DE68919252T2 - Tetrahydroisochinoline und Tetrahydrobenzazepine und Verfahren zur Herstellung. - Google Patents

Tetrahydroisochinoline und Tetrahydrobenzazepine und Verfahren zur Herstellung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue bicyclische Aminverbindung und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Insbesondere betrifft sie eine neue bicyclische Aminverbindung und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, die ein N-Methyl-D-aspartat (eine exzitatorische Aminosäure)- Rezeptor-Angatonist ist, und als anti-Krampfgift und Arzneimittel zur Behandlung des verzögerten neuronalen Todes nützlich ist, der z.B. durch Hirnischämie, z.B. im Falle von Herzstillstand induziert wird, ein Verfahren zur Herstellung davon, eine sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und eine Verwendung derselben als Medikament in der Behandlung von Konvulsion und verzögertem neuronalen Tod im Menschen oder Tier.
  • Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine neue bicyclische Aminverbindung und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereitzustellen, das in der oben beschriebenen Weise nützlich ist.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der neuen bicyclischen Aminverbindung und eines Salzes davon bereitzustellen.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die als aktiven Bestandteil die genannte bicyclische Aminverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfaßt.
  • Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verwendung der genannten bicyclischen Aminverbindung und eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als Medikament in der Behandlung von Konvulsion und verzögertem neuronalen Tod im Menschen oder Tier bereitzustellen.
  • Einige bicyclische Verbindungen sind bekannt und z.B. in der EP-A2-0 230 871, DE-A1-2 434 310 und CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 90, Seite 624, Zusammenfassungs-Nr. 121374S beschrieben.
  • Die bicyclische Amin-Zielverbindung der vorliegenden Erfindung kann durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden.
  • worin
  • R¹ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist,
  • R² Phenyl, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy und Halogen, aufweisen kann; Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, Furyl, oder Thienyl ist,
  • R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, das einen bis drei geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Piperidino, aufweisen kann, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl ist, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und Piperidino, aufweisen kann,
  • R&sup4; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
  • R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonylamino ist, und
  • n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist,
  • mit der Maßgabe, daß R¹ nicht Ethyl ist, wenn R³ Methyl und n 1 ist.
  • Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann die neue bicyclische Aminverbindung (I) durch die in den folgenden Reaktionsschemata illustrierten Verfahren hergestellt werden. Verfahren 1 Eliminierungs-Reaktion von R&sup6; oder ein Salz davon Verfahren 2 (C&sub1;-C&sub6;)alkylierendes Mittel oder ein Salz davon Verfahren 3 oder ein Salz davon Verfahren 4 Einführungsreaktion von(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe bestehend, aus Halogen und Piperidino, aufweisen kann oder ein Salz davon Verfahren 5 Piperidin oder ein Salz davon Verfahren 6 Reduktion oder ein Salz davon
  • worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und n wie oben definiert sind,
  • R³a (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Piperidino, aufweisen kann, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl ist, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und Piperidino, aufweisen kann,
  • R³b (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Piperidino aufweisen kann, oder (C&sub2;-C&sub6;)- Alkenyl ist,
  • R³c (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl ist, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und Piperidino, aufweisen kann,
  • R³d (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl mit Halogen ist,
  • R³e (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl mit Piperidino ist,
  • R³f (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl mit Piperidino ist,
  • R&sup6; Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, das (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy aufweisen kann,
  • X ein Anion ist, und
  • Y eine Abgangsgruppe ist.
  • Die in diesen Verfahren zu verwendenden Ausgangsverbindungen (II) und (III) sind neu und können durch die in den folgenden Reaktionsschemata dargestellten Verfahren hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (II) Einführungs-Reaktion von R&sup6; Schritt oder ein Salz davon (C&sub1;-C&sub6;)alkylierendes Mittel Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (III) oder ein Salz davon Schritt C oder ein Salz davon Einführungsreaktion von (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, das 1 bis 3 geeigneten Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und Piperidino, aufweisen kann Schritt D oder ein Salz davon
  • worin R¹, R², R³ R³b, R³c, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, n, X und Y wie jeweils
  • oben definiert sind.
  • Die Zielverbindung (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) und die Ausgangsverbindung (II) schließen infolge des Vorhandenseins des asymmetrischen Kohlenstoffatoms Stereoisomere ein. Diese Stereoisomere sind auch im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Ein geeignetes pharmazeütisch verträgliches Salz der Zielverbindung (I) ist ein konventionelles nichtgiftiges Salz und kann einschließen: Ein Säureadditionsalz wie ein organisches Säuresalz (z.B. Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Formiat und Toluolsulfonat), ein anorganisches Säuresalz (z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat und Phosphat) oder ein Salz mit einer Aminosäure (z.B. Arginin, Asparaginsäure und Glutaminsäure).
  • In den obigen und folgenden Schilderungen der vorliegenden Erfindung werden Beispiele und Illustrationen der verschiedenen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang einschließt, wie folgt detailliert erläutert.
  • Ein geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl" kann geradkettigte oder verzweigte einschließen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl, unter denen (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl bevorzugt und Methyl und Ethyl am meisten bevorzugt sein kann.
  • Das bevorzugte "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Piperidino, aufweisen kann" kann (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, (C&sub1;- C&sub4;)Alkyl mit Phenyl und (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl mit Piperidino sein, und die Bevorzugteren können Methyl, Ethyl, Phenetyl und 2-Piperidinoethyl sein.
  • Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl" in "Phenyl, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy und Halogen, aufweisen kann", kann eines der oben erwähnten einschließen, geeignetes "(C&sub1;- C&sub6;)Alkoxy" in dieser Gruppe kann einschließen: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy, und geeignetes "Halogen" in dieser Gruppe kann Fluor, Chlor, Brom und Iod einschließen.
  • Das bevorzugte "Phenyl, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy und Halogen aufweisen kann", kann sein: Phenyl, Phenyl mit (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (z.B. o-Tolyl, m-Tolyl, p- Tolyl, 2-Ethylphenyl, 3-Propylphenyl, 4-Butylphenyl, 3-t-Butylphenyl, 4-Pentylphenyl und 2-Hexylphenyl), Phenyl mit (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy (z.B. 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 2-Butoxyphenyl, 3-t-Butoxyphenyl, 2-Pentyloxyphenyl und 4-Hexyloxyphenyl) und Phenyl mit Halogen (z.B. 2- Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3- Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl und 4-Iodphenyl), und das Bevorzugtere kann sein: Phenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl und 4-Chlorphenyl.
  • Geeignetes "Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl kann einschließen: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, worunter das Bevorzugte Cyclo(C&sub4;-C&sub6;)alkyl sein kann und das Bevorzugtere Cyclohexyl sein kann.
  • Geeignetes "(C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl" kann geradkettiges oder verzweigtes einschließen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Butenyl, 4-Pentenyl oder 1- Hexenyl, worunter das Bevorzugte (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyl und das am meisten Bevorzugte Allyl sein kann.
  • Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl" kann einschließen: Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Pivaloyl und Hexanoyl und genanntes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl" kann 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en) wie das zuvor genannte Halogen oder Piperidino aufweisen.
  • Das bevorzugte "(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und Piperidino, aufweisen kann" kann sein: (C&sub1;-C&sub6;)- Alkanoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl mit Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl mit Piperidino, das Bevorzugtere kann (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl mit Halogen und (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl mit Piperidino sein, und das noch Bevorzugtere kann (C&sub2;-C&sub4;)Alkanoyl mit Halogen und (C&sub2;-C&sub4;)Alkanoyl mit Piperidino sein, und das am meisten Bevorzugte kann 2- Chloracetyl und 2-Piperidinoacetyl sein.
  • Geeignetes "Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" kann einschließen: Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 1-Hydroxybutyl, 1-Hydroxymethyl-1-methylethyl, 3-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, worunter das Bevorzugte Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und das am meisten bevorzugte Hydroxymethyl sein kann.
  • Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy" in "Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy aufweisen kann" kann das zuvor genannte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy sein, und das bevorzugte "Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das (C&sub1;- C&sub6;)Alkoxy aufweisen kann" kann Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein, das (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy aufweisen kann, und das Bevorzugtere kann Benzyl und 4-Methoxybenzyl sein.
  • Geeignetes Anion kann sein: Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Halogenanion (z.B. Chlorid, Bromid, Iodid), Sulfat oder Phosphat.
  • Geeignete "Abgangsgruppe" kann einschließen: Halogen wie vorher erwähnt und Acyloxy wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy (z.B. Acetoxy) oder Sulfonyloxy (z.B. Mesyloxy und Tosyloxy).
  • Die Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung (I) werden im folgenden im Detail erläutert.
    • Verfahren 1
  • Die Verbindung (Ia) oder ein Salz davon kann durch Unterwerfen der Verbindung (II) oder eines Salzes davon der Eliminierungsreaktion von R&sup6; hergestellt werden.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (Ia) und (II) kann zu denjenigen verwiesen werden, wie sie für Verbindung (I) exemplifiziert wurden.
  • Diese Reaktion wird entsprechend einem konventionellen Verfahren wie Hydrolyse, Reduktion oder Oxidation durchgeführt.
  • Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Base oder einer Säure, einschließlich einer Lewissäure, durchgeführt. Eine geeignete Base kann eine anorganische Base und eine organische Base wie ein Alkalimetall [z.B. Natrium und Kalium], ein Erdalkalimetall [z.B. Magnesium und Calcium], das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Trialkylamin [z.B. Trimethylamin und Triethylamin], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en einschließen.
  • Eine geeignete Säure kann eine organische Säure [z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure] und eine anorganische Säure [z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff] einschließen. Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewissäure wie Trihalogenessigsäure [z.B. Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure] wird bevorzugt in Gegenwart eines Kationen-Einfangmittel [z.B. Anisol und Phenol] durchgeführt.
  • Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol [z.B. Methanol und Ethanol], Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder irgendeinem anderen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Eine flüssige Base oder Säure kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Das für die Elininierungsreaktion anwendbare Reduktionsverfahren kann die chemische Reduktion und die katalytische Reduktion einschließen.
  • Geeignete, in der chemischen Reduktion zu verwendende Reduktionsmittel sind eine Kombination von Metall [z.B. Zinn, Zink und Eisen] oder einer metallischen Verbindung [z.B. Chromchlorid und Chromacetat] und einer organischen oder anorganischen Säure [z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure und Bromwasserstoffsäure].
  • Geeignete, in der katalytischen Reduktion zu verwendende Katalysatoren sind Konventionelle, wie Platinkatalysatoren [z.B. Platinblech, schwammiges Platin, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid und Platindraht], Palladiumkatalysatoren [z.B. schwammiges Palladium, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat und Palladium auf Bariumcarbonat; Nickelkatalysatoren [z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid und Raneynickel], Kobaltkatalysatoren [z.B. reduziertes Kobalt und Raneykobalt], Eisenkatalysatoren [z.B. reduziertes Eisen und Raneyeisen] oder Kupferkatalysatoren [z.B. reduziertes Kupfer, Raneykupfer und Ullmann-Kupfer].
  • Die Reduktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid, oder einer Mischung davon. Zusätzlich können im Falle, daß die in der chemischen Reduktion zu verwendenden oben erwahnten Säuren flüssig sind, diese auch als Lösungsmittel verwendet werden. Weiter kann ein in der katalytischen Reduktion zu verwendendes geeignetes Lösungsmittel das oben erwähnte Lösungsmittel oder ein anderes konventionelles Lösungsmittel sein, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Essigsäure oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Reduktion ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Das für die Eliminierungsreaktion anwendbare Oxidationsverfahren kann die Oxidation unter Verwendung eines Oxidationsmittel wie einer Cerverbindung (z.B. Cerammoniumnitrat) einschließen.
  • Die Oxidation wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt wie Wasser, Alkohol (z.B. Methanol und Ethanol), Acetonitril oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Oxidation ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • Verfahren 2
  • Die Verbindung (Ib) oder ein Salz davon kann durch Reagieren der Verbindung (III) oder eines Salzes davon mit einem (C&sub1;-C&sub6;)alkylierenden Mittel hergestellt werden.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (Ib) und (III) kann zu denjenigen verwiesen werden, wie sie für Verbindung (I) exemplifiziert wurden.
  • Geeignete Beispiele für die genannten (C&sub1;-C&sub6;)alkylierenden Mittel können die sogenannten Grignard-Reagenzien sein, die durch die Formel R¹MgY dargestellt werden, (worin R¹ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl und Y Halogen ist, die jeweils zuvor erläutert wurden) (z.B. Methylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumbromid und Propylmagnesiumiodid) oder metalliertes (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl (z.B. Methyllithium und Ethyllithium).
  • Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • Verfahren 3
  • Die Verbindung (Ic) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (Ia) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (IV) oder einem Salz davon.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (Ic) und (IV) kann zu denjenigen verwiesen werden, wie sie für Verbindungen (I) exemplifiziert wurden.
  • Die vorliegende Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wie Wasser, Phosphatpuffer, Aceton, Chloroform, Acetonitril, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Formamid, N,N-Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, bevorzugt in solchen die starke Polaritäten besitzen. Unter den Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel in einer Mischung mit Wasser verwendet werden. Wenn die Verbindung (IV) eine Flüssigkeit ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base durchgeführt, z.B. einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallhydrid (z .B. Natriumhydrid), Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallbicarbonat oder einer organischen Base wie Trialkylamin.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
  • Die vorliegende Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines Alkalimetallhalogenids [z.B. Natriumiodid und Kaliumiodid] oder eines Alkalimetallthiocyanates [z.B. Natriumthiocyanat und Kaliumthiocyanat] durchgeführt.
    • Verfahren 4
  • Die Verbindung (Id) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (Ia) oder eines Salzes davon der Reaktion zum Einführen von (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Piperidino, aufweisen kann, hergestellt werden.
  • Bezüglich eines geeigneten Salzes der Verbindung (Id) kann zu denjenigen verwiesen werden, wie sie für Verbindungen (I) exemplifiziert wurden.
  • Diese Einführungsreaktion kann durch Reagieren der Verbindung (Ia) oder eines Salzes davon mit einer dem einzuführenden (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl entsprechenden Säure, ihres reaktiven Derivates an der Carboxygruppe oder einem Salz davon durchgeführt werden.
  • Geeignete reaktive Derivate an der Carboxygruppe können einschließen: Ein Säurehalogenid (z.B. Säurechlorid), ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid und ein aktivierter Ester, die gewöhnlich auf diesem Gebiet verwendet wird.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt werden.
    • Verfahren 5
  • Die Verbindung (If) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (Ie) oder eines Salzes davon mit Piperidin oder einem Salz davon.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (Ie), (If) und Piperidin kann zu denjenigen verwiesen werden, wie sie für Verbindungen (I) exemplifiziert wurden.
  • Diese Reaktion wird in ähnlicher Weise durchgeführt, wie bei Verfahren 3 erläutert.
    • Verfahren 6
  • Die Verbindung (Ig) oder ein Salz davon kann durch Reagieren der Verbindung (If) oder eines Salzes davon hergestellt werden.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (Ig) kann zu denjenigen verwiesen werden, wie sie für Verbindung (I) exemplifiziert wurden.
  • Geeignete Reduktionsmittel für diese Reduktion können Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid einschließen.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt werden.
  • Wenn die in diesen Verfahren erhaltene Verbindung (I) eine racemische Mischung ist, kann diese Mischung in konventioneller Weise in die einzelnen Stereomere getrennt werden.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen (II) und (III) der vorliegenden Erfindung werden im folgenden detailliert erläutert.
    • Schritt A
  • Die Verbindung (VI) kann durch Unterwerfen der Verbindung (V) oder eines Salzes davon der Einführungsreaktion von R&sup6; hergestellt werden.
  • Bezüglich eines geeigneten Salzes der Verbindung (V) kann zu denjenigen verwiesen werden, wie sie für Verbindung (I) exemplifiziert wurden.
  • Die Einführungsreaktion von R&sup6; in diesem Schritt kann durch Reagieren der Verbindung (V) oder eines Salzes davon mit einem geeigneten Mittel zur Einführung von R&sup6; durchgeführt werden.
  • Geeignete Beispiele dieses Mittels können sein: Phenyl(C&sub1;- C&sub6;)alkylhalogenid, das das zuvor genannte (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy aufweisen kann (z.B. Benzyliodid, 3-Methoxybenzyliodid, Benzylbromid, 4-Methoxybenzylbromid und Phenethylchlorid).
  • Diese Einführungsreaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform, Acetonitril, Nitrobenzol, N,N- Dimethylformamid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel durchgeführt werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.
    • Schritt B
  • Die Verbindung (II) oder ein Salz davon kann durch Reagieren der Verbindung (VI) mit einem (C&sub1;-C&sub6;)alkylierenden Mittel hergestellt werden.
  • Diese Reaktion kann in ähnlicher Weise, wie bei Verfahren 2 erläutert, durchgeführt werden.
    • Schritt C
  • Die Verbindung (IIIa) oder ein Salz davon kann durch Reagieren der Verbindung (V) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (IV) oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Bezüglich eines geeigneten Salzes der Verbindung (IIIa) kann zu denjenigen verwiesen werden, wie sie für die Verbindung (I) exemplifiziert wurden.
  • Diese Reaktion kann in ähnlicher Weise, wie bei Verfahren erläutert, durchgeführt werden.
    • Schritt D
  • Die Verbindung (IIIb) oder ein Salz davon kann durch Unterwerfen der Verbindung (V) oder eines Salzes davon der Einführungsreaktion von (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und Piperidino, aufweisen kann, hergestellt werden.
  • Bezüglich eines geeigneten Salzes der Verbindung (IIIb) kann zu denjenigen verwiesen werden, wie sie für Verbindung (I) exemplifiziert wurden.
  • Diese Reaktion kann in ähnlicher Weise, wie bei Verfahren erläutert, durchgeführt werden.
  • Die bicyclische Amin-Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung ist ein N-Methyl-D-aspartat-Rezeptor-Antagonist und nützlich als Anti-Krampfgift und Arzneimittel zur Behandlung von verzögertem neuronalen Tod, ausgelöst z.B. durch Hirnischämie, zum Beispiel im Falle von Herzstillstand beim Myokardinfarkt.
  • Um die Nützlichkeit der Zielverbindung (I) zu zeigen, sind im folgenden repräsentative Testergebnisse gezeigt.
    • Test 1: Wirkung gegen Konvulsion [I] Testverbindung
  • 1-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid (die Verbindung von Beispiel 1)
    • [II] Testverfahren
  • Sechs bis sieben Wochen alte männliche ICR-Mäuse (5 Mäuse pro Gruppe) wurden für dieses Experiment verwendet.
  • Die in Salzlösung gelöste Testverbindung (Dosis: 100 mg/kg) wurde jeder Maus intraperitoneal verabreicht (Testgruppe).
  • Der Kontrollgruppe wurde nur Salzlösung verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung wurde N-Methyl-D-aspartat (0,32 ug) jeder Maus intrazerebroventrikulär injiziert. Dann wurde jede Maus in einen Plastikkäfig gegeben und 10 Minuten beobachtet, um das Auftreten von klonischen und tonischen Anfällen zu bestätigen.
    • [III] Testergebnisse
  • Die Latenz des anfänglichen Anfalls (zweiter) (Durchschnittswert ± Standardfehler) ist in der folgenden Tabelle gezeigt. Latenz (zweite) Kontrollgruppe Testgruppe ** P < 0,01
    • Test 2: Die Wirkung gegen Konvulsion [I] Testverbindung (+)-1-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid (die Verbindung von Beispiel 4) [II] Testverfahren
  • das gleiche, das in Test 1 verwendet wurde.
    • [III] Testergebnisse
  • Die Latenz des anfänglichen Anfalls (zweiter) (Durchschnittswert ± Standardfehler) ist in der folgenden Tabelle gezeigt. Latenz (zweite) Kontrollgruppe Testgruppe ** P < 0,01
    • Test 3: Die Wirkung gegen verzögerten neuronalen Tod I: Testverbindung
  • 1-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid (die Verbindung von Beispiel 1)
    • [II] Testverfahren
  • Die Wirkung auf die Ischämie-induzierte verzögerte neuronale Degeneration des Hippocampus wurde gemäß folgendem Verfahren untersucht:
  • Acht bis neun Wochen alte männliche Wistar-Ratten wurden für dieses Experiment verwendet.
  • Die vertebralen Arterien wurden innerhalb des flügelförmigen Foramens kauterisiert, und die gewöhnlichen Kopfarterien wurden freigelegt, und unter Anästhesie mit Natriumthiopental (50 mg/kg i.p.) mit chirurgischem Nahtmaterial wurde eine Schleife gebildet.
  • Am nächsten Tag wurden die beiden Kopfarterien für 20 Minuten unter schwacher Ätheranästhesie mit Aneurysma- Klemmen für 20 Minuten abgeklemmt. Die in 0,5%-iger Methylcellulose suspendierte Testverbindung (Dosis: 100 mg/kg) wurde 10 Minuten vor dem ischämischen Anfall (Testgruppe) verabreicht. Der Kontrollgruppe wurde nur 0,5%-ige Methylcellulose verabreicht.
  • Sieben Tage nach der Rezirkulation wurden die Ratten mit einem Fixativ, das aus 1,5% Glutarsäuredialdehyd und 1% Paraformaldehyd in 0,1M Phosphatpuffer (pH = 7,4) bestand, Perfusions-fixiert. Die Perfusion wurde bei einem Druck von 160 cm H&sub2;O ausgeführt.
  • Die neuronale Zellschädigung wurde durch Auszählen der Anzahl der Pyramidenneuronen bewertet, die in 1 mm Länge einer CA 1 pyramidalen Zellschicht von jedem Hyppocampus in koronalen Schnitten (3 - 4 um) gefärbt durch Kresylviolett normal erschienen, entsprechend 1,9-2,1 mm posterior zum Bregma.
    • [III] Testergebnisse
  • Die Anzahl der normalen Pyramidenneuronen in CA 1 (Zellen/mm) (Durchschnittswert ± Standardfehler) jeder Gruppe ist in der folgenden Tabelle gezeigt. Gruppe die Anzahl der zu verwendenden Ratten die Anzahl der normalen Pyramiden-neuronen in CA 1 Normalgruppe Kontrollgruppe Testgruppe * P < 0,05: verglichen mit der Kontrollgruppe
    • Test 4: Die Wirkung gegen den verzögerten neuronalen Tod [I] Testverbindung
  • (+)-1-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid (die Verbindung von Beispiel 4)
    • [II] Testverfahren
  • Die Wirkung auf die Ischämie-induzierte verzögerte neuronale Degeneration des Hippocampus wurde gemäß folgendem Verfahren untersucht:
  • Acht bis neun Wochen alte männliche Wistar-Ratten wurden für dieses Experiment verwendet.
  • Die vertebralen Arterien wurden innerhalb des flügelförmigen Foramens kauterisiert, und die gewöhnlichen Kopfarterien wurden freigelegt, und unter Anästhesie mit Natriumthiopental (50 mg/kg i.p.) mit chirurgischem Nahtmaterial wurde eine Schleife gebildet.
  • Am nächsten Tag wurden die beiden Kopf arterien für 20 Minuten unter schwacher Ätheranästhesie mit Aneurysma-Klemmen für 20 Minuten abgeklemmt. Die in 0,5%-iger Methylcellulose suspendierte Testverbindung (Dosis: 32 mg/kg) wurde 10 Minuten vor dem ischämischen Anfall (Testgruppe) verabreicht. Der Kontrollgruppe wurde nur 0,5%-ige Methylcellulose verabreicht.
  • Sieben Tage nach der Rezirkulation wurden die Ratten mit einem Fixativ, das aus 1,5% Glutarsäuredialdehyd und 1% Paraformaldehyd in 0,1M Phosphatpuffer (pH = 7,4) bestand, Perfusions-fixiert. Die Perfusion wurde bei einem Druck von 160 cm H&sub2;O ausgeführt.
  • Die neuronale Zellschädigung wurde durch Auszählen der Anzahl der Pyramidenneuronen bewertet, die in 1 mm Länge einer CA 1 pyramidalen Zellschicht von jedem Hyppocampus in koronalen Schnitten (3 4 um) gefärbt durch Kresylviolett normal erschienen, entsprechend 1,9-2,1 mm posterior zum Bregma.
    • [III] Testergebnisse
  • Die Anzahl der normalen Pyramidenneuronen in CA 1 (Zellen/mm) (Durchschnittswert ± Standardfehler) jeder Gruppe ist in der folgenden Tabelle gezeigt. Gruppe die Anzahl der zu verwendenden Ratten die Anzahl der normalen Pyramiden-neuronen in CA 1 Normalgruppe Kontrollgruppe Testgruppe ** P < 0,01: verglichen mit der Kontrollgruppe
    • Test 5: Wirkung gegen verzögerten neuronalen Tod [I] Testverbindung
  • (+)-1-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid (die Verbindung von Beispiel 4)
    • [II] Testverfahren
  • Die Wirkung auf die Ischämie-induzierte verzögerte neuronale Degeneration des Hippocampus wurde gemäß folgendem Verfahren untersucht:
  • Acht bis neun Wochen alte männliche Wüstenspringmäuse wurden für dieses Experiment verwendet.
  • Die beiden gewöhnlichen Kopfarterien wurden unter Lokalanästhesie mit Lidocain freigelegt und mit Aneurysma-Klemmen für 5 Minuten abgeklemmt. Die in Salzlösung gelöste Testverbindung (Dosis: 10 mg/kg) wurde 30 Minuten vor dem ischämischen Anfall (Testgruppe) verabreicht. Der Kontrollgruppe wurde nur Salzlösung verabreicht.
  • Vier Tage nach der Rezirkulation wurden die Wüstenspringmäuse mit einem Fixativ, das aus 1,5% Glutarsäuredialdehyd und 1% Paraformaldehyd in 0,1M Phosphatpuffer (pH = 7,4) bestand, Perfusions-fixiert. Die Perfusion wurde bei einem Druck von 160 cm H&sub2;O ausgeführt.
  • Die neuronale Zellschädigung wurde durch Auszählen der Anzahl der Pyramidenneuronen bewertet, die in 1 mm Länge einer CA 1 pyramidalen Zellschicht von jedem Hyppocampus in koronalen Schnitten (3 4 um) gefärbt durch Kresylviolett normal erschienen, entsprechend 0,5-1 mm posterior zum Bregma.
    • [III] Testergebnisse
  • Die Anzahl der normalen Pyramidenneuronen in CA 1 (Zellen/mm) (Durchschnittswert ± Standardfehler) jeder Gruppe ist in der folgenden Tabelle gezeigt. Gruppe die Anzahl der zu verwendenden Wüstenspringmäuse die Anzahl der normalen Pyramiden-neuronen in CA 1 Normalgruppe Kontrollgruppe Testgruppe ** P < 0,01: verglichen mit der Kontrollgruppe
  • Zur therapeutischen Verabreichung wird die Zielverbindung (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon der vorliegenden Erfindung in Form konventioneller pharmazeutischer Präparate verwendet, die die genannte Verbindung als aktiven Bestandteil in Zusammenmischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzipienten enthalten, der zu oralen, paraenteralen und externalen Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form als Tablette, Granulat, Pulver, Kapsel oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension, Sirum, Emulsion oder Limonade vorliegen.
  • Falls erforderlich, können in den obigen Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel und andere gewöhnlich verwendete Additive wie Lactose, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terraalba, Sucrose, Maisstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter oder Ethylenglykol enthalten sein.
  • Während die Dosierung der Verbindung (I) variieren und auch vom Alter, der Verfassung der Patienten, der Art der Erkrankungen und der Art der zu verabreichenden Verbindung (I) abhängen kann, können im allgemeinen Mengen zwischen 1 mg und ungefähr 6000 mg oder sogar mehr pro Tag dem Patienten verabreicht werden.
  • Eine durchschnittliche einfache Dosis von ungefähr 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg der Zielverbindung (T) der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden.
  • Die folgenden Präparate und Beispiele werden zum Zwecke der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung in größerem Detail gegeben.
    • Präparat 1
  • Eine Mischung von 1-Phenyl-3,4-dihydroisochinolin (1,0 g) und Benzyliodid (1,26 g) in Acetonitril (7 ml) wurde für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur, wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, und der zurückbleibende Niederschlag wurde aus einer Mischung aus Diethylether (5 ml) und Acetonitril (3 ml) umkristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 1-Phenyl-2-benzyl-3,4- dihydroisochinolinium-Iodid (1,52 g) zu ergeben.
  • Smp.: 208-209ºC
  • IR (Nujol) : 1620, 1600, 1565 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 3.52 (2H, t, J=7Hz), 4.20 (2H, t, J=7Hz), 5.10 (2H, s), 6.96-7.83 (14H, m)
    • Präparat 2
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie Präparat 1 erhalten.
  • 1-(3-Chlorphenyl)-2-benzyl-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid
  • Smp.: 191-192ºC
  • IR (Nujol) : 1615, 1595, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 3.33 (2H, t, J=7Hz), 4.25 (2H, t, J=7Hz), 5.12 (2H, s), 7.06-8.02 (14H, m)
    • Präparat 3
  • Zu einer Suspension von 1-Phenyl-2-benzyl-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid (1,0 g) in Diethylether (10 ml) wurde eine 3 M Diethyletherlösung von Methylmagnesiumbromid (4,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt, dann in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus n-Hexan kristallisiert um 1-Methyl-1-phenyl-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,64 g) zu ergeben.
  • Smp.: 102-103ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1580, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.78 (3H, s), 2.53-2.10 (4H, m), 3.22 (1H, d, J=14Hz), 3.56 (1H, d, J=14Hz), 6.60-7.65 (14H, m)
  • Masse: 313 (M&spplus;)
  • Die folgenden Verbindungen (Präparate 4 und 5) wurden in ähnlicher Weise wie Präparat 3 erhalten.
    • Präparat 4
  • 1-Ethyl-1-phenyl-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Smp.: 96-97ºC (umkristallisiert aus n-Hexan)
  • IR (Nujol) : 1600, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 0.85 (3H, t, J=7Hz), 2.12 (1H, dd, J=7Hz and 14Hz), 2.46-3.05 (5H, m), 3.88 (1H, d, J=14Hz), 6.70-7.30 (14H, m)
  • Masse: 327 (M&spplus;)
    • Präparat 5
  • 1-Methyl-1-(3-chlorphenyl)-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.81 (3H, s), 2.78-3.75 (6H, m), 6.62-7.70 (14H, m)
  • Masse: 347 (M&spplus;)
    • Beispiel 1
  • Eine Mischung aus 1-Methyl-1-phenyl-2-benzyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin (0,5 g) und 10 %-igem Palladium auf Kohlenstoff (50 % Feuchte, 0,1 g) in Essigsäure (15 ml) wurde unter Atmosphärendruck von Wasserstoff bei Raumtemperatur für 9 Stunden hydriert. Unlösliches Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und zu der Lösung wurde eine 7 M Ethanollösung von Chlorwasserstoff gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 1-Methyl-1- phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid (0,4 g) zu ergeben
  • Smp.: 274-276ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1585, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.10 (3H, s), 2.80-3.50 (4H, m), 7.05-7.45 (9H, m), 9.80 (1H, s), 10.40 (1H, s)
  • Masse: 222 (M&spplus;-1)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N HCl
  • Berechnet: C 73.98, H 6.98, N 5.45
  • Gefunden: C 73.55, H 6.98, N 5.28
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 2 und 3) wurden in ähnlicher Weise wie Beispiel 1 erhalten.
    • Beispiel 2
  • 1-Ethyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 288-290ºC
  • IR (Nujol) : 1530, 1495 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 0.98 (3H, t, J=7Hz), 2.56-3.36 (6H, m), 7.16-7.36 (9H, m), 9.65-10.26 (2H, breit)
  • Masse: 236 (M&spplus;-1)
  • Elementaranalyse
  • Berechnet: C 74.58, H 7.36, N 5.12
  • Gefunden: C 74.57, H 7.42, N 5.08
    • Beispiel 3
  • 1-Methyl-1-(3-chlorphenyl)1-2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 265-267ºC
  • IR (Nujol) : 1580, 1495 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.13 (3H, s), 2.90-3.55 (4H, m), 7.05-7.50 (8H, m)
  • Masse: 257 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse
  • Berechnet: C 65.32, H 5.82, N 4.76
  • Gefunden: C 65.10, H 5.65, N 4.78
    • Beispiel 4
  • (1) 1-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (racemische Mischung) (10,2 g) und (+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure (17,65 g) wurde in Ethanol (270 ml) bei ungefähr 50ºC gelöst und dann für zwei Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in Ethanol (180 ml) gelöst, und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet, um das (+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäuresalz von 1-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin (4,42 g) zu ergeben.
  • Während das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat gelöst wurde, wurde die Lösung mit wäßriger K&sub2;CO&sub3;-Lösung auf pH 8,0 eingestellt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (6,0 g) und (-)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure-Monohydrat (10,86 g) wurde in Ethanol (170 ml) gelöst und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet, um das (-)-Di-p-toluoyl-D-weinsäuresalz von 1-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (10,0 g) zu ergeben.
  • (2) Das (+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäuresalz des 1-Methyl-1- phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins (3,0 g) wurde in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger K&sub2;CO&sub3;-Lösung auf pH 8,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst, und eine 7 M Ethanollösung von Chlorwasserstoff wurde hinzugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol und Diethylether gewaschen und dann getrocknet, um Methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid (1,20 g) zu ergeben.
  • (-)-1-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid (1,70 g) wurde in ähnlicher Weise wie das (+ )Isomer aus dem (-)-Di-p-toluoyl-D-weinsäuresalz des 1-Methyl-1- phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins erahlten.
    • Physicochemische Eigenschaften der erhaltenen Verbindungen
  • (+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäuresalz des 1-Methyl-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolins
  • Smp.: 183-184ºC
  • [&alpha;]D²&sup0;= -19,5º (C=1, EtOH)
  • (die optische Drehung wurde nach Überführung des Weinsäuresalzes in die freie Form gemessen)
  • (-)-Di-p-toluoyl-D-weinsäuresalz des 1-Methyl-1-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolins
  • Smp.: 184-185ºC
  • [&alpha;]D²&sup0; = +17,9º (C=1, EtOH)
  • (die optische Drehung wurde nach Überführung des Weinsäuresalzes in die freie Form gemessen)
  • (+)-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 302-303ºC
  • [&alpha;]D²&sup0; = +10.9º (C=1, EtOH)
  • IR (Nujol) : 1535, 1500, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.20 (3H, s), 2.90-3.70 (4H, m), 7.15-7.50 (9H, m)
  • Masse: 222 (M&spplus;-1)
  • (-)-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 300-301ºC
  • [&alpha;]D²&sup0; (C=1, EtOH)
  • IR (Nujol) : 1585, 1500, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.20 (3H, s), 2.90-3.70 (4H, m), 7.15-7.50 (9H, m)
  • Masse: 222 (M&spplus;-1)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N HCl
  • Berechnet: C 73.98, H 6.98, N 5.39
  • Gefunden: C 74.06, H 6.95, N 5.37
  • Die folgenden Verbindungen (Präparate 6 bis 20) wurden in ähnlicher Weise wie Präparat 1 erhalten.
    • Präparat 6
  • 1-(p-Tolyl)-2-benzyl-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid
  • Smp.: 203-204ºC
  • IR (Nujol) : 1620, 1610, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.45 (3H, s), 3.28 (2H, d, J=7Hz), 4.15 (2H, d, J=7Hz), 5.10 (2H, s), 7.04-7.86 (13H, m)
    • Präparat 7
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-2-benzyl-3,4-dihydroisochinolinium- Iodid
  • Smp.: 76-78ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1560, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 3.24 (2H, t, J=7Hz), 3.88 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=7Hz), 5.14 (2H, s), 7.08-7.86 (13H, m)
    • Präparat 8
  • 1-(3-Fluorphenyl)-2-benzyl-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid
  • Smp.: 178-180ºC
  • IR (Nujol) : 1615, 1600, 1580, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 3.32 (2H, t, J=7Hz), 4.17 (2H, t, J=7Hz), 5.09 (2H, s), 7.07-7.88 (13H, m)
    • Präparat 9
  • 1-(4-Fluorphenyl)-2-benzyl-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid
  • Smp.: 195-196ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 3.40 (2H, t, J=9Hz), 4.28 (2H, t, J=9Hz), 5.21 (2H, s), 7.08-8.14 (13H, m)
    • Präparat 10
  • 1-(2-Chlorphenyl)-2-benzyl-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid
  • Smp.: 181-182ºC
  • IR (Nujol) 1620, 1600, 1565 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 3.256-3.46 (2H, m), 4.14-4.44 (2H, m), 5.04 (1H, d, J=15Hz), 5.23 (1H, d, J=15Hz), 7.04-8.10 (13H, m)
    • Präparat 11
  • 1-(4-Chlorphenyl)-2-benzyl-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid
  • Smp.: 188-189ºC
  • IR (Nujol) : 1615, 1600, 1565, 1480 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 3.32 (2H, t, J=7Hz), 4.17 (2H, t, J=7Hz), 5.09 (2H, s), 7.06-7.88 (13H, m)
    • Präparat 12
  • 1-Phenyl-2-benzyl-4-methyl-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid
  • Smp.: 195-197ºC
  • IR (Nujol) : 1610, 1600, 1565, 1480 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 1.13 and 1.16 (total 3H, jedes s), 3.35-3.59 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J=7Hz und 14Hz), 4.25 (1H, dd, J=6Hz und 14Hz), 5.03 (1H, d, J=15Hz), 5.16 (1H, d, J=15Hz), 7.03-7.92 (14H, m)
    • Präparat 13
  • 1-Phenyl-2-benzyl-7-methyl-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid
  • Smp.: 211-212ºC
  • IR (Nujol) : 1620, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.25 (3H, s), 3.26 (2H, t, J=7Hz), 4.15 (2H, t, J=7Hz), 5.06 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.40-7.81 (12H, m)
    • Präparat 14
  • 1-Phenyl-2-benzyl-3-acetoxymethyl-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid
  • Smp.: 176-177ºC
  • IR (Nujol) : 1740, 1600, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 1.79 (3H, s), 3.35 (1H, s), 3.59-3.71 (1H, m), 4.37-4.58 (3H, m), 5.25 (2H, s), 6.99-7.91 (14H, m)
    • Präparat 15
  • 1-Phenyl-2-benzyl-5-chlor-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid
  • Smp.: 244-246ºC
  • IR (Nujol) : 1620, 1583, 1360, 1495 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 3.53 (2H, t, J=8Hz), 4.22 (2H, t, J=8Hz), 5.11 (2H, s), 7.01-8.02 (13H, m)
    • Präparat 16
  • 1-Phenyl-2-benzyl-7-chlor-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid
  • Smp.: 236-237ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 3.37 (2H, t, J=8Hz), 4.29 (2H, t, J=8Hz), 5.16 (2H, s), 6.98-8.08 (13H, m)
    • Präparat 17
  • 1-Phenyl-2-benzyl-6-ethoxycarbonylamino-3,4-dihydroisochinolinium-Bromid
  • Smp.: 218-219ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3400, 3200, 3140, 1740, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 1.27 (3H, t, J=7Hz), 3.23 (2H, t, J=7Hz), 4.09 (2H, t, J=7Hz), 4.18 (2H, t, J=7Hz), 4.98 (2H, s), 6.95-7.71 (13H, m)
    • Präparat 18
  • 1-Cyclohexyl-2-benzyl-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid
  • Smp.: 162-164ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1560, 1493 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 1.09-2.08 (10H, m), 3.10 (2H, t, J=7Hz), 3.35-3.44 (1H, m), 3.83 und 4.00 (total 2H, jedes t, J=7Hz), 5.50 (2H, s), 7.48-8.37 (9H, m)
    • Präparat 19
  • 1-(2-Thienyl)-2-(4-methoxybenzyl)-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 3.20 (2H, t, J=7Hz), 3.73 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=7Hz), 5.17 (2H, s), 6.87-8.23 (11H, m)
    • Präparat 20
  • 1-Phenyl-2-benzyl-4,5-dihydro-3H-2-benzazepinium-Bromid
  • Smp.: 236-238ºC
  • IR (Nujol) : 1610, 1595, 1565 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 1.96 (2H, t, J=7Hz), 2.90 (2H, t, J=7Hz), 3.89 (2H, t, J=7Hz), 5.35 (2H, s), 6.99-7.84 (14H, m)
  • Die folgenden Verbindungen (Präparate 21 bis 36) wurden in ähnlicher Weise wie Präparat 3 erhalten.
    • Präparat 21
  • 1-Methyl-1-(p-tolyl)-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Smp.: 139-140ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1510, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.78 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.60-3.16 (4H, m), 3.27 (1H, d, J=14Hz), 3.57 (1H, d, J=14Hz), 6.67-7.49 (13H, m)
    • Präparat 22
  • 1-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-2-benzyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Smp.: 113-114ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1505, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.76 (3H, s), 2.63-3.15 (4H, m), 3.25 (1H, d, J=14Hz), 3.59 (1H, d, J=14Hz), 3.73 (3H, s), 6.67-7.52 (13H, m)
    • Präparat 23
  • 1-Methyl-1-(3-fluorphenyl)-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Smp.: 83-85ºC
  • IR (Nujol) : 1605, 1590, 1485 cm&supmin;¹
    • Präparat 24
  • 1-Methyl-1-(4-fluorphenyl)-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Smp.: 154-155ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.86 (3H, s), 2.65-3.06 (4H, m), 3.33 (1H, d, J=14Hz), 3.70 (1H, d, J=14Hz), 6.68-7.73 (13H, m)
  • Masse (M/Z): 331 (M&spplus;)
    • Präparat 25
  • 1-Methyl-1-(2-chlorphenyl)-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.10 (3H, s), 3.00-4.20 (6H, m), 7.15-8.00 (13H, m)
  • Masse (M/Z): 347 (M&spplus;)
    • Präparat 26
  • 1-Methyl-1-(4-chlorphenyl)-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Smp.: 134-135ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.82 (3H, s), 2.60-3.05 (4H, m), 3.28 (1H, d, J=14Hz), 3.65 (1H, d, J=14Hz), 6.58-7.68 (13H, m)
  • Masse (M/Z): 347 (M&spplus;)
    • Präparat 27
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-benzyl-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Smp.: 125-126ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1530, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.21 und 1.24 (total 3H, jedes s), 1.76 (3H, s), 2.50-3.05 (3H, m), 3.19 (1H, d, J=13Hz), 3.63 (1H, d, J=13Hz), 6.63-7.67 (14H, m)
    • Präparat 28
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-benzyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Smp.: 94-95ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1490, 1420 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 1.79 (3H, s), 2.12 (3H, s5), 2.44-3.12 (4H, m), 3.17 (2H, d, J=14Hz), 3.54 (2H, d, J=14Hz), 6.49 (1H, s), 6.33-7.62 (12H, m)
    • Präparat 29
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-benzyl-3-hydroxymethyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • IR (Film) : 3550, 3400, 1600, 1495, 1450 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.76 und 1.82 (total 3H, s), 2.70-4.02 (6H, m), 6.62-7.52 (14H, m)
  • Masse (M/Z): 342 (M&spplus;-1)
    • Präparat 30
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-benzyl-5-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Smp.: 98-100ºC
  • IR (Nujol) : 1565, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.80 (3H, s), 2.73-2.95 (4H, m), 3.26 (1H, d, J=14Hz), 3.55 (1H, d, J=14Hz), 5.58-7.59 (13H, m)
    • Präparat 31
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-benzyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Smp.: 96-97ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.85 (3H, s), 2.60-3.15 (4H, m), 3.30 (1H, d, J=14Hz), 3.62 (1H, d, J=14Hz), 6.70-7.72 (13H, m)
  • Masse (M/Z): 347 (M&spplus;)
    • Präparat 32
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-benzyl-6-ethoxycarbonylamino-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • IR (Film) : 3420, 1720 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 12.5 (3H, t, J=7Hz), 1.75 (3H, s), 2.55-3.06 (4H, m), 3.24 (1H, d, J=14Hz), 3.53 (1H, d, J=14Hz), 4.18 (2H, d, J=7Hz), 6.52-7.62 (14H, m)
  • Masse (M/Z): 385 (M&spplus;-15)
    • Präparat 33
  • 1-Methyl-1-cyclohexyl-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • IR (Film) : 2940, 1600, 1490, 1450 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.15-2.10 (14H, m), 2.56-3.08 (4H, m), 3.40 (1H, d, J=15Hz), 4.22 (1H, d, J=15Hz), 7.12-7.54 (9H, m)
  • Masse (M/Z): 302 (M&spplus;+1)
    • Präparat 34
  • 1-Methyl-1-(2-furyl)-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • NMR(CDCl&sub3;, &delta;) : 1.88 (3H, s), 2.94 (4H, s), 3.48 (1H, d, J=14Hz), 3.75 (1H, d, J=14Hz), 6.44 (2H, s), 7.05-7.54 (10H, m)
  • Masse (M/Z): 303 (M&spplus;)
    • Präparat 35
  • 1-Methyl-1-(2-thienyl)-2-(4-methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Smp.: 80-82ºC
  • IR (Nujol) : 1610, 1240, 1035, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.81 (3H, s), 2.5-3.2 (4H, m), 3.30 (1H, d, J=14Hz), 3.68 (1H, d, J=14Hz), 3.72 (3H, s), 6.7-7.4 (11H, m)
    • Präparat 36
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2- benzazepin
  • Smp.: 134-135ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.11-1.29 (1H, m), 1.73-1.79 (1H, m), 1.89 (3H, s), 2.56-2.84 (3H, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.35 (1H, d, J=7Hz), 3.80 (1H, d, J=7Hz), 7.15-7.44 (14H, m)
  • Masse (M/Z): 312 (M&spplus;-15)
    • Präparat 37
  • 1-Methyl-1-(3-thienyl)-2-(4-methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde hergestellt durch Umsetzen von 1-(3- Thienyl)-3,4-dihydroisochinolin mit 4-Methoxybenzylbromid in ähnlicher Weise wie bei Präparat 1 und anschließendes Umsetzen des erhaltenen 1-(3-Thienyl)-2-(4-methoxybenzyl)-3-4-dihydroisochinoliniumbromids mit einer 3 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether in ähnlicher Weise wie bei Präparat 3.
  • IR (Film) : 1610, 1040 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.78 (3H, s), 2.8-3.1 (4H, m), 3.20 (1H, d, J=13.5Hz), 3.28 (1H, d, J=13.5Hz), 3.78 (3H, s), 6.9-7.2 (11H, m)
    • Präparat 38
  • Eine Mischung von 1-Phenyl-3,4-dihydroisochinolin (292,0 g) und Benzylbromid (176 ml) in Acetonitril (3 l) wurde für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen der Mischung auf Raumtemperatur, wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (1 l) pulverisiert, um 1-phenyl-2-benzyl-3,4-dihydroisochinoliniumbromid (471,2 g) zu ergeben.
  • Smp.: 181-183ºC
  • IR (Nujol) : 1620, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 3.24 (2H, t, J=5HZ), 4.14 (2H, t,, J=5Hz), 5.02 (2H, s), 6.88-7.86 (14H, m)
    • Präparat 39
  • Zu einer Suspension von 1-Phenyl-2-benzyl-3,4-dihydroisochinolinium-Bromid (353,1 g) in Tetrahydrofuran (3,5 l) wurde eine 2,0 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (700 ml) für 1,5 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach weiterem Rühren für 1,5 Stunden, wurde die Mischung in eine Lösung von Ammoniumchlorid (300 g) in Wasser (650 ml) unter Eiskühlung gegossen. Nach Abtrennung der wäßrigen Schicht wurde mit Ethylacetat (3,5 l) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 l) wäßriger Natriumchloridlösung (1 l) gewaschen, mit Magnesiumsulfat (125 g) getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol (500 ml) kristallisiert, um 1-Methyl-1-phenyl-2-benzyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin (254,0 g) zu ergeben.
  • Smp.: 102-103ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1580, 1.485 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.78 (3H, s), 2.58-3.10 (4H, m), 3.22 (1H, d, J=14Hz), 3.56 (1H, d, J=14Hz), 6.60-7.65 (14H, m)
  • Masse (M/Z): 313 (M&spplus;)
  • Die folgenden Verbindungen (Präparate 40 bis 42) wurden in ähnlicher Weise wie Präparat 1 erhalten.
    • Präparat 40
  • 1-Phenyl-2-ethyl-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid
  • Smp.: 165-166ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1620, 1600, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 1.35 (3H, t, J=7Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 3.78 (2H, t, J=7Hz)
    • Präparat 41
  • 1-(2-Thienyl)-2-methyl-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid
  • Smp.: 180-181ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1590, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 3.25-3.6 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.2-4.55 (2H, m), 7.2-8.0 (7H, m)
    • Präparat 42
  • 1-(2-Thienyl)-2-Ethyl-3,4-dihydroisochinolinium-Todid
  • Smp.: 194-195ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 800, 740 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 1.43 (3H, t, J=8Hz), 3.2-3.5 (2H, m), 3.7-4.2 (2H, m), 4.25 (2H, t, J=8Hz), 7.0-8.3 (7H, m)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 5 bis 18) wurden in ähnlicher Weise wie Beispiel 1 erhalten.
    • Beispiel 5
  • 1-Methyl-1-(p-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 294-295ºC
  • IR (Nujol) : 1575, 1510, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.12 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.80-3.85 (4H, m), 7.12-7.40 (8H, m), 10.00 (1H, s), 10.55 (1H, s)
  • Masse (M/Z): 236 (M&spplus;-1)
    • Beispiel 6
  • 1-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid
  • Smp.: 251-253ºC
  • IR (Nujol) : 1610, 1585, 1535 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.15 (3H, s), 2.85-3.50 (4H, m), 3.80 (3H, s), 6.90-7.50 (8H, m)
  • Masse (M/Z): 252 (M&spplus;-1)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO HCl
  • Berechnet: C 70.46, H 6.96, N 4.83
  • Gefunden: C 70.06, H 7.00, N 4.80
    • Beispiel 7
  • 1-Methyl-1-(3-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 285-287ºC
  • IR (Nujol) : 1605, 1585, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.06 (3H, s), 2.80-3.40 (4H, m), 6.95-7.48 (8H, m), 10.00 (1H, breit), 10.42 (1H, breit)
  • Masse (M/Z): 240 (M&spplus;-1)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;FN HCl
  • Berechnet: C 69.19, H 6.17, N 5.04
  • Gefunden: C 68.79, H 6.45, N 4.97
    • Beispiel 8
  • 1-Methyl-1-(4-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 254-256ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1585, 1510, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.18 (3H, s), 2.70-3.55 (4H, m), 7.10-7.60 (8H, m), 9.80-10.80 (2H, breit)
  • Masse (M/Z): 240 (M&spplus;-1)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;FN HCl
  • Berechnet: C 69.19, H 6.17, N 5.04
  • Gefunden: C 68.84, H 6.09, N 4.96
    • Beispiel 9
  • 1-Methyl-1-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 264-265ºC
  • IR (Nujol) : 1580, 1490, 1435 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.26 (3H, s), 3.00-3.70 (4H, m), 6.58-8.10 (8H, m)
  • Masse (M/Z): 257 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;ClN HCl 1/2H&sub2;O
  • Berechnet: C 63.38, H 5.98, N 4.62
  • Gefunden: C 63.78, H 6.14, N 4.37
    • Beispiel 10
  • 1-Methyl-1-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 286-287ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1580, 1490, 1420, 1400 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.12 (3H, s), 2.80-3.50 (4H, m), 7.00-7.53 (8H, m), 10.12 (1H, breit), 10.55 (1H, breit)
  • Masse (M/Z): 256 (M&spplus;-1)
    • Beispiel 11
  • 1-Methyl-1-phenyl-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 245ºC (Zers.); IR (Nujol) : 1585, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 1.25 (3H, d, J=7Hz), 2.22 (3H, s), 3.20-3.78 (3H, m), 7.26-7.62 (9H, m), 10 00-10.70 (2H, breit)
  • Masse (M/Z): 236 (M&spplus;-1)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N HCl
  • Berechnet: C 74.58, H 7.36, N 5.12
  • Gefunden: C 74.37, H 7.12, N 5.15
    • Beispiel 12
  • 1-Methyl-1-phenyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 304-305ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1590, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.20 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.05-3.35 (4H, m), 7.02 (1H, s), 7.24 (2H, s), 7.45 (5H, s), 10.04 (1H, s), 10.55 (1H, s)
  • Masse (M/Z): 236 (M&spplus;-1)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N HCl 1/4H&sub2;O
  • Berechnet: C 73.37, H 7.42, N 5.03
  • Gefunden: C 73.53, H 7.47, N 5.00
    • Beispiel 13
  • 1-Methyl-1-phenyl-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Smp.: 125-127ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1595, 1585, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.85 (3H, s), 2.58-3.00 (3H, m), 3.30-3.98 (2H, m), 7.12-7.22 (9H, m)
  • Masse (M/Z): 252 (M&spplus;-1)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO
  • Berechnet: C 80.57, H 7.56, N 5.53
  • Gefunden: C 80.21, H 7.35, N 5.41
    • Beispiel 14
  • 1-Methyl-1-phenyl-5-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Smp.: 315ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1575, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.16 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m), 7.05-7.56 (8H, m)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;ClN HCl
  • Berechnet: C 65.32, H 5.82, N 4.76
  • Gefunden: C 65.18, H 5.80, N 4.56
    • Beispiel 15
  • 1-Methyl-1-phenyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 319-320ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1585, 1480 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.24 (3H, s), 3.10-3.40 (4H, m), 7.38-7.62 (8H, m)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;ClN HCl 1/3H&sub2;O
  • Berechnet: C 64.01, H 5.93, N 4.67
  • Gefunden: C 64.05, H 5.99, N 4.50
    • Beispiel 16
  • 1-Methyl-1-phenyl-6-ethoxycarbonylamino-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid
  • Smp.: 260-261ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3260, 1730, 1600, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 1.35 (3H, t, J=7Hz), 2.28 (3H, s), 2.95-3.40 (4H, m), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 7.10-7.65 (8H, m), 9.82 (1H, s)
  • Masse (M/Z): 311 (M&spplus;+1)
    • Beispiel 17
  • 1-Methyl-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 280-281ºC
  • IR (Nujol) : 1590, 1495, 1415 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 1.00-2.35 (14H, m), 2.80-3.55 (4H, m), 7.22-7.40 (4H, m)
  • Masse (M/Z): 228 (M&spplus;-1)
    • Beispiel 18
  • 1-Methyl-1-(2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 223-225ºC
  • IR (Nujol) : 1580, 1485, 1425 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.12 (3H, s), 3.16-3.58 (4H, m), 6.40-6.58 (2H, m), 7.18-7.36 (4H, m), 7.75 (1H, broad), 10.08 (1H, breit), 10.82 (1H, breit)
  • Masse (M/Z): 212 (M&spplus;-1)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;NO HCl
  • Berechnet: C 67.33, H 6.46, N 5.61
  • Gefunden: C 66.60, H 6.27, N 5.45
    • Beispiel 19
  • Zu einer Lösung von Cerammoniunnitrat (7 g) in einer Mischung von Acetonitril (30 ml) und Wasser (15 ml) wurde 1- Methyl-1-(2-thienyl)-2-(4-methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,5 g) gegeben. Nach Rühren für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter Rühren in eine Mischung von n-Hexan (50 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf pH 10 eingestellt und mit Ethylacetat (50 ml x 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer 6N-Chlorwasserstoff-Ethanol-Lösung (1 ml) und Diethylether (10 ml) umkristallisiert, um 1-Methyl-1-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid (0,51 g) zu ergeben.
  • Smp.: 264-265ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1580, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.18 (3H, s), 2.8-3.5 (4H, m), 6.9-7.6 (7H, m), 9.8-10.7 (2H, breit)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;NS HCl
  • Berechnet: C 63.26, H 6.07, N 5.27
  • Gefunden: C 62.68, H 5.96, N 5.07
    • Beispiel 20
  • 1-Methyl-1-(3-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 19 erhalten.
  • Smp.: 280-281ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1580, 1165, 800 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.12 (3H, s), 2.8-3.3 (4H, m), 7.1-7.3 (6H, m), 7.5-7.7 (1H, m), 10.05 (1H, breit), 10.33 (1H, breit)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;NS HCl
  • Berechnet: C 63.26, H 6.06, N 5.26
  • Gefunden: C 63.06, H 5.64, N 5.08
    • Beispiel 21
  • 1-Methyl-1-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 4 der optischen Auflösung unterworfen, um die folgenden Paare von Enantiomeren zu ergeben.
  • i) (+)-1-Methyl-1-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 292-293ºC
  • [&alpha;]D²&sup5; =+ 8.9ºC (c=1, MeOH)
  • IR (Nujol) : 2700, 1580, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.22 (3H, s), 2.8-3.4 (4H, m), 7.0-7.7 (7H, m), 9.8-10.9 (2H, breit)
  • ii) (-)-1-Methyl-1-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 289-290ºC (Zers.)
  • [&alpha;]D²&sup5; = -10.00º (c=1, EtOH)
  • IR (Nujol) : 2700, 1580, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.27 (3H, s), 3.0-3.4 (4H, m), 7.0-7.7 (7H, m,), 9.8-10.9 (2H, breit)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;ClNS 1/4H&sub2;O
  • Berechnet: C 62.21, H 6.15, N 5.18
  • Gefunden: C 62.58, H 6.26, N 5.13
    • Beispiel 22
  • Zu einer Suspension von 1-Phenyl-2-methyl-3,4-dihydroisochinolinium-Iodid (1,0 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde eine 3M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Ether (1,9 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde die Mischung in gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit n-Hexan umkristallisiert, um 1,2-Dimethyl- 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,6 g) zu ergeben.
  • Smp.: 39-40ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1590, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.70 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.68-3.25 (4H, m), 6.62-7.50 (9H, m)
  • Masse (M/Z): 237 (M&spplus;)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 23 bis 25) wurden in ähnlicher Weise wie Beispiel 22 erhalten.
    • Beispiel 23
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 193-194ºC
  • IR (Nujol) : 1490, 1420, 1400 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 1.24-1.34 (3H, m), 2.02-2.35 (total 3H, s), 2.90-3.70 (6H, m), 6.62-7.64 (9H, m), 10.50-10.80 (1H, breit), 11.30-11.60 (1H, breit)
  • Masse (M/Z): 251 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N HCl 1/4H&sub2;O
  • Berechnet: C 73.95, H 7.75, N 4.79
  • Gefunden: C 74.21, H 7.44, N 4.80
    • Beispiel 24
  • 1,2-Dimethyl-1-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • Smp.: 220-222ºC
  • IR (Nujol) : 2320, 1260, 725 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, &delta;) : 2.27 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.2-3.8 (4H, m), 7.0-7.7 (7H, m)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;ClNS
  • Berechnet: C 64.38, H 6.48, N 5.01
  • Gefunden: C 63.83, H 6.44, N 4.94
    • Beispiel 25
  • 1-Methyl-1-(2-thienyl)-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid
  • Smp : 198-200ºC
  • IR (Nujol) : 1175, 740 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 1.34 (3H, t, J=7.5Hz), 2.22 (3H, s), 3.0-3.9 (6H, m), 6.9-7.7 (7H, m)
    • Beispiel 26
  • Eine Lösung von 1-Phenyl-3,4-dihydroisochinolin (1,0 g) und Allylbromid (0,44 ml) in Acetonitril (10 ml) wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur, wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, und dann wurde der Rückstand in Diethylether (15 ml) bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde eine 3 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether (2,0 ml) gegeben. Nach einer Stunde wurde die Mischung in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 1-Methyl-1-phenyl-2-allyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,7 g) zu ergeben.
  • IR (Film) : 1640, 1600, 1490, 1450 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.69 (3H, s), 2.70-3.15 (6H, m), 4.98-5.19 (2H, m), 5.54-5.78 (1H, m), 6.64-7.54 (9H, m)
  • Masse (M/Z): 263 (M&spplus;)
    • Beispiel 27
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid wurde hergestellt durch Umsetzen von 1-Phenyl- 3,4-dihydroisochinolin mit Phenethylbromid und dann mit einer 3 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether in ähnlicher Weise wie bei Beispiel 26 und anschließendes Überführen der resultierenden Verbindung in ihr Hydrochlorid entsprechend einem konventionellen Verfahren.
  • Smp.: 255-256ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1580, 1490, 1420 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 2.15 and 2.48 (total 3H, s), 3.05-3.50 (4H, m), 3.55-4.20 (4H, m), 7.10-8.00 (14H, m)
  • Masse (M/Z): 325 (M&spplus;-15)
  • Elementaranalyse für: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N HCl 0.1H&sub2;O
  • Berechnet: C 78.81, H 7.22, N 3.82
  • Gefunden: C 78.77, H 7.30, N 3.79
    • Beispiel 28
  • Zu einer Lösung von (+)-1-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin (1,0 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Natriumhydrid (0,19 g) in einem Eisbad unter Rühren gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur, wurde zu der Mischung Methyliodid (0,31 ml) gegeben. Nach Rühren für eine Stunde bei Raumtemperatur, wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um (+)-1,2-Dimethyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,6 g) zu ergeben.
  • [&alpha;]D²&sup0; = +105.6º (c=1.3 EtOH)
  • IR (Film) : 1600, 1585, 1495, 1450 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 1.64 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.72-3.30 (4H, m), 6.62-7.44 (9H, m)
  • Masse (M/Z): 237 (M&spplus;)
    • Beispiel 29
  • Zu einer Lösung von 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,0 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde Chloressigsäureanhydrid (2,9 g) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Niederschlag wurde aus Diethylether umkristallisiert und im Vakuum getrocknet, um 1-Methyl-1-phenyl-2-(2-chloracetyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin (0,77 g) zu ergeben.
  • Smp.: 150-152ºC
  • IR (Nujol) : 1665, 1640 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;) : 2.03 (3H, s), 3.04 (1H, d, J=11Hz), 3.06 (1H, d, J=11Hz), 3.75-4.12 (4H, m), 6.62-7.34 (9H, m)
  • Masse (M/Z): 299 (M&spplus;)
    • Beispiel 30
  • Zu einer Lösung von 1-Methyl-1-phenyl-2-(2-chloracetyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,0 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde Piperidin (0,82 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde für drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (5 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde eine 6 M Ethanollösung von chlorwasserstoff (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol und Diisopropylether umkristallisiert. Die Kristalle wurden mit Diethylether gewaschen und im Vakuum eingedampft, um 1-Methyl-1-phenyl-2-(2-piperidinoacetyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid (0,4 g) zu ergeben.
  • Smp.: 146-147ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3340, 1660 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 1.60-1.72 (6H, m), 2.05 (3H, s), 2.95-3.34 (4H, m), 3.64-3.84 (2H, m), 4.34-4.57 (2H, m), 6.73-7.38 (9H, m), 9.30 (1H, s)
  • Masse (M/Z): 348 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub2;O (frei)
  • Berechnet: C 79.27, H 8.09, N 8.03
  • Gefunden: C 79.20, H 7.37, N 8.01
    • Beispiel 31
  • Eine Lösung von 1-Methyl-1-phenyl-2-(2-piperidinoacetyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,0 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde in eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,16 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Rückfluß hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für eine weitere Stunde erhitzt. Nach Kühlen der Reaktionsmischung in einem Eisbad wurde Ethylacetat (5 ml), Wasser (1 ml), eine 4N wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (1 ml) und Magnesiumsulfat (2 g) hinzugegeben, und dann wurde die Mischung filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde eine 6 M Ethanollösung von Chlorwasserstoff (2 ml) hinzugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum eingedampft, um 1-Methyl-1-phenyl-2-(2- piperidinoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,4 g) zu ergeben.
  • Smp.: 130ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3380, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6; + D&sub2;O, &delta;) : 1.40-1.70 (6H, breit), 2.13 (3H, s), 2.68-2.86 (4H, breit), 3.22-3.63 (8H, breit), 6.70-7.56 (9H, m)
  • Masse (M/Z): 334 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2; 2HCl
  • Berechnet: C 67.80, H 7.91, N 6.87, Cl 17.40
  • Gefunden: C 67.44, H 7.71, N 6.46, Cl 17.32
    • Beispiel 32
  • 1-Methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin- Hydrochlorid wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 1 erhalten.
  • Smp.: 275-277ºC
  • IR (Nujol) : 1580, 1480 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) : 1.58-1.85 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.38-3.25 (4H, m), 7.20-7.55 (9H, m)
  • Masse (M/Z): 236 (M&spplus;-1)
  • Elementaranalyse für: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N HCl 1/5H&sub2;O
  • Berechnet: C 73.60, H 7.41, N 5.04
  • Gefunden: C 74.05, H 7.82, N 5.05
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 33 bis 37) wurden in ähnlicher Weise wie Beispiel 28 erhalten.
    • Beispiel 33
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • IR (Nujol) : 1490, 1420, 1400 cm&supmin;¹
    • Beispiel 34
  • 1,2-Dimethyl-1-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Hydrochlorid
  • IR (Nujol) : 2320, 1260, 725 cm&supmin;¹
    • Beispiel 35
  • 1-Methyl-1-(2-thienyl)-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid
  • IR (Nujol) : 1175, 740 cm&supmin;¹
    • Beispiel 36
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-allyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • IR (Film) : 1640, 1600, 1490, 1450 cm&supmin;¹
    • Beispiel 37
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid
  • IR (Nujol) : 1600, 1580, 1490, 1420 cm&supmin;¹
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 38 und 39) wurden in ähnlicher Weise wie Beispiel 22 erhalten.
    • Beispiel 38
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-(2-piperidinoacetyl)-1,2,3,4-tetraydroisochinolin-Hydrochlorid
  • IR (Nujol) : 3340, 1660 cm&supmin;¹
    • Beispiel 39
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-(2-piperidinoacetyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-Dihydrochlorid
  • IR (Nujol) : 3380, 1590 cm&supmin;¹
    • Beispiel 40
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-(2-piperidinoacetyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 29 erhalten.
  • IR (Nujol) : 3340, 1660 cm&supmin;¹
    • Beispiel 41
  • 1-Methyl-1-phenyl-2-(2-piperidinoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Dihydrochlorid wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 28 erhalten.
  • IR (Nujol) : 3380, 1590 cm&supmin;¹

Claims (9)

1. Bicyclische Aminverbindung der Formel:
worin
R¹ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist,
R² Phenyl, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy und Halogen, aufweisen kann; Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, Furyl, oder Thienyl ist,
R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, das einen bis drei geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Piperidino, aufweisen kann, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl ist, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und Piperidino, aufweisen kann,
R&sup4; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonylamino ist, und
n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist,
mit der Maßgabe, daß R¹ nicht Ethyl ist, wenn R³ Methyl und n 1 ist,
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R² Phenyl, Phenyl mit (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Phenyl mit (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Phenyl mit Halogen, Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, Furyl oder Thienyl ist,
R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl mit Phenyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl mit Piperidino, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl mit Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl mit Piperidino ist,
R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonylamino ist, und
n ist eine ganze Zahl von 1.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin
R¹ Methyl ist,
R² Phenyl, Furyl oder Thienyl ist, und
R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff sind.
4. Verbindung nach Anspruch 3, die 1-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder ihr Hydrochlorid ist.
5. Verfahren zur Herstellung eines bicyclischen Amins der Formel
worin
R¹ (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl ist,
R² Phenyl, das 1 bis 3 geeignete(n) Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy und Halogen, aufweisen kann; Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, Furyl oder Thienyl ist,
R³ Wasserstoff ist, R&sup4; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonylamino ist,
oder eines Salzes davon, das umfaßt:
Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin
R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und n wie oben definiert sind, und
R&sup6; Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, das (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy aufweisen kann,
oder eines Salzes davon der Eliminierungsreaktion von R&sup6;, um
eine Verbindung der Formel:
worin
R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und n wie oben definiert sind, oder ein Salz davon zu ergeben.
6. Verbindung der Formel:
worin
R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und n wie oben definiert sind, und
R&sup6; Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, das (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy aufweisen kann,
oder ein Salz davon.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil in Assoziation mit einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht giftigen Träger oder Exzipienten umfaßt.
8. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes für die therapeutische Behandlung von Konvulsion und verzögertem neuronalen Tod.
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