HUT77444A - Simaizomlazító hatású N-aril- és N-heteroaril-1,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok, a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Simaizomlazító hatású N-aril- és N-heteroaril-1,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok, a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HUT77444A
HUT77444A HU9702426A HU9702426A HUT77444A HU T77444 A HUT77444 A HU T77444A HU 9702426 A HU9702426 A HU 9702426A HU 9702426 A HU9702426 A HU 9702426A HU T77444 A HUT77444 A HU T77444A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclobut
enylamino
dioxo
benzonitrile
amino
Prior art date
Application number
HU9702426A
Other languages
English (en)
Inventor
Schuyler Adam Antane
John Anthony Butera
Bradford Hammond Hirth
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of HUT77444A publication Critical patent/HUT77444A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

ményekre, valamint alkalmazásukra vonatkozik.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportjában:
Rj jelentése hidrogénatom; 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; 3-10 szénatomos, egy- vagy kétgyűrűs alkilcsoport;
2-7 szénatomos alkanoilcsoport; 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 7-12 szénatomos aroilcsoport; 9-20 szénatomos aril-alkenoil-csoport; 6-12 szénatomos aril-szulfonil-csoport; 8-12 szénatomos aril-alkanoil-csoport; vagy 7-12 szénatomos aril-alkil-szulfonil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom; 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 3-10 szénatomos, egy- vagy kétgyűrus alkilcsoport;
jelentésefet csoport^ ahol Hét jelentése (b)f(h),(g), (η), (1)— vagy (o) általános képletű csoport, amelyekbenR^- jelentése a fentiekbenmeghatározott;
értéke 0;
.«is k&f fcrt-i-bx_ <
'X
-ν·'· >Ár3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; 1-10 szénatomos perflu-2···· • · • ···· or-alkil-csoport; 1-10 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; vagy fluoratom;
»5 és R6 jelentése egymástól függetlenül ciano-, nitro-, aminocsoport; 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport; 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos perfluor-alkoxi-csoport; aminocsoport; klór-, bróm-, fluor-, jódatom; karboxil-, 2-7 szénatomos karbo-alkoxi-csoport; hidroxilcsoport; vagy hidrogénatom.
A találmány a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóira is vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények a simaizomzatot lazítják, s így felhasználhatók a simaizomösszehúzódással járó kóros állapotok - például vizeletvisszatartás elégtelensége, bélidegességi vagy gyomoridegességi tünetcsoport, asztma, hajhullás, perifériás érmegbetegedések, szívelégtelenség, agyi oxigénhiány - kezelésében.
A találmány szerinti vegyületek simaizomzatot lazító hatása a vegyületeknek a káliumcsatomát aktiváló hatásán alapul.
• ·
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest .· ,
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
SIMAIZOMLAZÍTÓ HATÁSÚ N-ARIL- ÉS N-HETEROARIL-1,2-DIAMINO-CIKLOBUTÉN-3,4-DION-SZÁRMAZÉKOK( fi American Home Products Corporation, Madison, NJ, US
Feltalálok:
BUTERA John, Anthony, Clarksburg, NJ,
ANTANE Schuyler, Adam, Lawrenceville, NJ,
HIRTH Bradford. Hammond. Littleton, MA. US
A bejelentés napja:
Elsőbbsége:
A nemzetközi bejelentés száma: A nemzetközi közzététel száma:
1995. 10. 25.
1994.11.04. (08/334,475) US
PCT/US95/14597
WO 96/14300
85647-1212A TEL/kov • ·
-2A találmány új, farmakológiailag hatásos l,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékokra, ezek előállítási eljárására, e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint alkalmazásukra vonatkozik a simaizomzat összehúzódásával kapcsolatos, kóros állapotok kezelésében, a káliumcsatoma modulálása útján. Ilyen betegségek közó tartoznak például (azonban nem korlátozódnak azokra): a vizeletvisszatartás elégtelensége, magas vérnyomás, asztma, koraszülés, a bélidegesség tünetcsoportja, a pangásos szívelégtelenség, koszorúérszűkület (angina), valamint az agyi erek megbetegedése.
Stemp és munkatársai krománok aminocsoporttal szubsztituált ciklobutén-dion-származékainak csoportját közük, amelyek a leírás szerint vérnyomáscsökkentő hatásúak és bronchustágító hatásuk is van (lásd az EP-426 379 A2 számú európai szabadalmi dokumentumot). Az l-amino-2-fenil-alkil-amino-ciklobutén-3,4-dionok több sorozatáról közölték, hogy H-2 hisztamin-receptor antagonisták (lásd: Algieri és munkatársai, 4 390 701 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, továbbá annak számos osztott és CIP bejelentései). Nohara és munkatársai a 4 673 737 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban számos rokon 1-amino-2-fenoxi-alkil-amino-származékot ismertettek.
A reprezentatív l,2-diamino-ciklobutén-3,4-dionok szintézisét a következő közleményekben közölték: Tietze és munkatársai: Chem. Bér., 124, 1215 (1991); Tietze és munkatársai: Bioconjugate Chem., 2, 148 (1991); Ehrhardt és munkatársai: Chem. Bér., 110, 2506 (1977); valamint Neuse és munkatársai: Liebigs Ann. Chem., 619 (1973).
Mindezek alapján a találmány az (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászati szempontból elfogadható sóikra vonatkozik, ahol az (I) általános képletben • ··« ···· • · ····· ···«« ····· · » ·
-3 Rj jelentése hidrogénatom; 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; 3-10 szénatomos, ciklusos vagy biciklusos alkilcsoport; 2-7 szénatomos alkanoilcsoport; 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 7-12 szénatomos aroilcsoport; 9-20 szénatomos aril-alkenoil-csoport; 6-12 szénatomos aril-szulfonil-csoport; 8-12 szénatomos aril-alkanoil-csoport; vagy 7-12 szénatomos aril-alkil-szulfonil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom; 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 3-10 szénatomos, ciklusos vagy biciklusos alkilcsoport;
A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül ciano-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport; 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos perfluor-alkoxi-csoport; amino-, 1-12 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport; szulfonamid-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonamido-, 6-12 szénatomos aril-szulfonamido-, 2-6 szénatomos alkil-karboxamido-, 7-12 szénatomos aril-karboxamido-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-szulfonil-csoport; 6-12 szénatomos aril-szulfonil-csoport; klór-, bróm-, fluor-, jódatom; 1-imidazolil-csoport; karboxilcsoport; 2-7 szénatomos karbo-alkoxi-csoport; hidroxilcsoport; vagy hidrogénatom; vagy
A jelentése Hét csoport, ahol Hét jelentése (b)-től (r)-ig terjedő általános képletű csoport, amelyekben
R9 jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport; 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos perfluor-alkoxi-csoport; amino-, 1-12 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonamido-, 2-6 » · ····· ····< ····· · · ·
-4szénatomos alkil-karboxamido-csoport; nitro-, ciano-, karboxilcsoport; klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom;
n értéke O-tól 6-ig teqedő egész szám;
r3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; vagy 3-10 szénatomos, ciklusos vagy biciklusos alkilcsoport; 1-10 szénatomos perfluor-alkil-csoport; 1-10 szénatomos hidroxi-alkil-, 2-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport; fluoratom; vagy R3 és R4 együttvéve összesen 3-7 szénatomot tartalmazó spirociklusos gyűrűt alkotnak;
*5 és Kijelentése egymástól függetlenül ciano-, nitro-, aminocsoport; 1-6 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos perfluor-alkoxi-csoport; amino-, 1-12 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport; szulfonamid-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonamido-, 6-12 szénatomos aril-szulfonamido-, 1-6 szénatomos alkil-karboxamido-, 7-12 szénatomos aril-karboxamido-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-szulfonil-, 6-12 szénatomos aril-szulfonil-csoport; klór-, bróm-, fluor-, jódatom; 1-imidazolil-csoport; karboxilcsoport; 2-7 szénatomos karbo-alkoxi-csoport; hidroxilcsoport; vagy hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, ahol az (I) általános képletben
Rj és R2 jelentése a fentiekben meghatározott;
A jelentése Hét csoport, ahol Hét jelentése (b), (c), (f), (h), (g), (η), (1) vagy (o) általános képletű csoport, amelyekben R$ jelentése a fentiekben meghatározott;
n értéke 0;
i
-5r3 és lejelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; 1-10 szénatomos perfluor-alkil-csoport; 1-10 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; vagy fluoratom;
Rs és Κ<5 jelentése egymástól függetlenül ciano-, nitro-, aminocsoport; 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport; 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos perfluor-alkoxi-csoport; aminocsoport; klór-, bróm-, fluor-, jódatom; karboxil-, 2-7 szénatomos karbo-alkoxi-csoport; hidroxilcsoport; vagy hidrogénatom.
Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek definíciója - ha
Rb R2, R3, R4, R5 vagy R^ aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, vagy ha R3 R4-től különbözik - magában foglalja az összes lehetséges sztereoizomereket és azok keverékeit; pontosabban magában foglalja a racém módosulatokat és az optikai izomereket. Az optikai izomerek standard elválasztási eljárások útján tisztán előállíthatók. A gyógyászati szempontból elfogadható sók olyan szerves vagy szervetlen savakból származtathatók, mint például a tejsav, citromsav, ecetsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav, malonsav, sósav, brómhidrogénsav, foszforsav, salétromsav, kénsav, metánszulfonsav és hasonló, ismert, elfogadható savak. Ha R3, R4, R5 vagy R^ karboxilcsoportot jelent, akkor ezeknek a vegyületeknek a sói bázisokkal - például alkálifémekkel (nátrium, kálium, lítium), vagy alkáliföldfémekkel (kalcium vagy magnézium) alakíthatók ki.
Az Rj jelentésében szereplő acilcsoportok például olyan savakból származnak, mint az ecetsav, propionsav, vaj sav, valeriánsav, kapronsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzoesav, toluesav, fahéj sav, benzolszulfonsav, fenil-ecetsav, nafitil-ecetsav, benzilszulfonsav.
í • · • · · · · · · • «·· ···· • · ····· ····· ····· · c ·
-6Ha az alkilcsoport, mint önmagában álló csoport vagy mint egy csoportnak a része (például alkoxicsoportként) szerepel, akkor 1-4 szénatomos csoport, például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport.
Ha az „aril” elnevezést egy csoportra vagy egy csoportnak egy részére használjuk - például aril-alkil- vagy aroilcsoportra -, akkor ez karbociklusos, 6-10 szénatomos aromás csoportra, például fenil- vagy naftilcsoportra, így 1-naftil-csoportra vonatkozik.
A perfluor-alkil-csoportok 1-4 szénatomos csoportok: például a perfluor-metil- vagy perfluor-etil-csoport.
A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítására is vonatkozik. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése kilépő csoport, és A, valamint jelentése a fenti - egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol n értéke és az R2-től R6-ig terjedő szubsztituensek jelentése a fenti, s így (I) általános képletű vegyülethez jutunk; vagy
b) egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R, hidrogénatomot jelent - egy Rj csoportot tartalmazó alkilező- vagy acilezőszerrel - ahol Rj jelentése a fenti, a hidrogénatom kivételével - bázis jelenlétében reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rj jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy
c) egy (I) általános képletű, savjellegű vegyületet - ahol az R5-től Rí>-ig teijedő szubsztituenseknek legalább az egyike karboxilcsoport - egy bázissal, például alkálifém bázissal, alkálifóldfém bázissal vagy adott esetben szubsztituált ammóniumsóval sójává alakítjuk; vagy
d) egy (I) általános képletű bázisos vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítunk; vagy ··· • · · · · · · • ··· ··«· • · ····· ···· ····· « · ·
-ΊΟ) az izomerek valamely keverékéből egy (I) általános képletű vegyület optikailag aktív izomerjét izoláljuk; vagy
f) egy reakcióképes hellyel vagy szubsztituens csoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyületet reagáltatva egy másik (különböző) (I) általános képletű vegyületet állítunk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket célszerűen a (Π) általános képletű vegyületek reagáltatásával állíthatjuk elő.
Amint már fentebb említettük, azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a simaizomzatot lazítják (relaxálják). Ennek alapján felhasználhatók a simaizomzat összehúzódásával járó kóros állapotok kezelésében; olyan betegségek kezelésében, amelyek a vizeletcsatoma simaizomzatának túlzott összehúzódásával járnak (például a vizeletvisszatartás elégtelensége); vagy a gyomor-bélcsatoma simaizomzatának túlzott összehúzódásával járnak (ilyen például a bélidegességi tünetcsoport); valamint asztma és hajhullás kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá a káliumcsatoma hatásos aktiválói, és ez lehetőséget ad alkalmazásukra a perifériás érmegbetegedések, pangásos szívelégtelenség, agyi érszűkület (agyvérzés), szorongás, agyi oxigénhiány (anoxia) és más, neurodegeneratív betegségek kezelésében.
Fentiek alapján, a találmány révén gyógyászati készítmény alakítható ki, amely egy találmány szerinti vegyületet és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz. Közelebbről, a találmány olyan gyógyászati készítményt nyújt, amely egy találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségéből és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagból áll.
A készítményeket előnyösen orális adagolásra adaptáljuk; adaptálhatók azonban más adagolási módokra is, például parenterális adagolás céljára, szívelégtelenségben szenvedő betegeknek.
• · ·
-8Az adagolás egységességének megtartása céljából előnyös a találmány szerinti készítmény kialakítása adagolási egység formájában. Célszerű adagolási egységek például a tabletták, kapszulák és a tasakokban vagy fiolákban elhelyezett porok. Ezek az adagolási egységformák 0,1-100 mg, előnyösen 2-50 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak. Az ennél is előnyösebb adagolási egységformák 5-25 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek orálisan körülbelül 0,01-100 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg dózistartományban adagolhatok. Ezek a készítmények naponta 1-6 alkalommal, általánosabban naponta 1-4 alkalommal adagolhatok.
A találmány szerinti készítmények a szokásos adalékanyagokkal (segédanyagokkal) például töltőanyaggal, a készítmény szétesését elősegítő szerrel, kötőanyaggal, síkosítószerrel, aromaanyaggal alakíthatók ki. A készítmények előállítását a szokásos módon végezzük, például úgy, ahogyan ez ismert vérnyomáscsökkentő szerek, vizelethajtók vagy béta-gátlók esetében történik.
A találmány révén lehetővé válik továbbá egy találmány szerinti vegyület alkalmazása hatásos terápiás anyagként. Az (I) általános képletű vegyületek különleges alkalmazása a simaizomzat lazulásának kiváltásában áll.
A találmány továbbá lehetőséget ad eljárás kifejlesztésére a simaizomzat kóros állapotainak kezelésére emlősökön - az embert is beleértve - ami abban áll, hogy a betegségtől megtámadott emlősnek egy találmány szerinti vegyület vagy gyógyászati készítmény hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
• · » * · • · · · ·
-91. példa
4- ί 3,4-Ρίοχο-2-Γ (R)-l-fenil-etil-aminol-ciklobut-l-enil-amino } -benzonitril előállítása
1) lépés: 4-(3.4-Dioxo-2-etoxi-ciklobut-l-enil-amino)-benzonitril
5,00 g (29,4 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-dion és 100 ml abszolút etanol oldatához 3,47 g (29,4 mmol) 4-amino-benzonitrilt adunk. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és a kivált sárga csapadékot vákuum szűréssel elkülönítjük. így a kívánt terméket 2,60 g (37 %) hozammal kapjuk, olvadáspont: 218-222 °C.
