WO2006051940A1 - Ｌ－オルニチン結晶およびその製造方法 - Google Patents

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WO2006051940A1
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ortin
solution
aqueous solution
exchange resin
aqueous
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Hideki Murata
Ikuhiro Nakatani
Mariko Shitashige
Kenji Tajima
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine

Definitions

  • the present invention relates to a crystal of L-ortin (L-ortin crystal) and a method for producing the same.
  • L-ortin is widely used as a component of nutritional supplements and pharmaceuticals, L-ortin is usually difficult to obtain as a crystal because of its free base. It is distributed in the form of salts such as hydrochloride (Sigma Product Catalog 2004 2005 edition).
  • L-orthotine when used as a component such as an infusion for the purpose of enhancing nutrition, for example, if hydrochloride is used as it is, it may cause acidosis. In addition, it is not preferable to administer an infusion containing a large amount of chloride ions, particularly in patients with renal diseases. Furthermore, it is well known that L-orthine is difficult to use due to its bitter taste, for example, when it is mixed with food as a nutritional supplement or used as it is orally. . For this reason, L-orthine as a free base is required, but as described above, it is difficult to obtain L-ortine crystals. In general, an amorphous amino acid is not preferable as a distribution form having high hygroscopicity. Accordingly, there is a need for a L-ortine crystal that is favorable as a distribution form and a production method thereof.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 46-3194
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 4-364155
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-136254
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-144088
  • An object of the present invention is to provide an L-ortine crystal that is excellent as a source of L-ortine and a method for producing the same.
  • the present invention relates to the following (1) to (11).
  • L-ortinine is eluted from the cation exchange resin adsorbed with L-orthine with an aqueous alkaline solution, and the alkaline component is removed from the obtained eluate to obtain an aqueous L-orthine solution.
  • a method for producing a crystal of L-ortin comprising a step.
  • a method for producing crystals of L-ortin comprising a step of mixing an aqueous solution of L-ortin with a hydrophilic organic solvent and crystallizing L-ortin from the obtained mixed solution.
  • L-ortin or a salt thereof or a composition containing them or a solution containing them is applied to a cation exchange resin, and L-ortin is adsorbed to the cation exchange resin.
  • Step (ii) L-ortin is eluted with an aqueous alkali solution from the cation exchange resin adsorbed with L-orthine, and the alkaline component is removed from the obtained eluate to remove L-ortinine.
  • L-orthine crystals comprising the steps of: obtaining an aqueous solution; and (iii) mixing the L-ortin aqueous solution with a hydrophilic organic solvent and crystallizing the obtained mixed solution from the L-ortin. Manufacturing method.
  • an L-ortine crystal excellent as a source of L-ortine and a method for producing the same.
  • the L-orthine content in the L-ortine crystal of the present invention is preferably 95% by weight or more, more preferably 97% by weight or more.
  • the crystals of less than 5 wt%, preferably more Yogu also contain less than 3 wt% water, less than 5% by weight, preferably 3 by weight 0/0 less than methanol, ethanol, propanol, Contains a hydrophilic organic solvent such as isopropyl alcohol, n- butanol, ethylene glycol, acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.
  • the L-orthine crystal of the present invention has a plurality of crystal forms, and the L-orthine crystal of the present invention includes all these crystal forms.
  • the alkaline component of the present invention is, for example, a cation exchange resin adsorbed with L-ortin and an L-oline contained in an eluate obtained by eluting L-ortin with an alkaline aqueous solution.
  • sodium hydroxide sodium salt for example, when eluted with sodium hydroxide aqueous solution
  • sodium carbonate for example, when eluted with an aqueous sodium carbonate solution
  • ammonia for example, eluted with aqueous ammonia
  • L-ortinine As a raw material of the method for producing L-ortin crystals of the present invention, the ability to use various forms of L-ortinine, for example, L-ortin or a salt thereof, a composition containing them, and a composition containing them A solution such as an aqueous solution (L-orthine solution), cation exchange resin adsorbed with L-ortinine, etc. are used.
  • the L-orthine contained in the raw material is produced by any method, for example, one produced by fermentation, one produced by chemical synthesis, or one produced by combining fermentation and chemical synthesis. It may be the one.
  • L-orthine 'hydrochloride Sigma Catalog 2004-2005
  • L-orthine L-aspartate special Kaihei 4-3 64155
  • L-orthine 'malate JP 55-136254
  • L-orthine' succinate CAS Registry No. 24870-67-5) .
  • the composition containing the above L-orthotine or a salt thereof is not particularly limited as long as it contains the above-mentioned L-orthotine or a salt thereof.
  • Fermented products eg, mixtures of L-orthotine and bacterial cells, acids, bases, inorganic salts, solvents, etc.
  • L-orthine and the substances used in its production eg, L- And a mixture of the above-mentioned L-ornithine salts.
  • L-orthotine solution a solution in which the above-mentioned L-orthine or a salt thereof or a composition containing them is dissolved in water, a hydrophilic organic solvent or a mixed solvent thereof.
  • an aqueous solution of L-ortinine, an aqueous solution containing L-ortin in which commercially available L-orthine hydrochloride is dissolved in water, or a fermentation method can be used.
  • An L-ortin culture medium is preferable, and an ornithine culture medium is preferable.
  • the above L-ortin culture solution used in the present invention can be obtained by, for example, a conventionally known fermentation method. Can get more. That is, L-orthotin-producing bacteria such as Corynebatarum 'Gnoretamicum, Corynebatatrium'acetoazidophilum, Corynebataterum' Hakiyuris, Corynebataterum 'Lilium, Brevibaterudium Dino.
  • L-orthotin-producing bacteria such as Corynebatarum 'Gnoretamicum, Corynebatatrium'acetoazidophilum, Corynebataterum' Hakiyuris, Corynebataterum 'Lilium, Brevibaterudium Dino.
  • Ribacatum, Brevibaterium, Flabum, Brevibaterium 'Imariofilum, Brevibaterium' Ratatofumentumum ', Brevipacterum'Tiogentalis' including carbon sources, nitrogen sources, inorganic salts, vitamins, etc.
  • L-ortin When cultured in an ordinary medium with aerobic conditions and adjusting the temperature, pH, etc. as appropriate, L-ortin is produced and accumulated in the culture. Obtainable. As long as it contains nutrients necessary for the growth of L-ortin-producing bacteria such as carbon source, nitrogen source, inorganic salt, and vitamin, and the biosynthesis of L-ortin, the above-mentioned medium is a synthetic medium or natural medium. Either of these may be used.
  • Any carbon source can be used as long as it can be assimilated by the microorganism used, for example, sugars such as glucose and fructose, alcohols such as ethanol and glycerol, organic acids such as acetic acid, etc. Can give.
  • the nitrogen source include ammonia, ammonium salts such as ammonium sulfate, nitrogen compounds such as ammine, and natural nitrogen sources such as peptone and soybean hydrolysate.
  • examples of inorganic salts include potassium phosphate, magnesium sulfate, sodium chloride salt, ferrous sulfate, potassium carbonate, and the like.
  • vitamins include piotin and thiamine.
  • a substance required for growth by L-ornithine-producing bacteria for example, a required amino acid in the case of an amino acid-requiring microorganism
  • the culture is preferably carried out under aerobic conditions such as shaking culture and aeration-agitation culture.
  • the culture temperature is 20 to 50 ° C, preferably 20 to 42 ° C, more preferably 28 to 38 ° C.
  • the culture pH is 5-9, preferably 6-7.5.
  • the culture time is 5 hours to 5 days, preferably 16 hours to 3 days. Separation of the culture solution and the cells from the culture can be performed by a conventionally known method.
  • a Nutsche when separating the culture solution and the cells by filtration or centrifugation, a Nutsche, a filter press, A Laval centrifuge can be used.
  • the pH of the culture it is preferable to adjust the pH of the culture to 1.5 to 3.8, preferably 1.5 to 1.8, with hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, etc., preferably added with sulfuric acid. .
  • the process for producing L-orthine crystals of the present invention comprises (i) L-ortine or a salt thereof or Is a step of applying a composition containing them or a solution containing them to a cation exchange resin and adsorbing L-ortin to the cation exchange resin, (ii) a cation adsorbing L-ortin Elution of L-ortin from the exchange resin with an alkaline aqueous solution and removal of the alkaline component from the resulting eluate to obtain an L-ornitine aqueous solution; and (iii) an aqueous solution of L—ornitine as a hydrophilic organic solvent. And at least one step of crystallizing L-ornitine from the resulting mixed solution.
  • L-ortin or a salt thereof or a composition containing them or a solution containing them is applied to a cation exchange resin, and L-ortin is adsorbed to the cation exchange resin.
  • the step of allowing the cation exchange resin to adsorb the L-orthine or the salt thereof, the composition containing them or the L-ortine contained in the L-ortin solution is subjected to cation exchange.
  • L-ortin is adsorbed to the cation exchange resin by passing it through a column filled with rosin.
  • the cation exchange resin is preferably washed with water or the like as necessary.
  • the cation exchange resin used include strong acid cation exchange resins. Specifically, the gel type strong acid cation exchange resin having a sulfonic acid having a strength of styrene dibutylbenzene copolymer as an exchange group.
  • L-ornithine was eluted from the cation exchange resin adsorbed with L-orthine with an alkaline aqueous solution, and the alkaline component was removed from the obtained eluate to remove L-ol-tin.
  • the step of obtaining an aqueous tin solution is, for example, using an alkaline aqueous solution from a cation exchange resin adsorbed with L-ortin, preferably from a cation exchange resin adsorbed with L-ortine by the method (i) above. In this step, L-ortin is eluted and the resulting eluate strength alkaline component is removed to obtain an L-ortin aqueous solution.
  • alkaline aqueous solution for example, 1 to 6 molZL is preferable.
  • ammonia water is more preferred, which is preferably an aqueous solution of an organic amine having a low boiling point such as methylamine or dimethylamine.
  • the eluate containing L-ortine eluted with the above alkaline aqueous solution is neutralized to the isoelectric point of L-ornitine with, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid. (Removal of alkali component).
  • the obtained solution is preferably subjected to a desalting treatment and used in the next step (iii).
  • the desalting treatment method include conventionally known methods.
  • aqueous alkali solution such as aqueous ammonia
  • the resulting eluate containing L-ortin is dissolved only by concentrating under reduced pressure.
  • the components can be removed, and an aqueous L-ortine solution can be easily prepared.
  • an L-orthotin aqueous solution can be obtained by concentrating the eluate under normal pressure or reduced pressure.
  • the concentration under reduced pressure is preferably carried out at a reduced pressure of 140 mmHg or less, more preferably 40 mmHg or less, and preferably in a temperature range of 20 to 80 ° C., more preferably 40 to 50 ° C. Concentration is preferably carried out until the concentration of L-orthine becomes 200 to 600 gZL, preferably 300 to 4 OOgZL.
  • the step of mixing an aqueous solution of L-orthine with a hydrophilic organic solvent and crystallizing L-ortine from the obtained mixed solution is, for example, an aqueous solution of L-orthine, preferably Is the force to add a hydrophilic organic solvent to the L-orthine aqueous solution obtained by the method (ii) above, or an aqueous solution of L-orthine in the hydrophilic organic solvent, preferably the above-mentioned (ii)
  • an L-ornithine aqueous solution obtained by the method is added, and L-ortin is crystallized from the obtained mixed solution to crystallize L-ortin.
  • the aqueous solution of L-orthine is not particularly limited as long as it is an aqueous solution containing L-orthine, which is a free base.
  • the aqueous solution of L-ornitine obtained in (ii) above may be used. It is more preferable that the L-ortholine aqueous solution, which is preferably used as it is or after adjusting to a predetermined concentration described later, is decolored by treatment with activated carbon or the like.
  • hydrophilic organic solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, n -butanol, ethylene glycol, acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, and the like.
  • examples include methanol and ethanol.
  • the L-ortin crystals are, for example, an aqueous solution of L-ortin, preferably the L-ortho-yne obtained in (ii) above.
  • Chin Aqueous solution is gradually added to the aqueous solution under stirring at 0 ° C to 50 ° C, preferably at 5 ° C to room temperature, more preferably at room temperature. Then, the precipitated crystals can be separated and dried.
  • the L-ortin aqueous solution obtained in (ii) above can be used as it is. It is preferable to use it after adjusting the concentration of tin to be, for example, 600 to 900 gZL, preferably 800 to 900 gZL, more preferably 860 to 880 gZL! /.
  • the hydrophilic organic solvent is used in an amount of, for example, 1 to 10 times, preferably 3 to 8 times, more preferably 4 to 6 times the amount of the L-orthotine aqueous solution.
  • the yield of L-orthotine crystals is obtained by, for example, stirring at 0 ° C to room temperature, preferably at 0 ° C to 10 ° C for 5 minutes to 48 hours. Can be improved.
  • the separation / drying method a conventionally known method can be used.
  • the precipitated L-orthotine crystals are separated by an operation such as centrifugation, single plate filtration, vacuum filtration using Nutsche, etc., and then, for example, room temperature to 50 ° C., preferably at room temperature for 5 to 90 hours, preferably Can be obtained by drying under reduced pressure for 12 to 72 hours.
  • the L-ortin crystal is obtained by, for example, stirring the aqueous solution of L-ortin in a hydrophilic organic solvent at 0 ° C to room temperature.
  • it can be obtained by gradually adding the L-orthine solution obtained in (ii) above, and separating and drying the precipitated crystals.
  • the L ornithine aqueous solution obtained in (ii) above is used, the L obtained in (ii) above is used. It is preferred that the aqueous orthotin solution be used so that the concentration of the force L-ortin that can be used as it is is 600 to 1000 gZL, preferably 850 to 900 gZL.
  • the hydrophilic organic solvent is used, for example, in an amount of 10 to 200 times, preferably 100 to 150 times the amount of the aqueous solution of L-orthine to be added.
  • the mixture is stirred at 0 ° C to room temperature, preferably 0 ° C to 10 ° C for 5 minutes to 48 hours. The yield of crystals can be improved.
  • the purification method of the present invention can be carried out according to the matters described in the explanation of the production method of the present invention.
  • Powder X-ray crystallographic analysis Measured by RAD-X type (manufactured by Rigaku Corporation). The results are shown in Table 2.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, the L-orthine culture solution was treated with a strongly acidic ion exchange resin, and the eluate was concentrated to 20 mL. The obtained concentrated solution was added dropwise to 500 mL of ethanol with stirring at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 75 mL of ethanol, and dried under reduced pressure at 20 ° C. for 3 days to obtain L-orthotine crystals as white, columnar crystals. Yield Rate 61. 1%.
  • Powder X-ray crystallographic analysis Measured by RAD-X type (manufactured by Rigaku Corporation). The results are shown in Table 4.
  • L-orthine crystals (L-ortine crystals) and the production method thereof provided by the present invention are useful as a source of L-ortine.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

　Ｌ－オルニチンの結晶、ならびに（ｉ）Ｌ－オルニチンもしくはその塩またはそれらを含有する組成物あるいはそれらを含有する溶液を陽イオン交換樹脂に付し、Ｌ－オルニチンを該陽イオン交換樹脂に吸着させる工程、（ｉｉ）Ｌ－オルニチンを吸着させた該陽イオン交換樹脂からアルカリ水溶液でＬ－オルニチンを溶出し、得られた溶出液からアルカリ成分を除去しＬ－オルニチン水溶液を得る工程、および（ｉｉｉ）該Ｌ－オルニチン水溶液を親水性有機溶媒と混合し、得られた混合溶液からＬ－オルニチンを結晶化させる工程を含むＬ－オルニチンの結晶の製造方法などを提供する。

Description

明 細 書
L_オル二チン結晶およびその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、 L オル-チンの結晶（L オル-チン結晶）およびその製造方法に関 する。
背景技術
[0002] L オル-チンは、栄養強化添加物や医薬品などの成分として広く用いられている し力しながら、 L オル-チンは、その遊離塩基を結晶として取得することが難しい ことから、通常、塩酸塩などの塩の形態で流通している（シグマ社製品カタログ 2004 2005年版)。
L—オル-チンを例えば栄養強化などの目的で輸液などの成分として用いる場合、 例えば塩酸塩をそのまま利用するとアシドーシス症状を引き起こす恐れがある。また 、塩素イオンを多量に含む輸液を投与することは、特に腎疾患患者などでは好ましく ない。さらに、 L—オル-チンを栄養強化添加物などとして食品などに混合して、また はそのまま経口で用いる場合、例えば塩酸塩では、その苦味のため利用が難しくな ることはよく知られている。そのため、遊離塩基としての L—オル-チンが求められて いるが、上述した通り、 L オル-チン結晶を取得することは難しい。一般に非結晶 のアミノ酸は吸湿性が高ぐ流通形態としては好ましくない。従って、流通形態として 良好な L オル-チン結晶およびその製造方法が求められている。
[0003] 一方、遊離塩基である L—オル-チンの水溶液 (L—オル二チンの水溶液)などの 使用が知られている力 該 L オル-チンの水溶液力も L オル-チン結晶を取得 する方法は知られていない (特許文献 1〜3参照)。また、 L オル-チンを含む遊離 塩基であるアミノ酸の水溶液を十分乾燥させることにより遊離のアミノ酸を結晶状で取 得できることが知られている力 L オル二チン結晶に関する具体的な記載はない（ 特許文献 4参照)。
特許文献 1：特公昭 46 - 3194号公報 特許文献 2：特開平 4— 364155号公報
特許文献 3：特開昭 55— 136254号公報
特許文献 4：特開 2003 - 144088号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の目的は、 L—オル-チンの供給源として優れた L—オル-チン結晶および その製造方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明は、以下の（1)〜（11)に関する。
(1) L オル二チンの結晶。
(2) L オル-チンの含有量が 95重量％以上である（1)記載の結晶。
(3) L—オル-チンを吸着させた陽イオン交換樹脂からアルカリ水溶液で L—オル 二チンを溶出し、得られた溶出液カゝらアルカリ成分を除去し L—オル-チン水溶液を 得る工程を含む L オル-チンの結晶の製造方法。
(4) L オル-チンの水溶液を親水性有機溶媒と混合し、得られた混合溶液から L オル-チンを結晶化させる工程を含む L オル-チンの結晶の製造方法。
(5) (i) L オル-チンもしくはその塩またはそれらを含有する組成物あるいはそれ らを含有する溶液を陽イオン交換樹脂に付し、 L オル-チンを該陽イオン交換榭 脂に吸着させる工程、（ii) L—オル-チンを吸着させた該陽イオン交換樹脂からアル カリ水溶液で L—オル-チンを溶出し、得られた溶出液カゝらアルカリ成分を除去し L オル二チン水溶液を得る工程、および (iii)該 L オル-チン水溶液を親水性有機 溶媒と混合し、得られた混合溶液カゝら L オル-チンを結晶化させる工程を含む L— オル-チンの結晶の製造方法。
(6) L—オル-チンもしくはその塩またはそれらを含有する組成物を含有する溶液 力 オル-チン培養液である（5)記載の製造方法。
(7) アルカリ水溶液がアンモニア水である（3)、 (5)または（6)記載の製造方法。
(8) 溶出液力 アルカリ成分を除去する方法が溶出液の濃縮である（3)または（5) 〜（7)の 、ずれかに記載の製造方法。 (9) 親水性有機溶媒力メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコー ル、 n—ブタノール、エチレングリコール、アセトン、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホ ルムアミドおよび N, N—ジメチルァセトアミドカもなる群力 選ばれる溶媒である（4) 〜（8)の 、ずれかに記載の製造方法。
(10) 親水性有機溶媒カ^タノールまたはエタノールである (4)〜（8)のいずれかに 記載の製造方法。
(11) (i) L—オル-チンを陽イオン交換樹脂に付し、該陽イオン交換樹脂に吸着さ せる工程、（ii) L—オル-チンを吸着させた該陽イオン交換樹脂からアルカリ水溶液 で L—オル-チンを溶出し、得られた溶出液カゝらアルカリ成分を除去し L—オル-チ ン水溶液を得る工程、および (iii)該 L—オル-チン水溶液を親水性有機溶媒と混合 し、得られた混合溶液力も L—オル-チンを結晶化させる工程を含む L—オル-チン の精製方法。
発明の効果
[0006] 本発明により、 L—オル-チンの供給源として優れた L—オル-チン結晶およびそ の製造方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本発明の L—オル-チン結晶における L—オル-チンの含有量は好ましくは 95重 量％以上、より好ましくは 97重量％以上である。該結晶は、 5重量％未満の、好ましく は 3重量％未満の水分を含有していてもよぐ更に、 5%重量未満の、好ましくは 3重 量0 /0未満のメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、 n—ブタ ノール、エチレングリコール、アセトン、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどの親水性有機溶媒を含有して 、てもよ!/、。
[0008] 本発明の L—オル-チン結晶には、複数の結晶形が存在するが、本発明の Lーォ ル-チン結晶は、これら全ての結晶形を包含する。
本発明のアルカリ成分とは、例えば L—オル-チンを吸着させた陽イオン交換榭脂 カゝらアルカリ水溶液で L—オル-チンを溶出して得られた溶出液中に含有する L—ォ ル-チン以外のアルカリ性を示す成分のことであり、より具体的には、例えば水酸ィ匕 ナトリウムを含有する溶出液の場合 (例えば水酸ィ匕ナトリウム水溶液で溶出した場合） は水酸ィ匕ナトリウムであり、炭酸ナトリウムを含有する溶出液の場合 (例えば炭酸ナトリ ゥム水溶液で溶出した場合）は炭酸ナトリウムであり、アンモニアを含有する溶出液の 場合 (例えばアンモニア水で溶出した場合）はアンモニアである。
[0009] 次に、本発明の L—オル-チン結晶の製造方法について説明する。
本発明の L オル-チン結晶の製造方法の原料としては、種々の形態の L オル 二チンを用いることができる力 例えば L オル-チンもしくはその塩、それらを含有 する組成物、それらを含有する水溶液などの溶液 (L オル-チン溶液）、 L オル 二チンを吸着させた陽イオン交換榭脂などが用いられる。原料に含まれる L—オル- チンは、例えば発酵法により製造されたもの、化学合成法により製造されたもの、発 酵法と化学合成法を組み合わせて製造されたものなどいずれの方法によって製造さ れたものであってもよい。
[0010] 上記の L—オル-チンの塩としては、例えば、 L—オル-チン '塩酸塩（シグマ社製 品カタログ 2004 - 2005年版）、 L -オル-チン · L -ァスパラギン酸塩 (特開平 4 - 3 64155)、 L—オル-チン 'リンゴ酸塩（特開昭 55— 136254)、 L—オル-チン'コハ ク酸塩（CAS Registry No. 24870— 67— 5)などがあげられる。
[0011] 上記の L—オル-チンまたはその塩を含有する組成物としては、上記の L—オル- チンまたはその塩を含有していれば特に限定されないが、例えば、 L オル-チンを 含有する発酵生産物 (例えば、 L オル-チンと菌体、酸、塩基、無機塩、溶媒など との混合物など）、 L—オル-チンとその製造に用いた物質との混合物（例えば、 L— オル-チンとその製造に用いた溶媒、無機塩などとの混合物など）、上記の L—オル 二チンの塩を含有する組成物などがあげられる。
[0012] 上記の L—オル-チン溶液としては、上記の L—オル-チンもしくはその塩またはそ れらを含有する組成物が水、親水性有機溶媒またはそれらの混合溶媒に溶解した溶 液であれば特に限定されないが、例えば、 L オル二チンの水溶液、市販の Lーォ ル-チン ·塩酸塩などを水に溶解した L オル-チンを含有する水溶液、発酵法によ り得られる L オル-チン培養液などがあげられ、好ましくはし オル二チン培養液 があげられる。
[0013] 本発明で用いられる上記 L オル-チン培養液は、例えば、従来公知の発酵法に より得ることができる。すなわち、 L—オル-チン生産菌、例えばコリネバタテリゥム 'グ ノレタミカム、コリネバタテリゥム'ァセトアジドフィラム、コリネバタテリゥム 'ハーキユリス、 コリネバタテリゥム 'リリウム、ブレビバタテリゥム.ディノくリカツム、ブレビバタテリゥム.フ ラブム、ブレビバタテリゥム 'イマリオフィラム、ブレビバタテリゥム 'ラタトフアーメンタム、 ブレビパクテリゥム 'チォゲンタリスなどを炭素源、窒素源、無機塩、ビタミンなどを含 有する通常の培地中、好気的条件下、温度、 pHなどを適宜調整しながら培養すると 、培養物中に L オル-チンが生成し蓄積するので、該培養物力 上記 L オル- チン培養液を得ることができる。上記の培地としては、炭素源、窒素源、無機塩、ビタ ミンなど L オル-チン生産菌の増殖、および L オル-チンの生合成に必要な栄 養素を含む限り、合成培地、天然培地のいずれでもよい。炭素源としては、使用する 微生物の資化できる炭素源であればいずれでもよぐ例えば、グルコース、フラクトー スのような糖質、エタノール、グリセロールのようなアルコール類、酢酸のような有機酸 類などをあげることができる。窒素源としては、例えば、アンモニア、硫酸アンモ-ゥム 等のアンモ-ゥム塩、ァミンなどの窒素化合物、ペプトン、大豆加水分解物のような天 然窒素源などをあげることができる。無機塩としては、例えば、リン酸カリウム、硫酸マ グネシゥム、塩ィ匕ナトリウム、硫酸第一鉄、炭酸カリウムなどをあげることができる。ビタ ミンとしては、例えば、ピオチン、チアミンなどをあげることができる。培養に際しては、 さらに必要に応じて L オル二チン生産菌が生育に要求する物質 (例えばアミノ酸要 求性の微生物であれば要求アミノ酸)を添加することができる。培養は、好ましくは振 とう培養や通気攪拌培養のような好気的条件で行う。培養温度は 20〜50°C、好まし くは 20〜42°C、より好ましくは 28〜38°Cである。培養 pHは 5〜9、好ましくは 6〜7. 5である。培養時間は、 5時間〜 5日間、好ましくは 16時間〜 3日間である。培養物か らの培養液と菌体との分離は、従来公知の方法により行うことができ、例えば濾過ま たは遠心分離などにより培養液と菌体を分離する場合は、ヌッチェ、フィルタープレス 、ラバル型遠心分離器などを用いることができる。このとき、培養物は塩酸、硫酸、硝 酸など、好ましくは硫酸を添カ卩し、 pHを 1. 5〜3. 8、好ましくは 1. 5〜1. 8に調整し ておくことが好ましい。
本発明の L—オル-チン結晶の製造方法は、（i) L—オル-チンもしくはその塩また はそれらを含有する組成物あるいはそれらを含有する溶液を陽イオン交換樹脂に付 し、 L オル-チンを該陽イオン交換樹脂に吸着させる工程、（ii) L オル-チンを 吸着させた陽イオン交換樹脂からアルカリ水溶液で L オル-チンを溶出し、得られ た溶出液からアルカリ成分を除去し L オル二チン水溶液を得る工程、および (iii) L —オル二チンの水溶液を親水性有機溶媒と混合し、得られた混合溶液から L オル 二チンを結晶化させる工程の少なくとも 1つを含む。
[0015] (i) L—オル-チンもしくはその塩またはそれらを含有する組成物あるいはそれらを 含有する溶液を陽イオン交換榭脂に付し、 L オル-チンを該陽イオン交換榭脂に 吸着させる工程は、上記の L—オル-チンもしくはその塩またはそれらを含有する組 成物あるいは L オル-チン溶液中に含まれる L -オル-チンを陽イオン交換榭脂 に吸着させる工程である。具体的には、例えば上記の L—オル-チン溶液または上 記の L—オル-チンもしくはその塩またはそれらを含有する組成物を水、有機溶媒な どの溶媒に溶解した溶液を、陽イオン交換榭脂を充填したカラムなどに通塔すること により、 L オル-チンを該陽イオン交換樹脂に吸着させる工程である。通塔後、必 要に応じ水などで該陽イオン交換榭脂を洗浄するのが好ましい。用いられる陽イオン 交換榭脂としては、例えば強酸性陽イオン交換樹脂があげられ、具体的には、スチレ ンジビュルベンゼン共重合体力 なるスルホン酸を交換基として備えたゲル型強酸 性カチオン交換榭脂などがあげられ、より具体的には、ダウエックス HCR— S、ダウェ ックス HCR—W2、ダウエックス HGR—W2、ダウエックス 'マラソン C (以上、ダウケミ カル社製）、ダイアイオン SK1B、ダイアイオン SK102、ダイアイオン SK104、ダイァ イオン SK110、ダイアイオン SKI 12、ダイアイオン SKI 16 (以上、三菱ィ匕学社製)な どがあげられる。
[0016] (ii) L—オル-チンを吸着させた陽イオン交換榭脂からアルカリ水溶液で L—オル 二チンを溶出し、得られた溶出液カゝらアルカリ成分を除去し L—オル-チン水溶液を 得る工程は、例えば L オル-チンを吸着させた陽イオン交換榭脂、好ましくは上記 (i)の方法で L—オル-チンを吸着させた陽イオン交換樹脂から、アルカリ水溶液を 用い L オル-チンを溶出し、得られた溶出液力 アルカリ成分を除去し L オル- チン水溶液を得る工程である。アルカリ水溶液としては、例えば l〜6molZL、好まし くは l〜3molZLの水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム などの無機塩基の水溶液、 l〜6molZL、好ましくは l〜3molZLのアンモニア水、 10〜80重量0 /0、好ましくは 10〜40重量0 /0のメチルァミン、ジメチルァミン、ェチルァ ミンなどの有機ァミンの水溶液などがあげられる。中でもアンモニア水ゃメチルァミン 、ジメチルァミンなどの低沸点の有機ァミンの水溶液が好ましぐアンモニア水がより 好ましい。
[0017] L—オル-チン水溶液は、上記のアルカリ水溶液で溶出した L—オル-チンを含有 する溶出液を例えば塩酸、硫酸、酢酸などで L オル二チンの等電点まで中和する こと (アルカリ成分の除去）により得ることができる。このとき、得られた溶液は脱塩処 理に付し、次工程 (iii)に用いることが好ましい。脱塩処理方法としては、従来公知の 方法などがあげられる。
[0018] また、アンモニア水などの上記の好ましいアルカリ水溶液を用いて溶出した場合、 得られた L オル-チンを含有する溶出液を減圧下で濃縮するだけで溶存するアン モ-ァなどのアルカリ成分を除去することができ、 L—オル-チン水溶液を容易に調 製することができる。例えば、アンモニア水などを溶出溶媒として用いる場合は、溶出 液を、常圧下または減圧下で濃縮することによって L オル-チン水溶液を得ること ができる。減圧下での濃縮は、好ましくは 140mmHg以下、より好ましくは 40mmHg 以下の減圧度で、好ましくは 20〜80°C、より好ましくは 40〜50°Cの温度範囲で行わ れる。濃縮は、例えば L—オル-チンの濃度が 200〜600gZL、好ましくは 300〜4 OOgZLとなるまで行うことが好まし 、。
[0019] (iii) L—オル-チンの水溶液を親水性有機溶媒と混合し、得られた混合溶液から L オル-チンを結晶化させる工程は、例えば、 L—オル-チンの水溶液、好ましくは 上記 (ii)の方法により得られた L オル-チン水溶液に、親水性有機溶媒を添加す る力、または親水性有機溶媒中に L—オル-チンの水溶液、好ましくは上記 (ii)の方 法により得られた L—オル二チン水溶液を添加し、得られた混合溶液から L—オル- チンを結晶化させることにより L—オル-チン結晶を得る工程である。
[0020] L—オル-チンの水溶液は、遊離塩基である L—オル-チンを含有する水溶液で あれば特に限定されな ヽが、例えば上記 (ii)で得られた L オル二チン水溶液その ままで、または後述する所定の濃度に調整して用いることが好ましぐ該 L—オル-チ ン水溶液を活性炭などで処理することにより脱色して用いることがより好ましい。
親水性有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピ ルアルコール、 n—ブタノール、エチレングリコール、アセトン、ァセトニトリル、 N, N— ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミドなどがあげられ、好ましくはメタノー ル、エタノールなどがあげられる。
[0021] L オル-チンの水溶液に親水性有機溶媒を添加する場合、 L オル-チン結晶 は、例えば、 L—オル-チンの水溶液、好ましくは上記 (ii)で得られた L—オル-チン 水溶液に、攪拌下、 0°C〜50°Cで、好ましくは 5°C〜室温で、より好ましくは室温で親 水性有機溶媒を徐々に添加し、必要により放置、攪拌、冷却などの処理を行った後、 析出した結晶を分離 ·乾燥することにより得ることができる。
[0022] 上記 (ii)で得られた L オル-チン水溶液を用いる場合、上記 (ii)で得られた L オル-チン水溶液は、得られた水溶液そのままで用いることもできる力 L—オル- チンの濃度が、例えば 600〜900gZL、好ましくは 800〜900gZL、より好ましくは 860〜880gZLとなるように調整して用いることが好まし！/、。
親水性有機溶媒は、 L—オル-チンの水溶液に対して、例えば 1〜10倍量、好まし くは 3〜8倍量、より好ましくは 4〜6倍量用いられる。また、親水性有機溶媒を添加し た後、例えば 0°C〜室温で、好ましくは 0°C〜10°Cで 5分間〜 48時間攪拌することに より、 L—オル-チン結晶の収率を向上させることができる。
[0023] 分離 ·乾燥方法としては、従来公知の方法を用いることができる。例えば、析出した L—オル-チン結晶を遠心分離、単板濾過、ヌッチェなどを用いる減圧濾過などの操 作により分離した後、例えば室温〜 50°C、好ましくは室温で 5〜90時間、好ましくは 12〜72時間、減圧乾燥することにより、 L—オル-チン結晶を得ることができる。 親水性有機溶媒中に L オル-チンの水溶液を添加する場合、 L オル-チン結 晶は、例えば、親水性有機溶媒中に攪拌下、 0°C〜室温で、 L オル-チンの水溶 液、好ましくは上記 (ii)で得られた L—オル-チン溶液を徐々に添加し、析出した結 晶を分離 ·乾燥することにより得ることができる。
[0024] 上記 (ii)で得られた L オル二チン水溶液を用 V、る場合、上記 (ii)で得られた L オル-チン水溶液は、得られた水溶液そのままで用いることもできる力 L オル- チンの濃度が、例えば 600〜1000gZL、好ましくは 850〜900gZLとなるように調 整して用いることが好まし 、。
親水性有機溶媒は、添加する L—オル-チンの水溶液に対して、例えば 10〜200 倍量、好ましくは 100〜150倍量用いられる。また、 L—オル-チンの水溶液を添カロ した後、例えば、 0°C〜室温で、好ましくは 0°C〜10°Cで 5分間〜 48時間攪拌するこ とにより、 L—オル-チン結晶の収率を向上させることができる。
[0025] 分離'乾燥方法は、上記と同様の方法を用いることができる。
本発明の精製方法は、上記本発明の製造方法の説明で記載した事項に準じて行 うことができる。
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される ものではない。
実施例 1
[0026] 特開昭 61— 119194号に記載の方法に準じて得られた L -オル-チン培養物を 遠心分離により菌体分離し、得られた L オル二チン培養液を強酸性イオン交換榭 脂（マラソン C (H型)）を充填したカラムに導通した。このカラムを水 500mLで洗浄し た後、 2molZLアンモニア水 lOOOmLで L—オル-チンを溶出した。溶出液を約 20 OmLまで濃縮した後、この溶液に活性炭 2. 5gを加え、 60°Cで 30分間攪拌した。活 性炭を濾別した後、濾液を 70mLまで濃縮した。得られた濃縮液を室温で攪拌しな がら、エタノール 350mLを滴下した。次いで、得られた混合物を 5°Cに冷却し、 48時 間攪拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール 350mLで洗浄したのち、 20°Cで 3 日間減圧乾燥することにより、 L オル-チン結晶を白色、柱状晶として得た。収率 5 6. 6%。
融点（DSC) : 150. 5°C
赤外線吸収スペクトル (KBr, cm"1) : 1480. 3, 1447. 5, 1244. 0, 1144. 7 , 933. 5
結晶組成分析:第 1表に示す。
[0027] [表 1] 第 1表
実測値 （％)
L—オル二チン （％) * 97.48
水 （％) ** 2.63
エタノール （％) *** 0.20
(注〉 *：高速液体クロマトグラフィー ( H P L C ) を用い O P A発色法 （励起波長： 3 4 0 n m、
蛍光波長： 4 5 5 n m) により分析し算出した。
**： カールフィ ッシヤー法により測定した。
*** : ガスクロマトグラフィーにより分析し算出した。
[0028] 粉末 X線結晶解析: RAD—X型 (理学電機社製）により測定した。結果を第 2表に示 す。
[0029] [表 2]
第 2表
解析角 （2 Θ (シーク） ） ピークの強さ （相対強度)
4.95 73
5.30 100
12.15 15
14.95 7
15.25 7
15.95 13
17.70 10
19.45 23
20.00 5
20.85 20
21.25 6
22.00 13
22.40 16
22.65 18
24.05 20
24.45 14
24.95 1 1
27.15 5
28.35 22
29.00 12
32.25 8
33.80 8
34.20 7
34.95 6
35.95 1 1
37.15 6
39.00 5 実施例 2
[0030] 実施例 1と同様にして、 L—オル-チン培養液を強酸性イオン交換樹脂で処理し、 溶出液を 20mLまで濃縮した。得られた濃縮液を、室温でエタノール 500mL中に攪 拌しながら滴下した。析出した結晶を濾取し、エタノール 75mLで洗浄した後、 20°C で 3日間減圧乾燥することにより、 L オル-チン結晶を白色、柱状晶として得た。収 率 61. 1%。
融点（DSC) : 151. 8°C
赤外線吸収スペクトル (KBr, cm"1) : 1480. 3, 1447. 5, 1244. 0, 1144. 7 , 933. 5
結晶組成分析：第 3表に示す。
[0031] [表 3] 実測値 （％)
L—オル二チン （％) * 97.08
水 （％) ** 2.03
エタノール （％) *** 0.21
(注） *：高速液体クロマトグラフィー （H P L C ) を用い O P A発色法 （励起波長： 3 4 0 n m ,
蛍光波長： 4 5 5 n m) により分析し算出した。
**： カールフィ ッシヤー法により測定した。
***： ガスクロマトグラフィ一により分析し算出した。
[0032] 粉末 X線結晶解析: RAD—X型 (理学電機社製）により測定した。結果を第 4表に示 す。
[0033] [表 4]
第 4表
解析角 （2 Θ (シータ） ） ピークの強さ （相封強度)
5.25 100
12.15 9
15.25 4
15.90 15
17.65 6
19.40 14
20.85 9
22.00 7
22.40 8
22.60 9
24.00 16
24.45 6
24.90 5
27.25 2
27.70 2
28.35 11
28.95 11
32.20 5
34.10 6
34.90 8
37.10 3
38.95 3 産業上の利用可能性 本発明により提供される、 L—オル-チンの結晶（L—オル-チン結晶）およびその 製造方法などは L—オル-チンの供給源として有用である。

Claims

請求の範囲
[I] L オル-チンの結晶。
[2] L—オル-チンの含有量が 95重量％以上である請求項 1記載の結晶。
[3] L—オル-チンを吸着させた陽イオン交換樹脂からアルカリ水溶液で L—オル-チン を溶出し、得られた溶出液カゝらアルカリ成分を除去し L オル-チン水溶液を得るェ 程を含む L オル-チンの結晶の製造方法。
[4] L オル-チンの水溶液を親水性有機溶媒と混合し、得られた混合溶液から L ォ ル-チンを結晶化させる工程を含む L オル-チンの結晶の製造方法。
[5] (i) L オル-チンもしくはその塩またはそれらを含有する組成物あるいはそれらを含 有する溶液を陽イオン交換樹脂に付し、 L オル-チンを該陽イオン交換樹脂に吸 着させる工程、（ii) L オル-チンを吸着させた該陽イオン交換樹脂からアルカリ水 溶液で L オル-チンを溶出し、得られた溶出液カゝらアルカリ成分を除去し L オル 二チン水溶液を得る工程、および (iii)該 L—オル-チン水溶液を親水性有機溶媒と 混合し、得られた混合溶液力も L オル-チンを結晶化させる工程を含む L オル- チンの結晶の製造方法。
[6] L オル-チンもしくはその塩またはそれらを含有する組成物を含有する溶液力 SL— オル-チン培養液である請求項 5記載の製造方法。
[7] アルカリ水溶液がアンモニア水である請求項 3、 5または 6記載の製造方法。
[8] 溶出液力 アルカリ成分を除去する方法が溶出液の濃縮である請求項 3または 5〜7 の！、ずれかに記載の製造方法。
[9] 親水性有機溶媒力 Sメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、 n ーブタノール、エチレングリコール、アセトン、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルム アミドおよび N, N ジメチルァセトアミドカ なる群力 選ばれる溶媒である請求項 4 〜8の 、ずれかに記載の製造方法。
[10] 親水性有機溶媒力 タノールまたはエタノールである請求項 4〜8の 、ずれかに記載 の製造方法。
[II] (i) L—オル-チンを陽イオン交換樹脂に付し、該陽イオン交換樹脂に吸着させるェ 程、（ii) L—オル-チンを吸着させた該陽イオン交換樹脂からアルカリ水溶液で L— オル-チンを溶出し、得られた溶出液カゝらアルカリ成分を除去し L—オル-チン水溶 液を得る工程、および (iii)該 L—オル-チン水溶液を親水性有機溶媒と混合し、得 られた混合溶液力も L—オル-チンを結晶化させる工程を含む L—オル-チンの精 製方法。
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