KR20080080216A - Ｈ3 수용체 활성을 갖는 사이클로헥실 설폰아마이드 유도체 - Google Patents

Ｈ3 수용체 활성을 갖는 사이클로헥실 설폰아마이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008052845231-PCT00019
상기 식에서,
R1 내지 R3은 본원 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같다. 상기 화합물은 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

Ｈ3 수용체 활성을 갖는 사이클로헥실 설폰아마이드 유도체{CYCLOHEXYL SULFONAMIDE DERIVATIVES HAVING H3 RECEPTOR ACTIVITY}
본 발명은 신규한 사이클로헥실 설폰아마이드 유도체, 그의 제조방법, 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만증 및 다른 질환의 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008052845231-PCT00001
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 시아노알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3은
저급 알킬,
-(CH2)m-아릴(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, 상기 아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다),
-(CH2)n-헤테로아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, 상기 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다), 및
-NR4R5
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 시아노알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5는 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 시아노알킬,
비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐, 및
페닐 고리가 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 그룹으로 치환될 수도 있는 저급 페닐알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는
R4 및 R5가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 추가의 헤테로원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹을 임의로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, 또는 페닐 고리와 축합되고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 시아노, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카바모일 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환되며, 상기 페닐 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다.
화학식 I의 화합물은 히스타민 3 수용체(H3 수용체)에서 길항물질이고/이거나 역 작용물질이다.
히스타민(2-(4-이미다졸릴)에틸아민)은 신체, 예를 들어 위장관 전체를 통해 광범위하게 분포되는 아민성 신경전달물질들 중 하나이다(Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242). 히스타민은 위산 분비, 장 운동(Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185), 혈관운동 반응, 장 염증 반응 및 알러지 반응(Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133)과 같은 다양한 소화 병태생리학 사건을 조절한다. 포유동물의 뇌에서, 히스타민은 후방 기저 시상하부의 조면유두체핵에서 집중적으로 발견되는 히스타민성 세포체에서 합성된다. 그로부터, 상기 히스타민성 세포체는 다양한 뇌 부위로 투입된다(Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).
현재의 지식에 따르면, 히스타민은 CNS 및 말초 모두에서 4 개의 독특한 히스타민 수용체, 즉 히스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체를 통해 그의 모든 작용을 매개한다.
H3 수용체는 중추 신경계(CNS)에 우세하게 위치한다. 자가수용체인 H3 수용체는 히스타민성 뉴런으로부터의 히스타민의 합성 및 분비를 구조적으로 억제한다(Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). 이종수용체로서, H3 수용체는 또한 중추 신경계 및 말초 기관, 예를 들어 폐, 심혈관계 및 위장관 모두에서 다른 신경전달물질, 예를 들어 다른 것들 중에서도 특히 아세틸콜린, 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린의 방출을 조절한다(Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al., in The Histamine H3 Receptor(Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands). H3 수용체는 구조적으로 활성인데, 이는 외부 히스타민이 없을 때조차도 상기 수용체가 활기있게 활성화됨을 의미한다. 상기 H3 수용체와 같은 억제성 수용체의 경우에, 이러한 고유의 활성은 신경전달물질 방출의 긴장성 억제를 유발한다. 따라서 H3R 길항물질이 또한 외부 히스타민 영향을 차단하고 상기 수용체를 그의 구조적으로 활성인(억제성) 형태에서 중성 상태로 이동시키는 것 모두에 대해 역작용 활성을 가질 수 있음은 중요할 수 있다.
포유동물 CNS내 H3 수용체의 광범위한 분포는 상기 수용체의 생리학적 역할을 가리킨다. 따라서, 다양한 징후에서 신규 약물 개발 표적으로서 치료학적 가능성이 제안되었다.
길항물질, 역 작용물질, 작용물질 또는 부분작용물질로서 H3R 리간드의 투여는 뇌 및 말초에서 상기 히스타민 수준 또는 신경전달물질의 분비에 영향을 미칠 수 있으며 따라서 여러 질환의 치료에 유용할 수 있다. 상기와 같은 질환으로는 비만증(Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), 심혈관 질환, 예를 들어 급성 심근 경색, 치매 및 인지 장애, 예를 들어 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 알쯔하이머 병, 신경 질환, 예를 들어 정신분열증, 울증, 간질, 파킨슨병, 및 발작 또는 경련, 수면 장애, 기면증, 통증, 위장 장애, 전정 기능장애, 예를 들어 메니에 르 병, 약물 오용 및 멀미가 있다(Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
따라서 본 발명의 목적은 선택적인, 직접 작용하는 H3 수용체 길항물질 또는 역 작용물질을 제공하는 것이다. 상기와 같은 길항물질/역 작용물질은 특히 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에서 치료학적으로 활성인 물질로서 유용하다.
본원에서 "알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 그룹과 함께, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 1 내지 10의 분지되거나 직쇄인 1가의 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
"저급 알킬" 또는 "C1-C8-알킬"이란 용어는 단독으로 또는 함께, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지 쇄 알킬 그룹, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지 쇄 알킬 그룹 및 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지 쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 직쇄 및 분지된 C1-C8 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 이성체성 펜틸, 이성체성 헥실, 이성체성 헵틸 및 이성체성 옥틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
"사이클로알킬" 또는 "C3-C7-사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 7의 포화된 카보사이클릭 그룹, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다. 사이클로펜틸이 특히 바람직하다.
"저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C1-C7-사이클로알킬-C1-C8-알킬"이란 용어는 상기 저급 알킬 그룹의 수소 원자들 중 하나 이상이 사이클로알킬 그룹, 바람직하게는 사이클로프로필로 치환된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 저급 사이클로알킬알킬 그룹은 사이클로프로필메틸이다.
"알콕시"란 용어는 그룹 R'-O-를 지칭하며, 여기에서 R'는 저급 알킬이고 "저급 알킬"이란 용어는 앞서 주어진 의미를 갖는다. 저급 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, 2급 부톡시 및 3급 부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
"저급 알콕시알킬" 또는 "C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬"이란 용어는 상기 저급 알킬 그룹의 수소 원자들 중 하나 이상이 알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 저급 알콕시알킬 그룹 중에는 2-메톡시에틸 또는 3-메톡시프로필이 있다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-C8-알킬"이란 용어는 상기 저급 알킬 그룹의 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 할로겐화된 저급 알킬 그룹 중에는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이 있으며, 트라이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
"저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1-C8-알콕시"란 용어는 상기 저급 알콕시 그룹의 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은 저급 알콕시 그룹을 지칭한다. 바람직한 할로겐화된 저급 알킬 그룹 중에는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시가 있으며, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
"저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1-C8-알킬"이란 용어는 상기 저급 알킬 그룹의 수소 원자들 중 하나 이상이 하이드록시 그룹으로 치환된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹을 지칭한다. 저급 하이드록시알킬 그룹의 예는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
"저급 시아노알킬" 또는 "시아노-C1-C8-알킬"이란 용어는 상기 저급 알킬 그룹의 수소 원자들 중 하나 이상이 시아노 그룹으로 치환된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 저급 시아노알킬 그룹 중에는 시아노메틸 또는 시아노에틸이 있다.
"저급 알카노일"이란 용어는 그룹 -CO-R'-를 지칭하며, 여기에서 R'는 저급 알킬이고 상기 "저급 알킬"이란 용어는 앞서 주어진 의미를 갖는다. R'가 메틸인 그룹 -CO-R'가 바람직하며, 이는 아세틸 그룹을 의미한다.
"벤조일"이란 용어는 그룹 -CO-페닐을 지칭하며, 여기에서 상기 페닐 고리는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수도 있다.
"저급 알카노일아미노" 또는 "C1-C8-알카노일아미노"란 용어는 그룹 -NH-CO-R'-를 지칭하며, 여기에서 R'는 저급 알킬이고 상기 "저급 알킬"이란 용어는 앞서 주어진 의미를 갖는다. R'가 메틸인 그룹 -NH-CO-R'가 바람직하며, 이는 아세틸아미노를 의미한다.
"알킬설포닐" 또는 "저급 알킬설포닐"이란 용어는 그룹 R'-S(O)2-를 지칭하며, 여기에서 R'는 저급 알킬이고 상기 "저급 알킬"이란 용어는 앞서 주어진 의미를 갖는다. 알킬설포닐 그룹의 예는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.
"아릴"이란 용어는 하나의 개별적인 고리, 또는 하나 이상의 고리가 성질상 방향족인 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 1 가의 방향족 카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 바람직한 "아릴" 그룹은 페닐 또는 나프틸 그룹이고, 보다 바람직하게는 "아릴"은 페닐 그룹을 지칭한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 원자를 포함하는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 그룹의 예는 퓨릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 및 피롤릴이다. 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴이 특히 바람직하다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 원자를 포함할 수 있는 포화 또는 부분 불포화된 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 티아다이아졸리디닐, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 및 티오모폴리닐이 있다. 바람직한 헤테로사이클릴 그룹은 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이다.
"질소, 산소 및 황 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다"란 용어는 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 함유할 수 있는 N-헤테로사이클릭 고리를 지칭하며, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐 또는 아제파닐이 있다. "설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹을 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리"는 -S(O)- 그룹 또는 -SO2- 그룹을 함유하는 N-헤테로사이클릭 고리, 예를 들어 1-옥소티오모폴리닐 또는 1,1-다이옥소티오모폴리닐을 의미한다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 시아노, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카바모일 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹에 의해 치환될 수도 있다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 또한 페닐 고리와 축합될 수 있으며, 상기 페닐 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹에 의해 치환된다. 상기와 같은 축합된 헤테로사이클릭 고리의 예는 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린 또는 1,3-다이하이드로아이소인돌이다.
"옥소"란 용어는 상기 헤테로사이클릭 고리의 C-원자가 =O에 의해 치환될 수도 있음을 의미하며, 따라서 이는 상기 헤테로사이클릭 고리가 하나 이상의 카보닐(-CO-) 그룹을 함유함을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 성질 및 생물학적 유효성을 유지하는 염을 지칭한다. 상기 염은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산, 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 형성된다. 또한 상기 염을 상기 유리산에 무기 염기 또는 유기 염기를 가하여 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염에는 비 제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등이 있다. 유기 염기로부터 유도되는 염으로는 비 제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 천연의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환상 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아이소프로필아민, 트라이메틸-아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 쯔비터 이온의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
상기 화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다. 상기 용매화는 제조 공정 중에 수행되거나, 또는 예를 들어 초기에 무수성인 화학식 I 화합물의 흡습성의 결과로서 상기 용매화가 일어날 수 있다(수화). 약학적으로 허용가능한 염이란 용어는 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"이성체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 성질 또는 결합 순서, 또는 원자들의 공간 배열이 상이한 화합물이다. 원자들의 공간 배열이 상이한 이성체를 "입체이성체"라 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성체를 "부분입체이성질체"라 칭하고 겹치지 않는 거울상인 입체이성체를 "거울상 이성질체", 또는 때때로 광학 이성질체라 칭한다. 4 개의 동일하지 않은 치환체들에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라 칭한다.