1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 11,07 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 4,79 (q, 2H), 1,46 (t, 3H).
2) lépés: 4-{3,4-Dioxo-2-í(R)-l-fenil-etil-aminol-ciklobut-l-enil-amino)-benzonitril
0,50 g (2,06 mmol) előbbi lépésben kapott termék és 10 ml etanol oldatához 0,27 ml (2,1 mmol) (R)-a-metil-benzilamint adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána vákuumban szüljük. A csapadékot metanolból átkristályosítva a kívánt terméket halványsárga, szilárd alakban 0,17 g (26 %) hozammal kapjuk, olvadáspont: 273-274 °C, [ct]D 25 = -53,20° (DMSO).
1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 9,91 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,72 (d,
1H), 7,79-7,31 (m, 9H), 5,29 (m, 1H), 1,59 (d, 3H);
IR (KBr): 3200, 2230, 1790, 1670, 1600 cm1;
MS (m/z): 317 (M+).
Elemanalízis a C19H15N3O2 összegképletre:
számított: C % = 71,91, H % = 4,76, N % = 13,24;
talált: C % = 71,26, H % = 4,86, N % = 13,49.
- 102. példa
3-(5-Bróm-piridin-3-il-amino)-4-í(R)-l-fenil-etil-aminol-ciklobut-3-én-1,2-dion előállítása
1) lépés: 3-(5-Bróm-piridin-3-il-amino)-4-etoxi-ciklobut-3-én-l ,2-dion
1,92 g (11,3 mmol) 3-amino-5-bróm-piridint adunk 2,24 g (11,1 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-dion és 30 ml abszolút etanol oldatához, a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűlés után szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként metanol és diklór-metán (röviden: DKM) elegyét alkalmazva 2,06 g (62 %) kívánt terméket kapunk szürkésfehér, szilárd alakban.
1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 11,00 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 4,79 (q, 2H), 1,42 (t, 3H).
2) lépés: 3-(5-Bróm-piridin-3-il-amino)-4-í(R)-l-fenil-etil-amino1-ciklobut-3-én-1,2-dion
0,815 g (2,74 mmol) előző lépésben kapott termék és 25 ml etanol keverékéhez 0,36 ml (2,8 mmol) (R)-a-metil-benzil-amint adunk, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 23 órán át forraljuk. A csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, s így 0,92 g (90 %) szürkésfehér, szilárd, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 268-271 °C (bomlással); [a]D 25 = +6,57° (DMSO).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 9,85 (s, 1H), 8,44-8,15 (m, 4H),
7,43-7,27 (m, 5H), 5,29 (m, 1H), 1,59 (d, 3H);
IR (KBr): 3200, 1790, 1670, 1590 cm'1;
MS (m/z): 372 (MH+).
Elemanalízis a C17H14BrN3O2 összegképletre:
számított: C % = 54,86, H % = 3,79, N % = 11,29;
talált: C % = 54,88, H % = 3,67, N % = 11,20.
·· · · « ····
- 11 3. példa
3-12-Metoxi-5-(trifluor-metir)-fenil-aminol--4-l(R)-l-fenil-etil-aminol-ciklobut-3-én-l,2-dion előállítása
1) lépés: 3-Etoxi-4-í2-metoxi-5-(trifluor-metifi-fenil-amino1-ciklobut-3-én-L2-dion
5,00 g (29,4 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-dion és 100 ml abszolút etanol oldatához 5,62 g (29,4 mmol) 2-metoxi-5-(trifluor-metil)-anilint adunk, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 66 órán át forraljuk, utána lehűtjük és szűrjük. A csapadékot kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként metanol és diklór-metán elegyét alkalmazva 1,88 g (20 %) kívánt terméket kapunk, sárga, szilárd alakban.
^-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 10,42 (s, 1H), 7,64-7,20 (m, 3H),
4,69 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).
2) lépés: 3-r2-Metoxi-5-(trifluor-metil)-fenil-aminol-4-[(R)-l-fenil-etil-aminoi-ciklobut-3-én-1,2-dion
0,806 g (2,56 mmol) előző lépésből származó termék és 10 ml etanol keverékéhez 0,33 ml (2,6 mmol) (R)-a-metil-benzil-amint adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 23 órán át forraljuk. A tiszta, sárga oldatot bepároljuk, és a habszerű maradékot kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként metanol és DKM elegyét alkalmazva 0,84 g (84 %) kívánt terméket kapunk fehér, szilárd alakban, olvadáspont: 115-124 °C; [a]D = -33,61° (DMSO).
1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 9,37 (s, 1H), 1,59 (d, 3H); IR(KBr): 3250, 1790,1690, 1610 cm1;
MS (m/z): 391 (MH+).
Elemanalízis a C20H17F3N2O3 összegképletre:
számított: C % = 61,54, H % = 4,39, N % = 7,18;
talált: C % = 61,42, H % = 4,26, N % = 7,23.
• ·
- 12• « · · ·· · · • · ····· ···· ··«·· · · ·
4. példa
3-í(R)-l-FeniI-etil-amÍPol-4-(piridin-4-il-amino)-ciklobut-3-én-l,2-dion előállítása
1) lépés: 3-Etoxi-4-(piridin-4-il-amino)-ciklobut-3-én-L2-dion
5,00 g (29,4 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-dion és 100 ml etanol oldatához 2,77 g (29,4 mmol) 4-amino-piridin és 50 ml etanol szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítva, eluálószerként etil-acetát alkalmazásával 0,632 g (10 %) kívánt terméket kapunk fehér, szilárd formában.
1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 11,18 (széles s, 1H), 8,45 (d, 2H),
7,40 (d, 2H), 4,80 (q, 2H), 1,43 (t, 3H).
2) lépés: 3-l(R)-l-Fenil-etil-ammol-4-(piridin-4-il-amino)-ciklobut-3-én-l,2-dion
0,850 g (3,90 mmol) előbbi lépésben kapott termék és 25 ml etanol keverékéhez 0,51 ml (4,0 mmol) (R)-a-metil-benzil-amint adunk, és a reakcióelegyet 23 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként metanol és DKM elegyét alkalmazva 0,276 g (24 %) cím szerinti vegyületet kapunk szürkésfehér, szilárd termékként, olvadáspont: 252-254 °C (bomlással); [a]D 25 = -31,45° (DMSO).
^-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 9,82 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,22 (d,
1H), 7,45-7,38 (m, 7H), 5,28 (m, 1H), 1,59 (d, 3H);
IR(KBr): 3250, 1800, 1675, 1590 cm'1;
MS (m/z): 293 (MH+).
Elemanalízis a C17H15N3O2 összegképletre:
számított: C % = 69,61, H % = 5,15, N % = 14,33;
talált: C % = 69,49, H % = 5,06, N % = 14,18.
- 13 • · · · V · • · · · ·« • · ··«·· ···· ·♦·♦· · ♦ ·
5. példa
4-í3<4-Pioxo-2-í(S)-l-fenil-etil-aminol-ciklobut-l-enÜ-aiiiino)-beiizonitril előállítása
0,50 g (2,06 mmol) 1. példa 1) lépésében előállított termék és 10 ml etanol keverékéhez 0,27 ml (2,1 mmol) (S)-a-metil-benzil-amint adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuummal szűrjük. A csapadékot metanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet halványsárga, szilárd termékként 0,17 g (26 %) hozammal kapjuk, olvadáspont: 269-270 °C; [a]D 25 = +46,47° (DMSO).
