CN101316840B - 1,5-取代的吲哚-2-基酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中R1至R4和G如说明书和权利要求书中定义。所述化合物可用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。

Description

1,5-取代的吲哚-2-基酰胺衍生物
本发明涉及新型的1，5-取代的吲哚-2-基酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于治疗肥胖病和其它病症。
具体地，本发明涉及以下通式的化合物，
其中
R1选自：
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，
低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂芳基烷基，其中杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，和
低级杂环基烷基，其中杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的；
R2选自：氢，
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂芳基烷基，其中杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，和
低级杂环基烷基，其中杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述的杂环任选含有另外的选自氮，氧或硫中的杂原子，所述饱和或部分不饱和的杂环
是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，卤代烷基，羟基，低级羟基烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或
是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基和卤素；
R3选自：低级羟基烷基，
低级氰基烷基，低级烷氧基羰基，
苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，
所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，
低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；和
未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，吗啉代和氰基；
R4是氢或卤素；
G是选自下列基团中的基团：
其中
m是0，1或2；
R5选自：低级烷基，低级卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，低级环烷基烷基和低级苯基烷基；
n是0，1或2；
R6是低级烷基；
p是0，1或2；
q是0，1或2；
A选自：CR12R12’，O和S；
R7，R7’，R8，R8’，R9，R9’，R12和R12’相互独立地选自：氢，低级烷基，羟基，卤素和二烷基氨基，或
R8和R12一起形成双键；
R10是低级烷基；
R11是C3-C6-烷基；
及其药用盐。
式I的化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或反向激动剂。
组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整个身体内，例如胃肠道(Burks 1994，Johnson L.R.编辑，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242页)。组胺调节各种各样的消化病理生理事件，如胃酸分泌，肠运动性(Leurs等，Br J.Pharmacol.1991，102，第179-185页)，血管舒缩反应，肠炎症反应和变态反应(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳动物的脑中，组胺是在被组胺激活的细胞体中合成的，所述被组胺激活的细胞体是在后底下丘脑的结节乳头状核的中央发现的。从那，被组胺激活的细胞体投射到不同脑区域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。
根据当前知识，组胺通过四种不同的组胺受体(组胺H1、H2、H3和H4受体)介导它在CNS和周围中的所有作用。
H3受体主要位于中枢神经系统(CNS)中。作为自身受体，H3受体组成型地抑制组胺从被组胺激活的神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作为异源受体(heteroreceptor)，H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经系统和外周器官如肺、心血管系统和胃肠道中(Clapham&Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等，The Histamine H3 Receptor(Leurs RL和Timmermann H编辑，1998，第27-40页，Elsevier，Amsterdam，TheNetherlands)。H3受体是组成型活性的，意思是甚至在没有外源组胺的情况下受体也被增强性(tonically)激活。在抑制性受体如H3受体的情形中，这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗剂也将具有反向激动剂活性而阻断外源组胺作用和将受体从其组成型活性(抑制性)形式转变为中性状态。
H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此，已经提出作为各种适应症的新药开发目标的治疗潜力。
H3R配体-作为拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂-的施用可能影响脑和周围中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治疗数种病症。这些病症包括肥胖病，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病症如急性心肌梗死、痴呆和认知障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD)和早老性痴呆，神经系统疾病如精神分裂症、抑郁、癫痫、帕金森病和癫痫发作或抽搐、睡眠障碍、发作性睡眠症、疼痛，胃肠病症，前庭功能障碍如美尼尔氏症，药物滥用和晕动症(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本发明的一个目的在于提供选择性的、直接作用的H3受体拮抗剂或者反向激动剂。这些拮抗剂/反向激动剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
在本说明书中，术语″烷基″，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语″低级烷基″或″C1-C8-烷基″，单独或组合，表示1-8个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8-烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语“低级链烯基”或“C2-8-链烯基”，单独或组合，表示直链或支链烃基，其包含烯属键和最多8个，优选最多6个，特别优选最多4个碳原子。链烯基的实例有：乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选的实例是2-丙烯基。
术语“低级炔基”或“C2-8-炔基”，单独或组合，表示直链或支链烃基，其包含三键和最多8个，优选最多6个，特别优选最多4个碳原子。炔基的实例有：乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基。优选的实例是2-丙炔基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的有：环丙基，环戊基和环己基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被环烷基代替。优选的实例是环丙基甲基。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-8-烷氧基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被烷氧基代替，优选甲氧基或乙氧基。它们中，优选的低级烷氧基烷基是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。
术语“烷硫基”或“C1-8-烷硫基”是指基团R’-S-，其中R’是低级烷基和术语″低级烷基″具有上面给出的含义。烷硫基的实例是例如甲硫基或乙硫基。
术语“低级烷硫基烷基”或“C1-8-烷硫基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被烷硫基代替，优选被甲硫基代替。优选的低级烷硫基烷基的实例是2-甲硫基乙基。
术语“烷基磺酰基”或“低级烷基磺酰基”是指基团R’-S(O)2-，其中R’是低级烷基和术语″低级烷基″具有上面给出的含义。烷基磺酰基的实例是例如甲基磺酰基或乙基磺酰基。
术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
术语″低级卤代烷基″或″卤素-C1-8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子代替，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷基是三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C1-8-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子代替，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，其中特别优选三氟甲氧基。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被羟基代替。低级羟基烷基的实例有羟基甲基或羟基乙基。
术语“二烷基氨基”是指基团-NR’R”，其中R’和R”是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。优选的二烷基氨基是二甲基氨基。
术语“低级二烷基氨基烷基”或“C1-8-二烷基氨基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被二烷基氨基代替，优选被二甲基氨基代替。优选的低级二烷基氨基烷基是3-二甲基氨基丙基。
术语“低级烷酰基”是指基团-CO-R’，其中R’是低级烷基和术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的是基团-CO-R’，其中R’是甲基，从而表示乙酰基。
术语“低级烷氧基羰基”或“C1-8-烷氧基羰基”是指基团-COOR’，其中R’是低级烷基，并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的是基团-COOR’，其中R’是甲基。
术语“氨基甲酰基”是指基团-CO-NH2。
术语“二烷基氨基甲酰基”或“C1-8-二烷基氨基甲酰基”是指基团-CO-NR’R”其中R’和R”是低级烷基和术语″低级烷基″具有上面给出的含义。优选的二烷基氨基甲酰基是二甲基氨基甲酰基。
术语“低级二烷基氨基甲酰基烷基”或“C1-8-二烷基氨基甲酰基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的二烷基氨基甲酰基代替。优选的低级二烷基氨基甲酰基烷基是二甲基氨基甲酰基甲基。
术语“低级苯基烷基”或“苯基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被苯基代替。优选低级苯基烷基是苄基或苯乙基。
术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫中的原子。杂芳基的实例有例如呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，咪唑基，或吡咯基。特别优选的是呋喃基，噻吩基，嘧啶基和吡啶基。最优选的是呋喃基和吡啶基。
术语“低级杂芳基烷基”或“杂芳基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂芳基代替。
术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫中的原子。杂环基环的实例包括：哌啶基，哌嗪基，氮杂
Figure S2006800448399D00081
基，吡咯烷基，吡唑烷基，唑唑啉基，唑唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，和硫代吗啉基。优选的杂环基是哌啶基。
术语“低级杂环基烷基”或“杂环基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂环基代替。
术语“形成4-，5-，6-或7-元饱和杂环，所述的杂环任选含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子”是指饱和的N-杂环，其可以任选含有另外的氮、氧或硫原子，如氮杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，或氮杂环庚烷基。“4-，5-，6-或7-元部分不饱和的杂环”是指含有双键的如上定义的杂环，例如2，5-二氢吡咯基或3，6-二氢-2H-吡啶基。杂环可以是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，低级烷氧基和氧代。杂环还可以与苯环稠合，所述的苯环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基和卤素。这样的稠合杂环的实例是3，4-二氢-1H-异喹啉。
术语“氧代”是指：杂环的C-原子可以被＝O取代，从而表示杂环可以含有一个或多个羰基(-CO-)。
术语″药用盐″是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。形成这些盐使用的是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I的化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。可以在制备过程中进行溶剂化，或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水合)。术语药用盐还包括生理上可接受的溶剂化物。
″异构体″是具有相同分子式但是它们原子的键合的性质或顺序不同或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体被称为″立体异构体″。彼此非镜像的立体异构体被称为″非对映异构体″，而不可重叠的镜像立体异构体被称为″对映体″，或者有时称为光学异构体。与四个不全同的取代基结合的碳原子被称为″手性中心″。
具体地，本发明涉及通式I的化合物：
Figure S2006800448399D00091
其中
R1选自：
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，
低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂芳基烷基，其中杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，和
低级杂环基烷基，其中杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的；
R2选自：氢，
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，
低级杂芳基烷基，其中杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，和
低级杂环基烷基，其中杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述的杂环任选含有另外的选自氮，氧或硫中的杂原子，
所述饱和或部分不饱和的杂环
是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，卤代烷基，羟基，低级羟基烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或
是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基和卤素；
R3选自：低级羟基烷基，
低级氰基烷基，低级烷氧基羰基，
苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；和
未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，吗啉代和氰基；
R4是氢或卤素；
G是选自下列基团中的基团：
其中
m是0，1或2；
R5选自：低级烷基，低级卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，低级环烷基烷基和低级苯基烷基；
n是0，1或2；
R6是低级烷基；
p是0，1或2；
q是0，1或2；
A选自：CR12R12’，O和S；
R7，R7’，R8，R8’，R9，R9’，R12和R12’相互独立地选自：氢，低级烷基，羟基，卤素和二烷基氨基，或
R8和R12一起形成双键；
R10是低级烷基；
R11是C3-C6-烷基；
及其药用盐。
优选的是根据本发明的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述的杂环任选含有另外的选自氮，氧或硫中的杂原子，所述饱和或部分不饱和的杂环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，卤代烷基，羟基，低级羟基烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基和卤素。
更优选的是根据本发明的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述的杂环选自：吗啉，哌啶，2，5-二氢吡咯，吡咯烷，氮杂环庚烷，哌嗪，氮杂环丁烷，硫代吗啉和3，6-二氢-2H-吡啶，所述杂环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，卤代烷基，羟基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基和卤素。
再更优选R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述的杂环选自：吗啉，哌啶，4-羟基-4-甲基哌啶，4，4-二氟哌啶和吡咯烷。
最优选R1和R2与它们连接的氮原子一起形成吗啉或4，4-二氟哌啶环。
本发明优选的式I化合物还是这样的式I化合物，其中
R1选自：
低级烷基，低级链烯基，低级炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟基烷基，低级烷氧基烷基，
低级烷硫基烷基，
低级二烷基氨基烷基，低级二烷基氨基甲酰基烷基，
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级卤代烷氧基或低级羟基烷基，
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基或低级羟基烷基，
低级杂芳基烷基，其中杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基或低级羟基烷基，和
低级杂环基烷基，其中杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代的，和
R2是氢或低级烷基。
更优选的是式I化合物，其中
R1选自：
低级烷基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级烷氧基烷基，和
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基或低级羟基烷基和
R2是氢或低级烷基。
特别优选的是那些式I化合物，其中R1是低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基或低级羟基烷基和R2是氢或低级烷基。
还优选的是其中R1和R2是低级烷基的式I化合物。
本发明的化合物还是这样的式I化合物，其中R3选自：低级羟基烷基，低级氰基烷基，
低级烷氧基羰基，
苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；和
未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R3选自：
低级氰基烷基，低级烷氧基羰基，
苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；和
未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基。
特别优选的是根据本发明的式I化合物，其中R3是低级氰基烷基或低级烷氧基羰基。
还优选的是式I化合物，其中R3是苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基。
本发明进一步优选的式I化合物是那些化合物，其中R3是低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基。
还优选式I化合物，其中R3是未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，氰基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基，其中特别优选其中苯基被卤素，低级烷氧基或氰基取代的那些化合物。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R3是未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基，其中特别优选其中杂芳基选自：吡啶基，嘧啶基，呋喃基和噻吩基的那些式I化合物。
R4是氢或卤素。优选其中R4选自：氢，氯和溴的式I化合物。
根据本发明特别优选的式I化合物是其中R4是氢的那些化合物。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中G表示
Figure S2006800448399D00161
其中m是0，1或2，并且R5选自：低级烷基，低级卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，低级环烷基烷基和低级苯基烷基。
在此组中，优选其中R5是低级烷基的那些式I化合物。
根据本发明进一步优选的式I化合物是那些化合物，其中G表示
Figure S2006800448399D00162
其中p是0，1或2，q是0，1或2，A选自：CR12R12’，O和S，并且R7，R7’，R8，R8’，R9，R9’，R12和R12’相互独立地选自：氢，低级烷基，羟基，卤素和二烷基氨基，或R8和R12一起形成双键。
在此组中，特别优选那些式I化合物，其中A是CR12R12’，p是0，q是1，并且R7，R7’，R8，R8’，R9，R9’，R12和R12’相互独立地选自：氢或低级烷基。
还优选的是式I化合物，其中G表示
Figure S2006800448399D00163
其中n是0，1或2，并且R6是低级烷基。
还优选根据本发明的式I化合物，其中G表示
Figure S2006800448399D00171
并且
其中q是0，1或2，R10是低级烷基，并且R11是低级烷基。
本发明尤其优选的式I化合物是下列化合物：
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-苯磺酰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-苄基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-苄基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-羧酸甲酯，
[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙腈，
[1-(3，5-二氟-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(3-氟-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-(3-氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-对甲苯基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-(4-氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
[1-(3，4-二氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
5-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-腈，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
3-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-苄腈，
4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-苄腈，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[1-(4-氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[1-(3，4-二氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-对甲苯基-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-(吗啉-4-羰基)-吲哚-1-基]-苄腈，
5-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄腈，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
及其药用盐。
另外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯单独地构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以与酸如常规药用酸形成酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，水杨酸盐，硫酸盐，丙酮酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，扁桃酸盐，酒石酸盐，和甲磺酸盐。优选盐酸盐。式I化合物的溶剂化物以及水合物和它们的盐也形成本发明的一部分。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)在无水条件下，在适宜的溶剂中，用适宜的碱处理式II化合物：
Figure S2006800448399D00201
其中R1，R2和R4如上定义，并且使中间体阴离子与式III的烷基化或酰化剂反应：
            R3-X    III，
其中X表示离去基团，并且R3选自：低级羟基烷基，低级氰基烷基，任选取代的低级苯基烷基，低级烷氧基羰基和任选取代的苯基磺酰基，
其中R3选自：低级羟基烷基，低级氰基烷基，任选取代的低级苯基烷基，低级烷氧基羰基和任选取代的苯基磺酰基，
并且如果需要，
将所得到的化合物转化为药用酸加成盐，或备选地，
b)在催化剂存在下和碱性条件下，使式II化合物
Figure S2006800448399D00212
其中R1，R2和R4如上定义，与式IV的任选取代的苯基-或杂芳基硼酸反应：
Figure S2006800448399D00213
其中R3表示任选取代的芳基或杂芳基，得到式Ib化合物：
Figure S2006800448399D00214
其中R3表示任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，
并且如果需要，
将所得到的化合物转化为药用酸加成盐。
在无水条件下，在适宜的溶剂中，将式II化合物用适宜的碱处理是指：例如，在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，将该化合物用氢化钠处理，得到中间体阴离子，然后其与烷基化或酰化剂R3-X反应，其中X表示离去基团如碘离子，溴离子，甲磺酸根或氯离子，得到式Ia化合物，其中R3选自：低级羟基烷基，低级氰基烷基，任选取代的低级苯基烷基，低级烷氧基羰基和任选取代的苯基磺酰基。在适宜的溶剂如二氯甲烷中，使用适宜的催化剂(例如，乙酸铜(II))和碱(例如，吡啶)，通过式II化合物与任选取代的苯基硼酸反应，得到式Ib化合物，其中R3表示任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
更具体地，式I化合物可以通过以下提供的方法、通过实施例提供的方法或通过类似方法制备。对于单个反应步骤的适当的反应条件对于本领域技术人员是已知的。原材料或者可商购，或者可以通过类似于以下提供的方法的方法、通过本文引用的参考文献中或实施例中描述的方法、或通过本领域已知的方法制备。
可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式I化合物的制备。在下面的方案中示出了本发明的合成。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非另外相反指示。
                    方案1
Figure S2006800448399D00231
通式I的化合物可以根据方案1如下制备：
a)如何合成式VII的酯的方法广泛描述于文献中，并且程序对于本领域的人员是已知的(对于在文献中描述进行这种反应的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。该转化可以通过采用在所谓的“Mitsunobu反应”中通常利用的反应条件来进行，所谓的“Mitsunobu反应”对于本领域人员是已知并且得到了广泛描述(Hughes，David L.The Mitsunobu reaction.Organic Reactions，New York，199242335-656)。我们发现合宜的是：在这样的转变中通常使用的溶剂如四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷等中，在采用膦如三丁膦，三苯膦等和重氮基化合物如二乙基-偶氮二羧酸酯，二异丙基-偶氮二羧酸酯(任选聚合物结合的)，偶氮二羧酸二叔丁酯，四甲基偶氮二甲酰胺等的条件下，将羟基吲哚V与醇VI(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)偶合。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。我们发现合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。而0.5h至几天的时间通常将足以得到式VII的化合物。
b)在碱性条件下，例如通过使用一水合氢氧化锂作为碱，将式VII化合物转变成游离酸VIII。
c)羧酸与胺的偶合广泛描述于文献中，并且程序对于本领域的人员是已知的(对于在文献中描述进行这种反应的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。通过采用偶合剂的使用，可以合适宜地将羧酸VIII通过与胺IX(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)偶合而转变成相应的酰胺II。例如，可以很平等将偶合剂如N，N’-羰基二咪唑，N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐，1-羟基-1，2，3-苯并三唑，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓苯四氟硼酸盐等用来进行这种转变。我们发现合宜的是在溶剂中并且在碱存在下进行反应。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。适宜的溶剂的实例包括：N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，二噁烷，四氢呋喃等。对此阶段所用的碱的性质没有特别限制，并且本文可以平等地采用在这种类型的反应中通常使用的任何碱。这种碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺等。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。
我们发现合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。0.5h至几天的时间通常将足以得到酰胺衍生物II。
d)可以将化合物II进行反应，其中通过与烷基化或酰化剂III(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)的反应，吲哚NH将被低级烷基取代基，苄基取代基，烷基和芳基磺酰基取代基取代。在这些类型的转变通常使用的条件广泛描述于文献中并且对于本领域人员是已知的。离去基团X可以是任何卤素基团(氯，溴，碘)或拟卤素基团(例如，三氟甲基甲磺酰基，对甲苯磺酰基，甲磺酰基等)。在溶剂存在或不存在下，并且优选在碱存在下，可以进行反应。合宜地使用溶剂如N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二乙醚，二噁烷，乙腈，丁酮等。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。通常，在碱存在下进行反应。适宜的碱包括：氢化钠，二异丙基乙胺，碳酸钠，碳酸铯等。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。我们发现合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。而0.5h至几天的时间通常将足以得到所要的式I化合物。
备选地，可以由式IV的硼酸或硼酸酯(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)芳基化式II化合物。在这些类型的转变中通常使用的条件描述于文献中并且对于本领域人员是已知的(例如，Mederski，W.W.K.R.；Lefort，M.；Germann，M.Kux，D.Tetrahedron 1999 55 12757)。R3可以是任何芳基或杂芳基化合物。
备选地，可以由化合物III(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)芳基化式VII化合物。通过采用本领域人员已知并且广泛描述的反应条件(例如，Watanabe，M；Nishiyama，M.；Yamamoto，T.；Koie，Y，Tetrahedron Letters 2000，41，481；Old，D.W.；Harris，M.C.；Buchwald，S.L 2000 2 10 1403；Klapars，A.；Antilla，J.C.；Huang，X.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.2001 123 7727)，可以进行此转变。离去基团X可以是任何卤素基团(氯，溴，碘)或拟卤素基团(例如，三氟甲基甲磺酰基，对甲苯磺酰基，甲磺酰基等)，并且R3可以是任何芳基或杂芳基化合物。
还可以根据如方案2中所述的方法制备式I化合物，其中G表示G4。
e)可以将化合物X进行反应，其中通过与烷基化或酰化剂III(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)的反应，吲哚NH将被低级烷基取代基，苄基取代基，烷基和芳基磺酰基取代基取代。在这些类型的转变中通常使用的条件广泛描述于文献中并且对于本领域人员是已知的。离去基团X可以是任何卤素基团(氯，溴，碘)或拟卤素基团(例如，三氟甲基甲磺酰基，对甲苯磺酰基，甲磺酰基等)。在溶剂存在或不存在下，并且优选在碱存在下，可以进行反应。合宜地使用溶剂如N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二乙醚，二噁烷，乙腈，丁酮等。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。通常，在碱存在下进行反应。适宜的碱包括：氢化钠，二异丙基乙胺，碳酸钠，碳酸铯等。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。我们发现合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。而0.5h至几天的时间通常将足以得到式XI化合物。
备选地，可以由式IV的硼酸或硼酸酯(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)烷基化或芳基化化合物X。在这些类型的转变中通常使用的条件描述于文献中并且对于本领域人员是已知的(例如，Mederski，W.W.K.R.；Lefort，M.；Germann，M.Kux，D.Tetrahedron 1999 55 12757)。R3可以是任何芳基、环烷基或杂芳基化合物。
备选地，可以由其中R3可以是任何任选取代的芳基或杂芳基的化合物III(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)芳基化化合物X。通过采用本领域人员已知并且广泛描述的反应条件(例如，Watanabe，M；Nishiyama，M.；Yamamoto，T.；Koie，Y，Tetrahedron Letters 2000，41，481；Old，D.W.；Harris，M.C.；Buchwald，S.L 2000 2 10 1403；Klapars，A.；Antilla，J.C.；Huang，X.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.2001 123 7727)，可以进行此转变。离去基团X可以是任何卤素基团(氯，溴，碘)或拟卤素基团(例如，三氟甲基甲磺酰基，对甲苯磺酰基，甲磺酰基等)。
f)在碱性条件下，例如通过使用一水合氢氧化锂作为碱，将式XI化合物转变成游离酸XII。
g)羧酸与胺的偶合广泛描述于文献中，并且程序对于本领域的人员是已知的(对于在文献中描述进行这种反应的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。通过采用偶合剂的使用，可以合适宜地将羧酸XII通过与胺XI(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)偶合而转变成相应的酰胺XIII。例如，可以很平等将偶合剂如N，N’-羰基二咪唑，N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐，1-羟基-1，2，3-苯并三唑，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐等用来进行这种转变。我们发现合宜的是在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中并且在碱存在下进行反应。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。适宜的溶剂的实例包括：二甲基甲酰胺，二氯甲烷，二噁烷，四氢呋喃等。对此阶段所用的碱的性质没有特别限制，并且本文可以平等地采用在这种类型的反应中通常使用的任何碱。这种碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。
                    方案2
Figure S2006800448399D00281
我们发现合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。而0.5h至几天的时间通常将足以得到酰胺衍生物XIII。
h)苄基保护基的去除是使用在这些类型的转变中通常使用并且广泛描述于文献中及对于本领域人员已知的条件下进行的(对于在文献中描述进行这种反应的反应条件，参见例如：Protective groups in organic synthesis，第3版，Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，Wiley Interscience 1999)。我们发现合宜的是，在适宜的溶剂如单独地或以混合物的形式的乙酸乙酯四氢呋喃，甲醇等中，使用吸附在活性木炭上的钯。氢气在1atm至100atm的分压下存在，从而得到式XIV化合物。
i)在如要点e)下所述的条件下，由5-羟基-吲哚XIV和适宜的双卤代(氯，溴，碘)或拟卤代链烷烃(例如，三氟甲基甲磺酰基，对甲苯磺酰基，甲磺酰基等)XV，制备式XVI的醚。
j)使用环状或非环状仲胺XVII(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)，在如要点e)下所述的条件下，制备所要的化合物Ib。
如上所述，本发明的式I化合物可作为药物，所述的药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。
在上下文中，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指通过H3受体的调节可以治疗和/或预防的疾病。这类疾病包括但不限于：肥胖病，代谢综合征(综合征X)，神经疾病，包括早老性痴呆，痴呆，与年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，卒中，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。
在优选的方面，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指肥胖病，代谢综合征(综合征X)和其它摄食障碍，其中特别优选肥胖病。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用治疗有效量的式I化合物。优选治疗和/或预防肥胖病的方法。
本发明另外涉及如上定义的式I化合物在治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。如上定义的式I化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖病的药物中的应用是优选的。
另外，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗，并且尤其是，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防肥胖病和肥胖病相关病症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的用于治疗肥胖病或摄食障碍的其它药物组合或联合施用，使得它们一起得到有效的减轻。适宜的其它药物包括但不限于，食欲抑制剂，脂酶抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)和刺激身体脂肪代谢的药剂。上面药剂的组合或联合可以包括分开的、顺序的或同时的施用。
术语“脂酶抑制剂”是指能够抑制脂酶例如胃脂酶和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美国专利4,598,089中描述的奥利司他和里卜斯他丁为脂酶的有效抑制剂。里卜斯他丁是微生物源的天然产物，而奥利司他为里卜斯他丁的氢化产物。其它的脂酶抑制剂包括通常称作panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂酶抑制剂”也指例如在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述的，结合脂酶抑制剂的聚合物。这些聚合物的特征在于，它们已经被一个或多个抑制脂酶的基团所取代。术语“脂酶抑制剂”也包括这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选是指四氢里卜斯他丁。特别优选将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的四氢里卜斯他丁组合或联合施用。
四氢里卜斯他丁(奥利司他)为可以用于控制或预防肥胖病和高脂血症的已知化合物。参见，于1986年7月1日授权的美国专利4,598,089，该专利还公开了制备奥利司他的方法，并且参见美国专利6,004,996，该专利公开了适宜的药物组合物。另外的适宜的药物组合物例如描述于国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中。制备奥利司他的其它方法公开于欧洲专利申请公布0 185 359、0 189 577、0 443 449和0 524 495中。
与本发明的化合物组合使用的适宜食欲抑制剂包括但不限于：APD356，阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，axokine，苄非他明，安非他酮，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特氨，CP945598，环己异丙甲胺(cyclexedrine)，CYT009-GhrQb，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，美曲普汀，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司，利莫那班，西布曲明，SLV319，SNAP 7941，SR147778(Surinabant)，甾族植物提取物(如P57)和TM30338及其药用盐。
最优选的食欲抑制剂为西布曲明，利莫那班和芬特明。
与本发明的化合物组合使用的适宜选择性5-羟色胺再吸收抑制剂包括：氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和其药用盐。
适宜的刺激身体脂肪代谢的药剂包括但不限于：生长激素激动剂(如AOD-9604)。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用选自脂酶抑制剂、食欲抑制剂、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂中的化合物的治疗。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用脂酶抑制剂，优选四氢里卜斯他丁的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的脂酶抑制剂组合或联合施用，特别地，其中所述的脂酶抑制剂为四氢里卜斯他丁。同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与脂酶抑制剂，特别是四氢里卜斯他丁同时、分开或顺序施用。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。
术语“抗糖尿病药”是指选自以下的化合物：1)PPARγ激动剂如吡格列酮(actos)或罗格列酮(文迪雅)，等；2)双胍例如二甲双胍(格华止)等；3)磺酰脲例如格列本脲，格列美脲(亚莫利阿玛尔)，吡格吡嗪(利糖妥片)，格列本脲(达亚贝他)，等；4)非磺酰脲类例如那格列胺(starlix)，瑞格列奈(repaglimide)(prandin)，等；5)PPARα/γ激动剂，例如GW-2331，等6)DPP-IV-抑制剂如LAF-237(维格列汀(vildagliptin))，MK-0431，BMS-477118(saxagliptin)或GSK23A等；7)葡糖激酶激活剂如在例如WO00/58293 A1中所公开的化合物等；8)α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(阿卡波糖片剂)或米格列醇(glyset)，等。
同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者II型糖尿病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗糖尿病药的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人异常脂肪血症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂组合或联合施用。
术语“降脂剂”是指选自以下的化合物：1)胆汁酸螯合剂如考来烯胺(消胆胺)，考来替泊(降脂树脂2号)，等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀(立普妥)，西立伐他汀(拜可)，氟伐他汀(来适可)，普伐他汀(普拉固)，辛伐他汀(舒降之)等；3)胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝，等；4)CETP抑制剂如torcetrapib，JTT 705，等；5)PPARα-激动剂如苄氯贝特(beclofibrate)，吉非贝齐(诺蘅)，非诺贝特(lipidil)，苯扎贝特(必降脂)，等；6)脂蛋白合成抑制剂如烟酸等；以及7)烟酸受体激动剂例如烟酸等。
同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者异常脂肪血症的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用降脂剂的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人高血压的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药组合或联合施用。
术语“抗高血压药”或“血压降低药”是指选自以下的化合物：1)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，包括贝那普利(洛汀新)，卡托普利(开博通)，依那普利(vasotec)，福辛普利(蒙诺)，赖诺普利(赖诺普利片剂，捷赐瑞)，莫昔普利(盐酸莫昔普利片剂)，培哚普利(coversum)，喹那普利(阿克普利)，雷米普利(阿泰斯)，群多普利(群多普利片)，等；2)血管紧张素II受体拮抗药，包括坎地沙坦(阿塔坎德)，依普罗沙坦(teveten)，厄贝沙坦(avapro)，氯沙坦(科素亚)，替米沙坦(micadisc)，缬沙坦(代文)，等；3)肾上腺素阻断剂(外周或中枢的)如β-肾上腺素阻断剂，包括醋丁洛尔(sectrol)，阿替洛尔(天诺敏)，倍他洛尔(卡尔仑)，比索洛尔(富马酸比索洛尔)，卡替洛尔(cartrol)，美托洛尔(诺普色；琥珀酸美托洛尔控释片剂)，纳多洛尔(纳多洛尔片剂)，喷布洛尔(喷布洛尔片剂)，吲哚洛尔(心得静片剂)，普奈洛尔(盐酸普奈洛尔)，噻吗洛尔(blockadren)等；α/β肾上腺素阻断剂，包括卡维地洛(coreg)，拉贝洛尔(盐酸拉贝洛尔)，等；α-1肾上腺素阻断剂，包括哌唑嗪(盐酸哌唑嗪)，多沙唑嗪(卡度雷)，特拉唑嗪(高特灵)，酚苄明(盐酸酚苄明)，等；外周肾上腺素-神经元阻断剂，包括胍那决尔(海罗雷尔)，胍乙啶(硫酸胍乙啶)，利血平(色巴息)，等；α-2肾上腺素阻断剂，包括a-甲基多巴(爱多美)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，胍那苄(醋酸胍那苄)，胍法辛(盐酸胍法辛片剂)，等；4)血管扩张剂(血管扩张药)，包括肼屈嗪(盐酸肼屈嗪)，米诺地尔(lonitren)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，等；5)钙通道阻断剂，包括氨氯地平(活络喜)，非洛地平(波依定)，伊拉地平(待拉寒克)，尼卡地平(cardine sr)，硝苯地平(海葱次苷甲，艾达立特)，尼索地平(尼索地平缓释片剂)，地尔硫
Figure S2006800448399D00341
(盐酸地尔硫
Figure S2006800448399D00342
)，维拉帕米(isoptil)，等；6)利尿药例如噻嗪和噻嗪类药，包括氢氯噻嗪(双氢克尿塞片，microzide)，氯噻嗪(代优利尔)，氯噻酮(海灵东)，哚达帕胺(乐诺言)，美托拉宗(米克瑞斯)等；袢利尿药，如布美他尼(普麦西)和呋塞米(速尿)，依他尼酸(利尿酸(edecrin))，托塞米(托拉塞米制剂)，等；留钾利尿剂，包括阿米洛利(阿米洛利片剂)，氨苯蝶啶(待瑞尼)，螺内酯(螺内酯制剂)，和噻美尼定(symcor)等；7)酪氨酸羟化酶抑制药，包括甲酪氨酸(甲酪氨酸胶囊)，等；8)中性肽链内切酶抑制药，包括BMS-186716(奥马曲拉)，UK-79300(坎沙曲)，依卡曲尔(sinorphan)，BP-1137(法西多曲)，UK-79300(山帕曲拉)等；以及9)内皮素拮抗剂，包括替唑生坦(RO0610612)，A308165等。
同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者高血压的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗高血压药的治疗。
如上所述，式I化合物和它们的药用盐具有有价值的药理学性质。特别地，已经发现本发明的化合物是良好的组胺3受体(H3R)拮抗剂和/或反向激动剂。
进行下列试验以测定式(I)化合物的活性。
与3H-(R)α-甲基组胺的结合测定
使用HR3-CHO膜进行饱和结合实验，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制备所述HR3-CHO膜。
将适当量的膜(60至80μg蛋白/孔)用递增浓度的3H(R)α-甲基组胺二盐酸盐(0.10至10nM)温育。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐(500nM终浓度)来测定非特异性结合。在室温下进行温育(在深-孔平板中振荡3小时)。每孔中的终体积为250μl。温育后接着在GF/B滤器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI预先浸透，在200rpm振荡2小时)上快速过滤。使用细胞收获器进行过滤，然后将滤板用冰冷的含有0.5M NaCl的洗涤缓冲液洗涤5次。在收获后，将该板在55℃干燥60分钟，然后我们加入闪烁液(Microscint 40，每孔40μl)，在室温下在200rpm振荡平板2小时后，用Packard top-counter测定滤器上的放射量。
结合缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2×6H2O pH 7.4。洗涤缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2×6H2O和0.5M NaClpH 7.4。
H3R反向激动剂的亲和力的间接测量：12个递增浓度(范围从10μM至0.3nM)的所选化合物始终在使用人HR3-CHO细胞系的膜的竞争结合实验中测试。适量的蛋白，例如约500cpm在Kd结合的RAMH，以250μl的终体积在96-孔板中在3H(R)α-甲基组胺(1nM终浓度＝Kd)的存在下室温温育1小时。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐来测定非特异性结合。
所有化合物在单一浓度下一式两份进行测试。显示[3H]-RAMH的抑制超过50％的化合物再次进行试验以在系列稀释实验中测定IC50。Ki′s由基于Cheng-Prusoff方程式的IC50计算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol 22，3099-3108)。
本发明的化合物显示的Ki值的范围为约0.1nM至约1000nM，优选约0.1nM至约100nM，更优选约0.1nM至约30nM。下表显示本发明的一些选择的化合物的测量值。
  Ki(nM)
 实施例5   3
 实施例9   2
可以通过本领域中周知的体外、活体外和体内测定，完成本发明化合物的其它生物活性的证实。例如，为了证实药剂对于治疗肥胖相关病症如糖尿病、综合征X或动脉粥样硬化病及相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症的功效，可以使用下列测定。
测量血糖浓度的方法
将db/db小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血糖浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。此外，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血糖浓度。
测量甘油三酯浓度的方法
将hApoAl小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血清甘油三酯浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。然后，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血清甘油三酯浓度。
测量HDL-胆固醇浓度的方法
为了测定血浆HDL-胆固醇浓度，将hApoAl小鼠放血，并且根据相等的平均血浆HDL-胆固醇浓度分组。将小鼠用赋形剂或试验化合物一天一次地口服给药7至14天，然后在下一天放血。分析血浆的HDL-胆固醇。
式(I)的化合物和它们的药用盐和酯可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物及其可药用的及合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可以不需要载体)。制备溶液和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量以数个剂量单位施用是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。
                      实施例
                      中间体
                      中间体1
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮a)步骤1：1-异丙基-哌啶-4-醇
向1-异丙基哌啶酮(购于Chemie Brunschwig AG，100g，1.0eq.)在乙醇(500mL)中的冷溶液中，以小份地加入硼氢化钠(19.3g，0.7eq.)。将反应混合物温热至室温，并且搅拌过夜。在将混合物真空浓缩之后，加入冰水(1kg)，氢氧化钠水溶液(28质量％，0.5L)和二氯甲烷(1L)。将混合物强力搅拌4h，并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且通过分级的真空蒸馏(20mbar)纯化。分离一种馏分(在20mBar的沸点为95℃)，得到61.3g(60％)的所要产物，为无色油。MS(m/e)：144.5(MH+，100％)。
b)步骤2：5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向5-羟基吲哚-2-羧酸乙酯(购于Biosynth，ref H-6350，20g，1.0eq.)，1-异丙基哌啶-4-醇(中间体1，步骤1，16.75g，1.2eq.)和三苯膦(30.68g，1.2eq.)在四氢呋喃(500mL)中的冷(0℃)溶液中，慢慢地加入偶氮二羧酸二叔丁酯(26.93g，1.2eq.)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌48h，然后真空中蒸发至干燥，并且用二氧化硅纯化，用从二氯甲烷/乙酸乙酯19∶1至二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95∶5∶0.25的溶剂梯度洗脱。将一种馏分分离并且真空干燥，得到21.53g(66％)的所要产物，为白色固体。MS(m/e)：331.1(MH+，100％)。
c)步骤3：5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐与1当量的氯化锂
将5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体1，步骤2，21g，1.0eq.)，一水合氢氧化锂(3.23g，1.21eq.)，水(80mL)，甲醇(50mL)和四氢呋喃(150mL)中的混合物加热回流4h，然后浓缩至50mL的体积。使用盐酸溶液(2N)，将pH调节至1-2。将挥发物真空中除去，并且将粗制固体溶解于乙醇/甲醇1∶1中。将固体过滤出，并且将母液真空浓缩。加入叔丁基甲基醚(100mL)，并且将得到的固体过滤和真空干燥，得到16.69g(69％)的所要产物，为白色固体。MS(m/e)：303.0(MH+，100％)。
d)步骤4：(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐与1当量的氯化锂(中间体1，步骤3，5.0g，1.0eq.)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(5.26g，1.2eq.)，4，4’-二氟哌啶盐酸盐(2.48g，1.2eq.)和N-乙基二异丙胺(11.46mL，5eq.)在N，N-二甲基甲酰胺(75mL)中的混合物于室温搅拌17h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。加入叔丁基甲基醚(40mL)。将沉淀物过滤，用叔丁基甲基醚洗涤并且真空干燥，得到4.96g(93％)的所要产物，为白色固体。MS(m/e)：406.3(MH+，100％)。
                        中间体2
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
类似于用于合成中间体1所述的程序，由5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐与1当量的氯化锂(中间体1，步骤3)和吗啉合成标题化合物。以60％收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：372.5(MH+，100％)。
                        实施例1
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-苯磺酰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将氢化钠(60％分散液，在油中，24mg，1.1eq.)加入到(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1，200mg，1.0eq.)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中，并且于70℃搅拌30min。加入4-氟苯磺酰氯(115mg，1.2eq.)，并且将反应混合物于70℃搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机部分用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干燥，用硅胶纯化，用二氯甲烷/甲醇49∶1洗脱，得到167mg(60％)的所要产物，为黄色泡沫。MS(m/e)：564.4(MH+，100％)。
                    实施例2
[1-苄基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
类似于用于合成实施例1所述的程序，由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(中间体2)和苄基溴合成标题化合物。以4％收率获得标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：462.2(MH+，100％)。
                        实施例3
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-苄基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例1所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和4-氟苄基溴合成标题化合物。以5％收率获得标题化合物，为黄色油。MS(m/e)：514.3(MH+，100％)。
                      实施例4
2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-羧酸甲酯
将(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1，100mg，1.0eq.)，双-(三甲代甲硅烷基)氨基锂(1M在四氢呋喃中的溶液，271ul，1.1eq.)和氯甲酸甲酯(26mg，1.1eq.)在四氢呋喃(2mL)中的溶液于室温搅拌48h，然后倾倒入盐水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干燥，并且用硅胶纯化，用98∶2至97∶3梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到18mg(15％)的所要产物，为黄色油。MS(m/e)：464.2(MH+，100％)。
                        实施例5
[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙腈
类似于用于合成实施例1所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和溴乙腈合成标题化合物。以38％收率获得标题化合物，为淡绿色泡沫。MS(m/e)：445.2(MH+，100％)。
                        实施例6
[1-(3，5-二氟-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
将(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1，100mg，1.0eq.)，无水乙酸铜(II)(90mg，2.0eq.)，3，5-二氟苯基硼酸(123mg，3eq.)和吡啶(80uL，4eq.)在二氯甲烷(2.5mL)中的混合物于室温搅拌2天，蒸发至干燥，并且用硅胶纯化，用98∶2至95∶5梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到79mg(61％)的所要产物，为淡黄色泡沫。MS(m/e)：518.4(MH+，100％)。
                        实施例7
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和3-三氟甲氧基苯硼酸合成标题化合物。以73％收率获得标题化合物，为淡绿色泡沫。MS(m/e)：566.4(MH+，100％)。
                        实施例8
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和4-三氟甲氧基苯硼酸合成标题化合物。以84％收率获得标题化合物，为白色泡沫。MS(m/e)：566.4(MH+，100％)。
                        实施例9
[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和2-氯吡啶-4-硼酸合成标题化合物。以10％收率获得标题化合物，为淡黄色泡沫。MS(m/e)：517.2(MH+，100％)。
                        实施例10
[1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和2-氯吡啶-5-硼酸合成标题化合物。以36％收率获得标题化合物，为橙色泡沫。MS(m/e)：517.3(MH+，100％)。
                        实施例11
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和2-甲氧基苯基硼酸合成标题化合物。以7％收率获得标题化合物，为黄色油。MS(m/e)：512.3(MH+，100％)。
                        实施例12
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和4-氟苯硼酸合成标题化合物。以93％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：500.2(MH+，100％)。
                        实施例13
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(3-氟-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和3-氟苯硼酸合成标题化合物。以97％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：500.1(MH+，100％)。
                        实施例14
[1-(3-氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和3-氯苯基硼酸合成标题化合物。以71％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：516.2(MH+，100％)。
                        实施例15
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和3-甲氧基苯基硼酸合成标题化合物。以90％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：516.2(MH+，100％)。
                        实施例16
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和4-(三氟甲基)苯基硼酸合成标题化合物。以52％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：550.2(MH+，100％)。
                            实施例17
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和苯基硼酸合成标题化合物。以48％收率获得标题化合物，为白色泡沫。MS(m/e)：482.3(MH+，100％)。
                            实施例18
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-对甲苯基-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和4-甲基苯基硼酸合成标题化合物。以59％收率获得标题化合物，为淡黄色泡沫。MS(m/e)：496.1(MH+，100％)。
                            实施例19
[1-(4-氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和4-氯苯基硼酸合成标题化合物。以93％收率获得标题化合物，为淡黄色泡沫。MS(m/e)：516.2(MH+，100％)。
                            实施例20
[1-(3，4-二氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和3，4-二氯苯基硼酸合成标题化合物。以81％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：550.2(MH+，100％)。
                        实施例21
5-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-腈
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯合成标题化合物。以51％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：508.4(MH+，100％)。
                        实施例22
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和4-甲氧基苯基硼酸合成标题化合物。以38％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：512.2(MH+，100％)。
                        实施例23
3-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-苄腈
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和3-氰基苯基硼酸合成标题化合物。以46％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：507.3(MH+，100％)。
                        实施例24
4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-苄腈
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和4-氰基苯基硼酸合成标题化合物。以45％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：507.4(MH+，100％)。
                        实施例25
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(中间体2)和苯基硼酸合成标题化合物。以77％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：448.2(MH+，100％)。
                        实施例26
[1-(4-氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(中间体2)和4-氯苯基硼酸合成标题化合物。以90％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：482.3(MH+，100％)。
                        实施例27
[1-(3，4-二氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(中间体2)和3，4-二氯苯硼酸合成标题化合物。以90％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：516.2(MH+，100％)。
                        实施例28
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-对甲苯基-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(中间体2)和4-甲基苯硼酸合成标题化合物。以57％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：462.2(MH+，100％)。
                        实施例29
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(中间体2)和4-甲氧基苯基硼酸合成标题化合物。以56％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：478.2(MH+，100％)。
                        实施例30
4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-(吗啉-4-羰基)-吲哚-1-基]-苄腈
类似于用于合成实施例6所述的程序，由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(中间体2)和4-氰基苯基硼酸合成标题化合物。以31％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：473.2(MH+，100％)。
                        实施例31
5-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄腈
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和3-氰基-4-氟苯基硼酸合成标题化合物。以22％收率获得标题化合物，为橙色油。MS(m/e)：525.2(MH+，100％)。
                        实施例32
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和2-甲氧基-5-嘧啶硼酸合成标题化合物。以9％收率获得标题化合物，为黄色油。MS(m/e)：514.3(MH+，100％)。
                        实施例33
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和3-噻吩硼酸合成标题化合物。以5％收率获得标题化合物，为黄色油。MS(m/e)：488.5(MH+，100％)。
                        实施例34
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1，100mg，1.0eq.)，5-溴嘧啶(44mg，1.1eq.)，反式-1，2-二氨基环己烷(18mg，0.65eq.)，碘化亚铜(I)(6mg，0.12eq.)和磷酸三钾(110mg，2.1eq.)在二噁烷(2.0mL)中的混合物在回流下搅拌3d。加入碳酸钾(72mg，2.1eq.)，并且将混合物回流1d，蒸发至干燥，并且用硅胶纯化，用49∶1∶0至95∶5∶0.25梯度的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到121mg(100％)的所要产物，为橙色油。MS(m/e)：484.4(MH+，100％)。
                        实施例35
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例34所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和2-碘吡啶合成标题化合物。以88％收率获得标题化合物，为橙色油。MS(m/e)：483.3(MH+，100％)。
                        实施例36
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例34所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和2-碘噻吩合成标题化合物。以51％收率获得标题化合物，为淡褐色泡沫。MS(m/e)：488.4(MH+，100％)。
                        实施例37
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和2-吗啉代-5-吡啶硼酸合成标题化合物。以7％收率获得标题化合物，为黄色固体。MS(m/e)：568.4(MH+，100％)。
                        实施例38
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成实施例34所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中间体1)和3-碘吡啶合成标题化合物。以82％收率获得标题化合物，为淡褐色泡沫。MS(m/e)：483.3(MH+，100％)。
                        实施例39
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
a)步骤1：6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
溶液A：将亚硝酸钠(4.756g，1.12eq)加入到3-氯-对甲氧基苯胺(10g，1.0eq)在浓盐酸(15.4mL，3.0eq)，水(20mL)和冰(10g)中的冷(0℃)混合物中。加入乙酸钠(5.554g，1.1eq)，以调节pH至3。
溶液B：将氢氧化钾(4.417g，1.1eq)溶解于水(5mL)，并且加入到乙基-2-甲基乙酰乙酸酯(9.6mL，1.1eq)在乙醇(45mL)中的溶液中。
于0℃，将溶液A加入到溶液B中，并且将混合物在冰浴中搅拌2h，用乙酸乙酯萃取，用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到15.073g红色油。
将此红色油溶解于在乙醇(223mL，14.0eq)中的盐酸3N中，并且在回流下搅拌3h。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次，并且将合并的有机部分用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，提供12.1g暗褐色液体。
在氮气氛下，将此褐色液体溶解于氯仿(100mL)，并且加入三氟化硼乙醚配合物(5.61mL，1.0eq)。将混合物回流20h，然后在二氯甲烷和10％碳酸氢钠溶液之间分配。将水层用二氯甲烷萃取两次，并且将合并的有机部分用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干燥和用硅胶纯化，用2∶1至1∶2梯度的环己烷/二氯甲烷洗脱，得到990mg(6％)的所要产物，为橙色固体。MS(m/e)：253.1(M+，70％)。
b)步骤2：6-氯-5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例39，步骤1，930mg，1.0eq.)在二氯甲烷(20mL)中的冷(-78℃)溶液中，慢慢地加入三溴化硼1M在二氯甲烷(7.33mL，2.0eq.)中的溶液。将混合物于室温搅拌1h，在乙酸乙酯和冰水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机部分用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干燥和用硅胶纯化，用4∶1至3∶1梯度的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到655mg(74％)的所要产物，为淡褐色固体。MS(m/e)：239.2(M+，35％)。
c)步骤3：6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
类似于用于合成中间体1，步骤2所述的程序，由6-氯-5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例39，步骤2)合成标题化合物。以66％收率获得标题化合物，为淡黄色泡沫。MS(m/e)：365.0(MH+，100％)。
d)步骤4：具有1当量氯化锂的6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐
类似于用于合成中间体1，步骤3所述的程序，由6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例39，步骤3)合成标题化合物。以定量收率获得标题化合物，为黄色固体。MS(m/e)：337.0(MH+，100％)。
e)步骤5：[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
类似于用于合成中间体1，步骤4所述的程序，由具有1当量氯化锂的6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(实施例39，步骤4)合成标题化合物。以70％收率获得标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：440.3(MH+，100％)。
f)步骤6：[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
类似于用于合成实施例34所述的程序，由[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮(实施例39，步骤5)合成标题化合物。以53％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：518.2(MH+，100％)。
                            实施例40
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
a)步骤1：[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
类似于用于合成中间体1，步骤4所述的程序，由具有1当量氯化锂的6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(实施例39，步骤4)和4-甲基-哌啶-4-醇(CAS Nr.3970-68-1)合成标题化合物。以72％收率获得标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：434.3(MH+，100％)。
b)步骤2：[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
类似于用于合成实施例34所述的程序，由[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例40，步骤1)合成标题化合物。以47％收率获得标题化合物，为橙色泡沫。MS(m/e)：512.3(MH+，100％)。
                        实施例41
[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
a)步骤1：3-溴-4-甲氧基-苯胺
将氯化亚锡(96.839g，5.0eq.)加入到2-溴-4-硝基苯甲醚(23.7g，1.0eq.)在乙醇(250mL)中的溶液中，并且将混合物于70℃搅拌2h，在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液10％之间分配。用1N氢氧化钠溶液将pH调节至9，并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机部分用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干燥和用硅胶纯化，用己烷/乙酸乙酯1∶1洗脱，得到13.82g(67％)的所要产物，为淡褐色固体。MS(m/e)：204.1(MH+，100％)。
b)步骤2：6-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
类似于用于合成实施例39，步骤1所述的程序，由3-溴-4-甲氧基-苯胺(实施例41，步骤1)合成标题化合物。以12％收率获得标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：299.0(MH+，95％)。
c)步骤3：6-溴-5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
类似于用于合成实施例39，步骤2所述的程序，由6-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例41，步骤2)合成标题化合物。以79％收率获得标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：282.2(M-H，100％)。
d)步骤4：6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
类似于用于合成中间体1，步骤2所述的程序，由6-溴-5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例41，步骤3)合成标题化合物。以56％收率获得标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：409.0(MH+，100％)。
e)步骤5：具有1当量氯化锂的6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐
类似于用于合成中间体1，步骤3所述的程序，由6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例41，步骤4)合成标题化合物。以定量收率获得标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：381.0(MH+，100％)。
f)步骤6：[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
类似于用于合成中间体1，步骤4所述的程序，由具有1当量氯化锂的6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(实施例41，步骤5)和吗啉合成标题化合物。以75％收率获得标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：450.1(MH+，100％)。
g)步骤7：[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(实施例41，步骤6)和2-氯吡啶-4-硼酸合成标题化合物。以12％收率获得标题化合物，为淡黄色油。MS (m/e)：561.4(MH+，100％)。
                        实施例42
[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
a)步骤1：[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
类似于用于合成中间体1，步骤4所述的程序，由具有1当量氯化锂的6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(实施例41，步骤5)合成标题化合物。以77％收率获得标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：486.2(MH+，100％)。
b)步骤2：[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
类似于用于合成实施例6所述的程序，由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮(实施例42，步骤1)和2-氯吡啶-4-硼酸合成标题化合物。以20％收率获得标题化合物，为淡黄色油。MS(m/e)：595.1(MH+，100％)。
                        实施例43
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
a)步骤1：4-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将偶氮二羧酸二异丙酯(10.56mL，1.6eq.)加入到3-甲基-4-硝基苯酚(5g，1.0eq.)，1-叔丁氧羰基-4-羟基-哌啶(9.96g，1.6eq.)和三苯膦(13.85g，1.6eq.)在四氢呋喃(205mL)中的冷(0℃)混合物中。在搅拌1h之后，将混合物蒸发至干燥，并且溶解于叔丁基甲基醚中。将有机相用0.5M氢氧化钠溶液和5％氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发至干燥。将产物从甲醇中重结晶，得到9.498g(88％)，为白色晶体。MS(m/e)：336.2(M，10％)。
b)步骤2：4-[3-(2-乙氧羰基-2-氧代-乙基)-4-硝基-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例43，步骤1，41.9g，1.0eq.)和草酸二乙酯(18.77mL，1.1eq.)在四氢呋喃(241.7mL)中的溶液滴加到叔丁醇钾(28.54g，2.0eq.)和乙醇(43.64mL，6.0eq.)在四氢呋喃(1.022L)中的冷(0-5℃)溶液中。将混合物于0-5℃搅拌3h，并且于室温搅拌18.5，倾倒入1M盐酸溶液中。将水相用叔丁基甲基醚萃取3次，并且将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空中蒸发至干燥，并且从乙醇中结晶，得到44.09g(81％)，为白色晶体。MS(m/e)：436.2(M，5％)。
c)步骤3：5-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将4-[3-(2-乙氧羰基-2-氧代-乙基)-4-硝基-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例43，步骤2，42.25g，1.0eq.)，活性炭载钯(10％，2.111g，0.02eq.)在乙醇(950mL)中的混合物于30℃氢化9h。将混合物过滤，用乙醇洗涤，并且蒸发至干燥。将产物从乙酸乙酯和庚烷中重结晶，得到25.998g(69％)，为白色晶体。MS(m/e)：388.2(M，45％)。
d)步骤4：具有1当量氯化锂的5-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐
类似于用于合成中间体1，步骤3所述的程序，由5-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例43，步骤3)合成标题化合物。以100％收率获得标题化合物，为淡褐色固体。MS(m/e)：359.2(M-H，100％)。
e)步骤5：4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
类似于用于合成中间体1，步骤4所述的程序，由具有1当量氯化锂的5-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(实施例43，步骤4)合成标题化合物。以59％收率获得标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：464.3(MH+，75％)。
f)步骤6：(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将三氟乙酸(4.13mL，10.0eq.)加入到4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例43，步骤5，2.5g，1.0eq.)在二氯甲烷(20mL)中的冷(0℃)溶液中。将混合物于室温搅拌1h，蒸发至干燥和用硅胶纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95∶5∶0.25洗脱，得到1.7g(86％)的所要产物，为白色固体。MS(m/e)：364.4(MH+，100％)。
g)步骤7：[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
将(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例43，步骤6，350mg，1.0eq.)，乙酸(0.17mL，3.0eq.)和环丁酮(138mg，2.0eq.)在四氢呋喃(6mL)中的混合物于55℃搅拌1h。于室温，加入乙酰氧基硼氢化钠(421mg，2.0eq.)，并且将混合物于65℃搅拌16h。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次，并且将合并的有机部分用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干燥和用硅胶纯化，用49∶1∶0至95∶5∶0.25梯度的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到265mg(65％)的所要产物，为灰白色固体。MS(m/e)：418.1(MH+，100％)。
h)步骤8：[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
类似于用于合成实施例34所述的程序，由[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮(实施例43，步骤7)合成标题化合物。以73％收率获得标题化合物，为白色泡沫。MS(m/e)：496.4(MH+，100％)。
                        实施例44
(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮
a)步骤1：5-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
类似于用于合成实施例34所述的程序，由5-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例43，步骤3)合成标题化合物。以63％收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：467.3(MH+，45％)。
b)步骤2：5-(哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
类似于用于合成实施例43，步骤6所述的程序，由5-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例44，步骤1)合成标题化合物。以定量收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：367.0(MH+，100％)。
c)步骤3：5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
类似于用于合成实施例43，步骤7所述的程序，由5-(哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例44，步骤2)和丙酮合成标题化合物。以46％收率获得标题化合物，为淡褐色泡沫。MS(m/e)：409.4(MH+，100％)。
d)步骤4：具有1当量氯化锂的5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐
类似于用于合成中间体1，步骤3所述的程序，由5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例44，步骤3)合成标题化合物。以100％收率获得标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：381.1(MH+，100％)。
e)步骤5：(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于用于合成中间体1，步骤4所述的程序，由具有1当量氯化锂的5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(实施例44，步骤4)和4-甲基-哌啶-4-醇(CAS Nr.3970-68-1)合成标题化合物。以66％收率获得标题化合物，为淡褐色泡沫。MS(m/e)：478.2(MH+，100％)。
                        实施例45
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
a)步骤1：5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
类似于用于合实施例43，步骤7所述的程序，由5-(哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例44，步骤2)和环丁酮合成标题化合物。以58％收率获得标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：421.1(MH+，100％)。
b)步骤2：具有1当量氯化锂的5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐
类似于用于合成中间体1，步骤3所述的程序，由5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例45，步骤1)合成标题化合物。以定量收率获得标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：391.2(M-H，100％)。
c)步骤3：[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
类似于用于合成中间体1，步骤4所述的程序，由具有1当量氯化锂的5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(实施例45，步骤2)和4-甲基-哌啶-4-醇(CAS Nr.3970-68-1)合成标题化合物。以53％收率获得标题化合物，为灰白色泡沫。MS(m/e)：490.3(MH+，100％)。
                        实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分                          每片
核：
式(I)化合物                   10.0mg       200.0mg
微晶纤维素                    23.5mg       43.5mg
含水乳糖                      60.0mg       70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30             12.5mg       15.0mg
淀粉羟乙酸钠                  12.5mg       17.0mg
硬脂酸镁                      1.5mg        4.5mg
(核重)                        120.0mg      350.0mg
薄膜包衣
羟丙基甲基纤维素              3.5mg        7.0mg
聚乙二醇6000                  0.8mg        1.6mg
滑石                          1.3mg        2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄色)      0.8mg        1.6mg
二氧化钛                      0.8mg        1.6mg
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
                        实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分                                   每胶囊
式(I)化合物                            25.0mg
乳糖                                   150.0mg
玉米淀粉                               20.0mg
滑石                                   5.0mg
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
                            实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物                            3.0mg
明胶                                   150.0mg
苯酚                                   4.7mg
碳酸钠                                 至获得最终pH为7
注射液用水                             加至1.0ml
                            实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物                        5.0mg
黄蜡                               8.0mg
氢化大豆油                         8.0mg
部分氢化植物油                     34.0mg
大豆油                             110.0mg
胶囊内容物重量                     165.0mg
明胶胶囊
明胶                               75.0mg
甘油85％                           32.0mg
Karion 83                          8.0mg(干物质)
二氧化钛                           0.4mg
氧化铁(黄)                         1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用方法处理填充的软明胶胶囊。
                            实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊：
式(I)化合物                            50.0mg
乳糖，细粉                             1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)              1400.0mg
羧甲基纤维素钠                         14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                      10.0mg
硬脂酸镁                               10.0mg
调味添加剂                             1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混和并装入小药囊。

Claims (21)

1.通式I的化合物：
Figure FSB00000631375500011
其中
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述的杂环任选含有另外的选自氮，氧或硫中的杂原子，所述饱和或部分不饱和的杂环
是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C20-烷基，羟基，羟基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或
是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基和卤素；
R3选自：羟基-C1-C8-烷基，
氰基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基羰基，
苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，
所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，卤素，氰基，卤代-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，卤代-C1-C8-烷氧基和羟基C1-C8-烷基；
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：
C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，C1-C8-烷氧基，卤代-C1-C8-烷氧基和羟基-C1-C8-烷基；
苯基-C1-C8-烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，C1-C8-烷氧基，卤代-C1-C8-烷氧基和羟基-C1-C8-烷基；和
未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，卤代-C1-C8-烷氧基，吗啉代和氰基；
R4是氢或卤素；
G是：
Figure FSB00000631375500021
其中
m是0，1或2；
R5选自：C1-C8-烷基，卤代-C1-C8-烷基，C3-7-环烷基，卤代-C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-C8-烷基和苯基-C1-C8-烷基；
其中“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫中的原子
及其药用盐。
2.权利要求1的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述的杂环选自：吗啉，哌啶，2，5-二氢吡咯，吡咯烷，氮杂环庚烷，哌嗪，氮杂环丁烷，硫代吗啉和3，6-二氢-2H-吡啶，所述杂环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：
C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，羟基，C1-C8-烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的，或被一个、两个或三个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基和卤素。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述的杂环选自：吗啉，哌啶，4，4-二氟哌啶和吡咯烷。
4.权利要求1至3中任何一项的式I化合物，其中R3选自：
氰基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基羰基，
苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，
所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，卤素，氰基，卤代-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，卤代-C1-C8-烷氧基和羟基-C1-C8-烷基；
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：
C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，C1-C8-烷氧基，卤代-C1-C8-烷氧基和羟基-C1-C8-烷基；
苯基-C1-C8-烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，C1-C8-烷氧基，卤代-C1-C8-烷氧基和羟基-C1-C8-烷基；和
未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，卤代-C1-C8-烷氧基，吗啉代和氰基。
5.权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中R3是氰基-C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基。
6.权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中R3是苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，卤素，氰基，卤代-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，卤代-C1-C8-烷氧基和羟基-C1-C8-烷基。
7.权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中R3是苯基-C1-C8-烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，C1-C8-烷氧基，卤代-C1-C8-烷氧基和羟基-C1-C8-烷基。
8.权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中R3是未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，C1-C8-烷氧基，卤代-C1-C8-烷氧基和羟基-C1-C8-烷基。
9.权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中R3是未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，卤代-C1-C8-烷氧基和氰基。
10.权利要求9的式I化合物，其中R3是杂芳基，其选自：吡啶基，嘧啶基，呋喃基和噻吩基。
11.权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中R4是氢。
12.权利要求1至11中任何一项的式I化合物，其中R5是C1-C8-烷基。
13.权利要求1的式I化合物，选自：
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-苯磺酰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-苄基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-苄基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-羧酸甲酯，
[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙腈，
[1-(3，5-二氟-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(3-氟-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-(3-氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-对甲苯基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-(4-氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
[1-(3，4-二氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
5-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-腈，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
3-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-苄腈，
4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-苄腈，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[1-(4-氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[1-(3，4-二氯-苯基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-对甲苯基-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-(吗啉-4-羰基)-吲哚-1-基]-苄腈，
5-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄腈，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
及其药用盐。
14.一种用于制备根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括：
a)在无水条件下，在适宜的溶剂中，用适宜的碱处理式II化合物：
Figure FSB00000631375500071
其中R1，R2和R4如权利要求1中定义，并且使中间体阴离子与式III的烷基化或酰化剂反应：
R3-X      III，
其中X表示离去基团，并且R3选自：羟基-C1-C8-烷基，氰基-C1-C8-烷基，苯基-C1-C8-烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，C1-C8-烷氧基，卤代-C1-C8-烷氧基和羟基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基羰基，和苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，卤素，氰基，卤代-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，卤代-C1-C8-烷氧基和羟基C1-C8-烷基，得到：
Figure FSB00000631375500072
其中R3选自：羟基-C1-C8-烷基，氰基-C1-C8-烷基，苯基-C1-C8-烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，C1-C8-烷氧基，卤代-C1-C8-烷氧基和羟基-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基羰基，和苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：
C1-C8-烷基，卤素，氰基，卤代-C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，卤代-C1-C8-烷氧基和羟基C1-C8-烷基，
并且如果需要，
将所得到的化合物转化为药用酸加成盐，或备选地，
b)在催化剂存在下和碱性条件下，使式II化合物
Figure FSB00000631375500081
其中R1，R2和R4如权利要求1中定义，与式IV的任选取代的苯基-或杂芳基硼酸反应：
Figure FSB00000631375500082
其中R3表示未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，C1-C8-烷氧基，卤代-C1-C8-烷氧基和羟基-C1-C8-烷基，或未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，卤代-C1-C8-烷氧基，吗啉代和氰基，得到式Ib化合物：
Figure FSB00000631375500083
其中R3表示未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，氰基，C1-C8-烷氧基，卤代-C1-C8-烷氧基和羟基-C1-C8-烷基，或未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基，卤素，卤代-C1-C8-烷基，卤代-C1-C8-烷氧基，吗啉代和氰基，
其中“杂芳基”如权利要求1所定义，
并且如果需要，
将所得到的化合物转化为药用酸加成盐。
15.药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
16.根据权利要求15的药物组合物，其用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
17.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
18.根据权利要求17的应用，用于治疗和/或预防肥胖病。
19.根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗。
20.根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者II型糖尿病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用抗糖尿病药的治疗。
21.根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者异常脂肪血症的药物中的应用，所述的患者还在接受使用降脂剂的治疗。
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