JPS63277665A - ケトン誘導体 - Google Patents

ケトン誘導体

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JPS63277665A
JPS63277665A JP63092611A JP9261188A JPS63277665A JP S63277665 A JPS63277665 A JP S63277665A JP 63092611 A JP63092611 A JP 63092611A JP 9261188 A JP9261188 A JP 9261188A JP S63277665 A JPS63277665 A JP S63277665A
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alkyl
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atom
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アレクサンダー、ウィリアム、オックスフォード
デイビッド、ジョン、カバラ
ピーター、チャールズ、ノース
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 産業上の利用分野 本発明は、ケトン誘導体、それらの製造法、それらを含
む製薬組成物およびそれらの医薬品としての用途に関す
る。詳細には、本発明は、主要な求心性神経の末端に位
置した型の５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）レ
セプターに作用する化合物に関する。
従来の技術 主要な求心性神経に位置した型の［ニューロン性Ｊ　５
−ＨＴレセプターで拮抗作用を有する化合物は、既に報
告されている。
例えば、公開された英国特許第２１５３８２１Ａ号明細
書および公開された欧州特許第１９１５６２号、第２１
９１９３号および第２１０８４０号明細書には、下記の
一般式によって表わされる３−イミダゾリルメチルテト
ラヒドロカルバゾロンおよびそれらの生理学的に受容可
能な塩および溶媒和物が開示されている。
〔式中、Ｒ１は水素原子またはＣ １〜１ｏアルキ ル、Ｃアルケニル、Ｃアルキニル、 ３〜６　　　　　　３〜６ Ｃシクロアルキル、Ｃシクロアルキ ３〜７　　　　　　　　３〜フ ルＣアルキル、フェニルまたはフェニル１〜４ Ｃアルキルから選択される基であり、Ｑが１〜３ 水素原子である場合には、Ｒは−Ｃ０２Ｒ１−ＣＯＲ、
−ＣＯＮＲ５Ｒ６または 一５ｏ２Ｒ５を表わすこともできる（但し、Ｒ５および
Ｒ６は同じでも異なるものでもよく、それぞれ水素原子
、Ｃアルキルまたは １〜６ Ｃシクロアルキル基またはフェニル若しく３〜７ はフェニルＣアルキル基である（フェニル１〜４ 基は任意に１個以上のＣアルキル、 １〜４ Ｃアルコキシまたはヒドロキシ基またはハ１〜４ ０ゲン原子で置換されていてもよい）但し、Ｒ１が基−
ＣＯＲ５または一８ＯＲ５である時にはＲ５は水素原子
とはならない）。〕 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によって表わされる基の一つは水
素原子またはＣアルキル、 １〜６ Ｃシクロアルキル、Ｃアルケニル、 ３〜７　　　　　　　　２〜６ またはフェニルＣアルキル基であり、他の１〜３ ２個のそれぞれは同じでもまたは異なるものでもよく、
水素原子またはＣアルキル基である。
１〜６ Ｑは水素原子またはハロゲン原子またはヒドロキシ、Ｃ
アルコキシ、フェニルＣア １〜４　　　　　　　　　　１〜３ ルコキシまたはＣアルキル基または基 １〜６ −ＮＲ７Ｒ８若しくは−ＣＯＮＲ７Ｒ８である（Ｒ７と
Ｒ８は同じでもまたは異なるものでもよく、それぞれ水
素原子またはＣアルキルま１〜４ たはＣアルケニル基であるか、またはそれ３〜４ らが結合している窒素原子と共に飽和の５〜７員環を形
成する）。
更に、公開された欧州特許第２００４４４号明細書には
、特に下記の一般式で表わされるアザビシクロ３−イン
ダゾールカルボン酸エステルおよびアミド誘導体が記載
されている。
＋１３ 〔式中、ＸはＣＯであり且つＹはＮＨまたはＯであり、
またはＸはＮＨであり且つＹはＣＯである。
Ｒは水素、ハロゲン、ＣＦ３．０１〜６アルキル、Ｃア
ルコキシ、Ｃアルキルチ １〜６　　　　　　１〜６ オ、Ｃアシル、Ｃアシルアミノ、 １〜７　　　　１〜７ Ｃアルキルスルホニルアミノ、Ｎ− １〜６ （Ｃアルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ１〜４１〜６ アルキルアミノ、Ｃアルキルスルフィニル、１〜６ ヒドロキシ、ニトロまたはアミノ、アミノカルボニル、
アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、またはＣ
アルキル、Ｃシフロア １〜６　　　　　３〜８ ルキル、ＣシクロアルキルＣアルキ ３〜８　　　　　　　１〜４ ル、フェニルまたはフェニルＣアルキル基１〜４ から選択される１または２個の基によってＮ−置換され
ていてもよい、あるいはＣポリメチ４〜５ レンによってＮ−置換でいてもよいＮ−（アミノスルホ
ニル）−Ｃアルキルアミノである。
１〜４ Ｒは水素、Ｃアルキル、Ｃアル ３　　　　１〜６　　　　　３〜７ ケニルメチル、またはフェニル若しくはフェニルＣアル
キルであり、フェニル基は任意に置１〜４ 換されていてもよい。〕 Ｒ２は下記の式を有するアザビシクロ基である。
〔式中、ｎは２〜３であり、ｐおよびｑはそれぞれ独立
に１〜３であり、ＲまたはＲ５は０１〜７アルキル、Ｃ
シクロアルキル、３〜８ ＣシクロアルキルＣアルキルまたは ３〜８　　　　　　　１〜２ （ＣＨ２）ｔＲ６（但し、ｔは１または２であり、Ｒ６
は置換されていてもよいチェニル、ピロリル、フリルま
たはフェニル基）である。
〔発明の詳細な説明〕
本発明者らは、これらの既に報告された構造とは異なる
新規な群の化合物であって、５−ＨＴ「ニューロン性」
レセプターにおいて５−ＨＴの作用の強力な拮抗薬であ
るものを見出だした。
化合物 一つの態様では、本発明は、下記の一般式（１）を有す
るケトンおよびその生理学的に受容可能な塩および溶媒
和物を提供する。
〔式中、ＲおよびＲ２は同じまたは異なるものであって
もよく、それぞれ水素原子またはＣ１〜６アルキル基で
ある。
■　は、下式のイミダゾール基を表わす。
（但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５によって表される基の一
つは水素原子またはＣアルキル、１〜６ ０３〜７シクロアルキル、Ｃアルケニル、３〜６ フェニルまたはフェニルＣアルキル基であ１〜３ す、他の２個の基は同じでもまたは異なるものでもよく
、それぞれ水素原子またはＣアルキ１〜６ ル基である）。
Ａは、下記の式（ａ）　、（ｂ）　、（ｃ）　、（ｄ）
　、（ｅ）、（１’）または（ｇ）をＨする基である。
ＲＩＯｏ（ｂ） １箇 Ａト１２ Ｒ１１゜ または 式中、ＲおよびＲ７は同じまたは異なるものでもよく、
ナフタレンの同じまたは異なる縮合環に結合していても
よく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロ
キシ、Ｃアルコキシ、１〜４ ＣアルキルまたはＣアルキルチオ基 １〜４　　　　　　　１〜４ であり、そしてＲ６とＲ７との一方は、Ｍ−ＮＲＲであ
ってもよい（但し、Ｒ８とＲ９とは同じでもまたは異な
るものでもよく、それぞれ水素原子またはＣアルキル基
である１〜４ か、またはこれらが結合している窒素原子と共に飽和の
５〜７Ｈ環を形成する）。
Ｒ１０は水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、
Ｃアルコキシ、Ｃアルキル、 １〜４　　　　　　１〜４ ０１〜４アルキルチオ、ニトロまたはフェニル基である
か、または基−ＮＲ８Ｒ９であり（但し、Ｒ８とＲ９と
は上記定義の通りである）、Ｒは水素原子、またはＣア
ルコキシ １〜４ またはＣアルキル基であり、 １〜４ Ｒ１２は水素原子、ハロゲン原子またはＣアルコキシ基
であるか、または １〜４ Ｒが水素原子であるときは、Ｒ１１と Ｒ１２は隣接炭素原子に結合して、基 −Ｏ（ＣＨ２）　ｎＯ−（但し、ｎは１または２である
）を形成することができる。
Ｒ１３は水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、
ＣアルコキシまたはＣアル １〜４　　　　　　　　１〜４ キル基であるか、または基−ＮＲ８Ｒ９である（但しＲ
８とＲ９とは上記定義の通りである）、Ｒ１４は水素原
子、ハロゲン原子またはＣアルキルまたはフェニル基で
あり、 １〜４ Ｄは酸素原子または硫黄原子であり、 Ｒは水素原子、またはＣアルキルま １〜４ たはフェニル基であり、 Ｒ１６は水素原子、ハロゲン原子またはＣアルキル基で
ある。
１〜４ 但し、基−ＣＯＣＲＩＲ２ＣＨＩ　　が基（ｃ）ｍ の３位に結合するときには、Ｒ１４は水素原子、ハロゲ
ン原子またはＣアルキル基であり、１〜４ Ｒは水素原子Ｃアルキル基である。
１〜４ Ｅは酸素原子または硫黄原子または基ＮＲ１７である（
Ｒは水素原子またはＣアルキ １〜６ ル基である）。
Ｒは水素原子またはＣアルキル、 １〜６ Ｃアルケニル、Ｃ３〜１ｏアルキニル、３〜６ Ｃシクロアルキル、Ｃシクロアルキ ３〜７　　　　　　　　３〜フ ルＣアルキル、フェニル、フェニル １〜４ Ｃアルキル、−ＣＯ２Ｒ１ １〜３ −ＣＯＲ，０ＮＲ１９Ｒ２０または 一３ｏ　　Ｒ１９から選択される基である（但し、Ｒお
よびＲ２０は同じまたは異なるものでもよく、それぞれ
水素原子、Ｃアルキル、１〜６ Ｃシクロアルキル、フェニル、フェニル３〜７ Ｃアルキル基である。（ここで、フェニル１〜４ 基は１個以上のＣアルキル、０１〜４アル１〜４ コキシまたはヒドロキシ基またはハロゲン原子によって
置換されていてもよい。）但しＲ１９はＲが基−Ｃｏ　
　Ｒまたは−８ＯＲ１９である時には水素原子とはなら
ない。）Ｒ２１は水素原子またはハロゲン原子またはヒ
ドロキシ、Ｃアルコキシ、フェニル １〜４ ＣアルコキシまたはＣアルキル基ま １〜３　　　　　　　　１〜６ たは括−ＮＲ２２Ｒ２３または −ＣＯＮＲＲである（但しＲ２２およびＲ２３は同じま
たは異なるものであってもよく、それぞれ水素原子また
はＣアルキルまたは１〜４ Ｃアルケニル基であるか、またはそれらが３〜４ 結合する窒素原子と一緒になって飽和の５〜７旦環を形
成する）。
■、、ＷＳＸおよびＹは、それぞれ独立に窒素原子また
は７Ｗ−ＣＨ−であり、Ｚは窒素原子または基−ＣＲで
あり（Ｒ２４は水素原子またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３
〜６アルケニル、０３〜７シクロアルキル、フェニルま
たはフェニルＣ１〜３アルキル基である）但し、Ｖ、Ｗ
ＳＸ。
ＹおよびＺの一つだけが窒素原子を表わす。）Ａが基（
ｇ）である時には、 基−ＣＯＣＲＲＣＨ２１ｍはインドール残基の２−また
は４−位に結合している。
式（ａ）の基において、置換基 −ＣＯＣＲＩＲ２ＣＨＩ　　はナフタレン残基の　　ｍ いずれかの利用可能な位置に結合している。
式（Ｃ）の基において、置換基Ｒ１４と−ＣＯＣＲＩＲ
２ＣＨＩ　の一方は２−位にあ　　ｍ す、他方はベンゾフランまたはベンゾチオフェノン残基
の３−位にある。式（ｄ）の基では、置換基Ｒと−ＣＯ
ＣＲＲＣＨ２１，、との一方は、２．３または４−位に
あり、もう一方はキノリン残基の２個の残りの利用し得
る２、３および４−位のいずれかにある。式（ｅ）の基
では、置換基Ｒと−Ｃ０ＣＲＩＲ２ＣＨｌ　との一方は
、ｍ フラン、チオフェンまたはピロール環の２−位にあり、
もう一方は３−位にある。
式（ｂ）の基において、置換基Ｒ、ＲおよびＲ１２は、
フェニレン残基のいずれかの利用し得る位置にあること
ができる。式（ｅ）の基において、置換基Ｒ１３はベン
ゾフランまたはベンゾチオフェン残基の４．５．６また
は７−位にあることができ、式（ｄ）の基において、置
換基Ｒ１３はキノリン残基の５．６．７または８−位に
あることができる。式（ｆ’）の基において、置換基Ｒ
２１は６員環のいずれかの利用し得る炭素原子に結合す
ることができる。
一つの態様によれば、本発明は、Ａが式（１）に定義さ
れた基（ａ）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＩｍが式（１）
に定義された通りである式（１）を有する化合物を提供
する。
もう一つの態様によれば、本発明は、Ａが式（１）に定
義された基（ｂ）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＩｍが式（
１）に定義された通りである式（１）を有する化合物を
提供する。
更にもう一つの態様によれば、本発明は、Ａが式（１）
に定義された基（ｅ）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＩｍが
式（１）に定義された通りである式（１）を有する化合
物を提供する。
更にもう一つの態様によれば、本発明は、Ａが式（１）
に定義された基（ｆ）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＩ　が
式（１〉に定義された通りである式（１）を有する化合
物を提供する。
更にもう一つの態様によれば、本発明は、Ａが式（＋）
に定義された基（ｇ）であり、の２−位に結合しており
、Ｒ１、Ｒ２およびＩｍ が式（１〉に定義された通りである式（１）を有する化
合物を提供する。
一般式（＋）の化合物の好適な生理学的に受容可能な塩
には、有機または無機酸を用いて形成される酸付加塩、
例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、アルキル−また
はアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩
またはｐ−トルスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマ
レイン酸塩がある。溶媒和物は、例えば水和物であるこ
とができる。
一般式（１）の化合物のラセミ混合物を包含する混合物
の総ての光学異性体および総ての幾何異性体も、本発明
に包含される。
一般式（１）について説明すると、Ｃアル１〜４ キル基（それ自体またはＣシクロアルキル３〜７ ０１〜４アルキル基の一部として）は、直鎖または分枝
鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、プ
ロブ−２−イル、ブチル、ブドー２−イルまたは２−メ
チルプロブ−２−イルであることができ、Ｃアルキル基
は例えばベンチ１〜６ ル、ベント−３−イルまたはヘキシル基であることもで
きる。アルケニル基は、例えばプロペニルまたはブテニ
ル基であることもできる。アルキニル基は、例えば、プ
ロブ−２−イルまたはオクト−２−イル基であることが
できる。
Ｒ４またはＲがＣアルケニル基を表 ３〜６ わずか、またはＲ１８がＣ ３〜１ｏアルキニル基 を表わすか、または、Ｒ２２またはＲ２３がＣ３〜４ア
ルケニル基を表わすとき、二重または三重結合は窒素原
子に隣接することは出来ない。
フェニルＣアルキル基（それ自体または１〜３ フェニルＣアルコキシ基の一部として）は、１〜３ 例えば、ベンジル、フェネチルまたは３−フェニルプロ
ピル基であることができる。０３〜７シクロアルキル基
（それ自体またはシクロアルキルアルキル基の一部とし
て）は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへブチル基であ
ることができる。
Ｃアルコキシ基は、例えばメトキシ基であ１〜４ ることができる。ハロゲン原子は、例えばフッ素、塩素
または臭素原子であることができる。
式（１）の化合物の好ましい群は、Ｒ１とＲ２とが、そ
れぞれ水素原子であるものである。
式（１）の化合物のもう一つの好ましい群は、Ｒ、Ｒお
よびＲ５がそれぞれ独立に水素原子または０１〜４アル
キル（例えば、メチル）基であるものである。更に好ま
しい化合物の群は、ＲとＲとがそれぞれ水素原子であり
、Ｒ５がＣアルキル、Ｃシクロアルキル、 １〜６　　　　　３〜７ Ｃアルケニル、フェニルまたはフェニル３〜６ Ｃアルキル基、更に好ましくはＣア １〜３　　　　　　　　　　　　　　１〜３ルキル（例
えば、メチル）であるものである。
式（１）の化合物の好ましい群は、Ａが基（ａ）であり
、ＲおよびＲ７とがそれぞれ水素原子であるものである
。
Ａが基（ａ）である式（１）の化合物の更に好ましい群
は、ＲおよびＲ７の一方がハロゲン原子（例えば、フッ
素）またはヒドロキシ、０１〜４アルコキシ（例えば、
メトキシ）または０１〜４アルキル（例えば、メチル）
基であり、他方が水素原子であるものである。
式（１）の化合物のもう一つの好ましい群は、Ａが基（
ｂ）であり、Ｒ１０がアミノ基、または更に好ましくは
水素原子またはＣアルキル（例１〜４ えば、メチル）、Ｃアルコキシ（例えば、１〜４ メトキシ）またはフェニル基であり、Ｒ１１がＣ１〜４
アルコキシ（例えば、メチル）基または更に好ましくは
、水素原子または０１〜４アルキル（メチル）基であり
、Ｒ１２がハロゲン原子（例えば、塩素、または更に好
ましくは、水素原子である。
式（１）の化合物のもう一つの好ましい群は、Ａが基（
Ｃ）または（ｄ）であり、Ｒ１３が水素原子であり、Ｒ
が水素原子またはＣアルキル １〜４ （例えば、メチル）基であるものである。Ａが基（ｄ）
である時には、 基−ＣＯＣＲＩＲ２ＣＨＩ　　はキノリン残基の　　ｍ ４−位に結合しているのが好ましい。
式（＋）の化合物のもう一つの好ましい群は、Ａが基（
ｅ）であり、Ｒ、ＲおよびＲ１６の内の２個がＣアルキ
ル（例えば、メチル）１〜４ 基であり、他方が水素原子であるものである。Ｅが基Ｎ
Ｒ１７である時には、Ｒ１７は好ましくはＣアルキル（
例えば、メチル）２！である。
１〜４ Ａが基（ｅ）である式（１）の化合物の更に好ましい群
は、基−ＣＯＣＲＲＣＨ２Ｉ□が複素環の３−位に結合
しているものである。
式（りの化合物のもう一つの好ましい群は、ＡがＭ　（
ｆ）であり、ＹとＺとの一方が窒素原子であるものであ
る。Ｙが窒素原子であるときには、Ｒ２４は好ましくは
水素原子である。Ａが基（ｆ’）である化合物（１）の
化合物の更に好ましい群は、Ｒ１８が水素原子であるか
、または更に好ましくは、Ｃアルキル（例えば、メチル
）基であ１〜６ るものである。ＡがＭｉ（ｆ）である式（＋）の化合物
の更に好ましい群は、Ｒ２１が水素原子であるものであ
る。
式（１）を有する化合物の更に好ましい群は、Ａが基（
ｇ）であり、Ｒ１７が０１〜４アルキル（例えば、メチ
ル）基であるものである。Ａが基（ｇ）である式（１）
の化合物の更に好ましい群は、Ｒ１５が水素原子である
ものである。
特に好ましいのは基Ａが、式（ａ）　、（Ｃ）であって
基−ＣＯＣＲＩＲ２ＣＨ１がベンゾフラン　　ｍ またはベンゾチオフェン残基の３−位に結合しているも
の、（「）および（ｇ）であって基−ＣＯＣＲＲＣＨ２
Ｉ□がインドール基の４−位に結合しているものである
。
本発明の特に好ましい化合物としては、３−（５−メチ
ル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−（１−ナフ
タレニル）−１−プロパノン、 １−（４−メトキシ−１−ナフタレニル）−３−（５−
メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパ
ノン、 １−（２−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−３−（５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−プロ
パノン、 １−（ベンゾ［ｂコチェンー３−イル）−３−（５−メ
チル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノ
ン、 ３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−
１−（１−メチル−ＩＨ−インダゾール−３−イル）−
１−プロパノン、 ３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−
１−（１−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）−１
−プロパノン、またはそれらの生理学的に受容可能な塩
または溶媒和物である。
化合物の用途／医薬 本発明の化合物は、ラットの単離した迷走神経物質の５
−ＨＴ誘発反応の強力且つ選択的拮抗剤であり、従って
主要な求心性神経に位置した［ニューロン性Ｊ　５−Ｈ
Ｔレセプター型の強力且つ選択的な拮抗剤として作用す
る。この型のレセプターは、５−ＨＴ３レセプターと呼
ばれる。かかるレセプターは、中枢神経系にも存在する
。
５−ＨＴは中枢神経系におけるニューロン性通路に広く
分布し、これらの５−ＨＴを含Ｈする通路の障害は、気
分、精神運動作用、食欲および記憶のような行動性症候
群を変えることが知られている。
５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの作用に拮抗す
る式（１）の化合物は、精神病性の障害（例えば、精神
分裂症および斤病）、不安および特に癌の化学療法およ
び放射線療法に関する悪心および嘔吐感のような症状の
治療に有用である。
式（１）の化合物は、胃の皆血や、消化不良、消化性潰
瘍、逆流性食道炎、鼓腸および刺激反応性腸症候群（ｉ
ｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　５ｙｎｄｒｏｌｌｅ）
と共に起こるような胃腸機能障害の症状や、偏頭痛、痛
みの治療にも有用である。式（１）の化合物は、薬物の
依存性および薬剤の乱用、衝病および痴呆あるいはその
他のコングニチブ（ｃｏｎｇｎｉｔｌｖｅ）な障害の治
療にも用いることができる。
もう一つの態様によれば、本発明は、ヒトまたは動物の
患者の、精神分裂症および採病のような精神病性の障害
または不安、および特に癌の化学療法および放射線療法
に関する悪心および嘔吐感、胃の禦血や、消化不良、逆
流性食道炎、消化性潰瘍、鼓腸および刺激反応性腸症候
群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅｂＯνｃｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ
）と共に起こるような胃腸機能障害、偏頭痛、痛み薬物
依存性または薬剤乱用、禦病または痴呆およびその他の
コングニチブ（ｃｏｎｇｎｉｔｉｖｃ）な障害の治療法
であって、式（＋）の化合物またはその生理学的に受容
可能な塩または溶媒和物の有効量を投与することからな
る治療方法を提供する。
したがって、本発明は、一般式（Ｔ）のケトン誘導体か
ら選択される少なくとも１ｐ１の化合物を有する製薬組
成物と、それらの生理学的に受容可能な塩および溶媒和
物（例えば、水和物）であって、ヒトおよび獣医薬に用
い且ついずれかの好都合な投与経路によって投与するよ
うに処方されたものも提供する。
かかる組成物は１種以上の生理学的に受容可能なキャリ
ヤーおよび／または賦形剤を用いて好都合な方法で処方
することができる。
例えば、本発明の化合物は、経口、経頬、非経口、経直
腸または経皮投与用に処方することができ、または吸入
あるいは吹送（口または鼻から）による投与に好適な形
態に処方することができる。
経口投与には、製薬組成物は、例えば結合剤（例えば、
予備ゼラチン化したとうもろこし澱粉、ポリビニルピロ
リドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、ま
たはリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステア
リン酸マグネシウム、滑石またはシリカ）、壊変剤（例
えば、じゃがいも澱粉またはグリコール酸ナトリウム澱
粉）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム
）のような製薬上受容可能な賦形剤を用いて通常の手段
によって調製される、例えば錠剤またはカプセルの形状
にすることができる。錠剤は、当業者に公知の方法によ
ってコーティングすることができる。経口投与のための
液状製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形
状を取ることができ、またはそれらを乾燥生成物として
調製して使用前に水またはその他の好適なビヒクルで構
成することもできる。かかる液状製剤は、懸濁剤（例え
ば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水
素添加された食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンま
たはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモ
ンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは精留し
た植物油）および防腐剤（例えばメチルまたはプロピル
−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）のよ
うな製薬上受容可能な添加物を用いて通常の方法によっ
て調製することができる。これらの製剤は、適当に緩衝
塩、矯味剤、若色料および甘味料を含むこともできる。
経口投与のための製剤を適当に処方して、活性化合物を
制御しながら放出するようにすることができる。
経頬投与のためには、組成物を通常の方法で処方した錠
剤またはロゼンジの形態にすることができる。
本発明の化合物は、注射、例えば巨丸注射または連続注
入による非経口投与のために処方することができる。注
射用処方は、単位投与形態、例えばアンプルまたは多数
回投与容器に防腐剤を添加した形態にすることができる
。これらの組成物は、油性または水性ビヒクル中で懸濁
液、溶液またはエマルジョンのような形態を採ることが
でき、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処
方剤を含むことができる。あるいは、活性成分を粉体状
にして使用前に適当なビヒクル、例えば無菌発熱性物質
不含水を用いて構成することができる。
本発明の化合物は、例えばカカオ脂またはその他のグリ
セリドのような通常の座薬基剤を含む座薬または保持浣
腸のような経直腸組成物に処方することもできる。
上記の処方に追加して、本発明の化合物をデボ−（ｄｅ
ｐｏｔ）製剤として処方することもできる。かかる長期
作用性処方は、（例えば、皮下、経皮または筋肉内の）
移植または筋肉内注射によって投与することができる。
例えば、本発明の化合物は、（例えば、受容可能な油中
エマルジョンのような）適当なポリマー性または疎水性
物質またはイオン交換樹脂と共に処方し、または溶解性
の低い誘導体、例えば溶解性の低い塩として処方するこ
とができる。
吸入による投与のためには、本発明の化合物は、適当な
噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロ
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸
化炭素またはその他の好適なガスを用いて加圧されたパ
ックまたは噴霧器からのエアゾールスプレー状にして好
都合に射出される。
加圧されたエアゾールの場合には、投与単位は、一定量
を射出するための弁を設けることによって決定すること
ができる。吸入または吹送に用いる例えば、ゼラチンの
カプセルおよびカートリッジを、本発明の化合物とラク
トースまたは澱粉のような適当な粉体基材の粉末混合物
とを含むように処方することができる。
鼻内投与には、本発明の化合物を、適当な計量または単
位投与装置による投与のための溶液として、または適当
な噴射装置を用いる投与のための好適なキャリヤーとの
粉末混合物として処方することができる。　′ 式（１）の化合物は、その他の治療剤と組合わせて投与
することもできる。例えば、胃衝血、胃腸の機能障害の
症状および悪心および嘔吐感の治療において、式（＋）
の化合物をヒスタミンＨ２レセプター拮抗薬（例えば、
ラニチジン、ソフォチジンまたは１−メチル−５−’［
［３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ］
プロピル］アミノコ−ＩＨ−１，２，４−トリアゾール
−３−メタノール）またはＨ＋に＋ＡＴＰアーゼ抑制剤
（例えば、オメプラゾール）のような分泌抑制剤と組合
わせて投与することができる。
本発明の化合物を（体重が約７０ｋｇの）ヒトに投与す
るための提案された投与量は、０．００１〜１００ｍｇ
、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ、最も好ましくは単位
投与当たり活性成分０．５〜２０ｍｇ　（遊離塩基の重
量として表わした）であり、これは例えば、１日当たり
１〜４回投与することができる。投与量は、投与経路と
治療される状態によって変イつる。患者の年齢および体
重並びに治療される状態の苛酷さによって投与量を日常
的に変動させる必要があることが理解されるであろう。
化合物の製造 本発明のもう一つの態様によれば、一般式（１）の化合
物およびそれらの生理学的に受容可能な塩または溶媒和
物を下記に示す一般的方法によって製造することができ
る。下記の説明において基Ａ１Ｒ１、Ｒ２およびＩ　は
、特に断らないかぎり、一般式（１）の化合物に定義し
た通りである。
第一の一般的方法（Ａ）によれば、Ｒ２が水素原子であ
る一般式（１）の化合物は、下記の式（Ｉ＋）を有する
化合物またはその保護された誘導体を水素化し、次いで
必要ならばいずれかの保護基を外すことによって調製す
ることができる。
〇 一般的方法（Ａ）による水素化は、従来の方法、例えば
貴金属触媒（例えば、パラジウム、ラネーニッケル、白
金またはロジウム）の存在において水素を用いて行うこ
とができる。触媒を、例えば木炭またはアルミナ上に支
持してもよく、あるいはトリス（トリフェニルホスフィ
ン）ロジウム塩化物のような均一触媒を用いることもで
きる。水素化は、通常はアルコール（例えば、メタノー
ルまたはエタノール）、エーテル（例えば、ジオキサン
）またはエステル（例えば酢酸エチル）中で、またはア
ルコールと炭化水素（例えば、トルエン）若しくはハロ
ゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）との混合物
中で、−２０〜＋１００℃、好ましくは０〜５０℃、の
範囲の温度で行われる。
式（１１）の化合物は新規化合物であり、本発明のもう
一つの特徴を構成する。更に、式（１１）の化合物のあ
るものは５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの効果
の拮抗剤である。式（１１）の化合物の特定の基は、Ａ
が式（＋）に定義された基（ａ）であり、Ｒ１とＩ　と
は式（１）に定義された通りである。好ましい式（１１
）の化合物は、（Ｅ）−３−（５−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）−１−（１−ナフタレニル）−２
−プロペン−１−オンである。
もう一つの一般的方法（Ｂ）によれば、式（１）の化合
物は、従来の技法を用いて式（１）のもう一つの化合物
へ変換することができる。かかる一般的技法には、水素
化、アルキル化、アシル化および必要ならば保護および
脱保護を用いる酸触媒開裂がある。
相互変換法（Ｂ）の一つの態様によれば、水素化は、ア
ルケニルまたはアルキニル置換基をアルキル置換基へ、
またはアルキニルをアルケニル置換基へ、またはベンジ
ルオキシ置換基をヒドロキシ基へ変換するのに用いるこ
とができる。一般的方法（Ｂ）による水素化は、一般的
方法（Ａ）について上記したような従来の処理法を用い
て行うことができる。
方法（Ｂ）によるアルキル化は、分子中の適当な位置で
Ｃ−１Ｎ−または０−アルキル化を行うのに用いること
ができ、「アルキル化」という用語はシクロアルキル、
アルケニルまたはフェンアルキル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ
）　）Ａのようなたの基の導入をも包含する。
したがって、例えばＲ１とＲ２との一方または両方がＣ
アルキル基である式（＋）の化合物１〜６ は、Ｒ１とＲ２との一方または両方が水素原子である式
（１）の対応する化合物をアルキル化することによって
調製することができ、またはＲ３とＲとの一方または両
方がＣアルキル、 １〜６ ０３〜７シクロアルキル、Ｃアルケニルま３〜６ たはフェニルＣアルキルである化合物は、１〜３ Ｒ３とＲ４との一方または両方が水素原子である対応す
る式（１）の化合物をアルキル化することによって調製
することができる。
上記のアルキル化反応は、式Ｒ２５Ｌ（但し、Ｒ２５は
Ｃ １〜６アルキル、Ｃシクロアル ３〜７ キル、Ｃアルケニル、Ｃ３〜１ｏアルキニ３〜６ ル、ＣシクロアルキルＣアルキル、 ３〜７　　　　　　　１〜４ またはフェニルＣアルキル基であり、Ｌは１〜３ 脱離（ｌｅａｖｉｎｇ）原子または基、例えばハロゲン
原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）、アシルオキ
シ基（例えば、トリフルオロアセチルオキシまたはアセ
トキシ）、またはスルホニルオキシ基（例えば、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシまたはメタンスルホニルオキシ）である）を有
する化合物または式（Ｒ）２Ｓ０４のスルフェートを有
する化合物から選択される適当なアルキル化剤を用いて
行うことができる。
アルキル化反応は、置換アミド（例えば、ジメチルホル
ムアミド）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）ま
たは芳香族炭化水素（例えば、トルエン）のような不活
性な有機溶媒中で、好ましくは塩基の存在において、好
都合に行うことができる。好適な塩基には、例えばアル
カリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、アル
カリ金属アミド（例えば、ナトリウムアミドまたはジイ
ソプロピルアミド）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭
酸ナトリウム）またはアルカリ金属アルコキシド（例え
ば、ナトリウムまたはカリウムメトキシド、エトキシド
またはｔ−ブトキシド）がある。反応は、−８０〜＋１
００℃、好ましくは一８０〜＋５０℃、の範囲の温度で
行うことができる。
一般的方法（Ｂ）のもう一つの態様によれば、る式（１
）の化合物は、Ｒ１８が水素原子である式（１）の化合
物を適当にアシル化またはスルホニル化することによっ
て調製することができる。アシル化／スルホニル化反応
は、例えば公開された欧州特許第２１０８４０号明細書
記載の通常の方法によって、適当なアシル化／スルホニ
ル化剤を用いて行うことができる。
一般的方法（Ｂ）の更にもう一つの態様によれば、基Ａ
がヒドロキシ置換基を有する式（１）の化合物は、基Ａ
がＣアルコキシまたはベンジ１〜４ ルオキシ基によって置換されている式（１）の対応する
化合物から、酸触媒開裂によって調製することができる
。この反応はハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメ
タン）のような溶媒中で、三臭化ホウ素または三塩化ア
ルミニウムのようなルイス酸を用いて行うことができる
。反応温度は、−８０〜＋１００℃の範囲にあるのが好
都合である。
上記の変換において、問題の化合物の分子中の如何なる
反応性の高い基をも保護して、好ましくない副反応を回
避することが必要または望ましいことを理解すべきであ
る。例えば、ケト基をケタールまたはチオケタールとし
て保護することが必要なことがある。イミダゾール窒素
原子または存在し得るインドールまたはインダゾール窒
素原子を、例えばアリールメチル（例えば、ベンジルま
たはトリチル）、アルキル（例えば、ｔ−ブチル）、ア
ルコキシメチル（例えば、メトキシメチル）、アシル（
例えば、ベンジルオキシカルボニル）またはスルホニル
（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホニルまたはｐ
−トルエンスルホニル）基で保護することが必要である
ことがある。
ＭＡ中に存在し得るヒドロキシ基を、例えば、アリール
メチル（例えば、ベンジルまたはトリチル）基で保護す
ることが必要なこともある。基Ａのヒドロキシ置換基が
、 基−ＣＯＣＲ”Ｒ２ＣＨＩ　　の結合−に隣接す　　ｍ る炭素原子に結合しているときには、これは−ＣＯＣＲ
ＲＣＨ２１，の残基のｃＨ２基に環化することによって
保護することができる。
もう一つの一般的方法（Ｃ）によれば、一般式（１）の
化合物は、式（１）の化合物の保護された形から保護基
を外すことによって調製することができる。脱保護は、
Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ著、”ＰｒｏＬｅｃＬｉｖｅＧ
ｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ　’　　（ジョン・ウィーリー・アンド・サンズ、１
９８１年）に記載の一般的技法を用いて行うことができ
る。
例えば、アルキレンケタール基のようなケタールは、塩
酸のような鉱酸によって処理することによって外すこと
ができる。チオケタール基は、エタノールのような適当
な溶媒中で、第二水銀塩（例えば、塩化第二水銀）で処
理することによって開裂することができる。アリールメ
チルＮ−保ＪＭは、触媒（例えば、パラジウム／木炭）
の存在で水素化分解することによって開裂させることが
でき、トリチル基は、（例えば、希塩酸または酢酸を用
いて）酸加水分解により開裂させることができる。アル
コキシアルキル基は三臭化ホウ素のようなルイス酸を用
いて外すことができる。アシル基は、（例えば、臭化水
素または水酸化ナトリウムを用いた）酸性または塩基性
条件下で加水分解することによって外すことができる。
スルホニル基は、アルカリ性加水分解によって外すこと
ができる。アリールメチルＯＨ保護基は、例えば希酢酸
、臭化水素酸または三臭化ホウ素を用いた酸性条件下で
開裂させ、または触媒（例えば、パラジウム／木炭）の
存在において水素化分解により開裂させることもできる
。基Ａ上のヒドロキシ置換基を、基−ＣＯＣＲ’Ｒ２Ｃ
ＨＩ　　へ環化　　ｍ させることによって保護するときには、塩基（例えば、
水酸化カリウム）を用いて処理することによって脱保護
を行うことができる。
式（１１）の化合物またはその保護された誘導体は、式 を有する化合物ｉたはその保護された誘導体を、アルカ
リ金属水酸化物またはアルコキシドのような塩基の存在
において、式 ％式％（ を有する化合物またはその保護された誘導体と縮合させ
、次いで所望ならばいずれかの保護基を外すことによっ
て調製することができる。
この反応は、アルコール（例えば、メタノールまたはエ
タノール）中または水中あるいはそれらの混合物中でア
ルカリ金属水酸化物を用いて、または対応するアルコー
ル（例えば、エタノールまたはｔ−ブタノール）または
エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性
溶媒中でアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウ
ムエトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド）を用いて
、０〜１００℃の範囲の温度で、行うのが好都合である
。
あるいは、式（ＩＩ＋）と（１■）若しくはそれらの保
護された誘導体との間の縮合は、アルカリ金属アミド（
例えば、リチウムジイソプロピルアミド）のような塩基
の存在において、エーテル（例えば、テトラヒドロフラ
ン）のような不活性溶媒中で行い、次いで所望ならば脱
水および保３！基の除去を行うことができる。
この脱水工程は、従来の方法、例えば、エーテル（例え
ば、テトラヒドロフラン）、アルコール（例えば、メタ
ノール）または氷酢酸のような適当な溶媒中で有機また
は無機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸または塩酸
）を用いて、０〜１００℃の範囲の温度で行うことがで
きる。
式（ＩＩ＋）の化合物は既知であるかまたは通常の方法
、例えば、対応するカルボン酸を適当なアルキルリチウ
ム剤ＲＣＨ２ＬＬで処理することによって、既知化合物
から調製することができる。
式（ＩＶ）の化合物は欧州特許第２４２９７３号明細書
に記載の方法によって調製することができる。
本発明の化合物を塩、例えば生理学的に受容可能な塩、
として単離することが所望な時には、これは、遊離塩基
の形の式（１）の化合物を適当な酸と、好ましくは等量
の適当な酸と、アルコール（例えば、エタノールまたは
メタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）または
エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような適当
な溶媒中で反応させることによって行うことができる。
生理学的に受容可能な塩は、式（１）の化合物のその他
の生理学的に受容可能な塩等の他の塩から、従来の方法
を用いて調製することもできる。
本発明の化合物のそれぞれの鏡像異性体は、光学活性な
分割用酸のような従来の手段を用いて、鏡像異性体の混
合物（例えば、ラセミ混合物）を分割することによって
得ることができる。例えば、Ｅ、　Ｌ、　Ｅｌｌｅｌ著
”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｌｓｔｒｙ　ｏｆ’　Ｃａｒｂ
ｏｎＣｏＩＩｐｏｕｎｄｓ”　（マグロウ・ヒル、１９
６２年）およびＳ、１１．　Ｗｉｌｅｎ著”Ｔａｂｌｅ
ｓ　ｏｆ’　Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ”を参
照されたい。
上記の各種の一般的方法は、所望な化合物の段階的形成
においていずれかの段階において所望な基を導入するの
に用いることができ、これらの一般的方法は多段階工程
において様々な方法で組合わせることができることが理
解されるであろう。
多段階工程での反応順序は、用いた反応条件が最終生成
物において所望な分子中の基に悪影響を及ぼすことがな
いように選択すべきであることは勿論である。
［実施例］ 本発明を、下記の中間体および実施例によって更に説明
する。総ての温度は摂氏温度である。薄層クロマトグラ
フィ　（ｔｌｃ）はシリカ上で行い、フラッシュカラム
クロマトグラフィ（Ｆ　ＣＣ）および短路カラムクロマ
トグラフィ（Ｓ　Ｐ　ＣＣ）は、シリカ（それぞれ、Ｍ
ｅｒｃｋ　９３８５および７７４７）上で行った。クロ
マトグラフィに用いた溶媒系Ａは、ジクロロメタン：エ
タノール：０．８８アンモニア溶液を表わし、系Ｂは酢
酸エチル：へキサンを表わす。有機抽出液を硫酸ナトリ
ウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥した。下記の略号を
用いた。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦニジメチルホルム
アミド。
中間体１は、５−メチル−１−（トリチルフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド
である。
中間体２ ｌ−（５−フルオロ−１−ナフタレニル）エタノ乞 メチルリチウム（１，４Ｍエーテル溶液、６、　６ｍ１
）を、５−フルオロ−１−ナフタレンカルボン酸（８７
０ｍｇ）の撹拌した乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、窒
素下で一７８″で少しずつ加えた。反応混合物を２時間
を要して室温まで温度上昇させ、２Ｎ水酸化ナトリウム
（６０ｍｌ）で処理した。混合物をエーテル（２ｘ３０
ｍｌ）で抽出し°、纏めて、乾燥した有機抽出液を蒸発
させ、油状の表記化合物（８６５ｓ＋ｇ）を得た。
ｔｉｅ（系Ｂ、１　：６）Ｒｆｏ、３゜中間体３ ３−アセチル−２，４−ジメチルビロール（２，０ｇ）
を乾燥ＤＭＦ　（３０ｍｌ）に溶解したものを、撹拌し
ながら水素化ナトリウム（７８％油中分散物、５６５ｓ
＋ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁させたものに、
０°で窒素下で少しずつ加え、撹拌を室温で１時間継続
した。インドメタン（１，１４ｍ１）をＯ＠で少しずつ
加え、撹拌を１．５時間継続した。懸濁液を蒸発させ、
８％水性重炭酸ナトリウム（８０ｍｌ）で処理し、酢酸
エチル（２ｘ８０ｍｌ）で抽出した。纏めて、乾燥した
有機抽出液を蒸発させると、固形物（２，１ｇ）を生成
し、これをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、シリ
カゲル（Ｍｅｒｃｋ　７７３４．６ｇ）に吸着させた。
これを、ＦＣＣカラムに載せ、系Ｂ（１：　３）で溶出
すると、結晶状の表記化合物（１，８９ｇ）を得た。融
点６８〜７０６゜中間体４ ｌ−（１−メチル−ＩＨ−インダゾール−３−イル）エ
タノン メチルリチウム（１，５８Ｍエーテル溶液、１３．８ｍ
１）を、１−メチル−ＩＨ−インダゾール−３−カルボ
に酸（１，７７ｇ）の撹拌した乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）
冷溶液（−６０°）に、窒素下で少しずつ加えミ反応混
合物を２時間を要して０°まで温度上昇させながら撹拌
を継続した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（
５０ｍｌ）で急冷し、層を分離した。水性層を更にジク
ロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、纏めた有機層を
食塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、真空で蒸
発させた。残渣固形物（１，８ｇ）をＦＣＣで系Ｂ（１
：４）で溶出することによって精製し、表記化合物（１
，３ｇ）を得た。融点８６〜８８１１゜ 中間体５ ｌ−（６−フルオロ−１−ナフタレニル）エタノ乞 メチルリチウム（１，５９Ｍエーテル溶液、４、　２ｍ
１）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）の６−フルオロ−１−
ナフタレンカルボン酸（６４０ｍｇ）の撹拌溶液に一７
８″で窒素下で少しずつ加えた。
溶液を一７８″で２時間撹拌し、放置して徐々に一１５
°まで加温した。溶液を飽和水性塩化アンモニウム（１
ｍｌ）で急冷し、２Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）と
酢酸エチル（２５ｍｌ）との間で分配した。有機層を乾
燥し、蒸発させて、油状の表記化合物（４０４■）を得
た。ｔｉｅ（系Ｂ１１：６）Ｒ，０，２゜ 中間体６ ン ２−アセチルナフタレン（０，９６５ｇ）と中間体１　
（２，０ｇ）とのエタノール溶液を水酸化カリウム（２
，５ｇ）の水（１５ｍｌ）性溶液で処理し、混合物を一
晩撹拌した。生成する沈澱を濾別し、エタノール／水（
６：１．５０ｍ１）から再結晶し、乾燥（真空、９５°
、２時間）すると、表記化合物（１，９０ｇ）を得た。
融点１９７〜１９９”。
母液を真空で濃縮した後、水で希釈すると、表記化合物
の第二の収穫物（０，５９ｇ）を得た。
融点、１９４〜１９７’。
中間体７ アセトフェノン（６８１ｍｇ）と中間体１（２，０ｇ）
のエタノール（４０ｍｌ）溶液を、水酸化カリウム（２
，４８ｇ）の水（１５ｍｌ）溶液で処理し、混合物を一
晩撹拌した。生成する沈澱を濾別し、エタノール／水（
４：１．５０ｍ１）から再結晶し、乾燥（真空、９５”
、２時間）すると、結晶状の表記化合物（２，３０ｇ）
を得た。
融点２０９〜２１１°。
中間体８ 乞 １−アセチルナフタレン（０，９６５ｇ）と、中間体１
　（２，０ｇ）とのエタノール（４０ｍｌ）溶液を、水
酸化カリウム（２，５ｇ）の水（１５ｍｌ）溶液で処理
し、室温で３６時間撹拌した。混合物を濾別し、固形物
をエタノール（３０ｍｌ）から２回再結晶すると、針状
の表記化合物（１，１７ｇ）を得た。融点１８４〜１８
６＠。
母液を纏めて、真空で蒸発させると、固形物（約１．６
ｇ）が残り、これを５ｐｃｃで系Ｂ（３ニア）で溶出さ
せることによって精製すると、表記化合物の第二の収穫
物（０，５８ｇ）を得た。融点１８４〜１８６°０ 中間体９ 水酸化カリウム（１，８ｇ）を水（５ｍｌ　）に溶解し
たものを、４−アセチルキノリン（７００ｏ＋ｇ）と中
間体１　（１，４４ｇ）とを無水エタノール（３０ｍｌ
）に懸濁したものに撹拌しながら加えた。
２時間後に、反応混合物を水（１５０ｍｌ）とジクロロ
メタン（３ｘ１５０ｍｌ）との間で分配させ、纏めて、
乾燥した有機層を真空で蒸発させると、発泡体状物（２
，２ｇ）が残り、これをＦＣＣでエーテル−ジクロロメ
タン／エタノール（９５：５）で溶出させることによっ
て精製すると、表記化合物（５５０ｅ＋ｇ）を得た。ｔ
ｉｃ（エーテル）ＲｆＯ，１１゜ 中間体１０ （Ｅ）−３−［５−メチル−１−（トリチルフェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（１−ナフ
タレニル）−２−プロペン−１−オン（１，０ｇ）を、
水（１０ｍｌ）と、ＴＨＦ（１０ｍｌ）と、酢酸（１０
ｍｌ）との混合物に溶解したものを、還流温度で窒素下
１時間加熱した。
冷却した反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍｌ。
廃棄）と０．４Ｎ塩酸（２ｘ７５ｍｌ）との間で分配さ
せた。纏めた酸性層を炭酸カリウムで（ｐＨ８へ）塩基
性にし、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。
纏めたジクロロメタン抽出液を乾燥し、真空で蒸発させ
ると、固形物状の表記化合物（０，５１ｇ）の遊離塩基
を得た。これを熱メタノール（１５ｍｌ）に溶解し、マ
レイン酸（０，２３ｇ）をメタノール（２ｍｌ　）に溶
解したものを撹拌しながら加えた。冷却すると、表記化
合物（０，６２ｇ）を沈澱した。融点１７０〜１７３”
　　（分解）。
分析値 実測値： Ｃ１６７，０、Ｈ，４，８、Ｎ、７．４゜Ｃ１７Ｈ１４
Ｎ２０・Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値：　　Ｃ，６６、
７；Ｈ，４，８；Ｎ、　７．４９６゜中間体１１．１２
および１３は総て、中間体１０と同様にして、適当なト
リチル化したエノンを脱保護した後項を形成させること
によって調製した。
中間体１１ （Ｅ）−３−［５−メチル−１−（トリフェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−ナフ
タレニル）−２−プロペン−１−オン（１，２５ｇ）を
脱保護した後、マレイン酸塩を形成させると、表記化合
物（０，７５ｇ）を得た。融点１９０〜１９１＠　（分
解）。
中間体１２　゛ 一オン藺マレエート （Ｅ）−３−［５−メチル−１−（トリフェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−フェニルー
２−プロペン−１−オン（１，２５ｇ）を脱保護すると
、固形物を生じ、これをエーテル（５０ｍｌ）で粉砕す
ると、表記化合物の遊離塩基（鉤４０ｇ）を得た。これ
をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、マレイン酸（０，
２３ｇ）をエタノール（２ｍｌ　）に溶解したものを撹
拌しながら加えた。酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した
後、混合物を濾別すると、表記化合物（０，５６ｇ）を
結晶固形物として得た。融点１７８〜１７９”。
中間体１３ （Ｅ）−３−［５−メチル−１−（トリフェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（４−キノ
リニル）−２−プロペン−１−オン（５５０ｍｌ）を脱
保護すると、表記化合物の遊離塩基（２７５ｓ＋ｇ）を
生じ、これを無水エタノール（３ｍｌ）に溶解し、コハ
ク酸（１２７ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解した
ものを加えた。溶液を約０．５ｍｌまで濃縮し、乾燥エ
ーテルで希釈すると、固形物状の表記化合物（２２５＋
ｎｇ）を得た。
融点１５４〜１５６＠。
中間体１４ 水酸化カリウム（３９０ａ＋ｇ）をメタノール（５ｍｌ
）に溶解したものを、１−（５−フルオロ−１−ナフタ
レニル）エタノン（８３０ｍｇ）と中間体１　（１，５
５ｇ）とをメタノール（２０ｍｌ）に懸濁させたものに
加え、混合物を還流温度で４時間加熱した。溶液をＴＨ
Ｆ　（２５ｍｌ）と、水（２５ｍｌ）と、酢酸（１０ｍ
ｌ）とで処理し、次いで還流温度で更に２時間加熱した
。溶液を注意しながら、８％重炭酸ナトリウム（１７０
ｍｌ）に加え、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出
した。
抽出液を乾燥し、蒸発させると、油状生成物を生じ、こ
れをＦＣＣで系Ａ　（１００：３：０．３）−（１００
：　１０　：　１）で溶出させることによって精製する
と、発泡体状の表記化合物（１，０６ｇ）を得た。ｔｉ
ｅ（系Ａ、１００　：　１０　：　１）ＲｆＯ，４゜ 中間体１５ ２′−メトキシドアセトフェノン（０，８５ｇ）と、中
間体１　（２，０ｇ）と、水酸化カリウム（０，５ｇ）
とをメタノール（２５ｍｌ）中で混合したものを、２３
°で約７０時間撹拌した。混合物を、酢酸（２０ｚｌ）
と、水（２０ｍｌ）と、エタノン（８０ｍｌ）とで希釈
し、蒸気浴上で２時間加熱した。生成する混合物を１Ｍ
塩酸（３ｘ７５ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ、廃棄
）との間に分配させた。水性層を炭酸カリウムで（ｐＨ
９まで）塩基性にして、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）
で抽出した。纏めて、乾燥した有機抽出液を蒸発させる
と、ガム状物質（約１．２ｇ）を生じ、これを５ｐｃｃ
で系Ａ（２００：８：１）で溶出することによって精製
すると、発泡体状の表記化合物（０，４８ｇ）を得た。
ｔｉｅ（系Ａ、１００：８：１）Ｒｆｏ、４１゜ 中間体１６ ３．５−ジメチルアセトフェノン（０，５ｇ）と、中間
体１　　（１，２ｇ）（０，３ｇ）とをメタノール（５
ｍｌ　）に混合し、混合物を２３＠で３日間保持した。
混合物から幾らかの結晶を分離した後、１５分間冷却撹
拌しく０”　）　、濾過し、生成する固形物を冷メタノ
ールで洗浄して、乾燥した。
この固形物（１，１ｇ）を、還流温度で、ＴＨＦ（２０
ｍｌ）と、酢酸（５ｍｌ）と、水（５ｍｌ　）との混合
物中で１時間加熱した。混合物を真空で約１０ｍ１まで
濃縮し、酢酸（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ水性炭酸ナト
リウム（２ｘ５０ｍｌ、廃棄）で洗浄した。有機層を蒸
発させると固形物を生じ、これをＦＣＣで酢酸エチル／
メタノール／トリエチルアミン（９０：　１０　：　１
）で溶出することによって精製すると、表記化合物（０
，３２ｇ）を得た。融点１６５〜１６６”。
中間体１７ 水酸化カリウム（０，５ｇ）をメタノール（５ｍｌ）に
溶解したものを、中間体１　（２，０ｇ）と３−アセチ
ル−２−メチルベンゾフラン（１，０ｇ）とをメタノー
ル（２５ｍｌ）に溶解したものに加え、混合物を室温で
５日間撹拌した。生成する固形物を濾別し、酢酸（３０
ｍｌ）と、水（３０ｍｌ）とＴＨＦ、（３０ｍｌ）との
混合物中で還流温度で１．５時間加熱した。反応混合物
をＩＮ塩酸（１２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（１２
０ｍｌ）で洗浄した。水性層を炭酸カリウムで（ｐＨ９
まで）塩基性にし、ジクロロメタン（３ｘ１２０ｍｌ）
で抽出し、纏めた抽出液を乾燥し、蒸発させると、油状
生成物（０，３０ｇ）を得た。酢酸エチル洗浄液を蒸発
させると、固形物（約０．９０ｇ）を得て、これらの二
つの分画を纏めて、酢酸エチル／メタノール（１９：１
）で粉砕すると、固形物状の表記化合物（０，３４ｇ）
を得た。融点１６６〜１６８＠。
中間体１８ 水酸化カリウム（２００ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）
に溶解したものを、中間体１（７４１１ｇ）と３−アセ
チル−２−メチルベンゾ［ｂｌチオフェン（４００ｍｇ
）とをメタノール（１０ｍｌ）に溶解したものに加え、
混合物を室温で１６時間撹拌した。生成する固形物（７
８０■）を濾別し、酢酸（２０ｍｌ）と、水（２０ｍｌ
）とＴＨＦ　（２０ｍｌ）との混合物中で還流温度で１
．５時間加熱した。
ＴＨＦを真空で留去し、ＩＮ塩酸（８０ｍｌ）を加え、
溶液を酢酸エチル（８０ｍｌ、廃棄）で洗浄した。水性
層を炭酸カリウムで（ｐＨ９まで）塩基性にし、ジクロ
ロメタン（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。纏めた有機抽出
液を乾燥し、蒸発させると、固形状の表記化合物（２１
７ｍｇ）を得た。融点１５４〜１５６”。
中間体１９ ３−アセチルベンゾフラン（０，９１ｇ１と、中間体１
　（２，０ｇ）と、水酸化カリウム（０，５０ｇ）とを
メタノール（１５ｍｌ）中で混合したものを、窒素下で
室温で、４日間撹拌した。
次いで、生成する固形物を中間体１８の方法にしたがっ
て処理すると、固形物を生じ、これをＦＣＣで系Ａ　（
１００：　１０　：　１）で溶出することによって精製
すると、表記化合物（０，３２ｇ）を得た。融点１９２
〜１９３°。
中間体２０ 水酸化カリウム（０，５ｇ）をメタノール（５ｍｌ）に
溶解したものを、２−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン
（１，０ｇ）と、中間体１　（２，０ｇ）とをメタノー
ル（２５ｍｌ）に溶解したものに加え、混合物を室温で
１９時間撹拌した。懸濁液を濾別し、纏めた固形物を真
空で乾燥した。生成する固形物（２，３３ｇ）を還流温
度で、酢酸（８ｍｌ　）と、水（５ｍｌ　）とＴＨＦ　
（２５ｍｌ）との混合物中で３時間加熱した。反応混合
物を注意しながら８％水性重炭酸ナトリウム（２００ｍ
ｌ）に加え、ジクロロメタン（３ｘ６０ｍｌ）で抽出し
た。纏めた有機抽出液を乾燥し、蒸発乾固すると、固形
物を生じ、これをＦＣＣで系Ａ　（１００：８：０．８
）で溶出させることによって精製すると、固形状の表記
化合物（０，７６ｇ）を得た。融点１．８８〜１９０＠
。
中間体２１ ２−アセチルベンゾフラン（０，９１ｇ）と、中間体１
　（２，０ｇ）と、水酸化カリウム（０，５０ｇ）とを
メタノール（１５ｍｌ）中で混合したものを、室温で窒
素下２４時間撹拌した。
懸濁液を蒸発させ、水（５０ｍｌ）で処理し、ジクロロ
メタン（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、
蒸発させ、生成する油状生成物を、酢酸／水／ＴＨＦ　
（１：　１　：　１．５０ｍ１）の混合物中で、還流条
件で１時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発させ、
生成する固形物をＩＮ塩酸（７０ｍｌ）で処理し、酢酸
エチル（６０ｍｌ、廃棄）で抽出した。水性層を２Ｎ炭
酸ナトリウム（７５ｍｌ）で塩基性にし、ジクロロメタ
ン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。纏めて、乾燥した有
機抽出液を蒸発させると、発泡性生成物（約１．６ｇ）
を生じ、これを５ｐｃｃで系Ａ　（９４５：　５０　：
　５）で溶出することによって精製すると、発泡性生成
物として表記化合物（０，８２ｇ）を得た。
ｔｉｃ（系Ａ、９４５　：　５０　：　５）Ｒｆｏ、１
２゜中間体２２ １−（１−メチル−ＩＨ−インドール−２−イル）エタ
ノン（２５０＋ｇ）と、中間体１　（５２０ｍｇ）と水
酸化カリウム（１３０＋＋＋ｇ）とをメタノール（７ｍ
ｌ）中で混合したものを、窒素下５０°で２０時間加熱
した。反応混合物を中間体２１の方法にしたがって処理
すると固形物を生じ、これをＦＣＣで系Ａ（９１２：８
０：８）で溶出すると、結晶状の表記化合物（３３７＋
ｇ）を得た。融点２２２〜２２４＠。
中間体２３ １Ｈ−ピロール−３−イル）−２−プロペン−１−オン 水酸化カリウム（２５０ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）
に溶解したものを、中間体１　（１，０ｇ）と、３−ア
セチル−１，２，４−トリメチル−ＩＨ−ビロール（４
３０ｍｇ）をメタノール（１２ｍｌ）に懸濁したものに
加え、懸濁液を、還流温度で窒素ドロ５時間撹拌した。
反応混合物を中間体２１の方法にしたがって処理すると
、発泡生成物（６７０ｍｇ）を得て、これをＦＣＣで系
Ａ（８９：１０：１）で溶出することによって精製する
と、粉末状の表記化合物（５８０ａｇ）を得た。
ｔｌｃ（系Ａ、８９：１０：　１’）ＲｆＯ，２８゜中
間体２４ 水酸化カリウム（６５０ＩＩ１ｇ）をメタノール（７ｍ
ｌ）に溶解したものを、中間体１　（２，６０ｇ）と３
−アセチル−２，５−ジメチルフラン（１，（Ｉｇ）と
をメタノール（３０ｍｌ）中で懸濁させたものに加え、
懸濁液を室温で５０間撹拌した。反応混合物を、中間体
２１の方法にしたがって処理すると、固形物（１，０ｇ
）を得た。これをエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　７７３４．３ｇ）上に吸着させ
た後、５ＰＣＣカラムにかけた。系Ａ　（１８９：　１
０　：　１）で溶出すると、油状の表記化合物（７１０
ｍｇ）を得た。
ｔｉｃ（系Ａ、１８９　　二　１０　　：　　１）　　
ＲｆＯ，１５。
中間体２５ 一ト。
３−アセチル−２，５−ジメチルチオフェン（０，４５
ｍ１）と中間体１　（１，０６ｇ）とをエタノール（６
０ｍｌ）中で混合したものを、水酸化カリウム（０，８
ｇ）を水（２ｍｌ　）に溶解したもので処理した。生成
する溶液を２０°で２１時間撹拌し、蒸気浴上で２時間
加熱した。次いで、混合物を２０°に冷却し、氷酢酸（
１５ｍｌ）で処理し、蒸気浴上で２時間加熱した。酸性
反応混合物を冷却（２０°）し、飽和の炭酸カリウム溶
液（２５０ｍｌ）と酢酸エチル（２ｘ２５０ｍｌ）との
間で分配させた。纏めて、乾燥した有機抽出液を蒸発さ
せ、ガム状生成物（約２ｇ）を得て、これをＦＣＣで系
Ａ　（１００：８＋　１）で溶出することによって精製
すると、固形物（０，５５ｇ）を生じた。これを無水エ
タノール（３０ｍｌ）に溶解し、コハク酸（０，２６４
ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液で処理した。生成す
る溶液を真空で約５ｍｌまで濃縮し、乾燥エーテル（５
０ｍｌ）で希釈すると、表記化合物（０，５７ｇ）を沈
澱した。融点１６３〜１６５°。
中間体２６ シー１−オン 水酸化カリウム（０，６ｇ）をメタノール（５ｍｌ）に
溶解したものを、１−アセチル−４−メトキシナフタレ
ン（０，６ｇ）と、中間体１（１，０ｇ）とをメタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解したものに室温で加え、混合物を
２３°で窒素下で４０間保持した。生成する結晶を濾別
して、メタノールで洗浄して、乾燥すると、表記化合物
（１，Ｉｇ）を得た。巖点２３５〜２３７’。
中間体２７ １−アセチル−２−メチルナフタレン （１，０５ｇ）と、中間体１　（２，０ｇ）と、水酸化
カリウム（０，５ｇ）とをメタノール（２５ｍｌ）中で
混合したものを、５０＠で２時間加熱し、氷上で冷却し
て、濾過した。固形物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾
燥（７５″、真空、２時間）すると、表記化合物（２，
３９ｇ）を得た。融点２２２〜２２４’　。
中間体２８ 水酸化カリウム（０，６ｇ）と、３−フェニルアセトフ
ェノン（０，８ｇ）と、中間体ｌ（１，４４ｇ）とをメ
タノール（２５ｍｌ）中で混合したものを、２３″で４
日間保持し、その後油層を分離した。上澄溶液を傾瀉し
て、残渣油状生成物をＦＣＣで最初にジクロロメタン／
ヘキサン（４：１）で溶出し、次いでジクロロメタン／
エーテル（１二１）で溶出することによって精製すると
、発泡性生成物として表記化合物（０，９ｇ）を得た。
分析値 実測値： Ｃ，８５，６，Ｈ，５，８，Ｎ、　４．９５゜Ｃ３８Ｈ
３ｏＮ２０に対する計算値； Ｃ，８６，０、Ｈ，５，７、Ｎ、５．　３％。
中間体２９ １−（１−メチル−ＩＨ−インダゾール−３−イル）エ
タノン（０，７５ｇ）と、中間体１（１，５ｇ）と、水
酸化カリウム（０，３７５ｇ）とをメタノール（１２，
５ｍ１）中で混合したものを、６０″で５時間撹拌した
後、冷却した。固形物を濾別し、メタノール（３ｘ１５
ｍｌ）と水（２５ｍｌ）とで連続して洗浄し、真空で乾
燥すると、表記化合物（１，９ｇ）を得た。融点２２３
〜２２５’。
中間体３Ｏ −ＩＨ−イミダゾールー４−イル］−２−プロペン−１
−オン １−アセチル−２−メトキシナフタレン（１，１４ｇ）
と、中間体１　（２，０ｇ）と、水酸化カリウム（０，
５ｇ）とをメタノール（２５ｍｌ）中で混合したものを
５０″で１８時間撹拌し、冷却し、水（１００ｍｌ）に
加えた。沈澱を集めて、熱メタノール（約５０ｍ１）か
ら再結晶して、乾燥すると、表記化合物（２，５９ｇ）
を得た。融点２２０〜２２２’。
中間体３１ 一オン １−（ＩＨ−ピロロ−［２，３−ｂｌ　−ピリジン−３
−イル）エタノン（０，７３ｇ）を、−５０ｍで窒素下
で乾燥ＴＨＦ　（４０ｍｌ）に溶解したものを、リチウ
ムジイソプロピルアミド（１，５Ｍシクロヘキサン溶液
、７．　６ｍ１）で処理し、０″で４５分間撹拌した。
中間体１（２，４ｇ）を乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）に溶
解したものを加え、混合物を５分間撹拌した。次いで、
この混合物を−５０６に冷却し、酢酸（５ｍｌ）で急冷
し、真空で蒸発させた。酢酸（９０ｍｌ）とｐ−トルエ
ンスルホン酸１水和物（５，０ｇ）とを加え、混合物を
、窒素下、還流温度で２．５時間加熱した。次いで、混
合物を冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム（７００ｍｌ）と
ジクロロメタン（４ｘ　２５０ｍｌ、廃棄）との間で分
配させた。水性層を（２Ｎ塩酸で）酸性にしてｐＨ７に
して、クロロホルム／メタノール（３：　２）（４ｘ　
２５０ｍ１）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥し
、真空で蒸発させ、残渣の固形物をジクロロメタン／エ
ーテル（１：　１）　　（１００ｍ１）で粉砕すると、
表記化合物（０，７８ｇ）を得た。
【１ｃ（系Ａ、８９　：　１０　：　１）ＲｆＯ，１゜
中間体３２ リチウムジイソプロピルアミド（１，５Ｍシクロヘキサ
ン溶液、７．　９ｍ１）を、窒素下、１−（２−ヒドロ
キシ−１−ナフタレニル）エタノン（１，０ｇ）を乾燥
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中に溶解し、冷却しく一５０°）撹
拌したものに少しずつ加えた。４５分後に、中間体１　
（２，０ｇ）を加え、撹拌を継続しながら、１．２５時
間を要して０゜まで加温した。酢酸（９０ｍｌ）を加え
て、反応物を急冷し、次いでｐ−トルエンスルホン酸１
水和物（５，０ｇ）を加え、溶液を窒素下、還流温度で
２４時間加熱した。冷却した溶液を、５Ｎ水酸化ナトリ
ウムで塩基性にしてｐＨ８とし、ジクロロメタン（４ｘ
　１５０ｍ１）で抽出した。纏めた白。
機層を食塩水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真
空で蒸発させると、固形物を得た。これをメタノール／
水（９：　１）　　（１００ｍ１）と、次にエーテル（
３ｘ５０ｍｌ）とで粉砕すると、表記化合物（９３０ｍ
ｇ）を得た。融点２１４〜２１７”　　（分解）。
中間体３３ ］−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エタ
ノン メチルリチウム（１，５９Ｍエーテル溶液、１３．８ｍ
１）を、１−メチル−ＩＨ−インドール−４−カルボン
酸（１，７５ｇ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ　（５０ｍｌ）
に溶解して撹拌冷却したもの（−６５〜−５５°）に少
しずつ加え、撹拌を継続しながら、混合物を２時間を要
してｏｏまで加温した。次に、反応物を飽和の塩化アン
モニウム溶液（５０ｍｌ）で急冷し、層を分離した。水
性層を更にジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、
纏めた有機層を食塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
して、真空で蒸発させた。残渣の固形物（１，８ｇ）を
ＦＣＣでジクロロメタンで溶出することによって精製す
ると、表記化合物（１，６ｇ）を得た。融点６３〜６４
ａ０ 一般的水素化法 実施例１〜１５は総て、適当なエノンをメタノールまた
はエタノール中で溶解または懸濁させたものを、メタノ
ールまたはエタノール中子備還元した１０９６酸化パラ
ジウム／炭素触媒の撹拌懸濁液で、室温および大気圧下
、水素の吸収がやむまで水素化することによって調製し
た。生成する懸濁液を濾過し、所要の生成物を、濾液か
ら各種の従来の精製法の一つによって、およびマレエー
ト形成によって得た。マレエート形成は、特記した場合
を除き、（室温または高温で）エタノール中に遊離塩基
を溶解させ、この溶液にマレイン酸のエタノール溶液を
加えることとした。生成する溶液を蒸発乾固させるかま
たは乾燥エーテルで希釈すると、表記化合物を沈澱した
。実施例１に詳細を説明する。
実施例１ （Ｅ）−３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）−１−（２−ナフタレニル）−２＝プロペン−１
−オン−マレエート（３００ｍｇ）を熱メタノール（９
０ｍｌ）に溶解したものを、予備還元した１０％酸化パ
ラジウム／炭素（５０％水性ペースト、３０ｍｇ）をメ
タノール（１０ｍｌ）の撹拌懸濁液で室温および大気圧
で、１６時間水素化した。懸濁液を濾過し、真空で蒸発
させ、残渣の油状物質（約３５０ＬＬ１ｇ）をジクロロ
メタン（３ｘ５０ｍｌ）と２Ｎ炭酸ナトリウム（５０ｍ
ｌ）との間で分配させた。纏めた有機抽出液を乾燥し、
真空で蒸発させた。残渣油状生成物（３００ｍｇ）を無
水エタノール（６ａ＋ｇ）に溶解し、マレイン酸（１０
０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解したもので処理
した。乾燥エーテル（約７５ｍ１）で希釈すると、固形
状の表記化合物（２１０＋ｎｇ）を得た。
融点１３７〜１３８°、ｔｌｃ（系Ａ、８９：１０　：
　１）ＲｆＯ，３３゜ 実施例２ ｌ−（５−フルオロ−１−ナフタレニル）−３−（５−
メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２−プロペ
ン−１−オン（１，Ｏｌｇ）の水素化からの濾液をマレ
イン酸（４１８＋ｎｇ）で処理し、生成する溶液を蒸発
乾固させて、固形物を得た。
この固形物を、メタノール／酢酸エチルから再結晶する
と、表記化合物（９２０ｍｇ）を得た。融点１３８〜１
４０”。
分析 実測値： Ｃ，６３，５；Ｈ，４，６，Ｎ、　６．　９゜Ｃ１７Ｈ
１５Ｆ　Ｎ　２０・Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値： Ｃ，６３，３；Ｈ，４，８，Ｎ、　７．０％。
実施例３ ト （Ｅ）−３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）−１−フェニル−２−プロペン−１−オン−マレ
エート（０，３７ｇ）の水素化からの濾液を、真空で濃
縮して約５ｍｌとし、エーテル（２００ｍｌ）で希釈し
て、固形物（２９０＋ｎｇ）を沈澱させた。この沈澱を
ジクロロメタン（２ｘ５０ｉｎｌ）と２Ｎ炭酸ナトリウ
ム溶液（５０ｍｌ、廃棄）との間で分配させ、纏めた有
機層を乾燥し、真空で蒸発させた。生成する油状物質を
ＦＣＣで系Ａ　（９５：５：０．５）で溶出させること
によって精製すると、固形物として表記化合物（１３’
２ｎｇ）の遊離塩基を生じた。マレエート形成によって
表記化合物（１７０ｍｇ）を得た。融点９４〜９５°。
実測水分析： ０．８％（重量／重量）四０．１５モルＨ２０゜分析 実１１−１値： Ｃ，６１，１；Ｈ，５，４、Ｎ、　８．　２゜Ｃ１３Ｈ
１４Ｎ　２０　”　Ｃ４Ｈ４０４”　０　、１５Ｈ２０
に対する計算値： Ｃ，６１，３、Ｈ，５，５、Ｎ、８．４％。
実施例４ （Ｅ）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（５−メ
チル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２−プロペン
−１−オン（０，７５ｇ）の水素化からの濾液を蒸発さ
せると、半固形物（約０．７５ｇ）が残り、これを５ｐ
ｃｃで系Ａ（２００：　８　：　１）で溶出することに
よって精製すると、ガム（０，６ｇ）を得た。マレエー
ト形成によって表記化合物（０，６９ｇ）を得た。融点
１２５〜１２８°。
分析 実測値： Ｃ，６０，３，Ｈ，５，６，Ｎ、　　７．　５゜Ｃ１４
Ｈ１６Ｎ２０２・Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値： Ｃ，６０，０，Ｈ，５，６，Ｎ、　　７．８％。
実施例５ （Ｅ）−３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−プロ
ペン−１−オン（０，２ｇ）の水素化からの炉液を蒸発
させ、油状生成物（０，２ｇ）を得て、これをマレイン
酸（０，１ｇ）を含むメタノール（１５ｍｌ）に溶解し
た。混合物を蒸発させたところ、固形物を得てこれをエ
ーテルで粉砕し、濾過し、真空で乾燥すると、表記化合
物（０，２１ｇ）を得た。融点１５１〜１５２＠。
分析 実１１１Ｊ値： Ｃ，６３，７，Ｈ，６，２，Ｎ、　　７．９゜Ｃ１５Ｈ
１８Ｎ２０・Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値： Ｃ，６３，７、Ｈ，６，２、Ｎ、　７．８％。
実施例６ （Ｅ）−１−（２−メチル−３−ベンゾフラニル）−３
−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２
−プロペン−１−オン（２５０＋ｎｇ）の水素化からの
濾液を蒸発させて、固形物（２５Ｏｆｆ１ｇ）を得た。
マレエート形成による生成物を乾燥エーテル（３ｘ３０
ｍｌ）で粉砕したところ、固形物（２８５ｍｇ）を生じ
、この一部（２４５ｍｇ）を熱メタノール／酢酸エチル
（１：３）から再結晶したところ、表記化合物（１２０
ｆｆ１ｇ）を得た。融点２１３〜３１５’。
ｔｌｃ、）リエチルアミン含浸シリカ上（酢酸エチル／
メタノール−１９：　１）ＲｆＯ，３６゜ＮＭＲの分析
によると０．３２モルのマレイン酸の存在を示した。
実施例７ −ＩＨ−イミダゾールー４−イル）−１−プロパ（Ｅ）
−１−（２−ベンゾフラニル）−３−（５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロペン−１−オ
ン（５００ｍｇ）の水素化からの濾液を蒸発させて、生
成する油状生成物をＦＣＣで系Ａ　（１００：　１０　
：　１）で溶出させることによって精製して、発泡性生
成物として表記化合物の遊離塩基（２１０＋ｎｇ）を得
た。マレエート形成による生成物をエタノール（８ｍｌ
　）から再結晶して、表記化合物（１６０ｍｇ）を得た
。融点１５２〜１５４’。
分析 実測値： Ｃ，６１，３，Ｈ，４，９，Ｎ、７．４゜Ｃ１５Ｈ１４
Ｎ２０２・Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値： Ｃ，６１，６；Ｈ，４，９，Ｎ、７．６％。
実施例８ （Ｅ）−１（２−メチルベンゾ［ｂコーチエン−３−イ
ル）−３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）−２−プロペン−１−オン（１９５ｍｇ）の水素化
からの濾液を蒸発させて、油状生成物（１６０ｍｇ）を
得た。マレエート形成の生成物を乾燥エーテル（３ｘｌ
Ｏｍｌ）で粉砕して、表記化合物（１６５ｍｇ）を得た
。融点１３１〜１３２°０ 分析 実測値： Ｃ，６０，１、Ｈ，５，０、Ｎ、　６．　　Ｑ。
ＣＨＮ　０８−Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値＝ Ｃ，６０，０；Ｈ＋　　５．０　、Ｎ、　７．０％。
実施例９ （Ｅ）−１−（ベンゾ［ｂｌ　−チェシー２−イル）−
３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−
２−プロペン−１−オン（６６７ａ＋ｇ）の水素化から
の濾液をマレイン酸で処理した。生成する溶液を蒸発さ
せて、固形物を再で、これを酢酸エチル（１５０ｍｌ）
中で還流温度で加熱し、序で懸濁液を室温まで冷却した
。有機溶液を傾瀉させ、残っている固形物を真空で乾燥
すると、表記化合物（３７１ｍｇ）を得た。融点１４１
〜１４３＠。
ＮＭＲ分机によると、０．８モルのマレイン酸が存在す
ることを示している。
実測水分析：１．５％（重量／重瓜）層０．２７モルＨ
２０ 分析 実測値： Ｃ，５９，０，Ｈ，４，８，Ｎ、７．２゜Ｃ１５Ｈ１４
Ｎ２０Ｓ・０．８Ｃ４Ｈ４０４・Ｈ２０に対する計算値
： Ｃ，５９，４、Ｈ，４，９、Ｎ、７．６％。
実施例１０ （Ｅ）　−１−（３−ベンゾフラニル）−３−（５−メ
チル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−プロペン
−１−オン（２００＋ａｇ）の水素化からの濾液を蒸発
させて、油状生成物（１６９＋ｎｇ）を得た。マレエー
ト形成の固形生成物をエタノール（４ｍｌ　）から再結
晶して、表記化合物（１１８ｍｇ）　ヲ得ｒｓｏ　Ｆｍ
ｍｌ　３９〜１４０’　０分析 実測値： Ｃ，６１，６、Ｈ，４，９；Ｎ、　７．６゜Ｃ１５Ｈ１
４Ｎ２０２・Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値： Ｃ，６１，６、Ｈ，４，９、Ｎ、　　７．６％。
実施例１１ （Ｅ）−３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）−１−（１−メチル−ＩＨ−インドール−２−イ
ル）−２−プロペン−１−オン（２９５ｎｇ）の水素化
からの濾液を蒸発させて、固形物（２５０ａ＋ｇ）を得
た。マレエート形成により固形物（１９４・ｍｇ）を生
じて、これの一部（１８０ｍｇ）を８％水性重炭酸ナト
リウム（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。
有機抽出液を乾燥し、蒸発させると、油状生成物を得て
、これをＦＣＣで系Ａ　（１００：　１０　：　１）で
溶出することによって精製すると、油状の表記化合物の
遊離塩基を得た。マレエート形成によって表記化合物（
１６０ｍｇ）を得た。融点１３７〜１３９’。
分析 実測値： Ｃ，６２，４，Ｈ，５，５；Ｎ、１０．８゜Ｃ１６Ｈ１
７Ｎ３０・Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値： Ｃ，６２，７，Ｈ，５，５；Ｎ、　１１．０％実施例１
２ ト （Ｅ）−３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）−１−（ＩＨ−ピロロ−［２，３−ｂ］−ピリジ
ン−３−イル）−１−プロペン−１−オン（３００ｍｇ
）をジクロロメタン／メタノール（１：　１）（１００
ｍｌ）に溶解したものを一般的処理法に記載゛の方法で
水素化した。生成する濾液を真空で蒸発させ、発泡性生
成物（０，３０ｇ）を得た。マレエート形成により固形
物（２３５■）を生じ、この一部（２１０■）をクロロ
ホルム／メタノール（５：　１）（３ｘ５０ｍｌ）と２
Ｎ炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）との間で分配し、纏めて
、乾燥した有機層を真空で蒸発させて、固形物（１５５
■）を得た。マレエート形成により表記化合物（２１０
ｎｇ）を得た。融点１８５〜１９０°０ 分析 実測値： Ｃ，５８，４；Ｈ，５，Ｏ、Ｎ、　　１５．０゜Ｃ１４
Ｈ１４Ｎ４０−Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値： Ｃ，５８，４，Ｈ，５，０，Ｎ、　１５．１％。
実施例１３ 上 （旦）−３−（５−メチル−１旦−イミダゾール−４−
イル）−１−（１，２，４−トリメチル−ＩＨ−ピロー
ル−３−イル）−２−プロペン−１−オン（５２０ａ＋
ｇ）の水素化がらの濾液を蒸発させて、油状の表記化合
物の遊離塩基（４８０ａ＋ｇ）を得た。マレエート形成
の生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）から再結晶すると、
表記化合物（５１６■）を得た。融点１０６〜１０８°
。
実測水分析：　　１．８７％（重量／重量）−０，３８
モモルフ０、 分析 実測値： Ｃ，５８，６，Ｈ，６，３；Ｎ、１１．２゜Ｃ１４Ｈ１
９Ｎ３０・Ｃ４Ｈ４０４・０，３８Ｈ２０に対する計算
値： Ｃ，５８，７，Ｈ，６，５，Ｎ、　　１１．４％。
実施例１４ （Ｅ）−１−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−３
−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２
−プロペン−１−オン （４８５ｍｇ）の水素化からの濾液を蒸発させて、油状
の表記化合物の遊離塩基（４６０ｍｇ）を得た。
マレエート形成の生成物をエタノール（１５ｍｌ）から
再結晶すると、表記化合物（３０３ＩＩ＋ｇ）を得た。
融点１３０〜１３１°。
分析 実測値： Ｃ，５９，０、Ｈ，５，９、Ｎ、　８．　０゜０１３Ｈ
１６Ｎ２°２°Ｃ４Ｈ４°４１：″対す６計算値： Ｃ，５８，６；　Ｈ，５，８；　Ｎ、　８．０９６゜実
施例１５　　　゛ （Ｅ）−１−（２，５−ジメチル−３−チェニル）−３
−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２
−プロペン−１−オン−ヘミスクシネート（２０ｔ）ｍ
ｇ）の水素化からの濾液を蒸発させて、ガム状物（０，
２５ｇ）を得て、シリカ（約１ｇ）上に吸むさせ、ＦＣ
Ｃで系Ａ（７５：８：１）で溶出させることによって表
記化合物の遊離塩基（０，１５ｇ）を生成した。マレエ
ート形成により表記化合物（０，１７５ｇ）を得た。
融点１２６〜１２８°。
分析 実測値： Ｃ，５６，２，Ｈ，５，６；Ｎ、　　７．　５゜Ｃ１３
Ｈ１６Ｎ２０Ｓ−Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値： Ｃ，５６，Ｏ，Ｈ，５，５，Ｎ、　７．　７％。
実施例１６ （Ｅ）−３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）−１−（１−ナフタレニル）−２−プロペン−１
−オン−マレート（０，３８ｇ）をメタノール（５０ｍ
ｌ）に懸濁させたものを、予備還元した１０％酸化パラ
ジウム／炭素（５０％水性ペースト、４０ｍｇ）のメタ
ノール（１０ｍｌ）撹拌懸濁液で室温かつ大気圧で、２
時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃
縮して、約５ｍｌとし、乾燥エーテル（約１５０ｍ１）
で希釈して、表記化合物（０，２８ｇ）を固形物として
得た。融点１０７〜１０８°０ 分析 実ΔＦＪ値： Ｃ，６５，９，Ｈ，５，８，Ｎ、　　７．　１゜Ｃエフ
Ｈ１６Ｎ２０・Ｃ４Ｈ６０４に対する計算値： Ｃ，６６、０，Ｈ，５，８，Ｎ、　７．３％。
実施例１７ （Ｅ）−１−（４−メトキシ−１−ナフタレニル）−３
−［５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル］−２−プロペンー１−オン（
０，９ｇ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）と、水（３ｍｌ　）
と、酢酸（２ｍｌ　）との混合物に溶解したものを、蒸
気浴上で３０分間加熱した。混合物を次に濃縮して、は
とんどのＴＨＦを除去して、残渣を０．５Ｍ塩酸（１０
ｍｌ）で希釈した。混合物をエーテル（２ｘ　２５　ｍ
ｌ　ｓ廃棄）で洗浄し、固形炭酸カリウムで塩基性にし
、ジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機層
を乾燥し、蒸発させると、固形物（０，４ｇ）を得て、
これをエタノール（２５ｍｌ）に溶解して、予備還元し
た１０％酸化パラジウム／炭素（５０％水性ペースト、
０．１ｇ）のエタノール撹拌懸濁液で、室温且つ大気圧
で１時間水素化した。混合物を濾過し、マレイン酸（０
，１５ｇ）を濾液に溶解した。濾液を、次に真空で蒸発
させて、固形物を得て、これをエーテル（５０ｍｌ）で
粉砕し、濾過すると、表記化合物（０，３５ｇ）を得た
。
融点１５０〜１５１’。
分析 実測値： Ｃ，６４，２５；Ｈ，５，５，Ｎ、６．７゜Ｃｌ８Ｈ１
８Ｎ２０２−Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値： Ｃ，６４，４；Ｈ，５，４、Ｎ、　６．８％。
実施例１８ （Ｅ）−３−［５−メチル−１−（トリフェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−メチ
ル−１−ナフタレニル）−２−プロペン−１−オン（１
，２５ｇ）と、酢酸（１０ｍｌ）と、ＴＨＦ（１０ｍｌ
）と、水（１０ｍｌ）との混合物を、蒸気浴上で１時間
加熱した。次に、混合物を一般的処理法にしたがって水
素化し、生成する濾液を真空で蒸発させ、ジクロロメタ
ン（３ｘ７５ｍｌ）と０．２Ｎ水酸化ナトリウム（１０
０ｍｌ）との間で分配させた。纏めた有機層を乾燥し、
真空で蒸発させると、発泡性生成物（１，３ｇ）が残り
、これをＦＣＣで系Ａ（９４，５：５：０．５）で溶出
することによって精製すると、油状の表記化合物の遊離
塩基を得た。マレエート形成の生成物をエーテルで粉砕
すると、表記化合物（０，７８ｇ）を得た。融点１０８
〜１０９°。
分析 実測値： Ｃ，６６、７；Ｈ，５，５，Ｎ、　　６．　９゜Ｃｌ８
Ｈ１８Ｎ２０拳Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値： Ｃ，６７、０、Ｈ，５，６、Ｎ、　７．１％。
実施例１９ （Ｅ）−１−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］
　−３−（５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロペン−１−
オン（０，７ｇ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）と、水（５ｍ
ｌ　）と、酢酸（３ｍｌ）との混合物に溶解したものを
、蒸気浴上で１時間加熱した。混合物を２Ｎ炭酸ナトリ
ウムで塩基性にし、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）で
抽出した。纏めた、乾燥有機抽出液を蒸発させると、油
状生成物を生じ、これをＦＣＣで酢酸／トリエチルアミ
ン（１００：１）と、次に酢酸／メタノール（５：１）
で溶出することによって精製すると、発泡生成物（０，
２６ｇ）を得て、これを一般的処理法によって水素化し
た。マレイン酸（０，１ｇ）を生成する濾液に溶解し、
溶液を蒸発させたところ、ガム状物を生じ、これをエー
テルで粉砕すると、表記化合物（０，２６ｇ）を固形物
として得た。
融点１２２〜１２３°。
分析 実測値： Ｃ，６８，２、Ｈ，５，６、Ｎ、　７．０゜Ｃ１９Ｈ１
８Ｎ２０ΦＣ４Ｈ４０４に対する計算（酸二 Ｃ，６８，Ｏ，Ｈ，５，５，Ｎ、　　６．　９％。
実施例２０ ３−イル）−１−プロパノン−マレエート（Ｅ）−１−
（１−メチル−ＩＨ−インダゾール−３−イル）−３−
［５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル］−２−プロペンー１−オン（１
，３ｇ）を水（１０ｍｌ）と、酢酸（１０ｍｌ）と、Ｔ
ＨＦ　（１０ｍｌ）とに混合したものを、還流温度で１
時間加熱した後、冷却した。これを次に、エタノール（
７０ｍｌ）と混合して、η備還元した１０％酸化パラジ
ウム／炭素（１３０ａ＋ｇ）のエタノール撹拌懸濁液で
、室温、大気圧下１時間水素化した。混合物を濾過して
、真空で蒸発させ、残渣の半固形物をＦＣＣで系Ａ　（
８９：　１０：　１）で溶出することによって生成する
と、固形物として表記化合物の遊離塩基（０，６２ｇ）
を得た。これをエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、マレ
イン酸（２７５ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液で処
理した。真空で２ｍｌまで濃縮した後、酢酸エチル（５
０ｍｌ）で希釈すると、表記化合物（０，７５ｇ）を得
た。
融点１５３〜１５４°０ 分析 実測値： Ｃ，５９，４；Ｈ，５，３，Ｎ、１４．３゜Ｃ１５Ｈ１
６Ｎ４０・Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値： Ｃ，５９，４；Ｈ，５，２，Ｎ、　１４．６％。
実施例２１ （Ｅ）−１−（２−メトキシ−１−ナフタレニル）−３
−［５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１ｉ−
イミダゾール−４−イルコー２−プロペンー１−オン（
１，０ｇ）を、一般的処理法にしたがって水素化し、生
成する濾液を真空で蒸発させた。水（１０ｍｌ）と、酢
酸（１０ｍｌ）と、ＴＨＦ　（Ｉ　ＱｍＩ）との混合物
を加え、混合物を蒸気浴上で１．５時間加熱した。溶液
を冷却し、０．２Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）とジクロロメタ
ン（１５０ｍｌ、廃棄）との間で分配させた。水性層を
２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７として、ジクロロメタン
（３ｘ　１５０ｍ１）で抽出°した。纏めて、乾燥した
有機層を真空で蒸発させ、残渣油を乾燥したエーテル（
７５ｍｌ）で粉砕すると、固形物状の表記化合物（０，
４７ｇ）を得た。融点１５３〜１５８°ｃｌｔｉｃ（系
Ａ、８９：１０：１）ＲｆＯ，４４゜ ＮＭＲによれば０．３３モルの酢酸が存在することを示
している。
分析 実測値： Ｃ，６６、２、Ｈ，６，１；Ｎ、　８．　１　；ＣＩ、
６，８゜ ＣＨＮ　　Ｏ＠０．３３Ｃ２Ｈ４０２に対する計算値： Ｃ，６６，２，Ｈ，５，９５，Ｎ、８．３；Ｃ１，６，
９％ 実施例２２ 一マレエート ３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−
１−（４−キノリン−４−イル）−２−プロペン−１−
オン（０，４ｇ）とトリス（トリフェニルホスフィン）
ロジウム（１）塩化物（０，０８ｇ）とを、トルエン（
９０ｍｌ）とエタノール（６０ｍｌ）とに溶解したもの
を、水素雰囲気ドで４時間撹拌した。もう一つのバッチ
のトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（１）塩
化物（０，０２ｇ）を加えて、溶液を水素雰囲気下で２
０″で１時間、次いで５０″で１時間撹拌した。次に、
溶液を真空で蒸発させ、ガム状物（約０．６ｇ）を得て
、これをＦＣＣで系Ａ（８９：１０：１）で溶出するこ
とによって精製すると、ガム状物（０，０８３ｇ）を生
成し、これを無水エタノール（１ｍｌ）に溶解し、マレ
イン酸（３６ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）溶液で処理
した。生成する溶液をエーテル（約５０ｍ１）で希釈す
ると、固形状の表記化合物（８７ｍｇ）を沈澱した。融
点１１０〜１１２°ｏ　ｔｌｃ（系Ａ、８９二１０：　
　１）ＲｆＯ，２５゜ 実施例２３ ２．３−ジヒドロ−３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ール−４−イル）−１Ｈ−ナフト［２゜１−ｂ］ビラン
−１−オン（４００ｍｇ）をエタノール（６０ｍｌ）に
懸濁したものを、１０％パラジウム／炭素（４５ｍｇ）
をエタノール（１５ｍｇ）に水素雰囲気下で撹拌懸濁し
たものに加えた。２時間後に、水酸化カリウム（１００
ｍｇ）のメタノール（２、５ｍｌ　）溶液を加えた。撹
拌を５時間継続し、次いで反応物を飽和塩化アンモニウ
ム溶液（５ｍｌ）で中和し、濾過し、真空で蒸発した。
残渣油状生成物をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、マ
レイン酸（１６７ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液で
処理した。エーテル（１００ｍｌ）で希釈すると、ガム
状物を生成し、これを熱酢酸エチルで粉砕すると、固形
物を生じ、エタノール／酢酸エチル（１：　５）　　（
７０ｍｌ）から再結晶すると、固形物（０，３ｇ）を生
じた。母液を真空で蒸発し、この固形物と纏めて、ジク
ロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）と２Ｎ炭酸ナトリウム溶液
（５０ｍｌ）との間で分配した。纏めて、乾燥した有機
層を蒸発させ、ＦＣＣで系Ａ　（９５：５：０．５）で
溶出することによって精製すると、発泡性生成物（３１
５ｍｇ）として表記化合物の遊離塩基を得た。これをエ
タノール（５ｍｌ）に溶解し、マレイン酸（１２５ｍｇ
）のエタノール（１ｍｌ）溶液で処理し、エーテル（７
５ｍｌ）で希釈すると、固形物として表記化合物（３１
５ｍｇ）を得た。融点１５５〜１５７°。
分析 実ＩＩＰＪ値： Ｃ，６３，４、Ｈ，５，Ｏ、Ｎ、　６．　９　。
Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２０２・Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値： Ｃ，６３，６，Ｈ，５，１、Ｎ、　　７．　１％。
実施例２４ 水酸化カリウム（１，０ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）
溶液を、３−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン（２，０
ｇ）と中間体１　（４，０ｇ）とをメタノール（４０ｍ
ｌ）に溶解したものに窒素下で加えた。混合物を、還流
温度で４時間、次いで室温で６５時間撹拌した。懸濁液
を濾過し、得られた固形物を還流温度で、酢酸（２０ｍ
ｌ）と水（２０ｍｌ）とＴＨＦ　（２０ｍｌ）との混合
物中で１．５時間加熱した。溶液を室温まで放冷し、次
いで、予備還元した１０％酸化パラジウム／炭素（５０
水性ペースト、２．０ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）撹
拌懸濁液で、室温および大気圧で１８時間水素化した。
混合物を濾過し、蒸発させ、残渣を飽和炭酸カリウム溶
液（１００ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（３ｘ５０
ｍｌ）で抽出した。
纏めた有機抽出液を乾燥して、蒸発させると、油状生成
物（約５．５ｇ）を生じ、これをＦＣＣで系Ａ　（１５
０：　１０　：　１）で溶出することによって精製する
と、発泡性生成物（１，５２ｇ）を得た。この物質をジ
クロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、マレイン酸（６８
６ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ　）の溶液で処理した。
溶媒を真空で留去し、残渣を乾燥エーテル（５ｘ３０ｍ
ｌ）で粉砕すると、固形状の表記化合物（１，８７ｇ）
を得た。融点１６４〜１６５’。試料を、１００°にお
いて真空で２４時間乾燥した後、熱エタノール（１００
ｍｌ）中に溶解した。生成する溶液を濾過し、濾液を蒸
発させたところ、固形物が残った。乾燥エーテル（１５
０ｍｌ）を加え、懸濁液を濾過した。得られた固形物を
乾燥エーテル（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空で７５″
で３６時間乾燥すると、固形状の表記化合物（１，７７
ｇ）を得た。融点１６４〜１６５°。
ＮＭＲは、０．５５％（重量／重量）のエタノール（０
，０４６モル）が存在することを示している。
実測水分析：０．８７％（重量／重量）！０，１９モル
Ｈ２０゜ 分析 実測値： Ｃ，５８，９、Ｈ，４，７、Ｎ、　　７．　１　。
ＣＨＮ　０８−Ｃ４Ｈ４０４Φ （１，４６Ｃ２Ｈ５０Ｈに対する計算値：Ｃ，５８，５
；Ｈ，４，８；Ｎ、　　７．　２９ｉｉ。
実施例２５ １−（６−フルオロ−１−ナフタレニル）エタノン（４
０４ＩＩ１ｇ）と中間体１（７６０１ｍｇ）とをメタノ
ール（１０ｍｌ）に懸濁したものを、水酸化カリウム（
１８０＋ａｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液で処理した
。混合物を還流温度で４時間加熱し、室温で１８時間放
置した後、真空で、約２ｍｌまで濃縮した。酢酸（８ｍ
ｌ　）と、水（５ｍｌ　）とＴＨＦ（１５ｍｌ）とを加
えて１、溶液を還流温度で３時間加熱した。反応混合物
を注意しながら８％水性重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ
）に加え、混合物をジクロロメタン（３ｘ４０ｍｌ）で
抽出した。纏めて、乾燥した有機抽出液を蒸発させて、
油状生成物を得て、これを一般的処理法にしたがって水
素化し、生成する濾液を蒸発させて、油状生成物を得た
。
この油状生成物をＦＣＣで系Ａ（１００：３：０．３）
で溶出し、次いで系Ａ（１００：１０：１）で溶出する
ことによって精製し、固形物（３７４ｍｇ）を得て、こ
れをエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、マレイン酸（１
５４ｏ＋ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液をで処理し
た。この混合物を蒸発させて、固形物を得て、これを乾
燥エーテル（１００ｍｌ）中で１時間撹拌して、微少な
懸濁液とした。エーテルを傾瀉して、残留している固形
物を真空で乾燥すると、表記化合物（４８７ｉｇ）を得
た。融点１４５〜１４８’。
分析 実測値： Ｃ，６３，３、Ｈ，４，８、Ｎ、　６．　９　。
Ｃ１７Ｈ０５Ｎ２０・Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値： Ｃ，６３，３，Ｈ，４，８，Ｎ、　７．０％。
実施例２６ １−（１−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）エタ
ノン（０，７５ｇ）と、中間体１（１，５ｇ）と、水酸
化カリウム（０，３７５ｇ）とをメタノール（１２，５
ｍ１）中に混合したものを、５０°で２４時間撹拌した
。冷却した混合物を、ジクロロメタン（３ｘ７５ｍｌ）
と食塩水（７５ｍｌ）との間で分配し、纏めて、乾燥し
た有機抽出液を真空で蒸発させた。残渣の発泡性生成□
　　物（２，３ｇ）を、水（１０ｍｌ）と、酢酸（１０
ｍｌ）と、ＴＨＦ（１０ｍｌ）との混合物中で還流温度
で２時間加熱した。冷却した溶液を、予備還元した１０
％酸化パラジウム／炭素（５０水性ペースト、２００１
１１Ｋ）のエタノール撹拌懸濁液で、室温および大気圧
で１時間水素化した。懸濁液を濾過し、真空で蒸発させ
、残渣（７ｇ）をＦＣＣで系Ａ　（８９：１０：１）で
溶出することによって精製すると、発泡性の表記化合物
の遊離塩基（１，０３ｇ）を得た。これをエタノール（
１０ｍｌ）に溶解し、マレイン酸（４４７ｍｇ）のメタ
ノール（１ｍＤ溶液で処理した。乾燥エーテル（１（’
］０ｍ１）で希釈すると、表記化合物（１，１８ｇ）を
得た。融点１３０〜１３１°。
分析 実１１１１値： Ｃ，６２，３，Ｈ，５，５，Ｎ、　　１０．８゜Ｃ１６
Ｈ１７Ｎ３０−Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値： Ｃ，６２，６５；）Ｉ、　５．５；Ｎ、　１１．０％。
下記の実施例は、本発明による製薬処方を示す。
「活性成分」という用語は、式（１）の化合物を表わす
のに用いられる。
経口投与のための錠作 錠剤は、直接圧縮または湿時造粒のような通常の方法に
よって調製することができる。
錠剤は、標準的な技法を用いて、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースのような好適なフィルム形成材料で被膜
形成を行うことができる。あるいは、錠剤は、糖衣錠と
することができる。
その他の強度の錠剤は、活性成分の賦形剤に対する比率
または圧縮重量を嚢更し、適当な打錠機を用いて、調製
することができる。
カプセル −ｇ／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　０．５１澱粉１５
００　　　　　　　　　　９８．５ステアリン酸マグネ
シウムＢＰ　　　　１．０総重ｊｉ１　　　　　　　　
　　　　１００．０＊：＠接圧縮可能な澱粉の形状。
活性成分を篩に掛けて、賦形剤と混合した。この混合物
を、適当な装置を用いて、寸法番号２の硬質ゼラチンカ
プセルに充填する。他の投与物は、充填玉量を変更し、
所望ならばカプセルの寸法を適当に変えることによって
、調製することができる。
直接圧縮錠剤 ｍｇ／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　０．５０　１０．００
本 リン酸水素カルシウムＢＰ　　　８７．２５　７７．７
５クロスカルメロース−ナト リウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌ　ｌｏｓｅＳｏｄｉｕｍ
）　ＮＦ　　　　　　　　　　Ｌ、８０　１．８０ステ
アリン酸マグネシウムＢ　Ｐ　　Ｏ，４５０，４５圧縮
重ｆｆｉ　　　　　　　　　　　９０．００　９０．０
０＊：　直接圧縮に好適な等級。
活性成分を６０メツシユの篩を通過させ、リン酸水素カ
ルシウム、クロスカルメロース・ナトリウムおよびステ
アリン酸マグネシウムと混合する。
生成する混合物を５．５關のフラットはす縁パンチを備
えたマネスイ−（Ｍａｎｅｓｔｙ）　Ｆ　３打錠機を用
いて、圧縮して錠剤とする。
シロップ これは、スクロースまたはスクロース不含処方のどちら
であってもよい。
スクロース不含シロップ　　　　　ｔａｇ　７５　ｍｌ
投与量活性成分　　　　　　　　　　　　　０．５ヒド
ロキシプロピルメチル セルロース、ＵＳＰ （粘性　４０００型）　　　　　　　　２２．５緩衝剤
） 矯味剤） 色材料）　　　　　　　　　　　　　適量防腐剤） 甘味料） 精製水ＢＰ　　　　　　　　　総量を５ｍｌとする。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水に分散させ
、冷却し、次いで活性成分と処方のその他の成分を含む
水性溶液と混合する。生成する溶液を、一定容積に調整
して、混合する。−シロップを濾過によって透明にする
。
静脈内投与のための注射液 ｔｎｇ　／　ｍｌ 活性成分　　　　　　　　　　　０．０５　　　＋、０
塩化ナトリウムＢＰ　　　　　　　適量　　適量注射薬
用水ＢＰ　　　　　総量を　１．０　ｍｌ　　１．０　
ｍｌとする。
塩化ナトリウムを加えて、溶液の張度を調整することが
でき、酸およびアルカリを用いてｐＨを、Ｓ２整して、
安定性が最適になりおよび／または活性成分の溶解を促
進するようにすることができる。
また、好適な緩衝剤塩を用いることができる。
溶液を調整し、透明にし且つ適当な寸法のアンプルに充
填してガラスを溶融させてシールする。
注射液を、オートクレーブ中で受容６■能なサイクルの
一つを用いて加熱することにより殺菌する。
あるいは、溶液を濾過によって滅菌し、無菌条件下で滅
菌アンプルに充填することができる。溶液を、窒素また
はその他の好適なガスの不活性雰囲気下で充填すること
ができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記の一般式（ I ）を有する化合物およびその生
    理学的に受容可能な塩および溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同じまたは異なるもので
    あってもよく、それぞれ水素原子または Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基である。 Ｉ＿ｍは、下式のイミダゾール基を表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５によって表される
    基の一つは水素原子またはＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ
    ＿３＿〜＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニ
    ル、フェニルまたはフェニルＣ＿１＿〜＿３アルキル基
    であり、他の２個の基は同じでもまたは異なるものでも
    よく、それぞれ水素原子またはＣ＿１＿〜＿６アルキル
    基である）。 Ａは、下記の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ
    ）、（ｆ）または（ｇ）を有する基である。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ） 式中、Ｒ＾６およびＲ＾７は同じまたは異なるものでも
    よく、ナフタレンの同じまたは異なる縮合環に結合して
    いてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、または
    ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿
    ４アルキルまたはＣ＿１＿〜＿４アルキルチオ基であり
    、そしてＲ＾６とＲ＾７との一方は、基−ＮＲ＾８Ｒ＾
    ９であってもよい（但し、Ｒ＾８とＲ＾９とは同じでも
    または異なるものでもよく、それぞれ水素原子またはＣ
    ＿１＿〜＿４アルキル基であるか、またはこれらが結合
    している窒素原子と共に飽和の５〜７員環を形成する）
    。 Ｒ＾１＾０は水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキ
    シ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキ
    ル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルチオ、ニトロまたはフェニ
    ル基であるか、または基−ＮＲ＾８Ｒ＾９であり（但し
    、Ｒ＾８とＲ＾９とは上記定義の通りである）、Ｒ＾１
    ＾１は水素原子、またはＣ＿１＿〜＿４アルコキシまた
    はＣ＿１＿〜＿４アルキル基であり、 Ｒ＾１＾２は水素原子、ハロゲン原子またはＣ＿１＿〜
    ＿４アルコキシ基であるか、またはＲ＾１＾０が水素原
    子であるときは、Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２は隣接炭素原
    子に結合して、基 −Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎＯ−（但し、ｎは１または２であ
    る）を形成することができる。 Ｒ＾１＾３は水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキ
    シ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシまたはＣ＿１＿〜＿４ア
    ルキル基であるか、または基−ＮＲ＾８Ｒ＾９であり（
    但しＲ＾８とＲ＾９とは上記定義の通りである。）、Ｒ
    ＾１＾４は水素原子、ハロゲン原子またはＣ＿１＿〜＿
    ４アルキルまたはフェニル基であり、Ｄは酸素原子また
    は硫黄原子であり、 Ｒ＾１＾５は水素原子、またはＣ＿１＿〜＿４アルキル
    またはフェニル基であり、 Ｒ＾１＾６は水素原子、ハロゲン原子またはＣ＿１＿〜
    ＿４アルキル基である。 但し、基−ＣＯＣＲ＾１Ｒ＾２ＣＨ＿２Ｉ＿ｍが基（ｅ
    ）の３位に結合するときには、Ｒ＾１＾４は水素原子、
    ハロゲン原子またはＣ＿１＿〜＿４アルキル基であり、
    Ｒ＾１＾６は水素原子Ｃ＿１＿〜＿４アルキル基である
    。 Ｅは酸素原子または硫黄原子または基ＮＲ＾１＾７であ
    る（Ｒ＾１＾７は水素原子またはＣ＿１＿〜＿６アルキ
    ル基である）。 Ｒ＾１＾８は水素原子またはＣ＿１＿〜＿６アルキル、
    Ｃ＿３＿〜＿６アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿１＿０アルキ
    ニル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿〜＿７
    シクロアルキルＣ＿１＿〜＿４アルキル、フェニル、フ
    ェニルＣ＿１＿〜＿３アルキル、−ＣＯ＿２Ｒ＾１＾９
    、−ＣＯＲ＾１＾９、−ＣＯＮＲ＾１＾９Ｒ＾２＾０ま
    たは−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾９から選択される基である（但
    しＲ＾１＾９およびＲ＾２＾０は同じまたは異なるもの
    でもよく、それぞれ水素原子、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
    、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、フェニル、フェニル
    Ｃ＿１＿〜＿４アルキル基である（ここでフェニル基は
    １個以上のＣ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
    シまたはヒドロキシ基またはハロゲン原子によって置換
    されていてもよい）。但しＲ＾１＾９はＲ＾１＾８が基
    −ＣＯ＿２Ｒ＾１＾９または−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾９であ
    る時には水素原子とはならない）。 Ｒ＾２＾１は水素原子またはハロゲン原子またはヒドロ
    キシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、フェニルＣ＿１＿〜
    ＿３アルコキシまたはＣ＿１＿〜＿６アルキル基または
    基−ＮＲ＾２＾２Ｒ＾２＾３または −ＣＯＮＲ＾２＾２Ｒ＾２＾３である（但し、Ｒ＾２＾
    ２およびＲ＾２＾３は同じまたは異なるものであっても
    よく、それぞれ水素原子またはＣ＿１＿〜＿４アルキル
    またはＣ＿３＿〜＿４アルケニル基であるか、またはそ
    れらが結合する窒素原子と一緒になって飽和の５〜７員
    環を形成する）。Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、それぞれ独立
    に窒素原子または基−ＣＨ−であり、Ｚは窒素原子また
    は基−ＣＲ＾２＾４であり（Ｒ＾２＾４は水素原子また
    はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニル
    、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、フェニルまたはフェ
    ニルＣ＿１＿〜＿３アルキル基である）、但し、Ｖ、Ｗ
    、Ｘ、ＹおよびＺの一つだけが窒素原子を表わす。 Ａが基（ｇ）である時には、 基−ＣＯＣＲ＾１Ｒ＾２ＣＨ＿２Ｉ＿ｍはインドール残
    基の２−または４−位に結合している。〕 ２、Ｒ＾１およびＲ＾２がそれぞれ水素原子である、請
    求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５がそれぞれ独立に水素
    原子またはＣ＿１＿〜＿４アルキル基である、請求項１
    または２記載の化合物。 ４、基Ａが式（ａ）、（ｃ）（但し基 −ＣＯＣＲ＾１Ｒ＾２ＣＨ＿２Ｉ＿ｍはベンゾフランま
    たはベンゾチオフェノン残基の３−位に結合している）
    、（ｆ）および（ｇ）（但し、基−ＣＯＣＲ＾１Ｒ＾２
    ＣＨ＿２Ｉ＿ｍはインドール残基の４−位に結合してい
    る）の一つによって表わされる、請求項１〜３のいずれ
    か１項記載の化合物。 ５、３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル
    ）−１−（１−ナフタレニル）−１−プロパノン、 １−（４−メトキシ−１−ナフタレニル）−３−（５−
    メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパ
    ノン、 １−（２−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−３−（５
    −メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロ
    パノン、 １−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）−３−（５−メ
    チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノ
    ン、 ３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
    １−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−
    １−プロパノン、 ３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
    １−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１
    −プロパノン、またはそれらの生理学的に受容可能な塩
    または溶媒和物。 ６、下記の工程からなる請求項１〜５のいずれか１項記
    載の化合物の製造法。 （Ａ）Ｒ＾２が水素原子である化合物を製造するため、
    下記の式（II）の化合物またはその保護された誘導体を
    水素化した後、所望ならばいずれかの保護基を外す工程
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａ、Ｒ＾１およびＩ＿ｍは請求項１に定義の通
    りである）、または （Ｂ）従来の相互変換技法により、一般式（ I ）を有
    する化合物を別の一般式（ I ）を有する化合物に転換
    する工程、または （Ｃ）一般式（ I ）の保護された形から１個以上の保
    護基を除去し、且つ 式（ I ）を有する化合物が鏡像異性体の混合物として
    得られる時には、この混合物を任意に分割して所望な鏡
    像異性体を得て、および／または 式（ I ）を有する化合物が遊離塩基の形であるときに
    は、遊離塩基を変換して塩とする工程。 ７、下記の一般式（II）を有する化合物およびその保護
    された誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａ、Ｒ＾１およびＩ＿ｍは請求項１〜３のいず
    れか１項に定義の通りである）
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