CH674369A5

CH674369A5 -

Info

Publication number: CH674369A5
Application number: CH4729/86A
Authority: CH
Inventors: Alberto Reiner
Original assignee: Jago Res Ag
Priority date: 1986-11-26
Filing date: 1986-11-26
Publication date: 1990-05-31
Also published as: EP0272462B1; DE3779737D1; US4865765A; ES2042530T3; EP0272462A1; GR3005176T3; DE3779737T2; ATE77094T1

Description

DESCRIZIONE La presente invenzione riguarda amidi dell'acido ursodesossicolico aventi formula generale:

dove:

R = -CH2-S03H R' = -H

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oppure:

R = -COOH

R' = CH2-CH2-CONH2; -CH2-CONH2; -CH2-CH2-SCH3;

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-CH2-S-CH2-COOH

nonché dei loro sali organici con basi farmaceuticamente attive. L'impiego terapeutico di questi derivati è prevalentemente 35 orientato nelle forme delle alterazioni delle funzioni biligeneti-che e nelle forme di calcolosi o di discinesie delle vie biliari.

Vanno considerati anche i sali dei rispettivi derivati con aminoacidi (lisina o arginina) o con ioni inorganici (Na, Ca ecc.).

40 L'invenzione riguarda anche il procedimento di preparazione di tali molecole con principio esemplificativo e non limitativo, nonché le forme farmaceutiche che li contengono.

Il procedimento per la preparazione delle amidi prevede:

a) formazione dell'anidride mista dell'acido ursodesossicoli-4s co con etil-, fenil-, isobutil-cloroformiato;

b) attacco all'anidride mista e formazione del legame amidi-co con appropriati composti reattivi contenenti il gruppo -NH2.

1° Stadio dell procedimento 50 Si ha la preparazione dell'anidride dell'acido ursodesossicolico che avviene mantenendo la temperatura tra 6° e 20°C in diossano quale solvente.

Si usano i cloroformiati di isobutile o di fenile o di etile e due moli di trietilammina. La formazione dell'anidride dura 55 circa un'ora sotto agitazione costante.

IP Stadio del procedimento

L'anidrida mista risultante viene portata a reagire con il reagente contenente il gruppo -NH2 a bassa temperatura in presentì) za di una ammina organica. Al termine della reazione, dopo opportuni trattamenti, si ottengono i seguenti derivati:

a) quando R = -CH2-CH2-S03H

R' = -H TAURINAMMIDE

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b) quando R = -COOH

GLUTAMINAMMIDE R' = (CH2)-CONH2

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c) quando R = -COOH

ASPARAGINAMMIDE R' = 'CH2-CONH2

d) quando R = -COOH

METIONINAMMIDE R' = CH2-CH2-S-CH3

d) quando R = -COOH

CARBOSSIMETIL-CISTEINAMMIDE R' = CH2-S-CH2-COOH

Il procedimento secondo la presente invenzione verrà ora illustrato dagli esempi che seguono.

Esempio 1 Metioninamide dell'acido ursodesossicolico (R = -COOH; R' = CH2-CH2-S-CH3)

a) Preparazione dell'anidride mista

Ad una sospensione di 66,7 g di acido ursodesossicolico in diossano si aggiungono 13,3 mi di cloroformiato di etile e si porta la temperatura interna del sistema fra 0° e 10°C.

Lentamente si cala l'ammina organica, preferibilmente la trietilammina, diluita in diossano.

Infine si lascia riscaldare la massa eterogenea bianca fino a temperatura ambiente.

b) Attacco dell'amide

Riportando il sistema a bassa temperatura si cala lentamente una soluzione acquosa di 27,9 g di metionina salificata con una ammina organica.

La massa eterogenea bianca fluisce man mano fino a diventare una soluzione incolore al termine della calata.

Si lascia spontaneamente salire di temperatura la soluzione, che raggiunge 27-29°C in un tempo di circa 5 ore, sviluppando anidride carbonica.

Terminato il completamento della formazione dell'ammide la separazione del prodotto si effettua per diluizione con acqua acidula per HCl e successiva estrazione in solvente organico.

Dopo separazione la fase organica viene trattata con una soluzione acquosa di NaHC03 sotto agitazione.

Si separano le due fasi e si acidifica la soluzione acquosa, attendendo la precipitazione di un cristallo bianco sotto una forte agitazione per circa 4 ore.

Il prodotto, filtrato sotto vuoto, si presenta cromatograficamente puro, con un punto di fusione di 107°C, previa decomposizione a 88-90°C.

All'analisi alcalimetrica quantitativa il titolo è risultato del 98,51% con una impurezza di ursodesossicolico libero inferiore allo 0,3%.

Il punto di fusione eseguito nel capillare presenta una decomposizione a 90°C, ed è perfettamente limpido a 107°C.

Gli spettri NMR ed IR ne potrebbero confermare la formula di struttura. Nell'esame UV non si ha assorbimento il che si verifica anche per i composti degli esempi successivi.

Esempio 2

Carbossimetil-cisteinamide dell'acido ursodesossicolico (R = -COOH; R' = -CH2-S-CH2-COOH)

La preparazione avviene in modo strettamente analogo all'esempio precedente, tenendo presente che l'amina organica deve essere in quantità tale da salificare entrambi i carbossili della carbossimetilcisteina.

Il tempo di attacco dell'amide all'anidride mista è di circa 2 ore e avviene a bassa temperatura.

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Il completamento della formazione dell'ammide dura circa 6-8 ore.

Operando come nell'esempio 1 si ottiene sempre un prodotto in polvere microcristallina bianca, cromatograficamente pu-

5 ro, che fonde a 55°C.

All'analisi alcalimetrica quantitativa l'ursodesossicolico libero è inferiore allo 0,5%.

Gli spettri NMR, IR ne confermano la formula di struttura.

Il punto di fusione eseguito nel capillare è di 55 °C.

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Esempio 3

Asparaginamide dell'acido ursodesossicolico R = -COOH R' = -CH2CONH2

15 Eseguita la preparazione dell'anidride mista dell'acido ursodesossicolico, l'attacco dell'amide avviene sempre a bassa temperatura, con la calata lenta del sale di trietilammina.

Anche in questo attacco la reazione viene completata in circa 6-8 ore.

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Operando come nell'esempio 1, lo scaricamento e la purificazione si ottiene un prodotto cristallino bianco cromatograficamente puro.

Il punto di fusione è 117°C, previa decomposizione a 90°C. All'analisi alcalimetrica quantitativa il titolo è del 99% e l'ursodesossicolico libero è inferiore allo 0,5%.

Gli spettri NMR ed IR ne potrebbero confermare la formula di struttura.

Si ha decomposizione a 90°C, ma è completamente liquido nel capillare a 117°C.

Esempio 4

Glutaminammide dell'acido ursodesossicolico (R = -COOH; R' = -CH2-CH2-CONH2)

L'attacco del sale di trietilammina della glutammina all'anidride mista dell'acido ursodesossicolico avviene come per le reazioni precedenti a bassa temperatura e per circa 7 ore di completamento senza bagno raffreddante.

40 II sistema viene poi scaricato come nell'esempio 1. Si ottiene un cristallo bianco, cromatograficamente puro e con punto di fusione 110°C, previa decomposizione a 85°C.

All'analisi alcalimetrica quantitativa l'acido ursodesossicolico libero è inferiore allo 0,5%.

45 II prodotto si decompone a 85° C ed e completamente liquido a 110°C.

Esempio 5

Taurinamide dell'acido ursodesossicolico sale di Ca

50 (R = -CH2-CH2-SO3H; R' = -H)

Anche in questo caso l'attacco all'anidride mista dell'acido ursodesossicolico avviene calando lentamente a bassa temperatura il sale dell'ammina organica della taurina.

55 Dopo il completamento della formazione dell'amide che dura circa 5 ore sotto agitazione si acidifica con HCl. Il prodotto formatosi come acido è estremamente solubile. Si tratta quindi la soluzione con CaC03. Non si ha precipitazione del sale di calcio dalla soluzione che viene concentrata a secco, ripre-

60 sa con cloroformio per eliminare il cloridrato dell'ammina organica.

Quindi si decanta la fase cloroformica e si riprende la massa oleosa, densa, bianca, con acetone fino a cristallizzazione completa.

65 II cristallo bianco così ottenuto è cromatograficamente puro e presenta un punto di fusione di 110°C.

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Claims

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2. Derivati secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che dette basi organiche sono aminoacidi basici.

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RIVENDICAZIONI 1. Derivati ad attività terapeutica dell'acido ursodesossicoli-

in cui R è un radicale scelto tra i radicali -CH2-S03He-C00H, ed R' è un radicale scelto tra i radicali -H e rispettivamente -(CH2)2-CONH2, -CH2-CONH2, -(CH2)2-SCH3, -CH2-S-CH2--COOH e i loro sali con basi organiche ed inorganiche farmaceuticamente attive.
3. Derivati secondo la rivendicazione 2, caratterizzati dal fatto che detti aminoacidi basici sono scelti tra lisina ed argi-nina.
4. Derivati secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che detti basi inorganiche sono con ioni inorganici.
5. Metioninamide dell'acido ursodesossicolico e i suoi sali con basi organiche ed inorganiche secondo una delle rivendicazioni 1 a 4.
6. Carbossimetilcisteinamide dell'acido ursodesossicolico e i suoi sali con basi organiche ed inorganiche secondo una delle rivendicazioni 1 a 4.
7. Asparaginamide dell'acido ursodesossicolico e i suoi sali con basi organiche ed inorganiche secondo una delle rivendicazioni 1 a 4.
8. Glutaminammide dell'acido ursodesossicolico e i suoi sali con basi organiche ed inorganiche secondo una delle rivendicazioni 1 a 4.
9. Taurinamide dell'acido ursodesossicolico e i suoi sali con basi organiche ed inorganiche secondo una delle rivendicazioni 1 a 4.
10. Procedimento per la preparazione dei derivati ad attività terapeutica dell'acido ursodesossicolico secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di prevedere gli stadi di:

a) formazione dell'anidride mista dell'acido ursodesossicolico con un alchilcloroformiato;

b) reazione dell'anidride mista con un derivato reattivo contenente il gruppo -NH2.
11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detto alchilcloroformiato è scelto tra cloro-formiato di etile, fenile e isobutile.
12. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detto stadio a) è realizzato in presenza di un'ammina organica, a temperatura non superiore a 20°C.
13. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detti derivati reattivi sono scelti tra i sali con un'ammina organica di metionina, carbossimetilcisteina, aspa-ragina, glutamina e taurina.
14. Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che detta ammina organica è trietilammina.
15. Procedimento secondo la rivendicazione 13, caratterizzato dal fatto che detta ammina organica è trietilammina.
16. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detto stadio (a) viene effettuato in diossano quale solvente.
17. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detto stadio (b) viene effettuato a bassa temperatura.