NO151119B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive ornithin og argininsalter av forgrenede ketosyrer - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive ornithin og argininsalter av forgrenede ketosyrer Download PDFInfo
- Publication number
- NO151119B NO151119B NO790903A NO790903A NO151119B NO 151119 B NO151119 B NO 151119B NO 790903 A NO790903 A NO 790903A NO 790903 A NO790903 A NO 790903A NO 151119 B NO151119 B NO 151119B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ornithine
- branched
- salts
- arginine
- keto
- Prior art date
Links
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 title claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 title description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 49
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 25
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 25
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 claims description 17
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 claims description 16
- QHKABHOOEWYVLI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)C(O)=O QHKABHOOEWYVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QUKRTJQSGPLQKQ-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C2OC(=O)NC2=C1 QUKRTJQSGPLQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 9
- BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)C(O)=O BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 206010003547 Asterixis Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- MOZIGXHKOXEDLJ-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N MOZIGXHKOXEDLJ-WCCKRBBISA-N 0.000 description 4
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 4
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 amino acid cation Chemical class 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical class 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 4
- JVQYSWDUAOAHFM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-oxovaleric acid Chemical compound CCC(C)C(=O)C(O)=O JVQYSWDUAOAHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 102000015781 Dietary Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010010256 Dietary Proteins Proteins 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC[C@H](N)C(O)=O GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 2
- 102000004132 Ornithine aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000691 Ornithine aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960003244 ornithine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- KVYCPHYAINYGFQ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid guanidine Chemical compound NC(N)=N.CCCC(N)C(O)=O KVYCPHYAINYGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical class OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000011297 Citrullinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010012373 Depressed level of consciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001977 ataxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 208000026473 slurred speech Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ornithin og argininsalter av ketoanaloger av forgrenede essensielle aminosyrer.
Forskjellige leverforstyrrelser er karakterisert ved hyperammonemia og portalsystemisk encefalopati som skylles høye konsentrasjoner av ammoniakk i blodet og cerebrospinalvæske. Tilstandene fastslås klinisk etter inntak av proteiner ved brek-ninger, agitasjon, sløvhet og svekkede mentale og fysikalske pro-sesser. Tidligere behandling av disse tilstander har generelt vært basert på forsøk på å redusere produksjonen av ammoniakk i tarmene og begrense diet protein.
Ornithin og arginin har lenge vært kjent for å gi be-skyttelse mot toksiske effekter av ammoniakksalter. Se Greenstein et al. Archives Of Biochemistry And Biofhysics 64:342 (1956): Gullino et al. Archives Of Biochemistry And Biophysics 64:319
(1956) : Najarian and Harper, Proceedings of the Society of Ecperimental Biology and Medicine 92:560 (1956); Salvatore et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 107:499 (1964); Roberge and Charbonneau, Life Sciences 8:369 (1969). Det har vært gjort forsøk på å anvende disse forbindelser terapeutisk i hyperammone-miske pasienter, se Fahey, American Journal of Medicine 22:860
(1957) ; Cachin, La Presse Medicale 69:1473 (1961); og Michel,
La Presse Medicale 79:867 (1971). Imidlertid er anvendelse av ornithin eller arginin per se begrenset i slike pasienter på grunn av deres nedsatte nitrogentoleranse.
Individer som lider av hyperammonemia og portal systemisk encefalopati har vanligvis proteinmangel på grunn av deres intoleranse for diet protein. Derfor har nitrogenfri analoger av essensielle aminosyrer også vært anvendt terapeutisk i hyperam-monemiske pasienter for reduksjon av ammoniakk i blodstrømmen og samtidig for å aktivere proteinsyntesen. DS patentskrift 4 100 293 og 4 100 160 beskriver anvendelse av blandinger av keto og/eller hydroxyanaloger av essensielle'aminosyrer ved behandling av leverforstyrrelser. Se også Maddrey et al., Gastroenterology 71:190 (1976); Batshaw et al., New England Journal of Medicine 292:1083 (1975) og Batshaw et al., Pediatrics 58:227 (1976). Imidlertid har de nitrogenfrie analoger av essensielle aminosyrer en noe utilfredsstillende smak og har en begrenset løselighet som kalsiumsalter.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles nye forbindelser ved omsetning av arginin eller ornithin med en a-ketoanalog av en for grenet essensiell aminosyre (enkelte ganger angitt som forgrenede ketosyrer eller forgrenede essensielle ketosyrer). De resulterende ornithin og argininsalter av forgrenedé ketosyrer er sterkt løselige i vann og har en rimelig god smak, i særdeleshet i motsetning til arginin, ornithin eller forgrenede ketosyrer (som natrium eller calciumsalter) gitt alene.
En eller flere av ornithin eller argininsaltene av forgrenede ketosyrer kan administreres oralt eller parenteralt til pasienter som lider av hyperammonemia eller portal systemisk encefalopati for å lindre disse tilstander. Fortrinnsvis behand-les slike tilstander i en blanding av ornithinsaltene av alle de tre forgrenede ketosyrer, nemlig a-ketoanalogene av valin, leucin og isoleucin.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
AK.xH90
hvori A er arginin eller ornithin,
K er en a-ketoanalog av en forgrenet essensiell aminosyre, og
x er O eller 1.
Når det gjelder ornithinsaltene, er det ikke noe hydratvann, og x er følgelig lik null. Vannfri argininsalter er ikke blitt fremstilt, og det er ikke kjent hvorvidt vannet i den ovenfor angitte formel er hydratvann eller fritt eller bundet vann på grunn av ufullstendig tørking av reaksjonsproduktet.
De forgrenede essensielle aminosyrer innbefatter valin, leucin og isoleucin, og deres tilsvarende a-ketoanaloger er a-ketoisovalerinsyre, a-ketoisocapronsyre og a-keto-|3-methylvale-rinsyre. Disse forgrenede ketosyrer er kommersielt tilgjengelige som calcium eller natriumsalter. Metoder for fremstilling av ketosyrene er også velkjent innen faget, ue fri syrer kan fremstilles fra saltene ved tilsetning av overskudd saltsyre og etter-følgende ekstraksjon med ether og fordampning.
Arginin (også kjent som guanidin-aminovalerinsyre eller 2-amino-4-guanidovalerinsyre) er en semi-essensiell aminosyre for rotter. Arginin foreligger naturlig i L(+)-form, og er kommersielt tilgjengelig som arginin fri base, som glutamatet (se US patentskrift 2 851 482) og som hydrokloridet. •
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at arginin eller ornithin omsettes med en a-ketoanalog av en forgrenet essensiell aminosyre i nærvær av en fortrinnsvis liten mengde vann.
Vann fjernes deretter ved fordampning. Reaksjonen kan utføres ved standardbetingelser hva gjelder temperatur og trykk, og hverken reaksjonsmetoden eller vannfordampningsmetoden er kritisk.
Ornithin (også kjent som 2,5-diaminovalerinsyre) er en ikke-essensiell aminosyre som fremstilles av kroppen. Ornithin fremstår i to krystallinske former, nemlig L(+)-ornithin og DL-ornithin, men bare L-formen er egnet for bruk.
Ornithin er ikke generelt tilgjengelig kommersielt, men kan fremstilles i sirupform inneholdende en liten mengde vann ved omsetning av ornithinhydroklorid med ammoniumhydroxyd som beskrevet i det etterfølgende.
Ornithinsaltene fremstilt ifølge oppfinnelsen, fremstilles ved bland-ding av L-ornithinsirup med den ønskede forgrenede* essensielle ketosyre. Ketosyrene anvendes også fortrinnsvis i væskeform med en liten mengde vann. Reaksjonsproduktet krystalliseres deretter ved avkjøling og tilsetning av ethanol.
De resulterende nye forbindelser som
dannes ved de ovenfor angitte metoder innbefatter arginin a-ketoisocaproat, arginin a-ketoisovalerat, arginin a-keto-3-methylvalerat, ornithin a-ketoisocaproat, ornithin a-ketoisovalerat og
ornithin a-keto-3-methylvalerat. Den kjemiske identifikasjon av disse forbindelser er vist i tabell 1.
Ornithin og argininsaltene av a-ketosyreanaloger av de forgrenede essensielle aminosyrer foreligger ikke i vann fordi de dissosierer fullstendig, antageligvis i aminosyrekationet og ketosyreanionet. Videre kan de vanlige' kriterier for identifikasjon av organiske forbindelser ikke anvendes for å fastslå at et salt er til stede, i motsetning til en fysikalsk blanding, på grunn av at mesteparten av slike metoder, slik som infrarød spektrum, ganske enkelt gir tilleggsspektra"for komponentene når det gjelder disse salter. På lignende måte kan smeltepunkter ikke bestemmes på grunn av at disse forbindelser gjennomgår irreversibel spaltning ved temperaturer på 136 - 142° C. Denne spaltning består av tap av et mol vann og dannelse av.de tilsvarende Schiff-baser.
Imidlertid bekrefter røntgenkrystallografiske data at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er organiske salter og ikke bare fysikalske blandinger. Eksempelvis kan røntgenkrystallogra-fiske data for ornithin a-keto-(3-methylvålerat summeres som føl-ger: Krystallene er klassifisert som romgruppe C222^. Celle-dimensjonene er a=8,03+0,02 Ångstrom (Å), b=9,69+0,02 Å og c= 39,52+0,05 Å. Molekyler pr. celle er lik 8. Målt tetthet er 1,14 7 g pr. cm . Volum av enhetscelle lik 3 075 cubikk Ångstrom. Vekt av asymmetrisk enhet lik 265,4 gram pr. mol (beregnet som 253 gram pr. mol for et 1:1 salt).
Fremgangsmåten for fremstilling av de nye forbindelser vil bli beskrevet i detalj i det etterfølgende.
Fremstilling av ornithin g- ketoisocaproat
a-ketoanalogene av leucin, nemlig a-ketoisocapronsyre fremstilles først fra calciumsaltet av ketoanalogen som ble erholdt kommersielt fra Rexim Paris, Frankrike. Calciumsaltet ble suspendert i vann under dannelse av en oppslemming til hvilken det ble tilsatt et overskudd av saltsyre. Den resulterende klare løsning ble deretter filtrert, og filtratet ble ekstrahert med ether. Etherekstraktet som inneholder den fri syre, ble deretter fjernet og underkastet fordampning ved redusert trykk og 30° C. Fordampning av etheren etterlot den fri ketosyre, som er en væske.
Ornithin-fri base ble erholdt ved å helle en konsentrert løsning av kommersielt tilgjengelig ornithin hydroklorid gjennom en stor kolonne inneholdende en kationbytter, slik som Dowex^O i hydrogenform. Etter vasking med vann for å fjerne alle spor av klorid, ble ornithinet deretter eluert ved tilsetning av 2N ammoniumhydroxyd. Eluatet ble deretter underkastet fordampning under redusert trykk ved ca. 40° C. Dette førte til fjerning av den inneholdte fri ammoniakk og mesteparten av vannet, under dannelse av en sirup som er ornithin-fri base.
Et mol rent a-ketoisocapronsyre (130 g) ble tilsatt langsomt under omrøring til et avkjølt kar inneholdende et mol ornithin-fri base (132 g) som ble erholdt som en sirup. Tilstrekkelig vann (ca. 100 ml) ble tilsatt under dannelse av en klar løs-ning. Tilstrekkelig absolutt ethanol (ca. 1 liter) ble tilsatt under omrøring inntil et bunnfall begynte å dannes uten reoppløs-ning ved omrøring. Blandingen ble lagret over natten ved ca.
50° C. Det hvite krystallinske bunnfall, som er ornithin a-ketoisocaproat, ble filtrert og tørket i luft i 24 timer.
Fremstilling av arginin a- ketoisocaproat
1 mol kommersielt tilgjengelig arginin-fri base (174 g) ble løst i ca. 100 ml vann og avkjølt. Til denne løsning ble langsomt tilsatt under omrøring 1 mol a-ketoisocapronsyre (130 g) som var blitt fremstilt etter den ovenfor beskrevne prosedyre. Vann ble deretter fjernet ved fordampning under redusert trykk ved ca. 4 0° C under dannelse av et glassaktig residuum. Tilstrekkelig ethanol (ca. 250 ml) ble tilsatt for å oppløse dette residuum. Den resulterende løsning ble deretter fordampet til tørrhet under nedsatt trykk ved 40° C. Det ble således erholdt et hygro-fckopisk hvitt pulver som er arginin a-ketoisocaproat.
Om ønsket kan forbindelsene anvendes
i andre former ved siden av de enkle organiske salter. Eksempelvis gir oppvarming av forbindelsene oppad de tilsvarende Schiff-baser. I motsetning til saltene er Schiff-basene stabile
i vandig løsning. Schiff-basene vil sannsynligvis hydrolyseres i kroppen og gi opphav til arginin eller ornithin og de respektive forgrenede ketosyrer. På tilsvarende måte kan saltsyre eller andre syresalter dannes fra AK'xt^O-saltene om ønsket. Disse vil selvsagt gi en syreløsning når de løses i vann, i motsetning til de tilnærmet nøytrale løsninger som erholdes når AK-x^O-saltene oppløses i vann.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er anvendbare ved behandling av hyperammonemia og portalsystemisk encefalopati som er karakteristisk for forskjellige former for leversykdommer. Gunstige virkninger av de nye forbindelser når de anvendes for å behandle disse tilstander oppnås ved administrering i effektive doser enten individuelle forbindelser eller en blanding av de nye forbindelser, slik som en blanding av alle tre argininsaltene. En blanding av ornithin a-ketoisocaproat,
ornithin a-ketoisovalerat og ornithin a-keto-p-methylvalerat foretrekkes ved behandlingen.
De effektive daglige doser av de nye forbindelser vil variere alt etter pasientens vekt, tilstandens grad, og andre faktorer. En midlere daglig dose på 30 til 40 mmol av en for-bindelse eller av en total blanding av forbindelser er blitt funnet å være effektiv. Hvor en blanding av forbindelser anvendes, foretrekkes det at forbindelsene er til stede i blandingen i ca . ekvimolare mengder.
De nye forbindelser kan administreres enten oralt
eller parenteralt. De eneste kjente preparater som var av verdi ved behandling av hyperammonemia, var nitrogenfrie (keto og hydroxy) analoger av essensielle aminosyrer administrert som natrium- eller calciumsalter. De nye forbindelser har den fordel overfor disse kjente preparater ved at de er meget løselige i vann (ønskelig for fremstilling av vandige parenterale løsninger) og meget mer velsmakende (ønskelig med hensyn til oral administrering) . Forbindelsene kan administreres oralt i tørr form, slik som tabletter.eller pulvere.
Den terapeutiske effektivitet for behandling av mennes-ker med de nye forbindelser vil bli illustrert ved de følgende spesifikke eksempler.
Eksempel 1
En pasient som led av alvorlig portal systemisk encefalopati, ble behandlet oralt med en blanding av de tre argininsaltene av forgrenede essensielle ketosyrer fremstilt ifølge oppfinnelsen. Etter en kontrollperiode på 6 dager mottok pasienten en blanding av de tre salter på en total dose på 17 mmol pr. dag i de 3 derpå føl-gende dager. I de følgende 12 dager ble pasienten gitt en total dose på 34 mmol av blandingen pr. dag, etterfulgt av en annen kontrollperiode på 6 dager. Under behandlingen og kontrollperiodene umiddelbart før og etter behandlingen, forble dietnitrogen-inntaket konstant.
Tabell 2 oppsummerer behandlingen av denne pasient og viser resultatene av en kontrollert nitrogenbalanseundersøkelse under behandlingen og kontrollperiodene. Nitrogenbalansen var negativ i den første kontrollperiode så vel som i de første 3 dager av behandlingen med de mindre mengder av blandingen. Under de neste 12 dager av behandlingen med de større mengder av blandingen var imidlertid nitrogenbalansen positiv. Ved tilbaketrek-ning av terapien ble igjen nitrogenbalansen negativ. Som vist avtok plasmaammoniakkinnholdet under behandlingen. I tillegg fant det sted en betydelig forbedring av de kliniske tegn på portalsystemisk encefalopati under behandlingsperioden.
Eksempel 2
En kvinne som led av portal systemisk encefalopati ble behandlet oralt med arginin a-ketoisocaproat alene, og resultatene er oppført i Tabell 3. Under de første 5 dager av kontrollperioden var hun i stand til å spise men var apatisk og utviste asterixis (flaksende skjelving) og et unormalt encefalogram.
I løpet av dagene 6 til og med 9 ble hun praktisk talt passiv og periodevis halvsløv. Proteininntaket falt og nitrogenbalansen, som allerede var negativ, ble enda mer negativ på grunn av at nitrogenproduksjonen ikke ble forandret. Den midlere ammoniakk-konsentrasjon i blodet under kontrollperioden var 90 + 15 yM.
Under de første 4 dager av terapien (dager 10 - 13) ble det observert bare en minimal forbedring i kliniske tegn men blodammoniakkonsentrasjonen falt noe (til 73 uM). Nitrogenproduksjonen øket med en mengde praktisk talt lik nitrogeninnholdet i legemidlet, slik at nitrogenbalansen ikke ble forandret.
Under de neste 7 dager (dager 14 - 20) av legemiddel-behandlingen, ble de kliniske tegn hurtig forbedret, asterixis forsvant og unormalitetene i elektroencefalogrammet avtok til et minimum. Pasienten ble i stand til å spise og nitrogenbalansen ble positiv (0,1 + 0,5 g/dag) selv om denne ikke var statistisk signifikant. Blodammoniakkonsentrasjonen falt til 50 og 55 uM.
Under den avsluttende 4-dagers kontrollperiode (dag
21 - 24) ble ingen forverring observert.
Eksempel 3
En 58 år gammel mann med portalsystemisk encefalopati etter en porto-caval shunt operasjon var alvorlig symptomatisk ved konvensjonell terapi, innbefattet restriksjon av diet protein til 30 g pr. dag, 30 ml lactulose tre ganger daglig, og tilstrekkelig laxativer for å opprettholde to avføringer pr. dag. Han ble undersøkt ved en konstant diet i løpet av en 26-dagers perio-de. Etter de første 8 dager av kontrollobservasjonen tok han en blanding av 13 mmol ornithin a-ketoisocaproat, 10 mmol ornithin a-keto-Ø-methylvalerat og 11 mmol ornithin a-ketoisovalerat daglig oralt i tre oppdelte doser i 10 dager. En ytterligere kontrollperiode på 8 dager fulgte.
I løpet av den første kontrollperiode ble hans elektroencefalogram gradert som grad 3 unormal, på en skala fra 1 (normal) til 6 (sterkt unormal). Under behandlingsperioden ble hans elektroencefalogram gradert som grad 1,25. Under den påfølgende kontrollperiode var den igjen grad 3.
Under den første kontrollperiode utviste han uttalt asterixis (flaksende skjelvinger), ataxi, langsom sløret tale og var ikke i stand til å lese avisen. Under behandlingsperioden forsvant asterixis ved den tredje dag, ataxia ble forbedret, tale og evne til å lese vendte tilbake til normal eller nærmest normal tilstand. I den andre kontrollperiode vendte asterixis tilbake ved den andre dag, gangen ble igjen ataxisk, og pasienten mistet igjen interessen for omgivelsene.
Det var ingen signifikante forandringer i plasma ammoniakkverdier (55 og 50 yM før behandling, 49, 49 og 61 uM under behandlingen, og 52 og 52 yM etter behandlingen) til trots for økning i nitrogeninntak (fra 4,8 g/dag, fra dieten, til 5,8 g/dag fra dieten plus nitrogeninnholdet i medikamentet). Det var heller ingen signifikante forandringer i plasma urea nitrogen-verdier (13 mg/dl før behandling, 14 og 12 mg/dl under behandling, og 11 og 9 mg/dl etter behandling), som innebærer at ytterligere nitrogen ble bibeholdt for anabole forhold i stedet for å utskil-les .
Selv om søkeren ikke ønsker å være bundet til noen spe-siell teori> er det antatt at saltene fremstilt ifølge oppfinnelsen dissosierer i kroppsvæsker under dannelse av de forgrenede ketosyrer pluss arginin og/eller ornithin. De forgrenede ketosyrer etter-fyller deretter kroppslagrene av forgrenede aminosyrer (leucin, valin og isoleucin) på bekostning av labile nitrogenforbindelser, aktiverer proteinsyntesen, og inhiberer økende hjerneopptak av aromatiske aminosyrer som ses i pasienter med leversykdom.
De gunstige effekter av bruk av arginin eller ornithin a-ketoisocaproat alene (se Eksempel 2) er antatt å skyldes en regulerende rolle som den essensielle aminosyre leucin spiller i proteinsyntesen. En nylig publikasjon av Sherwin og Felig viser at leucin alene i en dose på ca. 15 g pr. dag vil indusere nitrogenknapphet hos tykke personer som gjennomgår total sultekur. Envidere er det funnet at ketosyreanalogene av leucin kan ha mulige anabole egenskaper som ikke deles av leucin alene.
I tillegg til hva som er beskrevet i eksempel 2 ble ornithin a-ketoisocaproat alene administrert til en pasient som led av alvorlig portal-systemisk encefalopati. Pasienten var halv-bevistløs og reagerte dramatisk på oral administrering av 10 g ornithin a-ketoisocaproat gitt ved magesonde. Pasitenten var våken og kvikk de følgende dager men utviklet uheldigvis peritonitis, en vanlig komplikasjon hos slike pasienter, og døde.
Mekanismen ved hvilken arginin og ornithin fremkaller gunstige effekter på grunn av deres nærvær i
preparatene, er ikke fullt kjent eller forstått. Imidlertid er det kjent at ornithin kreves og anvendes katalytisk i ureasyklusen, hvor det siste trinn av ureacyklusen er splitting av arginin til ornithin pluss urea. Det er også kjent at ornithin ikke finnes i protein og kan derfor bare erholdes fra splitting av diet arginin eller fra arginin avledet fra vevnedbrytning.
Det er nylig fastslått at ornithin ødelegges av et enzym (ornithin transaminase) praksisk talt så hurtig som det får adgang til de indre av mitochondrion, hvor det anvendes i ureasyklusen (se J. E. McGivan et al. Biochemistry Journal 162: 147-156 (1977)). Envidere kan graden av transport av ornithin inn i mitochondrion være gradsbegrensende for ureadannelsen.
Selv om ornithin er en katalysator som hverken produseres eller forbrukes ved ureasyklusen, er det derfor mulig at overskudd av ornithin under visse omstendigheter kan være nødvendig for å kompensere for det ornithin som ødelegges av dette enzym som ikke er en del av syklusen.
Ved undersøkelse av neonatal citrullinemia er det nylig blitt fastslått at unormalt store mengder av arginin (og sannsynligvis også ornithine) er nødvendig for å forhindre hyperammonemia ved denne sykdom. Til trots for den fremdeles lite forståtte stimulerende effekt av ornithin< på urinsyklusen, kan man konklu-dere med at en høy konsentrasjon av arginin'. (som en kilde for ornithin.) eller en høy konsentrasjon av ornithin i seg selv vil lede til en relativt høyere grad av ureadannelse for ethvert gitt nivå av ureaforløper (innbefattet ammoniakk) konsentrasjonen i kroppsvæsker.
Bortsett fra de ovenfor teoretiske mekanismer, sees det at administrering av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, gir synergistiske effekter som er større enn de totale effekter av administrering enten av arginin eller ornithin alene eller administrering av forgrenede ketosyrer alene. Denne synergistiske effekt kan forklares fra den mekanisme hvorved det ornitin : (gitt som sådant eller avledet fra arginin.) som ødelegges av ornithin transaminase fremkaller nitrogen i form av glutamat som deretter reagerer med ketosyren under dannelse av essensielle aminosyrer som deretter anvendes for proteinsyntesen. I motsetning til dette vil de kjente arginin og ortnithinesalter av organiske syrer, slik som maleatene eller a-ketoglutaratene eller sitratene, alle meget hurtig oxyderes i kroppen til carbondioxyd og vann. Det er tvilsomt om disse sistnevnte organiske syrer alene ville ha noen gunstige effekter ved behandlingen av hyperammonemia .
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
hvori A er arginin eller ornithin,
K er en a-ketoanalog av en forgrenet essensiell aminosyre, og x er 0 eller 1,
karakterisert ved at arginin eller ornithin omsettes med en a-ketoanalog av en forgrenet essensiell aminosyre i nærvær av en fortrinnsvis liten mengde vann.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som a-ketoanalog av forgrenet, essensiell aminosyre anvendes a-ketoisocapronsyre, a-ketoisovaleriansyre eller a-keto-&-methylvaleriansyre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/887,570 US4228099A (en) | 1978-03-17 | 1978-03-17 | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO790903L NO790903L (no) | 1979-09-18 |
NO151119B true NO151119B (no) | 1984-11-05 |
NO151119C NO151119C (no) | 1985-02-13 |
Family
ID=25391422
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO790903A NO151119C (no) | 1978-03-17 | 1979-03-16 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive ornithin og argininsalter av forgrenede ketosyrer |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4228099A (no) |
JP (1) | JPS5838421B2 (no) |
AU (1) | AU517505B2 (no) |
BE (1) | BE874900A (no) |
CA (1) | CA1115729A (no) |
DE (1) | DE2910221A1 (no) |
DK (1) | DK153542C (no) |
ES (1) | ES478710A1 (no) |
FI (1) | FI72118C (no) |
FR (1) | FR2419723A1 (no) |
GB (1) | GB2017094B (no) |
IE (1) | IE48336B1 (no) |
IT (1) | IT1202904B (no) |
LU (1) | LU81057A1 (no) |
NL (1) | NL7902136A (no) |
NO (1) | NO151119C (no) |
SE (1) | SE446724B (no) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4296127A (en) * | 1979-04-18 | 1981-10-20 | The Johns Hopkins University | Mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs thereof |
DE3438455A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-06-26 | Institut Dr. Ziegler, Bettingen | L-lysin- und l-histidinpyruvat |
US4677121A (en) * | 1985-01-22 | 1987-06-30 | The Johns Hopkins University | Method of inhibiting muscle protein degradation |
US4752619A (en) * | 1985-12-23 | 1988-06-21 | The Johns Hopkins University | Nutritional supplement for treatment of uremia |
US4871552A (en) * | 1986-09-25 | 1989-10-03 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Hydantoins as animal food supplements |
US4744990A (en) * | 1986-09-25 | 1988-05-17 | W. R. Grace & Co. | Hydantoins as animal food supplements |
US5639731A (en) * | 1987-05-22 | 1997-06-17 | Pripps Bryggerier Ab | Amino acids for the preparation of a beverage |
FR2615734B1 (fr) * | 1987-05-27 | 1989-12-01 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant un melange de sels de cetoacides et d'amino-acides utiles pour le traitement de l'uremie |
FR2618331B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1991-10-04 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement de l'uremie |
AT393080B (de) * | 1988-11-25 | 1991-08-12 | Lubec Gert | Pharmazeutische verwendung von arginin (salzen) |
AT393079B (de) * | 1989-03-06 | 1991-08-12 | Lubec Gert | Pharmazeutische verwendung von agmatin |
SE462463B (sv) * | 1988-12-02 | 1990-07-02 | Decken Alexandra V D | Livs- och fodermedel innehaallande ketosyror |
JP2522034B2 (ja) * | 1988-12-27 | 1996-08-07 | 味の素株式会社 | α−ケト酸・アミノ酸塩化合物及びその製造方法 |
US5210098A (en) * | 1990-09-21 | 1993-05-11 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of pyruvate to treat acute renal failure |
US5234696A (en) * | 1991-12-27 | 1993-08-10 | Abbott Laboratories | Method of producing tablets, tablets produced thereby, and method of treatment using same |
CN1136764A (zh) | 1994-10-07 | 1996-11-27 | 弗门尼舍有限公司 | 风味组合物及其制备方法 |
US5591736A (en) * | 1995-07-03 | 1997-01-07 | The Johns Hopkins University | Method of retarding the progression of chronic renal failure |
JP2004527529A (ja) * | 2001-04-04 | 2004-09-09 | クリティカル セラピューティックス インコーポレイテッド | 急性腎不全を予防するための方法 |
US7772280B2 (en) * | 2004-11-15 | 2010-08-10 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Crystals of L-ornithine and process for producing the same |
SI2319581T1 (sl) * | 2004-11-26 | 2015-10-30 | Ucl Business Plc | Pripravki, ki obsegajo ornitin in fenilacetat ali fenilbutirat za zdravljenje hepatične encefalopatije |
GB0426141D0 (en) * | 2004-11-26 | 2004-12-29 | Ucl Biomedica Plc | Treatment |
NO2413924T3 (no) | 2009-04-03 | 2018-02-24 | ||
BRPI1012956A8 (pt) | 2009-06-08 | 2021-11-03 | Ocera Therapeutics Inc | Usos da l-ornitina e de pelo menos um de fenilacetato e fenilbutirato |
JP6087284B2 (ja) | 2010-10-06 | 2017-03-01 | オセラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | L−オルニチンフェニルアセテートを製造するための方法 |
CN107206021B (zh) | 2014-11-24 | 2021-09-03 | Ucl商业有限公司 | 使用降氨疗法治疗与肝星状细胞激活相关的疾病 |
AU2016308641B2 (en) | 2015-08-18 | 2022-02-03 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
CN106674057A (zh) * | 2015-11-09 | 2017-05-17 | 江西乐维生物药业有限公司 | L-精氨酸a-酮基异己酸盐的制备方法 |
US11219611B2 (en) | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
WO2017090007A1 (en) * | 2015-11-29 | 2017-06-01 | Rao M Surya | Compositions and methods for the treatment of urea cycle disorders and hepatic diseases |
AU2018266357B2 (en) | 2017-05-11 | 2022-12-08 | Ocera Therapeutics, Inc. | Processes of making L-ornithine phenylacetate |
US11253496B2 (en) | 2017-11-29 | 2022-02-22 | Edgar L. Hull | Alpha keto acid compositions for treating hypo-albuminemia |
US11484579B2 (en) | 2017-11-29 | 2022-11-01 | Edgar L Hull | Vitamins and alpha keto acid compositions for use in a treatment program for chronic kidney disease patients |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA814483A (en) * | 1969-06-03 | Abe Kyuji | L-ornithine-l-aspartate | |
GB1034358A (en) | 1963-05-01 | 1966-06-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Body-protein-biosynthesis promoting composition |
FR1432756A (fr) | 1965-02-11 | 1966-03-25 | D Opochimiotherapie Lab | Pyruvates d'amino-acides et leur procédé de préparation |
US3441650A (en) * | 1965-07-23 | 1969-04-29 | Lab Jacques Logeais Sa | Therapy of ammonical intoxications by di-l-ornithine alpha-ketoglutarate |
DE2335215B2 (de) | 1972-07-13 | 1979-04-05 | The Johns Hopkins University, Baltimore, Md. (V.St.A.) | Verwendung einer Mischung bei der Bekämpfung von zur Urämie führenden Nierenerkrankungen |
US4100293A (en) * | 1974-04-15 | 1978-07-11 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic disorders with therapeutic compositions comprising keto analogs of essential amino acids |
US3950529A (en) * | 1975-02-03 | 1976-04-13 | Massachusetts General Hospital | Amino acid formulations for patients with liver disease and method of using same |
-
1978
- 1978-03-17 US US05/887,570 patent/US4228099A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-14 FR FR7906533A patent/FR2419723A1/fr active Granted
- 1979-03-15 DE DE19792910221 patent/DE2910221A1/de active Granted
- 1979-03-15 AU AU45154/79A patent/AU517505B2/en not_active Expired
- 1979-03-16 NO NO790903A patent/NO151119C/no unknown
- 1979-03-16 IT IT21071/79A patent/IT1202904B/it active
- 1979-03-16 GB GB7909350A patent/GB2017094B/en not_active Expired
- 1979-03-16 FI FI790901A patent/FI72118C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 ES ES478710A patent/ES478710A1/es not_active Expired
- 1979-03-16 SE SE7902401A patent/SE446724B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 DK DK110879A patent/DK153542C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 LU LU81057A patent/LU81057A1/xx unknown
- 1979-03-16 BE BE0/194065A patent/BE874900A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 CA CA323,574A patent/CA1115729A/en not_active Expired
- 1979-03-16 JP JP54030069A patent/JPS5838421B2/ja not_active Expired
- 1979-03-19 NL NL7902136A patent/NL7902136A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-08-08 IE IE993/79A patent/IE48336B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU517505B2 (en) | 1981-08-06 |
IE790993L (en) | 1979-09-17 |
AU4515479A (en) | 1979-09-20 |
GB2017094B (en) | 1982-07-07 |
NO790903L (no) | 1979-09-18 |
BE874900A (fr) | 1979-07-16 |
SE7902401L (sv) | 1979-10-16 |
FI790901A (fi) | 1979-09-18 |
FI72118B (fi) | 1986-12-31 |
ES478710A1 (es) | 1980-01-16 |
DE2910221A1 (de) | 1979-09-20 |
LU81057A1 (fr) | 1979-09-07 |
NO151119C (no) | 1985-02-13 |
FR2419723B1 (no) | 1982-10-29 |
CA1115729A (en) | 1982-01-05 |
JPS54163518A (en) | 1979-12-26 |
DK110879A (da) | 1979-09-18 |
NL7902136A (nl) | 1979-09-19 |
IT1202904B (it) | 1989-02-15 |
DE2910221C2 (no) | 1988-04-28 |
SE446724B (sv) | 1986-10-06 |
DK153542C (da) | 1988-12-05 |
IE48336B1 (en) | 1984-12-12 |
FR2419723A1 (fr) | 1979-10-12 |
US4228099A (en) | 1980-10-14 |
JPS5838421B2 (ja) | 1983-08-23 |
FI72118C (fi) | 1987-04-13 |
GB2017094A (en) | 1979-10-03 |
IT7921071A0 (it) | 1979-03-16 |
DK153542B (da) | 1988-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO151119B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive ornithin og argininsalter av forgrenede ketosyrer | |
US4320146A (en) | Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids | |
EP0491708B1 (en) | Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body | |
JP2762522B2 (ja) | 血管新生阻害剤 | |
US7943186B2 (en) | Hydroxycitric acid compositions, pharmaceutical and dietary supplements and food products made therefrom, and methods for their use in reducing body weight | |
NO138772B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av kornorienterte staalplater eller -baand | |
CN111960972A (zh) | 牛磺酸镁盐及牛磺酸镁配合物的制备工艺与应用 | |
US20050037069A1 (en) | Solid and stable creatine/citric acid composition(s) and compositions carbohydrate(s) or hydrates thereof, method for the production and use thereof | |
JPH07215879A (ja) | 抗ストレス組成物 | |
US7456216B2 (en) | Methods for the preparation and formulation of l-carnitine valproate salts | |
UA58565C2 (uk) | Ін'єкційний лікувальний засіб "цитофлавин", який має цитопротекторну дію | |
US3253990A (en) | N-methyl glucammonium salicylate and uses therefor | |
RU2021260C1 (ru) | Соли акриловой кислоты, проявляющие цитопротекторную и противоязвенную активность, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью | |
JPH07103023B2 (ja) | 尿素サイクル代謝異常症治療剤 | |
RU2619738C2 (ru) | Способ получения биологически активного фторида кальция и способы его применения для профилактики и лечения фтордефицитных состояний у детей и подростков | |
RU2016571C1 (ru) | Средство для лечения гиперурикемии | |
RU2124888C1 (ru) | Средство для коррекции патологических состояний, связанных с нарушением метаболических процессов | |
JPH06321778A (ja) | 3−ヒドロキシ酪酸のオリゴマー及びその塩からなる輸液製剤 | |
KR830000525B1 (ko) | 주사용 아세틸 살리실레이트 분말제의 안정화 방법 | |
JPH072867A (ja) | ビオチンアミド誘導体の製造方法及び、それらを含有する糖尿病及び糖尿病合併症の治療剤 | |
US7572832B2 (en) | Non-hygroscopic L-carnitine salts | |
US20060167104A1 (en) | Method for extracting a novel compound from the root of a plant of the pentadiplandraceae family and use of N,N'-dibenzylthiourea as a medicine | |
HU198682B (en) | Process for production of colin-diethil-ditio-carbamate and medical compositions containg them as active substance | |
KENDALL | Chemistry of the thyroid gland | |
EP0045415A1 (en) | Di-L-cysteine L-malate and process for the production thereof |