo n° 72061 (Fisons PLC) descrive, tra gli altri, dopamine ed amminotetraidronaftaleni aventi una porzione amminica mono- o di-sostituita di formula
in cui
X è una catena -(CH2)n-, eventualmente sostituita da ossidrili; nè un numero intero compreso tra 1 e 7; R1 ed R2,uguali o diversi tra loro, sono idrogeno, alchile o fenile; D2 è un idrogeno, alchile, fenile; alchile sostituito da imo o più ossidrili,piridili, fenili; alchile sostituito da fenile a sua volta sostituito da alogeno, alchile, ammino, alcossi o nitro; oppure Da può essere un residuo feniletilenico o tetraidro naftalenico eventualmente mono- o di-idrossi sostituito.
Tra i composti descritti nella domanda di brevetto europeo 72061, il composto di formula
le cui denominazione comune internazionale è dopexamina (The Merck Index - XI ed.,n° 3418,pag. 538) è l’unico composto] per quanto di nostra conoscenza, che è stato sviluppato ed è utilizzato in terapia nel trattamento acuto dello scompenso. E' significativo che la dopexamina, pur essendo stata scelta! tra i numerosi composti descritti ed esemplificati nella domanda di brevetto europeo n° 72061, sia un agonista dei recettori dopaminergici meno attivo della dopamina e, come la dopamina stessa, non assorbito quando somministrato per via orale [A. Fitton e P.Benfield,Drugs,32.(2), 308-330, (1990)].
La domanda di brevetto europeo n° 142283 (Fisons PLC) descrive una classe di composti analoghi della dopexamina in cui l'amminogruppo della porzione dopaminica rimane secondarlo.
Sono apparsi in letteratura diversi composti a struttura catecolamminica aventi lo scopo di mantenere le proprietà favorevoli della dopexamina anche quando somministrati per via orale oppure di accrescere la selettività verso i recettori dopaminergici.
Tra questi particolarmente interessanti sono quelli descritti nella domanda di brevetto europeo .n° 321968 aventi la-seguente
R ed R1,uguali o diversi tra loro. sono idrogeno o acile derivante da un acido carbossilico alifatico, aromatico o eteroaromatico, da un acido carbonico o carbammico o da un acido fosfo-j rico; n e p sono numeri interi scelti tra 0 e 1;m è un numero intero scelto tra 1, 2, 3 e A così che n+p=1 ed m+n è 2, 3 o 4; R2 ed R3,uguali o diversi tra loro, sono idrogeno, alogeno, alchile o alcossi.
Questi composti sono agonisti dei recettori dopaminergici D1 j D2, presentano contemporaneamente un effetto ai-antagoniste, non interagiscono con gli altri sistemi recettoriali,ma per essere attivi per somministrazione orale devono essere trasformati in adatti pro-drugs.
Ancor più interessanti sono i composti descritti nella domanda di brevetto intemazionale UO 93/19036
che sono agonisti dopaminergici più potenti della dopamina e non selettivi verso un particolare sottotipo recettoriale, che non interagiscono con altri sistemi recettoriali e che, nel contempo, non presentano rispetto alla dopamina né gli effetti collaterali né gli aspetti terapeuticamente svantaggiosi.
I composti descritti nella suddetta domanda di brevetto intemazionale hanno la seguente formula generale:
in cui
R1 ed R2,uguali o diversi tra loro, sono atomi di idrogeno o gruppi ΟΥ';Y ed Y’,uguali o diversi tra loro, sono atomi di idrogeno o gruppi acile derivanti da un acido carbossilico' alifatico, aromatico o eteroaromatico,da un acido carbonico oj carbammico o da un acido fosforico; 1 o 2;n.è un numero) intero tra 3 e 7;R3-è idrogeno o alchile C1,-4; R4 ed R5, uguali o diversi tra loro, sono idrogeno, alogeno, alchile o alcossi C1-C3.
Abbiamo ora trovato degli agonisti dei recettori- dopaminergici più potenti della dopamina e degli altri composti noti sopra descritti, che sono sostanzialmente privi di interazione con gli altri sistemi recettoriali e che sono assorbibili per via orale con lunga durata d'azione.
Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione i composti di formula
in cui
m è un numero intero scelto tra 4, 5, 6, 7 ed 8;
R, RT ed R" sono atomi di idrogeno o gruppi OH,purché almeno uno tra R, R’ ed R" sia un atomo di idrogeno ma R,R' ed RT non siano tutti contemporaneamente atomi di idrogeno ed R' è R" non siano ambedue contemporaneamente gruppi OH; J oppure uno tra R’ ed R" è un gruppo ', CH2OH o CH3 e l'altro è idrogeno;
R1 ed R2,uguali o diversi tra loro, sono atomi di idrogeno^ gruppi alchile C1-C3 o, insieme all'atomo di carbonio cui sono legati, formano un ciclopropile;
n è un numero intero scelto tra 0, 1, 2, 3 e 4;
p è un numero intero scelto tra 0 e 1;
R3 è un atomo di idrogeno o un gruppo alchile C,-C.*; ;;;;oppure un legame semplice; ;R4, Re ed R*,uguali o diversi tra loro, sono idrogeno, OH, alogeno, C1-C4 alchile, C1,-C4» alcossi,nitro, C1,-C4 elchiltio, NHa,mono- o di-C1-C4 alchilaminino, SH, C1-C4 alchilI-solfonil, NHCHO, C-1-C4 alchilcarbonilamroino,NHCONHa, C1-C4 alchilsolfonilammino, C1-C4 alchilamminosolfonil, SO2NH2, o fenile;oppure
R4 ed R5, in posizione orto fra loro, insieme formano una catena costituita da 3 o 4 gruppi scelti tra 0 ed NH;
R7 è un atomo di idrogeno o un gruppo alchile C1-C4;
R8 è un atomo di idrogeno;
oppure
R7 ed R8 insieme formano una catena -CH2- o -CH2-CH2-; o R4,quando in posizione orto rispetto ad X, può formare con R7 una catena -CH2- o -CH2-CH2-; o
quando x=o
R4, quando in posizione orto rispetto ad X, può formare con R3 una catena -CH2-0-;
l'asterisco indica un atomo di carbonio asimmetrico;
purché
a) quando P.=1. X sia un gruppo N(R2);
b) quando Y è N(R7), R7 è idrogeno o alchile ed R3 è idrogeno, almeno uno tra R4 R5 ed R6 sia diverso da idrogeno, alogeno, C-1-C.4 alchile e C1-C4 alcossi;
c) quando Y è N(R7), R7 è idrogeno o‘alchile,R3 è idrogeno ed X è un legame semplice, almeno uno tra R4,R5 ed R6 sia diverso da idrogeno, alogeno, NHa, C1,-C4 alchile, C1,-C4 alcossi e nitro;
d) quando Y è N(R7),R7 è idrogeno o alchile,n-è 1, R3 è idrogeno ed X è un legame semplice, almeno uno tra R4,R5 ed R6 sia diverso da idrogeno e da OH;
e loro sali farmaceuticamente accettabili.
I composti di formula I presentano almeno un centro di asimmetria, contrassegnato da un asterisco, e possono essere in forma di stereoisomeri.
Oggetto della presente invenzione sono i composti di formula I sia sotto forma di miscele stereoisomeriche sia sotto forma d:, singoli stereoisomeri.
I composti di formula I sono agonisti dei recettori dopaminergici attivi anche per via orale e con lunga durata d'azione è sono utili in terapia in campo cardiovascolare, in particolare per il trattamento dell'ipertensione arteriosa e dello scompen-· so cardiaco,dell'insufficienza renale,nel trattamento delle arteropatie periferiche,delle insufficienze cerebrovascolari e della cardiopatia ischemica.
Con il termine atomo di alogeno si intende un atomo di fluoro, cloro, bromo o iodio.
Specifici esempi di gruppi alchilici od alcossilici sono Meti-1 le, etile, n.propile, i.propile, n.butile, i.butile, sec.butile, t.butile, metossi, etossi,n.propossi, i.propossi,n.butossi e i.butossi.
Specifici esempi di catene costituite da 3 o 4 gruppi scelti tra CH2, CO, S, 0 ed NH sono i seguenti: -0-CH2-0-, -S-CO-NH-, -CH2-C0-NH-Composti preferiti di formula I sono i composti in cui R’ è un atomo di idrogeno, R ed R" sono gruppi OH e l'atomo di carbonio contrassegnato con un asterisco ha configurazione S.
Composti ancor più preferiti sono i composti in cui R’, R1, ed R2 sono atomi di idrogeno,R ed R" sono gruppi OH, M è 6 e l'atomo di carbonio contrassegnato con un asterisco ha configurazione S.
Tra i significati dei sostituenti preferiti. sono idrogeno, OH,metossi,metile, nitro, cloro, metilsolfonil e metilendiossi.
Sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula I sono i sali con acidi organici ed inorganici quali, ad esempio, acido cloridrico, bromidrico, iodidrico,.nitrico, solforico, fosforico, acetico, benzoico, maleico, fumarico, succlnicoj tartarico, citrico, aspartico, metansolfonico e 3,7-di-tert.butilnaftalen-1,5-disolfonico (acido dibudinico).
La preparazióne dei composti di formula I può essere effettuata secondo il metodo di sintesi che viene descritto qui di seguito.
Il metodo comprende la reazione tra un composto di formula
in cui
sono atomi di idrogeno o gruppi OZ in cui Z è un atomo di idrogeno o un gruppo protettivo scelto,per esempio, tra metile, benzile, benzoile e 4-metossibenzoile, purché almeno uno tra sia un atomo di idrogeno ma non siano tutti contemporaneamente atomi di idrogeno ed non siano ambedue contemporaneamente gruppi OZ;
oppure uno tra è un gruppo NHCHO, NHCH3 NHSO2CH3, CH20H o CH» e l’altro è idrogeno;
ed un acido di formula
in cui ed Y hanno i significati già riportati; W è un gruppo CH2 o CO; Q è un gruppo di formula
in cui R3 ha i significati già riportati,quando o 4; oppure Q è un gruppo in cui R3 ha i significati già riportati, quando n.è 0;
o un suo derivato reattivo quale un alogenuro acilico o un'anidride mista che possono eventualmente essere preparati in situ, in un solvente inerte ed in presenza di una base quale un carbonato o un bicarbonato alcalino o un’ammina terziaria, ! per ottenere i composti intermedi di formula
hanno i significati già riportati;
e la loro riduzione, preceduta o seguita dalla eventuale deprotezione dei gruppi ossidrilici. per ottenere i composti di formula I.
La riduzione dei composti di formula IV può essere effettuata con agenti riducenti elettrofili, in particolare con diborano eventualmente complessato con dimetilsolfuro, tetraidrofurano ammine alifatiche quali trietilammina o animine aromatiche quali Ν,Ν-dietilanilina o piridina.
In alternativa, la riduzione può essere effettuata con agenti riducenti nucleofili quali idruri metallici, per esempio idruro di litio e alluminio.
La reazione di riduzione viene effettuata in un opportuno solvente quale ad esempio tetraidrofurano,dietiletere o 1,2-di-! metossietano.
L’eventuale deprotezione degli ossidrili viene effettuata secondo tecniche convenzionali quali l’idrolisi o l’idrogenolisi.; I composti di formula II sono noti o facilmente preparabil secondo metodi noti (Brevetto inglese n° 1509454 - The Wellcome Foundation Ltd.).
Anche i composti di formula III sono noti o sono facilmente preparabili secondo metodi convenzionali.
In alternativa, i composti di formula I in cui Y è un gruppo N(R7) possono essere preparati attraverso una diversa sequenza. Dapprima viene effettuata la reazione di condensazione tra un composto di formula II ed un opportuno derivato reattivo di un acido di formula
in cui Y è un gruppo N(R7); m ed R7 hanno i significati già riportati;
seguita da eventuale riduzione secondo quanto già riportato, per ottenere l’intermedio di formula
in cui Y è un gruppo hanno i significati già riportati.
L'intermedio di formula VI viene quindi fatto reagire con un opportuno derivato reattivo di un acido di formula
in cui ed X hanno i significati già riportati;
ottenendo i corrispondenti intermedi di formula IV.
La successiva riduzione, preceduta o seguita dalla eventuale deprotezione dei gruppi ossidrilici, fornisce i composti di formula I in cui Y è un gruppo N(R7), oggetto della presente invenzione.
Un ulteriore alternativa per la preparazione dei composti formula I in cui Y è un gruppo N(R7) consiste dapprima nella reazione tra un composto di formula II ed un opportuno derivato reattivo di un acido bicarbossilico di formula
in cui m-ha i significati già riportati;
per ottenere un intermedio di formula
in cui hanno i significati già riportati La successiva condensazione con un'ammina di formula
in cui hanno i significati già riportati;
fornisce i corrispondenti intermedi di formula IV.
La successiva riduzione, preceduta o seguita dalla eventuale deprotezione dei gruppi ossidrilici, permette di ottenere i composti di formula I in cui Y è un gruppo N(R7), oggetto della presente invenzione.
I composti di formula I in forma otticamente attiva vengono ittenuti per separazione ottica o attraverso sintesi stereospecifiche o stereoselettive.
La preparazione dei sali del composti di formula I viene effettuata secondo metodi convenzionali.
I composti dì formula I sono agonisti dei recettori dopaminergici D1 e D2 più affini della dopamina e della dopexamina come risulta dalle prove di binding in vitro (esempio 231.
La loro attività è inoltre perlomeno comparabile con quella dei composti descritti nella domanda di brevetto internazionale 93/19036.
Le prove di interazione con gli altri sistemi recettoriali hanno mostrato che i composti di formula I non interagiscono significativamente e quindi sono dotati di elevata specificità. I composti di formula I sono risultati anche inattivi sul si stema nervoso centrale per somministrazione orale e tale assenza di effetto è una ulteriore proprietà positiva generalmente non condivìsa dagli altri composti a struttura catecolamminica.
Appare chiaro come queste caratteristiche di selettività e specificità recettoriale associate alla mancanza di attività sul sistema nervoso centrale rendano i composti di formula I particolarmente adatti per il trattamento di disturbi cardiovascolari e principalmente nella terapia antiipertensiva, nella terapia dello scompenso cardiaco, dell'insufficienza renale, nel trattamento delle arteropatie periferiche, delle insufficienze cerebrovascolari e della cardiopatia ischemica. Oltre alla già sottolineata maggiore attività farmacologica, l'aspetto che caratterizza maggiormente i composti di formula I, oggetto della invenzione è la loro assorbibilità per via orale e la loro prolungata durata d’azione.
Ne consegue che per gli impieghi pratici in terapia, i composti di formula I possono essere somministrati sia per via parenterale sia per via enterale a differenza della dopamina e della dopexamina.
Le dosi terapeutiche saranno generalmente comprese tra 5 mg e 1 g al giorno e tra 1 e 300 mg per via orale per singola somministrazione.
Costituiscono inoltre oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti un quantitativo terapeuticamente efficace dei composti di formula I o di loro salii farmaceuticamente accettabili in miscela con un adatto veicolante.
Le composizioni farmaceutiche oggetto dell’invenzione possono essere liquide, adatte alla somministrazione enterale o parenterale, e, preferibilmente, solide quali compresse, capsule, granulati, adatte per la somministrazione orale.
La preparazione delle composizioni farmaceutiche oggetto della invenzione può essere effettuata secondo tecniche tradizionali. Malgrado i composti di formula I siano attivi come tali anche quando somministrati oralmente, per soddisfare alcune specifiche esigenze terapeutiche o farmaceutiche può essere utile trasformarli in corrispondenti pro-drugs.
Secondo le tecniche in uso nel settore dei derivati fenolici e catecolici, adatti pro-drugs si ottengono per esterificazione di uno o due ossidrili con acidi farmaceuticamente accettabili. Esempi specifici di pro-drugs dei composti di formula I sono gli acetossi derivati, in cui gli ossidrili-sono esterificati con acido acetico, e i mono- o di-fosfonati, in cui uno o en-« trambi gli ossidrili sono esterificati con acido fosforico.
Rientrano nello spirito della presente invenzione i composti di formula I anche quando trasformati in pro-drugs ed in particolare i composti ottenuti per esterificazione degli ossidrili fenolici o di uno o ambedue gli ossidrili catecolici con acidi farmaceuticamente accettabili, nonché le composizioni farmaceutiche che contengono un composto di formula I sotto forma di un corrispondente pro-drug, ed in particolare che contengono un composto di formula I in cui gli ossidrili fenolici o uno o ambedue gli ossidrili catecolici sono stati esterificati con acidi farmaceuticamente accettabili.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Le purificazioni cromatografiche sono state effettuate su colonne di gel di silice (230-400 mesh).
