HU210683B - Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU210683B
HU210683B HU911862A HU186291A HU210683B HU 210683 B HU210683 B HU 210683B HU 911862 A HU911862 A HU 911862A HU 186291 A HU186291 A HU 186291A HU 210683 B HU210683 B HU 210683B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
pharmaceutically acceptable
group
Prior art date
Application number
HU911862A
Other languages
English (en)
Other versions
HU911862D0 (en
HUT59090A (en
Inventor
Christopher Simon John Walpole
Roger Wrigglesworth
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909013575A external-priority patent/GB9013575D0/en
Priority claimed from GB909013953A external-priority patent/GB9013953D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HU911862D0 publication Critical patent/HU911862D0/hu
Publication of HUT59090A publication Critical patent/HUT59090A/hu
Publication of HU210683B publication Critical patent/HU210683B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C335/12—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új tiokarbamid-származékok előállítására. E vegyületek fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő és asztma elleni hatással rendelkeznek, és így terápiásán alkalmazhatók.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése oxigénatom Rj jelentése elágazó szénláncú C3_4 alkilcsoport R2 hidrogénatomot vagy elágazó szénláncú C3^ alkilcsoportot jelent;
R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
X jelentése -(CH2)n- csoport és n értéke 1, 2 vagy 3valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására. A találmány az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben az egyes betűszimbólumok jelentése önmagukban vagy kombináltan vagy valamely alkombinációjukban az alábbi:
1. R] jelentése terc-butilcsoport, amely előnyösen a
3-as vagy 4-es helyzetű; legelőnyösebb, ha R, 3-as vagy 4-es helyzetben kapcsolódó terc-butilcsoport.
2. R2 jelentése hidrogénatom vagy terc-butilcsoport; ha R] a 3-as helyzetben kapcsolódik, akkor R2 előnyösen terc-butilcsoportot jelent, amely előnyösen 5-ös helyzetű; ha R! 4-es helyzetben van, akkor R2 előnyösen hidrogénatomot jelent.
3. R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, előnyösen egyenes szénláncú alkilcsoport, célszerűen metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeknek különösen előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R| és R2 jelentése a fentebb 1.-ben és 2.-ben meghatározott.
A jelen találmány szerinti vegyületek és sóik annak a találmánynak a fogalmi körébe esnek ~ amelyet első alkalommal a jelen találmány elsőbbségi időpontja után nyilvánosságra hozott 2 226 313 számú nagy-britanniai közrebocsátást iratban meghatároztak és kinyilvánítottak; és ezt követően világszerte a megfelelő szabadalmi bejelentésekben definiáltak és/vagy kinyilvánítottak. A jelen találmány szerinti vegyületek és sóik formálisan új vegyületcsoportot alkotnak; továbbá a jelen találmány szerinti vegyületek és sóik a fentebb idézett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben kinyilvánított vegyületekkel és sóikkal összehasonlítva orális adagolás után fokozott hatékonysággal rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek és ezek sói előállítását a találmány értelmében úgy végezzük, hogy egy (I) általános képletű, védett aminocsoportot tartalmazó vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad alakban vagy gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sója alakjában elkülönítjük.
Az eljárás kivitelezése során az amino-védőcsoportot szokványos, önmagában ismert módszerekkel távolijuk el. Amino-védőcsoportként például a p-toluolszulfonil-, benzil-, formil és trifluor-acetil-csoport vehető számításba. Az eljárás különösen előnyös megvalósítási módja szerint egy (II) általános képletű vegyületből - ahol R,, R2, R3 és n jelentése a fentiekben meghatározott - a ftaloil-védőcsoportot hidrazinnal távolijuk el. E reakció ismert módszerekhez hasonlóan valósítható meg, például úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben vagy hígítószerben, például valamilyen alkánban vagy alkanolban környezeti vagy ennél magasabb hőmérsékleten, például 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hidrazinhidráttal reagáltatjuk.
Az eljárásban alkalmazott (II) általános képletű kiinduló anyagokat a reakcióvázlatban bemutatott úton állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban R, X, Rb R2, R3, és n jelentése a fentiekben meghatározott, és Y halogénatomot, például brómatomot jelent.
A reakcióvázlatban szereplő (VI), (V), (IV), (ΙΠ) és (II) általános képletű közbenső termékek formálisan szintén újak.
A reakcióvázlatban alkalmazott rövidítések, illetve jelölések az alábbiak:
(c) = trietil-amin/di(terc-butil)-karbonát;
(d) = KOH/tetrabutil-ammónium-hidroxid;
(e) = ftálimid-kálium/dimetil-formamid;
(f) = trifluor-ecetsav/diklór-metán (g) = CSCl2/trietil-amin.
A fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületek szabad vagy sóformában lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói az aminocsoport melletti etiléncsoporthoz kapcsolódó karboxilcsoport(ok)nak például a nátrium-, kálium- vagy kalciumsói, valamint kvaterner ammóniumsó, például trietil-ammónium-sói. Ilyen sók a gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képzett savaddíciós sók, például szerves vagy szervetlen savakkal, így sósavval, ecetsavval, fumársavval, citromsavval vagy benzoesavval alkotott savaddíciós sók.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük; e példákban az alábbi rövidítéseket használjuk:
DMF: dimetil-formamid;
TEA: trifluor-ecetsav;
VRK: vékonyréteg-kromatográfia, vékonyréteg-kromatogram;
HPLC: túlnyomásos folyadékkromatográfia.
A HPLC alkalmazása során az alábbi példákban megadott retenciós időket fordított fázisú C-18 Microbondapak oszlopon mértük az alábbi gradiens és körülmények alkalmazásával: (A oldat = 0,1 %-os CF3COOH; B oldat = CH3CN; áramlási sebesség: 2,25 ml/perc, állandó): 0 perc: 90% A, 10% B; 2 perc: 90% A, 10% B; 6 perc: 45% A, 55% B; 22 perc: 40% A, 60% B; 29 perc: 0% A, 100% B; 31 perc: 90% A, 10% = B.
1. példa
N-[4-(2-Amino-etoxi)-3-metoxi-benzil]-N'-[3,5di(terc-butil)-benzil]-tiokarbamid előállítására [(I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése 3as helyzetű terc-butilcsoport, R2 jelentése 5-ös
HU 210 683 B helyzetű terc-butilcsoport, X -CH2-, R3 metil-, R —O— csoportot jelent],
1,8 g N-[4-(2-ftálimido-etoxi)-3-metoxi-benzil]-N'[3,5-di(terc-butil)-benzil]-tiokarbamid 50 ml etanollal készített szuszpenzióját körülbelül 60 °C~ra melegítjük, így homogén oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz 0,14 ml 1-hexént és 0,73 ml 64%-os hidrazin-hidrátot adunk, és a melegítést 2 órán át folytatjuk; ekkor a VRK szerint a reakció teljesen végbement. A reakcióelegyet addig hűtjük, amíg sűrű, fehér csapadék nem képződik, majd választótölcsérbe visszük át, 50 ml (terc-butil)-metil-étert, 25 ml vizet, 25 ml 1 n nátronlúgot és 25 ml 50%-os nátronlúgot adunk hozzá, és az így kapott keveréket alaposan összerázzuk. A szerves fázist a fentiek szerint kétszer extraháljuk, a vizes fázisokat egyesítjük, és 150 ml (terc-butil)-metil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajszerű maradékot „flash” oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként előbb diklór-metán és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk, s így eluáljuk a kevéssé poláris komponenseket, majd metanollal eluáljuk a kívánt terméket, amelyeket vákuumban 30 °C-on 13 Pa nyomáson szárítunk. így színtelen, üvegszerű terméket kapunk, amelynek Rf-értéke 0,25 (VRK, kifejlesztőszer metanol).
’H-NMR színkép (CDC13, 200 MHz, δ ppm): 1,25 (18H, s, Ar(tercbutil); 2,62 (2H, s, széles, NH2);
3,04 (2H, t, J = 5 Hz, OCH2N); 3,74 (3H, s,
ArOCH3); 3,94 (2H, t, J = 5 Hz, OCH2C); 4,55 (4H, s, széles, benzil-CH2); 6,71 (2H, s, széles,
2xNH); 6,75 (3H, m, vanillil-ArH); 7,09 (2H, s,
ArH); 732 (1H, s, ArH).
