PT97703A - Processo para a preparacao de 1-aza-bicicloalcanos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
1
invenção de Boehringer Ingelheim KG, alemã, industriale comercial com sede em D-6507 Ingelheim/ Rhein, República Federal Alemã, {inventores: Dr. Gerhard Walther, Dr. Werner Stransky, Dr. Ulrike Kufner-Muhl, Dr. Karl-Heinz Weber Dr. Helmut Ensinger, Prof. Dr. Enzio Múller e Dr. Franz Josef Kuhn, residentes na República Federal Alemã), para, "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE l-AZA-BICI-CLOALCAHOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
DESCRIÇÃO A presente invenção re£ere-se a 1-aza-ciclo-alcanos bicíclicos de fórmula geral I, aos processos para a sua preparação e à sua utilização na formulação de composições farmacêuticas . 1
Os novos compostos correspondem à fórmula geral I na qual E representa um grupo alquilo em C^-Cg, um grupo alcenilo em C3-C6, um grupo alcinilo em C3-C5, podendo os grupos alquilo, alcenilo ou alcinilo ser substituídos por fenilo, fenilo substituído, bifenilo opcionalmente substituído, um grupo oxetano opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal opcionalmente substituído, ou R representa um grupo fenilo opcionalmente substituido, bifenilo opcionalmente substituido ou um grupo heterocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal opcionalmente substituido; X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; A, B e C, independentemente uns dos outros, representam um grupo CH2 ou uma ligação simples; e n=0, 1 ou 2, opcionalmente sob a forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e suas misturas e opcionalmente os seus sais de adição de ácido, assim como os seus sais quaternários farmacolo-gicamente aceitáveis.
Os exemplos de grupos alguilo para as finalidades da presente invenção são grupos alquilo em C^-Cg ramificados ou não ramificadas, tais como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo e hexilo, assim como os seus isómeros ramificados, tais como isopropilo, isobutilo, tércio butilo, sec.-butilo, etc.; os 2
grupos alcenilo são grupos alcenilo em Cj-Cg ramificados ou não ramificados - tais como propenilo, butenilo, pentenilo e hexenilo - que têm uma ligação dupla; e os grupos alcinilo são grupos alcinilo em Cj-Cg ramificados ou não ramificados - tais como propinilo, butinilo e pentinilo - com uma ligação tripla. Preferem-se grupos alcenilo ou alcinilo em que a ligação dupla ou a ligação tripla se encontram numa posição da extremidade. A expressão "fenilo substituído" refere-se, a não ser que se indique expressamente o contrário, a grupos fenilo que são monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubsti-tuidos por halogéneo, hidroxi e/ou alquilo em C^-Cg ramificado ou não ramificado, cicloalquilo em Cj-Cg, hidroxialquilo em C^-Ck amino ou alquilamino em monossubstituido ou dissubstitui do, cicloalquilo eventualmente substituído, bifenilo em que o segundo anel de fenilo também pode ser substituído como se menciona acima. Os exemplos incluem: 2-cloro£enilo; 2,6-diclorofenilo; 2-bromofenilo; 2-fluorfenilo; 2,3-diclorofenilo; 4-hidroxi-fenilo; 2-metil-fenilo; 4-metil-fenilo; 3-etil-fenilo; 4-propil-£enilo; 4-isopropil-fenil; 4-butil-fenilo; 4-tércio-butil-fenilo; 4-pentil-fenilo; 2,4-dimetil-£enilo; 2-tri£luor-metil-fenilo; 3-trifluormetil-fenilo; 2-metoxi-fenilo; 4-metoxi-£enilo; 3-etoxi-fenilo; 2-propoxi-fenilo; 4-butoxi-fenilo; 2,4-dimetoxi-fenilo; 3,4,5-trimetoxi-fenilo.
Os grupos heterocíclicos contidos dentro do âmbito da definição acima referida significam, inter alia, um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal que contém como hétero-átomos oxigénio, enxofre e/ou azoto e em que outro anel aromático, preferivelmente um grupo fenilo, pode ser opcionalmente fundido. 3
Os exemplos de anéis hexagonais heterocíclicos saturados incluem: 1,4-dioxano; 1,3-dioxano; morfolina; tiomorfolina; piperedina; piperazina; 4-alquilo em C^-C^-piperazina; N-hidroxi-alquilo em -piperazina; 2,5-diceto-piperazina e tetra-hidropirano. Os exemplos de anéis pentagonais heterocíclicos saturados incluem: tetra-hidropirrol;tetra-hidrofurano;prolina;tetra-hidropirazol imidazolidina; hidroxi-prolina; pirrolidina; pirazolidina; pirrolidona; tiolano; butiro-lactona; 1,2-oxatiolano.
Os exemplos de anéis heterocíclicos pentagonais, hexagonais e heptagonais mono-insaturados e poli-insatu-rados incluem: imidazol; imidazolina; 1,2,4-triazol; 1,2,3-triazol; tetrazol; isotiazol; furano; di-hidro£urano; tiofeno; piridina; pirimidina; pirano; 2,5-di-hidropirrol; tiazol; tiadiazina; azepina; 1,2-oxatiepano; pirazolina; dimetil-pirrol; 2-acil-furano; di-hidrotiofeno. Os exemplos de outros grupos hetero-arilo incluem: pirazinilo; quinolilo; isoquinolilo; quinazolilo; quinoxalilo; tiazolilo; benzotiazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; benzoxazolilo isoxazolilo; imidazolilo; benzimidazolilo; pirazolilo; indolilo. Um grupo heterociclico preferido é o grupo piridina, que pode ser monossubstituido, dissubstituido, trissubstituido ou tetrassubs-tituido, preferivelmente monossubstituido ou dissubstituido, por substituintes iguais ou diferentes, escolhidos de hidroxi, alquilo em 0^-04, NH2, mono-{alquilo em C1-C4)-amino, halogéneo, CF3, CN ou nitro.
Os exemplos de anéis heterocíclicos pentagonais, hexagonais ou heptagonais ligados por intermédio de um átomo de azoto incluem também: 4
£enantridin-6-ona, quinolin-2-ona, isoquinolín-1,3-diona, benz [c,d] indol, 1,4-benzoxazin-3-ona, indolo-2,3-dio-na, indolo-2-ona, 1,2,4-triazolo 4,3-a piridino-3-ona, 1,2-benzisotiazolo-3-ona, IH-indazol, IH-benzimidazol, IH-benzotriazol, benzotiazolin-3-ona, isoindolo-3-ona, benz[d,e] isoquinolino-1,3-diona, 4-quinazolinona,isoindol-l-ona, pirrol[1,2-c]imidazolo-1,3-diona, 1,3-di-hidro-2 H-indolo-2-ona, tetra-hidro-1 H-isoindolo-1,3-diona, 3,7-di-hidro-l H-purino-2,6-diona, indol, indazol, benzi-midazol, benzimidazol-2-ona, 1,4-benzotiazino-3-ona e 1 H-isoindolo-1 ,3-diona.
0 grupo heterocíclico pode ser monossubstitui do ou polissubstituido por halogéneo, hidroxi, alquilo em C4-C4 ramificado ou não ramificado, hidroxialquilo em C4-C4 e/ou alcoxi em C4-C4. 0 grupo heterocíclico pode conter uma função cetona, tal como, por exempo, di-hidro-tetrafuranona. São compostos de fórmula geral I preferidos aqueles em que X representa oxigénio, n=0 ou 1 e o substituinte (CH2)n-X-R está na posição alfa ou na posição beta relativamente ao átomo superior em ponte carbociclica e R representa um grupo alquilo em C4-C3, um grupo alcenilo em C3-C4, um grupo alcinilo em C3-C4, um grupo fenilo opcionalmente substituido ou um grupo heterociclico aromático pentagonal ou hexagonal opcionalmente substituido. São compostos preferidos de fórmula geral I as quinuclidinas em que n=0 ou 1, X=oxigênio e R=um grupo piridina opcionalmente substituída, tiofeno, furano, pirimidina, imodazol, pirazol, 1,2,4-tiazol, oxetano, tetra-hidrofurano, pirrolidina ou oxelano, um grupo fenilo opcionalmente substituido, um grupo benzilo opcionalmente substituido, ficando a cadeia lateral na posição 3 do sistema de quinuclidina. 5 ϊ
São 1-aza-biciclo [2,2,1] heptanos preferidos de fórmula geral I aqueles em que X=oxigênio, n=0 ou 1 e R é um grupo alquilo em C^-Cj, um grupo alcenilo em C3-C4, um grupo piridina opcionalmente substituído, tiofeno, furano, pirimidina, imidazol, pirazol, 1,2,4-triazol, oxetano, tetra-hidro-furano, pirrolidina ou oxolano, um grupo fenilo opcionalmente substituído um grupo benzilo opcionalmente substituído, em que a cadeia lateral está colocada na posição 3 do sistema bicíclico.
São 1-aza-bicíclo [3,2,1] octanos de fórmula geral I preferidos aqueles em que X=oxigénio, n=Q ou 1 e R é um grupo alquilo em C^-Cj, um grupo alcenilo em C3-C4, um grupo pridina eventualmente substituido, tiofeno, furano, pirimidina, imidazol, pirazol, 1,2,4-triazol, oxetano, tetra-hidrofurano, pirrolidina ou oxelano, um grupo fenilo opcionalmente substituido um grupo benzilo opcionalmente substituido, estando a cadeia lateral na posição 3 ou na posição 6 do grupo bicíclico.
São 1-aza-biciclo [3,3,1] nonanos preferidos de fórmula geral I aqueles em que X=oxigénio, n=0 ou 1 e R é um grupo alquilo em C-^-03, um grupo alcenilo em C3-C4, um grupo pridina eventualmente substituido, tiofeno, furano, pirimidina, imidazol, pirazol, 1,2,4-triazol, oxetano, tetra-hidrofurano, pirrolidina ou oxelano, um grupo fenilo opcionalmente substituido um grupo benzilo opcionalmente substituido, em que a cadeia lateral fica preferivelmente colocada na posição 3 do grupo bicíclico. São particularmente preferidos os compostos de fórmula geral 6
na qual n-0 ou 1 e R representa um grupo de uma das fórmulas • - Ί -(¾ ·: ' I:.. ' ·-
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7
nas quais RI representa hidrogénio, alquilo em Ci~C^r preferivelmente metilo, alcoxi em C4-C4 (preferivelmente metoxi), amino, alquilamino em €^-€4, dialquilamino em C1-C4, halogéneo, hidróxi, ciclo-alquilo em Cj-Cg, fenilo opcionalmente substituído, oxigénio; K representa os números inteiros 1, 2 ou 3, em que, se k > 1, todos os grupos R4 podem ser iguais ou diferentes; R2 representa hidrogénio, alquilo em C1 - C 4 (preferivelmente metilo), alcoxi em C4-C4 (preferivelmente metoxi), halogéneo ou um átomo de oxigénio; 1 representa 1 ou 2, preferivelmente 1, enquanto, quando 1=2, & L·! podem ser iguais ou diferentes; R3 representa hidrogénio ou alquilo em C-j-C4 (preferivelmente metilo). 8
Outros grupos preferidos são os de fórmula geral .γ’γ·ϊ; ξ ; Ve ==i . em que n=0 ou 1, preferivelmente 0; R=alcinilo em 03, alcenilo em C3 ou um grupo de fórmula geral
Vi / ·
G ' -• · ' · - {Ri). ~ 1 · · A%h GHs -n — 1 —-Ξ = * y
/Ri. -- - V - ' -- - : ' . ~ \ “ N 9
em que, R^, R2, K e 1 são como se definiu anteriormente na presente memória descritiva; e outros grupos preferidos são os de fórmula geral . ] ::0~R · em que n=0 ou 1; R=alcinilo em C3, alcenilo em C3, metilo, etilo, propilo,
v__M
x=V<«lSS * · — N Ό <Vl !W, ÍR.xJ: -5Hr
Ξ2 - N. .-.H em que, R^, R2, K e 1 são como se definiu anteriormente na presente memória descritiva; sob a forma dos seus racematos, enantiómeros, diasteriómeros e respectivas misturas e os seus sais de adição de ãcido assim como os respectivos sais quaternários fisiolôgicamente aceitáveis. 10
Certos compostos de fórmula geral I são compostos conhecidos da técnica anterior. Assim, por exemplo, as quinuclidinas de fórmula geral I em que R representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo não substituído são descritas pela primeira vez no Pedido de Patente Europeia 370 415. Estes compostos não são reivindicados.
As quinuclidinas de fórmula geral I em que R é definido como anel heterocíclico ligado por meio de um átomo de oxigénio são também conhecidas. No entanto, o Pedido de Patente de Invenção Europeia descreve estes compostos como 5-HT-antagonistas. Os l-aza-biciclo-[3,3,l] nonanos substituídos de fórmula geral I em que R representa um grupo alquilo em C1-C3 ligado por intermédio de um átomo de oxigénio são conhecidos por meio do Pedido de Patente Europeia. No entanto, os compostos opticamente activos deste tipo não são mencionados pelo seu nome no Pedido de Patente Europeia.
Surpreendentemente, oenantiómero ( + ) possui, em relacção ao recamato, uma toxicidade que é igual a menos de metade da do racemato. Os enantiómeros são separados, como se descreve na presente memória descritiva pela primeira vez no Exemplo 3, a partir de compostos racémicos usando sais opticamente activos, por exemplo, de ácido (+)-tartárico ou (-)-tartárico, por métodos em si conhecidos.
Quando R representa um grupo alifático, os compostos de fórmula geral I podem preparar-se de maneira análoga aos métodos descritos por L. Stotter e col. em Heterocycles, Volume 25 (1987), página 25. A partir dos correspondentes derivados opcionalmente N-protegidos (isto é, o átomo de azoto do grupo bicíclico é bloqueado por um grupo de protecção Z, por exemplo, BH3) de fórmula geral I (R=H), os compostos de acordo com a presente invenção obtêm-se por desprotonação com bases fortes e 11 ί'-'
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|. l^taaãfeo a ôésifrotomçSo © a.fcrinniformacto do composto de Mdro&i nu kl sai metálico se realiza pretor aimlmea-la. â tôMperattea ambiente ou a ' uma temperatura ligairamesfc© elevada, a subsequente âl.quilaçtorealiza-ae enquanto bb arrefece '«©m fale* ispois dã reaeçto ter terminado, o frusto proteefto . ©llmlnaiif e ©s -«èng^e£o& são opcionalmeate Iranáfotmados. aos : ânus eaâs.;; & ^tdiffe/sS©· âdido. ou em compostos quaternários* âs [©mii^ss. #© realisaflo da reacção slo conhecidas e os compostos . pafeisirito freferiibs são os meto-íodetos © os me to-brometos* .
> : x', -;... Os reagentêS^p^iefSáiei-^^tÉa^-i^^otiÉmflíi bife hidr©t©to; sitio, tmida de -piiàé-s ^c^^te,|te;-atetai® aitolj^--nos, como por têrcio: tetfeilè. •'te^lissle*:
Os sais to adapto to Icité pretoritos incluem ?or sctemplo, os siáp totâmtoi: to'· ácido clotidieo, bromitoieo, íulfirico, £oe£j($r£eea metano^sulf bnic©:,: e tancr-snlfiaieo,;'tolueao- : lulfinic©/ ' bensseno-sulfonico, : láctico,'. 'maliaics,. ueeinico, | / naieis©, fumári©©, tartãric®, c£trlco è hmteêíkm* : ’·.::- . · : Os:©smpostto-to ;psrtl.to ,»weeeàrâoe..p«re _m rsaâisaftoto· âSiteto-*:;afflTOtoto©nt©;©a cortesimatonfes hidroEi-aza-bicici.o^alúanos„ sto conhecidos to '-têtoi©a:âáteri®r· · -..- / -11
assim, pdr exempla, para n=0 a partir de CTACS 74, 2215 (19521 fila), 3. Org, Çtiam* 33, 4376 (1959). (Ilb), Redído de Patente Intenção Europeia 307 140 (III a CF, l&arm» fiei. 52, 331 (19541 .. WJ * Os compostos d© partida (RsH) em que n3l att 2/· podem obter*· ©β por reduat® €os correspondentes ésteres de alquile (X~R=C00~ alquilo), A ptrtir das correspondentes petonas* podem' pt#prarar-'98 08 tíôís. dfe fórmulas gerais.II e IXI analogamente. :«o. nâficMo descrito em CT» Cham, 43, 1965»
.finando* .R # u® grupo ::arõflitie m isêtird-aromitieía, os eompostoe de Mmtmlã ®eral 1: .goto® ^efctar^ssa-aspÉ&’,&· rsauoã© de WiMmmjtâm iQ* Mtsnnafeu em /Ipitátosle-.1, Titi, TMeme ferlag, Istugarâa;' 3, €. -S. ;'BeslKl& T,gãgina 4i2, 1975) faceado reagir os correspondentes teaipitos: siWtítulJtes jot Ifôimtóa l, &a®> reagente ®õl, rsfenile, - ara frupo lieteroGiGlieo) na gteseiafa de aso-dieãrlsosi-: lato âe dietil© e de trifenil^fosfina*:A;'reaeção; reaíisa~se ;ee?âiiie»%è; m> seio de dissolventes arginioos inertes ã tempera- ^*ρμτ»£» •gfrwfcvff 15¾¾¾ €ERyPi3yml^Sr·
is compostos de fórmula geral. 1 têm. própria®- dades farmacológicas valiosas» Assim, em estiles'#©·'^Igaçlo* O© compostos demonstraram possuir afinidade- para'· os receptores muscarinicos desvios de GTE agonísticqs da miscarina (GTE = fcrifosfatQ da guanosina) * (N.I4C» Birdpall, S.Ç* Hulma e IA. Sfockton, 1904, no Suplementa de T«X*I>«S., -Eroc» .. Internat* symposiumon Snbtypes of Muscariaic Receptors, ^JiçSo Slraetiowits * Hammar, Giascftetti, Elisas, -Tevine; llsevier*. pâgiftaa: 4 e.
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A luz das descobertas farmacológicas, os compostos são apropriados, por exemplo, para o tratamento das seguintes doenças: doença de Alzheimer, demência senil e perturbações cognitivas; e além disso, os compostos podem também ser utilizados para melhorar o comportamento da memória.
Os compostos quaternários de fórmula geral I são particularmente apropriados para aplicação periférica, por exemplo, para o tratamento de glaucoma.
Os compostos de fórmula geral I podem ser utilizados sozinhos ou associados com outras substâncias activas de acordo com a presente invenção, possivelmente em associação com outras substâncias farmacologicamente activas, por exemplo, agentes cérebro-activadores e/ou agentes bloqueadores colinérgi-cos periféricos. As formas de apresentação apropriadas incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, xaropes, emulsões ou pós dispersáveis.
Os correspondentes comprimidos podem preparar-se, por exemplo, misturando a substância ou as substâncias activas com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, agentes desintegrantes como amido de milho ou ácido algínico, agentes ligantes como amido ou gelatina, agentes lubrificantes como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para se obter uma libertação prolongada, como carboximetil-celulose, acetato-ftalato de celulose ou acetato de polivinilo. Os comprimidos podem também consistir em várias camadas.
Correspondentemente, podem preparar-se dra-geias da mesma maneira revestindo núcleos preparados de maneira análoga aos comprimidos com agentes convencionalmente utilizados 15 para o revestimento de comprimidos como, por exemplo, colidon ou sheilac, goma-arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. A fim de se conseguir a libertação prolongada ou evitar incompatibilidades, o núcleo pode também consistir em diversas camadas. Semelhantemente, o revestimento das drageias pode ser constituído por diversas camadas, a fim de conseguir a libertação prolongada, utilizando os excipientes mencionados acima para os comprimidos.
Os xaropes contendo as substâncias activas ou as combinações de substâncias activas de acordo com a presente invenção podem adicionalmente conter ainda um agente edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um agente de melhoria do paladar, por exemplo, um agente apaladante, tal como baunilha ou extracto de laranja. Podem também conter agentes auxiliares de suspensão ou agentes espessantes, como por exemplo, sal de sódio de carboximetil-celulose, agentes molhantes, por exemplo, produtos de condensação de álcoois gordos com óxido de etileno ou agentes preservantes, tais como p-hidroxi-benzoatos.
As soluções injectáveis sao produzidas de acordo com a maneira de proceder usual, por exemplo, adicionando agentes preservantes, tais como p-hidroxi-benzoatos ou agentes estabilizantes, tais como sais de metais alcalinos de ácido etileno-diamino-tetracético e transferindo-os para frascos ou ampolas de injecção.
As cápsulas que têm uma ou mais substâncias activas ou as suas combinações podem preparar-se, por exemplo, misturando as substâncias activas com substâncias veiculares inertes, tais como lactose ou sorbitol e encapsulando a mistura em cápsulas de gelatina. 16 Ê possível produzir-se supositórios apropriados, por exemplo, misturando com substâncias veiculares que têm para essa finalidade, tais como gorduras neutras ou polietileno-glicol ou os seus derivados, A dose única terapeuticamente activa está compreendida dentro do intervalo de 1 a 100 mg.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem lhe restringior o âmbito.
EXEMPLOS
Exemplos de Formulações Farmacêuticas A) Comprimidos Por Comprimido
Substância activa 80 mg Lactose 140 mg Amido de milho 240 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Estearato de magnésio 5 mg 480 mg
Misturam-se conjuntamente a substância activa finamente moída, a lactose e parte do amido de milho. Peneira-se a mistura, depois humedece-se com uma solução de polivenil-pirrolidona em agua, amassa-se, granula-se em húmido e seca-se. Peneiram-se os grânulos, a parte restante do amido de milho e o estearato de magnésio e misturam-se uns com os outros. Comprime-se a mistura para se obterem comprimidos com a forma e o tamanho apropriados. 17
Substância activa 60 mg Lactose 55 mg Amido de milho 190 mg Celulose micro cristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Sal de sódio de carboximetil-amido 23 mg Estearato de magnésio 2 mg 380 mg
Misturam-se uns com os outros a substância activa finamente moída, parte do amido de milho, a lactose, a celulose microcristalina e a polivenil-pirrolidona. Peneira-se a mistura e processa-se com a parte restante do amido de milho e água, de maneira a obterem-se grânulos, que são secos e peneirados. Adiciona-se o sal de sódio de carboximetil-amido e o estearato de magnésio, mistura-se e comprime-se a mistura de maneira a formar comprimidos de tamanho apropriado. C) Ampolas
Substância activa Cloreto de sódio Agua destilada até perfazer 20 mg 10 mg 1,0 ml
Preparaçao
Dissolve-se a substância activa e o cloreto de sódio em água bidestilada e transfere-se a solução para ampolas, em condições estéreis.
D) Gotas
Substância activa O in g P-Hidroxibenzoato de metilo 0,1 g P-Hidroxibenzoato de propilo 0,1 g Agua desmineralizada até perfazer 100,0 ml
Preparação
Dissolve-se a substância activa e os agentes preservantes em água desmineralizada, filtra-se a solução e transfere-se para frascos de 100 mililitros.
Exemplo 1 3-Proparqiloxi-l-aza-biciclof 2,2,1 lheptano
Dissolvem-se 5,6 gramas (0,05 mole) de 1-aza-biciclo[2,2,13 heptano-3~ol em 150 ml de tetra-hidrofurano absoluto sob uma atmosfera de azoto e adicionam-se a 02C 50 ml de complexo 1 molar de borano-THF. Depois de se ter completado a adição, agita-se a mistura resultante durante uma hora à temperatura ambiente, evapora-se atê à secura, retoma-se o resíduo em solução de cloreto de sódio saturada e extrai-se com diclorometano. Secam-se as fases orgânicas depois de combinadas, concentram-se por evaporação, dissolve-se o resíduo em 120 ml de THF absoluto e adicionam-se 2,08 gramas (o,o52 mole) de hidreto de sódio em várias porções sob atmosfera de azoto. Decorrida uma hora, arrefece-se a mistura a 02C e, a esta temperatura, adicionam-se gota a gota 17,55 gramas de brometo de propargilo sob a forma de solução a 50% de THF. Agita-se a mistura durante doze horas à temperatura ambiente, em seguida decompõe-se o excesso de hidreto com etanol, evapora-se a mistura até diminuir de volume, retoma-se o resíduo em solução saturada de cloreto de 19 sódio e extrai-se com diclorometano.
Depois de se secar e se evaporar as fases orgânicas combinadas, obtém-se um óleo, que se destila sob alto vácuo (ponto de ebulição 1 mbar = 45 - 46SC). Prepara-se o fumarato com um equivalente de ácido fumárico, recristaliza-se em etanol/éter e seca-se em vácuo.
Obtêm-se 2,1 gramas de cristais incolores do composto indicado em titulo com o ponto de fusão de 121 - 1232C.
Espectro de ressonância nuclear protónica (250 MHz, CD3OD, TMS): á = 6,68 (2H, s, ácido fumárico); 4,47 (1H, m, H-3); 4,21 (2H, m, CH2-8); 3,73-2,86 (7H, m, CH2-2, 6, 7, H-4); 2,95 (1H, t, J = 3Hz, H-9); 2,30; 1,96 (2H, m, CH2-5).
Exemplo 2 3-Fenoxi-l~aza-biciclo[2,2,21 octano
Em 150 ml de THF absoluto, dissolvem-se 3,82 gramas (0,03 mole) de 3-hidroxi-quinuclidina, 2,82 gramas (0,03 mole) de fenol e 7,96 gramas (0,03 mole) de trifenil-fosfina e 5,22 gramas (0,03 mole) de azo-dicarboxilato de dietilo e agita-se durante dois dias à temperatura ambiente. Evapora-se a mistura atê à secura, retoma-se o resíduo em 20 ml de HC1 6 N e 50 ml de H2G e extrai-se com éter. Alcaliniza-se a fase aquosa e extrai-se com acetato de etilo, secam-se as fases constituídas pela solução em acetato de etilo depois de combinadas e concentra-se por evaporação. Depois da destilação, obtêm-se 3,6 gramas de óleo incolor (ponto de ebulição 1 mbar = 104 - 1G5SC):
20
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica {250 MHz, CDCI3/ TMS): <S = 7,26; 6,87 (5H, m, arilo-H); 4,36 (1H, m, H-3); 3,34 - 2,63 {6H, m, CH2-2, 6, 7); 2,19 - 1,27 (5H, m, CH-4); CH2, 5, 8).
Trans£orma-se a base em fumarato no seio de uma solução etanólica, o qual se precipita com éter e se recris-taliza em acetonitrilo.
Obtêm-se 4,1 gramas de cristais incolores com o ponto de fusão igual a 122 - 1242C.
Exemplo 3
Isómeros ( + ) e {-) -S-Ípropargiloxi-metiD-l-aza-biciclol^^^l octano
Acetato de {+) - {3-quinuclidinil-metilo)
Prepara-se 3-quinuclidinil-metanol racémico pelos processos indicados na literatura, por exemplo, utilizando a síntese com ciano-hidrina a partir de quinuclidina-3-ona, de acordo com Helv. Chim. Acta 37, 1695 {1954} e acila-se com cloreto de acetilo e trietilamina no seio de clorofórmio como dissolvente, á temperatura ambiente, obtendo-se a mistura racémi-ca de acetato de 3-quinuclidinil-metilo com rendimento de 82% e com o ponto de ebulição igual a 130 - 134SC a 30 milibar. (-)-3-quinuclidinil-metanol
Aquecem-se à solução 26,5 gramas de {í)-acetato de 3-quinuclidinil-metilo e 21,7 gramas de ácido L-(+)-tartárico no seio de 275 ml de etanol a 95%; durante o subsequen-91 X-l J.
te arrefecimento lento, obtém-se sal de ácido tartárico cristalino, que se recristaliza em etanol a 95% cerca de cinco vezes, até se obter um ângulo de rotação constante.
Os 13,5 gramas de sal assim obtido, com um valor de rotação do plano de polarização da luz [a]D^® = -16,939C (c 2, H2O), são agitados no seio de 80 ml de solução 2 N de hidróxido de sódio durante duas horas à temperatura ambiente, em seguida adiciona-se à solução 80 gramas de potassa e processa-se a mistura por extracção com clorofórmio. Oricedendo desta maneira, com simultânea saponificação do éster, libertam-se 5,6 gramas de (-}-3-quinuclidinil-metanol sob a forma de óleo de cor clara com [ajD^0 = -66SC (c = 1, 2, em HCl 1 normal).
Realizou-se a verificação analítica da pureza enantiomérica depois de se derivatizar com isocianato de fenilo usando HPLC numa coluna com uma célula quiral de densidade óptica e obteve-se uma distribuição enantiomérica de 98,6% do enantió-mero (-) : 1,4% do enantiómero (+). (+)-3-quinuclidinil-metanol
Evaporaram-se em vácuo até volume reduzido as soluções-mãe acumuladas obtidas durante a produção de (-)-3-quinuclidinil-metanol. Retoma-se o resíduo num pequeno volume de água, alcaliniza-se com potassa e extrai-se com clorofórmio. Transformam-se os 19,5 gramas resultantes de acetato de 3-quinuclidinil-metilo opticamente enriquecido no sal diastereomé-rico com 16,0 gramas de ácido D-( + )-tartárico em 200 ml de etanol a 95%. Depois de cinco recristalizações em etanol a 95%, obtêm-se 12,7 gramas do sal com um valor da rotação específica (a]D^^ = 16,8 (c = 2, H2O), a partir do qual se libertam 4,7 gramas de (+)-3-quinuclidinil-metanol sob a forma de óleo ligeiramente corado com [<x]D^® = +66,52 (c = 1, em HCl 1 normal), analogamente ao enantiómero (-), utilizando 75 ml de solução 2 normal de 22
hidróxido de sódio.
Depois da derivatizacão com isoeianato de fenilo, determina-se a pureza enantiomérica por HPLC numa coluna com célula quiral de densidade óptica como 97,4% de enantiómero (+) : 2,6% de enantiómero {-), 3a ( + )-3-(proparqiloxi-metil)-l-aza-biciclof 2,2,21 octano
Agitam-se durante a noite 5,6 gramas de clo-ridrato de (+)-3-quinuclidinil-metanoi, 1,32 gramas de boro-hidreto de sódio e 100 ml de tetra-hidrofurano. Elimina-se o dissolvente do filtrado, retoma-se o resíduo em acetato de etilo e lava-se a solução resultante com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de se secar e eliminar o dissolvente, obtêm-se 3,4 grmas de complexo de {+)-3-quinuclidinil-metanol/borano sob a forma de um óleo ligeiramente corado.
Agitam-se 3,4 gramas de complexo de borano em 100 ml de tetra-hidrofurano durante trinta minutos com 2,63 gramas de hidrato de sódio a 60%, à temperatura ambiente, depois fas-se reagir com 4,89 gramas de brometo de propargilo a 80% e agita-se durante mais seis horas. Decompoe-se cuidadosamente a mistura reaccional com álcool, elimina-se o dissolvente, retoma-se o resíduo em 150 ml de acetato de etilo, lava-se a solução com solução saturada de cloreto de sódio e elimina-se o dissolvente mais uma vez. A fim de se eliminar o grupo de protecção de borano, retoma-se o resíduo em 50 ml de acetona e agita-se durante a noite com 20 ml de HC1 3 normal. Depois de se ter evaporado a acetona, lava-se a fase aquosa com acetato de etilo, alcaliniza-se com potassa e extrai-se com acetato de etilo. 0 resíduo da extracção é submetido a cromato-grafia rápida em gel de sílica, utilizando acetato de etilo : 23
metanol : NH3 (85 : 15 : 1) como eluente e obtêm-se 4,3 gramas de éter de propargilo, que se transforma, no seio de álcool, com a quantidade calculada de ácido fumârico, no sal do ácido fumâri-co, que se reprecipita em álcool/êter e se obtêm com o rendimento de 3,9 gramas com o ponto de fusão de 132 - 133SC e [ajD^O = 28,472 (c = 1, metanol). 3 b (-)-3-(propargiloxi-metil) -l-aza-bicicloi’ 2,2,21 octano
Procedendo de maneira análoga à que se descre veu em 3a, introduz-se o grupo de protecçio de borano em (-)-3-quinuclidinil-metanol, realiza-se a esterificação com brometo de propargilo e, depois de se ter separado 0 grupo de protecçao do borano, transforma-se a base livre no fumarato, ponto de fusão 132 - 133SC e [ajD^O = -28,42 (c = 1, metanol).
Pode preparar-se os seguintes compostos de fórmula geral I procedendo de maneira análoga aos métodos de síntese e aos Exemplos anteriormente descritos em geral
Exp. R*
Ponto de Fusão 2C 1 236 (decomp.) 164 - 166 Fumarato 24 Εχρ
3 160 - 161 Fumarato 4 135 - 136 Fumarato 4a {+)Enantiómero · - ·- '7:-. — [a]D = 27,52 ' — (c = 1, H20) 4b (-)Enantiómero sw = W| [a]D = -25,6 2 -=1 (c — 1, H20) 5 " . 110 Decomp. Fumarato 6 110 - 112 Fumarato 7 112 - 114 Fumarato 25
Εχρ* -I*
Ponto de Fusêto tla i m
(+)Enantiõmero (-)Enantiõmero
V ií
; .-.12¾im -fimarato 318-·' '"ae'\-ÍFumara to 14
128 « 131 .-Pamarate
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ΟΞΟΗ 124 Oxalato 42 0*eib'C=CH:
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i§- 50a '51 51a 58 SS: 54 't.
147 - 148 Fumarato % #%1J hf S WlTQ: * «ffk ~ : ψΐ \ 99 - 101 Fumarato - g% . -fsWLjr _'#tfy e lis ™ a tirfrl %m.\ -.%m f· m .·# § ie„« · 147 - 148 Fumarato IH|- '%β· ;pU, 115 - 117 WwiiMT&t® #% - . g-a 1J -UTa ,v%··/ as rf *W*t ' ' /- / \_a/ •—m rx\ 56 ,j§PlS _ . = *sa« . IT^if ...Í_
Claims (1)
- 'psaRE IVTKODIC AÇÕES . ’ RroGesso para a preparação de l-ssaH!á©ie!©” alGanos de formula geralm qaal I representa um grupo alquilo em C^Cg* um frtpo -alsã®iilo em €3** a*t. m- grupo eIgíixíIq' em Cg-Cg, podando os grupos alquilo^ .aleieil©; ou alcinílo ser substituídos por íenilõ, MmêXà^mÊm£ã.~ ; bifenila eventualmenia substituído^' um grupo; mm&mm ©pploiiateiíeiifce' substituído ou um grupo pentagonal* befsagaaal ou bagtagonal opuioualmeute substituído ou . I rapreseuta umgrupo fanilo opcionalmenta st^stituido, bífenilo ;;;: opuionalmenta substítuido ou um. gripo beteroçiolioo pentagonal }_ iMsageasái «íheptagonal opoionaímãnte substitnM©; ; 1 r^praspíitE^â§êiialé;ii«-'!gas:ofre; ' . ;'ryiv.: . à* I-a,f'r Inilipaiâaitaií^it® wb dos outros representam «a> uma-- lâfa^:-eim®lês:‘;® : ;:·. ... . .... «, a ir i .;;V '·" èob a'_f@rma dos seus taoematas * emantíômeros *:.dias-;í ÇeffetaBÇM. a;m\.-8RMft misturas eoptiõna Imante os seus sais.-i® |._â@iÉB '<teSíijt.» :@® seus sais quatsrnãrios. fiarmaco 1 ogiaamsnts aoaitê^aâs* aar autorizado por :m :#0S>watonar -m- composto de-fêr-* -- ;«Blatetalv ·' . ' -;,. --:-J€Vs· ff& e 1 el© eõ»: -ssriefirtímm% rs^epeuta um gsi®o%r--i^t^fÍp^f^©iaaa© © grttpt ίβ··"ρτ®6©##1©.:;";· % ser omitido quando X =* STe m iajser:reagir"©om um reagente de . alqpiiaçtUj Éè fôrmils .. ' “,-. ",. - . · Y - R · · μ ...na ê mm~.m &£àp$.V:aàtm&mttmÍ» m Y representa-um ||fip© fâoil* «^fce elJMnétel,,, e,: em seguida, saelívar o grupo 3» .proteegi© Ιο opsianalment© se transformar o, ©omposto; assim obtido aosseis sais' de adágio 'deáeido ou; nos - seus; sais 'quaternários e/ou ". ©p©ii®alme®6e se separar »©p i^i|s^ra®«st©S :^is«w«eè aettúeèn : ·. - 2* - -;, ; -·..'"“ '··.'·· ' - „ ' -_-,·. " és-uuoid©. gem a - rsi^Snd|Gãft© 1, ©araof estado por se obter um nor© l-asa-ololoaloan©· MeieMo© .ie fêrittla geral 1 na qual X repres^ta; 0^t#niõr- n s: § ou 1 m .-© sfcÉstituiàte (CH2)a-X-R eati aa posigl© 1 -:;«r effi rêlasçSo ã «remidacie-áa-ponte earboeioláea e 1 representa tem grupo alquile* ®* %~CS / grupo aloanilo « um grupe^aleinAl© em Cg- .%*. t® &rupo .1 emilo ©goionalmente sabstituide ou um grupo bater©-oielico aromâtie© pentagonal ©e besa^onal opoionalmente suleti-tuido, opoioratant© sob afiorma dos seus- raoematos* ©naaiiomeres díasteredmeros © as suas misturas © ©peionalmente ©s seus. sais de adigi© de teid© 'assim como m: seui sais quaternários tarmae©-·. tefiuamsafc® acélt&rei#' ·. - ·'.. -.' '* - -- ::'frogasse' de' aeotâ©' com a1 reimnitagã© | «arsotartai©. p©f reis obter somo produto final um wwm 1-asa- cigloalu^iii :Μ©1©1|©©.âe-fértela'-«pral -"í·.'. /gv5» - |-p- § -p-y i*®βΙ i B ΐ -fp. Ϊ +·''> ;; ÊI * *^iJ5S2· · · em que RI representa hidrogénio,, alquilo em C^-C^, preferivelmente meti*-lo, alcoxi em C^-G^ preferivelmente metoxi, amino, alquilo em Çj-C4-amino, dialquilo em C^C^amino, halogêneo, hidroxif çicloalquílo em C3~Cg, fenilo opcionalmente substituído, =0; S representa 1, 2 ou 4,- enquanto se K>1, todos os grupos RI podem ser iguais ou diferentes; R2 representâ' hidrogénio, alquilo em preferivelmente metilo,, alcoxi em C^-C^. preferivelmente metoxi, halogêneo.jtl · » -jl?1 representa 1 ου 2, enquanto quando 1 - 2, os símbolos R2 podem ser iguais ou diferentes; E3 representa hidrogéniot alquilo em C^-C^ preferivelmente metilo ou um grupo de .formula geral Γ Λ~\ _ . , . Γ -1:·' -- IjjAf Tft--V f- ' , ;/ Ss - : : -.·-JS Wgem que . η β ft%a .I#./pf©: ^/~4©Isoente^.-Sj;Si R alginilo em C|„ alcenilo em Cg, um grupo de formula pesai1 |fck t;·. -- -SIM ,e'.*pataf»âfi®s farinaecsIi©efi:ç;aiB»t:e^ aseltâ^eia*; ;; 4* - Γ troeesse ®e acerâs cm. f®al®aer 4as teiirteii^· eaçíSas 1 a 3f t^ara a pEeparaçãb &a eaíapasttfã è& têmmtõí .fetal-1 em rnB .* Isaile os liafcersaialieo, satacterí- m. léset-féâiir «m-'aen^®te i© earmala feral' ;eam traa <κ·φοβί«ο ifeB0H·-. mm I * iãiIl© ;-&« ysro.· fsnfíi- .Ifêier^â-gtf®©^ aa preseaça <5e trifa&il-fi©@f ita'& ..aae^pi-gârite^âlato #& áS^ilo.,; , / '- -;-*. - ’---l^tftfesã» te' aépíi» ':mm ã'reif4ató©a^e I# eataeterimíte ipalo .facto âe, aema piratofee ee :At©r tf e©®« posto , |+i - f prapoarf iltfsâmafci!) -l^aaa-Jaiãialtf í 1 * 2,21 tfafcaatf, Processo para a preparação de compoÉifSes farmacêuticas^ Garacterizado por se incorporar pelo menos Gicloaloano biciclico de formula geral- 1, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em excipientes ou substâncias veiculares galánicos convencionais. A requerente reivindica as prioridades dos peiiits© i© patente alemães apresentados em 19 de Maio de 1990 e « II Ée Junb.0 de 1990, sob os Nas> P 40 16 212,5 e P 40 18 ®§§*®r fespectívamente. Lisboa, 17 de Maio de 1991 <o íbbssxr mmsMi m vbbbbbbub& ®'mm&L
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GB9122988D0 (en) * | 1991-10-30 | 1991-12-18 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
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GB9211796D0 (en) * | 1992-06-04 | 1992-07-15 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
IT1255179B (it) * | 1992-06-26 | 1995-10-20 | Enzo Cereda | Azaciclo e azabiciclo alchiliden idrossilamine |
GB9216721D0 (en) * | 1992-08-06 | 1992-09-23 | Ici Plc | Therapeutic heterocyclic derivatives |
GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
IL107184A (en) * | 1992-10-09 | 1997-08-14 | Abbott Lab | Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function |
DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
GB9226573D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
IL109451A0 (en) * | 1993-04-29 | 1994-07-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
US5998404A (en) * | 1994-10-24 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
US5512574A (en) * | 1994-12-21 | 1996-04-30 | American Home Products Corporation | Quinuclidine and azabicyclo 2.2.1! heptane pyrazinyl ethers as muscarinic agonists |
WO1996025160A1 (en) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Novo Nordisk A/S | The use of heterocyclic compounds |
US6040442A (en) * | 1995-06-01 | 2000-03-21 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1,2,5-thiadiazole containing ethers |
WO1997020819A1 (en) * | 1995-12-06 | 1997-06-12 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
EP0912183A4 (en) * | 1996-04-23 | 1999-08-04 | Lilly Co Eli | HETEROCYCLIC COMPOSITIONS |
WO2004016608A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Neurosearch A/S | Novel quinuclidine derivatives and their use |
GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
EP1656375B1 (en) | 2003-08-13 | 2011-01-19 | NeuroSearch A/S | Novel quinuclidine derivatives and their pharmaceutical use |
US7160876B2 (en) | 2003-12-22 | 2007-01-09 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
US20050137203A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Jianguo Ji | 3-quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives |
US7655657B2 (en) | 2003-12-22 | 2010-02-02 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
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