상세히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008052845231-PCT00002
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 시아노알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3은
저급 알킬,
-(CH2)m-아릴(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, 상기 아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다),
-(CH2)n-헤테로아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, 상기 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다), 및
-NR4R5
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 시아노알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5는 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 시아노알킬,
비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐, 및
페닐 고리가 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 그룹으로 치환될 수도 있는 저급 페닐알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는
R4 및 R5가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 추가의 헤테로원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹을 임의로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, 또는 페닐 고리와 축합되되, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 시아노, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카바모일 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환되며, 상기 페닐 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다.
R3이 저급 알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R3이 C3-C8-알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하고, R3이 프로필 또는 아이소프로필인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R3이
-(CH2)m-아릴(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, 상기 아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다), 및
-(CH2)n-헤테로아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, 상기 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다)
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
상기 그룹 중에서, R3이 -(CH2)m-아릴(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, 상기 아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이다)인 화합물이 바람직하다.
R3이 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R3이 2-메틸페닐, 2,4,6-트라이메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 3,4,5-트라이플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이메톡시페닐, 3,4-다이메톡시페닐, 2,5-다이메톡시페닐, 3-트라이메톡시페닐, 4-트라이플루오로메틸-페닐, 4-트라이플루오로메톡시페닐, 4-아세틸페닐, 4-아세틸아미노페닐 및 4-메탄-설포닐페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 또 다른 그룹은 R3이 -(CH2)n-헤테로아릴인 화합물(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, 상기 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다)이다.
R3이 -(CH2)n-헤테로아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, 헤테로아릴은 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 상기 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다)인 것이 보다 바람직하다. n이 0인 것이 보다 더 바람직하다.
R3이 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 상기 헤테로아릴 그룹의 예는 6-클로로피리딘-3-일, 티에닐, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-일, 2,4-다이메틸티아졸-5-일, 5-클로로-티엔-2-일, 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 5-브로모-6-클로로-피리딘-3-일, 3-브로모-5-클로로-티엔-2-일, 4-브로모-5-클로로-티엔-2-일, 5-브로모-피리딘-3-일, 2,3-다이메틸-3H-이미다졸-4-일 및 5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일을 포함한다.
R3이 비치환되거나 할로겐, 바람직하게는 클로로로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 추가로 바람직한 화합물은 R3이 -NR4R5인 화합물로서,
여기에서,
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 시아노알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5는 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 시아노알킬,
비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐, 및
페닐 고리가 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 그룹으로 치환될 수도 있는 저급 페닐알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
특히 바람직한 화합물은 R3이 -NR4R5이고, 여기에서 R4 및 R5는 저급 알킬이다. 가장 바람직하게는 R4 및 R5는 메틸이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 R1이 저급 알킬 또는 사이클로알킬인 화합물이 바람직하다.
R1이 저급 알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하며, R1이 아이소프로필 또는 3급-부틸인 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하며, R1이 사이클로펜틸 또는 사이클로부틸인 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 저급 사이클로알킬알킬 또는 테트라하이드로피라닐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 바람직하게는 저급 사이클로알킬알킬은 사이클로프로필메틸이다.
또한, R2가 수소, 저급 알킬 및 저급 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 그룹은 R2가 수소인 화합물이다.
R2가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하며, R2가 메틸 또는 아이소프로필인 화합물이 특히 바람직하다. R2가 아이소프로필인 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 그룹은 R2가 저급 사이클로알킬알킬인 화합물이다. R2가 사이클로프로필메틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물들은 하기와 같다:
N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실프로판-1-설폰아마이드,
N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실프로판-2-설폰아마이드,
N'-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-N,N-다이메틸설파미드,
N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-2-메틸벤젠-설폰아마이드,
2-플루오로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
4-플루오로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
4-시아노-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-4-메톡시벤젠-설폰아마이드,
N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-3-메톡시벤젠-설폰아마이드,
4-플루오로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-2-메틸벤젠-설폰아마이드,
1-(3-플루오로페닐)-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-메탄설폰아마이드,
2,4-다이플루오로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-2,4,6-트라이메틸벤젠-설폰아마이드,
3-클로로-4-플루오로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-2,4-다이메톡시벤젠-설폰아마이드,
N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-2,5-다이메톡시벤젠-설폰아마이드,
N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-3,4-다이메톡시벤젠-설폰아마이드,
N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-4-(트라이플루오로메틸)벤젠-설폰아마이드,
2,4-다이클로로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
3,4-다이클로로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
N-시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실프로판-2-설폰아마이드,
N-시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-2,4,6-트라이메틸벤젠-설폰아마이드,
3-클로로-4-플루오로-N-시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
2,4-다이클로로-N-시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
3,4-다이클로로-N-시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
3,4,5-트라이플루오로-N-시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
5-플루오로-N-시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-2-메틸벤젠-설폰아마이드,
4-클로로-2-플루오로-N-시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
2-클로로-N-시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠설폰아마이드,
3,4-다이플루오로-N-시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
N-시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-1-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]메탄설폰아마이드,
N-시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-1-[4-(트라이플루오로메틸)-페닐]메탄설폰아마이드,
1-(3,4-다이클로로페닐)-N-시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-메탄설폰아마이드,
2-시아노-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-4-(트라이플루오로메톡시)-벤젠설폰아마이드,
3,4,5-트라이플루오로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
5-플루오로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-2-메틸벤젠-설폰아마이드,
4-클로로-2-플루오로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
4-클로로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
2-클로로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
4-acetyl-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
3,4-다이플루오로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-1-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]메탄설폰아마이드,
N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-1-[4-(트라이플루오로메틸)-페닐]메탄설폰아마이드,
1-(3,4-다이클로로페닐)-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-메탄설폰아마이드,
3-시아노-4-플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
N-트랜스-4-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실설파모일]-페닐-아세트아마이드,
N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메탄설포닐-벤젠설폰아마이드,
6-클로로-피리딘-3-설폰산 [트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드,
2,4-다이플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4,6,N-테트라메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-4-플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
3,4-다이클로로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아마이드,
2-시아노-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
4-시아노-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아마이드,
3-시아노-4-플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드,
2,4-다이플루오로-N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-4-플루오로-N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
2-시아노-N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
3-시아노-4-플루오로-N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
N-(4-아이소프로필-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-설파모일-페닐)-아세트아마이드,
6-클로로-피리딘-3-설폰산 아이소프로필-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드,
N-사이클로프로필메틸-2,4-다이플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-N-사이클로프로필메틸-4-플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
3,4-다이클로로-N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
2-시아노-N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
4-아세틸-N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
4-시아노-N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드
3-시아노-N-사이클로프로필메틸-4-플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메탄설포닐-벤젠설폰아마이드,
6-클로로-피리딘-3-설폰산 사이클로프로필메틸-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드,
트랜스-3-클로로-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로-메틸-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
트랜스-4-아세틸-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스-4-시아노-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스-3-시아노-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메탄설포닐-벤젠설폰아마이드,
트랜스-6-클로로-피리딘-3-설폰산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드,
트랜스-3-클로로-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
트랜스-2-시아노-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
트랜스-4-아세틸-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스-4-시아노-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스-3-시아노-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-4-[4-(4-사이클로-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실-설파모일]-페닐-아세트아마이드,
트랜스-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메탄-설포닐-벤젠설폰-아마이드,
트랜스-6-클로로-피리딘-3-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-N-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-시아노-벤젠설폰아마이드,
트랜스-티오펜-2-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-5-브로모-6-클로로-피리딘-3-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-4-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-5-브로모-피리딘-3-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-설폰산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설폰산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-4-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-2,3-다이메틸-3H-이미다졸-4-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-5-브로모-6-클로로-피리딘-3-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-4-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-티오펜-2-설폰산 [4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-설폰산 [4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메톡시-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-2,4-다이플루오로-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4,6-트라이메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-3-클로로-4-플루오로-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
트랜스-3,4-다이클로로-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-2-시아노-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
트랜스-4-아세틸-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-4-시아노-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-3-시아노-4-플루오로-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-4-[[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-설파모일]-페닐-아세트아마이드,
트랜스-6-클로로-피리딘-3-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
트랜스)-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
트랜스-2,4-다이플루오로-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰아마이드,
트랜스-3-클로로-4-플루오로-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
트랜스-3,4-다이클로로-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
트랜스-4-아세틸-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-4-시아노-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-4-[[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-(2-메톡시-에틸)-설파모일]-페닐-아세트아마이드,
트랜스-6-클로로-피리딘-3-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-(2-메톡시-에틸)-아마이드,
트랜스-4-시아노-N-[4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스-4-시아노-N-4-[4-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페라진-1-카보닐]-사이클로헥실-벤젠설폰아마이드 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
하기의 화합물들이 특히 바람직하다:
N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-2-메틸벤젠-설폰아마이드,
4-시아노-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
4-플루오로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-2-메틸벤젠-설폰아마이드,
1-(3-플루오로페닐)-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-메탄설폰아마이드,
N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실-2,4,6-트라이메틸벤젠-설폰아마이드,
2,4-다이클로로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
2-클로로-N-트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실벤젠-설폰아마이드,
3-클로로-4-플루오로-N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드,
N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰아마이드,
N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
트랜스-4-시아노-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스-4-시아노-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스-3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4,6-트라이메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드,
트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰아마이드 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 하기 정의된 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008052845231-PCT00003
상기 식에서,
R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 시아노알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3은
저급 알킬,
-(CH2)m-아릴(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, 상기 아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다),
-(CH2)n-헤테로아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, 상기 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다), 및
-NR4R5
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 시아노알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5는 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 시아노알킬,
비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐, 및
페닐 고리가 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 그룹으로 치환될 수도 있는 저급 페닐알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는
R4 및 R5가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 추가의 헤테로원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹을 임의로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, 또는 페닐 고리와 축합되되, 상기 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 시아노, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카바모일 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환되며, 상기 페닐 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다.
더욱 또한, 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 염과 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터가 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시태양을 구성한다.
화학식 I의 화합물은 산, 예를 들어 통상적인 약학적으로 허용가능한 산과의 산 부가염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 살리실레이트, 설페이트, 피루베이트, 시트레이트, 락테이트, 만델레이트, 타타레이트, 및 메탄설포네이트를 형성한다. 하이드로클로라이드 염이 바람직하다. 또한 화학식 I 화합물의 용매화물 및 수화물 및 그의 염이 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체, 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 광학적으로 활성인 형태들을 상기 라세미체의 분리, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용출제를 사용하는 크로마토그래피)에 의해 획득할 수 있다. 본 발명은 이들 모든 형태를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 작용기들로 유도체화하여 생체 내에서 다시 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 알 것이다. 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성시킬 수 있는 생리적으로 허용 가능하고 대사 불안정한 유도체들도 또한 본 발명의 범위 내에 든다.
본 발명의 추가의 태양은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 화합물의 제조 방법이며, 상기 방법은
하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에서 하기 화학식 III의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하고, 선택적으로는 상기 화학식 IA의 화합물을 알킬화하여 화학식 IB의 화합물을 수득하고, 경우에 따라 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴을 포함한다:
Figure 112008052845231-PCT00004
상기 식에서, R1은 앞서 본원에서 정의한 바와 같다.
Figure 112008052845231-PCT00005
상기 식에서, R3은 앞서 본원에서 정의한 바와 같다.
Figure 112008052845231-PCT00006
상기 식에서, R2는 수소이다.
Figure 112008052845231-PCT00007
상기 식에서, R2는 수소를 제외한 앞서 본원에서 정의한 바와 같다.
본원에서 "알킬화"란 예를 들어 화학식 IA의 화합물을 커플링제, 바람직하게는 포스포란, 예를 들어 시아노메틸렌트라이-n-부틸포스포란의 존재하에서 적합한 알코올과 반응시킴을 의미한다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 연속적이거나 수렴된 합성 경로로 제조할 수 있다. 본 발명의 합성을 하기 반응식에 나타낸다. 상기 반응 및 생성되는 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 하기의 과정 설명에 사용된 치환체 및 지수들은 달리 나타내지 않는 한 앞서 본원에 제공된 의미를 갖는다. 보다 상세하게, 화학식 I의 화합물을 하기 제공된 방법, 실시예에 제공된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 개별적 인 반응 단계들에 적합한 반응 조건들은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
출발 물질은 상업적으로 입수하거나 또는 하기 제공된 방법과 유사한 방법에 의해, 본원 상세한 설명 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 개시된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 과정에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008052845231-PCT00008
a) 4-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥산카복실산(화합물 IV)(시스 또는 트랜스)은 상업적으로 입수할 수 있으며 후속적으로 문헌에 개시된 방법에 따라 산 작용기를 개질시킬 수 있고, 상기 과정은 당해 분야에 공지되어 있다(상기와 같은 반응에 영향을 미치는 문헌에 개시된 반응 조건들에 대해서 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조하시오). 그러나, 본 발명자들은 상기 화합물 IV의 산 작용기를, 커플링제를 사용하여 치환된 피페라진(화합물 V)(상업적으로 입수할 수 있거나 또는 경우에 따라 참고문헌에 개시된 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 입수할 수 있다)과의 아마이드 커플링을 통해 변환시키는 것이 편리함을 발견하였다. 상기 반응을 용매 및 염기의 존재 또는 부재 하에서 수행할 수 있다. 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없으나, 단 상기 용매는 연루된 반응 또는 시약에 불리한 영향을 미치지 않아야 하며 상기 시약을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예로는 다이메틸포름아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥산 등이 있다. 상기 단계에 사용되는 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없으며 상기 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에서도 동등하게 사용할 수 있다. 상기와 같은 염기의 예로는 NEt3 또는 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA) 등이 있다. 상기 단계에 사용되는 커플링 시약의 성질에 대한 특별한 제한은 없으며 상기 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 커플링 시약을 여기에서도 동등하게 사용할 수 있다. 상기와 같은 커플링제의 예로는 N,N-카보닐다이이미다졸(CDI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸 로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등이 있다. 상기 반응을 광범위한 온도에 걸쳐 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 상기 반응을 주변 온도에서 환류 온도로 가열하면서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 필요한 시간도 또한 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로 0.5 시간 내지 수 일의 기간이면 화합물 VI를 수득하기에 충분할 것이다.
b) 화합물 VI의 보호 그룹의 제거는 문헌에 개시된 방법에 따라 다양한 조건 하에서 수행할 수 있으며, 상기 과정은 당해 분야에 공지되어 있다(상기와 같은 반응에 영향을 미치는 문헌에 개시된 반응 조건들에 대해서 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조하시오). 그러나, 본 발명자들은 Boc-보호 그룹을 용매의 존재 또는 부재 하에서 산성 조건 하에 절단하여 중간체 아민 II을 입수하는 것이 편리함을 발견하였다. 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없으나, 단 상기 용매는 연루된 반응 또는 시약에 불리한 영향을 미치지 않아야 하며 상기 시약을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예로는 다이옥산, THF, 물 등이 있다. 상기 단계에 사용되는 산의 성질에 대한 특별한 제한은 없으며 상기 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산을 여기에서도 동등하게 사 용할 수 있다. 상기와 같은 산의 예로는 HCl, 아세트산 등이 있다. 상기 반응을 광범위한 온도에 걸쳐 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상기 반응을 주변 온도에서 환류 온도로 가열하면서 수행하는 것이 편리함을 발견하였다. 상기 반응에 필요한 시간도 또한 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5 시간 내지 수 일의 기간이면 상기 중간체 아민을 제공하기에 충분할 것이다.
중간체 아민 II와 설포닐 클로라이드 III의 커플링은 문헌에 광범위하게 개시되어 있으며 상기 과정은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다(상기와 같은 반응에 영향을 미치는 문헌에 개시된 반응 조건들에 대해서 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조하시오). 상기 각 아민을 편의상 설포닐 클로라이드(상업적으로 입수할 수 있거나 또는 경우에 따라 참고문헌에 개시된 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 입수할 수 있다)와의 커플링을 통해 각각의 설폰아마이드로 변환시킬 수 있다. 상기 반응을 다이클로로메탄(DCM)과 같은 용매 중에서 염기의 존재 하에 수행하는 것이 편리하다. 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없으나, 단 상기 용매는 연루된 반응 또는 시약에 불리한 영향을 미치지 않아야 하며 상기 시약을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예로는 다이클로로메탄(DCM), 다이옥산, THF 등이 있다. 상기 단계에 사용되는 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없으며 상기 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에서도 동등하게 사용할 수 있다. 상기와 같은 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA) 등이 있다. 상기 반응을 광범위한 온도에 걸쳐 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상기 반응을 주변 온도에서 환류 온도로 가열하면서 수행하는 것이 편리함을 발견하였다. 상기 반응에 필요한 시간도 또한 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5 시간 내지 수 일의 기간이면 설폰아마이드 유도체 IA(R2=H)를 수득하기에 충분할 것이다.
상기 생성되는 화학식 IA(R2=H)의 화합물은 본 발명의 화합물이며 목적하는 생성물일 수 있다. 다르게는, 적합한 조건 하에서 설폰아마이드의 알킬화와 같은 연속적인 반응에 적용할 수도 있다. 상기와 같은 변환을 수행하기 위한 문헌에 공지된 다양한 반응 조건들이 존재한다. 그러나, 설폰 아마이드 IA(R2 = H)를, 포스포란과 같은 커플링 시약의 존재 하에서 적합한 알콜과의 반응에 의해 설폰아마이드 IA(R2 = H)를 설폰아마이드 IB(R2 = 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 시아노알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)로 전환시키는 것(THL 2002, 43, 2187-2190으로부터 적용)이 편리하다. 상기 반응을 용매의 존재 또는 부재 하에서 수행할 수 있다. 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없으나, 단 상기 용매는 연루된 반응 또는 시약에 불리한 영향을 미치지 않아야 하며 상기 시약을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예로는 톨루엔 등이 있다. 반응에 영향을 미치지 않는 한, 상기 단계에 사용되는 포스포란의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 상기 반응을 광범위한 온도에 걸쳐 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 본 발명자들은 상기 반응을 주변 온도에서 환류 온도로 가열하면서 수행하는 것이 편리함을 발견하였다. 상기 반응에 필요한 시간도 또한 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5 시간 내지 수 일의 기간이면 대개 설폰아마이드 IB(R2 = 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 시아노알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 수득하기에 충분할 것이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본원에서, 'H3 수용체의 조절과 관련된 질병'이란 표현은 H3 수용체의 조절에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 질병을 의미한다. 상기와 같은 질병은 비만증, 대사 증후군(증후군 X), 신경병, 예를 들어 알쯔하이머병, 치매, 연령 관련된 기억력 장애, 약한 인지 장애, 인지 결함, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발성 경화증, 발작, 현기증, 정신분열증, 울증, 중독, 멀미 및 수면 장애, 예를 들어 기면증, 및 다른 질병, 예를 들어 천식, 알러지, 알러지 유발된 기도 반응, 울혈, 만성 폐쇄성 폐 질병 및 위장 장애를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
바람직한 태양에서, 'H3 수용체의 조절과 관련된 질병'이란 표현은 비만증, 대사 증후군(증후군 X) 및 다른 식이 장애에 관한 것이며, 비만증이 특히 바람직하다.
따라서 본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 비만증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 바람직하다.
본 발명은 또한 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 화합물의 용도에 관한 것이다. 비만증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 화합물의 용도가 바람직하다.
더욱 또한, 본 발명은 리파제 억제제(특히 여기에서 상기 리파제 억제제는 오를리스타트이다)로도 또한 치료 중인 환자의 비만증의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 목적은, 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을, 비만증 또는 식이 장애의 치료를 위한 치료 유효량의 다른 약물과 함께 투여하여 함께 유효한 효과를 제공하도록 함을 포함하는 비만증 및 비만증 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 적합한 다른 약물로는 비제한적으로 식욕감퇴제, 리파제 억제제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 체지방 대사를 자극하는 작용제가 있다. 상기 작용제들의 조합 또는 연합은 별도, 연속 또는 동시 투여를 포함할 수 있다.
"리파제 억제제"란 용어는 리파제, 예를 들어 위 및 췌장 리파제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예를 들어 미국 특허 제 4,598,089 호에 개시된 바와 같은 오를리스타트 및 립스타틴이 리파제의 잠재적 억제제이다. 립스타틴은 미생물 기원의 천연 생성물이며 오를리스타트는 립스타틴의 수소화의 결과물이다. 다른 리파제 억제제로는 판클리신으로서 통상적으로 지칭되는 화합물 부류가 있다. 판클리신은 오를리스타트의 동족체이다(Mutoh et al, 1994). "리파제 억제제"란 용어는 또한 예를 들어 국제 특허 출원 WO 99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)에 개시된 중합체 결합된 리파제 억제제를 지칭한다. 이들 중합체는 리파제를 억제하는 하나 이상의 그룹으로 치환된 것을 특징으로 한다. "리파제 억제제"란 용어는 또한 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "리파제 억제제"란 용어는 바람직하게는 테트라하이드로립스타틴을 지칭한다. 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료 유효량의 테트라하이드로립스타틴과 함께 투여하는 것이 특히 바람직하다.
테트라하이드로립스타틴(오를리스타트)은 비만증 및 고지질혈증의 억제 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다. 오를리스타트의 제조 방법을 또한 개시하는, 1986년 7월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,598,089 호, 및 적합한 약학 조성물을 개시하는 미국 특허 제 6,004,996 호를 참조하시오. 추가의 적합한 약학 조성물들이 예를 들어 국제 특허 출원 WO 00/09122 및 WO 00/09123에 개시되어 있다. 오를리스타트의 제조를 위한 추가적인 방법이 유럽 특허 출원 공보 제 0 185 359, 0 189 577, 0 443 449 및 0 524 495에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 식욕감퇴제로는 APD356, 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 악소킨, 벤즈페타민, 부프로피온, 클로펜터민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로르터민, CP945598, 사이클렉세드린, CYT009-GhrQb, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 다이에틸프로피온, 다이페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 푸르푸릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레보파세토페란, 마진돌, 메페노렉스, 메트암페프라몬, 메트암페타민, 메트렐렙틴, 노르슈도에페드린, 펜토렉스, 펜다이메트라진, 펜메트라진, 펜터민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스, 리모나반트, 시부트라민, SLV319, SNAP 7941, SR147778(Surinabant), 스테로이드성 식물 추출물(예: P57) 및 TM30338 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
가장 바람직한 식욕감퇴제는 시부트라민, 리모나반트 및 펜터민이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 선택적인 세로토닌 재흡수 억제 제로는 플루옥세틴, 플루복사민, 파르옥세틴 및 세트랄린, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 있다.
체지방의 대사를 자극하는 적합한 작용제로는 비 제한적으로 성장 호르몬 작용물질(예를 들어 AOD-9604)이 있다.
리파제 억제제, 식욕감퇴제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제, 및 체지방의 대사를 자극하는 작용제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물로도 또한 치료 중인 환자의 비만증을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
리파제 억제제, 바람직하게는 테트라하이드로립스타틴으로도 또한 치료 중인 환자의 비만증을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료 유효량의 리파제 억제제(특히, 상기 리파제 억제제는 테트라하이드로립스타틴이다)와 함께 투여함을 포함하는, 인간의 II형 당뇨병(비 인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM))의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 화학식 I에 따른 화합물과 리파제 억제제, 특히 테트라하이드로립스타틴의 동시, 별도 또는 연속 투여를 위한 상술한 바와 같은 방법이다.
추가의 바람직한 목적은 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료 유효량의 항당뇨 제제와 함께 또는 연합하여 투여함을 포함하는, 인간의 II형 당뇨병(비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM))의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
"항당뇨 제제"란 용어는 1) PPARγ 작용물질, 예를 들어 피오글리타존(액토스) 또는 로시글리타존(아반디아) 등; 2) 바이구아나이드, 예를 들어 메트포르민(글루코파지) 등; 3) 설포닐유레아, 예를 들어 글리벤클라미드, 글리메피라이드(아마릴), 글리피자이드(글루코트롤), 글리부라이드(다이아베타) 등; 4) 비설포닐유레아, 예를 들어 나테글리나이드(스타릭스), 레파글리미드(프란딘) 등; 5) PPARα/γ 작용물질, 예를 들어 GW-2331 등; 6) DPP-IV-억제제, 예를 들어 LAF-237(빌다글립틴), MK-0431, BMS-477118(삭사글립틴) 또는 GSK23A 등; 7) 글루코키나제 활성제, 예를 들어 WO 00/58293 A1에 개시된 화합물 등; 8) α-글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카보스(프레코스) 또는 미글리톨(글리셋) 등으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물을 지칭한다.
또한 본 발명의 목적은 화학식 I에 따른 화합물 및 치료 유효량의 항당뇨 제제의 동시, 별도 또는 연속 투여를 위한 상술한 바와 같은 방법이다.
항당뇨 제제로도 또한 치료중인 환자의 II형 당뇨병의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료 유효량의 지질 강하제와 함께 투여함을 포함하는 인간의 이상지질혈증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
"지질 강하제"란 용어는 1) 담즙산 격리제, 예를 들어 콜레스티라민(퀘스트란), 콜레스티폴(콜레스티드) 등; 2) HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어 아토바스타틴(리피터), 세리바스타틴(바이콜), 플루바스타틴(레스콜), 프라바스타틴(프라 바콜), 심바스타틴(조코어) 등; 3) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 에제티미브 등; 4) CETP 억제제, 예를 들어 토세트라피브, JTT 705 등; 5) PPARα-작용물질, 예를 들어 베클로피브레이트, 젬피브로질(로피드), 페노피브레이트(리피딜), 벤자피브레이트(벤자리프) 등; 6) 지단백질 합성 억제제, 예를 들어 니아신 등; 및 7) 니아신 수용체 작용물질, 예를 들어 니코틴산 등으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물을 지칭한다.
또한 본 발명의 목적은 화학식 I에 따른 화합물 및 치료 유효량의 지질 강하제의 동시, 별도 또는 연속 투여를 위한 상술한 바와 같은 방법이다.
지질 강하제로도 또한 치료중인 환자의 이상지질혈증의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료 유효량의 항고혈압 제제와 함께 투여함을 포함하는 인간의 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
"항고혈압 제제" 또는 "혈압 강하제"란 용어는 1) 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 예를 들어 베나제프릴(로텐신), 카프토프릴(카포텐), 에날라프릴(바소텍), 포시노프릴(모노프릴), 리시노프릴(프리니빌, 제스트릴), 모엑시프릴(유니바스크), 페린도프릴(코베슘), 퀴나프릴(아큐프릴), 라미프릴(알타세), 트란돌라프릴(마비크) 등; 2) 안지오텐신 II 수용체 길항물질, 예를 들어 칸데사탄(아타칸드), 에프로사탄(테베텐), 이르베사탄(아바프로), 로사탄(코자르), 텔미사탄(미카디스크), 발사탄(다이오반) 등; 3) 아드레날린 작용성 차단제(말초 또는 중추), 예 를 들어 베타아드레날린 작용성 차단제, 예를 들어 아세부톨롤(세크트롤), 아테놀롤(테노민), 베탁솔롤(케를론), 비소프롤롤(제베타), 카베올롤(카트롤), 메토프롤롤(로프레솔; 토프롤-XL), 나돌롤(코르가드), 펜부톨롤(레바톨), 핀돌롤(비스켄), 프로프라놀롤(인데랄), 티몰롤(블록카드렌) 등; 알파/베타 아드레날린 작용성 차단제, 예를 들어 카베딜롤(코레그), 라베탈롤(노르모딘) 등; 알파-1 아드레날린 작용성 차단제, 예를 들어 프라조신(미니프레스), 독사조신(카듀라), 테라조신(히트린), 페녹시벤자민(다이벤질린) 등; 말초 아드레날린 작용성-신경 차단제, 예를 들어 구아나드렐(하이로렐), 구아네티딘(이스멜린), 레세르핀(세르파실) 등; 알파-2 아드레날린 작용성 차단제, 예를 들어 a-메틸도파(알도메트), 클로니딘(카타프레스), 구아나벤즈(위텐신), 구안파신(테넥스) 등; 4) 혈관 확장제(혈관확장제), 예를 들어 하이드랄라진(아프레솔린), 미녹시딜(로니트렌), 클로니딘(카타프레스) 등; 5) 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 암로디핀(노르바스크), 펠로디핀(플렌딜), 이스라디핀(다이나서크), 니카르디핀(카딘 sr), 니페디핀(프로카디아, 아달라트), 니솔디핀(슐라), 딜티아젬(카디젬), 베라파밀(아이소프틸) 등; 6) 이뇨제, 예를 들어 티아지드 및 티아지드 유사제, 예를 들어 하이드로클로로티아지드(하이드로다이유릴, 마이크로지드), 클로로티아지드(다이유릴), 클로르탈리돈(하이그로톤), 인다파미드(로졸), 메톨라존(마이크록스) 등; 고리 이뇨제, 예를 들어 부메타니드(부멕스) 및 퓨로세미드(라식스), 에타크린산(에데크린), 토르세미드(데마덱스) 등; 칼륨-보존성 이뇨제, 예를 들어 아밀로라이드(미다모어), 트라이암테렌(다이레늄), 스피로노락톤(알닥톤) 및 티아메니딘(심코어) 등; 7) 타이로신 하이드록실라제 억제제, 예를 들어 메티로신(뎀세르) 등; 8) 중성 엔도펩티다제 억제제, 예를 들어 BMS-186716(오마파트릴라트), UK-79300(칸독사트릴), 에카도트릴(시노르판), BP-1137(파시도트릴), UK-79300(삼파트릴라트) 등; 및 9) 엔도텔린 길항물질, 예를 들어 테조센탄(RO0610612), A308165 등을 지칭한다.
또한 본 발명의 목적은 화학식 I에 따른 화합물 및 치료 유효량의 항고혈압 제제의 동시, 별도 또는 연속 투여를 위한 상술한 바와 같은 방법이다.
항고혈압 제제로도 또한 치료중인 환자의 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
상술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 가치있는 약리학적 성질을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 양호한 히스타민 3 수용체(H3R) 길항물질 및/또는 역 작용물질인 것으로 밝혀졌다.
하기의 시험을 화학식 I 화합물의 활성을 측정하기 위해서 수행하였다.
3 H-(R)α- 메틸히스타민과의 결합 분석
포화 결합 실험을 문헌[Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H.(2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218]에 개시된 바와 같이 제조된 HR3-CHO 멤브레인을 사용하여 수행하였다.
적합한 양의 멤브레인(60 내지 80 ㎍ 단백질/웰)을 증가하는 농도의 3H(R)α-메틸히스타민 다이-하이드로클로라이드(0.10 내지 10 nM)와 함께 배양하였다. 비 특이적 결합을 200 배 과잉의 저온 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이 드(500 nM 최종 농도)를 사용하여 측정하였다. 상기 배양을 실온에서 수행하였다(3 시간 동안 깊은-웰 플레이트에서 진탕하면서). 각 웰의 최종 부피는 250 ㎕이었다. 상기 배양에 이어서 GF/B 필터(2 시간 동안 200 rpm에서 진탕하면서 트리스 50 mM 중의 0.5% PEI 100 ㎕로 예비 함침시킨 것)상에서 고속 여과를 수행하였다. 상기 여과는 세포-수확기를 사용하여 수행하였으며, 이어서 상기 필터 플레이트를 0.5M NaCl을 함유하는 빙냉 세척 완충액으로 5 회 세척하였다. 수확 후에, 상기 플레이트를 55 ℃에서 60 분간 건조시키고, 이어서 섬광 유체(Microscint 40, 각 웰 중에 40 마이크롤)를 가하였으며, 상기 필터 상의 방사능의 양을, 실온에서 200 rpm에서 2 시간 동안 상기 플레이트를 진탕시킨 후에 팩카드(Packard) 탑-카운터에서 측정하였다.
결합 완충액: 50 mM 트리스-HCl pH 7.4 및 5 mM MgCl2 x 6 H2O pH 7.4. 세척 완충액: 50 mM 트리스-HCl pH 7.4 및 5 mM MgCl2 x 6H2O 및 0.5M NaCl pH 7.4.
12 개의 증가하는 농도(10 μM 내지 0.3 nM 범위)의 소정의 화합물에 대한 H3R 역 작용물질의 친화성에 대한 간접적인 측정은 항상 인간 HR3-CHO 세포 주의 멤브레인을 사용하여 경쟁적 결합 실험에서 시험하였다. 적합한 양의 단백질, 예를 들어 Kd에서 대략 500 cpm 결합의 RAMH를 3H(R)α-메틸히스타민의 존재 하에 96-웰 플레이트에서 250 ㎕ 최종 부피로 실온에서 1 시간 동안 배양하였다(1 nM 최종 농도 = Kd). 비 특이적 결합을 200 배 과잉의 저온 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드를 사용하여 측정하였다.
모든 화합물들을 단일 농도에서 중복 시험하였다. 50% 초과의 [3H]-RAMH 억제를 나타낸 화합물들을 다시 시험하여 일련의 희석 실험에서 IC50을 측정하였다. Ki를 쳉-프루소프 식(Cheng, Y, Prusoff, WH(1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108)을 근거로 IC50으로부터 계산하였다.
본 발명의 화합물은 약 1 nM 내지 약 1000 nM, 바람직하게는 약 1 nM 내지 약 100 nM, 및 보다 바람직하게는 약 1 nM 내지 약 30 nM 범위 내의 Ki 값을 나타낸다. 하기의 표는 본 발명의 몇몇 선택된 화합물들에 대해 측정된 값을 나타낸다.
Ki(nM)
실시예 1 54.8
실시예 15 23.4
실시예 64 8.9
본 발명 화합물의 추가적인 생물학적 활성을 당해 분야에 널리 공지된 시험관 내, 생체 외, 및 생체 내 분석을 통해 입증할 수 있다. 예를 들어, 비만증 관련 질환, 예를 들어 당뇨병, 증후군 X, 또는 죽상 동맥경화증 및 관련 질환, 예를 들어 고트라이글리세라이드혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 약제의 효능을 입증하기 위해서 하기의 분석을 사용할 수 있다.
혈당 수준의 측정 방법
db/db 마우스(Jackson Laboratories, Bar Harbo, ME로부터 얻었다)를 채혈하고(눈 또는 꼬리 정맥에 의해) 동등한 평균 혈당 수준에 따라 분류한다. 상기 마우스에게 7 내지 14일 동안 하루에 1 회 시험 화합물을 경구 투여한다(약학적으로 허용가능한 비히클 중에서, 위관영양에 의해). 이 시점에서, 동물들을 다시 눈 또는 꼬리 정맥에서 채혈하여 혈당 수준을 측정한다.
트라이글리세라이드 수준의 측정 방법
hApoA1 마우스(Jackson Laboratories, Bar Harbo, ME로부터 얻었다)를 채혈하고(눈 또는 꼬리 정맥에 의해) 동등한 평균 혈청 트라이글리세라이드 수준에 따라 분류한다. 상기 마우스에게 7 내지 14일 동안 하루에 1 회 시험 화합물을 경구 투여한다(약학적으로 허용가능한 비히클 중에서, 위관영양에 의해). 이어서, 상기 동물들을 다시 눈 또는 꼬리 정맥에 의해 채혈하고 혈청 트라이글리세라이드 수준을 측정한다.
HDL -콜레스테롤 수준의 측정 방법
혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 측정하기 위해서, hApoA1 마우스를 채혈하고 동등한 평균 혈장 HDL-콜레스테롤 수준에 따라 분류한다. 상기 마우스에게 7 내지 14일 동안 매일 1 회 비히클 또는 시험 화합물을 경구 투여하고, 이어서 다음 날 채혈한다. 혈장을 HDL-콜레스테롤에 대해 분석한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약제로서, 예를 들어 경구, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 상기 화합물을 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장에 의해, 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구로, 예를 들어 주사액 또는 주입액의 형태로, 또는 국소로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여할 수 있다.
상기 약학 제제의 제조를 당해 분야의 임의의 숙련가에게 친숙한 방식으로, 상기 개시된 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한 무독성, 불활성의 치료학적으로 상용성의 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여형으로 만들어 수행할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나 상기 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정제, 보존제, 습윤 및 유화제, 점조도 개선제, 풍미 개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 용해제, 착색제 및 마스킹제 및 산화방지제를 약학 보조제로서 고려한다.
화학식 I 화합물의 투여량을 억제하려는 질병, 환자의 연령 및 개별적인 조 건, 및 투여 방식에 따라 넓은 한계 내에서 변화시킬 수 있으며, 상기 투여량을 각각의 특정한 경우의 개별적인 요건에 맞출 것임은 물론이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 약 1000 ㎎, 특히 약 1 내지 약 100 ㎎의 1일 투여량이 고려된다. 상기 투여량에 따라, 상기 1일 투여량을 수회의 투여량 단위로 투여하는 것이 편리하다.
상기 약학 제제는 편의상 약 0.1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기의 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 예시하는데 일조한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 식으로도 제한하고자 하지 않는다.
실시예 1
N -{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}프로판-1-설폰아마이드
a) 단계 1: [트랜스-4-(4- 아이소프로필 -피페라진-1- 카보닐 )- 사이클로헥실 ]- 카밤산 3급-부틸 에스터
DMF 10 ㎖ 중의 4-3급-부톡시카보닐아미노-트랜스-사이클로헥산 카복실산(상업적으로 입수할 수 있음) 3 g(12 밀리몰), 1-(2-프로필)-피페라진(상업적으로 입수할 수 있음) 1.74 g(14 밀리몰), TBTU 4.75 g(15 밀리몰) 및 NEt3 3.64 g(36 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 증발 후에 잔사를 1N NaHCO3 용 액으로 세척하고, DCM으로 추출하고, 유기층들을 모아, MgSO4로 건조시키고 증발 건조시켜 표제 화합물 4.56 g(94%)을 수득하였다. MS(m/e): 354.3(MH+).
b) 단계 2: 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 1)
Figure 112008052845231-PCT00009
다이옥산 중의 [트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터 4.56 g(12 밀리몰) 및 4N HCl 29 ㎖의 혼합물을 50 ℃에서 6 시간 동안 교반하고 증발건조시키고 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS(m/e): 254.1(MH+).
c) 단계 3: N-{트랜스-4-[(4- 아이소프로필피페라진 -1-일) 카보닐 ] 사이클로헥실 }프로판-1- 설폰아마이드
DCM 2 ㎖ 중의 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 32.6 ㎎(0.1 밀리몰), 프로판-1-설포닐 클로라이드 28 ㎎(0.2 밀리몰) 및 NEt3 101 ㎎(1 밀리몰)의 혼합물을 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 증발 후에 메탄올 및 DMF를 가하고 상기 혼합물을 아세토나이트릴/물(0.1% NEt3)의 구배로 용출시키면서 역상 예비 HPLC 정제시켰다. 생성물 분획들을 모아, 증발건조시켜 표제 화합물 13.9 ㎎(39%)을 수득하였다. MS(m/e): 360.4(MH+).
중간체 2
시스 -(4-아미노- 사이클로헥실 )-(4- 아이소프로필 -피페라진-1-일)- 메탄온 , 다이하이드로클로라이드
Figure 112008052845231-PCT00010
a) 단계 1: [ 시스 -4-(4- 아이소프로필 -피페라진-1- 카보닐 )- 사이클로헥실 ]- 카밤산 3급-부틸 에스터
[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터의 합성에 대해 개시된 과정에 따라, 상기 표제 화합물을 4-3급-부톡시카보닐아미노-시스-사이클로헥산카복실산(상업적으로 입수할 수 있음) 및 1-(2-프로필)-피페라진(상업적으로 입수할 수 있음)으로부터 합성하였다. MS(m/e): 354.3(MH+).
b) 단계 2: 시스 -(4-아미노- 사이클로헥실 )-(4- 아이소프로필 -피페라진-1-일)- 메탄온, 다이하이드로클로라이드
트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드의 합성에 대해 개시된 과정에 따라 상기 표제 화합물을 [시스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 합성하였다. MS(m/e): 254.4(MH+).
중간체 3
트랜스-(4-아미노- 사이클로헥실 )-(4- 사이클로펜틸 -피페라진-1-일)- 메탄온 , 다이하 이드로클로라이드
Figure 112008052845231-PCT00011
트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드(중간체 1)의 합성에 대해 개시된 과정과 유사하게 상기 표제 화합물을 4-3급-부톡시카보닐아미노-트랜스-사이클로헥산 카복실산(상업적으로 입수할 수 있음) 및 사이클로펜틸-피페라진(상업적으로 입수할 수 있음)으로부터 제조한 후 3급-부틸카보닐옥시 보호 그룹을 산성 절단하였다. MS(m/e): 280.1(MH+).
중간체 4
트랜스-(4-아미노- 사이클로헥실 )-(4- 사이클로부틸 -피페라진-1-일)- 메탄온 ; 다이하 이드로클로라이드
Figure 112008052845231-PCT00012
트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드(중간체 1)의 합성에 대해 개시된 과정과 유사하게 상기 표제 화합물을 4-3급-부톡시카보닐아미노-트랜스-사이클로헥산 카복실산(상업적으로 입수할 수 있음) 및 1-사이클로부틸-피페라진(상업적으로 입수할 수 있음)으로부터 제조한 후 3급-부틸카보닐옥시 보호 그룹을 산성 절단하였다. MS(m/e): 266.1(MH+).
중간체 5
트랜스-(4-아미노- 사이클로헥실 )-(4- 3급 -부틸-피페라진-1-일)- 메탄온 ; 다이하이드로클로라이드
Figure 112008052845231-PCT00013
트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드(중간체 1)의 합성에 대해 개시된 과정과 유사하게 상기 표제 화합물을 4-3급-부톡시카보닐아미노-트랜스-사이클로헥산 카복실산(상업적으로 입수할 수 있음) 및 1-3급-부틸-피페라진(상업적으로 입수할 수 있음)으로부터 제조한 후 3급-부틸카보닐옥시 보호 그룹을 산성 절단하였다. MS(m/e): 268.1(MH+).
실시예 1에 대해 개시된 과정에 따라 추가의 피페라지닐-카보닐-사이클로헥실 설폰아마이드 유도체들을 표 1에 언급한 그들의 각 출발 물질들로부터 합성하였다. 표 1은 실시예 2 내지 실시예 49를 포함한다.
실시예 번호 MW 명칭 출발 물질 MW 실측치 (MH+)
2 359.5 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐] 사이클로헥실}프로판-2-설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 프로판-2-설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 360.4
3 360.5 N'-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐] 사이클로헥실}-N,N-다이메틸설파미드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 N,N-다이메틸아미노-설파모일클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 361.4
4 407.6 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-2-메틸벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 408.4
5 411.5 2-플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}벤젠 설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 2-플루오로-벤젠 설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 412.4
6 411.5 4-플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 412.4
7 418.6 4-시아노-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 4-시아노-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 419.3
8 423.6 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐] 사이클로헥실}-4-메톡시-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 424.3
9 423.6 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐] 사이클로헥실}-3-메톡시-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 3-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 424.3
10 425.6 4-플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-2-메틸벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 4-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 426.3
11 425.6 1-(3-플루오로페닐)-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-메탄설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 (3-플루오로-페닐)-메탄설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 426.3
12 429.5 2,4-다이플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 2,4-다이플루오로-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 430.4
13 435.6 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 436.4
14 446 3-클로로-4-플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 446.3
15 453.6 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-2,4-다이메톡시-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 2,4-다이메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 454.3
16 453.6 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-2,5-다이메톡시-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 2,5-다이메톡시벤젠-설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 454.3
17 453.6 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-3,4-다이메톡시-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 3,4-다이메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 454.3
18 461.5 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-4-(트라이플루오로-메틸)벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 462.4
19 462.4 2,4-다이클로로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 2,4-다이클로로벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 462.3
20 462.4 3,4-다이클로로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 3,4-다이클로로벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 462.3
21 359.5 N-{시스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-프로판-2-설폰아마이드 시스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 2) 및 프로판-2-설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 360.4
22 435.6 N-{시스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰아마이드 시스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 2) 및 2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 436.4
23 446 3-클로로-4-플루오로-N-{시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 시스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 2) 및 3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 446.2
24 462.4 2,4-다이클로로-N-{시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}벤젠설폰아마이드 시스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 2) 및 2,4-다이클로로벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 462.3
25 462.4 3,4-다이클로로-N-{시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 시스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 2) 및 3,4-다이클로로벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 462.3
26 447.5 3,4,5-트라이플루오로-N-{시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 시스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 2) 및 3,4,5-트라이플루오로벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 448.2
27 425.6 5-플루오로-N-{시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-2-메틸벤젠설폰아마이드 시스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 2) 및 5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 426.3
28 446 4-클로로-2-플루오로-N-{시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}벤젠설폰아마이드 시스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 2) 및 4-클로로-2-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 446.3
29 428 2-클로로-N-{시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 시스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 2) 및 2-클로로-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 428.3
30 429.5 3,4-다이플루오로-N-{시스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 시스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 2) 및 3,4-다이플루오로-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 430.4
31 475.6 N-{시스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-1-[3-(트라이플루오로-메틸)페닐]-메탄설폰아마이드 시스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 2) 및 (3-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 476.3
32 475.6 N-{시스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-1-[4-(트라이플루오로-메틸)페닐]-메탄설폰아마이드 시스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 2) 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 476.3
33 476.5 1-(3,4-다이클로로페닐)-N-{시스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-메탄설폰아마이드 시스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 2) 및 (3,4-다이클로로-페닐)-메탄설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 476.2
34 418.6 2-시아노-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 2-시아노-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 419.3
35 477.5 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-4-(트라이플루오로-메톡시)벤젠-설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 478.2
36 447.5 3,4,5-트라이플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 3,4,5-트라이플루오로-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 448.2
37 425.6 5-플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-2-메틸벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 426.3
38 446 4-클로로-2-플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 4-클로로-2-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 446.3
39 428 4-클로로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드(상업적으로 입수할 수 있음) 428.3
40 428 2-클로로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 2-클로로-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 428.3
41 435.6 4-아세틸-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 4-아세틸-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 436.4
42 429.5 3,4-다이플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 3,4-다이플루오로-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 430.4
43 475.6 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-1-[3-(트라이플루오로-메틸)페닐]-메탄설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 (3-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 476.3
44 475.6 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-1-[4-(트라이플루오로-메틸)페닐]-메탄설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 476.3
45 476.5 1-(3,4-다이클로로페닐)-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-메탄설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 (3,4-다이클로로-페닐)-메탄설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 476.2
46 436.5 3-시아노-4-플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진e-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 3-시아노-4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 437.1
47 450.6 N-{트랜스-4-[4-(4-아이소프로필-피페라진e-1-카보닐)-사이클로헥실설파모일]-페닐}-아세트아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 4-아세틸아미노-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 451.1
48 471.6 N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메탄설폰일-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 4-메탄설폰일-벤젠설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 472.2
49 429 6-클로로-피리딘-3-설폰산 [트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (중간체 1) 및 6-클로로-피리딘-3-설폰일 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 429.1
실시예 50
N -[트랜스-4-(4- 아이소프로필 -피페라진-1- 카보닐 )- 사이클로헥실 ]-2, N - 다이메틸 - 벤젠설폰아마이드
톨루엔 2 ㎖ 중의 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-2-메틸벤젠설폰아마이드(실시예 4) 41 ㎎(0.1 밀리몰), 시아노메틸렌 트라이-n-부틸포스포란 72 ㎎(0.3 밀리몰) 및 메탄올 32 ㎎(1 밀리몰)의 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 증발 후에 메탄올 및 DMF를 가하고 상기 혼합물을 아세토나이트릴/물(0.1% NEt3)의 구배로 용출시키면서 역상 예비 HPLC 정제를 수행하였다. 상기 합한 생성물 분획들을 증발건조시켜 표제 화합물 12.4 ㎎(29%)을 수득하였다. MS(m/e): 422.2(MH+).
실시예 50에 대해 개시된 과정에 따라 추가의 피페라지닐-카보닐-사이클로헥실 설폰아마이드 유도체들을 표 2에 언급한 그들의 각 출발 물질들로부터 합성하였다. 표 2는 실시예 51 내지 실시예 84를 포함한다.
실시예 번호 MW 명칭 출발 물질 MW 실측치 (MH+)
51 443.6 2,4-다이플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아마이드 2,4-다이플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 12) 및 메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 444.3
52 449.7 N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4,6,N-테트라메틸-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰아마이드 (실시예 13) 및 메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 450.3
53 460 3-클로로-4-플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아마이드 3-클로로-4-플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 14) 및 메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 460.2
54 475.6 N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-4-(트라이플루오로-메틸)벤젠설폰아마이드 (실시예 18) 및 메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 476.2
55 476.5 3,4-di클로로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아마이드 3,4-di클로로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 20) 및 메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 476.2
56 432.6 2-시아노-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아마이드 2-시아노-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 34) 및 메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 433.3
57 491.6 N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-4-(tri플루오로-메톡시)-벤젠설폰아마이드 (실시예 35) 및 메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 492.4
58 432.6 4-시아노-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아마이드 4-시아노-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 7) 및 메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 433.3
59 450.6 3-시아노-4-플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아마이드 3-시아노-4-플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 (실시예 46) 및 메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 451.3
60 449.7 N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-2-메틸-벤젠설폰아마이드 (실시예 4) 및 2-프로판올 (상업적으로 입수할 수 있음) 450.3
61 465.7 N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-4-메톡시벤젠설폰아마이드 (실시예 8) 및 2-프로판올 (상업적으로 입수할 수 있음) 466.3
62 471.6 2,4-다이플루오로-N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 2,4-다이플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 12) 및 2-프로판올 (상업적으로 입수할 수 있음) 472.3
63 477.7 N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰아마이드 (실시예 13) 및 2-프로판올 (상업적으로 입수할 수 있음) 478.3
64 488.1 3-클로로-4-플루오로-N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 3-클로로-4-플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}벤젠설폰아마이드 (실시예 14) 및 2-프로판올 (상업적으로 입수할 수 있음) 488.4
65 503.6 N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-4-(tri플루오로-메틸)-벤젠설폰아마이드 (실시예 18) 및 2-프로판올 (상업적으로 입수할 수 있음) 504.3
66 460.6 2-시아노-N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 2-시아노-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 34) 및 2-프로판올 (상업적으로 입수할 수 있음) 461.4
67 519.6 N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-4-(트라이플루오로-메톡시)-벤젠설폰아마이드 (실시예 35) 및 2-프로판올 (상업적으로 입수할 수 있음) 520.3
68 478.6 3-시아노-4-플루오로-N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 3-시아노-4-플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 (실시예 46) 및 2-프로판올 (상업적으로 입수할 수 있음) 479.2
69 492.7 N-(4-{아이소프로필-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-설파모일}-페닐)-아세트아마이드 N-{트랜스-4-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실설파모일]-페닐}-아세트아마이드 (실시예 47) 및 2-프로판올 (상업적으로 입수할 수 있음) 493.4
70 471.1 6-클로로-피리딘-3-설폰산 아이소프로필-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 6-클로로-피리딘-3-설폰산 [트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 (실시예 49) 및 2-프로판올 (상업적으로 입수할 수 있음) 471.3
71 461.7 N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-2-메틸-벤젠설폰아마이드 (실시예 4) 및 사이클로프로필-메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 462.4
72 477.7 N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-4-메톡시벤젠설폰아마이드 (실시예 8) 및 사이클로프로필-메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 478.3
73 483.6 N-사이클로프로필메틸-2,4-다이플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 2,4-다이플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 12) 및 사이클로프로필-메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 484.3
74 489.7 N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰아마이드 (실시예 13) 및 사이클로프로필-메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 490.3
75 500.1 3-클로로-N-사이클로프로필-메틸-4-플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 3-클로로-4-플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 14) 및 사이클로프로필-메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 500.2
76 515.6 N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-4-(트라이플루오로-메틸)벤젠설폰아마이드 (실시예 18) 및 사이클로프로필-메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 516.3
77 516.5 3,4-di클로로-N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 3,4-di클로로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 20) 및 사이클로프로필-메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 516.3
78 472.7 2-시아노-N-사이클로프로필-메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 2-시아노-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 34) 및 사이클로프로필-메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 473.2
79 531.6 N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-4-(tri플루오로-메톡시)-벤젠설폰아마이드 (실시예 35) 및 사이클로프로필-메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 532.3
80 489.7 4-아세틸-N-사이클로프로필-메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 4-아세틸-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 41) 및 사이클로프로필-메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 490.3
81 472.7 4-시아노-N-사이클로프로필-메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 4-시아노-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 7) 및 사이클로프로필-메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 473.2
82 490.6 3-시아노-N-사이클로프로필-메틸-4-플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 3-시아노-4-플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 (실시예 46) 및 사이클로프로필-메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 491.3
83 525.7 N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메탄설포닐-벤젠설폰아마이드 N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메탄-설포닐-벤젠설폰아마이드 (실시예 48) 및 사이클로프로필-메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 526.3
84 483.1 6-클로로-피리딘-3-설폰산 사이클로프로필-메틸-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 6-클로로-피리딘-3-설폰산 [트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 (실시예 49) 및 사이클로프로필-메탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 483.3
N-{트랜스-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}프로판-1-설폰아마이드(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 과정과 유사하게 추가의 피페라지닐-카보닐-사이클로헥실 설폰아마이드 유도체들을 표 3에 언급한 그들의 각 출발 물질들로부터 합성하였다. 표 3은 실시예 85 내지 실시예 137을 포함한다.