HPLC vizsgálatban a retenciós idő 9,82 perc.
A kiinduló anyagot a reakcióvázlatban bemutatott lépésekkel az alábbiak szerint állítjuk elő:
(a) lépés: t-BOC-vanillil-amin előállítása
18,0 g vanillil-amin hidroklorid és 10,6 g trietilamin 250 ml vízzel készült oldatához 1-literes gömblombikban 2Ö0 ml dioxánban oldott 20,5 g di(terc-butil)-dikarbonátot adagolunk 15 perc alatt keverés közben, majd a reakcióelegyet másnapig keverjük. Ezután a dioxánt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradékot ötször extraháljuk 10 ml kloroformmal. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A barna, olajszerű maradékot „flash” oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5:2 arányú elegyét alkalmazva a kívánt terméket színtelen, olajszerű alakban kapjuk, amely állás közben megkristályosodik. Rrértéke 0,5 (VRK, kifejlesztő rendszer ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegye).
(b) lépés: t-BOC-4-(2-bróm-etoxi)-3-metoxi-benzilamin előállítása
500 ml-es gömblombikba 21,0 g t-BOC-vanillilamint, 250 ml 1,2-dibróm-etánt, 66 ml 40%-os káliumhidroxid-oldatot és 6,6 ml 40%-os tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldatot helyezünk, és az így kapott reakcióelegyet gyors keverés közben 3 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, 200 ml vízzel háromszor mossuk, és az egyesített vizes fázist 600 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot tömény konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az így kapott fehér, szilárd terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben (Rrértéke VRK-módszerrel, ciklohexán és etilacetát 1:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,6).
(c) lépés: t-BOC-4-(2-ftálimido-etoxi)-3-metoxibenzil-amin előállítása
23,0 g t-BOC-4-(2-bróm-etoxi)-3-metoxi-benzilamin és 11,8 g ftálimid-kálium 500 ml száraz DMF-dal készült szuszpenzióját gömblombikban gyors keverés közben 2 órán át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegy 30 perc alatt homogénné válik. A reakcióidő letelte után az elegyet lehűtjük, és a DMF-ot igen jó vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott szilárd maradékot „flash” oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazva a kívánt terméket fehér, szilárd alakban kapjuk, Rrértéke 0,45 (VRK, kifejlesztő rendszer ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegye).
(d) lépés: 4-(2-Ftálimido-etoxi)-3-metoxi-benzilamin trifluor-ecetsavas só előállítása
26,5 g t-BOC-4-(2-ftálimido-etoxi)-3-metoxi-benzil-amin 200 ml diklór-metánnal készült, 500 ml-es gömblombikban elhelyezett oldatához keverés közben 15 ml TFA-t csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük [a reakció befejeződése VRK segítségével mutatható ki: a kiinduló anyag foltja eltűnik (a kifejlesztéshez ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk)]. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk; ezt kezdetben vízsugárszivattyúval, majd igen jó vákuumban végezzük. Az így kapott színtelen, olajszerű termék állás közben megkristályosodik, és a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználható.
(e) lépés: 4-(2-Ftálimido-etoxi)-3-metoxi-benzilizotiocianát előállítása g 4-(2-ftálimido-etoxi)-3-metoxi-benzil-amin trifluorecetsavas sót egy gömblombikban 250 ml vízben szuszpendálunk, majd 0,9 ml tiofoszgén 200 ml diklórmetánnal készült oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet gyors keverésben tartjuk. Néhány kristálynyi fenolftaleint teszünk az elegyhez, és addig csepegtetünk hozzá 1 mólos nátronlúgoldatot, amíg a vizes fázis állandó rózsaszínű nem marad.
A szerves réteget elkülönítjük, 150 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az így kapott szilárd maradékot „flash” oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexánt alkalmazunk, s így a kívánt vegyületet halványsárga, szilárd termékként
HU 210 683 Β kapjuk, Rrértéke 0,85 (VRK, kifejlesztő rendszer ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegye) ; tömegszínkép: m/z 368 (M+).
