BRPI0706716A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, de obesidade, de diabetes do tipo ii e uso dos compostos - Google Patents

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Matthias Nettekoven
Olivier Roche
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Hoffmann La Roche
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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACEUTICAS QUE OS COMPREENDEM, METODOS PARA O TRATA MENTO E/OU PREVENçAO DE ENFERMIDADES QUE ESTAO ASSOCIA DAS COM A MODULAçAO DE RECEPTORES DE H3, DE OBESIDADE, DE DIABETES DO TIPO II E USO DOS COMPOSTOS Refere-se a presente invenção aos compos- tos da fórmula 1 em que R^1^ ate R^3^ são tais como definidos na descrição e reivindicações, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos são de utilidade para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODOS PARA O TRATA-MENTO E/OU PREVENÇÃO DE ENFERMIDADES QUE ESTÃO ASSOCIA-DAS COM A MODULAÇÃO DE RECEPTORES DE H3, DE OBESIDADE,DE DIABETES DO TIPO II E USO DOS COMPOSTOS
Refere-se a presente invenção a novos de-rivados de cicloexil sulfonamida, sua manufatura, com-posições farmacêuticas que os contêm e ao seu suo comomedicamentos. Os compostos ativos da presente invençãosão de utilidade no tratamento de obesidade e de outrosdistúrbios.
Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de al-quila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquilainferior e tetraidropiranil;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio,
alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquilainferior, halogenalquila inferior, alcoxialquilainferior e cianoalquila inferior;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,- (CH2) m-aril, em que m é O, 1 ou 2 e em que o anelde aril é não-substituído ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, cianoalquila inferior, alco-xila inferior, alcanoil inferior, benzoil, haloge-nalcoxila inferior, hidroxialquila inferior, alca-noilamino inferior e alquilsulfonil inferior,
- (CH2) n-heteroaril, em que η é O, 1 ou 2 e em que oanel de heteroaril é não-substituído ou substituídocom um, dois ou três grupos selecionados indepen-dentemente a partir de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, ciano, cianoalquila infe-rior, alcoxila inferior, alcanoil inferior, benzo-il, halogenalcoxila inferior, hidroxialquila infe-rior, alcanoilamino inferior e alquilsulfonil infe-rior, e
-NR4R5;
é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, alquila inferior, halogenalquila inferi-or, alcoxialquila inferior e cianoalquila inferior;é selecionado a partir do grupo que consiste de al-quila inferior, halogenalquila inferior, alcoxial-quila inferior, cianoalquila inferior,fenil não-substituído ou substituído com um, doisou três grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoilinferior, benzoil, halogenaloxila inferior e hidro-xialquila inferior, e
fenilalquila inferior em que o anel de fenil podeser não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, halogênio, halogenalquila inferi-or, ciano, alcoxila inferior, alcanoil inferior,benzoil, halogenalcoxila inferior e hidroxialquilainferior;
ou
R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados formam um anel heterocíclicode 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contêm opcional-mente outro heteroátomo selecionado a partir de ni-
trogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinilou um grupo de sulfonil,
sendo o dito anel heterocíclico não-substituido ousubstituído por um, dois ou três grupos seleciona-dos independentemente a partir de alquila inferior,
halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila, hidro-xialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil,benzil, piridil e carbamoil, ou
sendo condensado com um anel de fenil, sendo o ditoanel de fenil não-substituido ou substituído porum, dois ou três grupos selecionados independente-mente a partir de alquila inferior, alcoxila infe-rior e halogênio;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Os compostos da fórmula I são antagonistase/ou agonistas inversos no receptor de histamina 3 (re-ceptor de H3).
A histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) éum dos neuro-transmissores aminérgicos que se encontraamplamente distribuído por todo o corpo, por exemplo,no trato gastrintestinal (Burks 1994 em Johnson L.R.ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, RavenPress, NY, pp.211-242). A histamina regula uma varie-dade de eventos patofisiológicos digestivos, tais comoa secreção ácida gástrica, a mobilidade intestinal(Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp. 179-185) , respostas vaso motoras, respostas inflamatóriasintestinais e reações alérgicas (Raithel et al., Int.Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). No cérebrodos mamíferos, a histamina é sintetizada em corpos ce-lulares histaminérgicos que são encontrados centralmen-te no núcleo tuberomamilar do hipotálamo basal posteri-or. Dali, os corpos celulares histaminérgicos proje-tam-se para várias regiões do cérebro (Panula et al.,Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiet al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).
De acordo com o conhecimento atual, a his-tamina promove a mediação de todas as suas ações tantono CNS quanto na periferia, através de quatro recepto-res de histamina distintos, os receptores de histaminaHl, H2, H3 e H4.
Os receptores de H3 ficam predominantemen-te localizados no sistema nervoso central (CNS). Comoum auto-receptor, os receptores de H3 inibem constitu-tivamente a síntese e secreção de histamina provenientede neurônios histaminérgicos (Arrang et al., Nature1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987,23, 149-157). Como hetero-receptores, os receptores deH3 também modulam a liberação de outros neurotransmis-sores tais como acetilcolina, dopamina, serotonin e no-repinefrina, entre outros, tanto no sistema nervosocentral quanto nos órgãos periféricos, tais como pul-mões, sistema cardiovascular e trato gastrintestinal(Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al., em The Histamine H3 Receptor(Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp. 27-40, El-sevier, Amsterdam, The Netherlands)). Os receptores deH3 são constitutivamente ativos, tendo com isto o sig-nificado de que mesmo sem histamina exógena, o receptoré tonicamente ativado. No caso de um receptor inibidortal como o receptor de H3, esta atividade inerente pro-voca uma inibição tônica da liberação de neurotransmis-sor. Conseqüentemente, poderá ser importante que umantagonista de H3R seja dotado igualmente de atividadeagonista inversa para poder bloquear os efeitos de his-tamina exógena e para deslocar o receptor a partir dasua forma constitutivamente ativa (inibidora) para umestado neutro.
A ampla distribuição dos receptores de H3no CNS de mamíferos indica a função fisiológica destereceptor. Conseqüentemente, foi proposto o potencialterapêutico de um objetivo de desenvolvimento de novadroga em várias indicações.
A administração de ligantes de H3R - comoantagonistas, agonistas inversos, agonistas ou agonis-tas parciais - pode influenciar os níveis de histaminaou a secreção de neurotransmissores no cérebro e na pe-riferia e, assim, pode ser de utilidade no tratamentode diversos distúrbios. Esses distúrbios incluem obe-sidade, (Masaki et al.; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004,487, 183-197), distúrbios cardiovasculares tais comoinfarto do miocárdio agudo, demência e distúrbios cog-nitivos, tais como distúrbio de hiperatividade de défi-cit de atenção (ADHD) e doença de Alzheimer, distúrbiosneurológicos, tais como esquizofrenia, depressão, epi-lepsia, mal de Parkinson, e acessos ou convulsões, dis-túrbios do sono, narcolepsia, dor, distúrbios gastrin-testinais, disfunção vestibular tal como Morbus Menie-re, abuso de drogas e náusea de movimento (Timmermann,J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Existe, portanto, uma necessidade em pro-porcionar antagonistas, respectivamente, agonistas in-versos, receptores de H3 seletivos, capazes de atuardiretamente. Esses antagonistas/agonistas inversos sãode utilidade como substâncias terapeuticamente ativas,com particularidade no tratamento e/ou prevenção de en-fermidades que estão associadas com a modulação de re-ceptores de H3.
Na presente descrição, o termo "alquila",isoladamente ou em combinação com outros grupos, refe-re-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturadomonovalente de cadeia normal ou ramificada, de um avinte átomos de carbono, preferentemente de um a dezes-seis átomos de carbono, com maior preferência de um adez átomos de carbono.
0 termo "alquila inferior" ou "C1-C8-alquila", isoladamente ou em combinação, significa umgrupo de alquila de cadeia normal ou cadeia ramificadacom de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente um gru-po de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a6 átomos de carbono e particularmente preferido um gru-po de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de C1-C8-alquila de cadeia normal e ramificada são metil, etil,propil, isopropil, butil, isobutil, tert-butil, os pen-tilos isoméricos, os hexilos isoméricos, os heptilosisoméricos e os octilos isoméricos, preferentemente me-til e etil, e com maior preferência metil.
O termo "cicloalquila" ou "C3-C7-cicloal-quila" indica um grupo carbociclico saturado que contémde 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclopropil, ci-clobutil, ciclopentil, cicloexil ou cicloeptil. Espe-cialmente preferido é ciclopentil.
O termo "cicloalquilalquila inferior" ou"C3-C7-cicloalquila-C1-C8-alquila" refere-se a um grupode alquila inferior tal como definido anteriormente, emque pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo dealquila inferior é substituído por um grupo de cicloal-quila, preferentemente ciclopropil. Entre os grupos decicloalquilalquila inferior preferidos está ciclopro-pilmetil.
0 termo "alcoxila" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila in-ferior" tem o significado anteriormente indicado. E-xemplos de grupos de alcoxila inferior são, por exem-plo, metoxila, etoxila, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxila, sec.butoxla e tert.butoxila, pre-ferentemente metoxila e etoxila e com a maior preferên-cia metoxila.
0 termo "alcoxialquila inferior" ou "Ci-8-alcoxila-Ci-g-alquila" refere-se aos grupos de alquilainferior tais como definidos anteriormente, em que pelomenos um dos átomos de hidrogênio dos grupos de alquilainferior é substituído por um grupo de alcoxila, prefe-rentemente metoxila ou etoxila. Entre os grupos de al-coxialquila preferidos estão 2-metoxietil ou 3-metoxipropil.
0 termo "halogênio" refere-se a flúor,cloro, bromo e iodo, em que o fluoro, cloro e brorao sãoos preferidos.
0 termo "halogenalquila inferior" ou "ha-logênio-Ci-8~alquila" refere-se aos grupos de alquilainferior tais como definidos anteriormente, em que pelomenos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquilainferior é substituído por um átomo de halogênio, pre-ferentemente fluoro ou cloro, com maior preferênciafluoro. Entre os grupos de alquila inferior halogenadopreferidos encontram-se trifluorometil, difluorometil,trifluoroetil, fluorometil e clorometil, com o trifluo-rometil sendo especialmente preferido.
O termo "halogenalcoxila inferior" ou "ha-logênio-C1-8-alcoxila" refere-se aos grupos de alcoxilainferior tais como definidos anteriormente, em que pelomenos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alcoxiloinferior é substituído por um átomo de halogênio, pre-ferentemente fluoro ou cloro, com maior preferênciafluoro. Entre os grupos de alquila inferior halogenadopreferidos encontram-se trifluorometoxil, difluorometo-xil, fluorometoxil e clorometoxil, com o trifluorometo-xil sendo especialmente preferido.
O termo "hidroxialquila inferior" ou "hi-droxi-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila in-ferior tais como definidos anteriormente em que pelomenos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquilainferior é substituído por um grupo hidroxila. Exem-plos de grupos de hidroxialquila inferior são hidroxi-metil ou hidroxietil.
O termo "cianoalquila inferior" ou "ciano-C1-C8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferiortais como definidos anteriormente, em que pelo menos umdos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior ésubstituído por um grupo de ciano. Exemplos dos gruposde hidroxialquila inferior são cianometil ou cianoetil.
O termo "alquilsulfonil" ou "alquilsulfo-nil inferior" refere-se ao grupo R'-S (O)2", em que R' éalquila inferior e o termo "alquila inferior" tem osignificado dado anteriormente. Exemplos de grupos dealquilsulfonil são, por exemplo, metilsulfonil ou etil-sulfonil.
0 termo "alcanoil inferior" refere-se aogrupo -CO-R' , em que R' é alquila inferior e o termo"alquila inferior" tem o significado dado anteriormen-te. Preferido é um grupo -CO-R', em que R' é metil,tendo como significado um grupo de acetil.
0 termo "benzoil" refere-se ao grupo -CO-fenil, em que o anel de fenil pode ser opcionalmentesubstituído por um, dois ou três grupos selecionadosindependentemente a partir do grupo que consiste de al-quila inferior, alcoxila inferior, halogênio, halogene-alquila inferior, halogenealcoxila inferior e ciano.
0 termo "alcanoilamino inferior" ou "Ci-C8-alcanoilamino" refere-se ao grupo -NH-CO-R', em queR' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" temo significado dado anteriormente. Referido é um grupo-NH-CO-R', em que R' é metil, significando acetilamino.
0 termo "alquilsulfonil" ou "alquilsulfo-nil inferior" refere-se ao grupo R'-S(O)2-, em que R' éalquila inferior e o termo "alquila inferior" tem osignificado dado anteriormente. Exemplos de grupos dealquilsulfonil são, por exemplo, metilsulfonil ou etil-sulfonil.
0 termo "aril" refere-se a um radical car-bociclico aromático monovalente que consiste de um anelindividual, ou um ou mais anéis fundidos em que pelomenos um anel é de natureza aromática. Grupos de "a-ril" preferidos são o grupo de fenil ou de naftilio,com maior preferência "aril" refere-se ao grupo de fenil.
O termo "heteroaril" refere-se a um anelde 5- ou 6-elementos aromáticos que compreendem um,dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogê-nio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos de grupos de he-teroaril são furil, piridil, pirazinil, pirimidinil,piridazinil, tienil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil,oxazolil, imidazolil, e pirrolil. Especialmente prefe-ridos são piridil, tienil, imidazolil, isoxazolil, tia-zolil e pirazolil.
0 termo "heterociclil" refere-se a um anelde 5- ou 6-elementos saturados ou parcialmente não-saturados que pode compreender um, dois ou três átomosselecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou en-xofre. Exemplos de anéis de heterociclil incluem pipe-ridinil, piperazinil, azepinil, pirrolidinil, pirazoli-dinil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolidinil, iso-xazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, isotiazolidinil,tiadiazolilidinil, diidrofuril, tetraidrofuril, diidro-piranil, tetraidropiranil, e tiomorfolinil. Um grupode heterociclil preferido é piperidinil ou tetraidropi-ranil.
0 termo "forma um anel heterociclico de 4-5-, 6- ou 7-elementos opcionalmente contendo um outroheteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigê-nio ou enxofre" refere-se a um anel N-heterociclico sa-turado, que poderá opcionalmente conter um outro átomode nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tal como azetidi-nil, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, oxa-zolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, isotiazolidi-nil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfoli-nil, ou azepanil. Um "anel heterociclico de 4-, 5-, 6-ou 7-elementos que contém um grupo de sulfinil ou umgrupo de sulfonil" significa um anel N-heterociclicoque contém um grupo -S(O)- ou um grupo -SOi-, por exem-plo, 1-oxotiomorfolinil ou 1,1-dioxotiomorfolinil. 0anel heterociclico pode ser não-substituido ou substi-tuido por um, dois ou três grupos selecionados indepen-dentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ha-logenoalquila, ciano, hidroxila, hidroxialquila inferi-or, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piridil ecarbamoil. 0 anel heterociclico também pode ser con-densado com um anel de fenil, sendo o dito anel de fe-nil não-substituido ou substituído por um, dois ou trêsgrupos selecionados independentemente a partir de al-quila inferior, alcoxila inferior e halogênio. Exem-pios para esses anéis heterociclicos condensados com-preendem 3,4-diidro-lH-isoquinolina ou 1,3-diidro-isoindol.
O termo "oxo" significa que um átomo-C doanel heterociclico pode ser substituído por =0, signi-ficando deste modo que o anel heterociclico pode conterum ou mais grupos de carbonil (-C0-).
O termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência epropriedades biológicas das bases livres ou ácidos li-vres, que não são biologicamente ou de outro modo inde-sejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicostais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidosulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assemelha-dos, preferentemente ácido clorídrico; e ácidos orgâni-cos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácidoglicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maléi-co, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico,ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácidobenzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta-nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína eassemelhados. Além disso, estes sais podem ser prepa-rados a partir da adição de uma base inorgânica ou umabase orgânica para o ácido livre. Os sais derivados deuma base inorgânica incluem, sendo que não ficam a eleslimitados, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cál-cio, magnésio e assemelhados. Os sais derivados de ba-ses orgânicas incluem, sendo que não se fica limitadoaos mesmos, sais de aminas primárias, secundárias eterciárias, àminas substituídas incluindo aminas subs-tituídas que se apresentam naturalmente, aminas cícli-cas e resinas de permuta iônica básicas, tais como re-sinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, ar-ginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimina, e asse-melhadas. 0 composto da fórmula I também pode estarpresente na forma de zuiterions. Sais farmaceuticamen-te aceitáveis particularmente preferidos de compostosda fórmula I são os sais de cloridrato.
Os compostos da fórmula I também podem sersolvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação podeser realizada no decorrer do processo de manufatura oupoderá ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência daspropriedades higroscópicas de um composto de fórmula Iinicialmente anídrico (hidratação) . 0 termo sais far-maceuticamente aceitáveis também inclui solvatos fisio-logicamente aceitáveis.
"Isômeros" são compostos os quais são do-tados de fórmulas moleculares idênticas, mas que dife-rem na natureza ou na seqüência de aglutinação de seusátomos ou então na disposição de seus átomos no espaço.
Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos noespaço são denominados "estereoisômeros". Os estereoi-sômeros que não são imagens especulares uns dos outros,são chamados de "diastereoisômeros", e os estereoisôme-ros que são imagens especulares não suscetíveis de se-rem superpostas, são chamados de "enantiômeros", ou porvezes isômeros ópticos. Um átomo de carbono aglutinadoa quatro substituintes não idênticos é chamado um "cen-tro quiral".
De uma maneira mais detalhada, a presenteinvenção refere-se aos compostos da fórmula geral
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em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de al-quila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquilainferior e tetraidropiranil;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio,
alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquilainferior, halogenalquila inferior, alcoxialquilainferior e cianoalquila inferior;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,
(CH2)m-Sril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anelde aril é não-substituído ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, cianoalquila inferior, alco-xila inferior, alcanoil inferior, benzoil, haloge-nalcoxila inferior, hidroxialquila inferior, alca-noilamino inferior e alquilsulfonil inferior,- (CH2) n-heteroaril, em que η é 0, 1 ou 2 e em que oanel de heteroaril é não-substituido ou substituídocom um, dois ou três grupos selecionados indepen-dentemente a partir de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, ciano, cianoalquila infe-rior, alcoxila inferior, alcanoil inferior, benzo-il, halogenalcoxila inferior, hidroxialquila infe-rior, alcanoilamino inferior e alquilsulfonil infe-rior, e
-NR4R5;
é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, alquila inferior, halogenalquila inferi-or, alcoxialquila inferior e cianoalquila inferior;é selecionado a partir do grupo que consiste de al-quila inferior, halogenalquila inferior, alcoxial-quila inferior, cianoalquila inferior,fenil não-substituído ou substituído com um, doisou três grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoilinferior, benzoil, halogenaloxila inferior e hidro-xialquila inferior, e
fenilalquila inferior em que o anel de fenil podeser não-substituído ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, halogênio, halogenalquila inferi-or, ciano, alcoxila inferior, alcanoil inferior,benzoil, halogenalcoxila inferior e hidroxialquilainferior;
ou
R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados formam um anel heterociclicode 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contêm opcional-mente outro heteroátomo selecionado a partir de ni-trogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinilou um grupo de sulfonil,
sendo o dito anel heterociclico não-substituido ousubstituído por um, dois ou três grupos seleciona-dos independentemente a partir de alquila inferior,halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila, hidro-xialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil,benzil, piridil e carbamoil, ou
sendo condensado com um anel de fenil, sendo o ditoanel de fenil não-substituido ou substituído porum, dois ou três grupos selecionados independente-mente a partir de alquila inferior, alcoxila infe-rior e halogênio;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos preferidos da fórmula I da pre-sente invenção são os compostos da fórmula I, em que R3é alquila inferior.
De maior preferência são os compostos dafórmula I, em que R3 é C3-C8-alquila, com aqueles com-postos da fórmula I, em que R3 é propil ou isopropil,sendo especialmente preferidos.
Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I em que R3 é selecionado a partir do grupo queconsiste de
- (CH2) m-aril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anelde aril é não-substituido ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, cianoalquila inferior, alco-xila inferior, alcanoil inferior, benzoil, haloge-nalcoxila inferior, hidroxialquila inferior, alca-noilamino inferior e alquilsulfonil inferior, e
- (CH2) n-heteroaril, em que η é 0, 1 ou 2 e em que oanel de heteroaril é não-substituido ou substituí-do com um, dois ou três grupos selecionados inde-pendentemente a partir de alquila inferior, halo-gênio, halogenalquila inferior, ciano, cianoalqui-la inferior, alcoxila inferior, alcanoil inferior,benzoil, halogenalcoxila inferior, hidroxialquilainferior, alcanoilamino inferior e alquilsulfonilinferior.
Dentro deste grupo, são preferidos aquelescompostos em que R3 é -(CH2)m-aril, em que m é 0, 1 ou 2e em que o anel de aril é fenil não-substituido ousubstituído com um, dois ou três grupos selecionadosindependentemente a partir de alquila inferior, halogê-nio, halogenalquila inferior, ciano, cianoalquila infe-rior, alcoxila inferior, alcanoil inferior, benzoil,halogenalcoxila inferior, hidroxialquila inferior, al-canoilamino inferior e alquilsulfonil inferior.
Especialmente preferidos são aqueles com-postos da fórmula I em que R3 é fenil substituído comum, dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, halogênio, halogenalquilainferior, ciano, cianoalquila inferior, alcoxila infe-rior, alcanoil inferior, benzoil, halogenalcoxila infe-rior, hidroxialquila inferior, alcanoilamino inferior ealquilsulfonil inferior.
Com maior preferência, R3 é selecionado apartir do grupo que consiste de 2-metilfenil, 2,4,6-trimetilfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluoro-fenil, 4-fluoro-2-methylfenil, 5-fluoro-2-methylfenil,2,4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,4,5-trifluoro-fenil, 3-cloro-4-fluorofenil, 4-cloro-2-fluorofenil, 2-clorofenil, 4-clorofenil, 2,4-diclorofenil, 3,4-diclo-rofenil, 2-cianofenil, 4-cianofenil, 3-ciano-4-fluoro-fenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2,4-dimetoxifenil,3,4-dimetoxifenil, 2,5-dimetoxifenil, 3-trifluoro-metilfenil, 4-trifluorometil-fenil, 4-trifluorome-toxifenil, 4-acetilfenil, 4-acetilaminofenil e 4-metano-sulfonilfenil.
Um outro grupo de compostos preferidos dapresente invenção compreende os compostos da fórmula Iem que R3 é -(CH2) n-heteroaril, em que η é 0, 1 ou 2 eem que o anel de heteroaril é não-substituído ou subs-tituído com um, dois ou três grupos selecionados inde-pendentemente a partir de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, ciano, cianoalquila inferior,alcoxila inferior, alcanoil inferior, benzoil, haloge-nalcoxila inferior, hidroxialquila inferior, alcanoila-mino inferior e alquilsulfonil inferior.
Com maior preferência, R3 é -(CH2)n-heteroaril, em que η é 0, 1 ou 2 e em que heteroaril éselecionado a partir do grupo que consiste de piridil,tienil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil e pirazolil,sendo o dito anel de heteroaril não-substituido ousubstituído com um, dois ou três grupos selecionadosindependentemente a partir de alquila inferior, halogê-nio, halogenalquila inferior, ciano, cianoalquila infe-rior, alcoxila inferior, alcanoil inferior, benzoil,halogenalcoxila inferior, hidroxialquila inferior, al-canoilamino inferior e alquilsulfonil inferior. Aindacom maior preferência, η é 0.
Especialmente preferidos são os compostosda fórmula I, em que R3 é heteroaril selecionado a par-tir do grupo que consiste de piridil, tienil, imidazo-lil, isoxazolil, tiazolil e pirazolil, sendo o dito a-nel de heteroaril não-substituído ou substituído comum, dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior e halogênio. Exemplosdestes grupos de heteroaril incluem 6-cloropiridin-3-il, tienil, 3,5-dimetilisoxazol-4-il, 2,4-dimetiltiazol-5-il, 5-cloro-tien-2-il, 1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il, 5-bromo-6-cloro-piridin-3-il, 3-bromo-5-cloro-tien-2-il, 4-bromo-5-cloro-tien-2-il, 5-bromo-piridin-3-il, 2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il e 5-cloro-1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il.
Especialmente preferidos são os compostosda fórmula I, em que R3 é piridil não-substituido ousubstituído com halogênio, preferentemente cloro.
Outros compostos preferidos são aquelescompostos da fórmula I da presente invenção em que R3 é-NR4R5 e em que
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, alquila inferior, halogenalquila inferi-or, alcoxialquila inferior e cianoalquila inferior;e
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de al-quila inferior, halogenalquila inferior, alcoxial-quila inferior, cianoalquila inferior,fenil não-substituido ou substituído com um, doisou três grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoilinferior, benzoil, halogenalcoxila inferior e hi-droxialquila inferior, e
fenilalquila inferior em que o anel de fenil podeser não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, halogênio, halogenalquila inferi-or, ciano, alcoxila inferior, alcanoil inferior,benzoil, halogenalcoxila inferior e hidroxialquilainferior.
Compostos especialmente preferidos são a-queles em que R3 é -NR4R5 e R4 e R5 são alquila inferi-or. Com maior preferência, R4 e R5 são metil.
Além disso, são preferidos os compostos dafórmula I de acordo com a presente invenção em que R1 éalquila inferior ou cicloalquila.
Compostos da fórmula I de acordo com apresente invenção de maior preferência são aqueles emque R1 é alquila inferior, com aqueles compostos em queR1 é isopropil ou tert-butil, sendo especialmente pre-feridos.
Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I, em que R1 é cicloalquila, com aqueles com-postos em que R1 é ciclopentil ou ciclobutil sendo es-pecialmente preferidos.
Ainda preferidos são os compostos da fór-mula I, em que R1 é cicloalquilalquila inferior ou te-traidropiranil. Preferentemente, cicloalquilalquilainferior é ciclopropilmetil.
Preferidos são ainda os compostos da fór-mula I de acordo com a invenção em que R2 é selecionadoa partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquilainferior e cicloalquilalquila inferior.
Um grupo de compostos da fórmula I prefe-ridos compreende aqueles em que R2 é hidrogênio.
igualmente preferidos são os compostos dafórmula I, em que R2 é alquila inferior, com aquelescompostos em que R2 é metil ou isopropil sendo especi-almente preferidos. Com maior preferência, R2 i iso-propil.
Um outro grupo de compostos preferidos dafórmula I de acordo com a invenção são aqueles, em queR2 é cicloalquilalquila inferior. Especialmente prefe-ridos são aqueles compostos da fórmula I, em que R2 éciclopropilmetil.
Compostos preferidos da fór-mula I da presente invenção são os seguintes:
N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ci-cloexil}propano-l-sulfonamida,
N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ci-cloexil}propano-2-sulfonamida,
N1 -{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ci-cloexil}-W,N-dimetilsulfamida,
N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ci-cloexil}-2-metilbenzeno-sulfonamida,
2-fluoro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbo-nil]cicloexil}benzeno-sulfonamida,
4-fluoro-A/-{ trans-4- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbo-nil] cicloexil}benzeno-sulfonamida,
4-ciano-N- {trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbo-nil] cicloexil}benzeno-sulfonamida,
A/-{trans-4- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil] ciclo-exil }-4-metoxibenzeno-sulfonamida,N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo-exil}-3-metoxibenzeno-sulfonamida,
4-f luoro-A7-{ trans-4- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbo-nil] cicloexil}-2-metilbenzeno-sulfonamida,
1-(3-fluorofenil)trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil]cicloexil}-metanossulfonamida,
2, 4-difluoro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil]cicloexil}benζeno-sulfonamida,
W-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]cicloexil}-2,4,6-trimetilbenzeno-sulfonamida,
3-cloro-4-fluoro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]cicloexil}benζeno-sulfonamida,
N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo-exil}-2,4-dimetoxibenzeno-sulfonamida,
N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo-exil }-2,5-dimetoxibenzeno-sulfonamida,
N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo-exil }-3,4-dimetoxibenzeno-sulfonamida,
N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]cicloe-xil } -4- (trifluorometil)benzeno-sulfonamida,
2,4-dicloro-W-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)car-bonil] cicloexil}benzeno-sulfonamida,
3,4-dicloro-AMtrans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]cicloexilJbenzeno-sulfonamida,N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo-exil}propano-2-sulfonamida,
N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo-exil}-2,4,6-trimetilbenzeno-sulfonamida,
3-cloro-4-fluoro-N-{ cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil]cicloexil}benzeno-sulfonamida,
2,4-dicloro-N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il) car-bonil] cicloexil}benzeno-sulfonamida,
3,4-dicloro-A7-{ cis-4- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbo-nil]cicloexil}benzeno-sulfonamida,
3,4,5-trifluoro-N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]cicloexil}benzeno-sulfonamida,
5-fluoro-W-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]cicloexil}-2-metilbenzeno-sulfonamida,
4-cloro-2-fluoro-A7-{ cis-4- [ (4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]cicloexilJbenzeno-sulfonamida,
2-cloro-W-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]cicloexil}benzenossulfonamida,
3,4-difluoro-W-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)car-bonil]cicloexil}benzeno-sulfonamida,
N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo-exil }-1-[3-(trifluorometil)-fenil]metanossulfonamida,
N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]cicloe-xil}-l-[4-(trifluorometil)-fenil]metanossulfonamida,1- (3, 4-diclorofenil) -N-{cis-4- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil]cicloexil}-metanossulfonamida,
2-ciano-N-{trans-4- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbo-nil] cicloexil}benzeno-sulfonamida,
N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo-exil }-4-(trifluorometoxi)-benzenossulfonamida,
3, 4,5-trifluoro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil]cicloexil}benzeno-sulfonamida,
5-fluoro-N-ítrans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]cicloexil}-2-metilbenzeno-sulfonamida,
4-cloro-2-fluoro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil]cicloexil}benζeno-sulfonamida,
4-cloro-W-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbo-nil] cicloexilJbenzeno-sulfonamida,
2-cloro-W-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbo-nil] cicloexil}benzeno-sulfonamida,
4-acetil-N-í trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbo-nil] cicloexilJbenzeno-sulfonamida,
3,4-difluoro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]cicloexil}benzeno-sulfonamida,
N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo-exil }-1-[3-(trifluorometil)-fenil]metanossulfonamida,
N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo-exil}-1- [4-(trifluorometil)-fenil]metanossulfonamida,1-(3,4-diclorofenil)-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-
1-il)carbonil]cicloexil}-metanossulfonamida,
3-ciano-4-fIuoro-W- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -cicloexil]-benzenossulfonamida,
A/-{trans-4- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -cicloexilsulfamoil]-fenil}-acetamida,
N-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-ciclo-exil] -4-metanossulfonil-benzenossulfonamida,
[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 6-cloro-piridina-3-sulfônico,
Af-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-ciclo-exil] -2, AMiimetil-benzenossulfonamida,
2, 4-difIuoro-W- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-AMnetil-benzenossulfonamida,
N-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-ciclo-exil ]-2 , 4,6, N-tetrametil-benzenossulfonamida,
3-cloro-4-fIuoro-W- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-AMnetil-benzenossulfonamida,
N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloe-xil]-AMnetil-4-trifluorometil-benzenossulfonamida,
3,4-dicloro-W- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N- metil-benzenossulfonamida,
2-ciano-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-AMnetil-benzenossulfonamida,N-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloe-xil] -W-metil-4-trifluorometoxi-benzenossulfonamida,
4-ciano-W-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -cicloexil]-N-metil-benzenossulfonamida,
3-ciano-4-fIuoro-W-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N-metil-benzenossulfonamida,
A7-isopropil-W- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbo-nil) -cicloexil]-2-metil-benzenossulfonamida,
N-isopropil-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbo-nil)-cicloexil]-4-metoxi-benzenossulfonamida,
2, 4-difluoro-W-isopropil-JV- [trans-4- (4-isopropil-pipe-razina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,
N-isopropil-N- [trans-4 - (4-isopropil-piperazina-l-carbo-nil) -cicloexil]-2,4,6-trimetil-benzenossulfonamida,
3-cloro-4-fluoro-W-isopropil-W- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,
A7-isopropil-i\7- [trans-4 - (4-isopropil-piperazina-l-carbo-nil) -cicloexil]-4-trifluorometil-benzenossulfonamida,
2-ciano-A7-isopropil-N-[trans-4- (4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,
W-isopropil-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbo-nil)-cicloexil]-4-trifluorometoxi-benzenossulfonamida,
3-ciano-4-fluoro-N-isopropil-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,N-(4-{isopropil-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-sulfamoil}-fenil)-acetamida,
isopropil-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 6-cloro-piridina-3-sulfônico,
N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-2-metil-benzenossulfonamida,
N-ciclopropilmetil-N- [trans-4- (4-isopropil-piperaζina-1-carbonil)-cicloexil]-4-metoxi-benzenossulfonamida,
N-ciclopropilmetil-2,4-difIuoro-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,
N-ciclopropilmetiI-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-2,4,6-trimetil-benzenossulfon-amida,
3-cloro-W-ciclopropilmetil-4-fIuoro-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenos-sulfonamida,
N-ciclopropilmetiI-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil) -cicloexil]-4-trifluorometil-benzenos-sulfonamida,
3, 4-dicloro-N-ciclopropilmetil-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,
2-ciano-N-ciclopropilmetil-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,N-ciclopropilmetil-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-4-trifluorometoxi-benzenossulfo-namida,
4-acetil-N-ciclopropilmetiI-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,
4-ciano-N-ciclopropilmetil-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida
3-ciano-N-ciclopropilmetil-4-fIuoro-W-[trans-4-(4-iso-ropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenossul-onaida,
N-ciclopropilmetil-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-4-metanossulfonil-benzenossulfo-amida,
ciclopropilmetil-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 6-cloro-piridina-3-sulfônico,
trans-N- [4-(4-ciclopenti-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-2-metil-benzenossulfonamida,
trans-N- [4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-2,4-difluoro-benzenossulfonamida,
trans-3-cloro-N- [4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-4-fluoro-benzenossulfonamida,
trans-AJ- [4- (4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil) -cicloexil]-4-trifluoro-metil-benzenossulfonamida,trans-N- [4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil) -cicloexil]-4-trifluorometoxi-benzenossulfonamida,
trans-4-acetil-N- [4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,
trans-4-ciano-N- [4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbo-nil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,
trans-3-ciano-W- [4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbo-nil)-cicloexil]-4-fluoro-benzenossulfonamida,
trans-W- [4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-4-metanossulfonil-benzenossulfonamida,
[4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido trans-6-cloro-piridina-3-sulfônico,
trans-N-[4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-2-metil-benzenossulfonamida,
trans-N- [4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-2,4-difluoro-benzenossulfonamida,
trans-3-cloro-N- [4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbo-nil)-cicloexil]-4-fluoro-benzenossulfonamida,
trans-N- [4- (4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil) -ciclo-exil]-4-trifluorometil-benzenossulfonamida,
trans-2-ciano-W- [4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbo-nil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,
trans-N- [4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-ciclo-exil] -4-trifluorometoxi-benzenossulfonamida,trans-4-acetil-N- [4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbo-nil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,
trans-4-ciano-W- [4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbo-nil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,
trans-3-ciano-W- [4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-4-fluoro-benzenossulfonamida,
trans-N- {4-[4-(4-ciclo-butil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil-sulfamoil]-fenil}-acetamida,
trans-N- [4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-ciclo-exil]-4-metanossulfonil-benzenossulfonamida,
[4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido trans-6-cloro-piridina-3-sulfônico,
trans-W- [4-(4-tert-butil-piperazina-l-carbonil)-cicloe-xil]-2-metil-benzenossulfonamida,
trans-N- [4-(4-tert-butil-piperazina-l-carbonil)-cicloe-xil]-3-cloro-4-fluoro-benzenossulfonamida,
trans-N-[4-(4-tert-butil-piperazina-l-carbonil)-cicloe-xil]-4-trifluorometoxi-benzenossulfonamida,
trans-N- [4-(4-tert-butil-piperazina-l-carbonil)-cicloe-xil]-4-ciano-benzenossulfonamida,
[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amidade ácido trans-tiofeno-2-sulfônico,
[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amidade ácido trans-3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfônico,[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amidade ácido trans-2,4-dimetil-thiazole-5-sulfônico,
[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amidade ácido trans-5-cloro-tiofeno-2-sulfônico,
[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amidade ácido trans-5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfônico,
[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amidade ácido trans-5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico,
[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amidade ácido trans-3-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfônico,
[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amidade ácido trans-4-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfônico,
[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amidade ácido trans-5-bromo-piridina-3-sulfônico,
[4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido trans-tiofeno-2-sulfônico,
[4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido trans-3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfônico,
[4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido trans-5-cloro-tiofeno-2-sulfônico,
[4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido trans-5-cloro-l, 3-dimetil-lfí-pirazol-4-sulfônico,[4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido trans-4-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfônico,
[4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-ami-da de ácido trans-tiofeno-2-sulfônico,
[4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-ami-da de ácido trans-2, 3-dimetil-3íí-imidazole-4-sulfônico,
[4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido trans-3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfônico,
[4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido trans-2,4-dimetil-tiazol-5-sulfônico,
[4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido trans-5-cloro-tiofeno-2-sulfônico,
[4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-ami-da de ácido trans-5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfônico,
[4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-ami-da de ácido trans-5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico,
[4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-ami-da de ácido trans-3-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfônico,
[4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-ami-da de ácido trans-4-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfônico,
[4-(4-tert-butil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido trans-tiofeno-2-sulfônico,[4-(4-tert-butil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil] -amida de ácido trans-3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfônico,
[4-(4-tert-butil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido trans-5-cloro-tiofeno-2-sulfônico,
[4-(4-tert-butil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-ami-da de ácido trans-3-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfônico,
trans-W- [4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloe-xil] -2-metil-N- (2,2,2-trifluoro-etil)-benzenossulfonamida,
trans-N- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -cicloexil] -4-metoxi-A7- (2,2, 2-trif luoro-etil) -benzenossulfonamida,
trans-2,4-difIuoro-W- [4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -cicloexil ] -iV-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzenossulfonamida,
trans-W- [4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-2,4,6-trimetil-W- (2,2,2-trifluoro-etil)-benzenossulfonamida,
trans-3-cloro-4-fIuoro-W- [4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N- (2,2,2-trifluoro-etil) -benzenossulfonamida,
trans-N- [4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N- (2,2,2-trifluoro-etil)-4-trifluorometil-benzenossulfonamida,trans-3,4-dicloro-N- [4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N- (2,2,2-trifluoro-etil)-benzenos-sulfonamida,
trans-2-ciano-N- [4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N- (2,2,2-trifluoro-etil)-benzenossulfona-mida,
trans-N-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N- (2,2,2-trifluoro-etil)-4-trifluorometoxi-benzenossulfonamida,
trans-4-acetil-N- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-A/-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzenossulfona-mida,
trans-4-ciano-N- [4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N- (2,2,2-trifluoro-etil)-benzenossulfonamida,
trans-3-ciano-4-fIuoro-W- [4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N- (2,2,2-trifluoro-etil)-benzenossulfonamida,
trans-W-{4-[[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-(2,2,2-trifluoro-etil)-sulfamoil]-fenil}-acetamida,
[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-(2, 2,2-trifluoro-etil)-amida de ácido trans-6-cloro-piridina-3-sulfônico,trans)-N- [4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-ciclo-exil]-N- (2-metoxi-etil)-2-metil-benzenossulfonamida,
trans-2,4-difIuoro-W- [4-(4-isopropil-piperazina-l-car-bonil)-cicloexil]-N- (2-metoxi-etil)-benzenossulfonamida,
trans-N-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N- (2-metoxi-etil)-2,4,6-trimetil-benzenossulfonamida,
trans-3-cloro-4-fluoro-iV- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N- (2-metoxi-etil) -benzenossulfonamida,
trans-N- [4-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N- (2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-benzenossulfonamida,
trans-3,4-dicloro-W- [4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N- (2-metoxi-etil) -benzenossulfonamida,
trans-N- [4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N- (2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-benzenossulfonamida,
trans-4-acetil-N- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N- (2-metoxi-etil)-benzenossulfonamida,
trans-4-ciano-N- [4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-N- (2-metoxi-etil)-benzenossulfonamida,trans-N-{4-[ [4- (4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-(2-metoxi-etil)-sulfamoil]-fenil}-acetamida,
[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-(2-metoxi-etil)-amida de ácido trans-6-cloro-piridina-3-sulfônico,
trans-4-ciano-N- [4-(4-ciclopropilmetil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,
trans-4-ciano-N-{4-[4-(tetraidro-piran-4-il) -piperazina-l-carbonil]-cicloexil}-benzenossulfonamida,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Especialmente preferidos são os seguintescompostos:
N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo-exil }-2-metilbenzeno-sulfonamida,
4-ciano-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbo-nil] cicloexil}benzeno-sulfonamida,
4-fIuoro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbo-nil ]cicloexil}-2-metilbenzeno-sulfonamida,
1-(3-fluorofenil)-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]cicloexil}-metanossulfonamida,
N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo-exil }-2,4,6-trimetilbenzeno-sulfonamida,
2,4-dicloro-W-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)car-bonil] cicloexil}benzeno-sulfonamida,2-cloro-W-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbo-nil]cicloexil}benzeno-sulfonamida,
3-cloro-4-fluoro-N-isopropil-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,
N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-2-raetil-benzenossulfonamida,
N-ciclopropilmetiI-N-[trans-4 - (4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-4-metoxi-benzenossulfonamida,
i\7-ciclopropilmetiI-N- [trans-4 - (4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-2,4,6-trimetil-benzenossulfo-namida,
N-ciclopropilmetil-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-4-trifluorometoxi-benzenossulfo-namida,
trans-W- [4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-ciclo-exil] -2-metil-benzenossulfonamida,
trans-4-ciano-W- [4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbo-nil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,
trans-4-ciano-W- [4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbo-nil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,
[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amidade ácido trans-3-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfônico,
[4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-ami-da de ácido trans-3-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfônico,trans-W- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloe-xil]-2,4,6-trimetil-N- (2,2,2-trifluoro-etil) -benzenossulfonamida,
trans-W- [4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloe-xil]-N- (2-metoxi-etil)-2,4,6-trimetil-benzenossulfonamida,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma outra concretização, a presente in-venção refere-se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 41</formula>
em que
R1 é alquila inferior ou cicloalquila;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio,
alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquilainferior, halogenalquila inferior, alcoxialquilainferior e cianoalquila inferior;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,
- (CH2)m-aril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anelde aril é não-substituido ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, cianoalquila inferior, alco-xila inferior, alcanoil inferior, benzoil, haloge-nalcoxila inferior, hidroxialquila inferior, alca-noilamino inferior e alquilsulfonil inferior,- (CH2) n-heteroaril, em que η é 0, 1 ou 2 e em que oanel de heteroaril é não-substituido ou substituídocom um ou dois grupos selecionados independentemen-te a partir de alquila inferior, halogênio, haloge-nalquila inferior, ciano, cianoalquila inferior,alcoxila inferior, alcanoil inferior, benzoil, ha-logenalcoxila inferior, hidroxialquila inferior,alkanoilamino inferior e alquilsulfonil inferior, e-NR4R5;
é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, alquila inferior, halogenalquila inferi-or, alcoxialquila inferior e cianoalquila inferior;é selecionado a partir do grupo que consiste de al-quila inferior, halogenalquila inferior, alcoxial-quila inferior, cianoalquila inferior,fenil não-substituido ou substituído com um, doisou três grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoilinferior, benzoil, halogenalcoxila inferior e hi-droxialquila inferior, e
fenilalquila inferior, em que o anel de fenil podeser não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, halogênio, halogenalquila inferi-or, ciano, alcoxila inferior, alcanoil inferior,benzoil, halogenalcoxila inferior e hidroxialquilainferior;
ou
R4 e R5 em conjunto com o átomo de hidrogênio ao qualeles estão vinculados formam um anel heterociclicode 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcional-mente um outro heteroátomo selecionado a partir denitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfi-nil ou um grupo de sulfonil,
sendo o dito anel heterociclico não-substituido ousubstituído por um, dois ou três grupos seleciona-dos independentemente a partir de alquila inferior,halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila, hidro-xialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil,
benzil, piridil e carbamoil, ousendo condensado com um anel de fenil, sendo o ditoanel de fenil não-substituido ou substituído porum, dois ou três grupos selecionados independente-mente a partir de alquila inferior, alcoxila infe-rior e halogênio;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, os sais farmaceuticamente a-ceitáveis dos compostos da formula I e os ésteres far-maceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula Iindividualmente constituem concretizações preferidas dapresente invenção.
Os compostos da formula I podem formarsais de adição ácida com ácidos, tais como ácidos far-maceuticamente aceitáveis, por exemplo, cloridrato,bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, sali-cilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato,tartarato, e metanossulfonato. Preferidos são os saisde cloridrato. Da mesma forma, os solvatos e hidratosdos compostos da fórmula I e seus sais formam parte dapresente invenção.
Os compostos da formula I podem ter um oumais átomos de carbono assimétricos e podem existir naforma de enantiômeros opticamente puros, de misturas deenantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diaste-reoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoi-sômeros, racematos diastereoisoméricos ou de misturasde racematos diastereoisoméricos. As formas opticamen-te ativas poderão ser obtidas, por exemplo, por meio deresolução dos racematos, por meio de síntese assimétri-ca ou cromatografia assimétrica (cromatografia com ad-sorventes quirais ou eluente). A invenção abrange to-das estas formas.
Será apreciado que os compostos da fórmulageral I nesta invenção podem ser derivados em gruposfuncionais para proporcionarem derivados que são capa-zes de conversão de volta ao composto de origem in vi-vo. Derivados fisiologicamente aceitáveis e metaboli-camente instáveis, que são capazes de produzir os com-postos da origem da fórmula geral I in vivo estão tam-bém dentro do escopo desta invenção.Um outro aspecto da presente invenção con-siste em um processo para a manufatura de compostos dafórmula I tais como definidos anteriormente, processoesse que compreende:
fazer reagir um composto da fórmula II
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que R1 é tal como definido anteriormente nestecontexto,
com um cloreto de sulfonil da fórmula III
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que R1 é tal como definido anteriormente nestecontexto, na presença de uma basepara obter um composto da fórmula IA
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que R2 é hidrogênio, e opcionalmente alquilaçãodo composto da fórmula IA para obter um composto dafórmula IB
<formula>formula see original document page 45</formula>em que R2 é um grupo tal como definido anteriormen-te que não seja hidrogênio,e se desejado,
converter o composto obtido em um sal de adição ácidafarmaceuticamente aceitável.
"Alquilação" neste contexto significa, porexemplo, fazer reagir o composto da fórmula IA com umálcool adequado na presença de um reagente de acopla-mento, preferentemente um fosforano tal como cianometi-lenotri-n-butilfosforano.
A preparação dos compostos da fórmula I dapresente invenção pode ser realizada por vias sintéti-cas sucessivas ou convergentes. Sínteses da invençãoencontram-se expostas no esquema seguinte. As profici-ências requeridas para a realização da reação e purifi-cação dos produtos resultantes são conhecidas daquelesversados na técnica. Os substituintes e índices usadosna descrição seguinte dos processos têm o significadofornecido anteriormente, a não ser que indicado de for-ma contrária. De forma mais detalhada, os compostos dafórmula I podem ser manufaturados por meio dos métodosapresentados adiante, por meio dos métodos dados nosexemplos ou por meio de métodos análogos. As condiçõesde reação apropriadas para as etapas de reação indivi-duais são conhecidas daqueles versados na técnica.
Os materiais de partida são ou encontradosdisponíveis comercialmente ou podem ser preparados pormétodos análogos aos métodos fornecidos adiante, pormétodos descritos nas referências citadas na descriçãoou nos exemplos, ou por meios de métodos tais como sãoconhecidos na técnica.
Os compostos da fórmula I da presente in-venção podem ser preparados seguindo-se o procedimentotal como ilustrado no esquema 1.
a) Ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-cicloexanocarboxílico IV (eis ou trans) encontra-sedisponível comercialmente e pode ser subseqüentementemodificado de acordo com métodos descritos na literatu-ra e os procedimentos são conhecidos daqueles versadosna técnica (para as condições de reação descritas naliteratura que afetam tais reações vide, por exemplo:Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Func-tional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. La-rock. John Wiley· & Sons, New York, NY. 1999) . Entre-tanto, é conveniente transformar a funcionalidade ácidaem IV através de acoplamento de amida com piperazinassubstituídas V (seja ela disponível comercialmente ouacessível por métodos descritos nas referências ou pormétodos conhecidos na técnica; conforme seja apropria-do) empregando um reagente de acoplamento. A reaçãopode ser realizada na presença ou ausência de um sol-vente e uma base. Não existe qualquer restrição parti-cular quanto à natureza do solvente a ser empregado, apartir do momento em que ele não tenha efeito prejudi-cial na reação ou nos reagentes envolvidos e que elepossa dissolver os reagentes, pelo menos em certa ex-tensão. Exemplos para solventes adequados incluem: di-metilformamida (DMF), tetraidrofurano (THF), dioxana,e assemelhados. Não existe qualquer restrição particu-lar quanto à natureza da base usada neste estágio, equalquer base comumente usada neste tipo de reação po-derá ser igualmente empregada neste contexto. Exemplosdestas bases incluem NEt3 ou diisopropiletilamina (DI-PEA), e assemelhados. Não existe qualquer restriçãoparticular quanto à natureza do reagente de acoplamentousado neste estágio, e poderá empregar-se igualmenteneste contexto qualquer reagente de acoplamento comu-mente usado neste tipo de reação. Exemplos de tais Ra-gentes de acoplamento incluem N,N-carbonildiimidazol(CDI), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metile-no]-1H-1,2,3-triazolo[ 4,5-b]piridínio-3-óxido (HATU),1-hidroxi-l,2,3-benzotriazol (HOBT) , tetrafluoroboratode O-benzotriazol-l-il-N,Ν,N',N'-tetrametilurônio (TB-TU), ande outros assemelhados. A reação pode ocorrersobre uma ampla gama de temperaturas, e a temperaturade reação exata não é de grande importância para a in-venção. É conveniente realizar a reação com aquecimen-to a partir da temperatura ambiente para refluxo. Otempo requerido para a reação também pode variar ampla-mente, na dependência de muitos fatores, notavelmente atemperatura de reação e a natureza dos reagentes. En-tretanto, um período de 05, hora até cerca de váriosdias será usualmente suficiente para proporcionar oscompostos VI.Esquema 1
<formula>formula see original document page 49</formula>
b) A remoção do grupo de proteção em VIpode ser executada sob várias condições de acordo commétodos descritos na literatura e os procedimentos sãoconhecidos daqueles versados na técnica (para condiçõesde reação descritas na literatura que afetam estas rea-ções vide, por exemplo: Comprehensive Organic Transfor-mations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ndEdition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, NewYork, NY. 1999). Entretanto, é conveniente clivar ogrupo de proteção-Boc sob condições ácidas na presençaou ausência de um solvente para acessar a amina inter-mediária II. Não existe qualquer restrição particularquanto à natureza do solvente a ser empregado, a partirdo momento em que ele não tenha efeito prejudicial nareação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dis-solver os reagentes, pelo menos em certa extensão. E-xemplos para solventes que são adequados incluem: dio-xana, THF, água e assemelhados. Não existe qualquerrestrição particular quanto à natureza do ácido usadoneste estágio, e qualquer ácido comumente usado nestetipo de reação pode ser igualmente empregado neste ca-so. Exemplos de tais ácidos incluem HCl, ácido acéti-co, e assemelhados. A reação pode ocorrer sobre umaampla gama de temperaturas, e a temperatura de reaçãoexata não é de grande importância para a invenção. Éconveniente realizar a reação com aquecimento variáveldesde a temperatura ambiente até refluxo. 0 tempo re-querido para a reação também pode variar amplamente, nadependência de muitos fatores, notavelmente a tempera-tura reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, umperíodo de 0,5 h até vários dias será usualmente sufi-ciente para proporcionar a amina intermediária II.
O acoplamento das aminas intermediárias IIcom cloretos de sulfonil III encontra-se amplamentedescrito na literatura e os procedimentos são do conhe-cimento daqueles versados na técnica (para condições dereação descritas na literatura que afetam tais reaçõesvide, por exemplo: Comprehensive Organic Transformati-ons: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edi-tion, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York,NY. 1999). As aminas respectivas podem ser convenien-temente transformadas para as respectivas sulfonamidasatravés de acoplamento com um cloreto de sulfonil (sejadisponível comercialmente ou acessível por métodos des-critos nas referências ou por métodos conhecidos natécnica; conforme seja apropriado). É conveniente rea-lizar a reação em um solvente tal como diclorometano(DCM) e na presença de uma base. Não existe qualquerrestrição particular quanto à natureza do solvente aser empregado, a partir do momento em que ele não tenhaefeito prejudicial na reação ou nos reagentes envolvi-dos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos emcerta extensão. Exemplos para solventes adequados in-cluem: diclorometano (DCM), dioxana, THF, e assemelha-dos. Não existe qualquer restrição particular quanto ànatureza da base usada neste estágio, e qualquer basecomumente usada neste tipo de reação pode ser igualmen-te empregada neste caso. Exemplos destas bases incluemtrietilamina e diisopropiletilamina (DIPEA), e asseme-lhados. A reação pode ocorrer sobre uma ampla gama detemperaturas, e a temperatura de reação exata não é degrande importância para a invenção. Os inventores a-charam conveniente realizar a reação com aquecimentodesde a temperatura ambiente até refluxo. 0 tempo re-querido para a reação também poderá variar amplamente,na dependência de muitos fatores, notavelmente a tempe-ratura de reação e a natureza dos reagentes. Entretan-to, um período de 0,5 h até vários dias será usualmentesuficiente para proporcionar os derivados de amida IA(R2=H).
O composto resultante da fórmula IA(R2=H)é um composto da presente invenção e pode ser o produtodesejado. Alternativamente, ele poderá ser submetido areações consecutivas, tais como alquilação da amida sobcondições adequadas. Existem várias condições de rea-ção conhecidas na literatura para realizar estas trans-formações. Entretanto, é conveniente converter as ami-das IA (R2=H) para as sulfonamidas IA (R2 = H) parasulfonamidas IB(R2 = um grupo selecionado a partir dealquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila in-ferior, halogenalquila inferior, alcoxialquila inferiore cianoalquila inferior) por reação de IA(R2=H) com ál-coois adequados na presença de um reagente de acopla-mento, tal como fosforano (adaptado a partir de: THL2002, 43, 2187-2190) . A reação pode ser realizada napresença ou ausência de um solvente. Não existe qual-quer restrição particular quanto à natureza do solventea ser empregado, a partir do momento em que ele não te-nha efeito prejudicial na reação ou nos reagentes en-volvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelomenos em uma determinada extensão. Exemplos para sol-ventes adequados incluem: tolueno, e assemelhados. Nãoexiste qualquer restrição particular quanto à naturezado fosporano usado neste estágio desde que ele realizea reação. A reação pode ocorrer sobre uma ampla gamade temperaturas, e a temperatura de reação exata não éde grande importância para a invenção. Os inventoresacharam conveniente realizar a reação com aquecimentodesde a temperatura ambiente até refluxo. 0 tempo re-querido para a reação também pode variar amplamente, nadependência de muitos fatores, notavelmente a tempera-tura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto,um período de 0,5 h até vários dias será usualmente su-ficiente para proporcionar as sulfonamidas IB (R2= umgrupo selecionado a partir de alquila inferior, ciclo-alquila, cicloalquilalquila inferior, halogenalquilainferior, alcoxialquila inferior e cianoalquila inferior).
Tal como se descreveu anteriormente, oscompostos da fórmula I da presente invenção podem serusados como medicamentos para o tratamento e/ou preven-ção de enfermidades que estão associadas com a modula-ção de receptores de H3.
Neste contexto, a expressão "enfermidadesassociadas com a modulação de receptores de H3" signi-fica enfermidades que podem ser tratadas e/ou preveni-das por modulação dos receptores de H3. Essas enfermi-dades abrangem, sendo que não se fica limitado às mes-mas, obesidade, sindrome metabólica (sindrome X) , en-fermidades neurológicas incluindo doença de Alzheimer,demência, disfunção de memória relacionada com a idade,debilitação cognitiva suave, déficit cognitivo, distúr-bio de hiperatividade de déficit de atenção, epilepsia,dor neuropática, dor inflamatória, enxaqueca, doença deParkinson, esclerose múltipla, choque, vertigem, esqui-zofrenia, depressão, vicio, enjôo de movimento e dis-túrbios do sono incluindo narcolepsia, e outras enfer-midades incluindo asma, alergia, respostas aéreas indu-zidas por alergia, congestão, enfermidade pulmonar obs-trutiva crônica e distúrbios gastrintestinais.
Em um aspecto preferível, a expressão "en-fermidade associada com a modulação de receptores deH3" refere-se a obesidade, síndrome metabólica (síndro-me X), e outros distúrbios alimentares, com a obesidadesendo especialmente preferida.
Conseqüentemente, a invenção refere-setambém a composições farmacêuticas que compreendem umcomposto tal como definido anteriormente e um carreadore/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a invenção refere-se aos com-postos tais como definidos anteriormente para o uso co-mo substâncias terapeuticamente ativas, particularmentecomo substâncias ativas terapêuticas para o tratamentoe/ou prevenção de enfermidades que estão associadas coma modulação de receptores de H3.
Em outra concretização, a invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de en-fermidades que estão associadas com a modulação de re-ceptores de H3, método esse que compreende administraruma quantidade terapeuticamente ativa de um composto dafórmula I a um ser humano ou animal. Prefere-se um mé-todo para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
A invenção refere-se ainda ao uso de com-postos da fórmula I tais como definidos anteriormentepara o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que seencontram associadas com a modulação de receptores de H3.
Adicionalmente, a invenção refere-se aouso de compostos da fórmula I tais como definidos ante-riormente, para a preparação de medicamentos para otratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão as-sociadas com a modulação de receptores de H3. Prefere-se o uso de compostos da fórmula I, tais como definidosanteriormente, para a preparação de medicamentos para otratamento e/ou prevenção de obesidade.
Além disso, a presente invenção refere-seao uso de um composto da fórmula I para a manufatura deum medicamento para o tratamento e prevenção de obesi-dade em um paciente que também está recebendo tratamen-to com um inibidor de lipases e com particularidade emque o inibidor de lipases é orlistat.
Constitui outro objetivo da presente in-venção proporcionar um método para o tratamento ou pre-venção de obesidade e distúrbios relacionados com obe-sidade que compreende a administração de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de acordo com afórmula I em combinação ou associação com uma quantida-de terapeuticamente efetiva de outras drogas para otratamento de obesidade ou distúrbios alimentares, demaneira tal que em conjunto eles proporcionam alivioefetivo. Outras drogas que são adequadas incluem, sen-do que não se fica limitado às mesmas, agentes anoréti-cos, inibidores de lipases, inibidores de reapreensãode serotonin seletivos (SSRI) e agentes que estimulam ometabolismo da gordura do corpo. Combinações ou asso-ciações dos agentes mencionados anteriormente podem a-branger administração separada, sucessiva ou simultânea.
O termo "inibidor de lipases" refere-seaos compostos que são capazes de inibir a ação de Iipa-ses, por exemplo, lipases gástricas e pancreáticas.
Por exemplo, orlistat e lipstatin conforme descritos napatente U.S. N0 4.598.089, constituem potentes inibido-res de lipases. O lipstatin é um produto de origem mi-crobiana natural, e o orlistat é o resultado de uma hi-drogenação de lipstatin. Outros inibidores de lipasesincluem uma classe de compostos comumente referidos co-mo panciclinas. As panciclinas são análogos de orlis-tat Mutoh et al., 1994). 0 termo "inibidor de lipases"refere-se também a inibidores de lipases de aglutinaçãode polímeros, por exemplo, descritos no Pedido de Pa-tente Internacional W099/34786 (Geltex PharmaceuticalsInc.). Estes polímeros são caracterizados pelo fato deque eles foram substituídos com um ou mais grupos queinibem as lipases. O termo "inibidor de lípases" tam-bém compreende os sais farmaceuticamente aceitáveisdestes compostos. 0 termo "inibidor de lipases" refe-re-se preferentemente a tetraidrolipstatin. A adminis-tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto de acordo com a fórmula I em combinação ou as-sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva detetraidrolipstatin é especialmente preferida.
0 tetraidrolipstatin (orlistat) é um com-posto conhecido de utilidade para o controle ou preven-ção de obesidade e hiperlipidemia. Vide a patente U.S.N0 4.598.089, concedida em 1 de julho de 1986, que tam-bém expõe processos para produzir orlistat e a patenteU.S. N0 6.004.996, a qual expõe composições farmacêuti-cas apropriadas. Outras composições farmacêuticas ade-quadas encontram-se descritas, por exemplo, por exem-plo, nos Pedidos de Patente Internacionais WO 00/09122e WO 00/09123. Processos adicionais adequados para apreparação de orlistat encontram-se expostos nas publi-cações dos Pedidos de Patente Internacionais Nos.185.359, 189.577, 443.449 e 524.495.
Agentes anoréticos adequados de uso emcombinação com um composto da presente invenção inclu-em, sendo que não se fica limitado aos mesmos, APD356,aminorex, anfecloral, anfetamina, axoquina, benzfetami-na, bupropion, clorfentermina, clobenzorex, cloforex,clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina,CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroafetamina, dietil-propion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutraza-to, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex,fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, Ie-vofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramum, me-tanfetamina, metreleptina, norpseudoefedrina, pentorex,fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropano-lamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319,SNAP 7941, SR147778 (Surinabant), extrato de planta es-teroidal (por exemplo, P57) e TM30338 e os seus e osseus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os agentes anoréticos de maior preferênciasão sibutramina, rimonabant e fentermina.
Inibidores de reapreensão de serotonin se-letivos adequados de uso em combinação com um compostoda presente invenção incluem: fluoxetina, fluvoxamina,paroxetina e sertralina, e os seus sais farmaceutica-mente aceitáveis.
Agentes adequados que estimulam o metabo-lismo da gordura do corpo incluem, sendo que não se fi-ca limitado aos mesmos, agonista de hormônio de cresci-mento (por exemplo, AOD-9604).
O uso de um composto da fórmula I na manu-fatura de um medicamento para o tratamento e prevençãode obesidade em um paciente que também está recebendotratamento com um composto selecionado a partir do gru-po que consiste de um inibidor de lipases, um agenteanorético, um inibidor de reapreensão de serotonin se-letivo, e um agente que estimula o metabolismo da gor-dura do corpo, também constitui um objetivo da presenteinvenção.
0 uso de um composto da fórmula I na manu-fatura de um medicamento para o tratamento e prevençãode obesidade em um paciente que também está recebendotratamento com um inibidor de lipases, preferentementecom tetraidrolipstatin, também constitui um objetivo dapresente invenção.
Constitui outro objetivo preferido propor-cionar um método de tratamento ou prevenção de diabetesdo Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insuli-na (NIDDM)) em um ser humano que compreende a adminis-tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto de acordo com a fórmula I em combinação ou as-sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva deum inibidor de lipases, com particularidade em que oinibidor de lipases é tetraidrolipstatin. Também, umobjetivo da invenção é o método tal como descrito ante-riormente para a administração simultânea, separada ousucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e uminibidor de lipases, com particularidade tetraidrolips-tatin.
Constitui ainda outro objetivo preferidoproporcionar um método de tratamento ou prevenção dediabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependentede insulina (NIDDM)) em um ser humano que compreende aadministração de uma quantidade terapeuticamente efeti-va de um composto de acordo com a fórmula I em combina-ção ou associação com uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um agente anti-diabético.
O termo "agente anti-diabético" refere-sea compostos selecionados a partir do grupo que consistede: 1) agonistas de PPARy tais como pioglitazona (ac-tos) or rosiglitazona (avandia), e assemelhados; 2) bi-guanidas, tais como metformina (glucofage), e asseme-lhadas; 3) sulfoniluréias, tais como glibenclamida,glimepirida (amaril), glipizida (glucotrol), gliburida(DiaBeta), e assemelhados; 4) nonsulfoniluréias, taiscomo nateglinida (starlix), repaglimida (prandin) , eassemelhados; 5) agonistas de PPARa/γ tais como GW-2331, e assemelhados; 6) DPP-IV- inibidores tais comoLAF-237 (vildagliptin), MK-0431, BMS-477118 (saxaglip-tin) ou GSK23A e assemelhados; 7) ativadores de Gluco-kinase, tais como os compostos expostos na, por exem-plo, WO 00/58293 Al, e assemelhados; 8) inibidores deα-Glucosidase, tais como acarbose (precose) ou miglitol(gliset), e outros assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o métodotal como descrito anteriormente para a administraçãosimultânea, separada ou sucessiva de um composto de a-cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um agente anti-diabético.
O uso de um composto da fórmula I na manu-fatura de um medicamento para o tratamento e prevençãode diabetes do Tipo II em um paciente que também estárecebendo tratamento com um agente anti-diabético tam-bém constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui ainda um objetivo preferido pro-porcionar um método de tratamento ou prevenção de dis-lipidemias em um ser humano que compreende a adminis-tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto de acordo com a fórmula I em combinação ou as-sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva deum agente de diminuição de lipideos.
0 termo "agente de diminuição de lipideos"refere-se a compostos selecionados a partir do grupoque consiste de: 1) seqüestrastes de ácido de bilis,tais como colestiramina (questran), colestipol (coles-tid), e assemelhados; 2) HMG-CoA inibidores de reducta-se, tais como atorvastatin (Iipitor), cerivastatin(baycol), fluvastatin (Iescol), pravastatin (prava-chol), simvastatin (zocor) e assemelhados; 3) inibdo-res de absorção de colesterol tais como ezetimibe, eassemelhados; 4) inibidores de CETP, tais como torce-trapib, JTT 705, e assemelhados; 5) PPARa-agonistastais como beclofibrato, gemfibrozil (Iopid), fenofibra-to (Iipidil), bezafibrato (bezalip), e assemelhados; 6)inibidores de síntese de lipoproteínas, tais como nia-cina, e assemelhados; e 7) agonistas receptores de nia-cina, tais como ácido nicotínico, e assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o métodotal como descrito anteriormente para a administraçãosimultânea, separada ou sucessiva de um composto de a-cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um agente de diminuição de lipideos.
Constitui outro objetivo preferido propor-cionar um método de tratamento ou prevenção de hiper-tensão em um ser humano que compreende a administraçãode uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com-posto de acordo com a fórmula I em combinação ou asso-ciação com uma quantidade terapeuticamente efetiva deum agente anti-hipertensivo.
O termo "agente anti-hipertensivo" ou "a-gente de diminuição de pressão sangüínea" refere-se acompostos selecionados a partir do grupo que consistede: 1) Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensão(ACE), incluindo benazepril (Iotensin), captopril (ca-poten), enalapril (vasotec), fosinopril (monopril), Ii-sinopril (prinivil, zestril), moexipril (univasc), pe-rindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril(altace), trandolapril (mavik) , e assemelhados; 2) An-tagonistas Receptores de Angiotensão II, incluindo can-desartan (atacand), eprosartan (teveten), irbesartan(avapro), losartan (cozaar), telmisartan (micadisc),valsartan (diovan), e assemelhados; 3) Bloqueadores A-drenérgicos (periféricos ou centrais), tais como osbloqueadores beta-adrenérgicos incluindo acebutolol(sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (kerlum), bi-soprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol (lo-pressor; toprol-XL), nadolol (corgard), penbutolol (le-vatol), pindolol (visken), propranolol (inderal), ti-molol (blockadren) e assemelhados; bloqueadores al-fa/beta adrenérgicos, incluindo carvedilol (coreg),labetalol (normodyne), e assemelhados; bloqueadores a-drenérgicos alfa-1, incluindo prazosin (minipress), do-xazosin (cardura), terazosin (hytrin), fenoxibenzamina(dibenzyline), e assemelhados; bloqueadores adrenérgi-cos neuronais periféricos, incluindo guanadrel (hylo-rel) , guanetidina (ismelin), reserpina (serpasil), eassemelhados; bloqueadores adrenérgicos alfa-2, inclu-indo a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres), gua-nabenz (wytensin), guanfacina (tenex), e assemelhados;4) Dilatadores de Vasos Sangüíneos (Vasodilatadores)incluindo hidralazina (apresolina), minoxidil (loni-tren), clonidina (catapres), e assemelhados; 5) Bloque-adores de Canla de Cálcio, incluindo amlodipina (nor-vasc), felodipina (plendil), isradipina (dynacirc), ni-cardipina (cardine sr), nifedipina (procardia, adalat),nisoldipina (sular), diltiazem (cardizem), verapamil(isoptil), e assemelhados; 6) Diuréticos, tais como ti-azidas e agentes semelhantes a tiazidas, incluindo hi-droclorotiazida (hydrodiuril, microzida), clorotiazida(diuril), clortalido (hygroton), indapamida (Iozol),metolazum (mykrox), e assemelhados; diuréticos de alça,tais como bumetanida (bumex) e furosemida (Iasix), áci-do etacrínico (edecrin), torsemida (demadex), e asseme-lhados; diuréticos de restrição de potássio, incluindoamilorida (midamor), triamterene (dyrenium), spirono-lactum (aldactum), e a tiamenidina (symcor) e asseme-lhados; 7) Inibidores de Tirosina Hidroxilase, incluin-do metirosina (demser), e assemelhados; 8) Inibidoresde Endopeptidase Neutros, incluindo BMS-186716 (omapa-trilat), UK-79300 (candoxatril), ecadotril (sinorphan),BP-1137 (fasidotril), UK-79300 (sampatrilat) e asseme-lhados; e 9) Antagonistas de Endotélio, incluindo tezo-sentan (R00610612), A308165, e assemelhados.
Constitui também um objetivo da invençãoum método tal como descrito anteriormente para a admi-nistração simultânea, separada ou sucessiva de um com-posto de acordo com a fórmula I e uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
O uso de um composto da fórmula I na manu-fatura de um medicamento para o tratamento e prevençãode hipertensão em um paciente que também já está rece-bendo tratamento com agente anti-hipertensivo, tambémconstitui um objeto da presente invenção.
Tal como descrito anteriormente, os com-postos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis possuem propriedades farmacológicas valiosas.Especificamente, constatou-se que os compostos da pre-sente invenção são bons antagonistas e/ou agonistas in-versos receptores de histamina 3 (H3R).
O teste exposto em seguida foi realizadocom a finalidade de se determinar a atividade dos com-postos da fórmula (I).
Ensaio de aglutinação com 3H-(R)a-metil-histamina
Realizaram-se experiências de aglutinaçãopor saturação utilizando-se membranas HR3-CH0 prepara-das conforme descrito em Takahashi, K, Tokita, S., Ko-tani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307,213-218.
Incubou-se uma quantidade apropriada demembrana (60 a 80 μς proteína/cavidade) com concentra-ções crescentes de 3H-(R)α-metil-histamina dicloridrato(0,10 a 10 nM). Aglutinação não especifica foi deter-minada utilizando-se um excesso de 200 vezes de (R) a-Metil-histamina diidrobrometo frio (concentração finalde 500 nM). A incubação foi realizada sob temperaturaambiente (em placas de cavidades profundas com agitaçãodurante três horas). O volume final em cada cavidadefoi de 250 μΐ. A incubação foi seguida por rápida fil-tragem em filtros GF/B (pré-embebidos com 100 μΐ de0,5% PEI em Tris 50 mM com agitação a 200 rpm duranteduas horas). A filtragem foi realizada utilizando-seum colhedor de células e as placas de filtro foram en-tão lavadas cinco vezes com amortecedor de lavagem es-friado com gelo que continha 0,5 M NaCl. Depois da co-lheita, as placas foram secadas a 55°C durante 60 minu-tos, então adicionou-se fluido de cintilação (Micros-cint 40, 40 microl em cada cavidade) e a quantidade deradioatividade foi determinada em contador de topo Pac-kard depois de agitação das placas durante duas horas a200 rpm sob temperatura ambiente.
Amortecedor de Aglutinação: 50 mM Tris-HClpH 7,4 e 5 mM MgCl2X 6H20 pH 7,4. Amortecedor de Lava-gem: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2x6H20 e 0,5 MNaCl pH 7,4.
Medição indireta de afinidade de agonistasinversos de H3R: doze concentrações crescentes (variá-veis de 10 μΜ a 0,3 nM) dos compostos selecionados fo-ram sempre testadas em experiências de aglutinação decompetição utilizando-se membrana da linha de célulasHR3-CHO humanas. Uma quantidade apropriada de proteí-na, por exemplo, aproximadamente 500 cpm de aglutinaçãode RAMH sob Kd, foram incubadas durante 1 hora sob tem-peratura ambiente em 250 μΐ volume final em placas de96 cavidades na presença de 3H-(R)α-metil-histamina (1nM concentração final = Kd). Aglutinação não específi-ca foi determinada utilizando-se um excesso de 200 ve-zes de (R)α-metil-histamina diidrobrometo frio.
Todos os compostos foram testados sob umaúnica concentração em duplicatas. Os compostos quemostraram uma inibição de [3HJ-RAMH de mais de 50% fo-ram testados novamente para se determinar IC50 em umaexperiência de diluição em série. Calcularam-se Ki's apartir de IC50 com base na equação de Cheng-Prusoff(Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22,3099-3108).
Os compostos da presente invenção exibemvalores de Ki dentro da faixa de cerca de 1 nM até cer-ca de 1000 nM, pref erentemente de cerca de 1 nM atécerca de 100 nM, e ainda com maior preferência cerca de1 nM até cerca de 30 nM. A tabela seguinte mostra va-lores medidos para alguns compostos selecionados dapresente invenção.
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Demonstração de atividades biológicas adi-cionais dos compostos da presente invenção pode ser al-cançada através de ensaios in vitro, ex vivo, e in vivoque são amplamente conhecidos na técnica. Por exemplo,para demonstrar a eficácia de um agente farmacêuticopara o tratamento de distúrbios relacionados com obesi-dade tais como diabetes, Sindrome X, ou enfermidade a-terosclerótica e distúrbios relacionados, tais como hi-pertrigliceridemia e hipercolesteremia, podem utilizar-se os ensaios expostos em seguida.
Método para Medir Niveis de Glicose no Sangue
Camundongos db/db (obtidos a partir daJackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados(seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados deacordo com níveis de glicose do sangue média. Eles sãodosados oralmente (por distribuição em um veículo far-maceuticamente aceitável) com o composto de teste umavez diariamente durante 7 a 14 dias. Neste ponto, osanimais são sangrados novamente pelo olho ou veia dacauda e determinam-se os níveis de glicose do sangue.
Método para Medir Niveis de TriglicéridesCamundongos hApoAl (obtidos a partir daJackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados(seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados deacordo com níveis de triglicérides de soro médio equi-valentes. Eles são então dosados oralmente (por dis-tribuição em um veículo farmaceuticamente aceitável)com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a14 dias. Os animais são sangrados novamente pelo olhoou veia da cauda e determinam-se os níveis dos trigli-cérides de soro.
Método para Medir Niveis de Colesterol HDL
Para se determinarem os níveis de coleste-rol-HDL, camundongos hApoAl são sangrados e agrupadoscom níveis de colesterol-HDL de plasma equivalentes.Os camundongos são dosados oralmente uma vez diária comveículo ou composto de teste durante 7 até 14 dias, eentão sangrados no dia seguinte. O plasma é analisadoquanto ao cholesterol-HDL.
Os compostos da fórmula (I) e os seus saise ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usadoscomo medicamentos, por exemplo, na forma de preparadosfarmacêuticos para administração entérica, parentéricaou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo,de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos,comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura e ma-cia, soluções, emulsões ou suspensões, de forma retal,por exemplo, na forma de supositórios, de forma paren-teral, por exemplo, na forma de soluções de injeção ousoluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, naforma de ungüentos, cremes ou óleos.
A produção dos preparados farmacêuticospode ser realizada de uma maneira que será familiar aqualquer pessoa versada na técnica, ao trazer os com-postos de fórmula (I) descritos e os seus sais e éste-res farmaceuticamente aceitáveis a uma forma de admi-nistração galênica em conjunto com materiais carreado-res sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis e,se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequadossão não apenas materiais carreadores inorgânicos, mastambém materiais carreadores orgânicos. Assim, por e-xemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, tal-co, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser utili-zados como materiais carreadores para comprimidos, com-primidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina du-ra. Materiais carreadores adequados para cápsulas degelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras,gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto,na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhumexcipiente será requerido no caso das cápsulas de gela-tina macia). Os materiais carreadores que são adequa-dos para a produção de soluções e xaropes compreendem,por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertidoe outros assemelhados. Os materiais portadores que sãoadequados para soluções injetáveis compreendem, por e-xemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vege-tais. Os materiais portadores que são adequados parasupositórios compreendem, por exemplo, óleos naturaisou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-liquidosou líquidos. Os materiais carreadores que são adequa-dos para preparados tópicos compreendem glicerídeos,glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidro-genados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcooisgraxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e deri-vados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes deumedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa-mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento dearoma, sais para variação de pressão osmótica, substân-cias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentesdissimulantes e antioxidantes usuais entram em conside-ração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula (I) po-derá variar dentro de amplos limites, dependentes daenfermidade a ser controlada, da idade e da condiçãoindividual do paciente, bem como da modalidade de admi-nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitosindividuais em cada caso particular. Para pacientesadultos, entra em consideração uma dosagem diária decerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de 1 a 100mg. Na dependência da dosagem é conveniente adminis-trar a dosagem diária em várias unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu-ticos contêm cerca de 0,1-500 mg, de preferência 0,5-100 mg, de um composto da fórmula (I).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrara presente invenção de maneira mais detalhada. Nãoobstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es-copo de forma alguma.
Exemplos
Exemplo 1
Àf-{trans-4- [ (4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]cicloexil}propano-l-sulfonamida
a) Etapa 1: tert-Butil éster de ácido [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)- cicloexil]-carbâmico
Uma mistura de 3 g (12 mmol) de ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-trans-cicloexano carboxilico(disponível comercialmente), 1,74 g (14 mmol) de l-(2-propil)-piperazina (disponível comercialmente), 4,75 g(15 mmol) de TBTU e 3,64 g (36 mmol) de NEt3 em 10 mlde DMF foi submetida a agitação durante 3 horas sobtemperatura ambiente. Depois de evaporação o resíduofoi lavado com solução de IN NaHCO3, extraído com DCM eas camadas orgânicas combinadas foram submetidas a se-cagem com MgSO4 e evaporadas para secagem para propor-cionarem 4,56 g (94 %) do composto do título. MS(m/e):354, 3 (MH+).
b) Etapa 2: trans-(4-amino-cicloexil)-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona, diidrocloridrato (intermediá-rio 1)<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma mistura de 4,56 g (12 mmol) de tert-butil éster de ácido [trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-carbâmico e 29 ml de HCl 4N emdioxana foi submetida a agitação durante 6 horas a 500Cevaporada para secagem e usada sem qualquer outra puri-ficação na etapa subseqüente. MS(m/e): 254,1 (MH+).
c) Etapa 3: N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]cicloexil}propano-l-sulfonamida
Uma mistura de 32,6 mg (0,1 mmol) trans-(4-amino-cicloexil)-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona, diidrocloreto, 28 mg (0,2 mmol) de cloreto depropano-l-sulfonil e 101 mg (1 mmol) de NEt3 em 2 mlDCM foi submetida a agitação durante 16 horas a 40°C.
Depois de evaporação, adicionaram-se metanol e DMF e amistura foi submetida a purificação por HPLC de prepa-ração por eluição de fase inversa com um gradiente deacetonitrila / água (0,1% NEt3). As frações de produtocombinadas foram evaporadas para secagem para propor-cionarem 13,9 mg (39%) do composto do titulo. MS(m/e):360, 4 (MH+).Intermediário 2
cis-(4-Amino-cicloexil)-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona, diidrocloreto
<formula>formula see original document page 73</formula>
a) Etapa 1: tert-Butil éster de ácido [cis-4-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)- cicloexil]-carbâmico
De acordo com o procedimento descrito paraa sintese de tert-butil éster de ácido [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-carbâmico,o composto do titulo foi sintetizado a partir de ácido4-tert-butoxicarbonilamino-cis-cicloexanocarboxilico(disponível comercialmente) e de 1-(2-propil)-piperazine (disponível comercialmente). MS(m/e): 354,3(MH+).
b) Etapa 2: eis-(4-Amino-cicloexil)-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, diidrocloreto
De acordo com o procedimento descrito paraa síntese de trans-(4-amino-cicloexil)-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, diidrocloreto, o composto dotítulo foi sintetizado a partir de tert-butil éster deácido [cis-4-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)- ci-cloexil ]-carbâmico. MS (m/e): 254, 4 (MH+).
Intermediário 3
trans-(4-Amino-cicloexil)-(4-ciciclopentil-piperazin-l-il)-metanona, diidrocloreto<formula>formula see original document page 74</formula>
Em analogia ao procedimento descrito paraa síntese de trans-(4-amino-cicloexil)-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona, diidrocloreto (intermediário1) o composto do título foi preparado a partir de ácido4-tert-butoxicarbonilamino-trans-cicloexano carboxíIico(disponível comercialmente) e de ciciclopentil-piperazina (disponível comercialmente) seguido por cli-vagem ácida do grupo de proteção de tert-butilcarboniloxila. MS(m/e): 280,1 (MH+).
Intermediário 4trans-(4-Amino-cicloexil)-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-metanona; diidrocloreto
<formula>formula see original document page 74</formula>
Em analogia ao procedimento descrito paraa síntese de trans-(4-amino-cicloexil)-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona, diidrocloreto (intermediário1) o composto do título foi preparado a partir de ácido4-tert-butoxicarbonilamino-trans-cicloexano carboxíIico(disponível comercialmente) e 1-ciclobutil-piperazine(disponível comercialmente) seguido por clivagem ácidado grupo de proteção de tert-butilcarboniloxila.
MS (m/e): 266, 1 (MH+).Intermediário 5
trans-(4-Amino-cicloexil)-(4-tert-butil-piperazin-l-il)-metanona; diidrocloreto
<formula>formula see original document page 75</formula>
Em analogia ao procedimento descrito paraa síntese de trans-(4-amino-cicloexil)-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona, diidrocloreto (intermediário1) o composto do titulo foi preparado a partir de ácido4-tert-butoxicarbonilamino-trans-cicloexano carboxílico(disponível comercialmente) e de 1-tert-butil-piperazina (disponível comercialmente) seguido por cli-vagem ácida do grupo de proteção de tert-butilcarboniloxila. MS(m/e): 268,1 (MH+).
De acordo com o procedimento descrito parao exemplo 1 sintetizaram-se outros derivados de pipera-zinil-carbonil-cicloexil sulfonamida a partir de seusrespectivos materiais de partida mencionados na tabela1. A Tabela 1 compreende do exemplo 2 ao exemplo 49.Tabela 1
<table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 0</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table>
Exemplo 50
N-[trans-4-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)- cicloe-xil]-2, N-dimetil-benzenossulfonamida
Uma mistura de 41 mg (0,1 mmol) de N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo-exil}-2-metilbenzenossulfonamida (exemplo 4), 72 mg(0,3 mmol) de cianometileno tri-n-butilfosforano e 32mg (1 mmol) de metanol em 2 ml de tolueno foi aquecidapara IlO0C durante 16 horas. Depois de evaporação adi-cionaram-se metanol e DMF e a mistura foi submetida apurificação por HPLC de preparação em eluição de faseinversa com um gradiente de acetonitrila/água (0,1%NEt3). As frações de produto combinadas foram evapora-das para secagem para proporcionarem 12,4 mg (29%) docomposto do titulo. MS(m/e): 422,2 (MH+).
De acordo com o procedimento descrito parao exemplo 50 sintetizaram-se outros derivados de pipe-razinil-carbonil-cicloexil sulfonamida a partir dosseus respectivos materiais de partida mencionados natabela 2. A Tabela 2 compreende os exemplos 51 a 84.
Tabela 2
<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table>
Em analogia ao procedimento descrito paraa síntese de W- {trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]cicloexil}propano-l-sulfonamida (exemplo 1)sintetizaram-se ainda derivados de piperazinil-carbonil-cicloexil sulfonamida a partir de seus respec-tivos materiais de partida mencionados na Tabela 3. ATabela 3 compreende os exemplos 85 a 137.
Tabela 3
<table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 0</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table>Em analogia ao procedimento descrito paraa síntese de N-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-2,N-dimetil-benzenossulfonamida(exemplo 50) sintetizaram-se ainda derivados de pipera-zinil-carbonil-cicloexil sulfonamida a partir de seusrespectivos materiais de partida mencionados na Tabela4. A Tabela 4 compreende os exemplos 138 a 162.
Tabela 4
<table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table>
Exemplo 163
trans-4-Ciano-Af- [4- (4-ciclopropilmetil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida
a) Etapa 1: Benzil éster de ácido trans-4-(4-ciano-benzenossulfonilamino)-cicloexanocarboxilico
Uma mistura de 2 g (8,2 mmol) de ácidotrans-4-tert-butoxicarbonilamino-cicloexanecarboxilico(disponível comercialmente), 0,978 g (9,0 mmol) fenil-metanol (disponível comercialmente), 3,16 g (9,8 mmol)tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) e 1,24 g (12,3 mmol) de NEt3 emml de DMF foi submetida a agitação sob temperaturaambiente durante 1 hora. A mistura foi evaporada parasecagem e extraída com DCM e Na2CO3 aquoso. As fasesorgânicas combinadas foram submetida a secagem com Mg-SO4 e evaporadas. 0 resíduo foi tratado com 100 ml de4N HCl em dioxana sob temperatura ambiente durante 4horas. A mistura foi evaporada para secagem para pro-porcionar benzil éster de ácido trans-4-amino-cicloexanocarboxilico (MS(m/e): 360,4 (MH+)) o qual foiusado sem qualquer outra purificação. Adicionaram-se150 ml de DCM, 2,95 g (14 mmol) de cloreto de 4-ciano-benzenossulfonil (disponível comercialmente) e 6,17 g(61 mmol) de NEt3 e a mistura foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante 16 horas. A misturafoi extraida com DCM e IN HCl aquoso e as fases orgâni-cas combinadas foram evaporadas. O residuo foi recris-talizado a partir de metanol para proporcionar 1,9 g(58%) do composto do titulo. MS(m/e): 397,0 (M‾).
b) Etapa 2: 4-Ciano-N- [4-(piperazina-l-carbonil)' -cicloexil]-benzenossulfonamida
Uma mistura de 1,9 g (4,7 mmol) de benziléster de ácido trans-4-(4-ciano-benzenossulfonilamino)-ciclohexanecarboxilico e 0,8 g (1,9 mmol) LiOH em umamistura de metanol, THF e água foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante 2 horas. A misturafoi evaporada para secagem e adicionaram-se 10 ml deDMF, 0,7 g (8,1 mmol) piperazina, 2,87 g (8,9 mmol) deTBTU e 2,26 g (22 mmol) NEt3. A mistura foi submetidaa agitação sob temperatura ambiente durante 1 hora eevaporada para secagem. O residuo foi purificado porcromatografia de coluna em silica obtendo-se 0,3 g (16%) do composto do titulo. MS(m/e): 377,1 (MH+).
c) Etapa 3: trans-4-Ciano-N- [4-(4-ciclopropilmetil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida
Uma mistura de 0,1 g (0,26 mmol) de 4-ciano-N- [4- (piperazina-l-carbonil) -cicloexil] -benzenos-sulfonamida, 0,022 g (0,31 mmol) de ciclopropanocarbo-xaldeido (disponível comercialmente), 0,159 g (2,65mmol) de ácido acético e 0,073 g (0,34 mmol) de triace-toxiboroidrdeto de sódio em 1 ml de THF foi submetida aagitação a 80°C durante 1 hora. A mistura foi submeti-da a purificação em eluição de HPLC preparatório com umgradiente formado a partir de acetonitrila e água. Eva-poração das frações de produto proporcionou 3 mg (2,6%) do composto do titulo. MS(m/e): 431,4 (MH+).
Exemplo 164
trans-4-Ciano-Af-{ 4- [4- (tetraidro-piran-4-il) -piperazina-1-carbonil]-cicloexil}-benzenossulfonamida
Em analogia ao procedimento descrito paraa sintese de trans-4-ciano-N-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida(exemplo 163) o composto do titulo foi preparado a par-tir de 4-ciano-N- [4-(piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida e de tetraidro-piran-4-ona (dispo-nível comercialmente). MS(m/e): 461,3 (MH+).Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten-do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu-faturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 127</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e mistura-do com celulose microcristalina e a mistura é granuladacom uma solução de polivinilpirrolidona em água. Ogranulado é misturado com glicolato de amido de sódio eestearato de magnésio e comprimido para se proporciona-rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Osnúcleos são laqueados com uma solução / suspensão dorevestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos-tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneiraconvencional:
<table>table see original document page 128</column></row><table>
Os componentes são peneirados e mistura-dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composi-ção exposta em seguida:
<table>table see original document page 128</column></row><table>
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm osingredientes seguintes podem ser manufaturadas de umamaneira convencional:Conteúdo da cápsula
Composto da fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parciais hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glycerol 85 % 32,0 mg
Karion 8 3 8,0 mg (matseco)
Bióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mg
O ingrediente ativo é dissolvido em umfundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va-zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri-ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata-das de acordo com os procedimentos usuais.Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientespodem ser manufaturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 130</column></row><table>
0 ingrediente ativo é misturado com lacto-se, celulose microcristalina e carboximetil celulose desódio e então granulado com uma mistura de polivinil-pirrolidona em água. 0 granulado é misturado com este-arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazadoem sachês.

Claims (33)

1 - Compostos, caracterizados por compre-enderem a fórmula geral<formula>formula see original document page 131</formulaem queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste de al-quila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquilainferior e tetraidropiranil;R2 e selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio,alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquilainferior, halogenalquila inferior, alcoxialquilainferior e cianoalquila inferior;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,_ (CH2)m-aril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anelde aril é não-substituido ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, cianoalquila inferior, alco-xila inferior, alcanoil inferior, benzoil, haloge-nalcoxila inferior, hidroxialquila inferior, alca-noilamino inferior e alquilsulfonil inferior,- (CH2) n-heteroaril, em que n é 0, 1 ou 2 e em que oanel de heteroaril é não-substituido ou substituidocom um, dois ou três grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogêniohalogenalquila inferior, ciano, cianoalquila inferior, alcoxila inferior, alcanoil inferior, benzoil, halogenalcoxila inferior, hidroxialquila inferior, alcanoilamino inferior e alquilsulfonil inferior, e-NR4R5;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, halogenalquila inferior, alcoxialquila inferior e cianoalquila inferior,R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de al-quila inferior, halogenalquila inferior, alcoxial-quila inferior, cianoalquila inferior,fenil não-substituido ou substituído com um, doisou três grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoilinferior, benzoil, halogenalcoxila inferior e hi-droxialquila inferior, efenilalquila inferior em que o anel de fenil podeser não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, halogênio, halogenalquila inferi-or, ciano, alcoxila inferior, alcanoil inferior,benzoil, halogenalcoxila inferior e hidroxialquilainferior;R4 e R3 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados formam um anel heterociclicode 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contêm opcional-mente outro heteroátomo selecionado a partir de ni-trogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinilou um grupo de sulfonil,sendo o dito anel heterociclico não-substituido ousubstituído por um, dois ou três grupos seleciona-dos independentemente a partir de alquila inferior,halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila, hidro-xialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil,benzil, piridil e carbamoil, ousendo condensado com um anel de fenil, sendo o ditoanel de fenil não-substituido ou substituído porum, dois ou três grupos selecionados independente-mente a partir de alquila inferior, alcoxila infe-rior e halogênio;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados por R3 ser alquilainferior.
3. Compostos da fórmula I, de acordo comas reivindicações 1 ou 2, caracterizados por R3 ser C3-C8-alquila.
4. Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados por R3 ser seleciona-do a partir do grupo que consiste de- (CH2) m-aril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anelde aril é não-substituido ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, cianoalquila inferior, alco-xila inferior, alcanoil inferior, benzoil, haloge-nalcoxila inferior, hidroxialquila inferior, alca-noilamino inferior e alquilsulfonil inferior, e- (CH2) n-heteroaril, em que n é O, 1 ou 2 e em que oanel de heteroaril é não-substituido ou substitui-do com um, dois ou três grupos selecionados inde-pendentemente a partir de alquila inferior, halo-gênio, halogenalquila inferior, ciano, cianoalqui-la inferior, alcoxila inferior, alcanoil inferior,benzoil, halogenalcoxila inferior, hidroxialquilainferior, alcanoilamino inferior e alquilsulfonilinferior.
5. Compostos da fórmula I, de acordo comas reivindicações 1 ou 4, caracterizados por R3 ser -(CH2) m-aril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anel dearil é fenil não-substituido ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, halogênio, halogenalquilainferior, ciano, cianoalquila inferior, alcoxila infe-rior, alcanoil inferior, benzoil, halogenalcoxila infe-rior, hidroxialquila inferior, alcanoilamino inferior ealquilsulfonil inferior.
6. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1, 4 ou 5, caracteriza-dos por R3 ser fenil substituído com um, dois ou trêsgrupos selecionados independentemente a partir de al-quila inferior, halogênio, halogenalquila inferior, ci-ano, cianoalquila inferior, alcoxila inferior, alcanoilinferior, benzoil, halogenalcoxila inferior, hidroxial-quila inferior, alcanoilamino inferior e alquilsulfonilinferior.
7. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 4, caracteriza-dos por R3 ser - (CH2) n-heteroaril, em que n é 0, 1 ou 2e em que o anel de heteroaril é não-substituido ousubstituído com um, dois ou três grupos selecionadosindependentemente a partir de alquila inferior, halogê-nio, halogenalquila inferior, ciano, cianoalquila infe-rior, alcoxila inferior, alcanoil inferior, benzoil,halogenalcoxila inferior, hidroxialquila inferior, al-canoilamino inferior e alquilsulfonil inferior.
8. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 4, caracteriza-dos por R3 ser - (CH2) n-heteroaril, em que n é 0, 1 ou 2e em que heteroaril é selecionado a partir do grupo queconsiste de piridil, tienil, imidazolil, isoxazolil,tiazolil e pirazolil, sendo o dito anel de heteroarilnão-substituido ou substituído com um, dois ou trêsgrupos selecionados independentemente a partir de al-quila inferior, halogênio, halogenalquila inferior, ci-ano, cianoalquila inferior, alcoxila inferior, alcanoilinferior, benzoil, halogenalcoxila inferior, hidroxial-quila inferior, alcanoilamino inferior e alquilsulfonilinferior.
9. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 4, caracteriza-dos por R3 ser piridil não-substituido ou substituídocom halogênio.
10. Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados por R3 Ser-NR4R5 e R4e R5 serem alquila inferior.
11. Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados por R1 ser alquilainferior ou cicloalquila.
12. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadospor R1 ser alquila inferior.
13. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizadospor R1 ser isopropil ou tert-butil.
14. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadospor R1 ser cicloalquila.
15. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizadospor R ser selecionado a partir do grupo que consistede hidrogênio, alquila inferior e cicloalquilalquilainferior.
16. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizadospor R2 ser hidrogênio.
17 - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizadospor R2 ser alquila inferior.
18 - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizadospor R2 ser cicloalquilalquila inferior.
19 - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados por serem seleciona-dos a partir do grupo que consiste de:N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo-exil}-2-metilbenzeno-sulfonamida,-4-ciano-iV-{trans-4- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbo-nil] cicloexil}benzeno-sulfonamida,-4-fluoro-iV-{ trans-4- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbo-nil] cicloexil}-2-metilbenzeno-sulfonamida,-1-(3-fluorofenil) -AT-{ trans-4- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil]cicloexil}-metanossulfonamida,W-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo-exil}-2,4,6-trimetilbenzeno-sulfonamida,-2, 4-dicloro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)car-bonil] cicloexil}benzeno-sulfonamida,-2-cloro-W-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbo-nil] cicloexilJbenzeno-sulfonamida,-3-cloro-4-fluoro-N-isopropil-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,N-ciclopropilmetil-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-2-metil-benzenossulfonamida,N-ciclopropilmetil-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-4-metoxi-benzenossulfonamida,N-ciclopropilmetil-W-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-2,4,6-trimetil-benzenossulfo-namida,N-ciclopropilmetil-W- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-4-trifluorometoxi-benzenossulfo-namida,trans-N-[4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-ciclo-exil] -2-metil-benzenossulfonamida,trans-4-ciano-N- [4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbo-nil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,trans-4-ciano-N- [4- ( 4-ciclobutil-piperazina-l-carbo-nil)-cicloexil]-benzenossulfonamida,[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amidade ácido trans-3-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfônico,[4-(4-ciclobutil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-ami-da de ácido trans-3-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfônico,trans-W- [4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloe-xil] -2, 4, 6-trimetil-i\7- (2, 2, 2-trif luoro-etil) -benzenossulfonamida,trans-N- [4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloe-xil]-N- (2-metoxi-etil)-2,4,6-trimetil-benzenossulfonamida,e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
20. Processo para a manufatura de compos-tos conforme definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 19, caracterizado por esse processo compreen-der :fazer reagir um composto da fórmula II<formula>formula see original document page 139</formula>em que R1 é tal como definido na reivindicação 1,com um cloreto de sulfonil da fórmula III<formula>formula see original document page 139</formula>em que R3 é tal como definido na reivindicação 1,na presença de uma base para obter-se um composto dafórmula IA<formula>formula see original document page 139</formula>em que R é hidrogênio, e opcionalmente alquilaçãodo composto da fórmula IA para obter-se um composto dafórmula IB<formula>formula see original document page 140</formula>em que R2 é um grupo tal como definido na reivindi-cação 1 que não seja hidrogênio,e se desejado,converter o composto obtido em um sal de adição ácidafarmaceuticamente aceitável.
21. Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizados por serem ma-nufaturados por um processo de acordo com a reivindica-ção 20.
22. Composições farmacêuticas, caracteri-zadas por compreenderem um composto conforme definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 19, bem como umcarreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.
23. Composições farmacêuticas, de acordocom a reivindicação 22, caracterizadas por serem para otratamento e/ou prevenção de enfermidades que estãoassociadas com a modulação de receptores de H3.
24. Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizados por serempara o uso como substâncias terapeuticamente ativas.
25. Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizados por serempara o uso com substâncias terapeuticamente ativas parao tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estãoassociadas com a modulação de receptores de H3.
26. Método para o tratamento e/ouprevenção de enfermidades que estão associadas com amodução de receptores de H3, caracterizado porcompreender a etapa de administrar uma quantidadeterapeuticamente ativa de um composto conforme definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 19 a um serhumano ou animal com necessidade do mesmo.
27. Uso de compostos conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizadopor ser para a preparação de medicamentos para otratamento e/ou prevenção de enfermidades que estãoassociadas com a modulação de receptores de H3.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por ser para o tratamento e/ou pre-venção de obesidade.
29. Método para o tratamento ou prevençãode obesidade em um ser humano ou animal, processo essecaracterizado por compreender administrar uma quantida-de terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula Iconforme definido em qualquer uma das reivindicações 1a 19 em combinação ou associação com uma quantidade te-rapeuticamente efetiva de um composto selecionado apartir do grupo que consiste de um inibidor de lipases,um agente anorético, um inibidor de reapreensão de se-rotonin seletivo, e um agente que estimula o metabolis-mo de gordura corpórea.
30. Método de tratamento ou prevenção dediabetes do tipo II em um ser humano ou animal, carac-terizado por compreender a administração de uma quanti-dade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmulaI conforme definido em qualquer uma das reivindicaçõesIa 19, em combinação ou associação com uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
31. Uso de um composto da fórmula I,conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1a 19, caracterizado por ser para a manufatura de um me-dicamento para o tratamento ou prevenção de obesidadeem um paciente que também está recebendo tratamento comum inibidor de lipases.
32. Uso de um composto da fórmula I,conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1a 19, caracterizado por ser para a manufatura de ummedicamento para o tratamento ou prevenção de diabetesdo tipo II em um paciente que também está recebendotratamento com um agente anti-diabético.
33. Uso de um composto da fórmula I,conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1a 19, caracterizado por ser para a manufatura de um me-dicamento para o tratamento ou prevenção de dislipide-mias em um paciente que também está recebendo tratamen-to com um agente de diminuição de lipidios.
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