JPH0753708B2 - 新規ｎ−ベンジル−ｎ１−フェニル−および−フェナルキル−チオ尿素類 - Google Patents
新規ｎ−ベンジル−ｎ１−フェニル−および−フェナルキル−チオ尿素類Info
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- JPH0753708B2 JPH0753708B2 JP3144789A JP14478991A JPH0753708B2 JP H0753708 B2 JPH0753708 B2 JP H0753708B2 JP 3144789 A JP3144789 A JP 3144789A JP 14478991 A JP14478991 A JP 14478991A JP H0753708 B2 JPH0753708 B2 JP H0753708B2
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- JP
- Japan
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- hydrogen
- benzyl
- formula
- substituted
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- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C335/12—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、医薬特性を持つ新規
チオ尿素、その製造方法、それを含む医薬組成物および
その医薬としての使用に関するものである。
チオ尿素、その製造方法、それを含む医薬組成物および
その医薬としての使用に関するものである。
【０００２】
【発明の構成】より具体的には、この発明は、式Ｉ
【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2の一方は分枝低級アルキル他方は
水素または分枝低級アルキル、Ｒ3は、水素またはＣ1-4
アルキル、Ｒ4およびＲ5は、個別に、水素、ハロゲン、
Ｃ1-5アルキル、置換Ｃ1-5アルキル、置換または非置換
アリールまたは式−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ8、−ＣＯＮＲ9
Ｒ10、（ここで、Ｒ8はＣ1-5アルキル、Ｒ9およびＲ10
は、個別に、水素またはＣ1-5アルキルである）で示さ
れる基であり、Ｒ6およびＲ7は、個別に、Ｒ4およびＲ5
に与えられた意味を持つかまたは、それらが結合してい
る炭素原子と共に、置換または非置換のＣ3-7シクロア
ルキル基を形成し、Ｒは、−０、−Ｓまたは−ＮＨ−で
あり、Ｘは−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは０、１、２また
は３である）を意味する］で示される化合物、その生物
学的に加水分解され得、許容され得るエステルまたアミ
ドおよび、そのような化合物、エステルおよびアミドの
医薬的に許容される塩に関するものである。Ｒ3からＲ
10までのアルキル基およびアルキル部分は、分枝または
直鎖である。好ましくはそのようなアルキル基およびア
ルキル部分は直鎖である。ハロゲンはフッ素、塩素、臭
素またはヨウ素を意味する。Ｒ4からＲ7までの好ましい
アリール基はフェニルおよびナフチルである。そのよう
な基は非置換かまたは置換であり得る。好ましい置換基
はハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシから
選択される。特に好ましいＲ4からＲ7までのアリール基
は、フェニルおよび置換フェニルである。式Ｉにおい
て、次の意味が個別に、または組合わせ、または副組合
わせで好ましい。 １．Ｒ1は第３級ブチルである。好ましくはＲ1は３−ま
たは４−位にある。最も好ましいＲ1は３−または４−
位にある第３級ブチルである。 ２．Ｒ2は水素または第３級ブチルである。Ｒ1が３−位
にある時、Ｒ2は好ましくは第３級ブチルであり、好ま
しくは５−位にある。Ｒ1が４−位にある時、Ｒ2は好ま
しくは水素である。 ３．Ｒ3は水素またはメチルであり、好ましくはメチル
である。 ４．Ｒ4からＲ7は、個別に、水素、メチル、エチル、Ｏ
ＨまたはＮＨ2で置換されたＣ1-5アルキル、フェニルま
たはＣ1-5アルキル−フェニルである。Ｒ4からＲ6の少
なくとも１つが水素であることが好ましい。Ｒ4からＲ7
のうち少なくとも３つ、例えばＲ4、Ｒ5およびＲ6が、
水素であることがより好ましい。Ｒ4からＲ7が全て水素
であることが最も好ましい。 ５．Ｒは−０−である。 ６．Ｘは、−（ＣＨ2）n−、（式中、ｎは１または２、
特に１）である。式１の化合物のうち特に好ましい化合
物群はＸが上記６で与えられた意味を持つものであり、
特に、Ｒ1およびＲ2が上記１及び２で定義されるような
化合物である。式Ｉの化合物のさらに好ましい群はＸが
上記６で与えられる意味を持ち、Ｒ4からＲ7の各々が水
素であるような化合物であり、特にＲ1およびＲ2が上記
１および２で定義されるような化合物である。この明細
書で使われている“生物学的に加水分解され得、許容さ
れ得るエステルまたはアミド”という言葉は（例えば、
式中、Ｒ4からＲ7の１つまたはそれ以上が−ＣＯＯＨお
よび／またはＲ3が水素であるような式１の化合物の）
エステルまたはアミドであって、生物学的条件の下で加
水分解され得て、それ自体、非毒性、即ち、望ましいレ
ベルの投与量で用いれば何ら顕著な、望ましくない副作
用も持たない、酸やアルコールを生成するものを意味す
る。そのようなエステルはモノ−またはジ−カルボン酸
とのエステル、例えば３−ヒドロキシ基がアセチル化さ
れた式Ｉの化合物のエステルおよび低級、例えばＣ
１−４のアルカノールとのエステルを含む。上記のアミ
ドは例えば、グリシンアミドのようなアミノ酸アミドを
含めて、酢酸アミドのような、有機カルボン酸から誘導
されたものを含む。
水素または分枝低級アルキル、Ｒ3は、水素またはＣ1-4
アルキル、Ｒ4およびＲ5は、個別に、水素、ハロゲン、
Ｃ1-5アルキル、置換Ｃ1-5アルキル、置換または非置換
アリールまたは式−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ8、−ＣＯＮＲ9
Ｒ10、（ここで、Ｒ8はＣ1-5アルキル、Ｒ9およびＲ10
は、個別に、水素またはＣ1-5アルキルである）で示さ
れる基であり、Ｒ6およびＲ7は、個別に、Ｒ4およびＲ5
に与えられた意味を持つかまたは、それらが結合してい
る炭素原子と共に、置換または非置換のＣ3-7シクロア
ルキル基を形成し、Ｒは、−０、−Ｓまたは−ＮＨ−で
あり、Ｘは−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは０、１、２また
は３である）を意味する］で示される化合物、その生物
学的に加水分解され得、許容され得るエステルまたアミ
ドおよび、そのような化合物、エステルおよびアミドの
医薬的に許容される塩に関するものである。Ｒ3からＲ
10までのアルキル基およびアルキル部分は、分枝または
直鎖である。好ましくはそのようなアルキル基およびア
ルキル部分は直鎖である。ハロゲンはフッ素、塩素、臭
素またはヨウ素を意味する。Ｒ4からＲ7までの好ましい
アリール基はフェニルおよびナフチルである。そのよう
な基は非置換かまたは置換であり得る。好ましい置換基
はハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシから
選択される。特に好ましいＲ4からＲ7までのアリール基
は、フェニルおよび置換フェニルである。式Ｉにおい
て、次の意味が個別に、または組合わせ、または副組合
わせで好ましい。 １．Ｒ1は第３級ブチルである。好ましくはＲ1は３−ま
たは４−位にある。最も好ましいＲ1は３−または４−
位にある第３級ブチルである。 ２．Ｒ2は水素または第３級ブチルである。Ｒ1が３−位
にある時、Ｒ2は好ましくは第３級ブチルであり、好ま
しくは５−位にある。Ｒ1が４−位にある時、Ｒ2は好ま
しくは水素である。 ３．Ｒ3は水素またはメチルであり、好ましくはメチル
である。 ４．Ｒ4からＲ7は、個別に、水素、メチル、エチル、Ｏ
ＨまたはＮＨ2で置換されたＣ1-5アルキル、フェニルま
たはＣ1-5アルキル−フェニルである。Ｒ4からＲ6の少
なくとも１つが水素であることが好ましい。Ｒ4からＲ7
のうち少なくとも３つ、例えばＲ4、Ｒ5およびＲ6が、
水素であることがより好ましい。Ｒ4からＲ7が全て水素
であることが最も好ましい。 ５．Ｒは−０−である。 ６．Ｘは、−（ＣＨ2）n−、（式中、ｎは１または２、
特に１）である。式１の化合物のうち特に好ましい化合
物群はＸが上記６で与えられた意味を持つものであり、
特に、Ｒ1およびＲ2が上記１及び２で定義されるような
化合物である。式Ｉの化合物のさらに好ましい群はＸが
上記６で与えられる意味を持ち、Ｒ4からＲ7の各々が水
素であるような化合物であり、特にＲ1およびＲ2が上記
１および２で定義されるような化合物である。この明細
書で使われている“生物学的に加水分解され得、許容さ
れ得るエステルまたはアミド”という言葉は（例えば、
式中、Ｒ4からＲ7の１つまたはそれ以上が−ＣＯＯＨお
よび／またはＲ3が水素であるような式１の化合物の）
エステルまたはアミドであって、生物学的条件の下で加
水分解され得て、それ自体、非毒性、即ち、望ましいレ
ベルの投与量で用いれば何ら顕著な、望ましくない副作
用も持たない、酸やアルコールを生成するものを意味す
る。そのようなエステルはモノ−またはジ−カルボン酸
とのエステル、例えば３−ヒドロキシ基がアセチル化さ
れた式Ｉの化合物のエステルおよび低級、例えばＣ
１−４のアルカノールとのエステルを含む。上記のアミ
ドは例えば、グリシンアミドのようなアミノ酸アミドを
含めて、酢酸アミドのような、有機カルボン酸から誘導
されたものを含む。
【０００３】この発明の化合物、エステル、アミドおよ
び塩は、英国特許出願番号８９２８５８１.１（＝イギ
リス特許公報Ｎｏ．２２２６３１３、１９９０年６月２
７日公開）で最初に定義され、開示され、世界中の対応
出願で定義されおよび／またはそれにつづき公開された
発明の範囲内にある。この発明の化合物、エステル、ア
ミドおよび塩はまた、上記英国特許出願で公開された化
合物、エステル、アミドおよび塩と比較して、経口での
効力の増大を示す。この発明はまた、この発明の化合
物、アミド、エステルおよび塩の製造方法を提供する。
その方法は ａ） 式Ｉの化合物の製造のために、アミノ保護形の式
Ｉの化合物を脱保護すること。 ｂ） 式Ｉの化合物の生物学的に加水分解され得、許容
され得るエステルまたはアミドの製造のために、例えば
式中のＲ3が水素であるような式Ｉの化合物を、適切な
アシル化またはアミド化剤との反応によって、エステル
化またはアミド化すること。を含み、このようにして遊
離または医薬的に許容され得る塩形で得られた式Ｉの化
合物、エステルまたはアミドを採取することを含む。方
法ａ）は従来の技術で知られているアミノ保護基の標準
的な除去技術に従って実施され得る。好ましいアミノ保
護基は、Ｐ−トルエンスルホニル、ベンジル、ホルミル
およびトリフルオロアセチルを含む。特に好ましい方法
（ａ）の具体化は、ヒドラジンとの反応による式ＩＩ
び塩は、英国特許出願番号８９２８５８１.１（＝イギ
リス特許公報Ｎｏ．２２２６３１３、１９９０年６月２
７日公開）で最初に定義され、開示され、世界中の対応
出願で定義されおよび／またはそれにつづき公開された
発明の範囲内にある。この発明の化合物、エステル、ア
ミドおよび塩はまた、上記英国特許出願で公開された化
合物、エステル、アミドおよび塩と比較して、経口での
効力の増大を示す。この発明はまた、この発明の化合
物、アミド、エステルおよび塩の製造方法を提供する。
その方法は ａ） 式Ｉの化合物の製造のために、アミノ保護形の式
Ｉの化合物を脱保護すること。 ｂ） 式Ｉの化合物の生物学的に加水分解され得、許容
され得るエステルまたはアミドの製造のために、例えば
式中のＲ3が水素であるような式Ｉの化合物を、適切な
アシル化またはアミド化剤との反応によって、エステル
化またはアミド化すること。を含み、このようにして遊
離または医薬的に許容され得る塩形で得られた式Ｉの化
合物、エステルまたはアミドを採取することを含む。方
法ａ）は従来の技術で知られているアミノ保護基の標準
的な除去技術に従って実施され得る。好ましいアミノ保
護基は、Ｐ−トルエンスルホニル、ベンジル、ホルミル
およびトリフルオロアセチルを含む。特に好ましい方法
（ａ）の具体化は、ヒドラジンとの反応による式ＩＩ
【化３】 ［式中、Ｒ，Ｒ1からＲ7およびＸは上記で定義された意
味を持つ。］で示される化合物の脱保護を含む。この反
応は、例えば、式ＩＩの化合物と、不活性溶媒または希
釈剤、例えば、アルカン／アルカノール中のヒドラジン
水和物とを室温または上昇温、例えば、０℃から還流ま
での温度で反応させることによる既知の方法と類似した
方法で、実施することができる。
味を持つ。］で示される化合物の脱保護を含む。この反
応は、例えば、式ＩＩの化合物と、不活性溶媒または希
釈剤、例えば、アルカン／アルカノール中のヒドラジン
水和物とを室温または上昇温、例えば、０℃から還流ま
での温度で反応させることによる既知の方法と類似した
方法で、実施することができる。
【０００４】方法ｂ）もまた、例えば、Ｃ1-4のような
適切なハロゲン化アシルまたは無水アシルとの反応によ
る従来のアシル化、またはアミド化の方法を用いること
によって実施することができる。式ＩＩの化合物のよう
な方法（ａ）に要する出発物質は、例えば、次の反応式
によって製造され得る。［式中、Ｒ、Ｒ1からＲ7および
Ｘは上記で定義された通りであり、Ｙは臭素のようなハ
ロゲンである］反応式中の式ＶＩ、Ｖ、ＩＶ、ＩＩＩお
よびＩＩの中間体もまた形式的には新しいものであり、
この発明自体の一部を形成している。
適切なハロゲン化アシルまたは無水アシルとの反応によ
る従来のアシル化、またはアミド化の方法を用いること
によって実施することができる。式ＩＩの化合物のよう
な方法（ａ）に要する出発物質は、例えば、次の反応式
によって製造され得る。［式中、Ｒ、Ｒ1からＲ7および
Ｘは上記で定義された通りであり、Ｙは臭素のようなハ
ロゲンである］反応式中の式ＶＩ、Ｖ、ＩＶ、ＩＩＩお
よびＩＩの中間体もまた形式的には新しいものであり、
この発明自体の一部を形成している。
【化４】 ［（ｃ）＝トリエチルアミン／炭酸ジ−ｔ−ブチル：
（ｄ）＝ＫＯＨ／水酸化テトラブチル−水酸化アンモニ
ウム：（ｅ）＝フタルイミドカリウム／ジメチル−ホル
ムアミド：（ｆ）＝トリフルオロ酢酸／ＣＨ2Ｃ12：
（ｇ）＝ＣＳＣｌ2／トリエチルアミン］上記のように
定義された式Ｉの化合物は、遊離または塩の形で存在し
得る。この発明に従って使われる、例えば、式中、Ｒ4
からＲ7の１つまたはそれ以上が、−ＣＯＯＨであるよ
うな、式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容し得る塩は、
例えば、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩や、
トリエチルアンモニウム塩のような４価アンモニウムを
含む。そのような塩は又、特に例えば、塩酸、酢酸、フ
マール酸、クエン酸および安息香酸のような、無機また
は有機酸との塩のような医薬的に許容され得る酸付加塩
を含む。
（ｄ）＝ＫＯＨ／水酸化テトラブチル−水酸化アンモニ
ウム：（ｅ）＝フタルイミドカリウム／ジメチル−ホル
ムアミド：（ｆ）＝トリフルオロ酢酸／ＣＨ2Ｃ12：
（ｇ）＝ＣＳＣｌ2／トリエチルアミン］上記のように
定義された式Ｉの化合物は、遊離または塩の形で存在し
得る。この発明に従って使われる、例えば、式中、Ｒ4
からＲ7の１つまたはそれ以上が、−ＣＯＯＨであるよ
うな、式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容し得る塩は、
例えば、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩や、
トリエチルアンモニウム塩のような４価アンモニウムを
含む。そのような塩は又、特に例えば、塩酸、酢酸、フ
マール酸、クエン酸および安息香酸のような、無機また
は有機酸との塩のような医薬的に許容され得る酸付加塩
を含む。
【０００５】次の実施例はこの発明の方法の説明であ
る。 次の略記法が使われる。 ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド ＴＦＡ ＝トリフルオロアセテ−ト ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー 次の実施例におけるＨＰＬＣ保持時間は、次の勾配と条
件を用いてＣ−１８ミクロボンダパク逆相カラムで測定
される。（溶液Ａ＝０.１％ ＣＦ3ＣＯＯＨ、溶液Ｂ＝
ＣＨ3ＣＮ、流速＝２.２５ｍｌ／分、一定）：０分、−
９０％Ａ、１０％Ｂ；２分、−９０％Ａ、１０％Ｂ；６
分、−４５％Ａ、５５％Ｂ；２２分、−４０％Ａ、６０
％Ｂ；２９分、−０％Ａ、１００％Ｂ；３１分、−９０
％Ａ、１０％Ｂ、
る。 次の略記法が使われる。 ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド ＴＦＡ ＝トリフルオロアセテ−ト ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー 次の実施例におけるＨＰＬＣ保持時間は、次の勾配と条
件を用いてＣ−１８ミクロボンダパク逆相カラムで測定
される。（溶液Ａ＝０.１％ ＣＦ3ＣＯＯＨ、溶液Ｂ＝
ＣＨ3ＣＮ、流速＝２.２５ｍｌ／分、一定）：０分、−
９０％Ａ、１０％Ｂ；２分、−９０％Ａ、１０％Ｂ；６
分、−４５％Ａ、５５％Ｂ；２２分、−４０％Ａ、６０
％Ｂ；２９分、−０％Ａ、１００％Ｂ；３１分、−９０
％Ａ、１０％Ｂ、
【０００６】実施例１ Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベン
ジル］−Ｎ'−［３,５−ジ（ｔ−ブチル）−ベンジル］
チオ尿素：［式１：Ｒ＝（ＣＨ3）3Ｃ−３位中；Ｒ2＝
（ＣＨ3）3Ｃ−５位中；Ｘ＝−ＣＨ2−；Ｒ3＝ＣＨ
3−；Ｒ＝０；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7＝全てＨ］ 方法（ａ）１.８ｇのＮ−［４−（２−フタルイミドエ
トキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ'−［３,５−ジ
（ｔ−ブチル）−ベンジル］チオ尿素を５０ｍｌのエタ
ノール中に懸濁し、溶液が均質になるまで約６０℃に加
熱する。０.１４ｍｌの１−ヘキセンと０.７３ｍｌの６
４％ヒドラジン水和物を加え、２時間加熱し続ける。こ
の反応はＴＬＣによって完了したことがわかる。混合物
を厚い白色沈澱形になるまで冷まし、分液漏斗に移す。
５０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル、２５ｍｌの水、
２５ｍｌの１Ｎ−ＮａＯＨおよび２５ｍｌの５０％Ｎａ
ＯＨを加え、その生成混合物を完全に振って混ぜる。有
機層を上記のようにして２度抽出し、水性層を合わせて
１度、１５０ｍｌｔ−ブチルメチルエーテルで抽出す
る。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、濾過し、溶媒を真空中で取り去る。残留油状物を
フラッシュ カラム クロマトグラフィーで精製する。
（ＣＨ2Ｃｌ2 ：メタノール／１０：１）がより少ない
極性成分を溶出し、メタノールが生成物を溶出する。真
空中（３０℃、０.１ｍｍＨｇ）で乾燥した後、無色の
ガラス状になった生成物を得る。 ＴＬＣ ＭｅＯＨ；Ｒｆ＝０.２５1 ＨＮＭＲ ［ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ］：δ １.２５
（１８Ｈ、ｓ、Ａｒ（t−ブチル））；２.６２（２Ｈ、
s、ブロード、ＮＨ2）；３.０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、ＣＣＨ2Ｎ）；３.７４（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣ
Ｈ3）；３.９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＯＣＨ
2Ｃ）；４.５５（４Ｈ、ｓ、ブロード、ベンジルＣ
Ｈ2）；６.７１（２Ｈ、ｓ、ブロード、２ｘＮＨ）；
６.７５（３Ｈ、ｍ、バニリルＡｒＨ）；７.０９（２
Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）；７.３２（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）．Ｈ
ＰＬＣ 保持時間＝９.８２分
ジル］−Ｎ'−［３,５−ジ（ｔ−ブチル）−ベンジル］
チオ尿素：［式１：Ｒ＝（ＣＨ3）3Ｃ−３位中；Ｒ2＝
（ＣＨ3）3Ｃ−５位中；Ｘ＝−ＣＨ2−；Ｒ3＝ＣＨ
3−；Ｒ＝０；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7＝全てＨ］ 方法（ａ）１.８ｇのＮ−［４−（２−フタルイミドエ
トキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ'−［３,５−ジ
（ｔ−ブチル）−ベンジル］チオ尿素を５０ｍｌのエタ
ノール中に懸濁し、溶液が均質になるまで約６０℃に加
熱する。０.１４ｍｌの１−ヘキセンと０.７３ｍｌの６
４％ヒドラジン水和物を加え、２時間加熱し続ける。こ
の反応はＴＬＣによって完了したことがわかる。混合物
を厚い白色沈澱形になるまで冷まし、分液漏斗に移す。
５０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル、２５ｍｌの水、
２５ｍｌの１Ｎ−ＮａＯＨおよび２５ｍｌの５０％Ｎａ
ＯＨを加え、その生成混合物を完全に振って混ぜる。有
機層を上記のようにして２度抽出し、水性層を合わせて
１度、１５０ｍｌｔ−ブチルメチルエーテルで抽出す
る。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、濾過し、溶媒を真空中で取り去る。残留油状物を
フラッシュ カラム クロマトグラフィーで精製する。
（ＣＨ2Ｃｌ2 ：メタノール／１０：１）がより少ない
極性成分を溶出し、メタノールが生成物を溶出する。真
空中（３０℃、０.１ｍｍＨｇ）で乾燥した後、無色の
ガラス状になった生成物を得る。 ＴＬＣ ＭｅＯＨ；Ｒｆ＝０.２５1 ＨＮＭＲ ［ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ］：δ １.２５
（１８Ｈ、ｓ、Ａｒ（t−ブチル））；２.６２（２Ｈ、
s、ブロード、ＮＨ2）；３.０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、ＣＣＨ2Ｎ）；３.７４（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣ
Ｈ3）；３.９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＯＣＨ
2Ｃ）；４.５５（４Ｈ、ｓ、ブロード、ベンジルＣ
Ｈ2）；６.７１（２Ｈ、ｓ、ブロード、２ｘＮＨ）；
６.７５（３Ｈ、ｍ、バニリルＡｒＨ）；７.０９（２
Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）；７.３２（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）．Ｈ
ＰＬＣ 保持時間＝９.８２分
【０００７】反応式に従って、出発物質を次のように製
造する。 ｃ）ｔ−ＢＯＣ−バニリルアミン １８.０ｇの塩酸バニリルアミンと、１０.６ｇのトリエ
チルアミンを、２５０ｍｌの水中で溶かし、１リットル
の丸底フラスコに入れる。２００ｍｌのジオキサン中の
２０．５ｇのジ炭酸ジ−ｔ−ブチルを１５分にわたって
かき混ぜながら加える。生成混合物を、一晩室温でかき
混ぜる。ジオキサンを真空中で取り去り、水性残留物を
ＣＨＣｌ3（５×１０ｍｌ）で抽出する。抽出物を合わ
せて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で留
去すると茶色の油状物が残る。それをフラッシュ カラ
ム クロマトグラフィーで精製し、（シクロヘキサン：
エチルアセテート／５：２）、無色の油状物を得、それ
を静置すると結晶化する。［ＴＣＬ シクロヘキサン：
酢酸エチル／１：１；Ｒｆ．＝０.５］
造する。 ｃ）ｔ−ＢＯＣ−バニリルアミン １８.０ｇの塩酸バニリルアミンと、１０.６ｇのトリエ
チルアミンを、２５０ｍｌの水中で溶かし、１リットル
の丸底フラスコに入れる。２００ｍｌのジオキサン中の
２０．５ｇのジ炭酸ジ−ｔ−ブチルを１５分にわたって
かき混ぜながら加える。生成混合物を、一晩室温でかき
混ぜる。ジオキサンを真空中で取り去り、水性残留物を
ＣＨＣｌ3（５×１０ｍｌ）で抽出する。抽出物を合わ
せて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で留
去すると茶色の油状物が残る。それをフラッシュ カラ
ム クロマトグラフィーで精製し、（シクロヘキサン：
エチルアセテート／５：２）、無色の油状物を得、それ
を静置すると結晶化する。［ＴＣＬ シクロヘキサン：
酢酸エチル／１：１；Ｒｆ．＝０.５］
【０００８】ｄ）ｔ−Ｂｏｃ−（４−（２−ブロモエト
キシ）−３−メトキシベンジルアミン２１.０ｇのｔ−
Ｂｏｃ−バニリルアミン、２５０ｍｌの１,２ージブロ
モエタン、６６ｍｌの４０％ＫＯＨおよび６.６ｍｌの
４０％水酸化テトラブチルアンモニウムを５００ｍｌの
フラススコ内で合わせ、生成混合物を５０℃で３時間急
速にかき混ぜながら加熱する。その混合物を冷却し、２
００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水（３ｘ２００ｍｌ）
で洗浄し、水と合わさった洗液を一度、６００ｍｌのＣ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出する。有機層を合わせて食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、溶媒を真空中で留
去すると、白色固体が残る。その固体を、さらに精製す
ることなく用いる。［ＴＬＣ シクロヘキサン：酢酸エ
チル／１：１；Ｒｆ．＝０.６］
キシ）−３−メトキシベンジルアミン２１.０ｇのｔ−
Ｂｏｃ−バニリルアミン、２５０ｍｌの１,２ージブロ
モエタン、６６ｍｌの４０％ＫＯＨおよび６.６ｍｌの
４０％水酸化テトラブチルアンモニウムを５００ｍｌの
フラススコ内で合わせ、生成混合物を５０℃で３時間急
速にかき混ぜながら加熱する。その混合物を冷却し、２
００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水（３ｘ２００ｍｌ）
で洗浄し、水と合わさった洗液を一度、６００ｍｌのＣ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出する。有機層を合わせて食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、溶媒を真空中で留
去すると、白色固体が残る。その固体を、さらに精製す
ることなく用いる。［ＴＬＣ シクロヘキサン：酢酸エ
チル／１：１；Ｒｆ．＝０.６］
【０００９】ｅ）ｔ−Ｂｏｃ−（４−（２−フタルイミ
ドエトキシ）−３−メトキシベンジルアミン ２３.０ｇのｔ−Ｂｏｃ−（４−（２−ブロモエトキ
シ）−３−メトキシベンジルアミンと１１.８ｇのフタ
ルイミドカリウムを、５００ｍｌの乾燥ＤＭＦ中で丸底
フラスコ内で懸濁する。生じた懸濁液を５０℃で２時間
急速にかき混ぜながら加熱する。３０分後その混合物は
均質になる。次にその混合物を冷却し、ＤＭＦを高真空
下で取り除く。生成固体残留物を、フラッシュ カラム
クロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン：酢酸エ
チル／１：１）白色固体を得る。［ＴＣＬ シクロヘキ
サン：酢酸エチル／１：１；Ｒｆ．＝０.４５］．
ドエトキシ）−３−メトキシベンジルアミン ２３.０ｇのｔ−Ｂｏｃ−（４−（２−ブロモエトキ
シ）−３−メトキシベンジルアミンと１１.８ｇのフタ
ルイミドカリウムを、５００ｍｌの乾燥ＤＭＦ中で丸底
フラスコ内で懸濁する。生じた懸濁液を５０℃で２時間
急速にかき混ぜながら加熱する。３０分後その混合物は
均質になる。次にその混合物を冷却し、ＤＭＦを高真空
下で取り除く。生成固体残留物を、フラッシュ カラム
クロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン：酢酸エ
チル／１：１）白色固体を得る。［ＴＣＬ シクロヘキ
サン：酢酸エチル／１：１；Ｒｆ．＝０.４５］．
【００１０】ｆ）４−（２−フタルイミドエトキシ）−
３−メトキシベンジルアミン．ＴＦＡ２６.５ｇのｔ−
ＢＯＣ−（４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メ
トキシベンジルアミンを５００ｍｌの丸底フラスコ内
で、２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶かす。１５ｍｌのトリ
フルオロ酢酸をかき混ぜながら滴下する。添加を完了し
て、その混合物をさらに２時間、室温でかき混ぜる。
（反応は、出発物質がなくなった時点で完了したことが
わかる。（ＴＣＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル／１：
１））．初めに水流ポンプで、次に高真空で溶媒を取り
除く。生じた無色の油状物を静置すると凝固し、さらに
精製することなく用いる。
３−メトキシベンジルアミン．ＴＦＡ２６.５ｇのｔ−
ＢＯＣ−（４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メ
トキシベンジルアミンを５００ｍｌの丸底フラスコ内
で、２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶かす。１５ｍｌのトリ
フルオロ酢酸をかき混ぜながら滴下する。添加を完了し
て、その混合物をさらに２時間、室温でかき混ぜる。
（反応は、出発物質がなくなった時点で完了したことが
わかる。（ＴＣＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル／１：
１））．初めに水流ポンプで、次に高真空で溶媒を取り
除く。生じた無色の油状物を静置すると凝固し、さらに
精製することなく用いる。
【００１１】ｇ）イソチオシアン酸４−（２−フタルイ
ミドエトキシ）−３−メトキシベンジル ４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メトキシベン
ジルアミン．ＴＦＡ５.０ｇを２５０ｍｌの水に丸底フ
ラスコ内で溶解／懸濁する。２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中
にチオホスゲン０.９ｍｌを加え、その混合物を急速に
かき混ぜる。フェノールフタレインの結晶を２、３個加
え、次に１ＭのＮａＯＨを、水性層中のピンク色が一定
になるまで滴下する。有機層を分離し、１５０ｍｌの水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中
で取り除くと、黄色の固体を残す。固体残留物をフラッ
シュ カラムクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキ
サン）淡黄色の固体を生じる。ＴＬＣシクロヘキサン：
酢酸エチル／１：１；Ｒｆ＝０.８５；ＭＳｍ／ｚ３６
８（Ｍ+）
ミドエトキシ）−３−メトキシベンジル ４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メトキシベン
ジルアミン．ＴＦＡ５.０ｇを２５０ｍｌの水に丸底フ
ラスコ内で溶解／懸濁する。２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中
にチオホスゲン０.９ｍｌを加え、その混合物を急速に
かき混ぜる。フェノールフタレインの結晶を２、３個加
え、次に１ＭのＮａＯＨを、水性層中のピンク色が一定
になるまで滴下する。有機層を分離し、１５０ｍｌの水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中
で取り除くと、黄色の固体を残す。固体残留物をフラッ
シュ カラムクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキ
サン）淡黄色の固体を生じる。ＴＬＣシクロヘキサン：
酢酸エチル／１：１；Ｒｆ＝０.８５；ＭＳｍ／ｚ３６
８（Ｍ+）
【００１２】ｈ）Ｎ−［４−（２−フタルイミドエトキ
シ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［３,５−ジ
（ｔ−ブチル）ベンジル］チオ尿素 ０.８５ｇの３,５−ジ（ｔ．−ブチル）ベンジルアミン
を窒素ガスの下で、２５ｍｌの乾燥酢酸エチルに溶解
し、２０ｍｌの乾燥ＥｔＯＡｃ中の１.６ｇのイソチオ
シアン酸４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メト
キシベンジルを、１時間かき混ぜながら滴下する。次に
生成溶液を一晩、室温でかき混ぜる。溶媒を真空中で取
り除くと、淡黄色の固体を生じ、それを精製することな
く用いる。ＴＬＣ シクロヘキサン：酢酸エチル／１：
１；Ｒｆ＝０.２５1 ＨＮＭＲ ［ＣＤＣｌ3 ：２００ＭＨｚ］δ １.３（１
８Ｈ、ｓ、Ａｒ（ｔ−ブチル））；３.６５（３Ｈ、
ｓ、ＡｒＯＣＨ3）；４.１（２Ｈ、ｍ、ＣＣＨ2Ｎ）；
４.２５（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2Ｃ）；４.５５（４Ｈ、
ｓ、ベンジルＣＨ2）；６.１（２Ｈ、ｓ、ブロード、Ｎ
Ｈ）；６.８（３Ｈ、ｍ、バニリルＡｒＨ）；７.２（３
Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）；７.８（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）；ＭＳ
ｍ／ｚ ６０１（Ｍ+）
シ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［３,５−ジ
（ｔ−ブチル）ベンジル］チオ尿素 ０.８５ｇの３,５−ジ（ｔ．−ブチル）ベンジルアミン
を窒素ガスの下で、２５ｍｌの乾燥酢酸エチルに溶解
し、２０ｍｌの乾燥ＥｔＯＡｃ中の１.６ｇのイソチオ
シアン酸４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メト
キシベンジルを、１時間かき混ぜながら滴下する。次に
生成溶液を一晩、室温でかき混ぜる。溶媒を真空中で取
り除くと、淡黄色の固体を生じ、それを精製することな
く用いる。ＴＬＣ シクロヘキサン：酢酸エチル／１：
１；Ｒｆ＝０.２５1 ＨＮＭＲ ［ＣＤＣｌ3 ：２００ＭＨｚ］δ １.３（１
８Ｈ、ｓ、Ａｒ（ｔ−ブチル））；３.６５（３Ｈ、
ｓ、ＡｒＯＣＨ3）；４.１（２Ｈ、ｍ、ＣＣＨ2Ｎ）；
４.２５（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2Ｃ）；４.５５（４Ｈ、
ｓ、ベンジルＣＨ2）；６.１（２Ｈ、ｓ、ブロード、Ｎ
Ｈ）；６.８（３Ｈ、ｍ、バニリルＡｒＨ）；７.２（３
Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）；７.８（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）；ＭＳ
ｍ／ｚ ６０１（Ｍ+）
【００１３】実施例２ Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベン
ジル］−Ｎ’−［４−ｔ−ブチル−ベンジル）］チオ尿
素：［式１：Ｒ1＝（ＣＨ3）3Ｃ−４位；Ｒ2、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は全て＝Ｈ；Ｘ＝−ＣＨ2−；Ｒ3＝ＣＨ3
−；Ｒ＝−０−］方法 （ａ）１.５ｇのＮ−［４−
（２−フタルイミドエトキシ）−３−メトキシベンジ
ル］−Ｎ'−［４−ｔ−ブチル−ベンジル］チオ尿素を
２００ｍｌのエタノール中に溶解／懸濁し、約６０℃ま
で加熱する。０.０１ｍｌの１−ヘキセンと０.１ｍｌの
６４％水性ＮＨ2ＮＨ2・Ｈ2Ｏを加え、加熱を３時間続
ける。反応混合物を約１００ｍｌまで濃縮し、５０ｍｌ
のｔ−ブチルメチルエーテル、５０ｍｌのＨ2Ｏ、１ｍ
ｌのＮａＯＨおよび２ｍｌの５０％ＮａＯＨと合わせて
振り混ぜる。有機層を２回この方法で抽出し、水性抽出
物を合わせて２００ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルで
１回抽出する。有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、
濾過し、溶媒を真空中で蒸発して取り除く。残留物をフ
ラッシュ カラム クロマトグラフィーで精製し、初めに
ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール（１０：１）で、低極性組成物
を溶離し、次にメタノールで標題の化合物が無色のガラ
ス状物として得る。1 Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3、４００ＭＨz］δ １.３０
（９Ｈ、ｓ、Ａｒ−ｔ−ブチル）；１.５４（２Ｈ、
ｓ、ブロード、ＮＨ2）；３.０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈ
z、ＣＣＨ2Ｎ）；３.８０（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ3）；
４.００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈz、ＯＣＨ2Ｃ）；４.５４
（２Ｈ、ｓ、ブロード、ベンジルＣＨ2）；４.５９（２
Ｈ、ｓ、ブロード、ベンジルＣＨ2）；６.２５（２Ｈ、
ｓ、ブロードＣＳＮＨ）；６.７６（３Ｈ、ｍ、バニリ
ル ＡｒＨ）；７.２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ
Ｈ）；７.３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ）ＴＬ
Ｃ ＭｅＯＨ；Ｒｆ．＝０.２． ＨＰＬＣ 保持時間：
９.２６分 ＨＣｌ塩は、メタノール中のＨＣｌ溶液との反応によ
り、遊離塩基から得られる塩を５０％の水性エタノール
から再結晶化する。ｍ.ｐ.＝１２５−１３０℃：ＴＬＣ
（シリカ、ＣＨＣｌ3／Ｃ2Ｈ5ＯＨ／ＣＨ3ＣＯＯＨ １
２０：９０：５）、Ｒｆ＝０.７出発原料を次のように
製造する。
ジル］−Ｎ’−［４−ｔ−ブチル−ベンジル）］チオ尿
素：［式１：Ｒ1＝（ＣＨ3）3Ｃ−４位；Ｒ2、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は全て＝Ｈ；Ｘ＝−ＣＨ2−；Ｒ3＝ＣＨ3
−；Ｒ＝−０−］方法 （ａ）１.５ｇのＮ−［４−
（２−フタルイミドエトキシ）−３−メトキシベンジ
ル］−Ｎ'−［４−ｔ−ブチル−ベンジル］チオ尿素を
２００ｍｌのエタノール中に溶解／懸濁し、約６０℃ま
で加熱する。０.０１ｍｌの１−ヘキセンと０.１ｍｌの
６４％水性ＮＨ2ＮＨ2・Ｈ2Ｏを加え、加熱を３時間続
ける。反応混合物を約１００ｍｌまで濃縮し、５０ｍｌ
のｔ−ブチルメチルエーテル、５０ｍｌのＨ2Ｏ、１ｍ
ｌのＮａＯＨおよび２ｍｌの５０％ＮａＯＨと合わせて
振り混ぜる。有機層を２回この方法で抽出し、水性抽出
物を合わせて２００ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルで
１回抽出する。有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、
濾過し、溶媒を真空中で蒸発して取り除く。残留物をフ
ラッシュ カラム クロマトグラフィーで精製し、初めに
ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール（１０：１）で、低極性組成物
を溶離し、次にメタノールで標題の化合物が無色のガラ
ス状物として得る。1 Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3、４００ＭＨz］δ １.３０
（９Ｈ、ｓ、Ａｒ−ｔ−ブチル）；１.５４（２Ｈ、
ｓ、ブロード、ＮＨ2）；３.０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈ
z、ＣＣＨ2Ｎ）；３.８０（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ3）；
４.００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈz、ＯＣＨ2Ｃ）；４.５４
（２Ｈ、ｓ、ブロード、ベンジルＣＨ2）；４.５９（２
Ｈ、ｓ、ブロード、ベンジルＣＨ2）；６.２５（２Ｈ、
ｓ、ブロードＣＳＮＨ）；６.７６（３Ｈ、ｍ、バニリ
ル ＡｒＨ）；７.２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ
Ｈ）；７.３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ）ＴＬ
Ｃ ＭｅＯＨ；Ｒｆ．＝０.２． ＨＰＬＣ 保持時間：
９.２６分 ＨＣｌ塩は、メタノール中のＨＣｌ溶液との反応によ
り、遊離塩基から得られる塩を５０％の水性エタノール
から再結晶化する。ｍ.ｐ.＝１２５−１３０℃：ＴＬＣ
（シリカ、ＣＨＣｌ3／Ｃ2Ｈ5ＯＨ／ＣＨ3ＣＯＯＨ １
２０：９０：５）、Ｒｆ＝０.７出発原料を次のように
製造する。
【００１４】ｉ）Ｎ−［４−（２ーフタルイミドエトキ
シ）−３−メトキシ−ベンジル］−Ｎ’−［−ｔ−ブチ
ル−ベンジル］チオ尿素 ５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０.９３ｇのイソシ
アン酸ｔ−ブチルベンジルをＮ2の下で、１５分間にわ
たり実施例１ｆ）の生成物２.０ｇと５０ｍｌの乾燥テ
トラヒドロフラン中の０.４６ｇトリエチルアミンとの
混合溶液に滴下する。次にこれで得た反応混合物を２時
間室温でかき混ぜ、溶媒を真空中で蒸発し、残留物を１
００ｍｌのＨ2Ｏ中に懸濁し、１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2
で３回抽出する。有機抽出物を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾
燥し、濾過し、溶媒を真空中で取り除く。残留物をフラ
シュ カラム クロマトグラフィー で精製し、標題の化
合物を生じる。（シクロヘキサン：エチルアセテート／
１：１）Ｒｆ＝０.３．この発明の化合物、アミド エス
テルおよび医薬的に許容し得る塩（これ以後集合的に：
“本発明の化合物”と称する）は例えば後記で報告され
ているような標準実験モデルで示されるように、医薬、
特に鎮痛、抗炎症活性を持つ。
シ）−３−メトキシ−ベンジル］−Ｎ’−［−ｔ−ブチ
ル−ベンジル］チオ尿素 ５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０.９３ｇのイソシ
アン酸ｔ−ブチルベンジルをＮ2の下で、１５分間にわ
たり実施例１ｆ）の生成物２.０ｇと５０ｍｌの乾燥テ
トラヒドロフラン中の０.４６ｇトリエチルアミンとの
混合溶液に滴下する。次にこれで得た反応混合物を２時
間室温でかき混ぜ、溶媒を真空中で蒸発し、残留物を１
００ｍｌのＨ2Ｏ中に懸濁し、１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2
で３回抽出する。有機抽出物を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾
燥し、濾過し、溶媒を真空中で取り除く。残留物をフラ
シュ カラム クロマトグラフィー で精製し、標題の化
合物を生じる。（シクロヘキサン：エチルアセテート／
１：１）Ｒｆ＝０.３．この発明の化合物、アミド エス
テルおよび医薬的に許容し得る塩（これ以後集合的に：
“本発明の化合物”と称する）は例えば後記で報告され
ているような標準実験モデルで示されるように、医薬、
特に鎮痛、抗炎症活性を持つ。
【００１５】１．マウスにおけるテイル−フリック試験 この試験法はダムールその他のジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピ
ューティクス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒ．） ７２巻７４−７９頁（１９４１）の方法に基
づいているが、非絶食（雄と雌、１６−２５ｇ）マウス
を用いている。動物を対照グループと試験グループに分
け、対照動物は媒質投与のみを受ける。各試験動物を、
動きを妨げ、透視できるシリンダーに、尾を細い溝に突
き出して入れる。各動物の尾を、尾の根元から約３５ｍ
ｍの所で放射熱線にあてる。ランプは既知の出力と温度
のもので、尾の下に直接置く。シリンダーに導入の３０
分後に、試験物質を皮下または経口で投与する。マウス
が光線の外に尾を振り動かすのにかかる時間を秒単位で
試験物質投与の３０−１５分前に、記録して置く。反応
時間が２５％以上異なるものは除外する。反応時間を投
与後１５−３０分後に再測定する。同じ動物において、
処置前の平均値の７５％を越える反応時間の延長を、鎮
痛反応の指標とする。試験物質につき、３種の用量、１
用量につき１０匹の動物が用いられる。ＥＤ５０の値
（９５％信頼限界）をリツチフィールドとウイルコクソ
ンの方法に従って測定し、試験動物の５０％において、
処置反応時間を７５％以上延長する投与形態を表す。
“本発明の化合物”は上記の試験モデルにおいて、皮下
で約０.１から約５０.０μM／ｋｇ、経口で約０.５から
約７５.０μM／ｋｇの投与量で活性である。
ーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピ
ューティクス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒ．） ７２巻７４−７９頁（１９４１）の方法に基
づいているが、非絶食（雄と雌、１６−２５ｇ）マウス
を用いている。動物を対照グループと試験グループに分
け、対照動物は媒質投与のみを受ける。各試験動物を、
動きを妨げ、透視できるシリンダーに、尾を細い溝に突
き出して入れる。各動物の尾を、尾の根元から約３５ｍ
ｍの所で放射熱線にあてる。ランプは既知の出力と温度
のもので、尾の下に直接置く。シリンダーに導入の３０
分後に、試験物質を皮下または経口で投与する。マウス
が光線の外に尾を振り動かすのにかかる時間を秒単位で
試験物質投与の３０−１５分前に、記録して置く。反応
時間が２５％以上異なるものは除外する。反応時間を投
与後１５−３０分後に再測定する。同じ動物において、
処置前の平均値の７５％を越える反応時間の延長を、鎮
痛反応の指標とする。試験物質につき、３種の用量、１
用量につき１０匹の動物が用いられる。ＥＤ５０の値
（９５％信頼限界）をリツチフィールドとウイルコクソ
ンの方法に従って測定し、試験動物の５０％において、
処置反応時間を７５％以上延長する投与形態を表す。
“本発明の化合物”は上記の試験モデルにおいて、皮下
で約０.１から約５０.０μM／ｋｇ、経口で約０.５から
約７５.０μM／ｋｇの投与量で活性である。
【００１６】２．マウスにおける酵母誘導炎症試験 ２０μｌの２０％新鮮酵母懸濁液を一方の後足の裏に、
生理食塩水をもう一方の後足に注射する。炎症の度合を
注射後２時間の後足の重さの（酵母を注射されたもの：
生理食塩水を注射されたものの）比較増加で評価する。
試験物質を、投与量を変化させて、酵母／食塩水に同時
に、皮下又は経口で投与する。１投与１回につき５匹の
動物が使われ、各投与量での試験を２−３回繰り返し、
対照と試験の値を上記のように統計的に比較する。ＥＤ
５０の値を、試験物質を投与されていない対照動物と比
較して、５０％の炎症抑制効果を要する投与量として
得、炎症：投与量が描く、薬物量反応曲線から確定す
る。“本発明の化合物”は、上記の試験モデルにおい
て、皮下注射で約０.０５から２５.０μM／ｋｇ、経口
で約０.５から約７５.０μM／ｋｇの用量の投与で活性
である。したがって、“本発明の化合物”は、次のよう
な医薬として使用できる。即ち、歯痛、頭痛、具体的に
は偏頭痛、群生頭痛のような血管系の頭痛、血管系症候
群混合型、非血管系、緊張性頭痛などのような様々な発
生過程と、病因の痛みの処置のための鎮痛剤として、例
えば、関節炎やリューマチ、レイノー病、炎症性腸疾
患、三叉神経痛またはヘルペス性神経痛、炎症性眼疾患
（ぶどう膜炎など）、乾せん、膀胱炎およびその他の慢
性炎症疾患などの、炎症を伴う病気や症状の処置のため
の抗炎症剤として用いられる。その鎮痛／抗炎症剤とし
ての側面を持つので、この化合物は、特に、炎症性の痛
みの処置、痛覚過敏症、特に、重大な慢性の痛みの処
置、例えば、外科的処置の代わりとしての求心性の痛み
の処置に使用される。
生理食塩水をもう一方の後足に注射する。炎症の度合を
注射後２時間の後足の重さの（酵母を注射されたもの：
生理食塩水を注射されたものの）比較増加で評価する。
試験物質を、投与量を変化させて、酵母／食塩水に同時
に、皮下又は経口で投与する。１投与１回につき５匹の
動物が使われ、各投与量での試験を２−３回繰り返し、
対照と試験の値を上記のように統計的に比較する。ＥＤ
５０の値を、試験物質を投与されていない対照動物と比
較して、５０％の炎症抑制効果を要する投与量として
得、炎症：投与量が描く、薬物量反応曲線から確定す
る。“本発明の化合物”は、上記の試験モデルにおい
て、皮下注射で約０.０５から２５.０μM／ｋｇ、経口
で約０.５から約７５.０μM／ｋｇの用量の投与で活性
である。したがって、“本発明の化合物”は、次のよう
な医薬として使用できる。即ち、歯痛、頭痛、具体的に
は偏頭痛、群生頭痛のような血管系の頭痛、血管系症候
群混合型、非血管系、緊張性頭痛などのような様々な発
生過程と、病因の痛みの処置のための鎮痛剤として、例
えば、関節炎やリューマチ、レイノー病、炎症性腸疾
患、三叉神経痛またはヘルペス性神経痛、炎症性眼疾患
（ぶどう膜炎など）、乾せん、膀胱炎およびその他の慢
性炎症疾患などの、炎症を伴う病気や症状の処置のため
の抗炎症剤として用いられる。その鎮痛／抗炎症剤とし
ての側面を持つので、この化合物は、特に、炎症性の痛
みの処置、痛覚過敏症、特に、重大な慢性の痛みの処
置、例えば、外科的処置の代わりとしての求心性の痛み
の処置に使用される。
【００１７】もう一つの具体例として、“本発明の化合
物”はまた、喘息、自発性障害などの上皮組織の損傷ま
たは機能障害、単純ヘルペスの予防的または治療処置お
よび、呼吸器、生殖泌尿器、胃腸または血管系での内臓
運動の障害の抑制に使用することが適応する。したがっ
て、“本発明の化合物”は、例えば、けが、やけど、皮
膚のアレルギー反応、そう痒症、白はん、の処置に、ま
た胃潰瘍、十二指腸潰瘍および下痢のような、胃腸の諸
症状の予防または治療処置に、エタノールのような壊死
剤によって起こる胃の障害の予防または治療処置に、血
管運動性またはアレルギー性鼻炎の処置および気管支、
膀胱の障害の処置に使用されることが指示されている。
上記の使用に要する投与量は、当然、投与方式、処置さ
れる具体的な状態、望まれる効果によって変わる。鎮痛
剤および／または抗炎症剤として使用されるための、指
示される一日の用量は、経口で約２から約５００ｍｇ、
例えば、約５または５０から約１００ｍｇであり、その
際、上記の範囲で、抗炎症剤として使用する場合は、鎮
痛剤としての使用より一般的に、少ない投与量が適切で
ある。指示される一日の投与量は、適宜、１回の投与、
１日２から４回に分けた投与量、または持効形、または
遅延形などである。したがって、経口投与に適した用量
形態は、適当な固体または液状の、医薬的に許容され得
るそれの希釈剤または担体と混合された約０.５から約
５００ｍｇ、例えば約１.２５から約５０または１００
ｍｇの“本発明の化合物”を含む。
物”はまた、喘息、自発性障害などの上皮組織の損傷ま
たは機能障害、単純ヘルペスの予防的または治療処置お
よび、呼吸器、生殖泌尿器、胃腸または血管系での内臓
運動の障害の抑制に使用することが適応する。したがっ
て、“本発明の化合物”は、例えば、けが、やけど、皮
膚のアレルギー反応、そう痒症、白はん、の処置に、ま
た胃潰瘍、十二指腸潰瘍および下痢のような、胃腸の諸
症状の予防または治療処置に、エタノールのような壊死
剤によって起こる胃の障害の予防または治療処置に、血
管運動性またはアレルギー性鼻炎の処置および気管支、
膀胱の障害の処置に使用されることが指示されている。
上記の使用に要する投与量は、当然、投与方式、処置さ
れる具体的な状態、望まれる効果によって変わる。鎮痛
剤および／または抗炎症剤として使用されるための、指
示される一日の用量は、経口で約２から約５００ｍｇ、
例えば、約５または５０から約１００ｍｇであり、その
際、上記の範囲で、抗炎症剤として使用する場合は、鎮
痛剤としての使用より一般的に、少ない投与量が適切で
ある。指示される一日の投与量は、適宜、１回の投与、
１日２から４回に分けた投与量、または持効形、または
遅延形などである。したがって、経口投与に適した用量
形態は、適当な固体または液状の、医薬的に許容され得
るそれの希釈剤または担体と混合された約０.５から約
５００ｍｇ、例えば約１.２５から約５０または１００
ｍｇの“本発明の化合物”を含む。
【００１８】上記に従って、この発明はまた、次の方法
も提示する。 Ａ．ｉ）例えば、この明細書で前述している具体的な病
気や症状の処置に関する様々な発生源または病因の痛み
の処置法； ｉｉ）例えば、この明細書で前述している具体的な病気
または症状の処置に関する、炎症性疾患および／または
炎症性の痛みの処置法； ｉｉｉ）喘息、上皮組織の損傷または機能障害、胃腸の
病気または壊死剤によって引きおこされる胃の病変の処
置法； ｉｖ）呼吸器、生殖泌尿器、胃腸または血管系の内臓活
動の障害の抑制法ｖ）鼻炎または気管支または膀胱の病
気の処置法； これらの方法は、“本発明の化合物”の投与（有効量）
を含む； Ｂ．例えば、上記Ａ（ｉ）からＡ（ｖ）のいずれか１つ
に定義される方法での使用および、上記Ａ（ｉ）からＡ
（ｖ）のいずれか１つの下で定義される方法において用
いられる医薬組成物の製造で使用されるような、医薬と
して使用される“本発明の化合物”および Ｃ．医薬的に許容され得るそのための希釈剤または担体
と共に“本発明の化合物" を含む医薬組成物。 前述のように、この発明に従って用いられる１日の用量
は、種々の要因特に使用する具体的な“本発明の化合
物”によって変わる。上記のテイル フリック法に従っ
て行われた試験の中で、好ましい“本発明の化合物”、
つまり実施例２の生成物のための記録されているＥＤ５
０値は、皮下で０.２ｍｇ／ｋｇ、および経口で０.４か
ら２ｍｇ／ｋｇ、例えば約１.０ｍｇ／ｋｇである。し
たがって、例えば鎮痛剤として用いられる、実施例２の
化合物の指示された１日の投与量は、上記で示されてい
る好ましい１日の投与量の範囲内にある。この発明によ
って下記の各事項が可能となる。 （１） 式Ｉ
も提示する。 Ａ．ｉ）例えば、この明細書で前述している具体的な病
気や症状の処置に関する様々な発生源または病因の痛み
の処置法； ｉｉ）例えば、この明細書で前述している具体的な病気
または症状の処置に関する、炎症性疾患および／または
炎症性の痛みの処置法； ｉｉｉ）喘息、上皮組織の損傷または機能障害、胃腸の
病気または壊死剤によって引きおこされる胃の病変の処
置法； ｉｖ）呼吸器、生殖泌尿器、胃腸または血管系の内臓活
動の障害の抑制法ｖ）鼻炎または気管支または膀胱の病
気の処置法； これらの方法は、“本発明の化合物”の投与（有効量）
を含む； Ｂ．例えば、上記Ａ（ｉ）からＡ（ｖ）のいずれか１つ
に定義される方法での使用および、上記Ａ（ｉ）からＡ
（ｖ）のいずれか１つの下で定義される方法において用
いられる医薬組成物の製造で使用されるような、医薬と
して使用される“本発明の化合物”および Ｃ．医薬的に許容され得るそのための希釈剤または担体
と共に“本発明の化合物" を含む医薬組成物。 前述のように、この発明に従って用いられる１日の用量
は、種々の要因特に使用する具体的な“本発明の化合
物”によって変わる。上記のテイル フリック法に従っ
て行われた試験の中で、好ましい“本発明の化合物”、
つまり実施例２の生成物のための記録されているＥＤ５
０値は、皮下で０.２ｍｇ／ｋｇ、および経口で０.４か
ら２ｍｇ／ｋｇ、例えば約１.０ｍｇ／ｋｇである。し
たがって、例えば鎮痛剤として用いられる、実施例２の
化合物の指示された１日の投与量は、上記で示されてい
る好ましい１日の投与量の範囲内にある。この発明によ
って下記の各事項が可能となる。 （１） 式Ｉ
【化５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2の一方は分枝低級アルキル、他方
は水素または分枝低級アルキル、Ｒ3は水素またはＣ1-4
アルキル、Ｒ4およびＲ5は、個別に、水素、ハロゲン、
Ｃ1-5アルキル、置換されたＣ1-5アルキル、置換または
非置換のアリール または、式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ8
または−ＣＯＮＲ9Ｒ10、（ここで、Ｒ8はＣ1-5アルキ
ル、Ｒ9およびＲ10は個別に、水素またはＣ1-5アルキル
である）で示される基、Ｒ6およびＲ7は、個別に、Ｒ4
およびＲ5に与えられた意味を持つかまたは、それらが
結合している炭素原子と共に、置換または非置換のＣ
3-7シクロアルキル基を形成し、Ｒは−０−、−Ｓ−ま
たは−ＮＨ−およびＸは−（ＣＨ2）ｎ−（ここで、ｎ
はゼロ、１、２または３）を意味する］で示される化合
物または生物学的に加水分解され得、許容され得るそれ
のエステルまたはアミドまたはそのような化合物、エス
テルまたはアミドの医薬的に許容され得る塩。 （２） 式Ｉにおいて、Ｒ1がｔ−ブチルで、Ｒ2が水素
またはｔ−ブチルである１記載の化合物、エステル、ア
ミドまたは塩。 （３） 式Ｉにおいて、Ｒ1が３位にあるｔ−ブチルで
あり、Ｒ2が５位にあるｔ−ブチルであるか、またはＲ1
が４位にあるｔ−ブチルであり、Ｒ2が水素である、２
記載の化合物、エステル、アミドまたは塩。 （４） 式Ｉにおいて、Ｒ3がメチル、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＲ7が各々、水素、Ｒが−Ｏ−およびＸが−ＣＨ2−
である１から３のいずれか１項記載の化合物、アミドま
たは塩。 （５） Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メト
キシ−ベンジル］−Ｎ1−［３,５−ジ（ｔ−ブチル）−
ベンジル］チオ尿素または、生物学的に加水分解され
得、許容され得るアミドまたは、医薬的に許容され得る
それの酸付加塩。 （６） Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メト
キシ−ベンジル］−Ｎ1−［４−ｔ−ブチル−ベンジ
ル］チオ尿素または生物学的に加水分解され得、許容さ
れ得るアミドまたは医薬的に許容され得るその酸付加
塩。 （７） 医薬的に許容され得る希釈剤または担体と共
に、１から６のいずれか１項で定義される化合物、エス
テル、アミドまたは塩を含む医薬組成物。 （８） 疼痛、炎症性疾患または炎症性疼痛の処置に用
いられる、７記載の医薬組成物。
は水素または分枝低級アルキル、Ｒ3は水素またはＣ1-4
アルキル、Ｒ4およびＲ5は、個別に、水素、ハロゲン、
Ｃ1-5アルキル、置換されたＣ1-5アルキル、置換または
非置換のアリール または、式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ8
または−ＣＯＮＲ9Ｒ10、（ここで、Ｒ8はＣ1-5アルキ
ル、Ｒ9およびＲ10は個別に、水素またはＣ1-5アルキル
である）で示される基、Ｒ6およびＲ7は、個別に、Ｒ4
およびＲ5に与えられた意味を持つかまたは、それらが
結合している炭素原子と共に、置換または非置換のＣ
3-7シクロアルキル基を形成し、Ｒは−０−、−Ｓ−ま
たは−ＮＨ−およびＸは−（ＣＨ2）ｎ−（ここで、ｎ
はゼロ、１、２または３）を意味する］で示される化合
物または生物学的に加水分解され得、許容され得るそれ
のエステルまたはアミドまたはそのような化合物、エス
テルまたはアミドの医薬的に許容され得る塩。 （２） 式Ｉにおいて、Ｒ1がｔ−ブチルで、Ｒ2が水素
またはｔ−ブチルである１記載の化合物、エステル、ア
ミドまたは塩。 （３） 式Ｉにおいて、Ｒ1が３位にあるｔ−ブチルで
あり、Ｒ2が５位にあるｔ−ブチルであるか、またはＲ1
が４位にあるｔ−ブチルであり、Ｒ2が水素である、２
記載の化合物、エステル、アミドまたは塩。 （４） 式Ｉにおいて、Ｒ3がメチル、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＲ7が各々、水素、Ｒが−Ｏ−およびＸが−ＣＨ2−
である１から３のいずれか１項記載の化合物、アミドま
たは塩。 （５） Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メト
キシ−ベンジル］−Ｎ1−［３,５−ジ（ｔ−ブチル）−
ベンジル］チオ尿素または、生物学的に加水分解され
得、許容され得るアミドまたは、医薬的に許容され得る
それの酸付加塩。 （６） Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メト
キシ−ベンジル］−Ｎ1−［４−ｔ−ブチル−ベンジ
ル］チオ尿素または生物学的に加水分解され得、許容さ
れ得るアミドまたは医薬的に許容され得るその酸付加
塩。 （７） 医薬的に許容され得る希釈剤または担体と共
に、１から６のいずれか１項で定義される化合物、エス
テル、アミドまたは塩を含む医薬組成物。 （８） 疼痛、炎症性疾患または炎症性疼痛の処置に用
いられる、７記載の医薬組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロジャー・ウリグレスワース イギリス、イングランド、ケント、セブン オークス、ケムシング、ピルグリムズ・ウ ェイ73番
Claims (4)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2の一方は分枝低級アルキル、他方
は水素または分枝低級アルキル、Ｒ3は水素またはＣ1-4
アルキル、Ｒ4およびＲ5は、個別に、水素、ハロゲン、
Ｃ1-5アルキル、置換されたＣ1-5アルキル、置換または
非置換のアリール または、式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ8
または−ＣＯＮＲ9Ｒ10、（ここで、Ｒ8はＣ1-5アルキ
ル、Ｒ9およびＲ10は個別に、水素またはＣ1-5アルキル
である）で示される基、Ｒ6およびＲ7は、個別に、Ｒ4
およびＲ5に与えられた意味を持つかまたは、それらが
結合している炭素原子と共に、置換または非置換のＣ
3-7シクロアルキル基を形成し、Ｒは−０−、−Ｓ−ま
たは−ＮＨ−およびＸは−（ＣＨ2）ｎ−（ここで、ｎ
はゼロ、１、２または３）を意味する］で示される化合
物または生物学的に加水分解され得、許容され得るそれ
のエステルまたはアミドまたはそのような化合物、エス
テルまたはアミドの医薬的に許容され得る塩。 - 【請求項２】 Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３
−メトキシ−ベンジル］−Ｎ1−［３,５−ジ（ｔ−ブチ
ル）−ベンジル］チオ尿素または、生物学的に加水分解
され得、許容され得るアミドまたは、医薬的に許容され
得るそれの酸付加塩。 - 【請求項３】 Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３
−メトキシ−ベンジル］−Ｎ1−［４−ｔ−ブチル−ベ
ンジル］チオ尿素または生物学的に加水分解され得、許
容され得るアミドまたは医薬的に許容され得るその酸付
加塩。 - 【請求項４】 請求項１の化合物を含む、疼痛または炎
症性疾患処置剤。
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