CN101370779B - 具有h3受体活性的环己基磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中R1至R3如说明书和权利要求书中定义。所述化合物可用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。

Description

具有H3受体活性的环己基磺酰胺衍生物
本发明涉及新的环己基磺酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于治疗肥胖病和其它病症。
具体地，本发明涉及通式I的化合物：
Figure S2007800028077D00011
其中
R1选自低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基和四氢吡喃基；
R2选自氢，
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基烷基和低级氰基烷基；
R3选自
低级烷基，
-(CH2)m-芳基，其中m是0、1或2，并且其中芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级氰基烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷酰基氨基和低级烷基磺酰基，
-(CH2)n-杂芳基，其中n是0、1或2，并且其中杂芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级氰基烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷酰基氨基和低级烷基磺酰基，以及
-NR4R5；
R4选自氢，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基烷基和低级氰基烷基；
R5选自低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基烷基，低级氰基烷基，未取代的或被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，以及低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
或者
R4和R5与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元杂环，所述的杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外杂原子，亚磺酰基或磺酰基，所述的杂环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，卤代烷基，氰基，羟基，低级羟基烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，低级烷氧基和卤素；
及其药用盐。
式I的化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或反向激动剂。
组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整个身体内，例如胃肠道(Burks 1994，Johnson L.R.编辑，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242页)。组胺调节各种各样的消化病理生理事件，如胃酸分泌，肠运动性(Leurs等，Br J.Pharmacol.1991，102，第179-185页)，血管舒缩反应，肠炎症反应和变态反应(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳动物的脑中，组胺是在被组胺激活的细胞体中合成的，所述被组胺激活的细胞体是在后底下丘脑的结节乳头状核的中央发现的。从那，被组胺激活的细胞体投射到不同脑区域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。
根据当前知识，组胺通过四种不同的组胺受体(组胺H1、H2、H3和H4受体)介导它在CNS和周围中的所有作用。
H3受体主要位于中枢神经系统(CNS)中。作为自身受体，H3受体组成型地抑制组胺从被组胺激活的神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作为异源受体(heteroreceptor)，H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经系统和外周器官如肺、心血管系统和胃肠道中(Clapham & Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等，The Histamine H3 Receptor (Leurs RL和Timmermann H编辑，1998，第27-40页，Elsevier，Amsterdam，TheNetherlands)。H3受体是组成型活性的，意思是甚至在没有外源组胺的情况下受体也被增强性(tonically)激活。在抑制性受体如H3受体的情形中，这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗剂也将具有反向激动剂活性而阻断外源组胺作用和将受体从其组成型活性(抑制性)形式转变为中性状态。
H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此，已经提出作为各种适应症的新药开发目标的治疗潜力。
H3R配体-作为拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂-的施用可能影响脑和周围中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治疗数种病症。这些病症包括肥胖病(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病症如急性心肌梗死、痴呆和认知障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD)和早老性痴呆，神经系统疾病如精神分裂症、抑郁、癫痫、帕金森病和癫痫发作或抽搐、睡眠障碍、发作性睡眠症、疼痛，胃肠病症，前庭功能障碍如美尼尔氏症，药物滥用和晕动症(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本发明的一个目的在于提供选择性的、直接作用的H3受体拮抗剂或者反向激动剂。这些拮抗剂/反向激动剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。
在本说明书中，术语″烷基″，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语″低级烷基″或″C1-C8-烷基″，单独或组合，表示1-8个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语“环烷基”或“C3-C7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的是环戊基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-C7-环烷基-C1-C8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被环烷基、优选环丙基代替。其中，优选的低级环烷基烷基是环丙基甲基。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被烷氧基、优选甲氧基或乙氧基代替。它们中，优选的低级烷氧基烷基是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。
术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
术语″低级卤代烷基″或″卤代-C1-C8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子代替，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C1-C8-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子代替，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，其中特别优选三氟甲氧基。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-C8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被羟基代替。低级羟基烷基的实例是羟基甲基或羟基乙基。
术语“低级氰基烷基”或“氰基-C1-C8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被氰基代替。低级羟基烷基的实例是氰基甲基或氰基乙基。
术语“低级烷酰基”是指基团-CO-R’，其中R’是低级烷基，并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的是基团-CO-R’，其中R’是甲基，从而表示乙酰基。
术语“苯甲酰基”是指基团-CO-苯基，其中苯环可以任选被1、2或3个基团取代，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基。
术语“低级烷酰基氨基”或“C1-C8-烷酰基氨基”是指基团-NH-CO-R’，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的是基团-NH-CO-R’，其中R’是甲基，从而表示乙酰氨基。
术语“烷基磺酰基”或“低级烷基磺酰基”是指基团R’-S(O)2-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。烷基磺酰基的实例是例如甲基磺酰基或乙基磺酰基。
术语“芳基”是指一价芳族碳环基团，其由一个单独的环组成，或由一个或多个稠合的环组成，所述稠合的环中的至少一个环在性质上是芳香的。优选的“芳基”是苯基或萘基，更优选“芳基”是指苯基。
术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。杂芳基的实例是例如呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，咪唑基和吡咯基。特别优选的是吡啶基，噻吩基，咪唑基，异噁唑基，噻唑基和吡唑基。
术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫中的原子。杂环基环的实例包括：哌啶基，哌嗪基，氮杂
Figure S2007800028077D00051
基，吡咯烷基，吡唑烷基，唑唑啉基，唑唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，和硫代吗啉基。优选的杂环基是哌啶基或四氢吡喃基。
术语“形成4-，5-，6-或7-元杂环，所述的杂环任选含有选自氮、氧或硫的另外杂原子”是指N-杂环，其可以任选含有另外的氮、氧或硫原子，如氮杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，或氮杂环庚烷基。“含有亚磺酰基或磺酰基的4-，5-，6-或7-元的杂环”是指含有-S(O)-基团或-SO2-基团的N-杂环，例如1-氧代硫代吗啉基或1，1-二氧代硫代吗啉基。杂环可以是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，卤代烷基，氰基，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基。杂环还可以与苯环稠合，所述的苯环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基和卤素。这样的稠合杂环的实例是3，4-二氢-1H-异喹啉或1，3-二氢异吲哚。
术语“氧代”是指：杂环的C-原子可以被＝O取代，从而表示杂环可以含有一个或多个羰基(-CO-)。
术语″药用盐″是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。形成这些盐使用的是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，肉铁质酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。可以在制备过程中进行溶剂化，或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水合)。术语药用盐还包括生理上可接受的溶剂化物。
″异构体″是具有相同分子式但是它们原子的键合的性质或顺序不同或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体被称为″立体异构体″。彼此非镜像的立体异构体被称为″非对映异构体″，而不可重叠的镜像立体异构体被称为″对映体″，或者有时称为光学异构体。与四个不全同的取代基结合的碳原子被称为″手性中心″。
更具体地，本发明涉及通式I的化合物：
Figure S2007800028077D00071
其中
R1选自低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基和四氢吡喃基；
R2选自氢，
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基烷基和低级氰基烷基；
R3选自
低级烷基，
-(CH2)m-芳基，其中m是0、1或2，并且其中芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级氰基烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷酰基氨基和低级烷基磺酰基，
-(CH2)n-杂芳基，其中n是0、1或2，并且其中杂芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级氰基烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷酰基氨基和低级烷基磺酰基，以及
-NR4R5；
R4选自氢，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基烷基和低级氰基烷基；
R5选自低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基烷基，低级氰基烷基，未取代的或被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，以及低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
或者
R4和R5与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元杂环，所述的杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外杂原子，亚磺酰基或磺酰基，所述的杂环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，卤代烷基，氰基，羟基，低级羟基烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，低级烷氧基和卤素；
及其药用盐。
本发明优选的式I化合物是其中R3是低级烷基的式I化合物。
更优选的是其中R3是C3-C8-烷基的式I化合物，特别优选其中R3是丙基或异丙基的式I化合物。
还优选的是式I化合物，其中R3选自
-(CH2)m-芳基，其中m是0、1或2，并且其中芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级氰基烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷酰基氨基和低级烷基磺酰基，以及
-(CH2)n-杂芳基，其中n是0、1或2，并且其中杂芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级氰基烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷酰基氨基和低级烷基磺酰基。
在该组中，优选那些化合物，其中R3是-(CH2)m-芳基，其中m是0、1或2，并且其中芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级氰基烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷酰基氨基和低级烷基磺酰基。
特别优选的是那些式I化合物，其中R3是被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级氰基烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷酰基氨基和低级烷基磺酰基。
