MX2015004787A - Compuestos antiviricos para el virus sincitial respiratorio. - Google Patents

Compuestos antiviricos para el virus sincitial respiratorio.

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Lili Hu
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Samuël Dominique Demin
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Abstract

Inhibidores de la replicación del VSR de Fórmula RI (ver Fórmula) que incluyen sus formas estereoquímicamente isoméricas y sus sales o solvatos, en donde R22, W, Q, V, Z, p, s y Het tienen el significado que se define en la presente; la presente invención también se refiere a procesos para preparar dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso, solo o combinado con otros inhibidores del VSR, en la terapia contra el VSR.

Description

COMPUESTOS ANTIVÍRICOS PARA EL VIRUS SINCITIAL RESPIRATORIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos espiránicos novedosos que poseen actividad en que poseen una actividad inhibitoria sobre la replicación del virus sincitial respiratorio La invención se refiere además a la preparación de tales compuestos a composiciones que comprenden estos compuestos y a los compuestos para ser utilizados en el tratamiento de una infección provocada por el virus sincitial ANTECEDENTESDELAINVENCIÓN El virus sincitial respiratorio o VSR humano es un virus ARN de gran miembro de la familia de los paramixovirus y de la subfamilia de los junto con el virus sincitial respiratorio El VSR humano es el responsable de una gama de enfermedades del aparato respiratorio que afectan a personas de todas las edades en todo el Es la causa principal de enfermedades del aparato respiratorio inferior durante la infancia y la Más de la mitad de los bebés se enfrentan al VSR en su primer año de y casi todos ellos en sus dos primeros La infección en niños pequeños puede provocar lesiones en los pulmones que persisten durante años y puede contribuir al desarrollo de una enfermedad pulmonar crónica en etapas posteriores de la vida Los niños más mayores y los adultos suelen padecer un resfriado común tras la infección por parte del En la tercera vuelve a aumentar la susceptibilidad y el VSR se ha visto implicado en una serie de brotes de neumonía entre personas de edad avanzada que provocan una mortalidad La infección con un virus de un subgrupo determinado no protege contra una infección posterior con un VSR aislado del mismo subgrupo en la siguiente sesión Por lo la reinfección con el VSR es a pesar de la existencia de tan solo dos A y En la solo se han aprobado tres fármacos para su uso contra la infección por el El primero es un análogo nucleosídico que proporciona un tratamiento en forma de aerosol para infecciones serias provocadas por el VSR en niños La vía de administración por la toxicidad de el costo y la elevada variabilidad de su eficacia limitan su Los otros dos y los cuales son inmunoestimulantes de anticuerpos monoclonales y están diseñados para ser utilizados de modo Ambos son muy costosos y requieren administración Hasta la otros intentos de desarrollar una vacuna segura y eficaz contra el VSR han Las vacunas desactivadas fracasaron a la hora de proteger contra la enfermedad de en algunos casos potenciaron la enfermedad durante una infección Se han probado vacunas vivas atenuadas y han tenido un éxito se necesita un fármaco eficaz y fácil de administrar contra la replicación del Se preferiría particularmente proporcionar fármacos contra la replicación del VSR que se pudieran administrar por vía Una referencia sobre las relaciones entre la estructura y la respecto a la inhibición del de compuestos bencimidazólicos sustituidos en la posición 5 es Wang et Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17 Los compuestos que exhiben actividad contra el VSR se describen en los documentos y El documento describe y el documento describe como inhibidores de la catepsina K o que son útiles en el tratamiento de varios trastornos del Teño et en Bioorganic and Medicínal hemistry 6096 6100 y Teño et en 5459 5462 describen como inhibidores de la catepsina Los posibles problemas que pueden presentar los agentes antivíricos contra el VSR son carencia de poca poca biodisponibilidad y una síntesis Se desea proporcionar nuevos compuestos que posean actividad En se desearía proporcionar nuevos fármacos que tuvieran actividad inhibitoria de la replicación del se desearía conservar las estructuras de los compuestos que permitan obtener actividades biológicas antivíricas del orden de magnitud de las regiones más potentes de la téenica y preferentemente al nivel de aproximadamente las más más preferentemente de una actividad incluso en comparación con los compuestos descritos en la Se desea además encontrar compuestos que posean actividad antivírica Se necesitan inhibidores adicionales del VSR que puedan resolver al menos una de estas desventajas o que posean uno de los efectos BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Con el fin de abordar mejor uno o más de los objetivos la en un presenta compuestos antivíricos representados por la Fórmula rmula o cualquiera de sus formas Het es un heterociclo con cualquiera de las siguientes fórmulas cada X es independientemente C o siempre que al menos dos X sean cada uno de los grupos o Rld se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo cicloalquilo alquiloxi C CF3 y Rlb o Rld estará ausente cuando el átomo X al cual está unido sea cada R2 es m es un número entero de 0 a cada R3 se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo cicloalquilo alquiloxi y cada R6 se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo COOCH3 y cada R7 se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo alquiloxi y NR8R9 y cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo y cicloalquilo o R8 y considerados forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionaimente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por S y cada R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C cicloalquilo y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de R11 es piridinilo o cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por OCF3 y R12 es alquilo C C6 o cicloalquilo cada uno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por OCF3 y cada Z es independientemente C o siempre que al menos dos Z sean Q y V representan cada uno independientemente S02 o p y s representan independientemente un número entero de 0 a donde la suma de p y s debe ser como mínimo y si p 0 o s entonces el átomo de carbono marcado con está enlazado directamente con R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo cicloalquilo OCF3 y R22 se selecciona del grupo constituido por alquilo cicloalquilo OCF3 y W se selecciona del grupo constituido por O y donde dicho C o N está opcionalmente sustituido con uno o más R23 se selecciona del grupo constituido por alquilo cicloalquilo OR24 y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de donde cualquiera de dichos alquilo cicloalquilo arilo o heteroariio está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por R24 se selecciona del grupo constituido por alquilo dcloalquilo bencilo y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de donde cualquiera de dichos alquilo cicloalquilo bencilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por y alquilo sustituido con al menos un R25se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo arilo representa fenilo o heteroariio representa un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por S y o un heterociclo aromático bicíclico de 8 a 12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por S y siempre que Het no presente una fórmula o uno de sus solvatos o sales de adición farmacéuticamente R23 se selecciona del grupo constituido por alquilo C cicloalquilo un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de donde cualquiera de dichos alquilo cicloalquilo arilo o heteroariio está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por R24 se selecciona del grupo constituido por alquilo cicloalquilo bencilo y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de donde cualquiera de dichos alquilo cicloalquilo bencilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por OCH3 y En otro la invención se refiere a los compuestos anteriores para su uso en el tratamiento de infecciones provocadas por el VSR en animales de sangre preferentemente seres En otro aspecto la invención presenta un método de tratamiento de infecciones víricas provocadas por el VSR en un sujeto que lo que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto según se ha definido En otro aspecto la invención se refiere al uso de un compuesto según se ha definido anteriormente para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de infecciones provocadas por el En un aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se ha definido anteriormente y un excipiente farmacéuticamente En otro aspecto la invención proporciona métodos para preparar los compuestos definidos DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se en un sentido en el reconocimiento juicioso de que los compuestos de Fórmula poseen generalmente una interesante actividad inhibitoria del La presente invención se describirá adicionalmente con relación a modalidades particulares y haciendo referencia a ciertos pero la invención no se limita a sino que solamente está limitada por las Cuando se utiliza la expresión en la presente descripción y en las esta no excluye otros elementos o Cuando se utiliza un artículo definido o indefinido al hacer referencia a un nombre en o este incluye el plural de ese a menos que se indique específicamente lo Siempre que se utilice el término en la presente a menos que se indique lo contrario o que sea obvio por el se pretenderá que indique que uno o más en particular de 1 a 4 preferentemente de 1 a 3 más preferentemente 1 del átomo o radical indicado en la expresión que utiliza se reemplazan por una selección del grupo siempre que no se exceda la valencia y que la sustitución de como resultado un compuesto químicamente es un compuesto que sea lo suficientemente estable como para resistir el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y la formulación para obtener un agente La expresión tal como se utiliza en la como un grupo o parte de un define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 6 5 o átomos de carbono tales como y La expresión como un grupo o parte de un define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 10 átomos de carbono tales como los grupos definidos por alquilo y y La expresión o como un grupo o parte de un define un radical donde alquilo el significado indicado La expresión o como un grupo o parte de un define un radical donde alquilo el significado indicado La expresión sola o se refiere a un radical hidrocarbonado saturado cíclico que contiene de 3 a 7 átomos de Los ejemplos no limitantes de un cicloalquilo adecuado incluyen ciclohexilo y El término utilizado en la presente define m repeticiones del subgrupo donde cada uno de estos subgrupos se define El término o como un grupo o parte de un es genérico para bromo o a menos que se indique lo contrario o que sea obvio por el Un término con la forma NRCOOR es idéntico a Los ejemplos preferidos de un anillo alifático de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por S y O piperazinilo y Heteroarilo representa un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por S y o un heterociclo aromático bicíclico de 8 a 12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por S y Algunos ejemplos de dicho heteroarilo son quinoxalinilo y Cabe destacar que las posiciones del radical en cualquier resto molecular utilizado en las definiciones pueden estar en cualquier punto de dicho siempre que sea químicamente Los radicales utilizados en las definiciones de las variables incluyen todos los isómeros a menos que se indique lo Por pentilo incluye pentilo y Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier cada definición es Anteriormente y en lo sucesivo en la se pretende que la expresión de Fórmula o de Fórmula incluya los tautómeros y las formas estereoisoméricas de así como los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de Los términos o estereoquímicamente anteriormente o en lo sucesivo en la se utilizan La expresión estereoquímicamente tal como se ha utilizado anteriormente en la define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos mediante la misma secuencia de pero que presentan diferentes estructuras tridimensionales que no se pueden que los compuestos de Fórmula puedan Se apreciará que algunos de los compuestos de Fórmula pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente La invención incluye todos los estereoisómeros del compuesto de fórmula y sus ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares el uno del otro no Una mezcla de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla Los diastereómeros son estereoisómeros que no son es que no están relacionados como imágenes Si un compuesto contiene un doble los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Los sustituyentes en radicales saturados cíclicos bivalentes pueden tener tanto la configuración ds como la por si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo ios sustituyentes pueden estar tanto en la configuración ds como en la Por lo la invención incluye isómeros isómeros isómeros isómeros trans y mezclas de siempre que sea químicamente La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de La configuración en un átomo asimétrico se especifica como Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconozca se pueden designar como o dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz Cuando se Identifica un estereolsómero esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustanclalmente es asociado con menos de un preferentemente menos de un más preferentemente menos de un aún más preferentemente menos de un en particular menos de un y aún más preferentemente menos de de los otros Por lo cuando se por que un compuesto de Fórmula es esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del Isómero cuando se por que un compuesto de Fórmula es esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero cuando se por que un compuesto de Fórmula es esto quiere decir que el compuesto está sustanclalmente exento del Isómero Algunos de los compuestos de acuerdo con la Fórmula también pueden existir en su forma Se pretende que tales aunque no se Indique de forma explícita en la fórmula queden Incluidas dentro del alcance de la presente A menos que se mencione o Indique lo la designación química de un compuesto engloba la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto pueda Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho Se pretende que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente tanto en forma pura como mezcladas unas con queden englobadas en el alcance de la presente Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermedios de esta invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la Los racematos diastereoméricos de Fórmula se pueden obtener de forma separada mediante métodos Para algunos de los compuestos de Fórmula sus tautómeros y formas así como sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente y los intermedios utilizados en su la configuración estereoquímica absoluta no se determinó Un experto en la técnica es capaz de determinar la configuración absoluta de tales compuestos utilizando métodos conocidos en la técnica tales por la difracción de rayos También se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos de la Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero que tienen diferentes números A modo de ejemplo general y sin carácter los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y Los isótopos de carbono incluyen y Un compuesto de acuerdo con la por lo comprende inherentemente un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos y mezclas de incluido un compuesto también denominado compuesto marcado donde uno más átomos no radiactivos han sido reemplazados por uno de sus isótopos La expresión marcado se refiere a cualquier compuesto de acuerdo con la Fórmula que contiene al menos un átomo Por un compuesto puede marcarse con isótopos radiactivos que emiten positrones o rayos Para téenicas de unión a el átomo o el átomo es el átomo seleccionado para ser Para la los isótopos radiactivos que emiten positrones utilizados más habitualmente son y todos los cuales se producen en aceleradores y tienen semividas de 2 y 10 minutos Dado que las semividas de estos isótopos radiactivos son tan solo es posible utilizarlos en instituciones que dispongan de un acelerador instalado para su lo por limita su Los más utilizados de este tipo son 201TI y La manipulación de estos Isótopos su aislamiento e incorporación a una molécula son conocidos por los expertos en la En el átomo radiactivo se selecciona del grupo constituido por oxígeno y En el isótopo radiactivo se selecciona del grupo constituido por 77Br y Para el uso las sales de los compuestos de Fórmula son aquellas en las que el contralón es farmacéuticamente Sin las sales de adición de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden ser por en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente Todas las ya sea farmacéuticamente aceptables o quedan Incluidas dentro del ámbito de la presente Se pretende que las sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables como las mencionadas anteriormente en la presente comprendan las formas salinas de adición de ácidos y bases atóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de Fórmula sean capaces de Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma básica con un ácido del tipo Los ácidos adecuados por ácidos inorgánicos tales como haluros de ácido clorhídrico o fosfórico y los ácidos o ácidos orgánicos tales por ácido oxálico succínico ácido málico ácido pamoico y los ácidos Y a la dichas formas salinas se pueden convertir en la forma básica libre tratándolas con una base Los compuestos de Fórmula que contienen un protón ácido también se pueden convertir en sus formas salinas de adición de amina o metal atóxicas tratándolas con bases orgánicas e inorgánicas Las formas salinas de adición de base adecuadas por las sales de las sales de metales alcalinos y las sales de calcio y las sales con bases las sales de y las sales con aminoácidos tales por lisina y El término comprende los hidratos y formas de adición de disolvente que los compuestos de Fórmula sean capaces de así como sus Los ejemplos de tales formas alcoholatos y Sin pretender alejarse del alcance global de la a continuación se describen ciertas modalidades más Los términos descritos anteriormente y otros utilizados en la memoria descriptiva son muy conocidos por los expertos en la A continuación se establecen las características preferidas de los compuestos de esta La presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula Formula o cualquiera de sus formas Het es un heterociclo con cualquiera de las siguientes fórmulas cada X es independientemente C o siempre que al menos dos X sean cada uno de los grupos o Rld se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo cicloalquilo alquiloxi CF3 y 0 ausente cuando el átomo X al cual está unido sea cada R2 es m es un número entero de 0 a cada R3 se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo cicloalquilo alquiloxi y cada R6 se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C COOCH3 y cada R7 se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo alquiloxi y NR8R9 y cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo y cicloalquilo o R8 y considerados forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por S y cada R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo cicloalquilo y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de es piridinilo o cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por OCF3 y es alquilo o clcloalquilo cada uno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por OCF3 y cada Z es independientemente C o siempre que al menos dos Z sean Q y V representan cada uno independientemente S02 o p y s representan independientemente un número entero de 0 a donde la suma de p y s debe ser como mínimo y si p 0 o s entonces el átomo de carbono marcado con está enlazado directamente con R20 y se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo cicloalquilo OCF3 y R22 se selecciona del grupo constituido por alquilo cicloalquilo OCF3 y R22está unido a un átomo Z que no sea W se selecciona del grupo constituido por O y donde dicho C o lM está opcionalmente sustituido con uno o más R23 se selecciona del grupo constituido por alquilo cicloalquilo C NR25S02R24 y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de donde cualquiera de dichos alquilo cicloalquilo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por R24 se selecciona del grupo constituido por alquilo cicloalquilo bencilo y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de donde cualquiera de dichos alquilo cicloalquilo C bencilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por y alquilo sustituido con al menos un R25se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo arilo representa o heteroarilo representa un heteroclclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por S y o un heterociclo aromático bicíclico de 8 a 12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por S y siempre que Het no presente una fórmula o uno de sus solvatos o sales de adición farmacéuticamente En una la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula W rmula o cualquiera de sus formas Hetes un heterociclo con cualquiera de las siguientes fórmulas cada X es independientemente C o siempre que al menos dos X sean cada uno de los grupos o se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo alqulloxi CF3 y Rlb o Rld estará ausente cuando el átomo X al cual está unido sea cada R2 es m es un número entero de 2 a cada es halógeno o alquilo cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por H y alquilo cada se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo cicloalquilo y cada Z es independientemente C o siempre que al menos dos Z sean Q y V representan cada uno independientemente p y s representan independientemente un número entero de 0 a donde la suma de p y s debe ser como mínimo y si p 0 o s entonces el átomo de carbono marcado con está enlazado directamente con y R21 son R22 se selecciona del grupo constituido por alquilo C OCF3 y W se selecciona del grupo constituido por O y donde dicho C o N está opcionalmente sustituido con uno o más R23 se selecciona del grupo constituido por alquilo cicloalquilo y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de donde cualquiera de dichos alquilo cicloalquilo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por R24 se selecciona del grupo constituido por alquilo cicloalquilo bencllo y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de donde cualquiera de dichos alquilo cicloalquilo bencilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por y alquilo C C3 sustituido con al menos un R25 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo arilo representa fenllo o heteroarilo es quinoxalinilo o o uno de sus solvatos o sales de adición farmacéuticamente Las modalidades de los compuestos RI de acuerdo con la presente Invención se representan con la fórmula Ic y R2 Fórmula En una Rld se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo cicloalquilo alquiloxi y en cualquiera de las modalidades definidas en la Het no presenta una fórmula donde como se define en la presente en cualquiera de las En una modalidad aún más Het no presenta una fórmula donde Rld y R2 son como se definen en la presente en cualquiera de las En otra Het se representa con la fórmula o donde al menos un átomo X es Más para la Fórmula y solo un átomo X es o Rld se seleccionan independientemente del grupo constituido por H y más preferentemente entre bromo y De la forma más es Los compuestos de acuerdo con la presente invención contienen un radical R2 que es y donde m es un número entero de a de 1 a o que es 3 o cada R8 y R9 se selecciona independientemente entre H o alquilo En una modalidad R2 es En una R2 es Cada R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C cicloalquilo y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de En una modalidad se selecciona del grupo constituido por alquilo C Una modalidad particular de la invención se refiere a compuestos que presentan la Fórmula RVI o Formula R Formula RUI Fórmula RIV Het Het Fórmula RV Fórmula RVI Fórmula RVII o cualquiera de sus formas donde X y R23 se definen como en cualquiera de las modalidades En otra modalidad de los compuestos de Fórmula RV o R23 se selecciona del grupo constituido por alquilo donde cualquiera de dichos alquilo pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes OH y Esquemas sintéticos generales Los compuestos de fórmula o sus sales farmacéuticamente se pueden preparar de acuerdo con los esquemas de reacción que se describen en la presente a utilizando métodos sintéticos conocidos en el campo de la química orgánica o modificaciones y derivaciones con las cuales estarán familiarizados los expertos en la Los materiales de partida utilizados en la presente se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante métodos rutinarios conocidos en la téenica tales como los métodos descritos en libros de referencia Los métodos preferidos sin carácter los que se describen a Durante cualquiera de las siguientes secuencias puede ser necesario deseable proteger grupos reactivos o sensibles en cualquiera de las moléculas Esto se puede conseguir mediante grupos protectores tales como los descritos en Greene y Protective Groups in Organic John que se incorpora a la presente por A menos que se indique lo los sustituyentes en los esquemas se definen como El aislamiento y la purificación de los productos se consiguen mediante procedimientos los cuales son conocidos por los químicos Los siguientes esquemas son ilustrativos de los procesos para preparar los compuestos de fórmula En los esquemas a se utilizan números que incluyen los números romanos de I a por comodidad para designar las fórmulas de los Los compuestos de fórmula se pueden por utilizando uno de los métodos que se muestran en el Esquema En se acopla un fragmento A o B con un fragmento lo cual da como resultado los derivados de fórmula ESQUEMA 1 Síntesis general de los compuestos de fórmula Método 1 Formula fragmento A fragmento c w Método 2 fragmento B fragmento c Fórmula LG OMs Para el método un ejemplo de de adecuadas para hacer reaccionar un fragmento A con un fragmento C con el fin de formar compuestos del tipo de la fórmula es una reacción de Un disolvente adecuado para este tipo de reacción es THF Como alternativa carácter un compuesto del tipo del fragmento donde LG es un grupo tal como preferentemente o se puede hacer reaccionar con un compuesto del tipo del fragmento C mediante una reacción de acoplamiento mediada por una base Posibles bases para llevar a cabo esta reacción carácter son trietilamina e hidruro Un disolvente adecuado carácter para este tipo de acoplamiento mediado por una base es DMF o THF Los compuestos del tipo del fragmento A se pueden preparar generalmente como se muestra en el esquema ESQUEMA 2 Síntesis general de los compuestos del del fragmento A cierre del anillo fragmento A En los compuestos del tipo del fragmento B se pueden preparar a partir de los compuestos del tipo del fragmento A mediante una reacción con reactivos tales como carácter ESQUEMA 3 Síntesis general de los compuestos del tipo del fragmento B fragmento A fragmento B Los intermedios del tipo del fragmento C de fórmula se pueden preparar como se muestra en el Esquema ESQUEMA 4 Síntesis general de los compuestos del tino del fragmento C La síntesis de derivados y derivados se muestra en el esquema Los intermedios de fórmula VI se pueden sintetizar utilizando el procedimiento que se muestra en el esquema El desplazamiento de que es un preferentemente o un grupo preferentemente de la nitropiridina o el nitroarilo de fórmula I con alonato de etilo y en un disolvente adecuado tal como THF o en presencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de proporciona un intermedio de fórmula El tratamiento del intermedio II con un tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico proporciona el intermedio Este último se puede transformar en el intermedio V mediante una condensación con un compuesto bishalogenado preferentemente en presencia de una base adecuada tal como carbonato de carbonato de hidruro de sodio y en un disolvente adecuado tal como THF o La reducción del grupo nitro del intermedio cuando se lleva a cabo de modo estequiométrico utilizando hierro en presencia de cloruro de amonio o cloruro de en presencia de ácido clorhídrico proporciona directamente el compuesto Como el intermedio de fórmula III se puede reducir en primer lugar de modo catalítico utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio o en un disolvente adecuado tal como para obtener el intermedio Este último se puede transformar en el intermedio VIII en condiciones ácidas utilizando ácido clorhídrico o un ácido similar en disolventes adecuados tales como por La condensación del intermedio VIII con un compuesto bishalogenado preferentemente cloro o se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica adecuada tal como carbonato de carbonato de hidruro de sodio o en un disolvente adecuado tal como THF o o utilizando una base orgánica tal como hexametildisilazida de sodio o bases de tipo en un disolvente adecuado tal como THF o para obtener el intermedio ESQUEMA 5 Síntesis general de los compuestos del tipo del fragmento C I Como los compuestos de fórmula VI se pueden sin carácter mediante los procedimientos generales ilustrados en el esquema El material de partida IX se puede adquirir de proveedores comerciales o se puede preparar utilizando procedimientos conocidos en la El ácido X se puede activar como la amida de Weinreb utilizando procedimientos estándar de acoplamiento de Una vez que el ácido está activado como el éster o la amida de se puede añadir la anilina IX para convertirlo en el intermedio La reacción del intermedio XI con donde PG es un grupo protector tal como mesilo o en presencia de una base adecuada tal como carbonato de carbonato de cesio o hidruro de en un disolvente adecuado tal como DMF o proporciona el intermedio El intermedio XIV se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en y Hartwig El desplazamiento de que es un preferentemente utilizando acetato de paladio como catalizador en presencia de una base tal como de potasio y un ligando tal como en un disolvente tal como proporciona el intermedio La eliminación del grupo protector en el intermedio XIV se puede llevar a cabo utilizando las condiciones descritas en Green y Protecting groups in Organic para obtener el intermedio El esquema 6 ilustra un método para preparar compuestos de fórmula donde X y Z se definen como se ha indicado Haciendo referencia al esquema un compuesto de fórmula Ib se puede sintetizar acoplando las con un oxoindol espiránico u oxoazaindol espiránico VI mediante un método conocido en la técnica tal como una reacción de que por azadiisopropildicarboxilato y trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como DMF o Como un compuesto de fórmula Ib se puede preparar mediante el desplazamiento de donde es un grupo el cual es un preferentemente cloro en o un sulfonato tal como el mesilato en presencia de una base tal como hidruro de carbonato de potasio o carbonato de en un disolvente adecuado tal como DMF o ESQUEMA 6 I Preparación del compuesto v El tratamiento del alcohol con cloruro de tionilo proporciona clorometlllmidazoplridinas Como el alcohol se puede transformar en el Intermedio mediante una reacción con cloruro de en presencia de una base orgánica tal como trletllamlna o en un disolvente adecuado tal como dlclorometano ESQUEMA 7 I a LG Cl LG S03Me Preparación del compuesto Los compuestos de fórmula o bien se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden sin carácter mediante procedimientos generales en el esquema donde R2 y X se definen como se ha Indicado Haciendo referencia al esquema 8 a los haloheteroarllos donde es un preferentemente se pueden tratar con aminas primarlas de fórmula XVII en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio y en un disolvente adecuado tal como etanol o a una temperatura de reacción comprendida entre temperatura ambiente y 100 para obtener los compuestos de fórmula La hidrogenación del grupo nitro empleando condiciones de uso común tales como u otro con hidrógeno o puede proporcionar la diamina de fórmula Como la hidrogenación del grupo nitro del compuesto XX empleando condiciones de uso común tales como u otro con atmósfera de hidrógeno o proporciona la diamina de fórmula Esta se puede tratar con los aldehidos de fórmula XXII en presencia de agentes reductores adecuados tales como o en disolventes tales como cloruro de DMF o a temperatura ambiente para obtener los compuestos de fórmula El anillo de imidazol se puede formar tratando las diaminas XIX con ácido glicólico o un éster tal como XXV en condiciones ácidas tales como ácido clorhídrico a una temperatura elevada tal como para proporcionar los alcoholes de fórmula Como las diaminas XIX se pueden condensar con un dialcoxiacetato de fórmula en presencia de ácido en un disolvente adecuado tal como para obtener el acetal El acetal de los compuestos se puede eliminar con ácidos tales como ácido para obtener los aldehidos de fórmula Los aldehidos resultantes de fórmula se pueden reducir a alcoholes utilizando un agente reductor adecuado tal como NaBH4 o LiAIH4 en un disolvente adecuado tal como etanol o THF para obtener los alcoholes deseados de fórmula las diaminas XIX se pueden con un oxalato de dialquilo de fórmula XXIII en un disolvente adecuado tal como etanol a una temperatura elevada con o sin calentamiento de microondas para producir los imidazoles de fórmula Como los compuestos de fórmula se pueden preparar en una síntesis de dos pasos a partir de las diaminas En primer se puede hacer reaccionar la diamina XIX con un trihaloacetimidato de preferentemente de en un medio preferentemente ácido a una temperatura comprendida entre 25 y 50 para obtener el compuesto de fórmula En segundo una reacción de los compuestos de fórmula con el carbonato de un preferentemente carbonato de en un disolvente adecuado tal como proporciona los compuestos de fórmula Los compuestos se pueden reducir posteriormente a los alcoholes deseados de fórmula utilizando un agente reductor adecuado tal como NaBH4 o en un disolvente adecuado tal como etanol o ESQUEMA 8 I l l l I l X En el Esquema 9 se muestra una ruta alternativa para preparar los compuestos de tipo La diamina XIX se puede acoplar en primer lugar con un ácido alquilglicólico o un éster tal como XXV en condiciones ácidas tales como ácido clorhídrico a una temperatura elevada tal como para proporcionar los alcoholes de fórmula Este alcohol se puede proteger con un donde PG es un grupo protector tal sin carácter un lo cual da como por los compuestos Un disolvente adecuado para este tipo de reacciones puede sin carácter El tratamiento del compuesto XXVII con el compuesto donde LG es un grupo saliente tal como preferentemente o en presencia de una base tal como hidruro de carbonato de potasio o carbonato de en un disolvente adecuado tal como DMF o proporciona el compuesto La eliminación del PG en el compuesto se puede llevar a cabo en presencia de un ácido tal como ácido en presencia de un disolvente tal sin carácter para proporcionar el compuesto ESQUEMA 9 Ríb I I Los compuestos de fórmula o sus sales farmacéuticamente se pueden preparar de acuerdo con los esquemas de reacción que se describen a continuación en la A menos que se indique lo los sustituyentes en los esquemas se definen como El aislamiento y la purificación de los productos se consiguen mediante procedimientos los cuales son conocidos por los químicos Haciendo referencia al Esquema un compuesto de fórmula donde W y Z son como se han definido se puede sintetizar acoplando hidroximetilenindol con mediante un método conocido en la téenica tal como una reacción de que emplea azadiisopropildicarboxilato y trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como DMF o Como un compuesto de fórmula Ic se puede preparar mediante el desplazamiento de LG el cual es un preferentemente cloro o un sulfonato tal como un mesilato en presencia de una base tal como hidruro de carbonato de potasio o carbonato de en un disolvente adecuado tal como DMF o l Preparación del compuesto Los materiales de partida XXIX utilizados en esta invención se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden sin carácter mediante métodos conocidos en la téenica tales como la síntesis de Reissert o la síntesis de la reacción de tales Índoles con donde LG es un grupo saliente tal como preferentemente o en presencia de una base tal como hidruro de carbonato de potasio o carbonato de en un disolvente adecuado tal como DMF o proporciona el compuesto XXX La conversión del éster alquílico del compuesto XXX en el alcohol se puede llevar a cabo con un hidruro metálico tal como hidruro de aluminio y litio o borohidruro de en un disolvente adecuado tal como metanol o ESQUEMA 11 i l El tratamiento del alcohol con cloruro de tlonilo proporciona el Como el alcohol se puede transformar en el intermedio mediante una reacción con cloruro de en presencia de una base orgánica tal como trietllamina o en un disolvente adecuado tal como diclorometano ESQUEMA 12 XV i LG CI XV LG El Esquema 13 ilustra un método para preparar compuestos de fórmula donde X y Z se definen como se ha indicado ESQUEMA 13 Síntesis general de los compuestos de fórmula LG OTosilo Un compuesto de fórmula Id se puede sintetizar acoplando el hidroximetilenazaindol con un oxoindol espiránico u oxoazaindol espiránico VI mediante un método conocido en la téenica tal como una reacción de que emplea azadiisopropildicarboxilato y trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como DMF o Como los compuestos de fórmula Id se puede preparar mediante el desplazamiento de donde LG es un grupo el cual es un preferentemente cloro en o un sulfonato tal como el mesilato en presencia de una base tal sin carácter hidruro de carbonato de potasio o carbonato de en un disolvente adecuado tal como DMF o ESQUEMA 14 Síntesis general de los compuestos de tipo Método 1 l R 1 1d XXXVII El compuesto se prepara de acuerdo con los métodos que se muestran en el Esquema Los materiales de partida XXXI utilizados en esta de acuerdo con el método se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden sin carácter mediante métodos conocidos en la téenica tales como la síntesis de Reissert o la síntesis de La reacción de un compuesto de este tipo con donde LG es un grupo saliente tal como preferentemente o en presencia de una base tal como hidruro de carbonato de potasio o carbonato de en un disolvente adecuado tal como o proporciona el compuesto La conversión del éster alquílico del compuesto XXXII en el alcohol se puede llevar a cabo con un hidruro metálico tal como hidruro de aluminio y litio o borohidruro de en un disolvente adecuado tal como THF o Como un compuesto de tipo también se puede sintetizar como se muestra en el método 2 del esquema El material de partida el cual se puede adquirir de proveedores se protege con un donde PG es un grupo protector tal sin carácter un lo cual da como por el compuesto Un disolvente adecuado para este tipo de reacciones puede sin carácter La metalación del compuesto XXXIV seguida del tratamiento con el compuesto donde el haluro es preferentemente en un disolvente adecuado tal sin carácter proporciona el compuesto La eliminación del PG en el compuesto XXXVI se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de en un disolvente adecuado tal como THF y para obtener el indol La reacción de los índoles XXXVII con donde LG es un grupo saliente tal como un preferentemente o en presencia de una base tal como hidruro de carbonato de potasio o carbonato de en un disolvente adecuado tal como DMF o proporciona el compuesto La conversión del éster alquílico del compuesto XXXVIII en el alcohol se puede llevar a cabo con un hidruro metálico tal como hidruro de aluminio y litio o borohidruro de en un disolvente adecuado tal como THF o ESQUEMA 15 Síntesis general de los compuestos de tipo v LG Br LG OTosilo El tratamiento del alcohol con reactivos tales sin carácter MsCI proporciona el o compuestos tales como Los compuestos de Fórmula se pueden convertir en las formas de correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la téenica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de Dicha reacción de se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de Fórmula con un peróxido orgánico o inorgánico Los peróxidos inorgánicos adecuados por peróxido de peróxidos de metales alcalinos o de metales peróxido de peróxido de los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender peroxiácidos tales por ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con ácido ácidos ácido hidroperóxidos de hidroperóxido de Los disolventes adecuados por alcoholes etanol y hidrocarburos y mezclas de tales Todos los materiales de partida se pueden obtener de proveedores comerciales o pueden ser preparados por los expertos en la Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de Fórmula se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la Los diastereómeros se pueden separar mediante métodos físicos tales como la cristalización selectiva y técnicas la distribución la cromatografía líquida y Los métodos físicos de separación adecuados que se pueden utilizar de forma beneficiosa por la cristalización selectiva y la la cromatografía en Los compuestos de Fórmula preparados según los procesos descritos anteriormente en la presente son generalmente mezclas racémicas de los cuales se pueden separar el uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la Los compuestos racémicos de Fórmula que sean suficientemente básicos o ácidos se pueden convertir en las formas salinas diastereoméricas correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado o una base quiral Dichas formas salinas diastereoméricas se separan por mediante una cristalización fraccionada o selectiva y los enantiómeros se liberan de estas con álcali o Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula implica la cromatografía en particular la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden obtenerse a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida siempre que la reacción tenga lugar de manera si se desea un estereoisómero dicho compuesto se sintetizará mediante métodos estereoespecíficos de En estos se emplearán convenientemente materiales de partida enantioméricamente En otro la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula según se especifica en la o un compuesto de cualquiera de las modalidades de los compuestos de Fórmula según se especifica en la y un portador farmacéuticamente En este una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para actuar de forma profiláctica contra una infección así como para estabilizar o reducir dicha infección y en particular una infección vírica provocada por el en sujetos infectados o sujetos que corren el riesgo de ser En otro aspecto esta invención se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica según se especifica en la que comprende mezclar de forma íntima un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula según se especifica en la o de un compuesto de cualquiera de las modalidades de los compuestos de Fórmula según se especifica en la Por los compuestos de la presente invención o cualquier modalidad de estos se pueden formular en varias formas farmacéuticas con el fin de poderlos Como composiciones se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta se combina una cantidad eficaz del compuesto opcionalmente en forma de sal de como principio activo mezclándose de forma íntima con un portador farmacéuticamente pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la Es deseable que estas composiciones farmacéuticas adopten una forma farmacéutica unitaria en para la administración por vía percutánea o por inyección Se prefiere la administración Por en la preparación de composiciones en una forma farmacéutica se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales por alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como emulsiones y o portadores sólidos tales como agentes desintegrantes y similares en el caso de cápsulas y Debido a que su administración es los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos Para las composiciones el portador normalmente comprenderá agua al menos en su mayor aunque puede incluir otros por para incrementar la Se pueden preparar soluciones por en las que el portador comprenda solución solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de También se pueden preparar suspensiones en cuyo caso se pueden emplear portadores agentes de suspensión y similares que sean También se incluyen preparados en forma sólida que están diseñados para poco antes de su en preparados en forma En las composiciones adecuadas para la administración el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración un agente humectante opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier en proporciones siempre que estos aditivos no produzcan efectos perjudiciales significativos sobre la Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por insuflación o inhalación oral mediante métodos y formulaciones empleadas en la téenica para la administración por esta De este en general los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una una suspensión o un polvo se prefiere una Cualquier sistema desarrollado para suministrar suspensiones o polvos secos mediante insuflación o inhalación oral será adecuado para la administración de los compuestos de la De este la presente Invención también proporciona una composición farmacéutica adaptada para la administración mediante insuflación o inhalación a través de la que comprende un compuesto de Fórmula y un portador farmacéuticamente los compuestos de la presente invención se administran mediante la inhalación de una solución en dosis nebulizadas o en forma de Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la La expresión farmacéutica tal como se utiliza en la se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico asociada con el portador farmacéutico Algunos ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos los comprimidos recubiertos o sobres de soluciones o suspensiones inyectables y y múltiplos segregados de Los compuestos de Fórmula presentan propiedades Las infecciones víricas que se pueden tratar utilizando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones provocadas por y paramixovirus en por el virus sincitial respiratorio humano y una serie de compuestos de esta invención son activos contra cepas mutadas del muchos de los compuestos de esta invención presentan un perfil farmacocinético favorable y poseen propiedades atractivas en cuanto a la que incluyen unos valores de semivida y AUC y no presentan fenómenos desfavorables tales como una retención en el tejido y una activación rápida La actividad antivírica in vitro contra el VSR de los compuestos de la presente se evaluó en un ensayo según se describe en la parte experimental de la descripción y también se puede demostrar con un ensayo de reducción del rendimiento La actividad antivírica in vivo contra el VSR de los compuestos de la presente se puede demostrar con un modelo de ensayo utilizando ratas según se describe en Wyde et Research Debido a sus propiedades particularmente sus propiedades contra el los compuestos de Fórmula o cualquier modalidad de así como sus tautómeros y formas sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus son útiles en el tratamiento de individuos que experimentan una infección en particular una Infección provocada por el y para la profilaxis de estas En los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con en particular el virus sincitial Por los compuestos de la presente invención o cualquier modalidad de estos se pueden utilizar como Dicho uso como una medicina o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con virus o a sujetos susceptibles de ser infectados con virus de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con la Infección en particular la infección provocada por el La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la presente o cualquier modalidad de estos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones en particular la infección provocada por el la presente invención se refiere a un método para tratar a un animal de sangre caliente infectado por un o que corre el riesgo de ser infectado por un en particular por el comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz contra el virus de un compuesto de Fórmula según se especifica en la o de un compuesto de cualquiera de las modalidades de los compuestos de Fórmula según se especifica en la La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de Fórmula la afección particular que se esté la gravedad de la afección que se esté la el el el alcance del trastorno y el estado físico general del paciente así como también de otra medicación que el individuo pueda estar como bien sabrán los expertos en la es obvio que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente Por los intervalos de la cantidad diaria eficaz que se han mencionado anteriormente son solamente También se puede utilizar como medicina la combinación de otro agente antivírico y un compuesto de Fórmula De este la presente invención también se refiere a un producto que contiene un compuesto de Fórmula y otro compuesto como un preparado combinado para el uso secuencial o por separado en un tratamiento Los diferentes fármacos se pueden combinar en un único preparado junto con portadores farmacéuticamente Por los compuestos de la presente invención se pueden combinar con el interferón beta o el factor alfa de necrosis tumoral con el fin de tratar o prevenir infecciones provocadas por el A continuación en la se ilustrará la invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos no Parte experimental Síntesis de intermedios Intermedio síntesis de 1 1b Se añadió 216 2 M en a una solución de oxindol la 11 a en THF Tras completar la se añadió TMEDA manteniendo la temperatura interna Después de 1 h a se añadió éter y la reacción se calentó hasta temperatura Después de 48 la reacción se desactivó con y la mezcla se repartió entre EtOAc y La solución acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron con se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de eluyendo con un gradiente desde MeOH hasta para obtener un de Método 2 Se añadió el oxindol la 40 a una solución de LiHMDS 800 a La mezcla se agitó durante 1 h a A se añadió éter manteniendo la temperatura interna La reacción se calentó hasta temperatura Después de 18 la reacción se desactivó con y la mezcla se repartió entre EtOAc y La solución acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron con se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de eluyendo con un gradiente de éter de acetato de etilo para obtener g de Intermedio síntesis de de butilo Paso 1 Se sintetizó 2a con un rendimiento de un siguiendo el método 2 utilizado para la síntesis de utilizando 70 302 en lugar de éter Paso 2 Una solución de 2a 1 en metanol se hidrogenó a con al como catalizador durante 15 El catalizador se separó por filtración y se evaporó el disolvente al A el residuo se recristalizó con para obtener g de de Paso 3 A una solución de 2b 1 en THF se añadieron Boc20 y trietilamina a La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 A el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se trató con una mezcla de agua y La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas se se secaron con se filtraron y se concentraron para obtener de 2c rendimiento como una espuma d ppm 9 4 4 1 1 1 1 1 Intermedio síntesis de de butilo i Paso 1 A una solución agitada de 872 1 y DMAP 1133 en CH2CI2 se añadió ácido carboxílico 176 872 1 en una porción y a continuación se añadió EDCI 1133 en una porción a temperatura La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la A se lavó sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico al una solución acuosa saturada de Na2C03 y y se secó con Después de se eliminó el disolvente al vacío para obtener de 3b de Paso 2 Una mezcla de de 3b 864 cloruro de 1296 y 2593 3 en CH3CN se calentó a reflujo durante toda la A la solución se filtró y el sólido se lavó con CH3CN El filtrado se concentró al vacío y el producto crudo se lavó con éter de de etilo para obtener de 3c de Paso 3 Se añadieron 10 y PCy3 10 a una solución de de butilo 3c 400 1 y 600 en dioxano con atmósfera de La reacción se agitó a 90 durante toda la noche con atmósfera de A la solución se filtró y se concentró al El residuo se disolvió en se lavó con NH4CI y y se secó con Se eliminó el disolvente al vacío para obtener 158 g de de Paso 4 Se añadió CF3SO3H 1350 3 a una mezcla de de 3d 450 1 en TFA La mezcla se agitó durante toda la noche a 25 A se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se utilizó directamente en el siguiente Paso 5 Una solución de 3e 450 1 en CH2CI2 se vertió sobre una mezcla de 1350 3 en La fase acuosa se separó y se lavó con La fase acuosa se diluyó en THF y se añadió 450 1 La solución se agitó durante toda la A se añadieron gota a gota 500 de una solución de amoniaco en MeOH a la solución El disolvente orgánico se evaporó al La solución acuosa se extrajo con CH2CI2 se lavó con se secó con Na2S04 se filtró y a continuación se concentró al El residuo resultante se lavó con éter para obtener el producto puro de 3f de Intermedios 4c y síntesis de ona Paso 1 En un matraz dotado de un se calentó una mezcla constituida por bromuro de bencilo 1 1 y HgCI2 con agitación a 155 durante 16 El producto se aisló mediante destilación al vacío utilizando un condensador Vigreux de 30 cm para proporcionar un líquido El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 65 g de Paso 2 El oxindol la 1 se disolvió en THF y HMPA La mezcla de reacción se enfrió hasta y a continuación se añadió La mezcla de reacción se agitó a durante 1 A se añadió 4a 1 La mezcla se agitó sucesivamente a temperatura ambiente durante 14 se desactivó con agua y se extrajo con El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice éter de acetato de etilo Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente para obtener 15 g del producto deseado Paso 3 Una mezcla de 4b 1 y en metanol se hidrogenó con una presión de durante 15 La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de el cual se lavó varias veces con Los filtrados combinados se evaporaron a El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice éter de acetato de etilo para proporcionar la mezcla racémica de cuyos enantiómeros 4c y 4d se separaron mediante cromatografía líquida de alta resolución de SYNERGI 10 tasa de 80 fase móvil agua purificada contiene un de fase móvil de Las fracciones deseadas se se evaporaron para eliminar el CH3CN al vacío y se volvieron alcalinas con una solución saturada de La solución acuosa se extrajo con Las fases orgánicas se se filtraron y se evaporó el disolvente para obtener g de 3S 4c y g de Intermedio síntesis de de reflujo toda la noche 5a 5c Se añadió 5a 1 a una solución de LiHMDS 700 3 a La mezcla se agitó durante 1 hora a y a continuación se añadió de ter 5b 1 manteniendo la temperatura interna A la reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 2 horas y la reacción se calentó a reflujo durante toda la La mezcla se desactivó con y se repartió entre EtOAc y La solución acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron con se filtraron y se concentraron al El residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución de 250x50 mm de tasa de 80 fase móvil agua purificada contiene un de fase móvil de para obtener g de de de Intermedio síntesis de ona 25 12 h 5a 6a Se añadió 5a a LiHMDS M en a La mezcla se agitó a durante 10 minutos y se calentó hasta 0 La mezcla se agitó a 0 durante 30 minutos y a continuación se añadió éter La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la Se añadió agua a la mezcla de El precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con agua para obtener 6a de Intermedio síntesis de ona 25 12 7a 7b Se añadió 7a a LiHMDS M en a La mezcla se agitó a durante 10 minutos y se calentó hasta 0 La mezcla se agitó a 0 durante 30 minutos y a continuación se añadió éter La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la Se añadió agua a la mezcla de El sólido resultante se separó por filtración y se lavó con agua para obtener 7b de Intermedio síntesis de Sa de rendimiento 8d Paso 1 A una solución de malonato de ter y etilo 850 en THF se añadió NaH 2118 en porciones a 0 La mezcla se agitó durante 1 h a 15 y a continuación se añadió 706 en porciones a 0 La mezcla se agitó durante 1 h a 15 La reacción se desactivó con agua y se añadió HCI 1 N hasta obtener un La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos Las fases orgánicas se lavaron con se secaron y se evaporaron al vacío para obtener de y 8a que se utilizó sin purificación adicional en el siguiente Paso 2 A una solución de de y 8a 250 706 en CH2CI2 se añadió TFA Después de agitar durante 14 h a 60 se evaporó la A se añadió una solución acuosa de ai y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos Las fases orgánicas se lavaron con se secaron y se evaporaron al vacío para obtener de etilo 8b que se utilizó sin purificación adicional en el siguiente Paso 3 El de etilo 8b 238 238 714 y tamices moleculares de 4 A se agitaron en DMF durante 14 h a 80 A se añadió HCI 1 N y la mezcla se extrajo con CH2CI2 dos Las fases orgánicas se lavaron con una solución acuosa de NaHC03 al y salmuera se secaron y se evaporaron al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de etilo para obtener g de rendimiento en total para los tres de de etilo Paso 4 El de etilo 8c Fe 127 y NH4CI 127 se agitaron en CH3OH THF y y se calentaron a reflujo durante 3 A la mezcla se filtró y se evaporó el disolvente al Se añadió una solución acuosa de al y la mezcla se extrajo con acetato de etilo Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron y se evaporaron al El residuo se lavó con CH3CN y el sólido se recolectó y se secó para obtener 4 g de de Intermedio síntesis de metanol éter diisopropílico 1 toda la noche toda la noche 8b 9a 9b Paso síntesis de de etilo Una mezcla de de etilo 8b 309 de 1 en metanol se hidrogenó a 20 con al como catalizador durante 16 Tras la captación de H2 el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó al vacío para obtener 50 g de de etilo que se utilizó sin purificación adicional en el siguiente Paso síntesis de El de etilo 9a 189 1 se disolvió en HCI N y éter diisopropílico La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la Se separó la fase orgánica separada y se lavó con Las fases acuosas combinadas se lavaron con CH2CI2 y se evaporaron casi hasta El precipitado resultante se separó por filtración y se secó 60 2 para obtener 26 g de 9b como la sal Paso síntesis de ona Se añadió 9b a una solución de LiHMDS 1 M en THF 281 4 a La mezcla se agitó a durante 10 min y se calentó hasta 0 de forma Después de agitar a 0 durante se añadió 1 La mezcla se calentó hasta 20 y se agitó a 20 durante a continuación se calentó a reflujo durante toda la Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se desactivó con una solución de NH4CI al y sucesivamente se extrajo con acetato de etilo Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron se filtraron y se evaporó el disolvente al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice metanol desde hasta para obtener g de de Intermedio síntesis de de I I 9b 10a 10b 10c Paso síntesis de 10al Se añadió la sal clorhídrica de 9b 938 1 a una solución de LiHMDS 1 en THF 3751 4 a Después de calentar hasta se añadió el clorhidrato de amina 938 1 La mezcla se calentó hasta 20 y a continuación se calentó a reflujo durante toda la Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se desactivó con una solución de al y sucesivamente se extrajo con acetato de etilo Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron se filtraron y se evaporó el disolvente al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice metanol desde hasta para obtener 70 g de de Paso síntesis de intermedio Una mezcla de 10a 1 en metanol se hidrogenó a 50 con al como catalizador durante 15 El catalizador se separó por filtración y se evaporó el disolvente al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash de gel de sílice de etilo desde hasta para obtener 50 g de de Paso síntesis de carboxilato de fintermedio lOcl A una solución de 10b 1 en se añadió Boc20 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se evaporó a El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice acetato de etilo desde hasta para obtener g de de de Intermedio síntesis de l 11c Paso síntesis de fintermedio Se añadió Br2 507 4 gota a gota a una solución de 127 1 en H20 y a temperatura ambiente durante un periodo de 20 Tras la adición de el pH de la mezcla era de aproximadamente Se añadió una solución saturada de lenta y cuidadosamente durante 30 minutos y se ajustó el pH de la mezcla hasta La mezcla se agitó durante 1 h y a continuación se El sólido resultante se lavó adicionalmente con agua y se evaporó conjuntamente con etanol para proporcionar g de de Paso síntesis del de La reacción se llevó a cabo en tres reactores en Una mezcla de 1 en etanol se hidrogenó a 30 con como catalizador durante 3 Después de la captación de el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó al vacío para obtener 14 g de del bromhidrato de Paso síntesis de ona Se añadió bromhidrato de 11b a una solución de LIHMDS 1 en THF 210 4 a La mezcla se agitó a durante 10 y se calentó hasta de forma Después de agitar a 0 durante se añadió 1 La mezcla se calentó hasta 20 y a continuación se calentó a reflujo durante toda la la mezcla se enfrió hasta temperatura se desactivó con una solución saturada de NH4CI se filtró sobre un lecho de celite y el filtrado se extrajo con acetato de etilo Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron se filtraron y se evaporó el disolvente al El residuo se disolvió en metanol y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice metanol desde hasta para obtener un el cual se lavó adiclonalmente con CH3CN para obtener 812 mg de de Intermedio síntesis de li Paso síntesis de dimetanosulfonato de El 12a de la reducción de de dietilo con según se en of the Chemical Perkin Organic and Chemistry se mesiló utilizando cloruro de mesilo y trietilamina en éter para obtener el dimetanosulfonato de El de dietilo se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en Supramolecular y mezclando de etilo y bromopropanoato de los cuales se pueden adquirir de proveedores en presencia de NaH en Paso síntesis de f intermedio A una solución de dimetanosulfonato de 12b en se añadió LiBr y la mezcla de reacción se agitó a reflujo hasta que se para obtener Paso síntesis de fintermedío Se sintetizó 12d siguiendo el protocolo utilizado para la síntesis de utilizando 12c en lugar de y NaH en DMF en lugar de Intermedio síntesis de de 13c Paso síntesis de A una solución de en THF se añadió tribromuro de fósforo a con atmósfera de Después de agitar durante 30 minutos a se dejó que la mezcla de reacción se calentara y se agitó durante 12 horas a temperatura A se diluyó con una solución de a 0 La fase orgánica se se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice éter de de etilo para obtener g de de Paso síntesis de Se sintetizó 13b siguiendo el protocolo utilizado para la síntesis de utilizando 13a en lugar de y NaH en DMF a 0 en lugar de Paso síntesis de 2 ona Una solución de ona 13b en se oxidó con oxona para obtener Intermedio síntesis del clorhidrato de I I 14c 14d Paso síntesis de Se disolvió 1900 CAS en CH2CI2 La mezcla se enfrió hasta 0 y a continuación se añadió al en agua 5700 CAS en manteniendo la temperatura entre 0 y 5 Después de la se dejó que la mezcla se calentara hasta 25 y se agitó durante 15 La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se purificó mediante columna flash éter de acetato de etilo y a continuación acetato de metanol para obtener el intermedio 14a Paso síntesis de A una solución del intermedio 14a 543 en CH2CI2 a 0 se añadió gota a gota tribromuro de fósforo 570 manteniendo la temperatura entre 0 y 5 Después de la se dejó que la mezcla se calentara hasta 25 y se agitó durante 15 La mezcla se vertió sobre a continuación la fase orgánica se se lavó con salmuera x 500 se secó con se filtró y se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título 14b RMN d ppm 2 3 Paso síntesis de A una solución de intermedio 14b 134 en CH3CN se añadieron difenilmetanimina 148 y DIEA 152 La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h y a continuación se enfrió hasta temperatura la mezcla se neutralizó con ácido acético acuoso al a 25 Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo X 300 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron con se filtraron y se evaporaron al El residuo se lavó con éter de petróleo X 100 La mezcla se trató con éter butil Se recolectó el sólido y se lavó con éter de El filtrado se secó al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna acetato de etilo desde hasta para obtener el compuesto del título 14c como un sólido Paso síntesis del clorhidrato de A una solución del intermedio 14c 113 en dioxano se añadió una solución de HCI 4 dioxano 480 gota a gota a Después de la se dejó que la mezcla se calentara hasta 25 y se agitó durante 15 Se filtró la Se recolectó el sólido y se lavó con dioxano para obtener el producto del título 14d como un polvo Intermedio síntesis de clorhidrato de l l l l Paso síntesis de Una solución de 35 clorhidrato de 14d 35 y diisopropiletilamina 105 en etanol se calentó a reflujo durante 14 A la mezcla se enfrió hasta 20 y el precipitado resultante se filtró y se lavó con Se obtuvieron 11 g de intermedio 15a como un polvo Paso síntesis de Se hidrogenó el intermedio 15a en metanol EtOAc y THF con Ni como catalizador a 20 durante 3 Después de la captación de H2 el catalizador se separó por filtración y se evaporó el Se obtuvieron 10 g de intermedio 15b como un sólido Paso síntesis de El intermedio 15b y dimetoxiacetato de metilo se agitaron en KOEt al p en etanoi y se calentaron a reflujo durante toda la La mezcla se evaporó al se añadió agua y a continuación ácido acético para neutralizar la La mezcla se extrajo con acetato de etilo x 100 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con saturado y y se secaron con Se eliminó el disolvente al vacío para obtener g de intermedio 15c como un aceite Paso síntesis de Se agitó el intermedio 15c en THF durante h a 20 hasta que se disolvió A se añadieron HCI y La mezcla se calentó a reflujo durante 6 h y a continuación se enfrió hasta Se añadió CH3OH y a continuación se añadió cuidadosamente 629 La mezcla se agitó durante h a 10 y se concentró al Se añadió agua La mezcla se extrajo con acetato de etilo x 100 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Se eliminó el disolvente al El sólido resultante se lavó con acetato de etilo x 5 y se secó al Se obtuvieron g de intermedio 15d como un sólido ppm 2 3 2 2 2 1 1 1 1 Paso 5 A una solución del alcohol 15d en 30 mi de se añadió gota a gota una solución de cloruro de tionilo 2 en 10 mi de La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 45 A se concentró al vacío para obtener el intermedio deseado 15e como la sal que se utilizó como tal en el siguiente Intermedio síntesis de benzoí Se sintetizó 16a siguiendo la ruta química utilizada para la síntesis de utilizando 35 en lugar de en el primer Se obtuvieron g del producto deseado 16a como un sólido d ppm 2 3 2 2 2 1 1 1 1 347 y 349 patrón de Intermedio síntesis de i Paso síntesis de de etilo Se disolvió de etilo en DMF La mezcla se agitó a temperatura ambiente y a continuación se añadió una suspensión de hidruro de sodio al en aceite mineral La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se añadió 14b La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la La mezcla se vertió sobre una solución de y se extrajo con acetato de La fase orgánica se secó con y se concentró para proporcionar un aceite crudo de color El crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando para obtener el compuesto del título de etilo 17a como un sólido 344 Paso síntesis de A una solución de intermedio 17a en THF se añadió a temperatura ambiente hidruro de aluminio y litio 2 M en La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de acetato de etilo y La mezcla resultante se vertió sobre una solución de y a continuación se filtró sobre La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo x 50 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera se secaron con se filtraron y se concentraron a presión El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando como eluyente para obtener el producto deseado 17b como un sólido 302 Intermedio síntesis de Paso síntesis de de etilo Se disolvió de etilo 150 en acetonitrilo y se agitó a temperatura A se añadió carbonato de cesio 225 y se continuó agitando durante 30 Se añadió 180 en porciones pequeñas durante un periodo de una hora y se continuó agitando durante toda la noche a temperatura Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el filtrado a El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con La fase orgánica se secó con se filtró y se evaporó para obtener g de de de etilo que se utilizó como tal en el siguiente 290 Paso síntesis del ácido Se disolvió de etilo 18a en y se agitó a temperatura A se añadió una solución de hidróxido de litio 450 en agua destilada Después de agitar durante toda la noche a la mezcla de reacción se evaporó a El residuo se disolvió en 500 mi de agua y se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1 N El precipitado blanco se separó por filtración y se secó al vacío para obtener g del ácido 262 Paso síntesis de El ácido 18b y la base de Hunig 300 se disolvieron en tetrahidrofurano y se agitaron a en atmósfera de A se añadió una solución de cloroformiato de isobutilo en tetrahidrofurano gota a gota y se continuó agitando durante una hora a y durante una hora a temperatura A se añadió borohidruro de sodio 450 en porciones a y se agitó durante una posteriormente se añadió agua destilada cuidadosamente a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante otra hora a temperatura ambiente en atmósfera de La mezcla se neutralizó con ácido cítrico al en agua y a continuación se extrajo con acetato de La fase orgánica se secó con se filtró y se El residuo se purificó en gel de sílice utilizando como Se evaporaron las fracciones correspondientes para obtener g de de 18c como un polvo 248 Intermedio síntesis de Paso Se disolvió en diclorometano y se añadieron ácido acético y La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y a continuación se añadió triacetoxihidroborato de sodio La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió una solución de ai gota a gota hasta que se dejó de observar formación de La fase orgánica se se secó con se filtró y se evaporó a El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando hasta EtOAc Se recolectó el intermedio 19a como un sólido blanco y se secó al vacío durante toda la noche 254 Paso síntesis de iOmetanol Una mezcla del intermedio 19a y ácido se agitó a 150 durante 4 Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se trató cuidadosamente con ácido clorhídrico 3 La mezcla resultante se basificó con amoniaco acuoso y se extrajo con CH2CI2 La fase orgánica se secó con y se evaporó a El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando desde CH2CI2 hasta EtOAc para obtener g de 19b como un sólido de color 294 H R N d ppm 2 2 2 2 1 2 2 1 1 1 1 Intermedio síntesis de I 20d Paso síntesis de Se añadió bromo a una solución de y acetato de sodio en ácido acético La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 A se evaporó el ácido El residuo se disolvió en se lavó con acuoso agua y La fase orgánica se secó con se filtró y se para obtener g del producto deseado 20a patrón de Paso síntesis del ácido Se añadieron ácido acetato de paladio y Et3N a una solución de amina 20a y TPP en DMF anhidra La mezcla de reacción se agitó a 100 durante toda la A se evaporó el se añadió agua y la fase acuosa se lavó con La fase acuosa se acidificó con HCI El precipitado se separó por filtración y se para obtener g del producto deseado 20b patrón de Paso síntesis de de metilo 2001 Se añadió ácido 20b a una mezcla en reflujo de ácido sulfúrico y metanol La mezcla se calentó a reflujo durante toda la A la mezcla se evaporó y se añadió una solución fría de hasta obtener un pH El precipitado se separó por filtración y se para obtener g del producto deseado 20c patrón de Paso síntesis de de metilo A una solución de de metilo 20c en DMF se añadieron sucesivamente carbonato de cesio y La mezcla resultante se calentó a 60 durante toda la Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura a continuación se vertió sobre y el producto se extrajo 3 veces con Las fases orgánicas combinadas se secaron con se filtraron y se evaporaron para obtener el producto objetivo 20d como un sólido El producto se utilizó como tal en el siguiente 313 patrón de Paso síntesis de A una solución de de metilo 20d en THF anhidro se añadió una solución 1 M de hidruro de aluminio y litio a A se retiró el baño de refrigeración y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 Se añadió EtOAc y a continuación una solución saturada de La mezcla se agitó durante 30 La fase orgánica se secó con se filtró y se evaporó para obtener un aceite el cual se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el producto objetivo 20e 257 patrón de Intermedios 21b v síntesis de 21bl v il butanonitrilo Paso síntesis de Una mezcla de 736 1 y ácido hidroxiacético 2 en xileno se agitó a 150 durante 4 A la mezcla se enfrió hasta 60 y se trató con HCI 3 N posteriormente se basificó hasta un pH mediante la adición de amoniaco La mezcla se filtró y el sólido se recolectó y se lavó con y éter metílico para obtener 123 g de de Paso síntesis de y Una mezcla de 21a 1 carbonato de cesio y yoduro de potasio en acetonitrilo se calentó a reflujo durante toda la A la mezcla se enfrió y se El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se trató con acetato de etilo y salmuera La fase orgánica separada se secó se filtró y se evaporó el disolvente al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna metanol desde hasta para obtener 732 mg de una mezcla que contenía los dos regioisómeros 21b y 21c con una proporción de Esta mezcla se separó adicionalmente mediante SFC para proporcionar el regioisómero puro Intermedio síntesis de Paso 1 Al alcohol 4c o 4d en se añadió el periodinano de martín a 0 Después de 16 h a la mezcla de reacción se filtró y se añadieron una solución saturada de y una solución de Después de agitar durante 30 la fase orgánica se se secó con y se concentró al vacío para proporcionar la deseada 22a como una mezcla que se utilizó sin purificación adicional en el siguiente Paso 2 Una mezcla de la cetona 22a carbonato de sodio 3 y clorhidrato de hidroxilamina 2 en 100 se calentó a 100 durante 1 A la mezcla de reacción se concentró al vacío y el precipitado resultante se separó por se lavó con agua y se secó en un horno de vacío para obtener 22b de Paso 3 La oxima 22b se hidrogenó con Ni Ra 1 en NH3 7 N en MeOH durante toda la A la solución se filtró sobre decalite y se concentró al el crudo se lavó con Et20 y el sólido resultante se separó por filtración y se secó en un horno para obtener 22c de como una mezcla de dos Síntesis de los compuestos finales Compuesto síntesis de de Compuesto 1 A una suspensión de 17b carboxilato de 10c y TPP en THF anhidro se añadió DIAD a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante toda la Se evaporó el THF y el crudo se purificó mediante cromatografía en Después de evaporar las fracciones el residuo se recristalizó en Los cristales formados se separaron por filtración y se lavaron con un poco de agua y heptano para obtener el producto del título 1 como un polvo beis R H RMN d ppm 9 4 2 3 2 4 2 2 1 1 1 1 1 1 patrón de Compuesto síntesis de Compuesto 2 A una solución de de 1 en se añadió TFA y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura A se añadió agua y la mezcla de reacción se basificó con una solución de Se evaporó el DCM y la suspensión acuosa remanente se agitó durante 3 El sólido se separó por se lavó con agua y a continuación se purificó mediante cromatografía en columna para obtener un aceite vitreo de color El producto se lavó con éter dietílico para obtener el producto deseado 2 como un polvo de color que se secó en un horno de vacío d ppm 4 2 5 4 2 2 1 1 2 2 patrón de Compuesto síntesis de metilV Compuesto 3 Se disolvió 2 en DCM y a continuación se añadieron cloruro de metanosulfonilo y Et3N La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 Se añadió agua y la mezcla de reacción se basificó con una solución de El producto se extrajo con DCM Las fases orgánicas se secaron con se filtraron y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna preparativa para obtener el producto deseado 3 R RMN d ppm 6 3 3 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 patrón de Compuesto síntesis de de Compuesto 4 Se disolvió de butilo 3f en DMF anhidra y a continuación se añadieron el clorhidrato de 15e y carbonato de cesio La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la Se añadió y la mezcla se agitó durante toda la El sólido formado se separó por filtración y se lavó con agua y un poco de Después de secarlo en un horno de se obtuvo el producto deseado 4 como un sólido de color rosa R d ppm 9 2 3 2 4 2 2 1 1 2 3 patrón de Compuesto síntesis de il ona Compuesto 5 A una solución de de 4 en DCM se añadió TFA 5 a Después de 12 se añadió más TFA y la mezcla se agitó durante 24 A la reacción se neutralizó con una solución de Se evaporó el DCM y el sólido formado se separó por filtración y se lavó con agua y éter para obtener la sal trifluoroacética del producto deseado 5 como un polvo de color gris R RMN d ppm 2 3 2 4 2 2 2 1 1 1 1 1 2 patrón de Compuesto síntesis de il Compuesto 6 Se agitaron enérgicamente 5 ácido metilpropanoico y Et3N a temperatura ambiente en DMF anhidra a la vez que se añadía DECP gota a Se continuó agitando durante 1 hora a temperatura ambiente en un recipiente Se añadió un poco de hielo y a continuación se añadió una solución saturada de bicarbonato de La suspensión resultante se agitó durante 2 horas y el sólido se separó por filtración y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de DCM y Se evaporaron todas las fracciones puras para obtener una espuma que se lavó adicionalmente con éter y se separó por filtración para obtener el producto del título 6 R RMN d ppm 3 3 2 3 2 2 2 2 2 1 2 2 1 2 patrón de Compuesto síntesis de l í tilsulfoni 5 y en tolueno se desgasificó con nitrógeno gaseoso durante 5 A se añadieron NaOtBu y BINAP Se volvió a desgasificar la mezcla y a continuación se calentó en un horno de microondas durante 2 horas a 125 La mezcla de reacción se se arrastró con agua y se extrajo con Algunos productos insolubles se separaron por Las dos fases se separaron y la fase orgánica se secó con se filtró y se evaporó a El crudo se purificó mediante cromatografía en columna preparativa para obtener el producto del título 7 R lH RM d ppm 2 3 2 4 2 2 1 1 1 1 2 3 1 1 patrón de Compuesto síntesis de Compuesto 8 A una solución de 5 en EtOH y se añadió Et3N y La mezcla de reacción se calentó a 60 durante 40 Se dejó de calentar y se añadió Se evaporó el El sólido formado se filtró y se lavó con agua y éter para obtener un polvo de color El crudo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el producto del título 8 como un sólido blanco después de secarlo en un horno de vacío R d ppm 6 2 2 3 2 4 1 2 2 2 1 2 1 patrón de Compuesto síntesis de Compuesto 9 Una solución de 5 1 sulfonato de I uoroetilo 1 y 3 se agitó en dioxano a 50 durante todo el fin de A se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se cristalizó en Los cristales blanquecinos se recolectaron por filtración y se secaron al vacío para obtener el producto del título 9 RMN d ppm 2 3 2 2 2 2 2 2 2 1 1 3 patrón de punto de Compuesto síntesis de Compuesto 12 Se sintetizó 12 siguiendo las condiciones de reacción utilizadas para la síntesis del compuesto utilizando 4d en lugar de de 3f y se obtuvo como un sólido ligeramente con un rendimiento de un H RMN d ppm 2 2 2 3 2 2 1 2 1 2 1 1 1 2 Compuesto síntesis de benzof de metilo Compuesto 104 Una solución de 12 trietilamina y carbonato de en DCM se agitó a durante 2 A se añadió una solución 2 de metilamina y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 30 A se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de MeOH un 0 a un en DCM para obtener 110 mg de de de metilo 104 como un sólido ligeramente JH RMN d ppm 2 2 3 2 3 2 2 2 1 3 1 1 1 2 Compuesto síntesis de Compuesto 117 Una mezcla de 59 y sulfamida en dioxano se calentó en un horno de microondas a 160 durante 40 Después de enfriar la mezcla de esta se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en A este material crudo se volvió a disolver en DCM y se añadieron anhídrido acético y DMAP Después de 3 h a se añadieron dos equivalentes más de anhídrido acético y metilmorfolina y la mezcla de reacción se agitó durante toda la A se desactivó con MeOH y se concentró al El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de MeOH un 0 a un en DCM para obtener 140 mg de de 117 como un sólido RMN d ppm 1 3 2 2 2 2 2 1 1 2 1 2 1 0 2 524 Compuesto síntesis de de dietilo Compuesto 115 Una mezcla de clorhidrato de 84 dletoxicianofosfonato 3 y trietilamina 3 en DMF se agitó a durante 2 A la mezcla se extrajo con DCM y se lavó con A los componentes orgánicos se secaron con se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de MeOH un 0 a un en seguida de una purificación mediante HPLC RP Vydac Denali C18 10 200 5 fase solución al de en para obtener 320 mg de de de dietilo 571 Compuestos 148 v síntesis de v 148 149 A una solución de la amina 22c en DMF anhidra se añadió hldruro de sodio 2 a Después de 30 se añadió el clorhidrato de 1 y la mezcla de reacción se agitó a durante 2 A el crudo se separó por filtración y el filtrado se concentró al El crudo resultante se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 fase con un de para obtener los isómeros puros 148 de y 149 de Para RMN d ppm 2 2 4 1 2 2 2 1 1 3 420 Para RMN d ppm 4 2 2 2 1 2 2 2 1 1 1 1 1 Compuestos 143 v síntesis de v 143 144 Una mezcla de 500 y DIPEA 2 se agitó a durante 1 A la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa RP Vydac Denali C18 10 200 5 fase solución al de NH4HCO3 en para obtener la mezcla pura de los cuales se separaron posteriormente mediante SFC preparativa Chiralpak Diacel AD 30 x 250 fase MeOH con un de para obtener 240 mg de de 143 y 122 mg de de Los compuestos de la siguiente tabla se sintetizaron de acuerdo con los protocolos descritos anteriormente y con los métodos conocidos en la téenica por los químicos l i l l I i i I i i l I 1 l i I l i Actividad antivírica Se rellenaron placas negras de microtitulación de fondo transparente de 96 pocilios Países por duplicado utilizando un sistema robotizado adaptado con diluciones del compuesto en serie de un factor de 4 en un volumen final de 50 de medio de cultivo RPMI sin fenol de de gentamicina y de A se añadieron 100 pl de una suspensión de células HeLa x 104 en medio de cultivo a cada pocilio y posteriormente se añadieron 50 pl del virus rgRSV224 en medio de cultivo utilizando un dispensador de múltiples derivaciones El virus rgRSV224 es un virus modificado genéticamente que incluye un gen GFP adicional et y fue autorizado por el NIH En cada prueba se incluyeron controles de infectados por virus y de infección Las células se incubaron a 37 en una atmósfera con un de Tres días después de la exposición al se cuantificó la replicación vírica midiendo la expresión de GFP en las células con un microscopio láser Se definió la CE50 como la concentración que provocó un de inhibición de la expresión de En los compuestos se incubaron durante tres días en un conjunto de placas blancas de microtitulación de 96 pocilios y se determinó la citotoxicidad de los compuestos en células HeLa midiendo el contenido de ATP de las células utilizando el kit ATPIite de acuerdo con las instrucciones del Se definió la como la concentración que provocó un de El IS se calculó como CC50 Referencias Hallak Spillmann Collins Peeples Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus insufficientOCRQuality

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de Fórmula (RI), mula (RI) o cualquiera de sus formas estereolsoméricas, en donde: Het es un heterociclo con cualquiera de las siguientes fórmulas (a), (b), (c), (d): . . (C) (d) cada X es independientemente C o N; siempre que al menos dos X sean C; cada uno de Rla, Rlb, Rlc o Rld se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, alquiloxi Cr , N(R6)2, CO(R7), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2,C(=NOCH3)NH2 C(=NH)NH2 CF3 y OCF3; Rlb o Rld estará ausente cuando el átomo X al cual está unido sea N; cada R2 es -(CR8R9)m-R10; m es un número entero de 0 a 6; cada R3 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halógeno, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquiloxi Cr C6 y CO(R7); cada R6 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo CrC6, COOCH3 y C0NHS02CH3; cada R7 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-C6, OH, alquiloxi CrC6( NH2í NHS02N(alquilo CrC6)2, NHS02NHCH3í NHS02(alqu¡lo Ci-C6), NHS02(c¡cloalquilo C3-C7) y N(alquilo CrC6)2, NR8R9 y NR9R10; cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo Ci- o y cicloalquilo C3-C7; o R8 y R9, considerados conjuntamente, forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, S y O; cada R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halógeno, OH, CN, CF2H, CF3, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C7, C(=0)(alqu¡lo CrC6), C(=0)(cicloalquilo C3-C7), C(=0)NR8R9, C(=0)0R8, S02R8, C(=0)N(R8)S02R9, C(=0)N(R8)S02N(R8R9), NR8R9, NR8C(=0)0R9, 0C(=0)R8, O-bencilo, NR8S02R9, S02NR8R9, S02R8, 0C(=0)NR8R9, 0C(=0)NR8R12, N(R8)C(=0)N(R8R9), R11, N(R8)C(=0)0R12, ORU, C(=0)Rny un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; R11 es fenilo, piridinilo o pirazolilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por CF3, CH3, OCH3, OCF3 y halógeno; R12 es alquilo - o cicloalquilo C3-C7; cada uno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por CF3, CH3, OCH3, OCF3 y halógeno; cada Z es independientemente C o N, siempre que al menos dos Z sean C; Q y V representan cada uno independientemente OO, S02 o CR20R21; p y s representan independientemente un número entero de 0 a 3, en donde la suma de p y s debe ser como mínimo 2, y donde, si p = 0 o s = 0, entonces el átomo de carbono marcado con * está enlazado directamente con W; R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo CrC3, cicloalquilo C3-C7, CF3, OCH3, OCF3 y halógeno; R22 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C7, CF3, OCH3, OCF3 y halógeno; W se selecciona del grupo constituido por SO, S02, S, C, O y N, donde dicho C o N está opcionalmente sustituido con uno o más R23; R23 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo -Cg, cicloalquilo C3-C7, alquilo -Cg-R24, S02R24, S02N(R24)2, arilo, heteroarilo, C(=0)0R24, OR24, C(=0)R24, C(=0)N(R24)2, 0C(=0)N(R24)2, P(=0)-(0-alquilo C^Cg);,, N(R24)2, NR25C(=0)0R24, NR25C(=0)N(R24)2, NR25S02R24 y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, donde cualquiera de dichos alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, OH, CN, OCH3; R24 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, OH, halógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, C(=0) alquilo Ci-C6, C(=0) cicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, bencilo y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, en donde cualquiera de dichos alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, C(=0) alquilo Ci-C6, C(=0) cicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, bencilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, CF3, OH, CN, OCH3, 0C(=0)CH3) y alquilo -C3 sustituido con al menos un CN; R25se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo Ci-C3; arilo representa fenilo o naftalenilo; heteroarilo representa un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por O, S y N; o un heterociclo aromático bicíclico de 8 a 12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por O, S y N; siempre que Het no presente una fórmula d(x) d(x) o uno de sus solvatos o sales de adición farmacéuticamente aceptables.
2.- El compuesto de fórmula (RI) de conformidad con la reivindicación 1, o cualquiera de sus formas estereoisoméricas, caracterizado además porque Het es un heterociclo de cualquiera de las siguientes fórmulas (a), (b), (c), (d): - cada X es independientemente C o N; siempre que al menos dos X sean C; cada uno de Rla, Rlb, Rlc o Rld se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halógeno, alquilo -Ce, alquiloxi Ci-C6, CF3 y OCF3; Rlb o Rld está ausente cuando el átomo X al cual está unido sea N; cada R2 es -(CR8R9)m-R10; m es un número entero de 2 a 6; cada R3 es H, halógeno o alquilo - cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo constituido por H y alquilo Ci-Ci0; cada R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halógeno, OH, CN, CF2H, CF3, alquilo Ci-C6, cicloalqullo C3-C7, C(=0)NR8R9, C(=0)0R8 y S02R8; cada Z es independientemente C o N, siempre que al menos dos Z sean C; Q y V representan cada uno independientemente CR20R21; p y s representan independientemente un número entero de 0 a 3, en donde la suma de p y s debe ser como mínimo 2, y donde, si p = 0 o s = 0, entonces el átomo de carbono marcado con * está enlazado directamente con W; R20 y R21 son hidrógeno; R22 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C6, CF3, OCH3, OCF3 y halógeno; W se selecciona del grupo constituido por S02, C, O y N, en donde dicho C o N está opcionalmente sustituido con uno o más R23; R23 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo -C6, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6-R24, S02R24, S02N(R24)2, arito, heteroarilo, C(=0)0R24, OR24, C(=0)R24, C(=0)N(R24)2, 0C(=0)N(R24)2, P(=0)-(0-alquilo -Q J, N(R24)2 NR25C(=0)0R24, NR25C(=0)N(R24)2, NR25S02R24 y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, en donde cualquiera de dichos alquilo C C6, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, OH, CN, OCH3; R24 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, OH, halógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, C(=0) alquilo Q-C6, C(=0) cicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, bencilo y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, en donde cualquiera de dichos alquilo C C6, cicloalquilo C3-C7, C(=0) alquilo Ci- , C(=0) cicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, bencilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, CF3, OH, CN, OCH3, 0C(=O)CH3) y alquilo sustituido con al menos un CN; R25 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo CrC3; arilo representa fenilo o naftalenilo; heteroarilo es furanilo, tiofenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo o bencimidazolilo; o uno de sus solvatos o sales de adición farmacéuticamente aceptables.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R23 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilo CrC6-R24, S02R24, S02N(R24)2, arilo, heteroarilo, C(=0)0R24, OR24, C(=0)R24, C(=0)N(R24)2, 0C(=0)N(R24)2 y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, en donde cualquiera de dichos alquilo Cr , cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, OH, CN, OCH3; R24 se selecciona del grupo de hidrógeno, OH, halógeno, alquilo Cj-C6, cicloalquilo C3-C7, C(=0) alquilo CrC6, C(=0) cicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, bencilo y un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, en donde cualquiera de dichos alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C7, C(=0) alquilo CrC6, C(=0) cicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, bencilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, CF3, OH, CN, OCH3 y OC(=0)CH3).
4.- El compuesto de la Fórmula (RI) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Het se representa con la fórmula (a'), (b'), (c') o (d'): en donde al menos un átomo X es N; y Rla, Rlb Rlc, Rldy R2 se definen como en la reivindicación 1.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque para la Fórmula (b') y (d') un átomo X es N.
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque cada uno de Rla, Rlb, Rlc o Rld se selecciona independientemente del grupo constituido por H y halógeno.
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque cada uno de Rla, Rlb, Rlc o Rld se selecciona independientemente del grupo constituido por cloro, bromo y fluoro.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque cada uno de Rla, Rlb, Rlc o Rld es doro.
9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R2 es -(CR8R9)m-R10 y en donde m es un número entero de 1 a 4 y cada R8 y R9 se selecciona independientemente entre H o alquilo C1-C6.
10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R2 es alquilo Cj- -R10.
11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R10 se selecciona del grupo constituido por alquilo -C3, H, OH, CN, F, CF2H, CF3, S02-alquilo -C3, S02cicloalquilo C3-C6.
12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el compuesto tiene la Fórmula RII, RUI, RIV, RV, RVI o RVII; _ . Fórmula RV Fórmula RVI Fórmula RVII o cualquiera de sus formas estereoisoméricas, en donde Het, X y R23 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R23 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo -Qj, alquilo Ci-C3-R24, S02R24, O-R24, fenilo, piridinilo, pirimidilo, pirazolilo, C(=0)0R24, C(=0)R24, en donde cualquiera de dichos alquilo Ci-C6, fenilo, piridinilo, pirimidilo, pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: OCH3, halógeno, OH o CN.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto es o uno de sus solvatos o sales de adición farmacéuticamente aceptables.
15.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para usarse como una medicina.
16.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
17.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15 para usarse en el tratamiento de una infección provocada por el virus sincitial respiratorio.
18.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para preparar un medicamento para tratar infecciones víricas provocadas por el VSR en un sujeto que lo necesite.
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI501967B (zh) * 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
SG11201406757SA (en) 2012-04-26 2014-11-27 Bristol Myers Squibb Co Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
LT2864323T (lt) 2012-06-15 2017-07-25 Janssen Sciences Ireland Uc 1,3-dihidro-2h-benzimidazol-2-ono dariniai, turintys heterociklų pakaitų, kaip antivirusiniai agentai prieš respiratorinį sincitinį virusą
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
SG10201705662WA (en) 2013-01-15 2017-08-30 Incyte Corp Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
JP2016518421A (ja) * 2013-05-14 2016-06-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のためのアザ−オキソ−インドール
CN105392787B (zh) * 2013-05-14 2017-11-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂‑氧代‑吲哚
BR112016002638A2 (pt) * 2013-08-12 2017-08-01 Hoffmann La Roche novos aza-oxo-indóis para o tratamento e profilaxia de infecção pelo virus sincicial respiratório
EP3033333A1 (en) * 2013-08-15 2016-06-22 F. Hoffmann-La Roche AG Novel aza-oxo-indoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection
PE20160532A1 (es) 2013-08-23 2016-05-21 Incyte Corp Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim
PT3081569T (pt) 2013-12-10 2019-12-30 Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd Derivado de imidazole utilizado como agente antiviral e sua utilização na preparação do medicamento
TWI671299B (zh) 2014-04-14 2019-09-11 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 作為ｒｓｖ抗病毒化合物之螺脲化合物
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
GB201417707D0 (en) 2014-10-07 2014-11-19 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
EP3305790B1 (en) 2015-06-08 2020-08-05 Shangdong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing imidazole derivative and intermediate thereof and crystal form
PL3324977T3 (pl) 2015-07-22 2022-11-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pochodne benzodiazepiny jako inhibitory rsv
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
EA201891278A1 (ru) 2015-11-27 2018-11-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Гетероциклические индолы для применения при инфекции, вызванной вирусом гриппа
US20170226129A1 (en) 2016-01-15 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
WO2017125506A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Janssen Sciences Ireland Uc Aryl substituted pyrimidines for use in influenza virus infection
EP3414247B1 (en) * 2016-02-08 2021-04-21 F. Hoffmann-La Roche AG Spiroindolinones as ddr1 inhibitors
JP6944514B2 (ja) 2016-08-04 2021-10-06 アールイーヴァイラル リミテッド ピリミジン誘導体および呼吸器合胞体ウイルス感染の治療または予防におけるそれらの使用
WO2018038667A1 (en) * 2016-08-25 2018-03-01 Medivir Ab Respiratory syncytial virus inhibitors
WO2018038668A1 (en) * 2016-08-25 2018-03-01 Medivir Ab Respiratory syncytial virus inhibitors
ES2923521T3 (es) 2017-02-16 2022-09-28 Enanta Pharm Inc Procesos para la preparación de derivados de benzodiazepina
WO2019006295A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
GB201711704D0 (en) 2017-07-20 2017-09-06 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
CN107253951B (zh) * 2017-08-01 2019-05-10 深圳百奥捷生物科技有限公司 一种嘌呤生物碱及其作为抗rsv病毒药物的应用
CN107383011B (zh) * 2017-08-01 2019-05-10 深圳百奥捷生物科技有限公司 一种分离自连翘叶黄芩的抗病毒生物碱及其制备方法
CN109369658B (zh) * 2017-08-08 2020-01-31 沈阳药科大学 一种螺[吡咯烷-3,3`-氧化吲哚]环系的合成方法
CA3077309A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as rsv inhibitors
AU2018365174B2 (en) 2017-11-13 2023-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN113194983A (zh) 2018-09-06 2021-07-30 奇达拉治疗公司 用于治疗病毒感染的组合物及方法
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
US11254664B2 (en) 2019-03-18 2022-02-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020252396A1 (en) * 2019-06-13 2020-12-17 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of respiratory syncytial virus
MX2022001940A (es) 2019-08-14 2022-05-10 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2.
JP2022547538A (ja) * 2019-09-09 2022-11-14 シダラ セラピューティクス インコーポレーテッド 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置のための組成物及び方法
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
KR20220101083A (ko) 2019-10-04 2022-07-19 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 항바이러스 헤테로사이클릭 화합물
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
WO2021083998A1 (en) * 2019-10-30 2021-05-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Synthesis of 3-({5-chloro-1-[3-(methylsulfonyl)propyl]-1h-indol-2 yl} methyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-dihydro-2h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one
WO2021098732A1 (zh) * 2019-11-18 2021-05-27 江苏恩华药业股份有限公司 一种1',2'-二氢-3'h-螺[环丁烷1,4'-异喹啉]-3'-酮衍生物及其应用
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
US11534439B2 (en) 2020-07-07 2022-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors
US11945824B2 (en) 2020-10-19 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
EP4298103A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
WO2022184606A1 (en) * 2021-03-01 2022-09-09 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Synthesis of rilematovir
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CN117751124A (zh) * 2021-12-17 2024-03-22 南京药石科技股份有限公司 螺环氧化吲哚类化合物及其用于制备抗病毒蛋白酶抑制剂药物的用途
WO2023200441A1 (en) * 2022-04-13 2023-10-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489338B2 (en) 2000-06-13 2002-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
US6506738B1 (en) 2000-09-27 2003-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents
PE20050068A1 (es) 2003-02-06 2005-03-11 Novartis Ag 2-cianopirrolopirimidinas como inhibidores de la catepsina s
GB0304640D0 (en) 2003-02-28 2003-04-02 Novartis Ag Organic compounds
TWI541241B (zh) * 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI530495B (zh) * 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI527814B (zh) * 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
GB201119538D0 (en) * 2011-11-10 2011-12-21 Viral Ltd Pharmaceutical compounds

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