PT86365B - Processo para a preparacao de derivados de piridazodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
SOCIÉTÉ ANONYME
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRIDAZODIAZEPINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a derivados de piridazodiazepina, a um processo para a sua preparação e às com posições farmacêuticas que os contêm.
Os derivados de piridazodiazenina de acordo com a presente invenção são compostos de fórmula geral
(I)
I na qual
R-^ e R2 representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-IO, adamantil-alquilo G^-4 ou alcanoíloxi (C2_g)-alquilo 0^4· bem como os seus sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral I contêm três átomos de carbono assimétrico e consequentemente podem existir sob a
-2forma de diastereoisómeros opticamente puros, racematos de diastereoisómeros ou misturas de diferentes racematos de
diastereo i sómero s.
A presente invenção inclui no seu âmbito todas estas formas possíveis.
Nos compostos de fórmula geral I a configuração em cada um dos carbonos assimétricos e de preferência a configu ração S.
Quando utilizados na presente invenção os termos alquilo 0χ-. e alquilo C^-^θ designam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que comporta o numero respectivo de átomos de carbono, são exemplos destes grupos alquilo os grupos métilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, ou outros similares.
termo alcanoiloxi designa um grupo alcanoi loxi derivado de um ácido alcanocarboxílico de cadeia linear ou ramificada contendo até 6 átomos de carbono (como, por exemplo, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido butíri co, o ácido piválico, etc).
Os compostos de fórmula geral I formam com os ácidos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos destes sais são os derivados de um ácido inorgânico tais como os halidratos (porexemplo, bromidratos, cloridratos, etc.), sulfatos, fosfatos, nitratos, etc, e os sais derivados de ácidos orgânicos, tais como, os acetatos, os maleatos, os fumaratos, os tartaratos, os citratos, os sa licilatos, os metano-sulfonatos, os paratolueno-sulfonatos, etc.
Os compostos de fórmula geral I, na qual
R^ e/ou R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio também formam com bases, sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de tais sais são os sais de metais alcalinos como, por exemplo, os sais de potássio e sódio, os sais de metais alcalino-terrosos, como, por exemplo, os de magnésio e cálcio, sais de amónio e os sais derivados de aminas or gânioas como por exemplo os sais derivados de diciclo-hexilamina.
senta de lo de
Na fórmula geral I citada antes o símbolo R^ reprepreferência um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui ou adamantil-alquilo C^-^, especialmente um átomo C1 10 hidrogénio ou um grupo etilo, n-decilo ou 1-adamantiletilo;
R2 representa de preferência um atomo de hidrogénio ou um gru po alcanoiloxi (C2_g)-alquilo 0j_4» especialmente um átomo de hidrogénio ou um grupo pivaloiloximetilo. Quanto ao grupo gua nidino, H2N-C(NH)-NH, presentes nos compostos de fórmula geral I situa-se de preferência em nosição-para relativamente ao anel fenilo.
Como consequência do que acabámos de referir é evi dente que, os derivados de piridazodiazerina de acordo com a presente invenção, especialmente preferidos, são aqueles em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo etilo, n-decilo ou 1-adamantiletilo, R2 representa um átomo de hidro génio ou um grupo pivaloiloximetilo e o grupo guanidino encon tra-se presente na posição-para do anel fenilo.
-4!
f
Os derivados de piridazodiazepina de acordo com a presente invenção que mais se preferem são o ácido 9(S)—/^ 1 (S) -earboxi-3- (4-guanidinof enil)-propilamino/octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /1,2-9 J £ 1,2 J diazepina-l(S)-carboxílico e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêuti co especialmente o dibromidrato.
Exemplos de outros derivados de piridazodiazenina característicos e, de acordo com a presente invenção são:
o ácido 9(S)-/~1(3)-etoxicarbonil-3-(4-guanidinofenil)-propilamino _7-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo/l,2-a//~1,2 _/diazepina-l(S)-carboxilico, o ácido 9(S)-/ l(S)-(n-deeiloxicarbonil)-3-(4-guanidinof enil)-propilamino y-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo/ 1,2-a J £ 1,2 _7-diazepina-l(S)-carboxílico, o ácido 9(3)-/^1(3)-/-/2-(l-adamantil)-etoxi/-car bonil _/-3-(4-guanidinofenil)-propilamino _7-octa-hidro-10-oxo-óH-piridazo/-1,2-a J l 1,2 _7diazepina-l(S)-carboxílico e o éster nivaloiloximetílico do ácido 9(S)-/~1(3)-etoxicarbonil-3-(4-guanidinofenil)-propilamino J^-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo/~1,2-a J £ 1,2_7diazepina-l(S)-carboxílico bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico
Os compostos de fórmula geral I e, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, preparam-se de acordo com a presente invenção (a) hidrogenando cataliticamente um composto de fórmula geral
na qual e R£ têm 0 significado definido antes e, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um gruno benzilo, num meio ácido e convertendo qualquer sal de adição de ácido resultante não aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico num composto de fórmula geral I, ou (b) para a preparação de um composto de fórmula geral na qual R^ e/ou R2 representam cada um, um átomo de hidrogénio, tratando um composto de fórmula geral I na qual R^ e/ou R2 representam cada um um gru po alquilo C-^-^θ com um ácido e/ou uma base, e/ou (c) separando, eventualmente, uma mistura de racematos de diastereoisómeros nos racematos de diastereoisómeros ou nos diastereoisómeros -puros sob 0 ponto de vista óntico, e/ou (d) resolvendo, eventualmente um racemato obtido nos seus antinodas ónticos,
-6L / (e) convertendo, eventualmente um composto de fórmula geral I resultante, num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou convertendo um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e composto de fórmula geral I, num composto de fórmula geral I.
De acordo com o aspecto (a) do processo citado antes a hidrogenação catalítica de um composto de fórmula geral II em meio ácido, proporciona um sal de adição de ácido de um composto de fórmula geral I.
Esta hidrogenação catalítica pode realizar-se utilizando uma técnica conhecida per se; por exemplo na presença de platina ou paládio como catalisadores que se utilizam sobre um- material inerte.
catalizador apropriado é especialmente o paládio sob carvão.
Para se obter um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula geral I a hidrogenação catalítica realiza-se de preferência no seio de um meio ácido, por conveniência no seio de um ácido alcanocarboxílico apropriado, tal como por exemplo o ácido acético, uma solução aquosa de ácido clorídrico, uma solução aquosa de ácido bromídrico ou uma mistura de uma das soluções aquosas destes ácidos com um ácido alcano (inferior)-carboxílico.
De acordo com um outro aspecto pode obter-se o meio ácido, pelo menos parcialmente, utilizando um sal de adição de ácido do composto de fórmula geral II citado antes.
A hidrogenação catalítica realiza-se convenientemen
-7/
f te a uma temperatura próxima da temperatura ambiente e sob pressão atmosférica.
Quando esta hidrogenação catalítica proporciona um sal de adição de ácido de um composto de fórmula geral II não aceitável sob o ponto de vista farmacêutico converte este sal em um composto de fórmula geral I.
Esta conversão pode realizar-se mediante tratamento com uma base utilizando uma técnica conhecida per se.
De acordo com a fase reaccional (b) do processo citado antes, converte-se um composto de fórmula geral I, na qual R^ e/ou R2 representam, cada um, um grupo alquilo C^num composto de fórmula geral I na qual R^ e/ou representam, cada um, um átomo de hidrogénio, por tratamento com um ácido e/ou uma base, o que depende da natureza do grupo alqui 10 Cl10.
Este aspecto do processo pode realizar-se utilizan do uma técnica conhecida per se.
Por exemplo quando R^ e/ou R2 representam, um grupo t-butilo, o tratamento pode realizar-se com um ácido apro priado tal como o ácido bromídrico no seio de ácido acético ou de ácido trifluoroaoético vantajosamente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Ainda, por exemplo, quando R^ e/ou R2 representam, um grupo alquilo C^--^q diferente de um grupo t-butilo, o tra tamento pode realizar-se utilizando uma base apropriada tal como um hidróxido de metal alcalino etanólico numa solução aquosa (por exemplo hidróxido de sódio etanólico em solução aquosa ou hidróxido de potássio etanólico em solução aquosa) ou uma solução aquosa de amónia a uma temperatura compreen-
elida entre uma temperatura próxima da temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaecional vantajosamente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
De acordo com o aspecto (c) do processo citado antes a separação de uma mistura de racematos de diastereoisómeros nos racematos ou nos diastereoisómeros opticamente puros pode realizar-se por métodos conhecidos per se como por exemplo uma cromatografia (sobre gel de sílica) utilizando um sistema de solventes adequado (por exemplo acetato de eti lo/n-hexano, tolueno/acetato de etilo etc.).
De acordo com o aspecto (d) do processo citado antes a resolução de um racemato nos seus antípodas ópticos po de realizar-se também de acordo com métodos conhecidos per se como, por exemplo, por tratamento com um ácido ou uma base activos sob o ponto de vista óptico e de acordo com a necessidade, separação dos sais opticamente activos obtidos (por exemplo por cristalização fracoional) e, eventualmente libertação dos compostos opticamente uniformes destes sais, por métodos convencionais.
De acordo com o aspecto (e) do -processo citado antes a conversão de um composto de fórmula geral I num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode realizar-se por um método conhecido per se mediante tratamento com um ácido apropriado ou quando nos compostos de fórmula geral I R^ e/ou R2 representam, um átomo de hidrogénio por tratamento com uma base apropriada.
Ainda de acordo com o aspecto (e) do processo cita do antes pode realizar-se a conversão de um sal de adição de ácido de um composto de fórmula geral I aceitável sob o pon
to de vista farmacêutico utilizando um método conhecido uer se por tratamento com uma base apropriada.
Os compostos de fórmula geral II citada antes que se utilizam como compostos iniciais podem prenarar-se, por exemplo, fazendo reagir inicialmente um composto de fórmula geral
III na qual
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo benzilo e R2q representa um grupo alquilo C^-^θ, com um composto de fórmula geral o2n ) Z ch9-oh?-ch-q IV \/ | G00R10 na qual
R10 representa um grupo alquilo G^e
Q representa um átomo ou um gruuo eliminável, para se obter um comnosto de fórmula geral
V
OOOR^q
na qual
Rp R10 e R20 0 s:i-gnificaão definido antes,
I e tratando eventualmente um composto de fórmula geral V citado antes com um ácido e/ou uma base -para se obter um composto de fórmula geral
VI na qual
R^ tem o significado definido antes, e ^11 e/ou ^21 rePresen^am 13111 átomo de hidrogénio, e, também esterifiçando, eventualmente, o composto de fórmula geral VI citado antes para se obter um composto de fórmula ge ral
VII
na qual
R^ tem o significado definido antes, e
R-j-2 e/ou R22 representam, um grupo alquilo (diferente do grupo alquilo representado pelos símbolos R1q e R2q na fórmula geral V citada antes) adamantil-alquilo ou alcanoiloxi-(C2_g)-alquilo 0^-4’ átomo ou grupo eliminável representado nelo símbolo Q num composto de fórmula geral IV uode ser um qualquer I átomo ou grupo eliminável convencional ?omo, ror exemnlo, um átomo de halogéneo tal como um átomo de bromo, ou um grupo sulfonato de fórmula geral -O-SO2Y na qual Y representa um grupo metilo, trifluorometilo, p-tolilo, 4-nitrofenilo ou outro grupo similar.
A reacção de um composto de fórmula geral III com um composto de fórmula geral IV para se obter um composto de fórmula geral V pode realizar-se utilizando uma técnica convencional convenientemente na presença de um solvente orgânico inerte tal como o acetonitrilo, o dimetilsulfóxido, a dimetilformamida, etc., e na presença de um agente de ligação ácida tal como um carbonato de metal alcalino como, por exemplo, o carbonato de sódio, uma resina básica -nermutadora de iões ou de preferência uma base orgânica terciária (como por exemplo a trietilamina).
Esta reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e o ponto de ebulição da mistura reaccional.
tratamento de um comrosto de fórmula geral V com um ácido e/ou uma base para se obter um composto de fórmula
-12geral VI pode realizar-se utilizando uma técnica conhecida
per se.
tratamento especial que será necessário realizar dependerá certamente da natureza dos grupos alquilo presentes no composto de fórmula geral V.
Por exemplo, quando o símbolo e/ou o símbolo R20 representam, um grupo t-butilo o tratamento pode realizar-se utilizando um ácido apropriado tal como o ácido trifluoro-acético anidro de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambiente ou o ácido bromídrico no seio de ácido acético, também de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Ainda, por exemplo, quando o símbolo R10 e/ou R20 representam, um grupo alquilo diferente do grupo t-bu tilo o tratamento pode realizar-se utilizando uma base apro priada (tal como, uma solução aquosa de um hidróxido de metal alcalino etanólico (como por exemplo uma solução aquosa de hidróxido de sódio etanólico ou uma solução aquosa de hi dróxido de potássio etanólico, ou uma solução aquosa de amó nia a uma temperatura compreendida entre uma temperatura próxima da temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional vantajosamente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
A esterificação de um composto de fórmula geral VI para se obter um composto de fórmula geral VII pode reali zar-se utilizando uma técnica conhecida per se. Por exemplo pode esterificar-se um composto de fórmula geral VI nor tratamento com alcanol apropriado eventualmente substituído na presença de Ν,Ν’-diciclo-hexil-carbodiimida. Ou, por exemplo,
-13-, pode esterificar-se um composto de fórmula geral VI na qual Rg representa um grupo benzilo por tratamento com um brometo de alquilo apropriado ou eventualmente substituído na presen ça de uma base forte como, por exemplo, hidróxido de potássio ou carbonato de césio.
Reduz-se subsequentemente, um composto de fórmula
V, VI ou VII para se obter um composto de fórmula geral h2n
CHO-CHO-CH-N
2 f
COOR
coor2
VIII na qual
R^, R2 e Rg têm o significado definido antes.
A redução de um composto de fórmula geral V, VI ou VII para se obter um composto de fórmula geral VIII pode rea lizar-se utilizando uma técnica conhecida -ner se.
Esta redução pode realizar-se, por exemplo, por hi drogenação catalítica na presença de um metal nobre como catalisador tal como a platina ou o paládio sobre um veículo inerte.
De acordo com a presente invenção o paládio sobre carvão é o catalisador especialmente aurorriado.
Esta hidrogenação catalítica realiza-se vantajosamente no seio de um solvente orgânico inerte, especialmente no seio de um alcanol, tal como, o metanol, o etanol, etc, à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica.
-14Esta redução pode ainda realizar-se ror exemplo
utilizando uma mistura de zinco/ácido acético de acordo com técnicas convencionais.
Um composto de fórmula geral VIII na qual R^ e/ou R2 representam um grupo alquilo pode eventualmente converter-se num composto de fórmula geral VIII na qual R^ e/ou R2 representam um átomo de hidrogénio ror tratamento com um ácido e/ou uma base.
Este tratamento pode realizar-se utilizando a técnica citada antes para a conversão de um composto de fórmula geral V num composto de fórmula geral VI.
Para se obter um composto de fórmula geral II faz-se depois reagir um composto de fórmula geral VIII com 1-nitroguanil-3,5-dimetilpirazol.
A reacção de um composto de fórmula geral VIII com o l-nitroguanil-3,5-dimetilpirazol pode realizar-se utilizando métodos convencionais.
É conveniente realizar esta reacção na presença de um solvente orgânico inerte especialmente na presença de um alcanol, tal como, o metanol, o etanol, etc, e a temperatura elevada, vantajosamente à temperatura de refluxo da mistura reaccional.
Um composto de fórmula geral II na qual R^ e/ou R2 representam um grupo alquilo 0^.-10 P0<^e ©ventualmente converter-se em um composto de fórmula geral II na qual R^ e/ou R2 representam um átomo de hidrogénio por tratamento com um ácido e/ou uma base.
Este tratamento pode realizar-se utilizando uma téc nica semelhante à citada antes para a conversão de um compos
-15to de fórmula geral V num composto de fórmula geral VI.
Os compostos de fórmulas gerais II, V, VI, VII e
VIII, citadas antes, que se podem representar colectivamente pela fórmula geral
ch2-ch-k < r
COOR1
IX
C00R2 na qual
R^ R2 e R^ têm o significado definido antes, e
S representa um grupo nitro, amino ou 2-nitroguianidino, são novas e incluem-se também no âmbito da presente invenção.
Os compostos de fórmula geral III citados antes na qual R^ representa um átomo de hidrogénio são compostos conhe eidos ou análogos de compostos conhecidos.
Os compostos de fórmula geral III citados antes na qual R^ representa um grupo benzilo, rodem preparar-se median te benzilação redutora de um composto de fórmula geral III na qual R-j representa um átomo de hidrogénio.
Os compostos de fórmula geral IV citados antes, são compostos conhecidos ou análogos de comnostos conhecidos.
Os derivados de piridazodiazepina preparados de acor do com a presente invenção dnibem o enzima conversor da angiotensina (ACE) responsável nela conversão de angiotensina I em angiotensina II e consequentemente são úteis como agentes antihipertensivos.
-16Além disso exibem uma acção inesperadamente prolongada.
Utilizando o ensaio seguinte pode avaliar-se a capa cidade dos derivados de piridazodiazenina de acordo com a pre sente invenção para inibirem in vitro o enzima conversor da angiotensina.
método utilizado baseia-se no método de Santos, R.A.S., Kreiger, E.M. e G-reene L.J., descrito em Hypertension 7, 244-252 (1985).
enzima conversor da angiotensina (rulmão de coelho) incuba-se na presença ou ausência de várias concentrações de uma substância em ensaio durante 90 minutos à temperatura de 37°C no seio de um tampão de fosfato de potássio O,1M a pH 7,5 contendo 30 mmoles de cloreto de sodio.
(Se a substância a ensaiar é um éster, cinde-se an tes de se realizar o ensaio mediante tratamento com esterase de fígado de porco).
A reacção inicia-se adicionando angiotensina I a uma concentração final de 250 /imoles.
volume final da mistura reaecional é de 0,25 ml.
Conserva-se a mistura reaecional à temperatura de 37°C durante 30 minutos depois do que se conclui a reacção mediante adição de 1,45 ml de uma solução 0,3M de hidróxido de sódio.
Adicionaram-se 100 ml de uma solução a 0,2 % (neso/volume) de orto-ftaldialdeído em metanol e 10 minutos depois acidifica-se a solução com 200 jil de ácido clorídrico 3M.
Submete-se depois a solução resultante a uma esnec
-17trometria de fluorescência utilizando comprimentos de onda
de emissão e de excitação de 500 e de 365 nm respectivamente e calcula-se o valor de ΟΙ^θ.
A CI5Q θ a concentração da substância em ensaio que reduz em 50% a conversão de angiotensina I em angiotensi na II.
No ensaio citado antes o dibromidrato do ácido 9 (S)-/~l(S)-carboxi-3-(4-guanidinofenil)-propilamino /-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo / 1,2-a J £ 1,2/ diaze-nina-l(S)-carboxílico, exibe uma ΟΙ^θ de 0,6 nmoles.
Os derivados de piridazodiazenina preparados de acordo com a presente invenção, podem utilizar-se com medica mentos sob a forma de composições farmacêuticas que os contêm em associação com um veículo aceitável em farmácia.
Este veículo pode ser orgânico ou inorgânico apropriado para administração entérica, (como por exemplo adminis tração oral) ou administração parenteral sendo exemplos destes veículos a água, a gelatina, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, o talco, óleos vegetais, polialquileno glicóis, parafina líquida, etc. Estas composições farmacêuticas podem apresentar-se sob formas sólidas, (como por exemplo, comprimidos, drageias, supositórios ou cápsulas, ou sob formas líquidas como por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões.
Estas composições farmacêuticas podem submeter-se a operações farmacêuticas convencionais como por exemplo, esterilização e/ou podem conter adjuvantes como por exemplo agentes de conservação, agentes de estabilização, agentes humectantes ou agentes emulsionantes, sais para variar a pressão
-18/ f '<J.
osmotica ou tampões.
Estas composições farmacêuticas podem ainda conter outras substâncias com interesse sob o ponto de vista farmacêutico.
Os derivados de piridazodiaze-nina preparados de acordo com a presente invenção podem administrar-se a adulto sob a forma de doses diárias compreendidas entre 0,1 a 100 mg de preferência entre 1 e 50 mg por Kg do peso do corno.
Esta dose diária pode administrar-se só de uma única vez ou fraccionadamente.
Compreende-se que os limites de dosagem citadas antes são apenas apresentados a título de exemplo e podem variar entre limites superiores ou inferiores, o que dependerá de fac tores determinados pelo médico, como por exemplo o composto a administrar, a via de administração, a gravidade da doença a tratar e a situação do doente.
Os compostos citados antes da fórmula geral IX na qual R^ representa um átomo de hidrogénio inibem também o enzima conversor da angiotensina pelo que se podem utilizar como agentes anti-hipertensivos.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção:
EXEMPLO 1
Á temperatura ambiente e sob pressão atmosférica hi drogenou-se durante 72 horas uma solução de 0,70 g de bromidrato de ácido 9(S)-Z~l(S)-carboxi-3-Z”4-(2-nitroguanidino)-feniV-propilamino _7-octa-hidro-10-oxo-6H-niridazo / 1,2-aJ7' / 1,2 J diazepina-l(S)-carboxílico, numa mistura de 6 ml de ácido acético, 4 ml de água e 4 gotas de ácido bromídrico.
Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou·
-se o filtrado.
Oissolveu-se o óleo residual em 50 ml de água e lio filizou-se a solução obtendo-se 0,735 g do dibromidrato de ácido 9(S)-/l(S)-carboxi-3-(4-guanidinofenil)-proOÍlamino/-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo/ 1,2-a J /1,2/ diazepina-1 (S)-oarboxílico sob a forma de um sólido amorfo esbranquiçado.
RMN; (CD3OD, 300 MHz): 1,44 (1H, m),
1,68-1,98 (4H,m), 2,04-2,36 (4H, m), 2,42 (1H, m),
2,63 (1H, m), 2,82-2,98 (2H, m), 3,04 (1H, largo, d), 3,17 (1H, m), 3,48 (1H, m), 4,01 (1H, t), cerca de 4,90 (2H, ambíguo), 7,25 (2H, d) e 7,41 (2H, d).
EM: m/e 447 (20% /Μ + H/ +) e 211 (100).
Um bromidrato d:> ácido 9(S)-/l(S)-carboxi-3-/ 4-(2-nitroguanidino)-fenilJ nropilamino7-octa-hídro-10-oxo-6H-piridazo /1,2-a/-/1,2/ diazenina-l(S)-carboxilico utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
(A) (i) Â temperatura de 80°C aqueceu-se durante horas uma solução de 0,566 g de 9(S)-amino-octa-hidro-10-oxo-6H-niridazo /1,2 a / / 1,2/ diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo, 0,688 g de 2(R.S)-bromo-4-(4-nitrofenil)-butanoato de t-butilo, e 0,202 g de trietilamina em 12 ml de acetonitrilo.
Removeu-se o solvente por evaporação e partilhou-se o resíduo resultante entre água e diclorometano. Evaporou-se a solução orgânica e cromatografou-se o óleo resultante sob gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura
-20de tolueno/acetato de etilo (1:1).
Obteve-se inicialmente 0,195 g de 9(S)-/ l(R)-terc.-butoxicarbonil-3-(4-nitrofenil)-nropilamino7-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo / 1,2-a J £ 1,2J diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo, sob a forma de um óleo amarelo e, denois 0,252 g de 9(S)-Z”l(S)-terc butoxicarbonil-3(4-nitrofenil)nro-DÍlamino7-octa-hidro-10 -oxo-6H-piridazo £ 1,2-a J [ 1,2 J diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo, sob a forma de um óleo amare lo.
Análise elementar para θ28^42^4θ7:
Calculado: C: 61,5; H: 7,70; N: 10,25% Encontrado: C: 61,5; H: 7,75; N: 10,20% (A) (ii) (a) Agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 18 g de ácido 2(R)-hidroxi-4-fenil-butanóico em 200 ml de diclorometano contendo 20,5 g de trietilamina e 250 mg de 4-(dimetilamino)-piridina, e tratou-se gota a gota com 12 g de anidrido acético.
Agitou-se a mistura resultante durante mais 3 horas e acidificou-se depois mediante a adição de 125 ml de ácido sulfúrico 2N.
Separou-se a fase orgânica e lavou-se com duas porções de 100 ml de ácido sulfúrico 2N, denois com 100 ml de água e finalmente com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio.
Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se no vácuo obtendo-se 22g de ácido 2(R)-acetoxi-4-fenilbutanóico sob a forma de um óleo viscoso incolor; (cx)^^ = + 13,7° (c = 1 em etanol).
(b) Preparou-se uma mistura de nitração adicionan-21- / '-Λ do gota a gota 12,6 g de acido nítrico fumante a 95% a 41 g de ácido acético mediante conservação de temperatura interna entre valores próximos de 5°C mediante a utilização de um banho de arrefecimento externo (-10°C a -5°C) e permitindo depois que a temperatura da mistura de nitração atinja um valor de -5°C.
À mistura de nitração citada antes, agitada e arrefecida à temperatura de -5°C, adicionando-se gota a gota uma solução de 22g de ácido 2(R)-acetoxi-4-fenil-butanóico em 10 ml de ácido acético glacial.
Agitou-se a mistura resultante à temperatura de -5°C durante mais 2 horas, verteu-se sob 200 ml de água gelada e agitou-se durante várias horas.
Extraiu-se a mistura com três porções de 100 ml de éter dietílico, reuniram-se os extractos orgânicos e lavaram-se com três porções de 100 ml de água e com 100 ml de uma so lução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporaram-se no vácuo, obtendo-se 27 g de um óleo amarelo claro constituído por uma mistura de ácido, 2(R)-acetoxi-4-(2-nitrofenil)-butanóico e ácido 2(R)-acetrxi-4-(4-nitrofenil)-butanóico na proporção aproximada de 1:2 conforme se determinou por espectroscopia de -RMN-Hp
Dissolveu-se este óleo em 50 ml de tolueno aquecido onde cristalizou decorridas várias horas a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°0, obtendo-se 9,6 g de ácido 2(R)-acetoxi-4-(4-nitrofenil)-butanóico sob a forma de um sólido cristalino incolor. P.F. 108-109°C.
(c) A uma solução agitada de 4g de t-butanol, 7g de Ν,Ν’-diciclo-hexil-carbodiimida e 450 mg de 4-pirrolidinoOÍri
L dina em 200 ml de diclorometano adicionaram-se pouco a pouco 8;0 g de ácido 2(R)-acetoxi-4-(4-nitrofenil)-butanoico.
Agitou-se a mistura resultante durante 16 horas à temperatura de 0°C.
Filtrou-se a mistura e lavou-se o filtrado sucessivamente com 100 ml de água, duas porções de 100 ml de ácido acético 2N, 100 ml de água, duas porções de 100 ml de uma so lução saturada de bicarbonato de sódio e 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se no vácuo obtendo-se 10 g de um resíduo semi-sólido amarelo claro.
Triturou-se este resíduo com uma pequena quantidade de éter dietílico e filtrou-se. Eluíu-se o filtrado através de uma coluna de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter dietílico/n-hexano (1:1) obtendo-se 9g de 2(R)-acetoxi-4-(4-nitrofenil)-butanoato de t-butilosob a forma da um óleo amarelo claro: EM m/e 324 (10%, /M + H_7+) e 268 (100%).
(d) À temperatura de 0°C dissolveram-se em 200 ml de metanol saturado com amónia, 8,0 g de 2(R)-acetoxi-4-(4-nitrofenil)-butanoato de t-butilo e agitou-se a mistura resultante durante 16 horas.
A evaporação desta mistura no vácuo proporcionou 7g de um óleo quase incolor que se dissolveu num volume igual de uma mistura de éter etílico/n-hexano (1:1) e se eluiu atra vés de uma coluna de gel de sílica, utilizando como agente de eluição a mesma mistura solvente.
Obtiveram-se 6g de 2(R)-hidroxi-4-(4-nitrofenil)-bu tanoato de t-butilo sob a forma de um sólido cristalino inco-23/ lor -p.F. 41-42°C.
(e) Mediante agitação e em meio anidro, arrefeceu-se até à temperatura de -20°C uma solução de 0,4 ml de piridina seca em 20 ml de diclorometano (seco sobre peneiro molecular) depois do que se tratou gota a gota com l,4g de anidri do trifluorometanossulfónico.
Decorridos 5 minutos adicionou-se uma solução de
1,4 g de 2(R)-hidroxi-4-(4-nitrofenil)-butanoato de t-butilo em 5 ml de diclorometano seco e agitou-se a mistura resultante à temperatura de 0°C durante 16 horas.
Filtrou-se a mistura através de uma coluna de gel de sílica, que se lavou depois com duas -porçães de 10 ml de diclorometano seco.
Trataram-se os filtrados combinados contendo 2(R)-trifluorometanossulfoniloxi-4-(4-nitrofenil) butanoato de t-butil com 0,5 g de trietilaminn. seca e 1,4 g de 9(S)-amino-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /l,2-a//l,27diazepina-l(s)-car boxilato de t-butilo, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora.
Lavou-se a mistura suõessivamente com 25 ml de água, 25 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e 25 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se no vácuo ate à obten ção de 3g de um óleo amarelo.
Uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando éter etílico como agente de eluição forneceu l,7g (rendimento 60%) de 9(S)-Z~l(S)-terc.-butoxicarbonil-3-(4-nitrofenil)-pro pilamino7-octa-hidro~10-oxo-6H-piridazo /1,2-a J /”1,2 J dia zepina-l(S)-carboxilato de t-butilo sob a forma de um óleo
amarelo similar ao composto obtido de acordo com a técnica descrita antes no parágrafo (A) (i).
(A) (iii) (a) A uma solução agitada e arrefecida até à temperatura de 0°C de 2,2g de cloreto de 4-nitrobenze nossulfonilo em 40 ml de diclorometano seco adicionou-se gota a gota uma solução de 2,8g de 2(R)-hidroxi-4-(4-nitrofenil)-butanoato de t-butilo, preparado de acordo com a técnica descrita no parágrafo (A) (ii) (d) e, 2 ml de trietilamina seca em 20 ml de diclorometano seco e agitou-se a mistura resultante durante 16 horas à temperatura de 0°C.
Lavou-se a solução resultante, sucessivamente com 50 ml de água, três porções de 50 ml de ácido sulfúrico IN, 50 ml de água, duas porções de 50 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se no vácuo ate à obtenção de 4,7g de uma goma amarelo claro.
Triturou-se esta goma em 10 ml de éter dietílico obtendo-se 3,8 g (rendimento 82%) de 4-(4-nitrofenil)-2(R)-((4-nitrofenil)-sulfoniloxi)-butanoato de t-butilo sob a forma de um sólido cristalino amarelo claro. P.F. 97°-98°C.
(b) A uma solução de 3,3g de 4-(4-nitrofenil)-2(R)-((4-nitrofenil)-sulfoniloxi)-butanoato de t-butilo e 1 ml de trietilamina seca em 50 ml de acetonitrilo seco, adicionaram-se 2g de 9(S)-amino-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /1,2-a J £ 1,2 _7diazepina-l(S) carboxilato de t-butilo e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 20 horas.
Evaporou-se a solução resultante no vácuo, dissolveu-se o resíduo oleoso resultante em 50 ml de diclorometano
-25· c e lavou-se sucessivamente com duas porçbes de 50 ml de água, 50 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se no vácuo, obten do-se 4g de um óleo amarelo.
Uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando éter dietílico como agente de eluição forneceu 2,7 g (rendimento 70%) de 9(s)-(l(S)-terc. butoxicarbonil-3-(4-nitro-fenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo 1,2-a J1,2 ydiazepina-l(s)-carboxiltao de t-butilo sob a forma de um óleo amarelo similar ao comnosto obtido, utilizando a técnica descrita no parágrafo (A) (i).
(B) À temperatura ambiente e sob pressão atmosfé- rica hidrogenou-se durante 3 horas utilizando como catalisador paládio a 10% sobre carvão, uma solução de 4,63g de 9(S)-(1(S)-terc. butoxicarbonil-3-(4-nitrofenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo 1,2-aJ /1,2 ^diazenina-1(S) carboxilato de t-butilo em 100 ml de etanol.
Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado.
Dissolveu-se o óleo amarelo resultante em 40 ml de etanol, adicionaram-se l,72g de l-nitroguanil-3,5-dimetilpirazol e aqueceu-se a solução a refluxo durante 48 horas.
Removeu-se o solvente por evaporação e cromatografou-se o óleo resultante sob gel de sílica.
Utilizando como agente de eluição metanol a 3% em éter dietílico e cristalizando depois na mistura acetato de etilo/n-hexano obtiveram-se 1,66 g de 9(S)-(l(S)-terc-butoxicarbonil-3-(4-(2-nitroguanidino)-fenil)-propilamino)-octa-hi
-26dro-10-oxo-6H-piridazo /”1,2-a J [ 1,2_/-diazepina-l(s)-carboxilato de t-butilo sob a forma de um solido esbranquiçado. Análise elementar para 02^Η^^Νγ0γ:
Calculado: C: 57,7; H: 7,5; N: 16,20%
Encontrado: C: 57,7; H: 7,5; N: 15,95%
(C) (i) Tratou-se uma solução de 0,182g de 9(S)— -(l(S)-terc. butoxicarbonil-3-(4-(2-nitroguanidino)-f eni?)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /1,2-a//1,2/diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo em 0,6 ml de ácido acético com 1,8 ml de ácido bromídrico a 45% em ácido acético e agitou-se a solução à temperatura de 2O°C durante 1,25 horas.
Verteu-se esta solução sobre 100 ml de éter dietílico anidro, agitou-se durante 2 horas e filtrou-se depois obtendo-se 0,17g de bromidrato do ácido 9(S)-(l(S)-carboxi-3-(4-(2-nitroguanidino)-fenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo / 1,2-a_7-/~1,2_/diazepina-l(S)-carboxílico sob a forma de um solido branco.
RMN: SH (CD30D, 300 MHz): 1,42 (1H, m),
1,68-1,96 (4H, m), 2,09-2,35 (4H, m), 2,38 (1H, m),
2,60 (1H, m), 2,78-2,96 (2H, m), 3,04 (1H, largo, d), 3,15 (1H, m), 3,48 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,84 (1H, t), cerca de 4,91 (1H, ambíguo), 7,29 (2H, d) e 7,34 (2H, d).
EM: m/e 492 (2% /Μ + HJ+) e 211 (100).
(C) (ii) À temperatura arbiente agitou-se durante 6 horas uma solução de 6g de 9(S)-/l(s)-terc.-butoxicarbonil-3-/” 4-(2-nitroguanidino)fenil7-prorilamino/-octa-hidro-lO-oxo-6H-piridazo / 1,2-a J £ 1,2 /-diazeT)ina-l(S)-carboxila
-27to de t-butilo, em 60 ml de ácido trifluoroacético e concen-
trou-se depois no vácuo ate à obtenção de um rèsíduo gomoso contendo o trifluoroacetato do ácido 9(S)-(l(S)-carboxi-3
- (4-(2-nitroguanidino)-fenil)-pror>ilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /1,2-aJ 1,2ydiazepina-l(S)-carboxílico conjuntamente com um excesso de ácido trifluoroacético.
Dissolveu-se este resíduo gomoso numa mistura de ml de isopropanol e 100 ml de água destilada e hidrogenou-se durante 24 horas à temperatura ambiente e sob pressão atmos férica a solução límpida resultante, utilizando como catalisa dor paládio a 10$ sobre carvão.
Removeu-se o catalisador por filtração, tratou-se o filtrado gota a gota com uma solução de hidróxido de amónio até à neutralidade (pH 7), concentrou-se depois no vácuo até um volume aproximado de 50 ml e conservou-se depois à tempera tura ambiente durante várias horas até cristalização final.
Separaram-se os cristais por filtração, lavaram-se sucessivamente com quantidades mínimas de água destilada, eta nol e éter dietílico e finalmente secaram-se ao ar obtendo-se 4g de ácido 9(S)-(l(S)-carboxi-3-(4-guanidinofenil)-propilami no)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /1,2-a ,7 /1»2 J diazepina-l(S)-carboxílico -nentahidratado sobre a forma de um sólido cristalino branco. P.F. 230-232°C (com decomposição).
EXEMPLO 2
À temperatura ambiente e sob pressão atmosférica hidrogenou-se durante 132 horas uma solução de O,45g de bromidrato do ácido 9(S)-(l(S)-etoxicarbonil-3-(4-(2-nitroguanidino)fenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /1,2-a
-28/ 1,2 J diazepina-l(S)-carboxílico, numa mistura de 20 ml de
ácido acético, 5 ml de água e 5 gotas de ácido bromídrico, utilizando como catalisador paládio a 10% sobre carvão.
Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado.
Agitou-se o resíduo com 200 ml de éter dietílico anidro durante 16 horas e filtrou-se denois a mistura resultante, obtendo-se 0,57 g de dibromidrato do ácido 9(S)-/1(S)-etoxicarbonil-3-(4-guanidino-fenil)-uroOÍlaminç7octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /1,2-a J /”1,2 J diazerina-l(S)-carboxílico sob a forma de um sólido amorfo esbranquiçado. RMN; ^(CD3OI), 300 MHz): 1,35 (3H, t), 1,44 (1H, m), 1,69-1,94 (4H, m), 2,10-2,35 (4H, m),
2,40 (1H, largo, d), 2,61 (1H, m), 2,83 (1H, m),
2,92 (1H, m), 3,04 (1H, largo, d), 3,18 (1H, m),
3,49 (1H, m), 4,11 (1H, t), 4,35 (2H, m), 4,86-4,95 (2H, ambíguo), 7,26 (2H, d) e 7,40 (2H, d).
EM: m/e 475 (20%, /Μ + H_7+) e 211 (100).
bromidrato do ácido 9(S)-(l(S)-etoxicarbonil-3-(4-(2-nitrogvanidino)-fenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo-/í,2 a7/l,2_7diazeOÍna-carboxílico utilizado como composto inicial, preuarou-se do seguinte modo.
(A) A temperatura de 8o°0 aqueceu-se durante 15 horas uma solução de 2,83 g de 9(S)-amino-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo £ 1,2-aJ £ 1,2 J diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo, 3,16g de 2(R.S)-bromo-4-(4-nitro-fenil)-butanoato de etilo e l,01g de trietilamina em 60 ml de acetonitrilo.
Removeu-se o solvente por evaporação e partilhou-se
-29o resíduo entre água e diclorometano.
Evaporou-se a solução orgânica e cromatografou-se
o óleo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agen te de eluição uma mistura de tolueno/acetato de etilo (3:2).
Obtiveram-se l,78g de 9(S)-(l(R)-etoxicarbonil-3-(4-nitrofenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo-/l,2-a_7/l,2jdiazepina-carboxilato de t-butilo, sob a forma de um óleo amarelo claro.
Análise elementar para:
G26H38N4°7
Calculado: C: 60,2; H: 7,4; N: 10,8%
EncontradoíC: 60,1; H: 7,4; N: 10,7%
Subsequentemente e utilizando o mesmo agente de eluição obtiveram-se l,93g de 9(S)-(l(S)-etoxi-carbonil-3-(4-nitrofenil)pronilamino)-oeta-hidro-10-oxo-6H-niridazo
1,2 J diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo sob a forma de um óleo amarelo.
Análise elementar para:
Calculado: C: 60,2; H: 7,4; N: 10,8%
Encontrado: C: 60,2; H: 7,3; N: 10,7% (B) A temperatura ambiente e sob pressão atmosférica hidrogenou-se durante 3 horas uma solução de 4»15g de 9(S)-(l(S)-etoxicarbonil-3-(4-nitrofenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /” 1,2-a J £ 1,2 J diazepina-l(S)-carboxi lato de t-butilo, em 200 ml de etanol utilizando como catalisador paládio a 10% sobre carvão.
Removeu-se o catalisador por filtração e, reduziu-se o volume do filtrado até 80 ml mediante evaporação.
Adicionaram-se 1,76 g de l-nitroguanil-3,5-dimetilpi razol e aqueceu-se a solução ao refluxo durante 72 horas.
-30L
Removeu-se o solvente por evaporação e partilhou-se o resíduo entre água e dielorometano.
Evaporou-se a solução orgânica e cromatografou-se em duas colunas de gel de sílica, o óleo residual utilizando como agente de eluição na primeira coluna acetato de etilo e na segunda coluna éter dietílico contendo 5% em volume de me tanol.
RMN:
Obtiveram-se 1,58 g de 9(S)-(l(S)-etoxicarbonil-3-(4-(2-nitroguanidino)-fenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /^1,2-aJ /1,2 J diazepina l(S)-carboxilato de t-butilo, sob a forma de uma espuma cor de laranja.
Análise elementar para: 02γ Η^ΝγΟγ:
Calculado: C: 56,33? H: 7,2; N: 17,0% Encontrado: C: 56,14; H: 7,0; N: 17,0% (C) Tratou-se uma solução de O,95g de 9(S)-(1(S)-etoxicarbonil-3-(4-(2-nitroguanidino)-fenil)-prorilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /~l,2-a J jAlazevina-
-1(S) carboxilato de t-butilo, em 4 ml de ácido acético com 12 ml de ácido bromídrico a 45% em ácido acético e, agitou-se durante 1 hora à temperatura de 20°C.
Verteu-se a solução sobre 500 ml de éter dietílico anidro, agitou-se durante 1 hora e filtrou-se denois, obtendo-se O,89g de bromidrato do ácido 9(S)-(l(S)-etoxicarbonil-3-(4-(2-nitroguanidino)-fenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /~l,2-a J7 Z”l,2_7diazepina-l(S)-carboxílico sob a forma de um sólido branco amorfo.
(CE30E, 300 MHz): 1,33 (3H, t), 1,43 (1H, m), 1,66-1,98 (4H, m), 2,06-2,35 (4H, m),
2,40 (1H, largo, d), 2,60 (1H, m), 2,73-2,96 (2H,
-31ΕΜ:
m/e 520 (2% /Μ + Hj7 +) e 211 (100).
EXEMPLO 3
À temperatura ambiente e sob pressão atmosférica hi drogenou-se durante 48 horas uma solução de O,39g de bromidra to do ácido 9(S)-(l(S)-(n-decicloxicarbonil)-3-(4-(2-nitrogua nidino)-fenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-niridazo £ 1,2-a J /1,2 J diazepina-l(S)-carboxílico numa mistura de 16 ml de ácido acético, 4 ml de água e 4 gotas de ácido bromídrico, utilizando como catalisador paládio a 10% sobre carvão.
Removeu-se a catalisador por filtração e congelou-se o filtrado.
Liofilizou-se o solido resultante na água, obtendo-se O,34g de dibromidrato do ácido 9(S)-(l(S)-(n-deciloxicarbonil)-3-(4-guanidino-fenil)-propilamino)-oeta-hidro-10-oxo-6H-piridazo /l,2-a_/ /1,2 J diazepina-l(S)-carboxílico, sob a forma de um sólido amorfo de cor castanho luminoso. RMN: ÓH (CD3OD, 300 MHz): 0,89 (3H, m),
1,21-1,50 (17H, m), 1,66-1,99 (4H, m), 2,03-2,45 (5H, m), 2,61 (1H, m), 2,74-2,98 (2H, m), 3,04 (1H, largo, d), 3,18 (1H, m), 3,49 (1H, m), 4,13 (1H, t), 4,20-4,40 (2H, m), 4,82-5,00 (2H, ambíguo), 7,26 (2H, d) e 7,40 (2H, d).
EM: m/e 587 /13% (Μ + H) +/ e 211 (100).
-32/ L_.
/ bromidrato do ácido 9(S)-(l(S)-(n-deciloxicarbonil)-3-(4-(2-nitro-guanidinofenil)-pronilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo / 1,2-a J £ 1,2 J7diazeT>ina-l(S)-carboxílico,utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
(A) Tratou-se uma solução de 2,07g de 9(S)-(1(S)-etoxicarbonil-3-(4-nitrofenil)-pronilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /1,2-a J /1,2 J diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo, preparado de acordo com a técnica utilizada no Exemplo 2(A), em 10 ml de etanol com 10 ml de uma solução aquosa 1M de hidróxido de sódio.
Agitou-se a solução resultante durante 5 horas à temperatura de 20°C e diluiu-se depois com água.
Removeu-se o etanol por evanoração.
Ajustou-se o pH da solução aquosa a 4 e extraíu-se depois com diclorometano.
Evaporou-se a solução orgânica até obtenção de uma espuma de cor amarela.
Adicionou-se O,49g dessa espuma a uma solução de
0,81g de l,l’-carbonildiimidazol e 1,42 g de iodeto de metilo em 5 ml de diclorometano agitado previamente durante 3 horas à temperatura de 20°C.
Adicionou-se depois O,158g de n-decanol e agitou-se a solução à temperatura de 20°C durante mais 24 horas.
Partilhou-se a mistura entre diclorometano e ácido clorídrico diluído.
Evaporou-se a solução orgânica e cromatografou-se o óleo resultante sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter dietílico/n-hexano (2:1).
-33Obteve-se 0,19 g de 9(S)-(l(S)-(n-deciloxicarbonil)-3-(4-nitrofenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo-/ 1,2-a J £ 1,2_7diazepina-l(S)-carboxilato de t-buti lo, sob a forma de um óleo amarelo.
RMN: (CDClp 300MHz): 1,88 (3H, m), 1,17-1,41
| (17H, m), | 1,48 | (9H | , s), | 1,57- | -1, | 82 (4H, | m), | |
| 1,87-2,12 | (4H, | m), | 2,30 | (1H, | m) | , 2,50 | (1H, | m), |
| 2,82-3,13 | (4H, | m), | 3,35 | (1H, | t) | , 3,42 | (1H, | m), |
| 4,05-4,22 | (3H, | m), | 4,94 | (1H, | m) | , 7,37 | (2H, | d) |
e 8,14 (2H, d).
EM: m/e 630 (3%, M+), 501 (37), 211 (56), 179 (83),
143 (87) e 57 (100).
(B) À temneratura ambiente e sob pressão atmosférica hidrogenou-se durante 18 horas uma solução de 2,017 g de 9(S)-(l(S)-(n- deciloxicarbonil)-3-(4-nitrofenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo / 1,2-a J [ 1,2/diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo em 25 ml de etanol utilizando como catalisador paládio a 10% sobre carvão.
Removeu-se 0 catalisador por filtração e evaporou-se 0 filtrado obtendo-se 1,9 g de 9(S)-(3-(4-aminofenil)-l (S)-(n-deciloxicarbonil ) -propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo / 1,2-a J £ 1,2J diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo, sob a forma de um óleo incolor.
Análise elementar para: °34H56n4°5’
Calculado: C: 6tí,0; H: 9,4; N: 9,3y®
Encontrado: C: 68,1; H: 9,7; N: 9,2% (C) Aqueceu-se ao refluxo durante 72 horas uma solu Ção de 1,67 g de 9(S)-(3-(4-aminofenil)-l(S)-(n-decilóxicar bonil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo / 1,2-a J/”1,2 J diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo, e 0,611 g de l-nitroguanil-3,5-dimetil-pirazol em 25 ml de etanol.
Removeu-se o solvente por evaporação e cromatografou-se o resíduo resultante sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma solução de metanol a 3% em éter dietílico.
composto que exibiu um Rf de 0,4 (utilizando como agente de eluição metanol a 5% em éter dietílico) partilhou-se entre uma mistura de éter dietílico/n-hexano e água.
Separou-se a fase orgânica e evaporou-se obtendo-se 0,76 g de 9(S)-(l(S)-(n-deciloxicarbonil)-3-(4-(2-nitro-guani dino)-fenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /~ 1,2-a_7 [ l»2_7diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo, sob a for ma de uma espuma esbranquiçada.
Análise elementar para Ο^Η^γΝγΟγί
Calculado: C: 61,1; H: 8,35; N: 14,25% Encontrado: C: 61,0; H: 8,45; N: 14,10% (D) Tratou-se uma solução de 0,70g de 9(S)-(1(S)-(n-deciloxioarbonil)-3-(4-(2-nitroguanidino)-fenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /~1,2-a J f1,2_/-diazepi na-l(S)-carboxilato de t-butilo em 2,5 ml de ácido acético, com 8,0 ml de ácido bromídrico a 45% em ácido acético e agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura de 20°C.
Verteu-se a solução sob 200 ml de éter dietílico anidro, agitou-se durante 2 horas e filtrou-se depois, obtendo-se O,54g de bromidrato do ácido 9(S)-(l(S)-(n-deciloxicarbonil)-3-(4-(2-nitroguanidino)-fenil)-prouilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo £ 1,2-a J [ 1,2_7-diazepina-l(s)-earboxíli
Ρ'
-35co sob a forma de um sólido amorfo esbranquiçado. Análise elementar para C.-.H^N^Oc,. HB :
49 7 7 r
Calculado: C: 52,20; H: 7,07; N: 13,75; Br; 11,21$
Encontrado: C: 51,85; H: 6,95; N: 13,51; Br; 11,23$
EXEMPLO 4
À temperatura ambiente e sob nressão atmosférica hidrogenou-se durante 48 horas uma solução de O,34g de bromi drato do ácido 9(S)-(l(S)-((2-(l-adamantil)-etoxi)-carbonil)I -3-(4-(2-nitroguanidino)-fenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /”l,2-a_7 Z”l,2_7_l(s)_Garboxílico, em 16 ml de ácido acético e 4 ml de água contendo algumas gotas de ácido bromídrico e utilizando como catalibador paládio a 10$ sobre carvão.
Removeu-se 0 catalisador por filtração e liofilizou -se 0 filtrado obtendo-se 0,4 g de dibromidrato do ácido 9(S)-(1(S)-((2-(1-adamantil)-etoxi)-carbonil)-3-(4-guanidino fenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo 1,2-a J£ 1,2 J diazepina-l(S)-carboxílico, sob a forma de um sólido branco amorfo.
| RMN: | (CDgOD, 300 MHz): 1,51 (3H, m), 1,60 (6H, s), 1,64-2,03 (13H, m), 2,06-2,36 (4H, m), 2,43 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,74-2,97 (2H, m), 3,04 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,52 (1H, m), 4,02 (1H, t), 4,36 (2H, m), 4,77-5,07 (2H, ambíguo), 7,25 (2H, d) e 7,38 (2H, d). |
| EM: | m/e 609 (20$ M + Hj7*) e 211 (100). |
bromidrato do ácido 9(s)-(l(S)-((2-(l-adamantil)-etoxi)-carbonil)-3-(4-(2-nitroguanidino)-fenil)-rropilamino)-36-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo / l,2-a_/ Ζΐ»2 J diazerina-1
(S)carboxílico, utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
(A) Tratou-se uma solução de 2,95 g de 9(S)-(1(S)-etoxicarbonil-3-(4-nitrof enil)-r>ropilamino)-oota-hidro-10-oxo-6H-piridazo /1,2-a J £ 1,2J diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo, em 32 ml de etanol com 28,5 ml de uma solução aquosa 0,5M de hidróxido de sódio à temperatura de 20°C durante 16 horas.
Diluiu-se a mistura com água e eliminou-se o etanol por evaporação.
Ajustou-se o pH da solução aquosa a 6 e extraíu-se com diclorometano.
Evaporou-se depois a solução orgânica, obtendo-se 2,62 g de um sólido amarelo.
Adicionaram-se 2,3g deste sólido a uma solução de 3,80g de l,l’-earbonildiimidazol e 6,66g de iodeto de metilo em 25 ml de diclorometano anidro previamente agitado durante 3 horas à temperatura de 20°G.
Uma hora depois adicionou-se 0,84 g de 1-adamantano-etanol e agitou-se depois a solução durante 16 horas à temperatura de 20°C.
Filtrou-se depois a mistura, diluiu-se o filtrado com diclorometano, lavou-se sequencialmente com uma solução aquosa 2M de ácido clorídrico, água, uma solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio e água e evaporou-se depois.
Uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando duas colunas e como agente de eluição na primeira colnna uma mistura de clorofórmio/metanol/acetato/ácido/água (120:15:3:2)
-37e na segunda coluna éter dietílico obtiveram-se l,84g de 9(S)- (1 (S)-((2-(1-adamantij)etoxi)-carbonil)-3-(4-nitrofenil)-propilamino)-octa-hidro-lC-oxo-6H-piridazo £1,2-a / /”1,2/diazépina-l(S)-carboxilato de t-butilo, sob a forma de um óleo amarelo claro.
(B) A temperatura ambiente e sob pressão atmosférica hidrogenou-se durante 16 horas uma mistura de l,84g de 9 (S)-(l(S)-((2-(1-adamantil)-etoxi)-carbonil)-3-(4-nitrof enil)-propilamino)-10-oxo-6H-piridazo £1,2-a J /1,2 J diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo, em 25 ml de etanol, utilizando como catalisador paládio a 10% sobre carvão.
Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado até à obtenção de l,8g de um óleo amarelo claro.
Aqueceu-se ao refluxo durante 72 horas com agitação, uma solução de l,6g do óleo citado antes e O,56g de 1-nitroguanil-3,5-dimetilnirazol em 20 ml de etanol.
Evaporou-se depois a mistura e eromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição, éter dietílico contendo 3% em volume de metanol, na primeira coluna e acetato de etilo na segunda coluna.
Obteve-se 0,50g de 9(S)-(l(S)-((2-(1-adamantil)-eto xi)-carbonil)-3-(4-(2-nitroguanidino)-fenil)-propilamino)-oota-hidro-10-oxo-6H-piridazo £ 1,2-a J £ 1,2 J diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo, sob a forma de uma esuuma branca. Análise elementar para C37H55N7°7:
Calculado: C: 62,60; H: 7,81; N: 13,81%
Encontrado: C: 62,52; H: 7,82; N: 13,86% (C) Tratou-se uma solução de 0,45 g de 9(S)-(1(S)-38-
-(( 2-(1-adamantil)-etoxi)-carbonil)-3-(4-(2-nitroguanidino)-fenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo / 1,2-a_7 /~1,2_7diazepina-l(S)-carboxilato em 1,5 ml de ácido acético com 5 ml de ácido bromídrico a 45% em ácido acético e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 20°C.
Verteu-se a solução sobre 200 ml de éter dietílico anidro, agitou-se durante 1 hora e filtrou-se depois, obtendo-se O,53g de bromidrato do ácido 9(S)-(l(S)-((2-(l-adamantil)-etoxi)-carbonil)-3-(4-(2-nitroguanidino)-fenil)-propilaI mino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /*l,2-a_7 /1,2 J diazeoina-l(S)-carboxílicc sob a forma de um sólido branco.
RMN: (CUjOD, 300MHz): 1,50 (3H, m), 1,58 (ÓH, s),
1,63-2,00 (13H, m), 2,07-2,36 (4H, m), 2,41 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,74-2,98 (2H, m), 3,05 (1H, largo, d), 3,17 (1H, m), 3,48 (1H, m), 4,06 (1H, t), 4,33 (2H, m), 4,02-4,97 (2H, ambíguo) e 7,32 (4H, m).
EM: m/e 654 (3% Z~M + H/*) e 211 (100).
EXEMPLO 5
À temperatura ambiente e sob pressão atmosférica hidrogenou-se durante 30 horas uma solução de 0,48 g de éster de pivaloíloxi-metilo do ácido 9(S)-(N-benzil-l(S)-etoxicarbonil)-3-(4-(2-nitroguanidino)-fenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /”1,2-a J £ 1,2_7diazepina-l(S)-carboxílico em 20 ml de ácido acético e 5 ml de água, utilizando como catalisador paládio a 10% sobre carvão
Removeu-se o catalisador por filtração eliofilizou-
-se o filtrado.
Cromatografou-se a goma resultante sobre gel de silíca utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol/ácido acético/água (120:15:3:2).
Obteve-se 0,19 g de acetato de pivaloíloximetilo do ácido 9(S)-(1(S)-etoxicarbonil-3-(4-guanidino-fenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /1,2-a _/ //1,2/diazepina-l(S)-carboxílico sob a forma de um sólido amorfo esbranqui çado.
Calculado: C: 57,39; H; 7,46; N: 12,95%
Encontrado: C: 56,90; H: 7,52; N: 12,87%
RMN: (CDClp 300 MHz): 1,21 (9H, s), 1,28
| (3H, | t), 1,34- | -2,12 | (9H, m), | 1,97 | (3H, s), | 2,28 |
| (1H, | m), 2,32 | (1H, | m), 7,74 | (2H, | m), 2,95 | (1H, m), |
| 3,08 | (1H, m), | 3,31 | (1H, t), | 3,35 | (1H, m), | 4,14 |
| (1H, | m), 4,20 | (2H, | m), 5,02 | (1H, | m), 5,74 | (1H, d), |
| 5,83 | (1H, d), | 7,14 | (2H, d) e | 7,24 | (2H, d). | |
| m/e 589 (30%, | + | Hj*), 2 | 11 (8 | 0) e 149 | (100). |
éster pivaloíloxi-metilo do ácido 9(S)-(N-benzilo-l(S)-etoxicarbonilo-3-(4-(2-nitroguanidino)-f enil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo 1,2-a J £ 1,2 _/diazepina-l(S)-carboxílico, utilizado como comuosto inicial, preparou-se do seguinte modo:
(A) Agitaram-se durante 3 horas 5,O9g de 9(S)-amino-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /” 1,2-a J /1,2^diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo, l,91g de benzaldeido e 3g de peneiro molecular 3A, em 54 ml de etanol e hidrogenaram-se depois durante 1,75 horas à temperatura ambiente e sob pres-40são bre atmosférica, utilizando como catalisador paládio a 5% so- ' carvão.
Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou·
-se o filtrado.
Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter dietílico/ /metanol (39:1) obtendo-se 5,25g de 9(S)-benzilamino-octa-hidro—10-oxo-6H-piridazo £ 1,2-a J /”1,2J diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo, sob a forma de um óleo amarelo claro.
| 1 hMN: | (CDC13, 300 MHz): 1,37 (lH,m), 1,47 (10H, m), 1,65-1,84 (3H, m), 1,92 (1H, m), 2,07 (1H, m), 2,31 (1H, largo, d), 2,52 (1H, m), 2,94 (1H, largo, d), 3,07 (1H, m), 3,28 (1H, largo, s), 3,41 (1H, m), 3,68 (1H, d), 3,89 (1H, d), 4,23 (1H, t), 4,97 (1H, m) e 7,20-7,44 (5H, m). (B) Agitou-se durante 2 horas à temperatura de 20°C |
uma solução de l,87g de 9(S)-benzilamino-octa-hidro-lO-oxo-6H-piridazo £1,2-a J £ 1,2_7diazepina-l(S)-carboxilato de t-butilo, 1,93 g de 2(R)-trifluorometanossulfoniloxi-4-(4-nitrofenil)-butanoato de etilo e, 0,7g de trietilamina em 5 ml de aoetonitrilo.
Adicionaram-se ainda 0,2g de 2(R)-trifluorometanossulfoniloxi-4-(4-nitrofenil)-butanoato de etilo e 0,05g de trietilamino e conservou-se depois a solução durante 16 horas à temperatura de 20°C.
Removeram-se os solventes por evaporação e partilhou -se o resíduo entre água e diclorometano.
Evaporou-se a solução orgânica e cromatografou-se depois sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição
-41uma mistura de éter dietílico/n-hexano (1:1).
Obtiveram-se 2,44g de 9(S)-(N-benzilo-l(S)-etoxicar bonil-3-(4-nitrofenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo-/1,2-a J 7*1,2 J diazepina-l(s)-carboxilato de t-butilo, sob a forma de um óleo amarelo claro.
Análise elementar para ^33^44^4^75
Calculado: C: 65,11; H: 7,29; N: 9,20%
Encontrado: C: 65,41; H: 7,15; Ní 9,20% (C) Agitou-se durante 2,5 horas à temperatura de
I 20°C uma solução de 2,0g 9(S)-(N-benzil-l(S)-etoxicarbonil-3-(4-nitrofenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-OÍridazo Γ 1,2-aJ /”1,2 J diazepina-l(s)-carboxilato de t-butilo, em 10 ml de ácido trifluoroacético e conservou-se depois durante 16 horas à temperatura de 0°C.
Adicionaram-se 20 ml de tolueno e evaporou-se a solução.
Dissolveu-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com água e uma solução de cloreto de sódio e evaporou-se depois.
Cromatografou-se sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/metanol (19:1) obtendo-se 0,9g de ácido 9(S)-(N-benzil-l(S)-etoxicarbonil-3-(4-nitrofenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piri dazo £1,2-a J £ 1,2^-diazepina-lísj-carboxilico sob a forma de um óleo amarelo.
RMN:
(CDC13, 300 MHz): 1,33 (4H, m), 1,62 (1H, m), 1,71-2,09 (7H, m), 2,40 (1H, m), 2,45-2,59 (2H, m), 2,66 (1H, m), 3,00 (1H, largo,
-42c.
d), 3,17 (1H, m), 3,29 (2H, m), 4,01-4,20 (2H, m),
4,23 (1H, d), 4,39 (1H, d), 4,75 (1H, t), 4,84 (1H, m), 7,13 (2H, d), 7,19-7,40 (5H, m) e 8,04 (2H, d).
EM:
m/e 553 (2%, /M + Hj +) e 211 (100).
(D) Tratou-se uma solução de 2,68 g de ácido 9(S)-
- (N-benzil-1 (S)-etoxicarbonil-3- (4-nitrofenil) --nropilamino) -octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /1,2-a J /”1,2_/diazepina-l (S)-carboxílico em 10 ml de acetona com O,32g de hidróxido de potássio em 0,5 ml de água, 0,73 g de pivalato de clorome· tilo e 0,12g de iodeto de sódio.
Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 5 horas e partilhou-se depois entre água e diclorometano.
Evaporou-se a fase orgânica e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter dietílico/n-hexano (1:1).
Obtiveram-se l,72g de éster nivaloíloximetilo do ácido 9(S)-(N-benzil-1(S)-etoxicarbonil-3-(4-nitrofenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /1,2-a J7 /1,2 J dia zepina-l(S)-carboxílico sob a forma de um óleo amarelo claro.
Análise elementar para ^35^46^4/95
Calculado: C: 63,05; H: 6,95; N: 8,40%
Encontrado: C; 62,81; H: 6,84; N: 8,22% (E) Agitou-se durante 3 horas à temperatura de 20°C uma mistura de 1,66 g de éster pivaloiloxi-metilo do ácido 9 (S)-(N-benzil-1(S)-etoxicarbonil-3-(4-nitrofenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-piridazo /1,2-a J /1,2_7diazenina-l(S)-carboxílico e O,97g de zinco em pó, em 35 ml de ácido
acético a 85%
Removeu-se o excesso de zinco por filtração e evaporou-se o filtrado.
Partilhou-se o resíduo entre água e diclorometano e evaporou-se a parte orgânica.
Tratou-se o óleo resultante com 25 ml de etanol e, tratou-se a solução com 0,55g de l-nitroguanil-3,5-dimetilpi razol.
Aqueceu-se depois a solução ao refluxo durante 72 horas com agitação.
Adicionou-se mais O,55g de l-nitroguanil-3,5-dimetilpirazol e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante mais 24 horas com agitação.
Evaporou-se depois a mistura até à secura e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter dietílico/metanol (39:1)
Obteve-se O,58g do éster pivoloíloxi-metilo do ácido 9(S)-(N-benzil-1(S)-etoxicarbonil-3-(4-(2-nitroguanidino)-fenil)-propilamino)-octo-hidro-10-oxo-6H-piridazo 1,2-a J/~1,2 J diazepina-l(S)-carboxílico sob a forma de uma espuma esbranquiçada.
Análise elementar para
Calculado; C: 59,74; H: 6,82; N: 13,55%
Encontrado: C; 59,75; H: 6,85; N: 13,38%
Os Exemplos seguintes ilustram composições farmacêu ticas contendo como ingrediente activo o composto A, isto é, o dibromidrato do ácido 9(S)-(l(S)-carboxi-3-(4-guanidinofenil)-propilamino)-octa-hidro-10-oxo-6H-niridazo /~1,2-a J£ lt2J diazepina-l(s)-carboxílico.
447
EXEMPLO A
Utilizando uma téonica convencional prepararam-se comprimidos contendo os ingredientes seguintes:
| Ingrediente | Por comprimido |
| Composto A | 10,0 mg |
| Lactose | 125,0 mg |
| Amido de milho | 75,0 mg |
| Talco | 4,0 mg |
| Estearato de magnésio | 1,0 mg |
| peso por comprimido | 215.iO_mg |
EXEMPLO B
Utilizando uma técnica convencional, prepararam-se cápsulas contendo os ingredientes seguintes:
Ingrediente
Composto A
Lactose
Amido de milho
Talco
Peso da mistura por capsula
Por cápsula
25,0 mg
150,0 mg
20,0 mg
5,0 mg
200,0 mg
Claims (10)
- Reivindicações1.- Processo para a preparação de derivados de piridazodiazepina de fórmula geral-CH--CH--CH-NH
- 2 2. jCOOR1R^ e R3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo adamantil-alquilo ou alcanoíloxi(C2_g)-alquilo C·^ e dos seus sais aceitáveis sob o pcnto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se hidrogenar cataliticamente um composto de fórmula geralΟ-Ν-Ν 2 %C-NH /II na qual erepresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo benzilo, no seio de um meio ácido e de se converter qualquer sal de adição de ácido de um composto de fórmula geral I, resultante, não aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em um composto de fórmula geral I;ou (b) para a preparação de compostos de formula geral I na qual e/ou R^ representam um átomo de hidrogénio, de se tratar um composto de fórmula geral I na qual R^ e/ou R£. .representam um grupo alquilo coin um ácido e/ou uma base, e/ou (c) de se separar eventualmente uma mistura de racematos diastereoisomêricos nos racematos diastereoisoméricos ou nos diastereoisõmeros puros sob o ponto de vista óptico, e/ou (d) de se separar eventualmente um racemato obtido nos antípodas õpticos, e (e) eventualmente de se converter um composto de fórmula geral I resultante em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico-4Ί- ou de se converter um sal de adição de ácido de um composto de fórmula geral I, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em um composto de fórmula geral I.2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_lo ou adamantil-alquilo caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo etilo, decilo n. ou 1-adamantiletilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.I
- 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoiloxi (C-, /.)-alcuilo C. . , caracterizado Delo facto de se utilizar com-2-6 1-4 postos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R£ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo pivaloíloximetilo, caracteriza do pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I que comporta no núcleo fenílico um grupo I^N-C(NH)-NH- em posição para, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo etilo, decilo n.ou l-adamantiletilo,^ tepresenta um átomo de hidrogénio ou um gru po pivaloíloxi-metilo e o núcleo fenílico comporta o grupo I^N-C(NH)-NH- em posição para, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9(S)-ZÍ(S)-carboxi-3-(4-guanidinofenil)-propilaminq7-octahidro-lO-oxo-ôH-píridazo/” 1,2-a J Z 1,2 ydiazepina-l (S) -carboxílico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do dibromidrato do acido 9(S)1(S)-carboxi-3-(4-guanidi nofenil)-propilamino /-octahidro-10-oxo-6H-piridazo/' l,2-a//l,2 / diazepina-1(S)-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas particularmente para utilização como agentes hipotensores, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem gale nica uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo aceitável em farmácia,
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