ES2349160T3 - Derivados de la ciclohexil sulfonamida con actividad frente a los receptores h3. - Google Patents

Derivados de la ciclohexil sulfonamida con actividad frente a los receptores h3. Download PDF

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Abstract

Compuestos de formula general: **Fórmula** en donde R1 se selecciona del grupo formado por alquilo de 1 a 10 8 atomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 atomos de carbono - alquilo de 1 a 8 atomos de carbono y tetrahidropiranilo; R2 se selecciona del grupo formado por hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, cicloalquilo, ciclo- 15 alquilo de 3 a 7 atomos de carbono - alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno-alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono - alquilo de 1 a 8 atomos de carbono y ciano-alquilo de 1 a 8 atomos de carbono; R3 se selecciona del grupo formado por alquilo de 1 a 8 20 atomos de carbono, -(CH2)m-arilo, en donde m es 0, 1 o 2 y en donde el anillo arilo esta sin substituir o esta substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, halogenoalquilo de 1 a 8 atomos de carbono, ciano, ciano-alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 atomos de carbono, benzoilo, halogenoalcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxilo-alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 8 atomos de carbono 5 y alquilsulfonilo de 1 a 8 atomos de carbono, -(CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0, 1, o 2 y en donde el anillo heteroarilo esta sin substituir o esta substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, halogeno-alquilo de 1 a 10 8 atomos de carbono, ciano, ciano-alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 atomos de carbono, benzoilo, halogeno-alcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono, hidroxilo-alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 8 atomos de carbono y alquil- 15 sulfonilo de 1 a 8 atomos de carbono, y -NR4R5; R4 se selecciona del grupo formado por hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno-alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono - alquilo de 1 a 8 atomos de carbono y ciano-alquilo de 1 a 8 20 atomos de carbono; R5 se selecciona del grupo formado por alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno-alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono - alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 8 atomos de 25 carbono, fenilo sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, halogeno-alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 atomos de carbono, benzoilo, halogeno-alcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono e hidroxiloalquilo de 1 a 8 atomos de carbono, y fenil-alquilo de 1 a 8 atomos de carbono en donde el anillo de fenilo puede estar 5 sin substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, halogeno-alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 atomos de carbono, benzoilo, halogeno- 10 alcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono e hidroxi-alquilo de 1 a 8 atomos de carbono; o R4 y R5 juntamente con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterociclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente conteniendo ademas un heteroatomo se- 15 leccionado entre nitrogeno, oxigeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, estando dicho anillo heterociclico sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, halogeno, halogeno-alquilo, ciano, hidro- 20 xilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o estando condensado con un anillo de fenilo, estando dicho anillo fenilo sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre 25 alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 atomos de carbono, y halogeno; y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

Description

La presente invención se refiere a nuevos derivados de la ciclohexil sulfonamida, su obtención, composiciones farma
10 céuticas que los contienen y su empleo como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son de utilidad en el tratamiento de la obesidad y otros transtornos. En particular, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general:
15
imagen1
en donde
R1 se selecciona del grupo formado por alquilo infe
rior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior y tetra
hidropiranilo;
R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, al
quilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior,
halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior; R3 se selecciona del grupo formado por alquilo inferior, -(CH2)m-arilo, en donde m es 0, 1 ó 2 y en donde el anillo
5 arilo está sin substituir o está substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior,
10 alcanoilo amino y alquilsulfonilo inferior, -(CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0, 1, ó 2 y en donde el anillo heteroarilo está sin substituir o está substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, ciano
15 alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcanoiloamino inferior y alquilsulfonilo inferior, y -NR4R5;
R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo infe20 rior y cianoalquilo inferior;
R5 se selecciona del grupo formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, fenilo sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados
25 de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxilo inferior y hidroxialquilo inferior, y
fenilalquilo inferior en donde el anillo de fenilo puede
estar sin substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxilo inferior e hidroxialqui
5 lo inferior;
R4 y R5 juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclicos de 4, 5, 6 ó 7 miembros, opcionalmente conteniendo además un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfi
10 nilo o un grupo sulfonilo, estando dicho anillo heterocíclico sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, alcoxilo inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y
15 carbamoilo, o estando condensado con un anillo de fenilo, estando dicho anillo fenilo sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxilo inferior, y halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20 Los compuestos de fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor 3 de la histamina (receptor H3).
La histamina (2-(4-imidazolilo)etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos, el cual está ampliamente dis25 tribuido a través de todo el cuerpo, por ejemplo, el tracto gastrointestinal (Burks 1994 en Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract ("Fisiología del tracto
gastrointestinal"), Raven Press, NY, pp 211-242). La
histamina regula una variedad de sucesos digestivos pato-fisiológicos como la secreción de ácido gástrico, la motilidad intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol, 1991, 102, pp 179-185, respuestas vasomotoras, respuestas intestinales 5 inflamatorias, y reacciones alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133. En el cerebro de los mamíferos, la histamina se sintetiza en los cuerpos de las células histaminérgicas, las cuales se encuentran centralmente en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo basal
10 posterior. Desde allí, los cuerpos de células histaminérgicas proyectan a las varias regiones cerebrales (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300). De acuerdo con el conocimiento habitual, la histamina
15 media todas sus acciones tanto en el CNS como en la periferia a través de cuatro distintos receptores de la histamina, los receptores de la histamina H1, H2, H3 y H4.
Los receptores H3 están localizados predominantemente en el sistema nervioso central (CNS). Como un autoreceptor, los 20 receptores H3 inhiben constitutivamente la síntesis y secreción de la histamina a partir de las neuronas histaminérgicas (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como heteroreceptores, los receptores H3, modulan también la liberación 25 de otros neurotransmisores como por ejemplo la acetilcolina, la dopamina, la serotonina y la norepinefrina entre otras, tanto en el sistema nervioso central como en los órganos
periféricos, como por ejemplo los pulmones, el sistema car
diovascular y el tracto gastrointestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al., en The Histamine H3 Receptor (Leurs RL y Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, Países Bajos). Los 5 receptores H3 son constitutivamente activos, lo cual significa que incluso sin histamina exógena, el receptor está tónicamente activado. En el caso de un receptor inhibidor, como por ejemplo el receptor H3, esta actividad inherente causa una inhibición tónica de la liberación de los
10 neurotransmisores. Por lo tanto, puede ser importante que un antagonista H3R tenga también una actividad agonista inversa tanto para bloquear los efectos de la histamina exógena como para cambiar el receptor de su forma activamente constitutiva (inhibitoria) a un estado neutro.
15 La amplia distribución de los receptores H3 en el CNS de los mamíferos, indica el papel fisiológico de este receptor. Por lo tanto, se ha propuesto el potencial terapéutico como un nuevo objetivo de desarrollo de un fármaco, en varias indicaciones.
20 La administración de los ligandos H3R -como antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales-puede influenciar los niveles de histamina o la secreción de neurotransmisores en el cerebro y en la periferia, y así pueden ser de utilidad en el tratamiento de varios transtornos.
25 Dichos transtornos incluyen la obesidad, (Masaki et al.; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-127), transtornos cardio
vasculares como por ejemplo un infarto de miocardio agudo,
demencia y transtornos cognitivos como por ejemplo el transtorno de déficit de atención en la hiperactividad (ADHD) y la enfermedad de Alzheimer, transtornos neurológicos como por ejemplo la esquizofrenia, la depresión, la epilepsia, la
5 enfermedad de Parkinson, y ataques o convulsiones, transtornos del sueño, narcolepsia, dolor, transtornos gastrointestinales, disfunción vestibular como por ejemplo el Morbus Meniere, abuso de las drogas y mareos (Timmermann, J., Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
10 Es por lo tanto un objetivo de la presente invención el proporcionar antagonistas selectivos, antagonistas del receptor H3 de acción directa, o respectivamente agonistas inversos. Estos antagonistas/agonistas inversos son de utilidad como substancias terapéuticamente activas, en parti
15 cular en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3. La patente WO 2005/110413 A2 se refiere a compuestos de N-sulfamoil-N'-arilpiperazina, y composiciones farmacéuticas que los contienen, para la prevención o tratamiento de la
20 obesidad y condiciones afines, como por ejemplo el síndrome metabólico, el síndrome X y enfermedades cardiovasculares.
En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena rami25 ficada o lineal, de uno a veinte átomos de carbono, de preferencia uno a dieciseis átomos de carbono, con mayor
preferencia de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada, con 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o
5 ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, y con particular preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena lineal y ramificada, son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo
10 terciario, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, de preferencia el metilo y el etilo y con mayor preferencia el metilo. El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo de 3 a 7 áto
15 mos de carbono" significa un grupo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, como por ejemplo el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo, o cicloheptilo. Especialmente preferido es el ciclopentilo.
20 El término "cicloalquilalquilo inferior" o "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", se refiere a un grupo alquilo inferior como se ha definido más arriba, en el cual por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está
25 reemplazado por un grupo cicloalquilo, de preferencia el ciclopropilo. Entre los grupos cicloalquilalquilo inferiores
preferidos está el ciclopropilmetilo.
El término "alcoxilo" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxilo inferior son por ejemplo metoxilo, etoxilo, n-pro
5 poxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec. butoxilo y terc. butoxilo, de preferencia metoxilo y etoxilo, y con mayor preferencia, metoxilo.
El término "alcoxialquilo inferior" o "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono -alquilo de 1 al 8 átomos de carbono" se 10 refiere a grupos alquilo inferiores como se han definido más arriba, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo inferior, está reemplazado con un grupo alcoxilo, de preferencia metoxilo o etoxilo. Entre los grupos alcoxialquilo inferiores preferidos está el 2-metoxietilo o
15 el 3-metoxipropilo. El término "halógeno" se refiere al flúor, cloro, bromo, y yodo, siendo el flúor, cloro y bromo, los más preferidos. El término "halogenoalquilo inferior o "halogeno-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" se refiere a grupos alquilo
20 inferior como se han definido más arriba, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está reemplazado por un átomo de halógeno, de preferencia el flúor o el cloro, con la mayor preferencia, el flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenados
25 preferidos están los trifluormetilo, difluormetilo, trifluoretilo, fluormetilo y clorometilo, siendo el trifluormetilo especialmente preferido.
El término "halogenoalcoxilo inferior" o halogenoalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, se refiere a grupos alcoxilo inferior como se han definido más arriba, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxilo
5 inferior está reemplazado por un átomo de halógeno, de preferencia el flúor o el cloro, con mayor preferencia el flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están el trifluormetoxilo, el difluormetoxilo, el fluormetoxilo y el clorometoxilo, siendo el trifluormetoxilo
10 especialmente preferido. El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono", se refiere a grupos alquilo inferior como se han definido más arriba, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo
15 inferior está reemplazado por un grupo hidroxilo. Ejemplos de grupos hidroxialquilo inferior son el hidroximetilo o el hidroxietilo. El término "cianoalquilo inferior" o "cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo inferior
20 como se ha definido más arriba, en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está reemplazado por un grupo ciano. Ejemplos de grupos hidroxialquilo inferior son el cianometilo o el cianoetilo. El término "alcanoilo inferior" se refiere al grupo –CO
25 R', en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado anteriormente. El preferido es un grupo –CO-R', en donde R' es metilo, con lo
cual significa un grupo acetilo.
El término "benzoilo" se refiere al grupo –CO-fenilo, en donde el anillo fenilo puede ser opcionalmente substituido mediante uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo formado por el alquilo inferior,
5 alcoxilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxilo inferior y ciano.
El término "alcanoilamino inferior" o "alcanoiloamino de 1 a 8 átomos de carbono", se refiere al grupo -NH-CO-R', en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior"
10 tiene el significado dado anteriormente. El preferido es un grupo –NH-CO-R', en donde R' es metilo con lo cual el grupo significa acetilamino. El término "alquilsulfonilo" o "alquilsulfonilo inferior", se refiere al grupo R'-S(O)2-, en donde R' es alquilo
15 inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado anteriormente. Ejemplos de grupos alquilsulfonilo son por ejemplo el metilsulfonilo o el etilsulfonilo. El término "arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático monovalente, que consiste en un anillo individual,
20 o uno o más anillos fusionados, en los cuales por lo menos un anillo es de naturaleza aromática. Grupos "arilo" preferidos son el grupo fenilo o el grupo naftilo, y con más preferencia, "arilo" se refiere al grupo fenilo. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo
25 aromático de 5 ó 6 miembros, el cual puede comprender uno, dos o tres átomos seleccionados entre el nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo son por ejemplo,
el furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolílo, oxazolilo, imidazolilo o pirrolilo. Especialmente preferidos son el piridilo, tienilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, y pirazolilo.
5 El término "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente no saturado de 5 ó 6 miembros, el cual puede comprender uno, dos o tres átomos seleccionados entre el nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Ejemplos de anillos heterociclilo incluyen el piperidinilo, piperazinilo,
10 azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tíadiazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y tiomorfolinilo. Un grupo heterociclilo preferido es el
15 piperidinilo o el tetrahidropiranilo. La expresión "forma un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, conteniendo opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, o azufre", se refiere a la un anillo N-heterocíclico el cual puede contener
20 opcionalmente otro átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, como por ejemplo el azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o azepanilo. Un "anillo heterocíclico de
25 4, 5, 6 ó 7 miembros conteniendo un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo", significa un anillo N-heterocíclico que contiene un grupo –S(O)-ó un grupo –SO2-, por ejemplo 1-oxotiomorfolinilo ó 1,1-dioxotiomorfolinilo. El anillo heterocíclico puede ser sin substituir o substituido por uno,
dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, alcoxilo inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo. El anillo heterocíclico pue5 de estar también condensado con un anillo fenilo, estando dicho anillo fenilo sin substituir o substituido con uno, dos ó tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxilo inferior y halógeno. Ejemplos de dichos anillos heterocíclicos condensados son el 3,4-dihidro-1H
10 isoquinolina ó 1,3-dihidroisoindol. El término "oxo" significa que un átomo de carbono del anillo heterocíclico puede estar substituido por =O, significando así que el anillo heterocíclico puede contener uno o más grupos carbonilo (-CO-).
15 El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia y propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos líbres, que no son biológicamente, o de otra manera, indeseables. Las sales están formadas con ácidos inorgánicos
20 como por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares, de preferencia, el ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos como por ejemplo el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido
25 oxílico, el ácido maleico, el ácido malónico, el ácido salicílico, el ácido succínico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido cinámico, el ácido mandélico, el ácido metansulfónico, el ácido etansulfónico, el ácido p-toluensulfónico, el ácido
salicílico, el ácido N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales puede prepararse en forma de adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no están 5 limitadas a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a, las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas incluyendo las aminas substituidas que se 10 encuentran en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, como por ejemplo isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de polimina y similares. El compuesto de
15 fórmula I puede estar también presente en forma de iones anfóteros. Las sales particularmente preferidas farmacéutica-mente aceptables de compuestos de fórmula I, son las sales de hidrocloruro. Los compuestos de fórmula I pueden estar también solva
20 tados, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar por ejemplo como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula I (hidratación). El término sales farmacéuticamente acepta
25 bles incluye también los solvatos fisiológicamente aceptables. "Isómeros", son compuestos que tienen idéntica fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o la secuencia
de los enlaces de sus átomos o en la disposición de sus
átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares del otro, se denominan "diastereoisómeros", y los
5 estereoisómeros que no son imágenes especulares superponibles se denominan "enantiómeros", o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro substituyentes no idénticos se denomina un "centro quiral". Con más detalle, la presente invención se refiere a
10 compuestos de fórmula general:
imagen1
15 en donde R1 se selecciona del grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior y tetrahidropiranilo; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, 20 alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior; R3 se selecciona del grupo formado por alquilo inferior, -(CH2)m-arilo, en donde m es 0, 1 ó 2 y en donde el anillo 25 arilo está sin substituir o está substituido con uno, dos o
tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior, 5 alcanoilamino inferior y alquilsulfonilo inferior, -(CH2)nheteroarilo, en donde n es 0, 1, ó 2 y en donde el anillo heteroarilo está sin substituir o está substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano,
10 cianoalquilo inferior, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcanoilamino inferior y alquilsulfonilo inferior, y -NR4R5;
R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo 15 inferior y cianoalquilo inferior;
R5 se selecciona del grupo formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cianoalquilo inferior,
o fenilo sin substituir o substituido con uno, dos o
20 tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior, y fenilalquilo inferior en donde el anillo de fenilo puede estar sin substituir o subs
25 tituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoal
coxilo inferior e hidroxialquilo inferior;
R4 y R5 juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, opcionalmente conteniendo además un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo
5 sulfinilo o un grupo sulfonilo, estando dicho anillo heterocíclico sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, alcoxilo inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y
10 carbamoilo, o estando condensado con un anillo de fenilo, estando dicho anillo de fenilo sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, y halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15 Compuestos preferidos de fórmula I de la presente invención, son compuestos de fórmula I, en donde R3 es alquilo inferior.
Más preferidos son aquellos compuestos de fórmula I en donde R3 es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, con aquellos 20 compuestos de fórmula I, en donde R3 es propilo o isopropilo,
siendo especialmente preferidos.
También son preferidos aquellos compuestos de fórmula I, en donde R3 está seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)m-arilo, en donde m es 0, 1 ó 2, y en donde el anillo
25 arilo está sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo,
halogenoalcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcanoilamino inferior y alquilsulfonilo inferior, y -(CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0, 1 ó 2, y en donde el anillo heteroarilo está sin substituir o substituido con uno, dos o tres
5 grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcanoiloamino inferior y alquilsulfonilo inferior.
10 Dentro de este grupo, son preferidos aquellos compuestos en donde R3 es –(CH2)m-arilo, en donde m es 0, 1 ó 2, y en donde el anillo de arilo es fenilo sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo infe
15 rior, ciano, cianoalquilo inferior, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcanoiloamino inferior, y alquilsulfonilo inferior. Especialmente preferidos son aquellos compuestos de
20 fórmula I, en donde R3 es fenilo substituido con uno, dos, o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior,
25 alcanoiloamino inferior y alquilsulfonilo inferior. Con más preferencia, R3 se selecciona del grupo formado
por 2-metilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-fluorfenilo, 3fluorfenilo, 4-fluorfenilo, 4-fluor-2-metilfenilo, 5-fluor-2
metilfenilo, 2,4-difluorfenilo, 3,4-difluorfenilo, 3,4,5-trifluorfenilo, 3-cloro-4-fluorfenilo, 4-cloro-2-fluorfenilo, 2fluorfenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-ciano-4-fluorfenilo,
5 3-metoxifenilo, 4-metoxifenillo, 2,4-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3-trifluormetilfenilo, 4trifluorometilfenilo, 4-trifluormetoxifenilo, 4-acetilfenilo, 4-acetilaminofenilo y 4-metansulfonilfenilo.
Otro grupo de compuestos preferidos de la presente
10 invención son los compuestos de fórmula I, en donde R3 es –(CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0, 1 ó 2, y en donde el anillo heteroarilo está sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano,
15 cianoalquilo inferior, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcanoiloamino inferior y alquilsulfonilo inferior.
Con más preferencia, R3 es –(CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0, 1 ó 2 y en donde el heteroarilo se selecciona del 20 grupo formado por piridilo, tienilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo estando dicho anillo heteroarilo sin substituir o substituido con uno, dos, o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior,
25 alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcanoiloamino inferior y alquilsulfonilo inferior. Incluso, con mayor preferencia, n es 0.
Especialmente preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde R3 es heteroarilo seleccionado del grupo formado por piridilo, tienilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, estando dicho anillo heteroarilo sin substituir o
5 substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior y halógeno. Ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen el 6-cloropiridina-3-ilo, tienilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 5-cloro-tien-2-ilo, 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 5-bromo-6
10 cloro-piridin-3-ilo, 3-bromo-5-cloro-tien-2-ilo, 4-bromo-5cloro-tien-2-ilo, 5-bromo-piridin-3-ilo, 2,3-dimetil-3H-imidazol-4-ilo y 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo.
Especialmente preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde R3 es piridilo sin substituir o substituido con 15 halógeno, de preferencia cloro.
Otros compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula I de la presente invención, en donde R3 es –NR4R5 y en donde
R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, 20 alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior; y
R5 se selecciona del grupo formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, fenilo sin substituir o substituido con uno, dos
25 o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxilo
inferior e hidroxialquilo inferior, y fenilalquilo inferior,
en donde el anillo fenilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior,
5 benzoilo, halogenoalcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior.
Compuestos especialmente preferidos son aquellos en los cuales R3 es –NR4R5 y R4 y R5 son alquilo inferior. Con mayor preferencia R3 y R4 son metilo.
10 Además, se prefieren compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención, en donde R1 es alquilo inferior o cicloalquilo.
Más compuestos preferidos de fórmula I de acuerdo con la invención, son aquellos en los cuales R1 es alquilo inferior, 15 en los cuales compuestos, R1 es con especial preferencia
isopropilo o terc butilo.
Son también preferidos, compuestos de fórmula I en donde R1 es cicloalquilo, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos en donde R1 es ciclopentilo o ciclobutilo.
20 Además son preferidos los compuestos de fórmula I, en donde R1 es cicloalquilalquilo inferior o tetrahidropiranilo. De preferencia el cicloalquilalquilo es el ciclopropilmetilo. Son preferidos además compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, en donde R2 se selecciona del grupo formado 25 por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilalquilo infe
rior. Un grupo preferido de compuestos de fórmula I son aquellos en los cuales R2 es hidrógeno.
Son también preferidos, compuestos de fórmula I, en los cuales R2 es alquilo inferior, con aquellos compuestos en donde R2 es metilo o isopropilo siendo especialmente preferidos. El R2 más preferido es el isopropilo.
5 Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I de acuerdo con la invención son aquellos en los cuales R2 es cicloalquilalquilo inferior. Especialmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula I, en donde R2 es ciclopropilmetilo.
10 Compuestos preferidos de fórmula I de la presente invención son los siguientes:
N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}
propan-1-sulfonamida,
15 N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil} propan-2-sulfonamida, N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}N,N-dimetilsulfamida, N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}
20 2-metilbencenosulfonamida, 2-fluor-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida, 4-fluor-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida,
25 4-ciano-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida, N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}
4-metoxibencenosulfonamida,
N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}3-metoxibencenosulfonamida, 4-fluor-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}-2-metilbencenosulfonamida,
5 l-(3-fluorfenil)-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}-metansulfonamida, 2,4-difluor-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida, N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}
10 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida, 3-cloro-4-fluor-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida, N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}2,4-dimetoxibencenosulfonamida,
15 N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}2,5-dimetoxibencenosulfonamida, N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}3,4-dimetoxibencenosulfonamida, N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}
20 4-(trifluorometil)bencenosulfonamida, 2,4-dicloro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida, 3,4-dicloro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida,
25 N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil} propan-2-sulfonamida, N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}
2,4,6-trimetilbencenosulfonamida,
3-cloro-4-fluor-N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida, 2,4-dicloro-N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida,
5 3,4-dicloro-N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida, 3,4,5-trifluor-N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida, 5-fluor-N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclo
10 hexil}-2-metilbencenosulfonamida, 4-cloro-2-fluor-N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida, 2-cloro-N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida,
15 3,4-difluor-N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida, N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}-l[3-(trifluormetil)-fenil]metansulfonamida, N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}-l
20 [4-(trifluormetil)-fenil]metansulfonamida, l-(3,4-diclorofenil)-N-{cis-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil]ciclohexil}-metansulfonamida, 2-ciano-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida,
25 N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}4-(trifluormetoxi)-bencenosulfonamida, 3,4,5-trifluor-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbo
nil]ciclohexil}bencenosulfonamida,
5-fluor-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}-2-metilbencenosulfonamida, 4-cloro-2-fluor-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida,
5 4-cloro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida, 2-cloro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida, 4-acetil-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ci
10 clohexil}bencenosulfonamida, 3,4-difluor-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida, N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}l-[3-(trifluormetil)-fenil]metansulfonamida,
15 N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}l-[4-(trifluormetil)-fenil]metansulfonamida, l-(3,4-diclorofenil)-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil]ciclohexil}-metansulfonamida, 3-ciano-4-fluor-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbo
20 nil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida, N-{trans-4-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexilsulfamoil]-fenil}-acetamida, N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4metansulfonil-bencenosulfonamida,
25 [trans-4-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido 6-cloro-piridin-3-sulfónico, N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]
2,N-dimetil-bencenosulfonamida,
2,4-difluor-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida, N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]2,4,6,N-tetrametil-bencenosulfonamida,
5 3-cloro-4-fluor-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida, N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-Nmetil-4-trifluormetil-bencenosulfonamida, 3,4-dicloro-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ci
10 clohexil]-N-metil-bencenosulfonamida, 2-ciano-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida, N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-Nmetil-4-trifluormetoxi-bencenosulfonamida,
15 4-ciano-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida, 3-ciano-4-fluor-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N-metil-bencenosulfonamida, N-isopropil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ci
20 clohexil]-2-metil-bencenosulfonamida, N-isopropil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-cartonil)-ciclohexil]-4-metoxi-bencenosulfonamida, 2,4-difluor-N-isopropil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-lcarbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
25 N-isopropil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-2,4,6-trimetil-bencenosulfonamida, 3-cloro-4-fluor-N-isopropil-N-[trans-4-(4-isopropil-pipera
zin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
N-isopropil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4-trifluormetil-bencenosulfonamida, 2-ciano-N-isopropil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
5 N-isopropil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4-trifluormetoxi-bencenosulfonamida, 3-ciano-4-fluor-N-isopropil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida, N-(4-{isopropil-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)
10 ciclohexil]-sulfamoil}-fenil)-acetamida, isopropil-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido 6-cloro-piridin-3-sulfónico, N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-2-metil-bencenosulfonamida,
15 N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4-metoxi-bencenosulfonamida, N-ciclopropilmetil-2,4-difluor-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida, N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbo
20 nil)-ciclohexil]-2,4,6-trimetil-bencenosulfonamida, 3-cloro-N-ciclopropilmetil-4-fluor-N-[trans-4-(4-isopropilpiperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida, N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4-trifluormetil-bencenosulfonamida,
25 3,4-dicloro-N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
2-ciano-N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazinl-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4-trifluormetoxi-bencenosulfonamida, 4-acetil-N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
5 4-ciano-N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazinl-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida, 3-ciano-N-ciclopropilmetil-4-fluor-N-[trans-4-(4-isopropilpiperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida, N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbo
10 nil)-ciclohexil]-4-metansulfonil-bencenosulfonamida, ciclopropilmetil-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)ciclohexil]-amida del ácido 6-cloro-piridin-3-sulfónico, trans-N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]2-metil-bencenosulfonamida,
15 trans-N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]2,4-difluor-bencenosulfonamida, trans-3-cloro-N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4-fluor-bencenosulfonamida, trans-N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]
20 4-trifluor-metil-bencenosulfonamida, trans-N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]4-trifluormetoxi-bencenosulfonamida, trans-4-acetil-N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
25 trans-4-ciano-N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
trans-3-ciano-N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4-fluor-bencenosulfonamida,
trans-N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]4-metansulfonil-bencenosulfonamida, [4-(4-ciclopentil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-6-cloro-piridin-3-sulfónico,
5 trans-N-[4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-2metil-bencenosulfonamida, trans-N-[4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]2,4-difluor-bencenosulfonamida, trans-3-cloro-N-[4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclo
10 hexil]-4-fluor-bencenosulfonamida, trans-N-[4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4trifluormetil-bencenosulfonamida, trans-2-ciano-N-[4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
15 trans-N-[4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4trifluormetoxi-bencenosulfonamida, trans-4-acetil-N-[4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida, trans-4-ciano-N-[4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ci
20 clohexil]-bencenosulfonamida, trans-3-ciano-N-[4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4-fluor-bencenosulfonamida, trans-N-{4-[4-(4-ciclo-butil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil-sulfamoil]-fenil}-acetamida,
25 trans-N-[4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4metan-sulfonil-bencenosulfonamida,
[4-(4-ciclobutil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-6-cloro-piridin-3-sulfónico,
trans-N[4-(4-terc-butil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-2metil-bencenosulfonamida, trans-N-[4-(4-terc-butil-piperazin-l-carbonil)-cicloliexil]3-cloro-4-fluor-bencenosulfonamida,
5 trans-N-[4-(4-terc-butil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4trifluormetoxi-bencenosulfonamida, trans-N-[4-(4-terc-butil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4ciano-bencenosulfonamida, [4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del
10 ácido trans-tiofen-2-sulfónico, [4-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico, [4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico,
15 [4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-5-cloro-tiofen-2-sulfónico, [4-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-5-cloro-1,3-dimetil-lH-pirazole-4-sulfónico, [4-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del
20 ácido trans-5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfónico, [4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-3-bromo-5-cloro-tiofene-2-sulfónico, [4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-4-bromo-5-cloro-tiofene-2-sulfónico,
25 [4-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-5-bromo-piridin-3-sulfónico, [4-(4-ciclopentil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del
ácido trans-tiofen-2-sulfónico,
[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfónico, [4-(4-ciclopentil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-5-cloro-tiofene-2-sulfónico,
5 [4-(4-ciclopentil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-5-cloro-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfónico, [4-(4-ciclopentil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-4-bromo-5-cloro-tiofen-2-sulfónico,
[4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del 10 ácido trans-tiofen-2-sulfónico, [4-(4-ciclobutil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-2,3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico, [4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfónico, 15 [4-(4-ciclobutil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico, [4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-5-cloro-tiofen-2-sulfónico, [4-(4-ciclobutil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del 20 ácido trans-5-cloro-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfónico, [4-(4-ciclobutil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfónico, [4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-3-bromo-5-cloro-tiofen-2-sulfónico, 25 [4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-4-bromo-5-cloro-tiofene-2-sulfónico, [4-(4-terc-butil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del
ácido trans-tiofen-2-sulfónico, [4-(4-terc-butil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfónico,
[4-(4-terc-butil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del 5 ácido trans-5-cloro-tiofen-2-sulfónico,
[4-(4-terc-butil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-3-bromo-5-cloro-tiofen-2-sulfónico, trans-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-2metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-bencenosulfonamida,
10 trans-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4metoxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-bencenosulfonamida, trans-2,4-difluor-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N-(2,2,2-trifluor-etil)-bencenosulfonamida, trans-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-2,
15 4,6-trimetil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-bencenosulfonamida, trans-3-cloro-4-fluor-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N-(2,2,2-trifluor-etil)-bencenosulfonamida, trans-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N(2,2,2-trifluor-etil)-4-trifluormetil-bencenosulfonamida,
20 trans-3,4-dicloro-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N-(2,2,2-trifluor-etil)-bencenosulfonamida, trans-2-ciano-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N-(2,2,2-trifluor-etil)-bencenosulfonamida, trans-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N
25 (2,2,2-trifluor-etil)-4-trifluormetoxi-bencenosulfonamida, trans-4-acetil-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N-(2,2,2-trifluor-etil)-bencenosulfonamida,
trans-4-ciano-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N-(2,2,2-trifluor-etil)-bencenosulfonamida, trans-3-ciano-4-fluor-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N-(2,2,2-trifluor-etil)-bencenosulfonamida,
5 trans-N-{4-[[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-(2,2,2-trifluor-etil)-sulfamoil]-fenil}-acetamida, [4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-(2,2,2-trifluor-etil)-amida del ácido trans-6-cloro-piridin-3-sulfonico, trans)-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]
10 N-(2-metoxi-etil)-2-metil-bencenosulfonamida, trans-2,4-difluor-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfonamida, trans-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N(2-metoxi-etil)-2,4,6-trimetil-bencenosulfonamida,
15 trans-3-cloro-4-fluor-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfonamida, trans-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N(2-metoxi-etil)-4-trifluormetil-bencenosulfonamida, trans-3,4-dicloro-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ci
20 clohexil]-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfonamida, trans-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N(2-metoxi-etil)-4-trifluormetoxi-bencenosulfonamida, trans-4-acetil-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfonamida,
25 trans-4-ciano-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfonamida, trans-N-{4-[[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohe
xil]-(2-metoxi-etil)-sulfamoil]-fenil}-acetamida,
[4-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-(2-metoxietil)-amida del ácido trans-6-cloro-piridin-3-sulfónico, trans-4-ciano-N-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-l-carbonil)ciclohexil]-bencenosulfonamida,
5 trans-4-ciano-N-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-il)-piperazin-lcarbonil]-ciclohexil}-bencenosulfonamida, y sales farmacéuticas de los mismos.
Especialmente preferidos son los siguientes compuestos: N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}
10 2-metilbencenosulfonamida, 4-ciano-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida, 4-fluor-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}-2-metilbencenosulfonamida,
15 l-(3-fluorfenil)-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}-metansulfonamida, N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}2,4,6-trimetilbencenosulfonamida, 2,4-dicloro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]
20 ciclohexil}bencenosulfonamida, 2-cloro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida, 3-cloro-4-fluor-N-isopropil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
25 N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-2-metil-bencenosulfonamida, N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbo
nil)-ciclohexil]-4-metoxi-bencenosulfonamida,
N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-2,4,6-trimetil-bencenosulfonamida, N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4-trifluormetoxi-bencenosulfonamida,
5 trans-N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]2-metil-bencenosulfonamida, trans-4-ciano-N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida, trans-4-ciano-N-[4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclo
10 hexil]-bencenosulfonamida, [4-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-3-bromo-5-cloro-tiofen-2-sulfónico, [4-(4-ciclobutil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-amida, del ácido trans-3-bromo-5-cloro-tiofen-2-sulfónico
15 trans-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-2, 4,6-trimetil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-bencenosulfonamida, trans-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N(2-metoxi-etil)-2,4,6-trimetil-bencenosulfonamida,
20 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra versión, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general:
imagen1
en donde R1 es alquilo inferior o cicloalquilo; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno,
alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, 5 halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior;
R3 se selecciona del grupo formado por alquilo inferior, -(CH2)m-arilo, en donde m es 0, 1 ó 2 y en donde el anillo arilo está sin substituir o está substituido con uno, dos o
10 tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcanoilamino inferior y alquilsulfonilo inferior.
15 -(CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0, 1, ó 2 y en donde el anillo heteroarilo está sin substituir o está substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior,
20 benzoilo, halogenoalcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcanoiloamino inferior y alquilsulfonilo inferior, y -NR4R5; R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior;
25 R5 se selecciona del grupo formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, fenilo sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados
de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogeno-alcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior, y fenilalquilo inferior en donde el anillo de fenilo puede estar
5 sin substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior; ó
10 R4 y R5 juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, opcionalmente conteniendo además un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, estando dicho anillo
15 heterocíclico sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, alcoxilo inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o estando condensado con un anillo de
20 fenilo, estando dicho anillo fenilo sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxilo inferior, y halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
25 Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, constituyen individualmente, versiones preferidas de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I pueden formar sales de adición ácida con ácidos, como por ejemplo ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo los hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, acetatos, fumaratos,
5 maleatos, salicilatos, sulfatos, piruvatos, citratos, lactatos, mandelatos, tartratos, y metansulfonatos. Son preferidas las sales hidrocloruros. También los solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula I y sus sales, forman parte de la presente invención.
10 Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétrico y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o
15 mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral). La invención abarca todas estas formas.
20 Se apreciará que los compuestos de fórmula general I de esta invención pueden ser derivatizados en los grupos funcionales, para proporcionar derivados que sean capaces de reconvertirse in vivo, en los compuestos de los cuales se derivan.
25 Otro aspecto de la presente invención es el procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula I como se ha definido más arriba, el cual procedimiento comprende: reacción de un compuesto de fórmula II
imagen1
en donde R1 es como se ha definido anteriormente, con un cloruro de sulfonilo de fórmula III
imagen1
en donde R3 es como se ha definido anteriormente, en
presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula
IA
imagen1
en donde R2 es hidrógeno, y opcionalmente alquilando el
compuesto de fórmula IA para obtener un compuesto de fórmula
IB
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en donde R2 es un grupo como se ha definido anterior
mente, distinto del hidrógeno, y si se desea, convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición
5 ácida farmacéuticamente aceptable.
"alquilando" en este contexto, significa por ejemplo, la reacción del compuesto de fórmula IA con un alcohol adecuado en presencia de un reactivo de copulación, de preferencia un fosforano como por ejemplo, el cianometilen-tri-n-butilfosfo
10 rano. La preparación de los compuestos de fórmula I de la presente invención puede efectuarse en rutas sintéticas sequenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en el esquema siguiente. Las habilidades requeridas para
15 efectuar la reacción y purificación de los productos resultantes, son ya conocidos por los expertos en la técnica. Los substituyentes e índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados dados anteriormente a no ser que se indique lo contrario. Con más detalle,
20 los compuestos de fórmula I pueden ser fabricados mediante los métodos dados más adelante, mediante los métodos dados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones apropiadas de reacción para los pasos de la reacción individual son ya conocidos por una persona experta en la téc
25 nica. Los materiales de partida son o bien comercialmente disponibles, o pueden ser preparados mediante métodos
análogos a los métodos dados más adelante, mediante los
métodos descritos en las referencias citadas en la descripción, o en los ejemplos, o mediante métodos ya conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula I de la presente invención 5 pueden prepararse siguiendo el procedimiento como se describe en el esquema 1.
a) el ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico IV (cis o trans) es comercialmente disponible y puede en consecuencia ser modificado en la funcionalidad de ácido,
10 de acuerdo con los métodos descritos en la literatura, y los procedimientos son ya conocidos por los expertos en la técnica (para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan a estas reacciones véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional
15 Group Preparations ("Compendio de Transformaciones Orgánicas: Una Guía para Preparaciones de Grupos Funcionales"), 2ª edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York,
N.Y. 1999). Sin embargo, es conveniente transformar la funcionalidad ácido en IV, a través de la copulación de la 20 amida con piperazinas substituidas V (o bien disponibles comercialmente, o accesibles mediante métodos descritos en las referencias, o mediante métodos ya conocidos de la técnica; como apropiados), empleando un reactivo de copulación. La reacción puede efectuarse en presencia o ausencia de
25 un disolvente y una base. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga ningún efecto adverso sobre la
reacción o sobre los reactivos implicados en los que puedan
disolverse los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Ejemplos para disolventes adecuados incluyen: la dimetilformamida (DMF), el tetrahidrofurano (THF), el dioxano, y similares. No hay ninguna particular restricción sobre la 5 naturaleza de la base empleada en este paso, y cualquier base habitualmente empleada en este tipo de reacción puede igualmente ser empleada aquí. Ejemplos de dichas bases incluyen el NEt3 o diisopropiletilamina (DIPEA) y similares. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del agente 10 de copulación empleado en este paso, y cualquier reactivo de copulación habitualmente empleado en este tipo de reacción puede igualmente ser empleado aquí. Ejemplos de dichos reactivos de copulación incluyen el N,N-carbonildiimidazol (CDI), 1-[bis (dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazol [4,5-b] 15 piridinio-3-óxido hexafluorfosfato (HATU), 1-hidroxi-1,2,3benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluorborato (TBTU) y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la in20 vención. Es conveniente efectuar la reacción calentando desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, en función de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos.
25 Sin embargo, un período de a partir de 0,5 horas hasta varios días será habitualmente suficiente para obtener los compuestos VI.
Esquema 1
imagen1
5 b) la eliminación de un grupo de protección en VI, puede efectuarse bajo varias condiciones de acuerdo con los métodos descritos en la literatura y los procedimientos son ya conocidos por los expertos en la técnica (para las condiciones de reacción descritas en la literatura que
10 afectan a dichas reacciones ver por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group
Preparations (" Compendio de transformaciones orgánicas: Una guía para la preparación de grupos funcionales"), 2ª edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y. 1999). Sin embargo, es conveniente escindir el grupo de protección 5 Boc en condiciones ácidas en presencia o ausencia de un disolvente para acceder a la amina intermediaria II. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o lo reactivos implicados y 10 que se puedan disolver los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos de disolventes adecuados, incluyen: el dioxano, THF, agua y similares. No hay ninguna particular restricción sobre la naturaleza del ácido empleado en este paso, y cualquier ácido habitualmente empleado en este tipo 15 de reacción puede igualmente ser empleado aquí. Ejemplos de dichos ácidos incluyen el HCl, ácido acético y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. Es conveniente efectuar la 20 reacción con el calor de la temperatura ambiente, a reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular, de la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de desde 0,5 horas a
25 varios días será habitualmente suficiente para suministrar la amina intermedia II.
La copulación de las aminas intermedias II con los cloruros de sulfonilo III, está ampliamente descrito en la literatura y los procedimientos son ya conocidos por los
expertos en la técnica (para las condiciones de la reacción descritas en la literatura que afectan estas reacciones véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations ("Compendio de 5 transformaciones orgánicas: una guía para la preparación de grupos funcionales"), 2ª edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y. 1999). Las respectivas aminas pueden transformarse convenientemente en las respectivas sulfonamidas mediante el acoplamiento con un cloruro de 10 sulfonilo (bien disponibles comercialmente o bien accesible por métodos descritos en las referencias o mediante métodos ya conocidos en la técnica como apropiados). Es conveniente efectuar la reacción en un disolvente como el diclorometano (DCM) y en presencia de una base. No hay ninguna restricción 15 particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Ejemplos para disolventes adecuados incluyen: el diclorometano (DCM), 20 dioxano, THF, y similares. No hay ninguna particular restricción sobre la naturaleza de la base a emplear en este paso, y cualquier base habitualmente empleada en este tipo de reacción puede igualmente ser empleada aquí. Ejemplos de dichas bases incluyen la trietilamina y la diisopropil25 etilamina (DIPEA), y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. Descubrimos que
es conveniente efectuar la reacción calentando desde
temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de lo reactivos. Sin
5 embargo un periodo desde 0,5 horas a varios días será habitualmente suficiente para suministrar los derivados de la sulfonamida IA (R2 = H).
El compuesto resultante de fórmula IA (R2 = H) es un compuesto de la presente invención y puede ser el producto 10 deseado. Alternativamente, puede ser sometido a consecutivas reacciones como la alquilación de la sulfonamidas en condiciones adecuadas. Hay varias condiciones para la reacción conocidas en la literatura para efectuar dichas transformaciones. Sin embargo, es conveniente convertir la 15 sulfonamidas IA (R2 = H) en sulfonamidas IB (R2 = un grupo seleccionado entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior), mediante la reacción de IA (R2 = H) con alcoholes adecuados en presencia 20 de un reactivo de copulación como un fósforano (adaptado de THL 2002, 43, 2187-2190). La reacción puede efectuarse en presencia o ausencia de un disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga ningún efecto 25 adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y de que pueda disolver los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen el
tolueno y similares. No hay ninguna restricción particular
sobre la naturaleza del fosforano empleado en este paso con la condición de que afecte la reacción. La reacción puede tener lugar en un amplio margen de temperaturas y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la 5 invención. Descubrimos que es conveniente efectuar la reacción calentando desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, en función de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la 10 naturaleza de los reactivos. Sin embargo un periodo desde 0,5 horas hasta varios días será normalmente suficiente para suministrar las sulfonamidas IB (R2 = un grupo seleccionado entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y
15 cianoalquilo inferior). Como se ha descrito más arriba, los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden ser empleados como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los recep
20 tores H3. En este contexto, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3", significa enfermedades que pueden ser tratadas y/o prevenidas mediante la modulación de los receptores H3. Estas enfermedades comprenden,
25 pero no están limitadas a, la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la demencia, la disfunción de la memoria debida a la edad, deterioro cognitivo leve, déficit cogniti
vo, déficit de atención, transtorno de hiperactividad, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, mareos, esquizofrenia, depresión, adición, mareo de movimiento,
5 y transtornos del sueño incluyendo la narcolepsia, y otras enfermedades incluyendo el asma, la alergia, las respuestas de las vías respiratorias inducidas por la alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y transtornos gastrointestinales.
10 En un aspecto preferido, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3", se refiere a la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), y otros transtornos de la comida, siendo la obesidad especialmente preferida.
15 La invención se refiere por lo tanto también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha definido más arriba y un soporte farmacéuticamente aceptable y/o un coadyuvante. Además, la invención se refiere a compuestos como se han
20 definido más arriba para emplear como substancias terapéuticamente activas, particularmente como substancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
25 Además, la invención se refiere al empleo de compuestos de fórmula I como se han definido más arriba para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3. Se prefiere el empleo de
30 compuestos de fórmula I como se ha definido más arriba para
la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de la obesidad. Además, la presente invención se refiere al empleo de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento
5 para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que está recibiendo también un tratamiento con un inhibidor de la lipasa y particularmente, cuando el inhibidor de la lipasa es el orlistato.
La solicitud describe además un método para el trata
10 miento o prevención de la obesidad y los transtornos asociados a la obesidad, los cuales comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otros fármacos para el
15 tratamiento de la obesidad o transtornos de la comida, de manera que, juntamente, dan un alivio efectivo. Otros fármacos adecuados incluyen, aunque no están limitados a, agentes anorécticos, inhibidores de la lipasa, inhibidores selectivos de la recaptación selectiva de la serotonina (SSRI) y agentes
20 que estimulan el metabolismo de la grasa corporal. Las combinaciones o asociaciones de los agentes anteriores abarcan la administración por separado, secuencial o simultánea.
El término "inhibidor de la lipasa", se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de las lipa25 sas, por ejemplo las lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo, el orlistato y la lipstatina como están descritas en la patente U.S. nº 4.598.089 son potentes inhibidores de las lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y el orlistato es el resultado de la hidro30 genación de la lipstatina. Otros inhibidores de la lipasa incluyen una clase de compuestos referidos comúnmente como panclínicos. Panclínicos son los análogos del orlistato (Mutoh et al., 1994). El término "inhibidor de la lipasa" se refiere también a los inhibidores de la lipasa unida a un polímero, por ejemplo los descritos en la solicitud de la 5 patente internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc). Estos polímeros se caracterizan porque han sido substituidos con uno o más grupos que inhiben las lipasas. El término "inhibidor de la lipasa" comprende también sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término 10 "inhibidor de la lipasa" se refiere de preferencia a la tetrahidrolipstatina. La administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de la tetrahidrolipstatina es
15 especialmente preferida. La tetrahidrolipstatina (orlistato) es un compuesto conocido, de utilidad para el control o prevención de la obesidad y la hiperlipidemia. Véase la patente U.S. nº 4.598.089 publicada el 1 de julio de 1986, la cual describe también
20 procedimientos para obtener el orlistato y la patente U.S. nº 6.004.996, la cual describe composiciones farmacéuticas apropiadas. Además, composiciones farmacéuticas adecuadas, están descritas por ejemplo en las solicitudes de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. Procedimientos adicionales
25 para la preparación del orlistato están descritos en la publicación de las solicitudes de patente europea nos 0 185 359, 0 189 577, 0 443 449 y 0 524 425.
Agentes anorécticos adecuados para emplear en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero 30 no están limitados a, APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina, axocina, benzfetamina, bupropión, clorfentermina,
clorobenzorex, cloforex, clominorex, clortermine, CP945598, ciclexedrina, CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropión, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, flu5 minorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metamfetamina, metreleptina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex, rimonabanto, sibutramina, SLV319, SNAP7941, SR147778 (Surina10 bant), extracto de plantas esteroidales (por ejemplo del P57) y TM30338 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes anorécticos más preferidos son la sibutra
mina, el rimonabante y la fentermina.
Inhibidores de recaptadores de la serotonina selectivos 15 adecuados, para emplear en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y sales farmacéuticamente aceptables de
las mismas.
Agentes adecuados que estimulan el metabolismo de la 20 grasa corporal incluyen, pero no están limitados a, los agonistas de la hormona del crecimiento (por ejemplo, del
AOD-9604).
El empleo de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de la 25 obesidad en un paciente que está recibiendo también tratamiento con un compuesto seleccionado del grupo formado por un inhibidor de la lipasa, un agente anoréctico, un inhibidor selectivo de recaptación de la serotonina, y un agente que
estimula el metabolismo de la grasa corporal, es también un objetivo de la presente invención. El empleo de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de la
5 obesidad en un paciente que está recibiendo también un tratamiento con un inhibidor de la lipasa, de preferencia con tetrahidrolipstatina, es también un objetivo de la presente invención.
La aplicación describe además un método de tratamiento o
10 prevención del tipo II de la diabetes (diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM)) en un humano, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un
15 inhibidor de la lipasa, particularmente cuando el inhibidor de la lipasa es la tetrahidrolipstatina. El método, que se describe más arriba, es de utilidad para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y un inhibidor de la lipasa, en particular
20 la tetrahidrolipstatina. La solicitud describe además un método del tratamiento o prevención de la diabetes del tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM)) en un humano el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva
25 de un compuesto de acuerdo con la formula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antidiabético.
El término "agente antidiabético" se refiere a compuestos seleccionados del grupo formado por 1) agonistas de PPARγ como por ejemplo el pioglitazone (actos) o el rosiglitazone (avandia), y similares; 2) biguanidas como por ejemplo la
5 metformina (glucofago), y similares; 3) sulfonilureas como por ejemplo la glibenclamida, la glimepirida (amaril), glipizida (glucotrol), gliburida (DiaBeta), y similares; 4) nonsulfonilureas como por ejemplo la nateglinida (starlix), la repaglimida (prandina) y similares; 5) agonistas PPARα/γ como
10 por ejemplo el GW-2331, y similares, 6) inhibidores DPP-IV como por ejemplo el LAF-237 (vildagliptin), MK-0431, BMS477118 (saxagliptin) ó GSK23A y similares; 7) los activadores de la glucoquinasa, como por ejemplo, los compuestos descritos en, por ejemplo, la patente WO 00/58293 A1, y
15 similares; 8) los inhibidores de la αglucosidasa como por ejemplo la acarbosa (precosa) o el miglitol (glyset), y similares.
El método como se ha descrito más arriba es de utilidad para la administración simultánea, separada o secuencial de 20 un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad
terapéuticamente efectiva de un agente antidiabético.
El empleo de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de la diabetes tipo II en un paciente que está recibiendo también
25 tratamiento con un agente antidiabético es también un objetivo de la presente invención. La solicitud describe además un método de tratamiento o prevención de las dislipidemias en un humano, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente para disminuir los lípidos.
El término "agente para disminuir los lípidos" se re
5 fiere a compuestos seleccionados del grupo formado por 1) secuestrantes de los ácidos biliares como por ejemplo la colestiramina (questran), el colestipol (colestid), y similares; 2) los inhibidores HMG-CoA de la reductasa, como por ejemplo, la atorvastatina (lipitor), la cerivastina (baycol), la
10 fluvastatina (lescol), la pravastatina (Pravacol), la simvastatina (zocor) y similares; 3) los inhibidores de la absorción del colesterol como por ejemplo el ezetimibe, y similares; 4) inhibidores del CETP como por ejemplo el torcetrapib, el JTT 705, y similares; 5) agonistas del PPARα
15 como por ejemplo el beclofibrate, el gemfibrozil (lopid), el fenofibrate (lipidil), el bezafibrate (bezalip) y similares; 6) inhibidores de la síntesis de la lipoproteína como por ejemplo la niacina, y similares; y 7) agonistas del receptor de la niacina, como por ejemplo, el ácido nicotínico y
20 similares. El método como se ha descrito anteriormente, es de utilidad para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente para disminuir
25 los lípidos. El empleo de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de la dis
lipidemia en un paciente que está recibiendo también
tratamiento con un agente para disminuir los lípidos, es también un objetivo de la presente invención. La solicitud describe además un método para el tratamiento o prevención de la hipertensión en un humano, el cual
5 comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la formula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antihipertensivo.
El término "agente antihipertensivo" o "agente para
10 disminuir la presión sanguínea", se refiere a compuestos seleccionados del grupo formado por 1) inhibidores de la enzima para conversión de la angiotensina (ACE), incluyendo los benazepril (lotensin), captopril (capoten), enalapril (vasotec), fosinopril (monopril), lisinopril (prinivil,
15 zestril), moexipril (univasc), perindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril (altace), trandolapril (mavik), y similares; 2) antagonistas del receptor de la angiotensina II, incluyendo los candesartan (atacand), eprosartan (teveten), irbesartan (avapro), losartan (cozaar),
20 telmisartan (micadisc), valsartan (diovan), y similares; 3) bloqueadores adrenérgicos (periféricos o centrales) como por ejemplo los bloqueadores adrenérgicos beta, incluyendo los acebutolol (sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (kerlone), bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol
25 (lopressor; toprol-XL), nadolol (corgard), penbutolol (levatol), pindolol (visken), propranolol (inderal), timolol (blockadren) y similares; bloqueadores alfa/beta adrenérgicos
incluyendo los carvedilol (coreg), labetalol (normodyne), y
similares; bloqueadores alfa-1 adrenérgicos incluyendo los prazosin (minipress), doxazosin (cardura), terazosin (hytrin), phenoxybenzamine (dibenzyline), y similares; bloqueadores adrenérgicos periféricos-neuronales incluyendo los 5 guanadrel (hylorel), guanethidine (ismelin), reserpina (serpasil), y similares; bloqueadores alfa-2 adrenérgicos incluyendo los a-metildopa (aldomet), clonidine (catapres), guanabenz (wytensin), guanfacine (tenex), y similares; 4) dilata-dores de los vasos sanguíneos (vasodilatadores) incluyendo 10 los hidralazine (apresoline), minoxidil (lonitren), clonidine (catapres), y similares; 5) bloqueadores del canal del calcio incluyendo los amlodipine (norvasc), felodipine (plendil), isradipine (dynacirc), nicardipine (cardine sr), nifedipino (procardia, adalat), nisoldipina (sular), diltiazem (cardi15 zem), verapamil (isoptil), y similares; 6) diuréticos como por ejemplo las tiazidas y agentes similares a las tiazidas, incluyendo los hidroclorotiazida (hydrodiuril, microzide), chlorothiazide (diuril), chlorthalidone (hygroton), indapamide (lozol), metolazone (mykrox), y similares; diuréticos de 20 asa, como por ejemplo el bumetanide (bumex) y los furosemide (lasix), ácido etacrínico (edecrin), torsemide (demadex), y similares; diurétícos ahorradores de potasio incluyendo los amiloride (midamor), triamterene (dyrenium), spironolactone (aldactone), y el tiamenidine (symcor) y similares; 7) inhi25 bidores de la tirosina hidroxilasa, incluyendo el metyrosine (demser), y similares; 8) inhibidores neutros de la endopeptidasa, incluyendo los BMS-186716 (omapatrilato), UK-79300
(candoxatril), ecadotril (sinorphan), BP-1137 (fasidotril),
UK-79300 (sampatrilato) y similares; y 9) antagonistas de la endotelina incluyendo el tezosentan (RO0610612), A308165, y similares.
El método como se ha descrito más arriba es de utilidad
5 para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antihipertensivo.
El empleo de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de la
10 hipertensión en un paciente que está también recibiendo tratamiento con un agente antihipertensivo, es también un objetivo de la presente invención. Como se ha descrito más arriba, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen
15 valiosas propiedades farmacológicas. Específicamente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son buenos antagonistas del receptor de la histamina 3 (H3R), y/o agonistas inversos. El siguiente ensayo se efectuó con el fin de determinar
20 la actividad de los compuestos de fórmula (I). Ensayo de unión con la 3H-(R)-metilhistamina Se efectuaron experimentos de unión de saturación
empleando membranas de HR3-CHO preparadas como se describe en Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003), J. Pharmacol. 25 Exp. Therapeutics 307, 213-218. Una cantidad apropiada de membrana (60 a 80 µg de
proteína/pocillo, se incubó con concentraciones crecientes de dihidrocloruro de 3H(R)αmetilhistamina (0,10 a 10 nM). Se
determinó la unión no específica empleando un exceso de 200 veces de dihidrobromuro de (R)α-metilhistamina frío (500 nM de concentración final). La incubación se efectuó a temperatura ambiente (en placas con pocillos profundos, 5 agitando durante tres horas). El volumen final en cada pocillo fue de 250 µl. La incubación fue seguida por una rápida filtración a través de filtros GF/B (previamente sumergidos con 100 µl de PEI al 0,5%, en Tris 50 mM agitando a 200 rpm durante dos horas). La filtración se efectuó 10 empleando un cosechador de celulas y las placas del filtro fueron lavadas a continuación cinco veces con tampón de lavado enfriado con hielo, conteniendo NaCl 0,5 M. Después de la recogida de las celulas, se secaron las placas a 55 °C durante 60 minutos, a continuación se añadió un fluido de
15 centelleo (Microscint 40, 40 microlitros en cada pocillo), y se determinó la cantidad de radioactividad en el filtro con un contador Packard Top después de agitar las placas durante dos horas a 200 rpm a temperatura ambiente.
Tampón de unión; 50 mM de Tris-HCl de pH 7,4 y 5 mM de 20 MgCl2 x 6H20 de pH 7,4. Tampón de lavado: 50 mM de Tris-HCl de pH 7,4 y 5 mM de MgCl2x6H20 y 0,5 M de NaCl de pH 7,4.
Medición indirecta de la afinidad de los agonistas inversos H3R: doce concentraciones crecientes (oscilando de 10 µM a 0,3 nM) de los compuestos seleccionados, fueron
25 ensayados cada vez en experimentos de unión en competición, empleando la membrana de la línea celular humana HR3-CHO. Se incubó una cantidad apropiada de proteína, por ejemplo, aproximadamente 500 cpm de unión de RAMH a Kd, durante 1 hora a temperatura ambiente en 250 µl de volumen final en placas de 96 pocillos en presencia de 3H(R)α-metilhistamina (concentración final 1 nM = Kd). La unión no específica se determinó empleando un exceso de 200 veces de dihidrobromuro de (R)α
5 metilhistamina frío.
Todos los compuestos fueron ensayados a una concentración única por duplicado. Los compuestos que mostraron una inhibición de [3H]-RAMH de más del 50%, se ensayaron de nuevo para determinar el IC50 en un experimento de dilución en
10 serie. Los Ki se calcularon a partir del IC50 en base a la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108). Los compuestos de la presente invención dieron valores de Ki dentro del margen de aproximadamente 1 nM a aproximada
15 mente 1000 nM, de preferencia desde aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 100 nM, y con mayor preferencia desde aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 30 nM. La tabla siguiente muestra valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención.
20
Ki(nM)
Ejemplo 1
54.8
Ejemplo 15
23.4
Ejemplo 64
8.9
La demostración de las actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención puede efec
tuarse mediante ensayos en vitro, ex vivo, e in vivo, que son ya bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico durante el tratamiento de transtornos relacionados con la obesidad, como por ejemplo
5 la diabetes, el síndrome X ó la enfermedad ateroesclerótica y los transtornos relacionados como por ejemplo la hipertriglicerimedia y la hipercolesteremia, pueden emplearse los siguientes ensayos.
10 Método para la medición de los niveles de glucosa en sangre Se extrajeron muestras de sangre de ratones db/db (adquiridos en Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME), (bien de la vena del ojo o bien de la vena caudal), y se agruparon
15 de acuerdo con el equivalente a la media de los niveles de glucosa en sangre. Se dosificaron oralmente (mediante sonda esofágica en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto del ensayo una vez diariamente durante 7 a 14 días. En este momento, se extrajo de nuevo sangre de los animales
20 por el ojo o por la vena caudal y se determinaron los niveles de glucosa en sangre.
Método para la medición de los niveles de triglicéridos Se extrajeron muestras de sangre de ratones hApoAl
25 (adquiridos en Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) (ó bien por la vena del ojo, o bien por la vena caudal) y se agruparon de acuerdo con el equivalente a la media de los niveles de triglicéridos en suero. Se dosificaron oralmente
(mediante sonda esofágica, en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto del ensayo una vez al día durante 7 a 14 días. Se extrajeron de nuevo muestras de sangre de los animales, por la vena del ojo o por la vena caudal, y se
5 determinaron los niveles de triglicéridos en suero.
Método para la medición de los niveles de colesterol HDL Para determinar los niveles de colesterol HDL en plasma,
10 se extrajeron muestras de sangre de ratones hApoAl, y se agruparon por el equivalente a los niveles medios de colesterol HDL en plasma. Los ratones se dosificaron oralmente una vez al día con el vehículo o el compuesto del ensayo durante 7 a 14 días, y al día siguiente se extrajeron
15 de nuevo muestras de sangre. Se analizó el colesterol HDL en plasma. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéutica-mente aceptables, y ésteres, pueden ser empleados como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farma
20 céuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Pueden ser administrados por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo en
25 forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión o
tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. La producción de preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que es familiar a cualquier persona
5 experta en la técnica, aplicando los compuestos descritos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en una administración galénica juntamente con materiales de carga sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, coadyuvantes farmacéu
10 ticos habituales. Los materiales de carga adecuados, no son solamente materiales de carga inorgánicos, sino también materiales de carga orgánicos. Así por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz
o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales,
15 pueden emplearse como materiales de carga para comprimidos, comprimidos lacados, grajeas y cápsulas de gelatina dura. Materiales de carga apropiados para cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi sólidos y líquidos (en función de la naturaleza
20 del ingrediente activo no es necesaria sin embargo, ninguna carga en el caso de cápsulas de gelatina blandas). Materiales de carga adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Materiales de carga adecuados para
25 soluciones para inyección son, por ejemplo, el agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Materiales de carga adecuados para supositorios son por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y
polioles semilíquidos o líquidos. Materiales de carga adecuados para preparaciones tópicas son los glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos
5 líquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de la celulosa.
Estabilizadores habituales, conservantes, humectantes y agentes emulsionantes, agentes para aumentar la consistencia, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica,
10 tampones, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes entran en consideración como coadyuvantes farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de fórmula (I) pueden variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad 15 que hay que controlar, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y se ajusta, por supuesto, a los requerimientos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, especialmente
20 aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, entra en consideración. En función de la dosificación es conveniente administrar la dosificación diaria en varias unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen conveniente25 mente aproximadamente 0,1-500 mg, de preferencia 0,5-100 mg, de un compuesto de fórmula (I).
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la presente invención, con más detalle. Sin embargo no pretenden limitar su ámbito de aplicación.
5 Ejemplos Ejemplo 1 N-{trans-4-[(4-isopropil-piperazin-1-il)carbonil]ciclohexil} propan-1-sulfonamida a) Paso 1: éster terc.butílico del ácido [trans-4-(4-isopro
10 pil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-carbámico Una mezcla de 3 g (12 mmoles) del ácido 4-tercbutoxicarbonilamino-trans-ciclohexan carboxílico (comercialmente disponible), 1,74 g (14 mmoles) de 1-(2-propil)piperazina (comercialmente disponible), 4,75 g (15 mmoles) de
15 TBTU y 3,64 g (36 mmoles) de NEt3 en 10 ml de DMF, se agitaron durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación, el residuo se lavó con solución 1N de NaHCO3, se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se evaporaron a sequedad para dar 4,56 g
20 (94%) del compuesto del título. MS (m/e): 354,3 (MH+). b) paso 2: dihidrocloruro de trans-(4-amino-ciclohexil)(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona (intermedio 1)
imagen1
Una mezcla de 4,56 g (12 mmoles) del éster terc.butílico del ácido [trans-4-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-carbámico y 29 ml de HCl 4N en dioxano, se agitó durante 6 horas a 50 °C, se evaporó a sequedad y se empleó
5 sin posterior purificación en el paso subsiguiente. MS (m/e): 254,1 (MH+). c) paso 3: N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil] ciclohexil}propan-1-sulfonamida
Una mezcla de 32,6 mg (0,1 mmoles) de dihidrocloruro de
10 trans-(4-amino-ciclohexil)-(4-isopropilpiperazin-1-il)-metanona, 28 mg (0,2 mmoles) de cloruro de propan-1-sulfonilo y 101 mg (1 mmol) de NEt3 en 2 ml de DCM, se agitaron durante 16 horas a 40 °C. Después de la evaporación se añadió metanol y DMF, y la mezcla se sometió a una purificación mediante
15 HPLC preparativa en fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua (0,1% de NEt3). Las fracciones del producto combinadas, se evaporaron a sequedad para dar 13,9 mg (33%) del compuesto del título. MS (m/e): 360,4 (MH+).
20 Intermedio 2 Hidrocloruro de cis-(4-amino-ciclohexil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
imagen1
a) paso 1: éster terc. butílico del ácido [cis-4-(4
isopropil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-carbámico De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del éster terc. butílico del ácido [trans-4-(4
5 isopropil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-carbámico, se sintetizó el compuesto del título a partir del ácido 4-tercbutoxicarbonilamino-cis-ciclohexancarboxílico (comercialmente disponible) y 1-(2-propil)-piperazina (comercialmente disponible). MS (m/e): 354,3 (MH)+.
10 b) paso 2: dihidrocloruro de cis-(4-amino-ciclohexil)(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del dihidrocloruro de trans-(4-amino-ciclohexil)-(4isopropil-piperazin-1-il)-metanona, el compuesto del título
15 fue sintetizado a partir del éster terc. butílico del ácido cis-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-carbámico. MS (m/e): 254,4 (MH+). Intermedio 3 Dihidrocloruro de trans-(4-amino-ciclohexil)-(4-ciclopentil
20 piperazin-1-il)-metanona
imagen1
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del dihidrocloruro de trans-(4-amino-ciclohexil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona (intermedio 1), se preparó el compuesto del título a partir del ácido 4-terc-butoxi
carbonilamino-trans-ciclohexano carboxílico (comercialmente disponible), y ciclopentil-piperazina (comercialmente disponible) seguido por la escisión ácida del grupo protector terc.butilcarboniloxilo. MS (m/e): 280,1 (MH+). Intermedio 4 Dihidrocloruro de trans-(4-amino-ciclohexil)-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-metanona
imagen1
10 En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del dihidrocloruro de trans-(4-amino-ciclohexil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona (intermedio 1), se preparó el compuesto del título a partir del ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-trans-ciclohexano carboxílico (comercialmente
15 disponible), y de la 1-ciclobutil-piperazina (comercialmente disponible) seguido por la escisión ácida del grupo protector terc-butilcarboniloxilo. MS (m/e): 266,1 (MH+). Intermedio 5
Dihidrocloruro de trans-(4-amino-ciclohexil)-(4-terc.bu20 til-piperazin-1-il)-metanona
imagen1
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis
del dihidrocloruro de trans-(4-amino-ciclohexil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona (intermedio 1), se preparó el compuesto del título a partir del ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-trans-ciclohexano carboxílico (comercialmente dispo
5 nible), y 1-terc-butil-piperazina (comercialmente disponible) seguido por una escisión ácida del grupo protector terc.butilcarboniloxilo. MS (m/e): 268,1 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 1, han sido sintetizados otros derivados de la piperazinil10 carbonil-ciclohexilo sulfonamida, a partir de sus respectivos materiales de partida mencionados en la tabla 1. La tabla 1 comprende los ejemplos desde el ejemplo 2 hasta el ejemplo
49.
15
20
25
30
35
40
Tabla 1
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
2
359,5 N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}propan2sulfonamida Trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de propan2sulfonilo (comercialmente disponible) 360,4
3
360,5 N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil] ciclohexil}N,Ndimetilsulfamida Trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y N,Ndimetilaminosulfamoilcloruro (comercialmente disponible) 361,4
. 4
407,6 N{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}2metilbencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazinlil)metanona (intermedio 1) y 2metilbencenoesulfonilcloruro (comercialmente adquirible) 408,4
5
411,5 2fluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y 2fluorbencenosulfonilcloruro (comercialmente disponible) 412,4
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
6
411,5 4fluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil]ciclohexil} bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 4fluorbencenosulfonilo (comercialmente disponible ) 412,4
7
418,6 4cianoN{trans4[(4isopropilpiperazin1isopropilpiperazin1il) carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil) (4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 4cianobencenosulfonilo (comercialmente disponible) 419,3
8
423,6 N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}4metoxiciclohexil}4metoxibencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 4metoxibencenosulfonilo (comercialmente adquirible ) 424,3
9
423,6 N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}3metoxibencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 3metoxibencenosulfonilo (comercialmente adquirible ) 424,3
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
10
425,6 4fluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}2metilbencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 4fluor2metilbencenosulfonilo (comercialmente adquirible ) 426,3
11
425,6 l(3fluorfenil)N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}metansulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de (3fluorfenil)metansulfonilo (comercialmente adquirible ) 426,3
12
429,5 2,4difluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 2,4difluorbencenosulfonilo (comercialmente adquirible) 430,4
13
435,6 N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}2,4,6trimetilbencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 2,4,6trimetilbencenosulfonilo (comercialmente adquirible) 436,4
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
14
446 3cloro4fluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 3cloro4fluorbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 446,3
15
453,6 N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}2,4dimetoxibencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 2,4dimetoxibencenosulfonilo (comercialmente disponible) 454,3
16
453,6 N{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil] ciclohexil}2,5dimetoxibencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 2,5dimetoxibencenosulfonilo (comercialmente disponible) 454,3
17
453,6 N{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil] ciclohexil}3,4dimetoxibencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 3,4dimetoxibencenosulfonilo (comercialmente disponible) 454,3
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
18
461,5 N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}4(trifluormetil) bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 4trifluormetilbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 462,4
19
462,4 2,4dicloroN{trans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 2,4diclorobencenosulfonilo (comercialmente disponible) 462,3
20
462,4 3,4dicloroN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 3,4diclorobencenosulfonilo (comercialmente disponible) 462,3
21
359,5 N{cis4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}propan2sulfonamida cis(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 2) y cloruro de propan2sulfonilo (comercialmente disponible) 360,4
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
22
435,6 N{cis4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}2,4,6trimetilbencenosulfonamida cis(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 2) y cloruro de 2,4,6trimetilbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 436,4
23
446 3cloro4fluorN{cis4[(4isopropilpiperazin1 il)carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida cis(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 2) y cloruro de 3cloro4fluorbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 446,2
24
462,4 2,4dicloroN{cis4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida cis(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 2) y cloruro de 2,4diclorobencenosulfonilo (comercialmente disponible) 462,3
25
462,4 3,4dicloroN{cis4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida cis(4aminociclohexi])(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 2) y cloruro de 3,4diclorobencenosulfonilo (comercialmente disponible) 462,3
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
26
447,5 3,4,5trifluorN{cis4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida cis(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 2) y cloruro de 3,4,5trifluorbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 448,2
27
425,6 5fluorN{cis4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil]ciclohexil}2metilbencenosulfonamida cis(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 2) y cloruro de 5fluor2metilbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 426,3
28
446 4cloro2fluorN{cis4[(4isopropilpiperazinlil) carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida cis(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 2) y cloruro de 4cloro2fluorbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 446,3
29
428 2cloroN{cis4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil]ciclohexil }bencenosulfonamida cis(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 2) y cloruro de 2clorobencenosulfonilo (comercialmente disponible) 428,3
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
30
429,5 isopropilpiperazin1il)3,4difluorN{cis4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida cis(4aminociclohexil)(4metanona (intermedio 2) y cloruro de 3,4difluorbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 430,4
31
475,6 N{cis4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}l[3(trifluormetil)fenil]metansulfonamida cis(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 2) y cloruro de (3trifluormetilfenil)metansulfonilo (comercialmente disponible) 476,3
32
475,6 N{cis4[(4isopropilpiperazinlil),carbonil] ciclohexil}l[4(trifluormetil)fenil]metansulfonamida cis(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 2) y cloruro de (4trifluormetilfenil)metansulfonilo (comercialmente disponible) 476,3
33
476,5 l(3,4diclorofenil)N{cis4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}metansulfonamida cis(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 2) y cloruro de (3,4diclorofenil)metansulfonilo (comercialmente disponible) 476,2
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
34
418,6 2cianoN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)~(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 2cianobencenosulfonilo (comercialmente disponible) 419,3
35
477,5 N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}4(trifluormetoxi)bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 4trifluormetoxibencenosulfonilo (comercialmente disponible) 478,2
36
447,5 3,4,5trifluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 3,4,5trifluorbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 448,2
37
425,6 5fluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}2metilbencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 5fluor2metilbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 426,3
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
38
446 4cloro2fluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 4cloro2fluorbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 446,3
39
428 4cloroN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 4clorobencenosulfonilo (comercialmente disponible) 428,3
40
428 2cloroN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazinlil)metanona (intermedio 1) y cloruro de 2clorobencenosulfonilo (comercialmente disponible) 428,3
41
435,6 4acetilN{trans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 4acetilbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 436,4
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
42
429,5 3,4difluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 3,4difluorbenceno sulfonilo (comercialmente disponible) 430,4
43
475,6 N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}l[3(trifluormetil)fenil]metanesulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de (3trifluormetilfenil)metanesulfonilo (comercialmente disponible) 476,3
44
475,6 N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}1[4(trifluormetil)fenil]metansulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazinlil)metanona (intermedio 1) y cloruro de (4trifluormetilfenil)metansulfonilo (comercialmente disponible) 476,3
45
476,5 l(3,4diclorofenil)N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}metansulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de (3,4diclorofenil)metansulfonilo (comercialmente disponible) 476,2
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
46
436,5 3ciano4fluorN[trans4(4isopropilpiperazinlcarbonil)ciclohexil]bencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 3ciano4fluorbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 437,1
47
450,6 N{trans4[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexilsulfamoil]fenil}acetamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 4acetilaminobencenosulfonilo (comercialmente disponible) 451,1
48
471,6 N[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4metansulfonilbencenosulfonamida trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 4metanesulfonilbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 472,2
49
429 [trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido 6cloropiridin3sulfonico trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona (intermedio 1) y cloruro de 6cloropiridin3sulfonilo (comercialmente disponible) 429,1
N-[trans-4-[4-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]2,N-dimetilbencenosulfonamida Una mezcla de 41 mg (0,1 mmoles) de N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-1-il-carbonil]-ciclohexil}-2-metilbenceno
5 sulfonamida (ejemplo 4), 72 mg (0,3 mmoles) de cianometileno tri-n-butilfosforano y 32 mg (1 mmoles) de metanol en 2 ml de tolueno se calentó durante 16 horas a 110 °C. Después de la evaporación se añadió metanol y DMF, y la mezcla se sometió a una purificación con HPLC preparativa de fase inversa
10 eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua (0,1% de NEt3). Las fracciones del producto combinadas se evapo-raron a sequedad para dar 12,4 mg (29%) del compuesto del título. MS (m/e): 422,2 (MH+). De acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo
15 50 se han sintetizado otros derivados de la piperazinilcarbonil-ciclohexil sulfonamida, a partir de sus respectivos materiales de partida mencionados en la tabla 2. La tabla 2 comprende los ejemplos 51 a 84.
20 Tabla 2
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
51
443,6 2,4difluorN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]Nmetilbencenosulfonamida 2,4difluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1isopropilpiperazin1il) carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida (Ejemplo 12) y metanol (comercialmente disponible) 444,3
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
52
449,7 N[trans4(4isopropilpiperazin1 carbonil)ciclohexil]2,4,6,Ntetrametilbencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}2,4,6trimetilbencenosulfonamida (ejemplo 13) y metanol (comercialmente disponible) 450,3
53
460 3cloro4fluorN[trans4(4isopropilpiperazinlcarbonil)ciclohexil]Nmetilbencenosulfonamida 3cloro4fluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil }bencenosulfonamida (ejemplo 14) y metanol (comercialmente disponible) 460,2
54
475,6 N[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]Nmetil4trifluorometilbencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}4(trifluormetil)bencenosulfonamida (ejemplo 18) y metanol (comercialmente disponible) 476,2
55
476,5 3,4dicloroN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]Nmetilbencenosulfonamida 3,4dicloroN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 20) y metanol (comercialmente disponible) 476,2
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
56
432,6 2cianoN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]Nmetilbencenosulfonamida 2cianoN{trans~4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 34) y metanol (comercialmente disponible) 433,3
57
491,6 N[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]Nmetil4trifluorometoxibencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}4(trifluorometoxi)bencenosulfonamida (ejemplo 35) y metanol (comercialmente disponible) 492,4
58
432,6 4cianoN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]Nmetilbencenosulfonamida 4cianoN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 7) y metanol (comercialmente disponible) 433,3
59
450,6 3ciano4fluorN[trans4(4isopropilpiperazinlcarbonil)ciclohexil]Nmetilbencenosulfonamida 3ciano4fluorN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]bencenosulfonamida (ejemplo 46) y metanol (comercialmente disponible) 451,3
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
60
449,7 NisopropilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]2metilbencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}2metilbencenosulfonamida (Ejemplo 4) y 2propanol (comercialmente disponible) 450,3
61
465,7 NisopropilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4metoxibencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil]ciclohexil}4metoxibencenosulfonamida (Ejemplo 8) y 2propanol (comercialmente disponible) 466,3
62
471,6 2,4difluorNisopropilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]bencenosulfonamida 2,4difluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida (Ejemplo 12) y 2propanol (comercialmente disponible) 472,3
63
477,7 NisopropilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]2,4,6trimetilbencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}2,4,6trimetilbencenosulfonamida (ejemplo 13) y 2propanol (comercialmente disponible) 478,3
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
64
488,1 3cloro4fluorNisopropilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil) ciclohexil] bencenosulfonamida 3cloro4fluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 14) y 2propanol (comercialmente disponible) 488,4
65
503,6 NisopropilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4trifluormetilbencenosulfonamida Ntrans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}4(trifluormetil)bencenosulfonamida (ejemplo 18) y 2propanol (comercialmente disponible) 504,3
66
460,6 2cianoNisopropilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]bencenosulfonamida 2cianoN{trans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 34) y 2propanol (comercialmente disponible) 461,4
67
519,6 NisopropilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4trifluormetoxibencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}4(trifluormetoxi)bencenosulfonamida (ejemplo 35) y 2propanol (comercialmente disponible) 520,3
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
68
478,6 3ciano4fluorNisopropilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]bencenosulfonamida 3ciano4fluorN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]bencenosulfonamida (ejemplo 46) y 2propanol (comercialmente disponible) 479,2
69
492,7 N(4{isopropil[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]sulfamoil}fenil)acetamida N{trans4[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexilsulfamoil]fenil}acetamida (ejemplo 47) y 2propanol (comercialmente disponible) 493,4
70
471,1 isopropil[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido 6cloropiridin3sulfónico [trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido 6cloropiridin3sulfónico (ejemplo 49) y 2propanol (comercialmente disponible) 471,3
71
461,7 NciclopropilmetilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]2metilbencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}2metilbencenosulfonamida (Ejemplo 4) y ciclopropilmetanol (comercialmente disponible) 462,4
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
72
477,7 NciclopropilmetilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4metoxibencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil] ciclohexil}4metoxibencenosulfonamida (ejemplo 8) y ciclopropilmetanol (comercialmente disponible) 478,3
73
483,6 Nciclopropilmetil2,4difluorN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil] bencenosulfonamida 2,4difluorN{trans4[ (4isopropilpiperazin1il) carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida (Ejemplo 12) y ciclopropilmetanol (comercialmente disponible) 484,3
74
489,7 NciclopropilmetilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]2,4,6trimetilbencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}2,4,6trimetilbencenosulfonamida (ejemplo 13) y ciclopropilmetanol (comercialmente disponible) 490,3
75
500,1 3cloroNciclopropilmetil4fluorN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]bencenosulfonamida 3cloro4fluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 14) y ciclopropilmetanol (comercialmente disponible) 500,2
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
76
515,6 NciclopropilmetilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4trifluormetilbencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}4(trifluormetil)bencenosulfonamida (ejemplo 18) y ciclopropilmetanol (comercialmente disponible) 516,3
77
516,5 3,4dicloroNciclopropilmetilN[ trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]bencenosulfonamida 3,4dicloroN{trans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 20) y ciclopropilmetanol (comercialmente disponible) 516,3
78
472,7 2cianoNciclopropilmetilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]bencenosulfonamida 2cianoN{trans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil]ciclohexil bencenosulfonamida (ejemplo 34) y ciclopropilmetanol (comercialmente disponible) 473,2
79
531,6 NciclopropilmetilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4trifluormetoxibencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}4(trifluormetoxi)bencenosulfonamida (ejemplo 35) y ciclopropilmetanol (comercialmente disponible) 532,3
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
80
489,7 4acetilNciclopropilmetilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]bencenosulfonamida 4acetilN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 41) y ciclopropilmetanol (comercialmente disponible) 490,3
81
472,7 4cianoNciclopropilmetilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]bencenosulfonamida 4cianoN{trans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 7) y ciclopropilmetanol (comercialmente disponible) 473,2
82
490,6 3cianoNciclopropilmetil4fluorN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]bencenosulfonamida 3ciano4fluorN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil] bencenosulfonamida (ejemplo 46) y ciclopropilmetanol (comercialmente disponible) 491,3
83
525,7 NciclopropilmetilN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4metansulfonilbencenosulfonamida N[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4metansulfonilbencenosulfonamida (ejemplo 48) y ciclopropilmetanol (comercialmente disponible) 526,3
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
84
483.1 ciclopropilmetil[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido 6cloropiridin3sulfónico [trans4(4isopropylpiperazin1carbonyl)cyclohexyl]amida del ácido 6cloropiridin3sulfónico (ejemplo 49) y ciclopropil metanol (comercialmente disponible) 483,3
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de la N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]ciclohexil}propan-1-sulfonamida (ejemplo 1), han sido
5 sintetizados además los derivados de la piperazinil-carbonilciclohexil sulfonamida, a partir de sus respectivos materiales de partida mencionados en la tabla 3. La tabla 3 comprende los ejemplos 85 a 137.
10
15
Tabla 3
Nº
MW Nombre Materiales de partida MW encontrado (MH+)
85
433,6 transN[4(4ciclopentilpiperazin1carbonil)ciclohexil]2metilbencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclopentilpiperazin1il)metanona, (intermedio 3) y cloruro de 2metilbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 434,3
86
455,6 transN[4(4ciclopentilpiperazin1carbonil)ciclohexil]2,4difluorbencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclopentilpiperazin1il)metanona, (intermedio 3) y cloruro de 2,4difluorbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 456,3
87
472 trans3cloroN[4(4ciclopentilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4fluorbencenosulfonamida Dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclopentilpiperazin1il)metanona, (intermedio 3) y cloruro de 3cloro4fluorbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 472,2
88
487,6 transN[4(4ciclopentilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4trifluormetilbencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclopentilpiperazin1il)metanona, (intermedio 3) y cloruro de 4trifluormetilbencenosulfonilo (comercialmente adquirible) 488,4
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1
89
503,6 transN[4(4ciclopentilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4trifluormetoxibencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclopentilpiperazin1il)metanona, (intermedio 3) y cloruro de 4trifluormetoxibencenosulfonilo (comercialmente disponible) 504,2
90
461,6 trans4acetilN[4(4ciclopentilpiperazin1carbonil)ciclohexil]bencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclopentilpiperazin1il)metanona, (intermedio 3) y cloruro de 4acetilbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 462,4
91
444,6 trans4cianoN[4(4ciclopentilpiperazin1carbonil)ciclohexil] bencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclopentilpiperazin1il)metanona, (intermedio 3) y cloruro de 4cianobencenosulfonilo (comercialmente disponible) 445,3
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
92
462,6 trans3cianoN[4(4ciclopentilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4fluorbencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclopentilpiperazin1il)metanona, (intermedio 3) y cloruro de 3ciano4fluorbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 463,2
93
497,7 transN[4(4ciclopentilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4metansulfonilbencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclopentilpiperazin1il)metanona, (intermedio 3) y cloruro de 4metansulfonilbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 498,3
94
455 [4(4ciclopentilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans6cloropiridin3sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclopentilpiperazin1il)metanona, (intermedio 3) y cloruro de 6cloropiridin3sulfonilo (comercialmente disponible) 455,2
95
419,6 transN[4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]2metilbencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y Cloruro de 2metilbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 420,3
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
96
441,5 transN[4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]2,4difluorbencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 2,4difluorbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 442,3
97
458 trans3cloroN[4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4fluorbencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 3cloro4fluorbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 458,3
98
473,6 transN[4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4trifluormetilbencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 4triflurometilbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 474,1
99
430,6 trans2cianoN[4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil] – bencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 2cianobencenosulfonilo (comercialmente disponible) 431,3
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
100
489,6 transN[4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4trifluormetoxibencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 4trifluormetoxibencenosulfonilo (comercialmente disponible) 490,2
101
447,6 trans4acetilN[4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]bencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de4acetilbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 448,2
102
430,6 trans4cianoN[4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]bencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 4cianobencenosulfonilo (comercialmente disponible) 431,4
103
448,6 trans3cianoN[4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4fluorbencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 3ciano4fluorbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 449,1
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
104
462,6 transN{4[4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexilsulfamoil]fenil}acetamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 4acetilaminobencenosulfonilo (comercialmente disponible) 463,4
105
483,6 transN[4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4metansulfonilbencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 4metansulfonilbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 484,4
106
441 [4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans6cloropiridin3sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il) metanona, (intermedio 4) y cloruro de 6cloropiridin3sulfonilo (comercialmente disponible) 441,1
107
421,6 transN[4(4tercbutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]2metilbencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4tercbutilpiperazinlil)metanona, (intermedio 5) y cloruro de 2metilbencenosulfonilo (comercialmente disponible) 422,4
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
108
460,01 transN[4(4tercbutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]3cloro4fluorbencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4tercbutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 5) y cloruro de 3cloro4fluorbencenosulfonil (comercialmente disponible) 460,3
109
491,57 transN[4(4tercbutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4trifluormetoxibencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4tercbutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 5) y cloruro de 4trifluormetoxibencenosulfonilo (comercialmente disponible) 492,4
110
432,59 transN[4(4tercbutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4cianobencenosulfonamida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil) (4tercbutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 5) y cloruro de 4cianobencenosulfonilo (comercialmente disponible) 433,3
111
399,6 acido transtiofen2sulfónico [4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazinlil)metanona, (intermedio 1) y cloruro de tiofen2sulfonilo (comercialmente disponible) 400,2
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
112
412,6 [4(4isopropilpiperazin1carbonil) ciclohexil]amida del ácido trans3,5dimetilisoxazol4sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona, (intermedio 1) y cloruro de 3,5dimetilisoxazol4sulfonilo (comercialmente disponible) 413,2
113
428,6 [4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil] amida del ácido trans2,4dimetiltiazol5sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona, (intermedio 1) y cloruro de 2,4dimetiltiazol5sulfonilo (comercialmente disponible) 429,3
114
434 [4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans5clorotiofen2sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona, (intermedio 1) y cloruro de 5clorotiofen2sulfonilo (comercialmente disponible) 434,1
115
446 [4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans5cloro1,3dimetil1Hpirazol4sulfónico Dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona, (intermedio 1) y cloruro de 5cloro1,3dimetil1Hpirazol4sulfonilo (comercialmente disponible) 446
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
116
507,9 [4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans5bromo6cloropiridin3sulfonico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona, (intermedio 1) y cloruro de 5bromo6cloropiridin3sulfonilo (comercialmente disponible) 475
117
512,9 [4(4isopropilpiperazinlcarbonil)ciclohexil]amida del ácido trans3bromo5cloro tiofen2sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona, (intermedio 1) y cloruro de 3bromo5clorotiofen2sulfonilo (comercialmente disponible) 514
118
512,9 [4(4isopropilpiperazinlcarbonil)ciclohexil]amida del ácido trans4bromo5clorotiofen2sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazin1il)metanona, (intermedio 1) y cloruro de 4bromo5clorotiofen2sulfonilo (comercialmente disponible) 512
119
473,4 [4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans5bromopiridin3sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4isopropilpiperazinlil)metanona, (intermedio 1) y cloruro de 5bromopiridin3sulfonilo (comercialmente disponible) 509,2
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
120
425,6 [4(4ciclopentilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido transtiofen2sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclopentilpiperazin1il)metanona, (intermedio 3) y cloruro de tiofen2sulfonilo (comercialmente disponible) 426,1
121
438,6 [4(4ciclopentilpiperazin1(intermedio 3) carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans3,5dimetilisoxazol4sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclopentilpiperazin1il)metanona, (intermedio 3) y cloruro de 3,5dimetilisoxazol4sulfonilo (comercialmente disponible) 439,2
122
460,1 [4(4ciclopentilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans5clorotiofen2sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclopentilpiperazin1il)metanona, (intermedio 3) y cloruro de 5clorotiofen2sulfonilo (comercialmente disponible) 460,2
123
472,1 [4(4ciclopentilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans5clorol,3dimetil1Hpirazol4sulfónico Dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclopentilpiperazin1il)metanona, (intermedio 3) y cloruro de 5cloro1,3dimetil1Hpirazol4sulfonilo (comercialmente disponible) 472,1
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
124
539 [4(4ciclopentilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans4bromo5clorotiofen2sulfónico Dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclopentilpiperazin1il)metanona, (intermedio 3) y cloruro de 4bromo5clorotiofen2sulfonilo (comercialmente disponible) 540,2
125
411,6 [4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido transtiofen2sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de tiofen2sulfonilo (comercialmente disponible) 412,1
126
423,6 [4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans2,3dimetil3Nimidazol4sulfónico Dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 2,3dimetil3Himidazol4sulfonilo (comercialmente disponible) 424,2
127
424,6 [4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans3,5dímetilisoxazol4sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 3,5dimetilisoxazol4sulfonilo (comercialmente disponible) 425,2
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
128
440,6 [4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans2,4dimetiltiazol5sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 2,4dimetiltiazol5sulfonilo (comercialmente disponible) 441,2
129
446 [4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans5clorotiofen2sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 5clorotiofen2sulfonilo (comercialmente disponible) 446
130
458 [4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans5cloro1,3dimetil1Hpirazol4sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 5cloro1,3dimetil1Hpirazol4sulfonilo ( comercialmente disponible) 458,2
131
519,9 [4(4ciclobutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans5bromo6cloropiridin3sulfónico Dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 5bromo6cloropiridin3sulfonilo (comercialmente disponible) 487,1
Ej. nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
132
524,9 [4(4ciclobutilpiperazinlcarbonil)ciclohexil]amida del ácido trans3bromo5clorotiofen2sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 3bromo5clorotiofen2sulfonilo (comercialmente disponible) 525,9
133
524,9 [4(4ciclobutilpiperazinlcarbonil)ciclohexil]amida del ácido trans4bromo5clorotiofen2sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4ciclobutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 4) y cloruro de 4bromo5clorotiofen2sulfonilo (comercialmente disponible) 525,9
134
413,6 [4(4tercbutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido transtiofen2sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4tercbutilpiperazinlil)metanona, (intermedio 5) y cloruro de tiofen2sulfonilo (comercialmente disponible) 414,2
135
426,6 [4(4tercbutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans3,5dimetilisoxazol4sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4tercbutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 5) y cloruro de 3,5dimetilisoxazol4sulfonilo (comercialmente disponible) 427,2
Nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
136
448 [4(4tercbutilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido trans5clorotiofen2sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4tercbutilpiperazin1il)metanona, (intermedio 5) y cloruro de 5clorotiofen2sulfonilo (comercialmente disponible) 448
137
526.9 [4(4tercbutilpiperazinlcarbonil)ciclohexil]amida del ácido trans3bromo5clorotiofen2sulfónico dihidrocloruro de trans(4aminociclohexil)(4tercbutilpiperazinlil)metanona, (intermedio 5) y cloruro de 3bromo5clorotiofen2sulfonilo (comercialmente disponible) 527.9
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohe
5 xil]-2-N-dimetil-bencenosulfonamida (ejemplo 50), han sido sintetizados otros derivados de la piperazinil-carbonilciclohexil sulfonamida a partir de sus respectivos materiales de partida mencionados en la tabla 4. La tabla 4 comprende los ejemplos del 138 al 162.
10
Nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
138
489.6 transN[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]2metìlN(2,2,2trifluoretil)bencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}2metilbencenosulfonamida (ejemplo 4) y 2,2,2trifluoretanol (comercialmente disponible) 490.3
Nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
139
505,6 transN[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]4metoxiN(2,2,2trifluoroetil)bencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}4metoxibencenosulfonamida (ejemplo 8) y 2,2,2trifluoretanol (comercialmente disponible) 506,2
140
511,6 trans2,4difluorN[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]N(2,2,2trifluoretil)bencenosulfonamida 2,4difluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida(ejemplo 12) y 2,2,2trifluoretanol (comercialmente disponible) 512,2
141
517,7 transN[4(4isopropiltransN[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]2,4,6trimetilN(2,2,2trifluoretil)bencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}2,4,6trimetilbencenosulfonamida (ejemplo 13) y 2,2,2trifluoretanol (comercialmente disponible) 518,2
142
528 trans3cloro4fluorN[4(4isopropilpiperazinlcarbonil)ciclohexil]N(2,2,2trifluoretil)bencenosulfonamida 3cloro4fluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 14) y 2,2,2trifluoretanol (comercialmente disponible) 528
Nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
143
543,6 transN[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]N(2,2,2trifluoretil)4trifluormetilbencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil]ciclohexil}4(trifluormetil)544.2 bencenosulfonamida (ejemplo 18) y 2,2,2trifluoretanol (comercialmente disponible) 544,2
144
544,5 trans3,4dichloroN[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]N(2,2,2trifluoretil)bencenosulfonamida 3,4dichloroN{trans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 20) y 2,2,2trifluoretanol (comercialmente disponible) 544,2
145
500,6 trans2cianoN[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]N(2,2,2trifluoretil)bencenosulfonamida 2cianoN{trans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 34) y 2,2,2trifluoretanol(comercialmente disponible) 501,1
146
559,6 transN[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]N(2,2,2trifluoretil)4trifluormetoxibencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}4(trifluormetoxi)bencenosulfonamida (ejemplo 35) y 2,2,2trifluoretanol (comercialmente disponible) 560,3
Nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
147
517,6 trans4acetilN[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]N(2,2,2trifluoretil)bencenosulfonamida 4acetilN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 41) y 2,2,2trifluoretanol(comercialmente disponible) 518,1
148
500,6 trans4cianoN[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]N(2,2,2trifluoretil)bencenosulfonamida 4cianoN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil] ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 7) y 2,2,2trifluoretanol (comercialmente disponible) 501,1
149
518,6 trans3ciano4fluorN[4(4isopropilpiperazinlcarbonilciclohexilN(2,2,2trifluoretil)bencenosulfonamida 3ciano4fluorN[trans4(4isopropilpiperazin1carbonil) ciclohexil]bencenosulfonamida (ejemplo 46) y 2,2,2trifluoretanol (comercialmente disponible) 519,2
150
532,6 TransN{4[[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]carbonil) ciclohexil](2,2,2trifluoretil)sulfamoil]fenil}acetamida N{trans4[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexilsulfamoil]fenil}acetamida (ejemplo 47) y 2,2,2trifluoretanol (comercialmente disponible) 533,3
Nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
151
511 [4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil](2,2,2trifluoretil)amida del ácido trans6cloropiridin3sulfónico [trans4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]amida del ácido 6cloropiridin3sulfónico (ejemplo 49) y 2,2,2trifluoretanol (comercialmente disponible) 511,2
152
465,7 trans)N[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]N(2metoxietil)2metilbencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}2metilbencenosulfonamida (ejemplo 4) y 2metoxietanol (comercialmente disponible) 466,2
153
487,6 trans2,4difluorN[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]N(2metoxietil)bencenosulfonamida 2,4difluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil} bencenosulfonamida (ejemplo 12) y 2metoxietanol (comercialmente disponible) 488,1
154
493,7 transN[4(4isopropilpiperazin1carbonil) ciclohexil] N(2metoxietil)2,4,6trimetilbencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazinlil)carbonil]ciclohexil}2,4,6trimetilbencenosulfonamida (ejemplo 13) y 2metoxietanol (comercialmente disponible) 494,3
Nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
155
504,1 trans3cloro4fluorN[4(4isopropilpiperazinlcarbonil)ciclohexil]N(2metoxietil)bencenosulfonamida 3cloro4fluorN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 14) y 2metoxietanol (comercialmente disponible) 504,2
156
519,6 transN[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]N(2metoxietil)4trifluormetilbencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}4(trifluormetil)bencenosulfonamida (ejemplo 18) y 2metoxietanol (comercialmente disponible) 520,3
157
520,5 isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]N(2metoxietil)bencenosulfonamida trans3,4dicloroN[4(43,4dicloroNtrans4[(4isopropilpiperazin1il) carbonil] ciclohexil} bencenosulfonamida (ejemplo 20) y 2metoxietanol (comercialmente disponible) 520,2
158
535,6 transN[4(4isopropilpiperazin1carboni])ciclohexil]N(2metoxietil)4trifluormetoxibencenosulfonamida N{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}4(trifluormetoxi)bencenosulfonamida (ejemplo 35) y 2metoxietanol (comercialmente disponible) 536,3
Nº
PM Nombre Materiales de partida PM encontrado (MH+)
159
493,7 trans4acetilN[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]N(2metoxietil)bencenosulfonamida 4acetilN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil] ciclohexil} bencenosulfonamida (ejemplo 41) y 2metoxietanol (comercialmente disponible) 494,3
160
476,6 trans4cianoN[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil]N(2metoxietil)bencenosulfonamida 4cianoN{trans4[(4isopropilpiperazin1il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida (ejemplo 7) y 2metoxietanol (comercialmente disponible) 477
161
508,7 transN{4[[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil](2metoxietil)sulfamoil]fenil}acetamida N{trans4[4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexilsulfamoil]fenil}acetamida (ejemplo 47) y 2metoxietanol (comercialmente disponible) 509,4
162
487,1 [4(4isopropilpiperazin1carbonil)ciclohexil](2metoxietil)amida del ácido trans6cloropiridin3sulfónico [trans4(4isopropilpiperazinlcarbonil)ciclohexil]amida del ácido 6cloropiridin3sulfónico (ejemplo 49) y 2metoxietanol (comercialmente disponible) 487,2
Ejemplo 163 trans-4-ciano-N-[[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida a) paso 1: éster bencílico del ácido trans-4-(4-ciano5 bencenosulfonilamino)-ciclohexancarboxílico
Una mezcla de 2 g (8,2 mmoles) del ácido trans-4-tercbutoxicarbonilamino-ciclohexancarboxílico (comercialmente disponible), 0,978 g (9,0 mmoles) de fenilmetanol (comercialmente disponible), 3,16 g (9,8 mmoles), O-benzotriazol-1-il
10 N,N,N',N'-tetrafluorborato de tetrametiluronio (TBTU) y 1,24 g (12,3 mmoles) de NEt3 en 10 ml de DMF, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó a sequedad y se extrajo con DCM y Na2CO3 acuoso. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se evaporaron. El re
15 siduo se trató con 100 ml de HCl 4N en dioxano a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó a sequedad para dar el ester bencílico del ácido trans-4-amino-ciclohexancarboxílico (MS (m/e): 360,4 (MH+)), el cual se empleó sin posterior purificación. Se añadieron 150 ml de DCM, 2,95
20 g (14 mmoles) de cloruro de 4-ciano-bencenosulfonilo (comercialmente disponible) y 6,17 g (61 mmoles) de NEt3 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se extrajo con DCM y HCl 1N acuoso, y las fases orgánicas combinadas se evaporaron. El residuo se recris
25 talizó con metanol obteniéndose 1,9 g (58%) del compuesto del título. MS(m/e): 327,0 (MH-). b) paso 2: 4-ciano-N-[4-piperazin-1-carbonil)-ciclohe
xil]-bencenosulfonamida
Una mezcla de 1,9 g (4,7 mmoles) del ester bencílico del ácido trans-4-(4-ciano-bencenosulfonilamino)-ciclohexancarboxílico y 0,8 g (1,9 mmoles) de LiOH que en una mezcla de metanol, THF y agua, se agitó a temperatura ambiente durante 2
5 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y se añadieron 10 ml de DMF, 07 g (8,1 mmoles) de piperazina, 2,87 g (8,9 mmoles) de TBTU y 2,26 g (22 mmoles) de NEt3. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó en una columna cromatográfica sobre
10 silica obteniéndose 0,3 g (16%) del compuesto del título. MS (m/e): 377,1 (MH+). c) paso 3: trans-4-ciano-N-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida Una mezcla de 0,1 g (0,26 mmoles) de 4-ciano-N-[4-(pipe
15 razin-1-carbonil)-ciclohexilo]-bencenosulfonamida, 0,022 g (0,31 mmoles) de ciclopropancarboxaldehído (comercialmente disponible), 0,159 g (2,65 mmoles) de ácido acético y 0,073 g (0,34 mmoles) de borohidruro de triacetoxilo en 1 ml de THF, se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla se sometió a puri
20 ficación mediante HPLC preparativa eludiendo con un gradiente formado por acetonitrilo y agua. La evaporación de las fracciones del producto suministraron 3 mg (2,6%) del compuesto del título. MS (m/e): 431,4 (MH+).
Ejemplo 164 25 Trans-4-ciano-N-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-il)-piperazin1-carbonil]-ciclohexil}-bencenosulfonamida En analogía al procedimiento descrito para la síntesis
del trans-4-ciano-N-{4-[4-ciclopropilmetil-piperazin-1-car
bonil)-ciclohexil}-bencenosulfonamida (ejemplo 163) el compuesto del título se preparó a partir del 4-ciano-N-[4-(piperazin-1-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida y la tetrahidro-piran-4-ona (comercialmente disponible). MS (m/e):
5 461,3 (MH+). Ejemplo A Comprimidos recubiertos por una película, que contienen
los siguientes ingredientes, pueden fabricarse de una manera convencional:
10 Ingredientes por comprimido Núcleo: Compuesto de fórmula (1) 10,0 mg 200,0 mg Celulosa microcristalina 23,5 mg 43,5 mg Lactosa hidratada 60,0 mg 70,0 mg
15 Povidone K30 12,5 mg 15,0 mg Glicolato sódico de almidón 12,5 mg 17,0 mg Estearato de magnesio 1,5 mg 4,5 mg (peso del núcleo) 120,0 mg 350,0 mg Película de recubrimiento:
20 Hidroxipropilmetilcelulosa 3,5 mg 7,0 mg Polietilenglicol 6000 0,8 mg 1,6 mg Talco 1,3 mg 2,6 mg Oxido de hierro (amarillo) 0,8 mg 1,6 mg Dióxido de titanio 0,8 mg 1,6 mg
25 El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con la celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio y se comprime obteniéndose núcleos de 120 ó 350 mg respecti
vamente. Los núcleos se lacan con la solución/suspensión acuosa del recubrimiento de película mencionado más arriba.
Ejemplo B Cápsulas conteniendo los siguientes ingredientes pueden
fabricarse de una manera convencional:
10
Ingredientes Compuesto de fórmula (I) Lactosa Almidón de maíz Talco por cápsula 25,0 mg 150,0 mg 20,0 mg 5,0 mg
Los componentes se tamizan, se mezclan y se llenan en cápsulas del tamaño 2.
Ejemplo C Soluciones para inyección puede tener la siguiente
composición: Compuesto de fórmula (I) Gelatina Fenol Carbonato de sodio
3,0 mg 150,0 mg 4,7 mg
para obtener un pH final de 7
Agua para soluciones de inyección hasta 1,0 ml
Ejemplo D
Cápsulas de gelatina blanda conteniendo los siguientes
ingredientes pueden fabricarse de manera convencional:
Contenido de la cápsula
Compuesto de fórmula (I) 5,0 mg Cera amarilla 8,0 mg Aceite de habas de soja hidrogenado 8,0 mg Aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34,0 mg
5 Aceite de habas de soja 110,0 mg Peso del contenido de la cápsula 165,0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75,0 mg Glicerina 85% 32,0 mg
10 Karion 83 8,0 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0,4 mg Oxido de hierro amarillo 1,1 mg
Se disuelven los ingredientes activos en la masa fundida
15 en caliente de los otros ingredientes y la mezcla se envasa en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Las cápsulas llenas con la gelatina blanda se tratan de acuerdo con los procedimientos habituales.
20 Ejemplo E Sobrecitos conteniendo los siguientes ingredientes pueden ser fabricados de manera convencional: Compuesto de fórmula (I) 50,0 mg Lactosa, polvo fino 1015,0 mg
25 Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg Carboximetilcelulosa sódica 14,0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
Estearato de magnesia 10,0 mg
Aditivos saborizantes 1,0 mg
Los ingredientes activos se mezclan con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica, y
5 se granula en con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes, y se envasa en sobrecitos.
*****
10

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuestos de fórmula general:
    imagen1
    en donde R1 se selecciona del grupo formado por alquilo de 1 a
    10 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono – alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y tetrahidropiranilo; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, ciclo
    15 alquilo de 3 a 7 átomos de carbono – alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halogeno-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
    R3 se selecciona del grupo formado por alquilo de 1 a 8
    20 átomos de carbono, -(CH2)m-arilo, en donde m es 0, 1 ó 2 y en donde el anillo arilo está sin substituir o está substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halogenoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, ciano-alquilo de 1
    a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, halogenoalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 8 átomos de carbono 5 y alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0, 1, ó 2 y en donde el anillo heteroarilo está sin substituir o está substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halogeno-alquilo de 1 a 10 8 átomos de carbono, ciano, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, halogeno-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 8 átomos de carbono y alquil
    15 sulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -NR4R5; R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halogeno-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y ciano-alquilo de 1 a 8
    20 átomos de carbono; R5 se selecciona del grupo formado por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halogeno-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de
    25 carbono, fenilo sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halogeno-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 8 átomos de
    carbono, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, halogeno-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxiloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y fenil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono en donde el anillo de fenilo puede estar 5 sin substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halogeno-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, halogeno
    10 alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R4 y R5 juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, opcionalmente conteniendo además un heteroátomo se
    15 leccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, estando dicho anillo heterocíclico sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halogeno-alquilo, ciano, hidro
    20 xilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o estando condensado con un anillo de fenilo, estando dicho anillo fenilo sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre
    25 alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, y halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
  3. 3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindi
    caciones 1 ó 2, en donde R3 es alquilo de 3 a 8 átomos de 5 carbono.
  4. 4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona del grupo formado por -(CH2)m-arilo, en donde m es 0, 1 ó 2 y en donde el anillo arilo está sin substituir o está substituido con uno,
    10 dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halogeno-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, halogeno-alcoxilo de 1 a 8
    15 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 8 átomos de carbono y alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -(CH2)nheteroarilo, en donde n es 0, 1, ó 2 y en donde el anillo heteroarilo está sin substituir o está substituido con uno,
    20 dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halogenoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, halogeno
    25 alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 8 átomos de carbono y alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono.
  5. 5. Compuestos de fórmula I, de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 4, en donde R3 es –(CH2)m-arilo, en donde m es 0,
    1 ó 2, y en donde el anillo arilo es fenilo sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halogeno-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, 5 ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, halogeno-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 8 átomos de carbono y alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de
    10 carbono.
  6. 6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 ó 5, en donde R3 es fenilo substituido con uno, dos o tres grupos independientes seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno,
    15 halogeno-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, halogeno-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 8 átomos de
    20 carbono y alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono.
  7. 7. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en donde R3 es –(CH2)nheteroarilo, en donde n es 0, 1 ó 2, y en donde el anillo heteroarilo está sin substituir o substituido con uno o dos
    25 grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halogeno-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de
    carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 1
    a 8 átomos de carbono, benzoilo, halogeno-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 8 átomos de carbono y alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono.
    5 8. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en donde R3 es–(CH2)nheteroarilo, en donde n es 0, 1 ó 2, y el heteroarilo está seleccionado entre el grupo formado por piridilo, tienilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, y pirazolilo, estando
    10 dicho anillo heteroarilo sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halogenoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono,
    15 alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, halogenoalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 8 átomos de carbono y alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono.
  8. 9. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera
    20 de las reivindicaciones 1, 2, ó 4, en donde R3 es piridilo sin substituir o substituido con halógeno.
  9. 10. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es –NR4R5, y R4 y R5 son alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
    25 11. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo o cicloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
  10. 12. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cual
    quiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
  11. 13. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cual
    quiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R1 es 5 isopropilo o terc-butilo.
  12. 14. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R1 es ciclo- alquilo.
  13. 15. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cual
    10 quiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde R2 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
  14. 16. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cual
    15 quiera de la reivindicaciones 1 a 15, en donde R2 es hidrógeno.
  15. 17. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 15, en donde R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
    20 18. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R2 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
  16. 19. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindi25 cación 1, seleccionados del grupo formado por:
    N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}2-metilbencenosulfonamida,
    4-ciano-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida, 4-fluor-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]ciclohexil}-2-metilbencenosulfonamida,
    5 1-(3-fluorfenil)-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]ciclohexil}-metansulfonamida, N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]ciclohexil}2,4,6-trimetilbencenosulfonamida, 2,4-dicloro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]
    10 ciclohexil}bencenosulfonamida, 2-cloro-N-{trans-4-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]ciclohexil}bencenosulfonamida, 3-cloro-4-fluor-N-isopropil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
    15 N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-2-metil-bencenosulfonamida, N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4-metoxibencenosulfonamida, N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropii-piperazine-l-car
    20 bonil)-ciclohexil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida,
    N-ciclopropilmetil-N-[trans-4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-4-trifluormetoxi-bencenosulfonamida, trans-N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]
    25 2-metil-bencenosulfonamida, trans-4-ciano-N-[4-(4-ciclopentil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida,
    trans-4-ciano-N-[4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-bencenosulfonamida, [4-(4-isopropil-piperazine-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-3-bromo-5-cloro-tiofen-2-sulfónico,
    5 [4-(4-ciclobutil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-3-bromo-5-cloro-tiofen-2-sulfónico trans-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-2, 4,6-trimetil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-bencenosulfonamida, trans-N-[4-(4-isopropil-piperazin-l-carbonil)-ciclohexil]-N
    10 (2-metoxi-etil)-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  17. 20. Un procedimiento para la fabricación de compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, el cual procedimiento comprende
    15 reacción de un compuesto de fórmula II
    imagen1
    en donde R1 es como se ha definido en la reivindicación 1, con un cloruro de sulfonilo de fórmula III
    imagen1
    en donde R3 es como se ha definido en la reivindicación 25 1, en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula IA
    imagen1
    en donde R2 es hidrógeno, y opcionalmente alquilando el
    compuesto de fórmula IA para obtener un compuesto de fórmula
    IB
    imagen1
    10
    en donde R2 es un grupo como se ha definido en la reivindicación 1, distinto de hidrógeno, y si se desea convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
    15 21. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para emplear como substancias terapéuticamente activas.
  18. 22. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 19, para emplear como substancias
    20 terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
  19. 23.
    Empleo de los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la prepara
    ción de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
  20. 24.
    Empleo de acuerdo con la reivindicación 23, para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
    *****
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