JP2853837B2 - 二環式の１−アザ−シクロアルカン化合物 - Google Patents
二環式の１−アザ−シクロアルカン化合物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は下記一般式Ｉの二環式の
１−アザ−シクロアルカン化合物、それらの製造方法お
よび医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
１−アザ−シクロアルカン化合物、それらの製造方法お
よび医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来技術】下記一般式Ｉで示されるある種の化合物は
公知技術に記載されている。このように例えば、Ｒが置
換されていないアルキル基、アルケニル基またはアルキ
ニル基である、一般式Ｉで示されるキヌクリジン化合物
は、初めてヨーロッパ特許出願第３７０４１５号に開示
された。これらの化合物はクレームされていない。
公知技術に記載されている。このように例えば、Ｒが置
換されていないアルキル基、アルケニル基またはアルキ
ニル基である、一般式Ｉで示されるキヌクリジン化合物
は、初めてヨーロッパ特許出願第３７０４１５号に開示
された。これらの化合物はクレームされていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】Ｒが酸素を介して結合
している複素環として定義されている、一般式Ｉのキヌ
クリジン化合物もまた知られている。しかしながら、こ
の英国特許出願第２２０８３８５号はこれらの化合物を
５−ＨＴ−拮抗剤として記載している。Ｒが酸素を介し
て結合している炭素原子数１〜３のアルキル基を表す、
一般式Ｉの置換された１−アザ−ビシクロ〔３．３．
１〕ノナン化合物は、ヨーロッパ特許出願第２５７７４
１号から知られている。しかしながら、このタイプの光
学的に活性な化合物はこのヨーロッパ特許出願では名前
を記載されていない。ここで初めて、実施例３で記載さ
れているように、本質的に知られている方法で光学的に
活性な塩、例えば（＋）−または（−）−酒石酸を使っ
てラセミ化合物からそのエナンチオマーを分離する。
している複素環として定義されている、一般式Ｉのキヌ
クリジン化合物もまた知られている。しかしながら、こ
の英国特許出願第２２０８３８５号はこれらの化合物を
５−ＨＴ−拮抗剤として記載している。Ｒが酸素を介し
て結合している炭素原子数１〜３のアルキル基を表す、
一般式Ｉの置換された１−アザ−ビシクロ〔３．３．
１〕ノナン化合物は、ヨーロッパ特許出願第２５７７４
１号から知られている。しかしながら、このタイプの光
学的に活性な化合物はこのヨーロッパ特許出願では名前
を記載されていない。ここで初めて、実施例３で記載さ
れているように、本質的に知られている方法で光学的に
活性な塩、例えば（＋）−または（−）−酒石酸を使っ
てラセミ化合物からそのエナンチオマーを分離する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の新規化合物は一
般式
般式
【０００５】
【化１１】
【０００６】（式中、Ｒは炭素原子数１〜６のアルキル
基、炭素原子数３〜６のアルケニル基、炭素原子数３〜
６のアルキニル基を表し、これらのアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基は、フェニル基、置換フェニル
基、置換されていてもよいビフェニル基、置換されてい
てもよいオキセタン、または、置換されていてもよい５
員、６員または７員複素環基で置換されていてもよく、
Ｒはまた、置換されていてもよいフェニル基、置換され
ていてもよいビフェニル基、もしくは置換されていても
よい５員、６員または７員複素環基を表し；Ｘは酸素ま
たはイオウを表し；Ａ、ＢおよびＣはそれぞれ独立し
て、ＣＨ2 または単結合を表し；ｎは０、１または２で
ある。）で示され、またはそれらのラセミ化合物、エナ
ンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、その薬理
学的に許容しうる酸付加塩またはその第四級塩である。
基、炭素原子数３〜６のアルケニル基、炭素原子数３〜
６のアルキニル基を表し、これらのアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基は、フェニル基、置換フェニル
基、置換されていてもよいビフェニル基、置換されてい
てもよいオキセタン、または、置換されていてもよい５
員、６員または７員複素環基で置換されていてもよく、
Ｒはまた、置換されていてもよいフェニル基、置換され
ていてもよいビフェニル基、もしくは置換されていても
よい５員、６員または７員複素環基を表し；Ｘは酸素ま
たはイオウを表し；Ａ、ＢおよびＣはそれぞれ独立し
て、ＣＨ2 または単結合を表し；ｎは０、１または２で
ある。）で示され、またはそれらのラセミ化合物、エナ
ンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、その薬理
学的に許容しうる酸付加塩またはその第四級塩である。
【０００７】本発明の目的のためのアルキル基の例は、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基およびヘキシル基、これらの分岐した基であるイソプ
ロピル基、イソブチル基、tert- ブチル基、sec-ブチル
基等のような、分岐したまたは分岐していない炭素原子
数１〜６のアルキル基であり、アルケニル基は、プロペ
ニル基、ブテニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基
のような二重結合を有した分岐したまたは分岐していな
い炭素原子数３〜６のアルケニル基であり、アルキニル
基は、プロピニル基、ブチニル基およびペンチニル基の
ような三重結合を有する分岐したまたは分岐していない
炭素原子数３〜６のアルキニル基である。二重結合また
は三重結合が末端位にあるアルケニル基またはアルキニ
ル基が好ましい。
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基およびヘキシル基、これらの分岐した基であるイソプ
ロピル基、イソブチル基、tert- ブチル基、sec-ブチル
基等のような、分岐したまたは分岐していない炭素原子
数１〜６のアルキル基であり、アルケニル基は、プロペ
ニル基、ブテニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基
のような二重結合を有した分岐したまたは分岐していな
い炭素原子数３〜６のアルケニル基であり、アルキニル
基は、プロピニル基、ブチニル基およびペンチニル基の
ような三重結合を有する分岐したまたは分岐していない
炭素原子数３〜６のアルキニル基である。二重結合また
は三重結合が末端位にあるアルケニル基またはアルキニ
ル基が好ましい。
【０００８】“置換されたフェニル基”という言葉は他
に提示のない限り、ハロゲン、ヒドロキシル基および／
または分岐したまたは分岐していない炭素原子数１〜５
のアルキル基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、
炭素原子数１〜５のヒドロキシアルキル基、アミノ基ま
たはモノ−もしくはジ−置換された炭素原子数１〜４の
アルキルアミノ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換され
たフェニル基を示す。置換されていてもよいシクロアル
キル基、ビフェニル基においては、その第２のフェニル
環は上記に記載のように置換されていてもよい。例とし
ては、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニ
ル、２−ブロモフェニル、３−フルオロフェニル、２，
３−ジクロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−
メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−エチルフェ
ニル、４−プロピルフェニル、４−イソプロピルフェニ
ル，４−ブチルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、
４−ペンチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２
−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチ
ルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェ
ニル、３−エトキシフェニル、２−プロポキシフェニ
ル、４−ブトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニ
ル、３，４，５−トリメトキシフェニルを含む。
に提示のない限り、ハロゲン、ヒドロキシル基および／
または分岐したまたは分岐していない炭素原子数１〜５
のアルキル基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、
炭素原子数１〜５のヒドロキシアルキル基、アミノ基ま
たはモノ−もしくはジ−置換された炭素原子数１〜４の
アルキルアミノ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換され
たフェニル基を示す。置換されていてもよいシクロアル
キル基、ビフェニル基においては、その第２のフェニル
環は上記に記載のように置換されていてもよい。例とし
ては、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニ
ル、２−ブロモフェニル、３−フルオロフェニル、２，
３−ジクロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−
メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−エチルフェ
ニル、４−プロピルフェニル、４−イソプロピルフェニ
ル，４−ブチルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、
４−ペンチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２
−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチ
ルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェ
ニル、３−エトキシフェニル、２−プロポキシフェニ
ル、４−ブトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニ
ル、３，４，５−トリメトキシフェニルを含む。
【０００９】上記定義の範囲内の複素環基は、特に、ヘ
テロ原子として酸素、イオウ、および／または窒素を含
む５から７員環を示し、その上に、好ましくはフェニル
基のような他の芳香族環が任意に結合されていてもよ
い。６員複素飽和環の例としては、１，４−および１，
３−ジオキサン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピ
ペリジン、ピペラジン、４−Ｃ1-4 −アルキルピペラジ
ン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4 −アルキルピペラジン、
２，５−ジケトピペラジン、およびテトラヒドロピラン
を含む。５員複素飽和環の例としては、テトラヒドロピ
ロール、テトラヒドロフラン、プロリン、テトラヒドロ
ピラゾール、イミダゾリジン、ヒドロキシプロリン、ピ
ロリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、チオラン、ブチ
ロラクトン、および１，２−オキサチオランを含む。
テロ原子として酸素、イオウ、および／または窒素を含
む５から７員環を示し、その上に、好ましくはフェニル
基のような他の芳香族環が任意に結合されていてもよ
い。６員複素飽和環の例としては、１，４−および１，
３−ジオキサン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピ
ペリジン、ピペラジン、４−Ｃ1-4 −アルキルピペラジ
ン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4 −アルキルピペラジン、
２，５−ジケトピペラジン、およびテトラヒドロピラン
を含む。５員複素飽和環の例としては、テトラヒドロピ
ロール、テトラヒドロフラン、プロリン、テトラヒドロ
ピラゾール、イミダゾリジン、ヒドロキシプロリン、ピ
ロリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、チオラン、ブチ
ロラクトン、および１，２−オキサチオランを含む。
【００１０】５員、６員および７員のモノ−およびポリ
−不飽和複素環基の例としては、ピロール、イミダゾー
ル、イミダゾリン、１，２，４−および１，２，３−ト
リアゾール、テトラゾール、イソチアゾール、フラン、
ジヒドロフラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、
ピラン、２，５−ジヒドロピール、チアゾール、チアジ
アジン、アゼピン、１，２−オキサチエパン、ピラゾリ
ン、ジメチルピロール、２−アシルフランおよびジヒド
ロチオフェンを含む。他の複素アリール基の例として
は、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリ
ル、キノキサリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソ
キサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラ
ゾリルおよびインドリルを含む。好ましい複素環基の例
としては、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜４のアルキ
ル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、ＮＨ2 基、モ
ノ−またはジ−（Ｃ1-4 ）−アルキルアミノ基、ハロゲ
ン、ＣＦ3 、ＣＮまたはニトロ基による同一のまたは異
なる置換基で、モノ−からテトラ−置換された、好まし
くはモノ−からジ−置換されたピリジン基である。
−不飽和複素環基の例としては、ピロール、イミダゾー
ル、イミダゾリン、１，２，４−および１，２，３−ト
リアゾール、テトラゾール、イソチアゾール、フラン、
ジヒドロフラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、
ピラン、２，５−ジヒドロピール、チアゾール、チアジ
アジン、アゼピン、１，２−オキサチエパン、ピラゾリ
ン、ジメチルピロール、２−アシルフランおよびジヒド
ロチオフェンを含む。他の複素アリール基の例として
は、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリ
ル、キノキサリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソ
キサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラ
ゾリルおよびインドリルを含む。好ましい複素環基の例
としては、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜４のアルキ
ル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、ＮＨ2 基、モ
ノ−またはジ−（Ｃ1-4 ）−アルキルアミノ基、ハロゲ
ン、ＣＦ3 、ＣＮまたはニトロ基による同一のまたは異
なる置換基で、モノ−からテトラ−置換された、好まし
くはモノ−からジ−置換されたピリジン基である。
【００１１】窒素原子を介して結合する５員、６員また
は７員複素環基の例としては、フェナンスリジン−６−
オン、キノリン−２−オン、イソキノリン−１，３−ジ
オン、ベンズ〔ｃ．ｄ〕インドール、１，４−ベンゾキ
サジン−３−オン、インドール−２，３−ジオン、イン
ドール−２−オン、１，２，４−トリアゾロ〔４．３−
ａ〕ピリジン−３−オン、１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−オン、１Ｈ−ベンズイミダゾール、１Ｈ−ベン
ズトリアゾール、ベンゾチアジン−３−オン、イソイン
ドール−１，３−ジオン、ベンズ〔ｄ．ｅ〕イソキノリ
ン−１，３−ジオン、４−キナゾリノン、イソインドー
ル−１−オン、ピロロ〔１．２−ｃ〕イミダゾール−
１，３−ジオン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール
−２−オン、テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１，３−ジオン、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−
２，６−ジオン、インドール、インダゾール、ベンズイ
ミダゾール、ベンズイミダゾール−２−オン、１，４−
ベンズチアジン−３−オンおよび１Ｈ−イソインドール
−１，３−ジオンを含む。
は７員複素環基の例としては、フェナンスリジン−６−
オン、キノリン−２−オン、イソキノリン−１，３−ジ
オン、ベンズ〔ｃ．ｄ〕インドール、１，４−ベンゾキ
サジン−３−オン、インドール−２，３−ジオン、イン
ドール−２−オン、１，２，４−トリアゾロ〔４．３−
ａ〕ピリジン−３−オン、１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−オン、１Ｈ−ベンズイミダゾール、１Ｈ−ベン
ズトリアゾール、ベンゾチアジン−３−オン、イソイン
ドール−１，３−ジオン、ベンズ〔ｄ．ｅ〕イソキノリ
ン−１，３−ジオン、４−キナゾリノン、イソインドー
ル−１−オン、ピロロ〔１．２−ｃ〕イミダゾール−
１，３−ジオン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール
−２−オン、テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１，３−ジオン、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−
２，６−ジオン、インドール、インダゾール、ベンズイ
ミダゾール、ベンズイミダゾール−２−オン、１，４−
ベンズチアジン−３−オンおよび１Ｈ−イソインドール
−１，３−ジオンを含む。
【００１２】複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、
分岐したまたは分岐していない炭素原子数１〜４のアル
キル基、炭素原子数１〜４のヒドロキシアルキル基およ
び／または炭素原子数１〜４のアルコキシ基によってモ
ノ−からポリ置換されていてもよい。複素環基は例え
ば、ジヒドロテトラフラノンのようにケト反応基を含ん
でもよい。
分岐したまたは分岐していない炭素原子数１〜４のアル
キル基、炭素原子数１〜４のヒドロキシアルキル基およ
び／または炭素原子数１〜４のアルコキシ基によってモ
ノ−からポリ置換されていてもよい。複素環基は例え
ば、ジヒドロテトラフラノンのようにケト反応基を含ん
でもよい。
【００１３】一般式Ｉの好ましい化合物では、Ｘが酸素
で、ｎが０または１で、置換基（ＣＨ2 ）n −Ｘ−Ｒが
炭素環の橋頭に対してα位またはβ位にあり、Ｒが炭素
原子数１〜３のアルキル基、炭素原子数３〜４のアルケ
ニル基、炭素原子数３〜４のアルキニル基、置換されて
いてもよいフェニル基、または、置換されていてもよい
５員または６員芳香族複素環基を表す。
で、ｎが０または１で、置換基（ＣＨ2 ）n −Ｘ−Ｒが
炭素環の橋頭に対してα位またはβ位にあり、Ｒが炭素
原子数１〜３のアルキル基、炭素原子数３〜４のアルケ
ニル基、炭素原子数３〜４のアルキニル基、置換されて
いてもよいフェニル基、または、置換されていてもよい
５員または６員芳香族複素環基を表す。
【００１４】一般式Ｉの好ましい化合物は、ｎが０また
は１で、Ｘが酸素で、Ｒが置換されていてもよいピリジ
ン、チオフェン、フラン、ピリミジン、イミダゾール、
ピラゾール、１，２，４−トリアゾール、オキセタン、
テトラヒドロフラン、ピロリジン、またはオキソラン、
置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよ
いベンジル基で、側鎖がキヌクリジン骨格の３位に配位
したキヌクリジン化合物である。
は１で、Ｘが酸素で、Ｒが置換されていてもよいピリジ
ン、チオフェン、フラン、ピリミジン、イミダゾール、
ピラゾール、１，２，４−トリアゾール、オキセタン、
テトラヒドロフラン、ピロリジン、またはオキソラン、
置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよ
いベンジル基で、側鎖がキヌクリジン骨格の３位に配位
したキヌクリジン化合物である。
【００１５】一般式Ｉの好ましい１−アザ−ビシクロ
〔２．２．１〕ヘプタン化合物は、Ｘが酸素で、ｎが０
または１で、Ｒが炭素原子数１〜３のアルキル基、炭素
原子数３〜４のアルケニル基または炭素原子数３〜４の
アルキニル基、置換されていてもよいピリジン、チオフ
ェン、フラン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾー
ル、１，２，４−トリアゾール、オキセタン、テトラヒ
ドロフラン、ピロリジン、またはオキソラン、置換され
ていてもよいフェニル基、置換されていてもよいベンジ
ル基で、一方、側鎖が二環骨格の３位に配位したもので
ある。
〔２．２．１〕ヘプタン化合物は、Ｘが酸素で、ｎが０
または１で、Ｒが炭素原子数１〜３のアルキル基、炭素
原子数３〜４のアルケニル基または炭素原子数３〜４の
アルキニル基、置換されていてもよいピリジン、チオフ
ェン、フラン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾー
ル、１，２，４−トリアゾール、オキセタン、テトラヒ
ドロフラン、ピロリジン、またはオキソラン、置換され
ていてもよいフェニル基、置換されていてもよいベンジ
ル基で、一方、側鎖が二環骨格の３位に配位したもので
ある。
【００１６】一般式Ｉの好ましい１−アザ−ビシクロ
〔３．２．１〕オクタン化合物は、Ｘが酸素で、ｎが０
または１で、Ｒが炭素原子数１〜３のアルキル基、炭素
原子数３〜４のアルケニル基または炭素原子数３〜４の
アルキニル基、置換されていてもよいピリジン、チオフ
ェン、フラン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾー
ル、１，２，４−トリアゾール、オキセタン、テトラヒ
ドロフラン、ピロリジンまたはオキソラン、置換されて
いてもよいフェニル基、置換されていてもよいベンジル
基で、一方、側鎖が二環骨格の３位または６位に配位し
たものである。
〔３．２．１〕オクタン化合物は、Ｘが酸素で、ｎが０
または１で、Ｒが炭素原子数１〜３のアルキル基、炭素
原子数３〜４のアルケニル基または炭素原子数３〜４の
アルキニル基、置換されていてもよいピリジン、チオフ
ェン、フラン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾー
ル、１，２，４−トリアゾール、オキセタン、テトラヒ
ドロフラン、ピロリジンまたはオキソラン、置換されて
いてもよいフェニル基、置換されていてもよいベンジル
基で、一方、側鎖が二環骨格の３位または６位に配位し
たものである。
【００１７】一般式Ｉの好ましい１−アザ−ビシクロ
〔３．３．１〕ノナン化合物は、Ｘが酸素で、ｎが０ま
たは１で、Ｒが炭素原子数１〜３のアルキル基、炭素原
子数３〜４のアルケニル基、炭素原子数３〜４のアルキ
ニル基、置換されていてもよいピリジン、チオフェン、
フラン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、１，
２，４−トリアゾール、オキセタン、テトラヒドロフラ
ン、ピロリジンまたはオキソラン、置換されていてもよ
いフェニル基、置換されていてもよいベンジル基で、一
方、側鎖が二環骨格の３位に配位したものである。
〔３．３．１〕ノナン化合物は、Ｘが酸素で、ｎが０ま
たは１で、Ｒが炭素原子数１〜３のアルキル基、炭素原
子数３〜４のアルケニル基、炭素原子数３〜４のアルキ
ニル基、置換されていてもよいピリジン、チオフェン、
フラン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、１，
２，４−トリアゾール、オキセタン、テトラヒドロフラ
ン、ピロリジンまたはオキソラン、置換されていてもよ
いフェニル基、置換されていてもよいベンジル基で、一
方、側鎖が二環骨格の３位に配位したものである。
【００１８】一般式
【００１９】
【化１２】
【００２０】の化合物は、式中、ｎが０または１で、Ｒ
が次式の基
が次式の基
【００２１】
【化１３】
【００２２】
【化１４】
【００２３】（式中、Ｒ1 は水素、炭素原子数１〜４の
アルキル基、好ましくはメチル基、炭素原子数１〜４の
アルコキシ基、好ましくはメトキシ基、アミノ基、炭素
原子数１〜４のアルキルアミノ基、炭素原子数１〜４の
ジアルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、炭素
原子数３〜６のシクロアルキル基、置換されていてもよ
いフェニル基、オキソ基（＝Ｏ）を表し；ｋは１、２ま
たは３を表し、一方、ｋが１より大きいときはすべての
Ｒ1 は同一でも異なっていてもよく；Ｒ2 は水素、炭素
原子数１〜４のアルキル基、好ましくはメチル基、炭素
原子数１〜４のアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、
ハロゲン、オキソ基（＝Ｏ）を表し；ｌは１または２、
好ましくは１を表し、一方、ｌが２のときは、Ｒ2 は同
一でも異なっていてもよく；Ｒ3 は水素、炭素原子数１
〜４のアルキル基、好ましくはメチル基である。）であ
るものが特に好ましい。
アルキル基、好ましくはメチル基、炭素原子数１〜４の
アルコキシ基、好ましくはメトキシ基、アミノ基、炭素
原子数１〜４のアルキルアミノ基、炭素原子数１〜４の
ジアルキルアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、炭素
原子数３〜６のシクロアルキル基、置換されていてもよ
いフェニル基、オキソ基（＝Ｏ）を表し；ｋは１、２ま
たは３を表し、一方、ｋが１より大きいときはすべての
Ｒ1 は同一でも異なっていてもよく；Ｒ2 は水素、炭素
原子数１〜４のアルキル基、好ましくはメチル基、炭素
原子数１〜４のアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、
ハロゲン、オキソ基（＝Ｏ）を表し；ｌは１または２、
好ましくは１を表し、一方、ｌが２のときは、Ｒ2 は同
一でも異なっていてもよく；Ｒ3 は水素、炭素原子数１
〜４のアルキル基、好ましくはメチル基である。）であ
るものが特に好ましい。
【００２４】他の好ましい化合物は、一般式
【００２５】
【化１５】
【００２６】の化合物で、式中、ｎは０または１、好ま
しくは０であり、Ｒは炭素原子数３のアルキニル基、炭
素原子数３のアルケニル基または次式の基
しくは０であり、Ｒは炭素原子数３のアルキニル基、炭
素原子数３のアルケニル基または次式の基
【００２７】
【化１６】
【００２８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｋおよびｌは上記に
定義のとおりである。）であり；他の好ましい化合物
は、一般式
定義のとおりである。）であり；他の好ましい化合物
は、一般式
【００２９】
【化１７】
【００３０】の化合物で、式中、ｎは０または１で；Ｒ
は炭素原子数３のアルキニル基、炭素原子数３のアルケ
ニル基、メチル基、エチル基、プロピル基または次式の
基
は炭素原子数３のアルキニル基、炭素原子数３のアルケ
ニル基、メチル基、エチル基、プロピル基または次式の
基
【００３１】
【化１８】
【００３２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｋおよびｌは上記に
定義のとおりである。）であり、それらのラセミ化合
物、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、
その薬理学的に毒性のない酸付加塩または第四級塩であ
る。Ｒが脂肪族の基を表す場合、一般式Ｉの化合物は、
L.Stotter等によるHeterocycles,Vol.25(1987),25頁に
記載されている方法に類似した方法で、製造される。一
般式Ｉ（Ｒは水素である）の対応する、窒素を保護した
または保護していない誘導体（すなわち、二環骨格の窒
素原子は保護基Ｚ、例えば、ＢＨ3 で閉ざされる）から
始まって、本発明の化合物は、強塩基による脱プロトン
化と、それに続く一般式Ｙ−Ｒ（式中、Ｒは前記に定義
したとおりで、Ｙはハロゲン、ｐ−トルエンスルホンネ
ート等のような簡単に取り外せる基を表す。）のアルキ
ル化剤との反応によって得られる。この反応は、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
ような極性のある不活性有機溶媒中で実施される。
定義のとおりである。）であり、それらのラセミ化合
物、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、
その薬理学的に毒性のない酸付加塩または第四級塩であ
る。Ｒが脂肪族の基を表す場合、一般式Ｉの化合物は、
L.Stotter等によるHeterocycles,Vol.25(1987),25頁に
記載されている方法に類似した方法で、製造される。一
般式Ｉ（Ｒは水素である）の対応する、窒素を保護した
または保護していない誘導体（すなわち、二環骨格の窒
素原子は保護基Ｚ、例えば、ＢＨ3 で閉ざされる）から
始まって、本発明の化合物は、強塩基による脱プロトン
化と、それに続く一般式Ｙ−Ｒ（式中、Ｒは前記に定義
したとおりで、Ｙはハロゲン、ｐ−トルエンスルホンネ
ート等のような簡単に取り外せる基を表す。）のアルキ
ル化剤との反応によって得られる。この反応は、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
ような極性のある不活性有機溶媒中で実施される。
【００３３】脱プロトン化とヒドロキシ化合物から金属
塩への転化は、好ましくは、周囲温度または僅かに上昇
した温度で実施されるのに対して、続くアルキル化は氷
で冷却しながら実施される。反応が終了したのち、保護
基は除去され、化合物は任意にその酸付加塩または第四
級塩に転化される；反応条件は既知であり、好ましい第
四級化合物はメトヨージドおよびメトブロミドである。
塩への転化は、好ましくは、周囲温度または僅かに上昇
した温度で実施されるのに対して、続くアルキル化は氷
で冷却しながら実施される。反応が終了したのち、保護
基は除去され、化合物は任意にその酸付加塩または第四
級塩に転化される；反応条件は既知であり、好ましい第
四級化合物はメトヨージドおよびメトブロミドである。
【００３４】脱プロトン化の好ましい試薬はナトリウム
水素化物、ナトリウムアミドおよびカリウムtert−ブト
キシドのようなアルカリ金属アルコキシドである。好ま
しい酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、マロン酸、コ
ハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸および安息香酸の塩を含む。
水素化物、ナトリウムアミドおよびカリウムtert−ブト
キシドのようなアルカリ金属アルコキシドである。好ま
しい酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、マロン酸、コ
ハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸および安息香酸の塩を含む。
【００３５】合成に必要な開始化合物は、すなわち、対
応するヒドロキシアザビシクロアルカン化合物は、公知
技術から知られており、
応するヒドロキシアザビシクロアルカン化合物は、公知
技術から知られており、
【００３６】
【化１９】
【００３７】例えば、JACS 74,2215 (1952)から知られ
ている式IIａ、 J.Org.Chem.33,4376(1968) から知られ
ている式IIｂ、ヨーロッパ特許出願第307140号から知ら
れている式III およびJ. Pharm.Science 52,331 (195
4) から知られている式IVの、式中のｎが０である化合
物である。ｎが１または２である開始化合物（Ｒは水
素）は、対応するアルキルエステル化合物（Ｘ−ＲはＣ
ＯＯ−アルキルである。）の還元によって得られる。一
般式IIおよびIII のチオール化合物は、対応するケトン
から開始して、J.Chem. 43,1965 に記載されている方法
と類似の方法で製造される。
ている式IIａ、 J.Org.Chem.33,4376(1968) から知られ
ている式IIｂ、ヨーロッパ特許出願第307140号から知ら
れている式III およびJ. Pharm.Science 52,331 (195
4) から知られている式IVの、式中のｎが０である化合
物である。ｎが１または２である開始化合物（Ｒは水
素）は、対応するアルキルエステル化合物（Ｘ−ＲはＣ
ＯＯ−アルキルである。）の還元によって得られる。一
般式IIおよびIII のチオール化合物は、対応するケトン
から開始して、J.Chem. 43,1965 に記載されている方法
と類似の方法で製造される。
【００３８】一般式ＩのＲが芳香族基または複素芳香族
基である場合、一般式Ｉの化合物はMitsunobu 反応（O.
Mitsunobu, Synthesis, 1,1981,Georg Thieme Verlag,
Stuttgart;J.C.S.Perkin I, 462 頁 ,1975) を使って、
対応するヒドロキシル基で置換された反応体（一般式Ｉ
でＲは水素で、試薬ＨＯＲでＲはフェニル基または複素
環基である。）をジエチルアゾジカルボキシレートとト
リフェニルホスフィンの存在下で反応させることによっ
て得られる。この反応は一般に周囲温度で不活性な有機
溶媒の中で実施される。
基である場合、一般式Ｉの化合物はMitsunobu 反応（O.
Mitsunobu, Synthesis, 1,1981,Georg Thieme Verlag,
Stuttgart;J.C.S.Perkin I, 462 頁 ,1975) を使って、
対応するヒドロキシル基で置換された反応体（一般式Ｉ
でＲは水素で、試薬ＨＯＲでＲはフェニル基または複素
環基である。）をジエチルアゾジカルボキシレートとト
リフェニルホスフィンの存在下で反応させることによっ
て得られる。この反応は一般に周囲温度で不活性な有機
溶媒の中で実施される。
【００３９】一般式Ｉの化合物は価値ある薬理学的な特
性を有する。結合実験において、この化合物はムスカリ
ン様受容体に対する親和性とムスカリン−作動性のＧＴ
Ｐ偏位（ＧＴＰ＝グアノシントリホスフェート）を示し
た（Birdsall,N.I.M.,E.C.Hulmu & I.M.Stockton 1984
in T.I.P.S. Supplement,Proc.Internat.Symposium on
Subtypes of Muscarinic Receptors, 編集 Hirschow
itz, Hammer, Giacchetti, Klirns, Levine; Ersevier
頁４−８）。
性を有する。結合実験において、この化合物はムスカリ
ン様受容体に対する親和性とムスカリン−作動性のＧＴ
Ｐ偏位（ＧＴＰ＝グアノシントリホスフェート）を示し
た（Birdsall,N.I.M.,E.C.Hulmu & I.M.Stockton 1984
in T.I.P.S. Supplement,Proc.Internat.Symposium on
Subtypes of Muscarinic Receptors, 編集 Hirschow
itz, Hammer, Giacchetti, Klirns, Levine; Ersevier
頁４−８）。
【００４０】受容体結合実験は次の参考文献によって実
施された〔A.Closse,H.Bittiger,D.Langenegger & A.Wa
hner; Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. 335, 3
72-377(1987)] 。表Ａ：受容体結合実験 放射性配位子 ：Ｌ（＋）シス−〔２−メチル−3 Ｈ〕−
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−
メタンアンモニウム−ヨージドNTE-647,Messrs.NEN(New
England Nuclear DU PONT) 。組織 ：大脳皮質（ラット） ムスカリン型作用薬（コリン様作用薬）として、これら
の物質はコリン作動性神経系の機能の減少によって起こ
る病気の治療に適している。
施された〔A.Closse,H.Bittiger,D.Langenegger & A.Wa
hner; Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. 335, 3
72-377(1987)] 。表Ａ：受容体結合実験 放射性配位子 ：Ｌ（＋）シス−〔２−メチル−3 Ｈ〕−
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−
メタンアンモニウム−ヨージドNTE-647,Messrs.NEN(New
England Nuclear DU PONT) 。組織 ：大脳皮質（ラット） ムスカリン型作用薬（コリン様作用薬）として、これら
の物質はコリン作動性神経系の機能の減少によって起こ
る病気の治療に適している。
【００４１】ムスカリン様受容体−サブタイプＭ1 、Ｍ
2 、Ｍ3 （ラット）への結合についての実験とホスファ
チジルイノシトールの回転速度（ヒトＭ1 受容体とＣＨ
Ｏ細胞との培養）の促進からみて、化合物（＋）−（プ
ロパルギロキシメチル）−１−アザ−ビシクロ〔２．
２．２〕オクタンは、試験管内でラセミ化合物および
（−）−エナンチオマーよりも有効であった。（＋）−
（プロパルギロキシメチル）−１−アザ−ビシクロ
〔２．２．２〕オクタンの生体内でのコリン様効果は、
ウサギにおいてＥＥＧによって示された（θ波が増大し
た）。
2 、Ｍ3 （ラット）への結合についての実験とホスファ
チジルイノシトールの回転速度（ヒトＭ1 受容体とＣＨ
Ｏ細胞との培養）の促進からみて、化合物（＋）−（プ
ロパルギロキシメチル）−１−アザ−ビシクロ〔２．
２．２〕オクタンは、試験管内でラセミ化合物および
（−）−エナンチオマーよりも有効であった。（＋）−
（プロパルギロキシメチル）−１−アザ−ビシクロ
〔２．２．２〕オクタンの生体内でのコリン様効果は、
ウサギにおいてＥＥＧによって示された（θ波が増大し
た）。
【００４２】驚いたことに（＋）−エナンチオマーは、
ラセミ化合物の毒性の半分以下の毒性を有する。薬理学
的な調査結果からみて、これらの化合物は例えば、次の
ような病気に適しており：アルツハイマー病、老人性痴
呆症および認識障害：また記憶機能を改善するためにも
使用される。
ラセミ化合物の毒性の半分以下の毒性を有する。薬理学
的な調査結果からみて、これらの化合物は例えば、次の
ような病気に適しており：アルツハイマー病、老人性痴
呆症および認識障害：また記憶機能を改善するためにも
使用される。
【００４３】一般式Ｉの第四級化合物は、特に末梢に適
用するのに、例えば緑内障の治療に適している。一般式
Ｉの化合物はそれらだけで、または本発明の他の活性物
質と配合されて、または他の薬理学的に活性な物質、例
えば脳活性化剤および／または末梢性のコリン作動性受
容体遮断薬と配合されて使用される。適当な剤形は、例
えば錠剤、カプセル、坐剤、液剤、シロップ、乳剤また
は散剤を含む。
用するのに、例えば緑内障の治療に適している。一般式
Ｉの化合物はそれらだけで、または本発明の他の活性物
質と配合されて、または他の薬理学的に活性な物質、例
えば脳活性化剤および／または末梢性のコリン作動性受
容体遮断薬と配合されて使用される。適当な剤形は、例
えば錠剤、カプセル、坐剤、液剤、シロップ、乳剤また
は散剤を含む。
【００４４】対応する錠剤は、例えば１種の活性物質ま
たは複数の活性物質を既知の賦形剤と、例えば炭酸カル
シウム、リン酸カルシウムまたは乳糖のような不活性希
釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸のような崩壊
剤、スターチまたはゼラチンのような結合剤、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはタルクのような潤滑剤および／
またはカルボキシメチルセルロース、セルロースアセト
フタレートまたはポリビニルアセテートのような遅延放
出を達成するような物質と混合することで作られる。錠
剤はまた、幾つかの層からなってもよい。
たは複数の活性物質を既知の賦形剤と、例えば炭酸カル
シウム、リン酸カルシウムまたは乳糖のような不活性希
釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸のような崩壊
剤、スターチまたはゼラチンのような結合剤、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはタルクのような潤滑剤および／
またはカルボキシメチルセルロース、セルロースアセト
フタレートまたはポリビニルアセテートのような遅延放
出を達成するような物質と混合することで作られる。錠
剤はまた、幾つかの層からなってもよい。
【００４５】コーティング錠は、錠剤と同様に作られた
核をコリドンまたはセラック、アラビアゴム、タルク、
二酸化チタンまたは糖のような錠剤皮膜に通常使われる
ような物質で被覆することによって同様に製造すること
ができる。遅延放出を達成するために、または不適合性
を避けるために、核はまた幾つかの層からなってもよ
い。同様に、錠剤皮膜は、遅延放出を達成するために上
記の錠剤で述べられた賦形剤を使って幾つかの層からな
ってもよい。
核をコリドンまたはセラック、アラビアゴム、タルク、
二酸化チタンまたは糖のような錠剤皮膜に通常使われる
ような物質で被覆することによって同様に製造すること
ができる。遅延放出を達成するために、または不適合性
を避けるために、核はまた幾つかの層からなってもよ
い。同様に、錠剤皮膜は、遅延放出を達成するために上
記の錠剤で述べられた賦形剤を使って幾つかの層からな
ってもよい。
【００４６】本発明の活性物質または活性物質の配合物
のシロップは、付加的に、サッカリン、シクラメート、
グリセロールまたは糖のような甘味料およびバニリンま
たはオレンジエッセンスのような香味料をはじめとする
風味増進剤を含んでもよい。それらはまた懸濁佐剤また
はカルボキシメチルセルロースナトリウムのような増粘
剤、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合物質のよ
うな湿潤剤またはｐ−ヒドロキシベンゾエートのような
保存剤を含む。
のシロップは、付加的に、サッカリン、シクラメート、
グリセロールまたは糖のような甘味料およびバニリンま
たはオレンジエッセンスのような香味料をはじめとする
風味増進剤を含んでもよい。それらはまた懸濁佐剤また
はカルボキシメチルセルロースナトリウムのような増粘
剤、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合物質のよ
うな湿潤剤またはｐ−ヒドロキシベンゾエートのような
保存剤を含む。
【００４７】注射用液剤は通常の方法で製造され、例え
ば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートのような保存剤または
エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定
剤を添加し、それらを注射用バイアル瓶またはアンプル
に充填することで製造される。１つあるいはそれ以上の
活性物質またはそれらの配合物を含むカプセル剤は例え
ば、活性物質を乳糖またはソルビトールのような不活性
担体と混合し、ゼラチンカプセルにその混合物を充填す
ることで製造される。
ば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートのような保存剤または
エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定
剤を添加し、それらを注射用バイアル瓶またはアンプル
に充填することで製造される。１つあるいはそれ以上の
活性物質またはそれらの配合物を含むカプセル剤は例え
ば、活性物質を乳糖またはソルビトールのような不活性
担体と混合し、ゼラチンカプセルにその混合物を充填す
ることで製造される。
【００４８】適当な坐剤は例えば、中性脂肪またはポリ
エチレングリコールまたはそれらの誘導体のような、こ
の目的のために提供される担体と混合することで製造さ
れる。治療に有効な単回投与量は１から１００mgの範囲
である。次の実施例は本発明を説明するもので、その範
囲を限定するものではない。
エチレングリコールまたはそれらの誘導体のような、こ
の目的のために提供される担体と混合することで製造さ
れる。治療に有効な単回投与量は１から１００mgの範囲
である。次の実施例は本発明を説明するもので、その範
囲を限定するものではない。
【００４９】 微粉砕された活性物質、乳糖およびコーンスターチのい
くらかを混合する。混合物を篩過し、その後ポリビニル
ピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿った粒状物に
し、乾燥する。その顆粒、残りのコーンスターチおよび
ステアリン酸マグネシウムを篩過し、混合する。混合物
を圧縮し、適当な形と大きさの錠剤に形成する。
くらかを混合する。混合物を篩過し、その後ポリビニル
ピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿った粒状物に
し、乾燥する。その顆粒、残りのコーンスターチおよび
ステアリン酸マグネシウムを篩過し、混合する。混合物
を圧縮し、適当な形と大きさの錠剤に形成する。
【００５０】 微粉砕された活性物質、いくらかのコーンスターチ、乳
糖、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを混
合し、混合物を篩過し、残りのコーンスターチと水と混
ぜ、顆粒を形成し、乾燥させ篩過する。ナトリウム−カ
ルボキシメチル澱粉とステアリン酸マグネシウムをそこ
へ添加し、混合し、混合物を圧縮し、適当な大きさの錠
剤に形成する。
糖、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを混
合し、混合物を篩過し、残りのコーンスターチと水と混
ぜ、顆粒を形成し、乾燥させ篩過する。ナトリウム−カ
ルボキシメチル澱粉とステアリン酸マグネシウムをそこ
へ添加し、混合し、混合物を圧縮し、適当な大きさの錠
剤に形成する。
【００５１】Ｃ）注射剤 活性物質 ２０mg 塩化ナトリウム １０mg ２回蒸留した蒸留水を適量加えて １．０mlとす
る調製 ： 活性物質と塩化ナトリウムを２回蒸留した蒸留水に溶解
して、その溶液を無菌条件下でアンプルに注入する。
る調製 ： 活性物質と塩化ナトリウムを２回蒸留した蒸留水に溶解
して、その溶液を無菌条件下でアンプルに注入する。
【００５２】Ｄ）滴薬 活性物質 ５．０g メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．１g プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．１g 脱イオン水を適量加えて １００．０mlとす
る調製 ： 活性物質と保存剤を脱イオン水に溶解して、その溶液を
濾過し、１００mlのバイアル瓶に注入する。
る調製 ： 活性物質と保存剤を脱イオン水に溶解して、その溶液を
濾過し、１００mlのバイアル瓶に注入する。
【００５３】
【実施例】実施例１３−プロパルギロキシ−１−アザビシクロ〔２．２．
１〕ヘプタン 5.６g （0.０５mol)の１−アザビシクロ〔２．２．１〕
ヘプタン−３−オールを窒素雰囲気下１５０mlの無水テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、０℃で５０mlの
１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体を添加する。これらをすべて加
えた後、その混合物を周囲温度で１時間攪拌し、乾燥す
るまで蒸発させ、残留物を飽和塩水に溶かし、ジクロロ
メタンで抽出する。結合している有機性相を乾燥させ蒸
発によって濃縮し、残留物を１２０mlの無水ＴＨＦに溶
かし、２．０８g （０．０５２mol)の水酸化ナトリウム
をバッチに窒素雰囲気下添加する。１時間後混合物を０
℃まで冷却し、この温度で１７．５５g のプロパルギル
ブロミドを５０％のＴＨＦ溶液として滴下添加する。混
合物を周囲温度で１２時間攪拌し、その後過剰の水素化
物をエタノールで分解し、混合物を蒸発し、残留物を飽
和塩水に溶かしジクロロメタンで抽出する。結合してい
る有機性相の乾燥と蒸発の後、高真空下（Bp 1mbar ＝４
５−４６℃）、蒸留して油を得る。１当量のフマル酸で
フマル酸塩を調製し、エタノール／エーテルで再結晶化
し真空下乾燥する。２．１ｇの表題の化合物の無色結晶
が得られ、融点は１２１℃−１２３℃であった。1H-NMR
(250 MHz,CD3OD,TMS):δ=6.68(2H,s, フマル酸);4.47(1
H,m,H-3);4.21(2H,m,CH2-8);3.73-2.86(7H,m,CH2-2,6,
7;H-4);2.95(1H,t,J=3Hz,H-9);2.30;1.96(2H,m,CH2-5).
１〕ヘプタン 5.６g （0.０５mol)の１−アザビシクロ〔２．２．１〕
ヘプタン−３−オールを窒素雰囲気下１５０mlの無水テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、０℃で５０mlの
１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体を添加する。これらをすべて加
えた後、その混合物を周囲温度で１時間攪拌し、乾燥す
るまで蒸発させ、残留物を飽和塩水に溶かし、ジクロロ
メタンで抽出する。結合している有機性相を乾燥させ蒸
発によって濃縮し、残留物を１２０mlの無水ＴＨＦに溶
かし、２．０８g （０．０５２mol)の水酸化ナトリウム
をバッチに窒素雰囲気下添加する。１時間後混合物を０
℃まで冷却し、この温度で１７．５５g のプロパルギル
ブロミドを５０％のＴＨＦ溶液として滴下添加する。混
合物を周囲温度で１２時間攪拌し、その後過剰の水素化
物をエタノールで分解し、混合物を蒸発し、残留物を飽
和塩水に溶かしジクロロメタンで抽出する。結合してい
る有機性相の乾燥と蒸発の後、高真空下（Bp 1mbar ＝４
５−４６℃）、蒸留して油を得る。１当量のフマル酸で
フマル酸塩を調製し、エタノール／エーテルで再結晶化
し真空下乾燥する。２．１ｇの表題の化合物の無色結晶
が得られ、融点は１２１℃−１２３℃であった。1H-NMR
(250 MHz,CD3OD,TMS):δ=6.68(2H,s, フマル酸);4.47(1
H,m,H-3);4.21(2H,m,CH2-8);3.73-2.86(7H,m,CH2-2,6,
7;H-4);2.95(1H,t,J=3Hz,H-9);2.30;1.96(2H,m,CH2-5).
【００５４】実施例２３−フェノキシ−１−アザビシクロ〔２．２．１〕オク
タン 3.８２g （0.０３mol)の３−ヒドロキシキヌクリジン、
2.８２g （0.０３mol)のフェノール、7.９６g （0.０３
mol)のトリフェニルホスフィンおよび5.２２g （0.０３
mol)のジエチルアゾジカルボキシレートを１５０mlの無
水ＴＨＦに溶かし、周囲温度で２日間攪拌する。混合物
を乾燥するまで蒸発させ、残留物を２０mlの６Ｎ塩酸と
５０mlの水に溶かし、エーテルで抽出する。水性相をア
ルカリ性にしてエチルアセテートで抽出し、結合してい
るエチルアセテート相を乾燥し蒸発によって濃縮する。
蒸留後、３．６g の無色油が得られる（Bp0.1mbar ＝１
０４−１０５℃）。
タン 3.８２g （0.０３mol)の３−ヒドロキシキヌクリジン、
2.８２g （0.０３mol)のフェノール、7.９６g （0.０３
mol)のトリフェニルホスフィンおよび5.２２g （0.０３
mol)のジエチルアゾジカルボキシレートを１５０mlの無
水ＴＨＦに溶かし、周囲温度で２日間攪拌する。混合物
を乾燥するまで蒸発させ、残留物を２０mlの６Ｎ塩酸と
５０mlの水に溶かし、エーテルで抽出する。水性相をア
ルカリ性にしてエチルアセテートで抽出し、結合してい
るエチルアセテート相を乾燥し蒸発によって濃縮する。
蒸留後、３．６g の無色油が得られる（Bp0.1mbar ＝１
０４−１０５℃）。
【００５５】
【化２０】
【００５６】1H-NMR(250 MHz,CDCl3,TMS):δ=7.26;6.87
(5H,m,aryl-H);4.36(1H,m,H-3);3.34-2.63(6H,m,CH2-2,
6,7);2.19-1.27(5H,m,CH-4;CH2-5,8).塩基はエタノール
溶液中でフマル酸塩に転化されて、エーテルで沈澱しア
セトニトリルから再結晶化される。４．１g の無色結晶
が得られ、融点は１２２℃−１２４℃であった。
(5H,m,aryl-H);4.36(1H,m,H-3);3.34-2.63(6H,m,CH2-2,
6,7);2.19-1.27(5H,m,CH-4;CH2-5,8).塩基はエタノール
溶液中でフマル酸塩に転化されて、エーテルで沈澱しア
セトニトリルから再結晶化される。４．１g の無色結晶
が得られ、融点は１２２℃−１２４℃であった。
【００５７】実施例３（＋）−および（−）−３−（プロパルギロキシメチ
ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン ±−（３−キヌクリジニルメチル）−アセテート ラセミ体の３−キヌクリジニルメタノールを文献から知
られている、例えば、Helv. Chem.Acta 37,1695 (1954)
のキヌクリジン−３−オンからのシアノヒドリン合成を
使った方法で調製し、周囲温度で溶媒としてクロロホル
ム中で、アセチルクロライドとトリエチルアミンでアシ
ル化し、ラセミ体の（３−キヌクリジニルメチル）−ア
セテートを８２％の収量で得、その沸点は３０mbarで１
３０℃−１３４℃であった。
ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン ±−（３−キヌクリジニルメチル）−アセテート ラセミ体の３−キヌクリジニルメタノールを文献から知
られている、例えば、Helv. Chem.Acta 37,1695 (1954)
のキヌクリジン−３−オンからのシアノヒドリン合成を
使った方法で調製し、周囲温度で溶媒としてクロロホル
ム中で、アセチルクロライドとトリエチルアミンでアシ
ル化し、ラセミ体の（３−キヌクリジニルメチル）−ア
セテートを８２％の収量で得、その沸点は３０mbarで１
３０℃−１３４℃であった。
【００５８】（−）−３−キヌクリジニルメタノール ２６．５g の（３−キヌクリジニルメチル）−±−アセ
テートと２１．７g のＬ−（＋）−酒石酸を２７５mlの
９５％エタノール中で沸騰するまで加熱し、続くゆっく
りとした冷却の間に結晶性の酒石酸塩が得られ、回転角
度が一定になるまで約５回再結晶化する。このように得
られた１３．５g の塩は比旋光度〔α〕 D 20＝−１６．
９３°（ｃ＝２、Ｈ2 Ｏ）を有し、８０mlの２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液中で周囲温度で約２時間攪拌し、その後
８０g の苛性カリを溶液に添加し、混合物をクロロホル
ムで抽出する。この方法で同時にエステル鹸化を行い、
５．６g の（−）−３−キヌクリジニルメタノールが淡
色の油として得られ、〔α〕D 20＝−６６°（ｃ＝１、
２、１Ｎ塩酸中）を有する。
テートと２１．７g のＬ−（＋）−酒石酸を２７５mlの
９５％エタノール中で沸騰するまで加熱し、続くゆっく
りとした冷却の間に結晶性の酒石酸塩が得られ、回転角
度が一定になるまで約５回再結晶化する。このように得
られた１３．５g の塩は比旋光度〔α〕 D 20＝−１６．
９３°（ｃ＝２、Ｈ2 Ｏ）を有し、８０mlの２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液中で周囲温度で約２時間攪拌し、その後
８０g の苛性カリを溶液に添加し、混合物をクロロホル
ムで抽出する。この方法で同時にエステル鹸化を行い、
５．６g の（−）−３−キヌクリジニルメタノールが淡
色の油として得られ、〔α〕D 20＝−６６°（ｃ＝１、
２、１Ｎ塩酸中）を有する。
【００５９】鏡像体純度の分析検査は、フェニルイソシ
アネートでの誘導化の後、キラセル−ＯＤカラムによる
ＨＰＬＣを使って実施され、鏡像体分布度は（−）−エ
ナンチオマー９８．６％、（＋）−エナンチオマー１．
４％であった。 （＋）−３−キヌクリジニルメタノール （−）−３−キヌクリジニルメタノールの製造の間に得
られる蓄積した母液を真空下蒸発させる。残留物を少量
の水に溶かし、苛性カリでアルカリ性にしてクロロホル
ムで抽出する。得られた１９．５g の光学的に高度な３
−キヌクリジニルメチルアセテートを２００mlの９５％
エタノール中で１６．０gのＤ−（＋）−酒石酸を使っ
てジアステレオマー塩に転化する。９５％エタノールか
ら５回再結晶化の後、１２．７g の塩が得られ、比旋光
度〔α〕D 20＝１６．８°（ｃ＝２、Ｈ2 Ｏ）を有し、
そこから７５mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使って
（−）−エナンチオマーと類似した方法で、４．７g の
（＋）−３−キヌクリジニルメタノールが、〔α〕D 20
＝＋６６．５°（ｃ＝１、１Ｎ塩酸中）を有する淡色の
油として遊離する。
アネートでの誘導化の後、キラセル−ＯＤカラムによる
ＨＰＬＣを使って実施され、鏡像体分布度は（−）−エ
ナンチオマー９８．６％、（＋）−エナンチオマー１．
４％であった。 （＋）−３−キヌクリジニルメタノール （−）−３−キヌクリジニルメタノールの製造の間に得
られる蓄積した母液を真空下蒸発させる。残留物を少量
の水に溶かし、苛性カリでアルカリ性にしてクロロホル
ムで抽出する。得られた１９．５g の光学的に高度な３
−キヌクリジニルメチルアセテートを２００mlの９５％
エタノール中で１６．０gのＤ−（＋）−酒石酸を使っ
てジアステレオマー塩に転化する。９５％エタノールか
ら５回再結晶化の後、１２．７g の塩が得られ、比旋光
度〔α〕D 20＝１６．８°（ｃ＝２、Ｈ2 Ｏ）を有し、
そこから７５mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使って
（−）−エナンチオマーと類似した方法で、４．７g の
（＋）−３−キヌクリジニルメタノールが、〔α〕D 20
＝＋６６．５°（ｃ＝１、１Ｎ塩酸中）を有する淡色の
油として遊離する。
【００６０】フェニルイソシアネートでの誘導化の後、
鏡像体純度がキラセル−ＯＤカラムによるＨＰＬＣによ
って決定され、（＋）−エナンチオマー９７．４％、
（−）−エナンチオマー２．６％であった。 ３ａ：（＋）−３−（プロパルギロキシメチル）−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン ５．６g の３−キヌクリジニルメタノール塩酸塩、１．
３２g のホウ化水素ナトリウムおよび１００mlのテトラ
ヒドロフランを一夜攪拌する。溶媒を濾過によって除去
し、残留物をエチルアセテートに溶かし、得られた溶液
を飽和塩水で洗浄する。溶媒の乾燥と除去後、３．４g
の（＋）−３−キヌクリジニルメタノール−ボラン錯体
が淡色の油として残る。
鏡像体純度がキラセル−ＯＤカラムによるＨＰＬＣによ
って決定され、（＋）−エナンチオマー９７．４％、
（−）−エナンチオマー２．６％であった。 ３ａ：（＋）−３−（プロパルギロキシメチル）−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン ５．６g の３−キヌクリジニルメタノール塩酸塩、１．
３２g のホウ化水素ナトリウムおよび１００mlのテトラ
ヒドロフランを一夜攪拌する。溶媒を濾過によって除去
し、残留物をエチルアセテートに溶かし、得られた溶液
を飽和塩水で洗浄する。溶媒の乾燥と除去後、３．４g
の（＋）−３−キヌクリジニルメタノール−ボラン錯体
が淡色の油として残る。
【００６１】３．４g のボラン錯体を１００mlのテトラ
ヒドロフラン中で、２．６３g の６０％水酸化ナトリウ
ムとともに周囲温度で１時間攪拌し、その後、４．８９
g のプロパギルブロミドと反応させ、さらに６時間攪拌
する。反応混合液を注意深くアルコールで分解し、溶媒
を除去し、残留物を１５０mlのエチルアセテートに溶か
し、溶液を飽和塩水で洗浄し、もう一度溶媒を除去す
る。ボラン保護基を壊すために、残留物を５０mlのアセ
トンに溶かし、一夜２０mlの３Ｎ塩酸とともに攪拌す
る。アセトンを蒸発させた後、水性相をエチルアセテー
トで洗浄し、苛性カリでアルカリ性にして、エチルアセ
テートで抽出する。抽出残留物で、溶離剤としてエチル
アセテート：メタノール：ＮＨ3 ＝８５：１５：１を使
って、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行
い、４．３g のプロパルギルエーテルを得て、アルコー
ル中で計算された量のフマル酸によってフマル酸塩に転
化され、アルコール−エーテルから再沈澱し、フマル酸
塩が３．９g の収量で得られ、融点は１３２℃−１３３
℃、比旋光度は〔α〕D 20＝＋２８．４７°（ｃ＝１、
メタノール）であった。
ヒドロフラン中で、２．６３g の６０％水酸化ナトリウ
ムとともに周囲温度で１時間攪拌し、その後、４．８９
g のプロパギルブロミドと反応させ、さらに６時間攪拌
する。反応混合液を注意深くアルコールで分解し、溶媒
を除去し、残留物を１５０mlのエチルアセテートに溶か
し、溶液を飽和塩水で洗浄し、もう一度溶媒を除去す
る。ボラン保護基を壊すために、残留物を５０mlのアセ
トンに溶かし、一夜２０mlの３Ｎ塩酸とともに攪拌す
る。アセトンを蒸発させた後、水性相をエチルアセテー
トで洗浄し、苛性カリでアルカリ性にして、エチルアセ
テートで抽出する。抽出残留物で、溶離剤としてエチル
アセテート：メタノール：ＮＨ3 ＝８５：１５：１を使
って、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行
い、４．３g のプロパルギルエーテルを得て、アルコー
ル中で計算された量のフマル酸によってフマル酸塩に転
化され、アルコール−エーテルから再沈澱し、フマル酸
塩が３．９g の収量で得られ、融点は１３２℃−１３３
℃、比旋光度は〔α〕D 20＝＋２８．４７°（ｃ＝１、
メタノール）であった。
【００６２】３ｂ：（−）−３−（プロパルギロキシメ
チル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン ３ａと類似した方法でボラン保護基を（−）−３−キヌ
クリジニルメタノールに導入し、プロパルギルブロミド
を使ってエーテル化を実施し、ボラン保護基を除いた
後、遊離塩基をフマル酸塩に転化し、融点は１３２℃−
１３３℃で比旋光度は〔α〕D 20＝−２８．４２°（ｃ
＝１、メタノール）であった。
チル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン ３ａと類似した方法でボラン保護基を（−）−３−キヌ
クリジニルメタノールに導入し、プロパルギルブロミド
を使ってエーテル化を実施し、ボラン保護基を除いた
後、遊離塩基をフマル酸塩に転化し、融点は１３２℃−
１３３℃で比旋光度は〔α〕D 20＝−２８．４２°（ｃ
＝１、メタノール）であった。
【００６３】一般式Ｉで示される次の化合物は、一般に
記載されている合成方法および実施例と類似した方法で
製造される。
記載されている合成方法および実施例と類似した方法で
製造される。
【００６４】
【化２１】
【００６５】
【化２２】
【００６６】
【化２３】
【００６７】
【化２４】
【００６８】
【化２５】
【００６９】
【化２６】
【００７０】
【化２７】
【００７１】
【化２８】
【００７２】
【化２９】
【００７３】
【化３０】
【００７４】
【化３１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウルリク キュフナー ミュール ドイツ連邦共和国 6500 マインツ ア ム リューベナッケル ５ (72)発明者 ヴェルナー シュトランスキー ドイツ連邦共和国 6535 ガウ アルゲ スハイム イム ヒッペル 24 (72)発明者 カルル ハインツ ヴェーバー ドイツ連邦共和国 6535 ガウ アルゲ スハイム カイゼル カルル シュトラ ーセ 11 (72)発明者 ヘルムート エンジンガー ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイ ム アム ライン マッヒデブルーゲル シュトラーセ 54 (72)発明者 フランツ ヨゼフ クーン ドイツ連邦共和国 6535 ガウ アルゲ スハイム ベートーヴェンシュトラーセ 11 (72)発明者 エンツィオ ミューラー ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイ ム アム ライン グリュントシュトラ ーセ 22 (56)参考文献 特開 平１−93585（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 453/02 A61K 31/435 AAM C07D 471/08 C07D 487/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
Claims (8)
- 【請求項１】 下記一般式Ｉａで表される新規の二環式
の１−アザ−シクロアルカン化合物、それらのラセミ化
合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合
物、その薬理学的に許容しうる酸付加塩またはその第四
級塩。 【化１】 〔式中、ｎは０または１で、Ｒは次式のうちの１つの基
を表す。 【化２】 【化３】 （式中、Ｒ1 は水素原子、炭素原子数１〜４のアルキル
基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、アミノ基、炭素
原子数１〜４のアルキルアミノ基、炭素原子数１〜４の
ジアルキルアミノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数３〜
６のシクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル
基又はオキソ基（＝Ｏ）を表し；ｋは１、２または３を
表し、一方ｋが１より大きいときＲ1 は同一でも異なっ
ていてもよく；Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、炭素原
子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキ
シ基またはオキソ基（＝Ｏ）を表し；ｌは１または２を
表し、一方ｌが２のときＲ2 は同一でも異なっていても
よく；Ｒ3 は水素原子または炭素原子数１〜４のアルキ
ル基をあらわす。）ただし、ｎが０のとき、Ｒは次式の
基（式中、Ｒ1 、ｋ、Ｒ2 、ｌ及びＲ3 は上記に定義す
るとおりである。）を表さない。〕 【化４】 - 【請求項２】 （＋）−（プロパルギロキシメチル）−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、その酸付加
塩又は第四級塩。 - 【請求項３】 請求項１又は２に記載の一般式Ｉａ中Ｒ
が脂肪族基を表す化合物の製造方法であって、下記一般
式 【化４】 （式中、Ｚは保護基を表す。）の化合物を脱プロトン化
し、式Ｙ−Ｒ（式中、Ｒは請求項１に記載されている脂
肪族基を表し、Ｙは容易に除去できる基を表す。）のア
ルキル化剤と反応させ、その後、該保護基を開裂させる
ことを特徴とする方法。 - 【請求項４】 さらに、得られた化合物をその酸付加塩
又はその第四級塩に転化し、及び／又は光学的に活性な
異性体に分離することを特徴とする請求項３に記載の方
法。 - 【請求項５】 請求項１又は２に記載の一般式Ｉａ中Ｒ
が置換されていてもよいフェニル基、置換されていても
よいビフェニル、置換されていてもよい５員、６員又は
７員複素環を表す化合物の製造方法であって、下記一般
式 【化５】 の化合物をトリフェニルホスフィン及びアルキルアゾジ
カルボキシレートの存在下で式ＨＯＲ（式中、Ｒは請求
項１で示される芳香族基又は複素環基を表す）の化合物
と反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項６】 請求項１又は２に記載の化合物の少なく
とも１種を有効成分として含有する、コリン作動性神経
系の低減した機能によって起こされる病気又は症状の治
療のための医薬組成物。 - 【請求項７】 アルツハイマー病、老人性痴呆症、認識
障害又は緑内症の治療、又は記憶機能の改善のための請
求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 治療のために使用される請求項１又は２
に記載の化合物。
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|---|---|---|---|
| DE4016212 | 1990-05-19 | ||
| DE40162125 | 1990-05-19 | ||
| DE40188868 | 1990-06-13 | ||
| DE4018886 | 1990-06-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04226981A JPH04226981A (ja) | 1992-08-17 |
| JP2853837B2 true JP2853837B2 (ja) | 1999-02-03 |
Family
ID=25893382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3113418A Expired - Lifetime JP2853837B2 (ja) | 1990-05-19 | 1991-05-17 | 二環式の１−アザ−シクロアルカン化合物 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP2853837B2 (ja) |
| KR (1) | KR910020009A (ja) |
| AU (1) | AU648789B2 (ja) |
| CA (1) | CA2042860A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ281837B6 (ja) |
| FI (1) | FI912409A (ja) |
| HU (1) | HUT58091A (ja) |
| IE (1) | IE911688A1 (ja) |
| IL (1) | IL98176A0 (ja) |
| NO (1) | NO911934L (ja) |
| PT (1) | PT97703A (ja) |
| SK (1) | SK279168B6 (ja) |
| YU (1) | YU84791A (ja) |
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| GB9122988D0 (en) * | 1991-10-30 | 1991-12-18 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9127279D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| CA2093778A1 (en) * | 1992-04-10 | 1993-10-11 | George R. Brown | Heterocyclic compounds |
| GB9211796D0 (en) * | 1992-06-04 | 1992-07-15 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| IT1255179B (it) * | 1992-06-26 | 1995-10-20 | Enzo Cereda | Azaciclo e azabiciclo alchiliden idrossilamine |
| GB9216721D0 (en) * | 1992-08-06 | 1992-09-23 | Ici Plc | Therapeutic heterocyclic derivatives |
| GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| IL107184A (en) * | 1992-10-09 | 1997-08-14 | Abbott Lab | Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function |
| DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
| GB9226573D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| IL109451A0 (en) * | 1993-04-29 | 1994-07-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| US5998404A (en) * | 1994-10-24 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
| US5512574A (en) * | 1994-12-21 | 1996-04-30 | American Home Products Corporation | Quinuclidine and azabicyclo 2.2.1! heptane pyrazinyl ethers as muscarinic agonists |
| AU4712696A (en) * | 1995-02-17 | 1996-09-04 | Novo Nordisk A/S | The use of heterocyclic compounds |
| US6040442A (en) * | 1995-06-01 | 2000-03-21 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1,2,5-thiadiazole containing ethers |
| WO1997020819A1 (en) * | 1995-12-06 | 1997-06-12 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
| EP0912183A4 (en) * | 1996-04-23 | 1999-08-04 | Lilly Co Eli | HETEROCYCLIC COMPOSITIONS |
| ATE384720T1 (de) * | 2002-08-14 | 2008-02-15 | Neurosearch As | Chinucledin - derivate und deren verwendung |
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| US7655657B2 (en) | 2003-12-22 | 2010-02-02 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
| EP1824848A1 (en) * | 2004-12-10 | 2007-08-29 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
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