Gli spettri di massa, qualora non diversamente specificato, sono stati effettuati nelle seguenti condizioni: ionizzazione chimica, isobutano, ioni positivi.
Esempio 1
Preparazione-di- acido- 6-[(4-metossifeniltio)acetilamminolesanoico (Intermedio 1).
Ad una soluzione di acido (4-metossifeniltio)acetico (2 g; 10,1 mmoli) in cloruro di metilene (20 ml) sono stati aggiunti sotto agitazione a temperatura ambiente N,N-dimetilformammide (50 μl) e cloruro di tionile (1,8 g; 15,1 mmoli).
Dopo 1 ora il solvente è stato evaporato a pressione ridotta e l’olio ottenuto è stato sciolto in cloruro di metilene (3 mi). La soluzione così ottenuta e, contemporaneamente,una soluzione di idrossido di sodio 4N (3 mi) sono state aggiunte per goccio-j lamento sotto vigorosa agitazione ad una soluzione di acidoj 6-amminoesanoico (1,3 g; 9,9 mmoli) ed idrossido di sodio (0,4 g; 10 mmoli) in acqua (5 mi).
La miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore.
Dopo separazione delle fasi, la fase acquosa è stata lavata con cloruro di metilene (5 mi), acidificata con HCl 37% fino a pH 1 e quindi estratta con cloruro di metilene (20 mi).
La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro.
Dopo raffreddamento a 0°C e filtrazione del solido formatosi, è stato ottenuto Intermedio 1 (2,4 g).
H-NMR (200 MHz;DMS0-d6): 6 (ppm): 1,15-1,62 (m, 6H); 2,15 (t.
Operando in maniera analoga sono stati preparati'i seguenti. composti.
Acido_ 6-[(4-fenilmetossifenossi)acetilamminolesanoico (Intermedio 2)
Acido 6-13-(4-metossifenilipropionilamininolesanoico (Intermedio 3)
Acido 6--(3.4-metilendiossifenil)acetilaminino]esanoico (Intermedio 4)
Acido 6-[1 .4-benzodiossan-2-il)carbonilamminolesanoico (Intermedio 5)
Massa: 344 [M+1].
Esempio 2
Preparazione di acido 6-(6.7-dimetossi-1.2.3.4-tetraldro-isochinolin-2-il)-6-cheto-esanoico (Intermedio 10)
Ad una soluzione di 6,7-dimetossi-1,2,3,4-tetraidroisochinolina cloridrato (3,1 g; 13,5 mmoli) e trietilammina (3,7 g; 37,1 mmoli) in cloruro di metilene (50 mi) è stata aggiunta, sotto agitazione a temperatura ambiente, una soluzione di cloruro dell'acido esandioico monometilestere (3,6 g; 20,2 mmoli) in cloruro di metilene (10 ml)
Dopo 2 ore è stata aggiunta acqua (50 mi) e le fasi sono state separate.
La fase organica è stata lavata con una soluzione acquosa di HC1 0,2N e quindi con una soluzione satura di cloruro di sodio.I Dopo anidrificazione su solfato di sodio anidro ed evaporazione a secchezza a pressione ridotta, il residuo è stato sciolto in metanolo (10 ml).
Alla soluzione risultante è stata aggiunta goccia a goccia, sotto agitazione a temperatura ambiente, una soluzione di idrossido di sodio (1,1 g; 27,5 amoli) in acqua (5 mi) e la miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione per 2 ore.
Dopo evaporazione del metanolo a pressione ridotta, sono stati aggiunti acqua (10 mi), cloruro di metilene (20 mi) ed HCl 37% fino a pH 1.
Dopo separazione delle fasi, la fase acquosa è stata nuovamente estratta con cloruro di metilene (20 ml).
Le fasi organiche riunite sono state anidrificate su solfato di sodio anidro ottenendo, dopo evaporazione del solvente, Intermedio 10 (3,6 g) come olio.
Operando in maniera analoga è stato preparato il seguente composto.
Esempio 3
Preparazione- di- acido 6-[2-[3.4-di(fenilmetossi)fenilletossilesanoico (Intermedio 12)
Ad una soluzione di 2-[3,4-di(fenilmetossi)fenil]etanolo (9 g; 26,9 mmoli) e 1,5-dibromopentano (12,4 g; 53,9 mmoli) in tetraidrofurano (200 mi) e N.N-dimetilformammide (20 mi) è stato aggiunto, sotto azoto a temperatura ambiente, idruro di sodio (0,7 g; 29,2 mmoli).
La miscela di reazione è stata scaldata a riflusso sotto agitazione per 5 ore e quindi versata in acido cloridrico acquoso 1N (500 ml).
Dopo estrazione con etere etilico (2x200 ml), la fase
è stata lavata con acqua, anidrificata su solfato di sodio anidro e portata a secchezza a pressione ridotta.
Il grezzo è stato purificato per cromatografia (eluente etere di petrolio:acetato d'etile=75:25) ottenendo 5-bromopentil-2-[3,4-dl(fenilmetossi)fenil]etil-etere (4 g) come olio .
Iodio (20 mg) e, dopo 10 minuti,per gocciolamento una soluzione di 5-bromopentil-2-[3,4-di(fenilmetossi)fenil]etil-etere (3,8 g; 7,9 mmoli) in tetraidrofurano (25 mi) sono stati aggiunti ad una sospensione di magnesio in trucioli (0,2 g; 8,3 mmoli) in tetraidrofurano (5 ml), sotto azoto a temperatura ambiente.
La miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 5 ore, quindi raffreddata a temperatura ambiente e versata in un pal Ione contenente ghiaccio secco.
Dopo riscaldamento a temperatura ambiente, sono stati aggiunti etere etilico ed acido cloridrico acquoso 1N.
Le fasi sono state separate e la fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro.
Dopo evaporazione a secchezza a pressione ridotta, il grezzo è stato purificato per cromatografia (eluente
Esempio 4
Preparazione di 1-(4-metossifenilmetil)piperazina (Intermedio 13)
Ad una soluzione di piperazina (21,5 g; 250 mmoli), trietilamraina (3 g; 30 mmoli) e ioduro di potassio ( 4,1 g; 25 mmoli) in N,N-dimetilformammide (150 mi) è stato aggiunto 4-metossifenilmetilcloruro (3,9 g;25 mmoli).
Dopo 5 ore la miscela di reazione è stata versata in acqua ed estratta 3 volte con etere etilico.
La fase acquosa è stata concentrata a piccolo volume evaporando i solventi a pressione ridotta e nuovamente estratta 3 volte con etere etilico.
Le fasi organiche sono state riunite alle precedenti, anidrificate su solfato di sodio anidro ed evaporate a secchezza a pressione ridotta.
Il grezzo è stato purificato per cromatografia (eluente
Esempio 5
Preparazione di t.butildimetilsililestere dell'acido (3-cloro-4-t.batildimetilsllilossi)fenilacetico (Intermedio 14)
Ad una soluzione di acido (3-cloro-4-idrossi)fenilacetico (1 g; 5,3 mmoli) e di t.butildimetilsililcloruro (2 g; 13,3 mmoli) in N,N-dimetilformammide (6 mi) è stato aggiunto imidazolo (1,8 g; 26,4 mmoli), sotto azoto a temperatura ambiente.
La miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 5 ore,quindi versata in una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio 5% (25 mi) ed estratta con esano (2x30 mi).
La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed il solvente è stato evaporato a pressione ridotta ottenendo Intermedio 14 (2,2 g) come olio.
Operando in maniera analoga sono stati preparati i seguenti composti.
t.Butildimetilsililestere dell 'acido (3-nitro-4-t.butildimetilsililossi ) fenilacetico (Intermedio 15)
t.Butildimetilsililestere dell 'acido ( 3-metossi-4-t.butildimetilsilllossi)fenilacetico (Intermedio 16)
Esempio 6
Preparazione di (S)-N-propil-N-[(6-ammino-1-oxo)esill-5.6-dimetossi-1.2.3.4-tetraidro-2-naftilammina (Intermedio 17)
Ad una sospensione di (S)-N-propil-5,6-dimetossi-l,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina cloridrato (14,4 g; 50,4 mmoli) in cloruro di metilene (150 mi),mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente, sono stati aggiunti trietilammina (12,7 g; 126,1 mmoli) e quindi una soluzione di cloruro dell'acido 6-ftalimmidoesanoico (15,5 g; 55,5 mmoli) in cloruro di metilene (12Ò mi).
La miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 1,5 ore.
Dopo aggiunte di acqua (250 ml) e separazione delle fasi, la fase organica è stata lavata con acqua (150 ml), anidrificata su solfato di sodio anidro ed il solvente è stato evaporato a pressione ridotta.
Il residuo è stato purificato per cromatografia (eluente etere
Una soluzione di (S)-N-propil-N-[(6-ftalimmido-1-oxo)esil]-5,6--dimetossi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina (24,1 g; 48,9 mmo li) in metilammina etanolica 33% (240 mi) è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 20 ore.
La miscela di reazione è stata portata a secchezza a pressione ridotta ed il resìduo è stato purificato per cromatografia (eluente cloruro di metilene:metanolo:ammoniaca 30X=90:10:1) ottenendo Intermedio 17 (11,9 g) come olio.
Esempio 7
Preparazione di_ (5)-Ν-propil-N-[(6-ammino)esill-5.6-dimetossi-1.2.3,4-tetraidro-2-naftilammina dicloridrato (Intermedio 18) Ad una soluzione di Intermedio 17 (2,3 g; 6,34 mmoli),preparato come descritto nell'esempio 6, in tetraidrofurano (40 ml) è! stato aggiunto lentamente a temperatura ambiente, sotto agitazione e sotto azoto, complesso borano-dimetilsolfuro (3 g; 37 nutoli).
Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 2 ore.
Dopo raffreddamento a 5°C è stata aggiunta una soluzione di acido cloridrico 37% (1,5 mi) in metanolo (12 ml).
La miscela di reazione è stata nuovamente scaldata a riflusso per 1 ora,quindi concentrata distillando i solventi a pressione atmosferica e portando a secchezza a pressione ridotta.
Il residuo è stato sciolto in metanolo (30 mi) ed il solvente distillato a pressione ridotta; è stato aggiunto nuovamente metanolo (30 mi) ed il solvente è stato evaporato a secchezza. Il grezzo è stato purificato per cromatografia (eluente
Il solido ottenuto è stato sciolto in etanolo assoluto ed è stata aggiunta una soluzione di acido cloridrico in etere etilico (15% p/v) fino a pH nettamente acido.
Per evaporazione dei solventi a pressione ridotta è stato ottenuto Intermedio 18 (1,9 g) come solido bianco amorfo.
Esempio 8
Preparazione di_ (S)-N-propil-N-[(6-ammino)esil]-5.6-diidrossi-1.2.3.4-tetraidro-2-naftilamraina dibromidrato (Intermedio 19) Una soluzione di Intermedio 18 (1,2 g; 2,87 rantoli), preparato come descritto nell'esempio 7, in acido bromidrico 48% (10 ml) è stata scaldata a riflusso sotto azoto per 5 ore.
La miscela di reazione è stata quindi portata a secchezza a pressione ridotta ed al residuo cosi ottenuto è stato aggiunto etanolo assoluto (20 mi).
Dopo evaporazione del solvente, è stato aggiunto acetato d'etile (20 mi) ed il solvente è stato nuovamente evaporato.
Il grezzo risultante è stato purificato per cristallizzazione da una miscela etanolo assoluto/acetato d'etile ottenendo Intermedio 19 (1,2 g) come solido bianco.
Esempio 9
Ad una soluzione di (S)-N-propil-5,6-diidrossi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina bromidrato (20 g; 66 mmoli) e trietilammina (6,7 g; 66 mmoli) in N,N-dimetilformammide (160 ml) è stata aggiunta sotto agitazione,a temperatura ambiente e sotto azoto, una soluzione di di-t.butildicarbonato (14,5 g; 66,2 mmoli) in N,N-dimetilformammide (28 mi).
La miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione per 3 ore, quindi versata in una miscela di acqua, ghiaccio ed etere etilico.
Dopo aggiunta di HC1 -1N fino a pH nettamente acido, le fasi sono state separate.
La fase organica è stata lavata 2 volte con acqua, anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a secchezza a pressione ridotta.
Il residuo è stato sciolto in N,N-dimetilformammide (250 mi) ec alla soluzione ottenuta sono stati aggiunti, sotto agitazione a temperatura ambiente, carbonato di potassio (34,4 g; 248,9 mmoli) e bromuro di benzile (26,6 g; 155,5-mmoli).
La miscela di reazione è stata scaldata a 60°C per 7 ore, poi mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 16 ore ed infine versata in una miscela di acqua ed etere etilico.
Dopo separazione delle fasi, la fase organica è stata lavata con acqua,anidrificata su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato a pressione ridotta.
Il residuo è stato purificato per cromatografia (eluente etere di petrolio:acetato d’etile=93:7) ottenendo (S)-N-t.butossicarbonil-N-propil-5,6-di(fenilmetossi)-1,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina (23 g) come olio.
Ad una soluzione di (S)-N-t.butossicarbonil-N-propil-5,6-di-(fenilmetossi)-1,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina (23 g; 45,8 mmoli) in acetato d'etile (100 mi) è stata aggiunta, sotto agitazione a temperatura ambiente,una soluzione di acido clo ridrico in acetato d'etile (13% p/v) (250 mi).
Dopo 30 minuti il precipitato è stato filtrato, lavato con acetato d'etile e seccato sotto vuoto a 50°C per 10 ore, otte nendo (S)-N-propil-5,6-di(fenilmetossi)-1,2,3,4-tetraidro-2 naftilammina cloridrato (16,4 g;) come solido bianco.
Ad una soluzione di (S)-N-propil-5,6-di(fenilmetossi)-i,2,3,4 tetraidro-2-naftilammina cloridrato (16 g; 36,5 mmoli) e trietilammina (9,2 g; 91,3 mmoli) in cloruro di metilene (130 mi) mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente, è stata aggiunta una soluzione di cloruro dell'acido 6-ftalimmidoesanoico (11,2 g; 40,2 mmoli) in cloruro di metilene (60 mi).
La miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora.
Dopo aggiunta di acqua e separazione delle fasi, la fase orgenica è stata lavata con acqua (100 ml), anidrificata su solfato di sodio anidro ed il solvente è stato evaporato a pressione ridotta.
Il residuo è stato sciolto in una soluzione di metilammina etanolica 33% (240 ml) e la miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 6 ore.
Dopo evaporazione del solvente a pressione ridotta, il residuo è stato purificato per cromatografia (eluente
moniaca 30%=90:10:1) ottenendo Intermedio 20 (10,9 g).
Esempio 10
Preparazione_ di (3)-N-propil-N-(5,6-dimetossi-1,2.3.4-tetraidro-2-naftil)-6-carbossi-esanammide (Intermedio 21)
Ad una soluzione di (S)-N-propil-5,6-dimetossi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina bromidrato (10 g; 30,3 mmoli) e trietilammina (7,6 g; 75,3 mmoli) in cloruro di metilene (80 mi) è stata aggiunta, sotto agitazione a temperatura ambiente, una| soluzione di cloruro dell'acido esandioico monometilestere (5,9| g; 33,3 mmoli) in cloruro di metilene (10 ml).
Dopo 2 ore è stata aggiunta acqua (100 ml) e le fasi sono state separate.
La fase organica è stata lavata con una soluzione acquosa di HCl 0,2N,quindi con acqua, anidrificata su solfato di sodioj anidro ed evaporata a secchezza a pressione ridotta.
Il residuo è stato sciolto in metanolo (50 mi) ed alla soluzio-j ne cosi ottenuta è stata aggiunta goccia a goccia, sotto agita-j zione a temperatura ambiente, una soluzione di NaOH (3,3 g; 82,5 mmoli) in acqua (17 mi).
La miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione per 3 ore
Dopo evaporazione dei solventi a pressione ridotta, il residuo è stato sciolto in acqua (40 mi).
La soluzione è stata lavata con etere etilico (40 mi), quindi acidificata con acido cloridrico 373⁄4 fino a pH 1 ed estratta con cloruro di metilene (100 mi).
Dopo anidrificazione della fase organica su solfato di sodio anidro ed evaporazione del solvente, è stato ottenuto Intermedio 21 (11,4 g) come olio.
6,69 (d, 1H) ; 6,79 (d, 1H) .
Nassa: 378 [M+1 ] .
Esempio 11
Preparazione di (S)-N-propil-N-[6-[2-(4-metosslfeniltio)etilannoino! esili -5.6-dimetossi-1 .2.3.4-tetraidro-2-naftilanmiina dicloridrato (Composto A)
Ad una sospensione di Intermedio 1 (2,4 g; 7,7 mmoli), prepara to come descritto nell’esempio 1, in cloruro di metilene (20 mi! è stato aggiunto cloruro di tionile (1,4 g; 11,7 mmoli), sotto agitazione a temperatura ambiente.
Dopo 1 ora il solvente è stato evaporato a pressione ridotta' ottenendo un olio che è stato sciolto in cloruro di metilene (10 mi).
La soluzione è stata aggiunta per gocciolamento ad una sospensione ottenuta aggiungendo trietilammina (2,1 g; 21 mmoli), sotto agitazione a temperatura ambiente, ad una sospensione di (S)-N-propil-5,6-dimetossi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina bromidrato (2,3 g; 7 mmoli) in cloruro di metilene (30 mi). La miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora.
Dopo aggiunta di acqua (40 mi) e separazione delle fasi, la fase organica è stata lavata con acqua acida, anidrificata su solfato di sodio anidro e portata a secchezza a pressione ridotta.
Il residuo è stato sciolto sotto azoto in tetraidrofurano (20 mi).
Alla soluzione cosi ottenuta è stato aggiunto lentamente, sotto agitazione a temperatura ambiente, borano-dimetilsolfuro (3,2 g; 40,B mmoli).Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 1,5 ore.
Dopo raffreddamento a 5°C, è stata aggiunta una soluzione di HCl 37% (1,3 mi) in metanolo (11 ml).
La miscela di reazione è stata nuovamente scaldata a riflusso per 1 ora, quindi concentrata distillando i solventi a pressione atmosferica e portata a secchezza a pressione ridotta.
Il residuo è stato sciolto in metanolo (20 ml) ed il solvente distillato a pressione ridotta.
Dopo ulteriore aggiunta di metanolo (20 mi) ed evaporazione del solvente a secchezza, il grezzo risultante è stato purificato per cromatografia (eluente
Il prodotto ottenuto è stato sciolto in etanolo assoluto (20 mi). Dopo aggiunta di una soluzione di HCl in etere etilico (15% p/v) fino a pH nettamente acido ed evaporazione dei sol venti a pressione ridotta. Composto A (2,1 g) è stato ottenuto come solido bianco amorfo.
Operando in maniera analoga sono stati preparati i seguenti composti.
Esempio 12
Preparazione- di (S)-N-propil-N-[6-[2-(4-fenilmetossifenossi)-etilamminolesill-5.6-diidrossi-1.2.3.4-tetraidro-2-naftilammina dicloridrato (Composto D)
Ad una sospensione di Intermedio 2 (6,4 g; 17,2 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 1, in cloruro di metilene (52 mi) è stato aggiunto cloruro di tionile (3 g; 25,2 mmoli), sotto azoto a temperatura ambiente.
Dopo 1 ora il solvente è stato evaporato a pressione ridotta ottenendo un olio che è stato sciolto in cloruro di metilene (17 ml)
Ad una soluzione di (S)-N-propil-5,6-diidrossi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina bromidrato (4 g; 13,2 mmoli) in acqua (80 mi) è stato aggiunto sotto azoto tetraborato di sodio (5,3 g; 26,3 mmoli).
Dopo riscaldamento a 70°C fino a completa dissoluzione e raffreddamento a temperatura ambiente, sono stati aggiunti cloruro! di metilene (10 mi), carbonato di potassio (14,2 g; 102,7 mmoli) e,sotto vigorose agitazione, la soluzione in cloruro di metilene sopra preparata.
Dopo 1 ora a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata acidificata con HC137% fino a pH 1 e le fasi sono state separate.
La fase acquosa è stata estratta con cloruro di metilene (50, mi). Le fasi organiche riunite sono state lavate con salamoia leggermente acida per acido cloridrico,anidrificate su solfato! di sodio anidro e portate a secchezza a pressione ridotta.
Il residuo così ottenuto è stato sciolto, sotto azoto a temperatura ambiente, in tetraidrofurano (40 mi).
Alla soluzione così ottenuta è stato aggiunto lentamente, sotto agitazione a temperatura ambiente, borano-dimetilsolfuro (6,2 g; 78,9 mmoli).Al termine dell aggiunta la miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 1,5 ore.
Dopo raffreddamento a 5°C, è stata aggiunta una soluzione di HC1 37% (3 ml) in metanolo (27 mi).
La miscela di reazione è stata nuovamente scaldata a riflusso per 1 ora, quindi concentrata distillando i solventi a pressione atmosferica e portata a secchezza a pressione ridotta.
Il residuo è stato sciolto in metanolo (50 mi) ed il solvente distillato a pressione ridotta.
Dopo ulteriore aggiunta di metanolo (50 mi) ed evaporazione del solvente fino a secchezza, il residuo risultante è stato sciolto in etanolo assoluto (50 mi).Dopo aggiunta di una soluzione di HCl in etere etilico (15% p/v) (2 mi) ed evaporazione dei' solventi a pressione ridotta, il grezzo è stato purificato per cromatografia (eluente
Il solido così ottenuto è stato sciolto in etanolo assoluto (50 mi); dopo aggiunta di una soluzione di HC1 in etere etilico (15% p/v) fino a pH nettamente acido ed evaporazione dei solventi a pressione ridotta, Composto D (4 g) è stato ottenuto come solido bianco amorfo.
Operando in maniera analoga sono stati preparati i seguenti composti.
-5.6-diidrossi-1 .2.3.4-tetraidro-2-naftilammina cloridrato (Composto E) a partire da Intermedio 12.
Nassa: 638 [M+1].
(S)-N-propil-N-[6-[3-(2-metossifenil)proPilammino]esil]-5.6--diidrossi-1.2.3.4-tetraidro-2-naftilammina dicloridrato (Composto F) a partire da Intermedio 6.
Esempio 13
Preparazione di (S)-N-propil-N-[6-[2-(3-cloro-4-idrossifenil)-! etilammino]esil]-5.6-dimetossi-1.2.3.4-tetraidro-2-naftilammina dicloridrato (Composto G)
Ad una soluzione di Intermedio 14 (2,2 g; 5,3 mmoli),preparato come descritto nell’esemiio 5, in cloruro di metilene (4 mi) sono stati aggiunti, sotto azoto a 0°C, N.N-dimetilformamraide (2 gocce) e cloruro d'ossalile (0,B g; 6,3.mmoli).
La miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione a 0°C per 1,5 ore, quindi lasciata riscaldare spontaneamente a temperatura ambiente.
Dopo evaporazione del solvente a pressione ridotta, il residuo ottenuto è stato sciolto in cloruro di metilene (5 mi).
La soluzione è stata aggiunta goccia a goccia, sotto azoto a temperatura ambiente,ad una soluzione di Intermedio 17 (1,9 g; 5,3 mmoli),preparato come descritto nell’esempio 6, e trietilammina (1,6 g; 16 mmoli) in cloruro di metilene (5 mi).
Dopo 3 ore è stata aggiunta acqua (10 mi), le fasi sono state separate e la fase acquosa è stata estratta con cloruro di metilene (10 mi).
Le fasi organiche riunite sono state anidrificate su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato a pressione ridotta.
Il residuo è stato sciolto in etere etilico (20 mi) ed alla soluzione è stato aggiunto fluoruro di tetrabutilammonio triidrato (3,4 g; 10,8 mmoli).
Dopo 2 ore sotto agitazione a temperatura ambiente, il solvente è stato evaporato a pressione ridotta ed il residuo è stato ripartito tra acqua e cloruro di metilene.
La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato a pressione ridotta.
Il grezzo risultante è stato purificato per cromatografia (elu-
Operando in maniera analoga è stato preparato il seguente composto.
Ad una soluzione di (S)-N-propil-N-[6-[(3-cloro-4-idrossifenil)acetilanimino]-1-chetoesil]-5,6-dimetossi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina (1,7 g; 3,2 mmoli) in tetraidrofurano 10 mi) è stato aggiunto lentamente, sotto agitazione e sotto azoto,borano-dimetilsolfuro (1,6 g; 20,3 mmoli).Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 1,5 ore.
Dopo raffreddamento a 5°C, è stata aggiunta una soluzione d: HCl 37% (0,8 mi) in metanolo (7 mi).
La miscela di reazione è stata nuovamente scaldata a riflusso per 1 ora, quindi concentrata distillando i solventi a pressione atmosferica e portata a secchezza a pressione ridotta.
Il residuo è stato sciolto in metanolo (15 ml) ed il solvente distillato a pressione ridotta.
Dopo ulteriore aggiunta di metanolo (15 ml) ed evaporazione del solvente fino a secchezza, il residuo risultante è stato sciolto in etanolo assoluto (15 ml). Dopo aggiunta di una soluzione di HCl in etere etilico (15% p/v) (0,5 mi) ed evaporazione dei solventi a pressione ridotta, il grezzo è stato purificato per, cromatografia (
Il solido così ottenuto è stato sciolto in etanolo assoluto (20, mi); dopo aggiunta di una soluzione di HCl in etere etilico (15% p/v) fino a pH nettamente acido ed evaporazione dei solventi a pressione ridotta, Composto G (1,4 g) è stato ottenuto come solido bianco amorfo.
Operando in maniere analoga è stato preparato il seguente com7 posto..
Massa: 514 [M+1].
Esempio 14
Preparazione di (S)-N-propil-N-[6-[2- (3-metossi-4-idrossifel nil)etilamminolesill-5.6-di(fenilmetossi)-1 .2.3.4-tetraidro-2-naftilammina dicloridrato (Composto J)
Ad una soluzione di intermedio 16 (1,8 g; 4,4 mmoli),preparato come descritto nell'esempio 5, in cloruro di metilene (3 ml) sono stati aggiunti, sotto azoto a 0°C, N,N-diroetilformammidé (2 gocce) e cloruro d'ossalile (0,7 g; 5,5 mmoli).
La miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione a 0°C per 1,5 ore,quindi lasciata riscaldare spontaneamente a tempe-, ratura ambiente.
Dopo evaporazione del solvente a pressione ridotta, il residuo ottenuto è stato sciolto in cloruro di metilene (3 mi).
La soluzione è stata aggiunta goccia a goccia, sotto azoto a temperatura ambiente, ad una soluzione di Intermedio 20 (2,3 g; 4,4 mmoli),preparato come descritto nell'esempio 9, e trietilammina (1,3 g; 13,1 mmoli) in cloruro di metilene (3 mi).
Dopo 4 ore è stata aggiunta acqua (10 mi), le fasi sono state separate e la fase acquosa è stata estratta con cloruro di metilene (10 mi).
Le fasi organiche riunite sono state anidrificate su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato a pressione ridotta.
Il residuo è stato sciolto in etere etilico (15 mi) ed alla soluzione è stato aggiunto fluoruro di tetrabutilammonio riidrato (2,8 g; 8,9 mmoli)
Dopo 2 ore sotto agitazione a temperatura ambiente, il solvente è stato evaporato a pressione ridotta ed il residuo è stato ripartito tra acqua e cloruro di metilene.
La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio ani dro ed il solvente evaporato a pressione ridotta.
Aduna soluzione di -fenil)acetilamminol-1-chetoesil]-5,6-di(fenilmetossi)-1,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina (2,8 g; 4,1 mmoli) in tetraidrofurano (25 ml) è stato aggiunto lentamente, sotto agitazione e sotti azoto,borano-dimetilsolfuro (1,9 g; 24,2 mmoli). Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 1,5 ore.
Dopo raffreddamento a 5°C, è stata aggiunta una soluzione di HC1 37% (0,9 ml) in metanolo (8 mi).
La miscela di reazione è stata nuovamente scaldata a per 1 ora, quindi concentrata distillando i solventi a pressione atmosferica e portata a secchezza a pressione ridotta.
Il residuo è stato sciolto in metanolo (20 mi) ed il solvente distillato a pressione ridotta.
Dopo ulteriore aggiunta di metanolo (20 ml) ed evaporazione de], solvente fino a secchezza, il residuo risultante è stato sciolto in etanolo assoluto (20 ml). Dopo aggiunta di una soluzione di HC1 in etere etilico (15% p/v) (0,5 ml) ed evaporazione dei solventi a pressione ridotta, il grezzo è stato purificato per cromatografia
Il solido così ottenuto è stato sciolto in etanolo assoluto (20 ml);dopo aggiunta di una soluzione di HCl in etere etilico (15% p/v) fino a pH nettamente acido ed evaporazione dei solventi a pressione ridotta, Composto J (1,5 g) è stato ottenuto come solido bianco amorfo.
Ad una soluzione di acido 3-(3,4-dimetossifenil)propionicq (1,4 g; 6,6 amoli) in cloruro di metilene (10 ml) sono stati aggiunti N.N-dimetilformanmide (2 gocce) e cloruro di tionile (1,2 g; 10,1 mmoli), sotto azoto a temperatura ambiente.
Dopo 1 ora il solvente è stato evaporato a pressione ridotta ottenendo un olio che è stato sciolto in cloruro di metilene (5 ml).
Ad una soluzione di Intermedio 17 (2 g; 5,5 mmoli), preparato come descritto nell’esempio 6, in cloruro di metilene (15 ml), mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente, sono state aggiunte trietilammina (0,8 g; 7,9 mmoli) e la soluzione in cloruro di metilene sopra preparata.
La miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 3 ore.
Dopo aggiunta di acqua (30 ml) e separazione delle fasi, la fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio ed il solvente evaporato a pressione ridotta.
Il residuo cosi ottenuto è stato sciolto in tetraidrofurano (15 ml).
Alla soluzione così ottenuta è stato aggiunto lentamente, sotto agitazione e sotto azoto a temperatura ambiente, borano-dimetilsolfuro (2,6 g; 32,5 mmoli).Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 1,5 ore. Dopo raffreddamento a 5°C, è stata aggiunta una soluzione di HC1 37% (1 ml) in metanolo (7,5 ml).
a miscela di reazione è stata nuovamente scaldata a per 1 ora,quindi concentrata distillando i solventi a pressione atmosferica e portata a secchezza a pressione ridotta.
Il residuo è stato sciolto in metanolo (30 ml) ed il solvente distillato a pressione ridotta.
Dopo ulteriore aggiunta di metanolo (30 ml) ed evaporazione dei. solvente fino a secchezza, il residuo risultante è stato sciolto in etanolo assoluto (30 ml).Dopo aggiunta di una soluzione di HC1 in etere etilico (15% p/v) (1 mi) ed evaporazione dei! solventi a pressione ridotta, il grezzo è stato purificato per cromatografia (eluente
Il solido cosi ottenuto è stato sciolto in etanolo assoluto; dopo aggiunta di una soluzione di HCl in etere etilico (15% p/v) fino a pH nettamente acido ed evaporazione dei solventi a pressione ridotta, Composto K (1,3 g) è stato ottenuto come solido bianco amorfo.
Operando in maniera analoga è stato preparato il seguente composto.
(S)-N-propil-N-[6-2-(3-metil-4-metossifenil)etilamminolesill-5.6-dimetossi-1.2.3.4-tetraidro -naftilammina dicloridrato (Composto L) a partire da acido (3-metil-4-metossifenil)acetico.
Esempio 16
Preparazione di (S)-N-propil-N-[6-(4-(4-metossifenilmetil) piperazin-1-illesil]-5.6-dimetossi-1.2.3.4-tetraidro-2-naftilammina tricloridrato (Composto M)
Ad una soluzione di Intermedio 21 (2,3 g; 6,1 trottoli), preparato come descritto nell'esempio 10, in cloruro di metilene (15 ml) è stato aggiunto cloruro di tionile (1,1 g; 9,2 mmoli), sotto azoto a temperatura ambiente.
Dopo 1 ora il solvente è stato evaporato a pressione ridotta ottenendo un olio che è stato sciolto in cloruro di metilene (5 ml).
Ad una soluzione di Intermedio 13 (1,2 g; 5,8 mmoli),preparato come descritto nell'esempio 4, e trietilammina (0,8 g; 7,9 mmoli) in cloruro di metilene (15 ml), mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente, è stata aggiunta la soluzione in cloruro di metilene sopra preparata.
La miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore.
Dopo aggiunta di acqua (30 ml) e separazione delle fasi, la fase acquosa è stata estratta con cloruro di metilene (20 mi). Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua, anidrificate su solfato di sodio ed il solvente evaporato a pressione ridotta.
Il residuo così ottenuto è stato sciolto in tetraidrofurano (15 ml).
Alla soluzione così ottenuta è stato aggiunto lentamente, sotti agitazione e sotto azoto a temperatura ambiente, borano-dimetilsolfuro (3,3 g; 42 mmoli). Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 1,5 ore.
Dopo raffreddamento a 5°C, è stata aggiunta una soluzione di HC1 37% (1,4 ml) in metanolo (12 ml).
La miscela di reazione è stata nuovamente scaldata a riflusso per 1 ora, quindi concentrata distillando i solventi a pressione atmosferica e portata a secchezza a pressione ridotta.
Il residuo è stato sciolto in metanolo (30 mi) ed il solvente distillato a pressione ridotta.
Dopo ulteriore aggiunta di metanolo (30 mi) ed evaporazione del solvente fine a secchezza, il residuo risultante è stato sciolto in etanolo assoluto (30 mi). Dopo aggiunta di una soluzione di HC1 in etere etilico (15% p/v) (1 ml), i solventi sono stati evaporati ottenendo Composto M (2,5 g) come solido bianco amorfo.
Esempio 17
Preparazione di_ (S)-N-ProPÌl-N-[6-[(3-4-dimetossifenil)acetilamminolesil)1-5.6-dimetossi-1.2.3.4-tetraidro-2-naftilammina (Composto N)
Ad una soluzione di acido (3,4-dimetossifenil)acetico (0,8 g;j 4,1 mmoli) in cloruro di metilene (7 ml) sono stati aggiunti N,N-dimetilformammide (2 gocce) e cloruro di tionile (0,8 g; 6,7 mmoli), sotto azoto a temperatura ambiente.
Dopo 1 ora il solvente è stato evaporato a pressione ridotta ottenendo un olio che è stato sciolto in cloruro di metilene (5 ml).
Ad una soluzione di Intermedio 18 (1,4 g; 3,3 mmoli),preparato come descritto nell'esempio 7, e trietilammina (1,2 g; 11,9 mmoli) in cloruro di metilene (14 ml),mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente, è stata aggiunta la soluzione ini cloruro di metilene sopra preparata.
La miscela di reazione è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 3 ore e quindi versata in acqua (25 ml).
Dopo separazione dèlie fasi, la fase acquosa è stata estratta con cloruro di metilene (25 ml) e le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua, anidrificate su solfato di sodio ed il solvente evaporato a pressione ridotta.
Il grezzo risultante è stato purificato per cromatografia (elu ente :ammoniaca 303⁄4=95:5:0,5) ottenendo Composto N
Esempio 1B
Preparazione di (S)-N-propil-N-[6-[(1.4-benzodiossan-2 metilammino]esil]-5.6-diidrossi-1,2.3.4-tetraidro-2-naftilammina dicloridrato (Composto 1)
Operando in maniera analoga a quanto descritto nell'esempio 12 ma utilizzando Intermedio 5 invece di Intermedio 2, è stato ottenuto Composto 1.
Analogamente sono stati ottenuti i seguenti composti.
(S)-N-propil-N-[6-[2-(3.4-ma_tilendiossifenil)etilammino ]esil]-5.6-diidrossi-1.2.3.4-tetraidro-2-naftilammina dicloridrato (Composto 2) a partire da Intermedio 4.
5.6-diidrossi-1.2.3.4-tetraidro-2-naftilammina- dicloridrato (Composto 6) a partire da Intermedio 9.
Esempio 19
Ad una sospensione di acido (2-metossifenossi)acetico (0,6 g; 3,3 mmoli) in cloruro di metilene (10 ml) sono stati aggiunti N,N-dimetilformammide (2 gocce) e cloruro di tionile (0,6 g; 5 mmoli), sotto azoto a temperatura ambiente.
Dopo 3 ore il solvente è stato evaporato a pressione ridotta ottenendo un olio che è stato sciolto in cloruro di metilene (5 ml).
Ad una soluzione di Intermedio 19 (1,2 g; 2,5 mmoli),preparato come descritto nell’esempio 8, in acqua (15 ml) è stato aggiunto sotto azoto tetraborato di sodio (1 g; 5 mmoli).
Dopo riscaldamento a 70°C fino a completa dissoluzione e raffreddamento a temperatura ambiente, sono stati aggiunti cloruro di metilene (2 mi), carbonato di potassio (2,7 g; 19,5 mmoli) e, sotto vigorosa agitazione, la soluzione- in cloruro di metilene sopra preparata.
Dopo 1 ora a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata acidificata con fino a pH 1 e le fasi sono state separate.
La fase acquosa è stata estratta con cloruro di metilene (15 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con salamoia leggermente acida per acido cloridrico, anidrificate su solfato di sodio anidro e portate a secchezza a pressione ridotte.
Il residuo risultante è stato purificato per cromatografia (eluente
Il solido ottenuto è stato sciolto in etanolo assoluto.
Dopo aggiunta di una soluzione di acido cloridrico in etere etilico (15% p/v) fino a pH nettamente acido, i solventi sono stati evaporati a pressione ridotta ottenendo Composto 7 (0,9 g) come solido amorfo bianco.
Esempio 20
Una soluzione di Composto A (1,9 g; 3,2 mmoli),preparato come descritto nell'esempio 11, in acido bromidrico 48% (19 ml) è stata scaldata a riflusso sotto azoto per 5 ore.
La miscela di reazione è stata quindi portata a secchezza a pressione ridotta ed al residuo così ottenuto è stato aggiunto etanolo assoluto (40 ml).
Dopo evaporazione del solvente ed aggiunta di acetato d’etile (40 ml), il solvente è stato nuovamente evaporato.
Il residuo risultante è stato purificato per cromatografia ottenendo Composto 8 (0,8 g) come solido amorfo bianco.
Operando in maniera analoga sono stati preparati i seguenti composti.
(S)-N-propil-N-[6-13-(4-idrossifenil)propilamminolesil1-5.6-diidrossi- 1 .2.3.4-tetraidro-2-naftilammina dibromidrato (Composto 9) a partire da Composto B.
(Composto 11) a partire da Composto G.
5.6-diidrossi-1 .2.3. 4-tetraidro-2-naf tilammina -dibromidrato
Esempio 21
Preparazione di (S)-N-propil-N-[6-[2- (4-idrossifenossi)etilammino ]esil]-5.6-diidrossi-1 .2.3 .4-tetraidro-2-naftilammina dicloridrato (Composto 173
Ad una soluzione di Composto D (3,4 g; 5,5 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 12, in etanolo assoluto (100 mi) sono stati aggiunti HC1 37% (1 mi) e palladio su carbone 10% (50% acqua) (0,7 g).
La miscela è stata idrogenata in apparecchio Parr (2,7 atm) per 3 ore.
Il catalizzatore è stato filtrato e la soluzione è stata portata a secchezza a pressione ridotta.
Il residuo è stato purificato per cromatografia (eluente
Il solido risultante è stato sciolto in etanolo assoluto (40 mi). Dopo aggiunta di una soluzione di acido cloridrico in etere etilico (15% p/v) fino a pH nettamente acido ed evaporazione dei solventi a pressione ridotta, è stato ottenuto Composto 17 (2,5 g) come solido amorfo bianco.
Operando in maniera analoga sono stati preparati i seguenti composti.
Esempio 22
Preparazione di- (S)-N-propil-N-[6-[(3.4-diidrossifenil)acetil-l ammino]esin-5.6zdlldrossi-l.2.3.4-tetraidro-2-naftilammina bromidrato (Composto 20)
Ad una soluzione di Composto N (0,6 g; 1,1 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 17, in cloruro di metilene (8 mi) è stata aggiunta, sotto azoto a 0°C,una soluzione 1M di tribromuro di boro in cloruro di metilene (4,7 mi).
La miscela di reazione è stata lasciata riscaldare spontaneamente fino a temperatura ambiente.
Dopo 3 ore a temperatura ambiente è stato aggiunto metanolo (5 ml) e la soluzione risultante è stata portata a secchezza a pressione ridotta.
