JPS63162693A - ピリダゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はピリダゾジアゼピン誘導体、そのｇｉ造方法及
び該誘導体を含有′ｒる薬剤に関する。 本発明により提供されるピリダゾジアゼピン誘導体は、
一般式、 １Ｎ 式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、Ｃｌ−Ｃｌ
０−アルキル フルキル）又は（　Ｃ２−Ｃ６−フルカノイルオキシ）
−（　Ｃ，−Ｃ．−アルキル）を表す、の化合物及びそ
の製薬学的に許容しうる塩である。 式Ｉの化合物は、３個の不整炭素原子を持っており、従
って、光学的に純粋なノアステレオ異性体（ｄｉａｓｔ
ｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）として、ノアステレオ異性ラ
セミ体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｗｅｒｉｃ　ｒａｃ
ｅ＋ｍａＬｅｓ）として、又は異なったノアステレオ異
性ラセミ体の混合物として存在することができる。本発
明は、その範囲内にこれらの可能な形態のすべてを包含
する。 式１の化合物におい・Ｃ、不整炭素原子の各々における
配置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）は好ましくは（Ｓ
）である。 本明細書において使用されたＣ　＋　−　Ｃ　＜−アル
キル”及び”　ＣＩ−ＣＩＯ−アルキル”という用語は
、それぞれの数の炭ｉ原子を含有する直鎖状又は分岐鎖
状のアルキル基、例えば、メチル、４チル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ。 ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチル、
ｎ−オクチル、■ーノニル％　ｎ　−メチル等の如きア
ルキル基を意味する。”　Ｃ　２　−　Ｃ　ｓ−アル涼
ｒ・を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルカンカルボン
酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ビバル酸等）
から誘導されたアルカノイルオキシ基を意味する、 式ｌの化合物は酸との製薬学的に許容しうる塩を形成す
る。このような塩の例は、ハロゲン化水漏陵塩（例えば
臭化水素酸塩、塩化水素酸塩等）、硫酸塩、リン酸塩、
硝酸塩等の如きｆＪｒ．酸塩及び、酢酸塩、マレイン酸
塩、７マル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩
、メタンスルホン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩等の
如き有機酸塩である。Ｒ　’及びＲ２が水素を表す式ｌ
の化合物は、塩基との製薬学的に許容しうる塩も形成す
る。このような塩の例は、アルカリ金属塩（例えばナト
リウム及びカリウム塩）、アルカリ上金属塩（例えばカ
ルシウム及びマグネシウム塩）、アンモニツム塩及１有
機アミンとの塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩）で
ある。 前記式Ｉにおいて、Ｒ　’は、好ましくは、水素、ＣＩ
−ＣＩｌｌ−アルキル又はアダマンチル−（Ｃ１−Ｃ４
−アルキル）、特に、水素、エチル、ｎ−デシル又は１
−アグマンチルエナルを表す　Ｒ２は、好ましくは、水
素又は（Ｃ２−Ｃｓ−アルカノイルオキシ）　−（Ｃ，
−Ｃ，−アルキル）、特に水素又はピバロイルオキシメ
チルを表す０式１の化合物においてグアニゾノ基［（２
Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨに関しては、これはフェニル環の
バラ位置にあることが好ましい。 ＋１η記のことから明らかな如く、本発明により提供さ
れる特に好ましいビリグゾノアゼピン冴導体は、Ｉ＜　
’が水素、エチル、ｎ−デシル又は１−７グマンチルエ
チルを表し、Ｒ２が水素又はピバロイルオキシメチルを
表し、グアニゾノ基が７エ二ル環のバラ位置に存在する
ピリダゾジアゼピン誘導体である。 本発明により提供される最も好ましいピリダゾジアゼピ
ン誘導体は、９（５）−ｆ　１（Ｓ）−カルｒｔｃｊｒ
シー３−（４−グアニノ／７ヱニル）フロビル７ミ／１
−オクタヒドロ−１Ｏ−オキソ−６１１−ビリグゾ［１
，２−ａ　ｌ　ｔ　　１．２１ノアゼビン−１（Ｓ）−
カルボン酸及びその９１薬学的に許容しうる塩、特に２
央化水索酸塩でＪ）る。 本発明により提供される他の興味深いピリダゾジアゼピ
ン誘導体は、 ９（５）−１１（Ｓ）−エトキンカルボニル−３−（４
−７”アニソ／フェニル）プロピルアミ／１−オクタヒ
１ｒロー１０−オキソ−〇　〇−ビリグゾ［１＝２−ａ
　Ｉ　［１＊２］ノアゼビンーｉ（ｓ＞−カルボン酸、 ９（Ｓ）−［１（５）−（ｎ−デシルオキシカルボニル
）−３−（４−グアニジ／フェニル）フａビルアミノ］
−オクタヒドロ−１０−オキソ−６１１−ピリダゾ［１
，２−ａ　ｌ　［１，２１ノアゼピンー１（Ｓ）−カル
ボン酸、 ９（Ｓ）−［１（Ｓ）−［［２−（１−７グマンチル）
エトキシカルボニルｌ−３−（４−グアニノノフェニル
）プロとルアミ７［−才クタヒドロ−１０−オキソ−６
８−ピリダゾｒｉ、２−ａｌ［１，２Ｊ）７セ゛ピン−
１（Ｓ）−カルボン酸、 ９（Ｓ）−［１（Ｓ’）−エトキシカルボニル−３−（
４−グアニノ７フェニル）プロピルアミノＪ−オクタヒ
ドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ　ｌ
　［１？２１ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル、及びそれらの製薬学的に許
容しうる塩である。 本発明により提供される方法に従えば、式Ｉの化合物及
びそれらの製薬学的に許容しうる塩は、（ａ）一般式 式中、Ｒ’及ｒｌＲ２はｆｒｌＪ記した意味を有し、Ｒ
３は水素又はベンノルを表す、 の化合物を酸性媒体中で接触水素化し、得られる式１の
いがなる製薬学的に許容できない酸付加塩も式Ｉの化合
物に転化し、又は、 ／Ｌ　　＼　　Ｄ　　Ｉ　１＆　　６１　　／　１１　
１！　　ｒ’）　　２１７　！　ｆｆｌ　　４　−ＩＦ
　ｍ　１１４　　ｋ　　−−１％１の化合物を製造する
ために、Ｒ１及Ｖ／又はＲ”がＣ＋　−Ｃ＋　ｏ−アル
キルを表す式Ｉの化合物を酸及び／には塩基により処理
し、及び／又は、（ｃ）所望により、ノアステレオ異性
ラセミ体の混合物をジアステレオ異性ラセミ体又は光学
的に純粋なノアステレオ異性体に分離し、及び／又は、 （ｄ）所望により、得られたラセミ体をｔ学的対掌体に
分割し、そして、 （ｅ）所望により、得られた式Ｉの化合物を製薬学的に
許容しうる塩に転化するが、又は得Ｃ７れた式Ｉの化合
物の製薬学的に許容しうる酸付加塩を式■の化合物に転
化することにより製造される。 本方法の態様（ａ）に従う酸性媒体中での式■の化合物
の接触水素化は式Ｉの化合物の酸付加塩を生成する。接
触水素化は、公知の方法で、例えば、不活性担体物質に
より担持されていてもよい白金又はバラノウム触媒の存
在下に行うことがＣきる。炭素、■−のパラノツム（Ｐ
ａｌｌａｄｉｕｍ−ｏｎ−ｃａｒｂｏｎ）は特に好適な
触篠である。接触水素化は、好ましくは、式１の化合物
の製薬学的に許容しうる酸付加塩を生成する酸性媒体中
で、便利には酢酸の如き適当なアルカンカルボン酸、水
性塩化水素酸、水性臭化水素酸又はこれらの水性酸の１
つと低級アルカンカルボン酸との混合物中で行うことが
できる。他の態様においては、酸性媒体は、式■の化合
物の酸付加塩を使用することによって少なくとも一部が
与えられる。接触水素化は約室温で大気圧下に行うのが
好都合である。 接触水素化が式１の化合物の製薬学的に許容できない酸
付加塩を生じさせる場合には、この塩は式Ｉの化合物に
転化される。この転化は公知の方法で塩基による処理に
より行うことができる。 本方法の！！！様（ｂ）に従えば、Ｒ１及Ｖ／又はＲ２
がＣ，−Ｃ，。−アルキルを表す式Ｉの化合物は、ＣＩ
−Ｃｌｏ−アルキル基の性質に依存して場合に応じて酸
及Ｖ／又は塩基での処理によって、Ｒ１及び／又はＲ２
が水素を表す式Ｉの化合物に転化される。この態様は、
公知の方法で行うことができる。例えば、Ｒ’及び／又
はＲ２がＬｅｒｔ、ブチルを表す場合には、この処理は
、酢酸中の臭化水素又はトリフルオル酢酸中の臭化水素
の如き適当な酸により、有利には約室温で行うことがで
きる。例えば、Ｒ’及び／又はＲ２がＬｅｒｔ、ブチル
以外のＣ＋　−Ｃ＋。−アルキルを表す場合には、この
処理は、水性エタノール性アルカリ金属水酸化物（例え
ば水性エタノール性水酸化ナトリウム又は水性エタノー
ル性水酸化カリウム）又は水性アンモニアの如き適当な
塩基を使用して、約室温乃至反応混合物の沸点の温度、
有利には約室温で行うことがでさる。 ノアステレオ異性ラセミ体の混合物の本方法の１！！様
（ｃ）に従うノアステレオ異性ラセミ体又は光学的に純
粋なノアステレオ異性体への分離は、公知方法に従って
、例えば、適当な溶媒系（例えハ酢酸エチル／１１−ヘ
キサン、トルエン／酢酸エチルａ９）を使用するクロマ
トグラフィー（例えばシリカゾルでの）により行うこと
ができる。 本方法の態様（ｄ）に従うラセミ体の光学的対掌体への
分割は、それ自体公知の方法に従って、例えば、場合に
応じて適当な光学的に活性な酸又は塩基により処理し、
得られた光学的に活性な塩を分離しく例えば分別結晶化
によす）、必要に応じて、慣用の方法によりこれらの塩
から光学的に均一な化合物を遊離させることにより行う
ことができる。 本方法の態様（ｅ）に従う式Ｉの化合物の製薬学的に許
容しうる塩への転化は、適当な酸で処理することによっ
て、又は式Ｉの化合物においてＲ１及Ｖ／又はＲ２が水
素を表す場合には、適当な塩基により処理することによ
ってそれ自体公知の方法で行うことができる。やはり本
り法の！！！！様（ｅ）に従う式Ｉの化合物の製薬学的
に許容しうる塩の式Ｉの化合物への転化は、適当な塩基
により処理することによってそれ自体公知の方法により
行うことができる。 出発物質として使用される式ＩＩの化合物は、例えば、
先ず、一般式 式中、ＲＪは水素又はベンノルを表し、Ｒ＝ｏはＣ，−
Ｃ，、−アルキルを表す、 の化合物を、一般式 式中、［り１０はＣ，−Ｃ，。−アルキルを表し、Ｑは
離脱性原子又は離脱性基を表す、 の化合物と反応させて、−・般式 式中、Ｒ３、Ｒ’０及びＲ２′）は前記した意味を右す
る、 の化合物を得、所望により、式Ｖの化合物を酸及び／又
は塩基により処理して一般式 式中、［く１は前記した意味を有し、ＲＩ　＋及び／又
はＲ”は水素を表す、 の化合物を得、そして所望により、式■の化合物をエス
テル化して−・般式 式中、■（３は前記した意味を有し、そしてＲ１２及Ｖ
／又はＲ２２は、Ｃ，−Ｃ，、−アルキル（式■におい
てＲＩ’及びＲ２°により示されたＣ　１−　Ｃ＋。 −アルキル以外の）、アゲマンチル−（Ｃ，−Ｃ。 −アルキル）又は（Ｃ２−Ｃ，−アルカノイルオキン）
−（Ｃ，−Ｃ，−アルキル）を表す、の化合物を得るこ
とにより製造することができる。 式■の化合物においてＱにより示された離脱性涼ｆ−又
は基は、慣用の離脱性原子又は基、例えば、臭素Ｋ〔ｒ
の如さハｃ１５／ン原子又は、Ｙがメチル、トリフルオ
ルメチル、ｐ−）リル、４−ニトロ７エ二ル又は同様な
基を表す式−〇−３Ｏ，Ｙの入ルホネート基であること
ができる。 式Ｖの化合物を生成するための式■の化合物と弐■の化
合物との反応は、公知の方法で、好適にはアセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の
如き不活性有機溶媒の存在下に及びアルカリ金属炭酸塩
（例えば炭酸ナトリウム）、塩基性イオン交換樹脂又は
好ましくは第三級有機塩基（例えばトリエチルアミン）
の如き酸結合剤の存在下に行うことができる。この反応
は約０℃乃至反応混合物の沸点の温度で行うことができ
る。 式■の化合物を生成するための式■の化合物の酸及び／
又は塩基による処理は公知のか法で行うことができる。 必要とされる特定の処理は、もちろん式Ｖの化合物に存
在するＣ、−Ｃ，。−アルキル基の性質に依存するであ
ろう。例えば、ＲｌＧ及び／又はＲ２０がｔｅｒｔ、ブ
チルを表す場合には、この処理は、無水トリフルオル酢
酸の如き適当な酸を使用して、好適にはほぼ室温で、又
は酢酸中の臭化水素を使用して好適にはやはりほぼ室温
で行うことができる０例えば、ＲＩｏ及び／又はＲ”が
ｔｅｒｔ、ブチル以外のＣ，−Ｃ，、−アルキルを表す
場合には、この処理は、水性エタ／−ル性フルカ１７　
Ｊｋ属水酸化物（例えば水性エタノール性水酸化ナトリ
ウム又は水性エタノール性水酸化カリウム）又は水性ア
ンモニアの如き適当な塩基を使用して、はぼ室温乃至反
応混合物の沸点の温度、有利にははは室温で行うことが
できる。 式■の化合物を得るための式■の化合物のエステル化は
それ自体公知の方法で行うことができる。 例えば、式■の化合物は、Ｎ、Ｎ’−ノシクロヘキシル
カルポシイミドの存在下に適当なアルカ／−ル又は適当
に置換されたアルカ／−ルで処理することによりエステ
ル化することができる。例えば、Ｒ″がベンノルを表す
式■の化合物は、強塩基（例えば水酸化カリウム）又は
炭酸セシウムの存在ドｔこ適当な臭化アルキル又は適当
に１６換された臭化フルキルで処理することによりエス
テル化することができる。 その後、式■、■又は■の化合物を還元して一般式 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記した意味を有する、 の化合物が得られる。 式■の化合物を得るための式Ｖ、　Ｖ［又は■の化合物
の還元は、公知の方法で行うことがでさる。 例えば、不活性担体物質に支持されていてもよい白金又
はパラゾウムの如きけ會嶌触媒の存在下に接触水素化に
よって行うことができる。炭素上のパラゾウムがこの目
的に特に適した触媒として挙げられる。この接触水素化
は、有利には、不活性有機溶媒、特にメタノール、エタ
／−ル等の如きアルカノール中で、室温にて大気圧下に
行なわれる。この還元は又公知の方法に従って亜鉛／酢
酸を使用して行うこともできる。 Ｒ１及（／／ｌｉＲ”ＩＪｆｃｌ−ＣＩＧ−フルキル１
２す式■の化合物は、所望により、酸及び／又は塩基に
よる処理によって、Ｒ１及び／又はＲ２が水素を表す式
■の化合物に転化することができる。この処理は、式■
の化合物の式■の化合物への軟化に関して前記した方法
と同じ方法で行うことができる。 その後に、式■の化合物を１−ニトログアニル−３，５
−ツメチルピラゾールと反応させて式■の化合物が得ら
れる。 １−ニトロファニル−３，５−ツメチルピラゾールと式
■の化合物との反応は公知の方法に従って行うことがで
きる。好適には、この反応は、不活性有機溶媒、特にメ
タノール、エタノール等の如きアルカ／−ルの存在下に
、高められた温度で、有利には反応混合物の還流温度で
行なわれる。 Ｒ’及び／又はＲ２がＣ，−Ｃ，。−アルキルを表す式
■の化合物は、所望により、酸及Ｖ／又は塩Ｊ、％によ
る処理によって、Ｒ’及び／又はＲ２が水素を表す式■
の化合物に転化することができる。この処理は、式■の
化合物の式■の化合物への転化に関して＋１「記した方
法と同じ方法で行うことができる。 一般式 式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記した意味を有し、Ｓは
ニトロ、アミノ又は２−ニトログアニルノを表す、 により一まとめにして表すことができる、前記の式１■
、Ｖ、　Ｖｌ、■及び■の化合物は新規であり、本発明
の−・部を構成する。 Ｒ３が水素を表す前記の式■の化合物は公知の化合物又
は公知の化合物の類似体である。Ｒ３がベンジルを表す
前記の弐■の化合物は、Ｒ３が水素を表す式■の化合物
を還元的にベンノル化することにより製造することがで
きる。 前記の式■の化合物は公知の化合物又は公知の化合物の
類似体である。 本発明により提供されるビリダゾノアゼピン誘導体は、
７ンギオテンシンＩの７ンギオテンシン■への転換を引
き起こす７ンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）を抑制し
、それ故杭高血圧剤（ａｎｔｉＩ＋ｙｐｅｒｔｅｎｓｉ
ｖｅ　ａｇｅｎｔｓ）として有用である。更に、それら
は予想外の長期の活性持続期間を有する。 生体外での７ンギオテンシン転換酵素の抑制における本
発明のピリダゾジアゼピン誘導体の活性は下記の′１Ｌ
ｖｌに上り法定されｐ、７使用した方法は、サントス、
アール・エイ・ニス６．クレイ〃−，イー・エム６．及
びグリーンエル◆ジヱイ、、ハイバーテンシッン（１９
８５）、第７巻、２４４−２５２１’（［５ａｎｔｏｓ
、　Ｒ，＾、Ｓ、。 Ｋｒｅｉ　ｇｅｒ　雪　　Ｅ、Ｍ　、、　　ａｎｄ　　
Ｃｒｅｅｎｅ　　Ｌ　０．１．ｔ　　１ＩｙｐｅｒＬｅ
ｎｓｉｏｎ（１９８５）、　７．、、２４４−２５２１
の方法に基づいている。 塩化ナトリウム３０ミリモルを含有するｐ　Ｈ７。 ５の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液中で種々の濃度の試
験物質の存在下に又は不存在下に、３７℃で９０分間、
アンギオテンシン転換酢索［ラビットのＪｉｆｆ（ｒａ
ｂｂｉｔ　ｌｕｎｇ）　ｌをイン！Ｉｔ：Ｌベージコン
する。［試験物質がエステルである場合には、試験を行
う前に豚１１Ｆ　臓エステラーゼ（１＋ｏｇｌｉｖｅｒ
　ｅｓｔｃｒａｓｅ）に↓る処理によってそれを開裂さ
せる１゜反応は、アンギオテンシンＩを最終濃度が２５
０μモルとなるように加えることにより開始する。 反応混合物の最終容電は０，２５ａｅｆである。反応混
合物を３７℃で３０分間保持した後、０．３Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液１．４５ｅｊ！を加えることによって反応
を終わらせる。メタノール中の〇−７タルジアルデヒド
の０．２％（重量／容量）溶液１００＋ｊ１を加え、１
０５１の後、溶液を３Ｍ塩酸２００μｐ″Ｃ″酸性化す
る。得られる溶液を次いでそれぞれ３６５ｎ−及び５０
０ｎ＋ｍの励起波長及び発光波長を使用して蛍光分光法
に付し、Ｉｃ、ｌ、値を計抹する。ＩＣ５ｏは、７ンギ
オテンシン１の７ンギオテンシンＨへの転換を５０％減
少させる試験物質のその濃度である。 ｒｉｔＪ記した試験において、９（Ｓ）−［１（Ｓ）−
カルボキシ−３−（４−グアニノノフェニル）プロピル
アミノ］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６１１−ピリ
ダゾ［１，２−ａ　Ｉ　［１＝２］ノ７ゼビンー１（Ｓ
）−カルボン酸２央化水７１：酸塩は０゜６ナノモル（
ｎ馳ｏｆ）のＩＣ，。を示す。 本発明により提供されるピリグゾノアゼビン誘導体は、
適合性の製薬学的担体物質と共にそれらを含有する製薬
学的製剤の形態にある薬剤として使用することができる
。この担体物質は、腸内（例えば経１１）投与又は非経
口投与に適した有機又はｊ！［ｆｉの担体物質であるこ
とができ、このような担体物質の例は、水、ゼラチン、
アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコー
ル、ペトロラタム（ｐｅｔｒｏｌｅｕｅｉ　ｊｅｌｌｙ
）等である・製薬学的製剤は、固体形態（例えば、錠剤
、Ｍ刑、平削又はカプセル剤として）又は液体形！！（
例えば、溶液剤、懸濁剤、又は乳剤として）として構成
することができる。この！＋２薬学的製剤は、滅菌の如
と標準的な製薬学的繰作に付すことができ及Ｖ／又は保
存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変えるため
の塩又はＭ、衝剤の如き補助剤を含有してもよい。製薬
学的製剤は他の治療学的に価値ある物質を含有していて
もよい。 本発明により提供されるピリダゾジアゼピン誘導体は、
体重１にビ当たり約０．１ｍｇ乃至１００ｍｇ、好まし
くは約１赫ｇ乃至５０＠８σ月」用１（ｄａｉｌｙ　ｄ
ｏｓａｇｅ）で成人に投与することができる。 この日用量は、単一投与量として又は分ｉ別された投＋
ｉとして投与することができる。前記投与量の範囲は例
としてのみ示されており、投与されるべき特定の誘導体
、投与ル１路、処理される症状の重さ及び付き添いの医
師により決定される患者の状態の如き７Ｔクターに依存
して何記の範囲よりもに獄又は少量に変えることができ
ることが認められるであろう。 １クコが水素を表す前記の式ＩＭの化合物も又アンギオ
テンシン転換醇索を抑制し、抗高血圧剤として使用する
ことができる。 下記の実施例により本発明を更に説明する。 疋１１１− 酢酸１６ｅｉ　１、水４ｍｌ及Ｖ央化水素酸４滴の混合
物中の９（５）−１１（Ｓ）−カルボキン−３−（４−
（２−ニトログアニア〕）フェニル１プロピルアミ／］
−オクタヒドロ−１０−オキソ−（３１１−ビリグゾＬ
　　１，２−ａ　］　［１，２］ノアゼピンー１（Ｓ）
−カルボン酸臭化水素酸塩０．７０ビの溶液を、炭素上
の１０％パラジウムの上で室温にて大気圧下に７２時間
水素化した。触媒をろ過により除去しそしてろ液を蒸発
させた。残留油を水５０ｍＮに溶解しそして溶液を凍結
乾燥して、９（５）−１１（Ｓ）−力ルボキシ−３−（
４−グアニジ／フェニ／しンプロビルアミ／１−オクタ
ヒドロ−１０−オキソ−６夏＝！−ビリグゾ（１，２−
ａＪ［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン８２２
臭化水素酸塩０．７３５ｇが純白ではない（ｏｆｆ−ｗ
ｂｉＬｅ）無定形固体として得、られな。 ＮＭＲ：δＩＩ（ＣＤ３０Ｄ−３００ＭＨｚ）：１，４
４（ＩＮ、ｍ）、１．６８−１．９８（４１−１，ｔａ
）、２．ｏ４２．３６（４Ｈ１）、　　２．４２（ＩＨ
，鍮）、　　２　、６３（１１−１，ｍ）、２．８２−
２．９８（２Ｈ，ｍ）、３．０４（１）１．ブロード、
ｄ）、３．１７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．４８（ＩＩ（、ｍ
）、４．０１　（１［（、ｔ）、約４．９０（２Ｈ，（
：明瞭な輸ｂｓｃｕｒｅｄ））、７．２５　（２）１．
ｄ）及び′１．４１　（２ＩＩ　、ｄ）。 Ｍ　Ｓ　：ｉ＊／ｅ４４７　（２０％ＦＭ＋ＨＩ”）及
び２１１（１００ン。 出発物質として使用された９（５）−４１（Ｓ）−カル
ボキシ−３−Ｌ４−（２−二トログアニノノ）フェニル
１プロピルアミ／」−オクタヒドロ−１０−オキソ−６
１−１−ビリグゾＥｌ、２−ａＪ［１，２］ジアゼピン
−１（Ｓ）−カルボン酸央化水Ｖｋ酸塩は下記の如（し
て製造される。 （Ａ）（ｉ）７七ト二トリル１２ＭＩ中の９（Ｓ）−７
ミ／−才クタヒド口−１０−オキソ−６８−ピリダゾＥ
　　１．２−ａ　］　［］１．２］ジアゼピンー１Ｓ）
−カルボン酸ｔｅｒｔ、ブチル０゜５６６ｇ　、２（Ｒ
，Ｓ）　・−ブロム−４−（４−二トロフェニル）ブタ
ン酸Ｌｅｒｔ、ブチル０．６８８ｇ及びトリエチルアミ
ン０．２０２ｇの溶液を、８０℃に１６時間加熱した。 溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とジクロルメタン
とに分配した。有機溶液を蒸発させそして残留油をシリ
カゾルによるクロマトグラフィーにかけた。トルエン／
酢酸エチル（１：　　１）により溶出すると、最初に９
（Ｓ）　−［１（Ｒ）　−ｔ　ｅ　ｒ’ｔ　、ブトキシ
カルボニル−３−（４−ニトロフェニル）フロピルアミ
ノ１−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ビリグゾ［
１，２−ａ　］　［１，２１ノアゼピンー１（Ｓ）−カ
ルボン＠ｔｅｒｔ、ブチル０．１９５ビが黄色油として
得られ、次に９（Ｓ）−［１（Ｓ）−ｔｅｒｍ、ブトキ
シカルボニル−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノ】−オクタヒドロ−１０−オキソ−６８−ピリダゾ
［１，２−ａｌＬｌ−２Ｊジアゼピン−１（Ｓ）−カル
ボン酸Ｌｅｒｔ、ブチル０，２５２ｇが黄色油として得
られた。 （二２．Ｈ，２Ｎ、Ｏ，の分析値： 計算値：Ｃ：６１，５；Ｈニア、７０；Ｎ：１０．２５
％実測値：Ｃ：６１．５：Ｈニア、７５；Ｎ：１０，２
０％。 Ａ（１ｉ）（ａ）　　）リエチルアミン２０．５Ｆ１と
４−（ツメチルアミ／）ピリノン２５０ｍ　ｇを含有す
るジクロルメタン２０Ｏｔｓｌ中の２（Ｉ？）　−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタン酸１８ｇの溶液を、室温で
攪拌しそして無水酢Ｆ１１２ｇで滴下により処理した。 得られる混合物を更に３時間攪拌し、次いで２Ｎ硫酸１
２５論ｌの添加により酸性化した。有機相を分離し、２
Ｎ＠酸１００ｍｆで２回、次いで水１００ｓｉ＆及び最
後に飽和塩化ナトリウム１００ｓ／により洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空で蒸発させて、２
（■＜）−７セトキシー４−フェニルブタン酸２２ｇが
無色の粘性油として得られた。［１ｉＬ４．＝十１３．
７°（ｃ＝１、エタノール中）。 （ｂ）木酢ｌ１ｉｌ！１０輸ｌ中の２（Ｒ）−７セトキ
シー４−フェニルブタンｆａ２２．の溶液を、冷却され
（−５℃）そして攪拌されたニトロ化混合物に滴下によ
り加えた。このニトロ化混合物は、外側冷却浴（−１０
℃乃至−５℃）により内部温度を始終的５℃に保持しな
がら酢酸４１ｇに９５％発煙硝＠１２，６ｇを滴下によ
り加えそして最後にニトロ化混合物の温度を一５℃に降
下させることにより製造されたものである。得られる混
合物を一５℃で２時間攪拌し、氷−水約２００ｍ１に注
ぎそして数時間攪拌した。混合物をノエチルエーテル各
回１００ｓ１で３回抽出し、−緒にした有機抽出物を水
１００ｍＺで３回及び飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍ
ｆｆ１で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして
真空で蒸発させて、’Ｈ−Ｎ　Ｍ　ｒ（スペクトル分析
法により決定してほぼ１　”　　９　ｎ麹Ａ消９　（［
昌−’Ｆ　−ｈ　Ｌ　ｈ　Ｆ／　−Ａ　−／　　９−二
トロフェニル）ブタン酸と２（Ｒ）−アセトｑシー４−
（４−ニトロフェニル）ブタン酸の混合物から成る淡黄
色油２７ｇが得られた。この油を暖かいトルエン５０１
１に溶解しモして０−５℃で数時間結晶化させて、２（
Ｒ）−７セトキシー４−（４−ニトロフェニル）ブタン
酸９．６ビが融点１０８−１０９℃の無色の結晶性固体
として得られた。 （ｃ　）２（Ｒ）−７セトキシー４−（４−二）ａフェ
ニル）ブタン酸８．ｏ、、を、ジクロルメタン２００ｍ
１！中のｔｅｒｔ、ブタノール４ｇ、ＮｔＮ′−ジシク
ロヘキシルカルボシイミド７ｇ及び−ピロリツノピリジ
ン４５０ｍｇの攪拌された溶液にＩＩよ！１シて加えそ
して混合物を０℃で１６時間攪拌した。混合物をろ過し
モしてろ液を水１００ｍ＃、２Ｎ酢Ｆｆｉ１００ｍ＃で
２回、水１０１００ｉ。 飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍＮで２回及び飽和
塩化ナトリウム溶ＷＩＬ１００輪！で引き続いて洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそしてｒ↓空で蒸発さ
せて、淡黄色の半固体残留物１０ｇを得た。この残留物
を少量のジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、ろ液をジ
エチルエーテル／ローヘキサン（１：　１）を使用して
シリカゾルカラムにより溶出して、２（Ｒ）−アセトキ
シ−４−（４−ニドｏ７エ＝ル）ブタンＰＩＩｔｔｅｒ
ｔ、ブチル９８が淡黄色油として得られた。ＭＳｍ／ｅ
３２４（１０％、［Ｍ＋Ｉ（Ｊ”）及び２６８（１００
％）。 （ｄ）２（Ｒ）−７セトキシー４−（４−二トａ７！ニ
ル）ブタン酸ｔｅｒｔ、ブチル８．Ｏｇを、アンモニア
で飽和した０℃のメタノール２００ｎＮに溶解しそして
混合物を１６時間撹拌した。 真空で混合物を蒸発させると、殆ど無色の油７ｇが得ら
れ、このものを等容量のジエチルエーテル／ローヘキサ
ン（１：　　１）にｍ解しそして同じ溶媒混合物を使用
してシリカゾルカラムにより溶出して、２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−（４−二トロフェニル）ブタン酸ｔｅｒｔ
、ブチル６ｇが融、（χ４１−４２℃の無色の結晶性固
体として得られた。 （ｅ）ジクロルメタン（モレキエラーシープで乾燥した
）２０餉ｌ中の乾燥ピリジン０．４＋ｍｌの７ｉ１？ｌ
ｋを、無水の条件下に攪拌しながら一２０’Ｃに冷ノ４
１シ、次いでトリフルオルメタンスルホン酸無水物１．
４８で滴下により処理した。５分の後乾燥ジクロルメタ
ン５１１１中の２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４−二ト
ロフェニル）ブタンｍ　ｔｅｒｔ。 ブチル１．４ｇの溶液を加え、得られる混合物を０　”
Ｃで１６時間攪件Ｉ−た。混合物をシリカゲルカラムも
こよりろ過し、このカラムを乾燥ジクロルメタン１０−
２で２回洗浄した。２（）：（）−）＋Ｊフルオルメタ
ンスルホニルオキシ−４−（４−ニド１ｊ７ｚニル）ブ
タン酸ｔｅｒｔ、ブナルを含有する一緒にしたろ液を、
乾燥トリエチルアミン（）。 ５１！及び９（Ｓ）−アミノ−オクタヒドロ−１（）−
オキソ−６１）−ピリダゾＩ　　１，２−ａ　］　［１
，２］ノアゼピンー１（Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ、ブ
チル１．　４ＦＫで処理し、混合物を室温て゛１時間投
件した。混合物を水２５ｍ１、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液２５１１１及び飽和塩化ナトリウム溶液２５論ｅで
引き続いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそし
て真空で蒸発させて、黄色油３ｇｔｔ得た３溶出のため
のノエナルエーテルヲ使用するシリカゾルによるクロマ
トグラフィーにかけると、９（Ｓ）−［１（Ｓ）　−ｔ
ｅｒｔ、ブトキシカルボニル−３−（４−二トロフェニ
ル）フロビルアミ／１−才クタヒドロ−１０−オキソ−
６１１−ピリダゾｌ　　１．２−ａ　］［］１．２］ノ
７ゼビンー１Ｓ）−カルボン酸ｔ　ｅ　ｒ　ｔ　、ブチ
ル１．７＋ｉ　（６０％）が黄色油として得られ。この
ものは（Ａ）（ｉ）ｆｆ１５に記載の方法に従って得ら
れた化合物と同一であった６ （Ａ　）　（ｉｉｉ　）　（ａ）ｍ燥ジクロルメタン２
０ｍ１中のｆｆ１ｌ＋（Ａ）　（ｉｉ）　　Ｉ記載の如
くして製造した２（１り）−ヒドロキシ−４−（４−ニ
トロフェニル）ブタン酸ｔｃｒｔ。ブチル２．８ｇ及び
乾燥トリエチルアミン２Ｉ１１の溶液を、乾燥ジクロル
メタン４ＯＵｋｌ中の４−二トロベンゼンスｌレホニル
クロライド２．２ｇの０℃に冷却した攪拌された溶液に
滴下により加え、混合物を０℃ｔ′１６時ｍ１攪５０　
ｍ　Ｑｆ　：（回、水５０ｍＬＱ和炭酸水素−１−）Ｉ
Ｊツム溶液５０愉！で２同友１飽和塩化ナトリウム溶液
５０ｔａｌで引き続いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥しそして真空で蒸Ｑさせて、淡黄色のゴム４．７
ｇを得た。このゴムをジエチルエーテルｌ　Ｏ暢ｅ中で
摩砕すると、４−（４−二トｏ７．＝ル）−２（Ｒ）　
−ｒ　（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ［ブタ
ン酸ｔｅｒｔ、ブチル３，８ｓ（８２％）が融点９７−
９８°Ｃの淡黄色結晶性固体として得られた７ （１））９（Ｓ）−７ミノーオクタヒドロー１０−オキ
ソ−Ｇ　Ｎ−ピリダゾＩ　　１．２−ａ　］　（１，２
］ノアゼビンー１（Ｓ）−カルボン酸Ｌ　ｅ　ｒ　ｔ　
、ブチル２ｇを、乾燥アセトニトリル５０ｍＡ！中の４
−（４−ニトロフェニル”）−２（Ｒ）−［（４−・ニ
トロ７エ二ル）スルホニルオキシ１ブタンｆｉｔｅｒｔ
、ブチル３．３ｇ及び乾燥トリエチルアミン１−１の溶
液に加え、混合物を還流下に２０時間加熱した。得られ
る溶液を真空で蒸発させ、油−０１ｊｉｆｉ　ｈＪ　＋
１！ｗ　ｔ−！ｊ　　々　ｒｖ　　）ｌ、　／　　Ｑ　
　’／　　Ｋ　　Ｏｍ　　θｌ−ウ（ＬｋＬｔ　　ｌ　
　７−　１て、水５０ｕｌで２回、飽和炭酸水素ナトリ
市ンム溶液５０ｍ１及び飽和塩化ナトリウム溶液５０ｔ
ｍｌで引き続いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
しそして真空中で蒸発させて、黄色油４ｇを得た。溶出
のためのノエチルエーテルを使用するシリカゲルによる
クロマトグラフィーにかけると、９（Ｓ）−［１（Ｓ）
　−ｔｅｒｍ、ブトキシカルボニル−３−＜４−二トロ
フェニル）フロピルアミノ１−オクタヒドロ−１０−オ
キソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ　］　［１，２］　
ノアゼビンー１（Ｓ）−カルボンａｔ　ｅ　ｒ　ｔ　、
ブチル２．７ｇ（７０％）が黄色油として得られ、この
ものは節（Ａ）（ｉ）に記載の方法に従って得られた化
合物と同一であった。 （Ｂ）エタ７−ル１００ｍｊ！中の９（Ｓ）−［１（Ｓ
）−ｔｅｒｔ、ブトキシカルボニル−３−（４−ニトロ
フェニル）プロピルアミノＪ−オクタヒ）ｒｏ−１０−
オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１゜２−ａｌ［１，２１）７
ゼピンー１（Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ、ブチル４，６
３．の溶液を、炭素上の１０％パラジウムのＦで室温に
て大気圧下に３１＋、）量水素化した。触媒をろ過によ
り除去しそしてろ液を蒸発させた。得られる黄色油をエ
タノール４０論ｌに溶解し、ｌ−二トログ７ニルー３゜
５−ツメチルピラゾール１．７２Ｋを加えそして溶液を
還流下に４８時間加熱した。溶媒を蒸発により除去しそ
して残留油をシリカゲルによるクロマトグラフィーにか
けた。ジエチルエーテル中の３％メタノールにより溶出
し、続いてｔ？ｌ’酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化
すると、９（Ｓ）　−ｒ　　１（Ｓ）−Ｌｅｒｔ、ブト
キシカルボニル−３−１４−（２−ニトログアニノノ）
７よニル１プロピル７ミノ１−オクタヒドロ−１０−オ
キソ−６）−［−ピリダゾ（１，２−ａ　］　［］１−
２１ノアゼビンー１Ｓ）−カルボンｒｖｌｔｅｒｔ、ブ
チル１．（３６１？が純白でない（ｏｆｆ−豐ｈｉｔｅ
）固体として得られた。 Ｃ２９夏１−　ｓ　Ｎ　ｔ　０７の分析値：計算値：Ｃ
：５７，７；Ｈニア、５：Ｎ：１６．２０％実測値：Ｃ
：５７．７：Ｈニア、５：Ｎ：１５，９５％。 （Ｃ）（ｉ）酢酸０．６ｉｓｆ中の９（Ｓ）　−１１（
Ｓ）−ｔｅｒｔ、ブトキシカルボニル−３−［４−（２
−ニトログアニノノ）フェニル】プロピルアミノ１−オ
クタヒドロ−１Ｏ−オキソ−６８−ピリダゾ［１，２−
ａ　］　［１，２１ノアゼビンー１（Ｓ）−カルボン酸
ｊｅｒｋ、ブチル０．１８２８の溶液を、酢酸中の４５
％臭化水素１．８１１１で処理しそしてｆ＃液を無水ジ
エチルエーテル１００Ｉｌ１１に注ぎ、２時間攪拌し次
いでろ過しで、９（Ｓ）−［１（Ｓ）−力ルボキシ−３
−１４−（２−ニトロクアニノノ）フェニル１プロピル
７ミノ１−才クタヒドロ−１（）−オキソ−６Ｈ−ピリ
ダゾ［，１＝２−ａ　］　Ｅ　　１ｖ２Ｊノアゼピンー
１（ｓ）−カルボン酸臭化水素酸塩０．１７ｇが白色固
体として得られた。 Ｎ　Ｍ　Ｒ：　δ　１．■（ＣＤ−ＯＤ−３００ＭＨｚ
）：、１　．４　２（ＩＨ，＋ａ）、１．６８　１．９
６（４Ｈ，ｍ）、２．０９−２．３５（４Ｈ，ｍ）、　
２　、３　８　（１ｆ（、ｍ）、　２．６０（ＩＨ，饋
）、２．７８−２．９６（２）［、ｍ）、３．０４（Ｉ
Ｈ，ブロード、ｄ）、：３　、１５　（Ｉ　Ｈ，ｅｉ）
、３．４８約４．９１　（ｌ　Ｈ，不明瞭）、７．２ソ
（２ｆ（、ｄ）及び７．３４（２１１，ｄ）。 ＭＳ：ｍ／ｅ４９２（２％（Ｍ＋Ｈド）及び２１１（１
００）。 （Ｃ）（１ｉ））　＋７フルオル酢酸６（）曙ｐ中の９
（５）−１１（５）−ｔｅｒｔ、ブトキシカルボニル−
３−（４−（２−二トログアニノノ）フェニル１プロピ
ルアミノ］−オクタヒドロ−１０−オ斗ソー６１（−ピ
リダゾ［１，２−ａ　ｌ　ｔ　　１．２１）７ゼピンー
１（Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ、ブナル６ｇの溶液を、
室温で６時間攪件し次いで真空で濃縮して、過剰のトリ
フルオル酢酸と共ｉこ９（Ｓ）　−［１（Ｓ）−力ルボ
キシ−３−（４−（２−二トログ７ニシノ）フェニル１
１０ビル７ミノ１−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ
−ピリダゾＦ　　１ｔ２−ａ　１［１，２Ｊノアゼピン
ー１（Ｓ）−カルボン酸トリフルオルアセテートを含有
するゴム状残留物を得た。このゴム状残留物をインプロ
パツール２０ｍ１と蒸留水１００ｍＮの混合物に溶食４
１１−１１ｔ、ハス播１？Ｉｌた婉筋シ膠査トめ１ｎｑ
イ、ぜ弓ノウムの１−で室温に゛ＣＣ大気トド２４時間
水素化した。触媒をろ過により除去しモしてろ液を中性
（１＋１（７）になるまで水酸化アンモニウム溶液で滴
ドにより処理し、次いで真空で約５０１１１の容量に濃
縮し、次いで結晶化が完了するまで数時間室温で放置し
た。結晶をろ別し、最小容量の蒸留水、エタ／−ル及び
ノエチルエーテルで引き続いて洗浄し、最後に空シ（乾
燥して、９（Ｓ）−［１（Ｓ）−力ルボキシー３−（４
−グアニ７ノフェニル）プロピルアミ／１−オクタヒト
ｃｙ−ＩＱ−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ（１，２−ａ　ｌ
　（１−２１ノアゼビンー１（５）−１ルピンＮ１５水
塩４ｇが融点２３０−２３２℃（分解）の白色結晶性固
体として得られた。 犬−施例一（− 酢酸２０１１１１、水５ＩＩ１１及び臭化水素酸５滴の
混合物中の９（Ｓ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−（４−（２−二トログアニノノ）７エ二ル１プロ
ピル７ミ／１−オクタヒドロ−１０−オキソ−６ｆ（−
ピリダゾ（１，２−ａ　］　［］１−２１ノアゼビンー
１Ｓ）−カルボン酸臭化水素酸塩０．４５ｇの溶液を、
炭素上の１０％バラノウムの」−で室温にて大気圧ドに
１３２時間水素化した。 触媒をろ過により除去しセしてろ液を′＆発させた。 残留物を熊本ノエチルエーテル２（）０齢ｌと共に１６
時間攪件し、次いで混合物をろ過して、９（５）−１１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−（４−１’７二）／
フェニル）プロピル７ミノ１−オクタヒトｏ−ＩＱ−オ
キソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ　ｌ　［１−２１７
７ゼビンー１（Ｓ）−カルボン酸２臭化水素酸塩０．５
７ｇが無定形の純白でない（ｏｆ　ｆ　−ｗｌ＋　ｉ　
ｔｅ　）固体として得られた。 ＮＭＲ：δＨ（ＣＤｚＯＤ、３００ＭＪ−１ｚ）：１．
３５（３Ｈ１ｔ）、１．４４（Ｉ　Ｎ、ｍ）、１．６９
−１．９４（４Ｈ＊ｍ）、　　２．１　　０−２．３　
５（４Ｈ，ｍ）、　　２　、４０（ＩＨ，ブロード、ｄ
）、２．６１　（Ｉ　Ｈ，Ｉ＋１）、２．８３（Ｉｎ２
譲）、２．９２（ＩＨ，＋＊）、３゜０４（ＩＨ，ブロ
ード、ｄ）、３．１８（ＩＨ，ｓ）、３．４９（Ｉ　Ｎ
、Ｌｄ）、４．１１　（Ｉ　Ｈ，Ｌ）、４．３５（２Ｈ
，峻）、４．．８６−４．９５（２１−Ｉ、不明瞭）、
７．２６　（２Ｈ，ｄ）及び７．４０（２Ｈ，ｄ）。 Ｍ　Ｓ　：ｍ／ｅ４７５　（２０％、［Ｍ＋Ｈ１＋）及
１２１１（１００）。 出発物質として使用された９（５）−ｒ　　１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−１４−（２−二トログアニノ
／）フェニルＪプロピル７ミノＪ−オクタヒドロ−１０
−オキソ−６１４−ピリダゾ

【　１゜２−ａｌ［ｌ、２
１ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸２臭化水素酸塩は
下記の如くしで製造される。 （Ａ）７セトニトリル６０ｍｆｆ１中の９（５）−７ミ
／−オクタヒト０−１０−オキソ−Ｏｆ−Ｉ−ピリダゾ
Ｃ１，２−ａ　ｌ　（、１，２１ジアゼピン−１（Ｓ）
−カルボン酸ｔｅｒｔ、ブナｌし２，８３．．２（Ｒ，
Ｓ）−プ７３　ム−４−（４−二）　Ｃ７７ｘ　ニル）
ブタン酸エチル３，１６．及びトリエチルアミン１．０
１ｇの溶液を８０℃に１５時ｒｉＳ１加熱した。溶媒を
蒸発により除去し、残留物を水とジクロルメタンとに分
配した。有機溶液を蒸発させ、残留油をシリカゾルによ
るクロマトグラフィーにＡｂｌ＋ｒ−Ｌ　ｐｔ、ｒ−７
／酢Ｒｘ手Ｉｔ、（１＠９）Ｉ４）ｎ溶出すると、９（
Ｓ）　　ｌ’　　１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−
（４−二トロフェニル）フロビルアミノ１−オクタヒド
ロ−１０−オキソ−６ｆｔ−ピリダゾｔ　　１．２−ａ
　Ｊ　［１＋２］　ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボンＩ
Ｑｔｅｒｔ、、ブチル１，７８ｇが淡黄色油として得ら
れた。 Ｃ２６Ｈ３４Ｎ　４０フの分析値： 計算値：Ｃ：６０．２：Ｈニア、４；Ｎ：１０．８％実
測値：Ｃ：６０．１；Ｈニア、４：Ｎ：１０，７％。 次いで同じ溶媒系を使用して、９（Ｓ）−［１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−（４−二トロフェニル）プロ
ピルアミノ１−オクタヒドロ−１０−オキンー６０−ピ
リダゾ［１，２−ａ　］　Ｉ１　１＝２１ジアゼピン−
１（Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ。 ブチル１．９３ｇが淡黄色油として溶出された。 Ｃ２８１（３１Ｎ　−Ｏｔの分析値： 計算値：Ｃ：６０．２；Ｈニア、４；Ｎ：１０．８％実
測値：Ｃ：６０，２；Ｈニア、３：Ｎ：１０，７％。 （Ｂ）エタノール２００＋ｓ／中の９（Ｓ）　−Ｅ　　
１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−（４−二トロフェ
ニル）プロピルアミノ１−オクタヒドロ−１０−オキソ
−６！］−ピリダゾ［１，２−ａ　］　［］１菅２１ジ
アゼピンー１Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ。 ブチル４．１５ｇの溶液を、炭素上の１０％ノくラジウ
ムの一ヒで室温にて大気圧下に３時間水素化した。触媒
をろ過により除去しモしてろ液の容量を蒸発により８０
＋ｏｆに減少させた。１−ニトログアニル−３，５−ツ
メチルピラゾール１．７６ｇを加えそして溶液を還流下
に７２時間加熱した。 溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とジクロルメタン
とに分配した。有機溶液を蒸発させそして残留油をンリ
カデルの２つのカラムによるクロマトグラフィーにかけ
、ｉｆカラムは酢酸エチルで溶出し、第２カラムは５容
量％のメタノールを含有スルジエチルエーテルにより溶
出した。９（Ｓ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−
３−［４−（２−ニトログアニルノ）フェニル１プロピ
ｌレアミノｌ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピ
リダゾ［１，２−ａ　］　［］１．２１ジアゼピンー１
Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒＬ、ブチル１−５８ｇが橙色の
発泡物として得られた。 Ｃ２，ＴＩ　、、　Ｎ　、Ｏ、の分析値：計算値：Ｃ：
５　Ｇ、３３：Ｈニア、２；Ｎ：］　７，０％実測値：
Ｃ：５　Ｇ、１４；Ｈニア、０；Ｎ：１７．１３％。 Ｃ）酢酸４輪ｌ中の９（Ｓ’）−（１（Ｓ）−二ト〜・
ジカルボニル−３−（１ｌ−（２−二トログアニノノ）
フェニル１１０ビルアミ／１−オクタヒドロ−１０−オ
キソ−６８−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１，２］ジアゼ
ピン−１（Ｓ）−カルボン１’＊ｔ　ｅ　ｒ　ｔ　＊ブ
チル０，９５ｇの溶液をＩＷ：酸中の４５％臭化水素１
２ｍ１で処理しそして２０℃で１時間攪拌した。溶液を
無水ノエナルエーテル５００ｍ／に注ぎ、１時間攪拌し
、次いでろ過して、９（Ｓ）　−［１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−（４−（２−ニトログアニル７）フェ
ニル１プロピルアミノ」−才クタヒドロ−１０−オキソ
−６８−ピリダゾ［１，２−ａ　Ｉ　［１，２１ジアゼ
ピン−１（Ｓ）−カルボン酸臭化水素酸塩０．８９ｇが
無定形の白色固体として得られた。 Ｎ　Ｍ　Ｒ：δＨ（ＣＤｓＯＤｔ３００　ＭＨｚ）’、
１．３　Ｊ（３Ｈ，ｉ）、１．４３（ＩＨ，ｉｍ）、１
．６６−１．９８（４Ｈ，ｍ）、　２．０　６−２．３
　５　（４Ｈ，論）、　２．４０（ＩＨ，ブロード、ｄ
）、２．６０（１１１，ｍ）、２，７３２．９０（２Ｈ
ａｍ）、３．０２（ＩＨ，ブロード、ｄ）、３．１５（
ＩＨ，舖）、３．４７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．０７（１１
１、Ｌ）、４．３３（２Ｈ，ｍ）、４．８０−５，００
　（２Ｈ，不明瞭）、７．２９（２Ｈ，ｄ）及び７．３
５（２Ｈ。 ｄ）。 ＭＳ：ｍ／ｅ５２０（２％　［Ｍ＋Ｈ］＋）及び２１１
（ｉｏｏ）。 Ｘ１１１１− 酢酸１６ｍ　ｌ、水４ｍｌ及び臭化水素１’！１！４滴
の混合物中の９（Ｓ）　−［１（Ｓ）　−（ｎ−デシル
オキシカルボニル）−３−（４−（２−二トログアニノ
ノ）フェニル］プロピルアミノＪ−オクタヒドロ−１０
−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ［１ｆ２］シ
７ゼビ７−１（Ｓ）−カルボン酸臭化水素酸塩０．３９
ｇの溶液を、炭素上の１０％パラノウムの上で室温にて
大気圧下に４８時液を凍結乾燥させた。得られる固体を
水から凍結乾燥して、９（Ｓ）−［１（５）−（ｎ−デ
シルオキシカルボニル）−３−（４−グ７ニノ７フェニ
ル）プロピルアミ／１−オクタヒドロ−１０−オキソ−
６Ｈ−ピリダゾｌ’　　１＊２−ａ　］　ｒ　１１２］
ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸２臭化水素酸塩０．
３４ｇが淡い黄褐色の（ｌｉＩ？ｈｔ　ｔａｎ）の無定
形固体として得られた。 Ｎ　　Ｍ　　ｌ？　　：　　δ　Ｈ（ＣＤｔＯＤ、３　
０　０ＭＨｚ）：０，８　９（３１（、噛）、１．２１
−１．５０（１７Ｈ，ｍ）、１．６６−１．９９（４１
−１，ｍ）、２，０３　２．４５（５１１＋鍋）、２．
６１（ＩＩＩ、糟）、２．７４−２．９８　（２ＩＩ。 １）、３．０４（１）［、ブロード、ｄ）、３．１８（
］Ｈ。 輪）、３．４９（ＩＮ、＠）、４．１３（１■１．ｔ）
、４．２０−４．４０（２Ｈ，ｍ）、４．８２−５．０
０（２１（、不明瞭）、７．２６　（２Ｈ，ｄ）及（７
７，４０（２Ｈ、ｄ）。 ＭＳ：ｍ／ｅ５８７（１３％［Ｍ＋Ｈ］十）及び２１１
（１００）。 出発物質として使用された９（Ｓ）−［１（Ｓ）−（ｎ
−テ゛シルオキシカルボニル）−３−［４−（２−ニト
ログアニノ／）７ｚニル１プロピル７ｅ／ｌ−才クタヒ
ドａ−ＩＱ−オキソ−６０−ピリダゾ［１＝２−ａ　ｌ
［Ｉ＋２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸臭化水素
酸塩は下記の如くして＋１１造された。 （Ａ）エタ／−ル１０ｙａｌ中の、実施例２（Ａ）に記
載の如くして製造された９（Ｓ）−［１（ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−（４−ニトロ７エ二ル）プロピルア
ミノ１−才クタヒドロ−１０−オキ７−６　ＩＩ　−ピ
リダゾ［１，２−ａ　］　［１，２］ノ７ゼビンー１（
Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ、ブチル２，０７ｇの溶液を
１Ｍ水酸化ナトリウム水性溶液１０ａｌで処理した。得
られる溶液を２０’Ｃで５時間攪拌し次いで水で希釈し
た。エタ／−ルを蒸発により除去した。水性溶液をｐＨ
４に調節し次いでジクロルメタンで抽出した。有ｍｔ！
ｆ＃ａを蒸発させて黄色の発泡物を得た。このｉ４物０
゜４！３ｇを、２０℃で３時間攪件してあったジクロル
メタン５層ｒ中の１，１′−カルボ二ルノイミダゾール
０，８１Ｒ及びヨウ化メチル１．４２ｇのｉｌ：　Ａに
加えた。ｎ−デカノール０，１５８ｇを加え、溶液を２
０℃で更に２４時間攪拌した。混合物をジクロルメタン
と希塩酸に分配した。有機溶液を蒸発させそして残留油
をシリカゾルによるクロマトグラフィーにかけた。ノエ
ナルエーテル／Ｉ＋−ヘキサン（２：１）により溶出す
ると、９（Ｓ）−［１（Ｓ）−（ｎ−デシルオキシカル
ボニル）−：３−（４−二トロフェニル）フロビルアミ
ノ［−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［
１，２−ａ　１（，１，２１〕７ゼビンー１（Ｓ）−カ
ルボンｆｉｔｅｒｔ、プナル０，１９゜が醪色油として
得られた。 Ｎ　Ｍ　Ｒ：δＨ（ＣＤＣｌ２，３００ＭＨ２）：１．
８８（３Ｈ、輸）、　　　１．１　　７−１．４　１（
１７ト１　　、ｍ）、　　　１　、４８（９Ｈ，ｓ）、
１．５７　１．８２　（４Ｈ，＋ａ）、１．８７−２．
１２　（４Ｈ，耐、２．３０（ＩＨ，ｍ）、２．５０（
ＩＨ，赫）、２．８２−３．１３　（４Ｈ，■）、：３
．３５（１１１＊ｔ）、　　３．４２（ＩＨ，ｍ）、　
　４．０　５　−　４．２２（３Ｈ，耐、４．９４（Ｉ
Ｈ，ｍ）、７．３７　（２Ｈ，ｄ）及び８　、１　、ｉ
　（２Ｈ、ｄ）。 ＭＳ　：ｍ／ｃ６３０　（３％９Ｍ＋）、５０１（３７
）、２１１（５６）、１７９（８３）、１４３（８７）
及び５７（＋００）。 （［３）エタノール２５Ｉｌｌ中の９（Ｓ）−［１（Ｓ
）−（ｎ−デシルオキシカルボニル）−３−（、ｌ−二
１・ロフェニル）プロピルアミノ［−オクタヒドロ−１
０−オキソ−６１１−ピリダゾ［１゜２−ａｌ［１，２
’ｌジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ　ｐ　ｒ　ｔ
　、ブチル２，０１７ｇの溶液を、炭素」二の１（）％
バラジツムの上で室温にで大気圧下に１８時間水素化し
た。触媒をろ過により除去しモしてろ液を蒸発させて、
９（５）−ｒ　３−（４−７ミ７フエニル）−１（５）
−（ｎ−デシルオキシカルボニル）プロピルアミ／１−
オクタヒトａ−１０−オキソ−６１−１−ピリダゾ（１
，２−ａｌｊ　　１，２］ノアゼビンー１（Ｓ）−カル
シボン酸ｔｐｒｔ、ブチル１．９ｇが無色の油として得
られた。 ｔｌ　　　　τＪ　　　　ｋｌ　　　＾　　小４賢μ；
４Ｈ俳計算値：Ｃ：ｆ３８，０；Ｈ：９，４；Ｎ：９．
３％天測値：Ｃ：６８，１；Ｈ：９，７；Ｎ：９，２％
。 （Ｃ）エタノール２５＋ｓｌ中の９（Ｓ）−［３−（４
−アミ／フェニル）−Ｎ　５）−（ｎ−デシルオキシカ
ルボニル）プロとル７ミ７１−オクタヒドロー１０−オ
キソ−６８−ピリダゾＥｌ。 ２−ａ　Ｉ　ｔ　　１＊２］ノアゼビン−１（Ｓ）−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ、ブチル１，６７ｇ及び１−ニトロフ
ァニル−３，５−ノメチルビフゾール０．　６１１１１
の溶液を還流下に７２時間加熱した。溶媒を蒸発により
除去しそして残留油を溶出のためのジエチルエーテル中
の３％メタノールを使用するシリカゲルによるクロマト
グラフィーにかけた。 ｔｔｒｏ、４（ジエチルエーテル中の５％メタノール）
の物質をジエチルエーテル／ｎ−ヘヘ・サンと水に分配
した。有機相を分離しそして蒸発させて、５）（Ｓ）　
−１１（Ｓ）−（ｎ−デシルオキシカルボニル）−３−
（４−（２−二トログアニノノ）フェニルｊプロピルア
ミノ１−オクタヒドロ−１０−オキソ−６０−ピリダゾ
ｒ　　１，２−ａ　Ｉ　ｒ　１，２１ジアゼピン−１（
Ｓ）−カルリボン酸ｔｅｒｔ、ブチル０，７６ｇが純白
ではなイ（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）発泡物として１＋）ら
れな。 Ｃ：＋ｓＨｓｔＮ　ｔｏ　ｔの分析値：計算値：Ｃ：６
１，１：Ｈ：８，３５；Ｎ：１４，２５％実測値：Ｃ：
６１．０：１４：８，４５：Ｎ：１４．１０％。 ＣＤ）酢酸２．５ｍｆ中の９（Ｓ）−［１（５）−（ｎ
−デシルオキシカルボニル）−３−［４−（２−ニドロ
グ７ニジ／）フェニル］フロビル７ミノ１−オクタヒド
ロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ　］　
［１，２］　ノ７ゼビンー１（Ｓ）−カルボンｐＨｔｃ
ｒｔ、ブチル０．７０ｇの溶液を酢酸中の４５％臭化水
素８．０＋ａｊ！で処理しそして溶液を２０℃で１時間
攪件した。溶液を無水ノエナルエーテル２００ａｅｌ’
に注ぎ、２時ｔＩｌ攪拌し次いでろ過して、９（５）−
ｔ　　１（５）−（ｎ−デシルオキシカルボニル）−３
−［４−（２−ニドログ７ニジ／）フェニル１プロピル
７ミノ１−オクタヒドロ−１Ｏ−オキソ−６Ｈ−ピリダ
ゾ［１，２−ａ　］　［１，２１ノアゼビンー１（Ｓ）
−カルボン酸見化水素酸塩ｏ、ｓ４ｇが純白ではない（
ｏｆ　ｆ　−ｗｌ＋　ｉ　ｔｅ）無定形の固体として７
：Ｌられた。 Ｃ７１Ｈ４ｑＮ、０７’　Ｈｒ３ｒの分析値：計算値：
Ｃ：５２．２０；Ｈニア、０７：Ｎ：１３．７５；ｒ３
ｒ；１１．２１％ 実測値：Ｃ：Ｓ　１．８５；Ｈ：６，９５：Ｎ：１３，
５１　；１３ｒ：１１．２３％ ′ＸＪ−咎上 酢酸１６１１ρ及び数滴の臭化水素酸を含有する水４＋
ｍｌ中の９（Ｓ）−［１（Ｓ）−［Ｉ　２−（１−アゲ
マンチル）エトキシ１カルボニルｌ−３−ｌ　　４−（
２−二トロクアニｙｚ）　７ｓニル１プロピルアミノｌ
−オクタヒドロ−１０−オキソ−６１量−ピリダゾ［１
，２−ａ　Ｊ　（１，２１７７ゼピンー１（Ｓ）−カル
ボン酸臭化水素Ｐｌ＆塩０．３４８を、炭素上の１０％
パラジウムの上で室温にて大気圧下に４８時間水素化し
た。触媒をろ過により除去しモしてろ液を凍結乾燥させ
て、９（Ｓ）　−［１（Ｓ）−［１２−（１−７グマン
チル）エトキシ１カルボニル］−３−（４−グアニジノ
フェニル）プロピルアミノ】−オクタヒドロ−１０−オ
キソ−〇Ｉｆ−ビリグゾ［１＊２−ａ　１　［１−２１
ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸２臭化水素酸塩０．
４ｇが白色の無定形固体として得られた。 Ｎ　Ｍ　Ｒ：δＨ（ＣＬ’）３０　Ｄ−３００ＭＨｚ）
：１．５１（３Ｎ、ｗ）、１．６０　（６［（、ｓ）、
１．６４−２．０３（１３Ｈ＋Ｉｊ）、２．０６−２．
３６（４Ｎ、ｍ）、２．４３（ＩＨ，＋ａ）、２．６０
　（Ｉ　Ｈ＋ｍ）、２．７４−２．９７（２Ｈ，ｍ）、
　　３．０　４（１）１．ｍ）、　　３　　、１　５　
　（Ｉ　　Ｈ，ｍ）、３．５２（ｌｆｌ、辿）、４．０
２　（Ｉ　Ｈ，ｔ）、４．３６（２Ｈ，１１１）、４．
７７−５．０７　（２Ｈ，不明瞭）、７．２５　（２１
１、ｄ）及Ｖ７．３８（２Ｈ，ｄ）。 Ｍ　Ｓ　：ｍ／ｅ６０９　（２０％［Ｍ　＋　ＨＪ＋　
）及び２１１（１００）。 出発物質として使用された９（Ｓ）−［１（５）−１［
２−（１−７グマンチル）エトキシ】カルボニル］　−
３−（４−（２−二トａグアニノノ）７エ二ル１プロピ
ルアミ／１−才クタヒドａ−１２１ノアゼビン−１（Ｓ
）−カルボン酸臭化水素酸塩は下記の如くして！ｌｌ遺
される。 （Ａ）エタ／−ル３２鵠β中の９（Ｓ）　−１１（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−（４−ニトロフェニル）プ
ロピル７ミノ１−オクタヒドロ−１（）−オキソ−６Ｈ
−ピリダゾ［１，２−ａ　Ｊ　［１゜２１ジアゼピン−
１（Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｍ。 ブチル２．９５ｇの溶液を０．５Ｍ水酸化す）　＋７ウ
ム水性溶液２８，５ｍｆで２０℃にて１６時間処理した
。混合物を水で希釈し、エタノールを蒸発により除去し
た。水性溶液をｐＨ６に調節し次いでジクロルメタンで
抽出した。有機溶液を＆発させて黄色の固体２．６２．
を得た。この固体２゜３ｇを、２０℃で３時間攪拌して
あった乾燥ツクａルメタン２５ｍ１中の１，１′−カル
ポニルノイミダゾール３．８０ｇ＆ＣＩシウ化メチル６
．６６８の溶液に加えた。１時間の後、１−７グマンタ
ンエタノール０．８４．を加え次いで溶液を２０℃で１
６時間攪袢した。次いで混合物をろ過し、水、５％炭酸
水素ナトリウム水性溶液及び水で引き続いて洗浄し、次
いで蒸発させた。第１のカラムの）８出のためのクロロ
ホルム／メタノール／酢１’ｆ２／木（１２０：　１５
：　３：　２）及び第２のカラムの溶出のためのジエチ
ルエーテルを使用するシリカゾルの２つのカラムでのク
ロマトグラフィーによって、９（Ｓ）　−ｒ　　１（Ｓ
）−［［２−（１−７グマンチル）工Ｙキシ１カルボニ
ル（　４−ニトロフェニル）プロピルアミ７１−オクタ
ヒドロ−１０−オギソーＧ　Ｈ−ビリグゾ［　１。 ２−ｕｌ［１，２］　ノアゼビンー１（Ｓ）−カルボン
ａｔ　ｅｒ　ｔ　、ブチル１．８４．が淡黄色油として
得られた。 （Ｉ３）エタ／−ル２５鐘ｐ中の９（　Ｓ）−［　　１
（Ｓ）−１［２−（１−アダマンチル）エトキシ１カル
ボニルｌ−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミ７
１−オクタヒドロ−１０−オキソ−６１−１−ビリグゾ
［　１．２−ａ　］　（　　］１，２］ノアゼビンーｌ
Ｓ）−カルボン［Ｌｅｒｔ．ブチル１．８４ｇの溶液を
、炭素」二の１０％パラジウムの上で室温にて大気圧ド
に１６時間水素化しｒこ。触媒をろ過により除去しそし
てろ液を蒸発させで、淡黄色油１．８ｇを得た。エタ／
−ル２Ｏｍｆ中のこの油１．６ｇ及び１−二トログアニ
ル−３．５−ツメチルピラゾール０．５６ｇの溶液を、
攪拌しながら還流ドに７２時間加熱した。次いで混合物
を＃ｉ発させ、そして残留物を第１のカラムの溶出のた
めの３容量％のメタ／−ルを含有するジエチルエーテル
及び第２のカラムの溶出のための酢酸エチルを使用する
シリカゲルの２つのカラムによるクロマトグラフィーに
かけた。９（　Ｓ）−［　１（Ｓ）−［［２−（１−７
ダマンチル）エトキシ１カルボニル１　−３−［　４−
（　２−ニトログアニジノ）フェニル］プロピルアミ／
１ーオクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ビリグゾ［１
．、２−ａＪ［１，２Ｊノアゼピンー１（Ｓ）−カルシ
ボン酸Ｌｅｒｔ．ブチル０，５０ｇが白色の発泡物とし
て得られた。 Ｃ　、、Ｈ　、、Ｎ　、Ｏ　、の分析値：計算値：Ｃ：
６　２．６　０；Ｈニア、８　１　；Ｎ：１　３．８　
１実測値：Ｃ：６　２，５　２　；Ｈニア、８　２　；
Ｎ：１　３．８　６％。 （Ｃ）酢酸１．５＋ｓＺ中の９（　Ｓ）−［　　１（　
Ｓ）−［（２−（１−アゲマンチル）エトキシ】カルボ
ニルｌ　−３−［　４−（　２−ニトログアニジノ）フ
ェニル１プロピルアミノ１−才クタヒドロ−１０−オキ
ンー６　Ｈ−ビリグゾｒ　Ｌ２−ａ　］　ｒ　１。 ２］ノアゼビンー１（Ｓ）−カルボン酸しｅｒｔ。 ブチル０，４５ｇの溶液を、酢酸中の４５％臭化水素５
ｍ＆で処理し％混合物を２０シリカゲルで１時開攪拌し
た。溶液を無水ジエチルエーテル２００ｕ＋＆に注ぎ、
１時開攪拌し、次いでろ過して、’）（Ｓ）−ｒ　　１
（　Ｓ）　−［　［　２−（　１−７グマンナル）エト
キシ１カルボニルｌ　−３−［　４−（　２−ニトログ
アニジノ）フェニル１１０ビルアミノ１−オクタヒドロ
−１０−オ井ソー６Ｈービリグゾ［　　１　＋２−ａ　
ｌ　（　　ｉ．２１ノアゼビンー１（Ｓ）−カルボンｌ
ｌｉ２ＩＡ化水素酸塩０．５３ｇが白色の固体Ｎ　Ｍ　
Ｒ　：δ１１（ＣＤ−ＯＤ，３　０　０ＭＨｚ）：１　
、５　０（３Ｈ．ｉａ）、　１　、５　８　（１３　Ｈ
．ｓ）、　ｔ．（３３−２．００（　１　　３　＋−１
　、１１１）、　２．０　７−２．３　６（４１−１．
ｉａ）、　２．４１（ｉｆｔ，ａ＋）、２　、６　１　
（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　２．７４−２．９８（２１１，ｍ）
、３．０５（ｌｔｌ．ブロード、ｄ）、Ｓ（、１’／　
　（　　Ｉ　　Ｉｔ　　、ｍ）、　　３．４　　８　　
（Ｉ　　Ｈ．ｉｏ）、　　４　　、０　　Ｇ　　（Ｉ　
　Ｈ，ｔ）、４、３３（２Ｈ，ｍ）、４．８　２　−　
４．９　７　（２　Ｈ．不明１磨）及び７．３２（４Ｈ
．ｉｏ）。 Ｍ　Ｓ　：ｒａ／ｅ６　５　４　（３％　（Ｍ＋Ｈド）
及び２１１（１　００）。 実施例−５−。 ｍｆ１１２０ｍｌ及Ｖ水Ｓｔａｌ中の９（Ｓ）−ｆＮ−
ベンツルー１（　Ｓ）−エトキシカルボニル−３−［　
４−（　２−ニトログアニジノ）フェニル１プロピルア
ミ７１−オ．クタヒドａ−１０−オキンー６１１−ビリ
グゾ［　　１．２−ａ　ｌ　［　　１＝２Ｊノアゼビン
−１（Ｓ）−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル０．４８ｇの溶液を、Ｒ素−ヒの１０％バラノツムの
上で室温にて大気圧下に３０時間水素結乾燥させた。得
られるゴムを溶出のためのクロロホルム／メタノール／
酢酸／水（１２０：　１５：　３：　２）を使Ｊｆｊす
るシリカゾルでのクロマトグラフィーにかけると、９（
Ｓ）　−ｒ　１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−（４
−グアニノ／７エ二ル）プロピルアミノ１−オクタヒド
ロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾｒ　１，２−ａ　１
１　１，２Ｊノ７ゼビンー１（Ｓ）−々ルボン酸ビパロ
イルオキンメチルエステル酢酸塩０．１’、３ｇが純白
ではない（ａｌ’ｆ−ｗｈｉｔｅ）無定形固体として得
られる。 Ｃ２，）［□Ｎ　８０　？、　　１　：　Ｉ　ＣｚＨ−
０２の分析値：計算値：Ｃ：５７．３９；Ｈニア、４６
；Ｎ：１２．９５％ 実測値：Ｃ：５６，９０；Ｈニア、５２；Ｎ：１２．８
７％。 ＮＭＲ：δＨ（ＣＤＣＩｓ−３００ＭＨｚ）：１．２１
（９Ｈ，ｓ）、１．２８＜３８．ｔ）、１．３４−２．
１２（９１（＝ｍ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、２．２８
（ＩＨ，ｓ）、２．３２（ＬＨ，醜）、　７．７４（２
１１，曽）、　２．９５（ＩＨ，曽）、　　：（、０８
（ＩＨ，曽）、　　３．３　　１　　（Ｉ　　Ｈ，ｔ）
、３．３５（１１１，、＾）、４．１４（ＩＨ，鎗）、
４．２０（２Ｈ−ｍ）、　５．０２（ＩＨ，ｍ）、　５
．７　４　（Ｉ　　Ｈ，ｄ）、５．８コ（［ＩＨ，ｄ）
、７．１４（２１−１，ｄ）及び７．２４（２１（、ｄ
）。 ＭＳ　：ｉｅ／　Ｃ５８９（３０％、［Ｍ十Ｈ１”　）
、２１１（８０）及び１４９（１００）。 出発物質として使用された９（５）−）　Ｎ−ベンジル
−１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−１４−（２＝二
）Ｃ１’７二：／／）フェニル］フロビル７ミノ１−オ
クタヒドロ−１０−オキソ−６１］−ビリダゾ［１＊２
−ａ　ｌ　［１ｗ２１ノアゼビンー１（Ｓ）−カルボン
酸ピパロイルオキシメチルエステルはＦ記の如くして製
造される。 （Ａ）エタノール５４ｍｊ’中の９（Ｓ）−７ミノーオ
クタヒドロー１０−オキソ−６）［−’ピリダゾ［１，
２−ａ　］　［１，２）ノ７ゼピン−１（Ｓ）−カルシ
ボン酸Ｌｃｒｔ、ブチル５．０９ｇ、ベンズアルデヒド
１．９１ｇ及び３Ａモレキ工ラーシープ３ｇを３時間攪
拌し、次いで炭素上の５％パラノウムの上で室温にて大
気圧下に１．７５時間水素化した。触媒をろ過により除
去しそしてろ液を蒸発させた。溶出のためのシュナルエ
ーテル／メタノール（３９：１）を使用するシリカゲル
でのりａマドグラフィーにかけると、９（Ｓ）−ベンノ
ル７ミ／−オクタヒ）ｒロー１０−オキソ−６Ｉ（−ピ
リダゾ［１，２−ａ　］　［］１．２］ノアゼピンー１
Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ、プナル５．２５ｇが淡黄色
の油として得られた。 ＮＭＲ：δ、（（ＣＤＣＩ、、３００ＭＨ２）：１．３
７（ＩＨ，ｍ）、１．４７（１０Ｈ，ｓ）、１．６５−
１．８４（３Ｈ，ｍ）、　１．９　２（Ｉ　　Ｈ，曽）
、　２．０７（ＩＨ，ｍ）、２．３１（ＩＨ，ブロード
、ｄ）、２．５２（ＩＨ，輪）、２．９４（ＩＨ，ブロ
ード、ｄ）、３．０７（ＩＨ，ｍ）、３．２８（１８，
ブロードｔｓ）、３　、４１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．６
８　（Ｉ　Ｈ，ｄ）、３．８９（Ｉ　Ｈ，ｄ）、４．２
３（ＩＨ，ｔ）、４．９７（Ｉ　Ｈ，ｍ）及び７．２０
−７．４４　（５Ｈｔｍ）。 （Ｂ）アセトニトリル５噛ｐ中の９（Ｓ）−ベンノル７
ミノーオクタヒドロー１０−オキソ−６ｖ＋　　＋Ｊｎ
　１．ｐｒ　　１Ｑ　−−−−１ｒ　　１　　つＩ　Ｘ
ＩマＪ／　Ｌ／　”７−１（Ｓ）−カルボンｔ’１ｌｔ
ｅｒｔ、ブチル１．８７ｇ、２（Ｒ）−トリフルオルメ
タンスルホニルオキシ−４−（４−二トロフェニル）ブ
タン酸エチル１．９３ｇ及Ｖトリエチルアミン０．７）
の溶液を２０℃で２時間攪拌した。更に２（Ｒ）　−ト
リフルオルメタンスルホニルオキシ−４−（４−ニトロ
フェニル）ブタン酸エチル０．２ｇ及びトリエチルアミ
ン０．０５ｇを加え、次いで溶液を２０℃で１６時間放
置した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とノクロ
ルメタンとに分配した。イｉＲ溶液を蒸発指せ、続いて
溶出のためのジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン（１：　
　１　）　ヲ使ＪＩＪするシリカゲルでのクロマトグラ
フィーにかけると、９（Ｓ）−［Ｎ−ペンツル−１（Ｓ
）−エトキシカルボニル−３−（４−二トロフェニル）
フロビルアミノ１−才クタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ
−ピリダゾ［１，２−ａ　］　［１，２］　ノアゼビン
ー１（Ｓ）−カルボンｊｌｌｔｅｒＬ、ブチル２゜４４
１が淡黄色油として得られる。 Ｃ３２Ｈ，、Ｎ、０．ｌの号析値： 計算値：Ｃ：６５．１１：）Ｉニア、２９：Ｎ：９，２
０％実測値：Ｃ：６５，４１；Ｈニア、１５；Ｎ：４３
．２０％。 （Ｃ））　’）　フルオル＠酸１０ａ　ｆ中の９（５）
−（Ｎ−ベンツルー１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノＪ−オクタヒ
ドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ビリグゾ１　１．２−ｎ　
］　Ｌ　　１．２３　′、ｊ７ゼビンー１（Ｓ）−カル
ボン酸ｔｅｒＬ、ブチル２．Ｏｇの溶液を２０′Ｃで２
．５時間攪件し、次いで０℃で１６時間放置した。Ｉ・
ルエン２０１１を加えそして溶液を蒸発させた。残留物
をジクロルメタンに溶解し、水及び塩化す）　＋７ウム
溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。溶出のためのツクロ
ルメタン／メタ／−ル（１９：１）を使用するシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーにかけると、９（Ｓ）’−（
Ｎ−ベンツルー１（Ｓ）−エトキンカルボニル−３−（
４−ニトロフェニル）プロピル７ミ７］−才クタヒド口
−１０−オキソ−６Ｈ−ビリグゾ［１，２−Ｑ］１１ｔ
２］ノアゼビン−１（Ｓ）−力／レボン１’ｆｉ＋１．
９ｇが淡黄色油として得られた。 Ｎ　Ｍ　ｌにδＢ、１（ＣＩＪＣｌ：＋、３００ＭＨｚ
）：１．３３（４Ｈ，ｉｎ）、　１．６２＜１１量、鎗
）、　１゜７１−２，０９（’７　Ｈ、ｔａ）、　２　
、４０　＜　１　ｆ−１ｔｍ）、　２．．１５−２．５
９（２Ｉ［、給）、２，６　Ｇ（ｉ　Ｈ，＋ｓ）、３．
００（ＩＨ，ブロード、ｃｌ）、３．１’７（ＩＨ，錫
）、３．２９（２＋（、饋）、４．０１−４．２（）　
（２Ｈ，ｍ）　、　　４　、２３（ＩＨ，ｄ）　、４．
３９（Ｉ　Ｈ，ｄ）、４．７５　（１１−Ｉ、ｔ）、４
．８４（ＩＨ，ｍ）、　　７　。　１　３　　（２Ｈ，
ｄ）、　　７．１　９　−　７．４　０（！；　Ｈ、＋
＊）及び８　、０４　（２Ｈ、ｄ）。 ＭＳ：ｍ／ｅ５５３（２９６ｔ　１Ｍ＋Ｈ１”　）及！
／２１１（１００）。 （Ｄ）アセトン１０ｍｆ中の９（５）−１Ｎ−ベンツル
ー１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−（４−ニトロ７
ヱニル）プロピルアミノ［−オクタヒドロ−１０−オキ
ソ−６１１−ビリグゾ［］。 ２−ＩＩｌ（１，２Ｊノアゼビンー１（Ｓ）−カルボン
酸２．６８ｇの溶液を、水０．５ｍｆ中の水酸化カリウ
ム０．３２ｇ、　クロルメナルビバレー１．０．７３ｇ
及Ｖヨウ化ナトリツム０．１２ｇにより処理した。混合
物を還流下に５時間加熱し、次いで水とジクロルメタン
に分配した。有機相を蒸発させそして残留物を溶出のた
めのクエチルエーテル／ｎ−ヘキサン（１：　　１）を
使用するシリカゾルでのクロマトグラフィーにかけると
、９（５）−ｆ　Ｎ−ベンツルー１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノ
１−オクタヒドロ−１０−オキンー６　）ｌ　−ビリグ
ゾ［１，２−ａ　］　Ｌ　　１，２］　ノアゼピンー１
（Ｓ）−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル１
，７２．が淡黄色油として得られた。 Ｃ３５１１、Ｉ、Ｎ　−０９の分析値：計１値：Ｃ：６
　：（，０５：）Ｉ：６，９５：Ｎ：８．４０％実測値
：Ｃ：６２．８１　ニド１：６　、８４　；Ｎ　：８　
、２２％。 （［・：）８５％酢酸：（５ｍｌ中の９（Ｓ）　−［Ｎ
−ベンツルー１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−（４
−ニトロフェニル）プロピルアミ７［−オクタヒドロ−
１（）−オキソ−６０−ビリグゾｌ　１゜２−ａＮｌ、
２１ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル１．６６ｔｚ　Ｍｒ／　粉末：ｉｔ　
ｉｆｆ鉛（１−９７ａ　）；ｈ今物番２０でで：（時１
ｉＪｔ攪拌した。過剰の亜鉛をろ過により除去しセして
ろ液を蒸発させた。残留物を水とジクロルメタンにシ１
配し、有機相を蒸発させた。残留油をエタノール２５ｗ
ｒ１に取り込み、溶液を１−ニトログアニル−３，５−
ツメチルピラゾールにより処理した。次いで溶液を攪拌
しながら還流下に７２時間加熱した。１−ニトログアニ
ルー：（、５−ツメチルとラゾール０．５５Ｆ１を更に
加えそしてｎ１１合物を攪拌しながら還流下に更に２４
時間加熱した。次いて・混合物を蒸発乾固し、残留物を
溶出のだめのノエチルエーテル／メタ／−ル（３９：１
）を使用するシリカゾルでのクロマトグラフィーｌこか
（すると、９（５）−（Ｎ−ベンツル−１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−１４−（２−二トログアニシ７）
７ヱニルｊプロピルアミ／１−オクタヒドロ−１０−オ
キソ−６８−ビリグゾ［１，２−ａ　］［］１．２］ジ
アゼピンー１（Ｓ）−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステル０゜５８ｇが純白ではなイ（ｏｆｆ−ｗｈｉ
ｔｅ）発泡物として得られた。 Ｃ、ｓＨ＜、Ｎ　７０　ｇの分析値： 計１７．値：Ｃ：５９．７４；Ｈ：６，８２：Ｎ：１３
．５５％ 実測値：Ｃ：５９．７５　；Ｈ：６，８５　；Ｎ：１３
．３８％。 下記の実施例は活性成分として９（Ｓ）−［１（Ｓ）−
カルボキン−３−（４−グ７ニノ／フェニル）プロとル
アミノ１−オクタヒドＣＦ−１０−オキンー６Ｈ−ピリ
ダゾＩ　　ｆ、２−ａ　Ｊ　（１ｗ２］ノアゼビン−１
（Ｓ）−カルボン酸２央化水素酸塩（化合物Ａ）を含有
する製薬学的調製物を示す。 幻■人 下記の成分を含有する錠剤を慣用の方法で製造すること
ができる。 肱ｒ　　　　　　　　　　　　　　箇月１工化合物Ａ　
　　　　　　　　　　　　１０．０ｍｇラクトース　　
　　　　　　　　１２５．０鴎ｇトウモロコシデンプン
　　　　　　７５．０ｍｇタルク　　　　　　　　　　
　　　　　４　、　Ｏｍ１１ステアリン酸マグネシウム
　　　−一一−Ｊ−３−９−ｍＨ。 （Ｍ皿上、−２−ユーシェ９−嗟 丸邊噛鼻、イ”ｌ−、！ｊ− 下記の成分を含有するカプセル剤を慣用の方法で製造す
ることができる。 處光　　　　　　　　　　　　　ｈ７−ｇ正」」−化合
物Ａ　　　　　　　　　　　　　　２５．Ｏ＋ｏｇラク
トース　　　　　　　　　　１５０．０ｍｇトウモロコ
シデンプン　　　　　　２ｏ、０１１ｇタルク　　　　
　　　　　　　　−一支」し吐６７’（乞光責亜ｌ　え
−９」シ悲味 ゼルシャ７ト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は各々独立に、水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿１＿０−アルキル、アダマンチル−（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルキル）又は（Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルカノイルオ
   キシ）−（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）を表す、 のピリダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に許容し
   うる塩。 ２、Ｒ＾１が水素、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０−アルキル又は
   アダマンチル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）を表す特
   許請求の範囲第１項記載のピリダゾジアゼピン誘導体。 ３、Ｒ＾１が水素、エチル、ｎ−デシル又は１−アダマ
   ンチルエチルを表す特許請求の範囲第２項記載のピリダ
   ゾジアゼピン誘導体。 ４、Ｒ＾２が水素又は（Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルカノイル
   オキシ）−（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）を表す特許請
   求の範囲第１項乃至３項のいずれかに記載のピリダゾジ
   アゼピン誘導体。 ５、Ｒ＾２が水素又はピバロイルオキシメチルを表す特
   許請求の範囲第４項記載のピリダゾジアゼピン誘導体。 ６、Ｈ＿２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−基がフェニル環のバ
   ラ位置にある特許請求の範囲第１項乃至５項のいずれか
   に記載のピリダゾジアゼピン誘導体。 ７、Ｒ＾１が水素、エチル、ｎ−デシル又は１−アダマ
   ンチルエチルを表し、Ｒ＾２が水素又はピバロイルオキ
   シメチルを表し、Ｈ＿２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−基がフ
   ェニル環のバラ位置にある特許請求の範囲第１項乃至６
   項のいずれかに記載のピリダゾジアゼピン誘導体。 ８、９（Ｓ）−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−（４−グ
   アニジノフェニル）プロピルアミノ］−オクタヒドロ−
   １０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２
   ］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸及びその製薬学的
   に許容しうる塩である特許請求の範囲第１項記載のピリ
   ダゾジアゼピン誘導体。 ９、９（Ｓ）−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−（４−グ
   アニジノフェニル）プロピルアミノ］−オクタヒドロ−
   １０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２
   ］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸２臭化水素酸塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載のピリダゾジアゼピン誘
   導体。 １０、９（Ｓ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
   −（４−グアニジノフェニル）プロピルアミノ］−オク
   タヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ
   ］［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸、 ９（Ｓ）−［１（Ｓ）−（ｎ−デシルオキシカルボニル
   ）−３−（４−グアニジノフェニル）プロピルアミノ］
   −オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，
   ２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸
   、 ９（Ｓ）−［１（Ｓ）−［［２−（１−アダマンチル）
   エトキシ］カルボニル］−３−（４−グアニジノフェニ
   ル）プロピルアミノ］−オクタヒドロ−１０−オキソ−
   ６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−
   １（Ｓ）−カルボン酸、 ９（Ｓ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−（４
   −グアニジノフェニル）プロピルアミノ］−オクタヒド
   ロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１
   ，２］ジアゼピン−（Ｓ）−カルボン酸ピバロイルオキ
   シメチルエステル、又はそれらの製薬学的に許容しうる
   塩である特許請求の範囲第１項記載のピリダゾジアゼピ
   ン誘導体。 １１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IX 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、各々独立に、水素、Ｃ＿１
   −Ｃ＿１＿０−アルキル、アダマンチル−（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−アルキル）又は（Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルカノイル
   オキシ）−（Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル）を表し、Ｒ＾
   ３は水素又はベンジルを表し、Ｓはニトロ、アミノ又は
   ２−ニトログアニジノを表す、 の化合物。 １２、治療学的に活性な物質として使用するための特許
   請求の範囲第１項乃至１０項のいずれかに記載のピリダ
   ゾジアゼピン誘導体。 １３、抗高血圧剤として使用するための特許請求の範囲
   第１項乃至１０項のいずれかに記載のピリダゾジアゼピ
   ン誘導体。 １４、（ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は特許請求の範囲１項に記載し
   た意味を有し、Ｒ＾３は水素又はベンジルを表す、 の化合物を酸性媒体中で接触水素化し、得られる式 I
   のいかなる製薬学的に許容できない酸付加塩も式 I の
   化合物に転化し、又は、 （ｂ）Ｒ＾１及び／又はＲ＾２が水素を表す場合の式
   I の化合物を製造するために、Ｒ＾１及び／又はＲ＾２
   がＣ＿１−Ｃ＿１＿０−アルキルを表す式 I の化合物
   を酸及び／又は塩基により処理し、及び／又は、（ｃ）
   所望により、ジアステレオ異性ラセミ体の混合物をジア
   ステレオ異性ラセミ体又は光学的に純粋なジアステレオ
   異性体に分離し、及び／又は、 （ｄ）所望により、得られたラセミ体を光学的対掌体に
   分割し、そして、 （ｅ）所望により、得られた式 I 化合物を製薬学的に
   許容しうる塩に転化するか、又は得られた式 I 合物の
   製薬学的に許容しうる酸付加塩を式 I 化合物に転化す
   ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項乃至１０項
   のいずれかに記載のピリダゾジアゼピン誘導体の製造方
   法。 １５、特許請求の範囲第１項乃至１０項のいずれかに記
   載のピリダゾジアゼピン誘導体と治療学的に不活性な賦
   形剤を含有する薬剤。 １６、特許請求の範囲１項乃至１０項のいずれかに記載
   のピリダゾジアゼピン誘導体と治療学的に不活性な賦形
   剤を含有する抗高血圧剤。 １７、病気の制御又は防止における特許請求の範囲第１
   項乃至１０項のいずれかに記載のピリダゾジアゼピン誘
   導体の使用。 １８、抗高血圧剤としての特許請求の範囲第１項乃至１
   ０項のいずれかに記載のピリダゾジアゼピン誘導体の使
   用。 １９、抗高血圧剤の製造のための特許請求の範囲第１項
   乃至１０項のいずれかに記載のピリダゾジアゼピン誘導
   体の使用。 ２０、特許請求の範囲第１４項記載の方法又はそれと均
   等な方法により製造された、特許請求の範囲第１項乃至
   １０項のいずれかに記載のピリダゾジアゼピン誘導体。