最优选R3选自2-甲基苯基，2，4，6-三甲基苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-氟-2-甲基苯基，5-氟-2-甲基苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，4，5-三氟苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氯-2-氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2-氰基苯基，4-氰基苯基，3-氰基-4-氟苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基-苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-乙酰基苯基，4-乙酰基氨基苯基和4-甲磺酰基苯基。
另一组优选的本发明化合物是式I化合物，其中R3是-(CH2)n-杂芳基，其中n是0、1或2，并且其中杂芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级氰基烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷酰基氨基和低级烷基磺酰基。
更优选R3是-(CH2)n-杂芳基，其中n是0、1或2，并且其中杂芳基选自吡啶基，噻吩基，咪唑基，异噁唑基，噻唑基和吡唑基，所述的杂芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级氰基烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷酰基氨基和低级烷基磺酰基。还更优选n是0。
特别优选的是式I化合物，其中R3是选自下列的杂芳基：吡啶基，噻吩基，咪唑基，异噁唑基，噻唑基和吡唑基，所述的杂芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基和卤素。这种杂芳基的实例包括6-氯吡啶-3-基，噻吩基，3，5-二甲基异噁唑-4-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，5-氯-噻吩-2-基，1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基，5-溴-6-氯-吡啶-3-基，3-溴-5-氯-噻吩-2-基，4-溴-5-氯-噻吩-2-基，5-溴-吡啶-3-基，2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基。
特别优选的是式I化合物，其中R3是未取代的或被卤素、优选氯取代的吡啶基。
更优选的化合物是那些本发明式I化合物，其中R3是-NR4R5并且其中
R4选自氢，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基烷基和低级氰基烷基；
并且
R5选自低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基烷基，低级氰基烷基，未取代的或被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，以及
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基。
特别优选的化合物是那些化合物，其中R3是-NR4R5，并且R4和R5是低级烷基。最优选R4和R5是甲基。
还优选根据本发明的式I化合物，其中R1是低级烷基或环烷基。
更优选的根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中R1是低级烷基，特别优选那些化合物，其中R1是异丙基或叔丁基。
还优选的是式I化合物，其中R1是环烷基，特别优选那些化合物，其中R1是环戊基或环丁基。
进一步优选的是式I化合物，其中R1是低级环烷基烷基或四氢吡喃基。优选低级环烷基烷基是环丙基甲基。
优选的是另外的根据本发明的式I化合物，其中R2选自氢，低级烷基和低级环烷基烷基。
一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R2是氢。
还优选的是式I化合物，其中R2是低级烷基，特别优选那些化合物，其中R2是甲基或异丙基。最优选R2是异丙基。
另一组根据本发明的优选式I化合物是那些化合物，其中R2是低级环烷基烷基。特别优选的是那些式I化合物，其中R2是环丙基甲基。
本发明优选的式I化合物是以下化合物：
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}丙-1-磺酰胺，
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}丙-2-磺酰胺，
N′-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-N，N-二甲基磺酰胺，
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2-甲基苯磺酰胺，
2-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
4-氰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-4-甲氧基苯磺酰胺，
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-3-甲氧基苯磺酰胺，
4-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2-甲基苯磺酰胺，
1-(3-氟苯基)-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-甲磺酰胺，
2，4-二氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺，
3-氯-4-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2，5-二甲氧基苯磺酰胺，
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺，
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}丙-2-磺酰胺，
N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺，
3-氯-4-氟-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
3，4，5-三氟-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
5-氟-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2-甲基苯磺酰胺，
4-氯-2-氟-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
2-氯-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
3，4-二氟-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-1-[3-(三氟甲基)-苯基]甲磺酰胺，
N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-1-[4-(三氟甲基)-苯基]甲磺酰胺，
1-(3，4-二氯苯基)-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-甲磺酰胺，
2-氰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺，
3，4，5-三氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
5-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2-甲基苯磺酰胺，
4-氯-2-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
2-氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
4-乙酰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
3，4-二氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-1-[3-(三氟甲基)-苯基]甲磺酰胺，
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-1-[4-(三氟甲基)-苯基]甲磺酰胺，
1-(3，4-二氯苯基)-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-甲磺酰胺，
3-氰基-4-氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
N-{反式-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺，
N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲磺酰基-苯磺酰胺，
6-氯-吡啶-3-磺酸[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，N-二甲基-苯磺酰胺，
2，4-二氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-苯磺酰胺，
N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4，6，N-四甲基-苯磺酰胺，
3-氯-4-氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-苯磺酰胺，
N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-苯磺酰胺，
2-氰基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-苯磺酰胺，
N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，
4-氰基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-苯磺酰胺，
3-氰基-4-氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-苯磺酰胺，
N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-苯磺酰胺，
N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，
2，4-二氟-N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺，
3-氯-4-氟-N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，
2-氰基-N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，
3-氰基-4-氟-N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
N-(4-{异丙基-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺，
6-氯-吡啶-3-磺酸异丙基-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-苯磺酰胺，
N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，
N-环丙基甲基-2，4-二氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺，
3-氯-N-环丙基甲基-4-氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
2-氰基-N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，
4-乙酰基-N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
4-氰基-N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺
3-氰基-N-环丙基甲基-4-氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲磺酰基-苯磺酰胺，
6-氯-吡啶-3-磺酸环丙基甲基-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4-二氟-苯磺酰胺，
反式-3-氯-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-氟-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟-甲基-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，
反式-4-乙酰基-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
反式-4-氰基-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
反式-3-氰基-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-氟-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲磺酰基-苯磺酰胺，
反式-6-氯-吡啶-3-磺酸[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4-二氟-苯磺酰胺，
反式-3-氯-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-氟-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，
反式-2-氰基-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，
反式-4-乙酰基-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
反式-4-氰基-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
反式-3-氰基-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-氟-苯磺酰胺，
反式-N-{4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺，
反式-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲-磺酰基-苯磺酰胺，
反式-6-氯-吡啶-3-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-N-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-氰基-苯磺酰胺，
反式-噻吩-2-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-4-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-5-溴-吡啶-3-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-噻吩-2-磺酸[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-4-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-噻吩-2-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-2，3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-4-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-噻吩-2-磺酸[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲氧基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺，
反式-2，4-二氟-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4，6-三甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺，
反式-3-氯-4-氟-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，
反式-3，4-二氯-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺，
反式-2-氰基-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，
反式-4-乙酰基-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺，
反式-4-氰基-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺，
反式-3-氰基-4-氟-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺，
反式-N-{4-[[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺，
反式-6-氯-吡啶-3-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
反式)-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-苯磺酰胺，
反式-2，4-二氟-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺，
反式-3-氯-4-氟-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，
反式-3，4-二氯-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，
反式-4-乙酰基-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
反式-4-氰基-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
反式-N-{4-[[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-(2-甲氧基-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺，
反式-6-氯-吡啶-3-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
反式-4-氰基-N-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
反式-4-氰基-N-{4-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-羰基]-环己基}-苯磺酰胺，
及其药用盐。
特别优选的是以下化合物：
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2-甲基苯磺酰胺，
4-氰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2-甲基苯磺酰胺，
1-(3-氟苯基)-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-甲磺酰胺，
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
2-氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
3-氯-4-氟-N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-苯磺酰胺，
N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，
N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺，
N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-苯磺酰胺，
反式-4-氰基-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
反式-4-氰基-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
反式-3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4，6-三甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺，
及其药用盐。
在另一实施方案中，本发明涉及通式I的化合物：
Figure S2007800028077D00191
其中
R1是低级烷基或环烷基；
R2选自氢，
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基烷基和低级氰基烷基；
R3选自
低级烷基，
-(CH2)m-芳基，其中m是0、1或2，并且其中芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级氰基烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷酰基氨基和低级烷基磺酰基，
-(CH2)n-杂芳基，其中n是0、1或2，并且其中杂芳基环是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级氰基烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基，低级羟基烷基，低级烷酰基氨基和低级烷基磺酰基，以及
-NR4R5；
R4选自氢，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基烷基和低级氰基烷基；
R5选自低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基烷基，低级氰基烷基，未取代的或被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，以及
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，苯甲酰基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
或者
R4和R5与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元杂环，所述的杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外杂原子，亚磺酰基或磺酰基，
所述的杂环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，卤代烷基，氰基，羟基，低级羟基烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，低级烷氧基和卤素；
及其药用盐。
另外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯单独地构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以与酸如常规药用酸形成酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，水杨酸盐，硫酸盐，丙酮酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，扁桃酸盐，酒石酸盐，和甲磺酸盐。优选盐酸盐。式I化合物的溶剂化物以及水合物和它们的盐也形成本发明的一部分。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括：
将式II的化合物
Figure S2007800028077D00211
其中R1如上定义，
在碱存在下与式III的磺酰氯反应，
Figure S2007800028077D00212
其中R3如上定义，
获得式IA化合物
Figure S2007800028077D00213
其中R2是氢，
并且任选烷基化式IA的化合物以获得式IB的化合物：
Figure S2007800028077D00214
其中R2是如上定义的除氢以外的基团，
并且如果需要，
将所得到的化合物转化为药用酸加成盐。
本文中的“烷基化”表示例如在偶联剂存在下将式IA化合物与合适的醇反应，所述的偶联剂优选为正膦，如氰基亚甲基三正丁基膦。
可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式I化合物的制备。在下面的方案中示出了本发明的合成。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非另外相反指示。更具体地，式I化合物可以通过以下提供的方法、通过实施例提供的方法或通过类似方法制备。单个反应步骤的适宜反应条件对于本领域技术人员是已知的。
原材料或者可商购，或者可以通过类似于以下提供的方法的方法、通过说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法、或通过本领域已知的方法制备。
可以按照如方案1中描述的程序制备本发明的式I化合物。
a)4-叔丁氧羰基氨基-环己烷羧酸IV(顺式或反式)是可商购的，并且随后可以根据文献中描述的方法在酸官能团处改性，且程序对于本领域的技术人员是已知的(对于在文献中描述进行这种反应的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。但是，合宜的是，采用偶合剂，通过与取代的哌嗪类V(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)的酰胺偶合将在IV中的酸官能团转化。该反应可以在溶剂和碱存在或不存在下进行。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。适宜的溶剂的实例包括：二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，二噁烷等。对此阶段所用的碱的性质没有特别限制，并且本文可以平等地采用在这种类型的反应中通常使用的任何碱。这种碱的实例包括：NEt3或二异丙基乙基胺(DIPEA)等。对此阶段所用的偶合剂的性质没有特别限制，并且本文可以平等地采用在这种类型的反应中通常使用的任何偶合剂。这种偶合剂的实例包括：N，N-羰基二咪唑(CDI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。我们发现合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。但是，0.5h至几天的时间通常将足以得到化合物VI。
方案1
Figure S2007800028077D00231
b)根据在文献中描述的方法，可以在各种条件下进行VI中的保护基团的去除，并且程序对于本领域的技术人员是已知的(对于在文献中描述进行这种反应的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock.JohnWiley & Sons，New York，NY.1999)。但是，合宜的是，在酸性条件下，在溶剂存在或不存在下分解Boc-保护基团，得到中间体胺II。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。适宜的溶剂的实例包括：二噁烷，THF，水等。对此阶段所用的酸的性质没有特别限制，并且本文可以平等地采用在这种类型的反应中通常使用的任何酸。这种酸的实例包括：HCl，乙酸等。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。但是，0.5h至几天的时间通常将足以得到中间体胺II。
中间体胺II与磺酰氯III的偶合广泛描述于文献中，并且程序对于本领域的技术人员是已知的(对于在文献中描述进行这种反应的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。相应的胺通过与磺酰氯(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)的偶合可以合宜地转化为相应的磺酰胺。合宜的是，在溶剂如二氯甲烷(DCM)中并且在碱存在下进行反应。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。适宜的溶剂的实例包括：二氯甲烷(DCM)，二噁烷，THF等。对此阶段所用的碱的性质没有特别限制，并且本文可以平等地采用在这种类型的反应中通常使用的任何碱。这种碱的实例包括：三乙胺和二异丙基乙基胺(DIPEA)等。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。我们发现合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。但是，0.5h至几天的时间通常将足以得到磺酰胺衍生物IA(R2＝H)。
得到的式IA化合物(R2＝H)是本发明的化合物并且可以是所需要的产物。备选地，可以将它进行连续的反应，如在适宜条件下的磺酰胺的烷基化。对于进行这些转化存在文献中已知的各种反应条件。但是，合宜的是，在偶合剂如正膦存在下，通过IA(R2＝H)与适宜的醇的反应(改编自：THL2002，43，2187-2190)，将磺酰胺IA(R2＝H)转化为磺酰胺IB(R2＝选自低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基烷基和低级氰基烷基的基团)。该反应可以在溶剂存在或不存在下进行。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。适宜的溶剂的实例包括甲苯等。对此阶段所用的正膦的性质没有特别限制，只要它进行反应即可。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。我们发现合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。但是，0.5h至几天的时间通常将足以得到磺酰胺IB(R2＝选自低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基烷基和低级氰基烷基的基团)。
如上所述，本发明的式I化合物可作为药物，所述的药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。
在上下文中，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指通过H3受体的调节可以治疗和/或预防的疾病。这类疾病包括但不限于：肥胖病，代谢综合征(综合征X)，神经疾病，包括早老性痴呆，痴呆，与年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，卒中，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。
在优选的方面，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指肥胖病，代谢综合征(综合征X)和其它摄食障碍，其中特别优选肥胖病。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用治疗有效量的式I化合物。优选治疗和/或预防肥胖病的方法。
本发明另外涉及如上定义的式I化合物在治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。如上定义的式I化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖病的药物中的应用是优选的。
另外，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗，并且尤其是，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防肥胖病和肥胖病相关病症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的用于治疗肥胖病或摄食障碍的其它药物组合或联合施用，使得它们一起得到有效的减轻。适宜的其它药物包括但不限于，食欲抑制剂，脂酶抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)和刺激身体脂肪代谢的药剂。上面药剂的组合或联合可以包括分开的、顺序的或同时的施用。
术语“脂酶抑制剂”是指能够抑制脂酶例如胃脂酶和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美国专利4,598,089中描述的奥利司他和里卜斯他丁为脂酶的有效抑制剂。里卜斯他丁是微生物源的天然产物，而奥利司他为里卜斯他丁的氢化产物。其它的脂酶抑制剂包括通常称作panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂酶抑制剂”也指例如在国际专利申请WO 99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述的，结合脂酶抑制剂的聚合物。这些聚合物的特征在于，它们已经被一个或多个抑制脂酶的基团所取代。术语“脂酶抑制剂”也包括这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选是指四氢里卜斯他丁。特别优选将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的四氢里卜斯他丁组合或联合施用。
四氢里卜斯他丁(奥利司他)为可用于控制或预防肥胖病和高脂血症的已知化合物。参见，于1986年7月1日授权的美国专利4,598,089，该专利还公开了制备奥利司他的方法，并且参见美国专利6,004,996，该专利公开了适宜的药物组合物。另外的适宜的药物组合物例如描述于国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中。制备奥利司他的其它方法公开于欧洲专利申请公布0 185 359、0 189 577、0 443 449和0 524 495中。
与本发明的化合物组合使用的适宜食欲抑制剂包括但不限于：APD356，阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，axokine，苄非他明，安非他酮，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特氨，CP945598，环己异丙甲胺(cyclexedrine)，CYT009-GhrQb，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，美曲普汀，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司，利莫那班，西布曲明，SLV319，SNAP 7941，SR147778(Surinabant)，甾族植物提取物(如P57)和TM30338及其药用盐。
最优选的食欲抑制剂为西布曲明，利莫那班和芬特明。
与本发明的化合物组合使用的适宜选择性5-羟色胺再吸收抑制剂包括：氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，及其药用盐。
适宜的刺激身体脂肪代谢的药剂包括但不限于：生长激素激动剂(如AOD-9604)。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用选自脂酶抑制剂、食欲抑制剂、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂中的化合物的治疗。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用脂酶抑制剂，优选四氢里卜斯他丁的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的脂酶抑制剂组合或联合施用，特别地，其中所述的脂酶抑制剂为四氢里卜斯他丁。同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与脂酶抑制剂，特别是四氢里卜斯他丁同时、分开或顺序施用。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。
术语“抗糖尿病药”是指选自以下的化合物：1)PPARγ激动剂如吡格列酮(actos)或罗格列酮(文迪雅)，等；2)双胍例如二甲双胍(格华止)等；3)磺酰脲例如格列本脲，格列美脲(亚莫利阿玛尔)，吡格吡嗪(利糖妥片)，格列本脲(达亚贝他)，等；4)非磺酰脲类例如那格列胺(starlix)，瑞格列奈(repaglimide)(prandin)，等；5)PPARα/γ激动剂，例如GW-2331，等6)DPP-IV-抑制剂如LAF-237(维格列汀(vildagliptin))，MK-0431，BMS-477118(saxagliptin)或GSK23A等；7)葡糖激酶激活剂如在例如WO00/58293A1中所公开的化合物等；8)α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(阿卡波糖片剂)或米格列醇(glyset)，等。
本发明的又一个目的为如上所述的用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药同时、分开或顺序施用的方法。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者II型糖尿病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗糖尿病药的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人异常脂肪血症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂组合或联合施用。
术语“降脂剂”是指选自以下的化合物：1)胆汁酸螯合剂如考来烯胺(消胆胺)，考来替泊(降脂树脂2号)，等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀(立普妥)，西立伐他汀(拜可)，氟伐他汀(来适可)，普伐他汀(普拉固)，辛伐他汀(舒降之)等；3)胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝，等；4)CETP抑制剂如torcetrapib，JTT 705，等；5)PPARα-激动剂如苄氯贝特(beclofibrate)，吉非贝齐(诺蘅)，非诺贝特(lipidil)，苯扎贝特(必降脂)，等；6)脂蛋白合成抑制剂如烟酸等；以及7)烟酸受体激动剂例如烟酸等。
本发明的又一个目的为如上所述的用于将根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂同时、分开或顺序施用的方法。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者异常脂肪血症的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用降脂剂的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人高血压的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药组合或联合施用。
术语“抗高血压药”或“血压降低药”是指选自以下的化合物：1)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，包括贝那普利(洛汀新)，卡托普利(开博通)，依那普利(vasotec)，福辛普利(蒙诺)，赖诺普利(赖诺普利片剂，捷赐瑞)，莫昔普利(盐酸莫昔普利片剂)，培哚普利(coversum)，喹那普利(阿克普利)，雷米普利(阿泰斯)，群多普利(群多普利片)，等；2)血管紧张素II受体拮抗药，包括坎地沙坦(阿塔坎德)，依普罗沙坦(teveten)，厄贝沙坦(avapro)，氯沙坦(科素亚)，替米沙坦(micadisc)，缬沙坦(代文)，等；3)肾上腺素阻断剂(外周或中枢的)如β-肾上腺素阻断剂，包括醋丁洛尔(sectrol)，阿替洛尔(天诺敏)，倍他洛尔(卡尔仑)，比索洛尔(富马酸比索洛尔)，卡替洛尔(cartrol)，美托洛尔(诺普色；琥珀酸美托洛尔控释片剂)，纳多洛尔(纳多洛尔片剂)，喷布洛尔(喷布洛尔片剂)，吲哚洛尔(心得静片剂)，普奈洛尔(盐酸普奈洛尔)，噻吗洛尔(blockadren)等；α/β肾上腺素阻断剂，包括卡维地洛(coreg)，拉贝洛尔(盐酸拉贝洛尔)，等；α-1肾上腺素阻断剂，包括哌唑嗪(盐酸哌唑嗪)，多沙唑嗪(卡度雷)，特拉唑嗪(高特灵)，酚苄明(盐酸酚苄明)，等；外周肾上腺素-神经元阻断剂，包括胍那决尔(海罗雷尔)，胍乙啶(硫酸胍乙啶)，利血平(色巴息)，等；α-2肾上腺素阻断剂，包括a-甲基多巴(爱多美)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，胍那苄(醋酸胍那苄)，胍法辛(盐酸胍法辛片剂)，等；4)血管扩张剂(血管扩张药)，包括肼屈嗪(盐酸肼屈嗪)，米诺地尔(lonitren)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，等；5)钙通道阻断剂，包括氨氯地平(活络喜)，非洛地平(波依定)，伊拉地平(待拉寒克)，尼卡地平(cardine sr)，硝苯地平(海葱次苷甲，艾达立特)，尼索地平(尼索地平缓释片剂)，地尔硫
Figure S2007800028077D00301
(盐酸地尔硫
Figure S2007800028077D00302
)，维拉帕米(isoptil)，等；6)利尿药例如噻嗪和噻嗪类药，包括氢氯噻嗪(双氢克尿塞片，microzide)，氯噻嗪(代优利尔)，氯噻酮(海灵东)，哚达帕胺(乐诺言)，美托拉宗(米克瑞斯)等；袢利尿药，如布美他尼(普麦西)和呋塞米(速尿)，依他尼酸(利尿酸(edecrin))，托塞米(托拉塞米制剂)，等；留钾利尿剂，包括阿米洛利(阿米洛利片剂)，氨苯蝶啶(待瑞尼)，螺内酯(螺内酯制剂)，和噻美尼定(symcor)等；7)酪氨酸羟化酶抑制药，包括甲酪氨酸(甲酪氨酸胶囊)，等；8)中性肽链内切酶抑制药，包括BMS-186716(奥马曲拉)，UK-79300(坎沙曲)，依卡曲尔(sinorphan)，BP-1137(法西多曲)，UK-79300(山帕曲拉)等；以及9)内皮素拮抗剂，包括替唑生坦(RO0610612)，A308165等。
本发明的又一个目的为如上所述的用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药同时、分开或顺序施用的方法。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者高血压的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗高血压药的治疗。
如上所述，式I化合物和它们的药用盐具有有价值的药理学性质。特别地，已经发现本发明的化合物是良好的组胺3受体(H3R)拮抗剂和/或反向激动剂。
进行下列试验以测定式(I)化合物的活性。
与 3 H-(R)α-甲基组胺的结合测定
使用HR3-CHO膜进行饱和结合实验，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制备所述HR3-CHO膜。
将适当量的膜(60至80μg蛋白/孔)与递增浓度的3H(R)α-甲基组胺二盐酸盐(0.10至10nM)温育。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐(500nM终浓度)来测定非特异性结合。在室温下进行温育(在深-孔平板中振荡3小时)。每孔中的终体积为250μl。温育后接着在GF/B滤器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI预先浸透，在200rpm振荡2小时)上快速过滤。使用细胞收获器进行过滤，然后将滤板用冰冷的含有0.5M NaCl的洗涤缓冲液洗涤5次。在收获后，将该板在55℃干燥60分钟，然后我们加入闪烁液(Microscint 40，每孔40μl)，在室温下在200rpm振荡平板2小时后，在Packard top-counter中测定滤器上的放射量。
结合缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2 x 6H2O pH 7.4。洗涤缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2 x 6H2O和0.5M NaClpH 7.4。
H3R反向激动剂的亲和力的间接测量：12个递增浓度(范围从10μM至0.3nM)的所选化合物始终在使用人HR3-CHO细胞系的膜的竞争结合实验中测试。适量的蛋白，例如约500cpm在Kd结合的RAMH，以250μl的终体积在96-孔板中在3H(R)α-甲基组胺(1nM终浓度＝Kd)的存在下室温温育1小时。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐来测定非特异性结合。
所有化合物在单一浓度下一式两份进行测试。显示[3H]-RAMH的抑制超过50％的化合物再次进行试验以在系列稀释实验中测定IC50。基于Cheng-Prusoff方程式(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)Biochem Pharmacol 22，3099-3108)由IC50计算Ki。
本发明的化合物显示的Ki值的范围为约1nM至约1000nM，优选约1nM至约100nM，更优选约1nM至约30nM。下表显示本发明的一些选择的化合物的测量值。
  Ki(nM)
  实施例1   54.8
  实施例15   23.4
  实施例64   8.9
可以通过本领域中周知的体外、活体外和体内测定，完成本发明化合物的其它生物活性的证实。例如，为了证实药剂对于治疗肥胖相关病症如糖尿病、综合征X或动脉粥样硬化病及相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症的功效，可以使用下列测定。
测量血糖浓度的方法
将db/db小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血糖浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血糖浓度。
测量甘油三酯浓度的方法
将hApoAl小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血清甘油三酯浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。然后，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血清甘油三酯浓度。
测量HDL-胆固醇浓度的方法
为了测定血浆HDL-胆固醇浓度，将hApoAl小鼠放血，并且根据相等的平均血浆HDL-胆固醇浓度分组。将小鼠用赋形剂或试验化合物一天一次地口服给药7至14天，然后在下一天放血。分析血浆的HDL-胆固醇。
式(I)的化合物和它们的药用盐和酯可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物及其可药用的及合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可以不需要载体)。制备溶液和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量以数个剂量单位施用是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}丙-1-磺酰胺
a)步骤1：[反-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将3g(12mmol)4-叔丁氧羰基氨基-反式-环己烷羧酸(商购)，1.74g(14mmol)1-(2-丙基)-哌嗪(商购)，4.75g(15mmol)TBTU和3.64g(36mmol)NEt3在10ml DMF中的混合物在室温搅拌3h。在蒸发后，将残余物用1NNaHCO3溶液洗涤，用DCM萃取，并且将合并的有机层用MgSO4干燥并且蒸发至干，得到4.56g(94％)标题化合物。MS(m/e)：354.3(MH+)。
b)步骤2：反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体1)
Figure S2007800028077D00341
将4.56g(12mmol)[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯和29mL 4N HCl在二噁烷中的混合物在50℃搅拌6h，蒸发至干并且不经进一步纯化地用于随后的步骤。MS(m/e)：254.1(MH+)。
c)步骤3：N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}丙-1-磺酰胺
将32.6mg(0.1mmol)反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐，28mg(0.2mmol)丙-1-磺酰氯和101mg(1mmol)NEt3在2ml DCM中的混合物在40℃搅拌16h。在蒸发后，加入甲醇和DMF，并且对混合物进行用乙腈/水(0.1％NEt3)梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化。将合并的产物部份蒸发至干，达到13.9mg(39％)标题化合物。MS(m/e)：360.4(MH+)。
中间体2
顺式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐
Figure S2007800028077D00342
a)步骤1：[顺式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
按照为合成[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯而描述的方法，由4-叔丁氧羰基氨基-顺式-环己烷羧酸(商购)和1-(2-丙基)-哌嗪(商购)合成标题化合物。MS(m/e)：354.3(MH+)。
b)步骤2：顺式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐
按照为合成反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐而描述的方法，由[顺式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。MS(m/e)：254.4(MH+)。
中间体3
反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐
类似于为合成反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体1)而描述的方法，由4-叔丁氧羰基氨基-反式-环己烷羧酸(商购)和环戊基-哌嗪(商购)开始，接着酸分解叔丁基羰基氧基保护基，制备标题化合物。MS(m/e)：280.1(MH+)。
中间体4
反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；二盐酸盐
Figure S2007800028077D00352
类似于为合成反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体1)而描述的方法，由4-叔丁氧羰基氨基-反式-环己烷羧酸(商购)和1-环丁基-哌嗪(商购)开始，接着酸分解叔丁基羰基氧基保护基，制备标题化合物。MS(m/e)：266.1(MH+)。
中间体5
反式-(4-氨基-环己基)-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；二盐酸盐
Figure S2007800028077D00353
类似于为合成反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体1)而描述的方法，由4-叔丁氧羰基氨基-反式-环己烷羧酸(商购)和1-叔丁基-哌嗪(商购)开始，接着酸分解叔丁基羰基氧基保护基，制备标题化合物。MS(m/e)：268.1(MH+)。
按照实施例1所述的方法，由表1中提到的相应原料合成更多的哌嗪基-羰基-环己基磺酰胺衍生物。表1包括实施例2至实施例49。
表1
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
2 359.5   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]环己基}丙-2-磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和丙-2-磺酰氯(商购) 360.4
3 360.5 N′-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]环己基}-N，N-二甲基磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和N，N-二甲基氨基-氨磺酰氯(商购) 361.4
4 407.6   N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2-甲基苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和2-甲基-苯磺酰氯(商购) 408.4
5 411.5   2-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和2-氟-苯磺酰氯(商购) 412.4
6 411.5   4-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和4-氟-苯磺酰氯(商购) 412.4
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
7 418.6   4-氰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和4-氰基-苯磺酰氯(商购) 419.3
8 423.6   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]环己基}-4-甲氧基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和4-甲氧基-苯磺酰氯(商购) 424.3
9 423.6   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]环己基}-3-甲氧基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和3-甲氧基-苯磺酰氯(商购) 424.3
10 425.6   4-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2-甲基苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和4-氟-2-甲基-苯磺酰氯(商购) 426.3
11 425.6 1-(3-氟苯基)-N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-甲磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和(3-氟-苯基)-甲磺酰氯(商购) 426.3
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
12 429.5   2，4-二氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和2，4-二氟-苯磺酰氯(商购) 430.4
13 435.6 N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和2，4，6-三甲基-苯磺酰氯(商购) 436.4
14 446   3-氯-4-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和3-氯-4-氟-苯磺酰氯(商购) 446.3
15 453.6 N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-2，4-二甲氧基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和2，4-二甲氧基-苯磺酰氯(商购) 454.3
16 453.6 N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和2，5-二甲氧基苯-磺酰氯(商购) 454.3
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
17 453.6 N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和3，4-二甲氧基-苯磺酰氯(商购) 454.3
18 461.5 N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-4-(三氟-甲基)苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和4-三氟甲基-苯磺酰氯(商购) 462.4
19 462.4   2，4-二氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和2，4-二氯苯磺酰氯(商购) 462.3
20 462.4   3，4-二氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和3，4-二氯苯磺酰氯(商购) 462.3
21 359.5   N-{顺式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-丙-2-磺酰胺   顺式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体2)和丙-2-磺酰氯(商购) 360.4
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
22 435.6 N-{顺式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺   顺式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体2)和2，4，6-三甲基-苯磺酰氯(商购) 436.4
23 446   3-氯-4-氟-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   顺式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体2)和3-氯-4-氟-苯磺酰氯(商购) 446.2
24 462.4   2，4-二氯-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺   顺式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体2)和2，4-二氯苯磺酰氯(商购) 462.3
25 462.4   3，4-二氯-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   顺式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体2)和3，4-二氯苯磺酰氯(商购) 462.3
26 447.5   3，4，5-三氟-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   顺式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体2)和3，4，5-三氟苯磺酰氯(商购) 448.2
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
27 425.6 5-氟-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2-甲基苯磺酰胺   顺式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体2)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(商购) 426.3
28 446   4-氯-2-氟-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺   顺式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体2)和4-氯-2-氟-苯磺酰氯(商购) 446.3
29 428   2-氯-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   顺式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体2)和2-氯-苯磺酰氯(商购) 428.3
30 429.5   3，4-二氟-N-{顺式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   顺式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体2)和3，4-二氟-苯磺酰氯(商购) 430.4
31 475.6 N-{顺式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-甲磺酰胺   顺式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体2)和(3-三氟甲基-苯基)-甲磺酰氯(商购) 476.3
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
32 475.6 N-{顺式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-甲磺酰胺   顺式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体2)和(4-三氟甲基-苯基)-甲磺酰氯(商购) 476.3
33 476.5 1-(3，4-二氯苯基)-N-{顺式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-甲磺酰胺   顺式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体2)和(3，4-二氯-苯基)-甲磺酰氯(商购) 476.2
34 418.6   2-氰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和2-氰基-苯磺酰氯(商购) 419.3
35 477.5 N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和4-三氟甲氧基-苯磺酰氯(商购) 478.2
36 447.5   3，4，5-三氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和3，4，5-三氟-苯磺酰氯(商购) 448.2
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
37 425.6 5-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2-甲基苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(商购) 426.3
38 446   4-氯-2-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和4-氯-2-氟-苯磺酰氯(商购) 446.3
39 428   4-氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和4-氯-苯磺酰氯(商购) 428.3
40 428   2-氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和2-氯-苯磺酰氯(商购) 428.3
41 435.6   4-乙酰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和4-乙酰基-苯磺酰氯(商购) 436.4
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
42 429.5   3，4-二氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和3，4-二氟-苯磺酰氯(商购) 430.4
43 475.6 N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]-甲磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和(3-三氟甲基-苯基)-甲磺酰氯(商购) 476.3
44 475.6 N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-甲磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和(4-三氟甲基-苯基)-甲磺酰氯(商购) 476.3
45 476.5 1-(3，4-二氯苯基)-N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-甲磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和(3，4-二氯-苯基)-甲磺酰氯(商购) 476.2
46 436.5 3-氰基-4-氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和3-氰基-4-氟-苯磺酰氯(商购) 437.1
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
47 450.6 N-{反式-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和4-乙酰基氨基-苯磺酰氯(商购) 451.1
48 471.6 N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲磺酰基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和4-甲磺酰基-苯磺酰氯(商购) 472.2
49 429   6-氯-吡啶-3-磺酸[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和6-氯-吡啶-3-磺酰氯(商购) 429.1
实施例50
N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，N-二甲基-苯磺酰胺
将41mg(0.1mmol)N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2-甲基苯磺酰胺(实施例4)，72mg(0.3mmol)氰基亚甲基三正丁基膦和32mg(1mmol)甲醇在2mL甲苯中的混合物在110℃加热16h。在蒸发后，加入甲醇和DMF，并且对混合物进行采用乙腈/水(0.1％NEt3)梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化。将合并产物部份蒸发至干，得到12.4mg(29％)标题化合物。MS(m/e)：422.2(MH+)。
按照实施例50所述的方法，由表2中提到的相应原料合成更多的哌嗪基-羰基-环己基磺酰胺衍生物。表2包括实施例51至84。
表2
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
51 443.6   2，4-二氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-苯磺酰胺   2，4-二氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例12)和甲醇(商购) 444.3
52 449.7 N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4，6，N-四甲基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺(实施例13)和甲醇(商购) 450.3
53 460   3-氯-4-氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-苯磺酰胺   3-氯-4-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例14)和甲醇(商购) 460.2
54 475.6 N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(实施例18)和甲醇(商购) 476.2
55 476.5   3，4-二氯-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-苯磺酰胺   3，4-二氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例20)和甲醇(商购) 476.2
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
56 432.6   2-氰基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-苯磺酰胺   2-氰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例34)和甲醇(商购) 433.3
57 491.6 N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺(实施例35)和甲醇(商购) 492.4
58 432.6 4-氰基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-苯磺酰胺 4-氰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例7)和甲醇(商购) 433.3
59 450.6   3-氰基-4-氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-甲基-苯磺酰胺   3-氰基-4-氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺(实施例46)和甲醇(商购) 451.3
60 449.7   N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-2-甲基-苯磺酰胺(实施例4)和2-丙醇(商购) 450.3
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
61 465.7   N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲氧基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-4-甲氧基苯磺酰胺(实施例8)和2-丙醇(商购) 466.3
62 471.6   2，4-二氟-N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   2，4-二氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例12)和2-丙醇(商购) 472.3
63 477.7 N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺(实施例13)和2-丙醇(商购) 478.3
64 488.1   3-氯-4-氟-N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   3-氯-4-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺(实施例14)和2-丙醇(商购) 488.4
65 503.6 N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-4-(三氟甲基)-苯磺酰胺(实施例18)和2-丙醇(商购) 504.3
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
66 460.6   2-氰基-N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   2-氰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例34)和2-丙醇(商购) 461.4
67 519.6 N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺(实施例35)和2-丙醇(商购) 520.3
68 478.6   3-氰基-4-氟-N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   3-氰基-4-氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺(实施例46)和2-丙醇(商购) 479.2
69 492.7   N-(4-{异丙基-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺   N-{反式-4-[4-(4-异丙基(csopropyl)-哌嗪-1-羰基)-环己基氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺(实施例47)和2-丙醇(商购) 493.4
70 471.1   6-氯-吡啶-3-磺酸异丙基-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   6-氯-吡啶-3-磺酸[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺(实施例49)和2-丙醇(商购) 471.3
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
71 461.7   N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-2-甲基-苯磺酰胺(实施例4)和环丙基-甲醇(商购) 462.4
72 477.7   N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲氧基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-4-甲氧基苯磺酰胺(实施例8)和环丙基-甲醇(商购) 478.3
73 483.6   N-环丙基甲基-2，4-二氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   2，4-二氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例12)和环丙基-甲醇(商购) 484.3
74 489.7   N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺(实施例13)和环丙基-甲醇(商购) 490.3
75 500.1   3-氯-N-环丙基-甲基-4-氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   3-氯-4-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例14)和环丙基-甲醇(商购) 500.2
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
76 515.6   N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-4-(三氟-甲基)苯磺酰胺(实施例18)和环丙基-甲醇(商购) 516.3
77 516.5   3，4-二氯-N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   3，4-二氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例20)和环丙基-甲醇(商购) 516.3
78 472.7   2-氰基-N-环丙基-甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   2-氰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例34)和环丙基-甲醇(商购) 473.2
79 531.6   N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-4-(三氟-甲氧基)-苯磺酰胺(实施例35)和环丙基-甲醇(商购) 532.3
80 489.7   4-乙酰基-N-环丙基-甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   4-乙酰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例41)和环丙基-甲醇(商购) 490.3
  实施例编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
81 472.7   4-氰基-N-环丙基-甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   4-氰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例7)和环丙基-甲醇(商购) 473.2
82 490.6   3-氰基-N-环丙基-甲基-4-氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   3-氰基-4-氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺(实施例46)和环丙基-甲醇(商购) 491.3
83 525.7   N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲磺酰基-苯磺酰胺   N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲-磺酰基-苯磺酰胺(实施例48)和环丙基-甲醇(商购) 526.3
84 483.1   6-氯-吡啶-3-磺酸环丙基-甲基-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   6-氯-吡啶-3-磺酸[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺(实施例49)和环丙基-甲醇(商购) 483.3
类似于为合成N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}丙-1-磺酰胺(实施例1)而描述的方法，由表3中提到的相应原料合成更多的哌嗪基-羰基-环己基磺酰胺衍生物。表3包括实施例85至137。
表3
No MW 名称 原料   MW实测(MH+)
85 433.6   反式-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体3)和2-甲基-苯磺酰氯(商购) 434.3
86 455.6   反式-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4-二氟-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体3)和2，4-二氟-苯磺酰氯(商购) 456.3
87 472 反式-3-氯-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-氟-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体3)和3-氯-4-氟-苯磺酰氯(商购) 472.2
88 487.6 反式-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟-甲基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体3)和4-三氟甲基-苯磺酰氯(商购) 488.4
No MW 名称 原料   MW实测(MH+)
89 503.6 反式-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体3)和4-三氟甲氧基-苯磺酰氯(商购) 504.2
90 461.6   反式-4-乙酰基-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体3)和4-乙酰基-苯磺酰氯(商购) 462.4
91 444.6   反式-4-氰基-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体3)和4-氰基-苯磺酰氯(商购) 445.3
92 462.6 反式-3-氰基-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-氟-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体3)和3-氰基-4-氟-苯磺酰氯(商购) 463.2
93 497.7 反式-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲磺酰基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体3)和4-甲磺酰基-苯磺酰氯(商购) 498.3
No MW 名称 原料   MW实测(MH+)
94 455 反式-6-氯-吡啶-3-磺酸[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体3)和6-氯-吡啶-3-磺酰氯(商购) 455.2
95 419.6   反式-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和2-甲基-苯磺酰氯(商购) 420.3
96 441.5   反式-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4-二氟-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和2，4-二氟-苯磺酰氯(商购) 442.3
97 458 反式-3-氯-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-氟-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和3-氯-4-氟-苯磺酰氯(商购) 458.3
98 473.6 反式-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和4-三氟甲基-苯磺酰氯(商购) 474.1
No MW 名称 原料   MW实测(MH+)
99 430.6   反式-2-氰基-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和2-氰基-苯磺酰氯(商购) 431.3
100 489.6 反式-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和4-三氟甲氧基-苯磺酰氯(商购) 490.2
101 447.6   反式-4-乙酰基-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和4-乙酰基-苯磺酰氯(商购) 448.2
102 430.6   反式-4-氰基-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和4-氰基-苯磺酰氯(商购) 431.4
103 448.6 反式-3-氰基-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-氟-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和3-氰基-4-氟-苯磺酰氯(商购) 449.1
No MW 名称 原料   MW实测(MH+)
104 462.6 反式-N-{4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和4-乙酰基氨基-苯磺酰氯(商购) 463.4
105 483.6 反式-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲磺酰基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和4-甲磺酰基-苯磺酰氯(商购) 484.4
106 441 反式-6-氯-吡啶-3-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和6-氯-吡啶-3-磺酰氯(商购) 441.1
107 421.6   反式-N-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体5)和2-甲基-苯磺酰氯(商购) 422.4
108 460.01 反式-N-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体5)和3-氯-4-氟-苯磺酰氯(商购) 460.3
No MW 名称 原料   MW实测(MH+)
109 491.57 反式-N-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体5)和4-三氟甲氧基-苯磺酰氯(商购) 492.4
110 432.59   反式-N-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-氰基-苯磺酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体5)和4-氰基-苯磺酰氯(商购) 433.3
111 399.6   反式-噻吩-2-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体1)和噻吩-2-磺酰氯(商购) 400.2
112 412.6 反式-3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体1)和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯(商购) 413.2
113 428.6 反式-2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体1)和2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰氯(商购) 429.3
No MW 名称 原料   MW实测(MH+)
114 434 反式-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体1)和5-氯-噻吩-2-磺酰氯(商购) 434.1
115 446 反式-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体1)和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(商购) 446
116 507.9 反式-5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体1)和5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰氯(商购) 475
117 512.9 反式-3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体1)和3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酰氯(商购) 514
118 512.9 反式-4-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体1)和4-溴-5-氯-噻吩-2-磺酰氯(商购) 512
No MW 名称 原料   MW实测(MH+)
119 473.4 反式-5-溴-吡啶-3-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体1)和5-溴-吡啶-3-磺酰氯(商购) 509.2
120 425.6   反式-噻吩-2-磺酸[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体3)和噻吩-2-磺酰氯(商购) 426.1
121 438.6 反式-3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体3)和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯(商购) 439.2
122 460.1   反式-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体3)和(商购) 460.2
123 472.1 反式-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体3)和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(商购) 472.1
No MW 名称 原料   MW实测(MH+)
124 539 反式-4-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体3)和4-溴-5-氯-噻吩-2-磺酰氯(商购) 540.2
125 411.6   反式-噻吩-2-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和噻吩-2-磺酰氯(商购) 412.1
126 423.6 反式-2，3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和2，3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酰氯(商购) 424.2
127 424.6 反式-3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯(商购) 425.2
128 440.6 反式-2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰氯(商购) 441.2
No MW 名称 原料   MW实测(MH+)
129 446 反式-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和5-氯-噻吩-2-磺酰氯(商购) 446
130 458 反式-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(商购) 458.2
131 519.9 反式-5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰氯(商购) 487.1
132 524.9   反式-3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和(商购) 525.9
133 524.9 反式-4-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体4)和4-溴-5-氯-噻吩-2-磺酰氯(商购) 525.9
No MW 名称 原料   MW实测(MH+)
134 413.6   反式-噻吩-2-磺酸[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体5)和噻吩-2-磺酰氯(商购) 414.2
135 426.6 反式-3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体5)和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯(商购) 427.2
136 448 反式-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体5)和5-氯-噻吩-2-磺酰氯(商购) 448
137 526.9 反式-3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺   反式-(4-氨基-环己基)-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，二盐酸盐(中间体5)和3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酰氯(商购) 527.9
类似于为合成N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，N-二甲基-苯磺酰胺(实施例50)而描述的方法，由表4中提到的相应原料合成更多的哌嗪基-羰基-环己基磺酰胺衍生物。表4包括实施例138至162。
表4
编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
138 489.6   反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺   N-{反式4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2-甲基苯磺酰胺(实施例4)和2，2，2-三氟-乙醇(商购) 490.3
139 505.6   反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲氧基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-4-甲氧基苯磺酰胺(实施例8)和2，2，2-三氟-乙醇(商购) 506.2
140 511.6   反式-2，4-二氟-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺   2，4-二氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺(实施例12)和2，2，2-三氟-乙醇(商购) 512.2
141 517.7   反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4，6-三甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺(实施例13)和2，2，2-三氟-乙醇(商购) 518.2
142 528   反式-3-氯-4-氟-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺   3-氯-4-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例14)和2，2，2-三氟-乙醇(商购) 528
编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
143 543.6   反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-4-(三氟甲基)-苯磺酰胺(实施例18)和2，2，2-三氟-乙醇(商购) 544.2
144 544.5   反式-3，4-二氯-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺   3，4-二氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例20)和2，2，2-三氟-乙醇(商购) 544.2
145 500.6   反式-2-氰基-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺   2-氰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例34)和2，2，2-三氟-乙醇(商购) 501.1
146 559.6   反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺(实施例35)和2，2，2-三氟-乙醇(商购) 560.3
147 517.6   反式-4-乙酰基-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺   4-乙酰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例41)和2，2，2-三氟-乙醇(商购) 518.1
编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
148 500.6   反式-4-氰基-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺   4-氰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例7)和2，2，2-三氟-乙醇(商购) 501.1
149 518.6   反式-3-氰基-4-氟-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺   3-氰基-4-氟-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺(实施例46)和2，2，2-三氟-乙醇(商购) 519.2
150 532.6   反式-N-{4-[[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺   N-{反式-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺(实施例47)和2，2，2-三氟-乙醇(商购) 533.3
151 511   反式-6-氯-吡啶-3-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺   6-氯-吡啶-3-磺酸[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺(实施例49)和2，2，2-三氟-乙醇(商购) 511.2
152 465.7   反式)-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2-甲基苯磺酰胺(实施例4)和2-甲氧基-乙醇(商购) 466.2
编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
153 487.6   反式-2，4-二氟-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺   2，4-二氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺(实施例12)和2-甲氧基-乙醇(商购) 488.1
154 493.7   反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺(实施例13)和2-甲氧基-乙醇(商购) 494.3
155 504.1   反式-3-氯-4-氟-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺   3-氯-4-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例14)和2-甲氧基-乙醇(商购) 504.2
156 519.6   反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(实施例18)和2-甲氧基-乙醇(商购) 520.3
157 520.5   反式-3，4-二氯-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺   3，4-二氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺(实施例20)和2-甲氧基-乙醇(商购) 520.2
编号 MW 名称 原料   MW实测(MH+)
158 535.6   反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺   N-{反式-4-[(4-异丙基-哌嗪-1-基)羰基]-环己基}-4-(三氟-甲氧基)苯磺酰胺(实施例35)和2-甲氧基-乙醇(商购) 536.3
159 493.7   反式-4-乙酰基-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺   4-乙酰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺(实施例41)和2-甲氧基-乙醇(商购) 494.3
160 476.6   反式-4-氰基-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺   4-氰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-苯磺酰胺(实施例7)和2-甲氧基-乙醇(商购) 477
161 508.7   反式-N-{4-[[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-(2-甲氧基-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺   N-{反式-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺(实施例47)和2-甲氧基-乙醇(商购) 509.4
162 487.1   反式-6-氯-吡啶-3-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-(2-甲氧基-乙基)-酰胺   6-氯-吡啶-3-磺酸[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺(实施例49)和2-甲氧基-乙醇(商购) 487.2
实施例163
反式-4-氰基-N-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺
a)步骤1：反式-4-(4-氰基-苯磺酰基氨基)-环己烷羧酸苄酯
将2g(8.2mmol)反式-4-叔丁氧羰基氨基-环己烷羧酸(商购)，0.978g(9.0mmol)苯基-甲醇(商购)，3.16g(9.8mmol)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)和1.24g(12.3mmol)NEt3在10mL DMF中的混合物在室温搅拌1h。将混合物蒸发至干并且用DCM和Na2CO3水溶液萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并且蒸发。将残余物用100mL在二噁烷中的4N HCl在室温处理4h。将混合物蒸发至干，得到反式-4-氨基-环己烷羧酸苄酯(MS(m/e)：360.4(MH+))，将其不经进一步纯化地使用。加入150mL DCM，2.95g(14mmol)4-氰基-苯磺酰氯(商购)和6.17g(61mmol)NEt3，并且将混合物在室温搅拌16h。将混合物用DCM和1N HCl水溶液萃取，并且蒸发合并的有机相。将残余物从甲醇重结晶，得到1.9g(58％)标题化合物。MS(m/e)：397.0(MH-)。
b)步骤2：4-氰基-N-[4-(哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺
将在甲醇、THF和水混合物中的1.9g(4.7mmol)反式-4-(4-氰基-苯磺酰基氨基)-环己烷羧酸苄酯和0.8g(1.9mmol)LiOH的混合物在室温搅拌2h。将混合物蒸发至干并且加入10mL DMF，0.7g(8.1mmol)哌嗪，2.87g(8.9mmol)TBTU和2.26g(22mmol)NEt3。将混合物在室温搅拌1h并且蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，获得0.3g(16％)标题化合物。MS(m/e)：377.1(MH+)。
c)步骤3：反式-4-氰基-N-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺
将0.1g(0.26mmol)4-氰基-N-[4-(哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，0.022g(0.31mmol)环丙烷甲醛(商购)，0.159g(2.65mmol)乙酸和0.073g(0.34mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在1mL THF中的混合物在80℃搅拌1h。将混合物在用由乙腈和水形成的梯度洗脱的制备型HPLC上纯化。蒸发产物部份，得到3mg(2.6％)标题化合物。MS(m/e)：431.4(MH+)。
实施例164
反式-4-氰基-N-{4-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-羰基]-环己基}-苯磺酰胺
类似于为合成反式-4-氰基-N-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺(实施例163)而描述的方法，由4-氰基-N-[4-(哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺和四氢-吡喃-4-酮(商购)制备标题化合物。MS(m/e)：461.3(MH+)。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分                每片
核：
式(I)化合物         10.0mg    200.0mg
微晶纤维素          23.5mg    43.5mg
含水乳糖            60.0mg    70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30   12.5mg    15.0mg
淀粉羟乙酸钠        12.5mg    17.0mg
硬脂酸镁            1.5mg     4.5mg
(核重)              120.0mg   350.0mg
薄膜包衣
羟丙基甲基纤维素    3.5mg     7.0mg
聚乙二醇6000        0.8mg     1.6mg
滑石                1.3mg     2.6mg
氧化铁(黄色)        0.8mg     1.6mg
二氧化钛            0.8mg     1.6mg
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分                              每胶囊
式(I)化合物                       25.0mg
乳糖                              150.0mg
玉米淀粉                          20.0mg
滑石                              5.0mg
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物                       3.0mg
明胶                              150.0mg
苯酚                              4.7mg
碳酸钠                            至获得最终pH为7
注射液用水                        加至1.0ml
实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物                             5.0mg
黄蜡                                    8.0mg
氢化大豆油                              8.0mg
部分氢化植物油                          34.0mg
大豆油                                  110.0mg
胶囊内容物重量                          165.0mg
明胶胶囊
明胶                                    75.0mg
甘油85％                                32.0mg
Karion 83                               8.0mg(干物质)
二氧化钛                                0.4mg
氧化铁(黄)                              1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊：
式(I)化合物                             50.0mg
乳糖，细粉                              1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)               1400.0mg
羧甲基纤维素钠                          14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                       10.0mg
硬脂酸镁                                10.0mg
调味添加剂                              1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混和并装入小药囊。

Claims (27)

1.通式I的化合物，
其中
R1选自：C1-C8-烷基，C3-C7-环烷基，和C3-C7-环烷基-C1-C8-烷基；
R2选自：氢，
C1-C8-烷基，C3-C7-环烷基-C1-C8-烷基，卤代-C1-C8-烷基和C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基；
R3选自：
C1-C8-烷基，
-(CH2)m-芳基，其中m是0、1或2，并且其中芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，氰基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-烷酰基，苯甲酰基，卤代-C1-C8-烷氧基，羟基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷酰基氨基和C1-C8-烷基磺酰基，
-(CH2)n-杂芳基，其中n是0、1或2，并且杂芳基选自吡啶基，噻吩基，咪唑基，异噁唑基，噻唑基和吡唑基，所述的杂芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，氰基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-烷酰基，苯甲酰基，卤代-C1-C8-烷氧基，羟基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷酰基氨基和C1-C8-烷基磺酰基，以及
-NR4R5；
R4为C1-C8-烷基；
R5为C1-C8-烷基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R3是C1-C8-烷基。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R3是C3-C8-烷基。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R3选自
-(CH2)m-芳基，其中m是0、1或2，并且其中芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，氰基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-烷酰基，苯甲酰基，卤代-C1-C8-烷氧基，羟基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷酰基氨基和C1-C8-烷基磺酰基，
-(CH2)n-杂芳基，其中n是0、1或2，并且杂芳基选自吡啶基，噻吩基，咪唑基，异噁唑基，噻唑基和吡唑基，所述的杂芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，氰基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-烷酰基，苯甲酰基，卤代-C1-C8-烷氧基，羟基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷酰基氨基和C1-C8-烷基磺酰基。
5.根据权利要求1或4的式I化合物，其中R3是-(CH2)m-芳基，其中m是0、1或2，并且其中芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，氰基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-烷酰基，苯甲酰基，卤代-C1-C8-烷氧基，羟基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷酰基氨基和C1-C8-烷基磺酰基。
6.根据权利要求1或4的式I化合物，其中R3是被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，氰基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-烷酰基，苯甲酰基，卤代-C1-C8-烷氧基，羟基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷酰基氨基和C1-C8-烷基磺酰基。
7.根据权利要求1、2或4中任何一项的式I化合物，其中R3是-(CH2)n-杂芳基，其中n是0、1或2，并且杂芳基选自吡啶基，噻吩基，咪唑基，异噁唑基，噻唑基和吡唑基，所述的杂芳基环是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，氰基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-烷酰基，苯甲酰基，卤代-C1-C8-烷氧基，羟基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷酰基氨基和C1-C8-烷基磺酰基。
8.根据权利要求1、2或4中任何一项的式I化合物，其中R3是未取代的或被卤素取代的吡啶基。
9.根据权利要求1的式I化合物，其中R3是-NR4R5，并且R4和R5是C1-C8-烷基。
10.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是C1-C8-烷基或C3-C7-环烷基。
11.根据权利要求1、2或4中任何一项的式I化合物，其中R1是C1-C8-烷基。
12.根据权利要求1、2或4中任何一项的式I化合物，其中R1是异丙基或叔丁基。
13.根据权利要求1、2或4中任何一项的式I化合物，其中R1是C3-C7-环烷基。
14.根据权利要求1、2或4中任何一项的式I化合物，其中R2选自氢，C1-C8-烷基和C3-C7-环烷基-C1-C8-烷基。
15.根据权利要求1、2或4中任何一项的式I化合物，其中R2是氢。
16.根据权利要求1、2或4中任何一项的式I化合物，其中R2是C1-C8-烷基。
17.根据权利要求1、2或4中任何一项的式I化合物，其中R2是C3-C7-环烷基-C1-C8-烷基。
18.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2-甲基苯磺酰胺，
4-氰基-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2-甲基苯磺酰胺，
1-(3-氟苯基)-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-甲磺酰胺，
N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺，
2，4-二氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
2-氯-N-{反式-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]环己基}苯磺酰胺，
3-氯-4-氟-N-异丙基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-苯磺酰胺，
N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，
N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺，
N-环丙基甲基-N-[反式-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2-甲基-苯磺酰胺，
反式-4-氰基-N-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
反式-4-氰基-N-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-苯磺酰胺，
反式-3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-酰胺，
反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-2，4，6-三甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺，
反式-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺，
及其药用盐。
19.一种用于制备根据权利要求1至18中任何一项的化合物的方法，该方法包括：
将式II的化合物
Figure FSB00000498618200041
其中R1如权利要求1中定义，
与式III的磺酰氯在碱存在下反应，
Figure FSB00000498618200042
其中R3如权利要求1中定义，
获得式IA的化合物
Figure FSB00000498618200051
其中R2是氢，
并且任选烷基化式IA的化合物以获得式IB的化合物
Figure FSB00000498618200052
其中R2是如权利要求1中定义的除氢以外的基团，
并且如果需要，
将所得到的化合物转化为药用酸加成盐。
20.通过根据权利要求19的方法制备的根据权利要求1至18中任何一项的化合物。
21.药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任何一项的化合物以及药用载体。
22.药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任何一项的化合物以及辅剂。
23.根据权利要求21或22的药物组合物，其用于治疗和/或预防肥胖病。
24.根据权利要求1至18中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防肥胖病。
25.根据权利要求1至18中任何一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗。
26.根据权利要求1至18中任何一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者II型糖尿病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用抗糖尿病药的治疗。
27.根据权利要求1至18中任何一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者异常脂肪血症的药物中的应用，所述的患者还在接受使用降脂剂的治疗。
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