JPH07103023B2 - 尿素サイクル代謝異常症治療剤 - Google Patents
尿素サイクル代謝異常症治療剤Info
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- JPH07103023B2 JPH07103023B2 JP10578987A JP10578987A JPH07103023B2 JP H07103023 B2 JPH07103023 B2 JP H07103023B2 JP 10578987 A JP10578987 A JP 10578987A JP 10578987 A JP10578987 A JP 10578987A JP H07103023 B2 JPH07103023 B2 JP H07103023B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、オルニチントランスカルバミラーゼ（Orniti
ne transcarbamylase、OTC）欠損症に代表される尿素サ
イクル代謝異常症の治療剤に関する。
ne transcarbamylase、OTC）欠損症に代表される尿素サ
イクル代謝異常症の治療剤に関する。
従来の技術 OTC欠損症は、尿素サイクル代謝異常症の内で最も頻度
の高い疾患であり、発作時には高アンモニア血症、嘔
吐、意識障害等のReye様症候群を呈することが知られて
いる。本症の治療としては、これまで患者の摂取蛋白を
1.0〜1.5g/kg/day程度に制限し、窒素老廃物をグリシン
と抱合させて馬尿酸として排泄させる目的で、主として
安息香酸ナトリウムが用いられ、ある程度の効果をあげ
ている。また、Reye及びReye様症候群では二次的なカル
ニチン欠損症が認められ、これがミトコンドリア障害を
助長し、更に病態の進展にも関与しているとの報告もな
されているが、OTC欠損症の病態の解明及びその治療の
ための薬剤の開発は、いまだ充分ではない。
の高い疾患であり、発作時には高アンモニア血症、嘔
吐、意識障害等のReye様症候群を呈することが知られて
いる。本症の治療としては、これまで患者の摂取蛋白を
1.0〜1.5g/kg/day程度に制限し、窒素老廃物をグリシン
と抱合させて馬尿酸として排泄させる目的で、主として
安息香酸ナトリウムが用いられ、ある程度の効果をあげ
ている。また、Reye及びReye様症候群では二次的なカル
ニチン欠損症が認められ、これがミトコンドリア障害を
助長し、更に病態の進展にも関与しているとの報告もな
されているが、OTC欠損症の病態の解明及びその治療の
ための薬剤の開発は、いまだ充分ではない。
一方、カルニチンは、1905年にグレヴィッシュ（Gulewi
tsch）、グリムベルグ（Krimberg）及びクッシャー（Ku
tscher）により、肉エキスから初めて発見された化合物
である。1947年にフラエンケル（Fraenkel）とブレウェ
ット（Blewett）は、茶色コメゴミムシダマシの発育
に、酵母又は肝臓抽出液中に含まれる未知物質（これを
「ビタミンBT」と命名した）が必須であることを発見
し、その後、1952年にカルター（Carter）らは、上記ビ
タミンBT活性を有する結晶を分離し、これがカルニチン
と同一物質であることを確認した。
tsch）、グリムベルグ（Krimberg）及びクッシャー（Ku
tscher）により、肉エキスから初めて発見された化合物
である。1947年にフラエンケル（Fraenkel）とブレウェ
ット（Blewett）は、茶色コメゴミムシダマシの発育
に、酵母又は肝臓抽出液中に含まれる未知物質（これを
「ビタミンBT」と命名した）が必須であることを発見
し、その後、1952年にカルター（Carter）らは、上記ビ
タミンBT活性を有する結晶を分離し、これがカルニチン
と同一物質であることを確認した。
またカルニチンは、現在、ヒトから微生物に至るまで広
範囲の生物に分布し、特に筋肉や膵液中に多量含有され
ることが知られており、その生理的、生化学的意義に関
しては、フリッツ（Fritz）らによる一連の研究報告が
存在している〔Fritz.I.B.et al.,J.Lipid.Res.,４,279
（1963）〕。
範囲の生物に分布し、特に筋肉や膵液中に多量含有され
ることが知られており、その生理的、生化学的意義に関
しては、フリッツ（Fritz）らによる一連の研究報告が
存在している〔Fritz.I.B.et al.,J.Lipid.Res.,４,279
（1963）〕。
カルニチン［（CH3）3N CH2CH（OH）CH2COO］は、生体
細胞に存在するミトコンドリアでの脂肪酸のβ−酸化に
おいて、活性型脂肪酸であるAcyl−Co Aのミトコンドリ
ア内への取りこみを促進させる活性を有している。即
ち、カルニチンは、Acyl−Co AをAcyl−Co Aカルニチン
トランスフェラーゼの作用を介してAcyl−カルニチンに
代え、バリヤー（Barrier）を速やかに通過させて、内
膜系でのβ−酸化に関与させ、エネルギーの産生を助け
るといわれている。従って、該カルニチンは、その生理
作用を利用して、種々の薬理効果が期待でき、従来よ
り、種々の実験によって、主として消化器の運動亢進、
消化液分泌亢進、骨発育促進作用等を有することが確認
され、脂質代謝疾患や筋ジストロフィー疾患の治療に有
効であることが明らかにされている。
細胞に存在するミトコンドリアでの脂肪酸のβ−酸化に
おいて、活性型脂肪酸であるAcyl−Co Aのミトコンドリ
ア内への取りこみを促進させる活性を有している。即
ち、カルニチンは、Acyl−Co AをAcyl−Co Aカルニチン
トランスフェラーゼの作用を介してAcyl−カルニチンに
代え、バリヤー（Barrier）を速やかに通過させて、内
膜系でのβ−酸化に関与させ、エネルギーの産生を助け
るといわれている。従って、該カルニチンは、その生理
作用を利用して、種々の薬理効果が期待でき、従来よ
り、種々の実験によって、主として消化器の運動亢進、
消化液分泌亢進、骨発育促進作用等を有することが確認
され、脂質代謝疾患や筋ジストロフィー疾患の治療に有
効であることが明らかにされている。
発明が解決しようとする問題点 本発明者らは、従来よりOTC欠損症に代表される尿素サ
イクル代謝異常症の治療に有効な薬剤を提供することを
目的として、鋭意研究を重ねてきた。その過程で上記カ
ルニチンを初めとしてアシルカルニチンや之等の誘導体
及び塩類が、従来之等各化合物が適用された例もなけれ
ば、之等各化合物の適用が有効であることの知られてい
る各種疾患とも関連しない、尿素サイクル代謝異常症患
者に、これを適用するときには、実に驚くべきことに、
優れた治療効果を奏し得るという新しい事実を発見し
た。
イクル代謝異常症の治療に有効な薬剤を提供することを
目的として、鋭意研究を重ねてきた。その過程で上記カ
ルニチンを初めとしてアシルカルニチンや之等の誘導体
及び塩類が、従来之等各化合物が適用された例もなけれ
ば、之等各化合物の適用が有効であることの知られてい
る各種疾患とも関連しない、尿素サイクル代謝異常症患
者に、これを適用するときには、実に驚くべきことに、
優れた治療効果を奏し得るという新しい事実を発見し
た。
本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。
問題点を解決するための手段 本発明によれば、カルニチン、アシルカルニチン並びに
之等の誘導体及び塩から選ばれる少なくとも１種を有効
成分として含有することを特徴とする尿素サイクル代謝
異常症治療剤が提供される。
之等の誘導体及び塩から選ばれる少なくとも１種を有効
成分として含有することを特徴とする尿素サイクル代謝
異常症治療剤が提供される。
本発明治療剤の有効成分とする化合物には、カルニチ
ン、アシルカルニチン、塩化カルニチン、リン酸化カル
ニチン、塩化パルミトイルカルニチン、塩化アセチルカ
ルニチン、塩化プロピオニルカルニチン等が包含され、
之等各化合物はＬ−体、Ｄ−体及びDL−体のいずれであ
ってもよい。特に優れた治療効果を奏し得る上記有効成
分化合物としては、カルニチン、殊にＬ−カルニチン及
びＬ−塩化カルニチンを例示することができる。これ
は、他のカルニチン誘導体等と対比して、その毒性が低
く、安全性に優れており、その投与による副作用も実質
的に認められない特徴を有しており、この点からも本発
明の尿素サイクル代謝異常症治療剤、殊にOTC欠損症治
療剤の有効成分化合物として有効である。
ン、アシルカルニチン、塩化カルニチン、リン酸化カル
ニチン、塩化パルミトイルカルニチン、塩化アセチルカ
ルニチン、塩化プロピオニルカルニチン等が包含され、
之等各化合物はＬ−体、Ｄ−体及びDL−体のいずれであ
ってもよい。特に優れた治療効果を奏し得る上記有効成
分化合物としては、カルニチン、殊にＬ−カルニチン及
びＬ−塩化カルニチンを例示することができる。これ
は、他のカルニチン誘導体等と対比して、その毒性が低
く、安全性に優れており、その投与による副作用も実質
的に認められない特徴を有しており、この点からも本発
明の尿素サイクル代謝異常症治療剤、殊にOTC欠損症治
療剤の有効成分化合物として有効である。
下記第１表に、本発明有効成分化合物について、之等の
それぞれをラット及びマウスの雌雄両性に対して、静
注、皮下及び経口経路で各々投与したときの急性毒性
（LD50値）を、リッチフィールド及びウィルコックソン
（Litchfield and Wilcoxon）の方法に従い求めた結果
を示す。
それぞれをラット及びマウスの雌雄両性に対して、静
注、皮下及び経口経路で各々投与したときの急性毒性
（LD50値）を、リッチフィールド及びウィルコックソン
（Litchfield and Wilcoxon）の方法に従い求めた結果
を示す。
上記第１表より、試験されたカルニチン及びその誘導体
は、いずれも低毒性であり、殊にＬ−カルニチンは、ラ
ット及びマウスの両者に対して、いずれの投与経路にお
いても、非常に低毒性であり、本発明治療剤有効成分化
合物として特に好適であることが明らかである。
は、いずれも低毒性であり、殊にＬ−カルニチンは、ラ
ット及びマウスの両者に対して、いずれの投与経路にお
いても、非常に低毒性であり、本発明治療剤有効成分化
合物として特に好適であることが明らかである。
本発明の尿素サイクル代謝異常症治療剤は、通常、その
有効成分とする上記化合物と共に一般的な製剤担体を利
用して、投与方法に応じた製剤組成物の形態とされる。
上記製剤組成物は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あ
るいは賦形剤を用いて常法に従い調整することができ
る。また投与方法としては、特に制限はなく、経口投
与、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与等の各種経路に
応じた投与方法によることができ、之等の内では、特に
経口投与によるのが好ましい。上記経口投与に適した製
剤形態としては、例えば錠剤、丸剤、散剤、液剤（ドリ
ンク剤）、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等を例示
できる。上記において、例えば錠剤、丸剤等の固剤の形
態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、カカ
オ脂、硬化植物脂、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セ
ルロース、ケイ酸、タルク等の賦形剤；水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラ
ツク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニル
ピロリドン、アラビアゴム、トラガント末、ゼラチン等
の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠
剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング
錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
有効成分とする上記化合物と共に一般的な製剤担体を利
用して、投与方法に応じた製剤組成物の形態とされる。
上記製剤組成物は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あ
るいは賦形剤を用いて常法に従い調整することができ
る。また投与方法としては、特に制限はなく、経口投
与、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与等の各種経路に
応じた投与方法によることができ、之等の内では、特に
経口投与によるのが好ましい。上記経口投与に適した製
剤形態としては、例えば錠剤、丸剤、散剤、液剤（ドリ
ンク剤）、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等を例示
できる。上記において、例えば錠剤、丸剤等の固剤の形
態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、カカ
オ脂、硬化植物脂、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セ
ルロース、ケイ酸、タルク等の賦形剤；水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラ
ツク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニル
ピロリドン、アラビアゴム、トラガント末、ゼラチン等
の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠
剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング
錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
また、本発明治療剤は、静脈内投与等に適した製剤形
態、例えば水溶液、乳濁液、懸濁液等と注射剤の形態と
することもできる。注射剤として調整される場合、液
剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張である
のが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希
釈剤として例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、
この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブ
ドウ糖あるいはグリセリンを製剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加
してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を本発明治療剤中に含有
せしめてもよい。
態、例えば水溶液、乳濁液、懸濁液等と注射剤の形態と
することもできる。注射剤として調整される場合、液
剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張である
のが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希
釈剤として例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、
この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブ
ドウ糖あるいはグリセリンを製剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加
してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を本発明治療剤中に含有
せしめてもよい。
投与単位形態に製剤化された本発明治療剤中に含有され
るべき有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に
適宜選択されるが、通常全組成物中に20〜90重量％含有
される量とするのがよい。また、本発明治療剤の投与量
は、種々の条件、例えば患者の年齢、性別、体重、その
他の条件、疾患の危篤度等及び投与方法等に依存し、適
宜決定されるが、経口投与の場合には、有効成分化合物
の量を通常約５〜2000mg、好ましくは約５〜500mgの範
囲で含有する製剤組成物を投与すればよく、投与回数
は、１日に３回を目安として、患者の危篤度に応じて適
宜増減すればよい。
るべき有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に
適宜選択されるが、通常全組成物中に20〜90重量％含有
される量とするのがよい。また、本発明治療剤の投与量
は、種々の条件、例えば患者の年齢、性別、体重、その
他の条件、疾患の危篤度等及び投与方法等に依存し、適
宜決定されるが、経口投与の場合には、有効成分化合物
の量を通常約５〜2000mg、好ましくは約５〜500mgの範
囲で含有する製剤組成物を投与すればよく、投与回数
は、１日に３回を目安として、患者の危篤度に応じて適
宜増減すればよい。
実 施 例 以下に、本発明の尿素サイクル代謝異常症治療剤の各種
製剤形態の調製のための実施例を挙げるが、本発明治療
剤はこれらの形態に限定されるものではない。
製剤形態の調製のための実施例を挙げるが、本発明治療
剤はこれらの形態に限定されるものではない。
実施例１ Ｌ−カルニチン 85 重量部 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 11 重量部 軽質無水ケイ酸 ３ 重量部 ステアリン酸マグネシウム 0.5重量部タルク 0.5重量部 合計 100 重量部 ステアリン酸マグネシウム及びタルクを除く上記各成分
を処方通り秤量し、95％エタノール（又はこれにイソプ
ロピルアルコールを添加したもの）40ml（最終混合物20
0gに対して）に添加して、よく練合する。練合物をバス
ケットスクリーン（径0.5〜1.0mm）のバスケットに通し
て造粒し、約50℃で１〜２時間乾燥後、＃12〜24（メッ
シュ）の篩を用いて整粒する。次いでこれにステアリン
酸マグネシウム及びタルクを上記処方通り秤量して添加
混合する。混合物を打錠して、錠剤形態の本発明治療剤
を得る。
を処方通り秤量し、95％エタノール（又はこれにイソプ
ロピルアルコールを添加したもの）40ml（最終混合物20
0gに対して）に添加して、よく練合する。練合物をバス
ケットスクリーン（径0.5〜1.0mm）のバスケットに通し
て造粒し、約50℃で１〜２時間乾燥後、＃12〜24（メッ
シュ）の篩を用いて整粒する。次いでこれにステアリン
酸マグネシウム及びタルクを上記処方通り秤量して添加
混合する。混合物を打錠して、錠剤形態の本発明治療剤
を得る。
実施例２ 結晶セルロース 25重量部 カルボキシメチルセルロース 25重量部 軽質無水ケイ酸 ５重量部 マクロゴール6000 ５重量部 からなる添加剤に、Ｌ−カルニチンを20〜50重量部含有
させて、顆粒、細粒、散剤形態の本発明治療剤を製造す
る。
させて、顆粒、細粒、散剤形態の本発明治療剤を製造す
る。
実施例３ 結晶セルロース 10 重量部 ステアリン酸マグネシウム 0.4重量部 タルク 0.8重量部 からなる添加剤に、Ｌ−カルニチンを20〜50重量部含有
させて、カプセル剤形態の本発明治療剤を製造する。
させて、カプセル剤形態の本発明治療剤を製造する。
実施例４ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６ 重量部 軽質無水ケイ酸 ３ 重量部 結晶セルロース ５ 重量部 ステアリン酸マグネシウム 0.5重量部 タルク 0.5重量部 からなる添加剤に、Ｌ−カルニチンを85重量部含有させ
て、錠剤（素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠）の
形態の本発明治療剤を製造する。
て、錠剤（素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠）の
形態の本発明治療剤を製造する。
実施例５ クエン酸 2mg/ml ブドウ糖 100mg/ml からなる添加剤に、Ｌ−カルニチンを200〜500mg/ml含
有させて、充分量の滅菌精製水を加えて、10〜100mlの
アンプル、ガラスビン又は合成樹脂容器入り経口用液剤
形態の本発明治療剤を得る。
有させて、充分量の滅菌精製水を加えて、10〜100mlの
アンプル、ガラスビン又は合成樹脂容器入り経口用液剤
形態の本発明治療剤を得る。
実施例６ 生理食塩水又はリンゲル液に、Ｌ−カルニチンを200〜5
00mg/ml含有させて、10〜500mlのアンプル、バイアルビ
ン又は輸液用プラスチック容器入りの注射剤形態の本発
明治療剤を得る。
00mg/ml含有させて、10〜500mlのアンプル、バイアルビ
ン又は輸液用プラスチック容器入りの注射剤形態の本発
明治療剤を得る。
以下、本発明治療剤有効成分化合物につき行なった臨床
試験例を挙げる。
試験例を挙げる。
臨床試験例１ 〔症例１〕 本症例は８カ月時に嘔吐で発症し、１歳９カ月時に生検
肝を用いた肝OTC活性測定の結果、9.0μモル/mg蛋白
（コントロールの22.5％）の値を示し、また変異酵素で
あることが確定し、OTC欠損症と診断された女児であ
る。この症例は、治療として摂取蛋白（必須アミノ酸製
剤、蛋白除去ミルクを含む）を0.8〜1.3g/kg/dayに制限
し、安息香酸ナトリウム220mg/kg/dayの投与を継続して
高アンモニア血症をコントロールしていた。
肝を用いた肝OTC活性測定の結果、9.0μモル/mg蛋白
（コントロールの22.5％）の値を示し、また変異酵素で
あることが確定し、OTC欠損症と診断された女児であ
る。この症例は、治療として摂取蛋白（必須アミノ酸製
剤、蛋白除去ミルクを含む）を0.8〜1.3g/kg/dayに制限
し、安息香酸ナトリウム220mg/kg/dayの投与を継続して
高アンモニア血症をコントロールしていた。
上記症例に、第１図に示すように、第１回目（２歳２カ
月）にD,L−カルニチンの50mg/kg/dayを２週間投与し、
第２回目（２歳10カ月、発作後から風邪ぎみや体調不良
のときに限って間歇的）にＬ−カルニチンの100mg/kg/d
ayを１カ月間投与し、第３回目は、４歳３カ月の発作時
よりＬ−カルニチン100mg/kg/dayを９カ月間継続投与し
た。
月）にD,L−カルニチンの50mg/kg/dayを２週間投与し、
第２回目（２歳10カ月、発作後から風邪ぎみや体調不良
のときに限って間歇的）にＬ−カルニチンの100mg/kg/d
ayを１カ月間投与し、第３回目は、４歳３カ月の発作時
よりＬ−カルニチン100mg/kg/dayを９カ月間継続投与し
た。
〔症例２〕 ５歳頃から嘔吐発作出現、６歳頃から意識レベルの低下
を伴うようになり、７歳11カ月時にエピレプシーの疑い
でバルプロ酸投与を受けたため高いアンモニア血症に気
付かれ、肝生検を含む精査により、OTC部分欠損症と診
断された女児をこの症例とした。この症例は、摂取蛋白
を1.0〜1.5g/kg/dayに制限し、安息香酸ナトリウム250m
g/kg/day及びアルギニン100mg/kg/day経口投与による治
療を受けている。
を伴うようになり、７歳11カ月時にエピレプシーの疑い
でバルプロ酸投与を受けたため高いアンモニア血症に気
付かれ、肝生検を含む精査により、OTC部分欠損症と診
断された女児をこの症例とした。この症例は、摂取蛋白
を1.0〜1.5g/kg/dayに制限し、安息香酸ナトリウム250m
g/kg/day及びアルギニン100mg/kg/day経口投与による治
療を受けている。
本症例は、８歳11カ月時により、Ｌ−カルニチン50mg/k
g/dayの投与を開始し、現在６カ月間継続投与中であ
る。
g/dayの投与を開始し、現在６カ月間継続投与中であ
る。
上記各症例ともカルニチン投与前後で治療法の変更はな
い。
い。
〈試験結果〉 上記各症例におけるカルニチン投与前及び後の血清カル
ニチン値及び血中アンモニア値を測定した結果を下記第
２表に示す。なお、血中アンモニア値の測定は酵素法に
よった。また第２表には、コントロールの同値を併記す
る。
ニチン値及び血中アンモニア値を測定した結果を下記第
２表に示す。なお、血中アンモニア値の測定は酵素法に
よった。また第２表には、コントロールの同値を併記す
る。
上記第２表より、カルニチン投与後では、いずれの症例
も、血清遊離カルニチン値は有意に増加し、正常化した
ことが判る。またアシルカルニチンも増加したが、アシ
ル／遊離比には有意の変動は認められなかった。
も、血清遊離カルニチン値は有意に増加し、正常化した
ことが判る。またアシルカルニチンも増加したが、アシ
ル／遊離比には有意の変動は認められなかった。
更に、カルニチン投与後は、２例とも血中アンモニア値
は有意の低下傾向を示した。
は有意の低下傾向を示した。
また、症例１におけるカルニチン投与と、発作頻度、血
中アンモニア及び血清遊離カルニチンの変動を第１図に
示した。
中アンモニア及び血清遊離カルニチンの変動を第１図に
示した。
第１図は上段に遊離カルニチン値の変動（網かけ帯は正
常値を示す）を、下段に血中アンモニア値の変動を示し
たものであり、横軸は試験時期（年度）を示す。
常値を示す）を、下段に血中アンモニア値の変動を示し
たものであり、横軸は試験時期（年度）を示す。
本症例は、冬期に上気道感染に罹患しやすく、これまで
に月に１〜２回の高アンモニア血症発作を起こしてお
り、発作時には嘔吐、意識障害、異常興奮等の症状を伴
い、入院治療を必要としたが、カルニチン投与後には、
第１図に示した通り１回の発作が認められたのみであ
り、このときの血中アンモニア値は400μg/dlを示した
ものの、いつもの発作と比べて症状は軽微（数回の嘔吐
のみ）であり、アンモニア値の改善も早かった。また、
この数カ月は発作は全く認められず、摂取蛋白量が１日
1.5g/kgと増加することがあっても、発作は誘発されて
いない。
に月に１〜２回の高アンモニア血症発作を起こしてお
り、発作時には嘔吐、意識障害、異常興奮等の症状を伴
い、入院治療を必要としたが、カルニチン投与後には、
第１図に示した通り１回の発作が認められたのみであ
り、このときの血中アンモニア値は400μg/dlを示した
ものの、いつもの発作と比べて症状は軽微（数回の嘔吐
のみ）であり、アンモニア値の改善も早かった。また、
この数カ月は発作は全く認められず、摂取蛋白量が１日
1.5g/kgと増加することがあっても、発作は誘発されて
いない。
更に、第１図に示す通り、本症例では持続的な低遊離カ
ルニチン血症があり、カルニチン投与中のみ遊離カルニ
チン値の正常化が認められる。
ルニチン血症があり、カルニチン投与中のみ遊離カルニ
チン値の正常化が認められる。
一方、症例２はこれまで、次第に発作頻度が増加してき
ており、最近の10カ月間に合計５回の高アンモニア血症
発作（血中アンモニア＝140〜268μg/dl）をきたし、数
日間の点滴等の対症療法で軽快していたものであるが、
カルニチン投与後は、現在に至るまで６カ月間発作は全
く認められていない。
ており、最近の10カ月間に合計５回の高アンモニア血症
発作（血中アンモニア＝140〜268μg/dl）をきたし、数
日間の点滴等の対症療法で軽快していたものであるが、
カルニチン投与後は、現在に至るまで６カ月間発作は全
く認められていない。
上記２例について、Ｌ−カルニチン投与前及び投与中の
血中アミノ酸には、特徴的な変動は認められず、また尿
中オロット酸の排泄量にも有意な変化は認められていな
い。
血中アミノ酸には、特徴的な変動は認められず、また尿
中オロット酸の排泄量にも有意な変化は認められていな
い。
第１図は、本発明治療剤有効成分化合物を投与した患者
における血清中遊離カルニチン値及び血中アンモニア値
の変動を経日的に調べたグラフである。
における血清中遊離カルニチン値及び血中アンモニア値
の変動を経日的に調べたグラフである。
Claims (2)
- 【請求項１】カルニチン、アシルカルニチン並びに之等
の誘導体及び塩から選ばれる少なくとも１種を有効成分
として含有することを特徴とする尿素サイクル代謝異常
症治療剤。 - 【請求項２】オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症
の治療のための特許請求の範囲第１項に記載の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10578987A JPH07103023B2 (ja) | 1987-04-27 | 1987-04-27 | 尿素サイクル代謝異常症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10578987A JPH07103023B2 (ja) | 1987-04-27 | 1987-04-27 | 尿素サイクル代謝異常症治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63267716A JPS63267716A (ja) | 1988-11-04 |
| JPH07103023B2 true JPH07103023B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=14416901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10578987A Expired - Lifetime JPH07103023B2 (ja) | 1987-04-27 | 1987-04-27 | 尿素サイクル代謝異常症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07103023B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005187454A (ja) * | 2003-12-05 | 2005-07-14 | Sankyo Co Ltd | ビタミンｅ含有ｌｄｌ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物 |
| CN101278928B (zh) * | 2007-04-06 | 2011-09-07 | 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 | 含左卡尼汀或其衍生物的药物组合物及其用途 |
| JP2016050206A (ja) * | 2014-08-29 | 2016-04-11 | 大塚製薬株式会社 | レボカルニチンを含有する医薬錠剤 |
| CA3078247A1 (en) * | 2017-10-06 | 2019-04-11 | Camp4 Therapeutics Corporation | Methods and compositions for treating urea cycle disorders, in particular otc deficiency |
-
1987
- 1987-04-27 JP JP10578987A patent/JPH07103023B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63267716A (ja) | 1988-11-04 |
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