JPH04501724A - 骨粗しょう症の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 骨粗しよう症の治療 関連出願の相互参照 本出願は１９８８年ｌθ月２１日に出願された米国特許出願第２６０８５６号の 一部継続出願である。

政府の支持 本発明は国立衛生研究所（ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅｓ　 ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ）によって付与された承認番号ＭＯ１−ＲＲＯＯ７９の下に 政府の支持（Ｇｏｖｅｒｍｅｎｔ　５ｕｐｐｏｒｔ）によってなされた。政府は 本発明に一定の権利を有する。

発明の分野 本発明はヒトの骨粗しよう症を治療する新規な方法に関し、さらに詳しくは種々 の食餌（ｄｉｅｔａｒｙ）及び医薬組成物において製薬上許容されるアルカリ化 するカリウム塩（ａｌｋａｌｉｎｉｚｉｎｇ　ＰｏｔａｓｓｉｕｍＳａｌｔｓ） 、例えば重炭酸カリウムを投与することを含む。

発明の背景 骨粗しよう症は病理学的には骨量の絶対的減少によって特徴づけられ、臨床的に は骨折しやすくなることによって特徴づけられる代謝性骨疾患である。リッグス （Ｒｉｇｇｓ）ら、Ｎ、　Ｅｎｇｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ。

（１９８６）、３１４：１６７６；ラスバック（Ｒｕｓｂａｃｈ）ら、Ｔｅｘｔ ｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｂｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　（内分連字教科書）、ウィリア ムス（Ｗ。ｌ　Ｉ　ｊａｍｓ　）編、（１９８１）、９２２頁；リッグス（Ｒｉ ｇｇｓ）、Ｃｅｃｉｌ　Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　（セシル の医学教科書）中、ウィンガーデン（Ｗｙｎｇａａｒｄｅｎ）ら編、（１９８５ ）、１４５６頁；リッグス（Ｒｉｇｇｓ）ら、Ａｍ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、、　（１ ９８３）　、７５　：　８９９゜閉経後の女性において、エストロゲンの欠乏が 主たる素因性因子（ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇ　ｔａｃｔｏｒ）として同定され た。しかしながら、年令２０−８８才の正常な女性についての最近の研究は中軸 骨格からの骨の実質的損失が閉経によってエストロゲンの欠乏が起こる前のＩＯ 学年間徐々に起こることを示している。リッグス（Ｒｉｇｇｓ）ら、　Ｊ、　Ｃ ｌ１ｎ、Ｉｒ＋ｖｅｓｔ、、　（１９８６）　、７７　：　ｌ　４８７゜リッグ スらによると、“総括的を椎骨の損失の約半分は閉経期前に起こるので、エスト ロゲン欠乏に追加する因子が女性における退縮の骨粗しよう症の病因論に貢献す るに違いない。”　（同書）。

カルシウム欠乏はこれらの追加の因子の１つと考えられている。

リッグス、セシルの医学教科書中、既出；ノーディン（Ｎｏｒｄｉｎ）、（１９ ８５）、Ｌａｎｃｅｔ　２　：　７２０　；フジタ（Ｆｕｊｉｔａ）、（１９８ ６）、１２：４９；ヒーネイ（Ｈｅａｎｅｙ）、骨粗しよう症ＩＩ　（Ｏｓｔｅ ｏｐｏｒｏｓｉｓ■）、ボンゼル（Ｂｏｎｚｅｌ）編、（１９７９）、１０１頁 ；及びヒーネイ（Ｈｅａｎｅｙ）、（１，９８２）、　Ｊ、　Ｌａｂ、　Ｃｌ１ ｎ、　Ｍｅｄ、ｌ　００　：３０９゜転じて、カルシウム欠乏に陥りやす（なる ３つの条件が同定された。最適量より低いカルシウム摂取、正常より低い腸カル シウム吸収能及び正常以上の平均タンパク質摂取。ヒーネイ、骨粗しよう症■、 既出；ヒーネイら、（１９８２）、Ａｍ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ。

Ｎｕｔｒ、３６　：　９８６゜ 米国の５０％より多くの女性が国家研究協議会（ｔｈｅ　ＮａｔｉｏｎａｌＲｅ ｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｕｎｃｉｌ）によって推奨されている（推奨食餌許容度（Ｒ ｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ　Ｄｉｅｔａｒｙ　Ａｌｌｏｗａｎｃｅ　［ＲＤＡ］　） 　）より少ないカルシウムを摂取している。

食餌許容度委員会、食品及び栄養層（Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ　ｏｎ　Ｄｉｅｔａｒ ｙＡｌｌｏｗａｎｃｅ、　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　Ｂｏａｒｄ ）　：推奨食餌許容度（Ｒｃｃｏｍｍｅｎｄｅｄ　Ｄｉｅｔａｒｙ　Ａｌｌｏｗ ａｎｃｅ）　、９版（１９８０）。推奨された摂取は腸のカルシウム吸収能が通 常年令と共に減退することを考慮摂取と最適のカルシウム摂取の間の差異は実際 より小さく見積もられる。ヒーネイら、既出；アヴイオリ（Ａｖｉｏｌｉ）ら、 （１９６５）、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、、４４　：　１９６０　；ベ ラモア（Ｂｅｌｌａｍｏｒｅ）ら、（１，９７０）、Ｌａｎｃｅｔ　、２　：　 ５３５　；アレビザキ（Ａｌｅｖｔｚａｋｉ）ら、（１９７３）、Ｊ、Ｎｕｃｌ 、Ｍｅｄ、１４ニア６０；及びガラガー（Ｇｅｌｌａｇｈｅｒ）ら、（１９７９ ）　、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、　６４　：　７２９゜ＲＤＡ以下及びＲ ＤＡレベルのカルシウム摂取で、カルシウムバランス（カルシウム摂取−カルシ ウム排出）は見掛は上正常な成人において年令の広い範囲に亘って負である。ラ ップ（Ｌｕｔｚ）、（１９８４）　Ａｍ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｎｕｔｒ、　３ ９　：　２８１゜体のカルシウム貯蔵に対する増加した要求はカルシウムの尿排 泄を増加させる食餌のタンパク質（ｄｉｅｔａｒｙ　ｐｒｏｔｅｉｎ）を増加さ せることによって強要される。ラップ、既出；シュエッチ（Ｓｃｈｕｅｔｔｅ） ら、（１９８２）、Ｊ、　Ｎｕｔｒ、１１２　：　３３８　；ラップ（Ｌｕｔｚ ）ら、（１９８１）　、Ａｍ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｎｕｔｒ、、３４　＋２１ ７８；ヘゲステッド（Ｈｅｇｓｔｅｄ）ら、（１９８１）、Ｊ、　Ｎｕｔｒ、１ １１　：　５５３　；シュエッチ（Ｓｃｈｕｅｔｔｅ）ら、（１９８０）、Ｊ、 　Ｎｕｔｒ、ｌ　１０　：３０５；アレン（Ａｌｉｅｎ）ら、（１９７９）、３ ２：　７４１；及びマージエン（Ｍａｒｇｅｎ　）ら、（１９７４）　、Ａｍ、 　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ　：Ｎｕｔｒ、２７：５８４゜カルシウムの腸吸収はタンパク 質誘起カルシウム尿症と比例して増加することができず、表面的（ｅｘｔｅｒｎ ａｌ　）カルシウムバランスは負となる。ラップ、既出；シュエッチら（１９８ ２）、既出。組合せにおいて、カルシウムの低食餌摂取（ｌｏｗ　ｄｉｅｔａｒ ｙｉｎｔａｋｅ）及びタンパク質の高食餌摂取はいずれか一方の状態のみよりよ り大なるカルシウム欠乏に帰結する。ラップ、既出；及びレフ”　（Ｒｅｋｈａ ）ら、１９７４、　Ｊ、　Ｎｕｔｒ、Ｉ　０４　：　６９５゜よる置換によって 、平均的カルシウム摂取と適度に増加させたタンパク質摂取の摂生（ｒｅｇｉｍ ｅｎ）により負のカルシウムバランスにある女性（閉経後の女性を含む）におい て生じる負のカルシウムバランスを逆転することができることが報告された。ラ ップ、既出。重炭酸塩により起こされるカルシウムバランスの改良は未変化のカ ルシウムの摂取によって生じる。ラップの観察は正常の被検者におけるカルシウ ムバランスにおいて潜在的調節因子として酸−塩基バランスの要素（ｃｏｍｐｏ ｎｅｎ　ｔ　）を導入し、退縮の（ｉｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ）骨粗しよう症の 病因における酸−塩基因子の潜在的役割に関する重要な問題を提起する。

より最近になって、重炭酸ナトリウムでなく重炭酸カリウムが尿のカルシウム排 泄を減じ健康な若い男性のカルシウムバランスを改善すること、特に表面的（ｅ ｘｔｅｒｎａｌ　）カルシウムバランスがより小さな負となることが報告された 。リーマン（Ｌｅｈｍａｎｎ）ら、（１９８９）　、Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、３ ５　：　６８８゜得られたデータに基づいて、重炭酸カリウムが骨の炭酸塩とし て析出した可能性があることが、示唆された。骨吸収の阻害は排除できないが、 尿のヒドロキシプロリン排泄の分析は減じられた骨吸収の証拠を与えなかった。

カルシウムバランスにおいて測定された変化は小さかった。最後に、ＫＨＣＯ， 投与が骨形成を刺激するのに働いた可能性は評価されなかった。リーマンら、既 出、６９４゜文献においてはさらに他のアルカリ化するカリウム補給が尿のカル シウム排泄の減少を誘起することが注記された（サカイー（Ｓａｋｈａｅｅ）ら 、（１９８３）、Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、　２４　：　３４８　）　。この研究 ではクエン酸ナトリウムは尿のカルシウム排泄を有意に減少させることはできな いが、クエン酸カリウムの投与は尿のカルシウムレベルの有意な減少を伴うこと が示された。

本発明の目的はカルシウム排泄を減少し、それによってカルシウムバランスを改 善するのに有用な方法であって、かつ骨の吸収を減じ、正常人及び骨粗しよう症 患者の骨塊（ｂｏｎｅ　ｍａｓｓ）を保存し及び／または増加させる方法を提供 することである。

発明の概要 本発明は骨粗しよう症に苦しめられるか、かかりやす（なったヒトにおける骨粗 しよう症を改善しまたは予防するための新規な方法であって、治療的にまたは予 防的に有効な量の、医薬的に許容されるアルカリ化能を有する（ａｌｋａｌｉｎ ｉｚｉｎｇ）カリウム塩の組成物を投与することよりなる方法に関する。カリウ ム塩は特に重炭酸カリウム、及び酢酸カリウム、グルコン酸カリウム、クエン酸 カリウム等のカルボン酸カリウム塩よりなる群から選ぶことができる。重炭酸カ リウムが特に好ましい。

該カリウム塩はいくつかの治療的にまたは予防的に許容される形態で種々の経路 によって骨粗しよう症を改善しまたは予防するために投与することができる。本 組成物は食餌の補給物（ａ　ｄｉｅｔａｒｙ　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）として処 方し、投与するのが好便である。重炭酸カリウムの有効な投与量は典型的には、 ７０ｋｇ体重あたり１日あたり約５０−２５０　ｍｍｏｌである。

図面の簡単な説明 図１は閉経後の女性における尿のカルシウム及びリン排泄へのＫＨＣＯｓの影響 を示すグラフである。棒はＫＨＣＯｓが投与されなかったコントロール期間にお ける平均排泄レベルに対する変化を表す。

そこでゼロより下へ延びる棒は排泄レベルにおける減少を反映し、ゼロ線より上 に延びる棒は排泄における増加を反映している。

図２はコントロール期間における平均排泄からの累積排泄変化図３は閉経後の女 性における尿ヒドロキシプロリン排泄に対するＫＨＣＯｓの影響を示す同様なグ ラフである（ヒドロキシプロリンは骨吸収速度（ｂｏｎｅ　ｒｅｓｏｒｐｔｉｏ ｎ　ｒａｔｅ）の生化学的マーカーである）。

図４は健康な若い男性における尿カリウム排泄に対するＫＨＣＯｓの影響を示す 図１と同様なグラフである。

好ましい態様の説明 本発明によれば、骨粗しよう症を予防しまたは改善するための新規な方法であっ て、被検者に目的とする生理的利益を与えるに十分な量であって、かつ望ましく ない毒作用を誘起するに十分な量をさける量においてアルカリ化する（ａｌｋａ ｌｉｎｉｚｉｎｇ）カリウム塩、例えば重炭酸カリウムを投与することを特徴と する方法が提供される。

ここに用いられる「治療」または「治療することＪは骨粗しよう症の治療を包含 し、及び（１）骨粗しよう症にかかりやすくなっているかもしれないが未だそれ を有すると診断されていない被検者に骨粗しよう症が生じないようにすること、 （２）この病気を抑制すること、すなわちその伸展を阻止すること、または（３ ）この病気の症状を改善しまたは和らげること、すなわち骨粗しよう症状態の緩 解を引き起こすことを包含する。

骨粗しよう症は比較的一般的な病気であり、精力的な研究の対象であった。多く の特異的な薬理剤がこの病気を治療するために開発された。スベクター（Ｓｐｅ ｃｔｏｒ）ら、（１９８９）、叶ｕｇｓ、３７：２０５；及びエツテインガー（ Ｅｔｔｉｎｇｅｒ）、（１９８８）、Ｗｅｓｔ、　Ｊ、　ｏｆ　Ｍｅｄ、、　ｌ 　４９　：　６９１．さらに、食餌へのカルシウム補給剤の投与が長い間提唱さ れてきたが、その効果はあるとしても限られたものであることが示されてきた。

同書。

本発明によって得られる有利な結果に関与する機構についてのｌづｂ仮定は次の 如くである。第１に、重炭酸カリウムの投与は、骨の無機質の連続した異常な溶 解速度を引き起こすかもしれない正の酸バランス（すなわち体における連続した 酸保持）を通常伴う全身代謝アシド−シスの根元的な状態を矯正するかもしれな い。

全身代謝アジド−シスの矯正は骨の無機質の異常な溶解速度を阻止し再無機化を 起こすかもしれない。第２に、同時に重炭酸カリウムの投与はナトリウムアルカ リ化性塩の投与が必然的に伴うカルシウム尿効果をさける。該重炭酸塩の抗カル シウム尿作用はナトリウムのカルシウム尿作用によって妨害されず、該重炭酸塩 によって誘起された体中のカルシウム保持を高める。第３に、重炭酸カリウムの 投与は腎臓によるリンの保持を促進することによってリンの尿排泄を減じるかも しれない。カルシウムと同様リンは骨の重要な無機成分である。一般的にクルッ （Ｋｕｒｔｚ）　１．、メイザ（Ｍａｔｈｅｒ）　Ｔ、、ハルター（Ｈｕｌｔｅ ｒ）　Ｈ，Ｎ、、シャンペラン（ＳｃｈａｍｂｅＪａｎ）、Ｍ、及びセバスシャ ン（Ｓｅｂａｓｔｉａｎ）　Ａ、、ｒ正常人の血漿酸−塩基組成に対する食餌の 影響」（“Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｄｉｅｔ　ｏｎ　ｐｌａｓｍａａｃｉｄ−ｂａ ｓｅ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｉｎ　ｎｏｒｍａｌ　ｈｕｍａｎ″）　、Ｋｉ ｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、２４　：５７０−６８０．１９８３　；セバスシャン（Ｓｅ ｂａｓｔｉａｎ）　Ａ、ハーナンデクス（Ｈｅｒｎａｎｄｅｘ）、Ｒ，Ｂ、、ポ ーチイル（Ｐｏｒｔａｌｅ）ＡＡ、コルマン（Ｃｏｌｍａｎ）　Ｊ、、タック（ Ｔａｔｓｕｎｏ）　Ｊ　及びモリス（Ｍｏｒｒｉｓ）ＲＣＪｒ、、ｒ腎臓が血清 リン濃度を維持する食餌カリウム影響設定値の正常な変化」　（“Ｎｏｒｍａｌ 　ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｄｉｅｔ　ｐｏｔａｓｓｉｕｍｉｎｔｌｕｅｎ ｃｅ　５ｅｔ−ｐｏｉｎｒ　ａｔ　ｗｈｉｃｈ　ｋｉｄｎｅｙｓ　ｍａｉｎｔａ ｉｎ　ｓｅｒｕｍ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ”）、 Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、　３５　：　３８７、ｌ９８９゜既知のデータと両立す る、上記仮定の機構は本発明を限定するものとして解釈されるべきでない。

アルカリ化性カリウム塩の投与は骨粗しよう症の及び潜在性骨粗しよう症の患者 において骨塊を保存し及び／または増加させると考えられる。骨粗しよう症の女 性の娘は腰椎（ｌｕｍｂａｒ　５ｐｆｎｅ）における及び恐らく大腿類（ｆｅｍ ｏｒａｌ　ｎｅｃｋ）における減じた骨塊を有することが実証された。骨塊の減 少は骨折の危険を与える。

ジーマン（Ｓｅｅｍａｎ）　Ｅ、ホッパー（Ｈｏｐｐｅｒ）　ＪＬ、バッハ（Ｂ ａｃｈ）　ＬＡ。

クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）　ＭＥ、パーキンソン（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ）　Ｂ、 マツケイ（Ｍｃｈａｙ）　Ｊ、ジエラムス（Ｊｅｒｕｍｓ）　Ｇ　：　ｒ骨粗し よう症の女性の娘における減じられた骨塊」、Ｎ、　Ｉｌｉｎｇｌ、　Ｊ、　Ｍ ｅｄ、３０２　：　５５４−５５８．１９８９゜本発明のカリウム塩治療法のこ れらの被検者への使用は骨粗しよう症の始まりを防止できないとしても遅らせる ことができ、その厳しさを減じることができるであろう。

本発明方法で用いることができるアルカリ化性カリウム塩は、有意な望ましくな い副作用なしに、各個人において、カルシウムバランスを改善し、骨吸収を減じ 、及び骨塊を保存し及び／または増加させる能力を示すものである。アルカリ化 性塩は体液中に存在するときヒドロキシルイオンを生成するか水素イオンを消費 し、それによって組織液または尿の酸度を減じることができるものを意味する。

多くの医薬上許容される塩が知られており、それらのい（つかはベルブ（Ｂｅｒ ｇ）ら、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ、　Ｓｃｉ、　（１９７７）６６：１に述 べられている。この文献をここに参考に加入する。

ここに開示されるように、骨粗しよう症を治療する能力について医薬的に許容さ れるカリウム塩を周知の方法及び技術を用いて選択し及びスクリーニングするこ とは当業者の能力の十分な範囲内であろう。望ましくは、ヒトに容易に達成し得 る量で治療的に有効であり、他方比較的良く許容されるカリウム塩が選択される 。

特定の投与経路及び好ましい製剤形態によって異なる塩を選ぶことができる。

投与し得るカリウム塩は重炭酸カリウム（ＫＨＣＯり、及び生体内でアルカリ化 するカルボン酸のカリウム塩、例えばグルコン酸カリウム（ＣｓＨｓＫｓＯｔ　 ）及びクエン酸カリウム（ＣＩＩＨＩＩＫＯ？）よりなる群から選ぶのが適当で ある。重炭酸カリウムの使用が特に好ましい。

これらの塩はここに記述した以外の種々の用途のための治療設定において通常用 いられるので、これらの化合物の製造、単離及び精製は周知である。各基の具体 的製造手順は一般的用語でレミングトン医薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｔｅｎｃｅｓ）、マツ’ｙ　（Ｍａｃｋ）出 版社、イーストン、ペンシルバニア、１６版、１９８２に記述されており、ここ に参考に加入する。

活性化合物としてのアルカリ化性カリウム塩の投与は後記する医薬組成物におい て、かつ骨粗しよう症に影響を与えることが知られている剤の受け入れられた投 与型式のいずれかを用いて行うことができる。これらの方法は経口、非経口投与 及び全身投与の他の型式を包含する。異なるアルカリ化性カリウム塩を混合し、 同時に投与してもよいし、またある場合にはそれらの別個の、逐次的投与によっ て利益が得られる。

意図する型式によって、本組成物は固体、半固体または液体の投与形態、例えば 錠剤、丸薬、粉剤、顆粒剤、結晶、液剤、懸濁剤等であることができ、また好ま しくは比較的正確な用量の投与に適した単位用量形態であることができる。該組 成物は常用の製剤担体または賦形剤を含有することができ、加えて、他の医薬、 担体を含有していてもよい。

本発明に従って投与されるアルカリ化性カリウム塩の量は、もちろん、治療を受 ける被検者、苦痛の厳しさ、投与方法及び処方医の判断による。しかしながら、 例えば重炭酸カリウムの有効投与量は４０−４００ｍｍｏｌ／　７０ｋｇ／日、 好ましくは４０−２５０ｍｍｏｌ／’　７０　ｋｇ／日の範囲である。投与量は 投与された量の効果を監視し、引き続いての量を適切に調節することにより調節 することができる。

カリウム塩の濫用は高カリウム血症及び胃腸刺激を生じ得るが、本発明の多くの カリウム塩は重篤な副作用を伴うことなく比較的多い量投与できる。骨粗しよう 症を受けやすい被検者において骨粗しよう症の発現を防止するために、またはほ んの温和なまたはボーダーラインの骨粗しよう症を罹患した被検者に本化合物を 投与する場合、その投与量は低い方の維持レベルに従って調節することができる 。

固体組成物については、重炭酸カリウム等のアルカリ化性カリウム塩は別個に供 給してもよいし、常用の非毒性固体担体、例えば医薬等級のマンニット、ラクト ース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース、グルコース 、スクロース、炭酸マグネシウム等と配合してもよい。液体医薬投与組成物は、 例えば、重炭酸カリウム等の塩及び任意的な医薬佐剤を担体、例えば水、水性デ キストロース、グリセリン等に溶解して、溶液または懸濁液とする。望まれる場 合は、投与する医薬組成物はさらに例えばソルビタンモノラウレート、トリエタ ノールアミン、酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等の、ｐＨ緩 衝剤等の非毒性補助物質を少量含有していてもよい。このような投与形態を製造 する現実の方法は当業者にとって既知であるがまたは明らかである。例えばレミ ングトン医薬科学、既出。とにかく、投与する組成物または製剤は治療を受ける 被検者において骨塊を維持し、骨粗しよう症の症状を軽くしまたは改善しまたは その出現を防止するのに有効な量においである量のアルカリ化性カリウム塩を含 有する。

経口投与のために、通常用いられる賦形剤、例えば医薬等級のマンニット、ラク トース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース、グルコー ス、スクロース、炭酸マグネシウム等のいずれかを入れることによって医薬的に 許容される非毒性組成物を形成させる。このような組成物は溶液剤、懸濁剤、錠 剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、結晶、徐放性製剤等の形態を取る。この ような組成物は約１０−１００％の活性成分、好ましくは約２５−９０％の活性 成分を含有することができる。例えば食餌補給用重炭酸カリウムは顆粒剤または 粉剤として適用され、投与の便宜的手段として食料品に直接適用するが飲料水に 溶解することができる。

本発明の方法に有用な組成物はここに記述された方法及び目的で組成物を用いる ように使用者に指示する印刷された使用方法を表示した容器に入れることができ る。従って、このような表示をした容器は本発明の一面と考えられる。使用につ いての指示は容器に印刷してもよいし、容器中に入れられる別のシートに印刷し てもよい。特に、指示は、例えば、本組成物を骨粗しよう症の症状またはそれに 関連した症状を抑制し、または防止しもしくは改善するために用いるよう使用者 に指示する。この指示は骨粗しよう症にかかりやすくなった被検者及び／または この病気にすでに罹患した被検者に向けられる。

本発明の方法はここに開示した治療方法から利益を受ける被検者を同定しまたは 診断するという用途にも用いることができる。

さらに具体的には、尿中の骨吸収因子、例えばヒドロキシプロリンの個々人の排 泄及び／または尿カルシウムの排泄を基準レベルとして測定する。ついで重炭酸 カリウム等のアルカリ化するカリウム塩をここに記述した方法に従って投与する 。典型的には該塩を、ここに記述した治療方法で究極的に治療し得る、骨粗しよ う症のまたは骨粗しよう症にかかりやすくなったヒトに、監視される尿成分の低 下を検出するに十分な量及び時間投与する。被検者がそれによって監視される尿 成分の基準レベルからの減少を有するとして同定される場合には、医者はついで 適当な治療を開始するかさらに被検者を評価するかを選択する。

以下の実施例はいくつかの好ましい非制限的な本発明の詳細な説明する。

実施例１ 閉経後の女性における尿カルシウム排泄及び骨吸収に対する重炭酸カリウムの影 響 高血圧でなかった６人の閉経後の女性において、咄体重あたり１日あたり１２０ 　ｍｍｏｌの重炭酸カリウムの１８日間の投与が尿のカルシウム及びリン排泄速 度（図１及び２）において及び骨吸収速度の生化学マーカーの尿排泄速度（図３ ）において有意の持続した減少を引き起こした。

本研究はカリフォルニア総合臨床研究センター（ｔｈｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 　ｏｆ　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅ ａｒｃｈ　Ｃｅｎｔｅｒ）　（モノィット病院（Ｍｏｆｆｉｔｔ　Ｈｏ５ｐｉｔ ａｌ）　）で行われ、患者もそこに入院していた。入院期間中、患者は（６０ｋ ｇ体重あたり）カルシウム５４６■、リン９４８■、ナトリウム５０ｍｅｑ（ミ リ当量）及びカリウム５６ｍｅｑを含有する既知組成の一定の食餌を食した。塩 化ナトリウム６０　ｍｍｏｌ　７日の補給を行い、合計摂取を６０ｋｇ体重あた り１日あたり１２０ｍｅｑとした。液体摂取は固定された。

被検者を１０日間そのように処理して彼らの体が固定金に平衡化し適合するよう にした。ついで、直ちに及び引き続いて、被検者ににＨＣＯ！投与の開始に先立 つ１２日のコントロール期間（コントロール）　、ＫＨＣＯ，投与１８日間及び ＫＨＣＯｓの停止後の１２日の回復期間を与えた。

図１は６人の被検者の群についての尿カルシウム排泄（上部区画（ｐａｎｅｌ） ）及び尿リン排泄（下部区画）の変化を示す。各被検者について、全コントロー ル期間についてのカルシウム排泄の平均値を各日々のカルシラｌえ排泄から差引 き、それによって個人個人のコントロール日も含めて研究の各日についての［コ ントロールからの差」をめる。研究の各日について、６人の被検者の群全体につ いて毎日の「コントロールからの差」の平均値を計算し、それらを垂直の棒上で 数字中にプロットした。ゼロ線より下に伸びる垂直の棒は平均コントロール値と 比較したカルシウム排泄における減少を表し、ゼロ線より上に伸びる垂直の棒は コントロール値と比較したカルシウム排泄における増加を表す。同様な手順を尿 リン排泄（図２）及び尿ヒドロキシプロリン排泄（図３）に対する効果を示すた めに用いた。

ＫＨＣＯｓ投与によって、尿カルシウム及びリン排泄の両方において速やかな及 び持続した減少が生じること、及びＫＨＣＯａの停止後、これらの物質の排泄速 度は徐々にコントロールに戻ることが示された。糞便中のカルシウム排泄は重炭 酸カリウムによってわずかに増加したが、尿カルシウム排泄が減じた程度ではな （、結果としてカルシウムバランスは体による正味カルシウム保持の方向に増加 した。

尿排泄速度におけるＫＨＣＯｓ誘起減少の同様な現象は尿ヒドロキシプロリン排 泄についても観察された（図３）。

実施例２ 正常な男性の尿カルシウム排泄に対する重炭酸カリウムの効果一定の酸生産性食 を食した６人の健康な男性中の尿カルシウム排泄に対する、重炭酸カリ１クム１ ５０ｍｅｑ　／　７０ｋｇ／日の経口投与の効果を研究するため厳格に制御した 代謝バランス技術を用いた。

各被検者について、全コントロール期間に亘って各日の尿カルシウム排泄の平均 カルシウム排泄からの差をその被検者について計算した。６人の被検者の群につ いてこれらの毎日の差の平均をめた。

尿カルシウム排泄はＫＨＣＯ，処理の開始と共に速やかに減少し、ＫＨＣＯｓ投 与の期間中より低（維持されることが観察された。減少の大きさ、約２ｍｍｏｌ ／日は約８０■／日に相当する。結果を図４に示す。

上記から、本発明がヒト被検者における骨粗しよう症を有効に治療する／予防す る方法を提供することが理解されよう。重炭酸カリウム等のアルカリ化性カリウ ム塩の多くは天然性でありまた容易に入手し得るので、食餌の補給剤として等の それらの使用は骨粗しよう症への純粋に栄養的なアプローチの可能性を提供し、 それによって通常の薬理的介入の不利を回避できる。

本発明は明瞭性及び理解の目的で例証及び実施例によっである程度詳細に記述し たが、後記請求の範囲内である程度の変化及び修飾を行うことができることは明 らかであろう。

日 日 尿カルシウム排泄 日 国際調査報告

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．治療量の、医薬的に許容されるアルカリ化するカリウム塩の組成物を投与す ることを特徴とするヒトの骨粗しょう症を治療する方法。
2. ２．骨粗しょう症の被検者または骨粗しょう症の疑いがある被検者を該カリウム 塩で治療することを特徴とするヒトの骨粗しょう症を治療するための請求項１の 方法。
3. ３．アルカリ化するカリウム塩が重炭酸カリウム、グルコン酸カリウム及びクエ ン酸カリウムよりなる群から選ばれる請求項１の方法。
4. ４．塩が重炭酸カリウムである請求項３の方法。
5. ５．カリウム塩を食餌の補給剤として投与する請求項３の方法。
6. ６．治療的に有効な量の重炭酸カリウム組成物を投与することを特徴とする骨粗 しょう症を治療する方法。
7. ７．骨粗しょう症の被検者または骨粗しょう症に罹患しやすい被検者を該重炭酸 カリウム組成物で治療することを特徴とするヒトの骨粗しょう症を治療するため の請求項６の方法。
8. ８．重炭酸カリウムを経口投与する請求項６の方法。
9. ９．重炭酸カリウムを食餌の補給剤として投与する請求項８の方法。
10. １０．重炭酸カリウムの約４０−２５０ｍｍｏｌ／７０ｋｇ体重／２４時間の量 投与する請求項６の方法。
11. １１．組成物が医薬的に許容される担体を含有する請求項６の方法。
12. １２．骨そしょう症に罹患しやすい被検者における骨粗しょう症の発現を防止す る方法であって、該被検者に重炭酸カリウムを該被検者におけるカルシウムバラ ンスを増加し、骨吸収を減少させ、及び骨塊を保存しまたは増加させるに十分な 量投与することを特徴とする方法。
13. １３．医薬上許容されるアルカリ化するカリウム塩、及び該塩を骨粗しょう症の 被検者または骨粗しょう症に罹患しやすい被検者における骨粗しょう症を治療す るために用いるための印刷した指示を含有する容器。
14. １４．指示が容器上に印刷されている請求項１３の容器。
15. １５．塩が重炭酸カリウムである請求項１３の容器。