JPS6127969A - インダン誘導体 - Google Patents
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Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次の一般式
〔式中 R1及びR2の一方はカルボキシル基又は低級
アルコキシカルボニル基を、他方は次の一般式 (式中、Sは1〜5の整数を示す。)で表わされる基を
示す。〕・で表わされる化合物及びその塩に関する。
アルコキシカルボニル基を、他方は次の一般式 (式中、Sは1〜5の整数を示す。)で表わされる基を
示す。〕・で表わされる化合物及びその塩に関する。
(産業上の利用分野)
本発明の式(I)の化合物は強力なトロンボキサンA2
(以下、 TXA2)合成阻害作用を有しており、TX
A2が関与する疾患1例えば狭心症、心筋梗塞等の虚血
性心疾患8脳血管障害及び血栓症等の予防又は治療薬と
して有用である。
(以下、 TXA2)合成阻害作用を有しており、TX
A2が関与する疾患1例えば狭心症、心筋梗塞等の虚血
性心疾患8脳血管障害及び血栓症等の予防又は治療薬と
して有用である。
(従来の技術)
T X A2は生体内でアラキドン酸より生合成される
生理活性物質である。さらに詳しく説明するとアラキド
ン酸はシクロオキシゲナーゼによってプロスタグランデ
ィンG2(以下、 P G G2)+プロスタグランデ
ィンH2(以下、PGH,、)となる。このPCO2と
P G R2から種々の酵素によりプロスタサイクリン
(以下、PGI2)、プロスタグランデインE2(以下
、pGgz)、プロスタグランディンFRIZ (以下
、PGFia)及びTXA2等が産生される。T X
A2の生理活性については強力な血小板凝集促進作用と
血管収縮作用が知られている。一部の狭心症患者では発
作時にTXA2の産生が充進する例が知られている。
生理活性物質である。さらに詳しく説明するとアラキド
ン酸はシクロオキシゲナーゼによってプロスタグランデ
ィンG2(以下、 P G G2)+プロスタグランデ
ィンH2(以下、PGH,、)となる。このPCO2と
P G R2から種々の酵素によりプロスタサイクリン
(以下、PGI2)、プロスタグランデインE2(以下
、pGgz)、プロスタグランディンFRIZ (以下
、PGFia)及びTXA2等が産生される。T X
A2の生理活性については強力な血小板凝集促進作用と
血管収縮作用が知られている。一部の狭心症患者では発
作時にTXA2の産生が充進する例が知られている。
(M、 Tadaら、 C1rculation+ 6
4巻6号、1107%。
4巻6号、1107%。
1981年)
TXA2の産生を抑制する薬物としてはアスピリン、イ
ンドメサシン等を代表とするシクロオキシゲナーゼ阻害
薬とダシキシベン(4−(2−(1−イミダゾリル)エ
トキシ〕安息香酸塩酸塩)等を代表とするT X A2
合成阻害薬が知られている。
ンドメサシン等を代表とするシクロオキシゲナーゼ阻害
薬とダシキシベン(4−(2−(1−イミダゾリル)エ
トキシ〕安息香酸塩酸塩)等を代表とするT X A2
合成阻害薬が知られている。
前者のシクロオキシゲナーゼ阻害薬はTXA2の産生を
抑制すると向時にP G I2やP G R2等の他の
プロスタグランディン類の産生も阻害する。
抑制すると向時にP G I2やP G R2等の他の
プロスタグランディン類の産生も阻害する。
P G I2はT X A2と相反する生理活性、すな
わち強力な血小板凝集阻害作用と血管拡張作用を有して
いるので、PGI2の生成抑制は狭心症、心筋梗塞等の
虚血性の疾患にとって好ましいとはいえない。一方、T
XA2合成酵素阻害薬はTXA2の産生は抑制するが、
他のプロスタグランディン類、すなわちPGI2.PG
I2等の産生量をむしろ増加するので虚血性の疾患には
後者がより好ましいといえる。
わち強力な血小板凝集阻害作用と血管拡張作用を有して
いるので、PGI2の生成抑制は狭心症、心筋梗塞等の
虚血性の疾患にとって好ましいとはいえない。一方、T
XA2合成酵素阻害薬はTXA2の産生は抑制するが、
他のプロスタグランディン類、すなわちPGI2.PG
I2等の産生量をむしろ増加するので虚血性の疾患には
後者がより好ましいといえる。
しかしながら、既知のT X A2合成酵素阻害薬であ
るダシキシベンもより高濃度ではシクロオキシゲナーゼ
阻害作用を発現する。従って、より選択性の高いTXA
2合成阻害作用を有する化合物が望まれる。
るダシキシベンもより高濃度ではシクロオキシゲナーゼ
阻害作用を発現する。従って、より選択性の高いTXA
2合成阻害作用を有する化合物が望まれる。
本発明者らは、従来のT X A2合成抑制作用を有す
る化合物のかかる欠点を克服すべく鋭意検討した結果本
発明を完成した。
る化合物のかかる欠点を克服すべく鋭意検討した結果本
発明を完成した。
すなわち1本発明は一般式(I)の化合物及びその塩に
関するものである。
関するものである。
塩としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸及びフマル!
、 酒石酸、マレイン酸、コハク酸。
、 酒石酸、マレイン酸、コハク酸。
シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、又R1が水
素原子である場合にはカルボキシル基のナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩及びカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ土類金属塩があげられる。
メタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、又R1が水
素原子である場合にはカルボキシル基のナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩及びカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ土類金属塩があげられる。
一般式(I)の化合物は置換基の定義から、以下の式(
Ia)、 (Ib)、 (Ic)及び(Id)の化合物
を包含する。
Ia)、 (Ib)、 (Ic)及び(Id)の化合物
を包含する。
(工α)CB)
(,1c) (Ll)(式中 1
3は低級アルキル基又は水素原子を示し、ルは前記に同
じである。) 次に、これらの化合物の製造法について説明する。
3は低級アルキル基又は水素原子を示し、ルは前記に同
じである。) 次に、これらの化合物の製造法について説明する。
a)式(Ia)の化合物の製造法
(■)(TA′)
(式中、R4は低級アルキル基を、 Xiはアリール
スルホニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基又は
ハpゲン原子を表わし、聾は前記に同じである。) アリールスルホニルオキシ基としてはp−トルエンスル
ホニルオキシ基等が又、アルキルスルホニルオキシ基と
してはメタンスルホニルオキシ基等があげられる。
スルホニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基又は
ハpゲン原子を表わし、聾は前記に同じである。) アリールスルホニルオキシ基としてはp−トルエンスル
ホニルオキシ基等が又、アルキルスルホニルオキシ基と
してはメタンスルホニルオキシ基等があげられる。
即ち1式(2)の化合物をジメチルホルムアミド中水素
化ナトリウムもしくはカリウム第三級ブトギシドの存在
下イミダゾールと反応させるか或いは1式(ト)の化合
物をエタノール等のアルコール中ナトリウムアルコキシ
ドの存在下イミダゾールと反応させることにより式(I
a’)の化合物を製造することができる。
化ナトリウムもしくはカリウム第三級ブトギシドの存在
下イミダゾールと反応させるか或いは1式(ト)の化合
物をエタノール等のアルコール中ナトリウムアルコキシ
ドの存在下イミダゾールと反応させることにより式(I
a’)の化合物を製造することができる。
又2式(Ia’)の化合物は以下のようにして製造する
ことも可能である。
ことも可能である。
(Vン CW)
(式中、W及びルは前記に同じであり BSはアシル基
を、 x2はハロゲン原子を表わす。)即ち2式(V)
の化合物を無溶媒又はベンゼン。
を、 x2はハロゲン原子を表わす。)即ち2式(V)
の化合物を無溶媒又はベンゼン。
トルエン等の溶媒中ハロゲン化チオニル、ハロゲン化リ
ン等のハロゲン化剤等と処理すると弐帖)の化合物が生
成する。これをアセトニトリル。
ン等のハロゲン化剤等と処理すると弐帖)の化合物が生
成する。これをアセトニトリル。
テトラヒドロフラン等の溶媒中、1−アセチルイミダゾ
ール、1−プロピオニルイミダゾール。
ール、1−プロピオニルイミダゾール。
1−ベンゾイルイミダゾール等の1−アシルイミダゾー
ルと室温より溶媒の沸点までの温度で反応させることに
より目的とする式(Ia’)の化合物を製造することが
できる。
ルと室温より溶媒の沸点までの温度で反応させることに
より目的とする式(Ia’)の化合物を製造することが
できる。
得られた式(Ia’) の化合物を塩酸、硫酸等の無
機酸又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リを用いて加水分解することにより式(Ia)において
−が水素原子である化合物を製造することができる。
機酸又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リを用いて加水分解することにより式(Ia)において
−が水素原子である化合物を製造することができる。
b)式(xb)の化合物の製造法
(■)(X’)
(式中、 X+、 Xs、 R’、 R’及jFsG:
!前記L−同シである。) 即ち1式(ロ)又は式(4)の化合物を前述の式(l/
)の製造法と同様に処理することにより式(It()の
化合物を製造することができる。得られた式(エビ)の
化合物を前述の加水分解法と同様に処理することにより
式(Ib)においてR3が水素原子である化合物を製造
することができる。
!前記L−同シである。) 即ち1式(ロ)又は式(4)の化合物を前述の式(l/
)の製造法と同様に処理することにより式(It()の
化合物を製造することができる。得られた式(エビ)の
化合物を前述の加水分解法と同様に処理することにより
式(Ib)においてR3が水素原子である化合物を製造
することができる。
C)式(Ic)の化合物の製造法
(x)(xl:)
(工C′)
(式中、W及び聾は前記に同じである。)即ち1式(1
)の化合物をジクロロメタン中臭素及びジオキサンの複
合体と処理し、得られる生成物をアルコール中チオ尿素
と処理すると式(至)の化合物が生成する。これをジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等の溶媒の存在下亜硝酸第三級ブチルの如き
亜硝酸エステルと反応させることにより式(Ic’)
の化合物を製造することができる。
)の化合物をジクロロメタン中臭素及びジオキサンの複
合体と処理し、得られる生成物をアルコール中チオ尿素
と処理すると式(至)の化合物が生成する。これをジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等の溶媒の存在下亜硝酸第三級ブチルの如き
亜硝酸エステルと反応させることにより式(Ic’)
の化合物を製造することができる。
又1式’(Ic’)の化合物は以下のような方法で製造
することも可能である。即ち9式(2)の化合物をテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒
の存在下塩化第二銅の如きノ1pゲン化第二銅及び亜硝
酸第三級ブチルの如き亜硝酸エステルと反応させるか、
或いは無機酸中亜硝酸す) IJウム等の亜硝酸の金属
塩を反応させ9次いで塩化第一銅の如きハロゲン化第−
銅と処理する。生成する化合物を酢酸、プロピオン酸等
の有機酸中で亜鉛、錫、鉄等の金属と処理することによ
り目的とする式(Ic’) の化合物を製造することが
できる。
することも可能である。即ち9式(2)の化合物をテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒
の存在下塩化第二銅の如きノ1pゲン化第二銅及び亜硝
酸第三級ブチルの如き亜硝酸エステルと反応させるか、
或いは無機酸中亜硝酸す) IJウム等の亜硝酸の金属
塩を反応させ9次いで塩化第一銅の如きハロゲン化第−
銅と処理する。生成する化合物を酢酸、プロピオン酸等
の有機酸中で亜鉛、錫、鉄等の金属と処理することによ
り目的とする式(Ic’) の化合物を製造することが
できる。
得られた式(Ic’)の化合物を前述の加水分解法と同
様に処理することにより式(Ic)においてR3が水素
原子である化合物を製造することができる。
様に処理することにより式(Ic)においてR3が水素
原子である化合物を製造することができる。
d)式(la)の化合物の製造法
(M’j G[)
(14’)
(式中、R4及びルは前記に同じである。)即ち2式(
2)の化合物を前述の式(Ic’)の化合物の製造法と
同様に処理することにより式(工a’)の化合物を製造
することができる。
2)の化合物を前述の式(Ic’)の化合物の製造法と
同様に処理することにより式(工a’)の化合物を製造
することができる。
得られた式(Id’)の化合物を前述の加水分解法と同
様に処理することにより式(Id)においてR3が水素
原子である化合物を製造することができる。
様に処理することにより式(Id)においてR3が水素
原子である化合物を製造することができる。
(発明の効果)
本発明の式(1)の化合物は強力なT X A2合成阻
害作用を有する。その活性の強度についてはラット血液
より得られる多血小板血漿(PRP)にアラキドン酸を
添加して産生されるT X A2の安定代謝物であるト
ロンボキサンB2(以下TXB2)の産生量を特異的放
射免疫分析法(ラジオイムノアッセイ法CRIA法〕)
にて測定し。
害作用を有する。その活性の強度についてはラット血液
より得られる多血小板血漿(PRP)にアラキドン酸を
添加して産生されるT X A2の安定代謝物であるト
ロンボキサンB2(以下TXB2)の産生量を特異的放
射免疫分析法(ラジオイムノアッセイ法CRIA法〕)
にて測定し。
無投与群と比較してTXA2合成に対する50%阻止モ
ル濃度(r c5o値)を求めた。また、TXA2合成
抑制に対する選択性については次に述べる方法により求
めた。シクロオキシゲナーゼを阻害するとPG融の産生
量が減少するが、TXA2合成酵素を阻害するとP G
R2の産生量は増加するので、先のTXB2産生量を
測定する際にP Cr R2の産生量を測定し、無投与
群のそれと比較してP G R2産生増加量を求める。
ル濃度(r c5o値)を求めた。また、TXA2合成
抑制に対する選択性については次に述べる方法により求
めた。シクロオキシゲナーゼを阻害するとPG融の産生
量が減少するが、TXA2合成酵素を阻害するとP G
R2の産生量は増加するので、先のTXB2産生量を
測定する際にP Cr R2の産生量を測定し、無投与
群のそれと比較してP G R2産生増加量を求める。
これとTXB2産生抑制量との比を求めてこれをTXA
2合成抑制の選択性指標とした。この指標が大きい程T
X A2合成抑制の選択性が高いことを意味する。
2合成抑制の選択性指標とした。この指標が大きい程T
X A2合成抑制の選択性が高いことを意味する。
本発明の化合物は既知のTXA2合成酵素阻害薬のダシ
キシベンに比して強力でかつ選択性に優れたT X A
2合成阻害作用を有していた。
キシベンに比して強力でかつ選択性に優れたT X A
2合成阻害作用を有していた。
以下1本発明を参考例、実施例及び試験例によって説明
する。
する。
本発明化合物の各原料化合物はそれぞれ新規化合物であ
り、それらの代表的製造法を以下の参考例に示す。
り、それらの代表的製造法を以下の参考例に示す。
参考例1..2−(2−ホルミルエチル)−5−インダ
ンカルボン酸エチル (1) 2−インダンカルボン酸エチル2.2−イン
ダンジカルボン酸11.79を200℃に30分間加熱
する。発泡が鎮まった後、冷却し、エタノール150g
ntに溶かし、濃硫酸4−を加えて4時間加熱還流する
。反応液を減圧濃縮し、残渣を炭酸カリウム水溶液にて
中和し、クロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後、減圧濃縮して表題化合物の油状物9.42を得る
。
ンカルボン酸エチル (1) 2−インダンカルボン酸エチル2.2−イン
ダンジカルボン酸11.79を200℃に30分間加熱
する。発泡が鎮まった後、冷却し、エタノール150g
ntに溶かし、濃硫酸4−を加えて4時間加熱還流する
。反応液を減圧濃縮し、残渣を炭酸カリウム水溶液にて
中和し、クロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後、減圧濃縮して表題化合物の油状物9.42を得る
。
”H−NMRスペクトル(重クロロホルム)δ:1.2
5 (8H,t、 −CO2CH20H3)8.22
(5H,m、インダン1,2.8位水素)4.13 (
2H,q、−co2ca、cH3)7.12(41H,
S、芳香環水素) (2)2−(ヒドロキシメチル)インダン(1)で製し
た化合物8.5りを第三級ブタノール50−”に溶かし
、水素化ホウ素ナトリウム1.75りを加える。このけ
ん濁液を加熱還流し。
5 (8H,t、 −CO2CH20H3)8.22
(5H,m、インダン1,2.8位水素)4.13 (
2H,q、−co2ca、cH3)7.12(41H,
S、芳香環水素) (2)2−(ヒドロキシメチル)インダン(1)で製し
た化合物8.5りを第三級ブタノール50−”に溶かし
、水素化ホウ素ナトリウム1.75りを加える。このけ
ん濁液を加熱還流し。
メタノール10−を1時間を要して滴下する。
滴下後、1時間還流した後、水を加え過剰の水素化ホウ
素ナトリウムを分解し、減圧濃縮する。
素ナトリウムを分解し、減圧濃縮する。
残渣をクロロホルムにて抽出し、抽出液を水洗。
乾燥後、減圧濃縮して表題化合物の油状物8.49を得
る。
る。
’H−N M Rスペクトル(重クロロホルム)δ:2
.45〜8.80 (5)!、 m、インダン1.2.
8位水素)8.67 (2H,d、 J−6,8Hz、
−0Hz−OH)7.10 (4H,s、芳香環水素
) (8)2−(p−)ルエンスルホニルオキシメチル)イ
ンダン (2)で製した化合物142gをピリジン1.51に溶
かす。これを氷冷し、0℃にてパラトルエンスル、ホン
酸クロリド2749を30分を要して少量づつ加える。
.45〜8.80 (5)!、 m、インダン1.2.
8位水素)8.67 (2H,d、 J−6,8Hz、
−0Hz−OH)7.10 (4H,s、芳香環水素
) (8)2−(p−)ルエンスルホニルオキシメチル)イ
ンダン (2)で製した化合物142gをピリジン1.51に溶
かす。これを氷冷し、0℃にてパラトルエンスル、ホン
酸クロリド2749を30分を要して少量づつ加える。
0〜5°Cで3時間攪拌後。
氷室に一夜放置する。反応液を氷水81に注加し、析出
する結晶を濾葉する。この結晶をクロロホルム21に溶
かし希硫酸50.0ml、次に水800−で洗浄し、乾
燥後、減圧濃縮し、残液をイソプロピルエーテルより結
晶化させ2表題化合物の無色結晶282りを得る。融点
95〜97℃。
する結晶を濾葉する。この結晶をクロロホルム21に溶
かし希硫酸50.0ml、次に水800−で洗浄し、乾
燥後、減圧濃縮し、残液をイソプロピルエーテルより結
晶化させ2表題化合物の無色結晶282りを得る。融点
95〜97℃。
IH−N M Rスペクトル(重クロロホルム)δ:2
.44 (8H,s、 −C;Hs )2.5〜3.2
5 (5H,m、インダン1.2.8位水素)4.08
(1,d、 −G患−oso2− )7.18 (4
H,s、インダン4.5.6.7位水素)ル ナトリウム289をエタノール1.5ノに溶かし9次に
マロン酸エチル209gを加える。室温にて80分間攪
拌した後、(3)で製した化合物282gを加え16時
間加熱還流する。今後。
.44 (8H,s、 −C;Hs )2.5〜3.2
5 (5H,m、インダン1.2.8位水素)4.08
(1,d、 −G患−oso2− )7.18 (4
H,s、インダン4.5.6.7位水素)ル ナトリウム289をエタノール1.5ノに溶かし9次に
マロン酸エチル209gを加える。室温にて80分間攪
拌した後、(3)で製した化合物282gを加え16時
間加熱還流する。今後。
析出物を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣に希塩酸5
00−とクロロホルム1ノを加え、攪拌しクロロホルム
層を分取する。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液500−で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮する。得
られた油状物を水酸化ナトリウム1569.エタノール
40〇−及び水1ノの混液に加え、1.5時間加熱還流
する。今後9反応液をクロロホルムで洗浄する。水層を
分取し、濃塩酸にて酸性とし。
00−とクロロホルム1ノを加え、攪拌しクロロホルム
層を分取する。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液500−で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮する。得
られた油状物を水酸化ナトリウム1569.エタノール
40〇−及び水1ノの混液に加え、1.5時間加熱還流
する。今後9反応液をクロロホルムで洗浄する。水層を
分取し、濃塩酸にて酸性とし。
酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧
濃縮し、淡黄色結晶160gを得る0得うした2−(2
−インダニルメチル)マロン酸の粗製結晶を220℃に
加熱した油浴中で加熱する。発泡が鎮まった後、約80
分間冷却し。
濃縮し、淡黄色結晶160gを得る0得うした2−(2
−インダニルメチル)マロン酸の粗製結晶を220℃に
加熱した油浴中で加熱する。発泡が鎮まった後、約80
分間冷却し。
エタノール’700gnt、濃硫酸80−を加えて16
時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し。
時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し。
残渣に炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ク
ロロホルム700−にて抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、減圧濃縮する。残液を減圧蒸留し、 bp8sal
Hg 187〜189℃の留分を集め1表題化合物の
無色油状物128gを得る。
ロロホルム700−にて抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、減圧濃縮する。残液を減圧蒸留し、 bp8sal
Hg 187〜189℃の留分を集め1表題化合物の
無色油状物128gを得る。
IH−N M Rスペクトル(重クロロホルム)δ:1
.2 a (8H,、t、−aozcH2aHs)1.
87 (2H,t、−cBa七−coz−)2.28〜
8.24 (7H,インダン1.2.8位水素及び−a
H2aoz−) 4.11 (2H,Q、 −co2−01bCiHa
)7.1 (4H,s、インダン4.5.6. ’7位
水素)(5)2−(3−ヒトフキジプロピル)インダン
(4)で製した化合物1289と水素化ホウ素ナトリウ
ム58gを第三級ブタノール1ノに懸濁り、100〜1
10℃に加熱する。この中にメタノール211−を滴下
した後、20分間加熱還流する。今後、10%塩酸50
0−を加え減圧濃縮する。残渣をクロロホルムにて抽出
し。
.2 a (8H,、t、−aozcH2aHs)1.
87 (2H,t、−cBa七−coz−)2.28〜
8.24 (7H,インダン1.2.8位水素及び−a
H2aoz−) 4.11 (2H,Q、 −co2−01bCiHa
)7.1 (4H,s、インダン4.5.6. ’7位
水素)(5)2−(3−ヒトフキジプロピル)インダン
(4)で製した化合物1289と水素化ホウ素ナトリウ
ム58gを第三級ブタノール1ノに懸濁り、100〜1
10℃に加熱する。この中にメタノール211−を滴下
した後、20分間加熱還流する。今後、10%塩酸50
0−を加え減圧濃縮する。残渣をクロロホルムにて抽出
し。
抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して表題化合物の油状
物999を得る。
物999を得る。
IH−NMRスペクトA/(重クロロホルム)δ:1.
40〜1.85 (4H,m、 −CHp−0%−CH
zOH)2.20〜L20 (6H,m、インダン1.
2.8位水素及び0H) 8.50〜8.70 (2H,m、 −0HpOH)7
.00〜7.25 (4H,m、インダン4.5.6.
7位水素)(6)2−(8−ヒトフキジプロピル)−5
−インダンカルボン酸エチル −(5)で製した化合物155gを1,2−ジクロロエ
タン1ノに溶かし氷冷する。無水塩化アルミニウム24
6gを少しづつ加える。次にアセチルク四リド99gI
Ltを滴下する。滴下後、10分間攪拌し2反応液を氷
水中に注加し、濃塩酸80gLtを加え、クロロホルム
にて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。
40〜1.85 (4H,m、 −CHp−0%−CH
zOH)2.20〜L20 (6H,m、インダン1.
2.8位水素及び0H) 8.50〜8.70 (2H,m、 −0HpOH)7
.00〜7.25 (4H,m、インダン4.5.6.
7位水素)(6)2−(8−ヒトフキジプロピル)−5
−インダンカルボン酸エチル −(5)で製した化合物155gを1,2−ジクロロエ
タン1ノに溶かし氷冷する。無水塩化アルミニウム24
6gを少しづつ加える。次にアセチルク四リド99gI
Ltを滴下する。滴下後、10分間攪拌し2反応液を氷
水中に注加し、濃塩酸80gLtを加え、クロロホルム
にて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。
得られる油状物をジオキサン1.51に溶解し氷冷する
。
。
これに臭素118−を水酸化ナトリウム248り及び水
2ノよりなる溶液中に滴下して調整した次亜臭素酸ナト
リウム水溶液を10℃にて滴下する。滴下後、10℃以
下にて1時間攪拌した後、室温にて8時間攪拌後1反応
液を酢酸工・チルにて洗浄する。水層を分取し、濃塩酸
を加え酸性とし、析出する結晶を濾葉する。
2ノよりなる溶液中に滴下して調整した次亜臭素酸ナト
リウム水溶液を10℃にて滴下する。滴下後、10℃以
下にて1時間攪拌した後、室温にて8時間攪拌後1反応
液を酢酸工・チルにて洗浄する。水層を分取し、濃塩酸
を加え酸性とし、析出する結晶を濾葉する。
得られた結晶にエタノール300m、濃硫酸80−を加
えて12時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残液
を炭酸カリウムにて中和し酢酸エチルにて抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ル1.579を用いてカラムクロマトにて精製し9表題
化合物の油状物112gを得る。
えて12時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残液
を炭酸カリウムにて中和し酢酸エチルにて抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ル1.579を用いてカラムクロマトにて精製し9表題
化合物の油状物112gを得る。
IH−N M Rスペクトル(cDats )δ:1.
87 (3H,t、 J’7.2H2,−co2CH2
aHs )8.50〜8.7044H,m、 −CHz
OH)4−84 (2Hr (13J−’l−2Hz、
−002CHzO)Ig )7.18 (IH,ct、
インダン7位水素)?、、5 (1〜7.90 (2H
,m、インダン4,6位水素)この他に1.8〜8.5
に9H分のシグナルが認める。
87 (3H,t、 J’7.2H2,−co2CH2
aHs )8.50〜8.7044H,m、 −CHz
OH)4−84 (2Hr (13J−’l−2Hz、
−002CHzO)Ig )7.18 (IH,ct、
インダン7位水素)?、、5 (1〜7.90 (2H
,m、インダン4,6位水素)この他に1.8〜8.5
に9H分のシグナルが認める。
(γ) z−(z−ホルミルメチA/)−s−インダ
ンカルボン酸エチル (6)で製した化合物579をジク四ロメタン800−
に溶かす。これをピリジニウムクロロクロメート74g
をジクcl田メタン800−にけん濁した溶液に滴下す
る。室温にて1.5時間攪拌し、エーテル11と石油エ
ーテル500dを加えて攪拌し、不溶物を傾斜法にて除
去し。
ンカルボン酸エチル (6)で製した化合物579をジク四ロメタン800−
に溶かす。これをピリジニウムクロロクロメート74g
をジクcl田メタン800−にけん濁した溶液に滴下す
る。室温にて1.5時間攪拌し、エーテル11と石油エ
ーテル500dを加えて攪拌し、不溶物を傾斜法にて除
去し。
減圧濃縮する。残渣をシリカゲル400gを用いてカラ
ムクロマトにて精製し2表題化合物の淡黄色油状物58
gを得る。
ムクロマトにて精製し2表題化合物の淡黄色油状物58
gを得る。
IH−N M Rスペクトル(重りロνホルム)δ:1
.46 (8H,t、 −GO20HzOHs )1.
89 (2H,t、 −GHzO)!20HO)!!、
2〜8.4 (7H,m、インダンl、 2. il1
位水素及び−GHzOHO) 4−85 (gHt qw −CC)xOH20Hs
)7.21 (1m(、d、インダン7位水素)7.8
4 (IH,s、インダン4位水素)7.84 (1)
1. a、インダン6位水素)9.81 (IH,t、
−CtHO)参考例2.2−(p−トルエンスルホニ
ルオキシメチル)−5−インダンカルボン酸エチル(1
) 5−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)インダン 5−ブロモ−2−インダンカルボン酸エチル5.5gを
テトラヒドロ7ラン100−に溶かす。
.46 (8H,t、 −GO20HzOHs )1.
89 (2H,t、 −GHzO)!20HO)!!、
2〜8.4 (7H,m、インダンl、 2. il1
位水素及び−GHzOHO) 4−85 (gHt qw −CC)xOH20Hs
)7.21 (1m(、d、インダン7位水素)7.8
4 (IH,s、インダン4位水素)7.84 (1)
1. a、インダン6位水素)9.81 (IH,t、
−CtHO)参考例2.2−(p−トルエンスルホニ
ルオキシメチル)−5−インダンカルボン酸エチル(1
) 5−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)インダン 5−ブロモ−2−インダンカルボン酸エチル5.5gを
テトラヒドロ7ラン100−に溶かす。
これを、水素化リチウムアルミニウム0.7りをテトラ
ヒト07ラン10 Qgntにけん濁した中に滴下する
。1時間攪拌後、氷冷し、水Q、7w4゜15%水酸化
す) IJウム水溶液Q、7m、水2.1−を順次滴下
し、不溶物を濾去する。濾液を減圧濃縮し、残渣をクロ
ロホルムにて抽出する。
ヒト07ラン10 Qgntにけん濁した中に滴下する
。1時間攪拌後、氷冷し、水Q、7w4゜15%水酸化
す) IJウム水溶液Q、7m、水2.1−を順次滴下
し、不溶物を濾去する。濾液を減圧濃縮し、残渣をクロ
ロホルムにて抽出する。
抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲ/L/809を用いてカラムクロマトにて精
製し2表題化合物の油状物4.4gを得る。
をシリカゲ/L/809を用いてカラムクロマトにて精
製し2表題化合物の油状物4.4gを得る。
’H−N M Rスペクトル(重りロ資ホルム)δ:2
.5〜a、3 (5H,m、インダン1.2.8位水素
)8.64 (2H,d、 −0!!20H)7.04
(LH,d、インダン7位水素)7.26 (IH,
d、インダン6位水素)7.31 (IH,s、インダ
ン4位水素)(2)2−(2−テトラヒドロピラニルオ
キシメチル)−5−ブロモインダン (1)で製した化合物4.4gをジヒドロピラン1.7
gと混合し、濃塩酸8滴を滴下する。80分間攪拌した
後、−夜室温に放置する。これをベンゼン50−に溶か
し、炭酸カリウム水溶液50−を加え攪拌する。ベンゼ
ン層を分取し。
.5〜a、3 (5H,m、インダン1.2.8位水素
)8.64 (2H,d、 −0!!20H)7.04
(LH,d、インダン7位水素)7.26 (IH,
d、インダン6位水素)7.31 (IH,s、インダ
ン4位水素)(2)2−(2−テトラヒドロピラニルオ
キシメチル)−5−ブロモインダン (1)で製した化合物4.4gをジヒドロピラン1.7
gと混合し、濃塩酸8滴を滴下する。80分間攪拌した
後、−夜室温に放置する。これをベンゼン50−に溶か
し、炭酸カリウム水溶液50−を加え攪拌する。ベンゼ
ン層を分取し。
乾燥後、減圧濃縮する。残液をシリカゲル20りを用い
てカラムクロマトにて精製し1表題化合物の油状物5.
2gを得る。
てカラムクロマトにて精製し1表題化合物の油状物5.
2gを得る。
IH−11M Rスペクトル(重りpロホルム)δ:1
.4〜z、o (6H,Ill、テトラヒドロピラン8
.4.5位水素) L5〜8.1! (58,m、インダンl、 2.8位
水素)8.25〜8.62 (2)1. m、テトラヒ
ドロピラン6位水素)゛ 8.62〜4.0 (2H,11,−0H2−o−()
)4.58 (IH,s、テトラヒドロピラン2位水素
)7.08 (IH,+1.インダン7位水素)7.2
5 (1鴇d、インダン6位水素)7.80 (IH,
s、インダン4位水素)(6) 2−(ヒドロキシメチ
ル)−5−インダンカルボン酸エチル マグネシウム1.6gをテトラヒドロフラン20−にけ
ん濁し加熱還流する。これに、(2)で製した化合物5
.29と臭化エチル8.6gをテトラヒト07ラン80
−に溶かした溶液を窒素気流下に滴下する。2時間窒素
気流下に加熱還流した後、ドライアイス上に注加し、8
0分間攪拌する。反応液に濃塩酸25−及び水25m1
を加え酢酸エチルにて抽出する。m出液を水洗。
.4〜z、o (6H,Ill、テトラヒドロピラン8
.4.5位水素) L5〜8.1! (58,m、インダンl、 2.8位
水素)8.25〜8.62 (2)1. m、テトラヒ
ドロピラン6位水素)゛ 8.62〜4.0 (2H,11,−0H2−o−()
)4.58 (IH,s、テトラヒドロピラン2位水素
)7.08 (IH,+1.インダン7位水素)7.2
5 (1鴇d、インダン6位水素)7.80 (IH,
s、インダン4位水素)(6) 2−(ヒドロキシメチ
ル)−5−インダンカルボン酸エチル マグネシウム1.6gをテトラヒドロフラン20−にけ
ん濁し加熱還流する。これに、(2)で製した化合物5
.29と臭化エチル8.6gをテトラヒト07ラン80
−に溶かした溶液を窒素気流下に滴下する。2時間窒素
気流下に加熱還流した後、ドライアイス上に注加し、8
0分間攪拌する。反応液に濃塩酸25−及び水25m1
を加え酢酸エチルにて抽出する。m出液を水洗。
乾燥後、減圧濃縮し、残渣にエタノール5〇−及び濃硫
酸2−を加えて8時間加熱還流する。
酸2−を加えて8時間加熱還流する。
反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルにて抽出する。
抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲル80gを用いてカラムクロマトにて精製し
て1表題化合物の油状物1.52を得る。
をシリカゲル80gを用いてカラムクロマトにて精製し
て1表題化合物の油状物1.52を得る。
IH−N M Rスペクトル(重クロロホルム)δ:1
.88 (8H,t、 −co2aHz C1H3)2
.5〜8.2 (5H,m、インダン1.2.8位水素
)8.65 (2H,d、 −0%OH)4.85 (
2H,q、−0020生OH,)7.23 (IH,+
1.インダン7位水素)7.84 (IH,a、インダ
ン6位水素)7.87 (IH,s、インダン4位水素
)(4)2−(p−トルエンスルホニルオキシメチル)
−5−インダンカルボン酸エチル (8)にて製した2−(ヒドロキシメチル)−5−イン
ダンカルボン酸エチル1.5gをピリジン20艷に溶か
し氷冷し、これにパラトルエンスルホニルクロリド2.
0gを少量づつ加える。氷室に4夜放置後9反応液を氷
水中に注加し、りp0ホルム100−にて抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して表題化合物の油状物
2.59を得る。
.88 (8H,t、 −co2aHz C1H3)2
.5〜8.2 (5H,m、インダン1.2.8位水素
)8.65 (2H,d、 −0%OH)4.85 (
2H,q、−0020生OH,)7.23 (IH,+
1.インダン7位水素)7.84 (IH,a、インダ
ン6位水素)7.87 (IH,s、インダン4位水素
)(4)2−(p−トルエンスルホニルオキシメチル)
−5−インダンカルボン酸エチル (8)にて製した2−(ヒドロキシメチル)−5−イン
ダンカルボン酸エチル1.5gをピリジン20艷に溶か
し氷冷し、これにパラトルエンスルホニルクロリド2.
0gを少量づつ加える。氷室に4夜放置後9反応液を氷
水中に注加し、りp0ホルム100−にて抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して表題化合物の油状物
2.59を得る。
IH−NMRスペクトル(重クロロホルム)δ:1.8
7 (8H,t、 −C;02GH@CH,3)2.4
4 (8H,a、 −〇Hz )2.5〜8.2 (5
H,m、インダン1.2.8位水素)4.02 (2H
,d、 −0HzO8O2−)4.85 (2H1q+
−c 020 h OH3)7.1〜7.9 (7H
,m、芳香環水素)参考例8.5−(ヒドロキシメチル
)−2−インダンカルボン酸エチル (1)2−(5−ブロモインダンー2−イル)=4.4
−ジメチルオキサゾリン 5−ブロモ−2−インダンカルボン酸:a、9(iと2
−アミ7−2−メチル−1−プロパツール2gをキシレ
ン100gNtに加え、ディーン・スタルクの装置をつ
け加熱還流し、水を留去する。
7 (8H,t、 −C;02GH@CH,3)2.4
4 (8H,a、 −〇Hz )2.5〜8.2 (5
H,m、インダン1.2.8位水素)4.02 (2H
,d、 −0HzO8O2−)4.85 (2H1q+
−c 020 h OH3)7.1〜7.9 (7H
,m、芳香環水素)参考例8.5−(ヒドロキシメチル
)−2−インダンカルボン酸エチル (1)2−(5−ブロモインダンー2−イル)=4.4
−ジメチルオキサゾリン 5−ブロモ−2−インダンカルボン酸:a、9(iと2
−アミ7−2−メチル−1−プロパツール2gをキシレ
ン100gNtに加え、ディーン・スタルクの装置をつ
け加熱還流し、水を留去する。
24時間還流後、減圧濃縮する0残渣に水2〇−を加え
、クロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
減圧濃縮して残液をシリカゲル80gを用いてカラムク
ロマトにて精製し。
、クロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
減圧濃縮して残液をシリカゲル80gを用いてカラムク
ロマトにて精製し。
表題化合物の油状物8gを得る。
IH−N M Flスペクトル(重りo四ホルム)δ:
1.27 (6H,s、 −0H3X 2 )3.0〜
t3.4 (5H,m、インダン1.2.8位水素)8
.94 (2H,s、オキサゾリン5位水素)7.05
(IH,d、インダン7位水素)7.27 (IH,
a、インダン6位水素)7.82 (LH,s、インダ
ン4位水素)(2) 2−(4,4−ジメチルオキサ
ゾリン−2−イル)−5−インダンアルデヒド (1)で製した化合物8gと臭化エチル2.2gをテト
ラヒドロ7ラン8o−に溶かし、これを窒素ガス気流下
マグネシウム0.7りとテトラヒドロ7ラン10g1t
の還流溶液中に滴下する。1時間還流した後氷冷し、N
、N−ジメチルホルムアミド89とテトラヒドロフラン
IO−の混液を滴下し、室温にて80分間攪拌、続いて
1時間加熱する。今後、飽和塩化アンモニウム水溶液中
に注加し、酢酸エチル5QgLtにて抽出する。
1.27 (6H,s、 −0H3X 2 )3.0〜
t3.4 (5H,m、インダン1.2.8位水素)8
.94 (2H,s、オキサゾリン5位水素)7.05
(IH,d、インダン7位水素)7.27 (IH,
a、インダン6位水素)7.82 (LH,s、インダ
ン4位水素)(2) 2−(4,4−ジメチルオキサ
ゾリン−2−イル)−5−インダンアルデヒド (1)で製した化合物8gと臭化エチル2.2gをテト
ラヒドロ7ラン8o−に溶かし、これを窒素ガス気流下
マグネシウム0.7りとテトラヒドロ7ラン10g1t
の還流溶液中に滴下する。1時間還流した後氷冷し、N
、N−ジメチルホルムアミド89とテトラヒドロフラン
IO−の混液を滴下し、室温にて80分間攪拌、続いて
1時間加熱する。今後、飽和塩化アンモニウム水溶液中
に注加し、酢酸エチル5QgLtにて抽出する。
抽出液を乾燥後、減圧濃縮する。残液をシリカゲル80
gを用いてカラムクロマトにて精製し。
gを用いてカラムクロマトにて精製し。
油状の表題化合物160gを得る。
IH−N M Rスペクトル(重りpロホルム)δ:1
.28 (6H,!I、 −0H3X 2 )8.81
(5H,m、インダン1.2.8位水素)3.95
(2H,s、オキサゾリン5位水素)7.85 (IH
,+1.インダン7位水素)7.6 s (IH,+1
.インダン6位水素)7.78 (IH,8,インダン
4位水素)9.96 (IH,s、 −0HO) (8) 5−ホルミル−2−インダンカルボン酸エチ
ル (2)で製した化合物1.0gをエタノール50d。
.28 (6H,!I、 −0H3X 2 )8.81
(5H,m、インダン1.2.8位水素)3.95
(2H,s、オキサゾリン5位水素)7.85 (IH
,+1.インダン7位水素)7.6 s (IH,+1
.インダン6位水素)7.78 (IH,8,インダン
4位水素)9.96 (IH,s、 −0HO) (8) 5−ホルミル−2−インダンカルボン酸エチ
ル (2)で製した化合物1.0gをエタノール50d。
濃硫酸2−と混合し、4時間加熱還流する。反応液を減
圧濃縮し、残渣に氷水50−を加え。
圧濃縮し、残渣に氷水50−を加え。
クロロホルム100gntにて抽出する。抽出液を減圧
濃縮し、残液をシリカゲル80gを用いてカラムクロマ
トにて精製し、油状の表題化合物0.5gを得る。
濃縮し、残液をシリカゲル80gを用いてカラムクロマ
トにて精製し、油状の表題化合物0.5gを得る。
IH−N M Rスペクトル(重クロロホルム)δ:1
.29(8H,t、 −co20H2cHa )3.8
(5H,m、インダン1,2.8位水素)4.19
(2)1. q、−0020隻OH,)7.85 (I
H,d、インダン7位水素)7.69 (LH,cl、
インダン6位水素)7.78 (LH,g、インダン4
位水素)9.96 (IH,s、 −CHo )(4)
5−(ヒドロキシメチル)−2−インダンカルボン酸
エチル (3)にて製した化合物0.5gをエタノ−/I/8〇
−に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム0.19を加え、
室温にて2時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に
水20−を加えて攪拌し、クロロホルム50−にて抽出
する。抽出液を乾燥後減圧濃縮して油状の表題化合物0
.4りを得る。
.29(8H,t、 −co20H2cHa )3.8
(5H,m、インダン1,2.8位水素)4.19
(2)1. q、−0020隻OH,)7.85 (I
H,d、インダン7位水素)7.69 (LH,cl、
インダン6位水素)7.78 (LH,g、インダン4
位水素)9.96 (IH,s、 −CHo )(4)
5−(ヒドロキシメチル)−2−インダンカルボン酸
エチル (3)にて製した化合物0.5gをエタノ−/I/8〇
−に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム0.19を加え、
室温にて2時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に
水20−を加えて攪拌し、クロロホルム50−にて抽出
する。抽出液を乾燥後減圧濃縮して油状の表題化合物0
.4りを得る。
実施例1.2−(5−チアゾリルメチル)−5−インダ
ンカルボン酸エチル (1)2−(2−アミノチアゾール−5−イルメチル)
−5−インダンカルボン酸エチル臭素0.154をジオ
キサン0.48−に滴下スる。反応液をジクロロメタン
2−に溶解する。
ンカルボン酸エチル (1)2−(2−アミノチアゾール−5−イルメチル)
−5−インダンカルボン酸エチル臭素0.154をジオ
キサン0.48−に滴下スる。反応液をジクロロメタン
2−に溶解する。
この溶液を、参考例1で製した2−(2−ホルミルエチ
ル)−5−インダンカルボン酸エチル0.79をジクロ
ロメタン5−に溶かした溶液中に一10℃で窒素気流下
に約8時間を要して滴下する。滴下後−10℃にて1時
間攪拌し、炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
にて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮し。
ル)−5−インダンカルボン酸エチル0.79をジクロ
ロメタン5−に溶かした溶液中に一10℃で窒素気流下
に約8時間を要して滴下する。滴下後−10℃にて1時
間攪拌し、炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
にて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮し。
粗製の2−(2−ブロモ−2−ホルミルエチル)−5−
インダンカルボン酸エチルの油状物を得る。
インダンカルボン酸エチルの油状物を得る。
この油状物をエタノール80−に溶かし、チオ尿素28
0■を加え4時間加熱還流する。減圧濃縮し、残渣に炭
酸カリウム水溶液20−を加え、クロロホルムにて抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残留油状物
をシリカゲル10gを用いてカラムクロマトにて精製し
て表題化合物の油状物52−θ■を得る。
0■を加え4時間加熱還流する。減圧濃縮し、残渣に炭
酸カリウム水溶液20−を加え、クロロホルムにて抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残留油状物
をシリカゲル10gを用いてカラムクロマトにて精製し
て表題化合物の油状物52−θ■を得る。
IH−N M Rスペクトル(重クロロホルム)δ:1
.88 (8H,t、 −CQ2GH2OHs )2.
61 (LH,m、インダン2位水素)2.76 (4
H,m、インダン1.8位水素)6.77 (IH,s
、チアゾール4位水素)7.22 (IH,cl、イン
ダン7位水素)7.84. (IH,d、インダン6位
水素)7.86 (IH,s、インダン4位水素)(2
)2−(2−クロロチアゾール−5−イルメチル)−5
−インダンカルボン酸エチル塩化第二銅26.6gをア
セトニトリル50〇−に加え1次に亜硝酸第三級ブチル
259を加える。この溶液を60℃に加温し、(1)で
製した2−(2−アミノチアゾール−5−イルメチル)
−5−インダンカルボン酸エチル509をアセトニトリ
ル200−に溶かした溶液を滴下する。
.88 (8H,t、 −CQ2GH2OHs )2.
61 (LH,m、インダン2位水素)2.76 (4
H,m、インダン1.8位水素)6.77 (IH,s
、チアゾール4位水素)7.22 (IH,cl、イン
ダン7位水素)7.84. (IH,d、インダン6位
水素)7.86 (IH,s、インダン4位水素)(2
)2−(2−クロロチアゾール−5−イルメチル)−5
−インダンカルボン酸エチル塩化第二銅26.6gをア
セトニトリル50〇−に加え1次に亜硝酸第三級ブチル
259を加える。この溶液を60℃に加温し、(1)で
製した2−(2−アミノチアゾール−5−イルメチル)
−5−インダンカルボン酸エチル509をアセトニトリ
ル200−に溶かした溶液を滴下する。
滴下後、更に60℃で加温攪拌し2発泡が鎮まった後約
゛15分間冷却し、15%塩酸80〇−を加える。クロ
ロホルムにて抽出し、抽出液を乾燥後、減圧濃縮する。
゛15分間冷却し、15%塩酸80〇−を加える。クロ
ロホルムにて抽出し、抽出液を乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をシリカゲル8009を用いカラムクロマトにて精
製し2表題化合物の油状物449を得る。
製し2表題化合物の油状物449を得る。
”H−N M Rスペクトル(重クロロホルム)δ:N
:8 B (8H+ tt −QC)zc鴇CHa )
2.6〜8.4 (7H,m、インダン1.2.8位水
素及び4.86 (2H,q、−GO2Cj曵CH3)
7、g 1 (IH,a、インダン7位水素)1.26
(1)!、 s、チアゾール4位水素)7.85 (
2)1. m、インダン4,6位水素)(s)g−(s
−チアゾリルメチル)−5−インダンカルボン酸エチル 亜鉛末20gを5%塩酸100−に加え、1分間攪拌し
た後、濾葉し水及びメタノールにて洗浄する。この亜鉛
末を、(2)で製した2−(2−クロロチアゾール−5
−イルメチル)−5−インダンカルボン酸エチル449
を酢酸70〇−に溶かした溶液の還流している中に少量
づつ加えた後9反応液を4時間加熱還流する。今後不溶
物を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣に水2 o o
w、クロロホルム500−を加え2次いで炭酸カリウム
を加えてアルカリ性とし、不溶物を濾去する。濾液のク
ロロホルム層を分取し、乾燥後、減圧濃縮する。残渣を
シリカゲル800gを用いてカラムクロマトにて精製し
て表題化合物の勲色結晶27gを得る。融点47〜49
℃。
:8 B (8H+ tt −QC)zc鴇CHa )
2.6〜8.4 (7H,m、インダン1.2.8位水
素及び4.86 (2H,q、−GO2Cj曵CH3)
7、g 1 (IH,a、インダン7位水素)1.26
(1)!、 s、チアゾール4位水素)7.85 (
2)1. m、インダン4,6位水素)(s)g−(s
−チアゾリルメチル)−5−インダンカルボン酸エチル 亜鉛末20gを5%塩酸100−に加え、1分間攪拌し
た後、濾葉し水及びメタノールにて洗浄する。この亜鉛
末を、(2)で製した2−(2−クロロチアゾール−5
−イルメチル)−5−インダンカルボン酸エチル449
を酢酸70〇−に溶かした溶液の還流している中に少量
づつ加えた後9反応液を4時間加熱還流する。今後不溶
物を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣に水2 o o
w、クロロホルム500−を加え2次いで炭酸カリウム
を加えてアルカリ性とし、不溶物を濾去する。濾液のク
ロロホルム層を分取し、乾燥後、減圧濃縮する。残渣を
シリカゲル800gを用いてカラムクロマトにて精製し
て表題化合物の勲色結晶27gを得る。融点47〜49
℃。
IH−N M Rスペクトル(重クロロホルム)δ:I
J 8 (8H,t、 −0020H20H3)2.6
〜8.4 (7H,in、インダン1.2.8位水素及
び4.86 (2H,q、 −COzOHzOHa )
7.22 (IH,a、インダン7位水素)7.46
(IH,s、チアゾール4位水素)7.87 (LH,
m、インダン4,6位水素)8.70 (LH,s、チ
アゾール2位水素)実施例2.2−(5−チアゾリルメ
チル)−5−インダンカルボン酸ナトリウム 水酸化ナトリウム5.6りを水100fd、メタノール
50f!Ltの混液に溶かし、実施例1で製した2−(
5−チアゾリルメチル)−5−インダンカルボン酸エチ
ル2’lを加え、1.5時間加熱還流する。今後、メタ
ノールを減圧留去し。
J 8 (8H,t、 −0020H20H3)2.6
〜8.4 (7H,in、インダン1.2.8位水素及
び4.86 (2H,q、 −COzOHzOHa )
7.22 (IH,a、インダン7位水素)7.46
(IH,s、チアゾール4位水素)7.87 (LH,
m、インダン4,6位水素)8.70 (LH,s、チ
アゾール2位水素)実施例2.2−(5−チアゾリルメ
チル)−5−インダンカルボン酸ナトリウム 水酸化ナトリウム5.6りを水100fd、メタノール
50f!Ltの混液に溶かし、実施例1で製した2−(
5−チアゾリルメチル)−5−インダンカルボン酸エチ
ル2’lを加え、1.5時間加熱還流する。今後、メタ
ノールを減圧留去し。
残渣に濃塩酸を加えpH7とし、析出する粉末を濾葉す
る。この粉末を水にけん濁し、10%水酸化ナトリウム
水溶液を加えpH9とする。
る。この粉末を水にけん濁し、10%水酸化ナトリウム
水溶液を加えpH9とする。
減圧濃縮し、シロップ状として含水アセトニトリルを加
える。析出する結晶を濾葉し1表題化合物の結晶16.
49を得る。融点267〜280℃。
える。析出する結晶を濾葉し1表題化合物の結晶16.
49を得る。融点267〜280℃。
IH−NMRスペクトル(重水)δ:
2.8〜8.2 (7H,m、インダン1.2.8位水
素及び−(虻(1ン 7.18 (LH,cl、インダン7位水素)7.51
(LH,9,チアゾール4位水素)7.68 (LH
,s、インダン4位水素)7.68 (LH,a、イン
ダン6位水素)8.78 (LH,s、チアゾール2位
水素)元素分析値 Ct4H1zNO2SNzとして計
算値 C59,77、H4,80,N 4.98実験値
058.99. H4,27,N 4.92実施例
8.2−(1−イミダゾリルメチル)−5−インダンカ
ルボン酸エチル イミダゾール0゜5gをジメチルホルムアミド20−に
溶かし、50%水素化ナトリウム0.849を加え、8
0分間攪拌する。この溶液に、参考例2で製した2−(
p−)ルエンスルホニルオキシメチル)−5−インダン
カルボン酸エチル2.57をジメチルホルムアミド25
−に溶かした溶液を滴下する。室温で4時間攪拌後、減
圧濃縮し、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液80−を加え
、クロロホルム50−にて抽出する。抽出液を乾燥後、
減圧濃縮し、残渣をシリカゲル20gを用いてカラムク
ロマトにて精製し1表題化合物の油状物l、3gを得る
。
素及び−(虻(1ン 7.18 (LH,cl、インダン7位水素)7.51
(LH,9,チアゾール4位水素)7.68 (LH
,s、インダン4位水素)7.68 (LH,a、イン
ダン6位水素)8.78 (LH,s、チアゾール2位
水素)元素分析値 Ct4H1zNO2SNzとして計
算値 C59,77、H4,80,N 4.98実験値
058.99. H4,27,N 4.92実施例
8.2−(1−イミダゾリルメチル)−5−インダンカ
ルボン酸エチル イミダゾール0゜5gをジメチルホルムアミド20−に
溶かし、50%水素化ナトリウム0.849を加え、8
0分間攪拌する。この溶液に、参考例2で製した2−(
p−)ルエンスルホニルオキシメチル)−5−インダン
カルボン酸エチル2.57をジメチルホルムアミド25
−に溶かした溶液を滴下する。室温で4時間攪拌後、減
圧濃縮し、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液80−を加え
、クロロホルム50−にて抽出する。抽出液を乾燥後、
減圧濃縮し、残渣をシリカゲル20gを用いてカラムク
ロマトにて精製し1表題化合物の油状物l、3gを得る
。
IH−N M Rスペクトル(重クロロホルム)δ:1
.8 B (8H,t、 −cozca+cp )2.
4〜8.88 (5H,m、インダン1.2.3位水素
)/へ− 8,98(2H,d、 −C&−N、J )” 6(2
H2qr CjOzG少0H3)6.95 (LH,
s、イミダゾール4又は5位水素)7.09 (IH,
S、イミダゾール5又は4位水素)7.24 (IH,
a、インダン7位水素)7.49 (IH,s、イミダ
ゾール2位水素)?、8 q (1,H,a、インダン
6位水素)7.87 (IH,s、インダン4位水素)
実施例4.2−(1−イミダゾリルメチル)−5−イン
ダンカルボン酸 塩酸塩 実施例8で製したg−(1−イミダゾリルメチ/L/)
75−インダンカルボン酸エチル1.8りをメタノー
ル10−1水酸化ナトリウム0.+9゜水10−の混液
に加え1時間加熱還流する。減圧濃縮し、残渣に濃塩酸
を加えてpH8とする。
.8 B (8H,t、 −cozca+cp )2.
4〜8.88 (5H,m、インダン1.2.3位水素
)/へ− 8,98(2H,d、 −C&−N、J )” 6(2
H2qr CjOzG少0H3)6.95 (LH,
s、イミダゾール4又は5位水素)7.09 (IH,
S、イミダゾール5又は4位水素)7.24 (IH,
a、インダン7位水素)7.49 (IH,s、イミダ
ゾール2位水素)?、8 q (1,H,a、インダン
6位水素)7.87 (IH,s、インダン4位水素)
実施例4.2−(1−イミダゾリルメチル)−5−イン
ダンカルボン酸 塩酸塩 実施例8で製したg−(1−イミダゾリルメチ/L/)
75−インダンカルボン酸エチル1.8りをメタノー
ル10−1水酸化ナトリウム0.+9゜水10−の混液
に加え1時間加熱還流する。減圧濃縮し、残渣に濃塩酸
を加えてpH8とする。
析出する結晶を濾葉し、アセトンで洗浄1表題化合物の
遊離塩基の結晶1.09を得る。
遊離塩基の結晶1.09を得る。
これを10%塩化水素エタノール溶液と混合し、減圧乾
固する。得られた結晶をメタノール。
固する。得られた結晶をメタノール。
エーテル混液にて再結晶して表題化合物の結晶750■
を得る。融点258〜262℃。
を得る。融点258〜262℃。
IH−NMRスペクトル(ジメチルスルホキシド−山)
δ:2.6〜8.8 (5H,m、インダン1.2.8
位水素)4.85 (2H,a、 −aH2−Q )7
.32 (LH,a、インダン7位水素)7、7〜7.
98 (’4H,m、インダン4.6位水素。
δ:2.6〜8.8 (5H,m、インダン1.2.8
位水素)4.85 (2H,a、 −aH2−Q )7
.32 (LH,a、インダン7位水素)7、7〜7.
98 (’4H,m、インダン4.6位水素。
イミダゾール4,5位水素)
9.25 (]、H,s、イミダゾール2位水素)元素
分析値 C14H14N202・HCjとして計算値
060.88. H5゜42. N 10.05実
験値 G 60.51. H5,45,N 10.0
1実施例5 5−(1−イミダゾリルメチル)−2−イ
ンダンカルボン酸エチル 参考例8で製した5−(ヒドロキシメチル)−2−イン
ダシカルボン酸エチル4001119に塩化チオニル8
−を加え、15分間加熱還流する。
分析値 C14H14N202・HCjとして計算値
060.88. H5゜42. N 10.05実
験値 G 60.51. H5,45,N 10.0
1実施例5 5−(1−イミダゾリルメチル)−2−イ
ンダンカルボン酸エチル 参考例8で製した5−(ヒドロキシメチル)−2−イン
ダシカルボン酸エチル4001119に塩化チオニル8
−を加え、15分間加熱還流する。
反応液を減圧濃縮し、残渣にベンゼン80g1Ltを加
え減圧濃縮する。この様にして得た粗製の5−(クロロ
メチル)−2−インダンカルボン酸エチルをアセトニト
リル80−に溶かし、N−アセチルイミダゾール840
mgとヨウ化ナトリウム210■を加えて2時間加熱還
流する。反応液を減圧濃縮し、残渣に水50−とクロロ
ホルム50−を加え攪拌する。有機層を集め、水洗、乾
燥後、残渣をシリカゲル20gを用いてカラムク胃マド
にて精製し2表題化合物の油状物aoom9を得る。
え減圧濃縮する。この様にして得た粗製の5−(クロロ
メチル)−2−インダンカルボン酸エチルをアセトニト
リル80−に溶かし、N−アセチルイミダゾール840
mgとヨウ化ナトリウム210■を加えて2時間加熱還
流する。反応液を減圧濃縮し、残渣に水50−とクロロ
ホルム50−を加え攪拌する。有機層を集め、水洗、乾
燥後、残渣をシリカゲル20gを用いてカラムク胃マド
にて精製し2表題化合物の油状物aoom9を得る。
IH−N M Rスペクトル(重り四ロホルム)δ:1
.27 (8H,t、 −002(iH20H3)8.
0〜8.13 (5H,m、インダン1.2.8位水素
)4.1 ? (2H,ql −GOzOIbOHs
)5−07 (2H98,a)12−モJ)6.89
(IH,s、イミダゾール4又は5位水素)6.99
(IH,s、イミダゾール5又は4位水素)7.07
(LH,s、インダン4位水素)6.94 (LH,d
、インダン7位水素)7.10 (IH,d、インダン
6位水素)7.53 (LH,s、イミダゾール2位水
素)実施例6.5−(1−イミダゾリルメチル)−2−
インダンカルボン酸 塩酸塩 実施例5で製した5−(1−イミダゾリルメチル)−2
−インダンカルボン酸エチル800■をメタノール20
−1水20−9水酸化ナトリウム0.19と混合し、0
.5時間加熱還流する。
.27 (8H,t、 −002(iH20H3)8.
0〜8.13 (5H,m、インダン1.2.8位水素
)4.1 ? (2H,ql −GOzOIbOHs
)5−07 (2H98,a)12−モJ)6.89
(IH,s、イミダゾール4又は5位水素)6.99
(IH,s、イミダゾール5又は4位水素)7.07
(LH,s、インダン4位水素)6.94 (LH,d
、インダン7位水素)7.10 (IH,d、インダン
6位水素)7.53 (LH,s、イミダゾール2位水
素)実施例6.5−(1−イミダゾリルメチル)−2−
インダンカルボン酸 塩酸塩 実施例5で製した5−(1−イミダゾリルメチル)−2
−インダンカルボン酸エチル800■をメタノール20
−1水20−9水酸化ナトリウム0.19と混合し、0
.5時間加熱還流する。
減圧濃縮し、残渣に濃塩酸を加えてpH1とし減圧乾固
する。残渣を15%含水メタノール6−に溶かし、高速
液体カラムクロマトグラフィー(担体:μmボンダパ、
りC’19 m ウォーターズ社製)にて精製し、目
的物を含有する7ラクシヨンを集め、減圧乾固する。メ
タノール、エーテル混液より再結晶して表題化合物の無
色結晶250■を得る。融点186〜189℃。
する。残渣を15%含水メタノール6−に溶かし、高速
液体カラムクロマトグラフィー(担体:μmボンダパ、
りC’19 m ウォーターズ社製)にて精製し、目
的物を含有する7ラクシヨンを集め、減圧乾固する。メ
タノール、エーテル混液より再結晶して表題化合物の無
色結晶250■を得る。融点186〜189℃。
IH−NMRスペクトル(ジメチルスルホキシド−64
)δ:8.0〜8.8 (5H,m、インダン1.2.
8位水素)5−88 (2L 8.−ci−Q )’1
.24 (2H,s、インダン6.7位水素)7.29
(IH,8,インダン4位水素)7.67 (11(
、t、イミダゾール4又は5位水素)7.77 (IH
,t、イミダゾール5又は4位水素)9J 9 (IH
,s、イミダゾール2位水素)元素分析値 C14H1
4N202・nczとして計算値 060BB、 H
5,42,N 10.05実験値 C6024,H5,
45,N 10.12試験例 in vitro血小板T X A2生成抑制試験PR
P(多血小板血漿)の調製 体重280〜820gの雄性ウィスター命運系ラットよ
りペンドパルビタール麻酔下に心臓穿刺にてクエン酸加
血(血液9容に対して8.18%クエン酸ナトリウム1
容を添加)を採取し、室温、280X9で7分間遠心し
た。
)δ:8.0〜8.8 (5H,m、インダン1.2.
8位水素)5−88 (2L 8.−ci−Q )’1
.24 (2H,s、インダン6.7位水素)7.29
(IH,8,インダン4位水素)7.67 (11(
、t、イミダゾール4又は5位水素)7.77 (IH
,t、イミダゾール5又は4位水素)9J 9 (IH
,s、イミダゾール2位水素)元素分析値 C14H1
4N202・nczとして計算値 060BB、 H
5,42,N 10.05実験値 C6024,H5,
45,N 10.12試験例 in vitro血小板T X A2生成抑制試験PR
P(多血小板血漿)の調製 体重280〜820gの雄性ウィスター命運系ラットよ
りペンドパルビタール麻酔下に心臓穿刺にてクエン酸加
血(血液9容に対して8.18%クエン酸ナトリウム1
容を添加)を採取し、室温、280X9で7分間遠心し
た。
得られた上清(PRP)をppp(乏血小板血漿)で希
釈して、血小板数を5 X 10’i12’dに調整し
、以下の試験に用いた。pppとしてはPRP分離後の
残渣を1,500Xりで10分間遠心してその上清を用
いた。
釈して、血小板数を5 X 10’i12’dに調整し
、以下の試験に用いた。pppとしてはPRP分離後の
残渣を1,500Xりで10分間遠心してその上清を用
いた。
TXA2及びPG&生成反応とその測定検体溶液10μ
ノに上記のPRP 90μノを加え1分間振とうしたの
ち、この混合液の90 plをとって5mMのアラキド
ン酸すFリウム溶液10μlと合一し、室温で振とうし
た。5分間振とうしたのち、この混液の10μノをとっ
て100μMのフルルビプロ7エン溶液90μ!中に加
え反応を停止した。反応液を1000X9で5分間遠心
し、得られた上清中のTXBZ(TXA2の安定分解物
)とPGE2濃度をMorrisらのラジオイムノア、
セイ法(Proat&glandins 21゜771
.1981)に従って測定した。各検体及び試薬は生食
液又はメタノールに濃厚溶液となるように溶解し、生食
液で適当な濃度まで希釈して用いた。
ノに上記のPRP 90μノを加え1分間振とうしたの
ち、この混合液の90 plをとって5mMのアラキド
ン酸すFリウム溶液10μlと合一し、室温で振とうし
た。5分間振とうしたのち、この混液の10μノをとっ
て100μMのフルルビプロ7エン溶液90μ!中に加
え反応を停止した。反応液を1000X9で5分間遠心
し、得られた上清中のTXBZ(TXA2の安定分解物
)とPGE2濃度をMorrisらのラジオイムノア、
セイ法(Proat&glandins 21゜771
.1981)に従って測定した。各検体及び試薬は生食
液又はメタノールに濃厚溶液となるように溶解し、生食
液で適当な濃度まで希釈して用いた。
TXk合成抑制率を下記式にて算出し、TXk合成抑制
活性を、50%の抑制率を示す検体の濃度(r c5o
)で表わした。
活性を、50%の抑制率を示す検体の濃度(r c5o
)で表わした。
血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制により、 T
XBZのみならず、PGE4及びP G F2aの生成
が抑制されること(Hambergら、 Proc、
Nat。
XBZのみならず、PGE4及びP G F2aの生成
が抑制されること(Hambergら、 Proc、
Nat。
Acad、 8ci、 USA、υ、、 8824.1
974 )、逆に。
974 )、逆に。
T X A2合成酵素の欠乏又は抑制によりP G E
2゜P G F2.及びPGD2の生成が増加すること
(Defreynら、 Brat、 J、 Haem
atol、 49.29. 1981 )が知られてい
る。そこで、下記式にて、TXA2合成抑制の選択性指
標を算出し、TXA2合成酵素とシクロオキシゲナーゼ
の両酵素に対する作用の関係を示した。
2゜P G F2.及びPGD2の生成が増加すること
(Defreynら、 Brat、 J、 Haem
atol、 49.29. 1981 )が知られてい
る。そこで、下記式にて、TXA2合成抑制の選択性指
標を算出し、TXA2合成酵素とシクロオキシゲナーゼ
の両酵素に対する作用の関係を示した。
TXA2合成抑制の選択性指標
この数値が大きいほど、TXA2合成抑飼作用が強く、
シフ四オキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味する。
シフ四オキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味する。
試験例にて得られた本発明化合物の活性を下表に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1及びR^2の一方はカルボキシル基又は
低級アルコキシカルボニル基を、他方は次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ (式中、1は1〜5の整数を示す。)で表わされる基を
示す。〕で表わされる化合物及びその塩
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59147252A JPH062745B2 (ja) | 1984-07-16 | 1984-07-16 | インダン誘導体 |
PH31127A PH22076A (en) | 1983-08-25 | 1984-08-20 | Benzocycloalkane derivative |
YU1447/84A YU43583B (en) | 1983-08-25 | 1984-08-23 | Process for preparation of benzocycloalkane derivatives |
CA000461690A CA1253866A (en) | 1983-08-25 | 1984-08-23 | Benzocycloalkane derivatives |
EP84110139A EP0135177B1 (en) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Benzocycloalkane derivatives |
IE217084A IE58352B1 (en) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Benzocycloalkane derivatives |
AT84110139T ATE48416T1 (de) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Benzocycloalkanderivate. |
AU32381/84A AU547979B2 (en) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Heterocycloalkyl benzocycloalkane derivatives |
DE8484110139T DE3480652D1 (de) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Benzocycloalkanderivate. |
KR1019840005180A KR910008349B1 (ko) | 1983-08-25 | 1984-08-25 | 벤조사이클로알칸 유도체를 제조하는 방법 |
US06/644,284 US4665188A (en) | 1983-08-25 | 1984-08-27 | Certain [(1-imidazolyl)-lower-alkylene]-tetrahydronaphthalenecarboxylic acids or corresponding idan-carboxylic acids which are thromboxane A2 |
US06/901,694 US4777257A (en) | 1983-08-25 | 1986-08-29 | Certain tetrahydronaphthyl or indanylcarboxylates and derivatives thereof which inhibit the synthesis of thromboxane |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59147252A JPH062745B2 (ja) | 1984-07-16 | 1984-07-16 | インダン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6127969A true JPS6127969A (ja) | 1986-02-07 |
JPH062745B2 JPH062745B2 (ja) | 1994-01-12 |
Family
ID=15426023
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59147252A Expired - Lifetime JPH062745B2 (ja) | 1983-08-25 | 1984-07-16 | インダン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH062745B2 (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5927874A (ja) * | 1982-07-05 | 1984-02-14 | フアーミタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | 双環性化合物のn−イミダゾリル誘導体およびそれらの製造法 |
-
1984
- 1984-07-16 JP JP59147252A patent/JPH062745B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5927874A (ja) * | 1982-07-05 | 1984-02-14 | フアーミタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | 双環性化合物のn−イミダゾリル誘導体およびそれらの製造法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH062745B2 (ja) | 1994-01-12 |
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