’lí-NMR spektrum (DMSO-dJ δ (ppm): 9,91 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,72 (d,
1H), 7,79-7,31 (m, 9H), 5,29 (m, 1H), 1,59 (d, 3H);
IR(KBr): 3200, 2230, 1790, 1670, 1600 cm'1;
MS (m/z): 317 (M+).
Elemanalízis a C19H15N3O2 összegképletre:
számított: C % = 71,91, H % = 4,76, N % = 13,24;
talált: C % = 71,17, H % = 4,83, N % = 13,34.
6. példa
3-14-(Trifluor-metoxi)-fepil-amino1-4-f(R)(-)-l-fenil-etil-aminol-ciklobut-3-én-l,2-dion előállítása
1) lépés: 3-Etoxi-4-í4-(trifluor-metoxi)-fenil-aminol-ciklobut-3-én-1,2-dion
5,00 g (29,4 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-dion és 50 ml abszolút etanol keverékéhez 5,00 g (28,2 mmol) 4-(trifluor-metoxi)-anilint adunk, a reakcióelegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd forrón szűrjük. A szűrletet betöményítjük, és a kapott csapadékot szűrjük, így 4,50 g (53 %) hozammal a kívánt fehér, szilárd termékhez jutunk, olvadáspont: 145-146 °C.
·« ·» » Λ · *· · • · · · · * · • « « · ·· · · • · ··«·· ··«·
- 14‘H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 10,87 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,36 (d, 2H),4,57(q, 2H), 1,41 (t, 3H).
2) lépés: 3-r4-(Trifluor-metoxi)-fenil-aminol-4-IYR)-l-fenil-etil-aminol-ciklobut-3-én-1,2-dion
0,336 g (1,10 mmol) előző lépésben készült termék és 25 ml etanol keverékéhez 0,135 mg (1,11 mmol) (R)-a-metil-benzil-amint adunk, és a reakcióelegyet 23 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtéskor a kapott csapadékot elkülönítjük, s így 0,350 g (84 %) hozammal fehér, szilárd termékként kapjuk a 6. példa cím szerinti vegyületét, olvadáspont: 258-260 °C; [ct]D 25 = -17,52° (DMSO).
1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 9,70 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,51-7,28 (m, 9H), 5,28 (m, 1H), 1,59 (d, 3H);
LR(KBr): 3250, 1800, 1675, 1600 cm'1;
MS (m/z): 377 (MH+).
Elemanalízis a C19HJ5F3N2O3 összegképletre:
számított: C % = 60,64, H % = 4,02, N % = 7,44;
talált: C % = 60,40, H % = 4,01, N % = 7,21.
7. példa (R)-4-{2-iT-(4-Nitro-fenil)-etil-aminol-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil-amino}-benzonitril előállítása
0,598 g (2,47 mmol) 1. példa 1) lépésében készült termék és 50 ml etanol keverékéhez 0,50 g (2,5 mmol) (R)-a-metil-4-nitro-benzil-amin-hidroklorídot és 0,43 g (2,5 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hűtés után a csapadékot szűrjük, s így 0,70 g (78 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet narancsszínű, szilárd termékként, olvadáspont: 290-295 °C; [a]D 25 =-100,52° (DMSO).
- 15«««< « »» · • · · » « • ♦ 5 ·· · » • ···· · « ·«· • · * · ^-NMR spektrum (DMSO-dJ 8 (ppm): 9,98 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25 (d,
2H), 7,79 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 5,42 (m, 1H), 1,61 (d,
3H);
IR(KBr): 3200, 2220, 1790, 1670, 1600 cm'1;
MS (m/z): 362 (M+).
Elemanalízis a C19H14N4O4 összegképletre:
számított: C % = 62,98, H % = 3,89, N % = 15,46;
talált: C % = 62,38, H % = 3,73, N % = 14,95.
8. példa
3-í3,4-Dioxo-2-r(R)-l-fenil-etil-aminol-ciklobut-l-enil-aminol-benzonitril előállítása
1) lépés: 3-(3,4-Dioxo-2-etoxi-ciklobut-l-enil-amino)-benzonitril
2,97 g (17,5 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-dion és 50 ml abszolút etanol oldatához 2,06 g (17,4 mmol) 3-amino-benzonitrilt adunk és a reakcióelegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a kapott, sárga csapadékot szűrjük. így 3,40 g (81 %) hozammal kapjuk a kívánt terméket 'H-NMR spektrum (DMSO-d6) 8 (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,75-7,40 (m, 4H),
4,73 (q, 2H), 1,39 (t, 3H).
2) lépés: 3-13.4-Dioxo-2-IYR)-1 -fenil-etil-aminol-ciklobut-1 -enil-aminol-benzonitril
1,00 g (4,13 mmol) előző lépésben készült termék és 100 ml etanol keverékéhez 0,53 ml (4,1 mmol) (R)-a-metil-benzil-amint adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük. A csapadékot forró metanollal kétszer átdörzsöljük, így a kívánt terméket halványsárga, szilárd formában 0,80 g (61 %) hozammal kapjuk, olvadáspont: 289-290 °C (bomlással); [a]D 25 = -13,9° (DMSO).
^-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 9,72 (s, IH), 8,25 (d, IH), 7,90-7,28 (m, 9H), 5,30 (m, IH), 1,60 (d, 3H);
IR (KBr): 3200, 2220, 1790, 1650, 1600 cm'1;
MS (m/z): 317 (MH+).
Elemanalízis a összegképletre:
számított: C % = 71,91, H % = 4,76, N % = 13,24;
talált: C % = 71,80, H % = 4,61, N % = 13,33.
9. példa
4-r3,4-Dioxo-2-(l-metil-l-fenil-etiI-amino)-ciklobut-l-enil-aminol“benzonitril előállítása
0,081 g (3,3 mmol) 1. példa 1) lépésben előállított termék és 30 ml etanol keverékéhez 0,45 g (3,3 mmol) α,α-dimetil-benzil-amint adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 20 órán át forraljuk. A lehűlés után kivált csapadékot szűrjük, és kromatografáljuk. Eluálószerként metanol és diklór-metán elegyének az alkalmazásával 0,41 g (37 %) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, szilárd termékként, olvadáspont: 300 °C fölött. ’H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 10,08 (s, IH), 8,38 (s, IH), 7,79 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,48-7,27 (m, 5H), 1,78 (s, 6H);
IR (KBr): 3200, 2230, 1790, 1675, 1600 cm'1;
MS (m/z): 331 (M+).
Elemanalízis a C2oH17N302 · (0,1 CH3OH) · (0,05 CH2C12) összegképletre: számított: C % = 71,43, H % = 5,21, N % = 12,40; talált: C % = 71,30, H % = 5,33, N % = 12,69.
10. példa
4-{3,4-Dioxo-2-r(R)-l-fepil-propil-aminol-ciklobut-l-enil-amino}-benzonitril előállítása
1,79 g (7,39 mmol) 1. példa 1) lépésben előállított anyag és 30 ml etanol keverékéhez 1,00 g (7,40 mmol) (R)-l-fenil-propil-amint adunk. A re·» . (·» 9 • Λ * ·9 « 9 * * · · · · : ··:··.···:
- 17akcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd kissé lehűtjük, és vákuumban szűrjük, így 1,76 g (72 %) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, szilárd alakban, olvadáspont: 242-243 °C; [a]D 25 = -52,73° (DMSO).
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 9,84 (s, 1H), 8,12 (széles d, 1H),
7,76 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,42-7,27 (m, 5H), 5,06 (m, 1H), 1,94 (m,
2H), 0,90 (t, 3H);
IR (KBr): 3200, 2220, 1790, 1670, 1600 cm'1;
MS (m/z): 331 (M+).
Elemanalízis a C2oH17N302 összegképletre:
számított: C % = 72,49, H % = 5,17, N % = 12,68;
talált: C % = 72,42, H % = 5,01, N % = 12,73.
11. példa
4-{3,4-Dioxo-2-r(S)-l-fenil-propil-aminol-ciklobut-l-enil-aminol-benzonitril előállítása
1,79 g (7,39 mmol) 1. példa 1) lépésben előállított termék és 30 ml etanol keverékéhez 1,00 g (7,40 mmol) (S)-l-fenil-propil-amint adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk, majd kissé leΛ hűtve vákuummal szűrjük. így 1,61 g (66 %) cím szerinti, sárga, szilárd vegyületet kapunk, olvadáspont: 241-243 °C; [a]D 25 = +52,33° (DMSO).
1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 9,84 (s, 1H), 8,12 (széles d, 1H),
7,76 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,42-7,27 (m, 5H), 5,06 (m, 1H), 1,94 (m,
2H), 0,90 (t, 3H);
IR (KBr): 3200, 2220, 1790, 1670, 1600 cm'1;
MS (m/z): 331 (M+).
Elemanalizis a C20H17N3O2 összegképletre:
számított C % = 72,49, H % = 5,17, N % = 12,68;
talált: C % = 72,17, H % = 5,04, N % = 12,80.
• · · · ·
- 1812. példa
4-í3,4-Dioxo-2-(benzil-amino)-ciklobut-l-enil-aminol-benzonitril előállítása
1,00 g (4,13 mmol) 1. példa 1) lépésben készült termék és 30 ml etanol keverékéhez 0,45 ml (4,1 mmol) benzil-amint adunk, a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd kissé lehűtjük, és vákuummal szűrjük. A csapadékot forró metanollal kétszer alaposan átdörzsöljük, s így 0,78 g (62 %) hozammal cím szerinti sárga, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 288-290 °C (bomlással).
1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 9,91 (s, 1H), 8,10 (mk 1H), 7,79 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,91-7,78 (m, 5H), 4,82 (d, 2H);
IR (KBr): 3190, 2220, 1790, 1660, 1575 cm'1;
MS (m/z): 303 (M+).
Elemanalízis a C18H13N3O2 összegképletre:
számított: C % = 71,28, H % = 4,32, N % = 13,85;
talált: C % - 71,07, H % = 4,16, N % = 12,89.
13. példa (R)-4-{2-fl-(4-Metil-fenil)-etil-amino1-3,4-dioxo-ciklobut-l-eniI-aminol-benzonitril előállítása
1,00 g (4,13 mmol) 1. példa 1) lépésben előállított termék és 30 ml etanol keverékéhez 0,56 g (4,1 mmol) (R)-l-(p-tolil)-etil-amint adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd enyhén lehűtjük, és vákuummal szűrjük. így 1,02 g (75 %) cím szerinti sárga, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 300 °C felett; [a]D 25 = -56,01° (DMSO).
’H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 9,81 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 5,26 (m, 1H), 1,57 (d, 3H);
··· ·
- 19IR(KBr): 3200, 2220, 1790, 1670, 1600 cm'1;
MS (m/z): 331 (M+).
Elemanalízis a C20H17N3O2 összegképletre:
számított: C % = 72,49, H % = 5,17, N % = 12,68;
talált: C % = 72,42, H % = 5,07, N % = 12,82.
14. példa (RM-12-íl-(4-Metoxi-fenil)-etil-amipo1-3,4-dioxo~ciklobut-l-epil-aminoj-benzonitril előállítása
1,37 g (5,36 mmol) (lR,rR)-N-(r-fenil-etil)-l-(4”-metoxi-fenil)-etil-amin [előállítását lásd: J. Med. Chem., 35, 2327 (1992)] és 1,01 g (16,0 mmol) ammónium-formiát 125 ml metanollal készült oldatához 10 %-os palládiumszén-katalizátort adunk. A szuszpenziót 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána celiten szűrjük, bepároljuk. A maradékot 30 ml etanolban oldjuk, és 1,00 g (4,13 mmol) 1. példa 1) lépésében készült terméket adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd kissé lehűtjük, és vákuummal szűrjük. Az így kapott terméket metanol és DKM elegyéből átkristályosítva 0,21 g (15 %) hozammal kapjuk a cím szerinti sárga, szilárd vegyületet, olvadáspont: 300 °C felett; [a]D 25 = -46,95° (DMSO).
^-NMR spektrum (DMSO-dJ δ (ppm): 9,89 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,77 (d,
2H), 7,56 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 5,23 (m, 1H), 3,73 (s,
3H), 1,57 (d, 3H);
IR(KBr): 3200, 2220, 1800, 1670, 1575 cm'1;
MS (m/z): 331 (M+).
Elemanalízis a C20H17N3O3 · (0,03 CH2C12) összegképletre:
számított: C % = 68,75, H % = 4,91, N % = 12,01;
talált: C % = 68,40, H % = 4,74, N % = 11,89.
• · · · ·
15. példa (R)-4-{3,4-Diöxo-2-ri-(4-trifluor-metoxi-fenil)-etil-aminol-ciklobut-l-enil-amino } -benzonitril előállítása
1,92 g (6,21 mmol) (lR,l’R)-N-(l’-fenil-etil)-l-(4”-metoxi-fenil)-etil-amin [előállítását lásd: J. Med. Chem., 35, 2327 (1992)] és 1,17 g (18,6 mmol) ammónium-formiát 150 ml metanollal készült oldatához 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk. A szuszpenziót 2 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd celiten szüljük, bepároljuk. A maradékhoz 35 ml etanolban 1,00 g (4,13 mmol) 1. példa 1) lépésében előállított terméket adunk, és az elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd kissé lehűtjük, és vákuumban szűrjük. A csapadékot egyesítjük a lehűtött szűrletből nyert, szilárd, második generációval, és kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként metanol és DKM elegyéből átkristályosítva 0,74 g (45 %) fehér, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 281-284 °C (bomlással); [a]D 25 = -55,94° (DMSO).
1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 9,94 (s, IH), 8,22 (d, IH), 7,78 (d,
2H), 7,60-7,51 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 5,33 (m, IH), 1,60 (d, 3H);
IR (KBr): 3200, 2220, 1800, 1670, 1560 cm'1;
MS (m/z): 331 (M+).
Elemanalízis a C2oH14F3N303 összegképletre:
számított: C % = 59,85, H % = 3,52, N % = 10,47;
talált: C % = 59,94, H % = 3,38, N % = 10,43.
16. példa
4-[3,4-Dioxo-2-(2,2,2-trifluor-l-fenil-etil-amino)-ciklobut-l-enil-aminol-benzonitril előállítása
1,65 g (6,22 mmol) N-2,2,2-trifluor-l-fenil-etil-N-l’-(fenil)-etil-amin [előállítását lásd: J. Org. Chem., 42, 2436 (1977)] és 1,17 g (18,6 mmol) ammónium-formiát 150 ml metanollal készült oldatához 10 %-os csontsze• · · · ·
-21 nes palládiumkatalizátort adunk, a szuszpenziót 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd celiten szűrjük, és körülbelül 10 ml térfogatra tömény ítjük. Ehhez 1,00 g (4,13 mmol) 1. példa 1) lépésében készült terméket adunk 20 ml etanolban, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 18 órán át hevítjük. Kissé lehűtjük vákuummal szüljük. (Kis mennyiségű, szilárd terméket távolítunk el.) A szűrletet kromatografáljuk, eluálószerként metanol és DKM elegyét használjuk. Az így kapott sárga, szilárd terméket kloroform és éter elegyéből átkristályosítva 0,72 g (47 %) halványsárga, kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 206-207 °C. tó-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 9,99 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 7,82 (d,
2H), 7,60-7,46 (m, 9H), 5,98 (m, 1H), 3,73 (s, 3H);
IR(KBr): 3200, 2200, 1800, 1690, 1570 cm'1;
MS (m/z): 371 (M+).
Elemanalízis a C19H12F3N3O2 összegképletre:
számított: C % = 61,46, H % = 3,26, N % = 11,32;
talált: C % = 61,26, H % = 3,16, N % = 11,23.
17. példa (R)-4-|3,4-Dioxo-2-(T-fenil-etil-amino)-ciklobut-l-enil-aminol-benzonitril előállítása
1) lépés: 4-(3,4-Dioxo-2-etoxi-ciklobut-l -enil-amino)-3-metil-benzonitril
2,53 g (14,9 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-dion és 5 ml acetonitril oldatához 1,94 g (14,7 mmol) 4-amino-3-metil-benzonitrilt adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd további
1,15 g (6,76 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-diont adunk hozzá, és a forralást 48 órán át tovább folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, erélyesen átkeveijük, és az oldatlan, szilárd anyagtól szűréssel mentesítjük. A szűrletet kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószer• · · ·
-22ként metanol és DKM elegyét alkalmazva, 0,90 g (24 %) hozammal sárga, szilárd alakban kapjuk a kívánt terméket.
'η-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 10,50 (s, IH), 7,76-7,63 (m, 2H),
7,31 (d, IH), 4,71 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,38 (t, 3H).
2) lépés: (R)-4-13.4-Dioxo-2-(l-fenil-etil-amino)-ciklobut-l-enil-aminol-3-metil-benzonitril
0,90 g (3,51 mmol) előző lépésben készült termék és 40 ml etanol keverékéhez 0,45 ml (3,49 mmol) (R)-a-metil-benzil-amint adunk, a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az így kapott, tiszta oldatot betöményítjük, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként metanol és DKM elegyét alkalmazva 0,90 g (85 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd termékként, olvadáspont: 110-113 °C (bomlással); [a]D 25 = -40,91° (DMSO).
1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 8,95 (s, IH), 8,58 (d, 2H), 7,70-7,28 (m, 8H), 5,36 (m, IH), 2,33 (s, 3H), 1,61 (d, 3H);
IR(KBr): 3250, 2220, 1790, 1690, 1590 cm'1;
MS (m/z): 332 (MH+).
Elemanalízis a C2oH17N302 · (0,10 CH2C12) összegképletre:
számított: C % = 71,03, H % = 5,10, N % = 12,36;
talált: C % = 71,37, H % = 5,09, N % = 12,61.
18. példa (R)-4-r3,4-Dioxo-2-(l-fenil-etil-amino)-ciklobut-l-enil-aminol-3-etil-benzonitril előállítása
1) lépés: 4-(3,4-Dioxo-2-etoxi-ciklobut-1 -enil-amino)-3 -etil-benzonitril
2,30 g (13,5 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-dion és 5 ml acetonitril oldatához 2,00 g (13,7 mmol) 4-amino-3-etil-benzonitrilt adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd további
-23 1,15 g (6,76 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-diont adunk hozzá, és az elegyet még 24 órán át forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet 45 ml etil-acetáttal hígítjuk, alaposan átkeverjük, és az oldatlan, szilárd anyagot kiszűijük. A szürletet betöményítjük, és a kapott maradékot kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként metanol és DKM elegyét alkalmazzuk, és a kapott terméket éterrel alaposan átdörzsöljük. így 0,86 g (24 %) halványsárga, szilárd, 1) lépés címe szerinti terméket kapunk.
'η-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 10,57 (s, 1H), 7,77-7,66 (m, 2H),
7,31 (d, 1H), 4,71 (q, 2H), 2,73 (q, 2H), 1,37 (t, 3H), 1,13 (t, 3H).
2) lépés: (R)-4-r3,4-Dioxo-2-(T-fenil-etiI-amino)-ciklobut-l-enil-aminol -3-etil-benzonitril
0,85 g (3,14 mmol) előző lépésben készült termék és 40 ml etanol keverékéhez 0,41 ml (3,18 mmol) (R)-a-metil-benzil-amint adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd enyhén lehűtjük, és szívatással megszűrjük. A szűrletet az oldószer fokozatos bepárlása után hűtjük, és a levált csapadékot két generációban gyűjtjük. így 0,76 g (70 %) szürkésfehér, szilárd, 2) lépés címe szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 206-207 °C (bomlással); [a]D 25 = -45,25° (DMSO).
1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 9,98 (s, 1H), 8,55 (d, 2H), 7,68-7,29 (m, 8H), 5,37 (m, 1H), 2,69 (q, 2H), 1,61 (d, 3H), 1,20 (t, 3H); IR(KBr): 3200, 2200, 1800, 1670, 1570 cm'1;
MS (m/z): 345 (M+).
Elemanalízis a C21H19N3O2 összegképletre:
számított: C % = 73,03, H % = 5,54, N % =12,17;
talált: C % = 72,69, H % = 5,52, N % = 12,18.
-2419. példa (R)-N-(4-Ciano-fenil)-N-í3,4-dioxo-2-(l-fenil-etil-amino)-ciklobut-l-enill-acetamid előállítása
1,77 g (5,58 mmol) 1. példa 2) lépésében készült termék és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid (röviden: DMF) keverékéhez egyszerre 0,252 g (6,30 mmol) nátrium-hidridet adunk 60 %-os ásványolajos diszperzióban. A habzó szuszpenziót 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-on további 1 órán át keverjük. Ekkor 0,58 ml (6,15 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá, a reakcióelegyet 90 percig 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, még 1 órán át tovább keverjük a reakcióelegyet, majd bepároljuk. Az így kapott sárga, szilárd terméket előbb acetonnal, utána diklór-metánnal, végül etil-acetáttal mossuk, a mosófolyadékokat egyesítjük, töményítjük, és az így kapott maradékot kromatografálva 0,48 g (24 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet szürkésfehér, szilárd alakban, olvadáspont: 240-243 °C; [a]D 25 = -94,66° (DMSO). ‘H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 8,29 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,45-7,25 (m, 5H), 5,49 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,59 (d, 3H); IR(KBr): 3340, 2230, 1800, 1740, 1690, 1610 cm'1;
MS (m/z): 359 (M+).
Elemanalízis a C21H17N3O3 · (0,05 CH2C12) összegképletre:
számított: C % = 69,53, H % = 4,74, N % = 11,56;
talált: C % = 69,16, H % = 4,74, N % = 11,53.
A találmány szerinti vegyületek simaizomlazító hatását a találmány reprezentatív vegyületein mértük standard, farmakológiában elfogadott vizsgáló eljárásokkal az alábbiak szerint.
150-200 g testtömegű Sprague-Dawley patkányokat szén-dioxiddal öntudatlan állapotba hoztunk, majd lenyakazással leöltünk. A húgyhólyagjukat 37 °C hőmérsékletű fiziológiás konyhasóoldatba (PSS) helyeztük,
-25amelynek összetétele a következő (mmol/1): 118,4 NaCl; 4,7 KC1; 2,5 CaCl2; 4,7 MgSO4; 1,2 H2O; 24,9 NaHCO3; 1,2 KH2PO4; 11,1 glükóz; 0,023 EDTA; átbuborékoltatva 95 % O2-vel és 2,5 % CO2-dal; pH 7,4. A hólyagot megnyitottuk, és 1-2 mm szélességű, 7-10 mm hosszúságú csíkokra vágtuk. Ezt követően a csíkokat 10 ml térfogatú szövetfiirdőben felfüggesztettük 1,5 g nyugalmi tenzióval (feszüléssel). A csíkokat két sebészi kapoccsal tartottuk helyben, ezek egyikét egy rögzített hurokhoz erősítettük, míg a másikat egy izometrikus erőátvivőfejjel kapcsoltuk össze. A készítményeket - amelyek általában csak csekély spontán összehúzódást mutattak - egy órán át állni hagytuk (kiegyenlítődés céljából), a 0,1 pmol/l koncentrációban adott karbachollal végzett kihívás előtt. Ezután a karbacholt kimostuk, és a szövetet lazulni hagytuk az aktivitás nyugalmi szintjéig. További 90 perces periódus után a szövetfürdőbe további 15 mmol/1 KCl-t vittünk be. A KC1 koncentrációjának a növelése a spontán összehúzódások amplitúdójában nagy növekedést eredményezett, amely hozzáadódott az alaptónus csekély növekedéséhez. Az összehúzódóképesség megnövekedett szintjének stabilizálódása után szabályszerűen növekedő mennyiségekben vittük be a szövetfurdőbe a vizsgálandó vegyületet vagy vivőanyagot. Az összehúzódó aktivitást valamennyi vegyület- vagy vivőanyagkoncentráció esetében egy 30 perces kihívás utolsó percében mértük.
A hólyagcsíkok által kifejtett izometrikus erőt olyan koncentráció alkalmazásával mértük, amely szükséges volt a hatóanyag előtti összehúzódóképesség 50 %-os gátlásának a kiváltásához (ez az IC50 koncentráció értéke), s amelyet a koncentráció/válasz görbéjéből számítottunk. Az összehúzódó aktivitás vizsgálati vegyület által kiváltott, maximális gátlásának százalékos értékét is felvettük a vizsgálati vegyület 30 μιηοΐ/l-es vagy annál kisebb koncentrációiban.
-26I. táblázat
Izolált patkányhólyag csíkjain előidézett összehúzódások gátlása
Vegyület (példa száma) n IC50 Az erő gátlása %-ban (x) mmol/1 koncentrációnál
1. példa 6 0,056 pmol/l —
4. példa 3 2,3 pmol/l
5. példa 3 — 38 % (30 pmol/l)
9. példa 4 — 22 % (30 pmol/l)
11. példa 4 — 28 % (30 pmol/l)
Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek kifejezett hatást gyakorolnak a simaizomzat összehúzódóképességére (kontraktilitására), tehát alkalmazhatók a vizeletvisszatartási elégtelenség, a hólyag- és bélidegesség tünetcsoportja, asztma, magas vérnyomás, agyi érszűkület és - amint ezt fentebb említetük - hasonló, olyan megbetegedések kezelésében, amelyek a káliumcsatomát aktiváló vegyületekkel végzett orális, parenterális vagy belélegzéses kezeléssel befolyásolhatók egy ilyen kezelésre szoruló betegen.
-27• · · · · · · ·**·:
··. ; ···· ·*\

Claims (4)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, ahol a képletben
Rj jelentése hidrogénatom; 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; 3-10 szénatomos, ciklusos vagy biciklusos alkilcsoport; 2-7 szénatomos alkanoilcsoport; 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 7-12 szénatomos aroilcsoport; 9-20 szénatomos aril-alkenoil-csoport; 6-12 szénatomos aril-szulfonil-csoport; 8-12 szénatomos aril-alkanoil-csoport; vagy 7-12 szénatomos aril-alkil-szulfonil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom; 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 3-10 szénatomos, ciklusos vagy biciklusos alkilcsoport;
A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol r7 és R8 jelentése egymástól függetlenül ciano-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport; 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos perfluor-alkoxi-csoport; amino-, 1-12 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport; szulfonamid-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonamido-, 6-12 szénatomos aril-szulfonamido-, 2-6 szénatomos alkil-karboxamido-, 7-12 szénatomos aril-karboxamido-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-szulfonil-csoport; 6-12 szénatomos aril-szulfonil-csoport; klór-, bróm-, fluor-, jódatom; 1-imidazolil-csoport; karboxilcsoport; 2-7 szénatomos karbo-alkoxi-csoport; hidroxilcsoport; vagy hidrogénatom; vagy
A jelentése Hét csoport, ahol Hét jelentése (b)-től (r)-ig teqedő általános képletű csoport, amelyekben • · ·
-28R9 jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport; 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos perfluor-alkoxi-csoport; amino-, 1-12 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonamido-, 2-6 szénatomos alkil-karboxamido-csoport; nitro-, ciano-, karboxilcsoport; klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom;
n értéke O-tól 6-ig terjedő egész szám;
r3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; vagy 3-10 szénatomos, ciklusos vagy biciklusos alkilcsoport; 1-10 szénatomos perfluor-alkil-csoport; 1-10 szénatomos hidroxi-alkil-, 2-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport; fluoratom; vagy R3 és R4 együttvéve összesen 3-7 szénatomot tartalmazó spirociklusos gyűrűt alkotnak;
Rs és R„ jelentése egymástól függetlenül ciano-, nitro-, aminocsoport; 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos perfluor-alkoxi-csoport; amino-, 1-12 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport; szulfonamid-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonamido-, 6-12 szénatomos aril-szulfonamido-, 1-6 szénatomos alkil-karboxamido-, 7-12 szénatomos aril-karboxamido-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-szulfonil-, 6-12 szénatomos aril-szulfonil-csoport; klór-, bróm-, fluor-, jódatom; 1-imidazolil-csoport; karboxilcsoport; 2-7 szénatomos karbo-alkoxi-csoport; hidroxilcsoport; vagy hidrogénatom.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, ahol
A jelentése Hét csoport, ahol Hét jelentése (b), (c), (f), (h), (g), (η), (1) vagy (o) általános képletű csoport, amelyekben R9 jelentése a fentiekben meghatározott;
-29n értéke 0;
r3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; 1-10 szénatomos perfluor-alkil-csoport; 1-10 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; vagy fluoratom;
Rs és Kijelentése egymástól függetlenül ciano-, nitro-, aminocsoport; 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport; 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos perfluor-alkoxi-csoport; aminocsoport; klór-, bróm-, fluor-, jódatom; karboxil-, 2-7 szénatomos karbo-alkoxi-csoport; hidroxilcsoport; vagy hidrogénatom.
3- [3,4-dioxo-2-(benzil-amino)-ciklobut-1 -enil-amino]-benzonitril;
4- { 2- [ 1 -(4-metil-fenil)-etil-amino] -3,4-dioxo-ciklobut-1 -enil-amino } -benzonitril;
I ··: : .·
-304- { 2-[ 1 -(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-3,4-dioxo-ciklobut-1 -enil-amino } -benzonitril;
4- { 3,4-dioxo-2-[ 1 -(4-trifluor-metoxi-fenil)-etil-amino]-ciklobut-1 -enil-amino }-benzonitril;
4- [3,4-dioxo-2-(2,2,2-trifluor-1 -fenil-etil-amino)-ciklobut-1 -enil-amino]-benzonitril;
4- [3,4-dioxo-2-( 1 -fenil-etil-amino)-ciklobut-1 -enil-amino] -3 -metil-benzonitril;
3-[3,4-dioxo-2-(l -fenil-propil-amino)-ciklobut-1 -enil-amino]-benzonitril;
3 - [3,4-dioxo-2-( 1 -fenil-etil-amino)-ciklobut-1 -enil-amino]-benzonitril; 3-[3,4-dioxo-2-(l -metil-1 -fenil-etil-amino)-ciklobut-1 -enil-amino]-benzonitril;
3- (4-trifluor-metoxi-fenil-amino)-4-( 1 -fenil-etil-amino)-ciklobut-3-én-1,2-dion;
4- { 2- [ 1 -(4-nitro-fenil)-etil-amino] -3,4-dioxo-ciklobut-1 -enil-amino } -benzonitril;
3 -(1 -fenil-etil-amino)-4-(piridin-4-il-amino)-ciklobut-3-én-1,2-dion;
3. Az 1. igénypont szerinti
4- [3,4-dioxo-2-( 1 -fenil-etil-amino)-ciklobut-1 -enil-amino] -benzonitril; 3-(5-bróm-piridin-3-il-amino)-4-(l -fenil-etil-amino)-ciklobut-3-én-1,2-dion; 3-(2-metoxi-5-trifluor-metil-fenil-amino)-4-(l-fenil-etil-amino)-ciklobut-3-én-l,2-dion;
4- [3,4-dioxo-2-( 1 -fenil-etil-amino)-ciklobut-1 -enil-amino] -3-etil-benzonitril; vagy
N-(4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l-fenil-etil-amino)-ciklobut-l-enil]-acet-
HU9702426A 1994-11-04 1995-10-25 Simaizomlazító hatású N-aril- és N-heteroaril-1,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok, a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HUT77444A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/334,475 US5466712A (en) 1994-11-04 1994-11-04 Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77444A true HUT77444A (hu) 1998-04-28

Family

ID=23307378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702426A HUT77444A (hu) 1994-11-04 1995-10-25 Simaizomlazító hatású N-aril- és N-heteroaril-1,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok, a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (9)

Country Link
US (3) US5466712A (hu)
EP (1) EP0789690A1 (hu)
JP (1) JPH10509703A (hu)
KR (1) KR970707096A (hu)
AU (1) AU714911B2 (hu)
FI (1) FI971853A (hu)
HU (1) HUT77444A (hu)
NZ (1) NZ296442A (hu)
WO (1) WO1996014300A1 (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1227543A (zh) * 1996-06-17 1999-09-01 美国家用产品公司 作为钾通道调节剂的环丁烯－3,4－二酮的杂环甲基氨基衍生物
US5872139A (en) * 1996-06-17 1999-02-16 American Home Products Corporation Heterocyclymethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5846999A (en) * 1996-07-17 1998-12-08 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
JP2000513729A (ja) * 1996-07-17 2000-10-17 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション シクロブテン―３，４―ジオンの置換ｎ―アリールメチルアミノ誘導体
US5780505A (en) * 1996-07-17 1998-07-14 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5763474A (en) * 1996-07-17 1998-06-09 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5750574A (en) * 1996-07-17 1998-05-12 American Home Products Corporation Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
IL136807A0 (en) 1997-12-19 2001-06-14 Taro Pharmaceuticals Usa Inc Topical carbamazepine formulation and methods of use
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
MXPA03006950A (es) * 2001-02-02 2003-11-18 Schering Corp Ciclobuteno-1,2-dionas 3,4-disustituidas como antagonistas de receptor de quimiocina cxc.
US20030204085A1 (en) * 2001-02-02 2003-10-30 Taveras Arthur G. 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists
US6495576B2 (en) 2001-02-07 2002-12-17 Abbott Laboratories Aminal diones as potassium channel openers
SK287598B6 (sk) * 2001-04-16 2011-03-04 Schering Corporation 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US7132445B2 (en) * 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US20040106794A1 (en) * 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
JP2005505595A (ja) * 2001-10-12 2005-02-24 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターアンタゴニストとしての３，４−二置換マレイミド化合物
US6878709B2 (en) * 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
CA2479126C (en) * 2002-03-18 2011-11-15 Schering Corporation Combination treatments for chemokine-mediated diseases
US20030032802A1 (en) * 2002-08-30 2003-02-13 Palovich Michael R. IL8-receptor antagonists
ATE422203T1 (de) * 2002-10-09 2009-02-15 Schering Corp Thiadiazoldioxide und thiadiazoloxide als cxc- und cc-chemokinrezeptor liganden
KR100508992B1 (ko) * 2003-03-31 2005-08-17 한국유나이티드제약 주식회사 쓴 맛을 개선한 클래리스로마이신 경구용 약제 조성물 및 그의 제조 방법
DE602004016211D1 (en) * 2003-12-19 2008-10-09 Schering Corp Thiadiazole als cxc- und cc-chemokinrezeptorliganden
CA2550540A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
EP2096107A1 (en) 2004-12-23 2009-09-02 GPC Biotech AG Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
DE102005001053A1 (de) * 2005-01-07 2006-07-20 Merck Patent Gmbh Quadratsäurederivate
EP1866288A1 (de) * 2005-04-04 2007-12-19 Merck Patent GmbH Indazol-quadratsäurederivate als chk1-, chk2- und sgk- inhibitoren
US7897606B2 (en) * 2005-06-29 2011-03-01 Schering Corporation 5,6-di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as CXC-chemokine receptor ligands
CA2613607A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Schering Corporation Di-substituted oxadiazoles as cxc-chemokine receptor ligands
AR061829A1 (es) * 2006-07-07 2008-09-24 Schering Corp Ciclobuten-1, 2-dionas 3,4-di sustituidas como ligandos de receptores de quimiocinas cxc
US8450348B2 (en) * 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
CA2728806A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Topotarget A/S Squaric acid derivatives as inhibitors of the nicotinamide phosphoribosyltransferase
CN116874466A (zh) 2018-09-21 2023-10-13 辉瑞公司 用作ccr6抑制剂的n-取代二氧代环丁烯基氨基-3-羟基-吡啶甲酰胺

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54150036A (en) * 1978-05-18 1979-11-24 Sharp Corp Lsi device
DE3069889D1 (en) * 1979-01-18 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4390701A (en) * 1981-05-18 1983-06-28 Bristol-Myers Company 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5168103A (en) * 1991-01-22 1992-12-01 American Home Products Corporation [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives
JPH0692915A (ja) * 1992-07-28 1994-04-05 Sumitomo Metal Ind Ltd １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途
GB9312210D0 (en) * 1993-06-14 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
CA2130078A1 (en) * 1993-09-16 1995-03-17 Jonas A. Gylys Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines
US5354763A (en) * 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones

Also Published As

Publication number Publication date
MX9703093A (es) 1997-07-31
AU714911B2 (en) 2000-01-13
KR970707096A (ko) 1997-12-01
US5605909A (en) 1997-02-25
AU4106096A (en) 1996-05-31
FI971853A (fi) 1997-07-01
NZ296442A (en) 1999-11-29
JPH10509703A (ja) 1998-09-22
US5532245A (en) 1996-07-02
EP0789690A1 (en) 1997-08-20
WO1996014300A1 (en) 1996-05-17
US5466712A (en) 1995-11-14
FI971853A0 (fi) 1997-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77444A (hu) Simaizomlazító hatású N-aril- és N-heteroaril-1,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok, a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
EP0729457B1 (en) Diaminocyclobutene-3,4-diones as smooth muscle relaxants
US5506252A (en) Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
EP0796243B1 (en) Diaminocyclobutene-3,4-diones
US5536731A (en) Diaminocyclobutene-3,4-diones
EP0934257B1 (en) Substituted n-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5500442A (en) Cyclobut-3-ene-1,2-dione derivatives as smooth muscle relaxants
EP0767787B1 (en) (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants
JP2005531600A (ja) ヒトアデノシン−ａ３受容体へのリガンドとしての１，３，５−トリアジン誘導体
CA2204415A1 (en) N-aryl and n-heteroaryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones with smooth muscle relaxing activities
KR100866285B1 (ko) 신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법
US5041462A (en) Novel substituted acetamide compounds and use as anti-allergic agents
TW391963B (en) (3,4-dioxocyclobuten-1-y1) chromene derivatives as smooth muscle relaxants
MXPA97003093A (en) N-arilo and n-heteroarilo-1,2-diaminociclobuten-3,4-dionas with relaxing activities of the muscle l
MXPA96006228A (en) Cyclubut-3-in-1,2-diona derivatives as relaxing muscles li

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal