JPS6127969A

JPS6127969A - インダン誘導体

Info

Publication number: JPS6127969A
Application number: JP14725284A
Authority: JP
Inventors: Soji Kanao; 金尾　宗史
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-07-16
Filing date: 1984-07-16
Publication date: 1986-02-07
Anticipated expiration: 2009-01-12
Also published as: JPH062745B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は次の一般式〔式中　Ｒ１及びＲ２の一方はカルボキシル基又は低級
アルコキシカルボニル基を、他方は次の一般式（式中、Ｓは１〜５の整数を示す。）で表わされる基を
示す。〕・で表わされる化合物及びその塩に関する。

（産業上の利用分野）本発明の式（Ｉ）の化合物は強力なトロンボキサンＡ２
（以下、　ＴＸＡ２）合成阻害作用を有しており、ＴＸ
Ａ２が関与する疾患１例えば狭心症、心筋梗塞等の虚血
性心疾患８脳血管障害及び血栓症等の予防又は治療薬と
して有用である。

（従来の技術）Ｔ　Ｘ　Ａ２は生体内でアラキドン酸より生合成される
生理活性物質である。さらに詳しく説明するとアラキド
ン酸はシクロオキシゲナーゼによってプロスタグランデ
ィンＧ２（以下、　Ｐ　Ｇ　Ｇ２）＋プロスタグランデ
ィンＨ２（以下、ＰＧＨ，、）となる。このＰＣＯ２と
Ｐ　Ｇ　Ｒ２から種々の酵素によりプロスタサイクリン
（以下、ＰＧＩ２）、プロスタグランデインＥ２（以下
、ｐＧｇｚ）、プロスタグランディンＦＲＩＺ　（以下
、ＰＧＦｉａ）及びＴＸＡ２等が産生される。Ｔ　Ｘ　
Ａ２の生理活性については強力な血小板凝集促進作用と
血管収縮作用が知られている。一部の狭心症患者では発
作時にＴＸＡ２の産生が充進する例が知られている。

（Ｍ、　Ｔａｄａら、　Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ＋　６
４巻６号、１１０７％。

１９８１年）ＴＸＡ２の産生を抑制する薬物としてはアスピリン、イ
ンドメサシン等を代表とするシクロオキシゲナーゼ阻害
薬とダシキシベン（４−（２−（１−イミダゾリル）エ
トキシ〕安息香酸塩酸塩）等を代表とするＴ　Ｘ　Ａ２
合成阻害薬が知られている。

前者のシクロオキシゲナーゼ阻害薬はＴＸＡ２の産生を
抑制すると向時にＰ　Ｇ　Ｉ２やＰ　Ｇ　Ｒ２等の他の
プロスタグランディン類の産生も阻害する。

Ｐ　Ｇ　Ｉ２はＴ　Ｘ　Ａ２と相反する生理活性、すな
わち強力な血小板凝集阻害作用と血管拡張作用を有して
いるので、ＰＧＩ２の生成抑制は狭心症、心筋梗塞等の
虚血性の疾患にとって好ましいとはいえない。一方、Ｔ
ＸＡ２合成酵素阻害薬はＴＸＡ２の産生は抑制するが、
他のプロスタグランディン類、すなわちＰＧＩ２．ＰＧ
Ｉ２等の産生量をむしろ増加するので虚血性の疾患には
後者がより好ましいといえる。

しかしながら、既知のＴ　Ｘ　Ａ２合成酵素阻害薬であ
るダシキシベンもより高濃度ではシクロオキシゲナーゼ
阻害作用を発現する。従って、より選択性の高いＴＸＡ
２合成阻害作用を有する化合物が望まれる。

本発明者らは、従来のＴ　Ｘ　Ａ２合成抑制作用を有す
る化合物のかかる欠点を克服すべく鋭意検討した結果本
発明を完成した。

すなわち１本発明は一般式（Ｉ）の化合物及びその塩に
関するものである。

塩としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸及びフマル！
、　酒石酸、マレイン酸、コハク酸。

シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、又Ｒ１が水
素原子である場合にはカルボキシル基のナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩及びカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ土類金属塩があげられる。

一般式（Ｉ）の化合物は置換基の定義から、以下の式（
Ｉａ）、　（Ｉｂ）、　（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物
を包含する。

（工α）ＣＢ）（，１ｃ）　　　　　　　　　　　（Ｌｌ）（式中　１
３は低級アルキル基又は水素原子を示し、ルは前記に同
じである。）次に、これらの化合物の製造法について説明する。

ａ）式（Ｉａ）の化合物の製造法（■）（ＴＡ′）（式中、Ｒ４は低級アルキル基を、　　Ｘｉはアリール
スルホニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基又は
ハｐゲン原子を表わし、聾は前記に同じである。）アリールスルホニルオキシ基としてはｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基等が又、アルキルスルホニルオキシ基と
してはメタンスルホニルオキシ基等があげられる。

即ち１式（２）の化合物をジメチルホルムアミド中水素
化ナトリウムもしくはカリウム第三級ブトギシドの存在
下イミダゾールと反応させるか或いは１式（ト）の化合
物をエタノール等のアルコール中ナトリウムアルコキシ
ドの存在下イミダゾールと反応させることにより式（Ｉ
ａ’）の化合物を製造することができる。

又２式（Ｉａ’）の化合物は以下のようにして製造する
ことも可能である。

（Ｖン　　　　　　　　　　　ＣＷ）（式中、Ｗ及びルは前記に同じであり　ＢＳはアシル基
を、　ｘ２はハロゲン原子を表わす。）即ち２式（Ｖ）
の化合物を無溶媒又はベンゼン。

