JP5555868B2 - 新規なヒドロキサメート誘導体、その作製方法、及びこれを含有する薬学的組成物 - Google Patents

新規なヒドロキサメート誘導体、その作製方法、及びこれを含有する薬学的組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP5555868B2
JP5555868B2 JP2012501923A JP2012501923A JP5555868B2 JP 5555868 B2 JP5555868 B2 JP 5555868B2 JP 2012501923 A JP2012501923 A JP 2012501923A JP 2012501923 A JP2012501923 A JP 2012501923A JP 5555868 B2 JP5555868 B2 JP 5555868B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
indol
oxoheptyl
hydroxyamino
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2012501923A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012521982A (ja
Inventor
ソンスク イ
キョンジュ イ
チャンシク イ
ヒョンモ ヤン
ドフン キム
デギュ チェ
ホジン チェ
ダルヒョン キム
インチャン ファン
ミジョン キム
ビョンフン ハン
Original Assignee
チョン・クン・ダン・ホールディングス・コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by チョン・クン・ダン・ホールディングス・コーポレーション filed Critical チョン・クン・ダン・ホールディングス・コーポレーション
Publication of JP2012521982A publication Critical patent/JP2012521982A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5555868B2 publication Critical patent/JP5555868B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

本発明は新規なヒドロキサメート誘導体、より詳しくは、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する新規なヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容されるこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物、薬学的組成物を作製するためのこれらの使用、これらを含有する薬学的組成物と該組成物を用いた治療方法、及び新規なヒドロキサメート誘導体の作製方法に関する。
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性は、多数の疾患状態、例えば癌(Marks et al., Nature Reviews, 1, 194-202, 2001(非特許文献1))、嚢胞性繊維症(Li. S. et al, J. Biol. Chem., 274, 7803-7815, 1999(非特許文献2))、ハンチントン舞踏病(Steffan, J. S. et al., Nature, 413. 739-743. 2001(非特許文献3))、及び鎌状赤血球貧血症(Gabbianelli. M. et al., Blood, 95, 3555-3561, 2000(非特許文献4))と関連している。
従って、クロマチン構造に関与するヒストンアセチラーゼ(HAT)と、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の転写調節に関する研究が活発に進められている。ヒストンアセチラーゼは、N末端のアセチル化を促進してクロマチン構造を不安定な状態にする酵素であり、逆にヒストンデアセチラーゼは、ヒストンのアセチル基を除去させてクロマチン構造を安定化させることにより、転写因子の標的遺伝子への接近を妨害し、転写活性を阻害させるものとして知られている。ヒストンは、アセチル化の改変により機能が調節されるが、ヒストンデアセチラーゼは、ヒストンのリジン残基からアセチル基を乖離させる役割を行い、ヒストン蛋白質にアセチル基が付いている場合は、癌の抑制に関連する蛋白質の発現が促進されるが、アセチル基が乖離された場合は、これらの発現が制限される。従って、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)が正常に作動しないようにすると、細胞周期の停止、血管形成の抑制、免疫調節、細胞死滅などが誘発される。即ち、ヒストンデアセチラーゼの酵素機能が阻害されると、生体内で癌細胞の生存関連因子の活性が低下し、癌細胞の死滅関連因子の活性が増大することにより、癌細胞自らの死滅が誘導される。また、ヒストン改変酵素に対する最近の研究によると、ヒストンデアセチラーゼは、腫瘍化に重要な役割をすることが確認された。ヒトから発見され、11個のメンバーがクローニングされたHDACは、幾つかの腫瘍細胞で過発現され、上記細胞のヒストンデアセチラーゼの過発現状態では、過発現因子、例えば、p53及びp21の発現が阻害されるが、腫瘍活性因子、例えば、低酸素症誘導因子-1、血管内皮成長因子は上方制御される。特に、ヒストンデアセチラーゼに対して調節されるチューブリンアセチル化の減少が、アルツハイマーのような神経退行性疾患を有する患者に観察された。
従って、ヒストンデアセチラーゼ活性阻害は、癌及びその他の疾病治療に適用できるものと認識されてきている。実際に、特定の阻害剤によるヒストンデアセチラーゼ活性阻害は、分子及び細胞のレベルで蛋白質のアセチル化、特定遺伝子の発現及び細胞の形態、増殖及び移動などに変化をもたらす。
現在まで明らかにされたヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、その構造により、1)単鎖脂肪酸(酪酸、バルプロ酸)、2)ヒドロキサム酸(トリコスタチンA、SAHA、オキサムフラチン)、3)環状ペプチド(デプシペプチド、トラポキシン)、4)ベンズアミド(MS-275, MGCD 0103、CI-994)などの4種(International Journal of oncology 33, 637-646, 2008(非特許文献5))に分けられ、これら多数のヒストンデアセチラーゼ阻害剤(SAHA、ピロキサミド、スクリプチド、オキサムフラチン、NVP-LAQ-824、CHAPs及びMS-275)が、動物モデルだけでなく、培地内の多様な形質変換された細胞の成長阻害、分化及び細胞死滅を効果的に誘導し(Marks, P.A et al., Curr Opin. oncol. 2001, 13, 477-483(非特許文献6))、SAHA、NVP-LAQ-824及びMS-275等のHDAC阻害剤は、多様な癌疾患を治療するための目的として臨床研究で評価されている(Johnstone. R.W Nat. Rev. Drug Discov. 2002, 1, 287-299(非特許文献7))。現在、HDAC阻害剤の代表化合物には、ヒドロキサメート化合物であるSAHA(US771760(特許文献1)、Zolinza、ボリノスタット)、PXD101(WO 02/30879(特許文献2)、ベリノスタット)、LBH589(WO 02/22577(特許文献3)、パノビノスタット)とベンズアミド化合物であるMS275(EP 847992(特許文献4))、MGCD0103(WO 04/69823(特許文献5))がある。このうちSAHAについては、HDAC阻害剤の代表的な薬物として2006年10月に承認され、現在皮膚T-細胞リンパ腫(CTCL)(cutaneous T-cell lymphoma)の治療剤として使用されており、適応症をさらに拡大しているが、効果的な側面では劣っていることが知られている(Cancer Res 2006, 66, 5781-5789(非特許文献8))。
現在まで多くのHDAC阻害剤が報告されているが、短所を克服するために、さらに選択的且つより効果的なHDAC阻害剤に対する必要性が求められつつある(Mol Cancer Res, 5, 981, 2007(非特許文献9))。
本発明者は、上記で言及した疾患治療のために多くの研究と努力を重ねた結果、既知の化合物とは全く違う誘導体を開発し、本発明を完成するに至った。
US771760 WO 02/30879 WO 02/22577 EP 847992 WO 04/69823
Marks et al., Nature Reviews, 1, 194-202, 2001 Li. S. et al, J. Biol. Chem., 274, 7803-7815, 1999 Steffan, J. S. et al., Nature, 413. 739-743. 2001 Gabbianelli. M. et al., Blood, 95, 3555-3561, 2000 International Journal of oncology 33, 637-646, 2008 Marks, P.A et al., Curr Opin. oncol. 2001, 13, 477-483 Johnstone. R.W Nat. Rev. Drug Discov. 2002, 1, 287-299 Cancer Res 2006, 66, 5781-5789 Mol Cancer Res, 5, 981, 2007
本発明の目的は、新規なヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物を提供するものである。
本発明のまた別の目的は、新規なヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物を含有するヒストンデアセチラーゼ活性関連疾病の予防または治療用の薬学的組成物及び該組成物を用いる予防または治療方法を提供するものである。
本発明のまた別の目的は、新規なヒドロキサメート誘導体の作製方法を提供するものである。
本発明の一局面は、下記化学式Iのヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物を提供する：
[化学式I]
Figure 0005555868
式中、nは2、3または4の整数であり、
Arは、フェニル基、ピリジン基またはピリミジン基であり、ここで上記のフェニル基、ピリジン基及びピリミジン基は置換されないか、またはC1-6アルキル基、アミノ基、ニトロ基、チオメチル基、ヒドロキシル基、ニトリル基、カルボキシル基、C1-4アルキルオキシ基、アリールC1-4アルキルオキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF3、フェニル基及びフェノキシ基からなる群から選択された一つ以上の置換基で置換され、
R1はインドール基、インダゾール基またはベンズイミダゾール基であり、ここで上記のインドール基、インダゾール基及びベンズイミダゾール基は置換されないか、またはC1-6アルキル基、ホルミル基、アミノ基、ニトロ基、チオメチル基、ヒドロキシル基、C1-6アルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF3、-C(O)-R5、-S(O2)-R5及び
Figure 0005555868
からなる群から選択された一つ以上の置換基で置換され、
R2は水素、ヒドロキシC1-6アルキル基、C1-8アルキル基、-C(O)-R5、-C(O)NH-R5、-S(O2)-R5、-C(S)-R5または-C(O2)-R5であり、
ここでR5は、
Figure 0005555868
ナフチル基、C1-8アルキル基またはC1-4アルキルオキシ基であり、
Z1及びZ2はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル基、アミノ基、-O-C1-4アルキル基、-S(O2)C1-4アルキル、-C(O)C1-4アルキル、-S-C1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF3、フェニル基、-O-フェニル、-O-C1-4アルキルアリール、
Figure 0005555868
であり、
V、Wはそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル基であり、
sはそれぞれ独立して0、1、2、3、4または5の整数であり、
mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数である。
発明の効果
本発明によるヒドロキサメート誘導体は、ヒストンデアセチラーゼの阻害活性を有し、悪性腫瘍の活発に増殖している細胞を死滅させ、悪性腫瘍、ウイルス感染症及び細菌感染症、血管再狭窄、炎症性疾患、自己免疫疾患及び乾癬の治療剤として使用され得る。
[本発明1001]
下記化学式Iのヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物：
[化学式I]
Figure 0005555868
式中、nは2、3または4の整数であり、
Arは、フェニル基、ピリジン基またはピリミジン基であり、ここで上記のフェニル基、ピリジン基及びピリミジン基は置換されないか、またはC 1-6 アルキル基、アミノ基、ニトロ基、チオメチル基、ヒドロキシル基、ニトリル基、カルボキシル基、C 1-4 アルキルオキシ基、アリールC 1-4 アルキルオキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF 3 、フェニル基及びフェノキシ基からなる群から選択された一つ以上の置換基で置換され、
R 1 はインドール基、インダゾール基またはベンズイミダゾール基であり、ここで上記のインドール基、インダゾール基及びベンズイミダゾール基は置換されないか、またはC 1-6 アルキル基、ホルミル基、アミノ基、ニトロ基、チオメチル基、ヒドロキシル基、C 1-6 アルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF 3 、-C(O)-R 5 、-S(O 2 )-R 5 及び
Figure 0005555868
からなる群から選択された一つ以上の置換基で置換され、
R 2 は水素、ヒドロキシC 1-6 アルキル基、C 1-8 アルキル基、-C(O)-R 5 、-C(O)NH-R 5 、-S(O 2 )-R 5 、-C(S)-R 5 または-C(O 2 )-R 5 であり、ここでR 5 は、
Figure 0005555868
ナフチル基、C 1-8 アルキル基またはC 1-4 アルキルオキシ基であり、
Z 1 及びZ 2 はそれぞれ独立して水素、C 1-6 アルキル基、アミノ基、-O-C 1-4 アルキル基、-S(O 2 )C 1-4 アルキル、-C(O)C 1-4 アルキル、-S-C 1-4 アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF 3 、フェニル基、-O-フェニル、-O-C 1-4 アルキルアリール、
Figure 0005555868
であり、
V、Wはそれぞれ独立して水素またはC 1-6 アルキル基であり、
sはそれぞれ独立して0、1、2、3、4または5の整数であり、
mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数である。
[本発明1002]
R 1 はインドール基またはインダゾール基であり、ここで上記のインドール基またはインダゾール基は置換されないか、またはC 1-6 アルキル基、ホルミル基、アミノ基、ニトロ基、チオメチル基、ヒドロキシル基、C 1-6 アルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF 3 、-C(O)-R 5 、-S(O 2 )-R 5 及び
Figure 0005555868
からなる群から選択された一つ以上の置換基で置換された、本発明1001の化学式Iのヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
[本発明1003]
Arは、C 1-6 アルキル基、アミノ基、ニトロ基、チオメチル基、ヒドロキシル基、ニトリル基、カルボキシル基、C 1-4 アルキルオキシ基、アリールC 1-4 アルキルオキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF 3 、フェニル基及びフェノキシ基からなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されたかまたは置換されていない、フェニル基である、本発明1002の化学式Iのヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
[本発明1004]
nは3であり、
Arは置換されていないフェニル基であり、
R 1 はインドール基またはインダゾール基であり、ここで上記のインドール基またはインダゾール基は、水素または一つ以上のC 1-6 アルキル基で置換され、
R 2 が水素、-C(O)-R 5 または-S(O 2 )-R 5 であり、ここで、R 5 は
Figure 0005555868
ナフチル基、C 1-8 アルキル基またはC 1-4 アルキルオキシ基であり、
Z 1 及びZ 2 はそれぞれ独立して水素、C 1-6 アルキル基、アミノ基、-O-C 1-4 アルキル基、-S(O 2 )C 1-4 アルキル、-C(O)C 1-4 アルキル、-S-C 1-4 アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF 3 、フェニル基、-O-フェニル、-O-C 1-4 アルキルアリール、
Figure 0005555868
であり、
V、Wはそれぞれ独立して水素またはC 1-6 アルキル基であり、
sはそれぞれ独立して0、1、2、3、4または5の整数であり、
mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数である、
本発明1003の化学式Iのヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
[本発明1005]
nは3であり、
Arは置換されていないフェニル基であり、
R 1 はインドール基またはインダゾール基であり、ここで上記のインドール基またはインダゾール基は、水素または一つ以上のC 1-6 アルキル基で置換され、
R 2 は水素、-C(O)-R 5 または-S(O 2 )-R 5 であり、ここで、R 5 は
Figure 0005555868
であり、ここでZ 2 はそれぞれ独立して水素またはC 1-6 アルキル基であり、
mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数である、本発明1004の化学式Iのヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
[本発明1006]
下記化学式である、本発明1001のヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物：
7-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)ヘプタンアミド、
7-(3-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(3-(1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(4-(1H-インドール-4-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(2-(1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(5-(1H-インドール-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(6-(1H-インドール-6-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(3-(1H-インドール-7-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(5-(1H-インドール-6-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(4-(1H-インドール-7-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-フェニルアセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
フェニル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
ベンジル4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)フェニルアミノ)ヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)フラン-2-カルボキサミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-メトキシフェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルベンズアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)フェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピコリンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-3-メトキシベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-3, 4, 5-トリメトキシベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-アミノアセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-6-クロロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)イソニコチンアミド、
(Z)-N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2, 6-ジフルオロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-フルオロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
6-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシへキサンアミド、
8-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシオクタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-エトキシ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(ベンジル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2, 4, 6-トリフルオロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-アミノ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペリジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-3, 4-ジメトキシベンズアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3, 4-ジメトキシフェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)フェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(4-(1H-インドール-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)ナフタレン-2-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)-3-メチルフェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシベンズアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(3-メトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
メチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(2-メトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(3, 5-ジメトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-5-アミノ-2-メトキシフェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(チオフェン-2-イル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
4-メトキシフェニル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
エチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3, 3-ジメチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
2-メトキシエチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ニコチンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニルアミノ)ヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)プロピオンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-1-メチル-1, 2, 5, 6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-メチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)エチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(N, N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)シクロへキサンカルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)シクロプロパンカルボキサミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-モルホリノアセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
(S)-N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-イソプロピルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-イソブチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-ブチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(4-メチルペンチル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(シクロヘキシルメチル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)ペンタンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)イソブチルアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3, 3-ジエチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-エチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
イソブチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピコリンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピコリンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)モルホリン-4-カルボキサミド、
7-(N-(4-(1, 2-ジメチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)エチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)エチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)モルホリン-4-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-2, 6-ジメチルモルホリン-4-カルボキサミド、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-2, 6-ジメチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-2, 6-ジメチルモルホリン-4-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピロリジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)イソニコチンアミド、
7-(N-(6-(1H-インドール-6-イル)ピリジン-3-イル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(N-(6-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
7-(N-(6-(1H-インドール-5-イル)ピリジン-3-イル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-アセチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-1, 4-ジアゼパン-1-カルボキサミド、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