(f) lépés: N-[4-(2-Ftálimido-etoxi)-3-metoxi-benzil ]-N'-[3,5-di( terc-butil)-benzil ]-tiokarbamid előállítása
0,85 g 3,5-di(terc-butil)-benzil-amint nitrogéngáz alatt 25 ml száraz etil-acetátban oldunk, és keverés közben 1 óra alatt 1,6 g 4-(2-ftálimido-etoxi)-3-metoxi-benzil-izotiocianát 20 ml száraz etil-acetáttal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten másnapig keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A halványsárga, szilárd terméket tisztítás nélkül alkalmazzuk. Rf értéke 0,25 (VRK, kifejlesztő rendszer ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegye);
’H-NMR-színkép (CDC13, 200 MHz, δ ppm): 1,3 (18H, s, Ar-tercbutil); 3,65 (3H, s, AiOCH3); 4,1 (2H, m, CCH2N); 4,25 (2H, m, OCH2C); 4,55 (4H, s, benzil CH2); 6,1(2H, s, széles, NH); 6,8 (3H, m, vanillil ArH); 7,2 (3H, m, ArH); 7,8 (4Η, m, ArH). Tömegszínkép: m/z 601 (M+)·
2. példa
N-[4-(2-Amino-etoxi)-3-metoxi-benzil]-N'-[4-( tercbutil)-benzil]-tiokarbamid előállítása [(I) általános képletű vegyület, ahol Rj 4-es helyzetű terc-butilcsoportot, R2 hidrogénatomot, X-CH2- csoportot, R3 metilcsoportot és R -O~ csoportot jelent]
1,5 g N-[4-(2-ftálimido-etoxi)-3-metoxi-benzil]-N'[4-(terc-butil)-benzil]-tiokarbamidot oldunk, illetve szuszpendálunk 200 ml etanolban, és körülbelül 60 °Cra melegítjük, majd 0,01 ml 1-hexént és 0,1 ml 64%-os vizes hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és 3 órán át tovább melegítjük. Ekkor a reakcióelegyet mintegy 100 ml térfogatra töményítjük, és 50 ml (terc-butil)metil-éterrel, utána 50 ml vízzel, majd 1 ml nátriumhidroxid-oldattal, végül 2 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist ugyanezen a módon kétszer extraháljuk, és az egyesített vizes kivonatot 200 ml (terc-butil)-metil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot „flash” oszlopkromatográfiával tisztítjuk: előbb a kevéssé poláris komponensek eluálására diklór-metán és metanol 10:1 arányú keverékét használjuk, majd metanollal eluáljuk a kívánt vegyületet, amelyet színtelen, üvegszerű termékként kapunk. ’H-NMR színkép (CDC13, 400 MHz, δ ppm): 1,30 (9H, s, Ar-tercbutil); 1,54 (2H, s, széles, NH2); 3,08 (2H, t, J = 5 Hz, CCH2N); 3,80 (3H, s, ArOCH3);
4,00 (2H, t, J = 5 Hz, OCH2C); 4,54 (2H, s, széles, benzil CH2); 4,59 (2H, s, széles, benzil CH2); 6,25 (2H, s, széles CSNH); 6,76 (3H, m, vanillil ArH); 7,2 (2H, d, J = 8 Hz, ArH); 7,33 (2H, d, J = 8 Hz, ArH).
A vegyület Rrértéke 0,2 (VRK, kifejlesztőszer metanol); HPLC vizsgálat során retenciós ideje 9,26 perc.
A sósavas sót úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist metanolos oldatban hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. 50%-os vizes etanolból végzett átkristályosítás után a hidroklorid 125-130 °C-on olvad, Rpértéke 0,7 (VRK szilikagélen, kifejlesztő rendszer kloroform/etanol/ecetsav 120:90:5 arányú elegye).
A kiinduló anyagot a következőképpen állítjuk eló:
N-[4-(2-Ftálimido-etoxi)-3-metoxi-benzil]-N'-[4(terc-butil)-benzil ]-tiokarbamid előállítása
0,93 g 4-(terc-butil)-benzil-izotiocianát 50 ml THFnal készült oldatát nitrogéngáz alatt keverés közben 15 perc alatt 2,0 g 1. példa d) lépésében előállított termék és 0,46 g trietil-amin 50 ml száraz THF-nal készült oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 100 ml vízben szuszpendáljuk, és 100 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot „flash” oszlopkromatográfiával tisztítva kapjuk a kívánt terméket, melynek Rrértéke 0,3 (VRK, kifejlesztő rendszer ciklohexán és etilacetát 1:1 arányú elegye).
A találmány szerinti vegyületek és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói (az alábbiakban mindezek: találmány szerinti vegyületek) farmakológiai, különösen fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek, amelyek standard vizsgálati módszerekkel (tesztekkel) - például az alább következő módon - kimutathatók.
/. Farokelrántási vizsgálat egereken („Tail-flick” teszt)
E módszer D’Amour és munkatársai közleményén alapul [J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74 (1941)], kísérleteinkben azonban nem éheztetett, vegyes nemű, 1625 g testtömegű egereket alkalmaztunk. Az állatokat vizsgálati és kontrollcsoportokra osztottuk; a kontroliállatoknak csak az injekciós vivőanyagot adagoltuk. Az állatokat külön-külön perspex-üvegből készült hengerbe helyeztük, és farkukat egy szűk nyíláson vezettük ki, hogy a farok oldalirányú mozgását meggátoljuk. Az állatok farkát a faroktőtől számított körülbelül 35 mm távolságban elhelyezett, ismert teljesítményű és hőmérsékletű lámpa segítségével sugárzó hő hatásának tettük ki. A vizsgálandó anyagot szubkután (s. c.) vagy orális (p. o.) úton, az állatok hengerben történt elhelyezése után 30 perccel adagoltuk. A vizsgálandó anyag adagolása előtt 30-15 perccel feljegyeztük azt a másodpercekben kifejezett időtartamot, amelynek eltelte után az egér a fénysugárból kirántotta a farkát. A vizsgálatból kihagytuk azokat az állatokat, amelyek válaszideje 25%-nál nagyobb értékkel különbözött. A válaszidőt az adagolás után 15 és 30 perccel ismét meghatároztuk. Ha a válaszidő ugyanazon az állaton a kezelés előtti átlagos értékhez képest több, mint 75%-kal növekedett, akkor ezt fájdalomcsökkentő válaszként értékeltük. Vizsgálandó anyagonként három dózist, dózisonként 10 állatot alkalmaztunk. Az LD50 értékeket (95%-os megbízhatósági határokkal) Litchfield és Wil4
HU 210 683 B coxon módszerével értékeltük: LD50 érték a vizsgálandó anyagnak az az adagja, amely a vizsgálati állatok 50%-ában a válaszidőt több, mint 75%-kal meghoszszabbítja.
A fenti vizsgálati módszer alkalmazása során a találmány szerinti vegyületek szubkután úton adagolva körülbelül 0,1-50,0 μΜ/kg adagban, orális úton adagolva körülbelül 0,5-75,0 μΜ/kg adagban bizonyultak hatásosnak.
2. Az élesztővel előidézett fulladás vizsgálata egereken
Egerek egyik hátsó mancsának a talpába 20 μΐ 20%-os friss élesztőszuszpenziót, másik hátsó mancsának a talpába konyhasóoldatot fecskendeztünk. A gyulladás mértékét a talp tömegének viszonylagos növekedésével értékeltük (az élesztővel kezelt talp tömegét viszonyítottuk a sóoldattal kezelt talp tömegéhez) a befecskendezés után 2 órával. A vizsgálandó anyagot szubkután vagy orális úton különböző dózisokban, az élesztővel és konyhasóoldattal végzett kezeléssel egyidejűleg adagoltuk. Dózisonként 5 állatot alkalmaztunk, és minden egyes adag hatását 2-3 ismétlésben értékeltük. A vizsgálati állatokon kapott és a kontrollértékeket a fentiek szerint statisztikai úton hasonlítottuk össze. ED50 értéknek tekintettük a vizsgálandó anyagnak azt az adagját, amely a vizsgálandó anyaggal nem kezelt kontrollállatokhoz viszonyítva a gyulladást 50%-ban gátolta. Ezeket az ED5o-értékeket azokból a dózis/válasz-görbékből állapítottuk meg, amelyeken a gyulladás százalékos értékének a dózistól való függését ábrázoltuk.
A fenti vizsgálati modellen a találmány szerinti vegyületek szubkután úton adagolva körülbelül 0,0525,0 μΜ/kg adagban, orális úton adagolva körülbelül 0,5-75,0 μΜ/kg adagban bizonyultak hatásosnak.
A fentiek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerként, például fájdalomcsillapítóként különböző eredetű vagy kóroktani eredetű fájdalmak kezelésére, például fej- és fogfájás, különösen éreredetű (vaszkuláris) fejfájás, például migrén kezelésére; vegyes vaszkuláris tünetcsoportok kezelésére; továbbá a nem vaszkuláris, feszüléses fejfájás enyhítésére; valamint indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása gyulladáscsökkentő szerként gyulladásos betegségek vagy állapotok, például ízületi gyulladás, reumás betegségek, Raynaud-féle betegség, gyulladásos bélbetegségek, a háromosztatú ideg zsábája (trigeminus-neuralgia), herpeszes neuralgia, gyulladásos szembetegségek (uveagyulladás), pszoriázis és hólyaggyulladás, valamint más, krónikus gyulladásos állapotok kezelésére.
Tekintettel a találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító/gyulladáscsökkentő profiljára, különösen indokolt alkalmazásuk a gyulladások által előidézett fájdalom, valamint fokozott fájdalomérzés és különösen súlyos, krónikus fájdalom enyhítésére, például deafferentációs fájdalom kezelésére (a sebészi beavatkozás alternatívájaként).
A találmány szerinti vegyületek egy másik alkalmazási lehetősége asztma, valamint epiteliális szöveti károsodások vagy azok csökkent funkciója, például spontán károsodások vagy herpes simplex megelőzése vagy terápiás ellátása. Indokolt továbbá a találmány szerinti vegyületek alkalmazása zsigerek mozgékonysági zavarainak megszüntetésére, például a légzőrendszer, az ivar- és húgyszervek, gyomor-bélcsatoma mozgékonysági zavarainak kiküszöbölésére. Ennek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek felhasználása sebek, égések, allergiás bőrreakció, viszketegség és vitiligo kezelésére, az emésztőrendszer betegségei, például gyomor- és duodénum-fekélyek, valamint hasmenés megelőzésére vagy terápiás ellátására; nekrotizáló szerek, például etanol által előidézett gyomorkárosodások megelőzésére vagy kezelésére; a vazomotoros vagy allergiás eredetű ormyálkahártya-gyulladás kezelésére; valamint hörgőbántalmak és húgyhólyagbetegségek kezelésére.
A fenti célokra szükséges adag természetesen az adagolás módjától, a kezelésre szoruló állapottól és az elérni kívánt hatástól függően változó. Ha a találmány szerinti vegyületeket gyulladáscsökkentésre és/vagy fájdalomcsillapításra alkalmazzuk, akkor a javasolt napi dózis orális adagolás során körülbelül 2-500 mg, például körülbelül 5-100 mg vagy 50-100 mg; ezen belül a gyulladáscsökkentéshez kisebb adagok szükségesek, mint fájdalomcsillapítás céljára. Ajavasolt napi dózist célszerűen egyszerre vagy napi 2-4 részadagra elosztva vagy késleltetett felszabadítást biztosító (retard) formában adagoljuk. Ennek megfelelően az orális adagolásra alkalmas adagolási egységek körülbelül 0,5-500 mg például körülbelül 1,25-50 mg vagy körülbelül 1,25-100 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak megfelelő folyékony vagy szilárd, gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel vagy vivőanyaggal együtt.
A fentiek alapján a találmány szerinti vegyületek az alábbi farmakológiai hatással rendelkeznek:
i) különböző eredetű vagy kórokú fájdalom kezelése, például az alábbiakban felsorolt betegségekkel vagy kóros állapotokkal kapcsolatban ii) gyulladásos betegségek és/vagy gyulladás okozta fájdalom kezelése, például az alábbiakban felsorolt konkrét betegségek vagy kóros állapotok kezelésével kapcsolatban;
fii) asztma, epiteliális szövetkárosodásoknak vagy szövetek működési hiányának, gyomor-bélrendszeri betegségeknek vagy nekrotizáló szerek által előidézett gyomorkárosodásnak a kezelése vagy megelőzése;
iv) a légzőrendszer, húgy- és ivarszervek, gyomorbélcsatoma és ezek zsigeri mozgékonysági zavarainak a megszüntetése; valamint
v) ormyálkahártya-gyulladás, hörgőbántalmak és hólyagbetegségek kezelése.
A kezelési módszer abban áll, hogy egy találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk a betegnek.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése - (CH2)n-csoport;
    Rj jelentése elágazó szénláncú C3^ alkilcsoport
    HU 210 683 B
    R2 jelentése hidrogénatom vagy elágazó szénláncú
    C3^ alkilcsoport;
    R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport R jelentése oxigénatom; és n értéke 1, 2 vagy 3 -, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű, védett aminocsoportot tartalmazó vegyületből - ahol X, R, Rb R2, R3 és n jelentése a tárgyi kör szerinti - a védócsoportot eltávolítjuk, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad alakban vagy gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sója alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1990. 06. 18.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, ahol az (I) képletben
    R jelentése oxigénatom
    Rj jelentése 4-es helyzetű C3^ alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom R3 jelentése alkilcsoport X jelentése - (CH2)n- csoport és n jelentése 1, 2 vagy 3azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű, védett aminocsoportot tartalmazó vegyületből - ahol X R, Rb R2, R3 és n jelentése a tárgyi kör szerinti - a védőcsoportot eltávolítjuk, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad alakban vagy gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sója alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, ahol az (I) képletben
    R jelentése oxigénatom
    Rj 3-as helyzetű, elágazó szénláncú C3^ alkilcsoportot,
    R2 5-ös helyzetű, elágazó szénláncú alkilcsoportot,
    R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent
    X jelentése -(CH2)n- csoport és n értéke 1,2 vagy 3 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.06.18.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, ahol az (I) képletben
    R jelentése oxigénatom
    R, jelentése 3-as helyzetű terc-butil-csoport,
    R2 jelentése 5-ös helyzetű terc-butil-csoport R3 jelentése metilcsoport
    X jelentése -(CH2)n- csoport és n jelentése 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 18.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, ahol az (I) képletben
    R jelentése oxigénatom
    Rj jelentése 4-es helyzetű terc-butilcsoport R2 hidrogénatomot jelent R3 jelentése metilcsoport X jelentése -(CH2)n- csoport és, n jelentése 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
  6. 6. Eljárás fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású, asztma, valamint emésztőrendszeri betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját - ahol az (I) képletben X, R, R,, R2, R3 és n jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 18.)
  7. 7. Eljárás fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású, asztma, valamint emésztőrendszeri betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját - ahol az (I) képletben X, R, R,, R2, R3 és n jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
HU911862A 1990-06-18 1991-06-04 Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same HU210683B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909013575A GB9013575D0 (en) 1990-06-18 1990-06-18 Improvements in or relating to organic compounds
GB909013953A GB9013953D0 (en) 1990-06-22 1990-06-22 Improvements in or relating to organic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU911862D0 HU911862D0 (en) 1991-12-30
HUT59090A HUT59090A (en) 1992-04-28
HU210683B true HU210683B (en) 1995-06-28

Family

ID=26297217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911862A HU210683B (en) 1990-06-18 1991-06-04 Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0462933B1 (hu)
JP (1) JPH0753708B2 (hu)
KR (1) KR920000715A (hu)
AT (1) ATE106866T1 (hu)
AU (1) AU645090B2 (hu)
CA (1) CA2044797A1 (hu)
CS (1) CS185091A3 (hu)
DE (1) DE69102352T2 (hu)
DK (1) DK0462933T3 (hu)
ES (1) ES2054474T3 (hu)
FI (1) FI912903A (hu)
HU (1) HU210683B (hu)
IE (1) IE912055A1 (hu)
IL (1) IL98522A0 (hu)
NZ (1) NZ238571A (hu)
PL (1) PL290703A1 (hu)
PT (1) PT98004A (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9519270D0 (en) * 1995-09-21 1995-11-22 Sandoz Pharma Uk Organic compounds
JP2002531545A (ja) * 1998-12-09 2002-09-24 ワイス ヘルペスウイルスのチオ尿素インヒビター
US6255349B1 (en) 1998-12-09 2001-07-03 American Home Products Corporation Alph-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
US6207715B1 (en) 1998-12-09 2001-03-27 American Home Products Corporation Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylene-diamine group
PT1137645E (pt) * 1998-12-09 2004-09-30 Wyeth Corp Inibidores virus de herpes a base de tioureia alfa-metilbenzilada contendo um grupo fenilenodiamina
US6313172B1 (en) * 2000-04-13 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
US6545182B2 (en) * 2000-04-13 2003-04-08 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
MXPA03001535A (es) 2000-08-21 2004-12-13 Pacific Corp Derivados de tiourea novedosos y las composiciones farmaceuticas que contienen los mismos.
WO2002016319A1 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pacific Corporation Novel thiourea compounds and the pharmaceutical compositions containing the same
TWI239942B (en) 2001-06-11 2005-09-21 Dainippon Pharmaceutical Co N-arylphenylacetamide derivative and pharmaceutical composition containing the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4460602A (en) * 1981-06-30 1984-07-17 The Procter & Gamble Company Urea derivatives
ES2061624T3 (es) * 1987-03-09 1994-12-16 Procter & Gamble Compuestos fenilicos sustituidos con amino-etilo en posicion beta, y composiciones anti-inflamatorias o analgesicas que los contienen.
GB8715357D0 (en) * 1987-06-30 1987-08-05 Sandoz Inst For Medical Resear Organic compounds
HU206082B (en) * 1988-12-23 1992-08-28 Sandoz Ag Process for producing capsaicin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU645090B2 (en) 1994-01-06
NZ238571A (en) 1993-08-26
JPH04230257A (ja) 1992-08-19
HU911862D0 (en) 1991-12-30
FI912903A0 (fi) 1991-06-14
FI912903A (fi) 1991-12-19
EP0462933B1 (en) 1994-06-08
EP0462933A1 (en) 1991-12-27
KR920000715A (ko) 1992-01-29
PT98004A (pt) 1992-03-31
IE912055A1 (en) 1991-12-18
HUT59090A (en) 1992-04-28
PL290703A1 (en) 1992-09-21
ATE106866T1 (de) 1994-06-15
ES2054474T3 (es) 1994-08-01
CS185091A3 (en) 1992-01-15
AU7843891A (en) 1991-12-19
DK0462933T3 (da) 1994-08-15
DE69102352D1 (de) 1994-07-14
JPH0753708B2 (ja) 1995-06-07
DE69102352T2 (de) 1994-11-17
CA2044797A1 (en) 1991-12-19
IL98522A0 (en) 1992-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3894949B2 (ja) 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物
US6255307B1 (en) Pyrazine compounds
CZ285592A3 (en) Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2005108370A1 (ja) ベンゼン化合物
HU197293B (en) Process for producing new phenoxy-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP2802320B1 (en) Tricyclic compounds, compositions comprising them and uses thereof
EP0540544A1 (en) SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES WITH CARDIOVASCULAR EFFECTIVENESS.
HU206082B (en) Process for producing capsaicin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU210683B (en) Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
KR100545474B1 (ko) 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 및 그것을 함유하는의약조성물
AU2022201524A1 (en) Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor
JP2005530809A (ja) フェニルシクロヘキシルプロパノールアミン誘導体、その製造法、およびその治療的適用
WO1998043943A1 (fr) Derives de 2-phenoxyaniline
WO1993012080A1 (en) Substituted diphenylsulfides as serotonin uptake inhibitors
US4147805A (en) Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof
US4897423A (en) Dinitrobenzenesulfonamides
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
EP3989935A1 (en) Composition and methods for the treatment of anal and rectal disorders
PT643045E (pt) Derivados de quinoleina como antagonistas de leucotrienos
SK278791B6 (sk) Izochinolínové deriváty, spôsob ich výroby a farma
KR820000520B1 (ko) N-＜3-알킬아미노프로필＞-n′-＜(치환된)페닐＞-요소의 제조방법
JPS634556B2 (hu)
JPH02289549A (ja) アゾール―１―アルカンアミド及びその製造方法
US4853415A (en) 2-(substituted sulfamyl) derivatives of 4-nitrobenzamide as radiation sensitizers
JPH06107614A (ja) アリールスルホン酸アミド類またはアリールカルボン酸アミド類及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee