BRPI0707916A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem e uso destes compostos - Google Patents

compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem e uso destes compostos Download PDF

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piperazin
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Matthias Nettekoven
Jean-Marc Plancher
Olivier Roche
Tadakatsu Takahashi
Sven Taylor
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Hoffmann La Roche
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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS COMPREENDEM E USO DESTES COMPOSTOS. Refere-se a presente invenção a compostos da fórmula I em que s, R^1a^ e R^1^ até R^3^ são tais como definido na descrição e reivindicações, e seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Os compostos são de utilidade para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que se estão associadas com a modulação de receptores de H3.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM E USO DESTES COMPOSTOS
Refere-se a presente invenção a novos de-rivados de cicloexil piperazinil metanona, sua manufa-tura, composições farmacêuticas que os contêm e ao seuuso como medicamentos. Os compostos ativos da presenteinvenção são de utilidade no tratamento de obesidade ede outros distúrbios.
Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
s é 1 ou 2;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalqui-la inferior, cianoalquila inferior, alquilsulfo-nilalquila inferior e tetraidropiranil;
Rla é hidrogênio ou alquila inferior;
R é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio,
alquila inferior,halogenalquila inferior, alcoxi-alquila inferior e cianoalquila inferior;é selecionado a partir do grupo que consiste de
- (CH2)m-aril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anelde aril é não-substituido ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, halogênio, haloge-nalquila inferior, ciano, alcoxila inferior, alca-noil inferior, benzoil, carbamoil, alquilsulfonilinferior, halogenioalquilsulfonil inferior, halo-genalcoxila inferior, cicloalquilalcoxila inferiore hidroxialquila inferior,
- (CH2) n-heteroaril, em que η é 0, 1 ou 2 e em que oanel de heteroaril é não-substituído ou substituí-do com um ou dois grupos selecionados independen-temente a partir de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior,alcanoil inferior, benzoil, carbamoil, alquilsul-fonil inferior, halogenioalquilsulfonil inferior,halogenalcoxila inferior, cicloalquilalcoxila in-ferior e hidroxialquila inferior,
indanil, 1-oxo-indanil,
-CO- (C3-C8) -alquila,
-CO-(CH2)p-aril, em que ρ é 0, 1 ou 2 e em que oanel de aril é não-substituído ou substituído comum, dois ou três grupos selecionados independente-mente a partir de alquila inferior, halogênio, ha-logenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior,alcanoil inferior, benzoil, halogenalcoxila infe-rior e hidroxialquila inferior,
-CO-(CH2)q-heteroaril, em que q é 0, 1 ou 2 e emque o anel de heteroaril é não-substituido ousubstituído com um ou dois grupos selecionados in-dependentemente a partir de alquila inferior, ha-logênio, halogenalquila inferior, ciano, alcoxilainferior, alcanoil inferior, benzoil, halogenioal-coxila inferior e hidroxialquila inferior, e-CO-NR4R5; ou
R2 e R3 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados formam um anel heterocíclicode 5 — ou 6-elementos que é condensado com um anelde fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituido ou substituído por um, dois ou trêsgrupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, alcoxila inferior e halogênio;é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, alquila inferior, halogenalquila infe-rior, alcoxialquila inferior e cianoalquila inferi-or;
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,
aril não-substituído ou substituído com um, dois outrês grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, alcoxila inferior, alcano-il inferior, benzioil, halogenalcoxila inferior ehidroxialquila inferior, earilalquila inferior em que o anel de fenil podeser não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partirde alquila inferior, halogênio, halogenalquilainferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoil in-ferior, benzoil, halogenalcoxila inferior e hi-droxialquila inferior;
ou
e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualestão vinculados formam um anel heterocíclico de4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmenteum outro heteroátomo selecionado a partir de ni-trogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfi-nil ou um grupo de sulfonil,
sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ousubstituído por um, dois ou três grupos seleciona-dos independentemente a partir de alquila inferi-or, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila,hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo,fenil, benzil, piridil e carbamoil, ousendo condensado com um anel de fenil, sendo o di-to anel de fenil não-substituído ou substituídopor um, dois ou três grupos selecionados indepen-dentemente a partir de alquila inferior, alcoxilainferior e halogênio;
os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I são antagonistasou agonistas inversos no receptor de histamina 3 (re-ceptor de H3).
A histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) éum dos neuro-transmissores aminérgicos que se encontraamplamente distribuído por todo o corpo, por exemplo,no trato gastrintestinal (Burks 1994 em Johnson L.R.ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, RavenPress, NY, pp.211-242). A histamina regula uma varie-dade de eventos patofisiológicos digestivos, tais comoa secreção ácida gástrica, a mobilidade intestinal(Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp. 179-185), respostas vaso motoras, respostas inflamatóriasintestinais e reações alérgicas (Raithel et al., Int.Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). No cérebrodos mamíferos, a histamina é sintetizada em corpos ce-lulares histaminérgicos que são encontrados centralmen-te no núcleo tuberomamilar do hipotálamo basal posteri-or. Dali, os corpos celulares histaminérgicos proje-tam-se para várias regiões do cérebro (Panula et al.,Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiet al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).
De acordo com o conhecimento atual, a his-tamina promove a mediação de todas as suas ações tantono CNS quanto na periferia, através de quatro recepto-res de histamina distintos, os receptores de histaminaH1, H2, H3 e H4.
Os receptores de H3 ficam predominantemen-te localizados no sistema nervoso central (CNS). Comoum auto-receptor, os receptores de H3 inibem constitu-tivamente a síntese e secreção de histamina provenientede neurônios histaminérgicos (Arrang et al., Nature1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987,23, 149-157). Como hetero-receptores, os receptores deH3 também modulam a liberação de outros neurotransmis-sores tais como acetilcolina, dopamina, serotonin e no-repinefrina, entre outros, tanto no sistema nervosocentral quanto nos órgãos periféricos, tais como pul-mões, sistema cardiovascular e trato gastrintestinal(Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al., em The Histamine H3 Receptor(Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp. 27-40, El-sevier, Amsterdam, The Netherlands)). Os receptores deH3 são constitutivamente ativos, tendo com isto o sig-nifiçado de que mesmo sem histamina exógena, o receptoré tonicamente ativado. No caso de um receptor inibidortal como o receptor de H3, esta atividade inerente pro-voca uma inibição tônica da liberação de neurotransmis-sor. Conseqüentemente, poderá ser importante que umantagonista de H3R seja dotado igualmente de atividadeagonista inversa para poder bloquear os efeitos de his-tamina exógena e para deslocar o receptor a partir dasua forma constitutivamente ativa (inibidora) para umestado neutro.
A ampla distribuição de receptores de H3no CNS de mamíferos indica a função fisiológica destereceptor. Conseqüentemente, foi proposto o potencialterapêutico de um objetivo de desenvolvimento de novadroga em várias indicações.
A administração de ligantes de H3R - comoantagonistas, agonistas inversos, agonistas ou agonis-tas parciais - pode influenciar os níveis de histaminaou a secreção de neurotransmissores no cérebro e na pe-riferia e, assim, pode ser de utilidade no tratamentode diversos distúrbios. Esses distúrbios incluem obe-sidade, (Masaki et al.; Endocrinol. 20G3, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004,487, 183-197), distúrbios cardiovasculares tais comoinfarto do miocárdio agudo, demência e distúrbios cog-nitivos, tais como distúrbio de hiperatividade de défi-cit de atenção (ADHD) e doença de Alzheimer, distúrbiosneurológicos, tais como esguizofrenia, depressão, epi-lepsia, mal de Parkinson, e acessos ou convulsões, dis-túrbios do sono, narcolepsia, dor, distúrbios gastrin-testinais, disfunção vestibular tal como Morbus Menie-re, abuso de drogas e náusea de movimento (Timmermann,J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Existe, portanto, uma necessidade em pro-porcionar antagonistas, respectivamente, agonistas in-versos, receptores de H3 seletivos, capazes de atuardiretamente. Esses antagonistas/agonistas inversos sãode utilidade como substâncias terapeuticamente ativas,com particularidade no tratamento e/ou prevenção de en-fermidades que estão associadas com a modulação de re-ceptores de H3.
Na presente descrição, o termo "alquila",isoladamente ou em combinação com outros grupos, refe-re-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturadomonovalente de cadeia normal ou ramificada, de um avinte átomos de carbono, preferentemente de um a dezes-seis átomos de carbono, com maior preferência de um adez átomos de carbono.
O termo "alquila inferior" ou "C1-C8-alquila", isoladamente ou em combinação, significa umgrupo de alquila de cadeia normal ou cadeia ramificadacom de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente um gru-po de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a6 átomos de carbono e particularmente preferido um gru-po de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de C1-C8-alquila de cadeia normal e ramificada são metil, etil,propil, isopropil, butil, isobutil, tert-butil, os pen-tilos isoméricos, os hexilos isoméricos, os heptilosisoméricos e os octilos isoméricos, preferentemente me-til e etil, e com maior preferência metil.
O termo "cicloalquila" ou "C3-7-cicloal-quila" indica um grupo carbociclico saturado que contémde 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclopropil, ci-clobutil, ciclopentil, cicioexil ou cicloeptil. Espe-cialmente preferido é ciclopentil.
O termo "cicloalquilalquila inferior" ou"C1-7-cicloalquila-C1-8-alquila" refere-se aos grupos dealquila inferior tais como definidos anteriormente, emque pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo dealquila inferior é substituído por um grupo de cicloal-quila. Um grupo de cicloalquila inferior preferido éciclopropilmetil.
0 termo "alcoxila" refere-se ao grupo R' -0-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila in-ferior" tem o significado anteriormente indicado. E-xemplos de grupos de alcoxila inferior são, por exem-plo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,isobutoxi, sec.butoxi e tert.butoxi, preferentementemetoxi e etoxi e com a maior preferência metoxi.
0 termo "alcoxialquila inferior" ou "Ci_8-alcoxila-Ci-e-alquila" refere-se aos grupos de alquilainferior tais como definidos anteriormente em que pelomenos um dos átomos de hidrogênio dos grupos de alquilainferior é substituído por um grupo de alcoxila, prefe-rentemente metoxi ou etoxi. Entre os grupos de alcoxi-alquila preferidos estão 2-metoxietil ou 3-metoxipropil.
O termo "ciclolalquilalcoxila inferior" ou"C1-C7-cicloalquil-Ci-C8-alcoxila" refere-se aos gruposalcoxila inferior tais como definidos anteriormente, emque pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo dealcoxila inferior é substituído por um grupo de ciclo-alquila. Um grupo de cicloalquilalcoxila inferiorpreferido é ciclopropilmetoxila.
O termo "cianoalquila inferior" ou "ciano-Ci-Cs-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferiortais como definidos anteriormente em que pelo menos umdos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior ésubstituído por um grupo ciano. Entre os grupos de ci-anoalquila inferior preferidos encontram-se cianometilou cianoetil.
O termo "halogênio" refere-se a flúor,cloro, bromo e iodo, em que o fluoro, cloro e bromo sãopreferidos.
O termo "halogenalquila inferior" ou "ha-logênio-Ci-g-alquila" refere-se aos grupos de alquilainferior tais como definidos anteriormente, em que pelomenos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquilainferior é substituído por um átomo de halogênio, pre-ferentemente fluoro ou cloro, com maior preferênciafluoro. Entre os grupos de alquila inferior halogenadopreferidos encontram-se trifluorometil, difluorometil,fluorometil e clorometil, com o trifluorometil sendoespecialmente preferido.
O termo "halogenalcoxila inferior" ou "ha-logênio-Ci-e-alcoxila" refere-se aos grupos de alcoxilainferior tais como definidos anteriormente, em que pelomenos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alcoxiloinferior é substituído por um átomo de halogênio, pre-ferentemente fluoro ou cloro, com maior preferênciafluoro. Entre os grupos de alquila inferior halogenadopreferidos encontram-se trifluorometoxilo, difluorome-toxilo, fluorometoxilo e clorometoxilo, com o trifluo-rometoxilo sendo especialmente preferido.
O termo "hidroxialquila inferior" ou "hi-droxi-Ci-s-alquila" refere-se aos grupos de alquila in-ferior tais como definidos anteriormente em que pelomenos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquilainferior é substituído por um grupo hidroxila. Exem-pios de grupos de hidroxialquila inferior são hidroxi-metil ou hidroxietil.
O termo "alquilsulfonil" ou "alquilsulfo-nil inferior" refere-se ao grupo Rf-S(O)2-, em que R' éalquila inferior e o termo "alquila inferior" tem osignificado dado anteriormente. Exemplos de grupos dealquilsulfonil são, por exemplo, metilsulfonil ou etil-sulfonil.
0 termo "alquilsulfonilalquila inferior"ou "Ci-e-alquilsulfonil-Ci-8-alquila" refere-se aos gru-pos de alquila inferior tais como definidos anterior-mente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dosgrupos de alquila inferior é substituído por um grupode alquilsulfonil preferentemente metilsulfonil. Umexemplo para um grupo de alquilsulfanilalquil inferiorpreferido é 2-metilsulfoniletil.
0 termo "halogenalquilsulfonil" ou "halo-genalquilsulfanil inferior" refere-se ao grupo R'-S(O)2-, em que R' é halogenalquila inferior e o termo"halogenalquila inferior" tem o significado dado ante-riormente. Em exemplo de um grupo de halogenalquilsul-fonil é trifluorometilsulfonil.
0 termo "alcanoil inferior" refere-se aogrupo -CO-R', em que R' é alquila inferior e o termo"alquila inferior" tem o significado dado anteriormen-te. Preferido é um grupo -CO-R', em que R' é metil,tendo como significado um grupo de acetil.
O termo "benzoil" refere-se ao grupo -CO-fenil, em que o anel de fenil pode ser opcionalmentesubstituído por um, dois ou três grupos selecionadosindependentemente a partir do grupo que consiste de al-quila inferior, alcoxila inferior, halogênio, halogene-alquila inferior, halogenealcoxila inferior e ciano.
O termo "carbamoil" refere-se ao grupo - CO-NH2.
O termo "aril" refere-se a um radical car-bocíclico aromático monovalente que consiste de um anelindividual, ou um ou mais anéis fundidos em que pelomenos um anel é de natureza aromática. Grupos de "a-ril" preferidos são o grupo de fenil ou de naftílio,com maior preferência "aril" refere-se ao grupo de fenil.
O termo "heteroaril" refere-se a um anelde 5- ou 6-elementos aromáticos que compreendem um,dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogê-nio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos de grupos de he-teroaril são furil, piridil, pirazinil, pirimidinil,piridazinil, tienil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil,oxazolil, imidazolil, e pirrolil. Especialmente prefe-ridos são piridil, tiazolil e oxazolil.
O termo "heterociclil" refere-se a um anelde 5- ou 6-elementos saturados ou parcialmente não-saturados que pode compreender um, dois ou três átomosselecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou en-xofre. Exemplos de anéis de heterociclil incluem pipe-ridinil, piperazinil, azepinil, pirrolidinil, pirazoli-dinil, imidazolinil, imidazolidinil, piridinil, pirida-zinil, pirimidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, mor-folinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, tiadiazolilidi-nil, diidrofuril, tetraidrofuril, diidropiranil, te-traidropiranil, e tiomorfolinil. Um grupo de heteroci-clil preferido é piperidinil ou tetraidropiranil.
O termo "forma um anel heterociclico satu-rado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementos opcionalmente conten-do um outro heteroátomo selecionado a partir de nitro-gênio, oxigênio ou enxofre" refere-se a um anel N-heterociclico saturado, que poderá opcionalmente conterum outro átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, talcomo azetidinil, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazo-lidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil,isotiazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil,tiomorfolinil, ou azepanil. Um "anel heterociclicoparcialmente não-saturado de 4-, 5-, 6- ou 7-elementosque contém um grupo de sulfinil ou um grupo de sulfo-nil" significa um anel N-heterociclico que contém umgrupo -S(O)- ou um grupo -SOi-, por exemplo, 1-oxotiomorfolinil ou 1,1-dioxotiomorfolinil. 0 anel he-terociclico pode ser não-substituido ou substituído porum, dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, halogênio, halogenoalqui-la, ciano, hidroxila, hidroxialquila inferior, alcoxilainferior, oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil. 0anel heterociclico também pode ser condensado com umanel de fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituído ou substituído por um, dois ou três gruposselecionados independentemente a partir de alquila in-fe rior, alcoxila inferior e halogênio. Exemplos paraesses anéis heterocíclicos condensados compreendem 3,4-diidro-lH-isoquinolina ou 1,3-diidroisoindol.
0 termo "oxo" significa que um átomo-C doanel heterociclico pode ser substituído por =0, signi-ficando deste modo que o anel heterociclico pode conterum ou mais grupos de carbonil (-C0-).
0 termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência epropriedades biológicas das bases livres ou ácidos li-vres, que não são biologicamente ou de outro modo inde-sejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicostais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidosulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assemelha-dos, preferentemente ácido clorídrico; e ácidos orgâni-cos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácidoglicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maléi-co, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico,ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácidobenzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta-nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína eassemelhados. Além disso, estes sais podem ser prepa-rados a partir da adição de uma base inorgânica ou umabase orgânica para o ácido livre. Os sais derivados deuma base inorgânica incluem, sendo que não ficam a eleslimitados, sais de sódio, potássio, litio, amônio, cál-cio, magnésio e assemelhados. Os sais derivados de ba-ses orgânicas incluem, sendo que não se fica limitadoaos mesmos, sais de aminas primárias, secundárias eterciárias, aminas substituídas incluindo aminas subs-tituídas que se apresentam naturalmente, aminas cícli-cas e resinas de permuta iônica básicas, tais como re-sinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, ar-ginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimina, e asse-melhadas. 0 composto da fórmula I também pode estarpresente na forma de zuiterions. Sais farmaceuticamen-te aceitáveis particularmente preferidos de compostosda fórmula I são os sais de cloridrato.
Os compostos da fórmula I também podem sersolvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação podeser realizada no decorrer do processo de manufatura oupoderá ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência daspropriedades higroscópicas de um composto de fórmula Iinicialmente anídrico (hidratação). 0 termo sais far-maceuticamente aceitáveis também inclui solvatos fisio-logicamente aceitáveis.
"Isômeros" são compostos que são dotadosde fórmulas moleculares idênticas, mas que diferem nanatureza ou na seqüência de aglutinação de seus átomosou então na disposição de seus átomos no espaço. Osisômeros que diferem na disposição de seus átomos noespaço são denominados "estereoisômeros". Os estereoi-sômeros que não são imagens especulares uns dos outros,são chamados de "diastereoisômeros", e os estereoisôme-ros que são imagens especulares não suscetíveis de se-rem superpostas, são chamados de "enantiômeros", ou porvezes isômeros ópticos. Um átomo de carbono aglutinadoa quat ro sufostituintes não idênticos é chamado um "cen-tro quiral".
Em detalhe, a presente invenção refere-seaos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
s é 1 ou 2;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquilainferior, cianoalquila inferior, alquilsulfonilal-quila inferior e tetraidropiranil;
R1a é hidrogênio ou alquila inferior;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio,
alquila inferior, halogenalquila inferior, alcoxi-alquila inferior e cianoalquila inferior;é selecionado a partir do grupo que consiste de~ (CH2)m-aril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anelde aril é não-substituido ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, halogênio, haloge-nalquila inferior, ciano, alcoxila inferior, alca-noil inferior, benzoil, carbamoil, alquilsulfonilinferior, halogenioalquilsulfonil inferior, halo-genalcoxila inferior, cicloalquilalcoxila inferiore hidroxialquila inferior,
- (CH2) n-heteroaril, em que η é 0, 1 ou 2 e em que oanel de heteroaril é não-substituido ou substituí-do com um ou dois grupos selecionados independen-temente a partir de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior,alcanoil inferior, benzoil, carbamoil, alquilsul-fonil inferior, halogenioalquilsulfonil inferior,halogenalcoxila inferior, cicloalquilalcoxila in-ferior e hidroxialquila inferior,
indanil, 1-oxo-indanil,
-CO- (C3-C8) -alquila,
-CO-(CH2) p-aril, em que ρ é 0, 1 ou 2 e em que oanel de aril é não-substituido ou substituído comum, dois ou três grupos selecionados independente-mente a partir de alquila inferior, halogênio, ha-logenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior,alcanoil inferi or, benzoil, halogenalcoxila infe—rior e hidroxialquila inferior,
-CO-(CH2) q-heteroaril, em que q é 0, 1 ou 2 e emque o anel de heteroaril é não-substituido ousubstituído com um ou dois grupos selecionados in-dependentemente a partir de alquila inferior, ha-logênio, halogenalquila inferior, ciano, alcoxilainferior, alcanoil inferior, benzoil, halogenioal-coxila inferior e hidroxialquila inferior, e-CO-NR4R5; ou
R2 e R3 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados formam um anel heterocíclicode 5- ou 6-elementos que é condensado com um anelde fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituido ou substituído por um, dois ou trêsgrupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, alcoxila inferior e halogênio;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, alquila inferior, halogenalquila infe-rior, alcoxialquila inferior e cianoalquila inferi-or;
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,
aril não-substituído ou substituído com um, dois outrês grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, alcoxila inferior, alcano-il inferior, benzioil, halogenalcoxila inferior ehidroxialquila inferior, earilalquila inferior, em que o anel de fenil podeser não-substituído ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partirde alquila inferior, halogênio, halogenalquilainferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoil in-ferior, benzoil, halogenalcoxila inferior e hi-droxialquila inferior;
ou
R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualestão vinculados formam um anel heterocíclico de4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmenteum outro heteroátomo selecionado a partir de ni-trogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfi-nil ou um grupo de sulfonil,
sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ousubstituído por um, dois ou três grupos seleciona-dos independentemente a partir de alquila inferi-or, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila,hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo,fenil, benzil, piridil e carbamoil, ousendo condensado com um anel de fenil, sendo o di-to anel de fenil não-substituído ou substituídopor um, dois ou três grupos selecionados indepen-dentemente a partir de alquila inferior, alcoxilainferior e halogênio;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferidos são os compostos da fórmula Iacordo com a presente invenção, em que R3 é selecio-nado a partir do grupo que consiste de
~ (CH2)m-aril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anel dearil é não-substituido ou substituído com um, dois outrês grupos independentemente selecionados a partir dealquila inferior, halogênio, halogenalquila inferior,ciano, alcoxila inferior, alcanoil inferior, benzoil,carbamoil, alquilsulfonil inferior, halogenalquilsul-fonil inferior, halogenalcoxila inferior, cicloalqui-lalcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
- (CH2) n-heteroaril, em que η é 0, 1 ou 2 e em que o a-nel de heteroaril é não-substituido ou substituído comum ou dois grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, halogênio, halogenalquilainferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoil inferior,benzoil, carbamoil, alquilsulfonil inferior, haloge-nalquilsulfonil inferior, halogenalcoxila inferior,cicloalquilalcoxila inferior e hidroxialquila inferior,
indanil e 1-oxo-indanil.
De maior preferência são os compostos daformula I de acordo com a invenção, em que R3 é -(CH2)m-aril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anel de aril énão-substituído ou substituído com um, dois ou trêsgrupos selecionados independentemente a partir de al-quila inferior, halogênio, halogenalquila inferior, ci-ano, alcoxila inferior, alcanoil inferior, benzoil,carbamoil, alquilsulfonil inferior, halogenalquilsulfo-nil inferior, halogenalcoxila inferior, cicloalquilal-coxila inferior e hidroxialquila inferior.
Igualmente preferidos são compostos dafórmula I, em que R3 é - (CH2) n-heteroaril, em que η é 0,1 ou 2 e em que o anel de heteroaril é não-substituidoou substituído com um ou dois grupos selecionados inde-pendentemente a partir de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior, al-canoil inferior, benzoil, carbamoil, alquilsulfonil in-ferior, halogenaIquilsulfonil inferior, halogenalcoxilainferior, cicloalquilalcoxila inferior e hidroxialquilainferior.
De maior preferência são os compostos dafórmula I, em que R3 é - (CH2) n-heteroaril, em que η é O,1 ou 2 e em que o anel de heteroaril é piridil ou iso-xazolil não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir de al-quila inferior, halogênio, halogenalquila inferior, ci-ano, alcoxila inferior, alcanoil inferior, benzoil,carbamoil, alquilsulfonil inferior, halogenalquilsulfo-nil inferior, halogenalcoxila inferior, cicloalquilal-coxila inferior e hidroxialquila inferior.
Preferidos são ainda os compostos da fór-mula I da presente invenção que são dotados da formula
<formula>formula see original document page 22</formula>em que
R1 é alquila inferior ou cicloalquila;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio,
alquila inferior, halogenalquila inferior, alcoxi-lalquila inferior e cianoalquila inferior;
R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de- (CH2)m-aril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anelde aril é não-substituido ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, halogênio, haloge-nalquila inferior, ciano, alcoxila inferior, alca-noil inferior, benzoil, halogenalcoxila inferior ehidroxialquila inferior,
- (CH2) n-heteroaril, em que η é 0, 1 ou 2 e em que oanel de heteroaril é não-substituido ou substituí-do com um ou dois grupos selecionados independen-temente a partir de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior,alcanoil inferior, benzoil, halogenalcoxila infe-rior e hidroxialquila inferior,indanil,
-CO- (C3-C8) -alquila,
-CO-(CH2) p-aril, em que ρ é 0, 1 ou 2 e em que oanel de aril é não-substituído ou substituído comum, dois ou três grupos selecionados independente-mente a partir de alquila inferior, halogênio, ha-logenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior,alcanoil inferior, benzoil, halogenalcoxila infe-rior e hidroxialquila inferior,
-CO-(CH2) q-heteroaril, em que q é 0, 1 ou 2 e emque o anel de heteroaril é não-substituido ousubstituído com um ou dois grupos selecionados in-dependentemente a partir de alquila inferior, ha-logênio, halogenalquila inferior, ciano, alcoxilainferior, alcanoil inferior, benzoil, halogenalco-xila inferior e hidroxialquila inferior, e-CO-NR4R5; ou
e R em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados formam um anel heterocíclicode 5- ou 6-elementos que é condensado com a anelde fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituido ou substituído por um, dois ou trêsgrupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, alcoxila inferior e halogênio;é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, alquila inferior, halogenalquila inferi-or, alcoxilalquila inferior e cianoalquila inferi-or;
é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,
aril não-substituido ou substituído com um, dois outrês grupos selecionados independentemente a par-tir de alquila inferior, halogênio, halogenalqui-la inferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoilinferior, benzioil, halogenalcoxila inferior ehidroxialquila inferior, e arilalquila inferior,em que o anel de fenil pode ser não-substituidoou substituído com um ou dois grupos selecionadosindependentemente a partir de alquila inferior,halogênio, halogenalquila inferior, ciano, alco-xila inferior, alcanoil inferior, benzoil, halo-genalcoxila inferior e hidroxialquila inferior;
ou
R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados formam um anel heterociclicode 4-, 5-, 6- ou 7-elementos opcionalmente conten-do um outro heteroátomo selecionado a partir denitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sul-finil ou um grupo de sulfonil,
sendo o dito anel heterociclico não-substituido ousubstituído por um, dois ou três grupos seleciona-dos independentemente a partir de alquila inferi-or, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila,hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo,fenil, benzil, piridil e carbamoil, ou
sendo condensado com um anel de fenil, sendo o di-to anel de fenil não-substituído ou substituídopor um, dois ou três grupos selecionados indepen-dentemente a partir de alquila inferior, alcoxilainferior e halogênio;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I preferidos dapresente invenção são os compostos da fórmula I-A, emque R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de~ (CH2)m-aril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anelde aril é não-substituido ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, halogênio, haloge-nalquila inferior, ciano, alcoxila inferior, alca-noil inferior, benzoil, halogenalcoxila inferior ehidroxialquila inferior,
- (CH2) n-heteroaril, em que n é 0, 1 ou 2 e em que oanel de heteroaril é não-substituido ou substituí-do com um ou dois grupos selecionados independen-temente a partir de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior,alcanoil inferior, benzoil, halogenalcoxila infe-rior e hidroxialquila inferior, eindanil.
Especialmente preferidos são aqueles com-postos da fórmula I-A, em que R3 é - (CH2)m-aril, em quem é 0, 1 ou 2 e em que o anel de aril é fenil não-substituído ou substituído com um, dois ou três gruposselecionados independentemente a partir de alquila in-ferior, halogênio, halogenalquila inferior, ciano, al-coxila inferior, alcanoil inferior, benzoil, halogenal-coxila inferior e hidroxialquila inferior.
Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I-A, em que R3 é - (CH2) n-heteroaril, em que η é0, 1 ou 2 e em que o anel de heteroaril é não-substituído ou substituído com um ou dois grupos sele-cionados independentemente a partir de alquila inferi-or, halogênio, halogenalquila inferior, ciano, alcoxilainferior, alcanoil inferior, benzoil, halogenalcoxilainferior e hidroxialquila inferior, com aqueles compos-tos, em que o anel de heteroaril é piridil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos sele-cionados independentemente a partir de alquila inferi-or, halogênio, halogenalquila inferior, ciano, alcoxilainferior, alcanoil inferior, benzoil, halogenalcoxilainferior e hidroxialquila inferior, sendo especialmentepreferidos.
presente invenção são os compostos da fórmula I, em que
Outro grupo de compostos preferidos da
R e selecionado a partir do grupo que consiste de
-CO- (C3-C8) -alquila,
-CO- (CH2) p-aril, em que ρ é 0, 1 ou 2 e em que oanel de aril é não-substituído ou substituído com
um, dois ou três grupos selecionados independente-mente a partir de alquila inferior, halogênio, ha-logenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior,
alcanoil inferior, benzoil, halogenalcoxila infe-rior e hidroxialquila inferior, e
-CO-(CH?) q-heteroaril, em que q é 0, 1 ou 2 e emque o anel de heteroaril é não-substituído ousubstituído com um ou dois grupos selecionados in-dependentemente a partir de alquila inferior, ha-logênio, halogenalquila inferior, ciano, alcoxilainferior, alcanoil inferior, benzoil, halogenalco-xila inferior e hidroxialquila inferior.
No caso em que R3 é -CO- (C3-C8) -alquila,aqueles compostos da fórmula I são os de maior prefe-rência, em que (C3-C8) -alquila significa isopropl.
Outros compostos preferidos são aquelescompostos da fórmula I da presente invenção, em que R3é -CO-(CH2) p-aril, em que ρ é O, 1 ou 2 e em que o anelde aril é fenil não-substituido ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, halogênio, halogenalquilainferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoil, benzoilinferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila in-ferior. Preferentemente, o anel de fenil é substituídocom um, dois ou três grupos selecionados independente-mente a partir de halogênio ou alcoxila inferior.
Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I da presente invenção, em que R3 é -CO-(CH2)q-heteroaril, em que q é 0, 1 ou 2 e em que o anel de he-teroaril é não-substituído ou substituído com um oudois grupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, halogênio, halogenalquila inferior,ciano, alcoxila inferior, alcanoil inferior, benzoil,halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior.
Um outro grupo de compostos preferidos dafórmula I de acordo com a presente invenção compreendeaqueles compostos da fórmula I, em que R3 é -CO-NR4R5 eem que
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, alquila inferior, halogenalquila inferi-or, alcoxilalquila inferior e cianoalquila inferi-or;
é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,
aril não-substituido ou substituído com um, dois outrês grupos selecionados independentemente a par-tir de alquila inferior, halogênio, halogenalqui-la inferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoilinferior, benzioil, halogenalcoxila inferior ehidroxialquila inferior, earilalquila inferior em que o anel de fenil poderáser não-substituído ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, halogênio, halogenalquila infe-rior, ciano, alcoxila inferior, alcanoil inferi-or, benzoil, halogenalcoxila inferior e hidroxi-alquila inferior;ou em que
e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados formam um anel heterocíclicode 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcional-mente outro heteroátomo selecionado a partir denitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sul-finil ou um grupo de sulfonil,
sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ousubstituído por um, dois ou três grupos seleciona-dos independentemente a partir de alquila inferi-or, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila,hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo,fenil, benzil, piridil e carbamoil, ousendo condensado com um anel de fenil, sendo o di-to anel de fenil não-substituido ou substituídopor um, dois ou três grupos selecionados indepen-dentemente a partir de alquila inferior, alcoxilainferior e halogênio.
De maior preferência são os compostos dafórmula I, em que R3 é -CO-NR4R5 e em queR4 é hidrogênio ou alquila inferior; e
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,
fenil não-substituido ou substituído com um, doisou três grupos selecionados independentemente a
partir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, alcoxila inferior, alcano-il inferior, benzioil, halogenalcoxila inferior ehidroxialquila inferior, e
fenilalquila inferior em que o anel de fenil podeser não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, halogênio, halogenalquila infe-rior, ciano, alcoxila inferior, alcanoil inferi-or, benzoil, halogenalcoxila inferior e hidroxi-alquila inferior.
Especialmente preferidos com este gruposão aqueles compostos da fórmula I, em que R5 é fenilão-substituido ou substituído com um, dois ou trêsgrupos selecionados independentemente a partir de al-quila inferior, halogênio, halogenalquila inferior, ci-ano, alcoxila inferior, alcanoil inferior, benzioil,halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior, ouem que R5 é fenilalquila inferior em que o anel de fe-nil pode ser não-substituido ou substituído com um oudois grupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, halogênio, halogenalquila inferior,ciano, alcoxila inferior, alcanoil inferior, benzoil,halogenalcoxila inferior e hidroxialquila inferior.
Além disso, são preferidos os compostos dafórmula I de acordo com a invenção em que R3 é -CO-NR4R5e em que R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênioao qual eles estão vinculados formam um anel heterocí-cl ico de 4 — , 5 — , 6— ou 7—elementos contendo opcional-mente um outro heteroátomo selecionado a partir de ni-trogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ouum grupo de sulfonil, sendo o dito anel heterocícliconão-substituído ou substituído por um, dois ou trêsgrupos selecionados independentemente a partir de al-quila inferior, halogênio, halogenalquila, ciano, hi-droxila, hidroxialquila inferior, alcoxila inferior,oxo, fenil, benzil, piridil e carbamoil, ousendo condensado com uma anel de fenil, sendo o ditoanel de fenil não-substituído ou substituído por um,dois ou três grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, de alcoxila inferior e dehalogênio.
De maior preferência são os compostos dafórmula I de acordo com a invenção, em que R4 e R5 emconjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãovinculados formam um anel heterociclico selecionado apartir do grupo que consiste de morfolina, piperidina,pirrolidina, azepano, piperazina, azetidina e tiomorfo-lina, sendo o dito anel heterociclico não-substituidoou substituído por um, dois ou três grupos selecionadosindependentemente a partir de alquila inferior, halogê-nio, halogenalquila, ciano, hidroxila, hidroxialquilainferior, alcoxila inferior, oxo, fenil, benzil, piri-dil e carbamoil, ou sendo condensado com um anel de fe-nil, sendo o dito anel de fenil não-substituido ousubstituído por um, dois ou três grupos selecionadosindependentemente a partir de alquila inferior, alcoxi-la inferior e halogênio.
Especialmente preferidos são os compostosda fórmula I da invenção, em que R4 e R5 em conjuntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculadosformam um grupo selecionado a partir de 2-metilpirrolidina, piperidina, 4-metoxipiperidina, 4,4-difluoropiperidina, morfolina, 4-fenilpiperazina, 1,3-diidro-isoindol e 3,4-diidro-2H-quinolina.
Ainda compostos da fórmula I preferidos deacordo com a invenção são aqueles em que R1 é alquilainferior, com aqueles compostos em que R1 é isopropilsendo especialmente preferidos.Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I, em que R1 é cicloalquila, com aqueles com-postos em que R1 é ciclopentil sendo especialmente pre-feridos .
Preferidos são ainda os compostos da fór-
mula I de acordo com a invenção, em que R2 é hidrogênioou alquila inferior.
Além disso, são igualmente preferidos oscompostos da fórmula I de acordo com a presente inven-ção em que R2 e R3 em conjunto com o átomo de nitrogê-nio ao qual eles estão vinculados formam um anel hete-rociclico de 5- ou 6-elementos que é condensado com umanel de fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituido ou substituído por um, dois ou três gruposselecionados independentemente a partir de alquila in-ferior, alcoxila inferior e halogênio.
Especialmente preferidos são aqueles com-postos da fórmula I em que R2 e R3 em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados for-mam um grupo de 1,3-diidro-isoindol ou um grupo de 3,4-diidro-lH-isoquinolina.
Compostos preferidos da formula I da pre-sente invenção são os seguintes:(4-isopropil-piperazin-l-il)-(4-p-tolilamino-25 cicloexil)-metanona,
[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona,[4-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona,
[4-(3, 4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
[4-(indan-l-ilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(1-fenil-propilamino)-cicloexil]-metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-il)-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etilamino]-cicloexil}-metanona,
[4-(4-difluorometoxi-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
N-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-isobutiramida,
N-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-4-metoxi-benzamida,
- 2, 4-difIuoro-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzamida,
- 2, 4-dicloro-W- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzamida,
- 1-benzil-l-isopropil-3-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-uréia,1, l-dietil-3-[eis-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-uréia,
[cis-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 4-fenil-piperazina-l-carboxílico,
1-(4-cloro-fenil)-3-[cis-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-1-metil-uréia,
l-benzil-l-etil-3-[cis-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-uréia,
[cis-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 3,4-diidro-2H-quinoline-l-carboxilico,
1-(3-fluoro-fenil)-3-[cis-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-1-metil-uréia,
[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 2-metil-pirrolidina-l-carboxílico,
l-benzil-l-isopropil-3- [ trans-A-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-uréia,
1, l-dietil-3-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-uréia,
[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido piperidina-l-carboxilico,
[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-cãrbonil)-cicloexil]-amida de ácido morfolina-4-carboxílico,
[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 4-metoxi-piperidina-l-carboxílico,[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 4-fenil-piperazina-l-carboxílico,
1-(4-cloro-fenil)-3-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-1-metil-uréia,
l-benzil-l-etil-3-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-uréia,
3-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -cicloexil]-1-fenil-l-propil-uréia,
[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 3,4-diidro-2H-quinolina-l-carboxilico,
1-(3-fluoro-fenil)-3-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-1-metil-uréia,
[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 4,4-difluoro-piperidina-l-carboxilico,
[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 1,3-diidro-isoindol-2-carboxilico,
(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(2-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(3-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(2,4-difluoro-fenil-amino)-cicloexil]-metanona,3-[4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-cicloexilamino]-benzonitrila,
(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(2-metoxi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(4-metoxi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
l-{4-[4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-ciclo-exilamino] -fenil}-etanona,
[4-(4-benzoil-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclopentil-piperazin-l-il) -metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(pirazin-2-ilamino)-cicloexil]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-{4-[(3-fluoro-fenil)-metil-amino]-cicloexil}-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-{4-[(4-fluoro-fenil)-metil-amino]-cicloexil}-metanona,
[4-(2-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
[4-(2,4-difluoro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
3-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil-amino] -benzonitrila,
(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-metoxi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,1-{ 4-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil-amino]-fenil}-etanona,
[4-(4-benzoil-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
2-[4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil-amino]-benzonitrila,
eis-[4-(4-difluorometoxi-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
[4-(4-difluorometoxi-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopro-pil-piperazin-l-il)-metanona,
trans-l-{4-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexilamino]-fenil}-etanona,
cis-l-{4-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexilamino]-fenil}-etanona,
trans-(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona,
eis-(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona,
eis-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona,
trans-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona,eis-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-[4-(6-metoxi-piridin3-ilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil3-metil-piperazin-l-il)-metanona,
trans-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-(4-cicloexil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-[4-(2-metanossulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona,
trans-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-(4-propil-piperazin-l-il)-metanona,
trans-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-metanona,
trans-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluorofenilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-3-{4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexanecar-bonil]-piperazin-l-il}-propionitrila,
3-cloro-4-[4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexilamino]-benzonitrila,
trans-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-ciclo-exil] -(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,eis-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-ciclo-exil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
trans-2-cloro-4-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonii;cicloexilamino]-benzonitrila,
eis-2-cloro-4-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexilamino]-benzonitrila,
trans-(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-
trifluorometanossulfonil-fenilamino)-cicloexil]-
metanona,
eis-(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-trifluorometa-nossulfonil-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-5-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -cicloexilamino]-indan-l-ona,
eis-5-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexilamino]-indan-l-ona,
trans-4-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -cicloexilamino]-benzamida,
cis-4-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexilamino]-benzamida,
trans-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(4-trifluoro-metoxi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
eis-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(4-trifluorometo-xi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
[4-(3-cloro-4-metil-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclo-butil-piperazin-l-il)-metanona,trans-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
eis-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
eis-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(4-trifluorome-toxi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
[4-(3-cloro-4-metil-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclopen-til-piperazin-l-il)-metanona,
[4-(3-cloro-4-metil-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclopropil-piperazin-l-il)-metanona,
trans-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-3-metil-piperazin-l-il)-metanona,
eis-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-3-metil-piperazin-l-il)-metanona,
trans-(4-isopropil-3-metil-piperazin-l-il)-[4-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
eis- (4-isop-ropil-3-metil-piperazin-l-il) — [4 — .(4 —trifluorometoxi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanonatrans-(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-[4-(4-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona,
trans-[4-(3-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona,
trans-[4-(3-cloro-4-metil-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
eis-(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona,
eis-(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-trifluorometil-fenilamino) -cicloexil]-metanona,
eis-(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-trifluorometoxi-fenilamino) -cicloexil]-metanona,
eis-[4-(4-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona,
eis-[4-(3-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona,
eis-[4-(3-cloro-4-metil-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
trans-[4-(5-fluoro-2,3-diidro-indol-l-il)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,eis-[4-(5-fluoro-2,3-diidro-indol-l-il)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
trans-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-cicloexil] -metanona,
trans-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)- [4-(4-trifluorometil-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-[4-(4-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclobutilpiperazin-l-il)-metanona,
trans-[4-(3-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclobutilpiperazin-l-il)-metanona,
trans-[4-(3-cloro-4-metil-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-metanona,
eis-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
eis-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(6-trifluorometilpiridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona,
eis-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(4-trifluorometilfenilamino)-cicloexil]-metanona,
eis-[4-(4-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclobutil-piperazin-l-il) -metanona,eis-[4-(3-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-metanona,
eis-[4-(3-cloro-4-metil-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-metanona,
trans-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(5-fluoro-2,3-diidro-indol-l-il)-cicloexil]-metanona,
eis-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(5-fluoro-2,3-diidro-indol-l-il)-cicloexil]-metanona,
(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-[4-(4-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-metanona,
trans- [4- (-3-cloro-fenilamino) -cicloexil] - (4-ciclopentil-piperazin-l-il)-metanona,
trans-[4-(3-cloro-4-metil-fenilamino)-cicloexil] -(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-metanona,
eis-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
eis-[4-(3-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclopentil-piperazin-l-il) -metanona,
trans-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(5-fluoro-2, 3-diidro-indol-l-il)-cicloexil]-metanona,
eis-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(5-fluoro-2, 3-diidro-indol-l-il)-cicloexil]-metanona,trans-[4-(4-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-3-metil-piperazin-l-il)-metanona,
trans-[4-(3-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-3-metil-piperazin-l-il)-metanona,
eis-[4-(4-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-3-metil-piperazin-l-il)-metanona,
eis-[4-(3-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-3-metil-piperazin-l-il)-metanona,
eis-[4-(3-cloro-4-metil-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-3-metil-piperazin-l-il)-metanona,
[4-(3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-3-metil-piperazin-l-il)-metanona,
eis-[4-(4-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclopropil-metil-piperazin-l-il)-metanona,
eis-[4-(3-cloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclopropil-metil-piperazin-l-il)-metanona,
trans-(4-sec-butil-piperazin-l-il)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-(4-sec-butil-piperazin-l-il)-[4-(4-trifluoro-metoxi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
eis-(4-sec-butil-piperazin-l-il)-[4-(3-fluoro-4-tri-fluorometil-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
eis-(4-sec-butil-piperazin-l-il)-[4-(4-trifluorometoxifenilamino)-cicloexil]-metanona,eis-(4-sec-butil-piperazin-l-il)-[4-(3-cloro-fenilami-no)-cicloexil]-metanona,
trans-(4-cicloeptil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
trans-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil] -[4-(tetraidro-piran-4-il)-piperazin-l-il]-metanona,
trans-[4-(1-etil-propil)-piperazin-l-il]-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(6-isopropoxi-piridin- 3-ilamino)-cicloexil]-metanona,
(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(6-ciclopropilmetoxi-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona,
(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-fenilamino)cicloexil]-metanona,
(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-fenilamino)cicloexil]-metanona,
[4-(2, 4-dicloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
[4-(6-cloro-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-(4-isopropilpiperazin-l-il)-metanona,
- 6-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexilami-no]-nicotinonitrila,
(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(5-metanossulfonil-piridin-2-ilamino)-cicloexil]-metanona,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Especialmente preferidos são os seguintescompostos:
[4-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona,
[4-(indan-l-ilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(1-fenil-propilamino)-cicloexil]-metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-il)-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etilamino]-cicloexil}-metanona,
[4-(4-difluorometoxi-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopro-pil-piperazin-l-il)-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-l-il)- [4-(2,4-difluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
3-[4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil) -cicloexilamino]-benzonitrila,
[4-(4-benzoil-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclopentil-piperazin-l-il) -metanona,
(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-metoxi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,[4-(4-benzoil-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos da fórmula I ainda especialmentepreferidos são os seguintes:
trans-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona,
[4-(2,4-dicloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
trans-[4-(6-cloro-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,
trans-6-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexilamino]-nicotinonitrila,
trans-(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(5-metanossulfonil-piridin-2-ilamino)-cicloexil]-metanona,e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, os sais farmaceuticamente a-ceitáveis dos compostos da formula I e os seus ésteresfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula Iindividualmente constituem concretizações preferidas dapresente invenção.
Os compostos da formula I podem formarsais de adição ácida com ácidos, tais como ácidos far-maceuticamente aceitáveis, por exemplo, cloridrato,bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, sali-cilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato,tartarato, e metanossulfonato. Preferidos são os saisde cloridrato. Da mesma forma, os solvatos e hidratosdos compostos da fórmula I e seus sais formam parte dapresente invenção.
Os compostos da formula I podem ter um oumais átomos de carbono assimétricos e podem existir naforma de enantiômeros opticamente puros, de misturas deenantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diaste-reoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoi-sômeros, racematos diastereoisoméricos ou de misturasde racematos diastereoisoméricos. As formas opticamen-te ativas poderão ser obtidas, por exemplo, por resolu-ção dos racematos, por síntese assimétrica ou cromato-grafia assimétrica (cromatografia com adsorventes qui-rais ou eluente). A invenção abrange todas estas for-mas .
Será apreciado que os compostos da fórmulageral I nesta invenção podem ser derivados em gruposfuncionais para proporcionarem derivados que são capa-zes de conversão de volta ao composto de origem in vi-vo. Derivados fisiologicamente aceitáveis e metaboli-camente instáveis, que são capazes de produzir os com-postos da origem da fórmula geral I in vivo estão tam-bém dentro do escopo desta invenção.
Um outro aspecto da presente invenção con-siste em um processo para a manufatura de compostos dafórmula I tais como definidos anteriormente, processoesse que compreende:a) acoplar um composto da fórmula II
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que s, R1a e R1 são tais como definidos anterior-mente neste contexto,
com uma amina da fórmula III
H-NR2R3 III
em que R2 e R3 são tais como definidos anteriormen-te neste contexto, com a condição de que R3 não conte-nha um grupo de carbonil, na presence de um reagente deacoplamento sob condições básicas para se obter um com-posto da fórmula I-B
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que s, Rla, R1 e R2 são tais como definidos ante-riormente e R3 é um grupo tal como definido anterior-mente neste contexto que não sejam aqueles grupos quecontêm um grupo carbonil,e se desejado,
converter o composto obtido em um sal de adição ácidafarmaceuticamente aceitável, ou
b) fazer reagir um composto da fórmula IV<formula>formula see original document page 51</formula>
em que s, Rla e R1 são tais como definidos anterior-mente neste contexto,
com um cloreto [ácido da fórmula V
<formula>formula see original document page 51</formula>
em que R6 é selecionado a partir do grupo que con-siste de (C3-C8)-alquila, - (CH2) p-aril e
- (CH2)q-heteroaril, na presença de uma base para obter-se um composto da fórmula I-C
<formula>formula see original document page 51</formula>
em que R2 é hidrogênio e R3 é selecionado a partirdo grupo que consiste de
-CO-(C3-C8)-alquila, -CO- (CH2) p-aril e -CO-(CH2)q-heteroaril,
e se desejado,
converter o composto obtido em um ou um sal de adiçãoácida farmaceuticamente aceitável, ou
c) acoplar um composto da fórmula IV<formula>formula see original document page 52</formula>
em que s, Rla e R1 são tais como definidos anterior-mente neste contexto,
depois de ativação com fenilcloroformato com uma aminada fórmula VI
H-NR4R5 IlI
em que R4 e R5 são tais como definidos anteriormen-te neste contexto,
para se obter um composto da fórmula I-D
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que s, Rla, R1, R2, R4 e R5 são tais como defini-dos anteriormente neste contexto,
e se desejado,
converter o composto obtido em um sal de adição ácidafarmaceuticamente aceitável.
A preparação dos compostos da fórmula I dapresente invenção pode ser realizada por vias sintéti-cas sucessivas ou convergentes. Sínteses da invençãoencontram-se expostas no esquema seguinte. As profici-ências requeridas para a realização da reação e purifi-cação dos produtos resultantes são conhecidas daquelesversados na técnica. Os substituintes e índices usadosna descrição seguinte dos processos têm o significadofornecido anteriormente, a não ser que indicado de for-ma contrária. De forma mais detalhada, os compostos dafórmula I podem ser manufaturados por meio dos métodosapresentados adiante, por meio dos métodos dados nosexemplos ou por meio de métodos análogos. As condiçõesde reação apropriadas para as etapas de reação indivi-duais são conhecidas daqueles versados na técnica.
Os materiais de partida são ou encontradosdisponíveis comercialmente ou podem ser preparados pormétodos análogos aos métodos fornecidos adiante, pormétodos descritos nas referências citadas na descriçãoou nos exemplos, ou por meios de métodos tais como sãoconhecidos na técnica.
Os compostos da fórmula I-B, em que R3 éselecionado a partir de - (CH2) m-aril, - (CH2) n-heteroarile indanil ou em que R2 e R3 em conjunto com o átomo denitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anelheterocíclico de 5- ou 6-elementos que é condensado comum anel de fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituído ou substituído por um, dois, ou três gruposselecionado independentemente a partir de alquila infe-rior, alcoxila inferior e halogênio; pode ser preparadoseguindo-se o procedimento tal como ilustrado no esquema 1.Esquema 1
<formula>formula see original document page 54</formula>
Etil éster de ácido 4-oxo-cicloexanocarbo-xilico VII encontra-se disponível comercialmente e afuncionalidade de cetona pode ser modificada de acordocom métodos descritos na literatura e os procedimentossão conhecidos daqueles versados na técnica (Para ascondições de reação descritas na literatura que afetamestas reações vide, por exemplo: Comprehensive OrganicTransformations: A Guide to Functional Group Preparati-ons, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley &Sons, New York, NY. 1999). Entretanto, os inventoresacharam conveniente transformar a funcionalidade de ce-tona em VII através de aminação redutora com aminas III(ou disponível comercialmente ou acessível por métodosdescritos nas referências ou por métodos conhecidos natécnica; conforme seja apropriado) sob condições de re-dução. A reação pode ser realizada na presença ou au-sência de um solvente e um ácido. Não há qualquer res-trição particular quanto à naturezaza do solvente a serempregado, a partir do momento em que não haja efeitoadverso na reação dos reagentes envolvidos e que elepossa dissolver os reagentes, pelo menos em uma certaextensão. Exemplos para solventes que são adequadosincluem: THF, metanol, e assemelhados. Não existequalquer restrição particular quanto à naturezaza doácido usado neste estágio, e qualquer ácido comumenteusado neste tipo de reação poderá ser igualmente empre-gado neste caso. Exemplos destes ácidos incluem ácidoacético, e assemelhados. Não existe qualquer restriçãoparticular quanto à naturezaza do agente de redução u-sado neste estágio, e qualquer agente de redução comu-mente usado neste tipo de reação poderá ser igualmenteempregado neste caso. Exemplos destes agentes de redu-ção incluem triacteoxiboroidreto de sódio, boroidretode sódio, e assemelhados. A reação pode ser realizadasobre uma ampla faixa de temperaturas, e a temperaturade reação precisa não é da maior importância para a in-venção. Os inventores acharam conveniente realizar areação com aquecimento a partir da temperatura ambientepara refluxo. O tempo requerido para a reação tambémpoderá variar amplamente, na dependência de muitos fa-tores, notavelmente a temperatura de reação e a nature-zaza dos reagentes. Entretanto, um período variáveldesde 0,5 hora até vários dias será usualmente sufici-ente para proporcionar os ésteres formados intermedia-riamente que podem ser saponifiçados por vários métodosconhecidos na literatura. Entretanto, os inventoresacharam conveniente clivar a funcionalidade de éstersob condições básicas. A reação pode ser realizada napresença ou ausência de um solvente. Não existe qual-quer restrição particular quanto à natureza do solventea ser empregado, a partir do momento em que ele não te-nha efeito prejudicial na reação ou nos reagentes en-volvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelomenos em uma certa extensão. Exemplos para solventsadequados incluem: THF, metanol, água e assemelhados.
Não existe qualquer restrição particular quanto à natu-reza da base usada neste estágio, e qualquer ácido co-mumente usado neste tipo de reação pode ser igualmenteempregado neste caso. Exemplos de tais bases incluemhidróxido de litio, hidróxido de sódio, e assemelhadas.
A funcionalidade ácida liberada pode ser modificada deacordo com métodos descritos na literatura e os proce-dimentos são conhecidos daqueles versados na técnica.Entretanto, os inventores acharam conveniente transfor-mar a funcionalidade ácida através de acoplamento deamida com piperazina (s) VIII (substituída ou não-substituída, ou disponível comercialmente, ou acessívelpor métodos descritos nas referências, ou por métodosconhecidos na técnica; conforme seja apropriado) empre-gando um reagente de acoplamento. A reação pode serrealizada na presença ou ausência de um solvente e umabase. Não existe qualquer restrição particular quantoà natureza do solvente a ser empregado, a partir do mo-mento em que ele não tenha efeito adverso na reação ounos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver osreagentes, pelo menos em uma certa extensão. Exemplospara solvents que são adequados incluem: DMF, THF, dio-xana, e assemelhados. Não existe qualquer restriçãoparticular quanto à naturezaza da base usada neste es-tágio, e qualquer base comumente usada neste tipo dereação poderá ser igualmente empregada neste contexto.Exemplos de tais bases incluem NEt3 ou diisopropileti-lamida (DIPEA), e assemelhadas. Não existe qualquerrestrição particular quanto à natureza do reagente deacoplamento usado neste estágio, e qualquer reagente deacoplamento comumente usado neste tipo de reação poderáser igualmente empregado neste caso. Exemplos de taisagentes de redução incluem hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4, 5-b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N, N',N'-tetrametilurônio (TBTU), eassemelhados. A reação poderá ocorrer em uma amplafaixa de temperaturas, e a temperature de reação preci-sa não é da maior importância para a invenção. Os in-ventores acharam conveniente realizar a reação com a-quecimento a partir da temperatura ambiente até reflu-xo. O tempo requerido para a reação também poderá va-riar amplamente, na dependência de muitos fatores, no-tavelmente a temperatura de reação e a natureza dos re-agentes. Entretanto, um período de 0,5 h até váriosdias será usualmente suficiente para proporcionar oscompostos I-B. No caso quando piperazina não-substituída VII foi acoplada os compostos resultantesIA podem ser ainda funcionalizados no NH livre da meta-de de piperazina por aminação redutora com cetonas oualdeídos, respectivamente, para acesso aos compostos I-B. As condições tais como descritas anteriormente parauma aminação redutora aplicam-se similarmente nesta e-tapa de reação. Complementarmente a este procedimento,uma abordagem alternativa pode ser escolhida invertendoa ordem das etapas, isto é, clivagem da funcionalidadede éster conforme descrita anteriormente em etil ésterde ácido 4-oxo-cicloexanocarboxílico VII (disponívelcomercialmente), acoplamento de amida com piperazinasadequadas tal como descrito anteriormente e subseqüenteaminação redutora tal como descrita anteriormente pro-porcionando os compostos desejados da fórmula I-B. 0acesso aos respectivos diastereoisômeros é dado atravésde técnicas de separação como descritas na literatura.
Os inventores acharam conveniente separar eis ou transisômeros, respectivamente, a partir da mistura diaste-reomérica através de técnicas de cromatografia de síli-ca gel ou HPLC de fase inversa. Os solventes para elu-ição são selecionados apropriadamente.Os compostos da fórmula I-C, em que R éseleciobado a partir do grupo que consiste de -CO-(C3-C8) -alquila, -CO- (CH2) p-aril e -CO- (CH2) q-heteroaril,podem ser preparados seguindo-se o procedimento ilus-trado no esquema 2.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 59</formula>
0 ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-ciclo-exanocarboxilico IX (eis ou trans) encontra-se disponí-vel comercialmente e pode ser subseqüentemente modifi-cado na funcionalidade ácida de acordo com métodos des-critos na literatura e os procedimentos são conhecidosdaqueles versados na técnica (para condições de reaçãodescritas na literatura que afetam essas reações vide,por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: AGuide to Functional Group Preparations, 2nd Edition,Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY.1999). Entretanto, os inventores acharam convenientetransformar a funcionalidade ácida em IX através de a-coplamento de amida com piperazinas substituídas VIII(ou disponíveis comercialmente ou acessíveis por méto-dos descritos nas referências ou por métodos conhecidosna técnica; conforme seja apropriado) empregando-se umreagente de acoplamento. A reação pode ser realizadana presença ou ausência de um solvente e uma base. Nãoexiste qualquer restrição particular quanto à naturezado solvente a ser empregado, a partir do momento em queele não tenha efeito adverso na reação ou nos reagentesenvolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelomenos em uma certa extensão. Exemplos para solventesadequados incluem: DMF, THF, dioxana, e assemelhados.
Não existe qualquer restrição particular quanto à natu-reza da base usada neste estágio, e qualquer base comu-mente usada neste tipo de reação pode ser igualmenteempregada neste caso. Exemplos de tais bases incluemNEt3 ou DIPEA, e assemelhadas. Não existe qualquerrestrição particular quanto à natureza do reagente deacoplamento usado neste estágio, e qualquer reagente deacoplamento comumente usado neste tipo de reação podeser igualmente empregado neste caso. Exemplos de taisagentes de redução incluem TBTU, HATU, HOBT, e asseme-lhados. A reação pode ocorrer sobre uma ampla gama detemperaturas, e a temperatura de reação exata não é egrande importância para a invenção. Os inventores a-charam conveniente realizar a reação com aquecimento apartir da temperatura ambiente até refluxo. O temporequerido para a reação também pode variar amplamente,na dependência de muitos fatores, notavelmente a tempe-ratura de reação e a natureza dos reagentes. Entretan-to, um período de 0,5 h até vários dias será usualmentesuficiente para proporcionar os compostos X.
A remoção do grupo de proteção em X podeser afetado sob várias condições de acordo com métodosdescritos na literatura e os procedimentos são conheci-dos daqueles versados na técnica (para condições de re-ação descritas na literatura que afetam estas reaçõesvide, por exemplo: Comprehensive Organic Transformati-ons: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edi-tion, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York,NY. 1999). Entretanto, os inventores acharam conveni-ente clivar o grupo de proteção Boc sob condições áci-das na presença ou ausência de um solvente para acessara amina intermediária. Não existe qualquer restriçãoparticular quanto à natureza do solvente a ser emprega-do, a partir do momento em que ele não tenha efeitoprejudicial na reação ou nos reagentes envolvidos e queele possa dissolver os reagentes, pelo menos em umacerta extensão. Exemplos para solventes adequados in-cluem: dioxana, THF, água e assemelhados. Não existequalquer restrição particular quanto à natureza do áci-do usado neste estágio, e qualquer ácido comumente usa-do neste tipo de reação pode ser igualmente empregadoneste caso. Exemplos de tais ácidos incluem HCl, ácidoacético, e assemelhados. A reação pode ocorrer sobreuma ampla gama de temperaturas, e a temperatura de rea-ção exata não é de grande importância para a invenção.
Os inventores acharam conveniente realizar a reação comaquecimento desde a temperatura ambiente até refluxo.0 tempo requerido para a reação também pode variar am-plamente, na dependência de muitos fatores, notavelmen-te a temperatura reação e a natureza dos reagentes.
Entretanto, um período de 0,5 h até vários dias seráusualmente suficiente para proporcionar a amina inter-mediária. 0 acoplamento das aminas intermediárias comcloretos ácidos encontra-se amplamente descrito na li-teratura e os procedimentos são do conhecimento daque-les versados na técnica (para condições de reação des-critas na literatura que afetam tais reações vide, porexemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guideto Functional Group Preparations, 2nd Edition, RichardC. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999).
As aminas respectivas IV podem ser convenientementetransformadas para as respectivas amidas I-C através deacoplamento com cloretos ácidos V (ou disponíveis co-mercialmente ou acessível por métodos descritos nas re-ferências ou por métodos conhecidos na técnica; confor-me seja apropriado). Os inventores acharam convenienterealizar a reação em um solvente tal como DCM e na pre-sença de uma base. Não existe qualquer restrição par-ticular quanto à natureza do solvente a ser empregado,a partir do momento em que ele não tenha efeito preju-dicial na reação ou nos reagentes envolvidos e que pos-sa dissolver os reagentes, pelo menos em uma certa ex-tensão. Exemplos para solventes adequados incluem: di-clorometano (DCM), dioxana, THF, e assemelhados. Nãoexiste qualquer restrição particular quanto à naturezada base usada neste estágio, e qualquer base comumenteusada neste tipo de reação pode ser igualmente emprega-da neste caso. Exemplos destas bases incluem trietila-mina e diisopropiletilamina, e assemelhados. A reaçãopode ocorrer sobre uma ampla gama de temperaturas, e atemperatura de reação exata não é de grande importânciapara a invenção. Os inventores acharam conveniente re-alizar a reação com aquecimento desde a temperatura am-biente até refluxo. 0 tempo requerido para a reaçãotambém poderá variar amplamente, na dependência de mui-tos fatores, notavelmente a temperatura de reação e anatureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5h até vários dias será usualmente suficiente para pro-porcionar os derivados de amida I-C (R2 =H) . Entretan-to, o composto resultante da fórmula I-C (R2 = H) é umcomposto da presente invenção e pode ser o produto de-sejado; alternativamente ele poderá ser submetido a re-ações consecutivas tais como alquilação da amida sobcondições adequadas. Existem várias condições de rea-ção conhecidas na literatura para afetar estas trans-formações, entretanto os inventores acharam convenienteconverter as amidas I-C (R2 = H) para as amidas I-E (R2= alquila) pela reação de I-C (R2 = H) com álcoois ade-quados na presença de um reagente de acoplamento, talcomo fosforano (adaptado a partir de: THL 2002, 43,2187-2190). A reação pode ser realizada na presença ouausência de um solvente. Não existe qualquer restriçãoparticular quanto à natureza do solvente a ser emprega-do, a partir do momento em que ele não tenha efeitoprejudicial na reação ou nos reagentes envolvidos e queele possa dissolver os reagentes, pelo menos em uma de-terminada extensão. Exemplos para solventes adequadosincluem: tolueno, e assemelhados. Não existe qualquerrestrição particular quanto à natureza do fosporano u-sado neste estágio desde que ele realize a reação. Areação pode ocorrer sobre uma ampla gama de temperatu-ras, e a temperatura de reação exata não é de grandeimportância para a invenção. Os inventores acharamconveniente realizar a reação com aquecimento desde atemperatura ambiente até refluxo. O tempo requeridopara a reação também pode variar amplamente, na depen-dência de muitos fatores, notavelmente a temperatura dereação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um pe-ríodo de 0,5 h até vários dias será usualmente sufici-ente para proporcionar as amidas I-E (R2=alquila).
Os derivados de uréia da fórmula I-D (com-postos em que R3 significa -CO-NR4R5) podem ser prepara-dos de acordo com o seguinte procedimento:
O acoplamento das aminas intermediárias(acesso a estes intermediários tais como descritos an-teriormente) com aminas na ativação, respectivamente,introdução de fragmento Cl, encontra-se amplamente des-crito na literatura e os procedimentos são do conheci-mento daqueles versados na técnica (para condições dereação descritas na literatura que afetam estas reaçõesvide, for exemplo: Comprehensive Organic Transformati-ons: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edi-tion, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York,NY. 1999). As aminas intermediárias respectivas podemser convenientemente transformadas para as uréias res-pectivas através de ativação com fenilcloroformato paraacessar o fenilcarbamato formado intermediariamente esubseqüente reação com aminas (ou disponível comercial-mente ou acessível por métodos descritos nas referên-cias ou por métodos conhecidos na técnica; conforme se-ja apropriado). Os inventores acharam conveniente rea-lizar a reação com fenil cloroformato em um solventetal como DCM e na presença de uma base. Não existequalquer restrição particular quanto à natureza do sol-vente a ser empregado, a partir do momento em que elenão tenha efeito prejudicial na reação ou nos reagentesenvolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelomenos até. uma determinada extensão. Exemplos para sol-ventes que são adequados incluem: diclorometano (DCM),dioxana, THF, e assemelhados. Não existe qualquer res-trição particular quanto à natureza da base usada nesteestágio, e qualquer base comumente usada neste tipo dereação poderá ser igualmente empregada neste caso. E-xemplos destas bases incluem trietilamina e diisopropi-letilamina, e assemelhados.
Subseqüentemente uma amina (seja ela dis-ponível comercialmente ou acessível por métodos descri-tos nas referências ou por métodos conhecidos na técni-ca; conforme seja apropriado) é adicionada (seja em umvaso ou depois de isolamento do carbamato formado e re-ação separada, respectivamente). A reação poderá ocor-rer sobre uma ampla gama de temperaturas, e a tempera-tura de reação exata não é de grande importância para ainvenção. Os inventores acharam conveniente realizar areação com aquecimento desde a temperatura ambiente atérefluxo. 0 tempo requerido para a reação também podevariar amplamente, na dependência de muitos fatores,notavelmente a temperatura de reação e a natureza dosreagentes. Entretanto, um período de 0,5 h até váriosdias será usualmente suficiente para proporcionar osderivados de uréia I-D (R2 =H) . Nos casos onde R2 éplanejado para ser alquila, o intermediário X pode seralquilado sob o mesmo NH livre sob condições estáveisconhecidas daqueles versados na técnica, preferentemen-te com reagentes de alquilação adequados sob condiçõesbásicas. A seqüência de reação desenvolver-se-á subse-qüentemente como salientado anteriormente. O compostoresultante da fórmula I-F é um composto da presente in-venção e pode ser o produto desejado; alternativamentepoderá ser submetido a reações de alquilação consecuti-vas, tais como alquilação da uréia sob condições ade-quadas. Existem várias condições de reação conhecidasna literatura para afetar essas transformações, entre-tanto os inventores acharam conveniente converter asuréias I-F (R4 = H) para uréias I-G (R4 = alquila) pelareação de I-F (R4 = H) com álcoois adequados na presen-ça de um reagente de acoplamento, tal como um fosforano(adaptado a partir de: THL 2002, 43, 2187-2190). A re-ação pode ser realizada na presença ou ausência de umsolvente. Não existe qualquer restrição particularquanto à natureza do solvente a ser empregado, a partirdo momento em que ele não tenha efeito prejudicial nareação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dis-solver os reagentes, pelo menos em uma determinada ex-tensão. Exemplos para solventes que são adequados in-cluem: tolueno, e assemelhados. Não existe qualquerrestrição particular quanto à natureza do fosforano u-sado neste estágio, a partir do momento em que ele afe-te a reação. A reação pode ocorrer sobre uma ampla ga-ma de temperaturas, e a temperatura de reação exata nãoé de grande importância para a invenção. Os inventoresacharam conveniente realizar a reação com aquecimentodesde a temperatura ambiente até refluxo. 0 tempo re-querido para a reação também pode variar amplamente, nadependência de muitos fatores, notavelmente a tempera-tura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto,um período desde 0,5 h até vários dias será usualmentesuficiente para proporcionar os derivados de uréia 1-6(R4 =alquila).Tal como se descreveu anteriormente, oscompostos da fórmula I da presente invenção podem serusados como medicamentos para o tratamento e/ou preven-ção de enfermidades que estão associadas com a modula-ção de receptores de H3.
Neste contexto, a expressão "enfermidadesassociadas com a modulação de receptores de H3" signi-fica enfermidades que podem ser tratadas e/ou preveni-das por modulação dos receptores de H3. Essas enfermi-dades abrangem, sendo que não se fica limitado às mes-mas, obesidade, sindrome metabólica (sindrome X) , en-fermidades neurológicas incluindo doença de Alzheimer,demência, disfunção de memória relacionada com a idade,debilitação cognitiva suave, déficit cognitivo, distúr-bio de hiperatividade de déficit de atenção, epilepsia,dor neuropática, dor inflamatória, enxaqueca, doença deParkinson, esclerose múltipla, choque, vertigem, esqui-zofrenia, depressão, vicio, enjôo de movimento e dis-túrbios do sono incluindo narcolepsia, e outras enfer-midades incluindo asma, alergia, respostas aéreas indu-zidas por alergia, congestão, enfermidade pulmonar obs-trutiva crônica e distúrbios gastrintestinais.
Em um aspecto preferível, a expressão "en-fermidade associada com a modulação de receptores deH3" refere-se a obesidade, sindrome metabólica (sindro-me X), e outros distúrbios alimentares, com a obesidadesendo especialmente preferida.
Conseqüentemente, a invenção refere-setambém a composições farmacêuticas que compreendem umcomposto tal como definido anteriormente e um carreadore/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a invenção refere-se aos com-postos tais como definidos anteriormente para o uso co-mo substâncias terapeuticamente ativas, particularmentecomo substâncias ativas terapêuticas para o tratamentoe/ou prevenção de enfermidades que estão associadas coma modulação de receptores de H3.
Em outra concretização, a invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de en-fermidades que estão associadas com a modulação de re-ceptores de H3, método esse que compreende administraruma quantidade terapeuticamente ativa de um composto dafórmula I a um ser humano ou animal. Prefere-se um mé-todo para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
A invenção refere-se ainda ao uso de com-postos da fórmula I tais como definidos anteriormentepara o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que seencontram associadas com a modulação de receptores deH3.
Adicionalmente, a invenção refere-se aouso de compostos da fórmula I tais como definidos ante-riormente, para a preparação de medicamentos para otratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão as-sociadas com a modulação de receptores de H3. Prefere-se o uso de compostos da fórmula I, tais como definidosanteriormente, para a preparação de medicamentos para otratamento e/ou prevenção de obesidade.
Além disso, a presente invenção refere-seao uso de um composto da fórmula I para a manufatura deum medicamento para o tratamento e prevenção de obesi-dade em um paciente que também está recebendo tratamen-to com um inibidor de lipases e com particularidade emque o inibidor de lipases é orlistat.
Constitui outro objetivo da presente in-venção proporcionar um método para o tratamento ou pre-venção de obesidade e distúrbios relacionados com obe-sidade que compreende a administração de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de acordo com afórmula I em combinação ou associação com uma quantida-de terapeuticamente efetiva de outras drogas para otratamento de obesidade ou distúrbios alimentares, demaneira tal que em conjunto eles proporcionam alivioefetivo. Outras drogas que são adequadas incluem, sen-do que não se fica limitado às mesmas, agentes anoréti-cos, inibidores de lipases, inibidores de reapreensãode serotonin seletivos (SSRI) e agentes que estimulam ometabolismo da gordura do corpo. Combinações ou asso-ciações dos agentes mencionados anteriormente podem a-branger administração separada, sucessiva ou simultâ-nea .
O termo "inibidor de lipases" refere-seaos compostos que são capazes de inibir a ação de lipa-ses, por exemplo, lipases gástricas e pancreáticas.Por exemplo, orlistat e lipstatin conforme descritos napatente U.S. N0 4.598.089, constituem potentes inibido-res de lipases. O lipstatin é um produto de origem mi-crobiana natural, e o orlistat é o resultado de uma hi-drogenação de lipstatin. Outros inibidores de lipasesincluem uma classe de compostos comumente referidos co-mo panciclinas. As panciclinas são análogos de orlis-tat Mutoh et al., 1994). 0 termo "inibidor de lipases"refere-se também a inibidores de lipases de aglutinaçãode polímeros, por exemplo, descritos no Pedido de Pa-tente Internacional W099/34786 (Geltex PharmaceuticalsInc.). Estes polímeros são caracterizados pelo fato deque eles foram substituídos com um ou mais grupos queinibem as lipases. 0 termo "inibidor de lipases" tam-bém compreende os sais farmaceuticamente aceitáveisdestes compostos. 0 termo "inibidor de lipases" refe-re-se preferentemente a tetraidrolipstatin. A adminis-tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto de acordo com a fórmula I em combinação ou as-sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva detetraidrolipstatin é especialmente preferida.
0 tetraidrolipstatin (orlistat) é um com-posto conhecido de utilidade para o controle ou preven-ção de obesidade e hiperlipidemia. Vide a patente U.S.N0 4.598.089, concedida em 1 de julho de 1986, que tam-bém expõe processos para produzir orlistat e a patenteU.S. N0 6.004.996, a qual expõe composições farmacêuti-cas apropriadas. Outras composições farmacêuticas ade-quadas encontram-se descritas, por exemplo, por exem-pio, nos Pedidos de Patente Internacionais WO 00/09122e WO 00/09123. Processos adicionais adequados para apreparação de orlistat encontram-se expostos nas publi-cações dos Pedidos de Patente Internacionais Nos.185.359, 189.577, 443.449 e 524.495.
Agentes anoréticos adequados de uso emcombinação com um composto da presente invenção inclu-em, sendo que não se fica limitado aos mesmos, APD356,aminorex, anfecloral, anfetamina, axoquina, benzfetami-na, bupropion, clorfentermina, clobenzorex, cloforex,clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina,CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroafetamina, dietil-propion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutraza-to, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex,fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, Ie-vofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramum, me-tanfetamina, metreleptina, norpseudoefedrina, pentorex,fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropano-lamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319,SNAP 7941, SR147778 (Surinabant), extrato de planta es-teroidal (por exemplo, P57) e TM30338 e os seus e osseus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os agentes anoréticos de maior preferênciasão sibutramina, rimonabant e fentermina.
Inibidores de reapreensão de serotonin se-letivos adequados de uso em combinação com um compostoda presente invenção incluem: fluoxetina, fluvoxamina,paroxetina e sertralina, e os seus sais farmacêutica-mente aceitáveis.
Agentes adequados que estimulam o metabo-lismo da gordura do corpo incluem, sendo que não se fi-ca limitado aos mesmos, agonista de hormônio de cresci-mento (por exemplo, AOD-9604).
0 uso de um composto da fórmula I na manu-fatura de um medicamento para o tratamento e prevençãode obesidade em um paciente que também está recebendotratamento com um composto selecionado a partir do gru-po que consiste de um inibidor de lipases, um agenteanorético, um inibidor de reapreensão de serotonin se-letivo, e um agente que estimula o metabolismo da gor-dura do corpo, também constitui um objetivo da presenteinvenção.
O uso de um composto da fórmula I na manu-fatura de um medicamento para o tratamento e prevençãode obesidade em um paciente que também está recebendotratamento com um inibidor de lipases, preferentementecom tetraidrolipstatin, também constitui um objetivo dapresente invenção.
Constitui outro objetivo preferido propor-cionar um método de tratamento ou prevenção de diabetesdo Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insuli-na (NIDDM)) em um ser humano que compreende a adminis-tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto de acordo com a fórmula I em combinação ou as-sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva deum inibidor de lipases, com particularidade em que oinibidor de lipases é tetraidrolipstatin. Também, umobjetivo da invenção é o método tal como descrito ante-riormente para a administração simultânea, separada ousucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e uminibidor de lipases, com particularidade tetraidrolips-tatin.
Constitui ainda outro objetivo preferidoproporcionar um método de tratamento ou prevenção dediabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependentede insulina (NIDDM)) em um ser humano que compreende aadministração de uma quantidade terapeuticamente efeti-va de um composto de acordo com a fórmula I em combina-ção ou associação com uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um agente anti-diabético.
O termo "agente anti-diabético" refere-sea compostos selecionados a partir do grupo que consistede: 1) agonistas de PPARy tais como pioglitazona (ac-tos) or rosiglitazona (avandia), e assemelhados; 2) bi-guanidas, tais como metformina (glucofage), e asseme-lhadas; 3) sulfoniluréias, tais como glibenclamida,glimepirida (amaril), glipizida (glucotrol), gliburida(DiaBeta), e assemelhados; 4) nonsulfoniluréias, taiscomo nateglinida (starlix), repaglimida (prandin), eassemelhados; 5) agonistas de PPARa/γ tais como GW-2331, e assemelhados; 6) DPP-IV- inibidores tais comoLAF-237 (vildagliptin), MK-0431, BMS-477118 (saxaglip-tin) ou GSK23A e assemelhados; 7) ativadores de Gluco-kinase, tais como os compostos expostos na, por exem-pio, WO 00/58293 Al, e assemelhados; 8) inibidores deα-Glucosidase, tais como acarbose (precose) ou miglitol(gliset), e outros assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o métodotal como descrito anteriormente para a administraçãosimultânea, separada ou sucessiva de um composto de a-cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um agente anti-diabético.
O uso de um composto da fórmula I na manu-fatura de um medicamento para o tratamento e prevençãode diabetes do Tipo II em um paciente que também estárecebendo tratamento com um agente anti-diabético tam-bém constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui ainda um objetivo preferido pro-porcionar um método de tratamento ou prevenção de dis-lipidemias em um ser humano que compreende a adminis-tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto de acordo com a fórmula I em combinação ou as-sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva deum agente de diminuição de lipideos.
0 termo "agente de diminuição de lipideos"refere-se a compostos selecionados a partir do grupoque consiste de: 1) seqüestrastes de ácido de bilis,tais como colestiramina (questran) , colestipol (coles-tid), e assemelhados; 2) HMG-CoA inibidores de reducta-se, tais como atorvastatin (Iipitor), cerivastatin(baycol), fluvastatin (Iescol), pravastatin (prava-chol), simvastatin (zocor) e assemelhados; 3) inibdo-res de absorção de colesterol tais como ezetimibe, eassemelhados; 4) inibidores de CETP, tais como torce-trapib, JTT 705, e assemelhados; 5) PPARa-agonistastais como beclofibrato, gemfibrozil (Iopid), fenofibra-to (Iipidil), bezafibrato (bezalip), e assemelhados; 6)inibidores de síntese de lipoproteínas, tais como nia-cina, e assemelhados; e 7) agonistas receptores de nia-cina, tais como ácido nicotínico, e assemelhados.
Também um objetivo da invenção é o métodotal como descrito anteriormente para a administraçãosimultânea, separada ou sucessiva de um composto de a-cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um agente de diminuição de lipídeos.
Constitui um outro objetivo preferido pro-porcionar um método de tratamento ou prevenção de hi-pertensão em um ser humano que compreende a administra-ção de uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto de acordo com a fórmula I em combinação ou as-sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva deum agente anti-hipertensivo.
O termo "agente anti-hipertensivo" ou "a-gente de diminuição de pressão sangüínea" refere-se acompostos selecionados a partir do grupo que consistede: 1) Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensão(ACE), incluindo benazepril (lotensin), captopril (ca-poten), enalapril (vasotec), fosinopril (monopril), Ii-sinopril (prinivil, zestril), moexipril (univasc) , pe-rindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril(altace), trandolapril (mavik), e assemelhados; 2) An-tagonistas Receptores de Angiotensão II, incluindo can-desartan (atacand), eprosartan (teveten), irbesartan(avapro), losartan (cozaar), telmisartan (micadisc),valsartan (diovan), e assemelhados; 3) Bloqueadores A-drenérgicos (periféricos ou centrais), tais como osbloqueadores beta-adrenérgicos incluindo acebutolol(sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (kerlum), bi-soprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol (lo-pressor; toprol-XL), nadolol (corgard), penbutolol (le-vatol), pindolol (visken), propranolol (inderal), ti-molol (blockadren) e assemelhados; bloqueadores al-fa/beta adrenérgicos, incluindo carvedilol (coreg),labetalol (normodyne), e assemelhados; bloqueadores a-drenérgicos alfa-1, incluindo prazosin (minipress), do-xazosin (cardura), terazosin (hytrin), fenoxibenzamina(dibenzyline), e assemelhados; bloqueadores adrenérgi-cos neuronais periféricos, incluindo guanadrel (hylo-rel), guanetidina (ismelin), reserpina (serpasil), eassemelhados; bloqueadores adrenérgicos alfa-2, inclu-indo a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres), gua-nabenz (wytensin), guanfacina (tenex), e assemelhados;4) Dilatadores de Vasos Sangüíneos (Vasodilatadores)incluindo hidralazina (apresolina), minoxidil (loni-tren), clonidina (catapres), e assemelhados; 5) Bloque-adores de Canla de Cálcio, incluindo amlodipina (nor-vasc), felodipina (plendil), isradipina (dynacirc), ni-cardipina (cardine sr), nifedipina (procardia, adalat),nisoldipina (sular), diltiazem (cardizem), verapamil(isoptil), e assemelhados; 6) Diuréticos, tais como ti-azidas e agentes semelhantes a tiazidas, incluindo hi-droclorotiazida (hydrodiuril, microzida) , clorotiazida(diuril), clortalido (hygroton), indapamida (Iozol),metolazum (mykrox), e assemelhados; diuréticos de alça,tais como bumetanida (bumex) e furosemida (Iasix), áci-do etacrinico (edecrin), torsemida (demadex) , e asseme-lhados; diuréticos de restrição de potássio, incluindoamilorida (midamor), triamterene (dyrenium), spirono-lactum (aldactum), e a tiamenidina (symcor) e asseme-lhados; 7) Inibidores de Tirosina Hidroxilase, incluin-do metirosina (demser), e assemelhados; 8) Inibidoresde Endopeptidase Neutros, incluindo BMS-186716 (omapa-trilat), UK-79300 (candoxatril), ecadotril (sinorphan),BP-1137 (fasidotril), UK-79300 (sampatrilat) e asseme-lhados; e 9) Antagonistas de Endotélio, incluindo tezo-sentan (R00610612), A308165, e assemelhados.
Constitui também um objetivo da invençãoum método tal como descrito anteriormente para a admi-nistração simultânea, separada ou sucessiva de um com-posto de acordo com a fórmula I e uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
O uso de um composto da fórmula I na manu-fatura de um medicamento para o tratamento e prevençãode hipertensão em um paciente que também já está rece-bendo tratamento com agente anti-hipertensivo, tambémconstitui um objeto da presente invenção.Tal como descrito anteriormente, os com-postos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis possuem propriedades farmacológicas valiosas.Especificamente, constatou-se que os compostos da pre-sente invenção são bons antagonistas e/ou agonistas in-versos receptores de histamina 3 (H3R).
0 teste exposto em seguida foi realizadocom a finalidade de se determinar a atividade dos com-postos da fórmula (I).
Ensaio de aglutinação com 3H-(R)a-metil-histamina
Realizaram-se experiências de aglutinaçãopor saturação utilizando-se membranas HR3-CH0 prepara-das conforme descrito em Takahashi, K, Tokita, S., Ko-tani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307,213-218.
Incubou-se uma quantidade apropriada demembrana (60 a 80 pg proteína/cavidade) com concentra-ções crescentes de 3H-(R)α-metil-histamina dicloridrato(0,10 a 10 nM) . Aglutinação não especifica foi deter-minada utilizando-se um excesso de 200 vezes de (R) a-Metil-histamina diidrobrometo frio (concentração finalde 500 nM) . A incubação foi realizada sob temperaturaambiente (em placas de cavidades profundas com agitaçãodurante três horas). O volume final em cada cavidadefoi de 250 μΐ. A incubação foi seguida por rápida fil-tragem em filtros GF/B (pré-embebidos com 100 μΐ de0,5% PEI em Tris 50 mM com agitação a 200 rpm duranteduas horas). A filtragem foi realizada utilizando-seum colhedor de células e as placas de filtro foram en-tão lavadas cinco vezes com amortecedor de lavagem es-friado com gelo que continha 0,5 M NaCl. Depois da co-lheita, as placas foram secadas a 55°C durante 60 minu-tos, então adicionou-se fluido de cintilação (Micros-cint 40, 40 microl em cada cavidade) e a quantidade deradioatividade foi determinada em contador de topo Pac-kard depois de agitação das placas durante duas horas a200 rpm sob temperatura ambiente.
Amortecedor de Aglutinação: 50 mM Tris-HClpH 7,4 e 5 mM MgCl2X 6H20 pH 7,4. Amortecedor de Lava-gem: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2x6H20 e 0,5 MNaCl pH 7,4.
Medição indireta de afinidade de agonistasinversos de H3R: doze concentrações crescentes (variá-veis de 10 μΜ a 0,3 nM) dos compostos selecionados fo-ram sempre testadas em experiências de aglutinação decompetição utilizando-se membrana da linha de célulasHR3-CHO humanas. Uma quantidade apropriada de proteí-na, por exemplo, aproximadamente 500 cpm de aglutinaçãode RAMH sob Kd, foram incubadas durante 1 hora sob tem-peratura ambiente em 250 μL volume final em placas de96 cavidades na presença de 3H-(R)α-metil-histamina (1nM concentração final = Kd). Aglutinação não específi-ca foi determinada utilizando-se um excesso de 200 ve-zes de (R)α-metil-histamina diidrobrometo frio.
Todos os compostos foram testados sob umaúnica concentração em duplicatas. Os compostos quemostraram uma inibição de [3H]-RAMH de mais de 50% fo-ram testados novamente para se determinar IC50 em umaexperiência de diluição em série. Calcularam-se Ki's apartir de IC50 com base na equação de Cheng-Prusoff(Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22,3099-3108).
Os compostos da presente invenção exibemvalores de Ki dentro da faixa de cerca de 1 nM até cer-ca de 1000 nM, preferentemente de cerca de 1 nM atécerca de 100 nM, e ainda com maior preferência cerca de1 nM até cerca de 30 nM. A tabela seguinte mostra va-lores medidos para alguns compostos selecionados dapresente invenção.
<table>table see original document page 81</column></row><table>
Demonstração de atividades biológicas adi-cionais dos compostos da presente invenção pode ser al-cançada através de ensaios in vitro, ex vivo, e in vivoque são amplamente conhecidos na técnica. Por exemplo,para demonstrar a eficácia de um agente farmacêuticopara o tratamento de distúrbios relacionados com obesi-dade tais como diabetes, Sindrome X, ou enfermidade a-terosclerótica e distúrbios relacionados, tais como hi-pertrigliceridemia e hipercolesteremia, podem utilizar-se os ensaios expostos em seguida.
Método para Medir Niveis de Glicose no Sangue
Camundongos db/db (obtidos a partir daJackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados(seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados deacordo com niveis de glicose do sangue média. Eles sãodosados oralmente (por distribuição em um veiculo far-maceuticamente aceitável) com o composto de teste umavez diariamente durante 7 a 14 dias. Neste ponto, osanimais são sangrados novamente pelo olho ou veia dacauda e determinam-se os niveis de glicose do sangue.
Método para Medir Niveis de Triglicérides
Camundongos hApoAl (obtidos a partir daJackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados(seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados deacordo com niveis de triglicérides de soro médio equi-valentes. Eles são então dosados oralmente (por dis-tribuição em um veiculo farmaceuticamente aceitável)com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a14 dias. Os animais são sangrados novamente pelo olhoou veia da cauda e determinam-se os niveis dos trigli-cérides de soro.
Método para Medir Niveis de Colesterol HDL
Para se determinarem os niveis de coleste-rol-HDL, camundongos hApoAl são sangrados e agrupadoscom niveis de colesterol-HDL de plasma equivalentes.Os camundongos são dosados oralmente uma vez diária comveiculo ou composto de teste durante 7 até 14 dias, eentão sangrados no dia seguinte. 0 plasma é analisadoquanto ao cholesterol-HDL.
Os compostos da fórmula (I) e os seus saise ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usadoscomo medicamentos, por exemplo, na forma de preparadosfarmacêuticos para administração entérica, parentéricaou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo,de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos,comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura e ma-cia, soluções, emulsões ou suspensões, de forma retal,por exemplo, na forma de supositórios, de forma paren-teral, por exemplo, na forma de soluções de injeção ousoluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, naforma de ungüentos, cremes ou óleos.
A produção dos preparados farmacêuticospode ser realizada de uma maneira que será familiar aqualquer pessoa versada na técnica, ao trazer os com-postos de fórmula (I) descritos e os seus sais e éste-res farmaceuticamente aceitáveis a uma forma de admi-nistração galênica em conjunto com materiais carreado-res sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis e,se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequadossão não apenas materiais carreadores inorgânicos, mastambém materiais carreadores orgânicos. Assim, por e-xemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, tal-co, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser utili-zados como materiais carreadores para comprimidos, com-primidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina du-ra. Materiais carreadores adequados para cápsulas degelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras,gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto,na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhumexcipiente será requerido no caso das cápsulas de gela-tina macia). Os materiais carreadores que são adequa-dos para a produção de soluções e xaropes compreendem,por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertidoe out ros assemelhados. Os materiais portadores que sãoadequados para soluções injetáveis compreendem, por e-xemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vege-tais. Os materiais portadores que são adequados parasupositórios compreendem, por exemplo, óleos naturaisou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidosou líquidos. Os materiais carreadores que são adequa-dos para preparados tópicos compreendem glicerídeos,glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidro-genados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcooisgraxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e deri-vados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes deumedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa-mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento dearoma, sais para variação de pressão osmótica, substân-cias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentesdissimulantes e antioxidantes usuais entram em conside-ração como adjuvantes farmacêuticos.A dosagem dos compostos da fórmula (I) po-derá variar dentro de amplos limites, dependentes daenfermidade a ser controlada, da idade e da condiçãoindividual do paciente, bem como da modalidade de admi-nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitosindividuais em cada caso particular. Para pacientesadultos, entra em consideração uma dosagem diária decerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de 1 a 100mg. Na dependência da dosagem é conveniente adminis-trar a dosagem diária em várias unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu-ticos contêm cerca de 0,1-500 mg, de preferência 0,5-100 mg, de um composto da fórmula (I).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrara presente invenção de maneira mais detalhada. Nãoobstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es-copo de forma alguma.
(4-Isopropil-piperazin-l-il)-(4-p-tolilamino-cicloexil)-metanona
a) Etapa 1: 4-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexanona (Intermediário 1)
Exemplos
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma mistura de 882 mg (6,2 mmol) de ácido4-oxo-cicloexanocarboxílico (disponível comercialmen-te) , 875 mg (6,8 mmol) de 1-(2-propil)-piperazina, 2,98g (9,3 mmol) de TBTU e 3,2 g de (24,8 mmol) DIPEA em 25ml DMF foi submetida a agitação durante 3 horas sobtemperatura ambiente. Depois de remoção dos voláteis oresíduo foi extraído com etil acetato e evaporado. 0resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emeluição de sílica com um gradiente formado a partir den-heptano, e etil acetato (0,1% NEt3) e metanol. Eva-poração das frações de produto combinadas proporcionou830 mg (53 %) do composto do título na forma de um óleocastanho claro. MS(m/e): 253,3 (MH+).b ) Etapa 2: (4-Isopropil-piperazin-l-il)-(4-p-tolila-mino-cicloexil)-metanona
Uma mistura de 25 mg (0,1 mmol) de 4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexanona, 27 mg(0,25 mmol) de p-tolilamina, 60 mg de ácido acético e42 mg (0,2 mmol) de triacetoxiboroidreto de sócio em 2ml de THF foi submetida a agitação durante 16 horas a70°C. Depois de evaporação adicionaram-se metanol eDMF, e a mistura foi submetida a purificação por HPLCde preparação em eluição de fase inversa com um gradi-ente de acetonitrilo / água (0,1% NEt3). As frações deproduto combinadas foram evaporadas para secagem paraproporcionarem 5,1 mg (15%) do composto do título.MS (m/e): 344, 3 (MH+).
De acordo com o procedimento descrito parao exemplo 1, sintetizaram-se outros derivados de pipe-razinil-carbonil-cicloexil a partir de seus materiaisde partida respectivos, mencionados na tabela 1. A Ta-bela 1 compreende do exemplo 2 até o exemplo 9.
Tabela 1
<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table>
Exemplo 10
N-[trans-4-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-isobutiramida
a) Etapa 1: tert-butil éster de ácido[trans-4-(4-Isopropil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil]-carbâmico
Uma mistura de 3 g (12 mmol) ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-trans-cicloexano carboxilico (dis-ponível comercialmente), 1,74 g (14 mmol) 1-(2-propil)-piperazina (disponível comercialmente), 4,75 g (15mmol) TBTU e 3,64 g (36 mmol) NEt3 em 10 ml de DMF foisubmetida a agitação durante 3 horas sob temperaturaambiente. Depois de evaporação o resíduo foi lavadocom solução de NaHCO3 IN, extraído com DCM e as camadasorgânicas combinadas submetidas a secagem com MgSO4 eevaporadas para secagem para proporcionarem 4,56 g(94%; 90% de pureza) do composto do título e foi usadona etapa consecutiva sem outra purificação. MS(m/e):354, 3 (MH+).
b) Etapa 2: trans-(4-Amino-cicloexil)-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona diidrocloridrato (Intermediá-rio 2)
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma mistura de 4,56 g (12 mmol) de tert-butil éster de ácido [trans-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)- cicloexil]-carbâmico e 29 ml de 4N HCl emdioxana foi submetida a agitação durante 6 horas a50°C, evaporada para secagem e usada sem outra purifi-cação na etapa consecutiva. MS(m/e): 254,1 (MH+).
c) Etapa 3: N-[trans-4-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-isobutiramidaUma mistura de 32 mg (0.1 mmol) trans-( A-amino-cicloexil)-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanonadiidrocloridrato, 21 mg (0,2 mmol) cloreto de isobuti-ril e 101 mg (1 mmol) NEt3 em 2 ml de diclorometano foisubmetida a agitação durante 16 h a 40°C. Depois deevaporação adicionaram-se metanol e DMF e a mistura foisubmetida a purificação por HPLC de preparação em elui-ção de fase inversa com um gradiente de acetonitrilo /água (0,1% NEt3). As frações de produtos combinadasforam evaporadas para secagem para proporcionarem 3,6mg (11%) do composto do titulo. MS(m/e): 324,4 (MH+).
eis-(4-Amino-cicloexil)-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona diidrocloridrato (Intermediário 3)
a) Etapa 1: tert-Butil éster de ácido [cis-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)- cicloexil]-carbâmico
a síntese de tert-butil éster de ácido [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)- cicloexil]-carbâmicoo composto do título foi sintetizado a partir de ácido4-tert-butoxicarbonilamino-cis-cicloexanocarboxílico(disponível comercialmente) e 1-(2-propil)-piperazina(disponível comercialmente). MS(m/e): 354,3 (MH+).
De acordo com o procedimento descrito parab) Etapa 2: eis-(4-Amino-cicloexil)-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona diidrocloridrato
De acordo com o procedimento descrito paraa síntese de diidrocloridrato de trans-(4-amino-ciclo-exil)-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona, o compostodo título foi sintetizado a partir de tert-butil ésterde ácido [cis-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-carbâmico. MS(m/e): 254,4 (MH+).
De acordo com o procedimento descrito parao exemplo 10 outros derivados de piperazinil-carbonil-cicloexil foram sintetizados a partir de seus materiaisde partida respectivos mencionados na Tabela 2. A Ta-bela 2 compreende do exemplo 11 ao exemplo 13.
Tabela 2
<table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>
Exemplo 14
l-Benzil-l-isopropil-3-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-uréia
Uma mistura de 23 mg (0,07 mmol) de cis-(4-amino-cicloexil)-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona diidrocloridrato, 13 mg (0,08 mmol) fenil clo-roformate e 36 mg (0,35 mmol) NEt3 em 1,5 ml DCM foramsubmetidos a agitação durante 2 horas sob temperaturaambiente. Depois disso adicionaram-se 31 mg (0,21mmol) de benzil-isopropil-amina ed e a mistura foi sub-metida a agitação durante 16 horas sob temperatura am-biente. Depois de evaporação adicionaram-se metanol eDMF e a mistura foi submetida a purificação por HPLC depreparação em eluição de fase inversa com um gradientede acetonitrila / água (0,1 % NEt3). As frações deprodutos combinados foram evaporadas para secagem paraproporcionarem 19 mg (62%) do composto do titulo.MS (m/e): 429, 5 (MH+).
De acordo com o procedimento descrito Parao exemplo 14 sintetizaram-se outros derivados de pipe-razinil-carbonil-cicloexil (exemplos 15 até 34) a par-tir de seus materiais de partida respectivos menciona-dos na Tabela 3.
Tabela 3
<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>
Uma mistura de 86 mg (0,5 mmol) de etiléster de ácido 4-oxo-cicloexanocarboxílico (disponívelcomercialmente), 100 mg (0,6 mmol) de 2-fluoro-fenilamina e 300 mg (5 mmol) de ácido acético em 5 mlde THF foi submetida a agitação durante 1 hora a 60°C.Depois disso adicionaram-se 159 mg (0,75 mmol) de tria-cetoxiboroidreto de sódio e a mistura foi aquecida para65°C durante 16 horas. Depois de evaporação dos volá-teis adicionaram-se 10 ml IN de NaHCC>3 aquoso e a mis-tura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combi-nadas foram evaporadas e metanol e DMF foram adiciona-dos e a mistura foi submetida a purificação por HPLC depreparação em eluição de fase inversa com um gradientede acetonitrila / água (0,1% NEt3). As frações de pro-duto combinadas foram evaporadas para secagem de manei-ra a proporcionarem o etil éster de ácido 3-(2-fluoro-fenilamino)-cicloexanocarboxílico intermediário.
MS(m/e): 266,2 (MH+). Uma mistura de 21 mg (0,08 mmol)de etil éster de ácido 4-(2-fluoro-fenilamino)-cicloexanocarboxílico, 17 mg (0,4 mmol) de LiOH-H2O emuma mistura de 2ml THF/metanol/água foi aquecida para450C durante 2 horas e subseqüentemente evaporada. 0ácido formado intermediariamente foi dissolvido em 2 mlde DMF e tratado com 30 mg (0,096 mmol) de TBTU, 24 mg(0,24) de NEt3 e 13,5 mg (0,88 mmol) de 1-ciclopentil-piperazina (disponível comercialmente) e submetido aagitação durante 16 horas sob temperatura ambiente. Amistura foi submetida diretamente a purificação por H-PLC de preparação em eluição de fase inversa com umgradiente de acetonitrila / água (0,1% de NEt3). Asfrações de produto combinadas foram evaporadas para se-cagem para proporcionarem 6,4 mg (21%) do composto dotitulo. MS (m/e): 374, 4 (MH+).
De acordo com o procedimento descrito parao exemplo 35 sintetizaram-se outros derivados de pipe-razinil-carbonil-cicloexil a partir de seus respectivosmateriais de partida mencionados na tabela 4. IsômerosCis respectivamente trans foram obtidos através de se-paração da mistura de reação diasteromérica por croma-tografia de coluna em sílica ou HPLC de preparação emfase inversa, conforme apropriado. A Tabela 4 compre-ende os exemplos de 36 até ao exemplo 146.Tabela 4
<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table>,2<table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table>
Exemplo 147
trans-(4-Cicloeptil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona
a) Etapa 1: trans-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloe-xil]-piperazin-1-il-metanona
Em analogia ao procedimento descrito paraa síntese de 4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[4-(2-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona (Exemplo 35) ocomposto do título foi preparado a partir de etil ésterde ácido 4-oxo-cicloexanocarboxílico (disponível comer-cialmente) , 2-fluoro-fenilamina (disponível comercial-mente) e piperazina. O ácido trans-4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexanocarboxílico formado intermediari-amente foi obtido a partir da mistura de reação racêmi-ca através de separação por HPLC de preparação em faseinversa.
MS (m/e): 306, 1 (MH+).
b) Etapa 2: trans-(4-cicloeptil-piperazin-l-il) -[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona
Uma mistura de 7 6,3 mg (0,25 mmol) de(trans)-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-piperazin-1-il-metanona, 36,4 mg (0,325 mmol) de cicloeptanona e79,5 mg (0,375 mmol) de triacetoxiboroidreto de sódio e150 mg (2,5 mmol) de ácido acético em 3 ml de metanolfoi aquecida para 70°C durante 16 horas. A mistura foievaporada e adicionou-se NaHCO3 aquoso. A mistura foiextraída com DCM e depois de evaporação purificada porHPLC de preparação em eluição de fase inversa com umgradiente formado a partir de acetonitrila, água eNEt3. Evaporação da fração de produto proporcionou 7,8mg (8%) do composto do título. MS (m/e): 402,5 (MH+).
Exemplo 148
trans-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-cicloexil]-[4-(tetraidro-piran-4-il)-piperazin-l-il]-metanona
Em analogia ao procedimento descrito paraa síntese de trans-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-piperazin-l-il-metanona (exemplo 147) o composto do tí-tulo foi preparado a partir de trans-[4-(4-fluoro-fenilamino) -cicloexil]-piperazin-l-il-metanona e te-traidro-piran-4-ona (disponível comercialmente).MS (m/e): 390, 4 (MH+).
Exemplo 149
trans-[4-(1-Etil-propil)-piperazin-l-il]-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona
Em analogia ao procedimento descrito paraa síntese de trans-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-piperazin-l-il-metanona (exemplo 147) o composto do tí-tulo foi preparado a partir de trans-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-piperazin-l-il-metanona e pen-tan-3-ona (disponível comercialmente).
MS (m/e): 376, 4 (MH+).
Exemplo 150
(4-Ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(6-isopropoxi-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona
a) Etapa 1: (4-Ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(6-hidroxi-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona
Em analogia ao procedimento descrito paraa síntese de 4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(2-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona (Exemplo 35) ocomposto do título foi preparado a partir de etil ésterde ácido 4-oxo-cicloexanocarboxílico (disponível comer-cialmente), 5-amino-piridin-2-ol (disponível comercial-mente) e 1-ciclobutil-piperazina (disponível comercial-mente).
MS (m/e): 359,2 (MH+).
b) Etapa 2: (4-Ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(6-isopropoxi-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanonaUma mistura de 21 mg (0, 058 mmol) (4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(6-hidroxi-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona, 17,4 mg (0,29 mmol) iso-propanol e 28 mg (0,11 mmol) cianometilene tri-N-butilfosforano em 2 ml THF foi aquecida para 80°C du-rante 2 horas. A mistura foi concentrada e purificadapor HPLC de preparação em eluição de fase inversa comum gradiente formado a partir de acetonitrila, água eNEt3. Evaporação da fração de produto proporcionou 6,6mg (28%) do composto do titulo.MS (m/e): 401,4 (MH+).
Exemplo 151
(4-Ciclobutil-piperaζin-l-il)-[4-(6-ciclopropilmetoxi-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona
Em analogia ao o procedimento descrito PA-ra a síntese de 4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(6-isopropoxi-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona (e-xemplo 150) o composto do título foi preparado a partirde (4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(6-hidroxi-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona e cicopropilmetanol(disponível comercialmente) .MS (m/e): 413,5 (MH+).
Exemplo 152
trans-(4-Ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-fenil-amino)-cicloexil]-metanona
a) Etapa 1:
Uma mistura de 500 mg (2,9 mmol) de etiléster de ácido 4-oxo-cicloexanocarboxílico (disponívelcomercialmente), 359 mg (0,6 mmol) 4-fluoro-fenilaminae 1,76 g (29 mmol) de ácido acético em 5 ml THF foisubmetida a agitação durante 1 hora sob temperatura am-biente. Depois disso, adicionaram-se 809 mg (3,8 mmol)de triacetoxiboroidreto de sódio e a mistura foi aque-cida para 60°C durante 2 horas. À mistura adicionou-seNaHCO3 saturado aquoso e a mistura foi extraída com e-til acetato. As camadas orgânicas combinadas foram se-cadas sobre MgSO4 e evaporadas. A mistura foi purifi-cada com cromatografia de coluna instantânea (c-heptano-AcOEt 100:0 a 15:85). As frações de produtocombinadas foram evaporadas para secagem para propor-cionarem o intermediário etil éster de ácido .3-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexanocarboxílico (679 mg, 87%) . Uma mistura de 679 mg (2,6 mmol) de etil éster deácido 4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexanocarboxílico,430 mg (10,5 mmol) de LiOH-H2O em uma mistura de THF(5 ml)/metanol (1 ml)/water (1 ml) foi submetida a agi-tação sob temperatura ambiente durante 72 horas. Amistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. Amistura foi submetida a purificação por HPLC de prepa-ração em eluição de fase inversa com um gradiente deacetonitrila / água (5% HCOOH). As frações de produtocombinadas foram evaporadas para secagem para propor-cionarem 122 mg de ácido trans- 4-(4-fluoro-fenilamino) -cicloexanocarboxílico (20 %) e 178 mg deácido cis-4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexanocarboxílico(29%).trans-derivativo: MS(m/e): 238, 1 (MH+); eis-derivativoMS (m/e): 238, 1 (MH+).
b) Etapa 2:
Dissolveram-se 44 mg (0,185 mmol) de ácidotrans-4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexanocarboxilico em0,3 ml de DMF e trataram-se com 71 mg (0,223 mmol) deTBTU (tetrafluoroborato de O-benzo-triazol-l-il-Ν,Ν,Ν', Ν'-tetrametilurônio) , 94 mg (0, 927 mmol) NEt3 e43 mg (0,204 mmol) de 1-ciclobutil-piperazina e subme-teram-se a agitação durante 12 horas sob temperaturaambiente. A um a mistura, adicionou-se NaHCO3 saturadoaquoso e a mistura foi extraída com etil acetato. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4e evaporadas. A mistura foi purificada com cromatogra-fia de coluna instantânea (CH2Cl2-MeOH 9:1). As fra-ções de produto combinadas foram evaporadas para seca-gem para proporcionarem 4 5 mg (67%) do composto do tí-tulo .
MS (m/e): 360,3 (MH+).
Exemplo 153
eis-(4-Ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona
De acordo com o procedimento descrito paraa etapa 2 no exemplo 152, sintetizou-se eis-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona a partir de ácido eis- 4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexanocarboxilico.MS (m/e): 360, 3 (MH+).Exemplo 154
[4-(2, 4-Dicloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona
De acordo com o procedimento descrito paraa etapa 2 no exemplo 1, sintetizou-se [4-(2,4-dicloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona a partir de 2,4-dicloroanilina e 4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexanona.
MS (m/e): 398, 2 (MH+).
Exemplo 155
trans-[4-(6-Cloro-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona
Uma mistura de 50 mg (0,197 mmol) detrans-(4-amino-cicloexil)-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, 47 mg (0,197 mmol) de 2-cloro-5-iodopiridina,4 mg (0,02 mmol) de CuI, 84 mg (0, 395 mmol) de K3PO4,24 mg (0, 395 mmol) de etileno glicol e 0,5 ml de 2-propanol foi submetida a agitação a 1600C durante 30min sob irradiação de microondas. A uma mistura adi-cionou-se NaHCO3 saturado aquoso e a mistura foi extra-ída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadasforam submetidas a secagem sobre MgSO4 e evaporadas. Amistura foi purificada com TLC de preparação (CH2CI2-MeOH 20:1). As frações de produto combinadas foram e-vaporadas para secagem para proporcionarem 14 mg (19 %)do composto do título.
MS (m/e): 365,2 (MH+).
Exemplo 156trans-6-[4-(4-Isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexilamino]-nicotinonitrila
Uma mistura de 214 mg (0,84 mmol) detrans-(4-amino-cicloexil)- (4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona, 200 mg (1,44 mmol) de 6-cloronicotinonitrila(disponível comercialmente), 932 mg (7,22 mmol) de dii-sopropiletilamina e 5 ml de 1,4-dioxana foi submetida aagitação a 1700C durante 20 minutos sob irradiação demicroondas. A mistura foi evaporada. A mistura foi pu-rifiçada com cromatografia de coluna instantânea(CH2Cl2-MeOH 95:5). As frações de produto combinadasforam evaporadas para secagem para proporcionarem 26 mg(9%) do composto do título.
MS (m/e): 356, 1(MH+).
Exemplo 157
trans-(4-Isopropil-piperazin-l-il)-[4-(5-metanossulfo-nil-piridin-2-ilamino)-cicloexil]-metanona
Uma mistura de 215 mg (0,85 mmol) detrans-(4-amino-cicloexil)- (4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona, 200 mg (0,85 mmol) de 2-bromo-5-metanossulfonil-piridina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 16,2076 (2006)), 547 mg (4,24 mmol) de diisopropiletilami-na e 5 ml de 1,4-dioxane foi submetida a agitação a170°C durante 1 hora sob irradiação de microondas. Amistura foi evaporada. A mistura foi purificada comcromatografia de coluna instantânea (CH2Cl2-MeOH 95:5).As frações de produto combinadas foram evaporadas parasecagem para proporcionar o composto do título.HS (m/e): 409, 1 (MH+).
Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten-do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu-faturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 142</column></row><table>
0 ingrediente ativo é peneirado e mistura-do com celulose microcristalina e a mistura é granuladacom uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0granulado é misturado com glicolato de amido de sódio eestearato de magnésio e comprimido para se proporciona-rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Osnúcleos são laqueados com uma solução / suspensão dorevestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos-tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneiraconvencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e mistura-dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composi-ção exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Gelatina 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Carbonato de sódio para um pH final de 7
Água para soluções de injeção aj. 1,0 ml
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm osingredientes seguintes podem ser manufaturadas de umamaneira convencional:
Conteúdo da cápsula
<table>table see original document page 144</column></row><table>
0 ingrediente ativo é dissolvido em umfundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va-zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri-ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata-das de acordo com os procedimentos usuais.Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientespodem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Composto da fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcrist. (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg
Polyivinylpyrrolidone K 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos aromatizantes 1,0 mg
0 ingrediente ativo é misturado com lacto-se, celulose microcristalina e carboximetil celulose desódio e então granulado com uma mistura de polivinil-pirrolidona em água. 0 granulado é misturado com este-arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazadoem sachês.

Claims (34)

1. Compostos, caracterizados por compre-enderem a fórmula geral<formula>formula see original document page 146</formula>em ques é 1 ou 2;R1 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquilainferior, cianoalquila inferior, alquilsulfonilal-quila inferior e tetraidropiranil;é hidrogênio ou alquila inferior;é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio,alquila inferior, halogenalquila inferior, alcoxi-alquila inferior e cianoalquila inferior;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de~ (CH2)m-aril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anelde aril é não-substituido ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, halogênio, haloge-nalquila inferior, ciano, alcoxila inferior, alca-noil inferior, benzoil, carbamoil, alquilsulfonilinferior, halogenioalquilsulfonil inferior, halo-genalcoxila inferior, cicloalquilalcoxila inferiore hidroxialquila inferior,- (CH2) n-heteroaril, em que η é 0, 1 ou 2 e em que oanel de heteroaril é não-substituido ou substituí-do com um ou dois grupos selecionados independen-temente a partir de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior,alcanoil inferior, benzoil, carbamoil, alquilsul-fonil inferior, halogenioalquilsulfonil inferior,halogenalcoxila inferior, cicloalquilalcoxila in-ferior e hidroxialquila inferior,indanil, 1-oxo-indanil,-CO- (C3-C8) -alquila,-CO-(CH2) p-aril, em que ρ é 0, 1 ou 2 e em que oanel de aril é não-substituido ou substituído comum, dois ou três grupos selecionados independente-ente a partir de alquila inferior, halogênio, ha-logenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior,alcanoil inferior, benzoil, halogenalcoxila infe-rior e hidroxialquila inferior,-CO-(CH2) q-heteroaril, em que q é 0, 1 ou 2 e emque o anel de heteroaril é não-substituido ousubstituído com um ou dois grupos selecionados in-dependentemente a partir de alquila inferior, ha-logênio, halogenalquila inferior, ciano, alcoxilainferior, alcanoil inferior, benzoil, halogenioal-coxila inferior e hidroxialquila inferior, e-CO-NR4R5; ouR2 e R3 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados formam um anel heterocíclicode 5- ou 6-elementos que é condensado com um anelde fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituido ou substituído por um, dois ou trêsgrupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, alcoxila inferior e halogênio;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, alquila inferior, halogenalquila infe-rior, alcoxialquila inferior e cianoalquilainferior;R5 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,aril não-substituido ou substituído com um, dois outrês grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, alcoxila inferior, alcano-il inferior, benzioil, halogenalcoxila inferior ehidroxialquila inferior, earilalquila inferior, em que o anel de fenil podeser não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partirde alquila inferior, halogênio, halogenalquilainferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoil in-ferior, benzoil, halogenalcoxila inferior e hi-droxialquila inferior;ouR4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualestão vinculados formam um anel heterocíclico de-4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcionalmenteum outro heteroátomo selecionado a partir de ni-trogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfi-nil ou um grupo de sulfonil,sendo o dito anel heterociclico não-substituido ousubstituído por um, dois ou três grupos seleciona-dos independentemente a partir de alquila inferi-or, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila,hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo,fenil, benzil, piridil e carbamoil, ousendo condensado com um anel de fenil, sendo o di-to anel de fenil não-substituido ou substituídopor um, dois ou três grupos selecionados indepen-dentemente a partir de alquila inferior, alcoxilainferior e halogênio;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados por serem dotados daformula <formula>formula see original document page 149</formula> em queR1 é alquila inferior ou cicloalquila;R2 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio,alquila inferior, halogenalquila inferior, alcoxi-lalquila inferior e cianoalquila inferior;é selecionado a partir do grupo que consiste de- (CH2) m-aril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anelde aril é não-substituido ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, halogênio, haloge-nalquila inferior, ciano, alcoxila inferior, alca-noil inferior, benzoil, halogenalcoxila inferior ehidroxialquila inferior,~ (CH2) n-heteroaril, em que η é 0, 1 ou 2 e em que oanel de heteroaril é não-substituido ou substituí-do com um ou dois grupos selecionados independen-temente a partir de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior,alcanoil inferior, benzoil, halogenalcoxila infe-rior e hidroxialquila inferior,indanil,-CO- (C3-C8) -alquila,-CO-(CH2) p-aril, em que ρ é 0, 1 ou 2 e em que oanel de aril é não-substituido ou substituído comum, dois ou três grupos selecionados independente-mente a partir de alquila inferior, halogênio, ha-logenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior,alcanoil inferior, benzoil, halogenalcoxila infe-rior e hidroxialquila inferior,-CO-(CH2) q-heteroaril, em que q é 0, 1 ou 2 e emque o anel de heteroaril é não-substituído ousubstituído com um ou dois grupos selecionados in-dependentemente a partir de alquila inferior, ha-logênio, halogenalquila inferior, ciano, alcoxilainferior, alcanoil inferior, benzoil, halogenalco-xila inferior e hidroxialquila inferior, e-CO-NR4R5; oue R em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados formam um anel heterociclicode 5- ou 6-elementos que é condensado com a anelde fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituido ou substituído por um, dois ou trêsgrupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, alcoxila inferior e halogênio;é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, alquila inferior, halogenalquila inferi-or, alcoxilalquila inferior e cianoalquila inferi-or;é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,aril não-substituído ou substituído com um, dois outrês grupos selecionados independentemente a par-tir de alquila inferior, halogênio, halogenalqui-la inferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoilinferior, benzioil, halogenalcoxila inferior ehidroxialquila inferior, e arilalquila inferior,em que o anel de fenil pode ser não-substituídoou substituído com um ou dois grupos selecionadosindependentemente a partir de alquila inferior,halogênio, halogenalquila inferior, ciano, alco-xila inferior, alcanoil inferior, benzoil, halo-genalcoxila inferior e hidroxialquila inferior;ouR e R em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados formam um anel heterociclicode 4-, 5-, 6- ou 7-elementos opcionalmente conten-do um outro heteroátomo selecionado a partir denitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sul-finil ou um grupo de sulfonil,sendo o dito anel heterociclico não-substituido ousubstituído por um, dois ou três grupos seleciona-dos independentemente a partir de alquila inferi-or, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila,hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo,fenil, benzil, piridil e carbamoil, ousendo condensado com um anel de fenil, sendo o di-to anel de fenil não-substituído ou substituídopor um, dois ou três grupos selecionados indepen-dentemente a partir de alquila inferior, alcoxilainferior e halogênio;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados por R3 ser seleciona-do a partir do grupo que consiste de- (CH2)m-aril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anelde aril é não-substituído ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, halogênio, haloge-nalquila inferior, ciano, alcoxila inferior, alca-noil inferior, benzoil, halogenalcoxila inferior ehidroxialquila inferior,- (CH2) n-heteroaril, em que η é 0, 1 ou 2 e em que oanel de heteroaril é não-substituido ou substituí-do com um ou dois grupos selecionados independen-temente a partir de alquila inferior, halogênio,halogenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior,alcanoil inferior, benzoil, carbamoil, alquilsul-fonil inferior, halogenalquilsulfonil inferior,halogenalcoxila inferior, cicloalquilalcoxila in-ferior e hidroxialquila inferior,Indanil e 1-oxo-indanil.
4. Compostos da fórmula I, de acordo comas reivindicações 1 ou 3, caracterizados por R3 ser -(CH2)m-aril, em que m é 0, 1 ou 2 e em que o anel dearil é fenil não-substituido ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, halogênio, halogenalquilainferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoil inferior,benzoil, carbamoil, alquilsulfonil inferior, halogenal-quilsulfonil inferior, halogenalcoxila inferior, ciclo-alquilalcoxila inferior e hidroxialquila inferior.
5. Compostos da fórmula I, de acordo comas reivindicações 1 ou 3, caracterizados por R3 ser -(CH2) n-heteroaril, em que η é 0, 1 ou 2 e em que o anelde heteroaril é não-substituido ou substituído com umou dois grupos selecionados independentemente a partirde alquila inferior, halogênio, halogenalquila inferi-or, ciano, alcoxila inferior, alcanoil inferior, benzo-il, carbamoil, alquilsulfonil inferior, halogenalquil-sulfonil inferior, halogenalcoxila inferior, cicloal-quilalcoxila inferior e hidroxialquila inferior.
6. Compostos da fórmula I, de acordo comas reivindicações 1, 3 ou 5, caracterizados por R3 ser- (CH2) n-heteroaril, em que η é 0, 1 ou 2 e em que o a-nel de heteroaril é piridil ou isoxazolil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos sele-cionados independentemente a partir de alquila inferi-or, halogênio, halogenalquila inferior, ciano, alcoxilainferior, alcanoil inferior, benzoil, carbamoil, al-quilsulfonil inferior, halogenalquilsulfonil inferior,halogenalcoxila inferior cicloalquilalcoxila inferior ehidroxialquila inferior.
7. Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados por R3 ser seleciona-do a partir do grupo que consiste de-CO-(C3-C8)-alquila,-CO-(CH2) p-aril, em que ρ é 0, 1 ou 2 e em que oanel de aril é não-substituído ou substituído comum, dois ou três grupos selecionados independente-mente a partir de alquila inferior, halogênio, ha-logenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior,alcanoil inferior, benzoil, halogenalcoxila infe-rior e hidroxialquila inferior, e-CO- (CH2) q-heteroaril, em que q é 0, 1 ou 2 e emque o anel de heteroaril é não-substituido ousubstituído com um ou dois grupos selecionados in-dependentemente a partir de alquila inferior, ha-logênio, halogenalquila inferior, ciano, alcoxilainferior, alcanoil inferior, benzoil, halogenalco-xila inferior e hidroxialquila inferior.
8. Compostos da fórmula I, de acordo comas reivindicações 1 ou 7, caracterizados por R3 ser -CO- (CH2) p-aril, em que ρ é 0, 1 ou 2 e em que o anel dearil é fenil não-substituido ou substituído com um,dois ou três grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, halogênio, halogenalquilainferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoil, benzoilinferior, halogenalcoxila inferior e hidroxialquila in-ferior.
9. Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados por R3 ser -CO-NR4R5 eem queR4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, alquila inferior, halogenalquila inferi-or, alcoxilalquila inferior e cianoalquila inferi-or;R5 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior, aril não-substituido ou substituído com um, dois outrês grupos selecionados independentemente a par-tir de alquila inferior, halogênio, halogenalqui-la inferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoilinferior, benzioil, halogenalcoxila inferior ehidroxialquila inferior, earilalquila inferior em que o anel de fenil poderáser não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, halogênio, halogenalquila infe-rior, ciano, alcoxila inferior, alcanoil inferi-or, benzoil, halogenalcoxila inferior e hidroxi-alquila inferior;ou em quee R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados formam um anel heterocíclicode 4-, 5-, 6- ou 7-elementos que contém opcional-mente outro heteroátomo selecionado a partir denitrogênio, oxigênio ou enxofre, um grupo de sul-finil ou um grupo de sulfonil,sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ousubstituído por um, dois ou três grupos seleciona-dos independentemente a partir de alquila inferi-or, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila,hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo,fenil, benzil, piridil e carbamoil, ousendo condensado com um anel de fenil, sendo o di-to anel de fenil não-substituído ou substituídopor um, dois ou três grupos selecionados indepen-dentemente a partir de alquila inferior, alcoxilainferior e halogênio.
10. Compostos da fórmula I, de acordo comas reivindicações 1 ou 9, caracterizados por R3 ser -CO-NR4R5 e em queR4 é hidrogênio ou alquila inferior; eR5 é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila inferior,fenil não-substituido ou substituído com um, doisou três grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, halogênio, halogenal-quila inferior, ciano, alcoxila inferior, alcano-il inferior, benzioil, halogenalcoxila inferior ehidroxialquila inferior, efenilalquila inferior em que o anel de fenil podeser não-substituido ou substituído com um ou doisgrupos selecionados independentemente a partir dealquila inferior, halogênio, halogenalquila infe-rior, ciano, alcoxila inferior, alcanoil inferi-or, benzoil, halogenalcoxila inferior e hidroxi-alquila inferior.
11. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1, 9 ou 10,caracterizados por em que R5 ser fenil não-substituídoou substituído com um, dois ou três grupos selecionadosindependentemente a partir de alquila inferior, halogê-nio, halogenalquila inferior, ciano, alcoxila inferior,alcanoil inferior, benzioil, halogenalcoxila inferior ehidroxialquila inferior, ou fenilalquila inferior, emque o anel de fenil pode ser não-substituído ou substi-tuído com um ou dois grupos selecionados independente-mente a partir de alquila inferior, halogênio, haloge-nalquila inferior, ciano, alcoxila inferior, alcanoilinferior, benzoil, halogenalcoxila inferior e hidroxi-alquila inferior.
12. Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados por R3 ser -CO-NR4R5 eem que R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão vinculados formam um anel heterociclicode 4-, 5-, 6- ou 7-elementos contendo opcionalmente umoutro heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio,oxigênio ou enxofre, um grupo de sulfinil ou um grupode sulfonil, sendo o dito anel heterociclico não-substituido ou substituído por um, dois ou três gruposselecionados independentemente a partir de alquila in-ferior, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila,hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil,benzil, piridil e carbamoil, ousendo condensado com uma anel de fenil, sendo o ditoanel de fenil não-substituído ou substituído por um,dois ou três grupos selecionados independentemente apartir de alquila inferior, de alcoxila inferior e dehalogênio.
13. Compostos da fórmula I, de acordo comas reivindicações 1 ou 12, caracterizados por R4 e R5em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles es-tão vinculados formarem um anel heterociclico selecio-nado a partir do grupo que consiste de morfolina, pipe-ridina, pirrolidina, azepano, piperazina, azetidina etiomorfolina, sendo o dito anel heterociclico não-substituido ou substituído por um, dois ou três gruposselecionados independentemente a partir de alquila in-ferior, halogênio, halogenalquila, ciano, hidroxila,hidroxialquila inferior, alcoxila inferior, oxo, fenil,benzil, piridil e carbamoil, ou sendo condensado com umanel de fenil, sendo o dito anel de fenil não-substituido ou substituído por um, dois ou três gruposselecionados independentemente a partir de alquila in-ferior, alcoxila inferior e halogênio.
14. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1, 12 ou 13,caracterizados por R4 e R5 em conjunto com o átomo denitrogênio ao qual eles estão vinculados formarem umgrupo selecionado a partir de 2-metilpirrolidina, pipe-ridina, 4-metoxipiperidina, 4,4-difluoropiperidina,morfolina, 4-fenilpiperazina, 1,3-diidro-isoindol e-3,4-diidro-2H-quinolina.
15. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizadospor R1 ser alquila inferior.
16. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizadospor R1 ser cicloalquila.
17. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações1 a 16, caracterizadospor R2 ser hidrogênio ou alquila inferior.
18. Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados por R2 e R3 em con-junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vin-culados formam um anel heterociclico de 5- ou 6-elementos que é condensado com um anel de fenil, sendoo dito anel de fenil não-substituido ou substituído porum, dois ou três grupos selecionados independentementea partir de alquila inferior, alcoxila inferior e halo-gênio.
19. - Compostos da formula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados por serem seleciona-dos a partir do grupo que consiste de:(4-isopropil-piperazin-l-il)-(4-p-tolilamino-cicloexil)-metanona,[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,[4-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona,(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona,[4-(3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-il)-cicloexil] -(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,[4-(indan-l-ilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona,(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(1-fenil-propilamino)-cicloexil]-metanona, (4-isopropil-piperazin-l-il)-{ 4-[2-(3-metoxi-fenil)-etilamino]-cicloexil}-metanona,[4-(4-difluorometoxi-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,N-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -cicloexil]-isobutiramida,N-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -cicloexil]-4-metoxi-benzamida,-2, 4-difIuoro-W- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzamida,-2, 4-dicloro-N- [trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-benzamida,-l-benzil-l-isopropil-3-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-uréia,-1, l-dietil-3-[eis-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-uréia,[cis-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]amida de ácido 4-fenil-piperazina-l-carboxilico,-1-(4-cloro-fenil)-3-[cis-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-1-metil-uréia,-l-benzil-l-etil-3-[cis-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-uréia,[cis-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]amida de ácido 3,4-diidro-2H-quinoline-l-carboxilico,-1-(3-fluoro-fenil)-3-[cis-4-(4-isopropil-piperazina-lcarbonil)-cicloexil]-1-metil-uréia,[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 2-metil-pirrolidina-l-carboxilico,-l-benzil-l-isopropil-3-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-uréia,-1, l-dietil-3-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-uréia,[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -cicloexil]-amida de ácido piperidina-l-carboxilico,[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido morfolina-4-carboxílico,[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 4-metoxi-piperidina-l-carboxílico,[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 4-fenil-piperazina-l-carboxílico,-1-(4-cloro-fenil)-3-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-1-metil-uréia,-l-benzil-l-etil-3-[trans-A-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-uréia,-3-[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-1-fenil-l-propil-uréia,[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 3,4-diidro-2H-quinolina-l-carboxilico,-1-(3-fluoro-fenil)-3-[trans-4-(4-isopropil-piperazina--1-carbonil)-cicloexil]-1-metil-uréia,[trans-A-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 4,4-difluoro-piperidina-l-carboxílico,[trans-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil]-amida de ácido 1,3-diidro-isoindol-2-carboxilico,(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(2-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(3-fluoro-fenilamino) -cicloexil]-metanona,(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona,(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(2,4-difluoro-fenil-amino) -cicloexil]-metanona,3-[4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-cicloexilamino]-benzonitrila,(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(2-metoxi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(4-metoxi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,l-{4-[4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-ciclo-exilamino] -fenil}-etanona,[4-(4-benzoil-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclopentil-piperazin-l-il) -metanona,(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-[4-(pirazin-2-ilamino)-cicloexil]-metanona,(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-{4-[(3-fluoro-fenil)-metil-amino]-cicloexil}-metanona,(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-{4-[(4-fluoro-fenil)-metil-amino]-cicloexil}-metanona,[4-(2-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,[4-(2,4-difluoro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,-3-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil-amino]-benzonitrila,(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-metoxi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,-1-{ 4-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil-amino]-fenil}-etanona,[4-(4-benzoil-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona,-2-[4-(4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil)-cicloexil-amino]-benzonitrila,e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
20. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados por serem seleciona-dos a partir do grupo que consiste de:[4-(1, 3-diidro-isoindol-2-il)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona,(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-metanona,[4-(indan-1-ilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,(4-isopropil-piperazin-1-il)- [4-(1-fenil-propilamino)-cicloexil]-metanona,(4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etilamino]-cicloexil}-metanona,[4-(4-difluorometoxi-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopro-pil-piperazin-1-il)-metanona,(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-fenilamino)-cicloexil]-metanona,(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[4-(2,4-difluoro-fenil-amino)-cicloexil]-metanona,3-[4-(4-ciclopentil-piperazina-1-carbonil)-cicloexil-amino]-benzonitrila,[4-(4-benzoil-fenilamino)-cicloexil]-(4-ciclopentil-piperazin-1-il) -metanona,(4-isopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-metoxi-fenilamino)-cicloexil]-metanona,[4-(4-benzoil-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona,trans-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-fenilamino) -cicloexil]-metanona,[4-(2,4-dicloro-fenilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona,trans-[4-(6-cloro-piridin-3-ilamino)-cicloexil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona,trans-6-[4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil)-cicloexilamino]-nicotinonitrila,trans-(4-isopropil-piperazin-l-il)-[4-(5-metanossulfonil-piridin-2-ilamino)-cicloexil]-metanona,e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
21. Processo para a manufatura de compos-tos conforme definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 20, caracterizado por o processo compreender:a) acoplar um composto da fórmula IIOem que s, Rla e R1 são tais como definidos na rei-vindicação 1,com uma amina da fórmula IIIH-NR2R3 IIiem que R2 e R3 são tais como definidos na reivindi-cação 1, com a condição de que R3 não contenha um grupode carbonil, na presença de um reagente de acoplamentosob condições básicas para se obter um composto da fór-mula I-B<formula>formula see original document page 167</formula> em que s, Rla, R1 e R2 são tais como definidos nareivindicação 1 e R3 é um grupo tal como definido nareivindicação 1 que não sejam aqueles grupos que contêmum grupo carbonil,e se desejado,converter o composto obtido em um sal de adição ácidafarmaceuticamente aceitável, oub) fazer reagir um composto da fórmula IV <formula>formula see original document page 167</formula> em que s, Rla e R1 são tais como definidos na rei-vindicação 1,com um cloreto ácido da fórmula V <formula>formula see original document page 167</formula> em que R6 é selecionado a partir do grupo que con-siste de (C3-C8)-alquila, -(CH2)p-aril e- (CH2) q-heteroaril, na presença de uma base para obter-se um composto da fórmula I-C<formula>formula see original document page 168</formula>em que R2 é hidrogênio e R3 é selecionado a partirdo grupo que consiste de-CO-(C3-C8)-alquila, -CO-(CH2)p-aril e-CO-(CH2)q-heteroaril, e se desejado,converter o composto obtido em um ou um sal de adiçãoácida farmaceuticamente aceitável, ouc) acoplar um composto da fórmula IV<formula>formula see original document page 168</formula>em que s, Rla e R1 são tais como definidos na rei-vindicação 1,depois de ativação com fenilcloroformato com uma aminada fórmula VIH-NR4R5 IIIem que R4 e R5 são tais como definidos na reivindi-cação 1,para se obter um composto da fórmula I-D<formula>formula see original document page</formula>em que s, Rla, R1, R2, R4 e R5 são tais como defini-dos anteriormente neste contexto, e se desejado,converter o composto obtido em um sal de adição ácidafarmaceuticamente aceitável.
22. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 20, cs3r3.cke1ri.z3.dos por serem ma-nufaturados por um processo de acordo com a reivindicação 21.
23. - Composições farmacêuticas, caracteri-zadas por compreenderem um composto conforme definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 20, bem como umcarreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
24. - Composições farmacêuticas, de acordocom a reivindicação 23, caracterizadas por serem para otratamento e/ou prevenção de enfermidades que estãoassociadas com a modulação de receptores de H3.
25. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 20, caracterizados por serempara o uso como substâncias terapeuticamente ativas.
26. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 20, caracterizados por serempara o uso com substâncias terapeuticamente ativas parao tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estãoassociadas com a modulação de receptores de H3.
27. - Método para o tratamento e/ouprevenção de enfermidades que estão associadas com amodução de receptores de H3, caracterizado porcompreender a etapa de administrar uma quantidadeterapeuticamente ativa de um composto conforme qualqueruma das reivindicações 1 a 20 a um ser humano ou animalcom necessidade do mesmo.
28. - Uso de compostos conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizadopor ser para a preparação de medicamentos para otratamento e/ou prevenção de enfermidades que estãoassociadas com a modulação de receptores de H3.
29. - Uso, de acordo com a reivindicação-28, caracterizado por ser para o tratamento e/ou pre-venção de obesidade.
30. - Método para o tratamento ou prevençãode obesidade em um ser humano ou animal, processo essecaracterizado por compreender administrar uma quantida-de terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula Iconforme qualquer uma das reivindicações 1 a 20 em com-binação ou associação com uma quantidade terapeutica-mente efetiva de um composto selecionado a partir dogrupo que consiste de um inibidor de lipases, um agenteanorético, um inibidor de reapreensão de serotonin se-letivo, e um agente que estimula o metabolismo de gor-dura corpórea.
31. - Método de tratamento ou prevenção dediabetes do tipo II em um ser humano ou animal,caracterizado por compreender a administração de umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto dafórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 20, em combinação ou associação com uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
32. - Uso de um composto da fórmula I, deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20,caracterizado por ser para a manufatura de um medica-mento para o tratamento ou prevenção de obesidade em umpaciente que também está recebendo tratamento com uminibidor de lipases.
33. - Uso de um composto da fórmula I, deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20,caracterizado por ser para a manufatura de um medica-mento para o tratamento ou prevenção de diabetes do ti-po II em um paciente que também está recebendo trata-mento com um agente anti-diabético.
34. - Uso de um composto da fórmula I, deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20,caracterizado por ser para a manufatura de um medica-mento para o tratamento ou prevenção de dislipidemiasem um paciente que também está recebendo tratamento comum agente de diminuição de lipidios.
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