tert-ブチル 2-(4-(N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-ベンジル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
7-(N-(4-(5-ブロモ-1H-インドール-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
tert-ブチル 5-ブロモ-2-(4-(N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ-7-(4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-スルホンアミド)ヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
7-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(1-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-3-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)ウレイド)ヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-ブチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
7-(3-((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)-1-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-カルボチオアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-カルボチオアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、または
N-ヒドロキシ-7-(4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボチオアミド)ヘプタンアミド。
[本発明1007]
下記化学式である、本発明1006のヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物：
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、または
N-ヒドロキシ-7-(4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-スルホンアミド)ヘプタンアミド。
[本発明1008]
ヒストンデアセチラーゼ活性関連疾病の予防または治療用の薬学的組成物を作製するための本発明1001乃至1006のいずれかの化学式Iのヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物の使用。
[本発明1009]
本発明1001乃至1006のいずれかの化学式Iのヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1010]
ヒストンデアセチラーゼ活性関連疾病の予防または治療用の、本発明1009の薬学的組成物。
[本発明1011]
ヒストンデアセチラーゼ活性関連疾病が、悪性腫瘍、ウイルス感染症及び細菌感染症、血管再狭窄、炎症性疾患、自己免疫疾患または乾癬である、本発明1010の薬学的組成物。
[本発明1012]
本発明1009乃至1011のいずれかの薬学的組成物を投与する段階を含む、疾病を予防または治療するための方法。
[本発明1013]
下記化学式IIの化合物を無機塩の存在下でブロモアニリンと反応させて下記化学式IIIの化合物を作製する段階；
作製された化学式IIIの化合物をクロロ蟻酸4-ニトロフェニルと反応させて化学式VIを作製する段階；
化学式VIをパラジウムの存在下でボロン酸を用いたスズキ反応に供して、下記化学式VIIの化合物を作製する段階；
化学式VIIを無機塩の存在下でアミンと反応させて化学式VIIIを作製する段階；及び、
作製された化学式VIIIの化合物を水酸化物塩で処理して、下記化学式I-2のヒドロキサメート誘導体を作製する段階
を含む、ヒドロキサメート誘導体の作製方法：
[化学式I-2]
Figure 0005555868
[化学式II]
Figure 0005555868
[化学式III]
Figure 0005555868
[化学式VI]
Figure 0005555868
[化学式VII]
Figure 0005555868
[化学式VIII]
Figure 0005555868
式中、n=3、Arはフェニル、R 1 は、1H-インドール-5-イル、1-メチル-1H-インダゾール-6-イル、1-メチル-1H-インダゾール-5-イル、3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルまたは1H-インドール-6-イルであり、R 5 は、1-メチルピペラジン、モルホリン、2, 6-ジメチルモルホリン、1-エチルピペラジン、N,N-ジメチルエタン-1, 2-ジアミン、2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン、(1-エチルピロリジン-2-イル)メタンアミン、4-メトキシベンゼンアミン、3-メトキシベンゼンアミン、2-メトキシベンゼンアミン、3, 5-ジメトキシベンゼンアミン、チオフェン-2-アミン、ジメチルアミン、ピリジン-3-アミン、メチルアミン、イソプロピルアミン、イソブチルアミン、ブチルアミン、4-メチルペンチルアミン、N, N-ジメチルプロパン-1, 3-ジアミン、シクロヘキシルメチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、1-イソプロピルピペラジン、ピロリジン、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン、1-メチルホモピペラジン、1-ベンジルピペラジン、1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン、1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン、2-(ピペラジン-1-イル)エタノール、1-ブチルピペラジン、N, N-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)エタンアミン、または4-メチルピペリジンである。
本発明による化合物の異種移植動物モデルにおける抗癌効果の測定結果を図示したものである。 本発明による化合物の異種移植動物モデルにおける抗癌効果の測定結果を図示したものである。 本発明による化合物の異種移植動物モデルにおける抗癌効果の測定結果を図示したものである。 本発明による化合物の異種移植動物モデルにおける抗癌効果の測定結果を図示したものである。 本発明による化合物の異種移植動物モデルにおける抗癌効果の測定結果を図示したものである。 本発明による化合物のP450(CYP3A4)阻害能の測定結果を図示したものである。
本発明の実施態様は、以下を提供する：
(1)下記化学式Iのヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物：
[化学式I]
Figure 0005555868
式中、n、Ar、R1及びR2は、上記で定義した通りである；
(2)上記化学式Iで、R1はインドール基またはインダゾール基であり、ここで上記のインドール基またはインダゾール基は置換されないか、またはC1-6アルキル基、ホルミル基、アミノ基、ニトロ基、チオメチル基、ヒドロキシル基、C1-6アルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF3、-C(O)-R5、-S(O2)-R5及び
Figure 0005555868
からなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されたヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物；
(3)上記(2)の実施態様において、Arは、C1-6アルキル基、アミノ基、ニトロ基、チオメチル基、ヒドロキシル基、ニトリル基、カルボキシル基、C1-4アルキルオキシ基、アリールC1-4アルキルオキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF3、フェニル基及びフェノキシ基からなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されたかまたは置換されていない、フェニル基である、ヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物；
(4)上記(3)の実施態様において、nは3であり、Arは置換されていないフェニル基であり、R1はインドール基またはインダゾール基であり、ここで上記のインドール基またはインダゾール基は、水素または一つ以上のC1-6アルキル基で置換され、R2は水素、-C(O)-R5または-S(O2)-R5であり、ここで、R5は
Figure 0005555868
であり、
Z1及びZ2はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル基、アミノ基、-O-C1-4アルキル基、-S(O2)C1-4アルキル、-C(O)C1-4アルキル、-S-C1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF3、フェニル基、-O-フェニル、-O-C1-4アルキルアリール、
Figure 0005555868
であり、
V、Wはそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル基であり、
sはそれぞれ独立して0、1、2、3、4または5の整数であり、
mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数である、ヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物；
(5)上記(4)の実施態様において、nは3であり、Arは置換されていないフェニル基であり、R1はインドール基またはインダゾール基であり、ここで上記のインドール基またはインダゾール基は、水素または一つ以上のC1-6アルキル基で置換され、R2は水素、-C(O)-R5または-S(O2)-R5であり、ここで、R5は
Figure 0005555868
であり、ここでZ2はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル基であり、mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数であるヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物である。
上記化学式Iのヒドロキサメート誘導体は、1個以上の不斉炭素原子を含むことができ、従って、2つ以上の立体異性体として存在できる。このような異性体は、従来技術、例えば、化学式Iのヒドロキサメート誘導体または薬学的に許容可能なその適切な塩の立体異性体混合物の分別結晶、カラムクロマトグラフィーまたはHPLCなどの分割により分離可能である。化学式Iの化合物それぞれの立体異性体は、キラル支持体(chiral support)を用いた相応するラセミ体のHPLCなどの分割により、または相応するラセミ体を適切な光学活性の酸または塩基と反応させて形成された混合物の分別結晶またはカラムクロマトグラフィーで分離可能である。すべての異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化学式Iのヒドロキサメート誘導体は、大抵薬学的に許容可能な塩の形態で使用される。薬学的に許容可能な塩は、適するものであれば、薬学的に許容可能な塩基付加塩または酸付加塩、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩、スルホン酸付加塩などを含む。酸付加塩は、塩化水素塩、硫酸塩またはリン酸塩のような無機酸付加塩；及び、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩または乳酸塩のような有機酸付加塩を含む。金属塩の一例として、アルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩；アルカリ土類金属塩の例として、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩及び亜鉛塩が含まれる。アンモニウム塩の例として、アンモニウム塩及びテトラメチルアンモニウム塩が含まれる。有機アミン付加塩の例として、モルホリンまたはピペリジン付加塩が含まれる。アミノ酸付加塩の例として、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸及びリジン付加塩が含まれる。スルホン酸塩の例として、メシル酸塩、トシル酸塩及びベンゼンスルホン酸塩が含まれる。
(6)本発明による化学式Iのヒドロキサメート誘導体の好ましい例は、下記の通りである；
7-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)ヘプタンアミド、
7-(3-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(3-(1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(4-(1H-インドール-4-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(2-(1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(5-(1H-インドール-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(6-(1H-インドール-6-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(3-(1H-インドール-7-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(5-(1H-インドール-6-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(4-(1H-インドール-7-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-フェニルアセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
フェニル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
ベンジル4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)フェニルアミノ)ヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)フラン-2-カルボキサミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-メトキシフェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルベンズアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)フェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピコリンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-3-メトキシベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-3, 4, 5-トリメトキシベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-アミノアセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-6-クロロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)イソニコチンアミド、
(Z)-N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2, 6-ジフルオロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-フルオロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
6-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシへキサンアミド、
8-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシオクタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-エトキシ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(ベンジル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2, 4, 6-トリフルオロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-アミノ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペリジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-3, 4-ジメトキシベンズアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3, 4-ジメトキシフェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)フェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(4-(1H-インドール-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)ナフタレン-2-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)-3-メチルフェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシベンズアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(3-メトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
メチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(2-メトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(3, 5-ジメトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-5-アミノ-2-メトキシフェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(チオフェン-2-イル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
4-メトキシフェニル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
エチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3, 3-ジメチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
2-メトキシエチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ニコチンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニルアミノ)ヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)プロピオンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-1-メチル-1, 2, 5, 6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-メチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)エチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(N, N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)シクロへキサンカルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)シクロプロパンカルボキサミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-モルホリノアセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
(S)-N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-イソプロピルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-イソブチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-ブチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(4-メチルペンチル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(シクロヘキシルメチル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)ペンタンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)イソブチルアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3, 3-ジエチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-エチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
イソブチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピコリンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピコリンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)モルホリン-4-カルボキサミド、
7-(N-(4-(1, 2-ジメチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)エチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)エチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)モルホリン-4-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-2, 6-ジメチルモルホリン-4-カルボキサミド、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-2, 6-ジメチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-2, 6-ジメチルモルホリン-4-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピロリジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)イソニコチンアミド、
7-(N-(6-(1H-インドール-6-イル)ピリジン-3-イル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(N-(6-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
7-(N-(6-(1H-インドール-5-イル)ピリジン-3-イル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-アセチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-1, 4-ジアゼパン-1-カルボキサミド、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
tert-ブチル 2-(4-(N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-ベンジル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
7-(N-(4-(5-ブロモ-1H-インドール-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
tert-ブチル 5-ブロモ-2-(4-(N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ-7-(4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-スルホンアミド)ヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
7-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-ヒドロキシ-7-(1-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-3-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)ウレイド)ヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-ブチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
7-(3-((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)-1-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-カルボチオアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-カルボチオアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、または
N-ヒドロキシ-7-(4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボチオアミド)ヘプタンアミド。
(7)本発明による化学式Iのヒドロキサメート誘導体の特に好ましい例は、下記の通りである：
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、またはN-ヒドロキシ-7-(4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-スルホンアミド)ヘプタンアミド。
本発明のまた別の実施態様は、
(8)薬学的組成物を作製するための上記(1)〜(6)のいずれかの様態によるヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物の使用；
(9)上記(1)〜(6)のいずれかの様態による化学式Iのヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物；
(10)上記(9)の様態において、ヒストンデアセチラーゼ活性関連疾病の予防または治療用の薬学的組成物；
(11)上記(10)の様態において、ヒストンデアセチラーゼ活性関連疾病が、悪性腫瘍、ウイルス感染症及び細菌感染症、血管再狭窄、炎症性疾患、自己免疫疾患または乾癬である、薬学的組成物；
(12)上記(9)〜(11)のいずれかの様態による薬学的組成物を投与することを含む、疾病の予防または治療方法；または、
(13)下記化学式IIの化合物を無機塩の存在下でブロモアニリンと反応させて、下記化学式IIIの化合物を作製する段階；作製された化学式IIIの化合物をクロロ蟻酸4-ニトロフェニルと反応させて化学式VIを作製する段階；化学式VIをパラジウムの存在下でボロン酸とスズキ反応させて、下記化学式VIIの化合物を作製する段階；化学式VIIを無機塩の存在下でアミンと反応させて、化学式VIIIを作製する段階；及び、作製された化学式VIIIの化合物を水酸化物塩で処理して、下記化学式I-2のヒドロキサメート誘導体を作製する段階を含む、ヒドロキサメート誘導体の作製方法である：
[化学式I-2]
Figure 0005555868
[化学式II]
Figure 0005555868
[化学式III]
Figure 0005555868
[化学式VI]
Figure 0005555868
[化学式VII]
Figure 0005555868
[化学式VIII]
Figure 0005555868
式中、n=3、Arは、フェニル、R1は、1H-インドール-5-イル、1-メチル-1H-インダゾール-6-イル、1-メチル-1H-インダゾール-5-イル、3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルまたは1H-インドール-6-イルであり、R5は、1-メチルピペラジン、モルホリン、2, 6-ジメチルモルホリン、1-エチルピペラジン、N, N-ジメチルエタン-1, 2-ジアミン、2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン、(1-エチルピロリジン-2-イル)メタンアミン、4-メトキシベンゼンアミン、3-メトキシベンゼンアミン、2-メトキシベンゼンアミン、3, 5-ジメトキシベンゼンアミン、チオフェン-2-アミン、ジメチルアミン、ピリジン-3-アミン、メチルアミン、イソプロピルアミン、イソブチルアミン、ブチルアミン、4-メチルペンチルアミン、N, N-ジメチルプロパン-1, 3-ジアミン、シクロヘキシルメチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、1-イソプロピルピペラジン、ピロリジン、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン、1-メチルホモピペラジン、1-ベンジルピペラジン、1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン、1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン、2-(ピペラジン-1-イル)エタノール、1-ブチルピペラジン、N, N-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)エタンアミン、または4-メチルピペリジンである。
本発明の化学式Iのヒドロキサメート誘導体は、下記反応式1に従って作製できる。
[反応式1]
Figure 0005555868
R1 = 1H-インドール-6-イル
化合物167. R2 = 水素(n=3)
化合物180. R2 = 4-メトキシベンゾイル(n=3)
化合物181. R2 = ニコチノイル(n=3)
化合物184. R2 = 2-フェニルアセチル(n=3)
化合物185. R2 =
Figure 0005555868
化合物189. R2 =
Figure 0005555868
化合物190. R2 = ヒドロキシエチル(n=3)
化合物203. R2 = チオフェン-2-スルホニル(n=3)
化合物204. R2 = フラン-2-カルボニル(n=3)
化合物207. R2 = 4-メトキシベンゼンスルホニル(n=3)
化合物209. R2 = 4-メチルベンゾイル(n=3)
化合物210. R2 = ベンゼンスルホニル(n=3)
化合物211. R2 = ピコリノイル(n=3)
化合物212. R2 = 3-メトキシベンゾイル(n=3)
化合物214. R2 = 3,4,5-トリメトキシベンゾイル(n=3)
化合物215. R2 = 4-ジメチルアミノベンゾイル(n=3)
化合物218. R2 = 2-アミノアセチル(n=3)
化合物221. R2 = 6-クロロニコチノイル(n=3)
化合物222. R2 = イソニコチノイル(n=3)
化合物228. R2 =
Figure 0005555868
化合物229. R2 = 2, 6-ジフルオロベンゾイル(n=3)
化合物230. R2 =4-フルオロベンゾイル(n=3)
化合物231. R2 = 6-(トリフルオロメチル)ニコチノイル(n=3)
化合物234. R2 = 水素(n=2)
R1 = 1H-インドール-6-イル
化合物258. R2 =
Figure 0005555868
化合物261. R2 = 5-アミノ-2-メトキシベンゼン-1-スルホニル(n=3)
化合物263. R2 =ピリジン-3-スルホニル(n=3)
化合物264. R2 = メタンスルホニル(n=3)
化合物265. R2 = 2-(ジメチルアミノ)アセチル(n=3)
化合物266. R2 =
Figure 0005555868
化合物267. R2 =
Figure 0005555868
化合物269. R2 =
Figure 0005555868
化合物272. R2 = プロピオニル(n=3)
化合物273. R2 = 1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボニル(n=3)
化合物276. R2 = エタンスルホニル(n=3)
化合物277. R2 = ジメチルスルファモイル(n=3)
化合物278. R2 = シクロヘキサンカルボニル(n=3)
化合物279. R2 = シクロプロパンカルボニル(n=3)
化合物280. R2 = 2-モルホリノアセチル(n=3)
化合物281. R2 = (S)-ピロリジン-2-カルボニル(n=3)
化合物285. R2 = プロパン(n=3)
化合物286. R2 = 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル(n=3)
化合物291. R2 = ペンタノイル(n=3)
化合物292. R2 = イソブチリル(n=3)
化合物293. R2 = 2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)アセチル(n=3)
化合物299. R2 =
Figure 0005555868
化合物300. R2 = チオフェン-2-カルボニル(n=3)
化合物304. R2 = 1-メチルピペリジン-4-カルボニル(n=3)
化合物354. R2 = 4-メチルピペラジン-1-スルホニル(n=3)
R1 = 1H-インドール-6-イル
化合物235. R2 = 水素(n=4)
化合物236. R2 = 4-メトキシベンゾイル(n=3)
化合物237. R2 = ベンジル(n=3)
化合物239. R2 = 2,4,6-トリフルオロベンゾイル(n=3)
化合物242. R2 = 4-アミノベンゾイル(n=3)
化合物243. R2 = ピペリジン-1-カルボニル(n=3)
化合物244. R2 = 4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル(n=3)
化合物245. R2 = 4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル(n=3)
化合物246. R2 = 3,4-ジメトキシベンゾイル(n=3)
化合物249. R2 = 3,4-ジメトキシベンゼン-1-スルホニル(n=3)
化合物250. R2 = 4-(メタンスルホニル)ベンゼン-1-スルホニル(n=3)
化合物253. R2 = ナフタレン-2-スルホニル(n=3)
化合物257. R2 = アセチル(n=3)
R1 = 1H-メチル-1H-インドール-5-イル
化合物158. R2 = 水素(n=3)
R1 = 1H-メチル-1H-インドール-5-イル
R1 = 1H--インドール-5-イル
化合物150. R2 = 水素(n=3)
化合物208. R2 = 4-メトキシベンゾイル(n=3)
化合物303. R2 = メタンスルホニル(n=3)
化合物305. R2 = ピコリノイル(n=3)
化合物311. R2 = ニコチノイル(n=3)
化合物314. R2 = エタンスルホニル(n=3)
化合物325. R2 = イソニコチノイル(n=3)
化合物355. R2 = 4-メチルピペラジン-1-スルホニル(n=3)
R1 = 1-メチル-1H-インダゾール-6-イル
化合物270. R2 = ニコチノイル(n=3)
化合物271. R2 = 水素(n=3)
化合物284. R2 = メタンスルホニル(n=3)
化合物302. R2 = ピコリノイル(n=3)
化合物310. R2 = エタンスルホニル(n=3)
化合物342. R2 = 4-メチルピペラジン-1-スルホニル(n=3)
上記反応式1は、出発物質である化学式IIに炭酸カリウム(K2CO3)とジメチルホルムアミド(DMF)を添加してから、ブロモアニリン化合物をさらに滴加した後、40〜60℃で反応させて化学式IIIを合成する。得られた化学式IIIは、反応式1でのようにボロン酸を使用したスズキ(Suzuki)反応(Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093)に供して、化学式IVを作製する。R2がHである場合は、化学式IVに水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシアミン塩酸塩(HONH2 HCl)を順次滴加した後、室温で反応して目的とする最終化合物150, 167, 234, 235及び271を合成することができた。
R2がHではない場合は、化学式IVに酸クロライド(acid chloride)を入れて、炭酸カリウム(K2CO3)とアセトニトリル(CH3CN)を滴加した後、室温でアシル化(acylation)反応を遂行して、化学式Vのアミド誘導体を作製する。アミド誘導体に水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシアミン塩酸塩(HONH2 HCl)を順次滴加した後、室温で反応して目的とする最終化合物158, 180, 181, 184, 185, 189, 190, 203, 204, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 214, 215, 218, 221, 222, 228, 229, 230, 231, 236, 237, 239, 242, 243, 244, 245, 246, 249, 250, 253, 257, 258, 261, 263, 264, 265, 266, 267, 269, 270, 272, 273, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 284, 285, 286, 291, 292, 293, 299, 300, 302, 303, 304, 305, 310, 311, 314, 325, 342, 354及び355を作製することができた。
また、本発明の化学式Iのヒドロキサメート誘導体は、下記反応式2に従って作製できる。
[反応式2]
Figure 0005555868
R1 = 1H-インドール-5-イル
化合物313. R5 = 1-メチルピペラジン(n=3)
化合物316. R5 = モルホリン(n=3)
化合物319. R5 = 2, 6-ジメチルモルホリン(n=3)
化合物340. R5 = 1-エチルピペラジン(n=3)
R1 = 1-メチル-1H-インダゾール-6-イル
化合物312. R5 = 1-メチルピペラジン(n=3)
化合物315. R5 = モルホリン(n=3)
化合物318. R5 = 2, 6-ジメチルモルホリン(n=3)
化合物336. R5 = 1-エチルピペラジン(n=3)
化合物347. R5 = N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(n=3)
化合物348. R5 = 2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン(n=3)
化合物353. R5 = (1-エチルピロリジン-2-イル)メタンアミン(n=3)
R1 = 1-メチル-1H-インダゾール-5-イル
化合物350. R5 = 1-メチルピペラジン(n=3)
化合物351. R5 = 1-エチルピペラジン(n=3)
R1 = 3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル
化合物345. R5 = 1-メチルピペラジン(n=3)
R1 = 1H-インドール-6-イル
化合物255. R5 = 4-メトキシベンゼンアミン(n=3)
化合物256. R5 = 3-メトキシベンゼンアミン(n=3)
化合物259. R5 = 2-メトキシベンゼンアミン(n=3)
化合物260. R5 = 3,5-ジメトキシベンゼンアミン(n=3)
化合物262. R5 = チオフェン-2-アミン(n=3)
化合物268. R5 = ジメチルアミン(n=3)
化合物274. R5 = ピリジン-3-アミン(n=3)
化合物275. R5 = メチルアミン(n=3)
化合物282. R5 = イソプロピルアミン(n=3)
化合物283. R5 = イソブチルアミン(n=3)
化合物287. R5 = ブチルアミン(n=3)
化合物288. R5 = 4-メチルペンチルアミン(n=3)
化合物289. R5 = N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(n=3)
化合物290. R5 = シクロヘキシルメチルアミン(n=3)
化合物294. R5 = ジエチルアミン(n=3)
化合物295. R5 = エチルアミン(n=3)
化合物306. R5 = モルホリン(n=3)
化合物309. R5 = 1-メチルピペラジン(n=3)
化合物317. R5 = 2, 6-ジメチルモルホリン(n=3)
化合物323. R5 = 1-イソプロピルピペラジン(n=3)
化合物324. R5 = ピロリジン(n=3)
化合物329. R5 = 1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(n=3)
化合物330. R5 = 1-メチルホモピペラジン(n=3)
化合物335. R5 = 1-ベンジルピペラジン(n=3)
化合物339. R5 = 1-エチルピペラジン(n=3)
化合物343. R5 = 1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(n=3)
化合物344. R5 = 1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン(n=3)
化合物346. R5 = 2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(n=3)
化合物349. R5 = 1-ブチルピペラジン(n=3)
化合物352. R5 = N,N-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)エタンアミン(n=3)
化合物356 R5 = 4-メチルピペリジン(n=3)
上記反応式2は、反応式1と同様に化学式IIIを合成し、クロロ蟻酸4-ニトロフェニルを使用して化学式VIを合成した後、ボロン酸を用いたスズキ(Suzuki)反応(Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093)により合成された化学式VIIに多様な置換基を添加して化学式VIIIを合成した。化学式VIIIに水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシアミン塩酸塩(HONH2 HCl)を順次滴加した後、室温で反応して目的とする最終化合物を作製した。本発明の化合物255, 256, 259, 260, 262, 268, 274, 275, 282, 283, 287, 288, 289, 290, 294, 295, 306, 309, 312, 313, 315, 316, 317, 318, 319, 323, 324, 329, 330, 335, 336, 339, 340, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353及び356の一般的な合成過程を示したものであって、本発明の他の化合物も、上記反応式に従って作製できた。
[反応式3]
Figure 0005555868
V、X、Y、Z = CH
化合物170. R1 = 1H-インドール-4-イル、R2 = 水素
化合物179. R1 = 1H-インドール-7-イル、R2 = 水素
化合物191. R1 = 1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル、R2 = 水素
化合物332. R1 = 1H-インドール-2-イル、R2 = メタンスルホニル
化合物333. R1 = 1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル、
R2 = メタンスルホニル
化合物337. R1 = 5-ブロモ-1H-インドール-2-イル、R2 = メタンスルホニル
化合物338. R1 = 5-ブロモ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル、
R2 = メタンスルホニル
V= N、そしてX、Y、Z = CH
化合物174. R1 = 1H-インドール-6-イル、R2 = 水素
V、Y、Z = CH、そしてX =N
化合物175. R1 = 1H-インドール-6-イル、R2 = 水素
化合物326. R1 = 1H-インドール-6-イル、R2 = メタンスルホニル
化合物327. R1 = 1-メチル-1H-インダゾール-6-イル、R2 = メタンスルホニル
化合物328. R1 = 1H-インドール-5-イル、R2 = メタンスルホニル
V、Z = N、そしてX、Y = CH
化合物178. R1 = 1H-インドール-6-イル、R2 = 水素
V、Y、Z = CH、そしてX = CCF3
化合物251. R1 = 1H-インドール-6-イル、R2 = 水素
化合物252 . R1 = 1H-インドール-6-イル、R2 = ニコチノイル
V、Y、Z = CH、そしてX = CCH3
化合物254 . R1 = 1H-インドール-6-イル、R2 = 4-メトキシベンゾイル
上記反応式3は、本発明の化合物170, 174, 175, 178, 179, 191, 251, 252, 254, 326, 327, 328, 332, 333, 337及び338の一般的な合成過程を示したものであって、化学式IXまたは化学式Xを出発物質として使用し、ボロン酸を用いたスズキ(Suzuki)反応(Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093)に供して化学式XIを合成する。化学式XIに水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシアミン塩酸塩(HONH2 HCl)を順次滴加した後、室温で反応して目的とする最終化合物を作製した。
[反応式4]
Figure 0005555868
上記反応式4は、本発明の化合物296, 307と334の一般的な合成過程を示したものであって、本発明の他の化合物も上記反応式に従って作製できる。反応式4の化合物1を、スズキ(Suzuki)反応に供して化合物2を先に作製した後、ニトロ基を還元させて化合物3を得、7-ブロモヘプタン酸エチルを用いて化合物4を合成する。その後、スルホン化またはアシル化して化学式V-1を作製した後、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシアミン塩酸塩(HONH2 HCl)を順次滴加して最終化合物を作製するか、メチル化を遂行した後、水酸化カリウム(KOH)とメタノール、ヒドロキシアミン塩酸塩(HONH2 HCl)を順次滴加して最終化合物を作製した。
[反応式5]
Figure 0005555868
上記反応式5は、化合物5にメタンスルホニルを導入して合成された一般的な合成過程を示したものであって、本発明の他の化合物も上記反応式に従って作製できる。出発物質にメタンスルホニルと7-ブロモヘプタン酸エチルを順次反応させた後、スズキ(Suzuki)反応に供して化学式XIIを合成し、N-メチル化を行い、その後、ヒドロキサメート化して最終化合物320と321を合成することができた。
[反応式6]
Figure 0005555868
上記反応式6は、本発明の化合物331及び341の一般的な合成過程を示したものであって、本発明の他の化合物も上記反応式に従って作製できる。まず、反応式2と同様な方法で化学式VII-1を合成し、N-メチル化及びピペラジン置換基を添加して化学式VIII-1を合成した後、ヒドロキサメート化して最終化合物を合成することができた。
[反応式7]
Figure 0005555868
上記反応式7は、本発明の化合物166, 169, 172及び176の一般的な合成過程を示したものであって、本発明の他の化合物も上記反応式に従って作製できる。まず、出発物質である化学式XIIIにスズキ(Suzuki)反応を遂行して化学式XIVを合成し、7-ブロモヘプタン酸エチルを用いたN-アルキル化を行って化学式XVを合成した後、ヒドロキサメート化して最終化合物を合成することができた。
[反応式8]
Figure 0005555868
化合物 357. R1 = 1H-インドール-6-イル
化合物 358. R1 = 1H-インドール-5-イル
化合物 359. R1 = 1-メチル-1H-インダゾール-5-イル
上記反応式8は、本発明の化合物357, 358及び359の一般的な合成過程を示したものであって、本発明の他の化合物も上記反応式に従って作製できる。化合物9にチオホスゲンとメチルピペラジンを使用して化合物11を合成し、スズキ(Suzuki)反応を遂行して化学式XVIを合成した後、ヒドロキサメート化して最終化合物を合成することができた。
以下、実施例及び実験例により本発明をさらに詳しく説明する。但し、これらの実施例などは本発明の例示であるだけで、本発明の範囲がこれらのみに限定されるものではない。
化合物150
7-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
反応式1に示したように、4-ブロモアニリンと7-ブロモヘプタン酸エチルを反応させて化学式IIIを得た後、化学式IIIからスズキ(suzuki)反応により化学式IVを得、化学式IVをヒドロキシアミンと水酸化カリウムと共に30分間攪拌した。その後、溶解しなかった固体が溶解して溶液が透明になるまで50%ヒドロキシアミン水溶液を加えた。室温で10時間攪拌し反応の終結を確認した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを用いて抽出して塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過して減圧濃縮し、残渣を結晶化して化合物150(30 mg, 62%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.44 (m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
化合物158
N-ヒドロキシ-7-(4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)ヘプタンアミド
反応式1に示したように、4-ブロモアニリンと7-ブロモヘプタン酸エチルを反応させて化学式IIIを得た後、ボロン酸を用いたスズキ(suzuki)反応により得られた化合物をヒドロキシアミンと水酸化カリウムと共に30分間攪拌した。その後、溶解しなかった固体が溶解して溶液が透明になるまで50%ヒドロキシアミン水溶液を加えた。室温で10時間攪拌し反応の終結を確認した後、溶媒を減圧濃縮して除去し、酢酸エチルを用いて抽出して塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過して減圧濃縮して、残渣を結晶化して化合物158 (39 mg, 41%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.25 (m, 4H). MS (ESI) m/z 366 (M+ + H).
化合物166
7-(3-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
反応式7に示したように、スズキ(suzuki)反応により化学式XIVを得て、7-ブロモヘプタン酸エチルと反応させて化学式XVを得、化学式XV(10 mg, 0.03 mmol)をヒドロキシアミンと水酸化カリウムと共に30分間攪拌した。その後、溶解しなかった固体が溶解して溶液が透明になるまで50%ヒドロキシアミン水溶液を加えた。室温で10時間攪拌し反応の終結を確認した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを用いて抽出して塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過して減圧濃縮して、残渣を結晶化して化合物166 (7 mg, 73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56(m, 2H), 7.31(m, 3H), 6.92(m, 2H), 6.63(m, 1H), 6.37(m, 1H), 3.14(m, 2H), 2.14(m, 2H), 1.67(m, 4H), 1.41(m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
化合物167
7-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物150の合成と同様な方法で白色固体状の化合物167 (35 mg, 52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 2H), 6.40 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.41 (m, 2H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
化合物169
7-(3-(1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物166の合成と同様な方法で白色固体状の化合物169 (8 mg, 70%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
化合物170
7-(4-(1H-インドール-4-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
反応式3に示したように、化学式IXからスズキ(suzuki)反応により得られた化合物XIを、ヒドロキシアミンと水酸化カリウムと共に30分間攪拌した。その後、溶解しなかった固体が溶解して溶液が透明になるまで50%ヒドロキシアミン水溶液を加えた。室温で10時間攪拌し反応の終結を確認した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを用いて抽出して塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過して減圧濃縮し、残渣を結晶化して化合物170 (15 mg, 78%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 6H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
化合物172
7-(2-(1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物166の合成と同様な方法で白色固体状の化合物172 (3 mg, 21%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (d, J = 1.3, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.2, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 3.1, 0.6 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.29 (m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
化合物174
7-(5-(1H-インドール-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物170の合成と同様な方法で白色固体状の化合物174 (3 mg, 23%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.43 (m, 4H). MS (ESI) m/z 353 (M+ + H).
化合物175
7-(6-(1H-インドール-6-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物170の合成と同様な方法で白色固体状の化合物175 (11 mg, 33%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 3.1, 0.7 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 353 (M+ + H).
化合物176
7-(3-(1H-インドール-7-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物166の合成と同様な方法で白色固体状の化合物176 (22 mg, 56%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.40 (m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
化合物178
7-(5-(1H-インドール-6-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物170の合成と同様な方法で白色固体状の化合物178 (39 mg, 84%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.19 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.30 (m, 6H). MS (ESI) m/z 354 (M+ + H).
化合物179
7-(4-(1H-インドール-7-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物170の合成と同様な方法で白色固体状の化合物179 (12 mg, 82%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.86 (m, 2H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
化合物180
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシベンズアミド
反応式1に示したように、4-ブロモアニリンと7-ブロモヘプタン酸エチルを反応させて化学式IIIを得て、化学式IIIからインドール6-ボロン酸を用いたスズキ(suzuki)反応により化学式IVを得、4-メトキシベンゾイルクロライドからアシル化により化学式Vを得た後、化学式V (31 mg, 0.06 mmol)をヒドロキシアミンと水酸化カリウムと共に30分間攪拌した。その後、溶解しなかった固体が溶解して溶液が透明になるまで50%ヒドロキシアミン水溶液を加えた。室温で10時間攪拌し反応の終結を確認した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを用いて抽出して塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過して減圧濃縮して、残渣を結晶化して化合物180 (12 mg, 41%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (m, 4H), 7.27 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
化合物181
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド
化合物180の合成と同様な方法で白色固体状の化合物181 (10 mg, 45%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.27 (m, 5H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.30 (m, 4H). MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
化合物184
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-フェニルアセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で白色固体状の化合物184 (27 mg, 82%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.21 (m, 5H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).
化合物185
フェニル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート
化合物180の合成と同様な方法で白色固体状の化合物185 (20 mg, 51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.81 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.38 (m, 4H). MS (ESI) m/z 472 (M+ + H).
化合物189
ベンジル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート
化合物180の合成と同様な方法で白色固体状の化合物189 (12 mg, 51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (m, 4H), 7.29 (m, 9H), 6.47 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 486 (M+ + H).
化合物190
7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で白色固体状の化合物190 (8 mg, 28%)を得た。
MS (ESI) m/z 396 (M+ + H).
化合物191
N-ヒドロキシ-7-(4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)フェニルアミノ)ヘプタンアミド
化合物170の合成と同様な方法で白色固体状の化合物191 (320 mg, 39%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (m, 10H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
化合物203
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物203 (4 mg, 15%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 6.48 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.9 4(s, 1H), 3.86 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.35 (m, 4H). MS (ESI) m/z 497 (M+ + H).
化合物204
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)フラン-2-カルボキサミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物204 (4 mg, 14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 446 (M+ + H).
化合物207
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-メトキシフェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で白色固体状の化合物207 (54 mg, 6%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (m, 6H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 1.29 (m, 2H). MS (ESI) m/z 522 (M+ + H).
化合物208
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシベンズアミド
化合物180の合成と同様な方法で白色固体状の化合物208 (8 mg, 22%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 7.38 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.38 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 486 (M+ + H).
化合物209
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルベンズアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物209 (52 mg, 98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (m, 4H), 7.22 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.24 (m, 4H). MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).
化合物210
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)フェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で白色固体状の化合物210 (14 mg, 27%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (m, 8H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.31 (m, 2H). MS (ESI) m/z 492(M+ + H).
化合物211
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピコリンアミド
化合物180の合成と同様な方法で白色固体状の化合物211 (10 mg, 74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.44 (m, 4H). MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
化合物212
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-3-メトキシベンズアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物212 (52 mg, 98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).
化合物214
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-3, 4, 5-トリメトキシベンズアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物214 (10 mg, 25%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (m, 4H), 7.23 (m, 4H), 6.63 (s, 2H), 6.44 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.49 (s, 6H), 2.08 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.63 (m, 4H), 1.37 (m, 4H). MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).
化合物215
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物215 (10 mg, 52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (m, 4H), 7.24 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.48 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 3.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H).
化合物218
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-アミノアセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物218 (8 mg, 46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 7.31 (m , 1H), 7.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.7 Hz, 1H), 3.77(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 409 (M+ + H).
化合物221
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-6-クロロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物221 (22 mg, 32%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.25 (m , 5H), 6.44 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.97 (m, 2H), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
化合物222
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)イソニコチンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物222 (45 mg, 57%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.27 (m , 3H), 7.16 (m, 3H), 6.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.27 (m, 4H). MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
化合物228
(Z)-N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンズアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物228 (51 mg, 41%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
化合物229
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2, 6-ジフルオロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物229 (49 mg, 92%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (m, 4H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
化合物230
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-フルオロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物230 (47 mg, 74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.25 (m, 4H). MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
化合物231
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物231 (52 mg, 52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.35 (m, 4H). MS (ESI) m/z 525 (M+ + H).
化合物234
6-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシへキサンアミド
化合物150の合成と同様な方法で黄色油状の化合物234 (33 mg, 73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (m, 2H), 7.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.47 (m, 4H). MS (ESI) m/z 337 (M+ + H).
化合物235
8-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシオクタンアミド
化合物150の合成と同様な方法で黄色油状の化合物235 (33 mg, 73%)を得た。
化合物236
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-エトキシ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物236 (10 mg, 50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (m, 4H), 7.24 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (m, 1H), 3.93 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.37 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 501 (M+ + H).
化合物237
7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(ベンジル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色固体状の化合物237 (40 mg, 29%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (m, 4H), 7.22 (m, 7H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 442 (M+ + H).
化合物239
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2, 4, 6-トリフルオロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物239 (50 mg, 90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (m, 4H), 7.24 (m, 4H), 6.79 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 3.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.25 (m, 4H). MS (ESI) m/z 509 (M+ + H).
化合物242
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-アミノ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物242 (47 mg, 71%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 4H), 6.44 (m, 3H), 3.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
化合物243
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペリジン-1-カルボキサミド
化合物180の合成と同様な方法で白色固体状の化合物243 (46 mg, 62%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.6 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.24 (m, 4H). MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
化合物244
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物244 (55 mg, 55%)を得た。
MS (ESI) m/z 555 (M+ + H).
化合物245
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物245 (10 mg, 50%)を得た。
MS (ESI) m/z 524 (M+ + H).
化合物246
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-3, 4-ジメトキシベンズアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物246 (51 mg, 71%)を得た。
MS (ESI) m/z 517 (M+ + H).
化合物249
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3, 4-ジメトキシフェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物249 (40 mg, 58%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (m, 4H), 7.27 (m, 3H), 7.06 (q, J = 8.5, 3H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.34 (m, 6H). MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
化合物250
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)フェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物250 (56 mg, 69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.1 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.30 (m, 2H). MS (ESI) m/z 569 (M+ + H).
化合物251
7-(4-(1H-インドール-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物170の合成と同様な方法で黄色油状の化合物251 (15 mg, 33%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 6.79 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.41 (m, 4H). MS (ESI) m/z 420 (M+ + H).
化合物252
N-(4-(1H-インドール-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド
反応式3に示したように、化学式IXとニコチノイルクロライドをアシル化することにより化学式Xを得た後、スズキ(suzuki)反応により得られた化学式XIを、ヒドロキシアミンと水酸化カリウムと共に30分間攪拌した。その後、溶解しなかった固体が溶解して溶液が透明になるまで50%ヒドロキシアミン水溶液を加えた。室温で10時間攪拌し反応の終結を確認した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを用いて抽出して塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過して減圧濃縮して、残渣を結晶化して化合物252 (25 mg, 52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8、47 (s, 2H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.23 (m, 4H). MS (ESI) m/z 525(M+ + H).
化合物253
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)ナフタレン-2-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物253 (54 mg, 41%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.59 (m, 7H), 7.24 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.37 (m、4H), 1.24 (m, 2H). MS (ESI) m/z 541 (M+ + H).
化合物254
N-(4-(1H-インドール-6-イル)-3-メチルフェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシベンズアミド
化合物252の合成と同様な方法で黄色油状の化合物254 (49 mg, 94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.73 (s、3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 499 (M+ + H).
化合物255
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
反応式2に示したように、4-ブロモアニリンと7-ブロモヘプタン酸エチルを反応させて化学式IIIを得て、化学式IIIからクロロ蟻酸4-ニトロフェニルと反応した後、得られた化学式VIからボロン酸を用いたスズキ(suzuki)反応により化学式VIIを得た後、4-メトキシベンゼンアミンと反応させて化学式VIIIを得、化学式VIII (31 mg, 0.06 mmol)をヒドロキシアミンと水酸化カリウムと共に30分間攪拌した。その後、溶解しなかった固体が溶解して溶液が透明になるまで50%ヒドロキシアミン水溶液を加えた。室温で10時間攪拌し反応の終結を確認した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを用いて抽出して塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過して減圧濃縮して、残渣を結晶化して化合物255 (12 mg, 41%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 3.74 (m, 5H), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 500 (M+ + H).
化合物256
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(3-メトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物256 (39 mg, 50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.76 (m, 5H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.35 (m, 4H). MS (ESI) m/z 500 (M+ + H).
化合物257
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物257 (39 mg, 93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (m, 4H), 6.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 393 (M+ + H).
化合物258
メチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物258 (10 mg, 41%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.67 (m, 5H), 2.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.30 (m, 4H). MS (ESI) m/z 410 (M+ + H).
化合物259
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(2-メトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物259 (39 mg, 50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz , 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.06 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.26 (m, 4H). MS (ESI) m/z 500 (M+ + H).
化合物260
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(3, 5-ジメトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物260 (35 mg, 75%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.71 (m, 8H), 2.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.21 (m, 4H). MS (ESI) m/z 530 (M+ + H).
化合物261
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-5-アミノ-2-メトキシフェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物261 (53 mg, 63%)を得た。
MS (ESI) m/z 536 (M+ + H).
化合物262
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(チオフェン-2-イル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物262 (47 mg, 76%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 5.4, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 476 (M+ + H).
化合物263
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物263 (29 mg, 49%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.40 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
化合物264
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物264 (30 mg, 43%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.29 (m, 4H). MS (ESI) m/z 430 (M+ + H).
化合物265
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物265 (43 mg, 83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (m, 4H), 6.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 438 (M+ + H).
化合物266
4-メトキシフェニル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物266 (5 mg, 20%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.20 (m, 4H). MS (ESI) m/z 502 (M+ + H).
化合物267
エチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物267 (42 mg, 32%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (m, 4H), 7.38 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.23 (m, 3H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
化合物268
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3, 3-ジメチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物268 (20 mg, 83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
化合物269
2-メトキシエチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物269 (45 mg, 54%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (m, 4H), 7.27 (m, 4H), 6.43 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 454 (M+ + H).
化合物270
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ニコチンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物270 (42 mg, 72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.68 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 1.3, 8.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.27 (m, 4H). MS (ESI) m/z 472 (M+ + H).
化合物271
N-ヒドロキシ-7-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニルアミノ)ヘプタンアミド
化合物150の合成と同様な方法で黄色油状の化合物271 (36 mg, 68%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 368 (M+ + H).
化合物272
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)プロピオンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物272 (40 mg, 70%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.26 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 407 (M+ + H).
化合物273
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-1-メチル-1, 2, 5, 6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物273 (47 mg, 74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.29 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.98 (S, 2H), 2.35 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.22 (m, 4H). MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
化合物274
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物274(47 mg, 72%)を得た。
MS (ESI) m/z 472 (M+ + H).
化合物275
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-メチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物275(40 mg, 90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.39 (m, 4H). MS (ESI) m/z 409 (M+ + H).
化合物276
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)エチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物276 (44 mg, 43%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.34 (m, 7H). MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
化合物277
7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(N, N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物277 (45 mg, 58%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 458 (M+ + H).
化合物278
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)シクロへキサンカルボキサミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物278 (46 mg, 62%)を得た。
MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
化合物279
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)シクロプロパンカルボキサミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物279 (20 mg, 42%)を得た。
MS (ESI) m/z 420 (M+ + H).
化合物280
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-モルホリノアセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物280 (47 mg, 79%)を得た。
MS (ESI) m/z 479 (M+ + H).
化合物281
(S)-N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物281 (44 mg, 84%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz 1H), 7.30 (m, 4H), 6.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.74(m, 4H), 1.53 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 448 (M+ + H).
化合物282
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-イソプロピルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物282 (43 mg, 73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.32 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 437 (M+ + H).
化合物283
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-イソブチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物283 ( 45 mg, 51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.30 (m, 4H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H).
化合物284
N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物284 (44 mg, 77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.25 (m, 2H). MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
化合物285
7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物285 (34 mg, 89%)を得た。
MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
化合物286
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物286 (56 mg, 69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.48 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.25 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
化合物287
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-ブチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物287 (45 mg, 51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.6 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.25 (m 4H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H).
化合物288
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(4-メチルペンチル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物288 (46 mg, 65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.31 (m, 7H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
化合物289
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物289 (49 mg, 90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.27 (m, 6H). MS (ESI) m/z 480 (M+ + H).
化合物290
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(シクロヘキシルメチル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物290 (41 mg, 94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (m, 8H), 1.31 (m, 8H), 0.83 (m, 3H). MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
化合物291
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)ペンタンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物291 (54 mg, 63%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.56 (m, 6H), 1.31 (m, 6H), 0.80 (m, 3H). MS (ESI) m/z 436 (M+ + H).
化合物292
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)イソブチルアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物292 (46 mg, 79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (m, 4H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). MS (ESI) m/z 422 (M+ + H).
化合物293
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物293 (52 mg, 56%)を得た。
MS (ESI) m/z 536 (M+ + H).
化合物294
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3, 3-ジエチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物294 (45 mg, 51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.33 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H).
化合物295
7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-エチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物295 (42 mg, 76%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.29 (m, 4H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
化合物296
N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド
反応式4に示したように、6-ブロモ-2-メチル-1H-インドールと4-ニトロフェニルボロン酸を用いたスズキ(suzuki)反応により化合物2を得た後、パラジウム活性化炭素(Palladium Activated Carbon)で還元させて化合物3を得た。その後、7-ブロモヘプタン酸エチルと反応させて化合物4を得た後、メタンスルホニルクロライドと反応させて化学式V-1を得た後、化学式V-1 (16 mg, 0.035 mmol)をヒドロキシアミンと水酸化カリウムと共に30分間攪拌した。その後、溶解しなかった固体が溶解して溶液が透明になるまで50%ヒドロキシアミン水溶液を加えた。室温で10時間攪拌し反応の終結を確認した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを用いて抽出して塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過して減圧濃縮して、残渣を結晶化して化合物296 (12 mg, 77.3%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
化合物299
イソブチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物299 (45 mg, 52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 6.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.23 (m, 4H), 0.87 (m, 6H). MS (ESI) m/z 452 (M+ + H).
化合物300
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)チオフェン-2-カルボキサミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物300 (26 mg, 64%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.81 (m, 2H), 6.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.30 (m, 4H). MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
化合物302
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物302 (47 mg, 71%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.35 (m, 5H), 4.07 (s, 3H), 3.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.44 (m, 4H). MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
化合物303
7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物303 (42 mg, 92%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.45 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.29 (m, 2H). MS (ESI) m/z 429 (M+ + H).
化合物304
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物304 (47 mg, 77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (m, 6H), 1.20 (m, 8H). MS (ESI) m/z 477 (M+ + H).
化合物305
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピコリンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物305 (45 mg, 66%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 456 (M+ + H).
化合物306
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)モルホリン-4-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物306 (43 mg, 65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 1.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.22 (m, 4H). MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
化合物307
7-(N-(4-(1, 2-ジメチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物296の合成と同様な方法で白色固体状の化合物307 (90 mg, 93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (m, 3H), 7.41 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 3.58 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.16 (m, 4H). MS (ESI) m/z 458 (M+ + H).
化合物309
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物309 (47 mg, 78%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.09 (s, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (t, J = 7、3 Hz, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.22 (m, 4H). MS (ESI) m/z 478 (M+ + H).
化合物310
N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)エチルスルホンアミド)ヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物310 (45 mg, 85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.27 (m, 7H). MS (ESI) m/z 458 (M+ + H).
化合物311
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物311 (45 mg, 65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.38 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.37 (m, 4H). MS (ESI) m/z 456 (M+ + H).
化合物312
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物312 (42 mg, 93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.27 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7、3 Hz, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
化合物313
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物313 (47 mg, 78%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.49 (dd, J = 3.1, 0.7 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.24 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 478 (M+ + H).
化合物314
7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)エチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物314 (44 mg, 43%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.71 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.30 (m, 7H). MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
化合物315
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物315 (9 mg, 40%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.26 (m, 4H). MS (ESI) m/z 480 (M+ + H).
化合物316
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)モルホリン-4-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物316 (45 mg, 65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.06 (t, J = 7、4 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.27 (m, 4H). MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
化合物317
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-2, 6-ジメチルモルホリン-4-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物317 (43 mg, 86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.17 (m, 4H). MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
化合物318
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-2, 6-ジメチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物318 (50 mg, 80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.27 (m, 4H), 0.98 (d, J = 6.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 508 (M+ + H).
化合物319
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-2, 6-ジメチルモルホリン-4-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物319 (49 mg, 39%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.19 (m, 4H), 0.97 (d, J = 6、2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
化合物320
N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド
反応式5に示したように、4-ブロモアニリンとメタンスルホニルクロライドを反応して化合物6を得た後、7-ブロモヘプタン酸エチルと反応させて化合物7を得た。その後、スズキ(suzuki)反応により化学式XIIを得、インドールに対してメチル化を実施した後、ヒドロキシアミンと水酸化カリウムと共に30分間攪拌した。その後、溶解しなかった固体が溶解して溶液が透明になるまで50%ヒドロキシアミン水溶液を加えた。室温で10時間攪拌し反応の終結を確認した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを用いて抽出して塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過して減圧濃縮して、残渣を結晶化して化合物320 (3 mg, 61%)を得た。
MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
化合物321
N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド
化合物320の合成と同様な方法で白色固体状の化合物321 (8 mg, 69%)を得た。
MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
化合物323
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物323 (50 mg, 79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.6, 2H), 6.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (m, 5H), 2.44 (m, 4H), 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.34 (m, 4H), 1.23 (m, 3H), 0.90 (m, 3H). MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
化合物324
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピロリジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物324 (44 mg, 84%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15 (m, J = 8.4 Hz 2H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z 448 (M+ + H).
化合物325
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)イソニコチンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物325 (45 mg, 57%)を得た。
MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
化合物326
7-(N-(6-(1H-インドール-6-イル)ピリジン-3-イル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物252の合成と同様な方法で黄色油状の化合物326 (34 mg, 84%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 430 (M+ + H).
化合物327
N-ヒドロキシ-7-(N-(6-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド
化合物252の合成と同様な方法で黄色油状の化合物327 (44 mg, 64%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.39 (m, 4H), 1.18 (m, 4H). MS (ESI) m/z 445 (M+ + H).
化合物328
7-(N-(6-(1H-インドール-5-イル)ピリジン-3-イル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物252の合成と同様な方法で黄色油状の化合物328 (29 mg, 91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 430 (M+ + H).
化合物329
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-アセチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物329 (50 mg, 60%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (m, 1H), 3.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.59 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 506 (M+ + H).
化合物330
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-1, 4-ジアゼパン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物330 (49 mg, 92%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.58 (m, 4H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
化合物331
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
反応式6に示したように、4-ブロモアニリンと7-ブロモヘプタン酸エチルを反応して化合物9を得て、化合物9をクロロ蟻酸4-ニトロフェニルと反応した後、得られた化合物10をボロン酸を用いたスズキ(suzuki)反応に供して化学式VII-1を得てから、インドールに対してメチル化を遂行し、4-メチルピペラジンと反応させて化学式VIII-1を得た後、化学式VIII-1 (201 mg, 0.398 mmol)をヒドロキシアミンと水酸化カリウムと共に30分間攪拌した。その後、溶解しなかった固体が溶解して溶液が透明になるまで50%ヒドロキシアミン水溶液を加えた。室温で10時間攪拌し反応の終結を確認した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを用いて抽出して塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過して減圧濃縮して、残渣を結晶化して化合物331 (106 mg 54%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 3H), 6.43 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.26 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.35 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
化合物332
7-(N-(4-(1H-インドール-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物252の合成と同様な方法で黄色油状の化合物332 (29 mg, 44%)を得た。
MS (ESI) m/z 429 (M+ + H).
化合物333
tert-ブチル 2-(4-(N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
化合物252の合成と同様な方法で黄色油状の化合物333 (52 mg, 24%)を得た。
MS (ESI) m/z 529 (M+ + H).
化合物334
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
化合物296の合成と同様な方法で白色固体状の化合物334 (235 mg, 97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.62 (m, 3H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 3.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
化合物335
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-ベンジル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物335 (5 mg, 54%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 6H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.25 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z 554 (M+ + H).
化合物336
4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物336 (39 mg, 70%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (m, 4H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.32 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
化合物337
7-(N-(4-(5-ブロモ-1H-インドール-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物252の合成と同様な方法で黄色油状の化合物337 (45 mg, 70%)を得た。
MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
化合物338
tert-ブチル 5-ブロモ-2-(4-(N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート
化合物252の合成と同様な方法で黄色油状の化合物338 (60 mg, 70%)を得た。
MS (ESI) m/z 607 (M+ + H).
化合物339
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物339 (29 mg, 49%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (m, 5H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.44 (m, 1H), 3.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.28 (m, 4H), 1.02 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
化合物340
N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物340 (42 mg, 90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.27 (m, 4H), 1.02 (t, J = 6.8 Hz, 3H)). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
化合物341
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
化合物331の合成と同様な方法で黄色油状の化合物341 (7 mg, 77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 3H), 6.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
化合物342
N-ヒドロキシ-7-(4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-スルホンアミド)ヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で黄色油状の化合物342 (0.4 g, 42%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.40 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 529 (M+ + H).
化合物343
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色液体状の化合物343 (30 mg, 76%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
化合物344
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物344 (35 mg, 92%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.30 (m, 4H). MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
化合物345
N-(4-(3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物345 (39 mg, 50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.24 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 479 (M+ + H).
化合物346
N-(4-(1H-インドールl-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物346 (23 mg, 39%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 508 (M+ + H).
化合物347
7-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物347 (15 mg, 52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 481 (M+ + H).
化合物348
N-ヒドロキシ-7-(1-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-3-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)ウレイド)ヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物348 (38 mg, 96%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (m , 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.68 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.51 (m, 4H), 1.27 (m, 4H). MS (ESI) m/z 521 (M+ + H).
化合物349
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-ブチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物349 (82 mg, 74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.34 (m, 6H), 1.21 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 520 (M+ + H).
化合物350
N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物350 (39 mg, 50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.39 (m, 4H). MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
化合物351
4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物351 (39 mg, 50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.17 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 7.07 (s, 3H), 3.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 4H), 2.37 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.32 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
化合物352
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物352 (60 mg, 44%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.6, 1H), 6.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.84 (s, 6H), 1.58 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 535 (M+ + H).
化合物353
7-(3-((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)-1-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物255の合成と同様な方法で黄色油状の化合物353 (40 mg, 51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.52 (m, 6H), 1.32 (m 4H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 521 (M+ + H).
化合物354
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で白色固体状の化合物354 (45 mg, 36%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.30 (m, 4H). MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
化合物355
7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物180の合成と同様な方法で白色固体状の化合物355 (38 mg, 44%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
化合物356
N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
化合物255の合成と同様な方法で白色固体状の化合物356 (300 mg, 94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.42 (m, 4H), 0.91 (m, 1H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 477 (M+ + H).
化合物357
7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-カルボチオアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
反応式8に示したように、化合物9にチオホスゲンを滴加した後、1-メチルピペラジンを添加して化合物11を合成し、化合物11からスズキ(suzuki)反応により得られた化学式XVIを、ヒドロキシアミンと水酸化カリウムと共に30分間攪拌した。その後、溶解しなかった固体が溶解して溶液が透明になるまで50%ヒドロキシアミン水溶液を加えた。室温で10時間攪拌し反応の終結を確認した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを用いて抽出して塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過して減圧濃縮して、残渣を結晶化して化合物357 (146 mg, 95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.28 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 494 (M+ + H).
化合物358
7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-カルボチオアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド
化合物357の合成と同様な方法で褐色固体状の化合物358 (168 mg, 98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.28 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 494 (M+ + H).
化合物359
N-ヒドロキシ-7-(4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボチオアミド)ヘプタンアミド
化合物357の合成と同様な方法で褐色油状の化合物359 (30 mg, 38%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.09 (m, 5H), 3.59 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 509 (M+ + H).
上記化合物150〜359の化学構造式は、下記の表1〜15に表わした通りである。
Figure 0005555868
Figure 0005555868
Figure 0005555868
Figure 0005555868
Figure 0005555868
Figure 0005555868
Figure 0005555868
Figure 0005555868
Figure 0005555868
Figure 0005555868
Figure 0005555868
Figure 0005555868
Figure 0005555868
Figure 0005555868
Figure 0005555868
本発明化合物の活性測定-実験プロトコール
1. HL60細胞株の増殖阻害効果
HL60細胞培養には、10% FBSの添加されたRPMI1640培地を使用した。試験物質はDMSOに溶解して10mg/ml濃度で作製し、PBSで連続希釈して最終濃度100μg/ml〜0.03μg/mlで調製した。96ウェル-マイクロプレートに6.0×104 細胞/mlの細胞が含有された培地180μlと連続希釈された試験物質20μlを加えて、37℃、5%CO2状態で3日間培養した。培養終了後、PBSに溶解させた1.25mg/ml MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)溶液をすべてのウェルに50μlずつ加えて3時間37℃で反応させた。形成されたホルマザン結晶は150μl DMSOに溶解し、吸光度は570nmで測定した。
本発明による選択化合物に対するIC50で表わされたHL60細胞株の増殖阻害効果は、下記の表16に記載する。
Figure 0005555868
HL60細胞株の増殖阻害効果をIC50値で表わし、IC50値が小さいほど癌細胞のHL60を阻害する効果が良好である。対照薬物には同一メカニズムの抗癌剤であり、現在抗癌剤として販売中のSAHA(Merck)と臨床進行中のLBH-589(Novartis)とPXD-101(Topo Target)を使用して評価した。阻害効果の評価結果表に記載されたすべての化合物は、SAHA、PXD 101、LBH589より癌細胞の増殖阻害効果に優れていることが分かり、化合物303、306、309、334、340は、SAHAに比べて50倍以上、PXD 101に比べて10倍以上の優秀な効果を示すことが分かる。
2. HDAC酵素の効果測定
HDAC酵素の効果を測定するために、BIOMOLインターナショナル, LP社のキットを使用して測定した。試験物質はDMSOに溶解して10mg/ml濃度で作製し、分析緩衝液、酵素溶液、基質、染色試薬を調製した。酵素溶液は分析緩衝液(2/3)とHela核抽出物 (1/3)を混合し、基質は分析緩衝液(23/24)と基質ストック (1/24)を混合し、染色試薬は分析緩衝液(19/20)、展開剤(1/20)、TSA(1/100)の比率で混合して使用した。96ウェルプレートに分析緩衝液、酵素溶液、試験物質、基質の順に添加した後、ロッカーで3分間攪拌し、37℃で1時間反応させた。反応終了後、染色試薬を添加してロッカーで1分間攪拌し、37℃で20分間反応させた(染色試薬は添加する前に混合して調製した)。反応終了後、96ウェルプレートから気泡を除去した後、405nmで吸光度を測定した。
本発明による選択化合物に対するIC50で表わされたHDAC阻害活性は、下記の表17に記載する。
Figure 0005555868
HDAC酵素の効果測定はIC50値で表わし、IC50値が小さいほど効果が良好である。表17に記載されたすべての化合物は、SAHA、PXD 101より癌細胞の増殖阻害効果に優れていることが分かり、化合物263, 264, 279, 284, 295, 303, 305, 306, 309, 312, 313, 326, 327, 328, 334, 336, 340, 341, 342, 350, 351, 357, 358及び359は、SAHA、PXD 101に比べて100倍以上、対照化合物のうち最も活性に優れているLBH 589に比べて10倍以上の優秀なHDAC酵素効果を示すことが分かる。
3. 試験例：本発明化合物のマウスに対する薬学的効果
(1)実験動物
ヒトの癌種由来の腫瘍移植研究試験に使用された雄性BALB/cヌードマウス(4週齢)を中央実験動物株式会社(韓国)またはオリエント社(韓国)から入手して使用し、隔離された無菌飼育施設で滅菌飼料及び飲水を自由に供給し、飼育室内温度は23±0.5℃を維持した。
(2)細胞株
腫瘍移植研究に必要なヒトの癌細胞株であるHCT116(ヒト結腸直腸癌、CCL-247)、PC-3(ヒト前立腺腺癌、CRL-1435)、A549(ヒト肺癌、CCL-185)は、ATCC(American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA)から入手して使用した。
HCT116は、10%熱不活化ウシ胎仔血清 (Gibco BRL)と1%抗生物質-抗真菌剤(Antibiotics-Antymycotics)(Gibco BRL)を添加したMcCoy'5A(Gibco BRL)培地を使用して37℃、5%CO2細胞培養器(air incubator)で培養した。その他の細胞株の培養のためには、10%熱不活化ウシ胎仔血清(Gibco BRL)と1%抗生物質-抗真菌剤(Gibco BRL)を添加したRPM1640(Gibco BRL)培地を使用して37℃、5% CO2細胞培養器(air incubator)で培養した。
(3) in vivo抗癌活性
ヒト由来の癌種in vivo腫瘍移植研究は、次のように実施した。in vitroで増殖したヒト由来の癌細胞株(HCT116, PC-3, A549)を、BALB/cヌードマウスの腹部皮下に注射して体内で増殖するようにした後、20〜25日目に頚椎脱臼法で致死させ、それぞれのマウスで増殖させた固形癌を無菌的に分離して、結合または壊死組織、皮膚などを取り除いた新鮮な癌組織を採取した。癌組織を無菌状態で50mgに分けた後、16ゲージのトロカール(trocar)に挟んでマウスの上腹部の皮下に移植した。
ヒト由来の癌細胞株をBALB/cヌードマウスに移植し、15〜30日経過後、一定のサイズで増殖させたマウスのみを選択して実験に供し、それぞれの実験群は、癌移植後の腫瘍サイズが100〜200 mm3以上成長したとき実験を開始した。
腹腔投与の際、薬物の溶媒には、化合物312, 334, 336は生理食塩水、LBH 589とPXD 101はクレモフォール(Cremophor)：エタノール：生理食塩水を1：1：8の比率で混ぜて使用し、それぞれの投与スケジュールに合わせて薬物をマウス10g当り0.1mlの用量で注射した。SAHAについては、DMSOを使用し、マウス10g当り10μlの用量で注射した。
経口投与の際には、すべての薬物の溶媒に0.5% MCを使用し、マウス10g当り0.1mlの用量で投与した。
抗腫瘍効果は、基準日の腫瘍容積を対照群と比較して表わす腫瘍容積の抗癌活性阻害比率(IR%)で判定した。対照薬物には同一メカニズムの抗癌剤であるSAHA(Merck)またはLBH-589 (Novartis)、PXD-101(Topo Target)、MGCD 0103(Methylgene)を使用して評価した。
腫瘍サイズ= (短径)2×(長径)／2
I.R.(%) = [1-(薬物投与群の平均腫瘍サイズ)／(対照群の平均腫瘍サイズ)]×100
Figure 0005555868
今回の実験を通じて実際の大腸癌(HCT 116)に対する阻害効果を測定し、その結果は、表18のIR(%)と図1の腫瘍容積(mm3)で表わし、IR(%)値が大きいほど、腫瘍容積値が小さいほど、癌細胞の阻害効果が大きいことが分かる。実験スケジュールは、5日間毎日投与して2日休薬することを2週間行い、実験対照群は、既に市販中のSAHA(Merck)と臨床段階の早いPXD 101(Topo Target)及びLBH 589(Novartis)と比較した。比較実験の結果、化合物312がすべての用量においてSAHAとPXD 101の最大用量より大腸癌の阻害効果が卓越して優れていることを示しており、60、80mg/kg用量で実験対照群のうち最も優秀なLBH 589の最大用量より大腸癌の阻害効果に優れていることを示した。SAHA 100mg/kg、PXD 101 80mg/kg、LBH 589 10mg/kg、化合物312 80mg/kgが薬物の最大耐用量(MTD)であり、さらに高い用量では毒性により動物が死亡した。
Figure 0005555868
今回の実験を通じて実際の大腸癌(HCT 116)に対する阻害効果を測定し、実験スケジュールは、5日間毎日投与して2日休薬することを2週間行い、実験対照群は最も優秀なLBH 589(Novartis)と比較した。その結果は、図2に示されており、化合物334と化合物336が対照化合物LBH 589に比べて大腸癌の阻害効果に優れていることが分かる。この実験でLBH 589 10mg/kg、化合物334 60mg/kg、化合物336 80mg/kgが薬物の最大耐用量(MTD)であり、さらに高い用量では毒性により動物が死亡した。
Figure 0005555868
今回の実験を通じて、実際の非小細胞肺癌(A549)に対する阻害効果を測定し、実験スケジュールは、化合物312は一週間に2回(月、木)投与することを3週間行い、実験対照群は最も優秀なLBH 589(Novartis)と比較し、スケジュールは一週間に5回投与して2日休薬することを3週間行った。その結果は図3に示されており、化合物312が対照化合物LBH 589に比べて一週間に2回投与で、投与の簡便性と非小細胞肺癌(A549)の阻害効果にも優れていることが分かる。LBH 589の場合、一週間に2回のスケジュールでは、癌に対する阻害効果を示していない。
Figure 0005555868
今回の実験を通じて、実際の前立腺癌(PC-3)に対する阻害効果を測定し、実験スケジュールは、化合物312は一週間に2回(月、木)投与することを3週間行い、実験対照群はLBH 589(Novartis)と比較し、スケジュールは一週間に5回投与して2日休薬することを3週間行った。その結果は図4に示されており、化合物312が対照化合物LBH 589に比べて、投与の簡便性及び前立腺癌(PC-3)の阻害効果に優れていることが分かる。
Figure 0005555868
今回の実験において、経口用抗癌剤の開発のために、経口(p.o)投与時の実際の大腸癌(HCT116)に対する阻害効果を測定し、実験スケジュールは、化合物312は一週間に2回(月、木)を経口投与することを2週間行い、実験対照群はLBH 589(Novartis)と比較し、スケジュールは一週間に5回経口投与して2日休薬することを2週間行い、実験対照群はSAHA、LBH 589と経口投与における抗癌効果に優れているMGCD 0103を比較した。その結果は図5に示されており、化合物312が対照化合物LBH 589、SAHA、MGCD0103に比べて投与の簡便性及び大腸癌(HCT116)の阻害効果に優れていることが分かる。
4. P450(CYP3A4)の阻害能
P450(CYP3A4)は代謝酵素であって、この酵素を阻害しないということは、他の物質と薬物相互作用を起こすことにより副作用を発生させる可能性が少ないということを意味する。試験に使用される化合物は、DMSO(10mg/ml)中に溶解させ、更に2×10-2mg/mlでの希釈が分析緩衝溶液が含まれた試験系200μl中で行なわれ、最終溶媒濃度は2%以下であった。
CYP3A4蛋白質阻害試験系は、96ウェルプレートの各ウェル当りNADPH生成系(分析緩衝液中の3.3mMグルコース-6-リン酸、0.4units/mlグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ、1.3 mM NADP+及び3.3 mM MgCl2・6H20)及び化合物を総分析体積100μlで含む。37℃で10分間の前培養後、1.0pmolのP450蛋白質、50μMのBFC(7-ベンジルオキシ-トリフルオロメチルクマリン)蛍光プローブ基質が含まれたKPO4分析緩衝液100μlを添加して、総分析体積200μlの試験系で酵素反応を開示した。37℃で30分間の培養後、アセトニトリルが添加されたトリスベース(Tris base)(0.5M Tris base 18 ml + 72 ml acetonitrile)75μlの添加で反応を終了した。蛍光照射は、409nmの励起波長及び530nmの発光波長で遂行された。ケトコナゾール(IC50値 = 5×10-8 M)をこの実験で基準化合物として含んだ。
今回の実験を通じて、対照化合物であるケトコナゾールとLBH 589、そして化合物312を比較実験した。比較実験結果は図6に示されており、化合物312は生体内でP450 3A4を阻害しないだけでなく、抗癌効果が最も優秀なLBH 589よりも生体内でP450 3A4を阻害しないことにより、他の薬物との相互作用による副作用が発生する可能性が少ないことが分かった。
産業上の利用可能性
本発明によるヒドロキサメート誘導体は、ヒストンデアセチラーゼの阻害活性を有し、悪性腫瘍の活発に増殖している細胞を死滅して悪性腫瘍、ウイルス感染症及び細菌感染症、血管再狭窄、炎症性疾患、自己免疫疾患及び乾癬の治療剤として使用され得る。

Claims (12)

  1. 下記化学式Iのヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物：
    [化学式I]
    Figure 0005555868
    式中、nは2、3または4の整数であり、
    Arは、フェニル基、ピリジン基またはピリミジン基であり、ここで上記のフェニル基、ピリジン基及びピリミジン基は置換されないか、またはC1-6アルキル基、アミノ基、ニトロ基、チオメチル基、ヒドロキシル基、ニトリル基、カルボキシル基、C1-4アルキルオキシ基、アリールC1-4アルキルオキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF3、フェニル基及びフェノキシ基からなる群から選択された一つ以上の置換基で置換され、
    R1はインドール基、インダゾール基またはベンズイミダゾール基であり、ここで上記のインドール基、インダゾール基及びベンズイミダゾール基は置換されないか、またはC1-6アルキル基、ホルミル基、アミノ基、ニトロ基、チオメチル基、ヒドロキシル基、C1-6アルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF3、-C(O)-R5、-S(O2)-R5及び
    Figure 0005555868
    からなる群から選択された一つ以上の置換基で置換され、
    R2は水素、ヒドロキシC1-6アルキル基、C1-8アルキル基、-C(O)-R5、-C(O)NH-R5、-S(O2)-R5、-C(S)-R5または-C(O2)-R5であり、ここでR5は、
    Figure 0005555868
    ナフチル基、C1-8アルキル基またはC1-4アルキルオキシ基であり、
    Z1及びZ2はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル基、アミノ基、-O-C1-4アルキル基、-S(O2)C1-4アルキル、-C(O)C1-4アルキル、-S-C1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF3、フェニル基、-O-フェニル、-O-C1-4アルキルアリール、
    Figure 0005555868
    であり、
    V、Wはそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル基であり、
    sはそれぞれ独立して0、1、2、3、4または5の整数であり、
    mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数である。
  2. R1はインドール基またはインダゾール基であり、ここで上記のインドール基またはインダゾール基は置換されないか、またはC1-6アルキル基、ホルミル基、アミノ基、ニトロ基、チオメチル基、ヒドロキシル基、C1-6アルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF3、-C(O)-R5、-S(O2)-R5及び
    Figure 0005555868
    からなる群から選択された一つ以上の置換基で置換された、請求項1に記載の化学式Iのヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
  3. Arは、C1-6アルキル基、アミノ基、ニトロ基、チオメチル基、ヒドロキシル基、ニトリル基、カルボキシル基、C1-4アルキルオキシ基、アリールC1-4アルキルオキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF3、フェニル基及びフェノキシ基からなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されたかまたは置換されていない、フェニル基である、請求項2に記載の化学式Iのヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
  4. nは3であり、
    Arは置換されていないフェニル基であり、
    R1はインドール基またはインダゾール基であり、ここで上記のインドール基またはインダゾール基は、水素または一つ以上のC1-6アルキル基で置換され、
    R2が水素、-C(O)-R5または-S(O2)-R5であり、ここで、R5は
    Figure 0005555868
    ナフチル基、C1-8アルキル基またはC1-4アルキルオキシ基であり、
    Z1及びZ2はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル基、アミノ基、-O-C1-4アルキル基、-S(O2)C1-4アルキル、-C(O)C1-4アルキル、-S-C1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル基、-O-CF3、フェニル基、-O-フェニル、-O-C1-4アルキルアリール、
    Figure 0005555868
    であり、
    V、Wはそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル基であり、
    sはそれぞれ独立して0、1、2、3、4または5の整数であり、
    mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数である、
    請求項3に記載の化学式Iのヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
  5. nは3であり、
    Arは置換されていないフェニル基であり、
    R1はインドール基またはインダゾール基であり、ここで上記のインドール基またはインダゾール基は、水素または一つ以上のC1-6アルキル基で置換され、
    R2は水素、-C(O)-R5または-S(O2)-R5であり、ここで、R5は
    Figure 0005555868
    であり、ここでZ2はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル基であり、
    mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数である、請求項4に記載の化学式Iのヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
  6. ヒドロキサメート誘導体が下記である、請求項1に記載のヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物：
    7-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-ヒドロキシ-7-(4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)ヘプタンアミド、
    7-(3-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(3-(1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(4-(1H-インドール-4-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(2-(1H-インドール-5-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(5-(1H-インドール-6-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(6-(1H-インドール-6-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(3-(1H-インドール-7-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(5-(1H-インドール-6-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(4-(1H-インドール-7-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシベンズアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-フェニルアセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    フェニル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
    ベンジル4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
    7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-ヒドロキシ-7-(4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)フェニルアミノ)ヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)フラン-2-カルボキサミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-メトキシフェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシベンズアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルベンズアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)フェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピコリンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-3-メトキシベンズアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-3, 4, 5-トリメトキシベンズアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-アミノアセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-6-クロロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)イソニコチンアミド、
    (Z)-N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンズアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2, 6-ジフルオロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-フルオロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
    6-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシへキサンアミド、
    8-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシオクタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-エトキシ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
    7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(ベンジル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2, 4, 6-トリフルオロ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-アミノ-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペリジン-1-カルボキサミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-3, 4-ジメトキシベンズアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3, 4-ジメトキシフェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)フェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(4-(1H-インドール-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)ナフタレン-2-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)-3-メチルフェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メトキシベンズアミド、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(3-メトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    メチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(2-メトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(3, 5-ジメトキシフェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-5-アミノ-2-メトキシフェニルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(チオフェン-2-イル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    4-メトキシフェニル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
    エチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3, 3-ジメチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    2-メトキシエチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
    N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ニコチンアミド、
    N-ヒドロキシ-7-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニルアミノ)ヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)プロピオンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-1-メチル-1, 2, 5, 6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-メチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)エチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(N, N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)シクロへキサンカルボキサミド、
    (S)-N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-イソプロピルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-イソブチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
    7-((4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-ブチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(4-メチルペンチル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-(シクロヘキシルメチル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)ペンタンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)イソブチルアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3, 3-ジエチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(1-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-3-エチルウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
    イソブチル 4-(1H-インドール-6-イル)フェニル(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)カルバメート、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピコリンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド、
    N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピコリンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)モルホリン-4-カルボキサミド、
    7-(N-(4-(1, 2-ジメチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド、
    N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)エチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ニコチンアミド、
    N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)エチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド、
    N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)モルホリン-4-カルボキサミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-2, 6-ジメチルモルホリン-4-カルボキサミド、
    N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-2, 6-ジメチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド、
    N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-2, 6-ジメチルモルホリン-4-カルボキサミド、
    N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
    N-ヒドロキシ-7-(N-(4-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピロリジン-1-カルボキサミド、
    N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)イソニコチンアミド、
    7-(N-(6-(1H-インドール-6-イル)ピリジン-3-イル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-ヒドロキシ-7-(N-(6-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)メチルスルホンアミド)ヘプタンアミド、
    7-(N-(6-(1H-インドール-5-イル)ピリジン-3-イル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-アセチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-1, 4-ジアゼパン-1-カルボキサミド、
    N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    tert-ブチル 2-(4-(N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート、
    N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-ベンジル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    7-(N-(4-(5-ブロモ-1H-インドール-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    tert-ブチル 5-ブロモ-2-(4-(N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    N-ヒドロキシ-7-(4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-スルホンアミド)ヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    N-(4-(3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    7-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-ヒドロキシ-7-(1-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-3-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)ウレイド)ヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-ブチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    7-(3-((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)-1-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ウレイド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-カルボチオアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、
    7-(N-(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-1-カルボチオアミド)-N-ヒドロキシヘプタンアミド、または
    N-ヒドロキシ-7-(4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボチオアミド)ヘプタンアミド。
  7. ヒドロキサメート誘導体が下記である、請求項6に記載のヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物：
    N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-4-メチル-N-(4-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    4-エチル-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、または
    N-ヒドロキシ-7-(4-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-スルホンアミド)ヘプタンアミド。
  8. ヒストンデアセチラーゼ活性関連疾病の予防または治療用の薬学的組成物を作製するための請求項1乃至6のいずれか一項記載のヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物の使用。
  9. 請求項1乃至6のいずれか一項記載のヒドロキサメート誘導体、その異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
  10. ヒストンデアセチラーゼ活性関連疾病の予防または治療用の、請求項9に記載の薬学的組成物。
  11. ヒストンデアセチラーゼ活性関連疾病が、悪性腫瘍、ウイルス感染症及び細菌感染症、血管再狭窄、炎症性疾患、自己免疫疾患または乾癬である、請求項10に記載の薬学的組成物。
  12. 下記化学式IIの化合物を無機塩の存在下でブロモアニリンと反応させて下記化学式IIIの化合物を作製する段階；
    作製された化学式IIIの化合物をクロロ蟻酸4-ニトロフェニルと反応させて化学式VIを作製する段階；
    化学式VIをパラジウムの存在下でボロン酸を用いたスズキ反応に供して、下記化学式VIIの化合物を作製する段階；
    化学式VIIを無機塩の存在下でアミンと反応させて化学式VIIIを作製する段階；及び、
    作製された化学式VIIIの化合物をヒドロキサメート化して、下記化学式I-2のヒドロキサメート誘導体を作製する段階
    を含む、ヒドロキサメート誘導体の作製方法：
    [化学式I-2]
    Figure 0005555868
    [化学式II]
    Figure 0005555868
    [化学式III]
    Figure 0005555868
    [化学式VI]
    Figure 0005555868
    [化学式VII]
    Figure 0005555868
    [化学式VIII]
    Figure 0005555868
    式中、n=3、Arはフェニル、R1は、1H-インドール-5-イル、1-メチル-1H-インダゾール-6-イル、1-メチル-1H-インダゾール-5-イル、3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルまたは1H-インドール-6-イルであり、R5は、1-メチルピペラジン、モルホリン、2, 6-ジメチルモルホリン、1-エチルピペラジン、N,N-ジメチルエタン-1, 2-ジアミン、2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン、(1-エチルピロリジン-2-イル)メタンアミン、4-メトキシベンゼンアミン、3-メトキシベンゼンアミン、2-メトキシベンゼンアミン、3, 5-ジメトキシベンゼンアミン、チオフェン-2-アミン、ジメチルアミン、ピリジン-3-アミン、メチルアミン、イソプロピルアミン、イソブチルアミン、ブチルアミン、4-メチルペンチルアミン、N, N-ジメチルプロパン-1, 3-ジアミン、シクロヘキシルメチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、1-イソプロピルピペラジン、ピロリジン、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン、1-メチルホモピペラジン、1-ベンジルピペラジン、1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン、1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン、2-(ピペラジン-1-イル)エタノール、1-ブチルピペラジン、N, N-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)エタンアミン、または4-メチルピペリジンである。
JP2012501923A 2009-03-27 2010-03-18 新規なヒドロキサメート誘導体、その作製方法、及びこれを含有する薬学的組成物 Expired - Fee Related JP5555868B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2009-0026578 2009-03-27
KR20090026578 2009-03-27
PCT/KR2010/001656 WO2010110545A2 (ko) 2009-03-27 2010-03-18 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012521982A JP2012521982A (ja) 2012-09-20
JP5555868B2 true JP5555868B2 (ja) 2014-07-23

Family

ID=42781631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012501923A Expired - Fee Related JP5555868B2 (ja) 2009-03-27 2010-03-18 新規なヒドロキサメート誘導体、その作製方法、及びこれを含有する薬学的組成物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8466161B2 (ja)
EP (1) EP2412706B1 (ja)
JP (1) JP5555868B2 (ja)
KR (1) KR101168801B1 (ja)
CN (1) CN102365270B (ja)
AU (1) AU2010229591B2 (ja)
BR (1) BRPI1007092B8 (ja)
CA (1) CA2754085C (ja)
ES (1) ES2525566T3 (ja)
MX (1) MX2011010065A (ja)
WO (1) WO2010110545A2 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103906732A (zh) * 2011-10-28 2014-07-02 株式会社钟根堂 用作hdac抑制剂的异羟肟酸酯衍生物以及包含所述衍生物的药物组合物
CN104582794A (zh) 2012-08-31 2015-04-29 诺瓦药品公司 用于治疗病毒性疾病的杂环基氨甲酰
WO2014178606A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
US9650379B2 (en) 2013-12-12 2017-05-16 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Azaindole derivatives as selective histone deacetylase (HDAC) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
TW201625620A (zh) * 2014-05-14 2016-07-16 美國科羅拉多州立大學 作為蛋白去乙醯酶抑制劑及雙蛋白去乙醯酶蛋白激酶抑制劑之雜環氧肟酸及其使用方法
PL3297992T3 (pl) * 2015-05-22 2020-07-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Heterocykloalkilowe związki pochodne jako selektywne inhibitory deacetylazy histonowej oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
KR102002581B1 (ko) * 2016-10-04 2019-07-22 주식회사 종근당 혈액암 치료를 위한 hdac 저해제 및 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물을 포함하는 약학적 조합물
US11046715B2 (en) 2016-11-29 2021-06-29 Xavier University Of Louisiana Boronic derivatives of hydroxamates as anticancer agents
US11548867B2 (en) 2017-07-19 2023-01-10 Idea Ya Biosciences, Inc. Amido compounds as AhR modulators
US10793551B2 (en) 2017-10-19 2020-10-06 Effector Therapeutics Inc. Benzimidazole-indole inhibitors of Mnk1 and Mnk2
KR102236356B1 (ko) * 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
CN109096272B (zh) * 2018-09-27 2021-04-02 沈阳药科大学 一种具有抗肿瘤活性的吲哚异羟肟酸类化合物及其应用
US11596612B1 (en) 2022-03-08 2023-03-07 PTC Innovations, LLC Topical anesthetics

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US771760A (en) 1902-07-12 1904-10-04 David M Balch Process of treating seaweed.
US5700811A (en) 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
IT1283637B1 (it) 1996-05-14 1998-04-23 Italfarmaco Spa Composti ad attivita' antinfiammatoria ed immunosoppressiva
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2002030879A2 (en) 2000-09-29 2002-04-18 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20070060614A1 (en) 2002-03-04 2007-03-15 Bacopoulos Nicholas G Methods of treating cancer with hdac inhibitors
TW200418806A (en) * 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
WO2004110989A1 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Bayer Pharmaceuticals Corporation N-hydroxy-7-(arylamino)heptanamide derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
MY144970A (en) * 2005-09-08 2011-11-30 S Bio Pte Ltd Heterocyclic compounds
CA2662937A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
KR100814098B1 (ko) * 2006-11-03 2008-03-14 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시 메틸옥트 ｎ-하이드록시엔아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물
CA2690192A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Gilead Colorado, Inc. Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2754085A1 (en) 2010-09-30
ES2525566T3 (es) 2014-12-26
CA2754085C (en) 2014-03-18
CN102365270B (zh) 2014-07-30
US8466161B2 (en) 2013-06-18
US20120028963A1 (en) 2012-02-02
AU2010229591A1 (en) 2011-10-20
MX2011010065A (es) 2011-10-10
WO2010110545A2 (ko) 2010-09-30
BRPI1007092A2 (pt) 2015-08-18
CN102365270A (zh) 2012-02-29
EP2412706B1 (en) 2014-10-29
BRPI1007092B8 (pt) 2022-07-26
KR20100108220A (ko) 2010-10-06
AU2010229591B2 (en) 2013-01-31
WO2010110545A3 (ko) 2011-03-24
KR101168801B1 (ko) 2012-07-25
EP2412706A4 (en) 2012-05-09
JP2012521982A (ja) 2012-09-20
EP2412706A2 (en) 2012-02-01
BRPI1007092B1 (pt) 2022-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5555868B2 (ja) 新規なヒドロキサメート誘導体、その作製方法、及びこれを含有する薬学的組成物
JP5607241B2 (ja) 新規ピリミジン誘導体
TW201120010A (en) Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
TW200307535A (en) Therapeutic agent for cancer
PT2046775E (pt) Derivados de n-(amino-heteroaril)-1h-indole-2-carboxamidas, sua preparação e sua aplicação em terapêutica
CN102574786A (zh) 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
CA2555712C (en) Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having substituted or unsubstituted amino group introduced therein
KR20080080216A (ko) Ｈ3 수용체 활성을 갖는 사이클로헥실 설폰아마이드 유도체
WO2010017051A1 (en) Novel phenylamino isonicotinamide compounds
CN105218532A (zh) 苯并三氮唑类化合物、制备方法和其医药用途
NZ524404A (en) Indole derivatives and their use as medicaments
JP2008516976A (ja) 抗増殖活性を有するインダンアミド
CN114685382A (zh) 具有HDACs抑制活性的喹唑啉-4-胺衍生物及其制备方法与用途
JP2006096739A (ja) 置換又は無置換アミノ基を導入した４−ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
JP2022550489A (ja) スルホ置換ビアリール化合物又はその塩並びにその調製方法及び使用
WO2018068357A1 (zh) 一类新型sirt2蛋白抑制剂及其在制药中的用途
WO2006106914A1 (ja) ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
JP2005537258A (ja) 新規アントラセン誘導体及び医薬品としてのその使用
JP2018503683A (ja) ピロールアミド系化合物、その製造方法、及び用途
JP2006306861A (ja) ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
CN103992311B (zh) Hedgehog信号通路抑制剂
WO2016107542A1 (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
TWI281396B (en) Compounds useful for the treatment of diseases
JP2006022073A (ja) フリルピリミジン誘導体又はその塩、及びその用途
JP2008133269A (ja) １，４−ベンゾチアジン−３−オン骨格又は３，４−ジヒドロキノリン−２−オン骨格を有する新規化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20130808

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130815

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20131022

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131202

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140227

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140407

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140502

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5555868

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees