JPS63162693A - ピリダゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明はピリダゾジアゼピン誘導体、そのgi造方法及
び該誘導体を含有′rる薬剤に関する。 本発明により提供されるピリダゾジアゼピン誘導体は、
一般式、 1N 式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、Cl−Cl
0−アルキル フルキル)又は( C2−C6−フルカノイルオキシ)
−( C,−C.−アルキル)を表す、の化合物及びそ
の製薬学的に許容しうる塩である。 式Iの化合物は、3個の不整炭素原子を持っており、従
って、光学的に純粋なノアステレオ異性体(diast
ereoisomers)として、ノアステレオ異性ラ
セミ体(diastereoisoweric rac
e+maLes)として、又は異なったノアステレオ異
性ラセミ体の混合物として存在することができる。本発
明は、その範囲内にこれらの可能な形態のすべてを包含
する。 式1の化合物におい・C、不整炭素原子の各々における
配置(configuration)は好ましくは(S
)である。 本明細書において使用されたC + − C <−アル
キル”及び” CI−CIO−アルキル”という用語は
、それぞれの数の炭i原子を含有する直鎖状又は分岐鎖
状のアルキル基、例えば、メチル、4チル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert。 ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−へブチル、
n−オクチル、■ーノニル% n −メチル等の如きア
ルキル基を意味する。” C 2 − C s−アル涼
r・を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルカンカルボン
酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ビバル酸等)
から誘導されたアルカノイルオキシ基を意味する、 式lの化合物は酸との製薬学的に許容しうる塩を形成す
る。このような塩の例は、ハロゲン化水漏陵塩(例えば
臭化水素酸塩、塩化水素酸塩等)、硫酸塩、リン酸塩、
硝酸塩等の如きfJr.酸塩及び、酢酸塩、マレイン酸
塩、7マル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩
、メタンスルホン酸塩、p−)ルエンスルホン酸塩等の
如き有機酸塩である。R ’及びR2が水素を表す式l
の化合物は、塩基との製薬学的に許容しうる塩も形成す
る。このような塩の例は、アルカリ金属塩(例えばナト
リウム及びカリウム塩)、アルカリ上金属塩(例えばカ
ルシウム及びマグネシウム塩)、アンモニツム塩及1有
機アミンとの塩(例えばジシクロヘキシルアミン塩)で
ある。 前記式Iにおいて、R ’は、好ましくは、水素、CI
−CIll−アルキル又はアダマンチル−(C1−C4
−アルキル)、特に、水素、エチル、n−デシル又は1
−アグマンチルエナルを表す R2は、好ましくは、水
素又は(C2−Cs−アルカノイルオキシ) −(C,
−C,−アルキル)、特に水素又はピバロイルオキシメ
チルを表す0式1の化合物においてグアニゾノ基[(2
N−C(NH)−NHに関しては、これはフェニル環の
バラ位置にあることが好ましい。 +1η記のことから明らかな如く、本発明により提供さ
れる特に好ましいビリグゾノアゼピン冴導体は、I<
’が水素、エチル、n−デシル又は1−7グマンチルエ
チルを表し、R2が水素又はピバロイルオキシメチルを
表し、グアニゾノ基が7エ二ル環のバラ位置に存在する
ピリダゾジアゼピン誘導体である。 本発明により提供される最も好ましいピリダゾジアゼピ
ン誘導体は、9(5)−f 1(S)−カルrtcjr
シー3−(4−グアニノ/7ヱニル)フロビル7ミ/1
−オクタヒドロ−1O−オキソ−611−ビリグゾ[1
,2−a l t 1.21ノアゼビン−1(S)−
カルボン酸及びその91薬学的に許容しうる塩、特に2
央化水索酸塩でJ)る。 本発明により提供される他の興味深いピリダゾジアゼピ
ン誘導体は、 9(5)−11(S)−エトキンカルボニル−3−(4
−7”アニソ/フェニル)プロピルアミ/1−オクタヒ
1rロー10−オキソ−〇 〇−ビリグゾ[1=2−a
I [1*2]ノアゼビンーi(s>−カルボン酸、 9(S)−[1(5)−(n−デシルオキシカルボニル
)−3−(4−グアニジ/フェニル)フaビルアミノ]
−オクタヒドロ−10−オキソ−611−ピリダゾ[1
,2−a l [1,21ノアゼピンー1(S)−カル
ボン酸、 9(S)−[1(S)−[[2−(1−7グマンチル)
エトキシカルボニルl−3−(4−グアニノノフェニル
)プロとルアミ7[−才クタヒドロ−10−オキソ−6
8−ピリダゾri、2−al[1,2J)7セ゛ピン−
1(S)−カルボン酸、 9(S)−[1(S’)−エトキシカルボニル−3−(
4−グアニノ7フェニル)プロピルアミノJ−オクタヒ
ドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ[1,2−a l
[1?21ジアゼピン−1(S)−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル、及びそれらの製薬学的に許
容しうる塩である。 本発明により提供される方法に従えば、式Iの化合物及
びそれらの製薬学的に許容しうる塩は、(a)一般式 式中、R’及rlR2はfrlJ記した意味を有し、R
3は水素又はベンノルを表す、 の化合物を酸性媒体中で接触水素化し、得られる式1の
いがなる製薬学的に許容できない酸付加塩も式Iの化合
物に転化し、又は、 /L \ D I 1& 61 / 11
1! r’) 217 ! ffl 4 −IF
m 114 k −−1%1の化合物を製造する
ために、R1及V/又はR”がC+ −C+ o−アル
キルを表す式Iの化合物を酸及び/には塩基により処理
し、及び/又は、(c)所望により、ノアステレオ異性
ラセミ体の混合物をジアステレオ異性ラセミ体又は光学
的に純粋なノアステレオ異性体に分離し、及び/又は、 (d)所望により、得られたラセミ体をt学的対掌体に
分割し、そして、 (e)所望により、得られた式Iの化合物を製薬学的に
許容しうる塩に転化するが、又は得C7れた式Iの化合
物の製薬学的に許容しうる酸付加塩を式■の化合物に転
化することにより製造される。 本方法の態様(a)に従う酸性媒体中での式■の化合物
の接触水素化は式Iの化合物の酸付加塩を生成する。接
触水素化は、公知の方法で、例えば、不活性担体物質に
より担持されていてもよい白金又はバラノウム触媒の存
在下に行うことがCきる。炭素、■−のパラノツム(P
alladium−on−carbon)は特に好適な
触篠である。接触水素化は、好ましくは、式1の化合物
の製薬学的に許容しうる酸付加塩を生成する酸性媒体中
で、便利には酢酸の如き適当なアルカンカルボン酸、水
性塩化水素酸、水性臭化水素酸又はこれらの水性酸の1
つと低級アルカンカルボン酸との混合物中で行うことが
できる。他の態様においては、酸性媒体は、式■の化合
物の酸付加塩を使用することによって少なくとも一部が
与えられる。接触水素化は約室温で大気圧下に行うのが
好都合である。 接触水素化が式1の化合物の製薬学的に許容できない酸
付加塩を生じさせる場合には、この塩は式Iの化合物に
転化される。この転化は公知の方法で塩基による処理に
より行うことができる。 本方法の!!!様(b)に従えば、R1及V/又はR2
がC,−C,。−アルキルを表す式Iの化合物は、CI
−Clo−アルキル基の性質に依存して場合に応じて酸
及V/又は塩基での処理によって、R1及び/又はR2
が水素を表す式Iの化合物に転化される。この態様は、
公知の方法で行うことができる。例えば、R’及び/又
はR2がLert、ブチルを表す場合には、この処理は
、酢酸中の臭化水素又はトリフルオル酢酸中の臭化水素
の如き適当な酸により、有利には約室温で行うことがで
きる。例えば、R’及び/又はR2がLert、ブチル
以外のC+ −C+。−アルキルを表す場合には、この
処理は、水性エタノール性アルカリ金属水酸化物(例え
ば水性エタノール性水酸化ナトリウム又は水性エタノー
ル性水酸化カリウム)又は水性アンモニアの如き適当な
塩基を使用して、約室温乃至反応混合物の沸点の温度、
有利には約室温で行うことがでさる。 ノアステレオ異性ラセミ体の混合物の本方法の1!!様
(c)に従うノアステレオ異性ラセミ体又は光学的に純
粋なノアステレオ異性体への分離は、公知方法に従って
、例えば、適当な溶媒系(例えハ酢酸エチル/11−ヘ
キサン、トルエン/酢酸エチルa9)を使用するクロマ
トグラフィー(例えばシリカゾルでの)により行うこと
ができる。 本方法の態様(d)に従うラセミ体の光学的対掌体への
分割は、それ自体公知の方法に従って、例えば、場合に
応じて適当な光学的に活性な酸又は塩基により処理し、
得られた光学的に活性な塩を分離しく例えば分別結晶化
によす)、必要に応じて、慣用の方法によりこれらの塩
から光学的に均一な化合物を遊離させることにより行う
ことができる。 本方法の態様(e)に従う式Iの化合物の製薬学的に許
容しうる塩への転化は、適当な酸で処理することによっ
て、又は式Iの化合物においてR1及V/又はR2が水
素を表す場合には、適当な塩基により処理することによ
ってそれ自体公知の方法で行うことができる。やはり本
り法の!!!!様(e)に従う式Iの化合物の製薬学的
に許容しうる塩の式Iの化合物への転化は、適当な塩基
により処理することによってそれ自体公知の方法により
行うことができる。 出発物質として使用される式IIの化合物は、例えば、
先ず、一般式 式中、RJは水素又はベンノルを表し、R=oはC,−
C,、−アルキルを表す、 の化合物を、一般式 式中、[り10はC,−C,。−アルキルを表し、Qは
離脱性原子又は離脱性基を表す、 の化合物と反応させて、−・般式 式中、R3、R’0及びR2′)は前記した意味を右す
る、 の化合物を得、所望により、式Vの化合物を酸及び/又
は塩基により処理して一般式 式中、[く1は前記した意味を有し、RI +及び/又
はR”は水素を表す、 の化合物を得、そして所望により、式■の化合物をエス
テル化して−・般式 式中、■(3は前記した意味を有し、そしてR12及V
/又はR22は、C,−C,、−アルキル(式■におい
てRI’及びR2°により示されたC 1− C+。 −アルキル以外の)、アゲマンチル−(C,−C。 −アルキル)又は(C2−C,−アルカノイルオキン)
−(C,−C,−アルキル)を表す、の化合物を得るこ
とにより製造することができる。 式■の化合物においてQにより示された離脱性涼f−又
は基は、慣用の離脱性原子又は基、例えば、臭素K〔r
の如さハc15/ン原子又は、Yがメチル、トリフルオ
ルメチル、p−)リル、4−ニトロ7エ二ル又は同様な
基を表す式−〇−3O,Yの入ルホネート基であること
ができる。 式Vの化合物を生成するための式■の化合物と弐■の化
合物との反応は、公知の方法で、好適にはアセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の
如き不活性有機溶媒の存在下に及びアルカリ金属炭酸塩
(例えば炭酸ナトリウム)、塩基性イオン交換樹脂又は
好ましくは第三級有機塩基(例えばトリエチルアミン)
の如き酸結合剤の存在下に行うことができる。この反応
は約0℃乃至反応混合物の沸点の温度で行うことができ
る。 式■の化合物を生成するための式■の化合物の酸及び/
又は塩基による処理は公知のか法で行うことができる。 必要とされる特定の処理は、もちろん式Vの化合物に存
在するC、−C,。−アルキル基の性質に依存するであ
ろう。例えば、RlG及び/又はR20がtert、ブ
チルを表す場合には、この処理は、無水トリフルオル酢
酸の如き適当な酸を使用して、好適にはほぼ室温で、又
は酢酸中の臭化水素を使用して好適にはやはりほぼ室温
で行うことができる0例えば、RIo及び/又はR”が
tert、ブチル以外のC,−C,、−アルキルを表す
場合には、この処理は、水性エタ/−ル性フルカ17
Jk属水酸化物(例えば水性エタノール性水酸化ナトリ
ウム又は水性エタノール性水酸化カリウム)又は水性ア
ンモニアの如き適当な塩基を使用して、はぼ室温乃至反
応混合物の沸点の温度、有利にははは室温で行うことが
できる。 式■の化合物を得るための式■の化合物のエステル化は
それ自体公知の方法で行うことができる。 例えば、式■の化合物は、N、N’−ノシクロヘキシル
カルポシイミドの存在下に適当なアルカ/−ル又は適当
に置換されたアルカ/−ルで処理することによりエステ
ル化することができる。例えば、R″がベンノルを表す
式■の化合物は、強塩基(例えば水酸化カリウム)又は
炭酸セシウムの存在ドtこ適当な臭化アルキル又は適当
に16換された臭化フルキルで処理することによりエス
テル化することができる。 その後、式■、■又は■の化合物を還元して一般式 式中、R1、R2及びR3は前記した意味を有する、 の化合物が得られる。 式■の化合物を得るための式V、 V[又は■の化合物
の還元は、公知の方法で行うことがでさる。 例えば、不活性担体物質に支持されていてもよい白金又
はパラゾウムの如きけ會嶌触媒の存在下に接触水素化に
よって行うことができる。炭素上のパラゾウムがこの目
的に特に適した触媒として挙げられる。この接触水素化
は、有利には、不活性有機溶媒、特にメタノール、エタ
/−ル等の如きアルカノール中で、室温にて大気圧下に
行なわれる。この還元は又公知の方法に従って亜鉛/酢
酸を使用して行うこともできる。 R1及(//liR”IJfcl−CIG−フルキル1
2す式■の化合物は、所望により、酸及び/又は塩基に
よる処理によって、R1及び/又はR2が水素を表す式
■の化合物に転化することができる。この処理は、式■
の化合物の式■の化合物への軟化に関して前記した方法
と同じ方法で行うことができる。 その後に、式■の化合物を1−ニトログアニル−3,5
−ツメチルピラゾールと反応させて式■の化合物が得ら
れる。 1−ニトロファニル−3,5−ツメチルピラゾールと式
■の化合物との反応は公知の方法に従って行うことがで
きる。好適には、この反応は、不活性有機溶媒、特にメ
タノール、エタノール等の如きアルカ/−ルの存在下に
、高められた温度で、有利には反応混合物の還流温度で
行なわれる。 R’及び/又はR2がC,−C,。−アルキルを表す式
■の化合物は、所望により、酸及V/又は塩J、%によ
る処理によって、R’及び/又はR2が水素を表す式■
の化合物に転化することができる。この処理は、式■の
化合物の式■の化合物への転化に関して+1「記した方
法と同じ方法で行うことができる。 一般式 式中、R1,R2及びR3は前記した意味を有し、Sは
ニトロ、アミノ又は2−ニトログアニルノを表す、 により一まとめにして表すことができる、前記の式1■
、V、 Vl、■及び■の化合物は新規であり、本発明
の−・部を構成する。 R3が水素を表す前記の式■の化合物は公知の化合物又
は公知の化合物の類似体である。R3がベンジルを表す
前記の弐■の化合物は、R3が水素を表す式■の化合物
を還元的にベンノル化することにより製造することがで
きる。 前記の式■の化合物は公知の化合物又は公知の化合物の
類似体である。 本発明により提供されるビリダゾノアゼピン誘導体は、
7ンギオテンシンIの7ンギオテンシン■への転換を引
き起こす7ンギオテンシン転換酵素(ACE)を抑制し
、それ故杭高血圧剤(antiI+ypertensi
ve agents)として有用である。更に、それら
は予想外の長期の活性持続期間を有する。 生体外での7ンギオテンシン転換酵素の抑制における本
発明のピリダゾジアゼピン誘導体の活性は下記の′1L
vlに上り法定されp、7使用した方法は、サントス、
アール・エイ・ニス6.クレイ〃−,イー・エム6.及
びグリーンエル◆ジヱイ、、ハイバーテンシッン(19
85)、第7巻、244−2521’([5antos
、 R,^、S、。 Krei ger 雪 E、M 、、 and
Creene L 0.1.t 1IyperLe
nsion(1985)、 7.、、244−2521
の方法に基づいている。 塩化ナトリウム30ミリモルを含有するp H7。 5の0.1Mリン酸カリウム緩衝液中で種々の濃度の試
験物質の存在下に又は不存在下に、37℃で90分間、
アンギオテンシン転換酢索[ラビットのJiff(ra
bbit lung) lをイン!It:Lベージコン
する。[試験物質がエステルである場合には、試験を行
う前に豚11F 臓エステラーゼ(1+ogliver
estcrase)に↓る処理によってそれを開裂さ
せる1゜反応は、アンギオテンシンIを最終濃度が25
0μモルとなるように加えることにより開始する。 反応混合物の最終容電は0,25aefである。反応混
合物を37℃で30分間保持した後、0.3M水酸化ナ
トリウム溶液1.45ej!を加えることによって反応
を終わらせる。メタノール中の〇−7タルジアルデヒド
の0.2%(重量/容量)溶液100+j1を加え、1
051の後、溶液を3M塩酸200μp″C″酸性化す
る。得られる溶液を次いでそれぞれ365n−及び50
0n+mの励起波長及び発光波長を使用して蛍光分光法
に付し、Ic、l、値を計抹する。IC5oは、7ンギ
オテンシン1の7ンギオテンシンHへの転換を50%減
少させる試験物質のその濃度である。 ritJ記した試験において、9(S)−[1(S)−
カルボキシ−3−(4−グアニノノフェニル)プロピル
アミノ]−オクタヒドロ−10−オキソ−611−ピリ
ダゾ[1,2−a I [1=2]ノ7ゼビンー1(S
)−カルボン酸2央化水71:酸塩は0゜6ナノモル(
n馳of)のIC,。を示す。 本発明により提供されるピリグゾノアゼビン誘導体は、
適合性の製薬学的担体物質と共にそれらを含有する製薬
学的製剤の形態にある薬剤として使用することができる
。この担体物質は、腸内(例えば経11)投与又は非経
口投与に適した有機又はj![fiの担体物質であるこ
とができ、このような担体物質の例は、水、ゼラチン、
アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコー
ル、ペトロラタム(petroleuei jelly
)等である・製薬学的製剤は、固体形態(例えば、錠剤
、M刑、平削又はカプセル剤として)又は液体形!!(
例えば、溶液剤、懸濁剤、又は乳剤として)として構成
することができる。この!+2薬学的製剤は、滅菌の如
と標準的な製薬学的繰作に付すことができ及V/又は保
存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変えるため
の塩又はM、衝剤の如き補助剤を含有してもよい。製薬
学的製剤は他の治療学的に価値ある物質を含有していて
もよい。 本発明により提供されるピリダゾジアゼピン誘導体は、
体重1にビ当たり約0.1mg乃至100mg、好まし
くは約1赫g乃至50@8σ月」用1(daily d
osage)で成人に投与することができる。 この日用量は、単一投与量として又は分i別された投+
iとして投与することができる。前記投与量の範囲は例
としてのみ示されており、投与されるべき特定の誘導体
、投与ル1路、処理される症状の重さ及び付き添いの医
師により決定される患者の状態の如き7Tクターに依存
して何記の範囲よりもに獄又は少量に変えることができ
ることが認められるであろう。 1クコが水素を表す前記の式IMの化合物も又アンギオ
テンシン転換醇索を抑制し、抗高血圧剤として使用する
ことができる。 下記の実施例により本発明を更に説明する。 疋111− 酢酸16ei 1、水4ml及V央化水素酸4滴の混合
物中の9(5)−11(S)−カルボキン−3−(4−
(2−ニトログアニア〕)フェニル1プロピルアミ/]
−オクタヒドロ−10−オキソ−(311−ビリグゾL
1,2−a ] [1,2]ノアゼピンー1(S)
−カルボン酸臭化水素酸塩0.70ビの溶液を、炭素上
の10%パラジウムの上で室温にて大気圧下に72時間
水素化した。触媒をろ過により除去しそしてろ液を蒸発
させた。残留油を水50mNに溶解しそして溶液を凍結
乾燥して、9(5)−11(S)−力ルボキシ−3−(
4−グアニジ/フェニ/しンプロビルアミ/1−オクタ
ヒドロ−10−オキソ−6夏=!−ビリグゾ(1,2−
aJ[1,2]ジアゼピン−1(S)−カルボン822
臭化水素酸塩0.735gが純白ではない(off−w
biLe)無定形固体として得、られな。 NMR:δII(CD30D−300MHz):1,4
4(IN、m)、1.68−1.98(41−1,ta
)、2.o42.36(4H1)、 2.42(IH
,鍮)、 2 、63(11−1,m)、2.82−
2.98(2H,m)、3.04(1)1.ブロード、
d)、3.17(I H,m)、3.48(II(、m
)、4.01 (1[(、t)、約4.90(2H,(
:明瞭な輸bscured))、7.25 (2)1.
d)及び′1.41 (2II 、d)。 M S :i*/e447 (20%FM+HI”)及
び211(100ン。 出発物質として使用された9(5)−41(S)−カル
ボキシ−3−L4−(2−二トログアニノノ)フェニル
1プロピルアミ/」−オクタヒドロ−10−オキソ−6
1−1−ビリグゾEl、2−aJ[1,2]ジアゼピン
−1(S)−カルボン酸央化水Vk酸塩は下記の如(し
て製造される。 (A)(i)7七ト二トリル12MI中の9(S)−7
ミ/−才クタヒド口−10−オキソ−68−ピリダゾE
1.2−a ] []1.2]ジアゼピンー1S)
−カルボン酸tert、ブチル0゜566g 、2(R
,S) ・−ブロム−4−(4−二トロフェニル)ブタ
ン酸Lert、ブチル0.688g及びトリエチルアミ
ン0.202gの溶液を、80℃に16時間加熱した。 溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とジクロルメタン
とに分配した。有機溶液を蒸発させそして残留油をシリ
カゾルによるクロマトグラフィーにかけた。トルエン/
酢酸エチル(1: 1)により溶出すると、最初に9
(S) −[1(R) −t e r’t 、ブトキシ
カルボニル−3−(4−ニトロフェニル)フロピルアミ
ノ1−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ビリグゾ[
1,2−a ] [1,21ノアゼピンー1(S)−カ
ルボン@tert、ブチル0.195ビが黄色油として
得られ、次に9(S)−[1(S)−term、ブトキ
シカルボニル−3−(4−ニトロフェニル)プロピルア
ミノ】−オクタヒドロ−10−オキソ−68−ピリダゾ
[1,2−alLl−2Jジアゼピン−1(S)−カル
ボン酸Lert、ブチル0,252gが黄色油として得
られた。 (二2.H,2N、O,の分析値: 計算値:C:61,5;Hニア、70;N:10.25
%実測値:C:61.5:Hニア、75;N:10,2
0%。 A(1i)(a) )リエチルアミン20.5F1と
4−(ツメチルアミ/)ピリノン250m gを含有す
るジクロルメタン20Otsl中の2(I?) −ヒド
ロキシ−4−フェニルブタン酸18gの溶液を、室温で
攪拌しそして無水酢F112gで滴下により処理した。 得られる混合物を更に3時間攪拌し、次いで2N硫酸1
25論lの添加により酸性化した。有機相を分離し、2
N@酸100mfで2回、次いで水100si&及び最
後に飽和塩化ナトリウム100s/により洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空で蒸発させて、2
(■<)−7セトキシー4−フェニルブタン酸22gが
無色の粘性油として得られた。[1iL4.=十13.
7°(c=1、エタノール中)。 (b)木酢l1il!10輸l中の2(R)−7セトキ
シー4−フェニルブタンfa22.の溶液を、冷却され
(−5℃)そして攪拌されたニトロ化混合物に滴下によ
り加えた。このニトロ化混合物は、外側冷却浴(−10
℃乃至−5℃)により内部温度を始終的5℃に保持しな
がら酢酸41gに95%発煙硝@12,6gを滴下によ
り加えそして最後にニトロ化混合物の温度を一5℃に降
下させることにより製造されたものである。得られる混
合物を一5℃で2時間攪拌し、氷−水約200m1に注
ぎそして数時間攪拌した。混合物をノエチルエーテル各
回100s1で3回抽出し、−緒にした有機抽出物を水
100mZで3回及び飽和塩化ナトリウム溶液100m
ff1で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして
真空で蒸発させて、’H−N M r(スペクトル分析
法により決定してほぼ1 ” 9 n麹A消9 ([
昌−’F −h L h F/ −A −/ 9−二
トロフェニル)ブタン酸と2(R)−アセトqシー4−
(4−ニトロフェニル)ブタン酸の混合物から成る淡黄
色油27gが得られた。この油を暖かいトルエン501
1に溶解しモして0−5℃で数時間結晶化させて、2(
R)−7セトキシー4−(4−ニトロフェニル)ブタン
酸9.6ビが融点108−109℃の無色の結晶性固体
として得られた。 (c )2(R)−7セトキシー4−(4−二)aフェ
ニル)ブタン酸8.o、、を、ジクロルメタン200m
1!中のtert、ブタノール4g、NtN′−ジシク
ロヘキシルカルボシイミド7g及び−ピロリツノピリジ
ン450mgの攪拌された溶液にIIよ!1シて加えそ
して混合物を0℃で16時間攪拌した。混合物をろ過し
モしてろ液を水100m#、2N酢Ffi100m#で
2回、水10100i。 飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mNで2回及び飽和
塩化ナトリウム溶WIL100輪!で引き続いて洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそしてr↓空で蒸発さ
せて、淡黄色の半固体残留物10gを得た。この残留物
を少量のジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、ろ液をジ
エチルエーテル/ローヘキサン(1: 1)を使用して
シリカゾルカラムにより溶出して、2(R)−アセトキ
シ−4−(4−ニドo7エ=ル)ブタンPIItter
t、ブチル98が淡黄色油として得られた。MSm/e
324(10%、[M+I(J”)及び268(100
%)。 (d)2(R)−7セトキシー4−(4−二トa7!ニ
ル)ブタン酸tert、ブチル8.Ogを、アンモニア
で飽和した0℃のメタノール200nNに溶解しそして
混合物を16時間撹拌した。 真空で混合物を蒸発させると、殆ど無色の油7gが得ら
れ、このものを等容量のジエチルエーテル/ローヘキサ
ン(1: 1)にm解しそして同じ溶媒混合物を使用
してシリカゾルカラムにより溶出して、2(R)−ヒド
ロキシ−4−(4−二トロフェニル)ブタン酸tert
、ブチル6gが融、(χ41−42℃の無色の結晶性固
体として得られた。 (e)ジクロルメタン(モレキエラーシープで乾燥した
)20餉l中の乾燥ピリジン0.4+mlの7i1?l
kを、無水の条件下に攪拌しながら一20’Cに冷ノ4
1シ、次いでトリフルオルメタンスルホン酸無水物1.
48で滴下により処理した。5分の後乾燥ジクロルメタ
ン5111中の2(R)−ヒドロキシ−4−(4−二ト
ロフェニル)ブタンm tert。 ブチル1.4gの溶液を加え、得られる混合物を0 ”
Cで16時間攪件I−た。混合物をシリカゲルカラムも
こよりろ過し、このカラムを乾燥ジクロルメタン10−
2で2回洗浄した。2():()−)+Jフルオルメタ
ンスルホニルオキシ−4−(4−ニド1j7zニル)ブ
タン酸tert、ブナルを含有する一緒にしたろ液を、
乾燥トリエチルアミン()。 51!及び9(S)−アミノ−オクタヒドロ−1()−
オキソ−61)−ピリダゾI 1,2−a ] [1
,2]ノアゼピンー1(S)−カルボン酸tert、ブ
チル1. 4FKで処理し、混合物を室温て゛1時間投
件した。混合物を水25m1、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液25111及び飽和塩化ナトリウム溶液25論eで
引き続いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそし
て真空で蒸発させて、黄色油3gtt得た3溶出のため
のノエナルエーテルヲ使用するシリカゾルによるクロマ
トグラフィーにかけると、9(S)−[1(S) −t
ert、ブトキシカルボニル−3−(4−二トロフェニ
ル)フロビルアミ/1−才クタヒドロ−10−オキソ−
611−ピリダゾl 1.2−a ][]1.2]ノ
7ゼビンー1S)−カルボン酸t e r t 、ブチ
ル1.7+i (60%)が黄色油として得られ。この
ものは(A)(i)ff15に記載の方法に従って得ら
れた化合物と同一であった6 (A ) (iii ) (a)m燥ジクロルメタン2
0m1中のff1l+(A) (ii) I記載の如
くして製造した2(1り)−ヒドロキシ−4−(4−ニ
トロフェニル)ブタン酸tcrt。ブチル2.8g及び
乾燥トリエチルアミン2I11の溶液を、乾燥ジクロル
メタン4OUkl中の4−二トロベンゼンスlレホニル
クロライド2.2gの0℃に冷却した攪拌された溶液に
滴下により加え、混合物を0℃t′16時m1攪50
m Qf :(回、水50mLQ和炭酸水素−1−)I
Jツム溶液50愉!で2同友1飽和塩化ナトリウム溶液
50talで引き続いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥しそして真空で蒸Qさせて、淡黄色のゴム4.7
gを得た。このゴムをジエチルエーテルl O暢e中で
摩砕すると、4−(4−二トo7.=ル)−2(R)
−r (4−ニトロフェニル)スルホニルオキシ[ブタ
ン酸tert、ブチル3,8s(82%)が融点97−
98°Cの淡黄色結晶性固体として得られた7 (1))9(S)−7ミノーオクタヒドロー10−オキ
ソ−G N−ピリダゾI 1.2−a ] (1,2
]ノアゼビンー1(S)−カルボン酸L e r t
、ブチル2gを、乾燥アセトニトリル50mA!中の4
−(4−ニトロフェニル”)−2(R)−[(4−・ニ
トロ7エ二ル)スルホニルオキシ1ブタンfitert
、ブチル3.3g及び乾燥トリエチルアミン1−1の溶
液に加え、混合物を還流下に20時間加熱した。得られ
る溶液を真空で蒸発させ、油−01jifi hJ +
1!w t−!j 々 rv )l、 / Q
’/ K Om θl−ウ(LkLt l
7− 1て、水50ulで2回、飽和炭酸水素ナトリ
市ンム溶液50m1及び飽和塩化ナトリウム溶液50t
mlで引き続いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
しそして真空中で蒸発させて、黄色油4gを得た。溶出
のためのノエチルエーテルを使用するシリカゲルによる
クロマトグラフィーにかけると、9(S)−[1(S)
−term、ブトキシカルボニル−3−<4−二トロ
フェニル)フロピルアミノ1−オクタヒドロ−10−オ
キソ−6H−ピリダゾ[1,2−a ] [1,2]
ノアゼビンー1(S)−カルボンat e r t 、
ブチル2.7g(70%)が黄色油として得られ、この
ものは節(A)(i)に記載の方法に従って得られた化
合物と同一であった。 (B)エタ7−ル100mj!中の9(S)−[1(S
)−tert、ブトキシカルボニル−3−(4−ニトロ
フェニル)プロピルアミノJ−オクタヒ)ro−10−
オキソ−6H−ピリダゾ[1゜2−al[1,21)7
ゼピンー1(S)−カルボン酸tert、ブチル4,6
3.の溶液を、炭素上の10%パラジウムのFで室温に
て大気圧下に31+、)量水素化した。触媒をろ過によ
り除去しそしてろ液を蒸発させた。得られる黄色油をエ
タノール40論lに溶解し、l−二トログ7ニルー3゜
5−ツメチルピラゾール1.72Kを加えそして溶液を
還流下に48時間加熱した。溶媒を蒸発により除去しそ
して残留油をシリカゲルによるクロマトグラフィーにか
けた。ジエチルエーテル中の3%メタノールにより溶出
し、続いてt?l’酸エチル/n−ヘキサンから結晶化
すると、9(S) −r 1(S)−Lert、ブト
キシカルボニル−3−14−(2−ニトログアニノノ)
7よニル1プロピル7ミノ1−オクタヒドロ−10−オ
キソ−6)−[−ピリダゾ(1,2−a ] []1−
21ノアゼビンー1S)−カルボンrvltert、ブ
チル1.(361?が純白でない(off−豐hite
)固体として得られた。 C29夏1− s N t 07の分析値:計算値:C
:57,7;Hニア、5:N:16.20%実測値:C
:57.7:Hニア、5:N:15,95%。 (C)(i)酢酸0.6isf中の9(S) −11(
S)−tert、ブトキシカルボニル−3−[4−(2
−ニトログアニノノ)フェニル】プロピルアミノ1−オ
クタヒドロ−1O−オキソ−68−ピリダゾ[1,2−
a ] [1,21ノアゼビンー1(S)−カルボン酸
jerk、ブチル0.1828の溶液を、酢酸中の45
%臭化水素1.8111で処理しそしてf#液を無水ジ
エチルエーテル100Il11に注ぎ、2時間攪拌し次
いでろ過しで、9(S)−[1(S)−力ルボキシ−3
−14−(2−ニトロクアニノノ)フェニル1プロピル
7ミノ1−才クタヒドロ−1()−オキソ−6H−ピリ
ダゾ[,1=2−a ] E 1v2Jノアゼピンー
1(s)−カルボン酸臭化水素酸塩0.17gが白色固
体として得られた。 N M R: δ 1.■(CD−OD−300MHz
):、1 .4 2(IH,+a)、1.68 1.9
6(4H,m)、2.09−2.35(4H,m)、
2 、3 8 (1f(、m)、 2.60(IH,饋
)、2.78−2.96(2)[、m)、3.04(I
H,ブロード、d)、:3 、15 (I H,ei)
、3.48約4.91 (l H,不明瞭)、7.2ソ
(2f(、d)及び7.34(211,d)。 MS:m/e492(2%(M+Hド)及び211(1
00)。 (C)(1i)) +7フルオル酢酸6()曙p中の9
(5)−11(5)−tert、ブトキシカルボニル−
3−(4−(2−二トログアニノノ)フェニル1プロピ
ルアミノ]−オクタヒドロ−10−オ斗ソー61(−ピ
リダゾ[1,2−a l t 1.21)7ゼピンー
1(S)−カルボン酸tert、ブナル6gの溶液を、
室温で6時間攪件し次いで真空で濃縮して、過剰のトリ
フルオル酢酸と共iこ9(S) −[1(S)−力ルボ
キシ−3−(4−(2−二トログ7ニシノ)フェニル1
10ビル7ミノ1−オクタヒドロ−10−オキソ−6H
−ピリダゾF 1t2−a 1[1,2Jノアゼピン
ー1(S)−カルボン酸トリフルオルアセテートを含有
するゴム状残留物を得た。このゴム状残留物をインプロ
パツール20m1と蒸留水100mNの混合物に溶食4
11−11t、ハス播1?Ilた婉筋シ膠査トめ1nq
イ、ぜ弓ノウムの1−で室温に゛CC大気トド24時間
水素化した。触媒をろ過により除去しモしてろ液を中性
(1+1(7)になるまで水酸化アンモニウム溶液で滴
ドにより処理し、次いで真空で約50111の容量に濃
縮し、次いで結晶化が完了するまで数時間室温で放置し
た。結晶をろ別し、最小容量の蒸留水、エタ/−ル及び
ノエチルエーテルで引き続いて洗浄し、最後に空シ(乾
燥して、9(S)−[1(S)−力ルボキシー3−(4
−グアニ7ノフェニル)プロピルアミ/1−オクタヒト
cy−IQ−オキソ−6H−ピリダゾ(1,2−a l
(1−21ノアゼビンー1(5)−1ルピンN15水
塩4gが融点230−232℃(分解)の白色結晶性固
体として得られた。 犬−施例一(− 酢酸201111、水5II11及び臭化水素酸5滴の
混合物中の9(S)−[1(S)−エトキシカルボニル
−3−(4−(2−二トログアニノノ)7エ二ル1プロ
ピル7ミ/1−オクタヒドロ−10−オキソ−6f(−
ピリダゾ(1,2−a ] []1−21ノアゼビンー
1S)−カルボン酸臭化水素酸塩0.45gの溶液を、
炭素上の10%バラノウムの」−で室温にて大気圧ドに
132時間水素化した。 触媒をろ過により除去しセしてろ液を′&発させた。 残留物を熊本ノエチルエーテル2()0齢lと共に16
時間攪件し、次いで混合物をろ過して、9(5)−11
(S)−エトキシカルボニル−3−(4−1’7二)/
フェニル)プロピル7ミノ1−オクタヒトo−IQ−オ
キソ−6H−ピリダゾ[1,2−a l [1−217
7ゼビンー1(S)−カルボン酸2臭化水素酸塩0.5
7gが無定形の純白でない(of f −wl+ i
te )固体として得られた。 NMR:δH(CDzOD、300MJ−1z):1.
35(3H1t)、1.44(I N、m)、1.69
−1.94(4H*m)、 2.1 0−2.3
5(4H,m)、 2 、40(IH,ブロード、d
)、2.61 (I H,I+1)、2.83(In2
譲)、2.92(IH,+*)、3゜04(IH,ブロ
ード、d)、3.18(IH,s)、3.49(I N
、Ld)、4.11 (I H,L)、4.35(2H
,峻)、4..86−4.95(21−I、不明瞭)、
7.26 (2H,d)及び7.40(2H,d)。 M S :m/e475 (20%、[M+H1+)及
1211(100)。 出発物質として使用された9(5)−r 1(S)−
エトキシカルボニル−3−14−(2−二トログアニノ
/)フェニルJプロピル7ミノJ−オクタヒドロ−10
−オキソ−614−ピリダゾ
び該誘導体を含有′rる薬剤に関する。 本発明により提供されるピリダゾジアゼピン誘導体は、
一般式、 1N 式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、Cl−Cl
0−アルキル フルキル)又は( C2−C6−フルカノイルオキシ)
−( C,−C.−アルキル)を表す、の化合物及びそ
の製薬学的に許容しうる塩である。 式Iの化合物は、3個の不整炭素原子を持っており、従
って、光学的に純粋なノアステレオ異性体(diast
ereoisomers)として、ノアステレオ異性ラ
セミ体(diastereoisoweric rac
e+maLes)として、又は異なったノアステレオ異
性ラセミ体の混合物として存在することができる。本発
明は、その範囲内にこれらの可能な形態のすべてを包含
する。 式1の化合物におい・C、不整炭素原子の各々における
配置(configuration)は好ましくは(S
)である。 本明細書において使用されたC + − C <−アル
キル”及び” CI−CIO−アルキル”という用語は
、それぞれの数の炭i原子を含有する直鎖状又は分岐鎖
状のアルキル基、例えば、メチル、4チル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert。 ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−へブチル、
n−オクチル、■ーノニル% n −メチル等の如きア
ルキル基を意味する。” C 2 − C s−アル涼
r・を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルカンカルボン
酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ビバル酸等)
から誘導されたアルカノイルオキシ基を意味する、 式lの化合物は酸との製薬学的に許容しうる塩を形成す
る。このような塩の例は、ハロゲン化水漏陵塩(例えば
臭化水素酸塩、塩化水素酸塩等)、硫酸塩、リン酸塩、
硝酸塩等の如きfJr.酸塩及び、酢酸塩、マレイン酸
塩、7マル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩
、メタンスルホン酸塩、p−)ルエンスルホン酸塩等の
如き有機酸塩である。R ’及びR2が水素を表す式l
の化合物は、塩基との製薬学的に許容しうる塩も形成す
る。このような塩の例は、アルカリ金属塩(例えばナト
リウム及びカリウム塩)、アルカリ上金属塩(例えばカ
ルシウム及びマグネシウム塩)、アンモニツム塩及1有
機アミンとの塩(例えばジシクロヘキシルアミン塩)で
ある。 前記式Iにおいて、R ’は、好ましくは、水素、CI
−CIll−アルキル又はアダマンチル−(C1−C4
−アルキル)、特に、水素、エチル、n−デシル又は1
−アグマンチルエナルを表す R2は、好ましくは、水
素又は(C2−Cs−アルカノイルオキシ) −(C,
−C,−アルキル)、特に水素又はピバロイルオキシメ
チルを表す0式1の化合物においてグアニゾノ基[(2
N−C(NH)−NHに関しては、これはフェニル環の
バラ位置にあることが好ましい。 +1η記のことから明らかな如く、本発明により提供さ
れる特に好ましいビリグゾノアゼピン冴導体は、I<
’が水素、エチル、n−デシル又は1−7グマンチルエ
チルを表し、R2が水素又はピバロイルオキシメチルを
表し、グアニゾノ基が7エ二ル環のバラ位置に存在する
ピリダゾジアゼピン誘導体である。 本発明により提供される最も好ましいピリダゾジアゼピ
ン誘導体は、9(5)−f 1(S)−カルrtcjr
シー3−(4−グアニノ/7ヱニル)フロビル7ミ/1
−オクタヒドロ−1O−オキソ−611−ビリグゾ[1
,2−a l t 1.21ノアゼビン−1(S)−
カルボン酸及びその91薬学的に許容しうる塩、特に2
央化水索酸塩でJ)る。 本発明により提供される他の興味深いピリダゾジアゼピ
ン誘導体は、 9(5)−11(S)−エトキンカルボニル−3−(4
−7”アニソ/フェニル)プロピルアミ/1−オクタヒ
1rロー10−オキソ−〇 〇−ビリグゾ[1=2−a
I [1*2]ノアゼビンーi(s>−カルボン酸、 9(S)−[1(5)−(n−デシルオキシカルボニル
)−3−(4−グアニジ/フェニル)フaビルアミノ]
−オクタヒドロ−10−オキソ−611−ピリダゾ[1
,2−a l [1,21ノアゼピンー1(S)−カル
ボン酸、 9(S)−[1(S)−[[2−(1−7グマンチル)
エトキシカルボニルl−3−(4−グアニノノフェニル
)プロとルアミ7[−才クタヒドロ−10−オキソ−6
8−ピリダゾri、2−al[1,2J)7セ゛ピン−
1(S)−カルボン酸、 9(S)−[1(S’)−エトキシカルボニル−3−(
4−グアニノ7フェニル)プロピルアミノJ−オクタヒ
ドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ[1,2−a l
[1?21ジアゼピン−1(S)−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル、及びそれらの製薬学的に許
容しうる塩である。 本発明により提供される方法に従えば、式Iの化合物及
びそれらの製薬学的に許容しうる塩は、(a)一般式 式中、R’及rlR2はfrlJ記した意味を有し、R
3は水素又はベンノルを表す、 の化合物を酸性媒体中で接触水素化し、得られる式1の
いがなる製薬学的に許容できない酸付加塩も式Iの化合
物に転化し、又は、 /L \ D I 1& 61 / 11
1! r’) 217 ! ffl 4 −IF
m 114 k −−1%1の化合物を製造する
ために、R1及V/又はR”がC+ −C+ o−アル
キルを表す式Iの化合物を酸及び/には塩基により処理
し、及び/又は、(c)所望により、ノアステレオ異性
ラセミ体の混合物をジアステレオ異性ラセミ体又は光学
的に純粋なノアステレオ異性体に分離し、及び/又は、 (d)所望により、得られたラセミ体をt学的対掌体に
分割し、そして、 (e)所望により、得られた式Iの化合物を製薬学的に
許容しうる塩に転化するが、又は得C7れた式Iの化合
物の製薬学的に許容しうる酸付加塩を式■の化合物に転
化することにより製造される。 本方法の態様(a)に従う酸性媒体中での式■の化合物
の接触水素化は式Iの化合物の酸付加塩を生成する。接
触水素化は、公知の方法で、例えば、不活性担体物質に
より担持されていてもよい白金又はバラノウム触媒の存
在下に行うことがCきる。炭素、■−のパラノツム(P
alladium−on−carbon)は特に好適な
触篠である。接触水素化は、好ましくは、式1の化合物
の製薬学的に許容しうる酸付加塩を生成する酸性媒体中
で、便利には酢酸の如き適当なアルカンカルボン酸、水
性塩化水素酸、水性臭化水素酸又はこれらの水性酸の1
つと低級アルカンカルボン酸との混合物中で行うことが
できる。他の態様においては、酸性媒体は、式■の化合
物の酸付加塩を使用することによって少なくとも一部が
与えられる。接触水素化は約室温で大気圧下に行うのが
好都合である。 接触水素化が式1の化合物の製薬学的に許容できない酸
付加塩を生じさせる場合には、この塩は式Iの化合物に
転化される。この転化は公知の方法で塩基による処理に
より行うことができる。 本方法の!!!様(b)に従えば、R1及V/又はR2
がC,−C,。−アルキルを表す式Iの化合物は、CI
−Clo−アルキル基の性質に依存して場合に応じて酸
及V/又は塩基での処理によって、R1及び/又はR2
が水素を表す式Iの化合物に転化される。この態様は、
公知の方法で行うことができる。例えば、R’及び/又
はR2がLert、ブチルを表す場合には、この処理は
、酢酸中の臭化水素又はトリフルオル酢酸中の臭化水素
の如き適当な酸により、有利には約室温で行うことがで
きる。例えば、R’及び/又はR2がLert、ブチル
以外のC+ −C+。−アルキルを表す場合には、この
処理は、水性エタノール性アルカリ金属水酸化物(例え
ば水性エタノール性水酸化ナトリウム又は水性エタノー
ル性水酸化カリウム)又は水性アンモニアの如き適当な
塩基を使用して、約室温乃至反応混合物の沸点の温度、
有利には約室温で行うことがでさる。 ノアステレオ異性ラセミ体の混合物の本方法の1!!様
(c)に従うノアステレオ異性ラセミ体又は光学的に純
粋なノアステレオ異性体への分離は、公知方法に従って
、例えば、適当な溶媒系(例えハ酢酸エチル/11−ヘ
キサン、トルエン/酢酸エチルa9)を使用するクロマ
トグラフィー(例えばシリカゾルでの)により行うこと
ができる。 本方法の態様(d)に従うラセミ体の光学的対掌体への
分割は、それ自体公知の方法に従って、例えば、場合に
応じて適当な光学的に活性な酸又は塩基により処理し、
得られた光学的に活性な塩を分離しく例えば分別結晶化
によす)、必要に応じて、慣用の方法によりこれらの塩
から光学的に均一な化合物を遊離させることにより行う
ことができる。 本方法の態様(e)に従う式Iの化合物の製薬学的に許
容しうる塩への転化は、適当な酸で処理することによっ
て、又は式Iの化合物においてR1及V/又はR2が水
素を表す場合には、適当な塩基により処理することによ
ってそれ自体公知の方法で行うことができる。やはり本
り法の!!!!様(e)に従う式Iの化合物の製薬学的
に許容しうる塩の式Iの化合物への転化は、適当な塩基
により処理することによってそれ自体公知の方法により
行うことができる。 出発物質として使用される式IIの化合物は、例えば、
先ず、一般式 式中、RJは水素又はベンノルを表し、R=oはC,−
C,、−アルキルを表す、 の化合物を、一般式 式中、[り10はC,−C,。−アルキルを表し、Qは
離脱性原子又は離脱性基を表す、 の化合物と反応させて、−・般式 式中、R3、R’0及びR2′)は前記した意味を右す
る、 の化合物を得、所望により、式Vの化合物を酸及び/又
は塩基により処理して一般式 式中、[く1は前記した意味を有し、RI +及び/又
はR”は水素を表す、 の化合物を得、そして所望により、式■の化合物をエス
テル化して−・般式 式中、■(3は前記した意味を有し、そしてR12及V
/又はR22は、C,−C,、−アルキル(式■におい
てRI’及びR2°により示されたC 1− C+。 −アルキル以外の)、アゲマンチル−(C,−C。 −アルキル)又は(C2−C,−アルカノイルオキン)
−(C,−C,−アルキル)を表す、の化合物を得るこ
とにより製造することができる。 式■の化合物においてQにより示された離脱性涼f−又
は基は、慣用の離脱性原子又は基、例えば、臭素K〔r
の如さハc15/ン原子又は、Yがメチル、トリフルオ
ルメチル、p−)リル、4−ニトロ7エ二ル又は同様な
基を表す式−〇−3O,Yの入ルホネート基であること
ができる。 式Vの化合物を生成するための式■の化合物と弐■の化
合物との反応は、公知の方法で、好適にはアセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の
如き不活性有機溶媒の存在下に及びアルカリ金属炭酸塩
(例えば炭酸ナトリウム)、塩基性イオン交換樹脂又は
好ましくは第三級有機塩基(例えばトリエチルアミン)
の如き酸結合剤の存在下に行うことができる。この反応
は約0℃乃至反応混合物の沸点の温度で行うことができ
る。 式■の化合物を生成するための式■の化合物の酸及び/
又は塩基による処理は公知のか法で行うことができる。 必要とされる特定の処理は、もちろん式Vの化合物に存
在するC、−C,。−アルキル基の性質に依存するであ
ろう。例えば、RlG及び/又はR20がtert、ブ
チルを表す場合には、この処理は、無水トリフルオル酢
酸の如き適当な酸を使用して、好適にはほぼ室温で、又
は酢酸中の臭化水素を使用して好適にはやはりほぼ室温
で行うことができる0例えば、RIo及び/又はR”が
tert、ブチル以外のC,−C,、−アルキルを表す
場合には、この処理は、水性エタ/−ル性フルカ17
Jk属水酸化物(例えば水性エタノール性水酸化ナトリ
ウム又は水性エタノール性水酸化カリウム)又は水性ア
ンモニアの如き適当な塩基を使用して、はぼ室温乃至反
応混合物の沸点の温度、有利にははは室温で行うことが
できる。 式■の化合物を得るための式■の化合物のエステル化は
それ自体公知の方法で行うことができる。 例えば、式■の化合物は、N、N’−ノシクロヘキシル
カルポシイミドの存在下に適当なアルカ/−ル又は適当
に置換されたアルカ/−ルで処理することによりエステ
ル化することができる。例えば、R″がベンノルを表す
式■の化合物は、強塩基(例えば水酸化カリウム)又は
炭酸セシウムの存在ドtこ適当な臭化アルキル又は適当
に16換された臭化フルキルで処理することによりエス
テル化することができる。 その後、式■、■又は■の化合物を還元して一般式 式中、R1、R2及びR3は前記した意味を有する、 の化合物が得られる。 式■の化合物を得るための式V、 V[又は■の化合物
の還元は、公知の方法で行うことがでさる。 例えば、不活性担体物質に支持されていてもよい白金又
はパラゾウムの如きけ會嶌触媒の存在下に接触水素化に
よって行うことができる。炭素上のパラゾウムがこの目
的に特に適した触媒として挙げられる。この接触水素化
は、有利には、不活性有機溶媒、特にメタノール、エタ
/−ル等の如きアルカノール中で、室温にて大気圧下に
行なわれる。この還元は又公知の方法に従って亜鉛/酢
酸を使用して行うこともできる。 R1及(//liR”IJfcl−CIG−フルキル1
2す式■の化合物は、所望により、酸及び/又は塩基に
よる処理によって、R1及び/又はR2が水素を表す式
■の化合物に転化することができる。この処理は、式■
の化合物の式■の化合物への軟化に関して前記した方法
と同じ方法で行うことができる。 その後に、式■の化合物を1−ニトログアニル−3,5
−ツメチルピラゾールと反応させて式■の化合物が得ら
れる。 1−ニトロファニル−3,5−ツメチルピラゾールと式
■の化合物との反応は公知の方法に従って行うことがで
きる。好適には、この反応は、不活性有機溶媒、特にメ
タノール、エタノール等の如きアルカ/−ルの存在下に
、高められた温度で、有利には反応混合物の還流温度で
行なわれる。 R’及び/又はR2がC,−C,。−アルキルを表す式
■の化合物は、所望により、酸及V/又は塩J、%によ
る処理によって、R’及び/又はR2が水素を表す式■
の化合物に転化することができる。この処理は、式■の
化合物の式■の化合物への転化に関して+1「記した方
法と同じ方法で行うことができる。 一般式 式中、R1,R2及びR3は前記した意味を有し、Sは
ニトロ、アミノ又は2−ニトログアニルノを表す、 により一まとめにして表すことができる、前記の式1■
、V、 Vl、■及び■の化合物は新規であり、本発明
の−・部を構成する。 R3が水素を表す前記の式■の化合物は公知の化合物又
は公知の化合物の類似体である。R3がベンジルを表す
前記の弐■の化合物は、R3が水素を表す式■の化合物
を還元的にベンノル化することにより製造することがで
きる。 前記の式■の化合物は公知の化合物又は公知の化合物の
類似体である。 本発明により提供されるビリダゾノアゼピン誘導体は、
7ンギオテンシンIの7ンギオテンシン■への転換を引
き起こす7ンギオテンシン転換酵素(ACE)を抑制し
、それ故杭高血圧剤(antiI+ypertensi
ve agents)として有用である。更に、それら
は予想外の長期の活性持続期間を有する。 生体外での7ンギオテンシン転換酵素の抑制における本
発明のピリダゾジアゼピン誘導体の活性は下記の′1L
vlに上り法定されp、7使用した方法は、サントス、
アール・エイ・ニス6.クレイ〃−,イー・エム6.及
びグリーンエル◆ジヱイ、、ハイバーテンシッン(19
85)、第7巻、244−2521’([5antos
、 R,^、S、。 Krei ger 雪 E、M 、、 and
Creene L 0.1.t 1IyperLe
nsion(1985)、 7.、、244−2521
の方法に基づいている。 塩化ナトリウム30ミリモルを含有するp H7。 5の0.1Mリン酸カリウム緩衝液中で種々の濃度の試
験物質の存在下に又は不存在下に、37℃で90分間、
アンギオテンシン転換酢索[ラビットのJiff(ra
bbit lung) lをイン!It:Lベージコン
する。[試験物質がエステルである場合には、試験を行
う前に豚11F 臓エステラーゼ(1+ogliver
estcrase)に↓る処理によってそれを開裂さ
せる1゜反応は、アンギオテンシンIを最終濃度が25
0μモルとなるように加えることにより開始する。 反応混合物の最終容電は0,25aefである。反応混
合物を37℃で30分間保持した後、0.3M水酸化ナ
トリウム溶液1.45ej!を加えることによって反応
を終わらせる。メタノール中の〇−7タルジアルデヒド
の0.2%(重量/容量)溶液100+j1を加え、1
051の後、溶液を3M塩酸200μp″C″酸性化す
る。得られる溶液を次いでそれぞれ365n−及び50
0n+mの励起波長及び発光波長を使用して蛍光分光法
に付し、Ic、l、値を計抹する。IC5oは、7ンギ
オテンシン1の7ンギオテンシンHへの転換を50%減
少させる試験物質のその濃度である。 ritJ記した試験において、9(S)−[1(S)−
カルボキシ−3−(4−グアニノノフェニル)プロピル
アミノ]−オクタヒドロ−10−オキソ−611−ピリ
ダゾ[1,2−a I [1=2]ノ7ゼビンー1(S
)−カルボン酸2央化水71:酸塩は0゜6ナノモル(
n馳of)のIC,。を示す。 本発明により提供されるピリグゾノアゼビン誘導体は、
適合性の製薬学的担体物質と共にそれらを含有する製薬
学的製剤の形態にある薬剤として使用することができる
。この担体物質は、腸内(例えば経11)投与又は非経
口投与に適した有機又はj![fiの担体物質であるこ
とができ、このような担体物質の例は、水、ゼラチン、
アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコー
ル、ペトロラタム(petroleuei jelly
)等である・製薬学的製剤は、固体形態(例えば、錠剤
、M刑、平削又はカプセル剤として)又は液体形!!(
例えば、溶液剤、懸濁剤、又は乳剤として)として構成
することができる。この!+2薬学的製剤は、滅菌の如
と標準的な製薬学的繰作に付すことができ及V/又は保
存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変えるため
の塩又はM、衝剤の如き補助剤を含有してもよい。製薬
学的製剤は他の治療学的に価値ある物質を含有していて
もよい。 本発明により提供されるピリダゾジアゼピン誘導体は、
体重1にビ当たり約0.1mg乃至100mg、好まし
くは約1赫g乃至50@8σ月」用1(daily d
osage)で成人に投与することができる。 この日用量は、単一投与量として又は分i別された投+
iとして投与することができる。前記投与量の範囲は例
としてのみ示されており、投与されるべき特定の誘導体
、投与ル1路、処理される症状の重さ及び付き添いの医
師により決定される患者の状態の如き7Tクターに依存
して何記の範囲よりもに獄又は少量に変えることができ
ることが認められるであろう。 1クコが水素を表す前記の式IMの化合物も又アンギオ
テンシン転換醇索を抑制し、抗高血圧剤として使用する
ことができる。 下記の実施例により本発明を更に説明する。 疋111− 酢酸16ei 1、水4ml及V央化水素酸4滴の混合
物中の9(5)−11(S)−カルボキン−3−(4−
(2−ニトログアニア〕)フェニル1プロピルアミ/]
−オクタヒドロ−10−オキソ−(311−ビリグゾL
1,2−a ] [1,2]ノアゼピンー1(S)
−カルボン酸臭化水素酸塩0.70ビの溶液を、炭素上
の10%パラジウムの上で室温にて大気圧下に72時間
水素化した。触媒をろ過により除去しそしてろ液を蒸発
させた。残留油を水50mNに溶解しそして溶液を凍結
乾燥して、9(5)−11(S)−力ルボキシ−3−(
4−グアニジ/フェニ/しンプロビルアミ/1−オクタ
ヒドロ−10−オキソ−6夏=!−ビリグゾ(1,2−
aJ[1,2]ジアゼピン−1(S)−カルボン822
臭化水素酸塩0.735gが純白ではない(off−w
biLe)無定形固体として得、られな。 NMR:δII(CD30D−300MHz):1,4
4(IN、m)、1.68−1.98(41−1,ta
)、2.o42.36(4H1)、 2.42(IH
,鍮)、 2 、63(11−1,m)、2.82−
2.98(2H,m)、3.04(1)1.ブロード、
d)、3.17(I H,m)、3.48(II(、m
)、4.01 (1[(、t)、約4.90(2H,(
:明瞭な輸bscured))、7.25 (2)1.
d)及び′1.41 (2II 、d)。 M S :i*/e447 (20%FM+HI”)及
び211(100ン。 出発物質として使用された9(5)−41(S)−カル
ボキシ−3−L4−(2−二トログアニノノ)フェニル
1プロピルアミ/」−オクタヒドロ−10−オキソ−6
1−1−ビリグゾEl、2−aJ[1,2]ジアゼピン
−1(S)−カルボン酸央化水Vk酸塩は下記の如(し
て製造される。 (A)(i)7七ト二トリル12MI中の9(S)−7
ミ/−才クタヒド口−10−オキソ−68−ピリダゾE
1.2−a ] []1.2]ジアゼピンー1S)
−カルボン酸tert、ブチル0゜566g 、2(R
,S) ・−ブロム−4−(4−二トロフェニル)ブタ
ン酸Lert、ブチル0.688g及びトリエチルアミ
ン0.202gの溶液を、80℃に16時間加熱した。 溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とジクロルメタン
とに分配した。有機溶液を蒸発させそして残留油をシリ
カゾルによるクロマトグラフィーにかけた。トルエン/
酢酸エチル(1: 1)により溶出すると、最初に9
(S) −[1(R) −t e r’t 、ブトキシ
カルボニル−3−(4−ニトロフェニル)フロピルアミ
ノ1−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ビリグゾ[
1,2−a ] [1,21ノアゼピンー1(S)−カ
ルボン@tert、ブチル0.195ビが黄色油として
得られ、次に9(S)−[1(S)−term、ブトキ
シカルボニル−3−(4−ニトロフェニル)プロピルア
ミノ】−オクタヒドロ−10−オキソ−68−ピリダゾ
[1,2−alLl−2Jジアゼピン−1(S)−カル
ボン酸Lert、ブチル0,252gが黄色油として得
られた。 (二2.H,2N、O,の分析値: 計算値:C:61,5;Hニア、70;N:10.25
%実測値:C:61.5:Hニア、75;N:10,2
0%。 A(1i)(a) )リエチルアミン20.5F1と
4−(ツメチルアミ/)ピリノン250m gを含有す
るジクロルメタン20Otsl中の2(I?) −ヒド
ロキシ−4−フェニルブタン酸18gの溶液を、室温で
攪拌しそして無水酢F112gで滴下により処理した。 得られる混合物を更に3時間攪拌し、次いで2N硫酸1
25論lの添加により酸性化した。有機相を分離し、2
N@酸100mfで2回、次いで水100si&及び最
後に飽和塩化ナトリウム100s/により洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空で蒸発させて、2
(■<)−7セトキシー4−フェニルブタン酸22gが
無色の粘性油として得られた。[1iL4.=十13.
7°(c=1、エタノール中)。 (b)木酢l1il!10輸l中の2(R)−7セトキ
シー4−フェニルブタンfa22.の溶液を、冷却され
(−5℃)そして攪拌されたニトロ化混合物に滴下によ
り加えた。このニトロ化混合物は、外側冷却浴(−10
℃乃至−5℃)により内部温度を始終的5℃に保持しな
がら酢酸41gに95%発煙硝@12,6gを滴下によ
り加えそして最後にニトロ化混合物の温度を一5℃に降
下させることにより製造されたものである。得られる混
合物を一5℃で2時間攪拌し、氷−水約200m1に注
ぎそして数時間攪拌した。混合物をノエチルエーテル各
回100s1で3回抽出し、−緒にした有機抽出物を水
100mZで3回及び飽和塩化ナトリウム溶液100m
ff1で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして
真空で蒸発させて、’H−N M r(スペクトル分析
法により決定してほぼ1 ” 9 n麹A消9 ([
昌−’F −h L h F/ −A −/ 9−二
トロフェニル)ブタン酸と2(R)−アセトqシー4−
(4−ニトロフェニル)ブタン酸の混合物から成る淡黄
色油27gが得られた。この油を暖かいトルエン501
1に溶解しモして0−5℃で数時間結晶化させて、2(
R)−7セトキシー4−(4−ニトロフェニル)ブタン
酸9.6ビが融点108−109℃の無色の結晶性固体
として得られた。 (c )2(R)−7セトキシー4−(4−二)aフェ
ニル)ブタン酸8.o、、を、ジクロルメタン200m
1!中のtert、ブタノール4g、NtN′−ジシク
ロヘキシルカルボシイミド7g及び−ピロリツノピリジ
ン450mgの攪拌された溶液にIIよ!1シて加えそ
して混合物を0℃で16時間攪拌した。混合物をろ過し
モしてろ液を水100m#、2N酢Ffi100m#で
2回、水10100i。 飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mNで2回及び飽和
塩化ナトリウム溶WIL100輪!で引き続いて洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそしてr↓空で蒸発さ
せて、淡黄色の半固体残留物10gを得た。この残留物
を少量のジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、ろ液をジ
エチルエーテル/ローヘキサン(1: 1)を使用して
シリカゾルカラムにより溶出して、2(R)−アセトキ
シ−4−(4−ニドo7エ=ル)ブタンPIItter
t、ブチル98が淡黄色油として得られた。MSm/e
324(10%、[M+I(J”)及び268(100
%)。 (d)2(R)−7セトキシー4−(4−二トa7!ニ
ル)ブタン酸tert、ブチル8.Ogを、アンモニア
で飽和した0℃のメタノール200nNに溶解しそして
混合物を16時間撹拌した。 真空で混合物を蒸発させると、殆ど無色の油7gが得ら
れ、このものを等容量のジエチルエーテル/ローヘキサ
ン(1: 1)にm解しそして同じ溶媒混合物を使用
してシリカゾルカラムにより溶出して、2(R)−ヒド
ロキシ−4−(4−二トロフェニル)ブタン酸tert
、ブチル6gが融、(χ41−42℃の無色の結晶性固
体として得られた。 (e)ジクロルメタン(モレキエラーシープで乾燥した
)20餉l中の乾燥ピリジン0.4+mlの7i1?l
kを、無水の条件下に攪拌しながら一20’Cに冷ノ4
1シ、次いでトリフルオルメタンスルホン酸無水物1.
48で滴下により処理した。5分の後乾燥ジクロルメタ
ン5111中の2(R)−ヒドロキシ−4−(4−二ト
ロフェニル)ブタンm tert。 ブチル1.4gの溶液を加え、得られる混合物を0 ”
Cで16時間攪件I−た。混合物をシリカゲルカラムも
こよりろ過し、このカラムを乾燥ジクロルメタン10−
2で2回洗浄した。2():()−)+Jフルオルメタ
ンスルホニルオキシ−4−(4−ニド1j7zニル)ブ
タン酸tert、ブナルを含有する一緒にしたろ液を、
乾燥トリエチルアミン()。 51!及び9(S)−アミノ−オクタヒドロ−1()−
オキソ−61)−ピリダゾI 1,2−a ] [1
,2]ノアゼピンー1(S)−カルボン酸tert、ブ
チル1. 4FKで処理し、混合物を室温て゛1時間投
件した。混合物を水25m1、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液25111及び飽和塩化ナトリウム溶液25論eで
引き続いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそし
て真空で蒸発させて、黄色油3gtt得た3溶出のため
のノエナルエーテルヲ使用するシリカゾルによるクロマ
トグラフィーにかけると、9(S)−[1(S) −t
ert、ブトキシカルボニル−3−(4−二トロフェニ
ル)フロビルアミ/1−才クタヒドロ−10−オキソ−
611−ピリダゾl 1.2−a ][]1.2]ノ
7ゼビンー1S)−カルボン酸t e r t 、ブチ
ル1.7+i (60%)が黄色油として得られ。この
ものは(A)(i)ff15に記載の方法に従って得ら
れた化合物と同一であった6 (A ) (iii ) (a)m燥ジクロルメタン2
0m1中のff1l+(A) (ii) I記載の如
くして製造した2(1り)−ヒドロキシ−4−(4−ニ
トロフェニル)ブタン酸tcrt。ブチル2.8g及び
乾燥トリエチルアミン2I11の溶液を、乾燥ジクロル
メタン4OUkl中の4−二トロベンゼンスlレホニル
クロライド2.2gの0℃に冷却した攪拌された溶液に
滴下により加え、混合物を0℃t′16時m1攪50
m Qf :(回、水50mLQ和炭酸水素−1−)I
Jツム溶液50愉!で2同友1飽和塩化ナトリウム溶液
50talで引き続いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥しそして真空で蒸Qさせて、淡黄色のゴム4.7
gを得た。このゴムをジエチルエーテルl O暢e中で
摩砕すると、4−(4−二トo7.=ル)−2(R)
−r (4−ニトロフェニル)スルホニルオキシ[ブタ
ン酸tert、ブチル3,8s(82%)が融点97−
98°Cの淡黄色結晶性固体として得られた7 (1))9(S)−7ミノーオクタヒドロー10−オキ
ソ−G N−ピリダゾI 1.2−a ] (1,2
]ノアゼビンー1(S)−カルボン酸L e r t
、ブチル2gを、乾燥アセトニトリル50mA!中の4
−(4−ニトロフェニル”)−2(R)−[(4−・ニ
トロ7エ二ル)スルホニルオキシ1ブタンfitert
、ブチル3.3g及び乾燥トリエチルアミン1−1の溶
液に加え、混合物を還流下に20時間加熱した。得られ
る溶液を真空で蒸発させ、油−01jifi hJ +
1!w t−!j 々 rv )l、 / Q
’/ K Om θl−ウ(LkLt l
7− 1て、水50ulで2回、飽和炭酸水素ナトリ
市ンム溶液50m1及び飽和塩化ナトリウム溶液50t
mlで引き続いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
しそして真空中で蒸発させて、黄色油4gを得た。溶出
のためのノエチルエーテルを使用するシリカゲルによる
クロマトグラフィーにかけると、9(S)−[1(S)
−term、ブトキシカルボニル−3−<4−二トロ
フェニル)フロピルアミノ1−オクタヒドロ−10−オ
キソ−6H−ピリダゾ[1,2−a ] [1,2]
ノアゼビンー1(S)−カルボンat e r t 、
ブチル2.7g(70%)が黄色油として得られ、この
ものは節(A)(i)に記載の方法に従って得られた化
合物と同一であった。 (B)エタ7−ル100mj!中の9(S)−[1(S
)−tert、ブトキシカルボニル−3−(4−ニトロ
フェニル)プロピルアミノJ−オクタヒ)ro−10−
オキソ−6H−ピリダゾ[1゜2−al[1,21)7
ゼピンー1(S)−カルボン酸tert、ブチル4,6
3.の溶液を、炭素上の10%パラジウムのFで室温に
て大気圧下に31+、)量水素化した。触媒をろ過によ
り除去しそしてろ液を蒸発させた。得られる黄色油をエ
タノール40論lに溶解し、l−二トログ7ニルー3゜
5−ツメチルピラゾール1.72Kを加えそして溶液を
還流下に48時間加熱した。溶媒を蒸発により除去しそ
して残留油をシリカゲルによるクロマトグラフィーにか
けた。ジエチルエーテル中の3%メタノールにより溶出
し、続いてt?l’酸エチル/n−ヘキサンから結晶化
すると、9(S) −r 1(S)−Lert、ブト
キシカルボニル−3−14−(2−ニトログアニノノ)
7よニル1プロピル7ミノ1−オクタヒドロ−10−オ
キソ−6)−[−ピリダゾ(1,2−a ] []1−
21ノアゼビンー1S)−カルボンrvltert、ブ
チル1.(361?が純白でない(off−豐hite
)固体として得られた。 C29夏1− s N t 07の分析値:計算値:C
:57,7;Hニア、5:N:16.20%実測値:C
:57.7:Hニア、5:N:15,95%。 (C)(i)酢酸0.6isf中の9(S) −11(
S)−tert、ブトキシカルボニル−3−[4−(2
−ニトログアニノノ)フェニル】プロピルアミノ1−オ
クタヒドロ−1O−オキソ−68−ピリダゾ[1,2−
a ] [1,21ノアゼビンー1(S)−カルボン酸
jerk、ブチル0.1828の溶液を、酢酸中の45
%臭化水素1.8111で処理しそしてf#液を無水ジ
エチルエーテル100Il11に注ぎ、2時間攪拌し次
いでろ過しで、9(S)−[1(S)−力ルボキシ−3
−14−(2−ニトロクアニノノ)フェニル1プロピル
7ミノ1−才クタヒドロ−1()−オキソ−6H−ピリ
ダゾ[,1=2−a ] E 1v2Jノアゼピンー
1(s)−カルボン酸臭化水素酸塩0.17gが白色固
体として得られた。 N M R: δ 1.■(CD−OD−300MHz
):、1 .4 2(IH,+a)、1.68 1.9
6(4H,m)、2.09−2.35(4H,m)、
2 、3 8 (1f(、m)、 2.60(IH,饋
)、2.78−2.96(2)[、m)、3.04(I
H,ブロード、d)、:3 、15 (I H,ei)
、3.48約4.91 (l H,不明瞭)、7.2ソ
(2f(、d)及び7.34(211,d)。 MS:m/e492(2%(M+Hド)及び211(1
00)。 (C)(1i)) +7フルオル酢酸6()曙p中の9
(5)−11(5)−tert、ブトキシカルボニル−
3−(4−(2−二トログアニノノ)フェニル1プロピ
ルアミノ]−オクタヒドロ−10−オ斗ソー61(−ピ
リダゾ[1,2−a l t 1.21)7ゼピンー
1(S)−カルボン酸tert、ブナル6gの溶液を、
室温で6時間攪件し次いで真空で濃縮して、過剰のトリ
フルオル酢酸と共iこ9(S) −[1(S)−力ルボ
キシ−3−(4−(2−二トログ7ニシノ)フェニル1
10ビル7ミノ1−オクタヒドロ−10−オキソ−6H
−ピリダゾF 1t2−a 1[1,2Jノアゼピン
ー1(S)−カルボン酸トリフルオルアセテートを含有
するゴム状残留物を得た。このゴム状残留物をインプロ
パツール20m1と蒸留水100mNの混合物に溶食4
11−11t、ハス播1?Ilた婉筋シ膠査トめ1nq
イ、ぜ弓ノウムの1−で室温に゛CC大気トド24時間
水素化した。触媒をろ過により除去しモしてろ液を中性
(1+1(7)になるまで水酸化アンモニウム溶液で滴
ドにより処理し、次いで真空で約50111の容量に濃
縮し、次いで結晶化が完了するまで数時間室温で放置し
た。結晶をろ別し、最小容量の蒸留水、エタ/−ル及び
ノエチルエーテルで引き続いて洗浄し、最後に空シ(乾
燥して、9(S)−[1(S)−力ルボキシー3−(4
−グアニ7ノフェニル)プロピルアミ/1−オクタヒト
cy−IQ−オキソ−6H−ピリダゾ(1,2−a l
(1−21ノアゼビンー1(5)−1ルピンN15水
塩4gが融点230−232℃(分解)の白色結晶性固
体として得られた。 犬−施例一(− 酢酸201111、水5II11及び臭化水素酸5滴の
混合物中の9(S)−[1(S)−エトキシカルボニル
−3−(4−(2−二トログアニノノ)7エ二ル1プロ
ピル7ミ/1−オクタヒドロ−10−オキソ−6f(−
ピリダゾ(1,2−a ] []1−21ノアゼビンー
1S)−カルボン酸臭化水素酸塩0.45gの溶液を、
炭素上の10%バラノウムの」−で室温にて大気圧ドに
132時間水素化した。 触媒をろ過により除去しセしてろ液を′&発させた。 残留物を熊本ノエチルエーテル2()0齢lと共に16
時間攪件し、次いで混合物をろ過して、9(5)−11
(S)−エトキシカルボニル−3−(4−1’7二)/
フェニル)プロピル7ミノ1−オクタヒトo−IQ−オ
キソ−6H−ピリダゾ[1,2−a l [1−217
7ゼビンー1(S)−カルボン酸2臭化水素酸塩0.5
7gが無定形の純白でない(of f −wl+ i
te )固体として得られた。 NMR:δH(CDzOD、300MJ−1z):1.
35(3H1t)、1.44(I N、m)、1.69
−1.94(4H*m)、 2.1 0−2.3
5(4H,m)、 2 、40(IH,ブロード、d
)、2.61 (I H,I+1)、2.83(In2
譲)、2.92(IH,+*)、3゜04(IH,ブロ
ード、d)、3.18(IH,s)、3.49(I N
、Ld)、4.11 (I H,L)、4.35(2H
,峻)、4..86−4.95(21−I、不明瞭)、
7.26 (2H,d)及び7.40(2H,d)。 M S :m/e475 (20%、[M+H1+)及
1211(100)。 出発物質として使用された9(5)−r 1(S)−
エトキシカルボニル−3−14−(2−二トログアニノ
/)フェニルJプロピル7ミノJ−オクタヒドロ−10
−オキソ−614−ピリダゾ
【 1゜2−al[l、2
1ジアゼピン−1(S)−カルボン酸2臭化水素酸塩は
下記の如くしで製造される。 (A)7セトニトリル60mff1中の9(5)−7ミ
/−オクタヒト0−10−オキソ−Of−I−ピリダゾ
C1,2−a l (、1,21ジアゼピン−1(S)
−カルボン酸tert、ブナlし2,83..2(R,
S)−プ73 ム−4−(4−二) C77x ニル)
ブタン酸エチル3,16.及びトリエチルアミン1.0
1gの溶液を80℃に15時riS1加熱した。溶媒を
蒸発により除去し、残留物を水とジクロルメタンとに分
配した。有機溶液を蒸発させ、残留油をシリカゾルによ
るクロマトグラフィーにAbl+r−L pt、r−7
/酢Rx手It、(1@9)I4)n溶出すると、9(
S) l’ 1(R)−エトキシカルボニル−3−
(4−二トロフェニル)フロビルアミノ1−オクタヒド
ロ−10−オキソ−6ft−ピリダゾt 1.2−a
J [1+2] ジアゼピン−1(S)−カルボンI
Qtert、、ブチル1,78gが淡黄色油として得ら
れた。 C26H34N 40フの分析値: 計算値:C:60.2:Hニア、4;N:10.8%実
測値:C:60.1;Hニア、4:N:10,7%。 次いで同じ溶媒系を使用して、9(S)−[1(S)−
エトキシカルボニル−3−(4−二トロフェニル)プロ
ピルアミノ1−オクタヒドロ−10−オキンー60−ピ
リダゾ[1,2−a ] I1 1=21ジアゼピン−
1(S)−カルボン酸tert。 ブチル1.93gが淡黄色油として溶出された。 C281(31N −Otの分析値: 計算値:C:60.2;Hニア、4;N:10.8%実
測値:C:60,2;Hニア、3:N:10,7%。 (B)エタノール200+s/中の9(S) −E
1(S)−エトキシカルボニル−3−(4−二トロフェ
ニル)プロピルアミノ1−オクタヒドロ−10−オキソ
−6!]−ピリダゾ[1,2−a ] []1菅21ジ
アゼピンー1S)−カルボン酸tert。 ブチル4.15gの溶液を、炭素上の10%ノくラジウ
ムの一ヒで室温にて大気圧下に3時間水素化した。触媒
をろ過により除去しモしてろ液の容量を蒸発により80
+ofに減少させた。1−ニトログアニル−3,5−ツ
メチルピラゾール1.76gを加えそして溶液を還流下
に72時間加熱した。 溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とジクロルメタン
とに分配した。有機溶液を蒸発させそして残留油をンリ
カデルの2つのカラムによるクロマトグラフィーにかけ
、ifカラムは酢酸エチルで溶出し、第2カラムは5容
量%のメタノールを含有スルジエチルエーテルにより溶
出した。9(S)−[1(S)−エトキシカルボニル−
3−[4−(2−ニトログアニルノ)フェニル1プロピ
lレアミノl−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピ
リダゾ[1,2−a ] []1.21ジアゼピンー1
S)−カルボン酸terL、ブチル1−58gが橙色の
発泡物として得られた。 C2,TI 、、 N 、O、の分析値:計算値:C:
5 G、33:Hニア、2;N:] 7,0%実測値:
C:5 G、14;Hニア、0;N:17.13%。 C)酢酸4輪l中の9(S’)−(1(S)−二ト〜・
ジカルボニル−3−(1l−(2−二トログアニノノ)
フェニル110ビルアミ/1−オクタヒドロ−10−オ
キソ−68−ピリダゾ[1,2−al[1,2]ジアゼ
ピン−1(S)−カルボン1’*t e r t *ブ
チル0,95gの溶液をIW:酸中の45%臭化水素1
2m1で処理しそして20℃で1時間攪拌した。溶液を
無水ノエナルエーテル500m/に注ぎ、1時間攪拌し
、次いでろ過して、9(S) −[1(S)−エトキシ
カルボニル−3−(4−(2−ニトログアニル7)フェ
ニル1プロピルアミノ」−才クタヒドロ−10−オキソ
−68−ピリダゾ[1,2−a I [1,21ジアゼ
ピン−1(S)−カルボン酸臭化水素酸塩0.89gが
無定形の白色固体として得られた。 N M R:δH(CDsODt300 MHz)’、
1.3 J(3H,i)、1.43(IH,im)、1
.66−1.98(4H,m)、 2.0 6−2.3
5 (4H,論)、 2.40(IH,ブロード、d
)、2.60(111,m)、2,732.90(2H
am)、3.02(IH,ブロード、d)、3.15(
IH,舖)、3.47(I H,m)、4.07(11
1、L)、4.33(2H,m)、4.80−5,00
(2H,不明瞭)、7.29(2H,d)及び7.3
5(2H。 d)。 MS:m/e520(2% [M+H]+)及び211
(ioo)。 X1111− 酢酸16m l、水4ml及び臭化水素1’!1!4滴
の混合物中の9(S) −[1(S) −(n−デシル
オキシカルボニル)−3−(4−(2−二トログアニノ
ノ)フェニル]プロピルアミノJ−オクタヒドロ−10
−オキソ−6H−ピリダゾ[1,2−al[1f2]シ
7ゼビ7−1(S)−カルボン酸臭化水素酸塩0.39
gの溶液を、炭素上の10%パラノウムの上で室温にて
大気圧下に48時液を凍結乾燥させた。得られる固体を
水から凍結乾燥して、9(S)−[1(5)−(n−デ
シルオキシカルボニル)−3−(4−グ7ニノ7フェニ
ル)プロピルアミ/1−オクタヒドロ−10−オキソ−
6H−ピリダゾl’ 1*2−a ] r 112]
ジアゼピン−1(S)−カルボン酸2臭化水素酸塩0.
34gが淡い黄褐色の(liI?ht tan)の無定
形固体として得られた。 N M l? : δ H(CDtOD、3
0 0MHz):0,8 9(31(、噛)、1.21
−1.50(17H,m)、1.66−1.99(41
−1,m)、2,03 2.45(511+鍋)、2.
61(III、糟)、2.74−2.98 (2II。 1)、3.04(1)[、ブロード、d)、3.18(
]H。 輪)、3.49(IN、@)、4.13(1■1.t)
、4.20−4.40(2H,m)、4.82−5.0
0(21(、不明瞭)、7.26 (2H,d)及(7
7,40(2H、d)。 MS:m/e587(13%[M+H]十)及び211
(100)。 出発物質として使用された9(S)−[1(S)−(n
−テ゛シルオキシカルボニル)−3−[4−(2−ニト
ログアニノ/)7zニル1プロピル7e/l−才クタヒ
ドa−IQ−オキソ−60−ピリダゾ[1=2−a l
[I+2]ジアゼピン−1(S)−カルボン酸臭化水素
酸塩は下記の如くして+11造された。 (A)エタ/−ル10yal中の、実施例2(A)に記
載の如くして製造された9(S)−[1(s)−エトキ
シカルボニル−3−(4−ニトロ7エ二ル)プロピルア
ミノ1−才クタヒドロ−10−オキ7−6 II −ピ
リダゾ[1,2−a ] [1,2]ノ7ゼビンー1(
S)−カルボン酸tert、ブチル2,07gの溶液を
1M水酸化ナトリウム水性溶液10alで処理した。得
られる溶液を20’Cで5時間攪拌し次いで水で希釈し
た。エタ/−ルを蒸発により除去した。水性溶液をpH
4に調節し次いでジクロルメタンで抽出した。有mt!
f#aを蒸発させて黄色の発泡物を得た。このi4物0
゜4!3gを、20℃で3時間攪件してあったジクロル
メタン5層r中の1,1′−カルボ二ルノイミダゾール
0,81R及びヨウ化メチル1.42gのil: Aに
加えた。n−デカノール0,158gを加え、溶液を2
0℃で更に24時間攪拌した。混合物をジクロルメタン
と希塩酸に分配した。有機溶液を蒸発させそして残留油
をシリカゾルによるクロマトグラフィーにかけた。ノエ
ナルエーテル/I+−ヘキサン(2:1)により溶出す
ると、9(S)−[1(S)−(n−デシルオキシカル
ボニル)−:3−(4−二トロフェニル)フロビルアミ
ノ[−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ[
1,2−a 1(,1,21〕7ゼビンー1(S)−カ
ルボンfitert、プナル0,19゜が醪色油として
得られた。 N M R:δH(CDCl2,300MH2):1.
88(3H、輸)、 1.1 7−1.4 1(
17ト1 、m)、 1 、48(9H,s)、
1.57 1.82 (4H,+a)、1.87−2.
12 (4H,耐、2.30(IH,m)、2.50(
IH,赫)、2.82−3.13 (4H,■)、:3
.35(111*t)、 3.42(IH,m)、
4.0 5 − 4.22(3H,耐、4.94(I
H,m)、7.37 (2H,d)及び8 、1 、i
(2H、d)。 MS :m/c630 (3%9M+)、501(37
)、211(56)、179(83)、143(87)
及び57(+00)。 ([3)エタノール25Ill中の9(S)−[1(S
)−(n−デシルオキシカルボニル)−3−(、l−二
1・ロフェニル)プロピルアミノ[−オクタヒドロ−1
0−オキソ−611−ピリダゾ[1゜2−al[1,2
’lジアゼピン−1(S)−カルボン酸t p r t
、ブチル2,017gの溶液を、炭素」二の1()%
バラジツムの上で室温にで大気圧下に18時間水素化し
た。触媒をろ過により除去しモしてろ液を蒸発させて、
9(5)−r 3−(4−7ミ7フエニル)−1(5)
−(n−デシルオキシカルボニル)プロピルアミ/1−
オクタヒトa−10−オキソ−61−1−ピリダゾ(1
,2−alj 1,2]ノアゼビンー1(S)−カル
シボン酸tprt、ブチル1.9gが無色の油として得
られた。 tl τJ kl ^ 小4賢μ;
4H俳計算値:C:f38,0;H:9,4;N:9.
3%天測値:C:68,1;H:9,7;N:9,2%
。 (C)エタノール25+sl中の9(S)−[3−(4
−アミ/フェニル)−N 5)−(n−デシルオキシカ
ルボニル)プロとル7ミ71−オクタヒドロー10−オ
キソ−68−ピリダゾEl。 2−a I t 1*2]ノアゼビン−1(S)−カ
ルボン酸tert、ブチル1,67g及び1−ニトロフ
ァニル−3,5−ノメチルビフゾール0. 61111
の溶液を還流下に72時間加熱した。溶媒を蒸発により
除去しそして残留油を溶出のためのジエチルエーテル中
の3%メタノールを使用するシリカゲルによるクロマト
グラフィーにかけた。 ttro、4(ジエチルエーテル中の5%メタノール)
の物質をジエチルエーテル/n−ヘヘ・サンと水に分配
した。有機相を分離しそして蒸発させて、5)(S)
−11(S)−(n−デシルオキシカルボニル)−3−
(4−(2−二トログアニノノ)フェニルjプロピルア
ミノ1−オクタヒドロ−10−オキソ−60−ピリダゾ
r 1,2−a I r 1,21ジアゼピン−1(
S)−カルリボン酸tert、ブチル0,76gが純白
ではなイ(off−white)発泡物として1+)ら
れな。 C:+sHstN to tの分析値:計算値:C:6
1,1:H:8,35;N:14,25%実測値:C:
61.0:14:8,45:N:14.10%。 CD)酢酸2.5mf中の9(S)−[1(5)−(n
−デシルオキシカルボニル)−3−[4−(2−ニドロ
グ7ニジ/)フェニル]フロビル7ミノ1−オクタヒド
ロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ[1,2−a ]
[1,2] ノ7ゼビンー1(S)−カルボンpHtc
rt、ブチル0.70gの溶液を酢酸中の45%臭化水
素8.0+aj!で処理しそして溶液を20℃で1時間
攪件した。溶液を無水ノエナルエーテル200ael’
に注ぎ、2時tIl攪拌し次いでろ過して、9(5)−
t 1(5)−(n−デシルオキシカルボニル)−3
−[4−(2−ニドログ7ニジ/)フェニル1プロピル
7ミノ1−オクタヒドロ−1O−オキソ−6H−ピリダ
ゾ[1,2−a ] [1,21ノアゼビンー1(S)
−カルボン酸見化水素酸塩o、s4gが純白ではない(
of f −wl+ i te)無定形の固体として7
:Lられた。 C71H4qN、07’ Hr3rの分析値:計算値:
C:52.20;Hニア、07:N:13.75;r3
r;11.21% 実測値:C:S 1.85;H:6,95:N:13,
51 ;13r:11.23% ′XJ−咎上 酢酸1611ρ及び数滴の臭化水素酸を含有する水4+
ml中の9(S)−[1(S)−[I 2−(1−アゲ
マンチル)エトキシ1カルボニルl−3−l 4−(
2−二トロクアニyz) 7sニル1プロピルアミノl
−オクタヒドロ−10−オキソ−61量−ピリダゾ[1
,2−a J (1,2177ゼピンー1(S)−カル
ボン酸臭化水素Pl&塩0.348を、炭素上の10%
パラジウムの上で室温にて大気圧下に48時間水素化し
た。触媒をろ過により除去しモしてろ液を凍結乾燥させ
て、9(S) −[1(S)−[12−(1−7グマン
チル)エトキシ1カルボニル]−3−(4−グアニジノ
フェニル)プロピルアミノ】−オクタヒドロ−10−オ
キソ−〇If−ビリグゾ[1*2−a 1 [1−21
ジアゼピン−1(S)−カルボン酸2臭化水素酸塩0.
4gが白色の無定形固体として得られた。 N M R:δH(CL’)30 D−300MHz)
:1.51(3N、w)、1.60 (6[(、s)、
1.64−2.03(13H+Ij)、2.06−2.
36(4N、m)、2.43(IH,+a)、2.60
(I H+m)、2.74−2.97(2H,m)、
3.0 4(1)1.m)、 3 、1 5
(I H,m)、3.52(lfl、辿)、4.0
2 (I H,t)、4.36(2H,111)、4.
77−5.07 (2H,不明瞭)、7.25 (21
1、d)及V7.38(2H,d)。 M S :m/e609 (20%[M + HJ+
)及び211(100)。 出発物質として使用された9(S)−[1(5)−1[
2−(1−7グマンチル)エトキシ】カルボニル] −
3−(4−(2−二トaグアニノノ)7エ二ル1プロピ
ルアミ/1−才クタヒドa−121ノアゼビン−1(S
)−カルボン酸臭化水素酸塩は下記の如くして!ll遺
される。 (A)エタ/−ル32鵠β中の9(S) −11(S)
−エトキシカルボニル−3−(4−ニトロフェニル)プ
ロピル7ミノ1−オクタヒドロ−1()−オキソ−6H
−ピリダゾ[1,2−a J [1゜21ジアゼピン−
1(S)−カルボン酸term。 ブチル2.95gの溶液を0.5M水酸化す) +7ウ
ム水性溶液28,5mfで20℃にて16時間処理した
。混合物を水で希釈し、エタノールを蒸発により除去し
た。水性溶液をpH6に調節し次いでジクロルメタンで
抽出した。有機溶液を&発させて黄色の固体2.62.
を得た。この固体2゜3gを、20℃で3時間攪拌して
あった乾燥ツクaルメタン25m1中の1,1′−カル
ポニルノイミダゾール3.80g&CIシウ化メチル6
.668の溶液に加えた。1時間の後、1−7グマンタ
ンエタノール0.84.を加え次いで溶液を20℃で1
6時間攪袢した。次いで混合物をろ過し、水、5%炭酸
水素ナトリウム水性溶液及び水で引き続いて洗浄し、次
いで蒸発させた。第1のカラムの)8出のためのクロロ
ホルム/メタノール/酢1’f2/木(120: 15
: 3: 2)及び第2のカラムの溶出のためのジエチ
ルエーテルを使用するシリカゾルの2つのカラムでのク
ロマトグラフィーによって、9(S) −r 1(S
)−[[2−(1−7グマンチル)工Yキシ1カルボニ
ル( 4−ニトロフェニル)プロピルアミ71−オクタ
ヒドロ−10−オギソーG H−ビリグゾ[ 1。 2−ul[1,2] ノアゼビンー1(S)−カルボン
at er t 、ブチル1.84.が淡黄色油として
得られた。 (I3)エタ/−ル25鐘p中の9( S)−[ 1
(S)−1[2−(1−アダマンチル)エトキシ1カル
ボニルl−3−(4−ニトロフェニル)プロピルアミ7
1−オクタヒドロ−10−オキソ−61−1−ビリグゾ
[ 1.2−a ] ( ]1,2]ノアゼビンーl
S)−カルボン[Lert.ブチル1.84gの溶液を
、炭素」二の10%パラジウムの上で室温にて大気圧ド
に16時間水素化しrこ。触媒をろ過により除去しそし
てろ液を蒸発させで、淡黄色油1.8gを得た。エタ/
−ル2Omf中のこの油1.6g及び1−二トログアニ
ル−3.5−ツメチルピラゾール0.56gの溶液を、
攪拌しながら還流ドに72時間加熱した。次いで混合物
を#i発させ、そして残留物を第1のカラムの溶出のた
めの3容量%のメタ/−ルを含有するジエチルエーテル
及び第2のカラムの溶出のための酢酸エチルを使用する
シリカゲルの2つのカラムによるクロマトグラフィーに
かけた。9( S)−[ 1(S)−[[2−(1−7
ダマンチル)エトキシ1カルボニル1 −3−[ 4−
( 2−ニトログアニジノ)フェニル]プロピルアミ/
1ーオクタヒドロ−10−オキソ−6H−ビリグゾ[1
.、2−aJ[1,2Jノアゼピンー1(S)−カルシ
ボン酸Lert.ブチル0,50gが白色の発泡物とし
て得られた。 C 、、H 、、N 、O 、の分析値:計算値:C:
6 2.6 0;Hニア、8 1 ;N:1 3.8
1実測値:C:6 2,5 2 ;Hニア、8 2 ;
N:1 3.8 6%。 (C)酢酸1.5+sZ中の9( S)−[ 1(
S)−[(2−(1−アゲマンチル)エトキシ】カルボ
ニルl −3−[ 4−( 2−ニトログアニジノ)フ
ェニル1プロピルアミノ1−才クタヒドロ−10−オキ
ンー6 H−ビリグゾr L2−a ] r 1。 2]ノアゼビンー1(S)−カルボン酸しert。 ブチル0,45gの溶液を、酢酸中の45%臭化水素5
m&で処理し%混合物を20シリカゲルで1時開攪拌し
た。溶液を無水ジエチルエーテル200u+&に注ぎ、
1時開攪拌し、次いでろ過して、’)(S)−r 1
( S) −[ [ 2−( 1−7グマンナル)エト
キシ1カルボニルl −3−[ 4−( 2−ニトログ
アニジノ)フェニル110ビルアミノ1−オクタヒドロ
−10−オ井ソー6Hービリグゾ[ 1 +2−a
l ( i.21ノアゼビンー1(S)−カルボンl
li2IA化水素酸塩0.53gが白色の固体N M
R :δ11(CD−OD,3 0 0MHz):1
、5 0(3H.ia)、 1 、5 8 (13 H
.s)、 t.(33−2.00( 1 3 +−1
、111)、 2.0 7−2.3 6(41−1.
ia)、 2.41(ift,a+)、2 、6 1
(I H,m)、 2.74−2.98(211,m)
、3.05(ltl.ブロード、d)、S(、1’/
( I It 、m)、 3.4 8
(I H.io)、 4 、0 G (I
H,t)、4、33(2H,m)、4.8 2 −
4.9 7 (2 H.不明1磨)及び7.32(4H
.io)。 M S :ra/e6 5 4 (3% (M+Hド)
及び211(1 00)。 実施例−5−。 mf1120ml及V水Stal中の9(S)−fN−
ベンツルー1( S)−エトキシカルボニル−3−[
4−( 2−ニトログアニジノ)フェニル1プロピルア
ミ71−オ.クタヒドa−10−オキンー611−ビリ
グゾ[ 1.2−a l [ 1=2Jノアゼビン
−1(S)−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル0.48gの溶液を、R素−ヒの10%バラノツムの
上で室温にて大気圧下に30時間水素結乾燥させた。得
られるゴムを溶出のためのクロロホルム/メタノール/
酢酸/水(120: 15: 3: 2)を使Jfjす
るシリカゾルでのクロマトグラフィーにかけると、9(
S) −r 1(S)−エトキシカルボニル−3−(4
−グアニノ/7エ二ル)プロピルアミノ1−オクタヒド
ロ−10−オキソ−6H−ピリダゾr 1,2−a 1
1 1,2Jノ7ゼビンー1(S)−々ルボン酸ビパロ
イルオキンメチルエステル酢酸塩0.1’、3gが純白
ではない(al’f−white)無定形固体として得
られる。 C2,)[□N 80 ?、 1 : I CzH−
02の分析値:計算値:C:57.39;Hニア、46
;N:12.95% 実測値:C:56,90;Hニア、52;N:12.8
7%。 NMR:δH(CDCIs−300MHz):1.21
(9H,s)、1.28<38.t)、1.34−2.
12(91(=m)、1.97(3H,s)、2.28
(IH,s)、2.32(LH,醜)、 7.74(2
11,曽)、 2.95(IH,曽)、 :(、08
(IH,曽)、 3.3 1 (I H,t)
、3.35(111,、^)、4.14(IH,鎗)、
4.20(2H−m)、 5.02(IH,m)、 5
.7 4 (I H,d)、5.8コ([IH,d)
、7.14(21−1,d)及び7.24(21(、d
)。 MS :ie/ C589(30%、[M十H1” )
、211(80)及び149(100)。 出発物質として使用された9(5)−) N−ベンジル
−1(S)−エトキシカルボニル−3−14−(2=二
)C1’7二://)フェニル]フロビル7ミノ1−オ
クタヒドロ−10−オキソ−61]−ビリダゾ[1*2
−a l [1w21ノアゼビンー1(S)−カルボン
酸ピパロイルオキシメチルエステルはF記の如くして製
造される。 (A)エタノール54mj’中の9(S)−7ミノーオ
クタヒドロー10−オキソ−6)[−’ピリダゾ[1,
2−a ] [1,2)ノ7ゼピン−1(S)−カルシ
ボン酸Lcrt、ブチル5.09g、ベンズアルデヒド
1.91g及び3Aモレキ工ラーシープ3gを3時間攪
拌し、次いで炭素上の5%パラノウムの上で室温にて大
気圧下に1.75時間水素化した。触媒をろ過により除
去しそしてろ液を蒸発させた。溶出のためのシュナルエ
ーテル/メタノール(39:1)を使用するシリカゲル
でのりaマドグラフィーにかけると、9(S)−ベンノ
ル7ミ/−オクタヒ)rロー10−オキソ−6I(−ピ
リダゾ[1,2−a ] []1.2]ノアゼピンー1
S)−カルボン酸tert、プナル5.25gが淡黄色
の油として得られた。 NMR:δ、((CDCI、、300MH2):1.3
7(IH,m)、1.47(10H,s)、1.65−
1.84(3H,m)、 1.9 2(I H,曽)
、 2.07(IH,m)、2.31(IH,ブロード
、d)、2.52(IH,輪)、2.94(IH,ブロ
ード、d)、3.07(IH,m)、3.28(18,
ブロードts)、3 、41 (I H,m)、3.6
8 (I H,d)、3.89(I H,d)、4.2
3(IH,t)、4.97(I H,m)及び7.20
−7.44 (5Htm)。 (B)アセトニトリル5噛p中の9(S)−ベンノル7
ミノーオクタヒドロー10−オキソ−6v+ +Jn
1.pr 1Q −−−−1r 1 つI X
IマJ/ L/ ”7−1(S)−カルボンt’1lt
ert、ブチル1.87g、2(R)−トリフルオルメ
タンスルホニルオキシ−4−(4−二トロフェニル)ブ
タン酸エチル1.93g及Vトリエチルアミン0.7)
の溶液を20℃で2時間攪拌した。更に2(R) −ト
リフルオルメタンスルホニルオキシ−4−(4−ニトロ
フェニル)ブタン酸エチル0.2g及びトリエチルアミ
ン0.05gを加え、次いで溶液を20℃で16時間放
置した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とノクロ
ルメタンとに分配した。イiR溶液を蒸発指せ、続いて
溶出のためのジエチルエーテル/n−ヘキサン(1:
1 ) ヲ使JIJするシリカゲルでのクロマトグラ
フィーにかけると、9(S)−[N−ペンツル−1(S
)−エトキシカルボニル−3−(4−二トロフェニル)
フロビルアミノ1−才クタヒドロ−10−オキソ−6H
−ピリダゾ[1,2−a ] [1,2] ノアゼビン
ー1(S)−カルボンjllterL、ブチル2゜44
1が淡黄色油として得られる。 C32H,、N、0.lの号析値: 計算値:C:65.11:)Iニア、29:N:9,2
0%実測値:C:65,41;Hニア、15;N:43
.20%。 (C)) ’) フルオル@酸10a f中の9(5)
−(N−ベンツルー1(S)−エトキシカルボニル−3
−(4−ニトロフェニル)プロピルアミノJ−オクタヒ
ドロ−10−オキソ−6H−ビリグゾ1 1.2−n
] L 1.23 ′、j7ゼビンー1(S)−カル
ボン酸terL、ブチル2.Ogの溶液を20′Cで2
.5時間攪件し、次いで0℃で16時間放置した。I・
ルエン2011を加えそして溶液を蒸発させた。残留物
をジクロルメタンに溶解し、水及び塩化す) +7ウム
溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。溶出のためのツクロ
ルメタン/メタ/−ル(19:1)を使用するシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーにかけると、9(S)’−(
N−ベンツルー1(S)−エトキンカルボニル−3−(
4−ニトロフェニル)プロピル7ミ7]−才クタヒド口
−10−オキソ−6H−ビリグゾ[1,2−Q]11t
2]ノアゼビン−1(S)−力/レボン1’fi+1.
9gが淡黄色油として得られた。 N M lにδB、1(CIJCl:+、300MHz
):1.33(4H,in)、 1.62<11量、鎗
)、 1゜71−2,09(’7 H、ta)、 2
、40 < 1 f−1tm)、 2..15−2.5
9(2I[、給)、2,6 G(i H,+s)、3.
00(IH,ブロード、cl)、3.1’7(IH,錫
)、3.29(2+(、饋)、4.01−4.2()
(2H,m) 、 4 、23(IH,d) 、4.
39(I H,d)、4.75 (11−I、t)、4
.84(IH,m)、 7 。 1 3 (2H,
d)、 7.1 9 − 7.4 0(!; H、+
*)及び8 、04 (2H、d)。 MS:m/e553(296t 1M+H1” )及!
/211(100)。 (D)アセトン10mf中の9(5)−1N−ベンツル
ー1(S)−エトキシカルボニル−3−(4−ニトロ7
ヱニル)プロピルアミノ[−オクタヒドロ−10−オキ
ソ−611−ビリグゾ[]。 2−IIl(1,2Jノアゼビンー1(S)−カルボン
酸2.68gの溶液を、水0.5mf中の水酸化カリウ
ム0.32g、 クロルメナルビバレー1.0.73g
及Vヨウ化ナトリツム0.12gにより処理した。混合
物を還流下に5時間加熱し、次いで水とジクロルメタン
に分配した。有機相を蒸発させそして残留物を溶出のた
めのクエチルエーテル/n−ヘキサン(1: 1)を
使用するシリカゾルでのクロマトグラフィーにかけると
、9(5)−f N−ベンツルー1(S)−エトキシカ
ルボニル−3−(4−ニトロフェニル)プロピルアミノ
1−オクタヒドロ−10−オキンー6 )l −ビリグ
ゾ[1,2−a ] L 1,2] ノアゼピンー1
(S)−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル1
,72.が淡黄色油として得られた。 C3511、I、N −09の分析値:計1値:C:6
:(,05:)I:6,95:N:8.40%実測値
:C:62.81 ニド1:6 、84 ;N :8
、22%。 ([・:)85%酢酸:(5ml中の9(S) −[N
−ベンツルー1(S)−エトキシカルボニル−3−(4
−ニトロフェニル)プロピルアミ7[−オクタヒドロ−
1()−オキソ−60−ビリグゾl 1゜2−aNl、
21ジアゼピン−1(S)−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル1.66tz Mr/ 粉末:it
iff鉛(1−97a );h今物番20でで:(時1
iJt攪拌した。過剰の亜鉛をろ過により除去しセして
ろ液を蒸発させた。残留物を水とジクロルメタンにシ1
配し、有機相を蒸発させた。残留油をエタノール25w
r1に取り込み、溶液を1−ニトログアニル−3,5−
ツメチルピラゾールにより処理した。次いで溶液を攪拌
しながら還流下に72時間加熱した。1−ニトログアニ
ルー:(、5−ツメチルとラゾール0.55F1を更に
加えそしてn11合物を攪拌しながら還流下に更に24
時間加熱した。次いて・混合物を蒸発乾固し、残留物を
溶出のだめのノエチルエーテル/メタ/−ル(39:1
)を使用するシリカゾルでのクロマトグラフィーlこか
(すると、9(5)−(N−ベンツル−1(S)−エト
キシカルボニル−3−14−(2−二トログアニシ7)
7ヱニルjプロピルアミ/1−オクタヒドロ−10−オ
キソ−68−ビリグゾ[1,2−a ][]1.2]ジ
アゼピンー1(S)−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステル0゜58gが純白ではなイ(off−whi
te)発泡物として得られた。 C、sH<、N 70 gの分析値: 計17.値:C:59.74;H:6,82:N:13
.55% 実測値:C:59.75 ;H:6,85 ;N:13
.38%。 下記の実施例は活性成分として9(S)−[1(S)−
カルボキン−3−(4−グ7ニノ/フェニル)プロとル
アミノ1−オクタヒドCF−10−オキンー6H−ピリ
ダゾI f、2−a J (1w2]ノアゼビン−1
(S)−カルボン酸2央化水素酸塩(化合物A)を含有
する製薬学的調製物を示す。 幻■人 下記の成分を含有する錠剤を慣用の方法で製造すること
ができる。 肱r 箇月1工化合物A
10.0mgラクトース
125.0鴎gトウモロコシデンプン
75.0mgタルク
4 、 Om11ステアリン酸マグネシウム
−一一−J−3−9−mH。 (M皿上、−2−ユーシェ9−嗟 丸邊噛鼻、イ”l−、!j− 下記の成分を含有するカプセル剤を慣用の方法で製造す
ることができる。 處光 h7−g正」」−化合
物A 25.O+ogラク
トース 150.0mgトウモロコ
シデンプン 2o、011gタルク
−一支」し吐67’(乞光責亜l え
−9」シ悲味 ゼルシャ7ト
1ジアゼピン−1(S)−カルボン酸2臭化水素酸塩は
下記の如くしで製造される。 (A)7セトニトリル60mff1中の9(5)−7ミ
/−オクタヒト0−10−オキソ−Of−I−ピリダゾ
C1,2−a l (、1,21ジアゼピン−1(S)
−カルボン酸tert、ブナlし2,83..2(R,
S)−プ73 ム−4−(4−二) C77x ニル)
ブタン酸エチル3,16.及びトリエチルアミン1.0
1gの溶液を80℃に15時riS1加熱した。溶媒を
蒸発により除去し、残留物を水とジクロルメタンとに分
配した。有機溶液を蒸発させ、残留油をシリカゾルによ
るクロマトグラフィーにAbl+r−L pt、r−7
/酢Rx手It、(1@9)I4)n溶出すると、9(
S) l’ 1(R)−エトキシカルボニル−3−
(4−二トロフェニル)フロビルアミノ1−オクタヒド
ロ−10−オキソ−6ft−ピリダゾt 1.2−a
J [1+2] ジアゼピン−1(S)−カルボンI
Qtert、、ブチル1,78gが淡黄色油として得ら
れた。 C26H34N 40フの分析値: 計算値:C:60.2:Hニア、4;N:10.8%実
測値:C:60.1;Hニア、4:N:10,7%。 次いで同じ溶媒系を使用して、9(S)−[1(S)−
エトキシカルボニル−3−(4−二トロフェニル)プロ
ピルアミノ1−オクタヒドロ−10−オキンー60−ピ
リダゾ[1,2−a ] I1 1=21ジアゼピン−
1(S)−カルボン酸tert。 ブチル1.93gが淡黄色油として溶出された。 C281(31N −Otの分析値: 計算値:C:60.2;Hニア、4;N:10.8%実
測値:C:60,2;Hニア、3:N:10,7%。 (B)エタノール200+s/中の9(S) −E
1(S)−エトキシカルボニル−3−(4−二トロフェ
ニル)プロピルアミノ1−オクタヒドロ−10−オキソ
−6!]−ピリダゾ[1,2−a ] []1菅21ジ
アゼピンー1S)−カルボン酸tert。 ブチル4.15gの溶液を、炭素上の10%ノくラジウ
ムの一ヒで室温にて大気圧下に3時間水素化した。触媒
をろ過により除去しモしてろ液の容量を蒸発により80
+ofに減少させた。1−ニトログアニル−3,5−ツ
メチルピラゾール1.76gを加えそして溶液を還流下
に72時間加熱した。 溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とジクロルメタン
とに分配した。有機溶液を蒸発させそして残留油をンリ
カデルの2つのカラムによるクロマトグラフィーにかけ
、ifカラムは酢酸エチルで溶出し、第2カラムは5容
量%のメタノールを含有スルジエチルエーテルにより溶
出した。9(S)−[1(S)−エトキシカルボニル−
3−[4−(2−ニトログアニルノ)フェニル1プロピ
lレアミノl−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピ
リダゾ[1,2−a ] []1.21ジアゼピンー1
S)−カルボン酸terL、ブチル1−58gが橙色の
発泡物として得られた。 C2,TI 、、 N 、O、の分析値:計算値:C:
5 G、33:Hニア、2;N:] 7,0%実測値:
C:5 G、14;Hニア、0;N:17.13%。 C)酢酸4輪l中の9(S’)−(1(S)−二ト〜・
ジカルボニル−3−(1l−(2−二トログアニノノ)
フェニル110ビルアミ/1−オクタヒドロ−10−オ
キソ−68−ピリダゾ[1,2−al[1,2]ジアゼ
ピン−1(S)−カルボン1’*t e r t *ブ
チル0,95gの溶液をIW:酸中の45%臭化水素1
2m1で処理しそして20℃で1時間攪拌した。溶液を
無水ノエナルエーテル500m/に注ぎ、1時間攪拌し
、次いでろ過して、9(S) −[1(S)−エトキシ
カルボニル−3−(4−(2−ニトログアニル7)フェ
ニル1プロピルアミノ」−才クタヒドロ−10−オキソ
−68−ピリダゾ[1,2−a I [1,21ジアゼ
ピン−1(S)−カルボン酸臭化水素酸塩0.89gが
無定形の白色固体として得られた。 N M R:δH(CDsODt300 MHz)’、
1.3 J(3H,i)、1.43(IH,im)、1
.66−1.98(4H,m)、 2.0 6−2.3
5 (4H,論)、 2.40(IH,ブロード、d
)、2.60(111,m)、2,732.90(2H
am)、3.02(IH,ブロード、d)、3.15(
IH,舖)、3.47(I H,m)、4.07(11
1、L)、4.33(2H,m)、4.80−5,00
(2H,不明瞭)、7.29(2H,d)及び7.3
5(2H。 d)。 MS:m/e520(2% [M+H]+)及び211
(ioo)。 X1111− 酢酸16m l、水4ml及び臭化水素1’!1!4滴
の混合物中の9(S) −[1(S) −(n−デシル
オキシカルボニル)−3−(4−(2−二トログアニノ
ノ)フェニル]プロピルアミノJ−オクタヒドロ−10
−オキソ−6H−ピリダゾ[1,2−al[1f2]シ
7ゼビ7−1(S)−カルボン酸臭化水素酸塩0.39
gの溶液を、炭素上の10%パラノウムの上で室温にて
大気圧下に48時液を凍結乾燥させた。得られる固体を
水から凍結乾燥して、9(S)−[1(5)−(n−デ
シルオキシカルボニル)−3−(4−グ7ニノ7フェニ
ル)プロピルアミ/1−オクタヒドロ−10−オキソ−
6H−ピリダゾl’ 1*2−a ] r 112]
ジアゼピン−1(S)−カルボン酸2臭化水素酸塩0.
34gが淡い黄褐色の(liI?ht tan)の無定
形固体として得られた。 N M l? : δ H(CDtOD、3
0 0MHz):0,8 9(31(、噛)、1.21
−1.50(17H,m)、1.66−1.99(41
−1,m)、2,03 2.45(511+鍋)、2.
61(III、糟)、2.74−2.98 (2II。 1)、3.04(1)[、ブロード、d)、3.18(
]H。 輪)、3.49(IN、@)、4.13(1■1.t)
、4.20−4.40(2H,m)、4.82−5.0
0(21(、不明瞭)、7.26 (2H,d)及(7
7,40(2H、d)。 MS:m/e587(13%[M+H]十)及び211
(100)。 出発物質として使用された9(S)−[1(S)−(n
−テ゛シルオキシカルボニル)−3−[4−(2−ニト
ログアニノ/)7zニル1プロピル7e/l−才クタヒ
ドa−IQ−オキソ−60−ピリダゾ[1=2−a l
[I+2]ジアゼピン−1(S)−カルボン酸臭化水素
酸塩は下記の如くして+11造された。 (A)エタ/−ル10yal中の、実施例2(A)に記
載の如くして製造された9(S)−[1(s)−エトキ
シカルボニル−3−(4−ニトロ7エ二ル)プロピルア
ミノ1−才クタヒドロ−10−オキ7−6 II −ピ
リダゾ[1,2−a ] [1,2]ノ7ゼビンー1(
S)−カルボン酸tert、ブチル2,07gの溶液を
1M水酸化ナトリウム水性溶液10alで処理した。得
られる溶液を20’Cで5時間攪拌し次いで水で希釈し
た。エタ/−ルを蒸発により除去した。水性溶液をpH
4に調節し次いでジクロルメタンで抽出した。有mt!
f#aを蒸発させて黄色の発泡物を得た。このi4物0
゜4!3gを、20℃で3時間攪件してあったジクロル
メタン5層r中の1,1′−カルボ二ルノイミダゾール
0,81R及びヨウ化メチル1.42gのil: Aに
加えた。n−デカノール0,158gを加え、溶液を2
0℃で更に24時間攪拌した。混合物をジクロルメタン
と希塩酸に分配した。有機溶液を蒸発させそして残留油
をシリカゾルによるクロマトグラフィーにかけた。ノエ
ナルエーテル/I+−ヘキサン(2:1)により溶出す
ると、9(S)−[1(S)−(n−デシルオキシカル
ボニル)−:3−(4−二トロフェニル)フロビルアミ
ノ[−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ[
1,2−a 1(,1,21〕7ゼビンー1(S)−カ
ルボンfitert、プナル0,19゜が醪色油として
得られた。 N M R:δH(CDCl2,300MH2):1.
88(3H、輸)、 1.1 7−1.4 1(
17ト1 、m)、 1 、48(9H,s)、
1.57 1.82 (4H,+a)、1.87−2.
12 (4H,耐、2.30(IH,m)、2.50(
IH,赫)、2.82−3.13 (4H,■)、:3
.35(111*t)、 3.42(IH,m)、
4.0 5 − 4.22(3H,耐、4.94(I
H,m)、7.37 (2H,d)及び8 、1 、i
(2H、d)。 MS :m/c630 (3%9M+)、501(37
)、211(56)、179(83)、143(87)
及び57(+00)。 ([3)エタノール25Ill中の9(S)−[1(S
)−(n−デシルオキシカルボニル)−3−(、l−二
1・ロフェニル)プロピルアミノ[−オクタヒドロ−1
0−オキソ−611−ピリダゾ[1゜2−al[1,2
’lジアゼピン−1(S)−カルボン酸t p r t
、ブチル2,017gの溶液を、炭素」二の1()%
バラジツムの上で室温にで大気圧下に18時間水素化し
た。触媒をろ過により除去しモしてろ液を蒸発させて、
9(5)−r 3−(4−7ミ7フエニル)−1(5)
−(n−デシルオキシカルボニル)プロピルアミ/1−
オクタヒトa−10−オキソ−61−1−ピリダゾ(1
,2−alj 1,2]ノアゼビンー1(S)−カル
シボン酸tprt、ブチル1.9gが無色の油として得
られた。 tl τJ kl ^ 小4賢μ;
4H俳計算値:C:f38,0;H:9,4;N:9.
3%天測値:C:68,1;H:9,7;N:9,2%
。 (C)エタノール25+sl中の9(S)−[3−(4
−アミ/フェニル)−N 5)−(n−デシルオキシカ
ルボニル)プロとル7ミ71−オクタヒドロー10−オ
キソ−68−ピリダゾEl。 2−a I t 1*2]ノアゼビン−1(S)−カ
ルボン酸tert、ブチル1,67g及び1−ニトロフ
ァニル−3,5−ノメチルビフゾール0. 61111
の溶液を還流下に72時間加熱した。溶媒を蒸発により
除去しそして残留油を溶出のためのジエチルエーテル中
の3%メタノールを使用するシリカゲルによるクロマト
グラフィーにかけた。 ttro、4(ジエチルエーテル中の5%メタノール)
の物質をジエチルエーテル/n−ヘヘ・サンと水に分配
した。有機相を分離しそして蒸発させて、5)(S)
−11(S)−(n−デシルオキシカルボニル)−3−
(4−(2−二トログアニノノ)フェニルjプロピルア
ミノ1−オクタヒドロ−10−オキソ−60−ピリダゾ
r 1,2−a I r 1,21ジアゼピン−1(
S)−カルリボン酸tert、ブチル0,76gが純白
ではなイ(off−white)発泡物として1+)ら
れな。 C:+sHstN to tの分析値:計算値:C:6
1,1:H:8,35;N:14,25%実測値:C:
61.0:14:8,45:N:14.10%。 CD)酢酸2.5mf中の9(S)−[1(5)−(n
−デシルオキシカルボニル)−3−[4−(2−ニドロ
グ7ニジ/)フェニル]フロビル7ミノ1−オクタヒド
ロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ[1,2−a ]
[1,2] ノ7ゼビンー1(S)−カルボンpHtc
rt、ブチル0.70gの溶液を酢酸中の45%臭化水
素8.0+aj!で処理しそして溶液を20℃で1時間
攪件した。溶液を無水ノエナルエーテル200ael’
に注ぎ、2時tIl攪拌し次いでろ過して、9(5)−
t 1(5)−(n−デシルオキシカルボニル)−3
−[4−(2−ニドログ7ニジ/)フェニル1プロピル
7ミノ1−オクタヒドロ−1O−オキソ−6H−ピリダ
ゾ[1,2−a ] [1,21ノアゼビンー1(S)
−カルボン酸見化水素酸塩o、s4gが純白ではない(
of f −wl+ i te)無定形の固体として7
:Lられた。 C71H4qN、07’ Hr3rの分析値:計算値:
C:52.20;Hニア、07:N:13.75;r3
r;11.21% 実測値:C:S 1.85;H:6,95:N:13,
51 ;13r:11.23% ′XJ−咎上 酢酸1611ρ及び数滴の臭化水素酸を含有する水4+
ml中の9(S)−[1(S)−[I 2−(1−アゲ
マンチル)エトキシ1カルボニルl−3−l 4−(
2−二トロクアニyz) 7sニル1プロピルアミノl
−オクタヒドロ−10−オキソ−61量−ピリダゾ[1
,2−a J (1,2177ゼピンー1(S)−カル
ボン酸臭化水素Pl&塩0.348を、炭素上の10%
パラジウムの上で室温にて大気圧下に48時間水素化し
た。触媒をろ過により除去しモしてろ液を凍結乾燥させ
て、9(S) −[1(S)−[12−(1−7グマン
チル)エトキシ1カルボニル]−3−(4−グアニジノ
フェニル)プロピルアミノ】−オクタヒドロ−10−オ
キソ−〇If−ビリグゾ[1*2−a 1 [1−21
ジアゼピン−1(S)−カルボン酸2臭化水素酸塩0.
4gが白色の無定形固体として得られた。 N M R:δH(CL’)30 D−300MHz)
:1.51(3N、w)、1.60 (6[(、s)、
1.64−2.03(13H+Ij)、2.06−2.
36(4N、m)、2.43(IH,+a)、2.60
(I H+m)、2.74−2.97(2H,m)、
3.0 4(1)1.m)、 3 、1 5
(I H,m)、3.52(lfl、辿)、4.0
2 (I H,t)、4.36(2H,111)、4.
77−5.07 (2H,不明瞭)、7.25 (21
1、d)及V7.38(2H,d)。 M S :m/e609 (20%[M + HJ+
)及び211(100)。 出発物質として使用された9(S)−[1(5)−1[
2−(1−7グマンチル)エトキシ】カルボニル] −
3−(4−(2−二トaグアニノノ)7エ二ル1プロピ
ルアミ/1−才クタヒドa−121ノアゼビン−1(S
)−カルボン酸臭化水素酸塩は下記の如くして!ll遺
される。 (A)エタ/−ル32鵠β中の9(S) −11(S)
−エトキシカルボニル−3−(4−ニトロフェニル)プ
ロピル7ミノ1−オクタヒドロ−1()−オキソ−6H
−ピリダゾ[1,2−a J [1゜21ジアゼピン−
1(S)−カルボン酸term。 ブチル2.95gの溶液を0.5M水酸化す) +7ウ
ム水性溶液28,5mfで20℃にて16時間処理した
。混合物を水で希釈し、エタノールを蒸発により除去し
た。水性溶液をpH6に調節し次いでジクロルメタンで
抽出した。有機溶液を&発させて黄色の固体2.62.
を得た。この固体2゜3gを、20℃で3時間攪拌して
あった乾燥ツクaルメタン25m1中の1,1′−カル
ポニルノイミダゾール3.80g&CIシウ化メチル6
.668の溶液に加えた。1時間の後、1−7グマンタ
ンエタノール0.84.を加え次いで溶液を20℃で1
6時間攪袢した。次いで混合物をろ過し、水、5%炭酸
水素ナトリウム水性溶液及び水で引き続いて洗浄し、次
いで蒸発させた。第1のカラムの)8出のためのクロロ
ホルム/メタノール/酢1’f2/木(120: 15
: 3: 2)及び第2のカラムの溶出のためのジエチ
ルエーテルを使用するシリカゾルの2つのカラムでのク
ロマトグラフィーによって、9(S) −r 1(S
)−[[2−(1−7グマンチル)工Yキシ1カルボニ
ル( 4−ニトロフェニル)プロピルアミ71−オクタ
ヒドロ−10−オギソーG H−ビリグゾ[ 1。 2−ul[1,2] ノアゼビンー1(S)−カルボン
at er t 、ブチル1.84.が淡黄色油として
得られた。 (I3)エタ/−ル25鐘p中の9( S)−[ 1
(S)−1[2−(1−アダマンチル)エトキシ1カル
ボニルl−3−(4−ニトロフェニル)プロピルアミ7
1−オクタヒドロ−10−オキソ−61−1−ビリグゾ
[ 1.2−a ] ( ]1,2]ノアゼビンーl
S)−カルボン[Lert.ブチル1.84gの溶液を
、炭素」二の10%パラジウムの上で室温にて大気圧ド
に16時間水素化しrこ。触媒をろ過により除去しそし
てろ液を蒸発させで、淡黄色油1.8gを得た。エタ/
−ル2Omf中のこの油1.6g及び1−二トログアニ
ル−3.5−ツメチルピラゾール0.56gの溶液を、
攪拌しながら還流ドに72時間加熱した。次いで混合物
を#i発させ、そして残留物を第1のカラムの溶出のた
めの3容量%のメタ/−ルを含有するジエチルエーテル
及び第2のカラムの溶出のための酢酸エチルを使用する
シリカゲルの2つのカラムによるクロマトグラフィーに
かけた。9( S)−[ 1(S)−[[2−(1−7
ダマンチル)エトキシ1カルボニル1 −3−[ 4−
( 2−ニトログアニジノ)フェニル]プロピルアミ/
1ーオクタヒドロ−10−オキソ−6H−ビリグゾ[1
.、2−aJ[1,2Jノアゼピンー1(S)−カルシ
ボン酸Lert.ブチル0,50gが白色の発泡物とし
て得られた。 C 、、H 、、N 、O 、の分析値:計算値:C:
6 2.6 0;Hニア、8 1 ;N:1 3.8
1実測値:C:6 2,5 2 ;Hニア、8 2 ;
N:1 3.8 6%。 (C)酢酸1.5+sZ中の9( S)−[ 1(
S)−[(2−(1−アゲマンチル)エトキシ】カルボ
ニルl −3−[ 4−( 2−ニトログアニジノ)フ
ェニル1プロピルアミノ1−才クタヒドロ−10−オキ
ンー6 H−ビリグゾr L2−a ] r 1。 2]ノアゼビンー1(S)−カルボン酸しert。 ブチル0,45gの溶液を、酢酸中の45%臭化水素5
m&で処理し%混合物を20シリカゲルで1時開攪拌し
た。溶液を無水ジエチルエーテル200u+&に注ぎ、
1時開攪拌し、次いでろ過して、’)(S)−r 1
( S) −[ [ 2−( 1−7グマンナル)エト
キシ1カルボニルl −3−[ 4−( 2−ニトログ
アニジノ)フェニル110ビルアミノ1−オクタヒドロ
−10−オ井ソー6Hービリグゾ[ 1 +2−a
l ( i.21ノアゼビンー1(S)−カルボンl
li2IA化水素酸塩0.53gが白色の固体N M
R :δ11(CD−OD,3 0 0MHz):1
、5 0(3H.ia)、 1 、5 8 (13 H
.s)、 t.(33−2.00( 1 3 +−1
、111)、 2.0 7−2.3 6(41−1.
ia)、 2.41(ift,a+)、2 、6 1
(I H,m)、 2.74−2.98(211,m)
、3.05(ltl.ブロード、d)、S(、1’/
( I It 、m)、 3.4 8
(I H.io)、 4 、0 G (I
H,t)、4、33(2H,m)、4.8 2 −
4.9 7 (2 H.不明1磨)及び7.32(4H
.io)。 M S :ra/e6 5 4 (3% (M+Hド)
及び211(1 00)。 実施例−5−。 mf1120ml及V水Stal中の9(S)−fN−
ベンツルー1( S)−エトキシカルボニル−3−[
4−( 2−ニトログアニジノ)フェニル1プロピルア
ミ71−オ.クタヒドa−10−オキンー611−ビリ
グゾ[ 1.2−a l [ 1=2Jノアゼビン
−1(S)−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル0.48gの溶液を、R素−ヒの10%バラノツムの
上で室温にて大気圧下に30時間水素結乾燥させた。得
られるゴムを溶出のためのクロロホルム/メタノール/
酢酸/水(120: 15: 3: 2)を使Jfjす
るシリカゾルでのクロマトグラフィーにかけると、9(
S) −r 1(S)−エトキシカルボニル−3−(4
−グアニノ/7エ二ル)プロピルアミノ1−オクタヒド
ロ−10−オキソ−6H−ピリダゾr 1,2−a 1
1 1,2Jノ7ゼビンー1(S)−々ルボン酸ビパロ
イルオキンメチルエステル酢酸塩0.1’、3gが純白
ではない(al’f−white)無定形固体として得
られる。 C2,)[□N 80 ?、 1 : I CzH−
02の分析値:計算値:C:57.39;Hニア、46
;N:12.95% 実測値:C:56,90;Hニア、52;N:12.8
7%。 NMR:δH(CDCIs−300MHz):1.21
(9H,s)、1.28<38.t)、1.34−2.
12(91(=m)、1.97(3H,s)、2.28
(IH,s)、2.32(LH,醜)、 7.74(2
11,曽)、 2.95(IH,曽)、 :(、08
(IH,曽)、 3.3 1 (I H,t)
、3.35(111,、^)、4.14(IH,鎗)、
4.20(2H−m)、 5.02(IH,m)、 5
.7 4 (I H,d)、5.8コ([IH,d)
、7.14(21−1,d)及び7.24(21(、d
)。 MS :ie/ C589(30%、[M十H1” )
、211(80)及び149(100)。 出発物質として使用された9(5)−) N−ベンジル
−1(S)−エトキシカルボニル−3−14−(2=二
)C1’7二://)フェニル]フロビル7ミノ1−オ
クタヒドロ−10−オキソ−61]−ビリダゾ[1*2
−a l [1w21ノアゼビンー1(S)−カルボン
酸ピパロイルオキシメチルエステルはF記の如くして製
造される。 (A)エタノール54mj’中の9(S)−7ミノーオ
クタヒドロー10−オキソ−6)[−’ピリダゾ[1,
2−a ] [1,2)ノ7ゼピン−1(S)−カルシ
ボン酸Lcrt、ブチル5.09g、ベンズアルデヒド
1.91g及び3Aモレキ工ラーシープ3gを3時間攪
拌し、次いで炭素上の5%パラノウムの上で室温にて大
気圧下に1.75時間水素化した。触媒をろ過により除
去しそしてろ液を蒸発させた。溶出のためのシュナルエ
ーテル/メタノール(39:1)を使用するシリカゲル
でのりaマドグラフィーにかけると、9(S)−ベンノ
ル7ミ/−オクタヒ)rロー10−オキソ−6I(−ピ
リダゾ[1,2−a ] []1.2]ノアゼピンー1
S)−カルボン酸tert、プナル5.25gが淡黄色
の油として得られた。 NMR:δ、((CDCI、、300MH2):1.3
7(IH,m)、1.47(10H,s)、1.65−
1.84(3H,m)、 1.9 2(I H,曽)
、 2.07(IH,m)、2.31(IH,ブロード
、d)、2.52(IH,輪)、2.94(IH,ブロ
ード、d)、3.07(IH,m)、3.28(18,
ブロードts)、3 、41 (I H,m)、3.6
8 (I H,d)、3.89(I H,d)、4.2
3(IH,t)、4.97(I H,m)及び7.20
−7.44 (5Htm)。 (B)アセトニトリル5噛p中の9(S)−ベンノル7
ミノーオクタヒドロー10−オキソ−6v+ +Jn
1.pr 1Q −−−−1r 1 つI X
IマJ/ L/ ”7−1(S)−カルボンt’1lt
ert、ブチル1.87g、2(R)−トリフルオルメ
タンスルホニルオキシ−4−(4−二トロフェニル)ブ
タン酸エチル1.93g及Vトリエチルアミン0.7)
の溶液を20℃で2時間攪拌した。更に2(R) −ト
リフルオルメタンスルホニルオキシ−4−(4−ニトロ
フェニル)ブタン酸エチル0.2g及びトリエチルアミ
ン0.05gを加え、次いで溶液を20℃で16時間放
置した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とノクロ
ルメタンとに分配した。イiR溶液を蒸発指せ、続いて
溶出のためのジエチルエーテル/n−ヘキサン(1:
1 ) ヲ使JIJするシリカゲルでのクロマトグラ
フィーにかけると、9(S)−[N−ペンツル−1(S
)−エトキシカルボニル−3−(4−二トロフェニル)
フロビルアミノ1−才クタヒドロ−10−オキソ−6H
−ピリダゾ[1,2−a ] [1,2] ノアゼビン
ー1(S)−カルボンjllterL、ブチル2゜44
1が淡黄色油として得られる。 C32H,、N、0.lの号析値: 計算値:C:65.11:)Iニア、29:N:9,2
0%実測値:C:65,41;Hニア、15;N:43
.20%。 (C)) ’) フルオル@酸10a f中の9(5)
−(N−ベンツルー1(S)−エトキシカルボニル−3
−(4−ニトロフェニル)プロピルアミノJ−オクタヒ
ドロ−10−オキソ−6H−ビリグゾ1 1.2−n
] L 1.23 ′、j7ゼビンー1(S)−カル
ボン酸terL、ブチル2.Ogの溶液を20′Cで2
.5時間攪件し、次いで0℃で16時間放置した。I・
ルエン2011を加えそして溶液を蒸発させた。残留物
をジクロルメタンに溶解し、水及び塩化す) +7ウム
溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。溶出のためのツクロ
ルメタン/メタ/−ル(19:1)を使用するシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーにかけると、9(S)’−(
N−ベンツルー1(S)−エトキンカルボニル−3−(
4−ニトロフェニル)プロピル7ミ7]−才クタヒド口
−10−オキソ−6H−ビリグゾ[1,2−Q]11t
2]ノアゼビン−1(S)−力/レボン1’fi+1.
9gが淡黄色油として得られた。 N M lにδB、1(CIJCl:+、300MHz
):1.33(4H,in)、 1.62<11量、鎗
)、 1゜71−2,09(’7 H、ta)、 2
、40 < 1 f−1tm)、 2..15−2.5
9(2I[、給)、2,6 G(i H,+s)、3.
00(IH,ブロード、cl)、3.1’7(IH,錫
)、3.29(2+(、饋)、4.01−4.2()
(2H,m) 、 4 、23(IH,d) 、4.
39(I H,d)、4.75 (11−I、t)、4
.84(IH,m)、 7 。 1 3 (2H,
d)、 7.1 9 − 7.4 0(!; H、+
*)及び8 、04 (2H、d)。 MS:m/e553(296t 1M+H1” )及!
/211(100)。 (D)アセトン10mf中の9(5)−1N−ベンツル
ー1(S)−エトキシカルボニル−3−(4−ニトロ7
ヱニル)プロピルアミノ[−オクタヒドロ−10−オキ
ソ−611−ビリグゾ[]。 2−IIl(1,2Jノアゼビンー1(S)−カルボン
酸2.68gの溶液を、水0.5mf中の水酸化カリウ
ム0.32g、 クロルメナルビバレー1.0.73g
及Vヨウ化ナトリツム0.12gにより処理した。混合
物を還流下に5時間加熱し、次いで水とジクロルメタン
に分配した。有機相を蒸発させそして残留物を溶出のた
めのクエチルエーテル/n−ヘキサン(1: 1)を
使用するシリカゾルでのクロマトグラフィーにかけると
、9(5)−f N−ベンツルー1(S)−エトキシカ
ルボニル−3−(4−ニトロフェニル)プロピルアミノ
1−オクタヒドロ−10−オキンー6 )l −ビリグ
ゾ[1,2−a ] L 1,2] ノアゼピンー1
(S)−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル1
,72.が淡黄色油として得られた。 C3511、I、N −09の分析値:計1値:C:6
:(,05:)I:6,95:N:8.40%実測値
:C:62.81 ニド1:6 、84 ;N :8
、22%。 ([・:)85%酢酸:(5ml中の9(S) −[N
−ベンツルー1(S)−エトキシカルボニル−3−(4
−ニトロフェニル)プロピルアミ7[−オクタヒドロ−
1()−オキソ−60−ビリグゾl 1゜2−aNl、
21ジアゼピン−1(S)−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル1.66tz Mr/ 粉末:it
iff鉛(1−97a );h今物番20でで:(時1
iJt攪拌した。過剰の亜鉛をろ過により除去しセして
ろ液を蒸発させた。残留物を水とジクロルメタンにシ1
配し、有機相を蒸発させた。残留油をエタノール25w
r1に取り込み、溶液を1−ニトログアニル−3,5−
ツメチルピラゾールにより処理した。次いで溶液を攪拌
しながら還流下に72時間加熱した。1−ニトログアニ
ルー:(、5−ツメチルとラゾール0.55F1を更に
加えそしてn11合物を攪拌しながら還流下に更に24
時間加熱した。次いて・混合物を蒸発乾固し、残留物を
溶出のだめのノエチルエーテル/メタ/−ル(39:1
)を使用するシリカゾルでのクロマトグラフィーlこか
(すると、9(5)−(N−ベンツル−1(S)−エト
キシカルボニル−3−14−(2−二トログアニシ7)
7ヱニルjプロピルアミ/1−オクタヒドロ−10−オ
キソ−68−ビリグゾ[1,2−a ][]1.2]ジ
アゼピンー1(S)−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステル0゜58gが純白ではなイ(off−whi
te)発泡物として得られた。 C、sH<、N 70 gの分析値: 計17.値:C:59.74;H:6,82:N:13
.55% 実測値:C:59.75 ;H:6,85 ;N:13
.38%。 下記の実施例は活性成分として9(S)−[1(S)−
カルボキン−3−(4−グ7ニノ/フェニル)プロとル
アミノ1−オクタヒドCF−10−オキンー6H−ピリ
ダゾI f、2−a J (1w2]ノアゼビン−1
(S)−カルボン酸2央化水素酸塩(化合物A)を含有
する製薬学的調製物を示す。 幻■人 下記の成分を含有する錠剤を慣用の方法で製造すること
ができる。 肱r 箇月1工化合物A
10.0mgラクトース
125.0鴎gトウモロコシデンプン
75.0mgタルク
4 、 Om11ステアリン酸マグネシウム
−一一−J−3−9−mH。 (M皿上、−2−ユーシェ9−嗟 丸邊噛鼻、イ”l−、!j− 下記の成分を含有するカプセル剤を慣用の方法で製造す
ることができる。 處光 h7−g正」」−化合
物A 25.O+ogラク
トース 150.0mgトウモロコ
シデンプン 2o、011gタルク
−一支」し吐67’(乞光責亜l え
−9」シ悲味 ゼルシャ7ト
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、R^1及びR^2は各々独立に、水素、C_1−
C_1_0−アルキル、アダマンチル−(C_1−C_
4−アルキル)又は(C_2−C_6−アルカノイルオ
キシ)−(C_1−C_4−アルキル)を表す、 のピリダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に許容し
うる塩。 2、R^1が水素、C_1−C_1_0−アルキル又は
アダマンチル−(C_1−C_4−アルキル)を表す特
許請求の範囲第1項記載のピリダゾジアゼピン誘導体。 3、R^1が水素、エチル、n−デシル又は1−アダマ
ンチルエチルを表す特許請求の範囲第2項記載のピリダ
ゾジアゼピン誘導体。 4、R^2が水素又は(C_2−C_6−アルカノイル
オキシ)−(C_1−C_4−アルキル)を表す特許請
求の範囲第1項乃至3項のいずれかに記載のピリダゾジ
アゼピン誘導体。 5、R^2が水素又はピバロイルオキシメチルを表す特
許請求の範囲第4項記載のピリダゾジアゼピン誘導体。 6、H_2N−C(NH)−NH−基がフェニル環のバ
ラ位置にある特許請求の範囲第1項乃至5項のいずれか
に記載のピリダゾジアゼピン誘導体。 7、R^1が水素、エチル、n−デシル又は1−アダマ
ンチルエチルを表し、R^2が水素又はピバロイルオキ
シメチルを表し、H_2N−C(NH)−NH−基がフ
ェニル環のバラ位置にある特許請求の範囲第1項乃至6
項のいずれかに記載のピリダゾジアゼピン誘導体。 8、9(S)−[1(S)−カルボキシ−3−(4−グ
アニジノフェニル)プロピルアミノ]−オクタヒドロ−
10−オキソ−6H−ピリダゾ[1,2−a][1,2
]ジアゼピン−1(S)−カルボン酸及びその製薬学的
に許容しうる塩である特許請求の範囲第1項記載のピリ
ダゾジアゼピン誘導体。 9、9(S)−[1(S)−カルボキシ−3−(4−グ
アニジノフェニル)プロピルアミノ]−オクタヒドロ−
10−オキソ−6H−ピリダゾ[1,2−a][1,2
]ジアゼピン−1(S)−カルボン酸2臭化水素酸塩で
ある特許請求の範囲第1項記載のピリダゾジアゼピン誘
導体。 10、9(S)−[1(S)−エトキシカルボニル−3
−(4−グアニジノフェニル)プロピルアミノ]−オク
タヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ[1,2−a
][1,2]ジアゼピン−1(S)−カルボン酸、 9(S)−[1(S)−(n−デシルオキシカルボニル
)−3−(4−グアニジノフェニル)プロピルアミノ]
−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ[1,
2−a][1,2]ジアゼピン−1(S)−カルボン酸
、 9(S)−[1(S)−[[2−(1−アダマンチル)
エトキシ]カルボニル]−3−(4−グアニジノフェニ
ル)プロピルアミノ]−オクタヒドロ−10−オキソ−
6H−ピリダゾ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−
1(S)−カルボン酸、 9(S)−[1(S)−エトキシカルボニル−3−(4
−グアニジノフェニル)プロピルアミノ]−オクタヒド
ロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ[1,2−a][1
,2]ジアゼピン−(S)−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル、又はそれらの製薬学的に許容しうる
塩である特許請求の範囲第1項記載のピリダゾジアゼピ
ン誘導体。 11、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IX 式中、R^1及びR^2は、各々独立に、水素、C_1
−C_1_0−アルキル、アダマンチル−(C_1−C
_4−アルキル)又は(C_2−C_6−アルカノイル
オキシ)−(C_1−C_4−アルキル)を表し、R^
3は水素又はベンジルを表し、Sはニトロ、アミノ又は
2−ニトログアニジノを表す、 の化合物。 12、治療学的に活性な物質として使用するための特許
請求の範囲第1項乃至10項のいずれかに記載のピリダ
ゾジアゼピン誘導体。 13、抗高血圧剤として使用するための特許請求の範囲
第1項乃至10項のいずれかに記載のピリダゾジアゼピ
ン誘導体。 14、(a)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、R^1及びR^2は特許請求の範囲1項に記載し
た意味を有し、R^3は水素又はベンジルを表す、 の化合物を酸性媒体中で接触水素化し、得られる式 I
のいかなる製薬学的に許容できない酸付加塩も式 I の
化合物に転化し、又は、 (b)R^1及び/又はR^2が水素を表す場合の式
I の化合物を製造するために、R^1及び/又はR^2
がC_1−C_1_0−アルキルを表す式 I の化合物
を酸及び/又は塩基により処理し、及び/又は、(c)
所望により、ジアステレオ異性ラセミ体の混合物をジア
ステレオ異性ラセミ体又は光学的に純粋なジアステレオ
異性体に分離し、及び/又は、 (d)所望により、得られたラセミ体を光学的対掌体に
分割し、そして、 (e)所望により、得られた式 I 化合物を製薬学的に
許容しうる塩に転化するか、又は得られた式 I 合物の
製薬学的に許容しうる酸付加塩を式 I 化合物に転化す
ることを特徴とする、特許請求の範囲第1項乃至10項
のいずれかに記載のピリダゾジアゼピン誘導体の製造方
法。 15、特許請求の範囲第1項乃至10項のいずれかに記
載のピリダゾジアゼピン誘導体と治療学的に不活性な賦
形剤を含有する薬剤。 16、特許請求の範囲1項乃至10項のいずれかに記載
のピリダゾジアゼピン誘導体と治療学的に不活性な賦形
剤を含有する抗高血圧剤。 17、病気の制御又は防止における特許請求の範囲第1
項乃至10項のいずれかに記載のピリダゾジアゼピン誘
導体の使用。 18、抗高血圧剤としての特許請求の範囲第1項乃至1
0項のいずれかに記載のピリダゾジアゼピン誘導体の使
用。 19、抗高血圧剤の製造のための特許請求の範囲第1項
乃至10項のいずれかに記載のピリダゾジアゼピン誘導
体の使用。 20、特許請求の範囲第14項記載の方法又はそれと均
等な方法により製造された、特許請求の範囲第1項乃至
10項のいずれかに記載のピリダゾジアゼピン誘導体。
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