トルエン等の溶媒中ハロゲン化チオニル、ハロゲン化リ
ン等のハロゲン化剤等と処理すると弐帖）の化合物が生
成する。これをアセトニトリル。

テトラヒドロフラン等の溶媒中、１−アセチルイミダゾ
ール、１−プロピオニルイミダゾール。

１−ベンゾイルイミダゾール等の１−アシルイミダゾー
ルと室温より溶媒の沸点までの温度で反応させることに
より目的とする式（Ｉａ’）の化合物を製造することが
できる。

得られた式（Ｉａ’）　　の化合物を塩酸、硫酸等の無
機酸又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リを用いて加水分解することにより式（Ｉａ）において
−が水素原子である化合物を製造することができる。

ｂ）式（ｘｂ）の化合物の製造法（■）（Ｘ’）（式中、　Ｘ＋、　Ｘｓ、　Ｒ’、　Ｒ’及ｊＦｓＧ：
！前記Ｌ−同シである。）即ち１式（ロ）又は式（４）の化合物を前述の式（ｌ／
）の製造法と同様に処理することにより式（Ｉｔ（）の
化合物を製造することができる。得られた式（エビ）の
化合物を前述の加水分解法と同様に処理することにより
式（Ｉｂ）においてＲ３が水素原子である化合物を製造
することができる。

Ｃ）式（Ｉｃ）の化合物の製造法（ｘ）（ｘｌ：）（工Ｃ′）（式中、Ｗ及び聾は前記に同じである。）即ち１式（１
）の化合物をジクロロメタン中臭素及びジオキサンの複
合体と処理し、得られる生成物をアルコール中チオ尿素
と処理すると式（至）の化合物が生成する。これをジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等の溶媒の存在下亜硝酸第三級ブチルの如き
亜硝酸エステルと反応させることにより式（Ｉｃ’）　
の化合物を製造することができる。

又１式’（Ｉｃ’）の化合物は以下のような方法で製造
することも可能である。即ち９式（２）の化合物をテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒
の存在下塩化第二銅の如きノ１ｐゲン化第二銅及び亜硝
酸第三級ブチルの如き亜硝酸エステルと反応させるか、
或いは無機酸中亜硝酸す）　ＩＪウム等の亜硝酸の金属
塩を反応させ９次いで塩化第一銅の如きハロゲン化第−
銅と処理する。生成する化合物を酢酸、プロピオン酸等
の有機酸中で亜鉛、錫、鉄等の金属と処理することによ
り目的とする式（Ｉｃ’）　の化合物を製造することが
できる。

得られた式（Ｉｃ’）の化合物を前述の加水分解法と同
様に処理することにより式（Ｉｃ）においてＲ３が水素
原子である化合物を製造することができる。

ｄ）式（ｌａ）の化合物の製造法（Ｍ’ｊ　　　　　　　　　　Ｇ［）（１４’）（式中、Ｒ４及びルは前記に同じである。）即ち２式（
２）の化合物を前述の式（Ｉｃ’）の化合物の製造法と
同様に処理することにより式（工ａ’）の化合物を製造
することができる。

得られた式（Ｉｄ’）の化合物を前述の加水分解法と同
様に処理することにより式（Ｉｄ）においてＲ３が水素
原子である化合物を製造することができる。

（発明の効果）本発明の式（１）の化合物は強力なＴ　Ｘ　Ａ２合成阻
害作用を有する。その活性の強度についてはラット血液
より得られる多血小板血漿（ＰＲＰ）にアラキドン酸を
添加して産生されるＴ　Ｘ　Ａ２の安定代謝物であるト
ロンボキサンＢ２（以下ＴＸＢ２）の産生量を特異的放
射免疫分析法（ラジオイムノアッセイ法ＣＲＩＡ法〕）
にて測定し。

無投与群と比較してＴＸＡ２合成に対する５０％阻止モ
ル濃度（ｒ　ｃ５ｏ値）を求めた。また、ＴＸＡ２合成
抑制に対する選択性については次に述べる方法により求
めた。シクロオキシゲナーゼを阻害するとＰＧ融の産生
量が減少するが、ＴＸＡ２合成酵素を阻害するとＰ　Ｇ
　Ｒ２の産生量は増加するので、先のＴＸＢ２産生量を
測定する際にＰ　Ｃｒ　Ｒ２の産生量を測定し、無投与
群のそれと比較してＰ　Ｇ　Ｒ２産生増加量を求める。

これとＴＸＢ２産生抑制量との比を求めてこれをＴＸＡ
２合成抑制の選択性指標とした。この指標が大きい程Ｔ
　Ｘ　Ａ２合成抑制の選択性が高いことを意味する。

本発明の化合物は既知のＴＸＡ２合成酵素阻害薬のダシ
キシベンに比して強力でかつ選択性に優れたＴ　Ｘ　Ａ
２合成阻害作用を有していた。

以下１本発明を参考例、実施例及び試験例によって説明
する。

本発明化合物の各原料化合物はそれぞれ新規化合物であ
り、それらの代表的製造法を以下の参考例に示す。

参考例１．．２−（２−ホルミルエチル）−５−インダ
ンカルボン酸エチル（１）　　２−インダンカルボン酸エチル２．２−イン
ダンジカルボン酸１１．７９を２００℃に３０分間加熱
する。発泡が鎮まった後、冷却し、エタノール１５０ｇ
ｎｔに溶かし、濃硫酸４−を加えて４時間加熱還流する
。反応液を減圧濃縮し、残渣を炭酸カリウム水溶液にて
中和し、クロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後、減圧濃縮して表題化合物の油状物９．４２を得る
。

