HUT76837A - Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene active on the cardiovascular system, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation - Google Patents

Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene active on the cardiovascular system, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT76837A
HUT76837A HU9701331A HU9701331A HUT76837A HU T76837 A HUT76837 A HU T76837A HU 9701331 A HU9701331 A HU 9701331A HU 9701331 A HU9701331 A HU 9701331A HU T76837 A HUT76837 A HU T76837A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
tetrahydro
mmol
propyl
added
Prior art date
Application number
HU9701331A
Other languages
English (en)
Inventor
Paolo Cavalleri
Cristina Fraire
Gian Carlo Grancini
Stefania Montanari
Mauro Napoletano
Francesco Santangelo
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of HUT76837A publication Critical patent/HUT76837A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A KARDIOVASZKULÁRIS RENDSZERBEN AKTÍV 2-AMINO-1,23,4-tetrahidronaftalin-származékok σζεκετ
ZAMBON GROUP S.p.A., Vicenza, ΓΓ
Feltalálók:
MONTANARI Stefánia, Milánó,
CAVALLERI Paolo, Milánó,
FRAIRE Cristina, Legnano,
GRANCINI Gian, Carlo, Nova Milanese,
NAPOLETANO Mauro, Milánó,
SANTANGELO Francesco, Milánó, ΓΓ
A bejelentés napja:
Elsőbbsége:
A nemzetközi bejelentés száma: A nemzetközi közzététel száma:
1995. 09. 11.
1994.09.13. (MI94A001868) ΓΓ
PCT/EP95/03562
WO 96/08228 .85168-5491 TEL/ko^
-2A találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek a kardiovaszkuláris rendszerben aktívak, közelebbről 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékokra és ezek a gyógyászatban történő alkalmazására vonatkozik.
Ismeretes, hogy bizonyos hidroxilezett 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinok a dopaminergiás receptorok agonistái és számos tanulmány foglalkozott a szerkezet és aktivitás összefüggés megállapítására. A kutatás célja az volt, hogy meghatározzák azokat a szerkezeti jellemzőket, amelyek a legjobb dopaminergiás hatást biztosítják és ugyanakkor elkerüljék a dopamin nemkívánatos hatásait.
Ezen tanulmányok összefoglaló áttekintését közölték a következő irodalmi helyen: H.E. Katerinopoulos és D.I. Schuster: Drugs of the Future, 12(3), 223-253 (1987).
A különböző tanulmányok ellenére mindazonáltal a dopaminergiás receptorok topológiáját még nem magyarázták meg, és az elmúlt 10 évben egy sor receptor-modellt javasoltak.
A dopaminhoz és/vagy a 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalinhoz szerkezetileg rokon vegyületek területén néhány szerző úgy találta, hogy az amino funkciós csoporton egy 3-4 szénatomos alkilcsoport jelenléte a dopaminergiás aktivitás egyik követelménye, míg az aminocsoporton lévő második szubsztituensnek a szerkezeti követelményeit még nem találták meg.
Mindazonáltal számos irodalmi példában bemutatják, hogy a két szubsztituens szerkezeti jellemzői milyenek lehetnek (valójában rendkívül változatosak) és azt is bemutatják, hogy a molekulában kis változtatások hogyan befolyásolják a farmakológiai aktivitást mind kvantitatív, mind kvalitatív vonatkozásban.
A legjelentősebb példák közül a következőket ismertetjük.
A 72061 számú európai szabadalmi bejelentésben (Fisons PLC) többek között olyan dopaminokat és amino-tetrahidronaftalinokat ismertetnek, • · · · • «· · · · · * · « · · ··· ·· · ······
-3amelyek (A) általános képletű mono- vagy diszubsztituált molekularészt tartalmaznak, ahol
X jelentése -(CH^-lánc, ami adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált;
n értéke 1 és 7 közötti szám;
Rj és R2 jelentése - egymással azonosan vagy eltérően - hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport;
D2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport; alkilcsoport, ami egy vagy több hidroxil-, piridil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált; alkilcsoport, ami olyan fenilcsoporttal szubsztituált, ami maga is halogénatommal, alkil-, amino-, alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált; vagy
D2 jelenthet adott esetben hidroxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-etil- vagy -tetrahidronafitil-csoportot.
A 72061 számú európai szabadalmi bejelentésben a (Do) képletű vegyület - nemzetközi szabadnéven: dopexamin (Merck Index, XI. kiadás, 3418. szám, 538. oldal) - amennyire mi tudjuk az egyetlen vegyület, amelyet kifejlesztettek és amelyet szívelégtelenség akut kezelésében alkalmaznak.
Jelentősége van annak, hogy a dopexamin annak ellenére, hogy a 72061 számú európai szabadalmi leírásban számos vegyület között ismertették és példában is bemutatták, a dopaminergiás receptorok agonistája és kevésbé aktív, mint a dopamin, és a dopaminhoz hasonlóan, ha orális úton adagolják, nem abszorbeálódik [A. Fitton és P. Benfield, Drugs, 39(2), 308-330 (1990)].
A 142283 számú európai szabadalmi bejelentésben (Fisons PLC) olyan vegyületek csoportját ismertetik, amelyek a dopexaminnal analóg ve• · • · · · · · · • -? · · · ··· ·· · ··«··»
-4gyületek, és amelyekben a dopamincsoport aminocsoportja még másodrendű.
Az irodalomból számos vegyület ismert, amely katechin-amin-szerkezettel rendelkezik, amelynek az a célja, hogy a dopexamin kedvező tulajdonságait orális adagolásnál megtartsák, vagy a dopaminergiás receptorokhoz történő szelektivitást fokozzák.
Ezen vegyületek közül különös jelentősége van a 321968 számú európai szabadalmi bejelentésben (SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici S.p.A.) ismertetett (Si) általános képletű vegyületeknek, ahol a képletben R és Rj jelentése - azonosan vagy eltérően - hidrogénatom vagy acilcsoport, ami alifás, aromás vagy heteroaromás karbonsavból, szénsavból vagy karbaminsavból vagy foszforsavból származik; n és p értéke 0 vagy 1;
m értéke 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy n + p= l ésm + n értéke 2, 3 vagy 4;
r2 és R3 jelentése - azonosan vagy eltérően - hidrogénatom, halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport.
Ezek a vegyületek Dj és D2 dopaminergiás receptorok agonistái és egyidejűleg α,-antagonista hatást mutatnak, nem lépnek kölcsönhatásba egyéb receptor-rendszerekkel, de abból a célból, hogy orális adagolás esetén hatásosak legyenek, ezeket megfelelő prodruggá kell alakítani.
A WO 93/19036 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Zambon Group S.p.A.) olyan vegyületeket ismertetnek, amelyeknek dopaminergiás agonista hatása a dopaminnál még nagyobb, és amelyek semmilyen specifikus receptor altípushoz nem szelektívek, nem lépnek kölcsönhatásba más receptorrendszerekkel és ugyanakkor a dopamin mellékhatásait, illetve terápiásán előnytelen hatásait nem mutatják.
-5• ·· ···· « ·· ··· · ···· « • · · · · · · • · · · ··· ·· · ······
Ezen az irodalmi helyen ismertetett vegyületeket a (Za) általános képlettel jellemezték, ahol a képletben
R1 és R2 jelentése - egymással azonosan vagy eltérően - hidrogénatom vagy OY’ csoport;
Y és Y’ jelentése egymással azonosan vagy eltérően - hidrogénatom vagy acilcsoport, ami alifás, aromás vagy heteroaromás karbonsavból, szénsavból vagy karbaminsavból vagy foszfonsavból származik;
m értéke 1 vagy 2;
n értéke 3 és 7 közötti szám;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 és Rs jelentése - egymással azonosan vagy eltérően - hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport.
A WP 95/07885 számon 1995. március 23-án közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben - aminek elsőbbsége 1993. szeptember 14.; MI93A001973 ΓΓ - dopaminergiás agonista hatású (Za2) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy OY csoport;
Rj jelentése hidrogénatom vagy OY’ csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy OY” csoport; azzal a feltétellel, hogy R, Rj és R2 közül legalább egynek a jelentése hidrogénatom, de R, R, és R2 egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt, és Rj és R2 egyidejű OY’ vagy OY” jelentése kizárt;
Y, Y’ és Y” jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy acilcsoport, ami adott esetben szubsztituált alifás, aromás vagy heteroaromás karbonsavból, adott esetben szubsztituált szénsavból vagy karbaminsavból vagy foszforsavból származik;
m értéke 1 vagy 2; n értéke 3 és 8 közötti szám;
• · · · p értéket 2 és 4 közötti szám;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése fenilcsoport, ami adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált vagy 5- vagy 6-tagú heteroarilcsoport, ami egy vagy több heteroatomot, így oxigén-, nitrogén- és kénatomot tartalmaz, és adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált;
X jelentése CH2, NH, S, SO, SO2, CO, CF2 vagy O, és ha R4 jelentése 5vagy 6-tagú heteroarilcsoport, X is lehet egy egyes kötés; azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése O, akkor R4 jelentése fenilcsoporttól vagy piridilcsoporttól eltérő.
Munkánk során olyan vegyületeket dolgoztunk ki, amelyek a dopaminergiás és egyéb fent ismertetett vegyületeknél hatásosabb dopaminergiás receptor agonisták, és amely vegyületek egyéb receptorrendszerekkel nem lépnek kölcsönhatásba, és amelyek orális úton adagolva abszorbeálódhatnak hosszantartó hatással.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol a képletben m értéke 4, 5, 6, 7 vagy 8;
R, R’ és R” jelentése hidrogénatom vagy OH, azzal a megkötéssel, hogy
R, R’ és R” közül legalább egyik jelentése hidrogénatom, de R, R’ és
R” egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt, és R’ és R” egyidejű OH csoport jelentése kizárt; vagy R’ és R” közül az egyik jelentése NHCHO, NHCH3, NHSO2CH3, CH2OH vagy CH3 és a másik jelentése hidrogénatom;
Rx és R2 jelentése - azonosan vagy eltérően - hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy - azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak - ciklopropilcsoportot képeznek;
n értéke 0,1,2, 3 vagy 4;
p értéke 0 vagy 1;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése S, O, N(R7)CO, CO(R7)N vagy N(R7);
X jelentése N(R8), O, S, SO, SO2, CO vagy egyes kötés;
R4, Rs és R6 jelentése - azonosan vagy eltérően - hidrogén- vagy halogénatom vagy OH, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, NH2, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, SH, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, NHCHO, (1-4 szénatomos alkilj-karbonil-amino-, NHCONH2, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-, SO2NH2, NHSO2NH2, COOH, SO3H, CONH2, CH2OH vagy fenilcsoport;
R4 és Rg jelentése egymáshoz képest orto-helyzetben együtt egy adott esetben telítetlen láncot alkotnak, amely három vagy négy következő csoportból épül fel: CRmRIV, CO, S, O és NRV, ahol Rm jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, RIV jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport és Rv jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy Rm együtt egy vicinális Rm- vagy Rv-szubsztituenssel egy egyes kötést alkot vagy Rv együtt egy vicinális Rm- vagy Rv-szubsztituenssel egy egyes kötést alkot;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom; vagy
R7 és Rg együtt egy -CH2- vagy -CH2CH2- láncot alkot; vagy
• · « · r4 abban az esetben, ha X-hez képest orto-helyzetű, egy egyes kötést alkot vagy R7-tel együtt egy -CH2- vagy -CH2-CH2- láncot alkot; vagy ha X = O, akkor R4 abban az esetben, ha X-hez képest orto-helyzetű R3-mal egy -CH2-O- láncot képezhet; a * jelentése aszimmetrikus szénatom;
azzal a feltétellel, hogy ha p = 1, akkor X jelentése N(R8)-csoport; és ha R és R’ vagy R” jelentése OH, R, és R2 jelentése hidrogénatom és
a) ha Y jelentése N(R7), ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, akkor R4, R5 és R^ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól, halogénatomtól, 1-4 szénatomos alkilcsoporttól és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttól eltérő;
b) ha Y jelentése N(R7), ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom és X jelentése kémiai kötés, akkor R4, R5 és Ré közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól, halogénatomtól, NH2-csoporttól, 1-4 szénatomos alkilcsoporttól, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttól és nitrocsoporttól eltérő;
c) ha Y jelentése N(R7), ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, n értéke 1, R3 jelentése hidrogénatom és X jelentése kémiai kötés, akkor R4, R5 és R^ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól vagy OH-csoporttól eltérő.
Az a) megkötéssel a WO 93/19036 és WO 95/07885 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésből ismertté vált (I) általános képletű vegyületeket záijuk ki.
A b) és c) megkötésekkel a 72061 számon közzétett európa szabadalmi bejelentésből ismertté vált (I) általános képletű vegyületeket záijuk ki.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetrikus központtal - amit *-gal jelzünk - rendelkeznek, és ily módon sztereoizomer fór<
mákban létezhetnek. A találmány tárgyköréhez tartoznak az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer elegyei csakúgy, mint az egyedi sztereoizomerek.
Az (I) általános képletű vegyületek a dopaminergiás receptorok agonistái hatásosak orális adagolási módnál is és hatásuk hosszantartó. Ezek a vegyületek a kardiovaszkuláris terápiában alkalmazhatók, különösen az arteriális magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésében, veseelégtelenség, perifériás artériabetegségek, cerebrovaszkuláris elégtelenségek és ischémiás szívbántalom kezelésében.
Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az alkil- vagy alkoxicsoportra példaként megemlítjük a következő csoportokat: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- és izobutoxicsoport.
Az adott esetben telítetlen láncra, ami három vagy négy következő csoportokból választott csoportokból épül fel: CRmRIV, CO, S, O és NRV, példaképpen a következő csoportokat említjük meg: -O-CHRm-O-, -S-CO-NRV-, -CHRm-CO-NRv-, -S-CRIV=N-, O-CO-NRV-, -CO-NRV-NRV-, NRV-CO-NRV-.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R’ jelentése hidrogénatom, R és R” jelentése OH és a *-gal jelzett szénatom S-konfígurációjú.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R’, Rt és R2 jelentése hidrogénatom, R és R” jelentése OH, m értéke 6 és a *-gal jelzett szénatom S-konfígurációjú. R5 és R^ szubsztituensek jelentései közül előnyösek a hidrogén- és klóratom, OH, metoxi-, metil-, nitro-, metil-szulfonil-csoport, NH2, SO2NH2, metil-szulfonil-amino-csoport, NHCONH2, metoxi-karbonil-, acetil-amino-csoport, CONH2,
- 10CH2OH, SO3H és metilén-dioxi-csoport, vagy ha R4 és R5 egymáshoz képest orto-helyzetűek -S-CO-NRV- általános képletű láncot alkotnak, ahol Rv jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületekre példaként a következő vegyületeket említjük meg:
(S)-N-propil-N-{6-[(l,4-benzodioxán-2-il)-metil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(3-metil-szulfonil-fenil)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-(5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N’-metil-N’-[2-(2-OXO-3H-1,3-benztiazol-6-il)-etil]-1,6-hexándiamin;
(S)-N-propil-N- { 6-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il] -hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(R) -N-propil-N-{ 6-[2-(2-oxo-3H-l ,3-benztiazol-6-il)-etil-amino]-hexil} -6-hidroxi-7-formil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S) -N-propil-N-{6-[2-(2-nitro-fenoxi)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(R) -N-propil-N- { 6-[2-(3-kklór-4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-hexil} -6-hidroxi-7-formil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S) -N-propil-N-{6-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(R) -N-propil-N-[6-(2-fenil-etil-amino)-hexil]-6-hidroxi-7-formil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S) -N-propil-N-{6-[2-(4-metil-szulfonil-fenoxi)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
-11 (R) -N-propil-N- { 6-[2-(4-metil-szulfonil-fenoxi)-etil-amino]-hexil} -6-hidroxi-7-fonnil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S) -N-propil-N- { 6-[(2-metoxi-fenoxi)-acetil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{7-[2-(2-oxo-3H-l,3-benztiazol-6-il)-etil-ammo]-heptil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(4-hidroxi-fenil-tio)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 5-[2-(2-oxo-3H-1,3-benztiazol-6-il)-etil-amino]-pentil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[3-(4-hidroxi-fenil)-propil-ammo]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(4-foirnil-amino-fenil)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-[6-(6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolm-2-il)-hexil]-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 5-(2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-metil-1,3-benztiazol-6-il)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi- 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{6-oxo-6-[2-(2-oxo-3H-l,3-benztiazol-6-il)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(3-nitro-4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(4-metil-szulfoml-feml)-etil-amino] -hexil} -6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-(3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
- 12(S)-N-propil-N-{ 6-(2-(2,3-dihidro-3-oxo-lH-indazol-5-il)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amm;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(3-metil-4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-5-il)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[4-(4-hidroxi-fenil-metil)-piperazm-1 -il] -hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-pn>pil-N-{6-[2-(2,3-dihidro-2-oxo-3H-benzoxazol-6-il)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[3-(2-hidroxi-fenil)-propil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amm;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(4-amino-fenil)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(3,5-dihidroxi-4-metil-fenil)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amm;
(S)-N-propil-N-[6-(2-fenil-etil-amino)-hexil]-6-hidroxi-5-hidroxi-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{ 6-[2-(2-oxo-3H-1,3-benztiazol-6-il)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-[6-(2-feml-etil-amino)-hexil]-5-formil-amino-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- {6-[2-(2-oxo-3H-1,3-benztiazol-5-il)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-[6-(2-fenil-etil-ammo)-hexil]-6-hidroxi-5-metil-szulfonil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(2-oxo-3H-1,3-benztiazol-6-il)-etil-amino]-hexil} -5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-[6-(2-fenil-etil-amino)-hexil]-5,6-dihidroxi-4-metil-l, 2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(3-klór-5-hidroxi-fenil)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-[6-(2-fenil-etil-ammo)-hexil]-6-hidroxi-5-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amm;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(4-metil-szulfoml-fenil)-etil-ammo]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-[6-(2-fenil-etil-ammo)-hexil]-6-hidroxi-5-metil-ammo-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amm;
(S)-N-propil-N-[6-(2,3-dihidro-indol-l -il)-hexil]-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-hexil}-6-hidroxi-5-hidroxi-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino] -hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-hexil}-5-formil-amino-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etoxi]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-hexil}-5-hidroxi-6-metil-szulfonil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amm;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(3-hidroxi-4-metoxi-feml)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
- 14(S)-N-propil-N-{6-[2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-hexil}-6-hidroxi-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6- [2-(3,4-dihidroxi-feml)-etil-tio]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-hexil} -6-hidroxi-5-metil-ammo-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(3-amino-4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(4-metil-szulfonil-fenil)-etil-amino]-hexil} -6-hidroxi -5-hidroxi-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(4-szulfamoil-fenil)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(4-metil-szulfonil-fenil)-etil-amino]-hexil} -5-formil-ammo-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(4-metil-szulfonil-ammo-fenil)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(4-metil-szulfonil-feml)-etil-amino]-hexil}-6-hidroxi· -5-metil-szulfonil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amm;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(4-amino-karboml-amino-fenil)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(4-metil-szulfonil-feml)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(4-acetammo-fenil)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(4-metil-szulfonil-fenil)-etil-amino]-hexil}-6-hidroxi·
-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[(3,4-dihidroxi-fenil)-acetil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi
-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(4-metil-szulfonil-fenil)-etil-amino]-hexil} -6-hidroxi-5-metil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin; (S)-N-propil-N-{6-[2-(4-metoxi-karbonil-fenil)-etil-ammo]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(4-hidroxi-metil-fenil)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N-{6-[2-(4-karbamoil-fenil)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(4-karboxi-fenil)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin;
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(4-szulfonil)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin; és (S)-N-propil-N- { 6-[2-(2-amino-1,3-benztiazol-6-il)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amm.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói szerves és szervetlen savakkal, mint például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsawal, foszforsavval, ecetsavval, benzoesawal, maleinsawal, fumársawal, borostyánkősavval, bórkősawal, citromsavval, aszparaginsawal, metánszulfonsawal és 3,7-di(terc-butil)-naftalin-l,5-diszulfonsawal (dibudinsav) kialakított sók.
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárással állíthatjuk elő. Az eljárás során egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Rj és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
R9, R10 és Rn jelentése hidrogénatom vagy OZ-csoport, ahol
Z jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport, ami például lehet metil-, benzil-, benzoil- vagy 4-metoxi-benzoil-csoport,
-16• ·» azzal a megkötéssel, hogy Rq, R10 és Rj, közül legalább egy jelentése hidrogénatom, de Rp, R10 és Rn egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt és RI0 és Rn egyidejű OZ-csoport jelentése kizárt; vagy R10 és Rn közül az egyik jelentése NHCHO, NHCH3, NHSO2CH3, CH2OH vagy CH3 és a másik jelentése hidrogénatom;
és egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet, ahol a képletben m, p, R4, Rg, R^, X és Y jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
W jelentése CH2 vagy CO-csoport;
Q jelentése CO-(CH2)n l-CHR3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, ha n értéke 1, 2, 3 vagy 4; vagy
Q jelentése CHR3 vagy CO-csoport, ahol
R3 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, ha n értéke 0; vagy ennek egy reaktív származékát, mint például sav-halogenidet vagy kevert anhidridet, amit adott esetben in situ állíthatunk elő, reagáltatunk egy inért oldószerben egy bázis, mint például alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát vagy egy tercier amin jelenlétében (IV) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben m, p, W, Y, Q, X, Rn R2, R4, R$, R^, R^ R10 és Rn jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
amely vegyületet redukálunk és ezt megelőzően vagy ezt követően a hidroxilcsoportok védőcsoportját adott esetben eltávolítjuk (I) általános képletű vegyületek előállítására.
A (IV) általános képletű vegyületek redukcióját elektrofil redukálószerekkel, előnyösen diboránnal, ami adott esetben dimetil-szulfiddal, tetrahidrofuránnal, alifás aminokkal - mint például trietil-aminnal - vagy aromás aminokkal - mint például Ν,Ν-dietil-anilinnel - vagy piridinnel kialakított komplex formájában van, kivitelezhetjük.
- 17Egy másik lehetséges megoldás szerint a redukálást nukleofil redukálószerekkel, mint például fém-hidridekkel, így lítium-alummium-hidriddel végezhetjük el.
A redukálási reakciót egy megfelelő oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy 1,2-dimetoxi-etánban végezhetjük. A hidroxilcsoportok védőcsoportját adott esetben hagyományos technikákkal, mint például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel távolíthatjuk el.
A (Π) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel, mint például a 1509454 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban (The Wellcome Foundation Ltd.) ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületek szintén ismert vegyületek vagy hagyományos eljárásokkal állíthatók elő.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése N(R7) a következő reakciósor szerint is előállíthatjuk. Először egy (Π) általános képletű vegyületet és egy (V) általános képletű sav megfelelő reaktív származékát - ahol a képletben Y jelentése N(R7), m és R7 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos - kondenzáltatunk, majd ezt követően adott esetben redukálunk a fentiekben ismertetett módon, abból a célból, hogy (VI) általános képletű intermedier vegyületet kapjunk - ahol a képletben Y jelentése N(R7); m, W, Rb R2, R7, R9, R10 és Rn jelentése a fentiekben megadottakkal azonos. A kapott (VI) általános képletű intermediert ezután egy (VII) általános képletű sav megfelelő reaktív származékával, ahol a képletben n, p, R3, R4, R5, Rg és X jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, R7 jelentése 0 vagy 1, reagáltatunk (IV) általános képletű, megfelelő intermedierek előállítására.
Az ezt követő redukcióval, illetve ezt megelőzően vagy követően, adott esetben a hidroxilcsoportok védőcsoportjának eltávolításával olyan (I)
-18általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében Y jelentése N(R7)-csoport.
Egy további alternatív előállítás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése N(R7)-csoport, oly módon is előállíthatjuk, hogy először egy (Π) általános képletű vegyületet egy (VIH) általános képletű bikarbonsav megfelelő reaktív származékával - ahol a képletben m értéke a fentiekben megadottakkal azonos - reagáltatunk (IX) általános képletű intermedierek - ahol a képletben m, Rb R2, Rp, Rio és Rn jelentése a fentiekben megadottakkal azonos - előállítására.
Egy kapott vegyületet ezt követően egy (X) általános képletű aminnal - ahol a képletben Y jelentése N(R7)-csoport, n, p, W, R3, R4, R5, Ró és R7 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos - kondenzáltatunk a megfelelő (IV) általános képletű intermedierek előállítására. Az ezt követő redukcióval, ezt megelőzően vagy követően, adott esetben végrehajtott hidroxilcsoportok védőcsoportjának eltávolításával olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében Y jelentése N(R7)-csoport.
Adott esetben védett (I) általános képletű vegyületeket szintén alkalmazhatunk intermedierként más (I) általános képletű vegyületek előállítására bizonyos funkciós csoportjaik átalakításával. így például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4, R5 és R^ közül egy vagy több jelentése nitrocsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, átalakíthatjuk redukcióval vagy hidrolízissel olyan (I) általános képletű megfelelő vegyületekké, amelyek képletében R-4> ^5 és R6 közül egy vagy több jelentése amino- vagy karboxilcsoport. Továbbá, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4, R5 és R^ közül egy vagy több jelentése amino- vagy karboxilcsoport, acilezéssel vagy redukálással olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében R4,
R5 és R^ közül egy vagy több jelentése alkil-karbonil-amino-csoport vagy CH2OH-csoport.
Analóg módon ugyanezt az átalakítást elvégezhetjük a (IV) általános képletű intermediereken is.
A (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív formában optikai elválasztással vagy sztereospecifikus vagy sztereoszelektív szintézissel kaphatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek sóinak az előállítását hagyományos eljárásokkal végezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek a Dj és D2 dopaminergiás receptorok agonistái és nagyobb az affinitásuk, mint a dopaminnak és a dopexaminnak, amit az in vitro kötődési vizsgálatok eredményeiből (98. példa) állapíthatunk meg.
Továbbá, ezen vegyületek aktivitása legalábbis összemérhető a WO 93/19036 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületekével.
Az in vitro vizsgálati eredményeket izolált szöveteken kivitelezett funkcionális vizsgálatokkal erősítettük meg, amelyek alapján az in vivő aktivitás jósolható, mint például Rabbit Splenic Artery (RSA) vizsgálat és a Rabbit Ear Artery (REÁ) vizsgálat (99. példa).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek in vivő aktivitását patkányokon intravénás és orális adagolásnál vizsgáltuk (100. példa).
Az egyéb receptorrendszerekkel való kölcsönhatásra irányuló vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek jelentős mértékben nem lépnek kölcsönhatásba más receptorrendszerekkel, és így nagymértékben specifikusak. Az (I) általános képletű vegyületek orális adagolás után a központi idegrendszerrel szemben inaktívak, ami to-
-20vábbi pozitív tulajdonság, és általában nem jellemző a katechin-amin-szerkezettel rendelkező egyéb vegyületekre.
A szelektivitás és a receptorspecifikusság együtt azzal a tulajdonsággal, hogy ezek a vegyületek a központi idegrendszerre nem hatnak, teszik az (I) általános képletű vegyületeket különösen alkalmassá a kardiovaszkuláris betegségek kezelésében és főleg a magas vérnyomás terápiában, a szívelégtelenség terápiában, a veseelégtelenség terápiában, a perifériás érbetegségek kezelésében, a cerebrovaszkuláris rendellenességek és az ischémiás szívbaj kezelésében.
A fentiekben már kifejtett nagyobb farmakológiai aktivitás mellett a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az is kedvezően jellemzi, hogy orális adagolásnál jól abszorbeálódnak, és hatásuk hosszantartó.
A találmány szerinti vegyületeket a gyakorlati terápiában adagolhatjuk parenterális, csakúgy, mint enterális úton, eltérően a dopamintól és a dopexamintól. A terápiás dózis általában napi 5 mg és 1 g közötti, és orális adagolásnál minden egyes adagolásnál 1 mg és 300 mg közötti.
