JPS6393757A - ジアミン化合物、その製造方法および該化合物を含有する鎮痛剤 - Google Patents

ジアミン化合物、その製造方法および該化合物を含有する鎮痛剤

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JPS6393757A
JPS6393757A JP62183811A JP18381187A JPS6393757A JP S6393757 A JPS6393757 A JP S6393757A JP 62183811 A JP62183811 A JP 62183811A JP 18381187 A JP18381187 A JP 18381187A JP S6393757 A JPS6393757 A JP S6393757A
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alkyl
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alkoxy
compound
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JP62183811A
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ジエラド・フランシス・コステロ
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、１．２−エチレンジアミン化合物およびその
塩、そのらの装造方法および前記化合物およびそれらの
薬剤学的認容性塩を含有する薬剤組成物に関する。前記
化合物およびそれらの薬剤学的認容性塩は鎮痛性を有す
る。
従来の技術 米国特許出願第４１４５４３５号は、シスおよびトラン
ス−Ｎ−（２−アミノシクロ脂肪族）−２−アリールア
セトアミド誘導体を有効な鎮痛活性を有するものとして
開示している。ヨーロッパ特許出願第１１０８６９号は
トランス−Ｎ−（２−７ミノシクロヘキシル）−２−？
エニルアセトアミド銹導体を開示し、ヨーロッパ特許出
願第１２６．６１２号はシスおよびトランス−Ｎ−（２
−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロｈ−’Ｊ−イル）脂
ｍ式）−２−ベンゼンアセトアミド誘導体を開示してお
り、すべて鎮痛活性を有する。
発明が解決しようとする問題点 本発明は、前記化合物中に存在する脂環式環が活性にと
っては不可欠であるという発見、さらに立体化学的中心
かアミＹの窒素原子に隣接する炭素で保たれるならば、
本発明の化合物の開鎖エチレンシアきン構造により、従
来は不可能であった広範囲の置換基を導入することがで
き、これによって相応の公知化合物よりも著しく改善さ
れた鎮痛効力を有する化合物が得られるという発見に基
いている。
問題点を解決するための手段 本発明の一つの特徴によれば、鎮痛活性を有する一般弐
■： 〔式中Ｒ１は場合により、ハロゲン、ヒげロキシ、トリ
フルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカル
ボニル、カル・ぎキシ、スルホン５４（Ｃｘ〜６エル６
アルコキシボニル、Ｃ１−６アルキルスルフイド、・０
１〜６アルキルスルホキシト、Ｃ１−６アルキルスルホ
ン、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ５
−６フルケニルオキシ、０３〜６アルキニルオキシ、Ｃ
１〜６アシルアミノ、Ｃ１〜６アシルメチルアξノ、Ｃ
１−６アル午ル、Ｃ１〜６モノアルキルアぐノ、（Ｃ１
−〇モノアルキルアミノ）カルボニル、および式■； （式中Ａは−ＣＯ−または単結合であり、同じかまたは
異っていてもよいＲ６およびＲ７唯Ｃ１〜６アルキル基
を表わすかまたはＲ６およびＲ７は介在する窒素原子と
共に環原子４〜７個を有する環状アミンおよび遼当な場
合にはその酸化物を表わす）で示される基から独立的に
選択された１、２または３個の置換基によって置換され
た０６〜１０アリール基を表わすか、まＮｄＲ”は酸素
、窒素および硫黄から独立的に選択されたヘテロ原子１
または２個を有する５または６真のｖｌ、素環式環から
成る複素環式部分を表わし、場合により前記複素環式環
はベンゼン環と縮合しておりかつ複素環式環および／ま
たはベンゼン環は場合によジ炭素において、アミン、ハ
ロゲン、ヒドロキシ（およびそのケト−互変体）Ｃよ一
６アルキル、Ｃエル６アルコキシ、Ｃ３二６アルケニル
オキシおよび０３〜６アルキニルオキシから選択された
１個以上のｅ＊基によって置換されており、任意の窒素
ヘテロ原子は場合により酸素原子またはヒドロキシまた
は０１〜３アルキル基を有し； Ｘは単結合、−Ｃ）１２−、−〇ＣＨａ−１−８Ｃ’）
１２−１−８ＯＣＨｇ−、−８０２ＣＨ２−または−〇
Ｈａ−ＣＨｓ−を表わし； Ｒ２は水素または０１〜３アルキルを表わし；Ｒ３はア
ル中ル基、７個までの炭素原子を有するシクロアルキル
又はシクロアルキルメチル基を表わしく存在するシクロ
アルキル部分は炭素原子３〜６個を有する）、前記基は
場合により、ヒドロキシ、アミン、アミジノ、グアニジ
ノ、アミノカルボニル、カルヴキシ、０１〜６アルコキ
シ、（Ｃ１−ａアルコキク）カルボニル、（Ｃ３−６フ
ルケニルオキシ）カルざニル、（０３−〇アルキニルオ
キシ）カルボニル、ａｘ−６アルカノイルオキシ、０１
〜６アルキルスルフイｙ、ｃ１〜６アルキルスルホキシ
ド、ｃｌ−６アルキルスルホン、Ｃ１〜、（モノアルキ
ルアξ））カルビニル、Ｃエル６アシルアミノ、Ｃ１〜
６アシルメチルアミノ、Ｃ１〜６モノアルキルアミノ、
式ＩＩ（前記定義と同じ）で示される基から選択された
１個以上の置換基によって置換されており； またはＲ３は基−Ｂ−Ｒｊ　（基中Ｂは−ＣＨ１〜１−
ＣＨ（ＣＨ３）−または単結合を表わし、鴫はＨｌに関
して定義したような、場合により置換された０６〜１ｏ
炭素環状アリール基を宍わす）を表わし；またはＲ３は
基−Ｄ−Ｒｂ（基中りは単結合、−ＣＢ２−１−ＣＢ（
ＣＨ３）−１−ＣＨ２−０−１−ＣＲ（ＣＨ３）−０−
１−ＣＢ２−８−１−（Ｊ（（ＣＨ３）−８−１−ＣＨ
２１〜ＮＨ−または−Ｃｔ−Ｊ（ＣＨ３）−ＮＨ−を表
わし、Ｒｂｔ：Ｌｅｎ、硫黄および窒素から選択された
ヘテロ原子４個までを有する４〜６Ｍの複素環式環を表
わし、場合により開環は窒素または硫黄では酸素によっ
てまたは窒素では水素またはＣ１−３アルキルによって
置換されておりかつ／または複素環式環は場合により炭
素ではアミノ、ヒドロキシ、チオ（およびそれらの互変
体）、シアノ、ノーロデン、Ｃ１−３アルコキシ、０１
〜３モノアルキルアξノ、Ｃ１−３アジルアξノ、Ｃエ
ル３アシルメチルアミノ、Ｃ１＝３アルキルチオおよび
前記定義のような弐■で示される基から選択された１個
以上の置換基によって置換されており； 同じかまたは異なっていてもよいＲ４およびＲ６はそれ
ぞれＣ３〜６フルゲニル、０３〜５アルキニル、０１〜
６アル中ル、１　ｆＣｉ　ｃ４〜フ７　／　ａ　７　Ａ
／キルアルキル基を表わすか； またはＲ４およびＲ５は介在する窒素原子と一緒に、場
合により酸素および硫黄から選択された他のヘテロ原子
を有する４〜７掃の複素環式環を表わす〕で示される化
合物またはそのラセミ体、および前記化合物またはラセ
ミ体の塩が提供される。
他に指摘がなければ、前記のアルキル基、アルケニル基
およびアルキニル基には、直鎖および分枝鎖の形のこの
ような基が包含される。
式■の化合物は不斉炭素を有しており、これが置換基Ｒ
３を有する炭素原子である。
式■に関して示したように、本発明が式１の化合物のラ
セミ体ならびＫｍ換されたＲ３で絶対配ｅを有する光学
活性対掌体（天然の（Ｌ）　−α−アミノ酸から合成に
よって得られる）を包含し、こ１らの化合物が後記の本
発明の組成物の有用な生理学的特性を有する・−とは明
らかであろう。また置換基Ｒ１およびＲ３のそれぞれは
少なくとも１個の不斉炭素原子していてもよく、本発明
がこのような化合物のラセミ形ならびにこのものの任意
の個々の光学異性体（後記のような本発明の組成物の有
用な生理学的特性を有する）を包含することも明らかで
あって、前記のような異性体が如何に分割され、それら
の生理学的特性が如何に決定されうるかは当業者にとっ
て周知である。
本発明は、一般式■の化合物またはそのラセミ体の塩を
包含する。しかし、薬剤的使用の場合に）よ、前記塩は
頃間学的關容性で、ちると認められるが、例えば式Ｉの
化合−およびこれらの薬剤学的認容性塩の製造の場合に
は他の塩を用いてもよい。本発明の塩は、例えば塩酸の
ような（酸およびマレインＭおよびフィル酸のような有
ｖｅ酸との酸付加塩を包含する。
本発明の化合物は一般に、…７．４で１以上の、オクタ
ノールと水性ｆ　ｆ４　ｇとの間の分配係数を有する。
本発明の化合り勿のこの分配係数は後記のようにして測
定することができる。
Ｒ１および／またはＲ３が式■； 〔式中Ｒ６およびＲ７は介在する窒素原子と一緒に環原
子４〜７個を有する塊状アミンを表わす〕で示される基
を、ｆｆｌ込む一９６分金表・ｂす場合には、前記環状
アミンの特定のものは、アゼチジニル基、ピロリジニル
基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基
または１，４−チアジニル基または適当な場合にはそれ
らの酸化物である。
Ｒ３カ基−Ｄ−Ｒｂｔ−表ワシ、Ｄ　Ａｆ−ＣＨ＠−０
−１−ＣＨ（Ｃ日、、）−０−、−ｃ）１鵞−８−、−
ｃＨ（ｃＨ３）−ｓ−、ＣＨ宕−罰一または−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−ＮＨ−を表わす場合には、そのメチレン基は式
■の化合物の不斉炭素原子に結合されており、ヘテロ原
子（０、ＳまたはＮ）はＲｂＫ結合されている。
Ｒ３が基−ｒ）−Ｒｂｔ−表わす場合には、Ｒｂは好ま
しくは、Ｒ５に関して前記したように場合によりυを換
されたピリジン、ピリミジン、トリアジン、トリアゾー
ル、オキサ・戸−ル、そルホリン、インオフサブール、
トリアゾール、ピラジン゛またはピリダジンである。
Ｒ４およびＲ５が介在する窒素原子と一緒て場合により
他のヘテロ原子を有する１ｉ〜７負環を表わす場合には
、前記の環の特定のものはピロリジニル基、ピロリニル
基、モルホリニルａｔたはピペリジニル基である。
式Ｉの化合物に関し、Ｒ１の特定のものは、場合により
ハロゲン（例えば塩素、臭素または弗素）トリフルオロ
メチル、シアノ、ニトロ、アぐノ、Ｃ１〜６アルキルま
たはＣ１〜６アルコキシから選択され九１．２または３
個の置換基、特に１または２個のけ換基により置換され
たフェニル基ま７ｔはナフチル基である。Ｒ１の也の特
定のものは、酸素１．Ａ素または硫黄から選択された１
″ｊｉたは２個のヘテロ原子を有する５または６＾の複
素環式環であり、場合により複素環式環はベンゼン環と
縮合しておりかつ凹環は場合によりハロゲンおよび／ま
たはヒドロキシによって置換されていて、式Ｉの化合物
の残りの部分に直接ま之は縮合ベンゼン環を介して結合
されている。−またＲ１の他の特定のものは、ハロゲン
（例えば塩素、臭素゛または弗素）、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ニトロ、０１〜６アルキルまたは０１〜６
アルコキシから選択された１または２個の置換基によっ
て置換されたフェニル基またはナフチル基であジ；また
はＲ１は酸素、窒素または硫黄から選択された１または
２個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式環で
あり、同複素環式環はベンゼン環と縮合しておりかつ複
素環式環および／またはベンゼン環は場合によりノ・ロ
デンおよび／またはヒドロキシによって置換されていて
、式Ｉの化合物の残りの部分への結合は前記複素環式環
を介して行われている。
Ｘの特定のものは一〇Ｈ２、−ＱＣ！（望、−８ＣＨ＠
−または−（’Ｈ１〜ｃ）１＝−、特に−ＣＨａ−であ
る。
Ｒλの特定のものは、水素、メチル、エチルまたはイソ
プロピル、特にメチルである。
Ｒ３の特定のものは、アルキル（特Ｋ　Ｃ１−、アルキ
ル）基、７個までの炭素原子を有し、存在するシクロア
ルキル部分が３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルまたはシクロアルキルアルキル（特にアルキル）基で
あり、前記基は場合ニよりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキ
ルスルフイド、Ｃエル６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜
６アルコキシおよび／またはあまり好ましくないがＣ１
〜６フルカノイルオキシである。Ｒ３が脂肪族部分を表
わす場合には　Ｒ３は好ましくは、前記の特定のものく
関して示し念ように場合によりｅ換されたアルキル（有
利には０１〜．アルキル）である。さらにＲ３の特定の
ものは、場合によりヒドロキシ、ニトロ、０１〜６アル
キルスルフ（Ｆ、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、ｃｌ
−６アルキルスルフオニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミ
ノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたは０１〜６アシルアミ
ノ基から選択された１、２ま念は３個の置換基、特に１
または２個の置換基によって置換されたフェニルである
。またＲ３の他の特定のものには、式−Ｄ−Ｒｂ（式中
りは単結合または−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表わし、Ｒｂ
は酸素、窒素または硫黄から選択された１または２個の
ヘテロ原子を有する５または６負の複素環式環を表わす
〕で示される基も包含される。Ｒ３の他の特定のものは
ベンシルである。
同じかまたは異っていてもよいＲ４およびＲ５ノ特定の
ものは、それぞれ０１〜６アルキルｉｔたは０３〜５ア
ルケニル基である。
介在する窒素原子と結合されたＲ４およびＲ６の特定の
ものは、特に窒素原子が唯一個のヘテロ原子である場合
には、５または６ｊ１の複素環式環である。
さらに特定のＲ１の基は、ハロフェニル（例えばクロロ
フェニル、すなわち２−クロロフエ二ｋ　、３−　ジク
ロロフェニルｌｈは４−クロロフェニル、ジハロフェニ
ル例エバジクロロフェニル、例えばジクロロフェニル例
えば５．４−ジクロロフェニル、ブロモフェニルｆＱえ
はａ−ブロモフェニル、またはフルオロフェニル、例１
ｆ３．４−Ｐフルオロフェニル、３−フルオロフェニル
または４−フルオロフェニル）、トリフルオロメチルフ
ェニル例えば４−（トリフルオロメチル）フェニル、メ
トキシフェニル例１ｆ４−メトキシフェニル、メチルフ
ェニル例、１ｆ４−メチルフェニル、ニトロフェニル例
工ば４−ニトロフェニル、シアノフェニル例えば４−シ
アノフェニル、ナフチル例えば２−ナフチル、ベンゾチ
ェニル例えば３−ペン・戸チェニル、ベンゾフラニル例
えば３−ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル例えば２
−ペン・戸オキサ・戸すル；場合によりハロゲン、例え
ば弗素によって置換されたベンゾイソオキサシリル、例
えば３−ベンゾイソオキサシリル、３−（５−フルオロ
）−ベンゾイソオキサシリルまたは３−（６−フルオロ
）ベンゾイソオキサシリル：場合により弗素のようなハ
ロゲンによって置換され九ベンゾイミダゾリル、例えば
２−ベンゾイミダゾリル、２−（５−フルオロ）ベンゾ
イミダゾリル；２−（１，３−ジオキソインインドリニ
ル）およびクロロピリゾル例えば２−クロロ−５−ピリ
ジルである。
さらに特定なＲａの基はメチルである。
さらに特定なＲ３の基は、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ｎ−プロピル、イソブチル、Ｓ−デチル、ｔ−ブチ
ル、メチルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−（
メチルチオ）エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒド
ロキシエチル、（Ｃ１〜４）アルコキシメチル（例えば
メトキシメチル、エトキシメチル、プロポΦジメチルお
よびブトキシメチル、詩にも一デトキシメチル）％Ｃ１
〜４アルコキシエチル（例えば１−エトキシエチル、１
−プロホキエチルおよび１−デトキエチル、特に１−ｔ
−ブト中エチル、％に１−メトキシエチル）、シクロヘ
キシルメチル、２−（メチルスルフィニル）エチル、フ
ェニル、ヒドロキシフェニル例ｊば４−ヒドロキシフェ
ニルまたは６−ヒドロキシフェニル、ニトロフェニル例
、ｔ　ハ５−ニトロフェニル、メチルチオフェニル例え
ば４−メチルチオフェニル、メチルスルホニル例えば４
−（メチルスルホニル）フェニル、メチルスルフィニル
フェニル例、１ｆ４−メチルスルフィニル）フェニル、
ヒドロキシメチルフェニル例えば４−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル、メトキシフェニル例えば３−メトキシフ
ェニル、４−メトキシフェニルまたは３，４−ジメトキ
シフェニル、プロポキシフェニル例えば３−プロポキシ
フェニルまたは３−（１−プロポキシ）フェニル、アミ
ノフェニル例工ば３−アミノフェニル；メチルアミノフ
ェニル例えば３−メチルアミノフェニル；アセトアミド
フェニル例えば３−アセトアミドフェニルまたはピリジ
ル例えば３−ぎりゾル、１−モルホリノエチルまたはベ
ンジルである。
介在する窒素と結合された、さらに特定なＲ４およびＲ
ＩＳの基は、ピロリジノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピ
ル−Ｎ−メチルアミノ、Δ３−ピロリノまたはピペリジ
ノ、特にピロリジノである。
式Ｉの有利な化合物およびそれらの塩、特にその有効な
鎮痛活性によって５に剤学的に認容さｆｌウル塩ハ、Ｒ
１カハロフェニル、ジハロフェニル、ニドｏフェニル、
シアノフニニルＩｔ！−ｊトリフルオロメチルフェニル
基、特に３．４−ジクロロフェニルまたは４−トリフル
オロメチルフェニル基を表わすよりなものである。同様
に好ましい池の式■の化合物は、Ｒ３がインプロピル、
イソブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−　（Ｃ１〜
４アルコキシ）エチル〔例えば１−（１−デトキシ〕エ
チル、特に１−メトキシエチル〕、フェニル、ヒドロキ
シフェニル特に４−ヒドロキシフェニルおよび３−ヒド
ロキシフェニル、１−メチルチオエチル、１−モルホリ
ノエチル、ジメトキシフェニル特に３．４−ジメトキシ
フェニル、ヒドロキシメチルフェニル特に４−ヒドロキ
シメチルフェニル、アミノフェニル特に３−アミノフェ
ニル、アセトアミドフエニＡＩＩＩＫ　３−アセトアセ
トアミドフェニルまたはメチルアミノフェニル特に３−
メチル−アミノフェニルを表わす化合物である。ま念同
様に好ましい式■の化合物には、介在窒素原子と結合さ
れたＲ′およびＲ５がピロリジノ、Δ３−ピロリノまた
はＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基である場合の
化合物が包含される。本発明の特に好まし匹化合物は、
次子の例１９．２Ｓ．５４および９４の化合物であって
、次のとおりである； （２Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロ
フェニルアセトアミド）−２−フェニルエチル〕ピロリ
ジン、 （２３）−”Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−４−トリフルオ
ロメチルフェニルアセトアミド）−２−フェニルエチル
〕ヒロリソン、 （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−３，４−ジ
グロロフェニルアセトアぐド）−３−メトキシブチル〕
ピロリジン、および （２Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロ
フェニルアセトアミド）−２−フェニルエチル〕Δ３−
ピロリン、 およびこれらの塩、符に薬剤学的認容性塩。
本発明の化合物の、有利な特定の次群は、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒｓｔ　タはＸに対する前記の特定のまｔ
は−好ましくへ包括的定義の任意の一つを、単独にまた
はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′、Ｒ５またはＸに対する任意
の地の特定のまたは好まし＾包括的定義と組合わせて選
択することによって得ることができる。
本発明の他の特徴によれば、本発明の化合物の製造方法
が提供される。該方法は、式■：Ｒ−ｘ−ｖ　　　　　
　ｆｆ 〔式中Ｒ１およびＸは前記のものを表わし、ｙはＩ！！
またはその活性化紡導体を表わす〕で示される化合物を
、場合により保護された形の式Ｖ：〔式中Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４およびＲ５は前記のものを表わす〕で示される化合
物またはそのラセミ体と反応させ、このようにして得ら
れた化合物を必要の場合には脱保護して式Ｉの化合物ま
たはそのラセミ体を生成させ、所望の場合には前記化合
物またはそのラセミ体を酸と反応させて塩を形成するこ
とから成る。
式■の化合物は、例えば、ｙがエステルまたは酸ハロゲ
ン化物例えば酸塩化物、酸無水物またはアシルイミダゾ
ールを表わす場合のものを使用してもよい。
使用される弐■の化合物がエステルである場合には、反
応を、非プロトン溶剤の存在でまたは溶剤の不在で有利
に行なうことかできる。このような反応は好ましくは、
周囲温度から反応混合物の但流温度までの温度で行なう
が、溶剤を使用しない場合には、好ましくは反応を１５
００Ｃ未漢の温度で行なう。
使用される式■の化合物が酸塩化物、酸無水物またはア
シルイミダゾールの場合には、反応を有利には非プロト
ン酵剤の存在で、好ましくは０〜６０℃の温度で行なう
。
式Ｖの化合物は、例えば式■： 〔式中Ｐは水素原子またはアミン保護基金表わし　Ｒ３
、Ｒ４およびＲ５は前記のものを表わす〕で示される化
合物を式Ｖの化合物に変える反応によって製造すること
ができる。
このような変化は多数の異なる方法で行なうことができ
る。従って例えばＲ１が水素である式Ｖの化合物は、式
■の化合物を型光し、式■の化合物中のＰがアミン保護
基を表わす場合には、必要ならば得られ九還元化合物を
脱保護させることによって製造することもできる。また
Ｐがアミン保護基を表わす式■の化合物を使用する場合
には、式■の化合物を、還元前に脱保護してもよい。
Ｒａがアルキル基を表わす式Ｖの化合物を製造すること
が望ましい場合には、前記化合物を例えばアルキル化の
前ま念は後の１１元によってまたはアルキル化ｔ−４元
的アルカノイル化によって行なう場合には同時に１元と
相俟って製造することができる。またＰが適当なアミン
保護基を表わす弐■の化合物と使用する場合には、前記
化合物を反応させ、保護基金所望のアルキル基に変えて
もよい。
従って　Ｒ２がメチル基である式Ｖの化合物を製造する
ことが所望される場合には、Ｒ２が水素である式Ｖの化
合物をメチル化して所望の化合物を得ることができる。
またＲ２がメチルであるこのような式Ｖの化合物は、Ｐ
が適当なアミン保護基を表わす式■の化合物を反応させ
、それによって前記７２ン保膿基をメチル基に変えるこ
とによっても製造することができる。このような反応は
例えば、Ｐがベンジルオキシカルボニル基を表わす式■
の化合物を用いることによって行なってもよく、この際
同反応を錯体アルミニウム水素化物還元剤例えば水素化
アルミニウムリチウムを使用して行なう。
Ｒ２がエチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである
式Ｖの化合物を製造することが所望される場合には、Ｒ
３が水素である式Ｖの化合物を、酢酸またはプロピオン
酸またはそれらの反応性誘導体またはア七トンと反応さ
せ、還元を行なってＲ２がエチル、ｎ−プロピルまたは
インプロピルである式Ｖの所望の化合物を得ることがで
きる。
式■の化合物は、例えば式■： 〔式中ＰＳｙおよびＲ３は前記のものを表わす〕を、式
ｖＮ： Ｒ’　−ＮＨ １■ 〔式中Ｒ４およびＲ６は前記のものを表わす〕と反応さ
せて製造することができる。
また式Ｖの化合物は、式■： 〔式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記のものを表わ
す〕で示される化合物を、好ましくは錯体アルミニウム
水素化物還元剤例えば水素化アルミニウムリチウムを用
いて還元することによって製造することもできる。式■
の化合物は、有利には式Ｘ： 〔式中Ｐ１はアミン保護基を表わし　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
およびＲ５は前記のものを表わす〕で示される化合物を
、自体公知の方法によって脱保護することによって製造
される。式Ｘの化合物は、弐″！Ｊ： 〔式中ＰｉＳ　Ｒ２、Ｒ３およびｙは前記のものを表わ
す〕で示される化合物を、式■の化合物と反応させて製
造することができる。式Ｘの化合物は、式Ｘ［ｌ： で示される化合物のアミン保護によって製造することが
できる。
本発明の他の特徴によれば、Ｒ２が水素である本発明の
化合物の製造方法が提供される。該方法は場合によ１目
された形の式ｒＥ：〔式中Ｒ１，Ｒ３、Ｒ４、Ｆｔ５　
オよびＸは前記のものを表わす〕で示される化合物また
はそのラセミ体を選択的に還元し、かつ必要な場合には
このようにして得られ九化合物を脱保護して式■の化合
物またはそのラセミ体を生成させ、所望の場合には式１
の化合物またはそのラセミ体を酸と反応させてその塩を
形成することから成る。
前記還元は例えば硼素水素化物還元剤例えばジヴランを
使用して行なうことができる。同環元は有利には溶剤側
光ばテトラヒドロフランの存在で行なう。
前記のような式■の化合物は、例えば式■の化合物を式
■（式中Ｐは水素であり、Ｒ３、畿およびＲ５は前記の
ものを表わす）と反応させて製造することができる。
式■の化合物は例えば、式■の化合物と反応させて製造
し、式■の化合物中のＰがアミン保護基を表わす場合に
は、得られた式■の化合物を脱保護して、Ｐが水素であ
る式■の化合物を生成させることかできる。
本発明の他の特徴によれば　Ｒ３が遊離ヒにロキシ基ま
念は遊離アミノ基を有する部分を表わす本発明の化合物
の製造方法が提供され、該方法は　Ｒ３がアシルオキシ
またはアシルアミノ基を有する部分全表わす相応の化合
物を加水分解して　Ｒ３が遊離ヒドロキシ基または遊離
アミノ基を有する部分を表わす本発明の前記化合物を得
ることより成る。
使用される出発物質は、゛例えば、Ｒ３が基Ｒ１−Ｘ−
Ｃｏ−０−またはＲ１−Ｘ−Ｃｏ−Ｎ）ｌ−を有する部
分を表わす以外の本発明の化合物に該当してもよい。
Ｒ１−Ｘ−Ｃ０−０−ｔたはＲ１−Ｘ−Ｃｏ−ＮＨ基は
、例えばＩＹの化合物を　Ｒ３が遊離ヒドロキシまたは
遊離アミノ基金有する部分を表わす式Ｖの化合物と反応
させる際に導入されうる、反応はジアシル化を起す。
所望の場合には、本発明の一櫨の化合物を自体公知の方
法によって本発明の他種の化合物に変えることもできる
。
従って本発明の他の特徴によればＲ３が０１〜６アルカ
ノイルオ午シ基を有する部分を表わす本発明の化合物の
製造方法が提供され、該方法はＲ３がヒドロキシ基を含
む部分を表わす本発明の相応の化合物のＣ１〜６アルカ
ノイル化から成る。
アルカノイル化は、自体公知の方法によって、つまり活
性化アルカノイル誘導体、すなわちアルカノイルハロゲ
ン化物またはエステル、例えば酸塩化物、酸無水物また
はアシルイミダゾールを使用して行なうのが便利であり
、有利には弐■の化合物と式Ｖの化合物との反応に関し
て戟 記〜したのと同様な方法で行なう。
本発明の他の特徴によれば、Ｘ５Ｒ１および／またはＲ
３が一８Ｏ電一部分を有する本発明の化合物の製造方法
が提供され、該方法は、Ｘ５Ｒ１および／またはＲ３が
−８−または−Ｓｏ一部分を有する本発明の相応の化合
物を酸化することより成る。
また本発明の他の特徴によれば、Ｘ１Ｒ”および／また
はＲ３が一８〇一部分を有する本発明の化合物の製造方
法が提供され、該方法は、Ｘ１Ｒ１および／またはＲ３
が−８一部分を有する本発明の相応の化合物を酸化する
ことより成る。
−Ｓ−または−ＳＯ−から一８０＝への酸化および−Ｓ
−から一８Ｏ−への酸化は、自体公知の方法によって、
例えば、有利には酢酸またはハロ酢酸例えばトリフルオ
ロ酢酸、またはベルオギシ瀾、例えば２−クロロ過安息
香酸の存在で、有利には適当な塩素化溶剤、例えばジク
ロロメタンの存在で、過酸化水素を用いて行なうのが便
利である。
また本発明の他の特徴によれば　Ｒ１および／またはＲ
３がＣ１〜６アルコキシ、ｃ、、ｗ５アルケニルオキシ
ま念は０３〜．アル午ニルオキシ基ヲ有する本発明の化
合物の製造方法が提供され、該方法は　Ｒ１および／ま
たはＲ３がヒドロキシ基を含む本発明の相応の化合物を
アルケニル化またはアルキニル化することから成る。ア
ルキル化、アルケニル化′！念はアルキニル化は自体公
刊の方法によって、例えばハロアルカン、ハロアルケン
またけハロアルキンと反応させて行なうのが便利である
。
さらに本発明の他の特徴によれば　Ｒ１および／または
Ｒ３がアシルアミノ基を含む部分を表わす本発明の化合
物の製造方法が提供され、該方法は　Ｒ１および／また
はＲ３がアミン基を有する部分を表わす本発明の相応の
化合物をアシル化することから成る。このアシル化は自
体公刊の方法によって、例えば活性化アシル誘導体、つ
まりアシルハロゲン化物マ之はエステル例えばアシルハ
ロゲン化物、無水物またはイミダゾールを使用して行な
うのが便利であり、有利にはアシル化は、弐■の化合物
と式Ｖの化合物との反応に関して記載し念のと同様な方
法で行なう。
所望の場合には、一つのＲ３基を、本発明の化合物の製
造における任意の段階で他のＲ３基に変えることができ
ると考えられる。従ってアスパラギン酸を出発物質とし
て使用する場合には、Ｒ３に該当する基を、所望ならば
、本発明の化合物の製造の間の正量の段階で還元して相
応のホモセリン誘導体を生成させることがで鎗る。同様
にニトロフェニルゲリシンを出発物質として使用する場
合くけ、ニトロフェニル部分を所望ならば本発明の化合
物の製造の間の任童の段階で相応のアミノフェニル部分
に還元することができる。
前記方法で出発物質として使用した化合物は、当業者に
よって容易に認められるように、前記方法の少なくとも
若干のものに適合しない基を有していてもよく、このよ
うな場合には、当該反応前に出発物質を適当な保護基を
用いて保護するのが望ましい。反応終了後に所望ならば
保護基を除去してもよいし、！！念は所望ならばそのま
まにしておいて保−され九形の一般式の化合物またはそ
のラセミ体の形成後に除去してもよい。
当該出発物質はラセミ形または所望の光学活性形であっ
てもよい。式Ｉの化合物のラセン体が得られる場合には
、所望の光学活性対掌体は常法による分割によって得る
ことができる。式■の化合物の一つの光学活性対掌体が
得られる場合には、所望ならば常法によるラセミ化によ
ってラセミ体を得ることもできる。
所望の場合には式Ｉの化合物またはラセミ体を、適当な
酸、好ましくは薬剤学的認容性アニオンを与える酸、つ
まり鉱酸例えば塩酸または有機酸例えばフマル酸または
マレイン醗と反応させることＫよって、式Ｉの化合物ま
たはそのラセミ体の塩を製造することもできる。
式Ｉの化合物またはそのラセミ体の塩は、常法、例えば
イオン交換によって式■の化合物またはそのラセミ体自
体に豐えることもできる。
本発明の化合物は鎮痛活性を有しており、これは次のよ
うに行なった背もだえ（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験で証明
された： １０頭から成るマウスの群に、０．４％の酢酸溶液の腹
腔内（１−ｐ−）注射（マウス、０．４Ｎ）３０分前に
、被検化合物Ｃ０，２ＷＬｌ／２０ｇ体ｍ）の皮下注射
（８，０）を行なう・次にマウスをそれぞれの観察端に
入れ、腹部の暑もだえ反応の存在を観察し、身もだえ（
ｗｒｉｔｈｅ　）の数を酢酸注性２分後から始まって１
５分間数える。
ＥＤ５ｏｉ（５３％だけ身もだえ反応を抑制する用量）
の計算のために４種の用量が必要であり、反応曲線が極
めて急峻でなければ、６種が許容されつる。信頼上限が
ＥＤ５゜×２よりも大きい場合には、テストを反復する
。１０Ｗ／ｋｇで身もだえ反応の５０％未溝の抑制を趨
こす化合物は不活性と見做す。
＜３１ｎ９／ｋｇのＥＤ、。を有する化合物は、一般に
ナロクソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ　）の存在でテストする
。ナロクソンは、被検化合物と同時に、つまり酢酸注射
３０分前に投与する（３■／に９、皮下、０．２　ＴＲ
Ｉ／　２０．Ｆ体′ＩＫ）。身もだえ試験で活性と見做
すべき化合物の場合には、”Ｄ５０はく３１／ｋｇ（皮
下）でなければならず、ナロクソｙ（３ｒＩＴ９／ｋｇ
）による拮抗作用は〉５０％でなければならない。
本発明の化合物は、利尿および抗炎症活性を有すること
が判つ之。
本発明の特定の化合物の効力は、その正確な化学構造に
依存しているが、一般的に言えば本発明の化合物は身も
だえ試験で０．００１〜１０■／に９の範囲で効力を示
す。
従って本発明の他の特償によれば、薬剤学的認容性キャ
リヤーまたは令釈剤と一緒に、活性成分として式Ｉの化
合物の少なくとも１種類またはそのラセミ体まｔは前記
化合物またはラセミ体の薬剤学的認容性塩を含有する薬
剤組成物が提供される。
本発明の薬剤組成物は、経口、非経口、局所的または直
腸投与に適当な形であってよい。すなわち例えば該組成
物は、経口投与可能の単位用量形、例えば錠剤またはカ
プセル（場合によっては持続放出用に適合されていても
よい）、ま念は注射可能の形例えば無菌注射可能の溶液
または懸濁液、または直腸投与用生薬の形ま念は抗炎症
性適応症に対する局所的投与可能な形例えば軟膏または
鼻噴霧剤であってもよＡ０前記薬剤組成物は、常用の片
釈剤まｔはキャリャ−を使用する慣用方法によって製造
することができる。
本発明の組成物は家畜および人間に対して適用すること
ができるが、本発明の化合物の１種を人間で臨床的に使
用する場合には、１０μ９〜３００叩、側光ば０．１〜
５０■の用量を一日に１〜３回使用することが推奨され
、この際このような用量範囲はすべての投与経路を包含
する。生理学的活性用量では、明白な毒性は認められな
かった。
本発明の他の特徴によれば、式■の化合物またはそのラ
セミ体、または前記化合物またはラセミ体の薬剤学的認
容性塩の有効ｉｔ−＋ｍ血動物に投与することから成る
温血動物における鎮痛方法が提供される。
次に本発明を実施例により詳述するが、″本発明はこれ
らの例によって限定されるものではなく、例中温度は摂
氏度で表わす。
実施例 例　　１ （２Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｎ−ノナルー３，４−ジクロロ
フエニルアセタミド）プロヒルツーピロリジン塩酸塩 無水ジクロロメタン（ｉｓｍ）中の３．４−ジクロロフ
エニルアセテルクロリド（１，７３Ｊｌ）の浴液を無水
ジクロルメタン（１０１１１４）中の（２Ｓ）−Ｎ−（
２−メナルアミノプロビル）ピロリジン（１，０ｇ）の
浴液に添加した。浴液″Ｊｋ：４時間罠温に保ち、七の
後減圧下に蒸発して青味がかった黄色の油状＠を生じた
。エーテルと擦して、白色固形物、Ｍ戸１６７〜１６９
゜２．２１９　ｇを生じ、これ乞濾別しおよび酢酸エチ
ル（３，５１ｎｔ）／メタノール（１，４ｇ）から再結
晶した。これは水和芒れた塩酸塩の形で坊望の化合物、
融点１７３〜１７５°の最初の発生１．４６３　ｇおよ
びδらに放電して第二の発生０．４０７　ｇ、融点１７
１〜１７６°を生じた。
出発＊質として使用ちれる（２Ｓ）−Ｎ−（２−メナル
アミノプロビル）ピロリジンｈ次のように得られｔ： ｔｌＬ）　　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（８）−
アラニンピロリシト １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３，２２ｇ）を
水浴中アルゴン下に撹拌δれ几無水ジクロルメタン（４
０［Ｊｄ　）中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）
−アラニン（５０，０ｇ）の俗欲に添加した。無水ジク
ロロメタン（１５０酎）中のＮ　、　Ｎ’−ジシクロへ
キシル−カルボジイミド（５０，８９，９）を混合物に
添加し、全体を１時間慣仔した。ピロリジン（１７，４
６＆）を七の後疵加し、水浴を除去しおよび混合物を呈
温で１８時間撹拌し几。
ジシクロヘキシル尿素を除去するために混合物を漁過し
および生じる固形物を９意のジクロロメタンで洗浄した
。白色固形物のゆるやかな分離が鐘液中で生じおよびこ
の４（科、融点１２７〜１３［Ｊ’３２．３ｇを集めた
。残餉する浴液を減圧下に盃発しおよび残渣を酢版エナ
ル０４００就）にとった。これを連続的に飽和重炭酸ナ
トリウム増成（２Ｘ３００Ｕ）、水（６００成）および
食塩水（３Ｌｌ　０１１１７　）で洗浄し、七の泳懺酸
マグネシウム上で幹燥した。減圧下に生じる浴液の蒸発
か日仏ｈ１ル物ン生じ、これを酢酸エチル（１５０紅）
から再結晶して材料、融点１２６〜１２Ｓ°　１８．６
９　ｇを生じ友。これを予め単離された固形物と結合し
、全体ｔもう１回酢酸エテル（２５Ｑ成）から再結晶し
て合計してＮ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−ア
ラニン、融Ａ１２Ｓ〜１６１°　４１．９７．９を生じ
た。
（１））　　（２Ｓ　）　−Ｎ　−（２−メナルアミノ
プロビル）ピロリシン 新たに蒸笛ちれたテトラヒドロフラン（４００ＷＬｔ）
　中０）　Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−
アラニンピロリシト（２０，７０，９）の旧叡乞、アル
ゴン下に耕たに一笛嘔またテトラヒドロフラン（１００
σＬＬ）甲の水系化リナワムアルミニウム（５，０１３
ｇ）の撹拌、水冷＠濁液に６０分間にわ九って滴加した
。添加の終了後、水浴を除去しおよび混合物を室温で撹
拌し几。
飽和炭−ナトリウム溶液ｌ泡立ちが生じるまで混合物に
滴加した。混合物をセライトＹ通して勤逼し、ム滓ン一
−テルで完全に洗浄した。
隷象の蒸発が油秋物馨生じ、これをエーテル（３０Ｑｍ
　）に浴胎しおよび２Ｎ塩化水累酸（３Ｘ１５０就）で
抽出した。結合し几水注抽出物ｔエーテル（２Ｘ２００
祷）で洗浄し、七の後固形水酸化す）　ＩＪウムで〉Ｐ
Ｈ１１に塩基性にした。−基柱にもれた浴衣をエーテル
（３Ｘ１５Ｌｌ成）で抽出しおよび結合しｔ抽出＠タ炭
鹸カリウム上で乾燥した。
楓圧下の浴剤の蒸発か澄明な油状物として（２Ｓ）−Ｎ
−（２−メナルアミノプロビル）−ピロリジン５．４　
Ｌｌ　ｇを生じ、これはさらに相線することなしに仕Ｐ
＋３δれる。
出％Ｗ＊としてに用δｎる３、４−ジクロロフェニルア
セナルクロリドは次のように僑られた： ５．４−ジクロロフェニルアセナルクロリトロ、４−ジ
クロルフェニル酢酸（７３，８ｇ）を無水ジクロロメタ
ン（３０ＯＮ　）に浴解しおよびオキサリルクロリド（
５２＆、３６ｍ）を１回で、佃られ九毎敵に硝加した。
反応瓜付物を塩化カルシワム保ｄＶで大気湿分から保護
し、ジメナルホルムアミド（６＠）が６５加も八る間１
ｅ、械的に撹拌した。浴液を菟温で１８時間挑件しおよ
び七の後減圧下に蒸発して黄色の油状物を生じ友。真空
中での蒸笛が粘性の書味かかつ７’Ｃ黄色の油状物とし
て、３，４−ジクロロフェニルアセチルクロリド８Ｌ１
．０．！ｉｌ、Ｓ点９７〜１００°１０．６關を与え九
。
例２〜５６ 一触式ｌ（式中）ｔ４はメｆｋ、Ｘ　１−ＣＨ２−１−
ＮＲ’Ｒ’がピロリジニルおよびＲ１およびＲ５は下記
のものである）の次の化合？！ｌｔ例１にｂじ峡もれた
のと同もＧ　Ｏ）　７７ムで装造した。このようにして
、式■の化合物の簑急のための例５１．５９〜６２およ
び６６に関しておよび式■の化合物の製造の几めの例５
５．５７および５８に関して後で記載ちれたようなこと
を除いて、式■（式中ＹはＣ０ＯＨ、Ｐ　ｒＬベンシル
オキシカルボニル基およびＲ３は下記のようなものであ
る）の化合物なビＯＩＪシンと反応毛セて、式Ｖｌ（式
中ＮＲ’Ｒ’はピロリジニル基およびＲ３は下記のよう
なものである）の化合物を生じた。柘られた式■り化合
９ＩＪを水素化リナウムアルミニウムを用いて還元して
、式Ｖ　（ＲＷにメナル、−ＮＲ４Ｒ５はピロリジニル
基を表わしおよびＲ３は下−〇のよりなものｔある）の
化合物を生じ次。例２〜６９の各々で示された式ｌの化
合＠に、式■の化合物ノ式Ｒ”−Ｘ−ＣＯＣｌ（式中Ｘ
　ｔ！−ＣＨ２−およびＲ′は下記のようなものである
）の化合物との反応により物らｎた。
例６．２０，２６．２７．６０．５１．３２．５１〜５
６．６０，６１．６２および６９の化合物に全てラセミ
形で得られた。例８．１８および５４〜５８までの化合
物はａ−ステレオ異性体形で得られた。残りの例の化合
物はＳ−ステレオ異性体形で得られ穴。ＭＡＫ続く（Ｄ
）は化合物が分解したことを表わす。例５１および５９
〜６２筐でおよび６６の化合物の製造で出発＠質として
使用ちれｔ式■の化合＠は例５５．５７および５８の化
合物の！Ｒ造で出発物質として使用ちれ次式■の化合物
のように、下記のように製造毛れ九。例５２で出発＠質
として便用δれる２−（６−メドキシフエニル）グリシ
ンはシンテシｙ、　（８ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　（１９
７９年）、第２６ページにおけるように得られた。
例４９で出発物質として使用６れる２−クロロ−６−ピ
リジル酢酸はジャーナル　オプ　ジアメリカン　ケミカ
ル　ソサイエテイー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　　
Ａｍｅｒｌｃａｎ　（：ｈｅｍｌｃａｌｓｏｃｌｅｔｙ
）１９５９年、８１、第７４０〜７４３ページで得られ
九。例５０で出発物質として便用嘔れる２−クロロ−５
−ぎリジル酢酸はアクタ　ファーマソイテイカｓ、ｘｘ
り、　　（Ａｅｔａ、　Ｐｈａｒｍ。
３ｕｅａ、　）　１９７２年、９、ｇｇ４１１〜４１８
ページにおけるように得られ几。
例５１で出発ｐｆｐＩＪ質として使用ちれる（　Ｒ、８
）−Ｎ−（２−メチルアミノ−２−（６−ピリジル）エ
チルツーピロリジンは次のように得られｔ： （ＳＬ）　　（Ｒ、８）　−２−メナルアミノー２−（
５−ピリジル）酢酸 ６−ピリジンカルボキサアルデヒド（８，９６ｇ）およ
びメチルアミン（エタノール中の６６％ｍｇ１０．０１
＋１ｊ）ＹＯ〜５°でメタノール（６２，５１ｊ）に治
解し、溶液をトリメナルシリルシアニＰ　（９，９，１
７）で２０分間にわｔって滴加して処理し穴。混合物を
４５°で２時間加熱し、冷却し、蒸発転置し、残渣を製
塩化水素酸（５００酎）に−＃ｉ解し、６時間還流下に
加熱し文。増成を蒸発転置し、残渣な水（２００ｔｔａ
　）にとり、溶液ライオン交換カラＡ　（ｐｏｗｅｘ　
５　［］　’Ｗ　−Ｘ８、Ｈ＋形）を通して滴下した。
カラムを洗浄水が中性の−であるまで水で洗浄し、七の
後生成物を１Ｎアンモニア水浴液で希釈した。生成物を
金回する俗離ｉを蒸発転置し、残渣をメタノールでスラ
リ状にし、沈殿した固形物を濾別し、メタノールで洗浄
し、乾燥して、（Ｒ，８）−２−メナルアミノー２−（
６−ピリジル）酢酸（５，４ｇ）、極点２Ｓ６〜２Ｓ５
°を生じ穴。
（ｂ）　　（Ｒ、Ｓ　）　−Ｎ　−Ｃ２−メチルアミノ
−２−（６−ピリジル）アセナル〕ピロリジン（Ｒ，５
）−２−メチルアミノ−２−１３−ビリゾル）酢酸（２
，５、！ｉ’　）を５０°で１Ｎ水酸化ナトリウムｍ１
（１りＩｎおよび２−メチルプールン−２−万−ル（３
０ｍ　）の混合物に：ＩＥｉ解し、および浴液をジーｔ
、−ブテルジカルボネート（３，６５ｇ）を１０分間に
わたって滴下して処理し文。混合物２５０°で６時間加
熱し、蒸発転置し、残渣を水（３０ＷＬｔ）に浴解し、
石油エーテル（沸点６０〜８００）で洗浄し７ｔ（３Ｘ
２５−）。水層な１Ｎクエン酸油液（２０１１１４）で
酸性化しおよび酢酸エチル（１０×２５ＷＬｔ）で抽出
した。酢酸エチル抽出物を結合し、仇酸ナトリウム上で
乾燥しおよび蒸発した。
残渣を０〜５°で無水ジクロロメタン（７５１ｊ）に油
解しおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，６
８９）、引続きピロリジン（０，７８ｙ）を添加しおよ
び混合物をＯ〜５°で１０分間撹拌し穴。混合物を無水
ジクロロメタン（２５−）中のジシクロへキシルカルボ
ジイミド（２，２７、Ｓ＋　）の浴液で０〜５°で５分
間にわ九って処理し友。九合物ｔ５°で１６時間にわ九
って撹拌し、濾過しおよび濾液を蒸発転置した。
残渣を酢酸エテル（２５１４）にとり、飽和１炭酸ナト
リワム浴液（２×１５ｒｌＬｔ）、水（ＩＸ１５Ｍ）で
洗浄し、百楡層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発した
。
残渣を無水酢酸エチル（１（ＪｍＡ）に溶解し、無水酢
酸エテル（７，５Ｎ　）甲の２Ｎ塩化水素で処理しおよ
び浴ａン隻温で１時ｆ’＆ｉ：＋撹拌し友。浴液を蒸発
装置し、残渣を５Ｎ水酸化す）　ＩＪクム浴液（３１１
ｊ）にｔｆ！Ｉｊ！＃シ、酢酸エテル（３Ｘ１０１１ｊ
）で抽出した。結合した有機抽出物！硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発した＠残渣をシリカ（種類９３８５　２
３０〜４００メツシュ；０．０４０〜０．０６５１１　
）上でりＯｆトゲラフイーにかけおよび生成物をクロロ
ホルム９１０％メタノールで−Ｉ８離し九。画分を金回
する生取物を組合し、蒸発乾ン固し、残渣を酢酸エテル
／シクロヘキサンから結晶し−Ｃ１（ＲＩ８）−Ｎ−〔
２−メチルアミノ−２−（６−ビリゾル）アセナル〕ピ
ロリジン（１，５２，！ｉ’）一点１［Ｊ５〜１０６°
を生じ几。
（ｃ）　　（Ｒ、８）　−Ｎ　−Ｃ２−メチルアミノ−
２−（６−ピリジル）エテル）〕−ピロリジン（Ｒ，８
）−Ｎ−（２−メチルアミノ−２−（６−ピリジル）ア
セナルツーピロリジン（１，０９）ン無水テトラヒドロ
ップン（５０１１に俗解し、および２０分間にわ几って
、０〜５°でアルゴン下に無水テトラヒドロフラン（５
０ｊｕ）中の水素化リテ９ムアルミニウム（０，１３５
ｇ）の懸濁液に添加した。混合物を５℃で３時間撹拌し
、水（０，１３５μ）１５％水欧化ナトリクム水浴液（
［１，４［３５１Ｌｔ）、水（０，１３５ｄ）で処理し
、諸過しおよび濾故を蒸発幹個して（Ｒ８）−Ｎ−（２
−メチルアミノ−２−（６−ピリジル）エチル〕ピロリ
ジン０．７９　’を生じ、これは名らにｎ纏することな
しに使用ちれ九。
例５５で出発＠質として使用される（２Ｓ。
３Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−メトキシプナリル）ピロリジンは次のようにして得
られた： （！Ｌ）　　アロスレオニン０−メチルエーテル（０，
８８ｇ）を水（１０ｉＬ６）中の水酸化ナトリウム（Ｕ
、２９　ｇ）の浴衣に俗解しおよびベンジルクロロホル
メート（１，０５１１Ａ）を６０分間にわ九って添加す
る間、０°で撹拌し几。この時間の間反応混合物のｐＨ
’％’ＩＮ水絃化す）　ＩＪウム俗液の添加により９．
Ｌｌ〜９．５で維持した。Ｏｏで２音時間後、油状沈殿
が形成し、これをジメトキシエタン（ＩＱａ６）の添加
により再浴解し、０°での撹拌を名らに５時間続けた。
反応混合＠ｔその後エーテル（２Ｘ５０ｄ）で洗浄しお
よび濃塩酸°の麺加により水相ＹＰＨ２に酸性化し、七
の後酢酸エチル（３Ｘ２０μ）で抽出した。水およびそ
の後食塩水（各々５０鮎）での逆洗彼、結合した有機相
′ｌｔ硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発して
油状＠（１，０＋７）を生じ九。
これ？無水ジクロロメタン（１ａＵ）に浴解し、５°に
冷却し友。Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，６
６ｇ）ン撹拌しなから添加し、引続きジシクロへキシル
カルボジイミＦを５分間にわたって添加し、反応混合物
ンＵ〜５°で１時間撹拌し几。ぎロリジン（０，３５５
１１ｊ）Ｙ添加し、撹拌な室温で名らに２４時間維持し
几。
氷酢酸（０，５Ｎ）を添加し、生じる混合物を６日間に
わ穴って放置し、七の後濾過し、ｕ＠ｆｆ！Ｌ′ｌｋニ
ジクロロメタン（３０Ｍ）で希釈した。このようにして
得られ九溶液を飽和１炭酸ナトリウム水浴液（２Ｘ２０
継）、水性２Ｎ塩化水素酸（２ｘ２０ｍ）、水および七
の後食塩水（各々２０−）で洗浄し、濾過しおよび蒸発
し比。このようにして得られ九油状＠ｔシリカ床（ＡＲ
Ｔ７７３６−４ｃｍ＃１．７ＣＭＬｌｉＴｈ径）上で、
５％きざみの段階で６０−８０石油中６５％酢酸エテル
〜１００％酢酸エチルの勾配ＢＹ用いて俗離するｌＥ昧
ラフラッシュクロマトグラフィーかけ、各々の濃度で５
０１１Ｉｊの俗離液が油状物として（２Ｓ、３Ｒ）−Ｎ
−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メトキ
シプナリル）ピロリジン（０，９５ｇ）を生じ次。
（ｔ））　　アロスレオニン０−メチルエーテル水素化
ナトリウム（８，３、Ｗ、鉱物油中の５５％分散液）ヲ
無水テトラヒドロフラン（７０μ）中に轡濁しおよび無
水テトラヒドロフラン（４ＯＮ）中のＮ−ト１７テルア
ロスレオニンナトリウム塙（３，６１，９）の懸濁液ケ
−１５°で１５分間にわたって添加する蘭、アルゴン下
に撹拌し九。−１５°′″′Ｃδらに４５分間撹拌し几
恢、ヨウ化メチル（２，４ｄ）ｙ添加し、撹拌ン−５゜
で２時間維持し文。無水テトラヒドロフラン（１００酎
）中の水素化ナトリウム（８，３、！９、鉱物油中の５
５％分散液）の付加的なｓ〜液、引続きヨウ化メチル（
３，１ｔｕ　）　Ｙ僑加し、反応混合物ン冨温で２４時
間撹拌した。水（６００ＪＩＪ）Ｙ４Ｊ４］（に冷却し
ながら添加しおよび生じる浴液ンエーテル（２ｘ１００
ｍＡ）で抽出し几。
水相Ｙ１０°より低い温度で氷酢酸でｐ）１６に鉤節し
、七の後エーテル（６ｘ５０ｄ）で抽出した。
結合し次有機抽出物を水（２ＬＩＲＡ　）で逆洗し、硫
酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、―過および蒸発して、白
色の泡状ｍ　（２，６２，９）ン生じた。こ几ンエタノ
ール（２０１１１中の氷酢酸の１０％浴液を用いて処理
しおよび室温で２日間放置した。
沈殿し九固形物Ｙ麺別し、諸液を蒸発しおよびエーテル
（５０継）および水（ＩＱＱＩｊ）間に分配した。水相
の蒸発か、薄層クロマトグラフィーにより最初のものと
等しいと見られる、他の固形＠ン生じ比。二つの固形′
９！ＪＹ：結合して、＠被工程（ａ）で使用される粗ア
ロスレオニン０〜メチルエーテル（０，９４ｇ）ｖ生じ
た。
（ｅｌＮ−）リテルアロスレオニンナトリウム塩Ｌ−ア
ロスレオニン（２１−２５，９）ｖ無水ジクロロメタン
（３１５１１７）中に懸濁しおよびトリメチルシリルク
ロリド（７９，３１１４）Ｙ＆加し、撹拌ちれ九反応混
合物を遠泳に２０分間加熱し比。２０’に冷却した後、
無水ジクロロメタン（１８０１Ｌｔ）中のトリＷ　ｆ　
Ａ、　７ミ／　（８７，１ｄ）の溶液を添加し、および
混合物ン還流に４５分間加熱し、七の後０°に冷却し九
〇無水ジクロロメタン（４５ｄ　）中の無水メタノール
（１０，８−）ｔその後滴加し、混合物が室温を得るの
ｔ計した。トリエチルアミン（２４，９１１ｕ）、引続
きトリチルクロリド（４９，８，１Ｊ）Ｙ総計１５分出
Ｊにわたって重加し、反応混合物ン室温で２４時間撹拌
した。メタノール（３３，２１６）　引＠＠トリエナル
アミン（２４，９Ｒｊ）’に添加し、混合物１名らに１
時間撹拌し、七の後還流に３０分間加熱し皮。減圧下の
溶剤の蒸発か、油状残渣ン与え、これｔ水性５％クエン
＠（９００１１１４）およびエーテル（９００μ）／酢
酸エナル（５００ｍ　）間に分配し几。１Ｎ水酸化ナト
リウム水浴液（３６［］ｄｌ’有機層に添加しおよび沈
殿し几固形′＠を濾別しおよび真空中で乾燥してＮ−ト
リチルアロスレオニンナトリウム塩（２３，２９）　Ｙ
生じた。
例５７で出発′＠負として便用δれる１　（２Ｒν３Ｒ
）−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メテ
ルテオブナリル）ピロリジンは次のように得られ九二 ’）　　（２Ｓｅ　３　Ｓ　）　−１−ヘンシｔｂ：ｉ
ｒキシカルボニルアミノ−６−メテルー２−アジリジン
カルボン酸ピロリジン（５００〜）χ０°で無水ジグ０
ロメタン（２０ｍ）中のメタンチオール（１・９ｇ）の
浴液に俗解し、三フッ化ホウ素ニーテレ−）　（０，５
成）を冷加し几。反応混合物ン２０°で栓ｌ付けられ友
容器中に放置しおよび過剰のメタンチオールを溶液を通
して沸騰アルゴンガスによシ除去し、七の後減圧下に蒸
発する。残渣ｌジクロロメタン（５０１４）に丹溶解し
、連続的に１炭酸す）　ＩＪウムの飽和水溶液、水およ
び食塩水（各々３　ＱＩＬｔ）で洗浄し、（ｉｉｌ酸マ
グネシウム上で乾燥しおよび蒸発して油状物ン生じた。
これをシリカ（ＡＲＴ　７７３６−３工深δ、５ｃＩＬ
ｉｌ！！径）の床上、１０％きざみの段階で酢酸エチル
中６０−８０石油５０％から酢酸エナル１００％の勾配
液を用いて溶離する乾燥フラッシュクロマトグラフィー
にかけ、各々の１１１度で２Ｘ２０ｊ！ｊ治離准が１２
の画分ン生じる。
画分４Ｎ７′％：結合しおよび減圧下に蒸発して、油状
物として（２Ｒ，５Ｒ）−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−６−メナルテオデテＩＪ　ル）　ｆ　ｏ　
ＩＪジ：／（２Ｓ０！ｎ９）ｙ！−生じ、ごれは治接例
５７の化合物の製造で使用もれた。
ｂ）　　（２Ｓ　、　３　ｓ　）　−１−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−６−メチル−２−アジリジンカル
ボン酸ピロリシト （２Ｓ，３ｓ）−３−ノナルー２−アジリジンカルボン
酸ピロリシト（８，６５９）を無水クロロホルム（１６
ＬＩＩＩＩｊ）に浴解し、５°に冷却し友。トリエチル
アミド（１１−３１１７）、引続きベンジルオキシカル
ざニルクロ＋）　ト（１１，８ｄ）を０〜５°で１０分
間にわたって撹拌しながら添加した。２０°で６時間後
浴液ｔクエン酸の１０％水浴液（’ｌ　Ｘ　１０　ＯＭ
　）　、水および七の後食塩水（各々１００１１４）で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し九。減圧下の蒸発
が油状物ン生じ、これは６０〜８０石油での画定で白色
固形物ン生じ几。酢酸エテルからの再結晶か（２Ｓ。
３８）−１−ベンジルオキシカルボニルアミン−６−メ
テルー２−アジリジンカルボン酸ピロリシト（１１，２
１）、融点１１６〜１１７９を生じ九。
０）（２Ｓ，３８）−３−メチル−２−アジリジンカル
ボン酸ピロリシト に、オカワ（□ｋａｗａ　）およびに、ナカジマ（Ｎａ
ｋａｊｉｍａ　）　、バイオホリ−ｖ　−（Ｂｉｏｐｏ
ｌｙｍｅｒｓ）、２０、第１８１１〜１８２１ベージ（
１９８１年）の方法によシａｍδれたメチル（２Ｓ＃３
ｓ）−１−トリチル−６−メテルー２−アジリジンカル
ボキシレート（３５，６ｇ）　’Ｙジクロロルム（４０
１１Ｉｊ）およびメタノール（２Ｑｗｉ”）の混合物に
溶解し、−１０°に冷却した。トリフルオル酢＃（６０
Ｍｔ）を撹拌しながら滴加し、反応混合物が室温（２０
°）に達するのを許し、３時間放置した。減圧下の浴剤
の蒸発が残渣ン与え、これχ水（１００Ｌ＆）に溶解し
、固形重炭酸ナトリウムでｐｉ（８に隣節し几。ジクロ
ロメタン（６Ｘ１００１１１ｊ）での抽出後結合し几何
機相ｔ２０°で減圧下に低い容積（４０ｍ）に蒸発しお
よびメタノール（５ＱＷＬｔ）′Ｐｔ添加した。浴液を
徐々に塔ｍ温度が６４°よシ上に上昇するまでビグロー
カラム（２５０１ｍ）Ｙ：介して熟知し九。
蒸物ひん中に残留するメタノール溶液をピロリジン（３
０１４）で処理し、アＡ・ビンでフラッジし、アルビン
雰囲気下に１８時間還流に加熱し比。真空中でのｍ剤の
除去恢、残油状物！エーテルに浴解し、不浴物の少量′
１に：諸態し九。槽液の蒸発か油状＠を生じ、これは放
置して結晶し、（２Ｓ，３Ｂ）−３−メチル−２−アジ
リジンカルボン酸ピロリシト（８，７４ｇ）、Ｍ点４９
〜５３°ｌ生じ九。
例５８で出発物質として使用される（２Ｓ。
３Ｒ）−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６
成モルホリノプナリＡ−）　ｉ　ｏリジンは次のように
して得られ几： ’）（２Ｓ，３８）−１−ｔ−ｉテｈオ＊ｙカルボニル
アミノ−３−メチル−２−アジリジンカルボン酸ピロリ
シト（１，９）Ｙ無水クロロホルム（６ｍ）に溶解しお
よびモルホリン＜３ａｔ＞Ｙ　Ｌ’５Ｓ加しｔ０２０°
で２４４時間放置た後、浴剤ン蒸発し、残渣ン油浴で１
８時間７０°に加熱した。過剰のモルホリンン０．５ａ
ｍＨｇ圧で４時間真空排気することによ〕除去し、残渣
ンメタノール（５成）と擦し穴。このようにして形成毛
れた固形物Ｙ篩別し、１液ン蒸発しおよび熱い酢酸エチ
ル（１０Ｍ）に再俗解し、七の後冷却および濾過し友。
槽液が減圧下に蒸発後、油状固形物として（２Ｓ、３Ｒ
）−（２−ｔ−ブナルオキシカルボニルアミノ−６−モ
ルホリノブチリル）−ぎロリジン（１，２９）Ｙ生じた
。
’））（２Ｓ，３８）−１−ｔ−ブナルオキシカルボ二
ルアミノ−３−メチル−２−アジリジンカルボン酸ピロ
リシト （２Ｓ、３８）−３−メチル−２−アジリジンカルボン
酸ピロリシト（Ｂ、（」９　）Ｙｌ　、　２−ジメトキ
シエタン（１６０＋＋１４）に溶解し、Ｏ〜５°に冷却
し、１．２−ジメトキシエタン（７０＊６　）中のジー
ｔ−ブナルジカルボネート（１３，７９）の溶液を撹拌
しながら１０分間にわ九って合加し几。反応か室温（２
０°）に達するのｔ訂し、さらに２一時間攪拌し次。反
応混金’ｍｙａ’減圧下に蒸発して、油状物が住じ、こ
れをシリカ（ＡＲ’Ｉ”Ｉ’１３６−１　［］ｃｍ４３
．１５ｃｍＬｉｊ径）の床上、１０％きざみの段階で６
１Ｊ−８０石油中の１０％酢酸エチルから１００％酢酸
エチルの勾配で俗離する乾燥フラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、各々の濃度で１００ｍＡの俗離液が工程（
＆）で面接便用ちれる、油状物として（２ｓ。
３８）−１−ｔ−ブ）キシカルボニルアミノー３−ノナ
ルー２−アジリジンカルボン＃　（１０，０Ｊｌ’生じ
た。
例５９〜６１で出発＠質として使用される（Ｒ，Ｓ　）
−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ７、ｚ二／’）−２
−メテルアミノエナル〕ヒロリジンは次のように得られ
几： ａ）　　テトラヒドロフラン（３３１１１４）中の（Ｒ
。
８）−Ｎ−メトキシカルボニル−２−（３，４−ジメト
キシフェニル）グリシンピロリシト（４，１＆　；　［
３，０１２７モル）の浴液ｌ水浴中で冷却しながらテト
ラヒドロンラン（３３１１７）中の水素化リナワムアル
ミニウム（１，４４ｙ；０．０３７モル）の撹拌懸濁液
に滴加した。冷加か終了し几際冷却浴を除去し、反応混
合物か室温に昇温するのＹ！ＦＦＬ九。七の後油浴Ｙ用
いて５４℃で６時間加熱した。
冷却後、飽和炭酸水嵩ナトリウム水浴液を白色の濾過で
さる沈殿物が得られ７：）まで洲加した。
アルミニワム塩を砂利し、闘奴を蒸発装置した。
残渣を酢飯エチル（１００嶋）に治解しおよび生じる溶
液Ｙ２Ｎ水性塩化水素＃（２ＸＩ　ＤＯ就）で洗浄し友
。結合し九本性抽出物を酢酸エテルで洗浄しおよび七の
後（３０％）水酸化ナトリクム水浴液で−１１に塩基性
化し友。塩き性水相ｌ酢敵エテル（２Ｘ１００嶋）で抽
出した。結合し次有機抽出＠ン遅絖して水および飽和塩
化ナトリウム水浴液で洗浄し、ｉｌｋ仮に硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し比。蒸発装置して、青味がかつ几黄色の
油状物として（Ｒ，Ｓ　）−Ｎ−［２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−２−メテルアミノエテル〕ビロリジ
ｙ（３，５，！ｉ’）を生じ友。
１））（Ｒ，８）−Ｎ−メトキシカルボニル−２−（３
，ａ−ジメトキシフェニル）−グリシンピロリシト 酢酸エテル（５０Ｗ！ｊ　）中の（Ｒ，８）−Ｎ−メト
キシカルボニル−２−（３，４−ジメトキシフェニルグ
リシン（４，３，９；　０．０１５８モル）の浴液（５
０１１７）ンＮ、「−カルボニルジイミダゾール（５，
４，９；　０．０２モル）で処理し、混合物を室温で１
８？間撹拌し友。ぎロリジン（１，７−；Ｕ・０２モル
）を添加し、混合＠Ｙ意温で一晩中撹拌した。
反応混合物γ水で希釈し、エーテルで抽出し几（２Ｘ１
０ＵＩＩＩｊ）。結合したエーテル抽出物ン）！！続し
て２Ｍ水水性塩氷水Ａｔ１ｔ、水飽和塩化ナトリウム反
鏡水素水浴液、水および飽和水性ナトリウム浴衣で洗浄
した。エーテル浴液ン硫にマグネシウム上″’ｅｇＬｍ
し、蒸発装置して（Ｒ。
８）−Ｎ−メトキシカルボニル−２−（３，４−ジメト
キシフェニル）ピロリシトを庄じ友。
Ｃ）（Ｒ，８）−Ｎ−メトキシカルボニル−２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−ｆ’）シンＮ−メトキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシグリシン（１１，０ｇ；　０
．０６モル）ン氷酢酸（５２ｍ）お工ひ濃混ｃＲ（５，
８＋ｌＡ）の混合物に松加し、生じる沼敵ンアルビン雰
曲気下に室温で撹拌し九。１，２−ジメトキシベンゼン
（９，４＋１Ｅｊ　；Ｌｌ、０７３モル）Ｚ温度’＆２
５℃よυ下に保ちながら少食宛范加し、混合Ｉ？２１ン
七の後昆温で一晩中撹拌した〇 反応混合＠を氷および水（３００−）の混合物に注き、
七の後酢酸エチル（２Ｘ２００嘱）で抽出した。結合し
た有機抽出Ｐ＠ン連続して水および飽和水性塩化す）　
ＩＪクムで６ｖ、＃シ、ソの後最後に硫酸マグネシウム
上で１ｋｙ、燥し、蒸発装置して茶色の油状物を生じ、
こｎは数量して結島シ穴。エタノールからの８粘晶が２
ＬＲ，５）−Ｎ−メトキシカルボニル−２−（３，４−
ジメトキシフェニル）グリシン？白色結晶固形物（４，
６＆　）、融点１６４〜１６６℃を生じ比。
９１Ｉ６２で出発＠質として＆用δれる（Ｒ，５）−Ｎ
−（２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メチ
ルアミノエテル〕ピロリジンは次のようにして得られｔ
： ＆）例５９〜６１に記載δれたのと同様の方法で２−（
ＲｔＳ）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−（４−ヒドロ
キシメチルフェニル）グリシンから製造ちれ几、（Ｒ，
５）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシ
ーメナルフエニル）グリシンから例５９〜６１に記１に
ちれ九のと同じ方法で。
ｂ）（Ｒｅ８）””−エトキシカルボニル−２−（４−
Ｒドロキシメチルフェニル）グリシン水（２５０１Ｌｔ
）中の２（Ｒ，８）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−（
４−クロロメナルフェニルグリシン）　（１３，０Ｎ　
；　０．０４８モル）の懸濁液か、水酸化ナトリクム水
浴液（３０％；１０−）の添加により強アルカリ性にち
れおよび生じるｆｔｒ液Ｙ：室温で一晩中放置名ゼた。
微細な白色固形物が沈殿し、これｔ濾過により除去し几
。總液Ｙ１１水性塩化水素敵でｐＨ３に酸性化し、油状
生１！Ｘ、＠Ｙ：ｈ酸エテル（２Ｘ２５０−）中に抽出
し几。粘合し几酢飯エテル抽出＠を連続して水および飽
和水性塩化す）　ＩＪウムで洗浄し、七〇後＠ｃ＠マグ
ネシウム上で乾燥しおよび蒸発して青味がかった黄色の
油状物として（Ｒ。
８）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシ
メチルフェニル）グリシンｌ生シタ（８，８、！ｉ’　
）。
ａ）（Ｒ，５）−Ｎ−エトキシカルざニル−２−（４−
クロロメナルフェニル）−グリシン無水メタンスルホン
酸（１０（１１１１１中に浴解賂れ７ｔＮ−エトキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシグリシン（１３，３μ；０−
１０モル）カよびベンジルクロリド（５２，８、ｌｉｔ
　；　０．４０モル）の混合物を室温で４８時間撹拌し
友。
＆応混合＠ン氷ｔこ注さ、七の後酢酸エチル（２Ｘ２５
［）祷）で抽出し九。結合し几有機抽出物ン水、引続き
泡和塩化す）　ＩＪウム水浴激で６回洗浄した。Ｍ様相
ケ硫散ｉグネシクム上で乾燥し、浴剤を真空中で除去し
友。名らに尚度真空下の回転蒸発が過剰のペンシルクロ
リドを除去丁すことＹ：要求しｔｏ 粗生成物Ｙ”／リカデル（Ｍｅｒｃｋｘｅｌｅｓｌ−ｑ
ｅ１９３８５；２００Ｊ９）上、ジクロロメタン、引続
きクロロホルムン用いて俗離するクロマトグラフィーに
かけた。溶離液はさらに過剰のベンジルクロリドχ含有
し皮、カラムｔその後メタノールの配分か（９：１）に
徐々に増大する（４９：１）の配分でのクロロホルムお
よびメタノールの混合物で溶離した。生成＊Ｖ金含有る
画分を結合しおよび蒸発して澄明な油状物（１３，０９
）として（Ｒ，８）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−（
４−クロロメナルフェニル）グリシンン生じ几。
例６６で出発物質として使用ちれ九６−ペンズイソキサ
ゾリル酢酸は九とえは、ジャーナルオブ　ヘテロサイク
リック　ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔ
ｅｒＯａｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）１９６９
年、６、第２７９ページ〜におけるように得られ几。例
６４で出発物質として使用され九２−ベンズオキサシリ
ル酢！１！は九とえは、ジャストウス　リー？ツヒス　
アナーレン　デア　ヒエミー（Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌ１ｅｂ
１ｇ′ｓ　　Ａｎｎ、　ｃｈｅｍ、）、１９３９年、５
３７、第５３ページ〜におけるように得られ九。例６５
で出発物質として使用され７！８１２−ペンズイミダデ
ーリル酢酸は九とえは、ジャーナル　オブ　ジ　アメリ
カン　ケミカル　ンサイエテイ−（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｓｍｉｏａｌ　９ｏ
ａｉｅｔｙ　）　、１９４３年、６５、第１０７２ペー
ジ〜におけるように得られた。
例６６の化合物のｋめの出発物質として使用１れる２−
（５−フルオロ）ペンズイミダゾーリル酢酸は次のよう
に農道し九； ａ）　嬢Ｈ，Ｓｏ、　（５，２ｒｎＡ　）および水（５
，２１１Ａ　）中の２−（５−フルオローベンズイミダ
ゾーリルメナルシアニド（１，１５，９）の溶液を還流
下に不活性雰囲気中６時間加熱し九。冷却δれ九浴液の
−を約−５，５に調節し、そこで表記化合物か殊に定型
的な収率で結晶しく融点９８〜９９℃）、衿結晶物は１
７５〜１７６℃で再浴解する。
１））２−（５−フルオＱ）ペンズイミダゾーリルメナ
ルシアニド ４−フルオロ−１，２−フ二二レンジアミン（５ｇ）お
よびシアン７セトアミド（３，７ｇ）の密な混合＠Ｙ１
８０℃で油浴中にｌ！Ｉｅ直しおよび１５分間の周期に
わ九って龜＆Ｙ２１０℃に高め次。混合＠ン七の後冷却
し、酢酸エチル甲に浴解し几。酢酸エテル浴液を濾過し
、水で洗浄し、乾燥および蒸発乾１して固形＠を生じ、
こＩＬは脱色活性炭ｌ用いて水性メタノールから再結晶
した。この固形物は上記のシアニド、融点１６２〜１６
３°Ｃであった。例６７で出発物質として使用嘔れ４２
−（５−フルオロ）ペンズインキサゾーリル酢酸にコレ
クト、チェノ。
？！Ａ、：）ミュア、　　（Ｃｏ１１ｅｃｔ、　Ｃｇｅ
ａｈ、ｃｈ８ｍ。
Ｃｏｍｍｕｎ、　）　１９６４年、２９、第１［）３５
に一ジ〜の方法により２−ベンズイソキサプリル酢酸か
ら得られ几。
例６８および６９の出発酢酸誘尋体は−Ｊ′＠に得られ
た。
例７０ （Ｒｔｓ）−Ｎ−〔２−（３ｓａ−ジクロロフェニルア
セトアミド）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エテル〕ピロリジンヒドロプロミド （Ｒ８）−Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニルアセ
トアミド）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕−ピロリジンヒドロゾロミド（２，３ｇ）である例
６１の化合＠ｔジクロロメタン（３００１１４）に−＃
ｒ解しおよび氷浴中でアルゴン雰囲気下に水浴中で撹拌
し次。三臭化ホウ素浴液（ジクロロメタン中の１Ｍ浴液
、９．３１ｊ　；　０．００９３４モル）ン奈加しおよ
び混合＠ｔＯ℃で１時１％ｌＩＪ撹拌し穴。室温に昇温
するのン計し、−晩中撹拌し友。メタノール（５０−）
を添加し、混合物ン１時間撹拌しおよびその後蒸発装置
した。残渣ｔ＾びメタノール（５０継）で処理し訃よび
再−蒸発した。この工程馨３回繰シ返し、最後に残渣ｔ
メタノールから結晶して（Ｒ，８）−Ｎ−［２−（３，
４−ジグ１：Ｉロフエニルアセトアミド）　−２−（３
゜４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕ｔロリシンヒド
ロプロミドを白色結晶として生じ九（１，５ｇ）、一点
２６４へ２６５℃。
例７１ （２Ｓ）−Ｎ−（２−ＩＮ−ノナルー６．４−ジクロロ
フエニルアセトアミド）−４−ヒドロキシブチル〕ピロ
リシンオキサレート（２Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチル
−３，４−ジクロロフェニル−アセトアミド）−４−（
３，４−ジクロロフェニルアセトキシ）ブナル〕ピロリ
ジンオキサレート（１，７３７）（下肥のように製造〕
をメタノール（１００Ｍ）に俗論しおよび１Ｍ水酸化ナ
トリウムの徐鯵化毛れ九本浴液（２０，２祷）ン冷加し
た。反応混合＠Ｚ室温で１８時間撹拌しおよび蒸発装置
しも残渣Ｙ：飽和炭酸ナトリウム水浴液（５１ｓａ　）
および酢酸エチル（５（ｌＲｔ）間に分配しおよび分離
後、水層Ｙ：ｉ！ｒ！酸！ナル（２Ｘ５０１１ｕ　）？
洗浄しｔ。硫歌す）　ＩＪウム上で乾燥し、結合しえ有
機層Ｙ＃発してゴム状物乞生じ、これｔ酢酸エチル（２
５Ｎ）中のシュウ酸（０，７１＃　）で処理し九。生じ
る固形＠ン鏝過しおよび酢酸エテ／’（３ＯＮ）から再
結晶して白色固形＠２−２１゜融点１６４〜１６６°を
生じ文。
出発＠質として便用される（２Ｓ）−Ｎ−Ｃ２−（Ｎ−
ノナルー３，４−ゾクロロフエニルアセトアミド）−４
−＜５．４−ジクロロフェニルアセトキシ）デテル〕ピ
ロリジンオキサレートは次のようにして得られ友： ｔ＆）　　（２Ｓ　）　−（２−メチルアミノ−４−ヒ
ドロキシグナル）−ピロリジン （２Ｓ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−ｔ−ブナルオキシーカルボニルデロビオニル）−
ピロリジン（５，３３，！ｉ’）Ｙ無水テトラヒドロフ
ラン（Ｔａｐ）（７０ｍ）ＫｒＦｉｍし、ＴＨＦ（３０
１１ｕ）中の水素化リチウムアルミニウム（２，３７９
）の撹拌懸濁液に１５分間にわたって滴加し文。室温で
１８時間撹拌し九後、水素化リチウムアルミニウムの他
の配分（０，８，９）を象加し、反応混合＠を毛らに２
４時間撹拌し穴。アルプン雰囲気を終始維持した。
反応混合物を０〜５°に冷却し、水中の炭酸ナトリウム
飽和水浴液ン過剰の還元剤を消失さゼる穴めに滴加し友
。エーテル（５０祷）の重加およびδらに５分間の撹拌
後、このようにして形成も九九沈殿＠ｔＩ別し、論液を
蒸発装置し九。
残渣ン２Ｎ水性塩化水素酸（７［１ｍ　）およびエーテ
ル（ＩＱＱｌｌＩＡ）間に分配し、水層７分離し、エー
テル（５０１！ｊ　）で逆洗し、七の後３０％水酸化す
）　ＩＪウム水治液の６加によりｐＨ１３に塩基性化し
、エーテル（、ａｘ５（ｌｌ＋ｊ）で抽出した。
最終エーテル抽出Ｗン結付し、無水炭酸カリウム上で乾
燥し、−過および蒸発して油状＠１．８ｇ！生じ、これ
は次の工程でｎＩ製なしに使用ちれ九。
ｂ）（２１３）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−３，４−ジ
クロロフェニルアセトアミ）’）−４−（３，４−１’
クロロフエニルアセトキシ）ブナル〕ピロリジンオキサ
レート （２Ｓ）−（２−メチルアミノ−４−ヒドロキシブナル
）−ピロリシン（１，７３，！ｉ＋）’ｉｒ無水ジクロ
ロメタン（２５１７’）に溶解しおよびトリエテルアミ
ン（１，５４ｄ）Ｙ添加した。反応混合＠Ｙ：ｍ拌し、
３．４−ジクロロフェニルアセチルクロリド（４，７２
，９）χジクロロメタン（５戯）に２分間にわたって滴
加する間、氷／水浴中でＯ〜５°に冷却し穴。名らに１
０分後反応混合物か室温に達するのｔ粁し、終始撹拌し
ながら２時間放置し九。浴剤を真空中で蒸発し、残８Ｉ
ン水（２ＯＮ　）および酢酸エテル（５０１４）間に分
配し几。水酸化す）　ＩＪウム水治衣ｌ水層のＰ）ｉか
１１．５に達する里で添加し几。有機層を分離し、飽和
水性炭酸す）　ＩＪクム（５０μ）で逆洗し、硫酸す）
　ＩＪウム上で乾燥し、挿過および蒸発してゴム状物を
生じ九〇これｔシリカ（Ａｒｔ　９３８５　２３　［１
〜４００メツシュ；Ｌｌ、０４０〜０．０６３１１１　
）上、水性アンモニア（比重０．９１）／メタノール／
ジクロロメタン（１／９／２９Ｌｌ）で俗離するフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、茶色のゴム状＠を生じ
た。この酢ばエテル（３３ｍ　）中シュウ叡ン用いる処
理が、放置して、結晶性白色固形＠　４．７５１１融点
１０８．５〜１０９．５°を生じた。
例７２ （Ｒ，８）−Ｎ−（２−（Ｎ−メナルー３，４−ジクロ
ロフェニルアセトアミド）−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）プロピル〕キロリジン塩化水素 例２２の化合物（１，４ｇｌ’９５％＝フッ化酢＠（２
５ｙＬｔ）ＫＭ濁し、室温で２ｗｆ間撹拌し九。反応混
合物を低容積に蒸発し、１炭酸ナトリウムの飽和水浴＆
（３０１７）に注ぎ、エーテル（３Ｘ３０ｍ）で抽出し
友。結合し几有′機相χ水（３０１１ｊ）で逆洗し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しおよび蒸発しｔ残渣
ｔエーテル（３０１４）に俗解し、エーテル性塩化水素
で処理して、濾過により単離された白色沈殿物０．５５
９、融点２３８〜２４００ン生じた。
例７６ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−Ｃ２−（Ｎ−メチル−３，４−ジ
クロロフェニルアセトアミド）−３−ヒドロキンブチル
〕ピロリジン 物１１８の化合＠（０，４５Ｎ）ン１０％水憔三フッ化
酢酸に俗解し、室温で１時間放置し友。
反応混合９１１　’を低容積に蒸発し、２Ｎ水酸化ナト
リウム水治Ｑ（１５ｍ）の奈加により塩基性化し、七の
後エーテル（３Ｘ２０Ｍ）で抽出し友。
結合しｆｃ刊機抽出ＷＶ硫瞭す）　ＩＪウム上で乾燥し
、０過しおよび蒸発して油状物を生じ、これは故意して
結晶し友。ｎ−ペンタン／酢酸エテル（１０Ｎ　ｐ　２
０　／　１　）と擦して表記ａ離塩基が白色結晶性固形
物として０．２１（８点９８〜１００°）生じ友。
例７４ （２Ｒ，８）−Ｎ−（２−（Ｎ−メナルー３，４−ジク
ロロフェニルアセトアミド）−４−メナルスルフイニル
デナル〕ピロリジンオキサレート 無水ジクロロメタン（１［］ｎｔ）中の例６の化合物（
０，４２５９）の化合物のｆａｔ拌浴液ン−３０’に冷
却し、無水ジクロロメタン（２１）中の８５％ｍ−クロ
ロ過安息香酸（０，２１８９）の冶欣ンを間加し次。撹
拌ケ−６０°でδらにＬｌ、５時間維持し、反応混合物
が室温に昇温するの！計した。飽和１炭改す）　ＩＪウ
ム水浴徹（４×１０祷）で洗浄し次後、水性抽出物ンジ
クロロメタン（３ＸＩＱｉＬｔ）で逆洗しおよび結合し
た有機層ン硫酸ナトリウム上で乾燥し、詰過および蒸発
して無色の粘性油状物ｌ生じた。これχ酢酸エチル（１
０ｍ＋７）中のシュウａ＆（０，１０２ｇ）で処理し、
形成した油状沈殿物Ｙ−５０°で酢酸エチル（ＩＱｓｊ
）と擦し九。このようにして得られた固形物ｙａ’ｓ別
し友（０，３，９）、融点１１８〜１２１°（分Ｍ）。
例７５ （Ｒ，５）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロ
ロフェニルアセトアミド）−２−（６−アミノフェニル
）−エチル〕ピロリジン塩酸塩 （Ｒ，８）−Ｎ−Ｃ２−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロ
ロフェニルアセトアミド）−２−（３，４−ジクロロフ
ェニルアセトアミド）フェニルーエチル〕ピロリジン（
−下記のように装’ｆｌ）（３４ｇ）″Ｉｋ：水酸化水
酸サナトリ９ムペレツト、９）Ｙ含有する２０　：　８
０　水：エタノール容量による）（２０ＯＮ）中で一晩
中還流した。混合−７減圧下に蒸発して、エタノールの
大部分を除去し、その後酢酸エチルで抽出した。有機７
ｆｉＹ水およびそり＆食塩水で洗浄し、最後に乾燥しく
　Ｍｇ５Ｏ４）および蒸発して油状物ン得た、収量：２
１．Ｏｇ。
エーテル性基化水素ン五する試料が白色固形物（二塩化
水素）、融点２４８〜２４９０ン与えた（メタノール／
酢飯エテル）。
出発物質として使用される（Ｒ，Ｓ　）−Ｎ−Ｃ２−（
Ｎ−ノナルー６．４−ジクロロフエニルアセトアミド）
−２−（３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）フェ
ニルーエチル〕ピロリジンに次のようにして得られた： ａ）（Ｒ，５）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルアミノ
−２−（３−アミノ−フェニルアセナル）ピロリジン Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｒ，８）−３−ニトロフェ
ニルグリシンピロリジド（１５，ＯＮ）〔慣用の方法で
の６−ニドロフエニルグリシンの保誦および例１ａに記
載δれ几のと同様の方決での、保護された化合物のピロ
リジンとの反応により製造〕を氷酊酸（２００ｍ）に溶
解した◇３−ニトロフェニルグリシンはスリイ）Ｉ（Ｓ
ｒｉｌｄ）およびクジエール（Ｋｊａｅｒ）の方決、ア
クタ、牛ム、スカｙ　）’　（Ａｃｔａ、　Ｃｈｉｍ、
　５ｃａｎｄ、）　１９６３−１７−第２３９４ページ
により製造してよい。触媒（１０％　Ｐｄ／Ｃ）　（２
，ＯＬ？）を添加し、混合物を、ガスの吸収が終了する
まで拡素雰囲気下に室温で攪拌した。水素雰囲気をアル
ゴンでブラックし、および混合物をライトを通して濾過
し、澄明な浴液を与えた。これを蒸発し、その後トルエ
ンと数回共沸して酢酸の最終痕跡を除去し、徐々に結晶
する油状物（１４，５Ｆ）を生じた、融点１４７−ｇｏ
（イソプロパツール）。
１））（Ｒ，５）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−３゜４−
ジクロロフェニルアセトアミド）２−（３゜壬−ジクロ
ロフェニルアセトアミド）フェニル−エチル〕ピロリジ
ン （Ｒ，５）−Ｎ−（２−メト午シヵル〆ニルアミノ−２
−（３−アミノーフェニルアセチル）ピロリジン（１４
，３１）をジクロロメタン、（１２００−４）に浴解し
および３．４−ジクロロフェニルアセチルクａすｒ（２
９，２？）を徐徐に氷冷しながら、撹拌浴液に添加した
。添加の終了後、混合物ン室温で３時間撹拌した。浴剤
ン蒸発し、残渣ｔエーテルと帰し、濾過して灰色かかり
几白色の固形＠　３４．０．９　Ｙ生じ几、−虐２４９
−２５１°（メタノール／酢酸エチル）。
例７６ （２Ｓ）−Ｎ−［２−（Ｎ−ノナルー３，４−ジクロロ
フエニルアセトアミトン−４−アセトキシデテル〕ピロ
リジン塩酸塩 ジクロロメタン（１０ｒＬｔ）中の例６７の化合＠　（
０，５，９）の遊離塩基の撹拌浴数ン＋５°に冷却し、
アセチルクロリド（１１１μりで処理し友。１１８Ｂｌ
Ｌが室温に昇温するの！計しおよび七の後−晩中撹拌し
た。浴剤’ｋＸ？！中で蒸発し、残渣ンエーテルと擦し
次。生じる固形ａａｌ集め、エーテルで洗浄し友。粗生
成物ｌメタノールの痕跡ンＭする酢酸エチルからの再結
晶により棺装した。収ｔ　（０，４２！；Ｉ）融点１７
０〜１７１′。
例７７ （Ｒ，８）−Ｎ−（２−（Ｎ−メゾルー３゜４−ジクロ
ロフェニルアセトアミド）−２−（４−メチルスルホニ
ルフェニル）エチルピロリジン塩酸塩 無水三フッ化酢ｍ（２，５１１ｊ）中の例６１の化合＠
（０，６ｇ）の撹拌溶液ン氷／水浴を用いて＋５°に冷
却し几。この浴液Ｙ３［３％過酸化水素（８，６酎）お
よび三フッ化酢徹（２５１１４１’用いて、ジャーナル
　オデ　オルガニック　ケミス　ト　リ　−　（Ｊ、　
　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｗ、　　　）　　４　７　　、　
３　７　７　４　〜７、（１９８２年）に記載もれ几方
法で製造し几ペルオキシトリフルオ０酢＆（０，６７ｍ
）で処理した。混合＠を室温で一晩中撹拌し、七の仮蒸
発装置し友。粗残渣ｔカラムクロマトグラフィーを用い
て精製した（１％アンモニア水浴液（比ｍ　Ｏ，８８Ｌ
ｌ　）を含有する９：１ジクロロメタン／メタノールを
用いて溶離する１メルク（Ｍｅｒｃｋ　）　’ｙリカｒ
ル９３８５−　）。細枠生成＠を含有する結合し次画分
の蒸発か油状＠ン生じ、これはエーテル性塩化水素の龜
加によりエーテル中の塩酸塩として結晶した（収ｉ１０
．３２Ｉ）融点２１６〜２１８ｃ′。
例７８ （Ｒｅ８）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロ
ロフェニルアセトアミＦ）−２−（４−メチルスルフィ
ニルフェニル）エチルピロリジン塩酸塩 例７７に記載され九のと同様の方法を用いて、例３１の
化合＊（Ｌｌ、６＃）Ｙ＋５°でペルオキシ三フッ化酢
酸（例６０におけるように′！Ｂ造）（０，３１ｊ）で
処理し、２時間撹拌し九。粗生成＠を例７７におけるよ
うに梢製し、白色固形？！ｌ　（０，３５！Ｉ）、融点
２１０〜２１２９ン生じ九〇 例７９ （Ｒｅ８）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−３゜４−ジクロ
ロフェニルアセトアミ）’）−２−（３−プロポキシフ
ェニル）エチルピロリジン塩酸塩 トルエン２１およびＤＭＦ　５１１ｊ中の例２６に記載
毛れ几化合＠　（Ｌｌ、４８８　、！９　）の遊離塩基
ン昆温で１８時間、無水炭酸カリ９ム０．２０７　ｇお
よび１−ヨードプロパン２５５　ＩＱと撹拌し、七の恢
６０°で５時ｊ！３撹拌し九。混合物を水で希釈し、生
成物を酢酸エチルで抽出しｔ。６を浄、乾燥および蒸発
後、′ｆｔ味がかつ九黄色の油状物０．４２９か得られ
九。これｔイノゾロパノールに浴解し、エーテル性ＨＣ
Ｉで処理し友。蒸発か固形物ヶ生じ、これは酢酸エテル
／エーテルから再結晶し九、融点１４６°（収量０．１
４９　）。
例８０ （Ｒｅ８）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−３゜４−ジクロ
ロフェニルアセトアミド）−２−（３−アセトアミドフ
ェニル）エチルピロリジン塩酸塩 ジクロロメタン（５−）中の例７５の化合物（０，４９
）の遊離塩基の撹拌油液をジクロロメタン（２Ｍ）中の
アセナルクロリド（０，１ｍＡ　）の浴液で氷冷しなが
ら処理し九。混合＠を呈温で１時間ｂ！、拌しおよび蒸
発装置し九。固形残渣ンメタノールを含１する酢酸エテ
ルから再結晶して、無定形の固形＠ン生じた、０．２５
ｇ、融４２６１〜２°。
例８１〜９〇 一般式ｌの次の化合物（式中ＲＡは６．４−ジクロロフ
ェニル、Ｒｄはメチル、Ｘは−ＣＨ２−および−ＮＲ４
Ｒ”およびＲ５は下記のような本のである）を例１に記
載もれ九のと同様の方法で１７造した。式■のこの化合
物（式中ＹはＣ０ＯＨＴめり、Ｐはベンジルオキシカル
ボニルＭＹ表わしおよびＲ３は下記のようなものである
）χアミンＲ４Ｒ６ＮＨ（式中−ＮＲ’　Ｒ３は下記の
ようなものである）と反応１七【、式■の化合物（式中
−ＮＲ’Ｒ’およびＲ３は下記のようなものである）ン
生じた。得られた式■の化合９１’水素化リチクムアル
ミニウムを用いて還元し、式■の化合＠（式中ＨＭはメ
チルでありおよび−ＮＲ４Ｒ６およびＲ３は下目ヒのよ
うなものである）を生じた。
このようにして得られ次式■の化合物を式Ｒ”−Ｘ−Ｃ
ＯＣｌ（式中Ｘ　ｆｌ　−ＣＨ２−Ｙ　＆わジオよびＲ
１は６．４−ジクロロフェニルである）の化合物と反応
ちゼて、式ｌの指示ちれ友化合＠ン生じ友。
例８９の合成で使用δれるＮ−インプロビルメｆルア　
ミｙｒｉ’Ｎ、Ａ、　シャイク（３ｈａｉｋ　）、Ｈ，
エルシュレーガー（Ｑｓｌｓｃｈｌａｓｇｅｒ　）およ
びり、ロスレイ（Ｒｏｔ、ｈｌｅｙ　）　；　ｙルヒ−
ｙ　　テア　ファーマシ−（Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、
）　！１１４．６４４〜６４６（１９８１年）の方法Ｖ
こよｐ製造した。
例８１Ｓ９０の化合物ハケてＳ−ステレオ異性体形で侍
られた。
例９１〜９４ 例９１Ｓ９４（式中Ｒ”＆’！メ＋ル、Ｘは−ＣＩ（２
−であジ、−ＮＲ’Ｒ’　ｕΔ３−ピロリニルおよびＲ
１およびＨ３Ｈ下記のようなものであ７））は例１に記
載でれたのと同機の方法で製造した。式■（式中ＹはＣ
０ＯＨであり、Ｐａベンジルオキシカルボニル基Ｙ’＋
％わしおよびＲ３ｇ下記のようなものである）の化合ｖ
ｌＪンΔ３−ピロリンとス心６ぜて式Ｖｌ　（式中−Ｎ
Ｒ’Ｒ’はΔ３−ピロリニル基およびＲ３は下記のよう
なものである）の化合＠χ王じた。侍られ定式Ｖ１の化
会物ン水素化リチウムアルミニウムで還元して（式中Ｒ
２がメチルであり、−ＮＲ’Ｒ’がΔ３−ピロリニル基
を表わしおよびＲ３か下記のような鬼のである）化合’
＋７１乞生じた。このようにして得られ定式■の化合＠
ン七の後代ＲニーＸＣ０Ｃ１（式中又は−ＣＨ２−およ
びＲ１は下記のようなものである）の化合物と反応δセ
て、式Ｉの示ちれ几化合物ン生じ友。
例９１〜９４の全ての化合物はＳ−ステレオ異性体形で
得られた。
例９５ （２Ｓ−Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニルアセト
アミド）−６−メチルデナル〕−ピロリジン塩酸塩 （２３）−Ｎ−［：２−（３，４−ジクロロフェニルア
セトアミド）−３−メチルブチリル］ぎロリジン（下記
＋１））からの残渣）ン無水テトラヒドロフラン（３６
１１７）にと９およびテトラヒドロフラン（２４，Ｑｄ
）中のボランのＩ　Ｍｉｌ１％ｌｊで、アルビン下に室
温で２０分間にわ之って処理し几。混合＠ｌ：還流下に
６時間加熱し、室温に冷却し、メタノール（２５ａ６　
）で５分間処理し、還流下に４時間加熱し九。溶液を蒸
発装置し、残渣をアルミナ（ｗｏｅｌｍ　　Ｎ　−３２
−６３）上クロマトグラフィーにかけ、石油エーテル（
沸点６０〜８０°）中５０％酢酸エテルで浴離し九。画
分ｙ！−含有する生成物χ結合し、蒸発装置し、残渣ン
エーテル性ＨＣＩで処理し、蒸発装置し、残渣ｌメタノ
ール／酢酸エチルから結晶して、（２Ｓ）−１Ｊ−［２
−（３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）−６−メ
チルプテルビロリジン塩酸塩ヶ生じ九、０．２５ｇ、融
点１８９〜１９０°。
出発物質として使用毛れる（２Ｓ）−Ｎ−（２−（３，
４−ジクロロフェニルアセトアミド）−３−メチルブチ
リル〕ピロリジンは次のように得られ九二 （ａ）　　（２Ｓ）　−Ｎ　−（２−アミノ−５−１ｆ
ｋデテリル）ピロリジン塩酸塩 Ｈ−ｔ−ブトキシカルボニル−８−バリン（４３，４ｇ
）ＹＯ〜５°で無水ジクロロメタン（５０（３１７）に
溶解し、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（３３，７
１）Ｙ：ｉ！液に添加し九。
ピロリジン（１５，６９）ン添加し、混合＠’に：０〜
５°で１０分間撹拌し、その後無水ジクロロメタン（２
５０１ｊ）中のジシクロへキシルカルメジイミド（４５
，３９）の溶液で１５分間にわ九って処理し几。混合＠
ｔ５°で１６時間撹拌し、濾過しおよび濾液を蒸発装置
した。残８１ヲ酢鈑ｚチル（２５０ｉＬｔ）にとシ、水
（ＩＸ１５０１ｊ）、飽和重炭酸ナトリワム溶液（２Ｘ
１５０ｍ）、１Ｎクエン酸溶液（ＩＸ１００酎）、水（
ＩＸ２００１４）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥しおよび蒸発し穴。残渣を酢酸エテル（３０ＯＮ
　）中２　Ｎ　ＨＣｌで処理しおよび室温で１時間撹拌
した。浴液Ｙ：蒸発乾装置、残渣をメタノール−酢酸エ
チルから結晶して（２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−６−メ
チルブチリル）ピロリジン塩酸塩、を生じた、２Ｓ．２
．９、一点１７７〜１７９″。
＋ｂ）　　（２Ｓ　）　−Ｎ　−（２−（３、４−ジク
ロロフェニルアセトアミド）−６−メチルブテリル］−
ビロリジン （２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−６−メチルブチリル）ピ
ロリジン塩酸塩（１，６１，！ｉ’）およびトリエチル
アミン（１，７４９）’ａ’ｏ〜５″′で無水ジクロロ
メタン（２ＯＮ　）に１＠解し友。親合物を無水ジクロ
ロメタン（２０継）中の３，４−シクロロフエニルアセ
テルクロＩＪ）”（１，９２ｇ）の溶液で０〜５Ｑで１
０分間にわ九って処理し九。
混合＠を室温で１時間撹拌し、蒸発乾１し、残渣ン水（
２Ｑｓｕ　）にと９、酢酸エテル（ＡＸ２０ｄ）で抽出
し几。結合し九有機抽出＠ｔ１Ｎ水性塩化水素酸（ＩＸ
２０１ｊ）、水（ｉｘ２０ＷＬｔ）、飽和１炭酸す）　
ＩＪウム水浴液（２Ｘ２０紅）、水（２ｘ２０ａ４）、
食塩水（ＩＸ２０成）で洗浄し、有機層Ｙ硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発して（２Ｓ）−Ｎ−（２−（３，
４−ジクロロフェニルアセトアミド）−６−メチルデナ
ル〕ピロリジン２．６９　Ｙ生じ几。
例９６ （２Ｓ）−Ｎ−［２−（Ｎ−エテル−３，４−ジクロロ
フエニルアセトアミド）−６−メチルブテル〕ピロリジ
ンオキサレート （２Ｓ）−Ｎ−（２−エテルアミノ−３−メナルプテル
）ピロリジン（下ｌじ（ａ）からの残渣）χＯ〜５°で
無水ジクロロメタン（１ＯＮ）に俗解しおよび無水ジク
ロロメタン（１０ｒＬＬ）中３．４−ジクロロフェニル
アセチルクロリド（０，８９＃　）の溶液で０〜５°で
５分間にわたって処理した。混合＠ｔＪン富温で１時間
撹拌し、蒸発装置し、残渣χ水（１０１１４）にと９お
よび酢販エテル（５Ｘ１０１１ｊ）で抽出し友。結合し
たＭ＠抽出物χ飽和重炭酸す）　ＩＪウム水−ｍ液（２
Ｘ１０就）、水（２ｘ１０ｓｕ）、食塩水（ＩＸ１０μ
）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しおよび
蒸発し几。残渣ンアルミナ（ｗｏｅｌｍ　Ｎ−３２−６
３）上、クロマトグラフィーにかけおよび石油エーテル
（沸Ａ６０９〜８０°）中１０％酢酸エチルで治離した
。画分ン金回する生成ａＰＪＶ結合し、蒸発装置し、残
渣ｔエーテル性シュウ鹸で処理し、蒸発装置し、残渣ｔ
メタノール／酢酸エチルから結晶して（２Ｓ）−Ｎ−［
２−（Ｎ−エテル−３，４−ジクロロフェニルアセトア
ミド）−３−メテルデナル〕ピロリジンオキサレート０
．５６１１．融点１６６〜１６７°ン生じた。
（ＩＬ）　　出発物質として使用δれる（２Ｓ　）−Ｎ
−（２−エチルアミノ−３−メチルブチル）ピロリジン
は次のようにして得られ几： （２Ｓ　）１１−　（２−アミノ−３−メチルブチリル
）ピロリジン塩酸塩（２，０７ｇ）およびトリエチルア
ミン（２，２４ｇＥｋ’０〜５°で無水ジクロロメタン
（２５ｉｔ４　）に溶解した。混合物Ｙ：Ｏ〜５°で１
０分間にわたって、無水ジクロロメタン（１０ｍ１１４
）中アセチルクロリド（０，８６ｇ）の浴液で処理した
。混合＠Ｙ：呈温室温時間撹拌し、蒸発乾ｍし、！＊渣
ン水（２５１１７）にとり、酢はエチル（３Ｘ２５１１
ｊ）で抽出し友。結合し九Ｍ機抽出物″Ｉｋ：１Ｎ水性
塩化水索酸（１×２５１１ｔ）、水（ＩＸ２５−）、飽
和１炭酸ナトリウム浴液（２Ｘ２５祷）、不（２Ｘ２５
成）、食塩水（ＩＸ２５１１１７）で洗浄し、有機層を
懺歌マグネシウム上で乾燥しおよび蒸発した。残渣ン無
水テトラヒドロフラン（２０ｍ１４　）にとり、１０分
間にわたってＯ〜５°でアルゴン下に無水テトラヒドロ
フラン（２０１１４）中の水素化リナウムアルミニウム
（０，３ｇ）の懸濁液に添加し友。混合物を室温でアル
ビン下に１６時間撹拌し、水（０，３１４）、１５％水
酸化ナトリウム水溶液（０，９１１ｊ　）、水（０，６
鮎）で処理し、濾過しおよび濾液を蒸発装置して（２Ｓ
）−Ｎ−（２−エチルアミノ−６−メナルプナル）−ピ
ロリジン０．６７．９１生じ友。
例９７ （２Ｓ）−Ｎ−［２−（Ｎ−インプロピル−３，４−ジ
クロロフェニルアセトアミド）−６−メテルプナル〕ピ
ロリジン （２Ｓ）−Ｎ−（２−インプロピルアミノ−６−メチル
ブチル）ピロリジン（下記（ｂ）からの残渣）を０〜５
°で無水ジクロロメタン（２０ｄ　）にとり、無水ジク
ロロメタン（２３ａｌｊ　）中の３，４−ジクロロフェ
ニルアセチルクロリド（１，７５ｇ）の浴液でＵ〜５°
で１０分間にわ九って処理した。混合物ン室楓で１時間
撹拌し、蒸発転磁し、残渣ン水（２ＯＮ　）にとυおよ
び酢酸エチル（３Ｘ２０ｄ）で抽出した◎結合した有機
抽出物を飽和１炭酸ナトリウム浴液（２Ｘ２０就）、水
（２Ｘ２０＋１Ｅｊ　）、食塩水（ＩＸ２０１Ｅｊ）で
洗浄し、有機層を硫酸す）　ＩＪクム上で乾燥しおよび
蒸発し几。残渣ンアルミナ（ｗｏｓｌｍ　　Ｎ　　３２
〜６６）上クロマトグラフィーにかりおよび石油エーテ
ル（沸点６０°〜８０°）中５％酢酸エチルで治離した
。画分ｌ含有する主成物を結合しおよび蒸発して、（２
Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｎ−インプロビル−３，４−ジクロ
ロフエニルアセトアミド）−６−メテルデテル〕ピロリ
ジン０．４５　ｇ、（Ｍ十Ｈ）”−３８５Ｙ生じ几。
出発＠質として使用ちれ、ｂ（２Ｓ）−Ｎ−（２−イソ
プロピルアミノ−６−メチルブチル）−ピロリジンは次
のように得られｋ＝ （ａ）　　（２Ｓ　）　−Ｎ　−（２−アミノ−６−メ
チルブチル）ピロリジン （２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−６−メチルブチリル）ピ
ロリジン塩酸塩（４１，３ｇ）Ｙ水（２００成）に′＃
！解し友。治液馨５Ｎ水酸化ナトリクム浴液（４４１ｕ
　）で処理しおよび酢酸エチル（５Ｘ　２５０　ｍＡ　
）で抽出し友。結合し７を有機抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥しおよび蒸発しｔ６！！渣ｙ！／Ｓ水テトラヒ
ドロフラン（２０〇−）にとシおよび１．５時間にわた
って、０〜５゜でアジピン下に無水テトラヒドロフラン
（２００１１ｊ）中の水素化リチウムアルミニワム（７
，５，９）の懸濁液に溢加し比。混合物を室温で１６時
間撹拌し、水（７，５１１７）、１５％水酸化ナトリウ
ム水浴液（２２，５−）、水（７，５１１ｊ　）で処理
し、Ｊ過しおよび１液ＶＳ発乾個し几。残渣を熟知して
、（２Ｓ　）−Ｎ−（２−アミノ−３−メチルブチル）
ピロリジン１０．ＯＮ、沸点−７，５關で８６〜８５°
、Ｙ生じ穴。
（ｂ）　　（２Ｓ）　−Ｎ　−（２−インプロビルアミ
ノ−３−メナルブデル）ピロリジン （２Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−６−メチルブチル）ぎロ
リジン（１，Ｏｇ）および無水アセトン（０，７２ｇ）
’ｔ’０〜５°で無水テトラヒドロフラン（１０Ｍ）に
治解し九。浴液ンテトラヒドロフラン（７，１１１７）
中のざランの１Ｍ浴液でアルゴン下に０−５ｃ′で１０
分間処塩し几。混合物Ｙ室温で１６時間撹拌し、５分間
にわ几ってメタノール（１０１１４）で処理しおよび混
合物を還流下に１６時間加熱した。浴液！蒸発乾１して
、粗油状物として（２Ｓ）−Ｎ−（２−イソプロピルア
ミノ−６−メチルブチル）ピロリジン１．１７９’に’
生じた。
例９８〜１０３ 一般式ｌの次の化合１４ｔＪ（式中Ｒにはメチルであり
　Ｂ、３はイソプロピルであり、−ＮＲ４Ｒ’はピロリ
ジニルでありおよびＲ↓およびＸは下記のようなもので
ある）Ｙ例１に記＊−ａれたのと同様の方法で製造し几
。式■（式中Ｙ扛Ｃ０ＯＨであり、Ｐはベンジルオキシ
カルボニル基ン表わしおよびＲ３はイソプロピルでめる
）のこのような化合物ｔピロリジンと反応毛せて式■の
化合物（式中−ＮＲ’Ｒ５はピロリジニル基ン表わしお
よびＲ３はイソプロピルでめる）を生じた＠得られ定式
■の化合＠を水素化リテクムアルミニウムで還元して、
式Ｖの化合物（式中ＲＴ４ｙｘメナルであり　＋ＨＲ４
Ｒ６はピロリジニル基を表わしおよびＲ３はイソプロピ
ルである）！生じ念。このようにして得られ定式Ｖの化
合物を弐Ｒ”−Ｘ−ＣＯＣｌ（式中ＸおよびＲムは下記
のようなものである）の化合物と＆応名ゼて、式ｌの指
示毛れ九化合＠を生じ九〇 例９８〜１０６の化合物の全てはＳ−ステレオ異性体形
で得られ九〇 例９９〜１０１および１０４〜１０６で出発物質として
使用ちれる弐Ｒ”　−Ｘ　−Ｃｏ、Ｈの化合物は次の参
考文献の方法により得られ几：（９９）−コル、テエシ
、ヒエム、コム、（ＱＯｌｌ。
Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｍ、　ｃｏｍｍ、　）　１９６７
年、３２、第１１９７ページ （１００）−ジャーナル　オプ　ジ　アメリカンケミカ
ル　ソサイエテイー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　Ａ
ｍｅｒｉｏａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）
１９４７年、６９、第７１８ページ （１０１）−ジャーナル　オプ　ず　ケミカルンサイエ
テイー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＣｈｅｍｉｃａ
ｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　）、１９２２年、１２１、第１５
９１ページ （１０４）−７アーｆｆフイー（ｐｈａｒｍａｚｌｅ　
）、１９７６年、３１（８）、第５２Ｓ〜 ５６２ページ （１０５）−ジャーナル　オデ　メデイシナルケミスト
リー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＭｅＬｉｃｉｎａ工Ｃｈ
８ｍｌｓｔｒ７　）　１９７２年、１５（９）、第９４
０ページ （１１３６）−カナディアン　ジャーナル　オデケミス
トリー（Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＣｈ
ｅｍｉｓｔ、ｒｙ　）、１９６（）俸、５８、第２０４
２ページ 例１０７ （Ｒ，５）−Ｎ−（２−（Ｎ−メナルー３゜４−ジクロ
ロフェニルアセトアミド）−２−（６−メナルアミノフ
エニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩 ２（Ｒ，８）−’Ｎ−（２−メチルアミノ−２−（３−
、）’チルアミノフェニル）エチル］ピロリジン（１，
０９）　（０，ＯＤ　Ａ　３属）７￥塩化メナレン（５
０ｍ　）に粕解しおよび塩化メチレン（５［Ｊμ）中０
）５．４−ジクロロフェニルアセナルクロリド（２，５
！ｉ、　２．２当量）Ｙ氷浴中で冷却する間滴加し皮。
混合＠ンｂ℃でざらＶこ１５分間および七の後昆温で毛
らに１時間撹拌し友。混合物ン蒸発し、エーテルと擦し
および濃過して粗ビス付加物（２，８Ｎ　）　Ｙ生じた
。
この材料Ｙ１０％水識化カリウムで処理しおよび酢酸エ
チルで抽出した。有＠層馨分離し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発して遊離塩基ン生じｔｏこれ？５％メタノ
ール／塩化メナレンを用いてメルク（Ｍｅｒａｋ　）　
７７３４　’／リカ上、カラムにかけて粗生成′＠１．
６５＋（５８％）ン生じ九。
上記材ｈｖ水喰化カリクムペレツ）（５，０ｇ）Ｙ含Ｍ
する水（１０祷）／エタノール（４０１１１７）に浴解
した。混合物ｔその恢−晩中還流し、冷却しおよび蒸発
した。七の後酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発してゴム状＠ン生じた。これｔエーテルに
浴解し、エーテル性塩化水素を添加して沈殿物？生じ几
。これン濾別したが急速にゴム状物に変化した（吸湿性
）。敵状吹およびゴム状物を再結合しおよび蒸発した。
残渣を熱い酢酸エテル／メタノールに浴酔しおよび篩過
し文。この浴液ン放櫨して、ピンク色がかり几結晶の析
出物（３１０１ｎ９）が生じ友、収率　出発ピロリジン
材料を基礎として全体で１５％、ＴＬＣ，２０％メタノ
ール／ＣＨ２Ｃｌ２＋　ＮＨ３によＶ純粋であることが
見出ちれ九。芒らに１回再結晶後、［Ａ２４２〜４゜分
解。次の分析が測定嘔れ几： Ｃ，’？Ｈ２ッ０Ｎ３Ｃ１２２ＨＣＩ　／　４９５ＣＨ
Ｎ 測定値　　５３．２　　６．１　　８−３理論値　　５
３．５　　５．９　　８．５出発物質として便用６れる
（Ｒ，８）−Ｎ−〔２−メチルアミノー２−（６−メナ
ルアミノフエニル）−エチル〕ピロリジンは次のように
して得られｋ＝ ａ）（Ｒ，５）−Ｎ−メトキシカルボニル−Ｚ−（３−
メトキシカルボニル−アミノフェニル）グリシン〕ピロ
リシト （Ｒ，Ｓ　）−（３−アミノフェニル）グリシンビロリ
ジド（２−９，Ｖ、　０．０１０４ｍ　）Ｙ慎秤しなが
ら塩化メチレン（３０ｄ　）に浴解しお上びトリエチル
アミン（１，５３Ｎ　　０．０１１Ｍ）ｌ添加し几。混
合＠を氷浴中で冷却し、メチルクロロホルメート（［Ｊ
、８５１１４．０−００−０ｌ１：添加し几。撹拌を七
の後寛温で一晩中維持し几。
浴液ｔｌＡ発しおよび酢酸エチルおよび水量に分配し九
。有機層ｌ水、七の後希塩化水素酸および最後に水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しおよび蒸発して泡状
＊１．７＃（４９％）ン生じ九。これＹ７５％酢酸エチ
ル７２５％塩化メチレンを用いるメルク（Ｍｅｒａｋ　
）シリカ７７６４上カラムにかけることによりちらに精
製し几。
１））（Ｒ，５）−Ｎ−（２−メナルアミノ−２−（３
−メナルアミノフェニル）エチルざロリジン 上記へ）からの生成物（２，０ｇ　０．００６Ｍ）ン還
流でアルゴン下に、無水テトラヒドロフラｙ（１００Ｎ
）中の水素化リチウムアルミニウム（１，５，９，０，
０４ｍ）と−晩中撹拌し几。冷却ちれた浴液ケ七の後、
過剰の水素化リナ９ムアルミニウムを消失するために、
飽和炭酸ナトリウム＃！液で処理し、濾過しおよびテト
ラヒドロンランＹ：蒸発して生成物油状物（１，Ｏｇ、
収車７２％）ン生じた。ＴＬＣ，２０％メタノール／塩
化メチレンおよび１滴のアンモニアを用いて、生成分か
殊に純粋であることか見出されおよびちらに精製するこ
となしに次の工程で使用ちれ几・ 上記に関するオクタノ−ルー水分配係数は次のように決
定してよい： 試験のための化合＠Ｙ：臂機溶剤で予備飽和δれ几緩衝
液（０，０１Ｍ　　リン雛壇、ｐ）１７．４）に浴解す
る（１〜１５０１１４）。紫外緑吸収がスペクトル中、
有利にλ＞　２５０　ｎｍで少なくとも１つの帝の几め
に０．３へ１．５単位であることケ保証する九めに、紫
外縁スペクトルを記録する。
溶液を過剰の固形材料馨除去するｔめに濾過し、ｔペッ
トにより閉＠ちれた試験管中に移行した（５−）。好適
な−で水で予４ａ！ｉｉｌ！和毛れ九オクタノールの必
要な容量ｔその後貴びざペットにより試験管中へ移行す
る。理想的には、水相対有機相の比は、３ＩＩＬｔの最
低水性容量が心壁であるにもかかわらず、５０％の吸収
変化が達成されるようでなけれはならない。閉鎗δれ九
試験管を七の後数分間強力に振とうし、１５分間放ハチ
るのＺ許した。混合＠馨ピペットにより遠心分離管中へ
移行しおよび水の等容量ｋＷする第二の管の反対側に、
遠心機中に配置しおよび３６００　ｒ、ｐ、ｍで１０分
間回転する。遠心分離管χ除去し、上部層を注意深くパ
スツールピペットにより除去する。第二遠心分離はこの
方法の後、層を再分離する几めに必要である。遠心分離
管の底に配＊毛れ友、第二の、清浄なパスツールざペッ
トを用いて、正圧の通用で、有機層の小滴に及はないよ
うに注意して、水層（２〜３ｄ）ｙキュベツトに移行す
る。この浴液の紫外線スペクトルは、出発原料水浴液の
紫外線スペクトルを越えている（双方とも水性緩衝液に
関する）。原料浴液のスペクトルは、実験の間化合物の
デグラデーションが生じないことを保証するために、オ
リジナルのスペクトルと比較丁べきである。
分配係数、Ｄｌは次の方程式を用いて計算するー Ａ　Ａ、　ＷＶ。
ＡＢ、Ｗ　”Ｎ機層の付加前の水相中の吸収ＡＡ、Ｗ　
−有機層の付加後の水相中の吸収ｖ９　−水相の容量 Ｖｏ　　−有機相の容量 結果はどのような波長を選択しても同じでなければなら
ない。全ての場合測定は、有機浴剤から水に分離するこ
とにより実験ン繰り返して確認する。
逆の試験の結果は次の式により計算ちれるーＡＢ、ＯＡ
、ＯｖＯ 八へ、。−緩衝液の付加前の有機相中の吸収ＡＡ、。−
緩衝液の付加後の有機相中の吸収医薬組成物例 例Ａ 錠剤： 各々の錠剤は次のものｖｔ有する： （２Ｓ）−Ｎ−［２−（Ｎ−ノナル ー３，４−ジクロロフエニルアセ トアミド）−２−７エニルエテル〕 Δ５ビロリン　　　　　　　　　　　　　０．１　ｋｉ
ミリン二カルシ９ム　　　　　　　　　４２■メチルセ
ルロースＵ、８．Ｐ　（本国薬局方）　（１５ａ−ｐ−
ｓ　）　　　　　　　１．６ｎｇラクトース　　　　　
　　　　　　　　　　６．Ｉ９ステアリン酸カルシウム
　　　　　　　ｏ、ｓｗ９活性成分およびリン酸二カル
シウムンよく混合し、メチルセルロースの７．５％水浴
液で顆粒にし、ム８スクリーン１通し、乾燥する。得ら
れ文珈粒ン七の後高１２スクリーンを通し、残りの成分
（ラクトースおよびステアリン酸カルシウム）と混合し
および圧ねして、各々ｆ１５［］ダ１名の錠剤を生じる
・ 例Ｂ カプセル： 各々のカプセルは次のものｔ含［ｊる：本発明の化合物
　　　　　　　　　　　０．２１１Ｊ９ラクトースＵ、
Ｓ、Ｐ、４７ｍ９ スターチＵ、Ｓ、Ｐ、　　　　　　　　　　　２・５■
ステアリン瞭カルシワム　　　　　　Ｏ，”ｔ５ＩＩ＃
９上記成分は微細に粉末化ちれ丸形で得られ、完全に混
合しおよび七の恢１１−ｆ通な大きさの硬ゼラチンカプ
セル中に光横する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカ
    ルボニル、カルボキシ、スルホン酸、（Ｃ＿１＿〜＿６
    アルコキシ）カルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスル
    フィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホキシド、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイ
    ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケ
    ニルオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルア
    ミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６モノア
    ルキルアミノ、（Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ）
    カルボニル、および式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａは−ＣＯ−または単結合であり、同じかまたは
    異っていてもよいＲ＾６およびＲ＾７はＣ＿１＿〜＿６
    アルキル基を表わすかまたはＲ＾６およびＲ＾７は介在
    する窒素原子と共に環原子４〜７個を有する環状アミン
    および適当な場合にはその酸化物を表わす）で示される
    基から独立的に選択された１、２または３個の置換基に
    よって置換されたＣ＿６＿〜＿１＿０アリール基を表わ
    すか、またはＲ＾１は酸素、窒素および硫黄から独立的
    に選択されたヘテロ原子１または２個を有する５または
    ６員の複素環式環から成る複素環式部分を表わし、場合
    により前記複素環式環はベンゼン環と縮合しておりかつ
    複素環式環および／またはベンゼン環は場合により炭素
    において、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ（およびその
    ケト−互変体）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿
    ６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿４アルケニルオキシおよび
    Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシから選択された１個以
    上の置換基によって置換されており、任意の窒素ヘテロ
    原子は場合により酸素原子またはヒドロキシまたはＣ＿
    １＿〜＿３アルキル基を有し； Ｘは単結合、−ＣＨ＿２−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ
    ＿２−、−ＳＯＣＨ＿２−、−ＳＣ＿２ＣＨ＿２−また
    は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表わし； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルを表わし；
    Ｒ＾３はアルキル基、７個までの炭素原子を有するシク
    ロアルキルまたはシクロアルキルメチル基を表わし、こ
    の際存在するシクロアルキル部分は３〜６個の炭素原子
    を有し、前記基は場合により、ヒドロキシ、アミノ、ア
    ミジノ、グアニジノ、アミノカルボニル、カルボキシ、
    Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、（Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
    シ）カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ）
    カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ）カル
    ボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイルオキシ、Ｃ＿１＿
    〜＿６アルキルスルフィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルス
    ルホキシド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１
    ＿〜＿６（モノアルキルアミノ）カルボニル、Ｃ＿１＿
    〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルアミ
    ノ、Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ、式II（前記定
    義と同じ）で示される基から選択された１個以上の置換
    基によって置換されており； またはＲ＾３は基−Ｂ−Ｒ＾１ａ（基中Ｂは−ＣＨ＿２
    −、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−または単結合を表わし、Ｒ＾
    １ａはＲ＾１に関して定義したような、場合により置換
    されたＣ＿６＿〜＿１＿０炭素環状アリール基を表わす
    ）を表わし； またはＲ＾３は基−Ｄ−Ｒｂ（基中Ｄは単結合、−ＣＨ
    ＿２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−、−ＣＨ＿２−Ｏ−、−
    ＣＨ（ＣＨ＿３）−Ｏ−、−ＯＨ＿２−Ｓ−、−ＣＨ（
    ＣＨ＿３）−Ｓ−、−ＣＨ＿２−ＮＨ−または−ＯＨ（
    ＣＨ＿３）−ＮＨ−を表わし、Ｒｂは酸素、硫黄および
    窒素から選択されたヘテロ原子４個までを有する４〜６
    員の複素環式環を表わし、場合により同環は窒素または
    硫黄では酸素によってまたは窒素では水素またはＣ＿１
    ＿〜＿３アルキルによって置換されておりかつ／または
    複素環式環は場合により炭素ではアミノ、ヒドロキシ、
    チオ（およびそれらの互変体）、シアノ、ハロゲン、Ｃ
    ＿１＿〜＿３アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿３モノアルキル
    アミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３
    アシルメチルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルチオおよ
    び前記定義のような式IIで示される基から選択された１
    個以上の置換基によって置換されており； 同じかまたは異なっていてもよいＲ＾４およびＲ＾５は
    それぞれＣ＿３＿〜＿５アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿５ア
    ルキニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、またはＣ＿４＿〜
    ＿７シクロアルキルアルキル基を表わすか； またはＲ＾４およびＲ＾５は介在する窒素原子と一緒に
    、場合により酸素および硫黄から選択された他のヘテロ
    原子を有する４〜７員の複素環式環を表わす〕で示され
    るジアミン化合物またはそのラセミ体、および前記化合
    物またはラセミ体の塩。 ２、Ｒ＾１がハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、
    ニトロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルまたはＣ＿１＿〜＿６
    アルコキシから選択された１または２個の置換基によっ
    て置換されたフェニル基またはナフチル基を表わすか；
    またはＲ＾１が酸素、窒素または硫黄から選択された１
    または２個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環
    式環であって、この複素環式環がベンゼン環と縮合して
    おりかつ複素環式環および／またはベンゼン環が場合に
    よりハロゲンおよび／またはヒドロキシによって置換さ
    れていて、式 I の化合物の残りの部分への結合が前記
    複素環式環を介して行われている特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ３、Ｒ＾１がハロフェニル基、ジハロフェニル基、トリ
    フルオロメチルフェニル基、メトキシフェニル基、メチ
    ルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、
    ナフチル基、ベンゾチェニル基、ベンゾフラニル基、ベ
    ンゾオキサゾリル基、場合により弗素によって置換され
    たベンゾイソオキサゾリル基、場合により弗素によって
    置換されたベンゾイミダゾリル基または２−（１，３−
    ジオキソイソインドリニル）基を表わす特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＾１がハロフェニル基、ジハロフェニル基、ニト
    ロフェニル基、シアノフェニル基またはトリフルオロメ
    チルフェニル基を表わす特許請求の範囲第１項から第３
    項までのいづれか１項記載の化合物。 ５、Ｒ＾１が３，４−ジクロロフェニル基または４−ト
    リフルオロメチルフェニル基を表わす特許請求の範囲第
    １項から第４項までのいづれか１項記載の化合物。 ６、ｐＨ７．４で１以上の、オクタノールと水性緩衝剤
    との間の分配係数を有する特許請求の範囲第１項から第
    ５項までのいづれか１項記載の化合物。 ７、Ｘが−ＣＨ＿２−を表わす特許請求の範囲第１項か
    ら第６項までのいづれか１項記載の化合物。 ８、Ｒ＾２がメチル基を表わす特許請求の範囲第１項か
    ら第７項までのいづれか１項記載の化合物。 ９、７個までの炭素原子を有し、場合によりヒドロキシ
    、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルフィド、Ｃ＿１＿〜＿６
    アルキルスルフィニルまたはＣ＿１＿〜＿６アルコキシ
    によって置換されているアルキル基を表わし；またはＲ
    ＾３は場合によりヒドロキシ、ニトロ、Ｃ＿１＿〜＿６
    アルキルスルフィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルフィ
    ニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホニル、Ｃ＿１＿〜
    ＿６アルコキシ、アミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルアミ
    ノまたはＣ＿１＿〜＿６アシルアミノから選択された１
    または２個の置換基によって置換されたフェニル基を表
    わし；またはＲ＾３は式−Ｄ−Ｒｂ（式中Ｄは単結合ま
    たはＣＨ（ＣＨ＿３）基を表わし、Ｒｂは酸素、窒素ま
    たは硫黄から選択された１または２個のヘテロ原子を有
    する５または６員の複素環式環を表わす）で示される基
    を表わし；またはＲ＾３はベンジル基を表わす特許請求
    の範囲第１項から第８項までのいづれか１項記載の化合
    物。 １０、Ｒ＾３がイソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブ
    チル基、ｔ−ブチル基、１−（Ｃ＿１＿〜＿４アルコキ
    シ）エチル基、フエニル基、ヒドロキシフェニル基、１
    −メチルチオエチル基、１−モルホリノエチル基、ジメ
    トキシフェニル基、ヒドロキシメチルフェニル基、アミ
    ノフェニル基、アセトアミドフェニル基またはメチルア
    ミノフェニル基を表わす特許請求の範囲第１項から第９
    項までのいづれか１項記載の化合物。 １１、Ｒ＾４およびＲ＾５が介在する窒素原子と一緒に
    ピロリジノ基、ピペリジノ基、Δ＾３−ピロリノ基、ジ
    メチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−アリル−Ｎ−
    メチルアミノ基またはＮ−イソピロピル−Ｎ−メチルア
    ミノ基を表わす特許請求の範囲第１項から第１０項まで
    のいづれか１項記載の化合物。 １２、Ｒ＾４およびＲ＾５が介在する窒素原子と一緒に
    ピロリジノ基、Δ＾３−ピロリノ基またはＮ−イソプロ
    ピル−Ｎ−メチルアミノ基を表わす特許請求の範囲第１
    項から第１１項までのいづれか１項記載の化合物。 １３、（２Ｓ）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−３，４−ジ
    クロロフェニルアセトアミド）−２−フェニルエチル〕
    ピロリジン、（２Ｓ）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−４−
    トリフルオロメチルフェニルアセトアミド）−２−フェ
    ニルエチル〕ピロリジン、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−〔２−
    （Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド
    ）−３−メトキシブチル〕ピロリジンおよび（２Ｓ）−
    Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルア
    セトアミド）−２−フェニルエチル〕Δ＾３−ピロリン
    から選択された式 I の化合物およびその塩である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １４、薬剤的認容性塩の形で存在する特許請求の範囲第
    １項から第１３項までのいづれか１項記載の化合物。 １５、一般式 I ； ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカ
    ルボニル、カルボキシ、スルホン酸、（Ｃ＿１＿〜＿６
    アルコキシ）カルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスル
    フィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホキシド、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイ
    ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケ
    ニルオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルア
    ミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６モノア
    ルキルアミノ、（Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ）
    カルボニル、および式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａは−ＣＯ−または単結合であり、同じかまたは
    異っていてもよいＲ＾６およびＲ＾７はＣ＿１＿〜＿６
    アルキル基を表わすかまたはＲ＾６およびＲ＾７は介在
    する窒素原子と共に環原子４〜７個を有する環状アミン
    および適当な場合にはその酸化物を表わす）で示される
    基から独立的に選択された１、２または３個の置換基に
    よって置換されたＣ＿６＿〜＿１＿０アリール基を表わ
    すか、またはＲ＾１は酸素、窒素および硫黄から独立的
    に選択されたヘテロ原子１または２個を有する５または
    ６員の複素環式環から成る複素環式部分を表わし、場合
    により前記複素環式環はベンゼン環と縮合しておりかつ
    複素環式環および／またはベンゼン環は場合により炭素
    において、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ（およびその
    ケト−互変体）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿
    ６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシおよび
    Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシから選択された１個以
    上の置換基によって置換されており、任意の窒素ヘテロ
    原子は場合により酸素原子またはヒドロキシまたはＣ＿
    １＿〜＿３アルキル基を有し； Ｘは単結合、−ＣＨ＿２−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ
    ＿２−、−ＳＯＣＨ＿２−、−ＳＯ＿２ＣＨ＿２−また
    は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表わし； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルを表わし；
    Ｒ＾３はアルキル基、７個までの炭素原子を有するシク
    ロアルキルまたはシクロアルキルメチル基を表わし、こ
    の際存在するシクロアルキル部分は３〜６個の炭素原子
    を有し、前記基は場合により、ヒドロキシ、アミノ、ア
    ミジノ、グアニジノ、アミノカルボニル、カルボニシ、
    Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、（Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
    シ）カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ）
    カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ）カル
    ボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイルオキシ、Ｃ＿１＿
    〜＿６アルキルスルフィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルス
    ルホキシド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１
    ＿〜＿６（モノアルキルアミノ）カルボニル、Ｃ＿１＿
    〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルアミ
    ノ、Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ、式II（前記定
    義と同じ）で示される基から選択された１個以上の置換
    基によって置換されており； またはＲ＾３は基−Ｂ−Ｒ＾１ａ（基中Ｂは−ＣＨ＿２
    −、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−または単結合を表わし、Ｒ＾
    １ａはＲ＾１に関して定義したような、場合により置換
    されたＣ＿６＿〜＿１＿０炭素環状アリール基を表わす
    ）を表わし； またはＲ＾３は基−Ｄ−Ｒｂ（基中Ｄは単結合、−ＣＨ
    ＿２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−、−ＣＨ＿２−Ｏ−、−
    ＣＨ（ＣＨ＿３）−Ｏ−、−ＣＨ＿２−Ｓ−、−ＣＨ（
    ＣＨ＿３）−Ｓ−、−ＣＨ＿２−ＮＨ−または−ＣＨ（
    ＣＨ＿３）−ＮＨ−を表わし、Ｒｂは酸素、硫黄および
    窒素から選択されたヘテロ原子４個までを有する４〜６
    員の複素環式環を表わし、場合により同環は窒素または
    硫黄では酸素によってまたは窒素では水素またはＣ＿１
    ＿〜＿３アルキルによって置換されておりかつ／または
    複素環式環は場合により炭素ではアミノ、ヒドロキシ、
    チオ（およびそれらの互変体）、シアノ、ハロゲン、Ｃ
    ＿１＿〜＿３アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿３モノアルキル
    アミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３
    アシルメチルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルチオおよ
    び前記定義のような式IIで示される基から選択された１
    個以上の置換基によって置換されており； 同じかまたは異なっていてもよいＲ＾４およびＲ＾５は
    それぞれＣ＿３＿〜＿５アルケニル、Ｃ＿３＿〜５アル
    キニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、またはＣ＿４＿〜＿
    ７シクロアルキルアルキル基を表わすか； またはＲ＾４およびＲ＾５は介在する窒素原子と一緒に
    、場合により酸素および硫黄から選択された他のヘテロ
    原子を有する４〜７員の複素環式環を表わす〕で示され
    る化合物またはその塩を製造するに当り、式IV： Ｒ＾１−Ｘ−ＹIV 〔式中Ｒ＾１およびＸは前記のものを表わし、Ｙは酸を
    表わす〕で示される化合物またはその活性化誘導体を、
    場合によっては保護された形の式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記のも
    のを表わす〕で示される化合物またはそのラセミ体と反
    応させ、これによって得られた化合物を必要の場合には
    脱保護して式 I の化合物またはそのラセミ体を生成さ
    せ、次に式 I の化合物またはそのラセミ体が塩基の形
    で得られかつ塩が要求される場合には、得られた式 I
    の前記化合物を酸と反応させて塩を形成することを特徴
    とする式 I で示される化合物またはその塩の製造方法
    。 １６、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカ
    ルボニル、カルボキシ、スルホン酸、（Ｃ＿１＿〜＿６
    アルコキシ）カルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスル
    フィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホキシド、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイ
    ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケ
    ニルオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルア
    ミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６モノア
    ルキルアミノ、（Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ）
    カルボニル、および式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａは−ＣＯ−または単結合であり、同じかまたは
    異っていてもよいＲ＾６およびＲ＾７はＣ＿１＿〜＿６
    アルキル基を表わすかまたはＲ＾６およびＲ＾７は介在
    する窒素原子と共に環原子４〜７個を有する環状アミン
    および適当な場合にはその酸化物を表わす）で示される
    基から独立的に選択された１、２また３個の置換基によ
    って置換されたＣ＿６＿〜＿１＿０アリール基を表わす
    か、またはＲ＾１は酸素、窒素および硫黄から独立的に
    選択されたヘテロ原子１または２個を有する５または６
    員の複素環式環から成る複素環式部分を表わし、場合に
    より前記複素環式環はベンゼン環と縮合しておりかつ複
    素環式環および／またはベンゼン環は場合により炭素に
    おいて、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ（およびそのケ
    ト−互変体）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６
    アルコキシ、Ｃ＿３＿〜６アルケニルオキシおよびＣ＿
    ３＿〜＿６アルキニルオキシから選択された１個以上の
    置換基によって置換されており、任意の窒素ヘテロ原子
    は場合により酸素原子またはヒドロキシまたはＣ＿１＿
    〜＿３アルキル基を有し； Ｘは単結合、−ＣＨ＿２−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ
    ＿２−、−ＳＯＣＨ＿２−、−ＳＯ＿２ＣＨ＿２−また
    は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表わし； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルを表わし；
    Ｒ＾３はアルキル基、７個までの炭素原子を有するシク
    ロアルキルまたはシクロアルキルメチル基を表わし、こ
    の際存在するシクロアルキル部分は３〜６個の炭素原子
    を有し、前記基は場合により、ヒドロキシ、アミノ、ア
    ミジノ、グアニジノ、アミノカルボニル、カルボキシ、
    Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、（Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
    シ）カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ）
    カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ）カル
    ボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイルオキシ、Ｃ＿１＿
    〜＿６アルキルスルフィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルス
    ルホキシド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１
    ＿〜＿６（モノアルキルアミノ）カルボニル、Ｃ＿１＿
    〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルアミ
    ノ、Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ、式II（前記定
    義と同じ）で示される基から選択された１個以上の置換
    基によって置換されており； またはＲ＾３は基−Ｂ−Ｒ＾１ａ（基中Ｂは−ＣＨ＿２
    −、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−または単結合を表わし、Ｒ＾
    １ａはＲ＾１に関して定義したような、場合により置換
    されたＣ＿６＿〜＿１＿０炭素環状アリール基を表わす
    ）を表わし； またはＲ＾３は基−Ｄ−Ｒｂ（基中Ｄは単結合、−ＣＨ
    ＿２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−、−ＣＨ＿２−Ｏ−、−
    ＣＨ（ＣＨ＿３）−Ｏ−、−ＣＨ＿２−Ｓ−、−ＣＨ（
    ＣＨ＿３）−Ｓ−、−ＣＨ＿２−ＮＨ−または−ＣＨ（
    ＣＨ＿３）−ＮＨ−を表わし、Ｒｂは酸素、硫黄および
    窒素から選択されたヘテロ原子４個までを有する４〜６
    員の複素環式環を表わし、場合により同環は窒素または
    硫黄では酸素によってまたは窒素では水素またはＣ＿１
    ＿〜＿３アルキルによって置換されておりかつ／または
    複素環式環は場合により炭素ではアミノ、ヒドロキシ、
    チオ（およびそれらの互変体）、シアノ、ハロゲン、Ｃ
    ＿１＿〜＿３アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿３モノアルキル
    アミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３
    アシルメチルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルチオおよ
    び前記定義のような式IIで示される基から選択された１
    個以上の置換基によって置換されており； 同じかまたは異なっていてもよいＲ＾４およびＲ＾５は
    それぞれＣ＿３＿〜＿５アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿５ア
    ルキニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、またはＣ＿４＿〜
    ＿７シクロアルキルアルキル基を表わすか； またはＲ＾４およびＲ＾５は介在する窒素原子と一緒に
    、場合により酸素および硫黄から選択された他のヘテロ
    原子を有する４〜７員の複素環式環を表わす〕で示され
    る化合物またはその塩を製造するに当り、Ｒ＾２が水素
    である式 I の化合物を製造する場合には、場合によっ
    ては保護された形の式II； ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＸは前記
    のものを表わす〕で示される化合物またはそのラセミ体
    を選択的に還元し、これによって得られた化合物を必要
    な場合には脱保護して式 I の化合物またはそのラセミ
    体を生成させ、式 I の化合物またはそのラセミ体が塩
    基の形で得られかつ塩が要求される場合には次に、得ら
    れた式 I の前記化合物を酸と反応させて塩を形成する
    ことを特徴とする式 I で示される化合物またはその塩
    の製造方法。 １７、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカ
    ルボニル、カルボキシ、スルホン酸、（Ｃ＿１＿〜＿６
    アルコキシ）カルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスル
    フィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホキシド、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイ
    ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケ
    ニルオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルア
    ミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６モノア
    ルキルアミノ、（Ｃ＿１＿〜＿５モノアルキルアミノ）
    カルボニル、および式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａは−ＣＯ−または単結合であり、同じかまたは
    異っていてもよいＲ＾６およびＲ＾７はＣ＿１＿〜＿６
    アルキル基を表わすかまたはＲ＾６およびＲ＾７は介在
    する窒素原子と共に環原子４〜７個を有する環状アミン
    および適当な場合にはその酸化物を表わす）で示される
    基から独立的に選択された１、２また３個の置換基によ
    って置換されたＣ＿６＿〜＿１＿０アリール基を表わす
    か、またはＲ＾１は酸素、窒素および硫黄から独立的に
    選択されたヘテロ原子１または２個を有する５または６
    員の複素環式環から成る複素環式部分を表わし、場合に
    より前記複素環式環はベンゼン環と縮合しておりかつ複
    素環式環および／またはベンゼン環は場合により炭素に
    おいて、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ（およびそのケ
    ト−互変体）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６
    アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシおよびＣ
    ＿３＿〜＿６アルキニルオキシから選択された１個以上
    の置換基によって置換されており、任意の窒素ヘテロ原
    子は場合により酸素原子またはヒドロキシまたはＣ＿１
    ＿〜＿３アルキル基を有し； Ｘは単結合、−ＣＨ＿２−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ
    ＿２−、−ＳＯＣＨ＿２−、−ＳＯ＿２ＣＨ＿２−また
    は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表わし； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルを表わし；
    Ｒ＾３はアルキル基、７個までの炭素原子を有するシク
    ロアルキルまたはシクロアルキルメチル基を表わし、こ
    の際存在するシクロアルキル部分は３〜６個の炭素原子
    を有し、前記基は場合により、ヒドロキシ、アミノ、ア
    ミジノ、グアニジノ、アミノカルボニル、カルボキシ、
    Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、（Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
    シ）カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ）
    カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ）オル
    ボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイルオキシ、Ｃ＿１＿
    〜＿６アルキルスルフィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルス
    ルホキシド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１
    ＿〜＿６（モノアルキルアミノ）カルボニル、Ｃ＿１＿
    〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルアミ
    ノ、Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ、式II（前記定
    義と同じ）で示される基から選択された１個以上の置換
    基によって置換されており； またはＲ＾３は基−Ｂ−Ｒ＾１ａ（基中Ｂは−ＣＨ＿２
    −ＣＨ（ＣＨ＿３）−または単結合を表わし、Ｒ＾１ａ
    はＲ＾１に関して定義したような、場合により置換され
    たＣ＿６＿〜＿１＿０炭素環状アリール基を表わす）を
    表わし； またはＲ＾３基−Ｄ−Ｒｂ（基中Ｄは単結合、−ＣＨ＿
    ２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−、−ＣＨ＿２−Ｏ−、−Ｃ
    Ｈ（ＣＨ＿３）−Ｏ−、−ＣＨ＿２−Ｓ−、−ＣＨ（Ｃ
    Ｈ＿３）−Ｓ−、−ＣＨ＿２−ＮＨ−または−ＣＨ（Ｃ
    Ｈ＿３）−ＮＨ−を表わし、Ｒｂは酸素、硫黄および窒
    素から選択されたヘテロ原子４個までを有する４〜６員
    の複素式環を表わし、場合により同環は窒素または硫黄
    では酸素によってまたは窒素では水素またはＣ＿１＿〜
    ＿３アルキルによって置換されておりかつ／または複素
    環式環は場合により炭素ではアミノ、ヒドロキシ、チオ
    （およびそれらの互変体）、シアノ、ハロゲン、Ｃ＿１
    ＿〜＿３アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿３モノアルキルアミ
    ノ、Ｃ＿１＿〜＿３アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アシ
    ルメチ ルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルチオおよび前記定義
    のような式IIで示される基から選択された１個以上の置
    換基によって置換されており；同じかまたは異なってい
    てもよいＲ＾４およびＲ＾５はそれぞれＣ＿３＿〜＿５
    アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿５アルキニル、Ｃ＿１＿〜＿
    ６アルキル、またはＣ＿４＿〜＿７シクロアルキルアル
    キル基を表わすか； またはＲ＾４およびＲ＾５は介在する窒素原子と一緒に
    、場合により酸素および硫黄から選択された他のヘテロ
    原子を有する４〜７員の複素環式環を表わす〕で示され
    る化合物またはその塩を製造するに当り、Ｒ＾３が１個
    以上の遊離ヒドロキシ基または１個のアミノ基を有する
    部分を表わす式 I の化合物を製造する場合には、Ｒ＾
    ３が１個以上のアシルオキシまたはアルコキシ基または
    １個のアシルアミノ基を有する部分を表わす本発明の相
    応の化合物を加水分解し、式 I の化合物またはそのラ
    セミ体が塩基の形で得られかつ塩が要求される場合には
    、得られた式 I の化合物を酸と反応させて塩を形成す
    ることを特徴とする式 I で示される化合物またはその
    塩の製造方法。 １８、一般式 I ； ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカ
    ルボニル、カルボキシ、スルホン酸、（Ｃ＿１＿〜＿６
    アルコキシ）カルボニル、Ｃ＿１〜＿６アルキルスルフ
    イド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホキシド、Ｃ＿１＿
    〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイル
    、Ｃ＿＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニル
    オキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ、Ｃ＿１＿〜
    ＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルアミノ
    、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキ
    ルアミノ、（Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ）カル
    ボニル、および式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａは−ＣＯ−または単結合であり、同じかまたは
    異っていてもよいＲ＾６およびＲ＾７はＣ＿１＿〜＿６
    アルキル基を表わすかまたはＲ＾６およびＲ＾７は介在
    する窒素原子と共に環原子４〜７個を有する環状アミン
    および適当な場合にはその酸化物を表わす）で示される
    基から独立的に選択された１、２また３個の置換基によ
    って置換されたＣ＿６＿〜＿１＿０アリール基を表わす
    か、またはＲ＾１は酸素、窒素および硫黄から独立的に
    選択されたヘテロ原子１または２個を有する５または６
    員の複素環式環から成る複素環式部分を表わし、場合に
    より前記複素環式環はベンゼン環と縮合しておりかつ複
    素環式環および／またはベンゼン環は場合により炭素に
    おいて、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ（およびそのケ
    ト−互変体）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６
    アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシおよびＣ
    ＿３＿〜＿６アルキニルオキシから選択された１個以上
    の置換基によって置換されており、任意の窒素ヘテロ原
    子は場合により酸素原子またはヒドロキシまたはＣ＿１
    ＿〜＿３アルキル基を有し； Ｘは単結合、−ＣＨ＿２−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ
    ＿２−、−ＳＯＣＨ＿２−、−ＳＯ＿２ＣＨ＿２−また
    は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表わし； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルを表わし；
    Ｒ＾３はアルキル基、７個までの炭素原子を有するシク
    ロアルキルまたはシクロアルキルメチル基を表わし、こ
    の際存在するシクロアルキル部分は３〜６個の炭素原子
    を有し、前記基は場合により、ヒドロキシ、アミノ、ア
    ミジノ、グアニジノ、アミノカルボニル、カルボキシ、
    Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、（Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
    シ）カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ）
    カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ）カル
    ボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイルオキシ、Ｃ＿１＿
    〜＿６アルキルスルフィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルス
    ルホキシド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１
    ＿〜＿６（モノアルキルアミノ）カルボニル、Ｃ＿１＿
    〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルアミ
    ノ、Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ、式II（前記定
    義と同じ）で示される基から選択された１個以上の置換
    基によって置換されており； またはＲ＾３は基−Ｂ−Ｒ＾１ａ（基中Ｂは−ＣＨ＿２
    −、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−または単結合を表わし、Ｒ＾
    １ａはＲ＾１に関して定義したような、場合により置換
    されたＣ＿６＿〜＿１＿０炭素環状アリール基を表わす
    ）を表わし； またはＲ＾３は基−Ｄ−Ｒｂ（基中Ｄは単結合、−ＣＨ
    ＿２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−、−ＣＨ＿２−Ｏ−、−
    ＣＨ（ＣＨ＿３）−Ｏ−、−ＣＨ＿２−Ｓ−、−ＣＨ（
    ＣＨ＿３）−Ｓ−、−ＣＨ＿２−ＮＨ−または−ＣＨ（
    ＣＨ＿３）−ＮＨ−を表わし、Ｒｂは酸素、硫黄および
    窒素から選択されたヘテロ原子４個までを有する４〜６
    員の複素環式環を表わし、場合により同環は窒素または
    硫黄では酸素によってまたは窒素では水素またはＣ＿１
    ＿〜＿３アルキルによって置換されておりかつ／または
    複素環式環は場合により炭素ではアミノ、ヒドロキシ、
    チオ（およびそれらの互変体）、シアノ、ハロゲン、Ｃ
    ＿１＿〜＿３アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿３モノアルキル
    アミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３
    アシルメチルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルチオおよ
    び前記定義のような式IIで示される基から選択された１
    個以上の置換基によって置換されており； 同じかまたは異なっていてもよいＲ＾４およびＲ＾５は
    それぞれＣ＿３＿〜＿５アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿５ア
    ルキニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、またはＣ＿４＿〜
    ＿７シクロアルキルアルキル基を表わすか； またはＲ＾４およびＲ＾５は介在する窒素原子と一緒に
    、場合により酸素および硫黄から選択された他のヘテロ
    原子を有する４〜７員の複素環式環を表わす〕で示され
    る化合物またはその塩を製造するに当り、Ｒ＾３がＣ＿
    １＿〜＿６アルカノイルオキシ基を有する部分を表わす
    式 I の化合物を製造する場合には、Ｒ＾３がヒドロキ
    シ基を有する部分を表わす本発明の相応の化合物の選択
    的Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイル化を行ない、式 I の化
    合物またはそのラセミ体が塩基の形で得られかつ塩が要
    求される場合には次に、得られた式 I の化合物を酸と
    反応させて塩を形成することを特徴とする式 I で表わ
    される化合物またはその塩の製造方法。 １９、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカ
    ルボニル、カルボキシ、スルホン酸、（Ｃ＿１＿〜＿６
    アルコキシ）カルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスル
    フィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホキシド、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイ
    ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケ
    ニルオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルア
    ミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６モノア
    ルキルアミノ、（Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ）
    カルボニル、および式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａは−ＣＯ−または単結合であり、同じかまたは
    異っていてもよいＲ＾６およびＲ＾７はＣ＿１＿〜＿６
    アルキル基を表わすかまたはＲ＾６およびＲ＾７は介在
    する窒素原子と共に環原子４〜７個を有する環状アミン
    および適当な場合にはその酸化物を表わす）で示される
    基から独立的に選択された１、２また３個の置換基によ
    って置換されたＣ＿６＿〜＿１＿０アリール基を表わす
    か、またはＲ＾１は酸素、窒素および硫黄から独立的に
    選択されたヘテロ原子１または２個を有する５または６
    員の複素環式環から成る複素環式部分を表わし、場合に
    より前記複素環式環はベンゼン環を縮合しておりかつ複
    素環式環および／またはベンゼン環は場合により炭素に
    おいて、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ（およびそのケ
    ト−互変体）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６
    アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿４アルケニルオキシおよびＣ
    ＿３＿〜＿６アルキニルオキシから選択された１個以上
    の置換基によって置換されており、任意の窒素ヘテロ原
    子は場合により酸素原子またはヒドロキシまたはＣ＿１
    ＿〜＿３アルキル基を有し； Ｘは単結合、−ＣＨ＿２−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ
    ＿２−、−ＳＯＣＨ＿２−、−ＳＯ＿２ＣＨ＿２−また
    は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表わし； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルを表わし；
    Ｒ＾３はアルキル基、７個までの炭素原子を有するシク
    ロアルキルまたはシクロアルキル基を表わし、この際存
    在するシクロアルキル部分は３〜６個の炭素原子を有し
    、前記基は場合により、ヒドロキシ、アミノ、アミジノ
    、グアニジノ、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アルコキシ、（Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ）カ
    ルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ）カルボ
    ニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ）カルボニル
    、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイルオキシ、Ｃ＿１＿〜＿６
    アルキルスルフィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホキ
    シド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１＿〜＿
    ６（モノアルキルアミノ）カルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６
    アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルアミノ、Ｃ
    ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ、式II（前記定義と同
    じ）で示される基から選択された１個以上の置換基によ
    って置換されており； またはＲ＾３は基−Ｂ−Ｒ＾１ａ（基中Ｂは−ＣＨ＿２
    −、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−または単結合を表わし、Ｒ＾
    １ａはＲ＾１に関して定義したような、場合により置換
    されたＣ＿６＿〜＿１＿０炭素環状アリール基を表わす
    ）を表わし； またはＲ＾３は基−Ｄ−Ｒ＿０（基中Ｄは単結合、−Ｃ
    Ｈ＿２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−、−ＣＨ＿２−Ｏ−、
    −ＣＨ（ＣＨ＿３）−Ｏ、−ＣＨ＿２−Ｓ−、−ＣＨ（
    ＣＨ＿３）−Ｓ−、−ＣＨ＿２−ＮＨ−または−ＣＨ（
    ＣＨ＿３）−ＮＨ−を表わし、Ｒｂは酸素、硫黄および
    窒素から選択されたヘテロ原子４個までを有する４〜６
    員の複素環式環を表わし、場合により同環は窒素または
    硫黄では酸素によってまたは窒素では水素またはＣ＿１
    ＿〜＿３アルキルによって置換されておりかつ／または
    複素環式環は場合により炭素ではアミノ、ヒドロキシ、
    チオ（およびそれらの互変体）、シアノ、ハロゲン、Ｃ
    ＿１＿〜＿３アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿３モノアルキル
    アミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３
    アシルメチルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルチオおよ
    び前記定義のような式IIで示される基から選択された１
    個以上の置換基によって置換されており； 同じかまたは異なっていてもよいＲ＾４およびＲ＾５は
    それぞれＣ＿３＿〜＿５アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿５ア
    ルキニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、またはＣ＿４＿〜
    ＿７シクロアルキルアルキル基を表わすか； またはＲ＾４およびＲ＾５は介在する窒素原子と一緒に
    、場合により酸素および硫黄から選択された他のヘテロ
    原子を有する４〜７員の複素環式環を表わす〕で示され
    る化合物またはその塩を製造するに当り、Ｘ、Ｒ＾１お
    よび／またはＲ＾３が−ＳＯ＿２−部分を有する式 I
    の化合物を製造する場合には、Ｘ、Ｒ＾１および／また
    はＲ＾３が−Ｓ−または−ＳＯ＿２−部分を有する本発
    明の相応の化合物を酸化し、式 I の化合物またはその
    ラセミ体が塩基の形で得られかつ塩が要求される場合に
    は、得られた式 I の化合物を酸と反応させて塩を形成
    することを特徴とする式 I で示される化合物またはそ
    の塩の製造方法。 ２０、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカ
    ルボニル、カルボキシ、スルホン酸、（Ｃ＿１＿〜＿６
    アルコキシ）カルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスル
    フィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホキシド、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイ
    ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケ
    ニルオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルア
    ミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６モノア
    ルキルアミノ、（Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ）
    カルボニル、および式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａは−ＣＯ−または単結合であり、同じかまたは
    異っていてもよいＲ＾６およびＲ＾７はＣ＿１＿〜＿６
    アルキル基を表わすかまたはＲ＾６およびＲ＾７は介在
    する窒素原子と共に環原子４〜７個を有する環状アミン
    および適当な場合にはその酸化物を表わす）で示される
    基から独立的に選択された１、２または３個の置換基に
    よって置換されたＣ＿６＿〜＿１＿０アリール基を表わ
    すか、またはＲ＾１は酸素、窒素および硫黄から独立的
    に選択されたヘテロ原子１または２個を有する５または
    ６員の複素環式環から成る複素環式部分を表わし、場合
    により前記複素環式環はベンゼン環を縮合しておりかつ
    複素環式環およびまたはベンゼン環は場合により炭素 において、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ （およびそのケト−互変体）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、
    Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿４アルケニル
    オキシおよびＣ＿３＿〜＿６アルキニルオキシから選択
    された１個以上の置換基によって置換されており、任意
    の窒素ヘテロ原子は場合により酸素原子またはヒドロキ
    シまたはＣ＿１＿〜＿３アルキル基を有し； Ｘは単結合、−ＣＨ＿２−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ
    ＿２−、−ＳＯＣＨ＿２−、−ＳＯ＿２ＣＨ＿２−また
    は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表わし； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルを表わし；
    Ｒ＾３はアルキル基、７個までの炭素原子を有するシク
    ロアルキルまたはシクロアルキルメチル基を表わし、こ
    の際存在するシクロアルキル部分は３〜６個の炭素原子
    を有し、前記基は場合により、ヒドロキシ、アミノ、ア
    アミジノ、グアニジノ、アミノカルボニル、カルボキシ
    、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、（Ｃ＿１＿〜＿６アルコ
    キシ）カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ
    ）カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ）カ
    ルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイルオキシ、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アルキルスルフィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
    スルホキシド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿
    １＿〜＿６（モノアルキルアミノ）カルボニル、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルア
    ミノ、Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ、式II（前記
    定義と同じ）で示される基から選択された１個以上の置
    換基によって置換されており； またはＲ＾３は基−Ｂ−Ｒ＾１＿ａ（基中Ｂは−ＣＨ＿
    ２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−または単結合を表わし、Ｒ
    ＾１＿ａはＲ＾１に関して定義したような、場合により
    置換されたＣ＿６＿〜＿１＿０炭素環状アリール基を表
    わす）を表わし； またはＲ＾３は基−Ｄ−Ｒ＿ｂ（基中Ｄは単結合、−Ｃ
    Ｈ＿２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−、−ＣＨ＿２−Ｏ−、
    −ＣＨ（ＣＨ＿３）−Ｏ−、−ＣＨ＿２−Ｓ−、−ＣＨ
    （ＣＨ＿３）−Ｓ−、−ＣＨ＿２−ＮＨ−または−ＣＨ
    （ＣＨ＿３）−ＮＨ−を表わし、Ｒ＿ｂは酸素、硫黄お
    よび窒素から選択されたヘテロ原子４個までを有する４
    〜６員の複素環式環を表わし、場 合により同環は窒素または硫黄では酸素によってまたは
    窒素では水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルによって置
    換されておりかつ／または複素環式環は場合により炭素
    ではアミノ、ヒドロキシ、チオ（およびそれらの互変体
    ）、シアノ、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ、Ｃ
    ＿１＿〜＿３モノアルキルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アシ
    ルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アシルメチルアミノ、Ｃ＿１
    ＿〜＿３アルキルチオおよび前記定義のような式IIで示
    される基から選択された１個以上の置換基によって置換
    されており； 同じかまたは異なっていてもよいＲ＾４およびＲ＾５は
    それぞれＣ＿３＿〜＿５アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿５ア
    ルキニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、またはＣ＿４＿〜
    ＿７シクロアルキルアルキル基を表わすか； またはＲ＾４およびＲ＾５は介在する窒素原子と一緒に
    、場合により酸素および硫黄から選択された他のヘテロ
    原子を有する４〜７員の複素環式環を表わす〕で示され
    る化合物またはその塩を製造するに当り、Ｘ、Ｒ＾１お
    よび／またはＲ＾３が−ＳＯ−部分を有する式 I の化
    合物を製造する場合、Ｘ、Ｒ＾１、および／またはＲ＾
    ３が−Ｓ−部分を有する本発明の相応の化合物を酸化し
    、式 I の化合物またはそのラセミ体が塩基の形で得ら
    れかつ塩が要求される場合には、次に、得られた式 I
    の前記化合物を酸と反応させて塩を形成することを特徴
    とする式 I で示される化合物またはその塩の製造方法
    。 ２１、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカ
    ルボニル、カルボキシ、スルホン酸、（Ｃ＿１＿〜＿６
    アルコキシ）カルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスル
    フィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホキシド、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイ
    ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケ
    ニルオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルア
    ミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６モノア
    ルキルアミノ、（Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ）
    カルボニル、および式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａは−ＣＯ−または単結合であり、同じかまたは
    異っていてもよいＲ＾６およびＲ＾７はＣ＿１＿〜＿６
    アルキル基を表わすかまたはＲ＾６およびＲ＾７は介在
    する窒素原子と共に環原子４〜７個を有する環状アミン
    および適当な場合にはその酸化物を表わす）で示される
    基から独立的に選択された１、２または３個の置換基に
    よって置換されたＣ＿６＿〜＿１＿０アリール基を表わ
    すか、またはＲ＾１は酸素、窒素および硫黄から独立的
    に選択されたヘテロ原子１または２個を有する５または
    ６員の複素環式環から成る複素環式部分を表わし、場合
    により前記複素環式環はベンゼン環と縮合しておりかつ
    複素環式環および／またはベンゼン環は場合により炭素
    において、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ （およびそのケト−互変体）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、
    Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿４アルケニル
    オキシおよびＣ＿３＿〜＿６アルキニルオキシから選択
    された１個以上の置換基によって置換されており、任意
    の窒素ヘテロ原子は場合により酸素原子またはヒドロキ
    シまたはＣ＿１＿〜＿３アルキル基を有し； Ｘは単結合、−ＣＨ＿２−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ
    ＿２−、−ＳＯＣＨ＿２−、−ＳＯ＿２ＣＨ＿２−また
    は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表わし； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルを表わし；
    Ｒ＾３はアルキル基、７個までの炭素原子を有するシク
    ロアルキルまたはシクロアルキルメチル基を表わし、こ
    の際存在するシクロアルキル部分は３〜６個の炭素原子
    を有し、前記基は場合により、ヒドロキシ、アミノ、ア
    ミジノ、グアニジノ、アミノカルボニル、カルボキシ、
    Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、（Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
    シ）カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ）
    カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ）カル
    ボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイルオキシ、Ｃ＿１＿
    〜＿６アルキルスルフィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルス
    ルホキシド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１
    ＿〜＿６（モノアルキルアミノ）カルボニル、Ｃ＿１＿
    〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルアミ
    ノ、Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ、式II（前記定
    義と同じ）で示される基から選択された１個以上の置換
    基によって置換されており； またはＲ＾３は基−Ｂ−Ｒ＾１＿ａ（基中Ｂは−ＣＨ＿
    ２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−または単結合を表わし、Ｒ
    ＾１＿ａはＲ＾１に関して定義したような、場合により
    置換されたＣ＿６＿〜＿１＿０炭素環状アリール基を表
    わす）を表わし； またはＲ＾３は基−Ｄ−Ｒ＿ｂ（基中Ｄは単結合、−Ｃ
    Ｈ＿２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−、−ＣＨ＿２−Ｏ−、
    −ＣＨ（ＣＨ＿３）−Ｏ−、−ＣＨ＿２−Ｓ−、−ＣＨ
    （ＣＨ＿３）−Ｓ−、−ＣＨ＿２−ＮＨ−または−ＣＨ
    （ＣＨ＿３）−ＮＨ−を表わし、Ｒ＿ｂは酸素、硫黄お
    よび窒素から選択されたヘテロ原子４個までを有する４
    〜６員の複素環式環を表わし、場合により同環は窒素ま
    たは硫黄では酸素によってまたは窒素では水素またはＣ
    ＿１＿〜＿３アルキルによって置換されておりかつ／ま
    たは複素環式環は場合により炭素ではアミノ、ヒドロキ
    シ、チオ（およびそれらの互変体）、シアノ、ハロゲン
    、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿３モノアル
    キルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜
    ＿３アシルメチルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルチオ
    および前記定義のような式IIで示される基から選択され
    た１個以上の置換基によって置換されており； 同じかまたは異なっていてもよいＲ＾４およびＲ＾５は
    それぞれＣ＿３＿〜＿５アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿５ア
    ルキニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、またはＣ＿４＿〜
    ＿７シクロアルキルアルキル基を表わすか； またはＲ＾４およびＲ＾５は介在する窒素原子と一緒に
    、場合により酸素および硫黄から選択された他のヘテロ
    原子を有する４〜７員の複素環式環を表わす〕で示され
    る化合物またはその塩を製造するに当り、Ｒ＾１および
    ／またはＲ＾３がＣ＿１＿〜＿６アルコキシ基、Ｃ＿３
    ＿〜＿６アルケニルオキシ基またはＣ＿３＿〜＿６アル
    キニルオキシ基を有する式 I の化合物を製造する場合
    には、Ｒ＾１および／またはＲ＾３がヒドロキシ基を有
    する本発明の相応の化合物のアルキル化、アルケニル化
    またはアルキニル化を行ない、式 I の化合物またはそ
    のラセミ体が塩基の形で得られかつ塩が要求される場合
    には、次に得られた式 I の前記化合物を酸と反応させ
    て塩を形成することを特徴とする式 I の化合物または
    その塩の製造方法。 ２２、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカ
    ルボニル、カルボキシ、スルホン酸、（Ｃ＿１＿〜＿６
    アルコキシ）カルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスル
    フィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホキシド、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイ
    ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケ
    ニルオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルア
    ミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６モノア
    ルキルアミノ、（Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ）
    カルボニル、および式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａは−ＣＯ−または単結合であり、同じかまたは
    異っていてもよいＲ＾６およびＲ＾７はＣ＿１＿〜＿６
    アルキル基を表わすかまたはＲ＾６およびＲ＾７は介在
    する窒素原子と共に環原子４〜７個を有する環状アミン
    および適当な場合にはその酸化物を表わす）で示される
    基から独立的に選択された１、２または３個の置換基に
    よって置換されたＣ＿６＿〜＿１＿０アリール基を表わ
    すか、またはＲ＾１は酸素、窒素および硫黄から独立的
    に選択されたヘテロ原子１または２個を有する５または
    ６員の複素環式環から成る複素環式部分を表わし、場合
    により前記複素環式環はベンゼン環と縮合しておりかつ
    複素環式環および／またはベンゼン環は場合により炭素
    において、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ（およびその
    ケト−互変体）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿
    ６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿４アルケニルオキシおよび
    Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシから選択された１個以
    上の置換基によって置換されており、任意の窒素ヘテロ
    原子は場合により酸素原子またはヒドロキシまたはＣ＿
    １＿〜＿３アルキル基を有し； Ｘは単結合、−ＣＨ＿２−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ
    ＿２−、−ＳＯＣＨ＿２−、−ＳＯ＿２ＣＨ＿２−また
    は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表表し； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルを表わし；
    Ｒ＾３はアルキル基、７個までの炭素原子を有するシク
    ロアルキルまたはシクロアルキルメチル基を表わし、こ
    の存在するシクロアルキル部分は３〜６個の炭素原子を
    有し、前記基は場合により、ヒドロキシ、アミノ、アミ
    ジノ、グアニジノ、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ
    ＿１＿〜＿６アルコキシ、（Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ
    ）カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ）カ
    ルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ）カルボ
    ニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイルオキシ、Ｃ＿１＿〜
    ＿６アルキルスルフィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスル
    ホキシド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１＿
    〜＿６（モノアルキルアミノ）カルボニル、Ｃ＿１＿〜
    ＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルアミノ
    、Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ、式II（前記定義
    と同じ）で示される基から選択された１個以上の置換基
    によって置換されており； またはＲ＾３は基−Ｂ−Ｒ＾１＿ａ（基中Ｂは−ＣＨ＿
    ２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−または単結合を表わし、Ｒ
    ＾１＿ａはＲ＾１に関して定義したような、場合により
    置換されたＣ＿６＿〜＿１＿０炭素環状アリール基を表
    わす）を表わし； またはＲ＾３は基−Ｄ−Ｒ＿ｂ（基中Ｄは単結合、−Ｃ
    Ｈ＿２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−、−ＣＨ＿２−Ｏ−、
    −ＣＨ（ＣＨ＿３）−Ｏ−、−ＣＨ＿２−Ｓ−、−ＣＨ
    （ＣＨ＿３）−Ｓ−、−ＣＨ＿２−ＮＨ−または−ＣＨ
    （ＣＨ＿３）−ＮＨ−を表わし、Ｒ＿ｂは酸素、硫黄お
    よび窒素から選択されたヘテロ原子４個までを有する４
    〜６員の複素環式環を表わし、場合により同環は窒素ま
    たは硫黄では酸素によってまたは窒素では水素またはＣ
    ＿１＿〜＿３アルキルによって置換されておりかつ／ま
    たは複素環式環は場合により炭素ではアミノ、ヒドロキ
    シ、チオ（およびそれらの互変体）、シアノ、ハロゲン
    、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿３モノアル
    キルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜
    ＿３アシルメチルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルチオ
    および前記定義のような式IIで示される基から選択され
    た１個以上の置換基によって置換されており； 同じかまたは異なっていてもよいＲ＾４およびＲ＾５は
    それぞれＣ＿３＿〜＿５アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿５ア
    ルキニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、またはＣ＿４＿〜
    ＿７シクロアルキルアルキル基を表わすか； またはＲ＾４およびＲ＾５は介在する窒素原子と一緒に
    、場合により酸素および硫黄から選択された他のヘテロ
    原子を有する４〜７員の複素環式環を表わす〕で示され
    る化合物またはその塩を製造するに当り、Ｒ＾１および
    ／またはＲ＾３がアシルアミノ基を有する部分を表わす
    式 I の化合物を製造する場合には、Ｒ＾１および／ま
    たはＲ＾３がアミン基を有する部分を表わす本発明の相
    応の化合物をアミン化し、式 I の化合物またはそのラ
    セミ本が塩基の形で得られかつ塩が要求される場合には
    、次に、得られた式 I の前記化合物を酸と反応させて
    塩を形成することを特徴とする式 I の化合物またはそ
    の塩の製造方法。 ２３、薬剤的認容性キャリヤーまたは希釈剤と一緒に、
    活性成分として一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカ
    ルボニル、カルボキシ、スルホン酸、（Ｃ＿１＿〜＿６
    アルコキシ）カルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスル
    フィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホキシド、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイ
    ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルケ
    ニルオキシ、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルア
    ミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６モノア
    ルキルアミノ、（Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ）
    カルボニル、および式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａは−ＣＯ−または単結合であり、同じかまたは
    異っていてもよいＲ＾６およびＲ＾７はＣ＿１＿〜＿６
    アルキル基を表わすかまたはＲ＾６およびＲ＾７は介在
    する窒素原子と共に環原子４〜７個を有する環状アミン
    および適当な場合にはその酸化物を表わす）で示される
    基から独立的に選択された１、２また３個の置換基によ
    って置換されたＣ＿６＿〜＿１＿０アリール基を表わす
    か、またはＲ＾１は酸素、窒素および硫黄から独立的に
    選択されたヘテロ原子１または２個を有する５または６
    員の複数環式環から成る複素環式部分を表わし、場合に
    より前記複素環式環はベンゼン環と縮合しておりかっ複
    素環式環および／またはベンゼン環は場合により炭素に
    おいて、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ（およびそのケ
    ト−互変体）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６
    アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿４アルケニルオキシおよびＣ
    ＿３＿〜＿６アルキニルオキシから選択された１個以上
    の置換基によって置換されており、任意の窒素ヘテロ原
    子は場合により酸素原子またはヒドロキシまたはＣ＿１
    ＿〜＿３アルキル基を有し； Ｘは単結合、−ＣＨ＿２−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ
    ＿２−、−ＳＯＣＨ＿２−、−ＳＯ＿２ＣＨ＿２−また
    は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表わし； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルを表わし；
    Ｒ＾３はアルキル基、７個までの炭素原子を有するシク
    ロアルキルまたはシクロアルキルメチル基を表わし、こ
    の際存在するシクロアルキル部分は３〜６個の炭素原子
    を有し、前記基は場合により、ヒドロキシ、アミノ、ア
    ミジノ、グアニジノ、アミノカルボニル、カルボキシ、
    Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、（Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
    シ）カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルオキシ）
    カルボニル、（Ｃ＿３＿〜＿６アルキニルオキシ）カル
    ボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイルオキシ、Ｃ＿１＿
    〜＿６アルキルスルフィド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルス
    ルホキシド、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホン、Ｃ＿１
    ＿〜＿６（モノアルキルアミノ）カルボニル、Ｃ＿１＿
    〜＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アシルメチルアミ
    ノ、Ｃ＿１＿〜＿６モノアルキルアミノ、式II（前記定
    義と同じ）で示される基から選択された１個以上の置換
    基によって置換されており； またはＲ＾３は基−Ｂ−Ｒ＾１＿ａ（基中Ｂは−ＣＨ＿
    ２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−または単結合を表わし、Ｒ
    ＾１＿ａはＲ＾１に関して定義したような、場合により
    置換されたＣ＾６＿〜＿１＿０炭素環状アリール基を表
    わす）を表わし； またはＲ＾３は基−Ｄ−Ｒ＿ｂ（基中Ｄは単結合、−Ｃ
    Ｈ＿２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−、−ＣＨ＿２−Ｏ−、
    −ＣＨ（ＣＨ＿３）−Ｏ−、−ＣＨ＿２−Ｓ−、−ＣＨ
    （ＣＨ＿３）−Ｓ−、−ＣＨ＿２−ＮＨ−または−ＣＨ
    （ＣＨ＿３）−ＮＨ−を表わし、Ｒ＿ｂは酸素、硫黄お
    よび窒素から選択されたヘテロ原子４個までを有する４
    〜６員の複素環式環を表わし、場合により同環は窒素ま
    たは硫黄では酸素によってまたは窒素では水素またはＣ
    ＿１＿〜＿３アルキルによって置換されておりかつ／ま
    たは複素環式環は場合により炭素ではアミノ、ヒドロキ
    シ、チオ（およびそれらの互変体）、シアノ、ハロゲン
    Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿３モノアルキ
    ルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿
    ３アシルメチルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルチオお
    よび前記のような式IIで示される基から選択された１個
    以上の置換基によって置換されており；同じかまたは異
    なっていてもよいＲ＾４およびＲ＾５はそれぞれＣ＿３
    ＿〜＿５アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿５アルキニル、Ｃ＿
    １＿〜＿６アルキル、またはＣ＿４＿〜＿７シクロアル
    キル基を表わすか； またはＲ＾４およびＲ＾５は介在する窒素原子と一緒に
    、場合により酸素および硫黄から選択された他のヘテロ
    原子を有する４〜７員の複素環式環〕で示される化合物
    の少なくとも１種またはそのラセミ体または前記化合物
    またはラセミ体の薬剤学的認容性塩を含有する鎮痛剤。
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