”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ：１．２
５　（８Ｈ，ｔ、　−ＣＯ２ＣＨ２０Ｈ３）８．２２　
（５Ｈ，ｍ、インダン１，２．８位水素）４．１３　（
２Ｈ，ｑ、−ｃｏ２ｃａ、ｃＨ３）７．１２（４１Ｈ，
Ｓ、芳香環水素）（２）２−（ヒドロキシメチル）インダン（１）で製し
た化合物８．５りを第三級ブタノール５０−”に溶かし
、水素化ホウ素ナトリウム１．７５りを加える。このけ
ん濁液を加熱還流し。

メタノール１０−を１時間を要して滴下する。

滴下後、１時間還流した後、水を加え過剰の水素化ホウ
素ナトリウムを分解し、減圧濃縮する。

残渣をクロロホルムにて抽出し、抽出液を水洗。

乾燥後、減圧濃縮して表題化合物の油状物８．４９を得
る。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（重クロロホルム）δ：２
．４５〜８．８０　（５）！、　ｍ、インダン１．２．
８位水素）８．６７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−６，８Ｈｚ、
　−０Ｈｚ−ＯＨ）７．１０　（４Ｈ，ｓ、芳香環水素
）（８）２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシメチル）イ
ンダン（２）で製した化合物１４２ｇをピリジン１．５１に溶
かす。これを氷冷し、０℃にてパラトルエンスル、ホン
酸クロリド２７４９を３０分を要して少量づつ加える。

０〜５°Ｃで３時間攪拌後。

氷室に一夜放置する。反応液を氷水８１に注加し、析出
する結晶を濾葉する。この結晶をクロロホルム２１に溶
かし希硫酸５０．０ｍｌ、次に水８００−で洗浄し、乾
燥後、減圧濃縮し、残液をイソプロピルエーテルより結
晶化させ２表題化合物の無色結晶２８２りを得る。融点
９５〜９７℃。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（重クロロホルム）δ：２
．４４　（８Ｈ，ｓ、　−Ｃ；Ｈｓ　）２．５〜３．２
５　（５Ｈ，ｍ、インダン１．２．８位水素）４．０８
　（１，ｄ、　−Ｇ患−ｏｓｏ２−　）７．１８　（４
Ｈ，ｓ、インダン４．５．６．７位水素）ルナトリウム２８９をエタノール１．５ノに溶かし９次に
マロン酸エチル２０９ｇを加える。室温にて８０分間攪
拌した後、（３）で製した化合物２８２ｇを加え１６時
間加熱還流する。今後。

析出物を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣に希塩酸５
００−とクロロホルム１ノを加え、攪拌しクロロホルム
層を分取する。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液５００−で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮する。得
られた油状物を水酸化ナトリウム１５６９．エタノール
４０〇−及び水１ノの混液に加え、１．５時間加熱還流
する。今後９反応液をクロロホルムで洗浄する。水層を
分取し、濃塩酸にて酸性とし。

酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧
濃縮し、淡黄色結晶１６０ｇを得る０得うした２−（２
−インダニルメチル）マロン酸の粗製結晶を２２０℃に
加熱した油浴中で加熱する。発泡が鎮まった後、約８０
分間冷却し。

エタノール’７００ｇｎｔ、濃硫酸８０−を加えて１６
時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し。

残渣に炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ク
ロロホルム７００−にて抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、減圧濃縮する。残液を減圧蒸留し、　ｂｐ８ｓａｌ
Ｈｇ　　１８７〜１８９℃の留分を集め１表題化合物の
無色油状物１２８ｇを得る。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（重クロロホルム）δ：１
．２　ａ　（８Ｈ，、ｔ、−ａｏｚｃＨ２ａＨｓ）１．
８７　（２Ｈ，ｔ、−ｃＢａ七−ｃｏｚ−）２．２８〜
８．２４　（７Ｈ，インダン１．２．８位水素及び−ａ
Ｈ２ａｏｚ−）４．１１　（２Ｈ，Ｑ、　−ｃｏ２−０１ｂＣｉＨａ　
）７．１　（４Ｈ，ｓ、インダン４．５．６．　’７位
水素）（５）２−（３−ヒトフキジプロピル）インダン
（４）で製した化合物１２８９と水素化ホウ素ナトリウ
ム５８ｇを第三級ブタノール１ノに懸濁り、１００〜１
１０℃に加熱する。この中にメタノール２１１−を滴下
した後、２０分間加熱還流する。今後、１０％塩酸５０
０−を加え減圧濃縮する。残渣をクロロホルムにて抽出
し。

抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して表題化合物の油状
物９９９を得る。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトＡ／（重クロロホルム）δ：１．
４０〜１．８５　（４Ｈ，ｍ、　−ＣＨｐ−０％−ＣＨ
ｚＯＨ）２．２０〜Ｌ２０　（６Ｈ，ｍ、インダン１．
２．８位水素及び０Ｈ）８．５０〜８．７０　（２Ｈ，ｍ、　−０ＨｐＯＨ）７
．００〜７．２５　（４Ｈ，ｍ、インダン４．５．６．
７位水素）（６）２−（８−ヒトフキジプロピル）−５
−インダンカルボン酸エチル −（５）で製した化合物１５５ｇを１，２−ジクロロエ
タン１ノに溶かし氷冷する。無水塩化アルミニウム２４
６ｇを少しづつ加える。次にアセチルク四リド９９ｇＩ
Ｌｔを滴下する。滴下後、１０分間攪拌し２反応液を氷
水中に注加し、濃塩酸８０ｇＬｔを加え、クロロホルム
にて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。

得られる油状物をジオキサン１．５１に溶解し氷冷する
。

これに臭素１１８−を水酸化ナトリウム２４８り及び水
２ノよりなる溶液中に滴下して調整した次亜臭素酸ナト
リウム水溶液を１０℃にて滴下する。滴下後、１０℃以
下にて１時間攪拌した後、室温にて８時間攪拌後１反応
液を酢酸工・チルにて洗浄する。水層を分取し、濃塩酸
を加え酸性とし、析出する結晶を濾葉する。

得られた結晶にエタノール３００ｍ、濃硫酸８０−を加
えて１２時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残液
を炭酸カリウムにて中和し酢酸エチルにて抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ル１．５７９を用いてカラムクロマトにて精製し９表題
化合物の油状物１１２ｇを得る。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ｃＤａｔｓ　）δ：１．
８７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ’７．２Ｈ２，−ｃｏ２ＣＨ２
ａＨｓ　）８．５０〜８．７０４４Ｈ，ｍ、　−ＣＨｚ
ＯＨ）４−８４　（２Ｈｒ　（１３Ｊ−’ｌ−２Ｈｚ、
−００２ＣＨｚＯ）Ｉｇ　）７．１８　（ＩＨ，ｃｔ、
インダン７位水素）？、、５　（１〜７．９０　（２Ｈ
，ｍ、インダン４，６位水素）この他に１．８〜８．５
に９Ｈ分のシグナルが認める。

（γ）　　ｚ−（ｚ−ホルミルメチＡ／）−ｓ−インダ
ンカルボン酸エチル（６）で製した化合物５７９をジク四ロメタン８００−
に溶かす。これをピリジニウムクロロクロメート７４ｇ
をジクｃｌ田メタン８００−にけん濁した溶液に滴下す
る。室温にて１．５時間攪拌し、エーテル１１と石油エ
ーテル５００ｄを加えて攪拌し、不溶物を傾斜法にて除
去し。

減圧濃縮する。残渣をシリカゲル４００ｇを用いてカラ
ムクロマトにて精製し２表題化合物の淡黄色油状物５８
ｇを得る。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（重りロνホルム）δ：１
．４６　（８Ｈ，ｔ、　−ＧＯ２０ＨｚＯＨｓ　）１．
８９　（２Ｈ，ｔ、　−ＧＨｚＯ）！２０ＨＯ）！！、
２〜８．４　（７Ｈ，ｍ、インダンｌ、　２．　ｉｌ１
位水素及び−ＧＨｚＯＨＯ）４−８５　（ｇＨｔ　ｑｗ　−ＣＣ）ｘＯＨ２０Ｈｓ　
）７．２１　（１ｍ（、ｄ、インダン７位水素）７．８
４　（ＩＨ，ｓ、インダン４位水素）７．８４　（１）
１．　ａ、インダン６位水素）９．８１　（ＩＨ，ｔ、
　−ＣｔＨＯ）参考例２．２−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシメチル）−５−インダンカルボン酸エチル（１
）　　５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）インダン５−ブロモ−２−インダンカルボン酸エチル５．５ｇを
テトラヒドロ７ラン１００−に溶かす。

これを、水素化リチウムアルミニウム０．７りをテトラ
ヒト０７ラン１０　Ｑｇｎｔにけん濁した中に滴下する
。１時間攪拌後、氷冷し、水Ｑ、７ｗ４゜１５％水酸化
す）　ＩＪウム水溶液Ｑ、７ｍ、水２．１−を順次滴下
し、不溶物を濾去する。濾液を減圧濃縮し、残渣をクロ
ロホルムにて抽出する。

抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲ／Ｌ／８０９を用いてカラムクロマトにて精
製し２表題化合物の油状物４．４ｇを得る。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（重りロ資ホルム）δ：２
．５〜ａ、３　（５Ｈ，ｍ、インダン１．２．８位水素
）８．６４　（２Ｈ，ｄ、　−０！！２０Ｈ）７．０４
　（ＬＨ，ｄ、インダン７位水素）７．２６　（ＩＨ，
ｄ、インダン６位水素）７．３１　（ＩＨ，ｓ、インダ
ン４位水素）（２）２−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシメチル）−５−ブロモインダン（１）で製した化合物４．４ｇをジヒドロピラン１．７
ｇと混合し、濃塩酸８滴を滴下する。８０分間攪拌した
後、−夜室温に放置する。これをベンゼン５０−に溶か
し、炭酸カリウム水溶液５０−を加え攪拌する。ベンゼ
ン層を分取し。

乾燥後、減圧濃縮する。残液をシリカゲル２０りを用い
てカラムクロマトにて精製し１表題化合物の油状物５．
２ｇを得る。

ＩＨ−１１Ｍ　Ｒスペクトル（重りｐロホルム）δ：１
．４〜ｚ、ｏ　（６Ｈ，Ｉｌｌ、テトラヒドロピラン８
．４．５位水素）Ｌ５〜８．１！　（５８，ｍ、インダンｌ、　２．８位
水素）８．２５〜８．６２　（２）１．　ｍ、テトラヒ
ドロピラン６位水素）゛８．６２〜４．０　（２Ｈ，１１，−０Ｈ２−ｏ−（）
）４．５８　（ＩＨ，ｓ、テトラヒドロピラン２位水素
）７．０８　（ＩＨ，＋１．インダン７位水素）７．２
５　（１鴇ｄ、インダン６位水素）７．８０　（ＩＨ，
ｓ、インダン４位水素）（６）　２−（ヒドロキシメチ
ル）−５−インダンカルボン酸エチルマグネシウム１．６ｇをテトラヒドロフラン２０−にけ
ん濁し加熱還流する。これに、（２）で製した化合物５
．２９と臭化エチル８．６ｇをテトラヒト０７ラン８０
−に溶かした溶液を窒素気流下に滴下する。２時間窒素
気流下に加熱還流した後、ドライアイス上に注加し、８
０分間攪拌する。反応液に濃塩酸２５−及び水２５ｍ１
を加え酢酸エチルにて抽出する。ｍ出液を水洗。

乾燥後、減圧濃縮し、残渣にエタノール５〇−及び濃硫
酸２−を加えて８時間加熱還流する。

反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルにて抽出する。

抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲル８０ｇを用いてカラムクロマトにて精製し
て１表題化合物の油状物１．５２を得る。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（重クロロホルム）δ：１
．８８　（８Ｈ，ｔ、　−ｃｏ２ａＨｚ　Ｃ１Ｈ３）２
．５〜８．２　（５Ｈ，ｍ、インダン１．２．８位水素
）８．６５　（２Ｈ，ｄ、　−０％ＯＨ）４．８５　（
２Ｈ，ｑ、−００２０生ＯＨ，）７．２３　（ＩＨ，＋
１．インダン７位水素）７．８４　（ＩＨ，ａ、インダ
ン６位水素）７．８７　（ＩＨ，ｓ、インダン４位水素
）（４）２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）
−５−インダンカルボン酸エチル（８）にて製した２−（ヒドロキシメチル）−５−イン
ダンカルボン酸エチル１．５ｇをピリジン２０艷に溶か
し氷冷し、これにパラトルエンスルホニルクロリド２．
０ｇを少量づつ加える。氷室に４夜放置後９反応液を氷
水中に注加し、りｐ０ホルム１００−にて抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して表題化合物の油状物
２．５９を得る。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ：１．８
７　（８Ｈ，ｔ、　−Ｃ；０２ＧＨ＠ＣＨ，３）２．４
４　（８Ｈ，ａ、　−〇Ｈｚ　）２．５〜８．２　（５
Ｈ，ｍ、インダン１．２．８位水素）４．０２　（２Ｈ
，ｄ、　−０ＨｚＯ８Ｏ２−）４．８５　（２Ｈ１ｑ＋
　−ｃ　０２０　ｈ　ＯＨ３）７．１〜７．９　（７Ｈ
，ｍ、芳香環水素）参考例８．５−（ヒドロキシメチル
）−２−インダンカルボン酸エチル（１）２−（５−ブロモインダンー２−イル）＝４．４
−ジメチルオキサゾリン５−ブロモ−２−インダンカルボン酸：ａ、９（ｉと２
−アミ７−２−メチル−１−プロパツール２ｇをキシレ
ン１００ｇＮｔに加え、ディーン・スタルクの装置をつ
け加熱還流し、水を留去する。

２４時間還流後、減圧濃縮する０残渣に水２〇−を加え
、クロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
減圧濃縮して残液をシリカゲル８０ｇを用いてカラムク
ロマトにて精製し。

表題化合物の油状物８ｇを得る。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｆｌスペクトル（重りｏ四ホルム）δ：
１．２７　（６Ｈ，ｓ、　−０Ｈ３Ｘ　２　）３．０〜
ｔ３．４　（５Ｈ，ｍ、インダン１．２．８位水素）８
．９４　（２Ｈ，ｓ、オキサゾリン５位水素）７．０５
　（ＩＨ，ｄ、インダン７位水素）７．２７　（ＩＨ，
ａ、インダン６位水素）７．８２　（ＬＨ，ｓ、インダ
ン４位水素）（２）　　２−（４，４−ジメチルオキサ
ゾリン−２−イル）−５−インダンアルデヒド（１）で製した化合物８ｇと臭化エチル２．２ｇをテト
ラヒドロ７ラン８ｏ−に溶かし、これを窒素ガス気流下
マグネシウム０．７りとテトラヒドロ７ラン１０ｇ１ｔ
の還流溶液中に滴下する。１時間還流した後氷冷し、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド８９とテトラヒドロフラン
ＩＯ−の混液を滴下し、室温にて８０分間攪拌、続いて
１時間加熱する。今後、飽和塩化アンモニウム水溶液中
に注加し、酢酸エチル５ＱｇＬｔにて抽出する。

抽出液を乾燥後、減圧濃縮する。残液をシリカゲル８０
ｇを用いてカラムクロマトにて精製し。

油状の表題化合物１６０ｇを得る。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（重りｐロホルム）δ：１
．２８　（６Ｈ，！Ｉ、　−０Ｈ３Ｘ　２　）８．８１
　（５Ｈ，ｍ、インダン１．２．８位水素）３．９５　
（２Ｈ，ｓ、オキサゾリン５位水素）７．８５　（ＩＨ
，＋１．インダン７位水素）７．６　ｓ　（ＩＨ，＋１
．インダン６位水素）７．７８　（ＩＨ，８，インダン
４位水素）９．９６　（ＩＨ，ｓ、　−０ＨＯ）（８）　　５−ホルミル−２−インダンカルボン酸エチ
ル（２）で製した化合物１．０ｇをエタノール５０ｄ。

濃硫酸２−と混合し、４時間加熱還流する。反応液を減
圧濃縮し、残渣に氷水５０−を加え。

クロロホルム１００ｇｎｔにて抽出する。抽出液を減圧
濃縮し、残液をシリカゲル８０ｇを用いてカラムクロマ
トにて精製し、油状の表題化合物０．５ｇを得る。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（重クロロホルム）δ：１
．２９（８Ｈ，ｔ、　−ｃｏ２０Ｈ２ｃＨａ　）３．８
　（５Ｈ，ｍ、インダン１，２．８位水素）４．１９　
（２）１．　ｑ、−００２０隻ＯＨ，）７．８５　（Ｉ
Ｈ，ｄ、インダン７位水素）７．６９　（ＬＨ，ｃｌ、
インダン６位水素）７．７８　（ＬＨ，ｇ、インダン４
位水素）９．９６　（ＩＨ，ｓ、　−ＣＨｏ　）（４）
　５−（ヒドロキシメチル）−２−インダンカルボン酸
エチル（３）にて製した化合物０．５ｇをエタノ−／Ｉ／８〇
−に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム０．１９を加え、
室温にて２時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に
水２０−を加えて攪拌し、クロロホルム５０−にて抽出
する。抽出液を乾燥後減圧濃縮して油状の表題化合物０
．４りを得る。

実施例１．２−（５−チアゾリルメチル）−５−インダ
ンカルボン酸エチル（１）２−（２−アミノチアゾール−５−イルメチル）
−５−インダンカルボン酸エチル臭素０．１５４をジオ
キサン０．４８−に滴下スる。反応液をジクロロメタン
２−に溶解する。

この溶液を、参考例１で製した２−（２−ホルミルエチ
ル）−５−インダンカルボン酸エチル０．７９をジクロ
ロメタン５−に溶かした溶液中に一１０℃で窒素気流下
に約８時間を要して滴下する。滴下後−１０℃にて１時
間攪拌し、炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
にて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮し。

粗製の２−（２−ブロモ−２−ホルミルエチル）−５−
インダンカルボン酸エチルの油状物を得る。

この油状物をエタノール８０−に溶かし、チオ尿素２８
０■を加え４時間加熱還流する。減圧濃縮し、残渣に炭
酸カリウム水溶液２０−を加え、クロロホルムにて抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残留油状物
をシリカゲル１０ｇを用いてカラムクロマトにて精製し
て表題化合物の油状物５２−θ■を得る。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（重クロロホルム）δ：１
．８８　（８Ｈ，ｔ、　−ＣＱ２ＧＨ２ＯＨｓ　）２．
６１　（ＬＨ，ｍ、インダン２位水素）２．７６　（４
Ｈ，ｍ、インダン１．８位水素）６．７７　（ＩＨ，ｓ
、チアゾール４位水素）７．２２　（ＩＨ，ｃｌ、イン
ダン７位水素）７．８４．　（ＩＨ，ｄ、インダン６位
水素）７．８６　（ＩＨ，ｓ、インダン４位水素）（２
）２−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−５
−インダンカルボン酸エチル塩化第二銅２６．６ｇをア
セトニトリル５０〇−に加え１次に亜硝酸第三級ブチル
２５９を加える。この溶液を６０℃に加温し、（１）で
製した２−（２−アミノチアゾール−５−イルメチル）
−５−インダンカルボン酸エチル５０９をアセトニトリ
ル２００−に溶かした溶液を滴下する。

滴下後、更に６０℃で加温攪拌し２発泡が鎮まった後約
゛１５分間冷却し、１５％塩酸８０〇−を加える。クロ
ロホルムにて抽出し、抽出液を乾燥後、減圧濃縮する。

残渣をシリカゲル８００９を用いカラムクロマトにて精
製し２表題化合物の油状物４４９を得る。

”Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（重クロロホルム）δ：Ｎ
：８　Ｂ　（８Ｈ＋　ｔｔ　−ＱＣ）ｚｃ鴇ＣＨａ　）
２．６〜８．４　（７Ｈ，ｍ、インダン１．２．８位水
素及び４．８６　（２Ｈ，ｑ、−ＧＯ２Ｃｊ曵ＣＨ３）
７、ｇ　１　（ＩＨ，ａ、インダン７位水素）１．２６
　（１）！、　ｓ、チアゾール４位水素）７．８５　（
２）１．　ｍ、インダン４，６位水素）（ｓ）ｇ−（ｓ
−チアゾリルメチル）−５−インダンカルボン酸エチル亜鉛末２０ｇを５％塩酸１００−に加え、１分間攪拌し
た後、濾葉し水及びメタノールにて洗浄する。この亜鉛
末を、（２）で製した２−（２−クロロチアゾール−５
−イルメチル）−５−インダンカルボン酸エチル４４９
を酢酸７０〇−に溶かした溶液の還流している中に少量
づつ加えた後９反応液を４時間加熱還流する。今後不溶
物を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣に水２　ｏ　ｏ
ｗ、クロロホルム５００−を加え２次いで炭酸カリウム
を加えてアルカリ性とし、不溶物を濾去する。濾液のク
ロロホルム層を分取し、乾燥後、減圧濃縮する。残渣を
シリカゲル８００ｇを用いてカラムクロマトにて精製し
て表題化合物の勲色結晶２７ｇを得る。融点４７〜４９
℃。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（重クロロホルム）δ：Ｉ
Ｊ　８　（８Ｈ，ｔ、　−００２０Ｈ２０Ｈ３）２．６
〜８．４　（７Ｈ，ｉｎ、インダン１．２．８位水素及
び４．８６　（２Ｈ，ｑ、　−ＣＯｚＯＨｚＯＨａ　）
７．２２　（ＩＨ，ａ、インダン７位水素）７．４６　
（ＩＨ，ｓ、チアゾール４位水素）７．８７　（ＬＨ，
ｍ、インダン４，６位水素）８．７０　（ＬＨ，ｓ、チ
アゾール２位水素）実施例２．２−（５−チアゾリルメ
チル）−５−インダンカルボン酸ナトリウム水酸化ナトリウム５．６りを水１００ｆｄ、メタノール
５０ｆ！Ｌｔの混液に溶かし、実施例１で製した２−（
５−チアゾリルメチル）−５−インダンカルボン酸エチ
ル２’ｌを加え、１．５時間加熱還流する。今後、メタ
ノールを減圧留去し。

残渣に濃塩酸を加えｐＨ７とし、析出する粉末を濾葉す
る。この粉末を水にけん濁し、１０％水酸化ナトリウム
水溶液を加えｐＨ９とする。

減圧濃縮し、シロップ状として含水アセトニトリルを加
える。析出する結晶を濾葉し１表題化合物の結晶１６．
４９を得る。融点２６７〜２８０℃。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（重水）δ：２．８〜８．２　（７Ｈ，ｍ、インダン１．２．８位水
素及び−（虻（１ン７．１８　（ＬＨ，ｃｌ、インダン７位水素）７．５１
　（ＬＨ，９，チアゾール４位水素）７．６８　（ＬＨ
，ｓ、インダン４位水素）７．６８　（ＬＨ，ａ、イン
ダン６位水素）８．７８　（ＬＨ，ｓ、チアゾール２位
水素）元素分析値　Ｃｔ４Ｈ１ｚＮＯ２ＳＮｚとして計
算値　Ｃ５９，７７、Ｈ４，８０，Ｎ　４．９８実験値
　０５８．９９．　　Ｈ４，２７，Ｎ　４．９２実施例
８．２−（１−イミダゾリルメチル）−５−インダンカ
ルボン酸エチルイミダゾール０゜５ｇをジメチルホルムアミド２０−に
溶かし、５０％水素化ナトリウム０．８４９を加え、８
０分間攪拌する。この溶液に、参考例２で製した２−（
ｐ−）ルエンスルホニルオキシメチル）−５−インダン
カルボン酸エチル２．５７をジメチルホルムアミド２５
−に溶かした溶液を滴下する。室温で４時間攪拌後、減
圧濃縮し、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液８０−を加え
、クロロホルム５０−にて抽出する。抽出液を乾燥後、
減圧濃縮し、残渣をシリカゲル２０ｇを用いてカラムク
ロマトにて精製し１表題化合物の油状物ｌ、３ｇを得る
。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（重クロロホルム）δ：１
．８　Ｂ　（８Ｈ，ｔ、　−ｃｏｚｃａ＋ｃｐ　）２．
４〜８．８８　（５Ｈ，ｍ、インダン１．２．３位水素
）／へ− ８，９８（２Ｈ，ｄ、　−Ｃ＆−Ｎ、Ｊ　）”　６（２
Ｈ２ｑｒ　　ＣｊＯｚＧ少０Ｈ３）６．９５　（ＬＨ，
ｓ、イミダゾール４又は５位水素）７．０９　（ＩＨ，
Ｓ、イミダゾール５又は４位水素）７．２４　（ＩＨ，
ａ、インダン７位水素）７．４９　（ＩＨ，ｓ、イミダ
ゾール２位水素）？、８　ｑ　（１，Ｈ，ａ、インダン
６位水素）７．８７　（ＩＨ，ｓ、インダン４位水素）
実施例４．２−（１−イミダゾリルメチル）−５−イン
ダンカルボン酸　塩酸塩実施例８で製したｇ−（１−イミダゾリルメチ／Ｌ／）
　７５−インダンカルボン酸エチル１．８りをメタノー
ル１０−１水酸化ナトリウム０．＋９゜水１０−の混液
に加え１時間加熱還流する。減圧濃縮し、残渣に濃塩酸
を加えてｐＨ８とする。

析出する結晶を濾葉し、アセトンで洗浄１表題化合物の
遊離塩基の結晶１．０９を得る。

これを１０％塩化水素エタノール溶液と混合し、減圧乾
固する。得られた結晶をメタノール。

エーテル混液にて再結晶して表題化合物の結晶７５０■
を得る。融点２５８〜２６２℃。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシド−山）
δ：２．６〜８．８　（５Ｈ，ｍ、インダン１．２．８
位水素）４．８５　（２Ｈ，ａ、　−ａＨ２−Ｑ　）７
．３２　（ＬＨ，ａ、インダン７位水素）７、７〜７．
９８　（’４Ｈ，ｍ、インダン４．６位水素。

イミダゾール４，５位水素）９．２５　（］、Ｈ，ｓ、イミダゾール２位水素）元素
分析値　Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２０２・ＨＣｊとして計算値　
０６０．８８．　　Ｈ５゜４２．　　Ｎ　１０．０５実
験値　Ｇ　６０．５１．　　Ｈ５，４５，Ｎ　１０．０
１実施例５　５−（１−イミダゾリルメチル）−２−イ
ンダンカルボン酸エチル参考例８で製した５−（ヒドロキシメチル）−２−イン
ダシカルボン酸エチル４００１１１９に塩化チオニル８
−を加え、１５分間加熱還流する。

反応液を減圧濃縮し、残渣にベンゼン８０ｇ１Ｌｔを加
え減圧濃縮する。この様にして得た粗製の５−（クロロ
メチル）−２−インダンカルボン酸エチルをアセトニト
リル８０−に溶かし、Ｎ−アセチルイミダゾール８４０
ｍｇとヨウ化ナトリウム２１０■を加えて２時間加熱還
流する。反応液を減圧濃縮し、残渣に水５０−とクロロ
ホルム５０−を加え攪拌する。有機層を集め、水洗、乾
燥後、残渣をシリカゲル２０ｇを用いてカラムク胃マド
にて精製し２表題化合物の油状物ａｏｏｍ９を得る。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（重り四ロホルム）δ：１
．２７　（８Ｈ，ｔ、　−００２（ｉＨ２０Ｈ３）８．
０〜８．１３　（５Ｈ，ｍ、インダン１．２．８位水素
）４．１　？　（２Ｈ，ｑｌ　−ＧＯｚＯＩｂＯＨｓ　
）５−０７　（２Ｈ９８，ａ）１２−モＪ）６．８９　
（ＩＨ，ｓ、イミダゾール４又は５位水素）６．９９　
（ＩＨ，ｓ、イミダゾール５又は４位水素）７．０７　
（ＬＨ，ｓ、インダン４位水素）６．９４　（ＬＨ，ｄ
、インダン７位水素）７．１０　（ＩＨ，ｄ、インダン
６位水素）７．５３　（ＬＨ，ｓ、イミダゾール２位水
素）実施例６．５−（１−イミダゾリルメチル）−２−
インダンカルボン酸　塩酸塩実施例５で製した５−（１−イミダゾリルメチル）−２
−インダンカルボン酸エチル８００■をメタノール２０
−１水２０−９水酸化ナトリウム０．１９と混合し、０
．５時間加熱還流する。

減圧濃縮し、残渣に濃塩酸を加えてｐＨ１とし減圧乾固
する。残渣を１５％含水メタノール６−に溶かし、高速
液体カラムクロマトグラフィー（担体：μｍボンダパ、
りＣ’１９　ｍ　　ウォーターズ社製）にて精製し、目
的物を含有する７ラクシヨンを集め、減圧乾固する。メ
タノール、エーテル混液より再結晶して表題化合物の無
色結晶２５０■を得る。融点１８６〜１８９℃。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシド−６４
）δ：８．０〜８．８　（５Ｈ，ｍ、インダン１．２．
８位水素）５−８８　（２Ｌ　８．−ｃｉ−Ｑ　）’１
．２４　（２Ｈ，ｓ、インダン６．７位水素）７．２９
　（ＩＨ，８，インダン４位水素）７．６７　（１１（
、ｔ、イミダゾール４又は５位水素）７．７７　（ＩＨ
，ｔ、イミダゾール５又は４位水素）９Ｊ　９　（ＩＨ
，ｓ、イミダゾール２位水素）元素分析値　Ｃ１４Ｈ１
４Ｎ２０２・ｎｃｚとして計算値　０６０ＢＢ、　　Ｈ
５，４２，Ｎ　１０．０５実験値　Ｃ６０２４，Ｈ５，
４５，Ｎ　１０．１２試験例ｉｎ　ｖｉｔｒｏ血小板Ｔ　Ｘ　Ａ２生成抑制試験ＰＲ
Ｐ（多血小板血漿）の調製体重２８０〜８２０ｇの雄性ウィスター命運系ラットよ
りペンドパルビタール麻酔下に心臓穿刺にてクエン酸加
血（血液９容に対して８．１８％クエン酸ナトリウム１
容を添加）を採取し、室温、２８０Ｘ９で７分間遠心し
た。

得られた上清（ＰＲＰ）をｐｐｐ（乏血小板血漿）で希
釈して、血小板数を５　Ｘ　１０’ｉ１２’ｄに調整し
、以下の試験に用いた。ｐｐｐとしてはＰＲＰ分離後の
残渣を１，５００Ｘりで１０分間遠心してその上清を用
いた。

ＴＸＡ２及びＰＧ＆生成反応とその測定検体溶液１０μ
ノに上記のＰＲＰ　９０μノを加え１分間振とうしたの
ち、この混合液の９０　ｐｌをとって５ｍＭのアラキド
ン酸すＦリウム溶液１０μｌと合一し、室温で振とうし
た。５分間振とうしたのち、この混液の１０μノをとっ
て１００μＭのフルルビプロ７エン溶液９０μ！中に加
え反応を停止した。反応液を１０００Ｘ９で５分間遠心
し、得られた上清中のＴＸＢＺ（ＴＸＡ２の安定分解物
）とＰＧＥ２濃度をＭｏｒｒｉｓらのラジオイムノア、
セイ法（Ｐｒｏａｔ＆ｇｌａｎｄｉｎｓ　２１゜７７１
．１９８１）に従って測定した。各検体及び試薬は生食
液又はメタノールに濃厚溶液となるように溶解し、生食
液で適当な濃度まで希釈して用いた。

ＴＸｋ合成抑制率を下記式にて算出し、ＴＸｋ合成抑制
活性を、５０％の抑制率を示す検体の濃度（ｒ　ｃ５ｏ
）で表わした。

血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制により、　Ｔ
ＸＢＺのみならず、ＰＧＥ４及びＰ　Ｇ　Ｆ２ａの生成
が抑制されること（Ｈａｍｂｅｒｇら、　Ｐｒｏｃ、　
Ｎａｔ。

Ａｃａｄ、　８ｃｉ、　ＵＳＡ、υ、、　８８２４．１
９７４　）、逆に。

Ｔ　Ｘ　Ａ２合成酵素の欠乏又は抑制によりＰ　Ｇ　Ｅ
２゜Ｐ　Ｇ　Ｆ２．及びＰＧＤ２の生成が増加すること
（Ｄｅｆｒｅｙｎら、　　Ｂｒａｔ、　Ｊ、　Ｈａｅｍ
ａｔｏｌ、　４９．２９．　１９８１　）が知られてい
る。そこで、下記式にて、ＴＸＡ２合成抑制の選択性指
標を算出し、ＴＸＡ２合成酵素とシクロオキシゲナーゼ
の両酵素に対する作用の関係を示した。

ＴＸＡ２合成抑制の選択性指標この数値が大きいほど、ＴＸＡ２合成抑飼作用が強く、
シフ四オキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味する。

試験例にて得られた本発明化合物の活性を下表に示す。

Claims

【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２の一方はカルボキシル基又は
低級アルコキシカルボニル基を、他方は次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ （式中、１は１〜５の整数を示す。）で表わされる基を
示す。〕で表わされる化合物及びその塩