A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmények, amelyek hatásos mennyiségben egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazzák egy megfelelő hordozóanyaggal együtt.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek folyékonyak, enterális vagy parenterális adagolásra megfelelőek és előnyösen szilárdak, mint például tabletta, kapszula, granulátum, orális adagolásra megfelelőek.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő.
Függetlenül attól, hogy az (I) általános képletű vegyületek milyen aktívak, orális adagolás esetében abból a célból, hogy bizonyos specifikus te-
-21 rápiás vagy gyógyszerészeti követelményeknek megfeleljenek, átalakíthatjuk ezeket megfelelő prodrug formába. A fenol- és katechin-származékok szakterületén alkalmazott technikák szerint megfelelő prodrugokat kaphatunk az egy vagy két hidroxilcsoport gyógyszerészetileg elfogadható savakkal történő észterezésével. Az (I) általános képletű vegyületek prodrugjaira példaként megemlítjük az acetoxi-származékokat, ahol a hidroxilcsoportok ecetsavval, illetve a mono- vagy difoszfonátokat, ahol egy vagy mindkét hidroxilcsoport foszforsawal van észterezve.
A találmány tárgykörébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek prodruggá alakított formái és különösen azok a vegyületek, amelyeket a fenolos hidroxilcsoportok vagy egy vagy mindkét katechin hidroxilcsoport gyógyszerészetileg elfogadható savakkal történő észterezésével kapunk, csakúgy, mint azok a gyógyszerkészítmények, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő prodrug formában tartalmazzák, különösen azok, amelyekben az (I) általános képletű vegyületben a fenolos hidroxilcsoportok vagy egy vagy mindkét katechin hidroxilcsoport gyógyszerészetileg elfogadható savakkal észterezve van.
A találmányunkat a következő példákban részletesebben bemutatjuk. A példákban a kromatográfiás tisztításokat szilikagéllel töltött (0,063-0,37 mm lyukbőségű szitán átszitált) kolonnákban végeztük. A tömegspektrumot, hacsak másképpen nem jelezzük, a következő körülmények között kiviteleztük: kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok.
A példákban a következő jelöléseket alkalmazzuk: DMF = N,N-dimetil-formamid, THF = tetrahidrofurán és DMSO = dimetil-szulfoxid.
1. példa
6-r(4-Metoxi-fenil-tio)-acetil-aminol-hexánsav előállítása (1. intermedier) g (10,1 mmol) (4-metoxi-fenil-tio)-ecetsavat - amit a J. Org. Chem.,
«·· ·*«· 9 9 u •·* « • 9
56(18), 5346-5348 (1991) szakirodalmi helyen ismertetett módon állítottunk elő - és 20 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba, keverés közben, szobahőmérsékleten 50 μΐ DMF-et és 1,8 g (15,1 mmol) tionil-kloridot adunk. Egy óra eltelte után az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradék olajos anyagot 3 ml diklór-metánban feloldjuk. A kapott oldatot és egyidejűleg 3 ml 4n nátrium-hidroxid-oldatot hozzácsepegtetjük - élénk keverés közben - 1,3 g (9,9 mmol) 6-amino-hexánsavat, 0,4 g (10 mmol) nátrium-hidroxidot és 5 ml vizet tartalmazó oldathoz. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A fázisokat ezután szétválasztjuk és a vizes fázist 5 ml diklór-metánnal mossuk, 37 tömeg%-os sósavoldattal pH = 1 értékig savanyítjuk, majd 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd a kapott szilárd anyagot kiszűrjük. 2,4 g 1. intermediert kapunk. ^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 1,15-1,62 (m, 6H), 2,15 (t, 2H),
3,00 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,85-7,18 (m, 4H), 7,95 (széles t, 1H).
Tömegspektrum: 312 [M+1 ].
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő. 6-r(4-Fenil-metoxi-fenoxi)-acetil-aminol-hexápsav (2. intermedier) (4-Fenil-metoxi-fenoxi)-ecetsavból, amit a következő irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottunk elő: J. Med. Chem., 15(9), 940-944 (1972). ^-NMR (200 MHz; DMSO-dö) δ (ppm): 1,10-1,56 (m, 6H), 2,17 (t, 2H),
3,07 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,82-6,98 (m, 4H), 7,24-7,45 (m, 5H), 8,01 (széles t, 1H), 12,00 (széles s, 1H).
Tömegspektrum: 372 [M+l].
6-í3-(4-Metoxi-fenil)-propionil-aminol-hexánsav (3. intermedier)
3-(4-Metoxi-fenil)-propionsavból (Aldrich).
-23^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,15-1,67 (m, 6H), 2,30 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,43 (széles t, 1H), 6,75-7,14 (m, 4H).
Tömegspektrum: 294 [M+l].
6-í(3,4“Metilén-dioxi-fenil)-acetil-aminol-hexánsav (4. intermedier) (3,4-Metiléndioxi-fenil)-ecetsavból (Aldrich).
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,17-1,68 (m, 6H), 2,31 (t, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 5,47 (széles t, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,62-6,80 (m, 3H).
Tömegspektrum: 294 [M+l].
6-Γ(1,4-Benzo-dioxán-2-il)-karbonil-aminol-hexánsav (5. intermedier)
2- Karboxi-l,4-benzo-dioxánból, amit a következő irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottunk elő: J. Am. Chem. Soc., 77, 5373 (1955).
’H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 1,21-1,69 (m, 6H), 2,32 (t, 2H),
3,31 (m, 2H), 4,16 (dd, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,66 (dd, 1H), 6,57 (széles t, 1H), 6,81-6,98 (m, 4H).
Tömegspektrum: 294 [M+l].
6-[3-(2-Metoxi-fenil)-propionil-aminol-hexánsav (6. intermedier)
3- (2-Metoxi-fenil)-propionsavból (Aldrich).
^-NMR (300 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,15-1,67 (m, 6H), 2,30 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,55 (széles t, 1H), 6,79-7,25 (m, 4H).
Tömegspektrum: 294 [M+l].
6-r(2-Nitro-fenoxi)-acetil-aminol-hexánsav (7. intermedier) (2-Nitro-fenoxi)-ecetsavból, amit a következő irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottunk elő: J. Med. Chem., 27, 967-978 (1984).
·« • · • •«I ·· ···· • ·· ·· « e • · • · •· ····
ÍH-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,30-1,74 (m, 6H), 2,33 (t, 2H),
3,30-3,42 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,27 (széles t, 1H), 7,00-8,04 (m,
4H).
Tömegspektrum: 311 [M+l].
6-[(4-Nitro-fenoxi)-acetil-amino1-hexánsav (8. intermedier) (4-Nitro-fenoxi)-ecetsavból, amit a következő irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottunk elő: J. Med. Chem., 27, 967-978 (1984).
^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 1,10-1,55 (m, 6H), 2,16 (t, 2H),
3,09 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,13 (m, 2H), 8,14-8,26 (m, 3H). Tömegspektrum: 311 [M+l].
6-[(4-Metil-szulfonil-fenoxi)-acetil-amino]-hexánsav (9. intermedier) (4-Metil-szulfonil-fenoxi)-ecetsavból, amit a következő irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottunk elő: J. Med. Chem., 27, 967-978 (1984). ^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 1,12-1,56 (m, 6H), 2,17 (t, 2H),
3,02-3,15 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,85 (m,
2H), 8,16 (széles t, 1H), 12,01 (széles s, 1H).
Tömegspektrum: 344 [M+l].
6-[(4-Nitro-fenil)-acetil-amino]-hexánsav (10. intermedier) (4-Nitro-fenil)-ecetsavból (Aldrich).
^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 1,12-1,57 (m, 6H), 2,17 (t, 2H),
2,96-3,10 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,47-7,57 (m, 2H), 8,07-8,20 (m, 3H). Tömegspektrum: 295 [M+l].
2. példa
6-(6,7-Dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinoIin-2-iI)-6-oxo-hexánsav előállítása (11. intermedier)
3,1 g (13,5 mmol) 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot, 3,7 g (37,1 mmol) trietil-amint és 50 ml diklór-metánt tartalmazó oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 10 ml diklór-metánban oldott ··· · <
3,6 g (20,2 mmol) adipinsav-klorid-monometil-észtert tartalmazó oldatot adagolunk.
óra múlva a reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 0,2n sósavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml metanolban oldjuk.
A kapott oldathoz 5 ml vízben oldott 1,1 g (27,5 mmol) nátrium-hidroxidot adunk szobahőmérsékleten, keverés közben, majd a kapott reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük. A metanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékhoz 10 ml vizet, 20 ml diklór-metánt és pH = 1 érték eléréséig 37 tömeg%-os sósavoldatot adunk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist ismét 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószer eltávolítása után 3,6 g
11. intermediert kapunk, olajos anyag formájában.
‘H-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,54-1,80 (m, 4H), 2,27-2,49 (m,
4H), 2,69-2,85 (m, 2H), 3,65 és 3,79 (2t, 2H), 3,84 (s, 6H), 4,53 és
4,64 (2s, 2H), 6,58 és 6,61 (2s, 2H).
Tömegspektrum: 322 [M+l].
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő. 6-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazip-l-il]-6-oxo-hexánsav (12. intermedier)
4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinból (Aldrich).
líTNMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 1,42-1,59 (m, 4H), 2,13-2,40 (m,
4H), 2,81-3,00 (m, 4H), 3,50-3,61 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 6,82-7,01 (m,
4H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, metán, pozitív ionok): 321 [M+l]. 6-<2,3-Dihidroindol-l-irH>-oxo-hexánsav (13. intermedier) 2,3-Dihidroindolból (Aldrich).
-26^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,69-2,00 (m, 4H), 2,32-2,66 (m, 4H), 3,23 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,97-8,31 (m, 4H).
Tömegspektrum: 248 [M+l].
3. példa
6-(2-r3.4-di(fenil-metoxi)-fenil1-etoxil-hexánsav előállítása (14. intermedier) g (26,9 mmol) 2-[3,4-di(fenil-metoxi)-fenil]-etanolt, amit a következő irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottunk elő: J. Med. Chem.,
28(9), 1269-1273 (1985), 12,4 g (53,9 mmol) 1,5-dibróm-pentánt, 200 ml
THF-et és 20 ml DMF-et tartalmazó oldathoz, nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 0,7 g (29,2 mmol) nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet keverés közben 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 500 ml In sósavoldatba öntjük. Az oldatot 2 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd Na2SO4-en vízmentesítjük és vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként petroléter/etil-acetát (75 : 25) elegyet alkalmazva. 4 g 5-bróm-pentil-2-[3,4-di(fenil-metoxi)-fenil]-etil-étert kapunk olajos anyag formájában.
‘Η-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,37-1,65 (m, 4H), 1,76-1,92 (m,
2H), 2,77 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 5,12 (s, 2H),
5,13 (s, 2H), 6,68-6,88 (m, 3H), 7,23-7,49 (m, 10H).
Tömegspektrum: 483 és 485 [M+l].
0,2 g (8,3 mmol) magnézium forgácsot és 5 ml THF-et tartalmazó szuszpenzióba nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 20 mg jódot és 10 perc eltelte után 3,8 g (7,9 mmol) 5-bróm-pentil-2-[3,4-di(fenil-metoxi)-fenil]-etil-étert és 25 ml THF-et tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szárazjeget tartalmazó lombikba töltjük.
Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd dietil-étert és In sósavoldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítjük. A szerves fázist ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk és a nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (95 : 5 : 0,5) elegyet alkalmazva 2 g 14. intermediert kapunk, fehér színű, szilárd anyag formájában.
‘H-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,24-1,71 (m, 6H), 2,32 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,35-3,66 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,68-6,89 (m,
3H), 7,22-7,49 (m, 10H).
Tömegspektrum: 449 [M+1].
4. példa l-í4-Metoxi-fenil-metil)-piperazin előállítása (15. intermedier)
21,5 g (250 mmol) piperazint, 3 g (30 mmol) trietil-amint, 4,1 g (25 mmol) kálium-jodidot és 150 ml DMF-et tartalmazó oldatba 3,9 g (25 mmol) 4-metoxi-fenil-metil-kloridot (Aldrich) adunk. 5 óra eltelte után a reakcióelegyet vízbe öntjük és háromszor dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist kis térfogatra pároljuk be az oldószer vákuum alkalmazásával történő eltávolításával, és ismét háromszor dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, Na2SO4-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/30 tömeg%-os ammónia (90 :10:1) alkalmazva. 4,4 g 15. intermediert kapunk, olajos anyag formájában. ^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,74 (s, 1H), 2,36 (m, 4H), 2,84 (m,
4H), 3,40 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,82 (m, 2H), 7,20 (m, 2H). Tömegspektrum: 207 [M+1 ].
-285. példa r3-Klór-4-(terc-biitiO-dimetil-szilil-oxi1-fenil-ecetsav-(terc-butíl)-dimetil-szilil-észter előállítása (16. intermedier) g (5,3 mmol) (3-klór-4-hidroxi)-fenil-ecetsavat (Aldrich), 2 g (13,3 mmol) (terc-butil)-dimetil-szilil-kloridot és 6 ml DMF-et tartalmazó oldatba nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 1,8 g (26,4 mmol) imidazolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetjük, majd 25 ml 5 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldatba öntjük és 2 x 30 ml hexánnal extraháljuk. A szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. így 2,2 g 16. intermediert kapunk olajos anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,19 (s, 6H), 0,21 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,00 (s, 9H), 3,50 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H).
Tömegspektrum: 415 [M+1 ].
Hasonló módon a következő vegyületeket állítottuk elő.
13-Nitro-4-(terc-butil)-dimetil-szilil-oxil-fenil-ecetsav-(terc-butih-dimetil-szilil-észter (17. intermedier) (3-Nitro-4-hidroxi)-fenil-ecetsavból (Aldrich).
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,22 (s, 6H), 0,23 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 3,59 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H).
Tömegspektrum: 426 [M+l].
13-Metoxi-4-(terc-butil)-dimetil-szilil-oxil-fenil-ecetsav-(terc-butih-dimetil-szilil-észter (18. intermedier) (3-Metoxi-4-hidroxi)-fenil-ecetsavból (Aldrich).
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,11 (s, 6H), 0,20 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 0,96 (s, 9H), 3,50 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,64-6,79 (m, 3H).
Tömegspektrum: 411 [M+l].
6. példa
6-12-í3,4-di(fenil-metoxi)-fenill-etil-tio)-hexánsav előállítása (19. intermedier)
20,0 g (59,8 mmol) 2-[3,4-di(fenil-metoxi)-fenil]-etanolt, 17,2 g (65,6 mmol) trifenil-foszfmt és 200 ml vízmentes DMF-et tartalmazó oldatba nitrogéngáz atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten, keverés közben
9,6 g (60,0 mmol) brómot és 50 ml vízmentes DMF-et tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és
1.5 órán át kevertetjük, majd víz és jég elegyébe öntjük és kétszer dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként petroléter/etil-acetát (95 : 5) elegyet alkalmazva. 16,3 g 2-[3,4-di(fenil-metoxi)-fenil]-l-bróm-etánt kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.
‘H-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 3,04 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 5,13 (s,
2H), 5,14 (s, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,25-7,48 (m, 10H).
Tömegspektrum: 397, 399 [M+l].
13,9 g (35,0 mmol) 2-[3,4-di(fenil-metoxi)-fenil]-l-bróm-etánt és
3.5 g (46,0 mmol) tiokarbamidot és 50 ml abszolút etanolt tartalmazó oldatot kevertetés közben 16 órán át nitrogéngáz atmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékhoz 50 ml, l,4n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, majd jég és víz elegyébe öntjük. Az elegyhez pH = 1 érték eléréséig koncentrált sósavat adunk, majd az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, Na2SO4-en vízmentesítjük,
·· ·« • · • · · • · • · · · majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 12,0 g 2-[3,4-di(fenil-metoxi-)fenil]-etán-tiolt kapunk olajos anyag formájában.
IH-NMR(200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,29 (t, 1H), 2,61-2,86 (m, 4H), 5,12 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25-7,48 (m, 10H).
Tömegspektrum: 351 [M+l].
12,2 g (34,8 mmol) 2-[3,4-di(fenil-metoxi)-fenil]-etán-tiolt, 15,5 g (69 mmol) etil-6-bróm-hexanoátot és 140 ml benzolt tartalmazó kevert oldatba, szobahőmérsékleten 90 ml vizet, 0,28 g (0,7 mmol) Aliquat 336®-t (trioktil-metil-ammónium-klorid) és csepegtetve 20 ml vízben oldott 1,7 g (42,5 mmol) nátrium-hidroxidot adunk. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A szerves fázist vízzel mossuk, Na2SO4-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot 110 ml etanolban feloldjuk, és az oldathoz 4,1 g (102,5 mmol) nátrium-hidroxidot és 20 ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékhoz 100 ml dietil-étert, 50 ml vizet és pH = 1 érték eléréséig koncentrált sósavat adagolunk. A vizes fázist 2 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és Na2SO4-en vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 15,5 g 19. intermediert kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,35-1,75 (m, 6H), 2,47 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,63-2,87 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H),
6,82 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,25-7,50 (m, 10H).
Tömegspektrum: 465 [M+1 ].
-31 7. példa
5-(2-Amino-etil)-h3-benztiazol-2(3H)-on-hidroklorid előállítása (20. intermedier)
10,0 g (72,9 mmol) tiramint és 100 ml dietil-étert tartalmazó, kevert szuszpenzióba szobahőmérsékleten 45,9 g (218,7 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 150 ml metanolban feloldjuk, és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk.
16,7 g (71,6 mmol) kapott 4-(2-trifluor-acetil-amino-etil)-fenolt feloldunk 350 ml dietil-éterben, majd az oldatot lassan, szobahőmérsékleten
6,1 g (71,7 mmol) nátrium-nitrátot, 0,3 g (0,7 mmoml) cérium-nitrát-hexahidrátot és 120 ml, 6n sósavoldatot tartalmazó, élénken kevert oldatba adagoljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetjük, majd 350 ml diklór-metánt adunk hozzá, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük és az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk.
19,1 g (68,6 mmol) kapott 2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-N-trifluor-acetil-etil-amint feloldjuk 200 ml piridinben. Az oldathoz 16,9 g (137,3 mmol) Ν,Ν-dimetil-tio-karbamoil-kloridot adunk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 55 °C hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 5 órán át kevertetjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékhoz 200 ml kloroformot adunk és az oldószert ismét eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 200 ml diklór-metánban, és az oldatot 100 ml, In sósavoldattal, majd 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eiuensként CH2C12/CH3OH (99 : 1) elegyet alkalmazva. 19,8 g O-[2-nitro-4-(2-trifluor-acetil-aminoc.
-32-etil)-fenil]-N,N-dimetil-tio-karbamátot kapunk sárga színű, szilárd anyag formájában.
'H-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 2,99 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,59-3,61 (m, 2H), 6,41-6,59 (széles s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H).
Tömegspektrum: 366 [M+l].
19,8 g (54,2 mmol) O-[2-nitro-4-(2-trifluor-acetil-amino-etil)-fenil]-N,N-dimetil-tio-karbamátot 205 °C hőmérsékleten, 0,5 órán át hevítünk. Az anyagot ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 200 ml diklór-metánt adunk hozzá. A fel nem oldódott anyagot kiszűqük és az oldószert vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH (98 : 2) elegyet alkalmazva. 17,5 g S-[2-nitro-4-(2-trifluor-acetil-amino-etil)-fenil]-N,N-dimetií-tio-karbamátot kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 2,89 (t, 2H), 2,99 és 3,11 (2 széles s, 6H), 3,40-3,57 (m, 2H), 7,04 (széles t, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,72 (d, 1H).
Tömegspektrum: 366 [M+l].
13,2 g (36,1 mmol) -[2-nitro-4-(2-trifluor-acetil-amino-etil)-fenil]-N,N-dimetil-tio-karbamátot, 85 ml vizet és 3,5 ml ecetsavat tartalmazó, kevert szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegybe 30 perc alatt 14,0 g vasport adagolunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át, élénk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 50 ml metanolt adunk hozzá, majd az elegyet az oldhatatlan anyagok eltávolítására szüljük és az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH (98 : 2) elegyet alkalmazva. A kapott szilárd anyagot metanolban feloldjuk, majd az oldatot sósavas éter (15 v%) • · · < * 4
-33··· adagolásával megsavanyítjuk. 7,1 g S-[2-amino-4-(2-trifluor-acetil-amino-etil)-fenil]-N,N-dimetil-tio-karbamát-hidrokloridot kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 2,75 (t, 2H), 2,91 és 3,05 (2 széles s, 6H), 3,30-3,48 (m, 2H), 4,77 (széles s, 3H), 6,71 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 9,58 (széles t, 1H).
Λ
Tömegspektrum: 336 [M+l].
3.5 g (9,5 mmol) S-[2-amino-4-(2-trifluor-acetil-amino-etil)-fenil]-Ν,Ν-dimetil-tio-karbamát-hidrokloridot és 118 ml vizet tartalmazó, kevert szuszpenziót 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük, majd a szilárd anyagot vízzel mossuk.
2,3 g 5-(2-trifluor-acetil-amino-etil)-l,3-benztiazol-2(3H)-ont kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában.
1,7 g 5-(2-trifluor-acetil-amino-etil)-l,3-benztiazol-2(3H)-ont feloldunk 17 ml etanol és 17 ml, 6n sósavoldat elegyében. A kapott oldatot 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 1,3 g 20. intermediert kapunk világosszürke, szilárd anyag formájában.
‘H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 2,83 (t, 2H), 3,09 (t, 1H), 6,89-6,97 (m, 1H), 7,29 (d, 1H).
Tömegspektrum: 195 [M+l].
8. példa
6-(2-Amino-etil)-l,3-benztiazol-2(3H)-on-hidrobromid előállítása (21. intermedier)
10.5 g (51,8 mmol) 2-(4-nitro-fenil)-etil-amin-hidrokloridot (Aldrich) és 100 ml diklór-metánt tartalmazó, kevert szuszpenzióba szobahőmérsékleten 21,8 g (103,6 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk.
A maradékot 150 ml metanolban feloldjuk és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk.
13,3 g kapott 2-(4-nitro-fenil)-N-trifluor-acetil-etil-amint feloldunk 250 ml etanol és 5,1 ml koncentrált sósavoldat elegyében. Az oldathoz
1,3 g, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort (50 % víz) adunk, és a reakcióelegyet 2,7 · 105 Pa nyomású hidrogéngáz alatt kevertetjük, szobahőmérsékleten 1 órán át.
A reakcióelegyet szüljük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 13,4 g 4-(2-trifluor-acetil-amino)-etil-anilin-hidrokloridot kapunk.
13.1 g (48,8 mmol) 4-(2-trifluor-acetil-amino)-etil-amlin-hidrokloridot, 11,9 g (122,4 mmol) kálium-tiocianátot és 150 ml klór-benzolt tartalmazó kevert oldatot 7 órán át 110 °C hőmérsékleten melegítünk, majd lehűtünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml dietil-étert adunk, és a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. Szűrés után a szilárd anyagot, keverés közben 100 ml vízben, 50 °C hőmérsékleten 10 percen át szuszpendáljuk, majd szűrjük és 40 ml CH2Cl2-t adunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 15 percen át kevertetjük, majd szűrjük. 11,5 g 4-(2-trifluor-acetil-amino-etil)-fenil-tiokarbamidot kapunk világosbarna színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 2,76 (t, 2H), 3,32-3,47 (m, 2H),
7,11-7,35 (m, 4H), 7,02-7,75 (széles s, 2H), 9,49 (széles t, 1H), 9,63 (s, 1H).
Tömegspektrum: 292 [M+l].
11.1 g (38,1 mmol) 4-(2-trifluor-acetil-amino-etil)-fenil-tiokarbamidot és 150 ml kloroformot tartalmazó kevert szuszpenzióba 10 °C hőmérsékleten 12,9 g (80,7 mmol) brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük, majd 1 órán át visszafolyató hűtő al• ·· · kalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szüljük és a kapott sárga színű, szilárd anyagot kis mennyiségű acetonnal mossuk, majd 200 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk az oldat lúgossá tételére. Szűrés után 8,6 g 2-amino-6-[(2-trifluor-acetil-amino)-etil]-l,3-benztiazolt kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 2,79 (t, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H),
7,02 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,38 (széles s, 2H), 7,48 (d, 1H), 9,49 (széles s, 1H).
Tömegspektrum: 290 [M+l].
4,1 g (14,2 mmol) 2-amino-6-[(2-trifluor-acetil-amino)-etil]-l,3-benztiazolt és 94 ml, 85 tömeg%-os foszforsavat tartalmazó kevert oldathoz -5 °C hőmérsékleten 2 óra alatt 2,9 g (42,7 mmol) nátrium-nitrátot és
4,6 ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet további 40 percen át kevertetjük, majd 40 perc alatt 28,4 g (113,7 mmol) réz-szulfát-pentahidrátot, 35,5 g (607,5 mmol) nátrium-kloridot és 124 ml vizet tartalmazó kevert oldathoz adagoljuk -5 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet -5 °C-on 1 órán át kevertetjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A szuszpenziót 2 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, majd Na2SO4-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként petroléter/etil-acetát (8 : 2) elegyet alkalmazva. 2,7 g 2-klór-6-[(2-trifluor-acetil-amino)-etil]-l,3-benztiazolt kapunk, fehér színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 3,00 (t, 2H), 3,59-3,61 (m, 2H),
6,35-6,63 (széles s, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,84 (d, 1H). Tömegspektrum: 309 [M+l].
• · • ··· ♦ · · • · · · · ··· ·· · *·····
-362,1 g (6,8 mmol) 2-klór-6-[(2-trifluor-acetil-amino)-etil]-l,3-benztiazolt és 24 ml metanolt tartalmazó kevert oldatba szobahőmérsékleten
2,7 ml 5,4 mol/l koncentrációjú nátrium-metoxid metanolos oldatot adagolunk.
A reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten, 5 órán át melegítjük, majd
3,5 ml vizet adunk hozzá és a melegítést 2 órán át folytatjuk. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist sóoldattal mossuk, majd Na2SO4-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 1,3 g kapott 6-(2-amino-etil)-2-metoxi-l,3-benztiazolt feloldjuk 9 ml, 48 tömeg%-os hidrogén-bromidban, és a kapott reakcióelegyet 1 órán át, kevertetés közben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd szüljük. 1,3 g
21. intermediert kapunk világosbarna színű, szilárd anyag formájában. ]HzNMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 2,82 (t, 2H), 3,10 (t, 1H), 6,94 (d, 1H),
7,05 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H).
Tömegspektrum: 195 [M+1].
9. példa
2-Amino-6-(2-amino-etiI)-l,3-benztiazol-dihidroklorid előállítása (22. intermedier)
0,96 g (3,3 mmol) 8. példa szerint előállított 2-amino-6-[(2-trifluor-acetil-amino)-etil]-l,3-benztiazolt és 20 ml abszolút etanolt tartalmazó kevert oldathoz szobahőmérsékleten 20 ml 6n sósavoldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 0,84 g 22. intermediert kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; DMSO-d6 + D2O) δ (ppm): 2,86-3,09 (m, 4H), 7,32 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
-37Tömegspektrum: 194 [M+l].
10. példa
2-(3-Klór-5-metoxi-fenih-etiI-amin előállítása (23. intermedier)
2,5 g (21,0 mmol) tionil-kloridot és 30 ml diklór-metánt tartalmazó, kevert oldatban nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 3,4 g (19,7 mmol) 3-klór-5-metoxi-benzil-alkoholt [a J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 4, 1095-1098 (1982) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint előállítva], 76 μΐ DMF-et és 20 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 50 μΐ hangyasavat adunk hozzá és az elegyet további 30 percen át kevertetjük.
A reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 10 tömeg%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és Na2SO4-en vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 3,5 g (18,3 mmol) 3-klór-5-metoxi-benzil-kloridot kapunk, amit nitrogéngáz atmoszférában 35 ml vízmentes DMSO-ban feloldunk. Az oldathoz 1,5 g (30,6 mmol) nátrium-cianidot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd víz és jég elegyébe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd Na2SO4-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 3,2 g (17,6 mmol) 3-klór-5-metoxi-fenil-acetonitrilt kapunk, amit nitrogéngáz atmoszférában 100 ml vízmentes THF-ben feloldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 2,6 g (33,7 mmol) borán-dimetil-szulfid-komplexet adagolunk lassan. A kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd lassan 2 ml koncentrált sósavoldatot és 20 ml metanolt tartalmazó oldatot adagolunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószereket vá• ·· »
-38kuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 30 tömeg%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, Na2SO4-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 2,6 g 23. intermediert kapunk, olajos anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,51 (széles s, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,60-6,79 (m, 3H).
Tömegspektrum: 186 [M+l].
11. példa (S)-N-Propil-N-r(6-amino-l-oxo)-hexill-5<6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin előállítása (24. intermedier)
14,4 g (50,4 mmol) (S)-N-propil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrokloridot és 150 ml diklór-metánt tartalmazó szuszpenzióba szobahőmérsékleten, keverés közben 12,7 g (126,1 mmol) trietil-amint, majd 15,5 g (55,5 mmol) 6-ftálimido-hexánsav-kloridot és 120 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután 250 ml vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 150 ml vízzel mossuk, majd Na2SO4-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként petroléter/etil-acetát (6 : 4) elegyet alkalmazva. 24,1 g (S)-N-propil-N-[(6-ftálimido-l-oxo)-hexil]-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint kapunk. ^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,80-0,94 (2t, 3H), 1,30-2,02 (m,
10H), 2,26-2,38 (m, 2H), 2,59-3,22 (m, 6H), 3,60-3,72 (m, 2H), 3,75-3,84 (4s, 6H), 3,85-4,66 (m, 1H), 6,66-6,82 (m, 2H), 7,64-7,85 (m, 4H).
Tömegspektrum: 493 [M+l].
-39* ·· ·«·· · · t ·· · · « ·· · · • ··· · · · • · · · · ··· ·· · ·· ···»
24,1 g (48,9 mmol) (S)-N-propiI-N-[(6-ftálimido-l-oxo)-hexil]-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint és 240 ml, 33 tömeg%-os, etanolos metil-amint tartalmazó oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk, majd a maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/30 tömeg%-os ammónia (90 : 10 : 1) elegyet alkalmazva. 11,9 g 24. intermediert kapunk, olajos anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,80-0,93 (2t, 3H), 1,20-2,04 (m,
10H), 2,25-2,48 (m, 2H), 2,58-3,21 (m, 8H), 3,72-3,81 (4s, 6H), 3,82-4,64 (m, 1H), 6,66-6,80 (m, 2H).
Tömegspektrum: 363 [M+1 ].
12. példa (S)-N-Propil-N-f(6-aiiiino)-hexül-5,,6-dimetoxi-l,2«3<4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (25. intermedier)
2,3 g (6,34 mmol) 24. intermediert - amit all. példa szerint állítottunk elő - és 40 ml THF-et tartalmazó oldatban nitrogéngáz atmoszférában, keverés közben, szobahőmérsékleten lassan 3 g (37 mmol) borán-dimetil-szulfid-komplexet adagolunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1,5 ml, 37 tömeg%-os sósavoldatot és 12 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet ismét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd atmoszféranyomáson az oldószerek kidesztillálásával bepároljuk és vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml metanolban feloldjuk és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékhoz ismét 30 ml metanolt adunk és az oldószer eltávolításával az elegyet szárazra pároljuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (85 : 15 : 1) elegyet alkalmazva. A kapott szilárd anya·* ····
-40got abszolút etanolban feloldjuk, majd az oldathoz sósavas dietil-étert (15 v%) adunk savas pH-érték eléréséig. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 1,9 g 25. intermediert kapunk, amorf, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,19-1,32 (m, 4H), 1,40-2,20 (m, 8H), 2,44-3,17 (m, 10H), 3,46-3,63 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 6,76-6,85 (2d, 2H).
Tömegspektrum: 349 [M+l].
13. példa (S)-N-Propil-N-r(6-amino)-hexill-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid előállítása (26. intermedier)
1,2 g (2,87 mmol) 25. intermediert - amit a 12. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 10 ml, 48 tömeg%-os HBr-t tartalmazó oldatot nitrogéngáz atmoszférában 5 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 20 ml abszolút etanolt adunk. Az oldószert evaporálással eltávolítjuk, a maradékhoz 20 ml etil-acetátot adunk és az oldószert ismét evaporáljuk. A kapott nyersterméket abszolút etanol/etil-acetát elegyből kristályosítással tisztítjuk. 1,2 g 26. intermediert kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,21-2,19 (m, 12H), 2,39-3,11 (m, 10H), 3,44-3,60 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,62 (d, 1H).
Tömegspektrum: 321 [M+l].
14. példa (S)-N-Propil-5.6-di(fenil-metoxi)-l/23.4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidroklorid előállítása (27. intermedier) g (66 mmol) (S)-N-propil-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrobromidot, 6,7 g (66 mmol) trietil-amint és 160 ml DMF-et tar-41 «· « · ·· • » ·· ·* talmazó oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, keverés közben 14,5 g (66,2 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot és 28 ml DMF-et tartalmazó oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át kevertetjük, majd víz, jég és dietil-éter elegyébe öntjük. Az elegyet In sósavoldat adagolásával savas pH-értékre hozzuk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, Na2SO4-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml DMF-ben feloldjuk, majd az oldathoz 34,4 g (248,9 mmol) kálium-karbonátot és 26,6 g (155,5 mmol) benzil-bromidot adunk szobahőmérsékleten, keverés közben. A reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 7 órán át melegítjük, majd 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és végül víz és dietil-éter elegyébe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist vízzel mossuk, majd Na2SO4-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként petroléter/etil-acetát (93 : 7) elegyet alkalmazva. 23 g (S)-N-(terc-butoxi)-karbonil-N-propil-5,6-di(fenil-metoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint kapunk, olajos anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,86 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,49-1,98 (m, 4H), 2,52-3,16 (m, 6H), 3,80-4,32 (széles s, ÍH), 4,99 (s, 2H),
5,10 (s, 2H), 6,74 (d, ÍH), 6,81 (d, ÍH), 7,25-7,47 (m, 10H). Tömegspektrum: 502 [M+l].
g (45,8 mmol) (S)-N-(terc-butoxi)-karbonil-N-propil-5,6-di(fenil-metoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint és 100 ml etil-acetátot tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, keverés közben 250 ml sósavas etil-acetátot (13 v%) adunk. 30 perc eltelte után a kivált csapadékot kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk, majd 10 órán át 50 °C hőmérsékleten, vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. 16,4 g 27. intermediert kapunk, fehér színű, szilárd anyag formájában.
-42*· *
*·· 'H-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,87 (t, 3H), 1,71-2,54 (m, 4H), 2,28-3,23 (m, 7H), 4,85 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,12-7,33 (m, 10H).
Tömegspektrum: 402 [M+l].
15. példa (S)-N-Propil-N-r6-aniino-l-oxo)-hexill-5,6-di(fenil-metoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin előállítása (28. intermedier) g (36,5 mmol) 27. intermediert - amit a 14. példa szerint állítottunk elő -, 9,2 g (91,3 mmol) trietil-amint és 130 ml diklór-metánt tartalmazó oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 11,2 g (40,2 mól) 6-ftálimido-hexánsav-kloridot és 60 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez vizet adunk és a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist 100 ml vízzel mossuk és Na2SO4-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 240 ml, 33 tömeg%-os, etanolos metil-amin-oldatban feloldjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át kevertetjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/30 tömeg%-os ammónia (90 : 10 : 1) elegyet alkalmazva. 10,9 g 28. intermediert kapunk.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,81-0,95 (2t, 3H), 1,23-2,02 (m, 10H), 2,26-3,38 (m, 2H), 2,51-3,21 (m, 8H), 3,80-4,61 (m, 1H), 4,99 (2s, 2H), 5,09 (2s, 2H), 6,69-6,87 (m, 2H), 7,25-7,47 (m, 10H).
Tömegspektrum: 515 [M+1 ].
16. példa (S)-N-Propil-N-(5,6-dinietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-5-karboxi-pentánamid előállítása (29. intermedier) g (30,3 mmol) (S)-N-propil-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naf-43til-amin-hidrobromidot, 7,6 g (75,3 mmol) trietil-amint és 80 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, keverés közben 5,9 g (33,3 mmol) adipinsav-klorid-monometil-észtert és 10 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot adunk. 2 óra eltelte után a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 0,2n sósavoldattal, majd vízzel mossuk és ezután Na2SO4-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml metanolban feloldjuk és a vizes oldatba 3,3 g (82,5 mmol) nátrium-hidroxidot és 17 ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át kevertetjük. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a maradékot 40 ml vízben feloldjuk. Az oldatot 40 ml dietil-éterrel mossuk, majd pH = 1 értékig 37 tömeg%-os sósavoldat adagolásával megsavanyítjuk és ezt követően 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük, majd az oldószert evaporáljuk. 11,4 g 29. intermediert kapunk, olajos anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,87 és 0,91 (2t, 3H), 1,48-2,07 (m, 8H), 2,29-2,46 (m, 4H), 2,60-3,27 (m, 6H), 3,77 és 3,80, 3,82 és 3,83 (4s, 6H), 3,84-4,05 és 4,48-4,67 (2m, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,79 (d, 1H).
Tömegspektrum: 378 [M+l].
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
(S)-N-Propil-N-l(5,6-di(fenil-metoxi)-l,2,3,,4-tetrahidro-2-naftill-5-karboxi-pentánamid (30. intermedier)
27. intermedierből, amit a 14. példában ismertetett eljárással állítottunk elő. ^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,87 és 0,91 (2t, 3H), 1,47-2,06 (m,
8H), 2,28-2,46 (m, 4H), 2,51-3,27 (m, 6H), 3,82-4,01 és 4,46-4,65 (2m, 1H), 4,98 és 5,01 (2s, 2H), 5,09 és 5,11 (2s, 2H), 6,69-6,88 (m, 2H), 7,25-7,48 (m, 10H).
Tömegspektrum: 530 [M+l].
-44(S)-N-Propil-N-15-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil1-5-karboxi-pentánamid (31. intermedier) (S)-N-propil-5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-aminból, amit a következő irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottunk elő: J. Med. Chem., 29, 912 (1986).
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,88 és 0,91 (2t, 3H), 1,49-2,10 (m, 8H), 2,28-2,46 (m, 4H), 2,48-3,31 (m, 6H), 3,78 és 3,80 (2s, 3H), 3,87-4,07 és4,49-4,69 (2m, 1H), 6,60-7,17 (m, 3H).
Tömegspektrum: 348 [M+l].
17. példa
4-Nitro-fenil-(S)-N-propil-N-[5,6-di(fepil-metoxi)-l<2<3,4-tetrahidro-2-naftill-6-amino-6-oxo-hexanoát előállítása (32. intermedier)
3,4 g (6,4 mmol) 30. intermediert - amit a 16. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 18 ml diklór-metánt tartalmazó kevert oldathoz nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 25 μΐ DMF-et és 1,2 g (10,1 mmol) tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml diklór-metánban feloldjuk és az így kapott oldatot 0,82 g (5,9 mmol) 4-nitro-fenolt, 1,2 g (11,9 mmol) trietil-amint, 16 ml diklór-metánt és 1 ml DMF-et tartalmazó kevert oldathoz csepegtetjük nitrogéngáz atmoszférában. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük, majd 30 ml vizet és 50 ml diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist vízzel mossuk, Na2SO4-en vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH (99 : 1) elegyet alkalmazva. 3,5 g 32. intermediert kapunk, olajos anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,88 és 0,91 (2t, 3H), 1,45-2,02 (m, 8H), 2,26-2,49 (m, 2H), 2,50-3,32 (m, 8H), 3,81-4,00 és 4,44-4,65
-45(2m, 1H), 4,99 és 5,01 (2s, 2H), 5,09 és 5,11 (2s, 2H), 6,68-6,88 (m,
2H), 7,19-7,48 (m, 12H), 8,18-8,30 (m, 2H).
Tömegspektrum: 651 [M+l].
18. példa (S)-N-Propil-N- { 6-í2-(4-metoxi-fenil-tio)-etil-amino1-hexil I -5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftiI-amin-dihidroklorid előállítása (33. intermedier)
2,4 g (7,7 mmol) 1. intermediert - amit az 1. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 20 ml diklór-metánt tartalmazó szuszpenzióba, keverés közben, szobahőmérsékleten 1,4 g (11,7 mmol) tionil-kloridot adunk. Egy óra elteltével az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a kapott olajos anyagot 10 ml diklór-metánban feloldjuk.
2,3 g (7 mmol) (S)-N-propil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrobromidot és 30 ml diklór-metánt tartalmazó szuszpenzióba szobahőmérsékleten, keverés közben 2,1 g (21 mmol) trietil-amint adunk, majd az így kapott szuszpenzióba a fent elkészített oldatot hozzácsepegtetjük. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe 40 ml vizet adunk és a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist savas vízzel mossuk, Na2SO4-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot nitrogéngáz atmoszférában 20 ml THF-ben feloldjuk. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben lassan 3,2 g (40,8 mmol) borán-dimetil-szulfid-komplexet adagolunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1,3 ml, 37 tömeg%-os sósavat és 11 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet ismét 1 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd atmoszféranyomáson az oldószereket kidesztilláljuk és a maradékot vákuum alkalmazásával száraz-46ra pároljuk. Az így kapott maradékot 20 ml metanolban oldjuk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával desztilláljuk. A maradékhoz további 20 ml metanolt adunk, majd az oldatot szárazra pároljuk és a kapott nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (90 : 10 : 1) elegyet alkalmazva. A kapott terméket 20 ml abszolút etanolban feloldjuk. Az oldathoz sósavas dietil-étert (15 v%) adagolunk savas pH-érték eléréséig, majd az oldatból az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 2,1 g 33. intermediert kapunk, amorf, fehér színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,08-2,21 (m, 12H), 2,42-3,21 (m, 14H), 3,41-3,60 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 6,76-7,34 (m, 6H).
Tömegspektrum: 515 [M+l].
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
(S)-N-Propil-N-f 6-r3-(4-metoxi-fenil)-propil-amino1-hexill-5,6-dimetoxi-l,23.4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (34. intermedier)
A 3. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,12-2,22 (m, 14H), 2,44-3,56 (m, 15H), 3,59 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 6,76-7,12 (m, 6H).
Tömegspektrum: 497 [M+l].
(S)-N-Propil-N-r6-(6<7-dimetoxi-l,2,3,,4-tetrahidroizokinolin-2-ir)-hexiri-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (35. intermedier)
All. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,98 (t, 3H), 1,33-2,57 (m, 12H),
2,58-3,71 (m, 15H), 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, • · ·
-473Η), 4,11-4,43 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,82 (d, 1H).
Tömegspektrum: 525 [M+l].
(S)-N-Propü-N-r6-(2<3-dihidroipdol-l-ü)-hexU1-5<6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (36. intermedier)
A 13. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,93 (t, 3H), 1,15-2,31 (m, 12H),
2,41-3,94 (m, 15H), 3,82 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,43-7,16 (m, 6H). Tömegspektrum: 451 [M+l].
19. példa (S)-N-Propil-N-{6-r2-(4-nitro-fenil)-etil-aminol-hexil|-5<6-di(feníl-metoxil-l^^^-tetrahidro^-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (37. intermedier)
A 18. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon eljárva, de (S)-N-propil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrobromid helyett a 14. példában ismertetett eljárással előállított 27. intermediert és az 1. intermedier helyett a 10. intermediert alkalmazva a 37. intermediert kaptuk.
1 H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,91 (t, 3H), 1,20-2,41 (m, 12H),
2,53-3,25 (m, 14H), 3,40-3,51 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,27-7,50 (m, 10H), 7,51-7,61 (m, 2H), 8,16-8,25 (m, 2H).
Tömegspektrum: 650 [M+l].
20. példa (S)-N-Propil-N-{6-[2-(4-fenil-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (38. intermedier)
6,4 g (17,2 mmol) 2. intermediert - amit az 1. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 52 ml diklór-metánt tartalmazó szuszpenzióba,
-48nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 3 g (25,2 mmol) tionil-kloridot adunk. Egy óra eltelte után az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradék olajos anyagot 17 ml diklór-metánban feloldjuk.
g(13,2 mmol) (S)-N-propil-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrobromidot és 80 ml vizet tartalmazó oldatba nitrogéngáz atmoszférában 5,3 g (26,3 mmol) nátrium-tetraborátot adunk. A reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten teljes feloldódásig melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 10 ml diklór-metánt, 14,2 g (102,7 mmol) kálium-karbonátot és élén keverés közben, a fentiekben elkészített diklór-metános oldatot adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 37 tömeg%-os sósavoldattal pH = 1 értékig savanyítjuk és a fázisokat ezután szétválasztjuk. A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sósavoldattal enyhén megsavanyított sóoldattal mossuk, Na2SO4-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A kapott maradékot nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 40 ml THF-ben feloldjuk. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben, lassan 6,2 g (78,9 mmol) borán-dimetil-szulfid-komplexet adagolunk. Az adagolás végén a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, majd 3 ml, 37 tömeg%-os sósavoldatot és 27 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet ismét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószereket atmoszféranyomáson kidesztilláljuk és a maradékot vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 50 ml metanolban feloldjuk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával kidesztilláljuk. A maradékhoz további 50 ml metanolt adunk, majd az oldószer eltávolításával szárazra pároljuk és a kapott maradékot 50 ml abszolút etanolban feloldjuk. Az oldathoz 2 ml (15 v%) sósavas dietil-éter-oldatot adunk, majd az oldószereket vákuum alkalmazá-49sával evaporáljuk. A nyesterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (90 : 10 : 1) elegyet alkalmazva.
A kapott szilárd anyagot 50 ml abszolút etanolban feloldjuk, majd sósavas dietil-éter-oldat (15 v%) adagolásával megsavanyítjuk, és az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 4 g 38. intermediert kapunk amorf, fehér színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,15-1,20 (m, 12H), 2,34-3,15 (m, 10H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,39-3,59 (m, 1H), 4,05-4,13 (m,
2H), 4,91 (s, 2H), 6,49 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,71-6,89 (m, 4H), 7,21-7,33 (m, 5H).
Tömegspektrum: 547 [M+l].
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: (S)-N-Propil-N-[6-í2-[3,4-di(fenil-metoxi)-fenin-etoxi]-hexil]-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidroklorid (39. intermedier)
A 14. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
Tömegspektrum: 638 [M+l].
(S)-N-Propil-N-f6-r3-í2-metoxi-feníl)-propil-aminol-hexin-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (40. intermedier)
A 6. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,78 (t, 3H), 1,16-2,17 (m, 14H), 2,52 (t, 2H), 2,37-3,18 (m, 12H), 3,43-3,58 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 6,48 (d,
1H), 6,61 (d, 1H), 6,76-7,16 (m, 4H).
Tömegspektrum: 469 [M+l].
(S)-N-Propil-N-r6-{2-13,4-di(fenil-nietoxi)-fenill-etil-tiol-hexill-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidroklorid (41. intermedier)
A 19. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; CDC13 + D2O) δ (ppm): 0,95 (t, 3H), 1,15-2,56 (m,
16H), 2,57-3,47 (m, 11H), 5,07 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,65-6,88 (m,
5H), 7,21-7,45 (m, 10H).
Tömegspektrum: 654 [M+l].
21. példa (S)-N-Propil-N-l 6-r2-(3-klór-4-hidroxi-feniI)-etil-aminol-hexiB-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (42. intermedier)
2,2 g (5,3 mmol) 16. intermediert - amit az 5. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 4 ml diklór-metánt tartalmazó oldathoz 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 2 csepp DMF-et és 0,8 g (6,3 mmol) oxalil-kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószert vákuum alkalmazásával evaporáljuk és a kapott maradékot 5 ml diklór-metánban feloldjuk.
Az oldatot nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 1,9 g (5,3 mmol) 24. intermediert - amit all. példában ismertetett eljárással állítottunk elő -, 1,6 g (16 mmol) trietil-amint és 5 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba csepegtetjük. 3 óra eltelte után a reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott maradékot 20 ml dietil-éterben feloldjuk és az oldathoz 3,4 g (10,8 mmol) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk víz és diklór-metán között. A szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk,
-51 eluensként CH2C12/CH3OH (98 : 2) elegyet alkalmazva. 1,7 g (S)-N-propil-N- { 6-[(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetil-amino]-1 -oxo-hexil} -5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint kapunk, olajos anyag formájában.
*H-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,86 és 0,91 (2t, 3H), 1,17-2,07 (m,
10H), 2,24-2,42 (m, 2H), 2,58-3,30 (m, 8H), 3,42 (s, 2H), 3,76 és
3,80, 3,81 és 3,82 (4s, 6H), 3,83-4,04 és 4,46-4,66 (2m, 1H), 5,89 (széles t, 1H), 6,43 (széles s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,88-7,26 (m, 3H).
Tömegspektrum: 531 [M+l].
Hasonló módon (S)-N-propil-N-{6-[(3-nitro-4-hidroxi-fenil)-acetil-amino]-1 -oxo-hexil}-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint állítottunk elő a 17. intermedierből kiindulva.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,87 és 0,91 (2t, 3H), 1,21-2,08 (m,
10H), 2,27-2,41 (m, 2H), 2,57-3,35 (m, 8H), 3,48 és 3,49 (2s, 2H),
3,76 és 3,79, 3,80 és 3,82 (4s, 6H), 3,85-4,05 és 4,43-4,65 (2m, 1H),
6,37 és 6,42 (2 széles t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,02-8,02 (m,
3H), 10,47 (széles s, 1H).
Tömegspektrum: 542 [M+l],
1,7 g (3,2 mmol) (S)-N-propil-N-{6-[(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetil-amino]-1 -oxo-hexil} -5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint és 10 ml THF-et tartalmazó oldatba nitrogéngáz atmoszférában, kevertetés közben, lassan 1,6 g (20,3 mmol) borán-dimetil-szulfid-komplexet adagolunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,8 ml, 37 tömeg%-os sósavat és 7 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ismét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd atmoszféranyomáson az oldószereket desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vákuum alkalmazásé-52val szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 15 ml metanolban, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékhoz ismét 15 ml metanolt adunk, majd az oldatot szárazra pároljuk és a kapott maradékot 15 ml abszolút etanolban feloldjuk. Az oldathoz 0,5 ml sósavas dietil-étert (15 v%) adunk, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (85 : 15 : 1) elegyet alkalmazva. A kapott szilárd anyagot 20 ml abszolút etanolban feloldjuk, majd sósavas dietil-éter-oldat (15 v%) adagolásával megsavanyítjuk és az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 1,4 g 42. intermediert kapunk amorf, fehér színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,82 (t, 3H), 1,17-1,32 (m, 4H), 1,39-2,24 (m, 8H), 2,46-3,18 (m, 14H), 3,46-3,65 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,79-7,18 (m, 5H).
Tömegspektrum: 503 [M+1].
Hasonló módon eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:
(S)-N-Propil-N- f 6-[2-(3-nitro-4-hidroxi-fenil)-etil-amino1-hexil) -5,6-dimetoxi-1.2,3.4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (43. intermedier) (S)-N-propil-N- { 6-[(3-nitro-4-hidroxi-fenil)-acetil-amino]-1 -oxo-hexil} -5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-aminból kiindulva állítottuk elő. ^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,82 (t, 3H), 1,17-2,23 (m, 12H), 2,47-3,24 (m, 14H), 3,47-3,66 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 6,81-7,06 (m, 5H).
Tömegspektrum: 514 [M+1].
• · ·
-53« t
22. példa (S)-N-Propil-N- í 6-12-í3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-etil-aminol-hexil1 -5,6-di(fenil-metoxi)-1.2,3.4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (44. intermedier)
1,8 g (4,4 mmol) 18. intermediert - amit az 5. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 3 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba, nitrogéngáz atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten 2 csepp DMF-et és 0,7 g (5,5 mmol) oxalil-kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten
1,5 órán át kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a maradékot 3 ml diklór-metánban feloldjuk.
2,3 g (4,4 mmol) 28. intermediert - amit a 15. példában ismertetett eljárással állítottunk elő -, 1,3 g (13,1 mmol) trietil-amint és 3 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában a fent elkészített oldatot csepegtetjük. 4 óra eltelte után a reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 15 ml dietil-éterben és az oldathoz 2,8 g (8,9 mmol) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH (98 : 2) elegyet alkalmazva. 2,8 g (S)-N-propil-N- { 6-[(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-acetil-amino]-1 -oxo-hexil} -5,6-di(fenil-metoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint kapunk, olajos anyag formájában.
• · · ·
-54^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,86 és 0,91 (2t, 3H), 1,16-2,00 (m, 10H), 2,22-2,36 (m, 2H), 2,51-3,27 (m, 8H), 3,45 és 3,46 (2s, 2H), 3,85 és 3,86 (2s, 3H), 3,75-3,98 és 4,41-4,63 (2m, 1H), 4,98 és 5,01 (2s, 2H), 5,09 és 5,11 (2s, 2H), 5,61 (széles t, 1H), 6,67-6,88 (m, 5H), 7,24-7,48 (m, 10H).
Tömegspektrum: 679 [M+l].
2,8 g (4,1 mmol) (S)-N-propil-N-{6-[(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-acetil-amino]-l-oxo-hexil}-5,6-di(fenil-metoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint és 25 ml THF-et tartalmazó oldatba nitrogéngáz atmoszférában, keverés közben lassan 1,9 g (24,2 mmol) borán-dimetil-szulfíd-komplexet adagolunk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,9 1 ml, 37 tömeg%-os sósavat és 8 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ismét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószereket atmoszféranyomáson kidesztilláljuk és ezt követően a maradékot vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A kapott maradékot 20 ml metanolban feloldjuk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékhoz további 20 ml metanolt adunk, majd az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml abszolút etanolban feloldjuk. Az oldathoz 0,5 ml sósavas dietil-éter-oldatot (15 v%) adunk, majd vákuum alkalmazásával az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (90 : 10 : 1) elegyet alkalmazva. A kapott szilárd anyagot 20 ml abszolút etanolban feloldjuk, majd sósavas dietil-éter-oldat (15 v%) adagolásával megsavanyítjuk és az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 1,5 g 44. intermediert kapunk, amorf, fehér színű, szilárd anyag formájában.
-551H-NMR(200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,91 (t, 3H), 1,18-2,39 (m, 12H),
2,51-3,65 (m, 15H), 3,75 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,58-7,04 (m, 5H), 7,26-7,50 (m, 10H), 8,88 (széles s, ÍH), 9,08 (széles s, 2H),
10,47 (széles s, ÍH).
Tömegspektrum: 651 [M+l].
23. példa (Sj-N-Propil-N- { 6-í 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil-amino1-hexil) -5,6-dimetoxi-l,2,3,,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (45. intermedier)
1,4 g (6,6 mmol) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavat (Aldrich) és 10 ml diklór-metánt tartalmazó oldathoz nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 2 csepp DMF-et és 1,2 g (10,1 mmol) tionil-kloridot adunk. Egy óra eltelte után az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a maradék olajos anyagot 5 ml diklór-metánban feloldjuk.
g (5,5 mmol) 24. intermediert - amit all. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 15 ml diklór-metánt tartalmazó, kevert oldathoz szobahőmérsékleten 0,8 g (7,9 mmol) trietil-amint és a fent elkészített diklór-metános oldatot adjuk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe 30 ml vizet adunk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot 15 ml THF-ben feloldjuk. Az oldathoz lassan, keverés közben, nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 2,6 g (32,5 mmol) borán-dimetil-szulfid-komplexet adunk. Az adagolás végén a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, majd 1 ml, 37 tömeg%-os sósavoldatot és 7,5 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ismét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd atmoszféranyomáson az oldószereket kidesztilláljuk
• · és a maradékot vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml metanolban feloldjuk és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékhoz további 30 ml metanolt adunk, majd az oldószer eltávolításával az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 30 ml abszolút etanolban feloldjuk. Az oldathoz 1 ml sósavas dietil-étert (15 v%) adunk, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (90 : 10 : 1) elegyet alkalmazva.
A kapott szilárd anyagot abszolút etanolban feloldjuk, majd az oldathoz sósavas dietil-étert (15 v%) adunk savas pH-érték eléréséig. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 1,3 g 45. intermediert kapunk, amorf, fehér, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,82 (t, 3H), 1,15-2,21 (m, 14H), 2,50 (t, 2H), 2,47-3,20 (m, 12H), 3,43-3,61 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,6 (s,
3H), 3,68 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 6,65-6,86 (m, 5H).
Tömegspektrum: 527 [M+l].
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: (S)-N-Propíl-N-f6-[2-(3-nietil-4-metoxi-fenil)-etil-aminol-hexil}-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (46. intermedier) (3-Metil-4-metoxi-fenil)-ecetsavból, amit a következő irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottunk elő: Chem. Pharm. Bull., 30(7), 2440-2446 (1982).
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,83 (t, 3H), 1,13-2,25 (m, 12H), 2,04 (s, 3H), 2,48-3,22 (m, 14H), 3,45-3,65 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,69 (s,
3H), 3,71 (s, 3H), 6,80-7,03 (m, 5H).
Tömegspektrum: 497 [M+l].
·* «V··
-57 (S)-N-Propil-N-{6-r2-(3,5-dimetoxi-4-metil-feniD-etiI-aminol-hexil}-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (47. intermedier) (3,5-Dimetoxi-4-metil-fenil)-ecetsavból, amit a következő irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottunk elő: J. Chem. Rés. Synop., (5), 149 (1981). ^-NMRteOO MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,13-2,20 (m, 12H), 1,82 (s, 3H), 2,42-3,19 (m, 14H), 3,52 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,65 (s, 6H),
3,67 (s, 3H), 6,48 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,81 (d, 1H).
Tömegspektrum: 527 [M+l].
(S)-N-Propil-N- {6-Γ 2-(4-metoxi-3-fenil-metoxi-fenil)-etil-amino]-hexil > -5,6-di(fenil-metoxi)-l,2,3<4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (48. intermedier)
A 28. intermedierből és (4-metoxi-3-fenil-metoxi-fenil)-ecetsavból, amit a következő irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottunk elő: J. Org. Chem., 49(26), 5243-5246 (1984).
1H-NMR(200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,92 (t, 3H), 1,20-2,42 (m, 12H),
2,52-3,65 (m, 15H), 3,72 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,15 (s,
2H), 6,74-7,04 (m, 5H), 7,27-7,51 (m, 15H), 9,10-9,35 (széles s, 2H),
10,50-10,71 (széles s, 1H).
Tömegspektrum (thermospray): 741 [M+l].
24. példa (S)-N-Propil-N-(6-r4-(4-metoxi-fenil-metil>-piperazin-l-ill-hexil]-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-trihidroklorid előállítása (49. intermedier)
2,3 g (6,1 mmol) 29. intermediert - amit a 16. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 15 ml diklór-metánt tartalmazó oldathoz nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 1,1 g (9,2 mmol) tionil-kloridot
-58• ··*· adunk. Egy óra eltelte után az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a kapott olajos anyagot 5 ml diklór-metánban feloldjuk.
1,2 g (5,8 mmol) 15. intermediert - amit a 4. példában ismertetett módon állítottunk elő -, 0,8 g (7,9 mmol) trietil-amint és 15 ml diklór-metánt tartalmazó oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten a fent elkészített diklór-metános oldatot adjuk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 30 ml vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot 15 ml THF-ben feloldjuk. A kapott oldathoz keverés közben, nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten lassan 3,3 g (42 mmol) borán-dimetil-szulfid-komplexet adagolunk. Az adagolás végén a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük és 1,4 ml, 37 tömeg%-os sósavoldatot és 12 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet ismét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószereket atmoszféranyomáson desztillációval eltávolítjuk és a maradékot vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A kapott maradékot 30 ml metanolban feloldjuk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékhoz további 30 ml metanolt adunk, majd az oldatot szárazra pároljuk és a kapott maradékot 30 ml abszolút etanolban feloldjuk. Az oldathoz 1 ml sósavas dietil-étert (15 v%) adunk, majd az oldószereket evaporáljuk. 2,5 g 49. intermediert kapunk amorf, fehér színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,82 (t, 3H), 1,18-2,24 (m, 12H), 2,46-3,23 (m, 10H), 3,31-3,65 (m, 9H), 3,61 (s, 3H), 3,70 (s, 6H), 4,24 (s,
2H), 6,84 (s, 2H), 6,90-7,36 (m, 4H).
Tömegspektrum: 538 [M+l].
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
(S)-N-Propil-N-16~r2-(2-oxo-3H-l.(3-benztiazol-6-il)-etil-aminol-hexil 1 -5,6-dimetoxi-l,23,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (50. intermedier)
A 21. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,13-2,20 (m, 12H), 2,40-3,20 (m, 14H), 3,42-3,61 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 6,74 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,95-7,26 (m, 3H).
Tömegspektrum: 526 [M+l].
(S)-N-Propil-N-{6-r2-(2-oxo-3H-l,3-benztiazol-5-il)-etil-aminol-hexill-5,6-dimetoxi-i,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (51. intermedier)
A 20. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
lH-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,93 (t, 3H), 1,15-2,42 (m, 12H), 2,52-3,65 (m, 15H), 3,68 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 9,02-9,30 (széles s, 2H), 10,34-10,54 (széles s, 1H), 12,04 (s, 1H).
Tömegspektrum: 526 [M+l].
(S)-N-Propil-N-l 6-12-(2-amino-l ,3-benztiazol-6-il)-etil-aminol-hexil 1 -5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-trihidroklorid (52. intermedier)
A 22. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,14-2,22 (m, 12H), 2,41-3,22 (m, 14H), 3,44-3,64 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,80 (s, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (d, 1H).
Tömegspektrum (thermosprav): 525 [M+l].
(S)-N-Propil-N-(6-í2-(3-klór-5-metoxi-fepil)-etil-aniiPo1-hexilI-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (53. intermedier)
-60Α 23. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,86 (t, 3H), 1,18-2,09 (m, 12H),
2,38-3,13 (m, 15H), 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,60-6,82 (m, 5H).
Tömegspektrum: 517 [M+l].
(S)-N-PropiI-N-í6-f2-<2-oxo-3H-U-benztiazol-6-in-etil-amÍPol-hexiH-5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (54. intermedier)
A 21. és 31. intermedierekből kiindulva állítottuk elő.
^-NMRÜOO MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,93 (t, 3H), 1,19-2,45 (m, 12H),
2,68-3,32 (m, 14H), 3,50-3,68 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,67-7,51 (m,
6H), 9,25 (széles s, 2H), 10,60 (széles s, 1H).
Tömegspektrum: 496 [M+l].
25. példa (S)-N-Propil-N-Í 6-[ (3,4-dimetoxi-feniH-acetil-aminol-hexil 1 -5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin előállítása (55. intermedier)
0,8 g (4,1 mmol) (3,4-dimetoxi-fenil)-ecetsavat (Aldrich) és 7 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba, nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 2 csepp DMF-et és 0,8 g (6,7 mmol) tionil-kloridot adunk. Egy óra múlva az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradék olajos anyagot 5 ml diklór-metánban feloldjuk.
1,4 g(3,3 mmol) 25. intermediert - amit a 12. példában ismertetett eljárással állítunk elő -, 1,2 g (11,9 mmol) trietil-amint és 14 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba keverés közben, szobahőmérsékleten a fent elkészített diklór-metános oldatot adjuk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, majd 25 ml vízbe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 25 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, Na2SO4-en vízmentesítjük és az oldószert
-61 vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradék nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/30 tömeg%-os ammónia (95 : 5 : 0,5) elegyet alkalmazva. 0,6 g 55. intermediert kapunk olajos anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,86 (t, 3H), 1,145-2,12 (m, 12H),
2,38-3,23 (m, 10H), 3,49 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,85 (s,
6H), 5,44 (széles s, 1H), 6,68-6,86 (m, 5H).
Tömegspektrum: 527 [M+l].
26. példa (S)-N-Propil-N-r5<6-di(fenil-metoxi)-l,2<3,4-tetrahidro-2-naftill-N,-í2-(4-metoxi-karbonil-fenil)-etil1-l,6-hexán-diamid előállítása (56. intermedier)
3,7 g (7,0 mmol) 30. intermediert - amit a 16. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és diklór-metánt tartalmazó oldatba, nitrogéngáz atmoszférában 1,25 g (10,5 mmol) tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át tartjuk, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml diklór-metánban feloldjuk és az oldatot 1,5 g (7,0 mmol) metil-4-(2-amino-etil)-benzoátot - amit a Berichte, 71, 59 (1938) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottunk elő -, 1,8 g (17,5 mmol) trietil-amint és 40 ml diklór-metánt tartalmazó, kevert oldatba csepegtetjük, nitrogéngáz atmoszféra alatt. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 30 ml vizet adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, Na2SO4-en vízmentesítjük, szűrjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradék nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH (95 : 5) elegyet alkalmazva. 4,0 g 56. intermediert kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
• · · ·
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,87 és 0,90 (2t, 3H), 1,44-2,03 (m,
8H), 2,09-2,39 (m, 4H), 2,51-3,23 (m, 8H), 3,44-3,58 (m, 2H), 3,79-3,99 és 4,41-4,60 (2m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,98 és 5,01 (2s, 2H), 5,09 és 5,10 (2s, 2H), 6,15-6,29 (m, 1H), 6,70-6,87 (m, 2H), 7,20-7,47 (m, 12H), 7,95 (dd, 1H).
Tömegspektrum: 691 [M+l].
27. példa (S)-N-Propil-N-{ 6-Γ 2-(4-metoxi-karbonil-feniI)-etil-aminol-hexil 1 -5,6-di(fenil-metoxi>-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin előállítása (57. intermedier)
4,4 g (6,4 mmol) 56. intermediert - amit a 26. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 100 ml THF-et tartalmazó oldatba, keverés közben, nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten lassan 2,0 g (25,6 mmol) borán-dimetil-szulfíd-komplexet adunk. A beadagolás után a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 1,4 ml koncentrált sósavat és 10 ml metanolt tartalmazó oldatot adagolunk lassan hozzá. A kapott reakcióelegyet ismét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószereket atmoszféranyomáson kidesztilláljuk és a maradékot vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml metanolban feloldjuk és az oldószert vákuum alkalmazásával kidesztilláljuk. A maradékhoz 30 ml metanolt adunk és az oldószert ismét evaporáljuk. A maradékhoz 50 ml etil-acetátot, 30 ml vizet és 30 tömeg%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk pH =14 érték eléréséig. A vizes fázist 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és Na2SO4-en vízmentesítjük. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a kapott nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk,
- 63 - ..........
eluensként CH2C12/CH3OH/30 tömeg%-os NH4OH (90 : 10 : 0,5) elegyet alkalmazva. 3,0 g 57. intermediert kapunk olajos anyag formájában. ^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,86 (t, 3H), 1,18-2,06 (m, 13H),
2,38-3,16 (m, 15H), 3,89 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,23-7,48 (m, 12H), 7,91-7,99 (m, 2H).
Tömegspektrum: 663 [M+l].
28. példa (S)-N-Propil-N-r5,6-di(fenil-metoxi)-l<2,3.4-tetrahidro-2-naftill-N’-r2-f4-karboxi-fenil)-etil1-l,6-hexán-diamid előállítása (58. intermedier)
2,0 g (2,9 mmol) 56. intermediert - amit a 26. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 10 ml metanolt tartalmazó, kevert oldatba szobahőmérsékleten 2 ml, 4n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet keverés közben, 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószereket ezután vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékhoz 20 ml diklór-metánt, 20 ml vizet és pH = 1 érték eléréséig koncentrált sósavoldatot adunk. A vizes fázist 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és Na2SO4-en vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 1,9 g
58. intermediert kapunk fehér, amorf, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,87 és 0,90 (2t, 3H), 1,45-2,06 (m,
8H), 2,10-2,47 (m, 4H), 2,50-3,32 (m, 8H), 3,43-3,59 (m, 2H), 3,80-4,00 és 4,41-4,61 (2m, 1H), 4,98 és 5,00 (2s, 2H), 5,09 és 5,10 (2s, 2H), 6,27-6,45 (m, 1H), 6,68-6,87 (m, 2H), 7,21-7,47 (m, 12H), 7,94 (d, 1H).
Tömegspektrum: 677 [M+l].
-6429. példa (S)-N-Propil-N-Í 6-r2-f4-szulfo-fenil)-etíl-aniinol~hexil)-5<6-di('fenil-metoxi)-l,2.3.4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (59. intermedier)
3,5 g (5,4 mmol) 32. intermediert - amit a 17. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 210 ml piridint tartalmazó kevert oldatba szobahőmérsékleten 1,7 g (8,5 mmol) 4-(2-amino-etil)-benzolszulfonsavat (Aldrich) és 51 ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át 70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószereket ezután vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékhoz 30 ml metanolt adunk, amit vákuum alkalmazásával ezután eltávolítunk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eiuensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (85 :15:1) elegyet alkalmazva.
A tisztított terméket nitrogéngáz atmoszférában 30 ml vízmentes THF-ben feloldjuk, majd lassan, szobahőmérsékleten, keverés közben 1,5 g (19,0 mmol) borán-dimetil-szulfid-komplexet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 5 °C-ra hűtjük, majd lassan 0,7 ml koncentrált sósavoldatot és 7 ml vizet tartalmazó oldatot adagolunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd atmoszféranyomáson az oldószereket kidesztilláljuk és a maradékot szárazra pároljuk.
A kapott maradékot 20 ml metanolban feloldjuk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával kidesztilláljuk és a maradékhoz 20 ml metanolt adunk, majd az oldószert ismét eltávolítjuk. A maradékhoz 20 ml abszolút etanolt és 1 ml sósavas dietil-étert (15 v%) adunk. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eiuensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (85 : 15 : 1)
-65elegyet alkalmazva. A kapott szilárd anyagot abszolút etanolban feloldjuk, majd az oldatot sósavas dietil-éter (15 v%) oldat adagolásával pH = 1 értékig savanyítjuk és az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. Metanolban történő kristályosítás után 1,4 g 59. intermediert kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,9 (t, 3H), 1,20-2,34 (m, 12H),
2,51-3,30 (m, 14H), 3,42-3,67 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,25-7,50 (m, 10H), 7,51-7,59 (m, 2H), 8,69-8,91 (széles s, 2H), 9,81-9,98 (széles s, 1H). Tömegspektrum (thermospray): 685 [M+l].
30. példa (S)-N-Propil-N-í5,6-di(fenil-metoxi)-l,2.3,4-tetrahidro-2-naftill-N’-fenil-metoxi-karbonil-N’-12-(4-metoxi-karboniI-fenil)-etil1-l,6-hexán-diamin előállítása (60. intermedier)
2,7 g (4,1 mmol) 57. intermediert - amit a 27. példában ismertetett eljárással állítottunk elő -, 0,5 g (5,0 mmol) trietil-amint és 70 ml diklór-metánt tartalmazó kevert oldatba szobahőmérsékleten 0,8 g (4,7 mmol) benzil-klór-formiátot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd 20 ml, In sósavoldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist 20 ml, 10 tömeg%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd Na2SO4-en vízmentesítjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 3,1 g 60. intermediert kapunk, amorf, szilárd anyag formájában.
‘H-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,86 (t, 3H), 1,16-2,07 (m, 12H),
2,37-3,51 (m, 15H), 3,89 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,08 és
5,12 (2s, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,08-7,48 (m, 17H), 7,90-7,98 (m, 2H).
Tömegspektrum (thermospray): 797 [M+l].
-66Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
(S)-N-Propil-N-í5.6-di(fenil-metoxil-l,2,3.4-tetrahidro-2-naftill-N’-fenil-metoxi-karbonil-N’-r2-(4-nitro-fenil)-etill-l,6-hexán-diamin (61. intermedier)
A 37. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; CDC13, 60 °C) δ (ppm): 0,87 (t, 3H), 1,21-2,22 (m,
12H), 2,38-3,23 (m, 13H), 3,48 (t, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,09 (2s, 4H),
6,73 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,19-7,45 (m, 17H), 8,02-8,11 (m, 2H). Tömegspektrum: 784 [M+l].
(S)-N-Propil-N-r5,6-di(fenil-metoxi)-1.2,3.4-tetrahidro-2-naftill-N’-feniI-metoxi-karbonil-N’-r2-(4-szulfo-feniI)-etil1-h6-hexán-diamin (62. intermedier)
Az 59. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; CDC13, 60 °C) δ (ppm): 0,32-2,02 (m, 15H), 2,20-3,75 (m, 15H), 5,01 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,75-6,91 (m,
2H), 7,00-7,11 (m, 2H), 7,24-7,46 (m, 15H), 7,72-7,83 (m, 2H),
10,25-10,50 (széles s, 1H).
Tömegspektrum: 819 [M+l].
31. példa (S)-N-Propil-[5,6-di(fenil-metoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftill-N?-fenil-metoxi-karbonil-N?-[2-(4-karbamoil-fenil)-etil1-l,6-hexán-diamip előállítása (63. intermedier)
3,1 g (3,9 mmol) 60. intermediert - amit a 30. példában ismertetett eljárással állítottunk elő -, 30 ml dioxánt és 3 ml metanolt tartalmazó reakcióelegybe szobahőmérsékleten, keverés közben 3 ml, 32 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékhoz 50 ml etil-acetátot, 30 ml vizet és pH = 1 érték elérésé-
-67ig koncentrált sósavoldatot adunk. A vizes fázist 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és Na2SO4-en vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a maradékot 40 ml diklór-metánban feloldjuk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, keverés közben 0,6 g (5,0 mmol) tionil-kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml diklór-metánban feloldjuk és az oldatot 80 ml, 0,65 mol/l koncentrációjú ammónia tetrahidrofurános kevert oldatába csepegtetjük. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékhoz 40 ml diklór-metánt és 20 ml vizet adunk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd Na2SO4-en vízmentesítjük. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/30 tömeg%-os NH4OH (90 : 10 : 0,5) elegyet alkalmazva.
2,5 g 63. intermediert kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,96 (t, 3H), 1,15-2,07 (m, 12H),
2,36-3,51 (m, 15H), 4,99 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,08 és 5,11 (2s, 2H),
5,56-6,28 (széles s, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,08-7,47 (m,
17H), 7,61-7,77 (m, 2H).
Tömegspektrum: 782 [M+1].
32. példa (S)-N-Propil-r5.6-di(fenil-metoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftin-N’-fenil-metoxi-karbonil-N’-[2-(4-amino-fenil)-etil]-l,6-hexán-diamin előállítása (64. intermedier)
1,1 g (1,4 mmol) 61. intermediert - amit a 30. példában ismertetett eljárással állítottunk elő -, 6 ml vizet és 0,3 ml ecetsavat tartalmazó, kevert és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralt szuszpenzióba 30 perc alatt 0,65 g vasport adagolunk. A kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 10 ml vizet és 30 ml etil-acetátot
- 68 - ...........
adunk hozzá. A reakcióelegyet celiten átszűrjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, Na2SO4-en vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH (9:1) elegyet alkalmazva. 0,7 g 64. intermediert kapunk olajos anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,87 (t, 3H), 1,12-2,07 (m, 12H),
2,37-3,46 (m, 17H), 4,99 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,10 (széles s, 2H),
6,52-6,64 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,82-7,03 (m, 2H),
7,26-7,48 (m, 15H).
Tömegspektrum: 754 [M+l].
33. példa (S)-N-Propil-r5,6-di(fenil-metoxi)-1,2,3,4-tetrahid ro-2-naftill-N’-fenil-metoxi-karbonil-N’-r2-(4-acetil-amino-fenil)-etin-l,6-hexán-diamin előállítása (65. intermedier)
0,7 g (0,9 mmol) 64. intermediert - amit a 32. példában ismertetett eljárással állítottunk elő -, 0,14 g (1,4 mmol) trietil-amint és 7 ml diklór-metánt tartalmazó kevert oldatba, nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 0,08 g (1,0 mmol) acetil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegybe 2 óra múlva 10 ml vizet és 10 ml diklór-metánt adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 0,7 g 65. intermediert kapunk olajos anyag formájában.
‘H-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,89 (t, 3H), 1,13-2,12 (m, 12H),
2,02 és 2,09 (2s, 3H), 2,36-3,53 (m, 15H), 5,01 (s, 2H), 5,10 (s, 2H),
5,11 és 5,15 (2s, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97-7,20 (m, 2H),
7,23-7,49 (m, 17H), 7,95-8,09 (széles s, 1H).
Tömegspektrum: 796 [M+l].
• · · · 0 ·
-6934. példa (S)-N-Propil-r5.6-di(fenil-metoxi)-1.2.3.4-tetrahidro-2-naftill-N’-fenil-metoxi-karbonil-N’-r2-(4-metil-szulfonil-amino-fenil)-etill-l,6-hexándiamin előállítása (66. intermedier)
3,0 g (4,0 mmol) 64. intermediert - amit a 32. példában ismertetett eljárással állítottunk elő -, 0,4 g (4,0 mmol) trietil-amint és 50 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba, nitrogéngáz atmoszférában, keverés közben, 0 °C hőmérsékleten 0,7 g (4,0 mmol) metánszulfonsavanhidridet csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten 2 órán át, kevertetés közben melegítjük, majd 0 °C-ra hűtjük és 0,35 g (2,0 mmol) metánszulfonsavanhidridet adunk hozzá.
A kapott reakcióelegyet 2 órán át 40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 25 ml vizet adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/30 tömeg%-os NH4OH (95 : 5 : 0,5) elegyet alkalmazva.
3,1 g 66. intermediert kapunk olajos anyag formájában.
ÍH-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,87 (t, 3H), 1,11-2,08 (m, 12H),
2,33-3,49 (m, 15H), 2,93 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,10 és
5,12 (2s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,00-7,21 (m, 4H), 7,25-7,47 (m, 15H).
Tömegspektrum: 832 [M+l].
35. példa (S)-N-Propil-r5.6-di(fenil-metoxi)-l,2.3.4-tetrahidro-2-naftill-N,-fenil-metoxi-karbonil-N’-F2-(4-amino-karbonil-amino-fenil)-etill-l,6-hexándiamin előállítása (67. intermedier)
2,2 g (2,9 mmol) 64. intermediert - amit a 32. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 20 ml klór-benzolt tartalmazó, kevert oldatba,
-70nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 0,7 g (7,1 mmol) koncentrált sósavoldatot és 0,38 g (5,8 mmol) nátrium-cianátot adunk. A kapott reakcióelegyet 110 °C hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékhoz 30 ml vizet és 50 ml etil-acetátot adunk. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/30 tömeg%-os NH4OH (90 : 10 : 0,5) elegyet alkalmazva.
1,9 g 67. intermediert kapunk olajos anyag formájában.
‘H-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm):0,91 (t, 3H), 1,01-2,22 (m, 12H), 2,44-3,48 (m, 15H), 4,99 (s, 2H), 5,06 (széles s, 2H), 5,10 (2s, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,89-7,11 (m, 2H), 7,20-7,46 (m, 17H), 7,81-8,08 (széles s, 1H).
Tömegspektrum: 797 [M+l].
36. példa (S)-N-Propil-N- { 6-12-(4-metil-szulfonil-fenil)-etil-aminol-hexil 1 -5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-ainiii-dihidroklorid előállítása (68. intermedier)
1,0 g (4,7 mmol) (4-metil-szulfonil)-fenil-ecetsavat - amit a J. Chem.
Soc., 1501-1506 (1948) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottunk elő - és 25 ml diklór-metánt tartalmazó, kevert szuszpenzióba 0,76 g (4,7 mmol) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk. A kapott reakcióelegyet
1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0,48 g (4,7 mmol) trietil-amint és 1,7 g (4,7 mmol) 24. intermedierből - amit all. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 20 ml diklór-metánból készült oldatot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyhez 1 óra múlva 30 ml vizet és 30 ml diklór-metánt adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolít · »wv· * ··*· 4 ·· » * ·· » . · • « « · « ' *· ·· · «
-71 juk, és a maradékot nitrogéngáz atmoszférában 25 ml vízmentes THF-ben feloldjuk Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben, lassan 2,1 g (26,6 mmol) borán-dimetil-szulfid-komplexet adagolunk. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 5 °C hőmérsékletre hűjük, majd lassan 1,1 ml koncentrált sósavoldatot és 11 ml metanolt tartalmazó oldatot adagolunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd atmoszféranyomáson az oldószereket kidesztilláljuk és a maradékot szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 30 ml metanolban feloldjuk, az oldószert vákuum alkalmazásával kidesztilláljuk, és a maradékhoz ismét 30 ml metanolt adunk és az oldószert ismét eltávolítjuk. A maradékot 30 ml abszolút etanolban feloldjuk és az oldathoz 1 ml sósavas dietil-étert (15 v%) adunk, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (85 : 15 : 1) elegyet alkalmazva. A kapott szilárd anyagot abszolút etanolban feloldjuk és az oldatot sósavas dietil-éter (15 v%) adagolásával pH = 1 értékig savanyítjuk. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 2,3 g 68. intermediert kapunk fehér, amorf, szilárd anyag formájában.
1H-NMR(200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,83 (t, 3H), 1,16-2,25 (m, 12H), 2,47-3,28 (m, 14H), 3,11 (s, 3H), 3,49-3,68 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,84 (s, 2H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,75-7,83 (m, 2H).
Tömegspektrum: 531 [M+l].
37. példa (S)-N-Propil-r5,6-di(fenil-metoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil1-N’-fenil-metoxi-karbonil-N’-r2-<4-szulfamoil-fenil)-etil1-l,6-hexáp-diamin előállítása (69. intermedier)
3,0 g (3,7 mmol) 59. intermediert - amit a 29. példában ismertetett el-72járással állítottunk elő - és 60 ml toluolt tartalmazó kevert oldatba, nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 15 μΐ DMF-et és 0,65 g (5,5 mmol) tionil-kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 4 órán át kevertetjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot 30 ml THF-ben feloldjuk, és az így kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 28 ml, 0,65 mol/l koncentrációjú ammónia THF-es oldatba csepegtetjük. A reakcióelegyet ezután egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékhoz 30 ml vizet és 50 ml diklór-metánt adunk. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH (95 : 5) elegyet alkalmazva. 1,6 g 69. intermediert kapunk olajos anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,89 (t, 3H), 1,08-2,12 (m, 14H),
2,33-3,53 (m, 15H), 4,99 (s, 2H), 5,09 (2s, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,81 (d,
1H), 7,11-7,23 (m, 2H), 7,25-7,48 (m, 15H), 7,71-7,85 (m, 2H). Tömegspektrum: 818 [M+l].
38. példa (S)-N-Propil-N-(6-[Yl,4-benzodioxán-2-il)-metil-aminol-hexil)-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (1. vegyület)
A 20. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon eljárva, de a 2. intermedier helyett 5. intermediert alkalmazva az 1. vegyületet kapjuk. ‘H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,18-1,68 (m, 10H), 1,63-2,20 (m, 2H), 2,38-3,27 (m, 12H), 3,42-3,60 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H),
4,18 (dd, 1H), 4,44-4,54 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,75-6,85 (m, 4H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, pozitív ammónia ionok): 469 [M+l]. Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
(S)-N-propil-N-{6-r2-(3,4-metilén-dioxi-fenil>-etil-aminol-hexin-5,6-dihidroxi-l^J^-tetrahidro-Z-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (2. vegyület)
A 4. intermedierből állítottuk elő.
1H-NMR(200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,83 (t, 3H), 1,21-2,19 (m, 12H), 2,40-3,15 (m, 14H), 3,43-3,60 (m, 1H), 5,79 (s, 2H), 6,49-6,73 (m, 5H).
Tömegspektrum: 469 [M+l].
(S)-N-propil-N-{ 6-í4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-ill-hexil) -5,6-dihidroxi-l,2,3«4-tetrahidro-2-naftil-amín-trihidroklorid előállítása (3. vegyület)
A 12. intermedierből állítottuk elő.
1H-NMR(200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 1,22-1,78 (m, 10H), 1,52-2,18 (m, 2H), 2,37-3,64 (m, 19H), 3,69 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,80-7,09 (m, 4H).
Tömegspektrum (thermospray): 496 [M+l].
(S)~N-propil-N-16-[2-(2-nitro-fenoxi)-etil-aminol-hexill-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (4. vegyület)
A 7. intermedierből állítottuk elő.
1H-NMR(200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,23-2,19 (m, 12H), 2,36-3,10 (m, 10H), 3,33-3,58 (m, 3H), 4,29-4,34 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,96-7,74 (m, 4H).
Tömegspektrum: 486 [M+l].
(S)-N-propil-N-f6-í2-(4-nitro-fenoxi)-etil-aimnol-hexin-5,6-dihídroxi-l,2»3.4-tetrahidro-2-naftil-amm-dihidroklorid előállítása (5. vegyület)
A 8. intermedierből állítottuk elő.
-74^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,21-1,68 (m, 10H), 1,62-2,15 (m, 2H), 2,34-3,08 (m, 10H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,40-3,56 (m,
1H), 4,23-4,27 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,88-8,06 (m, 4H). Tömegspektrum: 486 [M+l].
(S)-N-propil-N-í 6-12-(4-metil-szulfonil-fenoxi)-etil-aminol-hexil} -5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (6. vegyület)
A 9. intermedierből állítottuk elő.
}H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,84 (t, 3H), 1,30-2,21 (m, 12H), 2,42-3,16 (m, 10H), 3,10 (s, 3H), 3,38-3,42 (m, 2H), 3,47-3,63 (m, 1H),
4,26-4,31 (m, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,05-7,80 (m, 4H). Tömegspektrum (kémiai ionizálás, pozitív ammónia ionok): 519 [M+l].
39. példa (S)-N-Propil-N- { 6-[(2-metoxi-fenoxi)-acetil-amino]-hexil 1 -5,6-dihidroxi-l,2.3.4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidroklorid előállítása (7. vegyület)
0,6 g (3,3 mmol) (2-metoxi-fenoxi)-ecetsavat - amit a Cesk. Farm., 17(1), 28-33, (1968) (Chemical Abstracts 69:67041 g) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottunk elő - és 10 ml diklór-metánt tartalmazó szuszpenzióba, nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 2 csepp DMF-et és 0,6 g (5 mmol) tionil-kloridot adunk.
óra múlva az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradék olajos anyagot 5 ml diklór-metánban feloldjuk.
1,2 g (2,5 mmol) 26. intermediert - amit a 13. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 15 ml vizet tartalmazó oldatba, nitrogéngáz atmoszférában 1 g (5 mmol) nátrium-tetraborátot adunk. A kapott elegyet 70 °C hőmérsékleten teljes feloldódásig melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 2 ml diklór-metánt, 2,7 g (19,5 mmol) kálium-karbonátot és élénk keverés közben a fentiekben elkészített diklór-metános oldatot adjuk
-75hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 37 tömeg%-os sósav adagolásával pH = 1 értékig savanyítjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sósavoldattal enyhén megsavanyított sóoldattal mossuk, Na2SO4-en vízmentesítjük, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-osHCOOH (85 : 15 : 1) elegyet alkalmazva. A kapott szilárd anyagot abszolút etanolban feloldjuk. Az oldathoz sósavas dietil-étert (15 v%) adagolunk savas pH-érték eléréséig, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 0,9 g 7. vegyületet kapunk amorf, fehér színű, szilárd anyag formájában.
‘Η-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 0,96-2,09 (m, 12H), 2,28-3,10 (m, 10H), 3,26-3,42 (m, ÍH), 3,63 (m, 3H), 4,35 és 4,36 (2s,
2H), 6,43 (d, ÍH), 6,58 (d, ÍH), 6,64-6,80 (m, 4H).
Tömegspektrum: 485 [M+l].
40. példa (S)-N-Propil-N-{6-[2-(4-hidroxi-fenil-tio)-etil-aminol-hexill-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftiI-amin-dihidrobromid előállítása (8. vegyület)
1,9 g (3,2 mmol) 33. intermediert - amit a 18. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 19 ml, 48 tömeg%-os HBr-t tartalmazó oldatot nitrogéngáz atmoszférában 5 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 40 ml abszolút etanolt adunk. Az oldószert evaporáljuk és a maradékhoz 40 ml etil-acetátot adunk és az oldószert ismét evaporáljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (85 : 15 : 1) elegyet alkalmazva. 0,8 g 8. vegyületet kapunk amorf, fehér színű, szilárd anyag formájában.
-761 H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,78 (t, 3H), 1,17-2,14 (m, 12H), 2,35-3,06 (m, 14H), 3,38-3,56 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,65-7,26 (m, 4H).
Tömegspektrum: 473 [M+l].
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
(S)-N-propil-N-[6-r3-(4-hidroxi-fenil)-propil-amino]-hexil)-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (9. vegyület)
A 34. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,15-2,15 (m, 14H), 2,33-3,11 (m, 14H), 3,34-3,51 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,63-6,98 (m, 4H).
Tömegspektrum: 455 [M+l], (S)-N-propil-N-[6-(6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-íl)-hexill-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (10. vegyület)
A 35. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,82 (t, 3H), 1,28-2,16 (m, 12H), 2,38-3,59 (m, 15H), 4,08 (széles s, 2H), 6,49 és 6,57 (2s, 2H), 6,49 (d, 1H), 6,61 (d, 1H).
Tömegspektrum: 469 [M+l].
(S)-N-propil-N-16-r2-(3-klór-4-hidroxi-feiiil>-etil-aminol-hexin-5,6-dihidroxi-l,2,3.4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (11. vegyület)
A 42. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
'H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,82 (t, 3H), 1,19-2,19 (m, 12H), 2,38-3,14 (m, 14H), 3,42-3,57 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H).
Tömegspektrum: 475 [M+l].
-TJ (S)-N-propil-N-í 6-f2-(3-nitro-4-hidroxi-fepil)-etil-aminol-hexil) -5,6-dihidroxi-U,3<4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (12. vegyület)
A 43. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
1H-NMR(200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,82 (t, 3H), 1,17-2,25 (m, 12H), 2,40-3,23 (m, 14H), 3,47-3,65 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,83-7,10 (m, 3H).
(S)-N-propil-N-f 6-f3-(3,4-dihidroxi-feniD-propil-amino1-hexil) -5,6-dihidroxi-l^<3<4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (13. vegyület)
A 45. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
1H-NMR(200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,17-2,17 (m, 14H), 2,42 (t, 2H), 2,37-3,10 (m, 12H), 3,44-3,60 (m, 1H), 6,48-6,71 (m, 5H).
Tömegspektrum (thermospray): 471 [M+l].
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(3-metil-4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-hexil 1 -5,6-dihidroxi-l<2<3<4-tetrahídro-2-naftil-amin-dihidrobromíd (14. vegyület)
A 46. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
1H-NMR(200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,82 (t, 3H), 1,20-2,19 (m, 12H), 2,02 (s, 3H), 2,40-3,13 (m, 14H), 3,44-3,60 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,67-6,95 (m, 3H).
Tömegspektrum (thermospray): 455 [M+l].
(S)-N-propil-N-í6-[444-hidroxi-feníl)-metil-piperazin-l-íll-hexin-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-trihidrobromid (15. vegyület)
A 49. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
1H-NMR(200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,20-2,20 (m, 12H), 2,39-3,15 (m, 10H), 3,35-3,59 (m, 9H), 4,19 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,76-7,25 (m, 4H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, pozitív ammónia ionok): 496 [M+l].
-Ί%(S)-N-propil-N-(6-[3-(2-hidroxi-fenil)-propil-amiPol-hexin-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-paftil-amÍP-dihidrobromid (16. vegyület)
A 40. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
1H-NMR(200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 1,18-2,18 (m, 14H), 2,48-2,55 (m, 2H), 2,38-3,09 (m, 12H), 3,43-3,60 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,71-7,05 (m, 4H).
Tömegspektrum: 455 [M+l].
(Sj-N-propil-N- í 6-r2-í3<5-dihidroxi-4-metil-fenih-etil-aminol-hexil 1 -5,6-dihidroxi-l<2,3<4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (17. vegyület)
A 47. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
*H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,85 (t, 3H), 1,20-2,24 (m, 12H), 1,90 (s, 3H), 2,44-3,17 (m, 14H), 3,48-3,63 (m, 1H), 6,29 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,67 (d, 1H).
Tömegspektrum: 471 [M+l].
(S)-N-propil-N- { 6-[2-(2-oxo-3H-l,3-benztiazol-6-il)-etil-amÍPol-hexil ] -5<6-dihidroxi-l,2<3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (18. vegyület)
Az 50. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
1H-NMR(200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,17-2,17 (m, 12H), 2,34-3,18 (m, 14H), 3,38-3,54 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,96-7,24 (m, 3H).
Tömegspektrum: 498 [M+l].
(S)-N-propiI-N-{6-r2-(2-oxo-3H-l,3-benztiazoI-5-il)-etil-amino1-hexil|-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftiI-amin-dihidrobromid (19. vegyület)
Az 51. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
-791 H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,20 (t, 3H), 1,60-2,56 (m, 12H), 2,78-3,61 (m, 14H), 3,83-3,96 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,75 (d, 1H).
Tömegspektrum: 498 [M+l].
(ST-N-propIl-N-í 6-í2-í2-oxo-3H-l,3-benztiazol-6-íl)-etil-aPMno1-hexiH-5-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (20. vegyület) Az 54. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
‘H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,93 (t, 3H), 1,20-2,31 (m, 12H), 2,84-3,25 (m, 14H), 3,56-3,71 (m, 1H), 6,55-7,48 (m, 6H), 8,50 (széles s, 2H), 9,14 (széles s, 1H), 9,40 (széles s, 1H).
Tömegspektrum: 482 [M+l].
(S)-N-propil-N-<6-[2-(3-klór-5-hidroxí-fenil>-etil-aminol-hexill-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (21. vegyület) Az 53. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
*H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 1,18-2,17 (m, 12H), 2,38-3,17 (m, 14H), 3,44-3,59 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,54-6,72 (m, 3H).
(S)-N-propil-N-{6-í2-(4-metil-szulfonil-íenil)-etil-amino1-hexill-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (22. vegyület)
A 68. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
’H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 1,11-2,14 (m, 12H), 2,36-3,21 (m, 14H), 3,07 (s, 2H), 3,39-3,56 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,36-7,77 (m, 4H).
Tömegspektrum (thermospray): 503 [M+l].
(S)-N-propíl-N-r6-(23“dihidroindol-l-íl)-hexill-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (23. vegyület)
A 36. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
-801 H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,85 (t, 3H), 1,27-2,22 (m, 12H), 2,43-3,61 (m, 13H), 3,83 (t, 2H), 6,54 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,33-7,39 (m,
4H).
Tömegspektrum: 423 [M+1 ].
41. példa (S)-N-Propil-N-í6-r2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil-aminol-hexiB-5.6-dihidroxi-l,2,3.4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (24. vegyület)
3,4 g (5,5 mmol) 38. intermediert - amit a 20. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 100 ml abszolút etanolt tartalmazó oldatba 1 ml, 37 tömeg%-os sósavoldatot és 0,7 g, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort (50 tömeg% víz) adunk. A reakcióelegyet Parr-készülékben 3 órán át 2,7 · 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük és az oldatot vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg% HCOOH (85 : 15 : 2) elegyet alkalmazva. A kapott szilárd anyagot 40 ml abszolút etanolban feloldjuk. Az oldathoz ezután sósavas dietil-éter (15 v%) oldatot adagolunk savas pH-érték eléréséig, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 2,5 g 24. vegyületet kapunk fehér színű, amorf, szilárd anyag formájában.
*H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,83 (t, 3H), 1,22-2,16 (m, 12H), 2,39-3,13 (m, 10H), 3,27-3,32 (m, 2H), 3,42-3,57 (m, 1H), 4,06-4,11 (m,
2H), 6,50 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,65-6,80 (m, 4H).
Tömegspektrum: 457 [M+1 ].
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: (S)-N-propil-N-f6-r2-(3.4-diliidroxi-fenil)-etoxil-hexin-5.6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amín-hidroklorid (25. vegyület)
A 39. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
-81 !H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,91 (t, 3H), 1,29-2,32 (m, 12H), 2,60 (t, 2H), 2,42-3,20 (m, 8H), 3,35 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,40-3,60 (m, 1H), 6,38-6,63 (m, 5H), 8,31 és 8,67, 8,73 és 9,08 (4s, 4H), 10,05 (széles s, 1H).
Tömegspektrum (thermosprav): 458 [M+l].
(S)-N-propil-N-16-r2-(3-metoxi-4-hidroxi-fenill-etil-amino1-hexil 1 -5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (26. vegyület) A 44. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,83 (t, 3H), 1,20-2,20 (m, 12H), 2,42-3,17 (m, 14H), 3,46-3,65 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 6,50-6,82 (m, 5H).
Tömegspektrum: 471 [M+l].
(S)-N-propil-N- { 6-í2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-etil-amino1-hexil} -5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (27. vegyület) A 48. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,16-2,18 (m, 12H), 2,38-3,11 (m, 14H), 3,43-3,59 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 6,49 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,64-6,86 (m, 3H).
Tömegspektrum: 471 [M+l].
(S)-N-propil-N-{6-12-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil-tiol-hexil)-5,6-dihidroxi-l,23.4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidroklorid (28. vegyület)
A 41. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,91 (t, 3H), 1,26-2,29 (m, 12H), 2,45-3,22 (m, 14H), 3,46-3,62 (m, 1H), 6,38-6,63 (m, 5H), 8,28 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,44 (széles s, 1H).
(Sy-N-propil-N-(6-í2-<3-ainino-4-hidroxi-feDÍh-etil-aminol-hexin-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-trihidroklorid (29. vegyület) A 12. vegyületből kiindulva állítottuk elő.
·· * * « «
- 82 - ............
‘H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,20-2,20 (m, 12H), 2,39-3,15 (m, 14H), 3,45-3,61 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,82-7,05 (m, 3H).
Tömegspektrum (thermospray): 456 [M+1].
(S)-N-propil-N- ( 6-[ 2-(4-szulfamoil-fenil)-etil-aminol-hexil) -5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (30. vegyület)
A 69. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,22-2,16 (m, 12H), 2,38-3,21 (m, 14H), 3,44-3,57 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,32-7,72 (m, 4H).
Tömegspektrum: 504 [M+1].
(S)-N-propil-N-(6-[2-(4-metil-szulfonil-amino-fenil)-etil-amÍPo1-hexill-5,(6-dihidroxi-l,2<3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (31. vegyület)
A 66. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,23-2,17 (m, 12H), 2,91 (s, 3H), 2,38-3,17 (m, 14H), 3,44-3,59 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,07-7,20 (m, 4H).
Tömegspektrum (thermospray): 518 [M+1].
(S)-N-propil-N-(6-r2-(4-amino-karbonil-amino-fenil)-etil-aminol-hexill-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (32. vegyület)
A 67. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
‘H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,21-2,15 (m, 12H), 2,36-3,15 (m, 14H), 3,40-3,55 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,09 (s, 4H).
Tömegspektrum (thermospray): 483 [M+1].
-83(S)-N-propil-N-{6-f2-(4-acetil-amino-fenil)-etil-amino1-hexin-5,6-dihidroxi-l,2,3.4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (33. vegyület)
A 65. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,21-2,17 (m, 12H), 1,98 (s, 3H), 2,38-3,17 (m, 14H), 3,43-3,60 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,62 (d,
1H), 7,11-7,23 (m,4H).
Tömegspektrum (thermospray): 482 [M+l].
42. példa (ST-N-Propil-N- { 6-Γ (3,4-dihidroxi-feniQ-acetil-aminol-hexiI I -5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrobromid előállítása (34. vegyület)
0,6 g (1,1 mmol) 55. intermediert - amit a 25. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 8 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba nitrogéngáz atmoszférában 4,7 ml, 1 mol/l koncentrációjú bór-tribromid diklór-metános oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 3 óra múlva a reakcióelegyhez 5 ml metanolt adunk, majd a kapott oldatot vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (85 : 15 : 1) elegyet alkalmazva. 0,6 g 34. vegyületet kapunk amorf, fehér színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,10-2,14 (m, 12H), 2,38-3,07 (m, 10H), 3,24 (s, 2H), 3,38-3,53 (m, 1H), 6,48-6,68 (m, 5H). Tömegspektrum (thermospray): 471 [M+l].
43. példa (S)-N-Propil-N- { 6-[2-(4-metoxi-karbonil-fenil)-etil-amino1-hexil) -5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrokIorid előállítása (35.
vegyület)
1,9 g (2,7 mmol) 56. intermediert - amit a 26. példában ismertetett el-84·«· w· járással állítottunk elő - és 50 ml metanolt tartalmazó oldatba 0,4 g, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort (50 tömeg% víz) adunk. A kapott reakcióelegyet keverés közben, 40 °C hőmérsékleten, 6 órán át 2,7 · 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűqük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk.
A maradékot nitrogéngáz atmoszférában 50 ml THF-ben feloldjuk, majd az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten lassan 1,1 g (13,7 mmol) borán-dimetil-szulfid-komplexet adagolunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, majd lassan 0,5 ml koncentrált sósavat és 4 ml metanolt tartalmazó oldatot adagolunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószereket atmoszféranyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A kapott maradékot 20 ml metanolban feloldjuk, az oldószert vákuum alkalmazásával kidesztilláljuk, majd a maradékhoz 20 ml metanolt adunk és az oldószert ismét eltávolítjuk. A maradékhoz 20 ml abszolút etanolt és sósavas dietil-étert (15 v%) adunk, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (85 : 15 : 2) elegyet alkalmazva. A kapott szilárd anyagot abszolút etanolban feloldjuk, és az oldatot sósavas dietil-éter (15 v%) adagolásával pH = 1 érték eléréséig megsavanyítjuk. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 0,6 g 35. vegyületet kapunk fehér színű, amorf, szilárd anyag formájában.
!H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,19-2,19 (m, 12H), 2,39-3,22 (m, 14H), 3,43-3,59 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,49 (d, 1H), 6,62 (d,
1H), 7,24-7,85 (m, 4H).
Tömegspektrum: 483 [M+l].
-85 Hasonló módon eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:
(Sj-N-propil-N-f 6-Γ 2-í4-hidroxi-metil-fenil)-etiI-aminol-hexil) -5,6-dihidroxi-l<2,3,4-tetrahidro-2-naftiI-amin-dihidroklorid (36. vegyület)
Az 58. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
’H-NMRQOO MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,19-2,19 (m, 12H), 2,40-3,18 (m, 14H), 3,45-3,60 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,63 (d,
1H), 7,13-7,24 (m, 4H).
Tömegspektrum: 455 [M+l].
44. példa (S)-N-Propil-N-{6-r2-(4-karbamoiI-fenil)-etil-aminol-hexiB-5,6-dihidroxi-l,23,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (37. vegyület)
2,4 g (3,1 mmol) 63. intermediert - amit a 31. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 70 ml etanolt tartalmazó oldathoz 0,7 ml koncentrált sósavoldatot és 0,5 g, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékleten 36 órán át 2,7 · 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort ezután a reakcióelegyből kiszűijük és az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (80 : 20 : 2) elegyet alkalmazva. A maradék szilárd anyagot abszolút etanolban feloldjuk, majd az oldatot sósavas dietil-éter (15 v%) adagolásával pH = 1 értékig savanyítjuk. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 0,7 g 37. vegyületet kapunk fehér színű, amorf, szilárd anyag formájában.
*H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 1,18-2,17 (m, 12H), 2,38-3,20 (m, 14H), 3,43-3,59 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,23-7,63 (m, 4H).
Tömegspektrum (thermosprav): 468 [M+l].
-8645. példa (S)-N-Propil-N-Í 6-12-(4-karboxi-fenil)-etil-aminol-hexil 1 -5,6-dihidroxi-l,2,3.4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (38. vegyület) 1,0 g (1,8 mmol) 35. vegyületet - amit a 43. példában ismertetett eljárással állítottunk elő 10 ml dioxánt és 5 ml koncentrált sósavoldatot tartalmazó oldatot keverés közben, 6 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (80 : 20 : 2) elegyet alkalmazva. A kapott szilárd anyagot abszolút etanolban feloldjuk és az oldatot sósavas dietil-éter (15 v%) adagolásával pH = 1 értékig savanyítjuk. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 0,6 g 38. vegyületet kapunk fehér színű, amorf, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,20-2,20 (m, 12H), 2,40-3,23 (m, 14H), 3,44-3,60 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,25-7,84 (m, 4H).
Tömegspektrum: 469 [M+1 ].
46. példa (S)-N-Propil-N-{6-í2-(4-szulfo-fenil)-etil-amíno1-hexiH-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (39. vegyület) 0,9 g (1,2 mmol) 59. intermediert - amit a 29. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 240 ml, 95 térfogat%-os etanolt tartalmazó szuszpenzióhoz 2 ml koncentrált sósavoldatot és 0,6 g, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort (50 tömeg% víz) adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át, keverés közben 2,7 · 105 Pa nyomáson hidrogénezzük, majd az oldathoz 250 ml vizet adunk és a katalizátort kiszűijük, majd a szűredéket vízzel mossuk. Az oldószereket vákuum
-87alkalmazásával eltávolítjuk. 0,6 g 39. vegyületet kapunk fehér színű, amorf, szilárd anyag formájában.
^-NMRteOO MHz; D2O) δ (ppm): 0,78 (t, 3H), 1,14-2,16 (m, 12H), 2,34-3,17 (m, 14H), 3,39-3,54 (m, ÍH), 6,46 (d, ÍH), 6,59 (d, ÍH), 7,20-7,58 (m, 4H).
Tömegspektrum (thermosprav): 505 [M+l].
47. példa (S)-N-Propil-N-{ 6-í 2-(2-amino-1,3-benztiazol-6-il)-etil-ami no]-hexil}-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-trihidrokloríd előállítása (40. vegyület)
0,9 g (1,4 mmol) 52. intermediert - amit a 24. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 44 ml kloroformot tartalmazó oldatba nitrogéngáz atmoszférában, keverés közben -35 °C hőmérsékleten 27 ml, 1 mol/1 koncentrációjú bór-triklorid diklór-metános oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet -30 °C-on 15 percen át kevertetjük, majd keverés közben 4 órán át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegybe 30 ml metanolt adunk és az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (80 : 20 : 1) elegyet alkalmazva. A kapott szilárd anyagot abszolút etanolban feloldjuk és az oldatot sósavas dietil-éter (15 v%) oldat adagolásával pH = 1 értékig savanyítjuk. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, 0,54 g 40. vegyületet kapunk fehér színű, amorf, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,19-2,17 (m, 12H), 2,36-3,19 (m, 14H), 3,42-3,57 (m, ÍH), 6,47 (d, ÍH), 6,60 (d, ÍH), 7,20-7,48 (m, 3H).
Tömegspektrum: 497 [M+l].
-8848. példa
4-(2,3-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-pentánsav előállítása
7,62 g (40 mmol) réz(I)-jodidot és 76 ml vízmentes dietil-étert tartalmazó kevert oldatba, nitrogéngáz atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten, 10 perc alatt 60 mmol metil-lítium 37,5 ml, l,6n éteres oldatát adjuk. A kapott oldatot 5 percen át kevertetjük, majd 4,72 g (20 mmol) 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-2-oxo-3-buténsav - amit a 0 534 536 számú európai szabadalmi bejelentésben (Zambon Group S.p.A.) ismertetett eljárással állítottunk elő és lassan 40 ml THF-et tartalmazó oldatot adagolunk hozzá. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában kevertetjük, majd élénken kevert 0,5 1, 1,2n sósavoldatba öntjük, 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 4 · 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 5 g barna színű, olajos anyagot kapunk, amit kromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluensként CH2C12/CH3OH/CH3COOH (95 : 5 : 0,5) elegyet alkalmazva. 3,84 g (hozam: 76 %) 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-2-oxo-pentánsavat kapunk sárga színű, olajos anyag formájában, ami n-hexánnal történő kezelésre megszilárdul.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,31 (d, 3H), 3,66-3,82 (m, 1H),
3,80 és 3,82 (2s, 6H), 6,31-6,70 (széles s, 1H), 6,75-7,05 (m, 3H).
Tömegspektrum: 253 [M+l].
49. példa
2-Hidroxi-imino-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-pentánsav előállítása
0,5 g (2 mmol) 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-2-oxo-pentánsavat - amit a 48.
példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 20 ml vízmentes etanolt tartalmazó, kevert oldatba nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 0,52 ml vízmentes piridint adagolunk. A reakcióelegybe 0,17 g (2,4 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk két adagban, miközben a hőmérsékletet
-8910 °C alatt tartjuk. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml jég-víz elegyébe öntjük és koncentrált sósavoldattal pH = 1 értékig savanyítjuk, majd kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentesítjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,52 g (hozam: 97 %) 2-hidroxi-imino-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-pentánsavat kapunk színtelen, olajos anyag formájában, ami állás közben megszilárdul.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,22 (d, 3H), 2,86-3,03 (m, 2H),
3,80 és 3,82 (2s, 6H), 3,66-3,85 (m, 1H), 6,72-7,05 (m, 3H). Tömegspektrum (diazo-metánnal történő reakcióval kialakított metil-észter): 281 [M+l].
50. példa
2-Amino-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-pentánsav előállítása
92,3 g (0,34 mmol) higany(II)-kloridot és 1850 ml vizet tartalmazó oldatot keverés közben 0 °C hőmérsékletre hűtünk, majd 45,9 g (1,7 mmol) alumínium-fóliát adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az alumínium-amalgámot kiszűrjük, etanollal mossuk és 300 ml vízben szuszpendáljuk.
A reakcióelegybe 34,63 g (0,13 mmol) 2-hidroxi-imino-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-pentánsavat - amit a 49. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 300 ml metanolt tartalmazó oldatot adagolunk keverés közben, miközben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 5 órán át 45 °C hőmérsékleten és ezután koncentrált sósavoldattal a teljes oldódásig savanyítjuk. Az oldatot 300 g Amberlite IR-120 ioncserélő gyantán kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként H2O/CH3OH (1:1) elegyet, majd vizet és ezt követően 2,5 tömeg%-os ammónium-hidroxid-oldatot alkalmazva. A frakciókat egyesítjük, vákuum alkalmazásával bepároljuk. 17,5 g (hozam:
-9053 %) 2-amino-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-pentánsavat kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspont > 200 °C.
]H-NMR (200 MHz; CDI, In) δ (ppm): 1,40-1,50 (m, 3H), 2,20-2,50 (m,
2H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,95 és 4,05 (2s, 6H), 3,80-4,20 (m, 1H),
7,08-7,41 (m, 3H).
Tömegspektrum: 254 [M+l].
51. példa
N-d,2,3,4-tetrahidro-5,6-dimetoxi-4-metil-l-oxo-2-naftil)-trifluor-acetamid előállítása
17,5 g (69 mmol) 2-amino-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-pentánsavat - amit az 50. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 200 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó, -5 °C hőmérsékletre hűtött, kevert oldatba nitrogéngáz atmoszférában 36,33 g (173 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet adunk. Az oldatot 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, metanollal hígítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk és ezt követően etil-acetátban felvesszük. A szerves réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd szárazra pároljuk. Barna színű, olajos anyagot kapunk, amit flash-kromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluensként n-hexán/etil-acetát (9:1) elegyet alkalmazva. 18 g (hozam: 79 %) N-( 1,2,3,4-tetrahidro-5,6-dimetoxi-4-metil-l-oxo-2-naftil)-trifluor-acetamidot kapunk világos narancssárga színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 83-85 °C.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,45-1,52 (m, 3H), 2,00-2,70 (m,
2H), 3,40-3,60 (m, 1H), 3,85 és 3,95 (2s, 6H), 4,80-4,95 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,40 (széles s, 1H), 7,82 (d, 1H).
Tömegspektrum: 332 [M+l].
52. példa
1.2.3.4- Tetrahidro-5,6-dimetoxi-4-metil-2-naftil-amin előállítása
6,2 g (18,7 mmol) N-(l,2,3,4-tetrahidro-5,6-dimetoxi-4-metil-l-oxo-2-naftil)-trifluor-acetamidot - amit az 51. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 250 ml etanolt tartalmazó oldatot 0,37 ml, 70 tömeg%-os perklórsawal megsavanyítunk, majd Parr-rázóberendezésben egy éjszakán át 4,08 · 105 Pa nyomáson, 60 °C hőmérsékleten 0,6 g, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűqük és etanollal mossuk. A szerves fázist vákuum alkalmazásával felére bepároljuk és a maradék oldatot egy éjszakán át 5,25 ml (56,1 mmol) 32 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal elkeveqük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 10 tömeg%-os sósavoldattal mossuk, majd nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentesítjük és szárazra pároljuk. 3,44 g (hozam: 83 %) l,2,3,4-tetrahidro-5,6-dimetoxi-4-metil-2-naftil-amint kapunk sárga színű, olajos anyag formájában, amit a következő reakcióban további tisztítás nélkül felhasználunk. 'H-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,23 és 1,32 (2d, 3H), 1,48 (széles s,
2H), 1,50-3,35 (m, 6H), 3,77-3,83 (3s, 6H), 6,68-6,80 (m, 2H). Tömegspektrum: 222 [M+l].
53. példa
1.2.3.4- Tetrahidro-5,6-dimetoxi-4-metil-2-naftil-propán-amid előállítása
2,8 ml (20,2 mmol) trietil-amint és lassan 1,64 ml (18,4 mmol) propionil-kloridot és 10 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot nitrogéngáz atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten vízmentes diklór-metánban oldott 3,7 g (16,7 mmol) l,2,3,4-tetrahidro-5,6-dimetoxi-4-metil-2-naftil-aminho
-92- amit az 52. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - adagolunk. Az oldatot nitrogéngáz atmoszférában egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 tömeg%-os sósavoldattal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük, majd bepároljuk. 4,5 g (kvantitatív hozam) l,2,3,4-tetrahidro-5,6-dimetoxi-4-metil-2-naftil-propán-amidot kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,09-1,18 (m, 3H), 1,26-1,33 (m, 3H), 1,59-1,93 (m, 2H), 2,12-3,38 (m, 5H), 3,78 és 3,83 (3s, 6H), 3,00-4,43 (m, 1H), 5,37-5,48 (m, 1H), 6,68-6,77 (m, 2H).
Tömegspektrum: 276 [M+l].
54. példa
N-Propil-l,2,3,4-tetrahidro-5,6-dimetoxi-4-metil-2-paftil-amin-hidroklorid előállítása
A 12. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon eljárva 1,2,3,4-tetrahidro-5,6-dimetoxi-4-metil-2-naftil-propán-amidból kiindulva - amit az 53. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - az N-propil-1,2,3,4-tetrahidro-5,6-dimetoxi-4-metil-2-naftil-amin-hidrokloridot, fehér színű, szilárd anyag formájában, kvantitatív hozammal kapjuk.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,82 és 0,83 (2t, 3H), 1,04 és 1,15 (2d, 3H), 1,23-2,00 (m, 4H), 2,25-3,55 (m, 6H), 3,61 és 3,64 és 3,68 (3s, 6H), 6,81 (széles s, 2H).
Tömegspektrum: 300 [M+l].
55. példa
A 18. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
··· · • ··* · · · • · · · · • *· ·« · ·····
-93N-propil-N-[6-(2-fenil-etil-amino)-hexil1-4-metil-5,6-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (70. intermedier)
Amorf, szilárd anyag. Hozam: 93 %.
1H-NMR(200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,02-2,33 (m, 15H), 2,71-3,77 (m, 20H), 6,80 (széles s, 2H), 7,14-7,28 (m, 5H).
Tömegspektrum: 467 [M+l].
N-propil-N-f 6-r2-(4-metil-szulfonil-fenil)-etil-amino]-hexil)-4-metil-5<6-dimetoxi-l,2,3,4-tetraliidro-2-naftil-amÍP-dihidroklorid (71. intermedier)
Sárga színű, amorf, szilárd anyag (kvantitatív hozam).
^-NMR (200 MHz; D2O-CDC13) δ (ppm): 0,95-1,03 (m, 3H), 1,21-2,55 (m, 15H), 3,01 (s, 3H), 2,81-3,48 (m, 13H), 3,59-3,70 (m, 1H), 3,79 és 3,81 és 3,83 (3s, 6H), 6,70-6,84 (m, 2H), 7,42-7,86 (m, 4H).
Tömegspektrum: 545 [M+l].
N-propil-N-í6-12-(3-klór-4-metoxi-feni0-etil-aminol-hexil}-4-metil-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (72. intermedier)
Fehér színű, habos anyag. Hozam: 97 %.
’hNMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,88-0,96 (m, 3H), 1,16-2,18 (m, 15H), 2,77-3,80 (m, 14H), 3,70-3,82 (4s, 9H), 6,80-7,35 (m, 5H), 9,26 (széles s, 2H), 10,70 (széles s, 1H).
Tömegspektrum: 532 [M+l].
N-propil-N-{6-12-(3-klór-4-metoxi-feniD-etil-amino1-hexil}-4-metil-5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (73. intermedier) Fehér színű, amorf, szilád anyag. Hozam: 100 %.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,98-1,05 (m, 3H), 1,42-2,69 (m, 12H), 2,88-3,33 (m, 14H), 3,50-3,69 (m, 1H), 3,77 és 3,83 (2s, 6H), 6,62-7,26 (m, 6H), 9,78 (széles s, 2H), 10,93 (széles s, 1H).
-94«· ·«*» · » »» « · · r
Tömegspektrum: 561 [M+l].
N-propil-N-(6-12-(4-metil-szulfopil-fepil)-etil-aminol-hexill-4-metil-5-metoxi-l^,3,4-tetrahidro-2-naftil-ainin-dihidroklorid (74. intermedier) Fehér színű, amorf, szilárd anyag. Hozam: 100 %.
’H-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,98-1,06 (m, 3H), 1,44-2,65 (m,
12H), 3,01 (s, 3H), 2,90-3,47 (m, 14H), 3,54-3,69 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,44-7,14 (m, 3H), 7,47-7,85 (m, 4H), 9,87 (széles s, 2H), 10,74 (széles s, 1H).
Tömegspektrum: 574 [M+l].
56. példa
A 13. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
N-propil-N-[6-(2-feiiil-etil-amino)-hexill-4-metil-5,6-dihidroxi-l<2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (41. vegyület)
Rózsaszín színű, szilárd anyag. Hozam: 62 %.
’H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,77-0,86 (m, 3H), 1,07 és 1,18 (2d, 3H), 1,15-2,36 (m, 12H), 2,67-3,33 (m, 13H), 3,60-3,77 (m, 1H), 6,47-6,65 (m, 2H), 7,12-7,29 (m, 5H).
Tömegspektrum: 439 [M+1 ].
N-propil-N- { 6-f 2-(4-metil-szulfonil-fenil)-etil-aminol-hexil 1 -4-metil-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (42. vegyület) Rózsaszín színű, szilárd anyag. Hozam: 42 %.
’H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,77-0,86 (m, 3H), 1,07 és 1,18 (2d, 3H), 1,21-1,97 (m, 12H), 3,08 (s, 3H), 2,69-3,33 (m, 13H), 3,61-3,78 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,59-6,65 (m, 1H), 7,40-7,78 (m, 4H).
Tömegspektrum: 517 [M+1 ].
»» «
-95N-propiI-N-{6-r2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-etil-aminol-hexin-4-metil-5,6-dihidroxi-l^J^tetrahidro^-naftil-amin-dihidrobromid (43. vegyület) Bézs színű, szilárd anyag. Hozam: 48 %.
^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,89-0,97 (m, 3H), 1,17-2,08 (m, 15H), 2,77-3,42 (m, 13H), 3,63-3,80 (m, 1H), 6,38-6,64 (m, 2H), 6,88-7,25 (m, 3H).
Tömegspektrum: 490 [M+l].
(S)-N-propil-N-16-í2-<3-klór-4-hidroxi-fenil)-etil-amino1-hexin-5-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (44. vegyület) Elefántcsont színű, szilárd anyag. Hozam: 69 %.
’H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,93 (t, 3H), 1,30-2,33 (m, 12H), 2,42-3,27 (m, 14H), 3,55-3,69 (m, 1H), 6,55-7,25 (m, 6H), 8,52 (széles s, 2H), 9,21 (széles s, 1H), 9,38 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
Tömegspektrum: 459 [M+1 ].
(S)-N-propil-N-{6-r2-(4-metil-szulfonil-fenil)-etil-amino1-hexil}-5-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (45. vegyület) Elefántcsont színű, amorf, szilárd anyag. Hozam: 67 %.
‘H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,82 (t, 3H), 1,21-2,21 (m, 12H), 3,09 (s, 3H), 2,36-3,24 (m, 14H), 3,48-3,64 (m, 1H), 6,58-6,99 (m, 3H), 7,40-7,79 (m, 4H).
Tömegspektrum: 487 [M+l].
57. példa (S)-N-(5-Hidroxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-propáp-amid előállítása g (0,3 mól) (S)-N-(5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-propán-amidot - amit a WO 93/19036 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Zambon Group S.p.A.) ismertetett eljárással állítottunk elő és 800 ml kloroformot tartalmazó oldatba vízmentes nitrogéngáz atmoszfé-96rában 143 ml (1,05 mól) jód-trimetil-szilánt adunk. Az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 10 tömeg%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, majd szárazra pároljuk. Izopropanolból kristályosítva 72,4 g (hozam:
96,8 %) (S)-N-(5-hidroxi-6-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-propánamidot kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 163-165 °C.
'H-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,12 (t, 3H), 1,67-2,08 (m, 2H), 2,17 (q, 2H), 2,50-3,10 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,18-4,36 (m, 1H), 5,38-5,49 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,69 (d, 1H).
Tömegspektrum: 250 [M+l].
58. példa (S)-N-(5-Trifluor-metil-szulfonil-oxi-6-metoxi-l,2<3,4-tetrahidro-2-naftilV-propán-amid előállítása
60,8 g (0,24 mól) (S)-N-(5-hidroxi-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-propánamidot - amit az 57. példában ismertetett eljárással állítottunk elő 67,5 g (0,48 mól) kálium-karbonátot, 95,9 g (0,264 mól) n-fenil-bisz(trifluor-metil-szulfonimid)-et és 750 ml THF-et tartalmazó reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetünk. Az oldószert ezután bepároljuk és a maradékot vízben és diklór-metánban felvesszük. A szerves fázist bepároljuk és etil-acetát/petroléter elegyéből kristályosítjuk. 81,7 g (hozam: 89,2 %) (S)-N-(5-trifluor-metil-szulfonil-oxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-propánamidot kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 126-127 °C.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,14 (t, 3H), 1,65-2,10 (m, 2H), 2,19 (q, 2H), 2,51-3,16 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,16-4,34 (m, 1H), 5,33-5,45 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,02 (d, 1H).
Tömegspektrum: 382 [M+1 ].
-9759. példa (S)-2-Metoxi-6-(l-oxo-propil)-amino-5,6.7,8-tetrahidronaftil-l-karbopsav-metil-észter előállítása g (0,058 mól) (S)-N-(5-trifluor-metil-szulfonil-oxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-propánamidot - amit az 58. példában ismertetett eljárással állítottunk elő -, 17,7 ml (0,128 mól) trietil-amint, 30 ml metanolt, 0,5 g (2,23 mmol) palládium-acetátot, 1 g (2,42 mmol) l,3-bisz(difenil-foszfino)-propánt és 50 ml DMSO-t tartalmazó oldatot szobahőmérsékleten 15 percen át kevertetünk. Az oldaton ezután 4-5 percen át CO-gázáramot vezetünk át, majd a reakcióedényt CO-nyomás (6 · 105 Pa) alá helyezzük. A hőmérsékletet 75 °C-ra emeljük. 24 óra múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A reakcióelegybe 400 ml vizet adunk, majd az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Bepárlás után a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 10 g (S)-2-metoxi-6-(l-oxo-propil)-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-l-karbonsav-metil-észtert kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában. Az anyalúgból kromatográfiás módszerrel, eluensként CH2C12/CH3OH (98 : 2) elegyet alkalmazva további 4,7 g terméket kapunk. Összes hozam: 87,3 %. Olvadáspont: 151-152 °C.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,12 (t, 3H), 1,64-2,05 (m, 2H), 2,15 (q, 2H), 2,48-3,09 (m, 4H), 3,78 és 3,88 (2s, 6H), 4,16-4,33 (m, 1H),
5,45 (széles d, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,03 (d, 1H).
Tömegspektrum: 292 [M+1 ].
60. példa (Sj-l-Metoxi-é-Q-oxo-propiO-amino-S^ő^^S-tetrahidropaftil-l-karbonsav előállítása g (0,031 mól) (S)-2-metoxi-6-(l-oxo-propil)-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-l-karbonsav-metil-észtert - amit az 59. példában ismertetett eljárással állítottunk elő 90 ml metanolt és 13,8 ml, 40 tömeg%-os nátrium-hid• ·
-98roxid-oldatot tartalmazó reakcióelegyet 65 °C hőmérsékleten 72 órán át melegítünk, majd evaporálunk. A maradékot vízben feloldjuk és dietil-éterrel extraháljuk és sósavval megsavanyítjuk. A savas csapadékot forró etil-acetáttal extraháljuk. Evaporálás után 7,4 g (hozam: 86,1 %) (S)-2-metoxi-6-(l-oxo-propil)-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-l-karbonsavat kapunk, fehér színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,95 (t, 3H), 1,43-1,98 (m, 2H),
2,07 (q, 2H), 2,43-2,97 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,78-3,96 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 12,90 (széles s, 1H). Tömegspektrum: 278 [M+l].
61. példa (S)-2-Metoxi-6-(l-oxo-propil)-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-l-karbaminsav-metil-észter előállítása
7,7 g (0,278 mól) (S)-2-metoxi-6-(l-oxo-propil)-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-1-karbonsavat - amit a 60. példában ismertetett eljárással állítottunk elő -, 6,6 ml (0,0306 mól) difenil-foszforil-azidot, 5,8 ml (0,0417 mól) trietil-amint és 75 ml dioxánt tartalmazó reakcióelegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegybe 18,5 ml metanolt adunk, majd a visszafolyató hűtő melletti forralást 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük, vízzel, sósavoldattal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd Na2SO4-en vízmentesítjük. A kloroform evaporálása után 7,7 g nyersterméket kapunk, amit acetonitrilből kristályosítunk. 6,5 g (hozam: 76 %) (S)-2-metoxi-6-(l-oxo-propil)-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-l-karbaminsav-metil-észtert kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 226-227 °C.
1H-NMR(200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,12 (t, 3H), 1,62-2,04 (m, 2H), 2,17 (q, 2H), 2,48-3,10 (m, 4H), 3,82 és 3,88 (2s, 6H), 4,16-4,34 (m, 1H), • ·
-995,50-5,61 (m, 1H), 6,09 (széles s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,94 (d, 1H). Tömegspektrum: 307 [M+l].
62. példa (S)-2-Metoxi-6-propil-amino-5.6,7,8-tetrahidronaftil-l-karbonsav-metil-észter-hidroklorid előállítása g (0,0275 mól) (S)-2-metoxi-6-(l-oxo-propil)-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-l-karbonsav-metil-észter - amit az 59. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 65 ml THF-et tartalmazó oldatba, nitrogéngáz atmoszféra alatt 5,73 ml (0,0605 mól) borán-dimetil-szulfid-komplexet csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz óvatosan 50 ml metanolt és 2,5 ml koncentrált sósavoldatot adunk, majd az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékhoz metanolt adunk, majd ismét bepároljuk. 8,5 g (hozam: 98,5 %) (S)-2-metoxi-6-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-l-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,93 (t, 3H), 1,58-2,29 (m, 4H),
2,61-3,22 (m, 6H), 3,31-3,46 (m, 1H), 3,73 és 3,78 (2s, 6H), 6,93 (d,
1H), 7,18 (d, 1H), 9,06-9,29 (széles m, 2H).
Tömegspektrum: 278 [M+l].
Hasonló módon eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:
(S)-2-metoxi-6-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-l-karbainÍDsav-metil-észter
Fehér színű, szilárd anyag. Hozam: 49,3 %.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,92 (t, 3H), 1,42-2,07 (m, 4H),
2,45-3,02 (m, 7H), 3,72 és 3,77 (2s, 6H), 6,05 (széles s, 1H), 6,70 (d,
1H), 6,96 (d, 1H).
- 100Tömegspektrum: 293 [M+l].
63. példa (S)-2-Metoxi-6-{ r6-(fenil-acetil-amino)-l-oxo-hexill-propil-amino 1-5.6,7.8-tetrahidronaftil-l-karbaminsav-metil-észter előállítása (75. intermedier)
0,7 ml (5 mmol) trietil-amint és ezt követően 736 mg (275 mmol) 6-(fenil-acetil-amino)-hexánsav-kloridot és 10 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot adunk 731 mg (2,5 mmol) (S)-2-metoxi-6-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-l-karbaminsav-metil-észtert - amit a 62. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 10 ml diklór-metánt tartalmazó reakcióelegybe. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd híg sósavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk és Na2SO4-en vízmentesítjük. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 1,25 g (hozam: 95,5 %) 75. intermediert kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,82-0,92 (m, 3H), 1,16-1,95 (m,
10H), 2,23-2,33 (m, 2H), 2,72-3,25 (m, 8H), 3,52 és 3,54 (2s, 2H),
3,71 és 3,74, 3,77 és 3,79 (4s, 6H), 3,88-4,57 (m, 1H), 5,58-5,70 (m,
1H), 6,04-6,19 (m, 1H), 6,66-6,98 (m, 2H), 7,21-7,36 (m, 5H). Tömegspektrum: 524 [M+l].
Hasonló módon eljárva a következő vegyületet állítottuk elő: (S)-2-metoxi-6-{[6-(fenil-acetil-amino)-l-oxo-hexil1-propil-aiiiino|-5,6,7,8-tetrahÍdronaftil-l-karbonsav-metil-észter (76. intermedier)
Sűrű, olajos anyag. Hozam: 80 %.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,82-0,93 (m, 3H), 1,20-1,66 (m,
8H), 1,82-1,96 (m, 2H), 2,23-3,31 (m, 2H), 2,69-3,25 (m, 8H), 3,53 (s,
2H), 3,76-3,79 (m, 3H), 3,86-3,89 (m, 3H), 3,89-4,63 (m, 1H), 5,44• · ·
- 101 -5,66 (m, 1H), 6,67-6,77 (m, 1H), 6,98-7,09 (m, 1H), 7,19-7,36 (m, 5H).
Tömegspektrum: 509 [M+l].
64. példa (Sj-N-{í6-í5-Amino-6-metoxi-1.2^.4-tetrahidro-2-naftil)-propil-amiPol-6-oxo-hexil) -benzol-acetamid előállítása (77. intermedier)
2,4 g (4,58 mmol) 75. intermediert - amit a 63. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 40 ml, 48 tömeg%-os HBr-t tartalmazó oldatot egy éjszakán át kevertetünk. Az oldatot ezután bepároljuk és a maradékot etil-acetátban felvesszük, majd az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves fázist bepároljuk. 2,1 g (hozam: 100 %) 77. intermediert kapunk sárga színű, olajos anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,83-0,94 (m, 3H), 1,19-2,04 (m, 10H), 2,24-2,32 (m, 2H), 2,44-3,25 (m, 8H), 3,52 és 3,53 (2s, 2H),
3,59-4,65 (m, 6H), 5,67-5,76 (m, 1H), 6,42-6,69 (m, 2H), 7,19-7,35 (m, 5H).
Tömegspektrum: 466 [M+l].
65. példa (S)-N-H2-Metoxi-r6-(fenil-acetil-amino)-l-oxo-hexill-propil-aminol-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftill-metánszulfonamid előállítása (78. intermedier) A 63. példában ismertetett eljárással a 77. intermedierből - amit a 64.
példában ismertetett eljárással állítottunk elő - kiindulva és metán-szulfonil-kloriddal a 78. intermediert kapjuk, amorf, szilárd anyag formájában. Hozam: 94,4 %.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,80-0,95 (m, 3H), 1,20-2,37 (m, 12H), 2,70-3,52 (m, 13H), 3,80-4,51 (m, 7H), 5,05-5,70 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 6,69-7,05 (m, 2H), 7,20-7,38 (m, 5H).
Tömegspektrum: 544 [M+l].
- 10266. példa
A 12. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
(S)-N-propil-N-{r6-í2-fenil-etiB-amÍDol-hexiO-5-metil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin (79. intermedier)
A 76. intermedierből kiindulva állítottuk elő, sárga, olajos anyag formájában. Hozam: 54 %.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,86 (t, 3H), 1,24-2,06 (m, 12H), 2,08 (s, 3H), 2,41-2,93 (m, 15H), 3,77 (s, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,14-7,32 (m, 5H).
Tömegspektrum: 437 [M+l].
(S)-2-metoxi-N1-metil-N6-<r6-f2-fenil-etil)-aminol-hexin-N6-propil-5,6,7,8-tetrahidronaftil-l,6-diamin-trihidroklorid (80. intermedier)
A 75. intermedierből kiindulva állítottuk elő, fehér színű, amorf, szilárd anyag formájában. Hozam: 77 %.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,20-2,27 (m, 12H), 2,65-3,19 (m, 14H), 3,54-3,68 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,92 (d, 1H), 7,12-7,29 (m, 6H).
Tömegspektrum: 452 [M+l].
(S)-[2-metoxi-6- {Γ 6-(2-fenil-etiI)-amino]-hexil ] -propiI-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil-metánszulfonamid (81. intermedier)
A 78. intermedierből kiindulva állítottuk elő, világossárga színű, olajos anyag formájában. Hozam: 55 %.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,84 (t, 3H), 1,22-2,02 (m, 12H), 2,94 (s, 3H), 2,39-3,28 (m, 15H), 3,82 (s, 3H), 6,71 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,14-7,31 (m, 5H).
Tömegspektrum: 516 [M+l].
• · · ·
-10367. példa
A 13. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
(S)-N-propil-N-{ í6-(2-fenil-etiD-amino1-hexil }-5-metil-6-hidroxi-1.23,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (46. vegyület)
A 79. intermedierből kiindulva állítottuk elő, amorf, dióbama színű, szilárd anyag formájában. Hozam: 45 %.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,22-2,19 (m, 12H), 2,44-3,18 (m, 14H), 3,44-3,77 (m, ÍH), 6,60 (d, ÍH), 6,77 (d, ÍH), 7,13-7,29 (m, 5H).
Tömegspektrum: 423 [M+l].
(Sj-N-propil-N- ίΓ 6-(2-fenil-etiD-amino]-hexil} -5-metil-amino-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-trihidrobromid (47. vegyület)
A 80. intermedierből kiindulva állítottuk elő, narancssárga színű, szilárd anyag formájában. Hozam: 65 %.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,82 (t, 3H), 1,24-2,26 (m, 12H), 2,84 (s, 3H), 2,65-3,19 (m, 14H), 3,55-3,68 (m, ÍH), 6,77 (d, ÍH), 7,02 (d, ÍH), 7,13-7,30 (m, 5H).
Tömegspektrum: 438 [M+l].
68. példa
A 42. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:
(S)-[2-hidroxi-6- {[ 6-(2-fenil-etil)-amino]-hexil} -propil-aminol-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil-aminl-metánszulfonil-amid-dihidrobromid (48. vegyület)
A 81. intermedierből kiindulva állítottuk elő, dióbama színű, szilárd anyag formájában. Hozam: 53 %.
- 104*H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,19-2,19 (m, 12H), 2,53-3,20 (m, 17H), 3,50-3,66 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 5H).
Tömegspektrum: 502 [M+l].
69. példa (R)-N-Propiopil-6-metoxi-7-pitro-l,2<3,4-tetrahidro-2Paftil-amiP előállítása
4,5 g (19,3 mmol) (R)-N-propionil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint - amit a 74903 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással állítottunk elő - és 20 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó oldatba 0 °C hőmérsékleten, keverés közben 0,8 ml (19,3 mmol), 100 tömeg%-os salétromsavat és 2 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó oldatot csepegtetünk. 30 perc múlva az oldószert vákuum alkalmazásával szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékhoz 30 ml vizet és 50 ml diklór-metánt adunk, majd a rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd Na2SO4-en vízmentesítjük és ezt követően vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, gradiens elúcióval eluensként petroléter/etil-acetát (1 : 1) —> (1 : 4) elegyet alkalmazva. 2,4 g (R)-N-propionil-6-metoxi-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint kapunk, világossárga színű, szilárd anyag formájában. ^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,14 (t, 3H), 1,62-2,15 (m, 2H), 2,19 (q, 2H), 2,48-3,13 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,15-4,35 (m, 1H), 5,39-5,56 (széles d, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,59 (s, 1H).
Tömegspektrum: 279 [M+l].
70. példa (R)-N-Propil-6-metoxi-7-PÍtro-l,23.4-tetrahidro-2-naftil-amiP-hidroklorid előállítása
2,2 g (7,9 mmol) (R)-N-propionil-6-metoxi-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-
- 105 -2-naftil-amint - amit a 69. példában ismertetett eljárással állítottunk elő és 30 ml THF-et tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, keverés közben lassan 1,6 g (20,0 mmol) borán-dimetil-szulfidot adagolunk. Az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot 5 °C-ra hűtjük és 0,8 ml koncentrált sósavoldatot és 8 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet ismét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd atmoszféranyomáson bepároljuk. A maradékhoz 20 ml metanolt adunk és az oldószert vákuum alkalmazásával kidesztilláljuk, majd ismét 20 ml metanolt adunk és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük. A szilárd anyagot kiszűijük és vákuum alkalmazásával, 50 °C hőmérsékleten vízmentesítjük. 2,3 g (R)-N-propil-6-metoxi-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrokIoridot kapunk bézs színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,83 (t, 3H), 1,46-2,24 (m, 4H), 2,62-3,18 (m, 6H), 3,33-3,53 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,92 (s, 1H), 7,67 (s, 1H).
Tömegspektrum: 265 [M+l].
71. példa
4-(2-Karboxi-etil)-feniI-tiokarbamid előállítása
200 g (1,32 mól) 4-amino-fenil-ecetsavat, 1000 ml vizet és 130 g (1,32 mól) koncentrált sósavoldatot tartalmazó kevert oldatba, 50 °C hőmérsékleten 257 g (2,64 mól) kálium-tiocianátot adunk. A kapott reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten 16 órán át melegítjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és szűgük. A kapott szilárd anyaghoz 600 ml abszolút etanolt adunk és a kapott elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, szüljük, majd a • · · · · ·
- 106-
szilárd anyagot vákuumban, 60 °C hőmérsékleten vízmentesítjük. 173 g 4-(2-karboxi-etil)-fenil-tiokarbamidot kapunk, szilárd anyag formájában. ^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 3,52 (s, 2H), 7,16-7,35 (m, 4H),
7,20-7,70 (széles s, 2H), 9,64 (s, 1H), 12,30 (széles s, 1H). Tömegspektrum: 211 [M+1].
72. példa
2-Klór-6-(2-karboxi-etil)-1.3-benztiazol előállítása
172 g (0,82 mól) 4-(2-karboxi-etil)-fenil-tiokarbamidot - amit a 71. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 1,7 1 kloroformot tartalmazó szuszpenzióba 0 °C hőmérsékleten, keverés közben lassan 261 g (1,64 mól) brómot adagolunk. 30 perc múlva a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és szüljük. A kapott szilárd anyagot acetonnal mossuk, majd 2,5 ml vízben feloldjuk és az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 67 ml, 10,8n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Egy óra múlva a szilárd anyagot kiszűrjük és vízzel mossuk, majd ezt követően vákuumban, 60 °C hőmérsékleten vízmentesítjük. 129 g 2-amion-6-(2-karboxi-etil)-l,3-benztiazolt kapunk.
^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 3,55 (s, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,42 (széles s, 2H), 7,52 (d, 1H), 12,11-12,45 (széles s, 1H). Tömegspektrum: 209 [M+1].
104 g (0,5 mól) 2-amino-6-(2-karboxi-etil)-l,3-benztiazolt és 1145 ml, 85 tömeg%-os foszforsavat tartalmazó oldatba 0 °C hőmérsékleten, keverés közben 2 óra alatt 104 g (1,5 mól) nátrium-nitritet és 155 ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk. Egy óra múlva a reakcióelegybe 0 °C hőmérsékleten, keverés közben 1 óra alatt 500 g (2,0 mól) CuSO4 · 5H2O-t, 584 g (10,0 mól) nátrium-kloridot és 2 1 vizet tartalmazó oldatot adagolunk. A reakcióelegyet egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, • · · * majd szűqük és a szilárd anyagot vízzel mossuk és vákuumban, 60 °C hőmérsékleten vízmentesítjük. 104 g 2-klór-6-(2-karboxi-etil)-l,3-benztiazolt kapunk.
^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 3,73 (s, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 12,42 (széles s, 1H).
Tömegspektrum: 228 [M+l].
73. példa
2-Metoxi-6-(2-karboxi-etil)-l,3-benztiazol előállítása (82. intermedier) 800 ml metanolban, keverés közben, 17,8 g fém nátriumot adagolunk.
A teljes feloldódás után 80 g (0,35 mól) 2-klór-6-(2-karboxi-etil)-l,3-benztiazolt - amit a 72. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - adunk és a kapott reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert evaporáljuk, a maradékhoz 640 ml vizet, 160 ml metanolt és állandó keverés közben, szobahőmérsékleten 44 ml koncentrált sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd szűrjük és a kapott szilárd anyagot vákuumban, 60 °C hőmérsékleten vízmentesítjük. 71 g
82. intermediert kapunk, bézs színű, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 3,64 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 7,28 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 12,37 (s, 1H).
Tömegspektrum: 224 [M+l].
74. példa
6-(2-Metoxi-l,3-benztiazol-6-il)-acetil-amino-hexánsav (83. intermedier) 2,0 g (9,0 mmol) 82. intermediert - amit a 73. példában ismertetett eljárással állítottunk elő -, 1,0 g (9,0 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet és 15 ml dioxánt tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, keverés közben 1,85 g (9,0 mmol) Ν,Ν’-dikliklohexil-karbodiimidet adunk. Egy óra múlva a reakcióelegybe 15 ml dietil-étert adunk, majd a reakcióelegyet szüljük. Az oldatot szárazra pároljuk és a kapott maradékot 10 ml dioxánban és 5 ml DMF• · · ·
- _ »· · · · · «····
-108 -ben feloldjuk. A kapott oldatot keverés közben, szobahőmérsékleten 1,2 g (9,0 mmol) 6-amino-hexánsavat, 1,6 g (9,0 mmol) diciklohexil-amint, 6 ml vizet és 6 ml etanolt tartalmazó oldathoz adjuk. Egy óra múlva az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékhoz 20 ml vizet és keverés közben 1,3 g (9,6 mmol) kálium-hidrogén-szulfátot és 6 ml vizet tartalmazó oldatot adunk. 30 perc múlva a csapadékot kiszűqűk és vákuumban, 60 °C hőmérsékleten vízmentesítjük. 2,8 g 83. intermediert kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában.
’H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 1,12-1,56 (m, 6H), 2,16 (t, 2H), 2,94-3,08 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 7,26 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,03 (t, 1H).
Tömegspektrum: 337 [M+l].
75. példa (S)-N-Propil-N-{6-r2-(3-metil-szulfonil-fenil)-etil-amino1-hexiD-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (84. intermedier)
A 36. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon a 84. intermediert állítottuk elő.
’H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,82 (t, 3H), 1,16-2,22 (m, 12H), 2,45-3,26 (m, 14H), 3,08 (s, 3H), 3,49-3,68 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 6,81 (s, 2H), 7,42-7,58 (m, 2H), 7,64-7,75 (m, 2H).
Tömegspektrum: 531 [M+l].
76. példa (S)-N-Propil-N-f 6-r2-f3-metil-szuIfopil-fenil)-etil-aminol“hexil}-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid előállítása (49. vegyület)
A 40. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon a 84. intermedierből kiindulva - amit a 75. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - 109 a 49. vegyületet állítjuk elő.
‘H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,20-2,18 (m, 12H), 2,381H), 7,44-7,73 (m, 4H).
Tömegspektrum: 503 [M+l].
77. példa
A 16. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon a következő vegyületeket állítottuk elő:
(S)-N-propil-N-(5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-6-karboxi-hexánamid (85. intermedier) ^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,87 és 0,91 (2t, 3H), 1,27-2,08 (m, 10H), 2,26-2,41 (m, 4H), 2,59-3,30 (m, 6H), 3,77 és 3,79, 3,81 és 3,82 (4s, 6H), 3,85-4,04 és 4,46-4,68 (2m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,79 (d, 1H).
Tömegspektrum: 392 [M+l].
(S)-N-propil-N-(5,6-dimetoxi-1.2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4-karboxi-butánamid (86. intermedier) ‘H-NMR (200 MHz; CDC13) δ* (ppm): 0,86 és 0,91 (2t, 3H), 1,49-2,08 (m, 6H), 2,37-2,53 (m, 4H), 2,57-3,29 (m, 6H), 3,77 és 3,79, 3,81 és 3,82 (4s, 6H), 3,85-4,05 és 4,45-4,65 (2m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,79 (d, 1H).
Tömegspektrum: 364 [M+l].
78. példa (S)-N-Propíl-N-[(7-amino)-heptin-5.6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (87. intermedier)
2,6 g (6,6 mmol) 85. intermediert - amit a 77. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 40 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba keverés közben, szobahőmérsékleten 0,87 g (7,3 mmol) tionil-kloridot adunk. 2 óra múlva a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 40 ml diklór-metánban, majd a kapott oldatot keverés közben, 0 °C hőmérsékleten ·*«
- 11040 ml, 0,65 mol/l koncentrációjú ammónia tetrahidrofurános oldatához csepegtetjük. 1 óra múlva az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist káhum-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és ezután Na2SO4-en vízmentesítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 80 ml THF-ben feloldjuk. Az oldathoz lassan, keverés közben, szobahőmérsékleten 3,8 g (49,2 mmol) borán-dimetil-szulfidot adunk. A beadagolás végén a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 6 ml koncentrált sósavat és 30 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet ismét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószereket atmoszféranyomáson kidesztilláljuk és a maradékot vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml metanolban feloldjuk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával kidesztilláljuk. A maradékhoz 30 ml metanolt adunk és az oldószerek eltávolításával az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eiuensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg% HCOOH (85 : 15 : 2) elegyet alkalmazva, és a kapott terméket 20 ml abszolút etanolban feloldjuk. Az oldathoz sósavas dietil-étert (15 v%) adunk savas pH-érték eléréséig, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk.
1,8 g 87. intermediert kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
]H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,12-2,24 (m, 14H), 2,46-3,25 (m, 10H), 3,47-3,67 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 6,82 (s, 2H).
Tömegspektrum: 363 [M+l].
Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: (S)-N-propil-N-r(5-amino)-pentill-5,6-dimetoxi-l,2^,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (88. intermedier)
- 111 A 86. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
1H-NMR(200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,83 (t, 3H), 1,21-2,25 (m, 10H), 2,47-3,26 (m, 10H), 3,47-3,67 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,83 (s,
2H).
Tömegspektrum: 335 [M+l].
(S)-N-propil-N-r(6-metil-amino)-hexill-5,6-dimetoxi-l,2,,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (89. intermedier)
A 29. intermedierből kiindulva és ammónia helyett metil-amin alkalmazásával állítottuk elő.
1 H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,16-2,22 (m, 12H), 2,52 (s, 3H), 2,45-3,23 (m, 10H), 3,46-3,66 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,68 (s,
3H), 6,81 (s, 2H).
Tömegspektrum: 363 [M+l].
79. példa
A 23. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon a következő vegyületeket állítottuk elő:
(S)-N-Propil-N- ( 7-Γ 2-(2-oxo-3H-1.3-benztiazol-6-il)-ctil-aminol-heptiI} -5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (90. intermedier)
A 87. intermedierből - amit a 78. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 82. intermedierből - amit a 73. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - kiindulva kaptuk.
1H-NMR(200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,09-2,21 (m, 14H), 2,42-3,21 (m, 14H), 3,43-3,64 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,76 (d,
1H), 6,80 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H). Tömegspektnim: 540 [M+l].
- 112(S)-N-Propil-N-í5-[2-(2-oxo-3H-l,3-benztiazol-6-n)-etil-aminol-pentín-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (91. intermedier)
A 88. intermedierből - amit a 78. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - kiindulva kaptuk.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,17-2,22 (m, 10H), 2,43-3,21 (m, 14H), 3,45-3,64 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 6,75 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H).
Tömegspektrum: 512 [M+l].
(S)-N-Metil-N-r2-(2-oxo-3H-13-benztiazol-6-il)-etill-N,-propil-N,-(5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftiD-l,6-hexándiamin-dihidroklorid (92. intermedier)
A 89. intermedierből - amit a 78. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - kiindulva kaptuk.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 1,09-2,16 (m, 12H), 2,29-3,63 (m, 15H), 2,72 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 6,55-6,70 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,12 (d, 1H).
Tömegspektrum: 540 [M+l].
80. példa
A 40. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon a következő vegyületeket állítottuk elő:
(S)-N-Propil-N-f7-[2-(2-oxo-3H-l,3-benztiazol--6-il)-etil-amino1-heptill-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (50. vegyület)
A 90. intermedierből - amit a 79. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - kiindulva kaptuk.
- 113 ‘H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 1,13-2,15 (m, 14H), 2,34-3,15 (m, 14H), 3,39-3,54 (m, 1H), 6,45 (d, 3H), 6,58 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H).
Tömegspektrum: 512 [M+l].
(S)-N-Propil-N-(5-r2-(2-oxo-3H-l,3-benztiazol-6-il)-etíl-aniinol-pentin-5,6-dihidroxi-l,2,3.4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrobromid (51. vegyület)
A 91. intermedierből - amit a 79. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - kiindulva kaptuk.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 1,20-2,11 (m, 10H), 2,26-3,18 (m, 14H), 3,33-3,48 (m, 1H), 6,35-6,52 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H).
Tömegspektrum (thermospray): 484 [M+l].
(S)-N-Metil-N-r2-(2-oxo-3H-l,3-benztiazol-6-il)-etill-N,-propil-N,-(5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-l,6-hexándiamin-dihidrobromid (52. vegyület)
A 92. intermedierből - amit a 79. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - kiindulva kaptuk.
1 H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,16-2,16 (m, 12H), 2,74 (s, 3H), 2,33-3,36 (m, 14H), 3,41-3,55 (m, 1H), 6,42-6,59 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H).
Tömegspektrum: 512 [M+l].
81. példa (S)-N-Propil-N-(5-metoxi-karbonil)-pentil-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidroklorid előállítása (93. intermedier)
4,0 g (12,1 mmol) (S)-N-propil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrobromidot, 3,0 g (30,0 mmol) trietil-amint és 40 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, keverés közben 2,4 g
-114 (13,3 mmol) adipinsav-klorid-monometil-észtert és 5 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot adunk. 2 óra múlva a reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 0,2n sósavoldattal, majd vízzel mossuk és ezt követően Na2SO4-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml THF-ben feloldjuk, az oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, keverés közben lassan 1,7 g (21,7 mmol) borán-dimetil-szulfid-komplexet adunk. Az adagolás után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 1,5 ml, 37 tömeg%-os sósavoldatot és 12 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet ismét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószereket atmoszféranyomáson, desztillációval eltávolítjuk és a maradékot vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml metanolban és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk; a mardékot 30 ml metanolban ismét feloldjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (90 : 10 : 1) elegyet alkalmazva. A kapott szilárd anyagot abszolút etanolban feloldjuk, majd savas pH-érték eléréséig sósavas dietil-éter (15 v%) oldatot adunk hozzá. Az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 2,7 g 93. intermediert kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
’H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,91 (t, 3H), 1,20-2,39 (m, 10H),
2,31 (t, 2H), 2,52-3,27 (m, 8H), 3,44-3,65 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 10,28 (széles s, 1H).
Tömegspektrum: 378 [M+l].
··· · ···· · • · · · · · * • · · · · ··· ·· · ······
- 115 82. példa (S)-N-Propil-N-(5-karboxi)-pentil-5,6-dimetoxi-l,23,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidroklorid előállítása (94. intermedier)
2,6 g (6,3 mmol) 93. intermediert - amit a 84. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 13 ml metanolt tartalmazó oldatba, keverés közben, szobahőmérsékleten 1,1 g (27,5 mmol) nátrium-hidroxidot és 3 ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk. 2 óra múlva a reakciót szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk és az oldatot pH = 1 érték eléréséig koncentrált sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 1,8 g 94. intermediert kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,92 (t, 3H), 1,19-2,39 (m, 10H),
2,22 (t, 2H), 2,51-3,65 (m, 9H), 3,68 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,84 (d,
1H), 6,89 (d, 1H), 10,12 (széles s, 1H), 12,03 (széles s, 1H). Tömegspektrum: 364 [M+l].
83. példa (S)-N-Propil-N-r6-oxo- { 6-Γ2-(2-οχο-3 H-l ,3-benztiazol-6-il)-etil-aminol-hexiI|l-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin előállítása (95. intermedier)
1,8 g (4,5 mmol) 94. intermediert - amit a 82. példában ismertetett eljárással állítottunk elő -, 0,46 g (4,5 mmol) trietil-amint, 10 ml THF-et és 8 ml DMF-et tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, keverés közben 0,73 g (4,5 mmol) 1, Γ-karbonil-diimidazolt adunk. Egy óra múlva a reakcióelegybe 1,2 g (4,5 mmol) 21. intermediert - amit a 8. példában ismertetett eljárással állítottunk elő -, 0,46 g (4,5 mmol) trietil-amint és 20 ml DMF-et tartalmazó oldatot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd vízbe és etil-acetátba öntjük. A fázisokat szétválasztjuk és a
- 116 szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2Cl2/CH3OH/ammónia (90 : 10 : 0,5) elegyet alkalmazva. 1,1 g 95. intermediert kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
]H-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,87 (t, 3H), 1,17-2,20 (m, 10H),
2,13 (t, 2H), 2,38-3,14 (m, 11H), 3,40-3,56 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,52 (széles t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H).
Tömegspektrum: 540 [M+l].
84. példa
A 42. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon a következő vegyületet állítottuk elő:
(S)-N-propil-N-r6-oxo- { 6-Γ2-(2-οχο-3 H-l ,3-benztiazol-6-il)-etiI-amino1-hexil 11-5,6-dihidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin (53. vegyület)
A 95. intermedierből - amit a 83. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - kiindulva kaptuk.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 0,87-2,10 (m, 10H), 1,99 (t, 2H), 2,32-3,12 (m, 10H), 3,26-3,48 (m, 3H), 6,44 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,91-7,12 (m, 3H).
Tömegspektrum: 512 [M+l].
85. példa
Az 1. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon a következő vegyületet állítottuk elő:
r6-f4-metil-szulfonil-fenil)-acetil-ainino]-hexánsav (96. intermedier) (4-metil-szulfonil-fenil)-ecetsavból, amit a J. Chem. Soc., 1501-1506 (1948) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottunk elő.
- 117^-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 1,18-1,56 (m, 6H), 2,17 (t, 2H),
2,97-3,08 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 7,70-7,85 (m, 4H), 8,14 (t, 1H), 12,00 (széles s, 1H).
Tömegspektrum: 328 [M+1].
86. példa (R)-N-Propil-6.7-dimetoxi-1.2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrokloríd előállítása
2,0 g (9,6 mmol) (R)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint amit a J. Org. Chem., 50, 3619-3622 (1985) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottunk elő -, 1,1 g (10,8 mmol) trietil-amint és 20 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba keverés közben, szobahőmérsékleten 1,0 g (10,8 mmol) propionil-kloridot adunk. Egy óra múlva a reakcióelegyet sósavval megsavanyított vízbe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist vízzel mossuk, majd Na2SO4-en vízmentesítjük és ezt követően vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot nitrogéngáz atmoszférában 75 ml THF-ben feloldjuk. Az oldathoz lassan, szobahőmérsékleten, keverés közben 2,9 g (37,0 mmol) borán-dimetil-szulfidot adagolunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1,7 ml koncentrált sósavat és 14 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ismét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd atmoszféranyomáson az oldószereket kidesztilláljuk és vákuum alkalmazásával a maradékot szárazra pároljuk. A kapott maradékot 30 ml metanolban feloldjuk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékhoz 30 ml metanolt adunk és az oldatot szárazra pároljuk. 2,6 g (R)-N-propil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrokloridot kapunk fehér színű, szilárd anyag formájában.
- 1181 H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,94 (t, 3H), 1,57-2,31 (m, 4H),
2,59-3,17 (m, 6H), 3,23-3,46 (m, 1H), 3,69 (s, 6H), 6,66 (s, 2H), 8,93-8,96 (széles s, 2H).
Tömegspektrum: 250 [M+l].
87. példa
A 18. példa szerinti eljárással, de (R)-N-propil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrokloridot - amit a 86. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 96. intermediert - amit a 85. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - kiindulva a következő vegyületet állítjuk elő: (R)-N-propil-N- ( 6-Γ 2-(4-metil-szulfonil-fenil>-etil-aminol-hexil} 1-5,6-dimetoxi-l,2.3,4-tetrahidro-2-naftil-amin (97. intermedier) ^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,87 (t, 3H), 1,20-2,04 (m, 13H),
2,38-2,99 (m, 15H), 3,01 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 6,54 (s, 2H), 7,33-7,88 (m, 4H).
Tömegspektrum: 531 [M+l].
88. példa
A 40. példa szerinti eljárással, de kiindulási anyagként a 97. intermediert - amit a 87. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - alkalmazva a következő vegyületet állítjuk elő:
(R)-N-propil-N- { 642-(4-metil-szulfonil-fenil)-etil-aminol-hexil 11-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftiI-amin-dihidrobromid (54. vegyület) ]H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,23-2,10 (m, 12H), 3,09 (s, 3H), 2,58-3,24 (m, 14H), 3,47-3,62 (m, 1H), 6,52 (s, 2H), 7,40-7,79 (m, 4H).
Tömegspektrum: 503 [M+l].
- 11989. példa (R)-N-Propil-N- ί 6-Γ (4-nietil-szulfonil-fenil)-acetil-amino1-l-oxo-hexil I -ő-metoxi-T-nitro-l.l^^-tetrahidro-l-naftil-amin előállítása (98. intermedier)
0,84 g (2,56 mmol) 96. intermediert - amit a 85. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 10 ml diklór-metánt tartalmazó szuszpenzióba keverés közben, szobahőmérsékleten 10 μΐ DMF-et és 0,45 g (3,8 mmol) tionil-kloridot adunk. 1,5 óra múlva a tionil-klorid feleslegét vákuum alkalmazásával evaporáljuk és a maradék olajos anyagot 4 ml diklór-metánban feloldjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten, keverés közben 0,7 g (2,3 mmol) (R)-N-propil-6-metoxi-7-nitro-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrokloridot - amit a 70. példában ismertetett eljárással állítottunk elő 0,7 g (7,0 mmol) trietil-amint és 10 ml diklór-metánt tartalmazó szuszpenzióba csepegtetjük. 2 óra múlva a reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist sósavval savanyított vízzel mossuk, majd Na2SO4-en vízmentesítjük és vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH (98 : 2) elegyet alkalmazva. 0,93 g 98. intermediert kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,82-0,97 (2t, 3H), 1,21-1,72 (m,
8H), 1,83-2,10 (m, 2H), 2,28-2,39 (m, 2H), 2,71-3,33 (m, 8H), 3,02 (s,
3H), 3,60 (s, 2H), 3,90 és 3,91 (2s, 3H), 3,89-4,09 és 4,37-4,58 (2m,
1H), 6,06-6,29 (2t, 1H), 6,76 és 6,78 (2s, 1H), 7,42-7,91 (m, 4H), 7,59 és 7,62 (2s, 1H).
Tömegspektrum: 574 [M+l].
-12090. példa (R)-N-Propil-N- { 6-í 2-(4-metil-szulfonil-fenil)-etil-aminol-hexiB-6-metoxi-7-metil-szulfonil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (99. intermedier)
0,7 g (1,2 mmol) 98. intermediert - amit a 89. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 50 ml abszolút etanolt tartalmazó oldatot Parr-berendezésben 7 órán át 0,3 g szénhordozós palládiumkatalizátor (50 tömeg% víz) jelenlétében 3,4 · 105 Pa nyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyből a katalizátort ezután kiszűrjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot 6 ml diklór-metánban feloldjuk. Az oldathoz 0,13 g (1,3 mmol) trietil-amint és szobahőmérsékleten, kevertetés közben 0,15 g (1,3 mmol) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 10 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist 10 tömeg%-os sósavoldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot nitrogéngáz atmoszférában 10 ml THF-ben feloldjuk. Az oldathoz szobahőmérsékleten lassan 0,48 g (6,1 mmol) borán-dimetil-szulfidot adagolunk. Az adagolás után a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,25 ml koncentrált sósavat és 2,5 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet ismét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószereket atmoszféranyomáson kidesztilláljuk és a maradékot szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 10 ml metanolban, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékhoz ismét 10 ml metanolt adunk és az oldatot szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (90 : 10 : 1) ele-121 * *· ·· η · • · · · · • ·♦· · • · · • · · · · · gyet alkalmazva. A kapott terméket 20 ml abszolút etanolban feloldjuk. Az oldathoz savas pH-érték eléréséig sósavas dietil-étert (15 v%) adunk, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 0,34 g 99. intermediert kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
1H-NMR(200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,13-2,19 (m, 12H), 2,61-3,27 (m, 14H), 2,90 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,50-3,71 (m, 1H), 3,69 (s,
3H), 6,76 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,39-7,82 (m, 4H).
Tömegspektrum: 594 [M+l].
91. példa (R)-N-PropiI-N-{6-í2-(4-metil-szulfonil-fenil)-etil-aminol-hexil}-6-hidroxi-7-metil-szulfonil-ainino-1.2.3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (55. vegyület)
0,27 g (0,4 mmol) 99. intermediert - amit a 90. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 1 ml vizet tartalmazó oldatba 2 ml diklór-metánt és lúgos pH-érték eléréséig vizes kálium-karbonát-oldatot adagolunk. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot 5 ml kloroformban feloldjuk és az oldathoz keverés közben -30 °C hőmérsékleten 2,3 ml (2,3 mmol) 1 mol/1 BC13 diklór-metános oldatot adagolunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 10 ml metanolt adunk hozzá és az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (85 : 15 : 1) elegyet alkalmazva. A kapott terméket 5 ml abszolút etanolban feloldjuk. Az oldathoz savas pH-érték eléréséig sósavas dietil-éter-oldatot (15 v%) adunk, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 0,22 g 55. vegyületet kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
• Vw *·»· * »» • · » » ···· 9 • W»· · « « • · · · «
-122- ............
!H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,19-2,13 (m, 12H), 2,92 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,57-3,24 (m, 14H), 3,51-3,68 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,40-7,79 (m, 4H).
Tömegspektrum: 580 [M+l].
92. példa (R)-N-PropiI-N-r6-(2-fenil-etil-amino)-hexill-6-hidroxi-7-mtro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (100. intermedier)
1,1 g (4,4 mmol) 6-(fenil-acetil-amino)-hexánsavat és 12 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, keverés közben 20 pl DMF-et és 0,57 g (4,8 mmol) tionil-kloridot adunk. Egy óra múlva az oldószert és a feleslegben lévő tionil-kloridot vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a kapott olajos anyagot 5 ml diklór-metánban feloldjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten, keverés közben 1,2 g (4,0 mmol) (R)-N-propil-6-metoxi-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrokloridot - amit a 70. példában ismertetett eljárással állítottunk elő -, 1,0 g (10,0 mmol) trietil-amint és 15 ml diklór-metánt tartalmazó szuszpenzióba csepegtetjük. 3 óra múlva a reakcióelegybe 15 ml vizet adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist sósavval megsavanyított vízzel mossuk, Na2SO4-en vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A kapott maradékot nitrogéngáz atmoszférában 20 ml THF-ben feloldjuk. Az oldathoz lassan, szobahőmérsékleten, keverés közben 1,9 g (24,0 mmol) borán-dimetil-szulfidot adagolunk. A beadagolás után a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1 ml koncentrált sósavat és 10 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ismét 1 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd atmoszféranyomáson az oldószereket desztillációval eltávolítjuk és a maradékot vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml metanolban feloldjuk; az oldó-123szert vákuum alkalmazásával kidesztilláljuk, a maradékhoz 30 ml metanolt adunk és az oldatot vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (90 : 10 : 1) elegyet alkalmazva. A kapott terméket 20 ml abszolút etanolban feloldjuk. Az oldathoz sósavas dietil-étert (15 v%) adunk savas pH-érték eléréséig, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 1,8 g 100. intermediert kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,82 (t, 3H), 1,11-2,21 (m, 12H), 2,67-3,21 (m, 14H), 3,52-3,72 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,09-7,29 (m, 5H), 7,62 (s, 1H).
Tömegspektrum: 467 [M+l].
93. példa (R)-N-Propil-N-r6-(2-metoxi-l,3-benztiazol-6-il)-acetil-amino-l-oxo-hexill-hexiH-6-met()xi-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin előállítása (101. intermedier)
2,5 g (7,4 mmol) 83. intermediert - amit a 74. példában ismertetett eljárással állítottunk elő -, 0,75 g (7,4 mmol) trietil-amint és 44 ml THF-et tartalmazó oldatba -10 °C hőmérsékleten, keverés közben 1,0 g (7,4 mmol) izobutil-klór-formiátot adunk. 15 perc múlva a reakcióelegybe -10 °C hőmérsékleten 0,69 g (6,8 mmol) trietil-amint és 2,0 g (6,7 mmol) (R)-N-propil-6-metoxi-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrokloridot - amit a 70. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - adunk. Egy óra múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 15 óra múlva a reakcióelegybe 150 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist 1 tömeg%-os sósavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist Na2SO4-en vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazá-124sával eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2Cl2/CH3OH (97 : 3) elegyet alkalmazva. 3,3 g 101. intermediert kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
^-NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 0,82-0,97 (2t, 3H), 1,19-1,71 (m,
8H), 1,83-2,06 (m, 2H), 2,23-2,36 (m, 2H), 2,71-3,29 (m, 8H), 3,58 (s,
2H), 3,89 és 3,91 (2s, 3H), 3,90-4,08 és 4,39-4,59 (2m, 1H), 4,18 (s,
3H), 5,57-5,75 (széles s, 1H), 6,75 és 6,78 (2s, 1H), 7,21 és 7,24 (2s,
1H), 7,52-7,65 (m, 3H).
Tömegspektrum: 583 [M+l].
94. példa (R)-N-Propil-N-{6-r2-(2-oxo-3H-l,3-benztiazoI-6-il)-etil-aminol-hexin-6-metoxi-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (102. intermedier)
3,2 g (5,5 mmol) 101. intermediert - amit a 93. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 40 ml dioxánt tartalmazó oldatba szobahőmérsékleten, keverés közben 1 ml koncentrált sósavoldatot adunk. 4 óra múlva az oldószereket vákuum alkalmazásával kidesztilláljuk és a maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd Na2SO4-en vízmentesítjük és ezt követően szárazra pároljuk. A kapott maradékot nitrogéngáz atmoszférában 30 ml THF-ben feloldjuk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben, lassan 2,6 g (33,2 mmol) borán-dimetil-szulfidot adagolunk. A beadagolás után a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1,4 ml koncentrált sósavoldatot és 14 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ismét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószereket atmoszféranyomáson kidesztilláljuk és a maradékot szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml métanolban feloldjuk; az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékot 30 ml etanolban feloldjuk és az oldatot szárazra pároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (85 : 15 : 1) elegyet alkalmazva. A kapott terméket 20 ml abszolút etanolban feloldjuk. Az oldathoz sósavas dietil-étert (15 v%) adagolunk savas pH-érték eléréséig, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 2,2 g 102. intermediert kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
!H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 1,21 (t, 3H), 1,49-2,61 (m, 12H), 2,91-3,62 (m, 14H), 3,84-4,08 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,30-7,60 (m, 3H), 7,90 (s, 1H).
Tömegspektrum: 541 [M+l].
95. példa (R)-N-Propil-N-r6-(2-fenil-etil-amipo)-hexil1-6-hidroxi-7-amino-1.2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid előállítása (103. intermedier)
1,8 g (3,3 mmol) 100. intermediert - amit a 92. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 20 ml kloroformot tartalmazó oldatba keverés közben -50 °C hőmérsékleten 16,5 ml (16,5 mmol) 1 mol/l koncentrációjú BC13 diklór-metános oldatot adunk. A beadagolás után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 50 °C hőmérsékleten 5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 20 ml metanolt adunk hozzá és az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot metanolban feloldjuk és az oldószert ismét vákuum alkalmazásával eltávolítjuk; a maradékhoz 20 ml etanolt adunk, majd a kapott oldatot 1 órán át 0,7 g szénhordozós palládiumkatalizátor (50 tömeg% víz) jelenlétében, Parr-berendezésben 3,4 · 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort a reakcióelegyből kiszuqük és az ol- 126dószereket vákuum alkalmazásával bepároljuk. 1,6 g 103. intermediert kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
^-NMRQOO MHz; CDC13, szabad bázis) δ (ppm): 0,85 (t, 3H), 1,16-2,00 (m, 13H), 2,38-2,99 (m, 15H), 3,40-3,73 (széles s, 3H), 6,37 (s, 1H),
6,42 (s, 1H), 7,12-7,32 (m, 5H).
Tömegspektrum: 424 [M+l].
Hasonló módon eljárva a következő vegyületet állítottuk elő: (R)-N-propil-N-( 6-Γ2-(2-οχο-3Η-1,3-benztiazol-6-iD-etil-aminol-hexil 1 -6-hidroxi-7-amino-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (104.
intermedier)
A 102. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
1H-NMR(200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,80 (t, 3H), 1,18-2,10 (m, 12H), 2,57-3,19 (m, 14H), 3,44-3,59 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,00-7,28 (m, 3H).
Tömegspektrum: 497 [M+1 ].
96. példa (R)-N-Propíl-N-r6-(2-fenil-etil-amino)-hexill-6-hidroxi-7-formil-aniino-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-monohidroklorid-monoforiniát előállítása (56. vegyület)
0,9 g (1,8 mmol) 103. intermediert - amit a 95. példában ismertetett eljárással állítottunk elő -, 0,28 g (2,7 mmol) ecetsavanhidridet és 5,5 ml hangyasavat tartalmazó oldatot 0 °C hőmérsékleten 30 percen át, majd 50 °C-on 1 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet további 15 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0,07 g (0,7 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet 4 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyhez 20 ml dietil-étert adunk, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (85 : 15 : 1) ele- 127gyet alkalmazva. 0,4 g 56. vegyületet kapunk amorf, szilár anyag formájában.
’H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,90 (t, 3H), 1,28-2,25 (m, 12H), 2,56-3,50 (m, 15H), 6,61 (s, 1H), 7,19-7,37 (m, 5H), 7,83 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,51 (d, 1H).
Tömegspektrum: 452 [M+l].
Hasonló módon eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:
(R)-N-propil-N-(6-[2-(2-oxo-3H-l,3-benztiazol-6-iO-etil-amino1-hexin-6-hidroxi-7-formil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-diformiát (57. vegyület)
A 104. intermedierből kiindulva állítottuk elő.
’H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 0,90 (t, 3H), 1,29-2,24 (m, 12H),
2,62-3,60 (m, 15H), 6,60 (s, 1H), 7,05-7,47 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 8,22 (d, 1H), 9,51 (d, 1H).
Tömegspektrum: 525 [M+l].
97. példa (R)-N-Propil-N-f6-(2-fenil-etil-amino)-hexin-6-hidroxi-7-metil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-trihidroklorid előállítása (58. vegyület) 0,2 g (0,38 mmol) 56. vegyületet - amit a 96. példában ismertetett eljárással állítottunk elő - és 5 ml THF-et tartalmazó szuszpenzióba nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, keverés közben lassan 0,11 g (1,5 mmol) borán-dimetil-szulfidot adagolunk. A reakcióelegyet a beadagolás után 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 60 μΐ koncentrált sósavoldatot és 0,6 ml metanolt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet ismét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószereket atmoszféranyomáson kidesztilláljuk és a maradékot szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml metanolban feloldjuk; az oldószert vá- 128 kuum alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékhoz ismét 5 ml metanolt adunk, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/50 tömeg%-os HCOOH (85 : 15 :1) elegyet alkalmazva. A kapott terméket 5 ml abszolút etanolban feloldjuk. A kapott oldathoz sósavas dietil-étert (15 v%) adagolunk savas pH-érték eléréséig, majd az oldószereket vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 0,13 g 58. vegyületet kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
‘H-NMR (200 MHz; D2O) δ (ppm): 0,81 (t, 3H), 1,19-2,14 (m, 12H), 2,86 (s, 3H), 2,70-3,19 (m, 14H), 3,43-3,69 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,02 (s,
1H), 7,12-7,30 (m, 5H).
Tömegspektrum: 438 [M+1 ].
98. példa
Di és D, receptorokhoz való affinitás meghatározása
Receptor kötődés
200-250 g testtömegü Sprague-Dawley hímnemű patkányok agyát eltávolítjuk és a rostos szövetek membránját a Biliárd és társai által a Life Sciences, 35, 1885 (1984) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint preparáljuk. A szövetet 50 mmol/l koncentrációjú Tris/HCl pufferoldatban pH = 7,4 értéknél 1 : 100 tömeg/térfogat arányban homogenizáljuk. A homogenizátumot centrifugáljuk és a pelleteket ismét szuszpendáljuk, majd ismét centrifugáljuk és megint szuszpendáljuk pH = 7,4 értéknél, 50 mmol/l koncentrációjú Tris/HCl pufferban, ami 120 mmol/l NaCl-t, 5 mmol/l KCl-t, 2 mmol/l CaCl2-t és 1 mmol/l MgCl2-t tartalmaz. A Dj és D2 receptorokhoz való affinitást [3H]-SCH23390 [R(+)-8-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-lH-3-benzazepin-7-ol-hidroklorid] és [3H]-domperidon (The Merck Index - XI. kiadás, 3412, 537. oldal) jelölt ligandumok alkalmazásával határozzuk meg.
-129 Referenciaanyagként a WO 93/19036 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 6. példájában ismertetett dopamint, dopexamint és (S)-N-propil-N-{ 6-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-hexil} -5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidrokloridot (A. referencia) alkalmazunk. A standard inkubáció (térfogat: 1000 μΐ) feltételei a vizsgálathoz, amelyben a [3H]-SCH23390-et alkalmazzuk, a következő: 50 mmol/l Tris/HCl puffer (pH = 7,4), 0,2 nmol/1 [3H]-SCH23390 és 130-140 pg protein/ml membrán preparátum koncentráció.
Az elegyet a vizsgálati vegyületek különböző koncentrációi mellett inkubáljuk 37 °C hőmérsékleten 20 percen át, vákuum alkalmazásával Whatman GF/C szűrőn átszűrjük, majd négyszer, jéggel hűtött 5 ml, 5 mol/1 koncentrációjú Tris/HCl pufferral (ph = 7,4) mossuk.
A D2 receptorhoz való affinitás vizsgálatokhoz [3H]-domperidont (0,3 nmol/1) inkubáltunk 1000 pl térfogatban, ami a fent ismertetett puffért és membránpreparátumot tartalmazta. Szarvasmarha szérumalbumint (BSA-t) (0,01 tömeg%) is adagoltunk. Az elegyet minden egyes vizsgálati vegyület koncentrációnál 37 °C hőmérsékleten, 30 percen át inkubáljuk. A vizsgálati eredményeket Kj (nmol/l-ben) kifejezve az 1-10., 13., 15-16., 24-25 és 34. vegyületek, valamint A. referencia, dopamin és dopexamin esetében a következő táblázatban foglaljuk össze.
- 130 1. táblázat
Az 1-10., 13., 15-16., 24-25 és 34. vegyületek, A. referencia, dopamin és dopexamin affinitása ΓΚ; (nmol/Dl a D, és D, receptorokhoz patkányok rostos membránján történő kötődési vizsgálat alapján meghatározva
D, [3II]-SCH23390 d2 [3H]-domperidon
1. vegyület 49 0,66
2. vegyület 25 0,4
3. vegyület 69 0,31
4. vegyület 78 1,1
5. vegyület 69 1,5
6. vegyület 81 1,3
7. vegyület 370 0,25
8. vegyület 23 0,1
9. vegyület 22 0,15
10. vegyület 117 0,6
13. vegyület 29 0,4
15. vegyület 119 0,24
16. vegyület 178 0,2
24. vegyület 45 1,8
25. vegyület 130 0,6
34. vegyület 356 2,1
A. referencia 158 0,8
Dopamin 3200 1500
Dopexamin 3200 1220
A találmány szerinti vegyületek mindkét receptor altípushoz nagy affinitással rendelkezek, amely affinitás sokkal nagyobb, mint a dopamin és dopexamin affinitása és legalábbis összemérhető az A. referencia affinitásával a D, és D2 receptorokhoz.
- 131 99. példa
Dopaminergiás funkciós vizsgálatok Izolált szöveteken
Di-szeru aktivitás meghatározása nyúl linealis artérián (RSA)
Arteriális gyűrűket preparálunk Semeraro és munkatársai szerint a Naunyn, Schmied. Arch. Pharmacol., 342, 539 (1990) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint. Az arteriális preparátumokat U46619-cel (9,11 -didezoxi-11 a,9a-epoxi-metán-prosztaglandin F2a) érintkeztetjük 0,1 pmol/l maximális alatti koncentrációnál. A vizsgálati vegyületeket kumulatív módon adagoljuk. Referenciaanyagként A. referenciaanyagot alkalmazunk.
Az agonista aktivitást a hatáscsúcsnál határozzuk meg, és hatás arányban (A. referencia EC50/vizsgált vegyület EC50), a 2. táblázatban foglaljuk össze.
D?-szeru aktivitás meghatározása nyúl fülartérián (REÁ)
Arteriális gyűrűket preparálunk a Steinsland és munkatársai szerint a Science, 443, 199 (1978) irodalmi helyen ismertetett és az alábbiakban módosított módszer szerint. 2,5-3 kg hímnemű New Zealand nyulakat feleslegben adagolt pentobarbitál-nátrium intravénás injekcióval elpusztítunk és kivéreztetünk. A két fület eltávolítjuk és a központi fülartériát 3 mm hosszú gyűrűkre szétmetszük. A preparátumokat 25 ml Krebs-oldatból álló szerves fürdőbe helyezzük, amely oldat összetétele: 118 mmol/1 NaCl, 4,7 mmol/1 KC1, 2,5 mmol/1 CaCl2, 1,2 mmol/1 MgSO4, 25 mmol/1 NaHCO3,
1,2 mmol/1 KH2PO4, 11,1 mmol/1 glükóz, amit 95 % O2 - 5 % CO2-vel kiegyenlítünk és 35 ± 1 °C hőmérsékleten tartunk.
A Krebs-oldatot 10 pmol/l koncentrációjú EDTA-val telítjük a katechinamin oxidációjának meggátlására és 0,1 pmol/l desipraminnal és 30 pmol/l corticoszteronnal telítjük a neuronális és extraneuroneális katechinamin felvétel blokkolására. A preparátumokat elektromosan stimuláljuk
- 132 (10 Hz, 1 ms, 40-80 mA, 500 ms időtartam) 5 perces intervallumokban. A vizsgálati vegyületeket kumulatív módon adagoljuk. Referenciaanyagként A. referenciát alkalmazunk. Az agonista aktivitást a hatáscsúcsnál határozzuk meg és hatás arányban (A. referencia EC50/vizsgált vegyület EC50), a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
A 2m 6., 8-19.« 21-22., 24-27-, 29-37., 39-40., 49., 51-52. vegyületek, valamint A. referencia Di-szerű és Dy-szerű aktivitása RSA és REÁ vizsgálatokban meghatározva és hatás arányban (A. referencia ECxn/vizsgált vegyület EDgft) kifejezve
D, -szerű aktivitás RSA vizsgálatban hatás arány D2-szerű aktivitás REÁ vizsgálatban hatás arány
2. vegyület 10 0,3
6. vegyület 10 3
8. vegyület 1 1,7
9. vegyület 10 5
10. vegyület 1,4 2
11. vegyület 25 4
12. vegyület 5 —
13. vegyület 10 14
14. vegyület 33 3
15. vegyület 0,9 0,5
16. vegyület 3 0,8
17. vegyület 12 25
18. vegyület 50 5
19. vegyület 11 4
21. vegyület 3 1,7
22. vegyület 14 3
24. vegyület 17 3
25. vegyület 1,7 1,3
-1332. táblázat (folytatás)
Di-szeríí aktivitás RSA vizsgálatban hatás arány D2-szerű aktivitás REÁ vizsgálatban hatás arány
26. vegyület 33 10
27. vegyület 25 4
29. vegyület 50 1,7
30. vegyület 100 5
31. vegyület 100 5
32. vegyület 33 10
33. vegyület 5 5
34. vegyület 2,5 5
35. vegyület 2 0,4
36. vegyület 4,5 12
37. vegyület 5 5
39. vegyület 2,5 3
40. vegyület 14 3
49. vegyület 5 —
51. vegyület 3,3 —
52. vegyület — 1,7
A. referencia 1 1
A vizsgálati adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek jelentős dopaminergiás aktivitással rendelkeznek, amely aktivitás akár 100-szor is nagyobb, mint az A. referencia aktivitása.
100. példa
In vivő vérnyomásfokozó aktivitás
Több mint 14 hetes hímnemű, spontán magas vémyomású patkányokat (Charles River) alkalmazunk a vizsgálatban. Barbiturátos érzéstelenítés mellett katétereket helyezünk a jobb nyaki artériába és a bal giuguláris vénába. Az állatokat egy éjszakán át pihenni hagyjuk. A vizsgálati vegyülete-134-
két bólus injekció formájában a bal giuguláris vénába adagoljuk. A kontroll állatoknak azonos térfogatú hordozóanyagot injektálunk be. Az indukált hatást 4 órás időperióduson át folyamatosan regisztráljuk. A vérnyomás átlag alapértékei (MBP) a 25,3-26,7 kPa (190-200 Hgmm) tartományban van. A 22. vegyület magas vérnyomás elleni aktivitását az A. referencia magas vérnyomás elleni hatásával összehasonlítva - MBP csökkentéseként kifejezve - a következő táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
A 22. vegyület és az A. referencia in vivő vérnyomásfokozó aktivitása i.v. adagolásnál
A. referencia (30 nmol/kg) (n = 6) 22. vegyület (30 nmol/kg) (n = 7)
MBP csökkenés átlagérték ± S.E. -3,33 ±0,13 kPa (-25 ±1,1 Hgmm) -8,23 ± 0,76 kPa (-61,7 ±5,7 Hgmm)
A magas vérnyomás elleni hatást spontán magas vémyomású patkányoknak orális adagolás után szintén megvizsgáltuk. A 22. vegyület magas vérnyomás elleni hatását az A. referencia magas vérnyomás elleni hatásával összehasonlítva - MBP csökkenésben kifejezve - a következő táblázatban adjuk meg.
4. táblázat
A 22. vegyület és az A. referencia in vivő vérnyomásfokozó aktivitása orális adagolásnál
A. referencia (1850 nmol/kg) (n = 6) 22. vegyület (600 nmol/kg) (n = 6)
MBP csökkenés átlagérték ± S.E. 5,08 ± 0,25 kPa (-38,1 ± 1,9 Hgmm) 7,49 ± 1,09 kPa (-56,2 ± 8,2 Hgmm)
··· · ···· ·

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, valamint prodrugjai, ahol a képletben m jelentése 4, 5, 6, 7 vagy 8;
    R, R’ és R” jelentése hidrogénatom vagy OH, azzal a megkötéssel, hogy
    R, R’ és R” közül legalább egyik jelentése hidrogénatom, de R, R’ és
    R” egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt, és R’ és R” egyidejű OH csoport jelentése kizárt; vagy R’ és R” közül az egyik jelentése NHCHO, NHCH3, NHSO2CH3, CH2OH vagy CH3 és a másik jelentése hidrogénatom;
    Rj és R2 jelentése - azonosan vagy eltérően - hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy - azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak - ciklopropilcsoportot képeznek;
    n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    p értéke 0 vagy 1;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Y jelentése S, O, N(R7)CO, CO(R7)N vagy N(R7);
    X jelentése N(R8), O, S, SO, SO2, CO vagy egyes kötés;
    R4, R5 és R^ jelentése - azonosan vagy eltérően - hidrogén- vagy halogénatom vagy OH, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, NH2, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, SH, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, NHCHO, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, NHCONH2, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-, (1-4 szénatomos alkil>amino-szulfonil-, SO2NH2, NHSONH2, COOH, SO3H, CONH2, CH2OH vagy fenilcsoport; vagy
    - 136«·· r4 és Rg jelentése egymáshoz képest orto-helyzetben együtt egy adott esetben telítetlen láncot alkotnak, amely három vagy négy következő csoportból épül fel: CRIIIRIV, CO, S, O és NRV, ahol Rffl jelentése hidrogénatom agy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R17 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport és Rv jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy Rm együtt egy vicinális Rm vagy Rv szubsztituenssel egy egyes kötést alkot vagy Rv együtt egy vicinális Rm-mal vagy Rv-tel egy egyes kötést alkot;
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R8 jelentése hidrogénatom; vagy r7 és Rg együtt egy -CH2- vagy -CH2CH2- láncot alkot; vagy
    R4 abban az esetben, ha X-hez képest orto-helyzetű, egy egyes kötést alkot vagy R7-tel együtt egy -CH2- vagy -CH2-CH2- láncot alkot; vagy ha X = O, akkor
    R4 abban az esetben, ha X-hez képest orto-helyzetű R3-mal egy -CH2-Oláncot képezhet; a * jelentése aszimmetrikus szénatom;
    azzal a feltétellel, hogy ha p = 1, akkor X jelentése N(R8)-csoport; és ha R és R’ vagy R” jelentése OH, Rj és R2 jelentése hidrogénatom és
    a) ha Y jelentése N(R7), ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, akkor R4, R5 és R6 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól, halogénatomtól, 1 -4 szénatomos alkilcsoporttól és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttól eltérő;
    b) ha Y jelentése N(R7), ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom és X jelentése kémiai kötés, akkor R4, R5 és R^ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól, halogénatomtól, NH2-csoporttól, 1-4 szénatomos alkilcsoporttól, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttól és nitrocsoporttól eltérő;
    . ·»» »r·· *· *· • · « 9 *· · · • -«· - » · • · * · · ··· ·· 99 * 4··
    - 137ha Y jelentése N(R7), ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, n értéke 1, R3 jelentése hidrogénatom és X jelentése kémiai kötés, akkor R^ R5 és Rj közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól vagy OH-csoporttól eltérő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R’ jelentése hidrogénatom, R és R” jelentése OH-csoport és a *-gal jelölt szénatom S-konfigurációjú.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R’, Rt és R2 jelentése hidrogénatom, R és R” jelentése OH-csoport, m értéke 6 és a *-gal jelölt szénatom S-konfigurációjú.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R4, R5 és R6 jelentése - azonosan vagy eltérően - hidrogén- vagy klóratom, OH, metoxi-, metil-, nitro-, metil-szulfonil-csoport, NH2, SO2NH2, metil-szulfonil-amino-csoport, NHCONH2, metoxi-karbonil-, acetil-amino-csoport, CONH2, CH2OH, SO3H vagy metilén-dioxi-csoport vagy R4 és R5 egymáshoz képest orto-helyzetű és együtt -S-CO-NR™ láncot alkotnak, ahol R™ jelentése hidrogénatom.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek optikailag aktív formában.
  6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben m, R, R’, R”, Rj, R2, n, p, R3, Y, X, R4, R$ és Rj jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol a képletben m, p, Y, X, Rb R2, R4, Rj és R^ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos;
    R9, R10 és Rn jelentése hidrogénatom vagy OZ-csoport, ahol
    - 138«· ···· r
    Z jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport, ami metil-, benzil-, benzoil- vagy 4-metoxi-benzoil-csoport lehet, azzal a megkötéssel, hogy R9, R10 és Rn közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom, de R9, R10 és Rn egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt és R10 és Rn egyidejű OZ-csoport jelentése kizárt; vagy Rlo és Rn közül az egyik jelentése NHCHO, NHCH3, NHSO2CH3, CH2OH vagy CH3 és a másik jelentése hidrogénatom;
    W jelentése CH2 vagy CO-csoport;
    Q jelentése CO-(CH2)n.rCHR3 általános képletű csoport, ahol
    R3 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, ha n értéke 1, 2, 3 vagy 4; vagy
    Q jelentése CHR3 vagy CO-csoport, ahol
    R3 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, ha n értéke 0, redukálunk.
  7. 7. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet egy megfelelő hordozóanyagban elkeverve tartalmaznak.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmények kardiovaszkuláris betegségek kezelésére.
  9. 9. Eljárás arteriális magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség, perifériális artériabetegségek vagy cerebrovaszkuláris elégtelenségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
HU9701331A 1994-09-13 1995-09-11 Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene active on the cardiovascular system, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation HUT76837A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI941868A IT1271007B (it) 1994-09-13 1994-09-13 Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi sul sistema cardiovascolare

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT76837A true HUT76837A (en) 1997-11-28

Family

ID=11369548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701331A HUT76837A (en) 1994-09-13 1995-09-11 Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene active on the cardiovascular system, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5674909A (hu)
EP (1) EP0781126B1 (hu)
JP (1) JPH11501006A (hu)
KR (1) KR970705989A (hu)
AT (1) ATE210433T1 (hu)
AU (1) AU694563B2 (hu)
CA (1) CA2199484A1 (hu)
CZ (1) CZ76597A3 (hu)
DE (1) DE69524610T2 (hu)
DK (1) DK0781126T3 (hu)
ES (1) ES2168384T3 (hu)
FI (1) FI971039A (hu)
HU (1) HUT76837A (hu)
IT (1) IT1271007B (hu)
NO (1) NO971134L (hu)
NZ (1) NZ293258A (hu)
PT (1) PT781126E (hu)
RU (1) RU2149158C1 (hu)
WO (1) WO1996008228A2 (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1271411B (it) * 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1289980B1 (it) * 1997-02-26 1998-10-19 Zambon Spa Derivati idrossimetilici del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi in campo cardiovascolare
CA2334412A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Nissan Chemical Industries, Ltd. Indan derivatives
DE10109859A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate
GB2389582A (en) * 2002-06-13 2003-12-17 Bayer Ag Pharmaceutically active carboxamides
CA2522666A1 (en) * 2003-04-18 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Combination therapies for chronic obstructive pulmonary disease (copd)
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
KR20080044840A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도
JP2010526825A (ja) * 2007-05-10 2010-08-05 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンゾ−１，４−ジアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
CA2817975C (en) 2010-11-16 2020-03-31 Michael Kahn Cbp/catenin antagonists for enhancing asymmetric division of somatic stem cells
EP2925755B1 (en) * 2012-11-29 2021-09-08 Wayne State University Neuroprotective agents for the treatment of neurodegenerative diseases
US10874669B2 (en) 2012-11-29 2020-12-29 Wayne State University Neuroprotective agents for treatment of neurodegenerative diseases
US11285147B2 (en) 2018-09-07 2022-03-29 Wayne State University Neuroprotective agents for treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50135063A (hu) * 1974-03-28 1975-10-25
EP0072061B1 (en) * 1981-08-05 1985-05-15 FISONS plc Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0375668A3 (en) * 1983-10-25 1990-10-17 FISONS plc Phenylethylamines, process for their preparation and compositions containing them
US4720586A (en) * 1983-12-06 1988-01-19 Fisons, Plc Substituted 3,4-dihydroxy-phenylethylamino compounds
IT1224405B (it) * 1987-12-23 1990-10-04 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare
US5358971A (en) * 1989-07-05 1994-10-25 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
IT1254521B (it) * 1992-03-17 1995-09-25 Zambon Spa Derivati della 2-ammino-tetralina attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271411B (it) * 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare

Also Published As

Publication number Publication date
RU2149158C1 (ru) 2000-05-20
EP0781126B1 (en) 2001-12-12
EP0781126A2 (en) 1997-07-02
DE69524610T2 (de) 2002-07-18
CA2199484A1 (en) 1996-03-21
KR970705989A (ko) 1997-11-03
FI971039A0 (fi) 1997-03-12
NZ293258A (en) 1998-06-26
ES2168384T3 (es) 2002-06-16
NO971134L (no) 1997-05-12
WO1996008228A2 (en) 1996-03-21
PT781126E (pt) 2002-06-28
ITMI941868A1 (it) 1996-03-13
DE69524610D1 (de) 2002-01-24
DK0781126T3 (da) 2002-04-08
FI971039A (fi) 1997-03-12
AU694563B2 (en) 1998-07-23
ITMI941868A0 (it) 1994-09-13
IT1271007B (it) 1997-05-26
JPH11501006A (ja) 1999-01-26
NO971134D0 (no) 1997-03-12
AU3565395A (en) 1996-03-29
US5674909A (en) 1997-10-07
WO1996008228A3 (en) 1996-07-25
ATE210433T1 (de) 2001-12-15
CZ76597A3 (en) 1997-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU670477B2 (en) Substituted phenyl sulfonamides as selective Beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP3200791B1 (en) Processes and intermediates in the preparation of c5ar antagonists
HUT76837A (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene active on the cardiovascular system, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
EP1730103A1 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
US5648370A (en) 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones
AU2013326429B2 (en) N-prop-2-ynyl carboxamide derivatives and their use as TRPA1 antagonists
CA2583660A1 (en) Indoline compound and process for producing the same
CA3035999C (en) Benzene fused heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
HUT77444A (hu) Simaizomlazító hatású N-aril- és N-heteroaril-1,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok, a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
KR20160078382A (ko) 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제
MXPA02009697A (es) Compuestos de eter difenilico utiles en terapia.
JP3626191B2 (ja) 心臓血管系に活性な２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体
KR19990063800A (ko) 구아니디노 프로테아제 억제제
WO1992008708A1 (en) Biologically active amines
JP3231775B2 (ja) 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物
CA2429267C (fr) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP3325452B1 (en) Substituted hydrophobic benzene sulfonamide thiazole compounds for use in treating cancer
JP7478251B2 (ja) イオンチャネルアンタゴニスト／遮断剤およびその用途
EP0970042B1 (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
IL178102A (en) Formamide derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof in the preparation of medicaments for therapy
EP0966423A1 (en) Hydroxymethyl derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene as cardiovascular agent

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal