JP5031771B2 - H3受容体活性を有するシクロヘキシルスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
R2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され;
R3は、
低級アルキル、
−(CH2)m−アリール(式中、mは、0、1又は2であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、
−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0、1又は2であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、ならびに
−NR4R5
[R4は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され;
R5は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シアノアルキル、
フェニル(非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、ならびに
低級フェニルアルキル(フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基1もしくは2個で置換されていてもよい)、
からなる群から選択されるか;あるいは
R4及びR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を場合により含む4、5、6又は7員複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されているか、又は
フェニル環と縮合しており、前記フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている]、
からなる群から選択される}で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
R1は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
R2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され;
R3は、
低級アルキル、
−(CH2)m−アリール(式中、mは、0、1又は2であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、
−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0、1又は2であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、
−NR4R5
[R4は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され;
R5は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シアノアルキル、
フェニル(非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、ならびに
低級フェニルアルキル(フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基1もしくは2個で置換されていてもよい)、
からなる群から選択されるか、あるいは
R4及びR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を場合により含む4、5、6又は7員複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されているか、又は
フェニル環に縮合しており、前記フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている]、
からなる群から選択される}で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
−(CH2)m−アリール(式中、mは、0、1又は2であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、及び
−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0、1又は2であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、
からなる群から選択される、式Iで示される化合物である。
[R4は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され;
R5は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シアノアルキル、
フェニル(非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、ならびに
低級フェニルアルキル(フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基1もしくは2個で置換されていてもよい)、
からなる群から選択される]である、本発明の式Iで示されるそれらの化合物である。
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}プロパン−1−スルホンアミド、
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}プロパン−2−スルホンアミド、
N’−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−N,N−ジメチルスルファミド、
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−2−メチルベンゼン−スルホンアミド、
2−フルオロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
4−フルオロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
4−シアノ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−4−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−3−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
4−フルオロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−2−メチルベンゼン−スルホンアミド、
1−(3−フルオロフェニル)−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド、
2,4−ジフルオロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−2,4,6−トリメチルベンゼン−スルホンアミド、
3−クロロ−4−フルオロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−2,4−ジメトキシベンゼン−スルホンアミド、
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−2,5−ジメトキシベンゼン−スルホンアミド、
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−3,4−ジメトキシベンゼン−スルホンアミド、
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−スルホンアミド、
2,4−ジクロロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
3,4−ジクロロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
N−{cis−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}プロパン−2−スルホンアミド、
N−{cis−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−2,4,6−トリメチルベンゼン−スルホンアミド、
3−クロロ−4−フルオロ−N−{cis−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
2,4−ジクロロ−N−{cis−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
3,4−ジクロロ−N−{cis−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
3,4,5−トリフルオロ−N−{cis−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
5−フルオロ−N−{cis−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−2−メチルベンゼン−スルホンアミド、
4−クロロ−2−フルオロ−N−{cis−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
2−クロロ−N−{cis−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼンスルホンアミド、
3,4−ジフルオロ−N−{cis−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
N−{cis−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]メタンスルホンアミド、
N−{cis−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−1−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メタンスルホンアミド、
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{cis−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド、
2−シアノ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−4−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド、
3,4,5−トリフルオロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
5−フルオロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−2−メチルベンゼン−スルホンアミド、
4−クロロ−2−フルオロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
4−クロロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
2−クロロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
4−アセチル−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
3,4−ジフルオロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]メタンスルホンアミド、
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−1−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メタンスルホンアミド、
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド、
3−シアノ−4−フルオロ−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−{trans−4−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシルスルファモイル]−フェニル}−アセトアミド、
N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド、
6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
2,4−ジフルオロ−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2,4,6,N−テトラメチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−4−フルオロ−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
3,4−ジクロロ−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−シアノ−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−メチル−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
4−シアノ−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−シアノ−4−フルオロ−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−イソプロピル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−イソプロピル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
2,4−ジフルオロ−N−イソプロピル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−イソプロピル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−4−フルオロ−N−イソプロピル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−イソプロピル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−シアノ−N−イソプロピル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−イソプロピル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3−シアノ−4−フルオロ−N−イソプロピル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−{イソプロピル−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−スルファモイル}−フェニル)−アセトアミド、
6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸イソプロピル−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−2,4−ジフルオロ−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−シクロプロピルメチル−4−フルオロ−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
3,4−ジクロロ−N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−シアノ−N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
4−アセチル−N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−シアノ−N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド
3−シアノ−N−シクロプロピルメチル−4−フルオロ−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド、
6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸シクロプロピルメチル−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−N−[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−クロロ−N−[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−4−アセチル−N−[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
trans−4−シアノ−N−[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−シアノ−N−[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−N−[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−クロロ−N−[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−2−シアノ−N−[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−4−アセチル−N−[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
trans−4−シアノ−N−[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−シアノ−N−[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−{4−[4−(4−シクロ−ブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル−スルファモイル]−フェニル}−アセトアミド、
trans−N−[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−メタン−スルホニル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−N−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−シアノ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホン酸[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−3−ブロモ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−4−ブロモ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−5−ブロモ−ピリジン−3−スルホン酸[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホン酸[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−4−ブロモ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−2,3−ジメチル−3H−イミダゾール−4−スルホン酸[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホン酸[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−3−ブロモ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−4−ブロモ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホン酸[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−3−ブロモ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−2,4−ジフルオロ−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2,4,6−トリメチル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−クロロ−4−フルオロ−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3,4−ジクロロ−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−2−シアノ−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−4−アセチル−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−4−シアノ−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−シアノ−4−フルオロ−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−{4−[[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−スルファモイル]−フェニル}−アセトアミド、
trans−6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
trans−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2−メトキシ−エチル)−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−2,4−ジフルオロ−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2−メトキシ−エチル)−2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−クロロ−4−フルオロ−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2−メトキシ−エチル)−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3,4−ジクロロ−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2−メトキシ−エチル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−4−アセチル−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−4−シアノ−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−{4−[[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−(2−メトキシ−エチル)−スルファモイル]−フェニル}−アセトアミド、
trans−6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−(2−メトキシ−エチル)−アミド、
trans−4−シアノ−N−[4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
trans−4−シアノ−N−{4−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボニル]−シクロヘキシル}−ベンゼンスルホンアミド、
及び薬学的に許容され得るその塩である。
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−2−メチルベンゼン−スルホンアミド、
4−シアノ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
4−フルオロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−2−メチルベンゼン−スルホンアミド、
1−(3−フルオロフェニル)−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド、
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−2,4,6−トリメチルベンゼン−スルホンアミド、
2,4−ジクロロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
2−クロロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
3−クロロ−4−フルオロ−N−イソプロピル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−4−シアノ−N−[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
trans−4−シアノ−N−[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−ブロモ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−3−ブロモ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2,4,6−トリメチル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2−メトキシ−エチル)−2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
及び薬学的に許容され得るその塩である。
R1は、低級アルキル又はシクロアルキルであり;
R2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され;
R3は、
低級アルキル、
−(CH2)m−アリール(式中、mは、0、1又は2であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、
−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0、1又は2であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1もしくは2個で置換されている)、
−NR4R5
[R4は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され;
R5は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シアノアルキル、
フェニル(非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、ならびに
低級フェニルアルキル(フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基1もしくは2個で置換されていてもよい)、
からなる群から選択されるか、あるいは
R4及びR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を場合により含む4、5、6又は7員複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されているか、又は
フェニル環と縮合しており、前記フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている]、
からなる群から選択される}で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
式II:
Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載されたとおり調製されたHR3−CHO膜を用いて、飽和結合実験を実施した。
db/dbマウス(Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手)を、採血して(眼又は尾静脈から)、同等の平均血糖値により群分けする。それらに、試験化合物を1日1回7〜14日間、経口投与する(薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による)。この時点で、動物の眼又は尾静脈から再度、採血し、血糖値を測定する。
hApoAlマウス(Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手)を、採血して(眼又は尾静脈から)、同等の平均血清トリグリセリド値により群分けする。それらに、試験化合物を1日1回7〜14日間、経口投与する(薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による)。その後、動物の眼又は尾静脈から再度、採血し、血清トリグリセリド値を測定する。
血漿HDL−コレステロール値を測定するために、hApoA1マウスを採血して、同等の平均血漿HDL−コレステロール値により群分けする。マウスに担体又は試験化合物を1日1回7〜14日間経口投与し、その後、翌日に採血する。血漿のHDL−コレステロールを分析する。
実施例1
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}プロパン−1−スルホンアミド
a)工程1:[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
DMF 10ml中の4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−trans−シクロヘキサンカルボン酸(市販)3g(12mmol)、1−(2−プロピル)−ピペラジン(市販)1.74g(14mmol)、TBTU 4.75g(15mmol)及びNEt3 3.64g(36mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。蒸発後、残留物を1N NaHCO3溶液で洗浄し、DCMで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固して、標記化合物4.56g(94%)を得た。MS(m/e):354.3(MH+)。
DCM 2ml中のtrans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン,ジヒドロクロリド32.6mg(0.1mmol)、プロパン−1−スルホニルクロリド28mg(0.2mmol)及びNEt3 101mg(1mmol)の混合物を40℃で16時間撹拌した。蒸発後、メタノール及びDMFを加え、混合物を、アセトニトリル/水(0.1%NEt3)の勾配で溶離する逆相分取HPLC精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物13.9mg(39%)を得た。MS(m/e):360.4(MH+)。
シス−(4−アミノ−シクロヘキシル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン,ジヒドロクロリド
[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成について記載した手順に従って、標記化合物を4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シス−シクロヘキサンカルボン酸(市販)及び1−(2−プロピル)−ピペラジン(市販)から合成した。MS(m/e):354.3(MH+)。
trans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン,ジヒドロクロリドの合成について記載した手順に従って、標記化合物を[シス−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから合成した。MS(m/e):254.4(MH+)。
trans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン,ジヒドロクロリド
trans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;ジヒドロクロリド
trans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;ジヒドロクロリド
N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
トルエン2ml中のN−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−2−メチルベンゼンスルホンアミド(実施例4)41mg(0.1mmol)、シアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン72mg(0.3mmol)及びメタノール32mg(1mmol)の混合物を110℃に16時間加熱した。蒸発後、メタノール及びDMFを加え、混合物を、アセトニトリル/水(0.1%NEt3)の勾配で溶離する逆相分取HPLC精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物12.4mg(29%)を得た。MS(m/e):422.2(MH+)。
trans−4−シアノ−N−[4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド
a)工程1:trans−4−(4−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル
DMF 10ml中のtrans−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸(市販)2g(8.2mmol)、フェニル−メタノール(市販)0.978g(9.0mmol)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)3.16g(9.8mmol)及びNEt3 1.24g(12.3mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、DCM及びN2CO3水溶液で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発した。残留物を、室温にて4時間、ジオキサン中の4N HCl 100mlで処理した。混合物を蒸発乾固して、trans−4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル(MS(m/e):360.4(MH+))を得て、それを更に精製しないで使用した。DCM 150ml、続いて4−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリド(市販)2.95g(14mmol)及びNEt3 6.17g(61mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCM及び1N HCl水溶液で抽出し、合わせた有機相を蒸発した。残留物をメタノールから再結晶化して、標記化合物1.9g(58%)を得た。MS(m/e):397.0(MH−)。
メタノール、THF及び水の混合物中のtrans−4−(4−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル1.9g(4.7mmol)及びLiOH 0.8g(1.9mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、DMF 10mL、ピペラジン0.7g(8.1mmol)、TBTU 2.87g(8.9mmol)及びNEt3 2.26g(22mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.3g(16%)を得た。MS(m/e):377.1(MH+)。
THF 1mL中の4−シアノ−N−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド0.1g(0.26mmol)、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(市販)0.022g(0.31mmol)、酢酸0.159g(2.65mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.073g(0.34mmol)の混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を、アセトニトリル及び水から形成される勾配で溶離する分取HPLCの精製に付した。生成物画分を蒸発して、標記化合物3mg(2.6%)を得た。MS(m/e):431.4(MH+)。
trans−4−シアノ−N−{4−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボニル]−シクロヘキシル}−ベンゼンスルホンアミド
trans−4−シアノ−N−[4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例163)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を4−シアノ−N−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド及びテトラヒドロ−ピラン−4−オン(市販)から調製した。MS(m/e):461.3(MH+)。
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射剤は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ゼラチン 150.0mg
フェノール 4.7mg
炭酸ナトリウム 最終pH7を得るため
注射剤用水 1.0mlになる量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分的硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
酸化鉄黄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (32)
- 一般式:
R1は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
R2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され;
R3は、
低級アルキル、
−(CH2)m−アリール(式中、mは、0、1又は2であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、
−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0、1又は2であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、ならびに
−NR4R5
[R4は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され;
R5は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、低級シアノアルキル、
フェニル(非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、ならびに
低級フェニルアルキル(フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基1もしくは2個で置換されていてもよい)、
からなる群から選択されるか;あるいは
R4及びR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を場合により含む4、5、6又は7員複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されているか、又は
フェニル環と縮合しており、前記フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている]、
からなる群から選択される}で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。 - R3が低級アルキルである、請求項1に記載の式Iで示される化合物。
- R3がC3〜C8アルキルである、請求項1又は2に記載の式Iで示される化合物。
- R3が、
−(CH2)m−アリール(式中、mは、0、1又は2であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、及び
−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0、1又は2であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)、
からなる群から選択される、請求項1に記載の式Iで示される化合物。 - R3が、−(CH2)m−アリール[式中、mは、0、1又は2であり、アリール環は、フェニル(非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)である]である、請求項1又は4に記載の式Iで示される化合物。
- R3が、フェニル(低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)である、請求項1、4又は5のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物。
- R3が、−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0、1又は2であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1もしくは2個で置換されている)である、請求項1、2又は4のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物。
- R3が、−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0、1又は2であり、ヘテロアリールは、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルからなる群から選択され、前記ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基1、2もしくは3個で置換されている)である、請求項1、2又は4のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物。
- R3が非置換又はハロゲンで置換されたピリジルである、請求項1、2又は4のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物。
- R3が−NR4R5であり、R4及びR5が低級アルキルである、請求項1に記載の式Iで示される化合物。
- R1が低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項1に記載の式Iで示される化合物。
- R1が低級アルキルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物。
- R1がイソプロピル又はtert−ブチルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物。
- R1がシクロアルキルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物。
- R2が水素、低級アルキル及び低級シクロアルキルアルキルからなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物。
- R2が水素である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物。
- R2が低級アルキルである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物。
- R2が低級シクロアルキルアルキルである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物。
- N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−2−メチルベンゼン−スルホンアミド、
4−シアノ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
4−フルオロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−2−メチルベンゼン−スルホンアミド、
1−(3−フルオロフェニル)−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド、
N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}−2,4,6−トリメチルベンゼン−スルホンアミド、
2,4−ジクロロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
2−クロロ−N−{trans−4−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゼン−スルホンアミド、
3−クロロ−4−フルオロ−N−イソプロピル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[trans−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−4−シアノ−N−[4−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
trans−4−シアノ−N−[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
trans−3−ブロモ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−3−ブロモ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[4−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−アミド、
trans−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−2,4,6−トリメチル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
trans−N−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシル]−N−(2−メトキシ−エチル)−2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
からなる群から選択される、請求項1に記載の式Iで示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。 - 請求項20に記載の方法により製造される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物ならびに薬学的に許容され得る担体及び/又は佐剤を含む医薬組成物。
- H3受容体の調整に関連する疾患の治療及び/又は予防のための、請求項22に記載の医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- H3受容体の調整に関連する疾患の治療及び/又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- H3受容体の調整に関連する疾患の治療及び/又は予防用医薬を調製するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- H3受容体の調整に関連する疾患が肥満である、請求項26に記載の使用。
- リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群から選択される、治療上効果的な量の化合物と併用又は提携させて投与される、ヒト又は動物の肥満の治療又は予防のための、請求項22に記載の医薬組成物。
- 治療上効果的な量の抗糖尿病剤と併用又は提携させて投与される、ヒト又は動物のII型糖尿病の治療又は予防のための、請求項22に記載の医薬組成物。
- リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者の肥満を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物の使用。
- 抗糖尿病剤での処置も受けている患者のII型糖尿病を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物の使用。
- 脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物の使用。
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