실시예 번호 MW 명칭 출발 물질 MW 실측치 (MH+)
85 433.6 트랜스-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 3) 및 2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 434.3
86 455.6 트랜스-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 3) 및 2,4-다이플루오로-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 456.3
87 472 트랜스-3-클로로-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 3) 및 3-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 472.2
88 487.6 트랜스-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로-메틸-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 3) 및 4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 488.4
89 503.6 트랜스-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 3) 및 4-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 504.2
90 461.6 트랜스-4-아세틸-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 3) 및 4-아세틸-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 462.4
91 444.6 트랜스-4-시아노-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 3) 및 4-시아노-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 445.3
92 462.6 트랜스-3-시아노-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 3) 및 3-시아노-4-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 463.2
93 497.7 트랜스-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메탄설포닐-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 3) 및 4-메탄설포닐-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 498.3
94 455 트랜스-6-클로로-피리딘-3-설폰산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 3) 및 6-클로로-피리딘-3-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 455.2
95 419.6 트랜스-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 420.3
96 441.5 트랜스-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 2,4-다이플루오로-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 442.3
97 458 트랜스-3-클로로-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 3-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 458.3
98 473.6 트랜스-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 474.1
99 430.6 트랜스-2-시아노-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 2-시아노-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 431.3
100 489.6 트랜스-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 4-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 490.2
101 447.6 트랜스-4-아세틸-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 4-아세틸-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 448.2
102 430.6 트랜스-4-시아노-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 4-시아노-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 431.4
103 448.6 트랜스-3-시아노-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 3-시아노-4-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 449.1
104 462.6 트랜스-N-{4-[4-(4-사이클로-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실-설파모일]-페닐}-아세트아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 4-아세틸아미노-벤젠-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 463.4
105 483.6 트랜스-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메탄-설포닐-벤젠설폰-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 4-메탄설포닐-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 484.4
106 441 트랜스-6-클로로-피리딘-3-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 6-클로로-피리딘-3-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 441.1
107 421.6 트랜스-N-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 5) 및 2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 422.4
108 460.01 트랜스-N-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 5) 및 3-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 460.3
109 491.57 트랜스-N-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 5) 및 4-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 492.4
110 432.59 트랜스-N-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-시아노-벤젠설폰아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 5) 및 4-시아노-벤젠설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 433.3
111 399.6 트랜스-티오펜-2-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 1) 및 티오펜-2-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 400.2
112 412.6 트랜스-3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 1) 및 3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 413.2
113 428.6 트랜스-2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 1) 및 2,4-다이메틸-티아졸-5-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 429.3
114 434 트랜스-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 1) 및 5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 434.1
115 446 트랜스-5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 1) 및 5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 446
116 507.9 트랜스-5-브로모-6-클로로-피리딘-3-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 1) 및 5-브로모-6-클로로-피리딘-3-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 475
117 512.9 트랜스-3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 1) 및 3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 514
118 512.9 트랜스-4-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 1) 및 4-브로모-5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 512
119 473.4 트랜스-5-브로모-피리딘-3-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 1) 및 5-브로모-피리딘-3-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 509.2
120 425.6 트랜스-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 3) 및 티오펜-2-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 426.1
121 438.6 트랜스-3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-설폰산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 3) 및 3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 439.2
122 460.1 트랜스-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 3) 및 5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 460.2
123 472.1 트랜스-5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설폰산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 3) 및 5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 472.1
124 539 트랜스-4-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 3) 및 4-브로모-5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 540.2
125 411.6 트랜스-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 티오펜-2-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 412.1
126 423.6 트랜스-2,3-다이메틸-3H-이미다졸-4-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 2,3-다이메틸-3H-이미다졸-4-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 424.2
127 424.6 트랜스-3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 425.2
128 440.6 트랜스-2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 2,4-다이메틸-티아졸-5-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 441.2
129 446 트랜스-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 446
130 458 트랜스-5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드(상업적으로 입수할 수 있음) 458.2
131 519.9 트랜스-5-브로모-6-클로로-피리딘-3-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 5-브로모-6-클로로-피리딘-3-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 487.1
132 524.9 트랜스-3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 525.9
133 524.9 트랜스-4-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 4) 및 4-브로모-5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 525.9
134 413.6 트랜스-티오펜-2-설폰산 [4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 5) 및 티오펜-2-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 414.2
135 426.6 트랜스-3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-설폰산 [4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 5) 및 3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 427.2
136 448 트랜스-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 5) 및 5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 448
137 526.9 트랜스-3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-3급-부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-메탄온, 다이하이드로클로라이드 (중간체 5) 및 3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드 (상업적으로 입수할 수 있음) 527.9
N-[트랜스-4-(4-아이소프로필피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드(실시예 50)의 합성에 대해 개시된 과정과 유사하게 추가의 피페라지닐-카보닐-사이클로헥실 설폰아마이드 유도체들을 표 4에 언급한 그들의 각 출발 물질들로부터 합성하였다. 표 4는 실시예 138 내지 실시예 162를 포함한다.
실시예 번호 MW 명칭 출발 물질 MW 실측치 (MH+)
138 489.6 트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-2-메틸벤젠설폰아마이드 (실시예 4) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 490.3
139 505.6 트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메톡시-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-4-메톡시벤젠설폰아마이드 (실시예 8) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 506.2
140 511.6 트랜스-2,4-다이플루오로-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드 2,4-다이플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}벤젠설폰아마이드 (실시예 12) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 512.2
141 517.7 트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4,6-트라이메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-2,4,6-트라이메틸벤젠-설폰아마이드 (실시예 13) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 518.2
142 528 트랜스-3-클로로-4-플루오로-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드 3-클로로-4-플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 14) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 528
143 543.6 트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-4-(트라이플루오로메틸)-벤젠설폰아마이드 (실시예 18) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 544.2
144 544.5 트랜스-3,4-다이클로로-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드 3,4-다이클로로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 20) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 544.2
145 500.6 트랜스-2-시아노-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드 2-시아노-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 34) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 501.1
146 559.6 트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-4-(트라이플루오로메톡시)-벤젠설폰아마이드 (실시예 35) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 560.3
147 517.6 트랜스-4-아세틸-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드 4-아세틸-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 41) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 518.1
148 500.6 트랜스-4-시아노-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드 4-시아노-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 7) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 501.1
149 518.6 트랜스-3-시아노-4-플루오로-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드 3-시아노-4-플루오로-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 (실시예 46) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 519.2
150 532.6 트랜스-N-{4-[[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-설파모일]-페닐}-아세트아마이드 N-{트랜스-4-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실설파모일]-페닐}-아세트아마이드 (실시예 47) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 533.3
151 511 트랜스-6-클로로-피리딘-3-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드 6-클로로-피리딘-3-설폰산 [트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 (실시예 49) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 511.2
152 465.7 트랜스)-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-2-메틸벤젠설폰아마이드 (실시예 4) 및 2-메톡시-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 466.2
153 487.6 트랜스-2,4-다이플루오로-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드 2,4-다이플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}벤젠설폰아마이드 (실시예 12) 및 2-메톡시-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 488.1
154 493.7 트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-2,4,6-트라이메틸벤젠설폰아마이드 (실시예 13) 및 2-메톡시-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 494.3
155 504.1 트랜스-3-클로로-4-플루오로-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드 3-클로로-4-플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 14) 및 2-메톡시-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 504.2
156 519.6 트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-4-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰아마이드 (실시예 18) 및 2-메톡시-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 520.3
157 520.5 트랜스-3,4-다이클로로-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드 3,4-다이클로로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}벤젠설폰아마이드 (실시예 20) 및 2-메톡시-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 520.2
158 535.6 트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드 N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필-피페라진-1-일)카보닐]-사이클로헥실}-4-(트라이플루오로-메톡시)벤젠-설폰아마이드 (실시예 35) 및 2-메톡시-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 536.3
159 493.7 트랜스-4-아세틸-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드 4-아세틸-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}벤젠설폰아마이드 (실시예 41) 및 2-메톡시-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 494.3
160 476.6 트랜스-4-시아노-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠설폰아마이드 4-시아노-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드 (실시예 7) 및 2-메톡시-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 477
161 508.7 트랜스-N-{4-[[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-(2-메톡시-에틸)-설파모일]-페닐}-아세트아마이드 N-{트랜스-4-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실설파모일]-페닐}-아세트아마이드 (실시예 47) 및 2-메톡시-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 509.4
162 487.1 트랜스-6-클로로-피리딘-3-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-(2-메톡시-에틸)-아마이드 6-클로로-피리딘-3-설폰산 [트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드 (실시예 49) 및 2-메톡시-에탄올 (상업적으로 입수할 수 있음) 487.2
실시예 163
트랜스-4- 시아노 - N -[4-(4- 사이클로프로필메틸 -피페라진-1- 카보닐 )- 사이클로헥실 ]-벤젠설폰아마이드
a) 단계 1: 트랜스-4-(4- 시아노 - 벤젠설포닐아미노 )- 사이클로헥산카복실산 벤질 에스터
DMF 10 ㎖ 중의 트랜스-4-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥산카복실산(상업적으로 입수할 수 있음) 2 g(8.2 밀리몰), 페닐-메탄올(상업적으로 입수할 수 있음) 0.978 g(9.0 밀리몰), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 3.16 ㎎(9.8 밀리몰) 및 NEt3 1.24 g(12.3 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고 DCM 및 Na2CO3 수용액으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 잔사를 실온에서 4 시간 동안 다이옥산 중의 4N HCl 100 ㎖로 처리하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켜 트랜스-4-아미노-사이클로헥산카복실산 벤질 에스터(MS(m/e): 360.4(MH+))를 수득하였고 추가의 정제 없이 사용하였다. DCM 150 ㎖를 가하고 4-시아노-벤젠설포닐 클로라이드(상업적으로 입수할 수 있음) 2.95 g(14 밀리몰) 및 NEt3 6.17 g(61 밀리몰) 및 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM 및 1N HCl 수용액으로 추출하였고 상기 합한 유기상을 증발시켰다. 상기 잔사를 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 1.9 g(58%)을 수득하였다. MS(m/e): 397.0(MH+).
b) 단계 2: 4- 시아노 - N -[4-(피페라진-1- 카보닐 )- 사이클로헥실 ]- 벤젠설폰아마이드
메탄올, THF 및 물의 혼합물 중의 트랜스-4-(4-시아노-벤젠설포닐아미노)-사이클로헥산카복실산 벤질 에스터 1.9 g(4.7 밀리몰) 및 LiOH 0.8 g(1.9 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고 DMF 10 ㎖, 피페라진 0.7 g(8.1 밀리몰), TBTU 2.87 g(8.9 밀리몰) 및 NEt3 2.26 g(22 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카상의 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 0.3 g(16%)을 수득하였다. MS(m/e): 377.1(MH+).
c) 단계 3: 트랜스-4- 시아노 - N -[4-(4- 사이클로프로필메틸 -피페라진-1- 카보닐 )- 사이클로헥실 ]- 벤젠설폰아마이드
THF 1 ㎖ 중의 4-시아노-N-[4-(피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 0.1 g(0.26 밀리몰), 사이클로프로판카복스알데하이드(상업적으로 입수할 수 있음) 0.022 g(0.31 밀리몰), 아세트산 0.159 g(2.65 밀리몰) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 0.073 g(0.34 밀리몰)의 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 아세토나이트릴 및 물로부터 형성된 구배로 용출시키면서 예비 HPLC에 의해 정제시켰다. 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 3 ㎎(2.6%)을 수득하였다. MS(m/e): 431.4(MH+).
실시예 164
트랜스-4- 시아노 - N -{4-[4-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-피페라진-1- 카보닐 ]- 사이클로헥실 }-벤젠설폰아마이드
트랜스-4-시아노-N-[4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드(실시예 163)의 합성에 대해 개시된 과정과 유사하게 표제 화합물을 4-시아노-N-[4-(피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 및 테트라하이드로-피란-4-온(상업적으로 입수할 수 있음)으로부터 제조하였다. MS(m/e): 461.3(MH+).
실시예 A
하기의 성분들을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제 당(㎎)
속 성분(kernel):
화학식 I의 화합물 10.0 200.0
미정질 셀룰로스 23.5 43.5
수화 락토오스 60.0 70.0
포비돈 K30 12.5 15.0
나트륨 전분 글리콜레이트 12.5 17.0
마그네슘 스테아레이트 1.5 4.5
(속 중량) 120.0 350.0
필름 도막:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 3.5 7.0
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8 1.6
활석 1.3 2.6
산화 철(황색) 0.8 1.6
이산화 티탄 0.8 1.6
상기 활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로스와 혼합하고 상기 혼합물을 수 중 폴리비닐피롤리돈 용액과 함께 과립화한다. 상기 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하고 압착시켜 각각 120 또는 350 ㎎의 속 성분을 제공한다. 상기 속 성분을 상기 언급한 필름 도막의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기의 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐 당(㎎)
화학식 I의 화합물 25.0
락토오스 150.0
옥수수 전분 20.0
활석 5.0
상기 성분들을 체질하고 혼합하여, 크기 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사액은 하기의 성분들을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0 ㎎
젤라틴 150.0 ㎎
페놀 4.7 ㎎
탄산 나트륨 7의 최종 pH가 얻어지도록
주사액용 물 1.0 ㎖가 되도록 첨가함
실시예 D
하기의 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 내용물 ㎎
화학식 I의 화합물 5.0
옐로우 왁스 8.0
수소화된 대두유 8.0
부분 수소화된 식물성 오일 34.0
대두 오일 110.0
캡슐 내용물 중량 165.0
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0
글리세롤 85% 32.0
카리온 83 8.0(건조 물질)
이산화 티탄 0.4
산화 철 황색 1.1
상기 활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고 상기 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 상기 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리한다.
실시예 E
하기의 성분들을 함유하는 향낭을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0 ㎎
락토오스, 미세 분말 1015.0 ㎎
미정질 셀룰로스(AVICEL PH 102) 1400.0 ㎎
나트륨 카복시메틸 셀룰로스 14.0 ㎎
폴리비닐피롤리돈 K30 10.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 10.0 ㎎
풍미 첨가제 1.0 ㎎
상기 활성 성분을 락토오스, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 수 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 함께 과립화한다. 상기 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 풍미 첨가제를 향낭에 충전한다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112008052845231-PCT00014
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 시아노알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R3은
    저급 알킬,
    -(CH2)m-아릴(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, 상기 아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다),
    -(CH2)n-헤테로아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, 상기 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다), 및
    -NR4R5
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R4는 수소, 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 시아노알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R5는 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 시아노알킬,
    비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐, 및
    페닐 고리가 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 그룹으로 치환될 수도 있는 저급 페닐알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는
    R4 및 R5가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택 된 추가의 헤테로원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹을 임의로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, 또는 페닐 고리와 축합되되, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 시아노, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카바모일 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환되며, 상기 페닐 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 C3-C8-알킬인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3이
    -(CH2)m-아릴(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, 상기 아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저 급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다), 및
    -(CH2)n-헤테로아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, 상기 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다)
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)m-아릴(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, 상기 아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐이다)인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)n-헤테로아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, 상기 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 그룹으로 치환된다)인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)n-헤테로아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, 헤테로아릴은 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 상기 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 시아노, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐 중 에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 그룹으로 치환된다)인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 비치환되거나 할로겐으로 치환된 피리딜인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 -NR4R5이고, 여기에서 R4 및 R5는 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1이 저급 알킬 또는 사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 아이소프로필 또는 3급-부틸인, 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 저급 알킬 및 저급 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소인, 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급 사이클로알킬알킬인, 화학식 I의 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    하기의 화합물들로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-2-메틸벤젠-설폰아마이드,
    4-시아노-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}벤젠-설폰아마이드,
    4-플루오로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-2-메틸벤젠-설폰아마이드,
    1-(3-플루오로페닐)-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-메탄설폰아마이드,
    N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}-2,4,6-트라이메틸벤젠-설폰아마이드,
    2,4-다이클로로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}벤젠-설폰아마이드,
    2-클로로-N-{트랜스-4-[(4-아이소프로필피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}벤젠-설폰아마이드,
    3-클로로-4-플루오로-N-아이소프로필-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
    N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-메톡시-벤젠설폰아마이드,
    N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-사이클로프로필메틸-N-[트랜스-4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
    트랜스-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    트랜스-4-시아노-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
    트랜스-4-시아노-N-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
    트랜스-3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
    트랜스-3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-아마이드,
    트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-2,4,6-트라이메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드, 및
    트랜스-N-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실]-N-(2-메톡시-에틸)-2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰아마이드.
  20. 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에서 하기 화학식 III의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하고, 선택적으로는 하기 화학식 IA의 화합물을 알킬화하여 하기 화학식 IB의 화합물을 수득하고, 경우에 따라 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    [화학식 II]
    Figure 112008052845231-PCT00015
    (상기 식에서, R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)
    [화학식 III]
    Figure 112008052845231-PCT00016
    (상기 식에서, R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)
    [화학식 IA]
    Figure 112008052845231-PCT00017
    (상기 식에서, R2는 수소이다)
    [화학식 IB]
    Figure 112008052845231-PCT00018
    (상기 식에서, R2는 수소를 제외하고는 제 1 항에서 정의한 바와 같다)
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 20 항에 따른 방법에 의해 제조된, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  26. 치료 활성량의 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방이 필요한 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
  27. H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 제 27 항에 있어서,
    비만증의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  29. 리파제 억제제, 식욕감퇴제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제, 및 체지방의 대사를 자극하는 작용제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물의 치료 유효량과 함께 또는 연합하여 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 치료 유효량으로 투여함을 포함하는, 인간 또는 동물의 비만증을 치료 또는 예방하는 방법.
  30. 치료 유효량의 항당뇨 제제와 함께 또는 연합하여 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 치료 유효량으로 투여함을 포함하는, 인간 또는 동물의 II형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법.
  31. 리파제 억제제로도 또한 치료 중인 환자의 비만증을 치료 또는 예방하기 위한 약제 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 용도.
  32. 항당뇨 제제로도 또한 치료 중인 환자의 II형 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 약제 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 용도.
  33. 지질 강하제로도 또한 치료 중인 환자의 이상지질혈증을 치료 또는 예방하기 위한 약제 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 용도.
  34. 실질적으로 본원에 개시한 바와 같은, 신규한 화합물 및 제조 방법 뿐만 아니라 상기 화합물의 용도.
KR1020087018078A 2006-01-23 2007-01-12 Ｈ3 수용체 활성을 갖는 사이클로헥실 설폰아마이드 유도체 KR101047274B1 (ko)

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