JPS6048972A - テトラヒドロナフタレン誘導体 - Google Patents
テトラヒドロナフタレン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
〔式中Ｒはシアノ基、カルボキシル基又は低級アルコキ
シカルボニル基を表わす〕で示される新規テトラリン誘
導体及びその塩に関する。
シカルボニル基を表わす〕で示される新規テトラリン誘
導体及びその塩に関する。
塩としては塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フマール酸等の有機カルボン酸又はメ
タンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸塩のような有機スルホン酸が挙げられ、又Ｒが
カルボキシル基の場合にはナトリウム、カリウムのよう
なアルカリ金属塩が挙げられる。
酸、マレイン酸、フマール酸等の有機カルボン酸又はメ
タンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸塩のような有機スルホン酸が挙げられ、又Ｒが
カルボキシル基の場合にはナトリウム、カリウムのよう
なアルカリ金属塩が挙げられる。
本発明の一般式（１）の化合物は次の方法にて製造する
ことができる。
ことができる。
（４）一般式（Ｉ）でＲがシアノ基である化合物の場合
（Ｉｎ） （Ｘ） （コｃｒン （７） （Ｖｌ［） 反応式中Ｗは低級アルキル基を、Ｔｓはｐ−）ルエンス
ルホニル基ヲ表ワス。
（Ｉｎ） （Ｘ） （コｃｒン （７） （Ｖｌ［） 反応式中Ｗは低級アルキル基を、Ｔｓはｐ−）ルエンス
ルホニル基ヲ表ワス。
即ち、芳香環にニトロ基が置換した２−アルコキシカル
ボニル−１，２，８，４−テトラヒドロ−４−ナツタ）
ヤ（Ｉ［）をパラジウム炭触媒で接触還元しニトロ基を
アミン基にかえ１次いでケトンをメチレンに還元し１．
２．３．４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸
エステル（■）とする。これを亜硝酸ナトリウム及び塩
酸にてジアゾ化し。
ボニル−１，２，８，４−テトラヒドロ−４−ナツタ）
ヤ（Ｉ［）をパラジウム炭触媒で接触還元しニトロ基を
アミン基にかえ１次いでケトンをメチレンに還元し１．
２．３．４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸
エステル（■）とする。これを亜硝酸ナトリウム及び塩
酸にてジアゾ化し。
次いでシアン化銅にて処理し、アミノ基をシアノ基に変
えた（閏を製す。（ＩＶ）をテトラヒドロフラン、ジオ
キサンのような有機溶媒中水素化ホウ素リチウムにて還
元し、２位置換基がハイドロキシメチル基である化合物
（ｖ）を製す。更にこれをピリジン中ｐ−）ルエンスル
ホニルクロリドと反応させトシル体Ｃｖｉ）としたのち
、これをジメチルホルムアミド中水素化ナトリウムの存
在下にイミダゾールと反応させると目的化合物を製しう
る。
えた（閏を製す。（ＩＶ）をテトラヒドロフラン、ジオ
キサンのような有機溶媒中水素化ホウ素リチウムにて還
元し、２位置換基がハイドロキシメチル基である化合物
（ｖ）を製す。更にこれをピリジン中ｐ−）ルエンスル
ホニルクロリドと反応させトシル体Ｃｖｉ）としたのち
、これをジメチルホルムアミド中水素化ナトリウムの存
在下にイミダゾールと反応させると目的化合物を製しう
る。
■）一般式（Ｉ）でＲがカルボキシル基又は低級アルコ
キシカルボニル基である場合； （ｍ） （■） （■） （］［ン（Ｋｌ（ｎ） （Ｘ圧） （ＸＯＩン 反応式中π及びＲ′はそれぞれ低級アルキル基。
キシカルボニル基である場合； （ｍ） （■） （■） （］［ン（Ｋｌ（ｎ） （Ｘ圧） （ＸＯＩン 反応式中π及びＲ′はそれぞれ低級アルキル基。
またＴｓ はパラトルエンスルホニル基を表わす。
即ち、化合物（ｉｆ）を臭化水素酸中亜硝酸す） ＩＪ
ウムにてジアゾ化し臭化鋼と処理して得られる（口））
をテトラヒドロフラン、エーテル等の溶媒中水素化リチ
ウムアルミニウムにて還元して（４）とし。
ウムにてジアゾ化し臭化鋼と処理して得られる（口））
をテトラヒドロフラン、エーテル等の溶媒中水素化リチ
ウムアルミニウムにて還元して（４）とし。
触媒量の塩酸の存在下に２，３−ジヒドロピランと反応
させて２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチ
ル）ナフタレン体（９））とする。このものをテトラヒ
ドロフランまたはエーテル等の溶媒中マグネシウム、ブ
ロモエチルと反応させてグリニヤール試薬を作り炭酸ガ
スまたはドライアイスと反応させて（３）とする。（３
）をアルコールと硫酸によりエステル化と保護基のテト
ロヒドロピラニルを脱離した（２）を得る。このハイド
ロキシメチル体をピリジン中パラトルエンスルホニルク
ロリドと反応させて（２）とする。このものをジメチル
ホルムアミド中水素化ナトリウムとイミダゾールと反応
させて（Ｘｌｌｌ）を製する。
させて２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチ
ル）ナフタレン体（９））とする。このものをテトラヒ
ドロフランまたはエーテル等の溶媒中マグネシウム、ブ
ロモエチルと反応させてグリニヤール試薬を作り炭酸ガ
スまたはドライアイスと反応させて（３）とする。（３
）をアルコールと硫酸によりエステル化と保護基のテト
ロヒドロピラニルを脱離した（２）を得る。このハイド
ロキシメチル体をピリジン中パラトルエンスルホニルク
ロリドと反応させて（２）とする。このものをジメチル
ホルムアミド中水素化ナトリウムとイミダゾールと反応
させて（Ｘｌｌｌ）を製する。
この様にして得られたエステル体を酸またはアルカリに
て加水分解して１．２．８．４−テトラヒドロ−２−（
１−イミダゾリルメチル）ナフタレンカルボン酸を製造
した。
て加水分解して１．２．８．４−テトラヒドロ−２−（
１−イミダゾリルメチル）ナフタレンカルボン酸を製造
した。
（０） 一般式（Ｉ）でＲがシアノ基又はカルボキシル
基である化合物は次の反応式で示すルートによっても製
造できる。
基である化合物は次の反応式で示すルートによっても製
造できる。
（１１５１：） （１） （’１）
１１ｒ） （ＸＩＵ［ｌ
この様にして製造した本発明の目的物である一般式（Ｉ
）の化合物はトロンボキサンＡ２合成酵素阻害作用を有
しており、トロンボキサンんが関与する疾患、即ち狭心
症、心筋梗塞等のような虚血性心疾患または脳血管障害
による疾患及び血 ５− 栓症の治療、予防に有用である。
）の化合物はトロンボキサンＡ２合成酵素阻害作用を有
しており、トロンボキサンんが関与する疾患、即ち狭心
症、心筋梗塞等のような虚血性心疾患または脳血管障害
による疾患及び血 ５− 栓症の治療、予防に有用である。
なお、トロンボキサンんはアラキドン酸より生合成され
る生理活性物質で、その生理作用は血小板凝集作用と血
管収縮作用が知られている。
る生理活性物質で、その生理作用は血小板凝集作用と血
管収縮作用が知られている。
狭心症等の心疾患患者でトロンボキサンんの産生が亢進
している患者が知られ、トロンボキサン友が虚血性心疾
患の一要因と考えられている。
している患者が知られ、トロンボキサン友が虚血性心疾
患の一要因と考えられている。
本発明の化合物のトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）合成
阻害作用はラット血液より得られる多血小板血漿（ＰＲ
Ｐ）にアラキドン酸を添加して産生されるトロンボキサ
ンｈの安定代謝物のトロンボキサン物の産生量を特異的
放射免疫分析法（ラジオイムノアッセイ法、ＲＩＡ法）
にて測定してコントロールに比して化合物のトロンボキ
サンル合成に対する５０％阻止濃度（ｌ０ｓｏ＋単位モ
ル濃度）をめた。またこの際に、インドメタシンの様に
アラキドン酸からプロスタグランディン庄の産生酵素で
あるシクロオキシゲナーゼの作用を抑制する薬物によっ
てもトロンボキサンんの産生は抑制されるが、この時は
他 ６− のプロスタグランディン、例えばプロスタグランディン
Ｅ２（ＰＧＥ２）、プロスタグランディンＦｚｄの産生
も抑制する〇一方トロンボキサンん合成酵素の阻害によ
ってはプロスタグランディンｌやプロスタグランディン
Ｆ２１２の産生量は不変か又は増加することが知られて
いる。そこで本発明化合物のトロンボキサンん合成酵素
阻害作用の選択性を次に述べる方法にて調べた。
阻害作用はラット血液より得られる多血小板血漿（ＰＲ
Ｐ）にアラキドン酸を添加して産生されるトロンボキサ
ンｈの安定代謝物のトロンボキサン物の産生量を特異的
放射免疫分析法（ラジオイムノアッセイ法、ＲＩＡ法）
にて測定してコントロールに比して化合物のトロンボキ
サンル合成に対する５０％阻止濃度（ｌ０ｓｏ＋単位モ
ル濃度）をめた。またこの際に、インドメタシンの様に
アラキドン酸からプロスタグランディン庄の産生酵素で
あるシクロオキシゲナーゼの作用を抑制する薬物によっ
てもトロンボキサンんの産生は抑制されるが、この時は
他 ６− のプロスタグランディン、例えばプロスタグランディン
Ｅ２（ＰＧＥ２）、プロスタグランディンＦｚｄの産生
も抑制する〇一方トロンボキサンん合成酵素の阻害によ
ってはプロスタグランディンｌやプロスタグランディン
Ｆ２１２の産生量は不変か又は増加することが知られて
いる。そこで本発明化合物のトロンボキサンん合成酵素
阻害作用の選択性を次に述べる方法にて調べた。
先のトロンボキサン珈産生量を測定すると同時にプロス
タグランディンｈの産生量をＲＩＡ法により測定してプ
ロスタグランディンｌ産生増加量とトロンボキサンＬ産
生抑制量の比によりトロンボキサンん合成抑制の選択性
指標をめた。
タグランディンｈの産生量をＲＩＡ法により測定してプ
ロスタグランディンｌ産生増加量とトロンボキサンＬ産
生抑制量の比によりトロンボキサンん合成抑制の選択性
指標をめた。
以上の生物試験により本発明化合物は選択性あるトロン
ボキサン合成酵素阻害作用が有ることを見出した。また
その活性の強さは既知のトロンボキサン合成酵素阻害作
用が知られているｐ−（：２−（１−イミダゾリル）エ
トキシ〕安息香酸塩酸塩（ダシキシベン）より高活性で
あることを見出した。
ボキサン合成酵素阻害作用が有ることを見出した。また
その活性の強さは既知のトロンボキサン合成酵素阻害作
用が知られているｐ−（：２−（１−イミダゾリル）エ
トキシ〕安息香酸塩酸塩（ダシキシベン）より高活性で
あることを見出した。
以下本発明を実施例及び試験例にて説明する。
実施例１
ル塩酸塩
６−ニトロ−１，２，８，４−テトラヒドロ−４−ナ７
タレノン−２−カルボン酸エチルエステル８．６９．１
０％パラジウム炭０．２ｇとエタノール１５０−にて接
触還元する。水素の吸収が終了したところで触媒を濾去
し、濾液を減圧濃縮して無色油状物７．６２を得た。こ
の油状物のうち８．２２をとり酢酸１８０ｍ／、濃硫酸
０．７ｇを加え、１０％パラジウム炭０．７りを加えて
赤外線ランプを照射し加温下に接触還元する。水素吸収
終了後、触媒を濾去し濾液を減圧濃縮する。
タレノン−２−カルボン酸エチルエステル８．６９．１
０％パラジウム炭０．２ｇとエタノール１５０−にて接
触還元する。水素の吸収が終了したところで触媒を濾去
し、濾液を減圧濃縮して無色油状物７．６２を得た。こ
の油状物のうち８．２２をとり酢酸１８０ｍ／、濃硫酸
０．７ｇを加え、１０％パラジウム炭０．７りを加えて
赤外線ランプを照射し加温下に接触還元する。水素吸収
終了後、触媒を濾去し濾液を減圧濃縮する。
残渣を少量の水に溶かし炭酸水素ナトリウムにて中和し
クロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、硫酸す）
ＩＪウム上乾燥後、減圧濃縮する。
クロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、硫酸す）
ＩＪウム上乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をエタノールに溶かし２０％塩化水素エタノール溶
液を加え減圧乾固する。残渣をエタノール−エーテル混
液より再結晶して標記化合物の無色粉末２．５７９を得
る。融点１１７〜１３０℃（分解）。
液を加え減圧乾固する。残渣をエタノール−エーテル混
液より再結晶して標記化合物の無色粉末２．５７９を得
る。融点１１７〜１３０℃（分解）。
前記化合物５１１■を濃塩酸０．２ｍ、水１２−の混合
物に加え氷冷する。これに亜硝酸ナトリウム１８８１ｎ
ｇを水ｌ−に溶かした溶液を滴下し水冷下に１時間攪拌
した後、炭酸水素す） ＩＪウムにて中和する。
物に加え氷冷する。これに亜硝酸ナトリウム１８８１ｎ
ｇを水ｌ−に溶かした溶液を滴下し水冷下に１時間攪拌
した後、炭酸水素す） ＩＪウムにて中和する。
硫酸銅五水和物０．５ｇを水２−に溶かし。
６０°Ｃに加熱し、シアン化カリウム０．５５りを加え
７０°Ｃに２０分間加熱して製したシアン化鋼溶液を氷
冷し、先のジアゾ化した溶液を滴下する。水冷下に８０
分１次に室温にて３０分間攪拌した後、７０°Ｃにて２
０分加温、攪拌する。
７０°Ｃに２０分間加熱して製したシアン化鋼溶液を氷
冷し、先のジアゾ化した溶液を滴下する。水冷下に８０
分１次に室温にて３０分間攪拌した後、７０°Ｃにて２
０分加温、攪拌する。
今後、クロロホルムにて抽出し、抽出液を飽和−〇 −
炭酸水素す） ＩＪウム、水にて順次洗浄した後。
硫酸す） ＩＪウム上乾燥し減圧濃縮する０残渣をシリ
カゲルカラムクロマトにて精製して標記化合物の結晶２
８３■を得る。融点６０〜６３°Ｃ０水素化ホウ素ナト
リウム２９０１ｎｇをジエチレングリコールジメチルエ
ーテル１５−に溶がし臭化リチウム６６０■を加え８０
分間室温にて攪拌する。これに（２）で合成した化合物
１．７４りを加え１００℃に１時間加熱、攪拌した後１
反応液を氷１５９．濃塩酸】。５−の中に注ぎクロロホ
ルムにて抽出する。抽出液を水洗し、硫酸ナトリウム上
乾燥後減圧濃縮する。残液をシリカゲルカラムクロマト
にて精製し、クロロホルム溶出液より標記化合物の結晶
０．９５７を得る。
カゲルカラムクロマトにて精製して標記化合物の結晶２
８３■を得る。融点６０〜６３°Ｃ０水素化ホウ素ナト
リウム２９０１ｎｇをジエチレングリコールジメチルエ
ーテル１５−に溶がし臭化リチウム６６０■を加え８０
分間室温にて攪拌する。これに（２）で合成した化合物
１．７４りを加え１００℃に１時間加熱、攪拌した後１
反応液を氷１５９．濃塩酸】。５−の中に注ぎクロロホ
ルムにて抽出する。抽出液を水洗し、硫酸ナトリウム上
乾燥後減圧濃縮する。残液をシリカゲルカラムクロマト
にて精製し、クロロホルム溶出液より標記化合物の結晶
０．９５７を得る。
フタレン
（３）で合成した化合物８００ｔｎ９をｐ−）ルエンＩ
Ｏ− スルホニルクロリド３１０！＋１９と共にピリジン８−
に溶かし室温にて１５時間攪拌する。反応液にクロロホ
ルムで希釈し、ＩＮ塩酸、水で順次洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトにて精製する。クロロホルムにて溶出して標記
化合物の結晶８４５１１１９を得た。
Ｏ− スルホニルクロリド３１０！＋１９と共にピリジン８−
に溶かし室温にて１５時間攪拌する。反応液にクロロホ
ルムで希釈し、ＩＮ塩酸、水で順次洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトにて精製する。クロロホルムにて溶出して標記
化合物の結晶８４５１１１９を得た。
水素酸塩
５０％水素化ナトリウム４１ｍ９をｎ−へブタンで洗浄
した後、ジメチルホルムアミド４−にけん濁する。これ
にイミダゾール５８＋１１９を加え室温にて８０分間攪
拌する。この中に、（４）で製した化合物ａＯＯ■を加
えて室温にて１５時間加熱する。減圧濃縮し残渣をクロ
ロホルムにて抽出し、抽出液を水洗、硫酸ナトリウム上
乾燥した後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトにて精製し、クロロホルムとメタノールの１０：
２の混液にて溶出して６−ジアツー２−（１−イミダゾ
リルメチル） −１，２，８，４−テトラヒドロナフタ
レンの無色油状物１７５■を得る。
した後、ジメチルホルムアミド４−にけん濁する。これ
にイミダゾール５８＋１１９を加え室温にて８０分間攪
拌する。この中に、（４）で製した化合物ａＯＯ■を加
えて室温にて１５時間加熱する。減圧濃縮し残渣をクロ
ロホルムにて抽出し、抽出液を水洗、硫酸ナトリウム上
乾燥した後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトにて精製し、クロロホルムとメタノールの１０：
２の混液にて溶出して６−ジアツー２−（１−イミダゾ
リルメチル） −１，２，８，４−テトラヒドロナフタ
レンの無色油状物１７５■を得る。
’ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：
１．２０〜８．００ （５Ｈ，ｍ、ナフタレ７４８．４
位水素）２．９０ （２Ｈ，ｄ、す７タレン１位水素）
４．９４ （２Ｈ，ｄ、−岨２−イミダゾール）６．８
６〜７．５０ （６Ｈ，ｍ、ナフタレン５．７．８位水
素。
位水素）２．９０ （２Ｈ，ｄ、す７タレン１位水素）
４．９４ （２Ｈ，ｄ、−岨２−イミダゾール）６．８
６〜７．５０ （６Ｈ，ｍ、ナフタレン５．７．８位水
素。
イミダゾール２，４．５位水素）
この油状物をエタノール少量に溶かし臭化水素酸８−を
加えた後、減圧乾固する。得られた残渣をエタノール、
エーテルの混液にて再結晶して標記化合物の無色プリズ
ム晶を得る。融点２１２〜２２５℃。
加えた後、減圧乾固する。得られた残渣をエタノール、
エーテルの混液にて再結晶して標記化合物の無色プリズ
ム晶を得る。融点２１２〜２２５℃。
元素分析値 Ｑ ５ＨＩｓＮａ ・ＨＢ ｒとして計算
値 ０４５．１９． Ｈ４，８８，Ｎ ７．５８実験値
０４５゜８０． Ｈ４，４８，Ｎ ７．６７実施例２ チルエステル 素酸塩 ６−ニトロ−４−オキソ−１，２，８，４−テトラヒド
ロ−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル２４．５
９をエタノール４５０−中１０％パラジウム炭０．５り
を触媒に接触還元する。７．０１の水素吸収したところ
で触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸１１
に溶かし濃硫酸５．２ｇを加える。１０％パラジウム炭
７りを加え赤外線ランプ照射して加温しつつ水素下に接
触還元する。水素吸収の終了したところで触媒を濾去し
濾液を減圧濃縮する。残渣を水８００−に溶かし、炭酸
水素ナトリウムで中和した後クロロホルムにて抽出する
。抽出液は水洗、硫酸す） ＩＪウムにて乾燥後減圧濃
縮する。
値 ０４５．１９． Ｈ４，８８，Ｎ ７．５８実験値
０４５゜８０． Ｈ４，４８，Ｎ ７．６７実施例２ チルエステル 素酸塩 ６−ニトロ−４−オキソ−１，２，８，４−テトラヒド
ロ−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル２４．５
９をエタノール４５０−中１０％パラジウム炭０．５り
を触媒に接触還元する。７．０１の水素吸収したところ
で触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸１１
に溶かし濃硫酸５．２ｇを加える。１０％パラジウム炭
７りを加え赤外線ランプ照射して加温しつつ水素下に接
触還元する。水素吸収の終了したところで触媒を濾去し
濾液を減圧濃縮する。残渣を水８００−に溶かし、炭酸
水素ナトリウムで中和した後クロロホルムにて抽出する
。抽出液は水洗、硫酸す） ＩＪウムにて乾燥後減圧濃
縮する。
残渣をエタノール１００９１ｔに溶かし氷冷し。
４８％臭化水素酸８０−を加え減圧乾固する。
得られた結晶をエタノール、エーテル混液より１８−
再結晶し標記化合物の無色粉末１９．８りを得る。
融点１６８〜１６６°Ｃ（分解）。
（１）で合成した化合物７．５ｇを水ＢｏｌＩ＋７と４
８％臭化水素酸４−にけん濁する。氷冷し亜硝酸ナトリ
ウム１．７８ｇを水５−に溶かした溶液を滴下し、水冷
下に２０分攪拌してジアゾニウム塩の溶液とする。
８％臭化水素酸４−にけん濁する。氷冷し亜硝酸ナトリ
ウム１．７８ｇを水５−に溶かした溶液を滴下し、水冷
下に２０分攪拌してジアゾニウム塩の溶液とする。
硫酸銅・五水和物１５．６りと臭化す） ＩＪウム７．
５ｇを水５０−に溶かして６０〜８０’Ｃに加温攪拌し
、亜硫酸水素す） ＩＪウム８．８８りと水酸化ナトリ
ウム２．２１７を水２５−に溶がした溶液を加え、６０
〜８０℃にて１ｏ分間攪拌後氷冷して析出する結晶を傾
斜法でとり、更に水洗する。これに４８％臭化水素酸５
９ｍｔを加え氷冷し、この中に先のジアゾニウム塩の溶
液を滴下する。８０分間水冷下に攪拌した後、室温にて
８０分間攪拌し、ついで６０℃に加温シて８０分間攪拌
する。反応液を氷冷し水２００ｉ１４− を加えクロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、硫酸
ナトリウム上乾燥した後、減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトにて精製してクロロホルム溶出液よ
り標記化合物の淡黄色油状物４．６９を得る。
５ｇを水５０−に溶かして６０〜８０’Ｃに加温攪拌し
、亜硫酸水素す） ＩＪウム８．８８りと水酸化ナトリ
ウム２．２１７を水２５−に溶がした溶液を加え、６０
〜８０℃にて１ｏ分間攪拌後氷冷して析出する結晶を傾
斜法でとり、更に水洗する。これに４８％臭化水素酸５
９ｍｔを加え氷冷し、この中に先のジアゾニウム塩の溶
液を滴下する。８０分間水冷下に攪拌した後、室温にて
８０分間攪拌し、ついで６０℃に加温シて８０分間攪拌
する。反応液を氷冷し水２００ｉ１４− を加えクロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、硫酸
ナトリウム上乾燥した後、減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトにて精製してクロロホルム溶出液よ
り標記化合物の淡黄色油状物４．６９を得る。
（２）で合成した化合物５．４ｇをテトラヒドロフラン
２０ｆＩＬｔに溶かした溶液を水素化リチウムアルミニ
ウム０．７２ｇとテトラヒドロフラン４〇−のけん濁液
中に滴下する。室温にて１時間攪拌した後１反応液を氷
冷し水１ｍ、１５％水酸化ナトリウム水溶液１−１水８
ｇＬｔを順次滴下し。
２０ｆＩＬｔに溶かした溶液を水素化リチウムアルミニ
ウム０．７２ｇとテトラヒドロフラン４〇−のけん濁液
中に滴下する。室温にて１時間攪拌した後１反応液を氷
冷し水１ｍ、１５％水酸化ナトリウム水溶液１−１水８
ｇＬｔを順次滴下し。
不溶物を濾去する。濾液を減圧濃縮し、残渣をクロロホ
ルムにて抽出する。抽出液を水洗し。
ルムにて抽出する。抽出液を水洗し。
硫酸す） ＩＪウム上乾燥後、減圧濃縮して標記化合物
を無色油状物４．２８ｇを得る。
を無色油状物４．２８ｇを得る。
（３）で合成した化合物４．２８りを２．８−ジヒドロ
ピラン１，６りを混合し、これに濃塩酸２滴加えて１５
時間室温にて攪拌する。反応液をエーテルで抽出する。
ピラン１，６りを混合し、これに濃塩酸２滴加えて１５
時間室温にて攪拌する。反応液をエーテルで抽出する。
抽出液をＩＮ水酸化ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナト
リウムにて乾燥後。
リウムにて乾燥後。
減圧濃縮すれば標記化合物の淡黄色油状物５．４８ｇを
得る。
得る。
マグネシウム１りとテトラヒドロフラン１〇−を窒素気
流下に６０〜７０℃に加熱する。この中に（４）で合成
した化合物２．４４９と臭化エチル１．６５ｇとテトラ
ヒドロ７ラン２０１１１１の混液を滴下する。滴下した
後更に窒素気流下に２時又 間加熱還流した後、氷冷しドライアイ＃１５ｇを加える
。反応液に水７ｗｆ、６Ｎ塩酸７−を加え攪拌後、減圧
濃縮する。残液を酢酸エチルにて抽出し、抽出液は水洗
、硫酸す） ＩＪウム上乾燥後、減圧濃縮し石油エーテ
ルにて結晶とし。
流下に６０〜７０℃に加熱する。この中に（４）で合成
した化合物２．４４９と臭化エチル１．６５ｇとテトラ
ヒドロ７ラン２０１１１１の混液を滴下する。滴下した
後更に窒素気流下に２時又 間加熱還流した後、氷冷しドライアイ＃１５ｇを加える
。反応液に水７ｗｆ、６Ｎ塩酸７−を加え攪拌後、減圧
濃縮する。残液を酢酸エチルにて抽出し、抽出液は水洗
、硫酸す） ＩＪウム上乾燥後、減圧濃縮し石油エーテ
ルにて結晶とし。
標記化合物の無色粉末１．５ｇを得る。このものは粗製
のまま次の反応に使用した。
のまま次の反応に使用した。
ムΔ
粗製の（５）で合成した化合物０．９９を濃硫酸０、５
ｇｒＬｔとエタノール６０−と混合し１８時間加熱還
流する。反応液に水４０−を加え減圧濃縮し残渣をクロ
ロホルムにて抽出し、抽出液はＩＮ水酸化す） ＩＪウ
ム、水にて順次、洗浄し硫酸す） ＩＪウムにて乾燥後
、減圧濃縮して標記化合物の淡黄色油状物０．７８りを
得る。
ｇｒＬｔとエタノール６０−と混合し１８時間加熱還
流する。反応液に水４０−を加え減圧濃縮し残渣をクロ
ロホルムにて抽出し、抽出液はＩＮ水酸化す） ＩＪウ
ム、水にて順次、洗浄し硫酸す） ＩＪウムにて乾燥後
、減圧濃縮して標記化合物の淡黄色油状物０．７８りを
得る。
（６）で合成した化合物０．９７２をピリジン１５−に
溶かし水冷下にｐ−）ルエンスルホニルクロリド１．５
８りを加えて６時間室温にて攪拌する。反応液を氷水７
０−に注加し２０分間攪拌する。析出する粉末を濾集し
、標記化合物の無１７− 色粉末１．４５７を得る。融点７６〜７８℃。
溶かし水冷下にｐ−）ルエンスルホニルクロリド１．５
８りを加えて６時間室温にて攪拌する。反応液を氷水７
０−に注加し２０分間攪拌する。析出する粉末を濾集し
、標記化合物の無１７− 色粉末１．４５７を得る。融点７６〜７８℃。
５０％水素化ナトリウム０．５６りを無水ジメチルホル
ムアミド６０−にけん濁し、これにイミダゾール０．７
９９を加え室温にて２０分間攪拌後、（γ）で合成した
化合物４．５りを少量づつ加えた後、室温で８日間攪拌
する。反応液を減圧濃縮し残渣をクロロホルムにて抽出
する。抽出液を水洗、硫酸す） ＩＪウム上乾燥後、減
圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製
し、クロロホルムとメタノールの９８＝２の混合溶液に
て溶出し、標記化合物の無色油状物２．８１りを得る。
ムアミド６０−にけん濁し、これにイミダゾール０．７
９９を加え室温にて２０分間攪拌後、（γ）で合成した
化合物４．５りを少量づつ加えた後、室温で８日間攪拌
する。反応液を減圧濃縮し残渣をクロロホルムにて抽出
する。抽出液を水洗、硫酸す） ＩＪウム上乾燥後、減
圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製
し、クロロホルムとメタノールの９８＝２の混合溶液に
て溶出し、標記化合物の無色油状物２．８１りを得る。
ＩＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：
ＩＪ ７ （８Ｈ，ｔ、 −００！０Ｈ２０Ｈ３）８．
９４ （２Ｈ，ｄ、−０ルーＣＮ）４．８５（２几ｑ、
−００２０Ｈ２０旦３）６．９８ （ＩＨ，ｓ、イミ
ダゾール２位水素）７、Ｏｓ （ｌａ ｓ、イミダゾー
ル４位水素）７．４８ （１島Ｓ、イミダゾール５位水
素）７．７〜７．８ （２Ｉ（、亀ナフタレン５，７位
水素）実施例８ 酸塩 実施例２で製造した２−（１−イミダゾリルメチル）
−１，２，８，４−テトラヒドロ−６−ナフタレンカル
ボン酸エチルエステル２．３１９を水酸化ナトリウム０
．４９り、メタノール６０ｒｎｔ。
９４ （２Ｈ，ｄ、−０ルーＣＮ）４．８５（２几ｑ、
−００２０Ｈ２０旦３）６．９８ （ＩＨ，ｓ、イミ
ダゾール２位水素）７、Ｏｓ （ｌａ ｓ、イミダゾー
ル４位水素）７．４８ （１島Ｓ、イミダゾール５位水
素）７．７〜７．８ （２Ｉ（、亀ナフタレン５，７位
水素）実施例８ 酸塩 実施例２で製造した２−（１−イミダゾリルメチル）
−１，２，８，４−テトラヒドロ−６−ナフタレンカル
ボン酸エチルエステル２．３１９を水酸化ナトリウム０
．４９り、メタノール６０ｒｎｔ。
水２０−と共に４時間加熱還流する。メタノールを減圧
留去し、水５０−を加えクロルホルムにて抽出する。水
層を分取し２Ｎ塩酸にてｐＨ６とする。析出する結晶を
濾集、水洗して２−（ｌ−イミダゾリルメチル） −１
，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフタレンカルボン
酸の無色粉末１．１４りを得る。融点２２４〜２２６℃
。
留去し、水５０−を加えクロルホルムにて抽出する。水
層を分取し２Ｎ塩酸にてｐＨ６とする。析出する結晶を
濾集、水洗して２−（ｌ−イミダゾリルメチル） −１
，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフタレンカルボン
酸の無色粉末１．１４りを得る。融点２２４〜２２６℃
。
ここで得られた遊離体１．１４＋９を少貴のエタノール
にけん濁し濃塩酸を加え、減圧乾固する。
にけん濁し濃塩酸を加え、減圧乾固する。
残渣をエタノール、エーテル混液より再結晶して標記化
合物の無色粉末１．０５９を得る。融点２４０〜２５２
℃。
合物の無色粉末１．０５９を得る。融点２４０〜２５２
℃。
元素分析値 Ｃ１ｓＢ ６Ｎ２０２−ＨＣＩとして計算
値 ０ ６１．５４． Ｈ５，８５，Ｎ ９．５７実験
値 ０ ６１．８Ｌ 、Ｈ５，８４，Ｎ ９．５０試験
例 体重２８０〜８２０ｇの雄性ウィスター金運系ラットよ
りベンドパルビタール麻酔下に心臓穿刺にてクエン酸加
血（血液の９容に対して８．１８％クエン酸ナトリウム
ｌ容を添加）を採取し、室温、ｇａｏｘりで７分間遠心
した。
値 ０ ６１．５４． Ｈ５，８５，Ｎ ９．５７実験
値 ０ ６１．８Ｌ 、Ｈ５，８４，Ｎ ９．５０試験
例 体重２８０〜８２０ｇの雄性ウィスター金運系ラットよ
りベンドパルビタール麻酔下に心臓穿刺にてクエン酸加
血（血液の９容に対して８．１８％クエン酸ナトリウム
ｌ容を添加）を採取し、室温、ｇａｏｘりで７分間遠心
した。
得られた上清（ＰＲＰ）をＰＰＰ （乏血小板血漿）で
希釈して、血小板数を５ Ｘ ’ｌ Ｏ［１個／−に調
整した。ＰＰＰはＰ几Ｐ分離後の残渣を１．５００Ｘり
で１０分間遠心して調製した。
希釈して、血小板数を５ Ｘ ’ｌ Ｏ［１個／−に調
整した。ＰＰＰはＰ几Ｐ分離後の残渣を１．５００Ｘり
で１０分間遠心して調製した。
Ｔ Ｘ Ａ２及びＰ Ｇ Ｅ２生成反応とその測定検体
溶液１０μｌに上記のＰＲＰ９０μを加え１分間振とう
したのち、この混合液９０μｌをとって５ｍＭのアラキ
ドン酸Ｎａ溶液１０μ）と合一し、室温で振とうした。
溶液１０μｌに上記のＰＲＰ９０μを加え１分間振とう
したのち、この混合液９０μｌをとって５ｍＭのアラキ
ドン酸Ｎａ溶液１０μ）と合一し、室温で振とうした。
５分間振とうしたのちこの混液の１０μｌをとって１０
０μＭのフルルビプルフェン溶液９０μ！中に加え反応
を停止した。反応液を１０００％９で５分間遠心し、得
られた上清中のＴ Ｘ Ｂ２（Ｔ Ｘ Ａ２安定分解物
）とＰＧＥ２濃度をＭｏｒｙｉＢらのラジオイムノアッ
セイ法（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ２１．７７１
．１９８１ ）に従って測定した。各検体及び試薬は生
食液またはメタノールに濃厚溶液となるように溶解し、
生食液で適当な濃度まで希釈して用いた。
０μＭのフルルビプルフェン溶液９０μ！中に加え反応
を停止した。反応液を１０００％９で５分間遠心し、得
られた上清中のＴ Ｘ Ｂ２（Ｔ Ｘ Ａ２安定分解物
）とＰＧＥ２濃度をＭｏｒｙｉＢらのラジオイムノアッ
セイ法（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ２１．７７１
．１９８１ ）に従って測定した。各検体及び試薬は生
食液またはメタノールに濃厚溶液となるように溶解し、
生食液で適当な濃度まで希釈して用いた。
Ｔｘ人人台合成抑制率下記式にて算出し、ＴｘＡ２ｘ成
抑制活性を、５０％の阻害率を示す検体の濃度（ＩＯ５
０）で表わした。 。
抑制活性を、５０％の阻害率を示す検体の濃度（ＩＯ５
０）で表わした。 。
廂小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制により、ＴＸ
Ｂ２のみならず、ＰＧＦｉｚ及びＰ Ｇ Ｆｚｄの生成
が抑制されること（Ｉｈｍｂｅｒｇら、 Ｐｒｏｅ、
Ｎａｔ。
Ｂ２のみならず、ＰＧＦｉｚ及びＰ Ｇ Ｆｚｄの生成
が抑制されること（Ｉｈｍｂｅｒｇら、 Ｐｒｏｅ、
Ｎａｔ。
２ｌ−
Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、 ＵＳＡ、 ？１．８８２４．１９
７４ ） 、逆にＴＸＡ２合成酵素の欠乏または抑制に
よりＰ Ｇ Ｅ２１ＰＧＦｚ、を及びＰＧＴｈの生成が
増加すること（］）ｅｆｒｅｙｎら＋ Ｂｒａｔ、 Ｊ
、Ｈａｅｍａｔｏｌ、 ４９．２９．１９８１ ）が知
られている。そこで、下記式にてｅ ＴＸＡ２合成抑制
の選択性指標を算出し、ＴＸＡ２合成酵素とシクロオキ
シゲナーゼの両酵素に対する作用の関係を示した。
７４ ） 、逆にＴＸＡ２合成酵素の欠乏または抑制に
よりＰ Ｇ Ｅ２１ＰＧＦｚ、を及びＰＧＴｈの生成が
増加すること（］）ｅｆｒｅｙｎら＋ Ｂｒａｔ、 Ｊ
、Ｈａｅｍａｔｏｌ、 ４９．２９．１９８１ ）が知
られている。そこで、下記式にてｅ ＴＸＡ２合成抑制
の選択性指標を算出し、ＴＸＡ２合成酵素とシクロオキ
シゲナーゼの両酵素に対する作用の関係を示した。
ＴＸＡ２合成抑制の選択性指標
この数値が大きいほど、ＴＸＡｚ合成抑制作用が強く、
シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味する。
シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味する。
上記方法にて測定した本発明化合物のトロンボキサンＡ
２合成阻害活性を下表に表示した。物質番号は実施例の
番号を示す。
２合成阻害活性を下表に表示した。物質番号は実施例の
番号を示す。
２２−
−２３−
手続補正書（自制
昭和５８年１ｚ月／夕［１
特許庁長官殿
２、発明の名称
テトラヒドロナフタレン誘導体
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
〒１０３東京都中央区［１本橋三丁「１１４番１０号４
、 補正の対象 明細書 ５゜補正の内容 （１）明細書第８頁第７行目 「−ナフタレノン」とあるを「−ナフタレン」と訂正す
る。
、 補正の対象 明細書 ５゜補正の内容 （１）明細書第８頁第７行目 「−ナフタレノン」とあるを「−ナフタレン」と訂正す
る。
（２）同第１１頁下から第５行目
「加熱」とあるを「攪拌」と訂正する。
（８）同第１８頁下から第２行目
［−Ｇ Ｏ２０Ｈ２０…３］とあるを［００２０Ｈ２Ｇ
Ｈｓ Ｊと訂正する。
Ｈｓ Ｊと訂正する。
（４）同第２８頁の表を削除し下表を挿入する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中孔はシアノ基、カルボキシル基又は低級アルコキ
シカルボニル基を表わす〕で示される１、 ２．８．４
−テトラヒドロナフタレン誘導体及びその塩類。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58155561A JPS6048972A (ja) | 1983-08-25 | 1983-08-25 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
| PH31127A PH22076A (en) | 1983-08-25 | 1984-08-20 | Benzocycloalkane derivative |
| ZA846463A ZA846463B (en) | 1983-08-25 | 1984-08-20 | Benzocycloalkane derivatives |
| CA000461690A CA1253866A (en) | 1983-08-25 | 1984-08-23 | Benzocycloalkane derivatives |
| YU1447/84A YU43583B (en) | 1983-08-25 | 1984-08-23 | Process for preparation of benzocycloalkane derivatives |
| EP84110139A EP0135177B1 (en) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Benzocycloalkane derivatives |
| DE8484110139T DE3480652D1 (de) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Benzocycloalkanderivate. |
| IE217084A IE58352B1 (en) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Benzocycloalkane derivatives |
| AU32381/84A AU547979B2 (en) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Heterocycloalkyl benzocycloalkane derivatives |
| ES535429A ES8607905A1 (es) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Procedimiento para preparar nuevos derivados de benzocicloalcano. |
| AT84110139T ATE48416T1 (de) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Benzocycloalkanderivate. |
| KR1019840005180A KR910008349B1 (ko) | 1983-08-25 | 1984-08-25 | 벤조사이클로알칸 유도체를 제조하는 방법 |
| US06/644,284 US4665188A (en) | 1983-08-25 | 1984-08-27 | Certain [(1-imidazolyl)-lower-alkylene]-tetrahydronaphthalenecarboxylic acids or corresponding idan-carboxylic acids which are thromboxane A2 |
| US06/901,694 US4777257A (en) | 1983-08-25 | 1986-08-29 | Certain tetrahydronaphthyl or indanylcarboxylates and derivatives thereof which inhibit the synthesis of thromboxane |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58155561A JPS6048972A (ja) | 1983-08-25 | 1983-08-25 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6048972A true JPS6048972A (ja) | 1985-03-16 |
| JPH0374216B2 JPH0374216B2 (ja) | 1991-11-26 |
Family
ID=15608742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58155561A Granted JPS6048972A (ja) | 1983-08-25 | 1983-08-25 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6048972A (ja) |
| ZA (1) | ZA846463B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR960022474A (ko) * | 1994-12-14 | 1996-07-18 | 지. 카파르트 | 치환된 1h-이미다졸 |
-
1983
- 1983-08-25 JP JP58155561A patent/JPS6048972A/ja active Granted
-
1984
- 1984-08-20 ZA ZA846463A patent/ZA846463B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR960022474A (ko) * | 1994-12-14 | 1996-07-18 | 지. 카파르트 | 치환된 1h-이미다졸 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0374216B2 (ja) | 1991-11-26 |
| ZA846463B (en) | 1985-04-24 |
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