Il grezzo è stato purificato per cromatografia (eluente ottenendo Composto 20 (0,6 g) come solido amorfo bianco.
Esempio 23
valutazione dell'affinità verso i recettori D-, e D, Cervelli di ratti maschi Sprague-Dauley (200-250 g) sono stati rimossi e le membrane di tessuti striatali sono state preparate secondo la metodica descritta da Billard et al. in Life Sciences, 1885, (1984).
I tessuti sono stati omogeneizzati in tampone 50 mM Tris/HCl a pH 7,4 (1:100 p/v).
L'omogenato è stato centrifugato ed il pellet risospeso, ricentrifugato e risospeso nuovamente in tampone 50 mM Tris/HC1 a pH 7,4 contenente 120 mM NaCl, 5mM KC1, 2 mM CaCl2 e 1 mM MgCl2. L’affinità verso il recettore D1 ed il recettore D2 è stata valutata usando rispettivamente [aH]-SCH23390 [R(+)-8-cloro-2,3,4,5-tetraidro-3-metil-5-fenil-1H-3-benzazepina 7-olo cloridrato] e [3H]-domperidone (The Merck Index - XI ed., n° 3412, pag. 537) come leganti marcati.
Come sostanza di riferimento sono state usate dopamina, dopexamina ed (S)-N-propil-N-[6-[2-(2-metossifenil)etilammino]esil]-5,6-diidrossi-1,2,3,4-tetraidro-2-naftilammina dicloidrato (Rif.A),descritta nell’esempio 6 della domanda di brevetto intemazionale WO 93/19036.
Le condizioni di incubazione standard (volume 1000 pi) per il saggio in cui è stato usato [3H]-SCH23390 sono le seguenti: 50 mM tampone Tris/HCl (pH 7,4), 0,2 nM [3H]-SCH23390, una preparazione di membrane di 130-140 pg proteine/ml.
La miscela è stata incubate con diverse concentrazioni dei' composti saggiati a 37°C per 20 minuti, filtrata sotto vuoto attraverso filtri Whatman GF/C e quindi lavata 4 volte con 5 mi di tampone 50 mM Tris/HCl (pH 7,4) raffreddato in ghiaccio. Per gli studi di affinità per il recettore Da, [3H]-domperidone (0,3 nM) è stato incubato in un volume di 1000 μl contenente tampone e preparazione di membrane come sopra descritto.
Inoltre è stata aggiunta albumina di siero bovino (BSA) (0,01%).
La miscela è stata incubata a 37°C per 30 minuti per ogni concentrazione dei composti saggiati.
I risultati ottenuti, espressi come K1 (nM), per i composti 1-10, 13, 15-18 e 20, Rif.A, dopamina e dopexamina sono riportati nella seguente tabella.
Tabella 1
Affinità [K1 (nM)] verso i recettori D1 e D2 dei composti 1-10, 13, 15-18 e 20,Rif. A,dopamina e dopexamina determinata attraverso studi di binding su membrane striatali di ratto.
affinitàverso entrambi isottotipi recettoriali risultando moltopiùaffinididopamina edopexaroinae con affinitàalmeno comparabileaquelladelRif.A sia suirecettoriD-1 sia su recettoriD2.

Claims (8)

  1. Rivendicazioni m è un numero intero scelto tra 4, 5, 6, 7 ed 8; R, R' ed R" sono atomi di idrogeno o gruppi OH,purché almeno uno tra R, R' ed R" sia un atomo di idrogeno ma R, R' ed R" non siano tutti contemporaneamente atomi di idrogeno ed R’ e R" non siano ambedue contemporaneamente gruppi OH; oppure uno tra R' ed R" è un gruppo NHCHO,NHCH3, NHSO2CH3, CHaOH o CH3 e l'altro è idrogeno; R1 ed Ra,uguali o diversi tra loro, sono atomi di idrogeno, gruppi alchile C1-C3 o, insieme all'atomo dì carbonio cui sono legati, formano un ciclopropile; D- è un numero intero scelto tra 0, 1, 2, 3 e 4; E è un numero intero scelto tra 0 e 1; R3 è un atomo di idrogeno o un gruppo alchile C-i-C*; Y èS, 0, N(R7)C0.C0(R7)N O N(R7) ; X è N(Re), 0, S, SO, S0a, CO oppure un legame semplice; S4, R5 ed R6,uguali o diversi tra loro, sono idrogeno, OH, alogeno, C1-C4 alchile, C1,-C4 alcossi,nitro, C·1-C4 alchiltio, NH2, mono- o di-C1,-C4 alchilammino, SH, C-1-C4 alchilsolfonil, NHCHO, C1,-C4 alchilcarbonilammino, NHC0NH2 C1-C4 alchilsolfonilammino. C1-C4 alchilamminosolfonil, SO2NH2, NHS02NH2, COOH, SO3H, CONH2, CH2OH o fenile; oppure R4 ed R5, in posizione orto fra loro, insieme formano una catena costituita da 3 o 4 gruppi scelti tra CH2, CO, S, 0 NH; R7 è un atomo di idrogeno o un gruppo alchile C1-C4; R8 è un atomo di idrogeno; oppure R7 ed R8 insieme formano una catena -CH2- o -CH2-CH2-; o R4,quando in posizione orto rispetto ad X, può formare con R7 una catena -CH2- o -CH2-CH2-; o quando X=0 RA, quando in posizione orto rispetto ad X,può formare con R3 una catena -CH2-0-; l'asterisco indica un atomo di carbonio asimmetrico; purché a) quando p.=1,X sia un gruppo N(Re) ; b) quando Y è N(R7),R7 è idrogeno o alchile ed R3 è idrogeno, almeno uno tra R4,R5 ed R6 sia diverso da idrogeno, alogeno, C1--C4 lchile e C1,-C4 alcossi; c) quando Y è N(R7),R7 è idrogeno o alchile, R3 è idrogeno ed X è un legame semplice, almeno uno tra R4,R5 ed R6 sia diverso da idrogeno, alogeno, NH2, C1-C4 alchile, C1,-C4 alcossi e nitro; d)quando Y è N(R), R7 è idrogeno o alchile,n, è 1,R3 è idrogeno ed X è un legame semplice, almeno uno tra R4, R5 ed R6 sia diverso da idrogeno e da OH; e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
  2. 2) Un composto secondo la rivendicazione 1 in cui R' è un atomo di idrogeno, R ed R" sono gruppi OH e l’atomo di carbonio contrassegnato con un asterisco ha configurazione S.
  3. 3) Un composto secondo la rivendicazione 1 in cui R', R1 ed R2 sono atomi di idrogeno, R ed R" sono gruppi OH,m è 6 e l'atomo di carbonio contrassegnato con un asterisco ha configurazione S.
  4. 4) Un composto secondo la rivendicazione 1 in cui R4,R5 ed R6, uguali o diversi tra loro, sono idrogeno, OH, metossi, metile, nitro, cloro,metilsolfonil e metilendiossi.
  5. 5) Un composto secondo la rivendicazione 1 in forma otticamente attiva.
  6. 6) Un processo per la preparazione di un composto secondo la rivendicazione 1 che comprende la riduzione di un composto di formula in cui m, p, Y,X,R4,R5 ed R6 hanno i significati già riportati nella rivendicazione 1; R9,R10 ed R11 sono atomi di idrogeno o gruppi OZ in cui 2 è un atomo di idrogeno o un gruppo protettivo scelto tra metile, benzile, benzoile e 4-metossibenzoile,purché almeno uno tri R9,R10 ed R11 sia un atomo di idrogeno ma R9,R10 ed R11 non siano tutti contemporaneamente atomi di idrogeno ed R e R11 non siano ambedue contemporaneamente gruppi OZ; oppure uno tra R10 ed R11 è un gruppo NHCHO, NHCH3, NHSO2CH3, CH2OH o CH3 e l'altro è idrogeno; W è un gruppo CHa o CO; Q è un gruppo di formula CO-(CH2)n-1-CHR3 in cui R3 ha i significati già riportati nella rivendicazione 1, quando n-è 1, 2, 3 o 4; oppure Q è un gruppo CHR3 o CO, in cui R3 ha i significati già riportati nella rivendicazione 1, quando n è 0.
  7. 7) Una composizione' farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto secondo la rivendicazione 1 in miscela con un adatto veicolante.
  8. 8) Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7 per il trattamento di disturbi cardiovascolari.
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